RU2819782C2 - Способы лечения ассоциированных с вирусом форм рака с помощью ингибиторов гистондеацетилазы - Google Patents
Способы лечения ассоциированных с вирусом форм рака с помощью ингибиторов гистондеацетилазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2819782C2 RU2819782C2 RU2021138004A RU2021138004A RU2819782C2 RU 2819782 C2 RU2819782 C2 RU 2819782C2 RU 2021138004 A RU2021138004 A RU 2021138004A RU 2021138004 A RU2021138004 A RU 2021138004A RU 2819782 C2 RU2819782 C2 RU 2819782C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- certain embodiments
- administered
- hdaci
- milligrams
- day
- Prior art date
Links
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 309
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 296
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 72
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 37
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 193
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims abstract description 88
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 36
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 14
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 9
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 76
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 23
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 11
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 11
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 claims description 10
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 101900006991 Epstein-Barr virus Thymidine kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108700010903 cytomegalovirus proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108700010919 epstein-barr-virus proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 89
- QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N nanatinostat Chemical compound N1=CC(C(=O)NO)=CN=C1N1C[C@@H]([C@@H]2NCC=3N=C4C=CC(F)=CC4=CC=3)[C@@H]2C1 QRGHOAATPOLDPF-VQFNDLOPSA-N 0.000 abstract description 67
- 229940121584 nanatinostat Drugs 0.000 abstract description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 49
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 22
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 32
- -1 CDX101 Chemical compound 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 26
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 8
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 6
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 6
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- PRXXYMVLYKJITB-IZZDOVSWSA-N (e)-n-(2-aminophenyl)-3-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]sulfonylpyrrol-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2C=C(\C=C\C(=O)NC=3C(=CC=CC=3)N)C=C2)C=C1 PRXXYMVLYKJITB-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 5
- PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C=12C=C(OCCCCCCC(=O)NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 5
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 5
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N pracinostat Chemical compound ONC(=O)/C=C/C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C(CCCC)=NC2=C1 JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 5
- 229950003618 pracinostat Drugs 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 5
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940088079 domatinostat Drugs 0.000 description 4
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 3
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150101902 BGLF4 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- 206010071441 Epstein-Barr virus associated lymphoma Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100039996 Histone deacetylase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101001035024 Homo sapiens Histone deacetylase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001035011 Homo sapiens Histone deacetylase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 101710098071 Viral protein kinase Proteins 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 2
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZVEMACCDKBQNGX-KALODSIISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O.CCCC(O)=O.CCCC(O)=O.CCCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZVEMACCDKBQNGX-KALODSIISA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-1-yl)dodecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N1CCCCCC1 MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylamino)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(NC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUABTDBQQLWLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyltetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS(C)=O KRUABTDBQQLWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000138502 Chenopodium bonus henricus Species 0.000 description 1
- 235000008645 Chenopodium bonus henricus Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000016393 Epstein-Barr virus-associated malignant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 1
- 101000899282 Homo sapiens Histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001035694 Homo sapiens Polyamine deacetylase HDAC10 Proteins 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007650 Meningeal Carcinomatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010051696 Metastases to meninges Diseases 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHOZAZQWVKILO-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-4-morpholinecarboximidamide Chemical compound NC(N)=NC(=N)N1CCOCC1 KJHOZAZQWVKILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029096 Neoplasm prostate Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 102100039388 Polyamine deacetylase HDAC10 Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108700025690 abl Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124397 anti-herpes virus drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229960002030 edoxudine Drugs 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000374 ibacitabine Drugs 0.000 description 1
- WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N ibacitabine Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005389 moroxydine Drugs 0.000 description 1
- 108700021654 myb Genes Proteins 0.000 description 1
- 108700024542 myc Genes Proteins 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000013649 negative regulation of histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940101771 nexavir Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 235000014438 salad dressings Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 108700026239 src Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229960000832 tromantadine Drugs 0.000 description 1
- UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N tromantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)COCCN(C)C)C3 UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает способ лечения лейкоза или лимфомы у индивида, причем способ предусматривает введение индивиду: (a) эффективного количества ингибитора гистондеацетилазы (HDACi), где HDACi представляет собой нанатиностат, где нанатиностат вводят в общей суточной дозе от 10 до 40 мг; и (b) эффективного количества противовирусного средства, выбранного из списка, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира, где противовирусное средство вводят в общей суточной дозе, составляющей 1800 мг, 900 мг или 450 мг; причем лечение индивида осуществляют в соответствии со схемой лечения, которая имеет продолжительность в одну неделю, и при которой нанатиностат вводят в течение 4 суток в схеме лечения и противовирусное средство вводят каждые сутки в схеме лечения. Также группа изобретений включает набор, содержащий HDACi, где HDACi представляет собой нанатиностат и (b) противовирусное средство, выбранное из списка, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира. Техническим результатом заявленной группы является обеспечение эффективности, а также предупреждение и контроль побочных эффектов, ассоциированных с лечением ингибитором гистондеацетилазы (HDACi). 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 5 ил., 12 табл., 5 пр.
Description
Ссылка
[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 62/855454, поданной 31 мая 2019 года, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Сущность настоящего изобретения
[0002] В настоящем документе описаны определенные схемы дозирования и количества, которые эффективно обеспечивают эффективность, а также предупреждают и контролируют побочные эффекты, ассоциированные с лечением ингибитором гистондеацетилазы (HDACi). Необязательно, эти схемы и режимы дозирования включают в себя лечение с помощью противовирусного средства.
[0003] В соответствии с одним аспектом в настоящем документе описан способ лечения рака у индивида, причем способ предусматривает введение индивиду: (а) эффективного количества ингибитора гистондеацетилазы (HDACi) в качестве индуцирующего вирус средства, при этом HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее 30 часов; и (b) эффективного количества противовирусного лекарственного средства; причем лечение индивида осуществляют в соответствии со схемой лечения, при которой индивиду вводят более низкую дозу HDACi в случае по меньшей мере одной дозы в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивиду не вводят HDACi в течение по меньшей мере одних суток в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят перорально. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi является выбранным из перечня, состоящего из: вориностата, ромидепсина, моцетиностата, белиностата, прациностата, гивиностата, панобиностата, CUDC-101, CDX101, чидамида, доматиностата и нанатиностата. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi ингибирует активность гистондеацетилазы I класса. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 24 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 12 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 4 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi представляет собой нанатиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе от около 10 миллиграммов до около 40 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей около 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей около 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей около 20 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей около 25 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей около 30 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят один раз в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят два раза в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления цитотоксическая активность противовирусного средства активируется вирусной киназой. В соответствии с определенными вариантами осуществления вирусная киназа содержит протеинкиназу вируса Эпштейна-Барр, тимидинкиназу вируса Эпштейна-Барр, тимидинкиназу вируса герпеса человека или белок цитомегаловируса человека. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство является выбранным из перечня, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в общей суточной дозе, составляющей 1800 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в общей суточной дозе, составляющей 900 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в общей суточной дозе, составляющей 450 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят каждые сутки в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят перорально. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивиду не вводят HDACi в течение по меньшей мере двух суток в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивиду не вводят HDACi в течение по меньшей мере трех суток в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивиду не вводят HDACi в течение по меньшей мере четырех суток в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивиду не вводят HDACi в течение по меньшей мере пяти суток в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема лечения имеет продолжительность в одну неделю. В соответствии с определенными вариантами осуществления схему лечения повторяют. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят с пищей или калорийным веществом. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак представляет собой рак солидной ткани. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак солидной ткани представляет собой рак слюнной железы, карциному носоглотки, рак головы и шеи, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, глиобластому, рак предстательной железы, рак почки, лейомиосаркому, рак поджелудочной железы или рак легкого. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак солидной ткани представляет собой рак слюнной железы, карциному носоглотки, рак головы и шеи, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки или лейомиосаркому. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак представляет собой лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой В-клеточный лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой Т-клеточный лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой неходжкинскую лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой лимфому Ходжкина. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой лейкоз или лимфому, положительную по цитомегаловирусу. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой лейкоз или лимфому, положительную вирусу Эпштейна-Барр. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивид поражен тромбоцитопенией. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивид имеет подсчитанное количество тромбоцитов, составляющее менее чем 50000 тромбоцитов на микролитр. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивид имеет повышенный уровень креатинина. В соответствии с определенными вариантами осуществления повышенный уровень креатинина превышает 1,1 мг/дл для женщины или 1,3 мг/дл для мужчины. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивида отбирают для лечения в соответствии со схемой лечения на основании наличия тромбоцитопении. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивида отбирают на основании подсчитанного количества тромбоцитов, составляющего менее чем 50000 на микролитр. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивида отбирают для лечения в соответствии со схемой лечения на основании наличия повышенного уровня креатинина. В соответствии с определенными вариантами осуществления повышенный уровень креатинина превышает 1,1 мг/дл для женщины и 1,3 мг/дл для мужчины.
[0004] В соответствии с еще одним аспектом в настоящем документе описан способ лечения лимфомы, ассоциированной с вирусом Эпштейна-Барр, у индивида, причем способ предусматривает введение индивиду: (а) эффективного количества нанатиностата и (b) эффективного количества валганцикловира; причем индивид получает лечение в соответствии со схемой лечения, при которой индивиду не вводят нанатиностат в течение по меньшей мере трех суток в схеме лечения.
[0005] В соответствии с еще одним аспектом в настоящем документе описан набор, содержащий: (a) HDACi в качестве индуцирующего вирус средства и (b) противовирусное средство в качестве цитотоксического противоракового средства; при этом набор содержит множество пероральных лекарственных форм, причем пероральные лекарственные формы содержат HDACi и противовирусное средство, совместно упакованные в отдельные пероральные лекарственные формы. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем документе описан набор, содержащий: (a) HDACi и (b) противовирусное средство; причем набор содержит множество пероральных лекарственных форм, при этом пероральные лекарственные формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно составлены в одну пероральную лекарственную форму, причем по меньшей мере одна из множества пероральных лекарственных форм содержит противовирусное средство и не содержит HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм представляют собой пилюлю, капсулу, таблетку или гелевую капсулу. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi является выбранным из перечня, состоящего из: вориностата, ромидепсина, моцетиностата, белиностата, прациностата, гивиностата, панобиностата, CUDC-101, CDX101, чидамида и нанатиностата. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi ингибирует активность гистондеацетилазы I класса. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 24 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 12 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 4 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi представляет собой нанатиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления цитотоксическая активность противовирусного средства активируется вирусной киназой. В соответствии с определенными вариантами осуществления вирусная киназа содержит протеинкиназу вируса Эпштейна-Барр, тимидинкиназу вируса Эпштейна-Барр, тимидинкиназу вируса герпеса человека или белок цитомегаловируса человека. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство является выбранным из перечня, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм содержат около 900 мг валганцикловира. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм содержат около 450 мг валганцикловира. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм содержат около 20 мг нанатиностата. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм содержат около 15 мг нанатиностата. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм содержат около 10 мг нанатиностата. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество пероральных лекарственных форм содержит семь или количество, кратное этому. В соответствии с определенными вариантами осуществления одна из множества пероральных лекарственных форм содержит противовирусное средство и не содержит HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления две из множества пероральных лекарственных форм содержат противовирусное средство и более низкую величину дозы HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления две из множества пероральных лекарственных форм содержат противовирусное средство и не содержат HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления три из множества пероральных лекарственных форм содержат противовирусное средство и не содержат HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления четыре из множества пероральных лекарственных форм содержат противовирусное средство и не содержат HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления пять из множества пероральных лекарственных форм содержат противовирусное средство и не содержат HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi содержит нанатиностат, и противовирусное средство содержит валганцикловир.
Включение посредством ссылки
[0006] Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в данном описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же мере, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была специально и отдельно включена посредством ссылки.
Краткое описание чертежей
[0007] Новые признаки настоящего изобретения изложены с характерными деталями в пунктах прилагаемой формулы изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет достигнуто с учетом следующего подробного описания, в котором изложены иллюстративные варианты осуществления, в которых используются принципы настоящего изобретения, и прилагаемых чертежей, в которых:
[0008] На фиг. 1 проиллюстрировано быстрое восстановление подсчитанных количеств тромбоцитов у пациентов при задержке дозы нанатиностата.
[0009] На фиг. 2 представлено сравнение активности нанатиностата и энтиностата в монононуклеарных клетках периферической крови от здоровых доноров. Показан процент клеток с ацетилированием Н3, который определяли с помощью проточной цитометрии.
[0010] На фиг. 3 представлена динамика ацетилирования Н3 в результате обработки нанатиностатом в РВМС от здоровых доноров.
[0011] На фиг. 4 представлена цитотоксическая активность нанатиностата, которая повышалась на ~40%, когда Nstat (нанатиностат) комбинировали с ганцикловиром. Кроме того, на этой фигуре проиллюстрирована продолжительность активности Nstat после 3 суток отмывочного периода.
[0012] На фиг. 5 проиллюстрированы неограничивающие варианты осуществления совместной упаковки и совместного состава HDACi и противовирусного средства.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
[0013] Существует потребность в способах лечения и/или предупреждения вызванных вирусом форм рака и опухолей. Многие пациенты имеют латентные инфекции, при которых вирус присутствует, но не экспрессирует вирусные белки, такие как вирусная тимидинкиназа, вирусная протеинкиназа или вирусная полимераза, которые являются мишенями для распространенных противовирусных лекарственных средств, таких как ацикловир, ганцикловир и валганцикловир. Индуцирующее вирус лекарственное средство, такое как ингибитор гистондеацетилазы (ингибитор HDAC - HDACi), можно применять для индукции или повторной индукции экспрессии вирусной тимидинкиназы, вирусной протеинкиназы или вирусной полимеразы в инфицированных вирусом клетках у субъекта; субъект затем может получать лечение с помощью противовирусных средств в качестве цитотоксических средств, уничтожающих раковые клетки. Поскольку вирус герпеса и/или другие латентные вирусные инфекции могут быть ассоциированы с рядом форм рака и/или злокачественными опухолями, активация латентного вируса с помощью HDACi в комбинации с противовирусными средствами в качестве цитотоксического средства представляет собой полезную терапию в предупреждении или лечении таких состояний.
[0014] Несмотря на то что лечение с помощью HDACi является перспективным для лечения форм рака/опухолей, лечение с помощью HDACi может быть ассоциировано с ограничивающими дозу токсичностями, которые оказывают отрицательное влияние на принятие решений о лечении, соблюдение пациентом схемы лечения и качество жизни пациента при лечении с помощью HDACi. Некоторые неблагоприятные эффекты, ассоциированные с HDACi, могут даже ограничивать лечение с помощью эффективных методов терапии, которые используют HDACi. В настоящем документе раскрыты способы лечения пациентов с помощью HDACi, которые снижают побочные эффекты, ассоциированные с лечением HDACi. Эти способы являются особенно полезными для лечения пациентов или избежания гематологических побочных эффектов, таких как тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия или лимфопения. Эти способы также являются полезными для лечения пациентов с почечной токсичностью или избежания побочных эффектов, которые указывают на почечную токсичность, таких как повышенный уровень креатинина.
[0015] В настоящем документе представлены способы и композиции для лечения вирусных заболеваний и форм рака, а также для эффективного снижения побочных эффектов, таким образом улучшая качество жизни и расширяя варианты лечения. Рак или опухоль могут быть ассоциированными с латентными вирусными инфекциями. Способы могут предусматривать стадии введения субъекту HDACi. Способы могут предусматривать стадии введения субъекту HDACi и противовирусного средства. Способ может предусматривать стадии введения субъекту индуцирующего вирусный ген средства, противовирусного средства и одного или более дополнительных средств. Способы могут включать в себя совместное введение перорального ингибитора HDAC и противовирусного средства либо в одном и том же составе, либо в отдельных составах.
[0016] Способы и композиции можно применять для лечения и/или предупреждения любых из форм рака, описанных в настоящем документе. Любые из HDACi и/или противовирусных средств, описанных в настоящем документе, можно применять в способах и композициях согласно настоящему изобретению. Ингибируемая HDAC может относиться к любому из HDAC I класса, например, HDAC1, HDAC2 и HDAC3. Ингибируемая HDAC может представлять собой HDAC класса IIb, например, HDAC10. Ингибитор HDAC может представлять собой бензамид. Бензамид может представлять собой 4SC-202. Бензамид может представлять собой чидамид (также известный как CS055 или HBI-8000). Ингибитор HDAC может быть выбран из перечня, состоящего из: вориностата, ромидепсина, моцетиностата, белиностата, прациностата, гивиностата, панобиностата, CUDC-101, CDX101, чидамида, доматиностата и нанатиностата. Ингибитор HDAC может представлять собой нанатиностат.
[0017] Субъекту можно вводить одно или более дополнительных средств, описанных в настоящем документе. Дополнительное сродство может быть выбрано для введения на основании типа состояния, которое субъект имеет или предположительно имеет.
[0018] Еще один аспект настоящего изобретения относится к составам, путям введения и эффективным дозам для фармацевтических композиций, содержащих средство или комбинацию средств, например, HDACi, противовирусных средств или, необязательно, одного или более дополнительных средств. HDACi, противовирусное средство или, необязательно, одно или более дополнительных средств можно вводить субъекту в отдельных фармацевтических композициях, или они могут быть совместно составлены в одной фармацевтической композиции. Фармацевтические комбинации могут представлять собой пероральный состав. Пероральный состав может представлять собой пилюлю, капсулу или таблетку. В соответствии с определенными вариантами осуществления пилюля, капсула или таблетка могут содержать совместно составленную дозу HDACi и противовирусного средства. Противовирусное средство может представлять собой противовирусное средство, действующее против вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барр или цитомегаловируса. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство является выбранным из перечня, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир.
[0019] В соответствии с одним аспектом в настоящем документе описан способ лечения рака у индивида, причем способ предусматривает введение индивиду: (а) эффективного количества ингибитора гистондеацетилазы (HDACi), причем HDACi характеризуется периодом полувыведения, составляющим менее чем 30 часов; и (b) эффективного количества противовирусного лекарственного средства; при этом лечение индивида осуществляют в соответствии со схемой лечения, при которой индивиду не вводят HDACi в течение по меньшей мере одних суток в схеме лечения.
[0020] В соответствии с еще одним аспектом в настоящем документе описан способ лечения лимфомы, ассоциированной с вирусом Эпштейна-Барр, у индивида, причем способ предусматривает введение индивиду: (а) эффективного количества нанатиностата и (b) эффективного количества валганцикловира; причем индивид получает лечение в соответствии со схемой лечения, при которой индивиду не вводят нанатиностат в течение по меньшей мере трех суток в схеме лечения.
[0021] Также представлены способы, относящиеся к схемам дозирования для введения HDACi, противовирусного средства или, необязательно, одного или более дополнительных средств. Одну или более фармацевтических композиций можно вводить периодически в течение периода времени. Схема может включать периодическое введение HDACi и непрерывное введение противовирусного средства. Периодическое введение HDACi может предусматривать период введения и период отсутствия введения, например, лечение с помощью HDACi в течение 1, 2, 3, 4 или 5 суток в периоде продолжительностью в одну неделю с последующим отсутствием лечения с помощью HDACi в течение 6, 5, 4, 3 или 2 суток. Дозы в течение периода введения можно вводить перорально один раз в сутки или два раза в сутки. Дозировки, применяемые в этом типе схемы, могут содержать 30 мг QD, 25 мг QD, 20 мг QD, 15 мг QD, 10 мг QD, 5 мг BID, 10 мг BID или 15 мг BID.
[0022] В настоящем документе также описаны наборы, содержащие пероральные лекарственные формы, составленные с учетом периода введения и периода отсутствия введения, с непрерывным введением противовирусного средства. Например, упаковка для курса лечения продолжительностью несколько недель или дольше, в которой «сутки с введением» относятся к пероральным лекарственным формам, сочетающим HDACi и противовирусное средство, и «сутки без введения» относятся к пероральным лекарственным формам, которые содержат только противовирусное средство. Эти типы наборов и упаковок могут повышать удобство и, следовательно, соблюдение пациентами схемы лечения.
[0023] В соответствии с еще одним аспектом в настоящем документе описан набор, содержащий: (a) HDACi и (b) противовирусное средство; причем набор содержит множество пероральных лекарственных форм, при этом пероральные лекарственные формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно составлены в одну пероральную лекарственную форму, причем по меньшей мере одна из множества пероральных лекарственных форм содержит противовирусное средство и не содержит HDACi.
Определения
[0024] Термины «вирусный», «ассоциированный с вирусом» и «индуцированный вирусом» применительно к нарушениям используются в настоящем описании взаимозаменяемо.
[0025] Предполагается, что термин «получение», как например, «получение композиции» включает в себя покупку, синтез или иное приобретение композиции (или средства(средств) в композиции).
[0026] Предполагается, что термины «содержит», «содержащий» имеют широкое значение, приписываемое им, и могут означать «включает в себя», «включающий в себя» и т.п.
[0027] Термины «субъект», «пациент» или «индивид» используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим и животным, отличным от млекопитающих, например, страдающим от нарушения, описанного в настоящем документе. Примеры млекопитающих включают в себя, без ограничения, любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, отличных от людей, таких как шимпанзе, а также другие виды высших и низших обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры организмов, отличных от млекопитающих, включают в себя, без ограничения, птиц, рыб и т.п. В соответствии с одним вариантом осуществления способов и композиций, представленных в данном документе, млекопитающее представляет собой человека.
[0028] Термины «лечить», «осуществлять лечение» или «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в контексте настоящего документа, включают в себя облегчение, подавление или уменьшение симптомов, снижение или подавление тяжести, снижение частоты возникновения, профилактическое лечение, снижение или подавление рецидивов, задержку возникновения, задержку появления рецидивов, смягчение или ослабление симптомов заболевания или состояния, ослабление лежащих в основе метаболических причин симптомов, подавление заболевания или состояния, например, задержку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, обеспечение регресса заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния. Термины дополнительно включают в себя достижение терапевтического благоприятного воздействия. Под терапевтическим благоприятным воздействием подразумевают устранение или ослабление лежащего в основе нарушения, лечение которого осуществляют, и/или устранение или ослабление одного или более из физиологических симптомов, ассоциированных с лежащим в основе нарушением, в результате чего у пациента наблюдают улучшение.
[0029] Дозировки называются в настоящем документе QD, BID или TID. QD относится к введению дозы один раз в сутки. BID относится к введению указанной дозы два раза в сутки. TID относится к введению указанной дозы три раза в сутки. Например, 10 мг BID относится к доставке двух лекарственных форм с 10 мг ежесуточно. Дозы BID могут быть разделены периодом времени таким образом, чтобы они были разделены периодом, составляющим по меньшей мере около 16, 12, 10 или 8 часов. Дозы TID могут быть разделены около 4-, 6- или 8-часовыми интервалами.
[0030] Термины «предупреждать», «осуществление предупреждения» или «предупреждение» и другие грамматические эквиваленты, которые используют в контексте настоящего документа, включают в себя предупреждение дополнительных симптомов, предупреждение метаболических причин, лежащих в основе симптомов, подавление заболевания или состояния, например, задержку развития заболевания или состояния и, как предполагают, включают себя профилактику. Термины дополнительно включают достижение профилактического благоприятного воздействия. Для профилактического благоприятного воздействия композиции необязательно вводят пациенту с риском развития конкретного заболевания, пациенту, демонстрирующему один или более из физиологических симптомов заболевания, или пациенту с риском рецидива заболевания.
[0031] Используемые в контексте настоящего документа термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к достаточному количеству по меньшей мере одного вводимого средства, которое достигает желаемого результата, например, ослабляя в некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния, лечение которого осуществляют. В определенных случаях результатом является снижение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. В определенных случаях «эффективное количество» для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей средство, которое изложено в настоящем документе, требующееся для обеспечения значимого с клинической точки зрения ослабления заболевания. Соответствующее «эффективное» количество в любом отдельном случае определяют с применением любой подходящей методики, такой как исследование с повышением дозы.
[0032] Используемые в контексте настоящего документа термины «вводить», «осуществление введения», «введение» и т.п. относятся к способам, которые применяют для обеспечения возможности доставки средств или композиций в желаемое место биологического воздействия. Эти способы включают в себя, без ограничения, пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (в том числе внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение. Методики введения используют в некоторых случаях со средствами и способами, описанными в настоящем документе, они включают в себя, например, те, которые обсуждаются в Goodman and Oilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (текущее издание), Pergamon; и Remington's, Pharmaceutical Sciences (текущее издание), Mack Publishing Co., Easton, Pa. В соответствии с определенными вариантами осуществления средства и композиции, описанные в настоящем документе, вводят перорально. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции, описанные в настоящем документе, вводят парентерально.
[0033] Используемый в контексте настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, который не нарушает биологическую активность или свойства средств, описанных в настоящем документе, и является относительно нетоксичным (т.е. благоприятное воздействие от материала значительно перевешивает токсичность материала). В некоторых случаях фармацевтически приемлемый материал вводят индивиду, и он не вызывает значительные нежелательные биологические эффекты или значительное вредное взаимодействие с любыми из компонентов композиции, в которых он содержится.
[0034] Используемый в контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к носителям и средам, которые являются совместимыми с активным ингредиентом (например, соединением согласно настоящему изобретению) фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению (и, предпочтительно, способны стабилизировать его) и не являются вредными для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие средства, которые образуют специфические более растворимые комплексы с соединениями согласно настоящему изобретению, можно использовать в качестве фармацевтических вспомогательных веществ для доставки соединений. Подходящие носители и среды являются известными квалифицированным специалистам в данной области техники. Используемый в контексте настоящего документа термин «вспомогательное вещество» будет включать все такие носители, вспомогательные средства, разбавители, растворители или другие неактивные добавки. Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают в себя, без ограничения, воду, солевые растворы, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры петролейного эфира и жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также можно стерилизовать и, если желательно, смешивать с вспомогательными средствами, например, смазывающими средствами, консервантами, стабилизаторами, смачивающими средствами, эмульгаторами, солями для воздействия на осмотическое давление, буферами, красителями, ароматизаторами и/или душистыми веществами и т.п., которые не реагируют неблагоприятным образом с активными соединениями согласно настоящему изобретению.
[0035] Настоящее изобретение можно более полно понять с учетом следующего подробного описания и иллюстративных примеров, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.
Герпесвирусы
[0036] Герпесвирусы представляют собой крупное семейство ДНК-вирусов, которое включает в себя вирусы простого герпеса (HSV) 1 и 2 типа, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV) и вирусы герпеса человека (HHV) 6А, 6В, 7 и 8 типа, которые могут вызывать различные заболевания у людей. Герпесвирусы имеют две стадии репликации: литическую и латентную. Вскоре после первичной инфекции иммунологический надзор хозяина заставляет вирусы герпеса входить в латентное состояние инфекции, при котором экспрессируется лишь несколько выбранных генов. Общепринятые лекарственные средства против вирусов герпеса, такие как ганцикловир, ацикловир и т.д., неспособны действовать на эти латентно инфицированные клетки, поскольку вирусный фермент тимидинкиназа (TK) или протеинкиназа (PK), который является необходимым для превращения пролекарств в их токсичные метаболиты, не экспрессируется в латентно инфицированных клетках. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в настоящем документе представлено комплексное лечение, при котором индуцируют литическую репликацию, и противовирусные средства вводят одновременно.
[0037] Например, предшествующие исследования с применением полученных от пациентов клеток in vitro, а также из клинических исследований фазы I/II на ряде пациентов с лимфомами, ассоциированными с EBV, четко показали большой потенциал этого подхода комплексной терапии. Сильная эпидемиологическая связь EBV с различными лимфоидными злокачественными новообразованиями человека и исследования in vitro, демонстрирующие опухолеобразующую активность многих продуктов генов латентной фазы EBV, говорят о причинно-следственной связи между EBV и этими заболеваниями. Тем не менее, пока EBV сохраняет латентное состояние инфекции в этих лимфомах, типичные лекарственные средства против вируса герпеса, такие как нуклеозидные аналоги ганцикловир (GCV) или ацикловир, являются неэффективными, поскольку эти пролекарства требуют экспрессии белка литической фазы EBV, тимидинкиназы (TK) или протеинкиназы (EBV-PK), для своей активности. Таким образом, селективная индукция экспрессии генов литической фазы EBV в клетках лимфомы, которые несут латентный EBV, в сочетании с одновременным воздействием противовирусных средств, получила развитие в качестве перспективной направленной терапии вследствие получаемого в результате нацеливания цитотоксичности на инфицированные EBV опухолевые клетки или клетки ассоциированной с EBV опухоли.
[0038] Ряд средств, в том числе короткоцепочечные жирные кислоты и химиотерапевтические лекарственные средства, применяли для индукции литической фазы инфекции EBV в культивируемых клетках, но эти исследования in vitro, в целом, не привели в результате к клиническому применению. Например, аргининбутират и GCV применили для лечения положительных по EBV лимфоидных злокачественных новообразований в недавнем клиническом испытании фазы I/II. В этом исследовании из 15 пациентов с рецидивирующими или резистентными положительными по EBV лимфоидными опухолями, 4 пациента достигали полной ремиссии опухолей, и 6 пациентов достигали частичной ремиссии опухолей. Тем не менее, быстрый метаболизм бутирата требует непрерывного IV введения высоких доз. Бутират обладает ингибирующей активностью в отношении всех HDAC, и было установлено, что эта активность ответственна за индукцию белка EBV-TK. Ингибиторы HDAC могут индуцировать как EBV-TK, так и EBV-PK в опухолях, ассоциированных с EBV. Ингибиторы HDAC могут повышать активность промотора CMV в опухолевых клетках. Ингибиторы HDAC могут повышать транскрипцию генов латентной фазы вируса простого герпеса в клеточной культуре и опухолях. В последние годы несколько высокоактивных ингибиторов HDAC (HDACi) исследовали в клинических условиях в качестве противораковых средств. В некоторых случаях ингибиторы HDAC индуцируют экспрессию генов литической фазы у вирусов и уничтожают инфицированные вирусом клетки в комбинации с противовирусными средствами. В определенных случаях ингибиторы HDAC, в том числе некоторые новые высокоактивные соединения, индуцируют экспрессию генов литической фазы EBV и уничтожают инфицированные EBV клетки в комбинации с противовирусными средствами. В некоторых случаях ингибиторы HDAC индуцируют экспрессию генов литической фазы у герпесвирусов и уничтожают инфицированные вирусом клетки в комбинации с противовирусными средствами.
Ингибиторы гистондеацетилазы
[0039] Способы согласно настоящему изобретению предусматривают применение одной или более фармацевтических композиций, представленных в настоящем документе и содержащих ингибитор гистондеацетилазы (HDACi), для индукции экспрессии продукта гена в инфицированной вирусом клетке. Экспрессируемый продукт гена может представлять собой вирусный фермент или клеточный фермент или активность, которая преимущественно проявляется в инфицированных вирусом клетках. Продукты экспрессии, которые могут подвергаться целенаправленному воздействию, включают в себя ферменты, вовлеченные в репликацию ДНК, например, для репарации или репликации генома, в сборку полных вирусных частиц, образование вирусной оболочки или стенок, транскрипцию РНК или трансляцию белка или комбинации этих активностей. Противодействие этим процессам можно осуществлять посредством индукции и последующего воздействия на фермент и, предпочтительно, на критически важный фермент в процессе.
[0040] В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi, который можно применять совместно со схемами дозирования, описанными в настоящем документе, представляет собой HDACi с коротким периодом полувыведения. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 36 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 30 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 24 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 16 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 14 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 12 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 11 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 10 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 9 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 8 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 7 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 6 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 5 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет от 1 до 16 часов, от 1 до 14 часов, от 1 до 12 часов, от 1 до 11 часов, от 1 до 10 часов, от 1 до 9 часов, от 1 до 8 часов, от 1 до 7 часов, от 1 до 6 часов, от 1 до 5 часов или от 1 до 4 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет менее чем 4 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет от 2 до 16 часов, от 2 до 14 часов, от 2 до 12 часов, от 2 до 11 часов, от 2 до 10 часов, от 2 до 9 часов, от 2 до 8 часов, от 2 до 7 часов, от 2 до 6 часов, от 2 до 5 часов или от 2 до 4 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет от 3 до 16 часов, от 3 до 14 часов, от 3 до 12 часов, от 3 до 11 часов, от 3 до 10 часов, от 3 до 9 часов, от 3 до 8 часов, от 3 до 7 часов, от 3 до 6 часов, от 3 до 5 часов или от 3 до 4 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления период полувыведения составляет от 4 до 16 часов, от 4 до 14 часов, от 4 до 12 часов, от 4 до 11 часов, от 4 до 10 часов, от 4 до 9 часов, от 4 до 8 часов, от 4 до 7 часов, от 4 до 6 часов или от 4 до 5 часов.
[0041] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления индуцирующее вирус средство представляет собой ингибитор HDAC. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC является выбранным из перечня, состоящего из: вориностата, ромидепсина, моцетиностата, белиностата, прациностата, гивиностата, панобиностата, CUDC-101, CDX101, чидамида, доматиностата и нанатиностата. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой вориностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой ромидепсин. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой моцетиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой белиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой прациностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой гивиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой панобиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой CUDC-101. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой CDX101. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой чидамид. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой доматиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC представляет собой нанатиностат. Нанатиностат также называют CHR-3996 и VRx-3996, которые являются химически идентичными. Химическая формула нанатиностата представляет собой 2-((1R,5S,6s)-6-(((6-фторхинолин-2-ил)метил)амино)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)-N-гидроксипиримидин-5-карбоксамид. Нанатиностат представляет собой селективный ингибитор HDAC I класса, и он раскрыт в патенте США №7932246, который включен в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
[0042] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления индуцирующее вирус средство представляет собой HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi приводит к ацетилированию гистона 3 в мононуклеарных клетках периферической крови индивида, в которые его вводят.
Индуцирумые гены, в том числе ассоциированные с вирусом гены
[0043] HDACi (средства, которые индуцируют экспрессию) могут действовать непосредственно на вирусный геном или опосредованно через клеточный фактор, требующийся для экспрессии вирусных генов. Например, экспрессию вирусных генов можно регулировать посредством регуляции экспрессии вирусных транскрипционных факторов, таких как ZTA, RTA, tat и tax, клеточных транскрипционных факторов, таких как АР-1, АР-2, Sp1, NF-κВ, и других транскрипционных активаторов и/или репрессоров (факторов), коактиваторов и корепрессоров, ацетиляторов и деацетиляторов гистонов, ДНК-метилаз и деметилаз, онкогенов или протоонкогенов или протеинкиназы С. Эти белки действуют, регулируя и, следовательно, контролируя экспрессию конкретных вирусных и/или других клеточных генетических элементов. В соответствии со способами согласно настоящему изобретению контроль над их экспрессией может приводить к контролю над инфекцией. Другие продукты генов, имеющие как вирусное, так клеточное происхождение, экспрессию которых можно регулировать с помощью индуцирующих средств, включают в себя протеазы, полимеразы, обратные транскриптазы, рецепторы клеточной поверхности, антигены главного комплекса гистосовместимости, факторы роста и комбинацию этих продуктов.
[0044] Дополнительные гены, экспрессия которых или транскрипционная регуляция которых изменяются в присутствии масляной кислоты, включают в себя онкогены myc, ras, myb, abl и src. Активности продуктов этих генов, а также активности других онкогенов описаны в Slamon, J.D., et al. 1984 Science 224:256-62. Антипролиферативная активность также включает в себя способность подавлять опухолевый ангиогенез посредством блокады активности, выработки или высвобождения, транскрипционной регуляции факторов ангиогенеза или способность модулировать транскрипцию генов при ангиогенезе или контроль факторов роста или гормональный контроль. Любая из них будет являться эффективной терапией, в особенности, как против неоплазии предстательной железы, так и против карцином молочной железы. Дополнительные активности, которые обеспечивают транскрипцию и/или клеточную дифференцировку, включают в себя повышенные уровни внутриклеточного цАМФ, ингибирование ацетилирования гистонов и ингибирование метилирования генома. Каждая из этих активностей непосредственно связана с экспрессией генов, и повышенная экспрессия может сенсибилизировать инфицированные клетки к конкретному противовирусному средству.
[0045] В соответствии с другими вариантами осуществления индуцирующие средства включают в себя ингибиторы HDAC, которые индуцируют активность EBV-PK (также известен как BGLF4) в опухолях, ассоциированных с EBV. Экспрессия EBV-PK/BGLF4 сенсибилизирует клетку к противовирусному средству. В определенных случаях ингибиторы HDAC индуцируют EBV-PK. В некоторых случаях ингибиторы HDAC индуцируют EBV-TK и/или EBV-PK. В некоторых случаях ингибиторы HDAC индуцируют HSV-TK и/или HSV-PK. В некоторых случаях ингибиторы HDAC индуцируют CMV-PK.
[0046] Предварительные исследования in vitro согласно настоящему изобретению демонстрируют, что при применении этих лекарственных средств возможна индукция активности EBV-TK в EBV-иммортализированных В-клетках и в полученных от пациента опухолевых клетках, и что эти ранее устойчивые клетки становились чувствительными у терапии ганцикловиром. Лечение пациентов с опухолями, ассоциированными с вирусом, таким как EBV, с помощью индуцирующих средств для индукции экспрессии EBV-TK/EBV-PK и GCV для уничтожения экспрессирующих EBV-TK/EBV-PK опухолевых клеток, представляет собой эффективную нетоксичную терапию. Эта терапевтическая схема не зависит от генома ассоциированного вируса, являющегося причиной опухоли. Не вдаваясь в теорию, полагают, что только присутствие генома EBV в латентной форме будет делать опухоль чувствительной к этому комбинированному протоколу.
[0047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления индуцирующее средство индуцирует экспрессию вирусного гена более чем 4-кратно после 24 часов лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC индуцирует экспрессию TK или EBV-PK более чем 4-кратно после 24 часов лечения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор HDAC индуцирует экспрессию вирусного гена спустя около 48 часов, около 36 часов, около 24 часа, около 18 часов, около 12 часов, около 8 часов, около 6 часов, около 4 часа, около 3 часа, около 2 часа, около 1 час или около 30 минут. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC индуцирует экспрессию вирусного гена менее чем за 48 часов, менее чем за 36 часов, менее чем за 24 часа, менее чем за 18 часов, менее чем за 12 часов, менее чем за 8 часов, менее чем за 6 часов, менее чем за 4 часа, менее чем за 3 часа, менее чем за 2 часа, менее чем за 1 час или менее чем за 30 минут. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор HDAC индуцирует экспрессию вирусного гена более чем за 48 часов, более чем за 36 часов, более чем за 24 часа, более чем за 18 часов, более чем за 12 часов, более чем за 8 часов, более чем за 6 часов, более чем за 4 часа, более чем за 3 часа, более чем за 2 часа, более чем за 1 час или более чем за 30 минут. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC индуцирует экспрессию вирусного гена после более чем 30 минут и менее чем 24 часов.
Противовирусные средства
[0048] Противовирусные средства, которые можно применять в композициях и способах согласно настоящему изобретению, могут включать в себя, например, субстраты и аналоги субстратов, ингибиторы и другие средства, которые могут серьезно поражать, ослаблять или иным образом разрушать инфицированные вирусом клетки. Аналоги субстратов включают в себя аминокислотные и нуклеозидные аналоги. Субстраты могут быть конъюгированы с токсинами или другими вироцидными веществами. Ингибиторы включают в себя ингибиторы интегразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы полимеразы и ингибиторы транскриптазы, такие как ингибиторы обратной транскриптазы.
[0049] Противовирусные средства, которые можно применять в композициях и способах согласно настоящему изобретению, могут включать в себя, например, ганцикловир, валганцикловир, осельтамивир (Tamiflu™), занамивир (Relenza™), абакавир, ацикловир, адефовир, амантадин, ампренавир, амплиген, арбидол, атазанавир, атриплу, боцепревир, цидофовир, комбивир, дарунавир, делавирдин, диданозин, докосанол, эдоксуридин, эфавиренз, эмтрицитабин, энфувиртид, энтекавир, фамцикловир, фомивирсен, фосампренавир, фоскарнет, фосфонет, ингибиторы слияния (например, энфувиртид), ибацитабин, имуновир, идоксуридин, имиквимод, индинавир, инозин, ингибитор интегразы, интерферон III типа, интерферон II типа, интерферон I типа, интерферон, ламивудин, лопинавир, ловирид, маравирок, мороксидин, нелфинавир, невирапин, нексавир, нуклеозидные аналоги, пегинтерферон-альфа-2а, пенцикловир, перамивир, плеконарил, подофиллотоксин, ингибитор протеазы, ралтегравир, ингибитор обратной транскриптазы, рибавирин, римантадин, ритонавир, пиримидиновое противовирусное средство, саквинавир, ставудин, синергичный усилитель (антиретровирусный), тенофовир, тенофовир дизопроксил, типранавир, трифлуридин, тризивир, тромантадин, труваду, валацикловир (Valtrex™), викривирок, видарабин, вирамидин, залцитабин и зидовудин.
[0050] В соответствии с конкретным вариантом осуществления противовирусное средство представляет собой ацикловир, ганцикловир или валганцикловир.
[0051] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой нуклеозидный аналог. Примеры нуклеозидных аналогов включают в себя ацикловир (ACV), ганцикловир (GCV), валганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, рибавирин, залцитабин (ddC), зидовудин (AZT), ставудин (D4T), ламивудин (3ТС), диданозин (ddI), цитарабин, дидезоксиаденозин, эдоксудин, флоксуридин, идозуридин, инозин пранобекс, 2'-дезокси-5-(метиламино)уридин, трифлуридин и видарабин. Примеры нескольких ингибиторов протеаз, которые являются особенно перспективными в терапии людей, включают в себя саквинивир, ритонавир и индинавир. Другие противовирусные средства включают в себя интерфероны (например α-, β-, γ-интерферон), цитокины, такие как фактор некроза опухолей (TNF) или интерлейкины, клеточные рецепторы и антагонисты ростовых факторов, которые могут являться очищенными или полученными с помощью технологии рекомбинантной ДНК.
[0052] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство вводят в дозе, составляющей менее чем 3000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство вводят в дозе, составляющей около 10 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 50 мг/сутки, около 100 мг/сутки, около 150 мг/сутки, около 200 мг/сутки, около 250 мг/сутки, около 300 мг/сутки, около 350 мг/сутки, около 400 мг/сутки, около 450 мг/сутки, около 500 мг/сутки, около 600 мг/сутки, около 700 мг/сутки, около 800 мг/сутки, около 900 мг/сутки, около 1000 мг/сутки, около 1200 мг/сутки, около 1250 мг/сутки, около 1400 мг/сутки, около 1500 мг/сутки, около 1600 мг/сутки, около 1750 мг/сутки, около 1800 мг/сутки, около 1900 мг/сутки, около 2000 мг/сутки, около 2250 мг/сутки, около 2500 мг/сутки, около 2750 мг/сутки, около 3000 мг/сутки, около 3250 мг/сутки, около 3500 мг/сутки, около 3750 мг/сутки, около 4000 мг/сутки, около 4250 мг/сутки, около 4500 мг/сутки, около 4750 мг/сутки или около 5000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в дозе, составляющей менее чем 10 мг/сутки, менее чем 20 мг/сутки, менее чем 50 мг/сутки, менее чем 100 мг/сутки, менее чем 150 мг/сутки, менее чем 200 мг/сутки, менее чем 250 мг/сутки, менее чем 300 мг/сутки, менее чем 350 мг/сутки, менее чем 400 мг/сутки, менее чем 450 мг/сутки, менее чем 500 мг/сутки, менее чем 600 мг/сутки, менее чем 700 мг/сутки, менее чем 800 мг/сутки, менее чем 900 мг/сутки, менее чем 1000 мг/сутки, менее чем 1200 мг/сутки, менее чем 1250 мг/сутки, менее чем 1400 мг/сутки, менее чем 1500 мг/сутки, менее чем 1600 мг/сутки, менее чем 1750 мг/сутки, менее чем 1800 мг/сутки, менее чем 1900 мг/сутки, менее чем 2000 мг/сутки, менее чем 2250 мг/сутки, менее чем 2500 мг/сутки, менее чем 2750 мг/сутки, менее чем 3000 мг/сутки, менее чем 3250 мг/сутки, менее чем 3500 мг/сутки, менее чем 3750 мг/сутки, менее чем 4000 мг/сутки, менее чем 4250 мг/сутки, менее чем 4500 мг/сутки, менее чем 4750 мг/сутки или менее чем 5000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство вводят в дозе, составляющей более чем 10 мг/сутки, более чем 20 мг/сутки, более чем 50 мг/сутки, более чем 100 мг/сутки, более чем 150 мг/сутки, более чем 200 мг/сутки, более чем 250 мг/сутки, более чем 300 мг/сутки, более чем 350 мг/сутки, более чем 400 мг/сутки, более чем 450 мг/сутки, более чем 500 мг/сутки, более чем 600 мг/сутки, более чем 700 мг/сутки, более чем 800 мг/сутки, более чем 900 мг/сутки, более чем 1000 мг/сутки, более чем 1200 мг/сутки, более чем 1250 мг/сутки, более чем 1400 мг/сутки, более чем 1500 мг/сутки, более чем 1600 мг/сутки, более чем 1750 мг/сутки, более чем 1800 мг/сутки, более чем 1900 мг/сутки, более чем 2000 мг/сутки, более чем 2250 мг/сутки, более чем 2500 мг/сутки, более чем 2750 мг/сутки, более чем 3000 мг/сутки, более чем 3250 мг/сутки, более чем 3500 мг/сутки, более чем 3750 мг/сутки, более чем 4000 мг/сутки, более чем 4250 мг/сутки, более чем 4500 мг/сутки, более чем 4750 мг/сутки или более чем 5000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в дозе, составляющей более чем 10 мг/сутки и менее чем 5000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство вводят в дозе, составляющей более чем 200 мг/сутки и менее чем 1000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят один раз в сутки (q.d, QD.), два раза в сутки (b.i.d., BID) или три раза в сутки (t.i.d., TID). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно, один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или пять раз в неделю.
[0053] В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой ганцикловир. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ганцикловир вводят в общей суточной дозе, составляющей 3000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления ганцикловир вводят в дозе, составляющей 1000 мг, три раза в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ганцикловир вводят в дозе, составляющей около 100 мг/сутки, около 250 мг/сутки, около 500 мг/сутки, около 750 мг/сутки, около 1000 мг/сутки, около 1500 мг/сутки, около 2000 мг/сутки, около 2500 мг/сутки, около 3000 мг/сутки, около 3500 мг/сутки или около 4000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления ганцикловир вводят в дозе, составляющей менее чем 100 мг/сутки, менее чем 250 мг/сутки, менее чем 500 мг/сутки, менее чем 750 мг/сутки, менее чем 1000 мг/сутки, менее чем 1500 мг/сутки, менее чем 2000 мг/сутки, менее чем 2500 мг/сутки, менее чем 3000 мг/сутки, менее чем 3500 мг/сутки или менее чем 4000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ганцикловир вводят в дозе, составляющей более чем 100 мг/сутки, более чем 250 мг/сутки, более чем 500 мг/сутки, более чем 750 мг/сутки, более чем 1000 мг/сутки, более чем 1500 мг/сутки, более чем 2000 мг/сутки, более чем 2500 мг/сутки, более чем 3000 мг/сутки, более чем 3500 мг/сутки или более чем 4000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления ганцикловир вводят в дозе, составляющей более чем 500 мг/сутки и менее чем 4000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ганцикловир вводят в дозе, составляющей более чем 1000 мг/сутки и менее чем 3000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ганцикловир вводят один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления ганцикловир вводят один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю или ежесуточно.
[0054] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят в общей суточной дозе, составляющей 900 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 мг, один раз в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят в общей суточной дозе, составляющей 1800 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 мг, два раза в сутки.
[0055] Валганцикловир и другие противовирусные средства можно вводить при более низком уровне дозы в ответ на определенные известные токсичности, такие как почечная или печеночная токсичность. Такие снижения можно выполнять в соответствии с инструкциями на этикетке. Любые из доз, описанных в настоящем документе, могут быть снижены на 25% или 50% в ответ на такие токсичности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей 450 мг, два раза в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей 450 мг, два раза в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления лечение противовирусным средством может быть прекращено или, одна или более доз в схеме могут быть пропущены в ответ на почечную или печеночную токсичность. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство можно не вводить в течение одних, двух, трех, четырех, пяти или шести суток в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир можно не вводить в течение одних, двух, трех, четырех, пяти или шести суток в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема составляет семь суток.
[0056] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей около 100 мг/сутки, около 200 мг/сутки, около 300 мг/сутки, около 400 мг/сутки, около 500 мг/сутки, около 600 мг/сутки, около 700 мг/сутки, около 800 мг/сутки, около 900 мг/сутки, около 1000 мг/сутки, около 1100 мг/сутки, около 1200 мг/сутки, около 1300 мг/сутки, около 1400 мг/сутки, около 1500 мг/сутки, около 1600 мг/сутки, около 1700 мг/сутки, около 1800 мг/сутки, около 1900 мг/сутки или около 2000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей менее чем 100 мг/сутки, менее чем 200 мг/сутки, менее чем 300 мг/сутки, менее чем 400 мг/сутки, менее чем 500 мг/сутки, менее чем 600 мг/сутки, менее чем 700 мг/сутки, менее чем 800 мг/сутки, менее чем 900 мг/сутки, менее чем 1000 мг/сутки, менее чем 1100 мг/сутки, менее чем 1200 мг/сутки, менее чем 1300 мг/сутки, менее чем 1400 мг/сутки, менее чем 1500 мг/сутки, менее чем 1600 мг/сутки, менее чем 1700 мг/сутки, менее чем 1800 мг/сутки, менее чем 1900 мг/сутки или менее чем 2000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей более чем 100 мг/сутки, более чем 200 мг/сутки, более чем 300 мг/сутки, более чем 400 мг/сутки, более чем 500 мг/сутки, более чем 600 мг/сутки, более чем 700 мг/сутки, более чем 800 мг/сутки, более чем 900 мг/сутки, более чем 1000 мг/сутки, более чем 1100 мг/сутки, более чем 1200 мг/сутки, более чем 1300 мг/сутки, более чем 1400 мг/сутки, более чем 1500 мг/сутки, более чем 1600 мг/сутки, более чем 1700 мг/сутки, более чем 1800 мг/сутки, более чем 1900 мг/сутки или более чем 2000 мг/сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей более чем 100 мг/сутки и менее чем 2000 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят в дозе, составляющей более чем 500 мг/сутки и менее чем 1500 мг/сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления валганцикловир вводят один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю или ежесуточно. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 900 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 800 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 700 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 600 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 500 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 450 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно в дозе, составляющей около 400 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир вводят ежесуточно даже в те сутки, когда не вводят HDACi.
[0057] В соответствии с определенными вариантами осуществления «отдых» от введения доз можно применять к лечению с помощью валганцикловира. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема составляет 7 суток, и валганцикловир не дозируют в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 суток в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема составляет 7 суток, и валганцикловир дозируют в общей суточной дозе 450 мг в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 сутки в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема составляет 7 суток, и валганцикловир дозируют в общей суточной дозе 900 мг в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 сутки в схеме.
Способы и композиции
[0058] В соответствии с одним аспектом в настоящем документе представлены способы лечения и/или предупреждения состояния, ассоциированного с вирусом герпеса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления состояние ассоциировано с латентной вирусной инфекцией. В соответствии с определенными вариантами осуществления состояние, ассоциированное с вирусом герпеса, представляет собой рак. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак ассоциирован с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак ассоциирован с инфекцией вирусом простого герпеса. В соответствии с определенными вариантами осуществления рак ассоциирован с инфекцией цитомегаловирусом. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы предусматривают введение индуцирующего вирус средства (например, ингибитора HDAC) и противовирусного средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы предусматривают введение ингибитора HDAC и противовирусного средства. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC и противовирусное средство составлены совместно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы предусматривают введение ингибитора HDAC и противовирусного средства. В соответствии с определенными вариантами осуществления ингибитор HDAC и противовирусное средство составлены отдельно. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно, в то время как HDACi вводят только в определенные сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi представляет собой нанатиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят с пищей или другой питательной добавкой. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят с пищей или другой питательной добавкой. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство не вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток в схеме дозирования.
[0059] В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей от около 5 миллиграммов до около 50 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей от около 5 миллиграммов до около 10 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 15 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 20 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 15 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 20 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 20 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 35 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 35 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 35 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 40 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 40 миллиграммов до около 50 миллиграммов или от около 45 миллиграммов до около 50 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей около 5 миллиграммов, около 10 миллиграммов, около 15 миллиграммов, около 20 миллиграммов, около 25 миллиграммов, около 30 миллиграммов, около 35 миллиграммов, около 40 миллиграммов, около 45 миллиграммов или около 50 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей по меньшей мере около 5 миллиграммов, около 10 миллиграммов, около 15 миллиграммов, около 20 миллиграммов, около 25 миллиграммов, около 30 миллиграммов, около 35 миллиграммов, около 40 миллиграммов или около 45 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в общей суточной дозе, составляющей не более чем около 10 миллиграммов, около 15 миллиграммов, около 20 миллиграммов, около 25 миллиграммов, около 30 миллиграммов, около 35 миллиграммов, около 40 миллиграммов, около 45 миллиграммов или около 50 миллиграммов.
[0060] В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей от около 5 миллиграммов до около 50 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей от около 5 миллиграммов до около 10 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 15 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 20 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 5 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 15 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 20 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 10 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 20 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 15 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 25 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 20 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 30 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 25 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 35 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 30 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 35 миллиграммов до около 40 миллиграммов, от около 35 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 35 миллиграммов до около 50 миллиграммов, от около 40 миллиграммов до около 45 миллиграммов, от около 40 миллиграммов до около 50 миллиграммов или от около 45 миллиграммов до около 50 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей около 5 миллиграммов, около 10 миллиграммов, около 15 миллиграммов, около 20 миллиграммов, около 25 миллиграммов, около 30 миллиграммов, около 35 миллиграммов, около 40 миллиграммов, около 45 миллиграммов или около 50 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей по меньшей мере около 5 миллиграммов, около 10 миллиграммов, около 15 миллиграммов, около 20 миллиграммов, около 25 миллиграммов, около 30 миллиграммов, около 35 миллиграммов, около 40 миллиграммов или около 45 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей не более чем около 10 миллиграммов, около 15 миллиграммов, около 20 миллиграммов, около 25 миллиграммов, около 30 миллиграммов, около 35 миллиграммов, около 40 миллиграммов, около 45 миллиграммов или около 50 миллиграммов.
[0061] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиции HDACi или противовирусные средства вводят согласно схеме с периодическим введением. В соответствии с определенными вариантами осуществления это позволяет «отдых от введения доз», «задержку дозы» или «структурированное прерывания лечения», что обеспечивает возможность контроля отрицательных побочных эффектов. Подходящие схемы могут иметь общую продолжительность, составляющую календарную неделю (например, 7 суток) или любой период, кратный ей, в соответствии со способами, описанными в настоящем документе. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi и противовирусное средство вводят в течение по меньшей мере одних, двух, трех, четырех, пяти или шести суток в схеме и дозу HDACi не вводят или HDACi вводят при уменьшенной величине дозы в течение одних, двух, трех, четырех, пяти или шести суток в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi и противовирусное средство вводят согласно 7-суточной схеме в течение по меньшей мере одних, двух, трех, четырех, пяти или шести суток в схеме и дозу HDACi не вводят или HDACi вводят при уменьшенной величине дозы в течение одних, двух, трех, четырех, пяти или шести суток в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема составляет неделю, и ее повторяют до тех пор, пока не будет определен или достигнут подходящий с клинической точки зрения конечный результат. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема составляет неделю, и ее повторяют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше раз. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят в течение одной недели с последующей неделей без введения. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят в течение одной недели с последующей неделей без введения. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят каждые сутки в схеме.
[0062] В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 34 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 20 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 12 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 6 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 4 часа.
[0063] В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi не выявляется в крови субъекта спустя 48 часов после введения дозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi не выявляется в крови субъекта спустя 36 часов после введения дозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi не выявляется в крови субъекта спустя 24 часов после введения дозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi не выявляется в крови субъекта спустя 12 часов после введения дозы. В соответствии с определенными вариантами осуществления доза составляет около 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5 миллиграммов.
[0064] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 1 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 2 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 3 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 4 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 5 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 6 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 1 до 6 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 2 до 6 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 3 до 6 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 4 до 6 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 5 или 6 суток в схеме дозирования.
[0065] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 суток, и HDACi не вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 суток в схеме. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi представляет собой нанатиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в каждые сутки в схеме, или дозу можно снижать на основании печеночной или почечной токсичности. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой ганцикловир или валганцикловир.
[0066] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 1 до 5 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 2 до 5 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 3 до 5 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 4 или 5 суток в схеме дозирования.
[0067] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 1 до 4 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят от 2 до 4 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 3 или 4 суток в схеме дозирования.
[0068] В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят QD в количестве 30 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят QD в количестве 25 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят QD в количестве 20 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят QD в количестве 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят QD в количестве 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят BID в количестве 20 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят BID в количестве 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят BID в количестве 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят BID в количестве 5 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят TID в количестве 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят TID в количестве 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят TID в количестве 5 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi вводят TID в количестве от около 5 миллиграммов до около 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0069] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 1 суток с последующими 6 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 2 суток с последующими 5 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 3 суток с последующими 4 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 4 суток с последующими 3 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 5 суток с последующими 2 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят в течение 6 суток с последующими 1 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят через сутки в 1, 2, 5 и 7 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и HDACi вводят через сутки во 2, 4 и 6 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 34 часа. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 20 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 12 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi имеет период полувыведения, составляющий менее чем 6 часов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0070] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 1 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 2 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 3 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 4 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 5 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 6 суток в схеме дозирования. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления валганцикловир не вводят в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток в схеме продолжительностью в неделю.
[0071] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 1 суток с последующими 6 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 2 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 3 суток с последующими 4 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 4 суток с последующими 3 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 5 суток с последующими 2 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в течение 6 суток с последующими 1 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 1, 2, 5 и 7 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 2, 4 и 6 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят QD в количестве 30 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят QD в количестве 20 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят QD в количестве 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят QD в количестве 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят BID в количестве 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят BID в количестве 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят BID в количестве 5 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят TID в количестве 15 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят TID в количестве 10 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат вводят TID в количестве 5 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство не вводят в течение одних суток в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0072] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 20 мг QD в течение 1 суток с последующими 6 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 20 мг QD в течение 2 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 20 мг QD в течение 3 суток с последующими 4 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 20 мг QD в течение 4 суток с последующими 3 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 20 мг QD в течение 5 суток с последующими 2 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 20 мг QD в течение 6 суток с последующими 1 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 1, 2, 5 и 7 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 2, 4 и 6 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0073] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг QD в течение 1 суток с последующими 6 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг QD в течение 2 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг QD в течение 3 суток с последующими 4 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг QD в течение 4 суток с последующими 3 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг QD в течение 5 суток с последующими 2 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг QD в течение 6 суток с последующими 1 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 1, 2, 5 и 7 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 2, 4 и 6 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0074] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг BID в течение 1 суток с последующими 6 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг BID в течение 2 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг BID в течение 3 суток с последующими 4 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг BID в течение 4 суток с последующими 3 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг BID в течение 5 суток с последующими 2 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 10 мг BID в течение 6 суток с последующими 1 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 1, 2, 5 и 7 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 2, 4 и 6 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят в более низкой дозе в определенные сутки в схеме лечения. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0075] В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 5 мг BID в течение 1 суток с последующими 6 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 5 мг BID в течение 2 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 4 мг BID в течение 3 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 5 мг BID в течение 4 суток с последующими 3 сутками без лечения HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 2 мг BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят в количестве 5 мг BID в течение 6 суток с последующими 1 сутками без лечения нанатиностатом. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 1, 2, 5 и 7 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления схема дозирования составляет неделю, и нанатиностат вводят через сутки в 2, 4 и 6 сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство вводят ежесуточно в рамках схемы. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой валганцикловир, и валганцикловир вводят в дозе, составляющей 900 миллиграммов или 450 миллиграммов.
[0076] HDACi можно давать с пищей, или едой, или типом питательной добавки. В соответствии с определенными вариантами осуществления нанатиностат дают с пищей, или едой, или типом питательной добавки. Введение доз HDACi с пищей можно сочетать с вышеупомянутыми схемами для дополнительного повышения Cmax и биологической доступности HDACi или нанатиностата.
[0077] В настоящем документе также предусматривается упаковка доз для эффективного и простого выполнения схемы дозирования, упомянутой выше. Такая упаковка представлена, например, на фиг. 5. Упаковка может представлять собой, например, блистерную упаковку или другую герметичную упаковку, которая обеспечивает возможность доступа к дозам HDACi и противовирусного средства в любые заданные сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi и противовирусное средство могут быть упакованы таким образом, чтобы составы каждого из них были отделены (например, одна суточная доза содержит HDACi и отделенное противовирусное средство). В соответствии с определенными вариантами осуществления упаковка может содержать совместно составленные HDACi и противовирусное средство. В соответствии с определенными вариантами осуществления упаковка может содержать совместно составленные нанатиностат и валганцикловир. Когда такую упаковку используют со схемами, раскрытыми в настоящем документе, для суток, в которые нужно вводить и HDACi, и противовирусное средство, упаковка содержит одну пероральную лекарственную форму, которая содержит и HDACi, и противовирусное средство; и для суток, в которые нужно вводить только противовирусное средство, упаковка может содержать противовирусное средство без HDACi. Когда такую упаковку используют со схемами, раскрытыми в настоящем документе, для суток, в которые нужно вводить и нанатиностат, и валганцикловир, упаковка содержит одну пероральную лекарственную форму, которая содержит и нанатиностат, и валганцикловир; и для суток, в которые нужно вводить только валганцикловир, упаковка может содержать валганцикловир без нанатиностата.
[0078] Схемы, описанные в настоящем документе, также можно назначать определенным пациентам с побочными эффектами HDACi или противовирусного средства. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы, описанные в настоящем документе, включают отбор пациента с тромбоцитопенией. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы и композиции HDACi, описанные в настоящем документе, предназначены для применения у пациента с тромбоцитопенией. Тромбоцитопению обычно определяют как подсчитанное количество тромбоцитов ниже 150000 тромбоцитов на микролитр. В соответствии с определенными вариантами осуществления пациента можно отбирать для лечения с помощью способов, описанных в настоящем документе, при подсчитанном количестве тромбоцитов ниже около 50000; 75000; 100000 или 125000 тромбоцитов на микролитр. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы не включают установленную схему введения HDACi, а предусматривают дополнительный мониторинг разрешения тромбоцитопении перед повторным лечением с помощью HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления, если пациент имеет одно или более прерываний дозирования из-за токсичности HDACi, или ему пришлось прервать дозирование более чем на 14 суток, способы, описанные в настоящем документе, включают в себя снижение дозы ингибитора HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления при снижении дозы HDACi будет содержать нанатиностат, и снижение дозы будут осуществлять с шагом 5 мг. В соответствии с определенными вариантами осуществления дозу HDACi повторно повышают.
[0079] Схемы, описанные в настоящем документе, также можно назначать определенным пациентам с побочными эффектами HDACi или противовирусного средства. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы, описанные в настоящем документе, включают отбор пациента с высокими уровнями креатинина или еще одним маркером нарушенной функцией почек. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы и HDACi композиции, описанные в настоящем документе, предназначены для применения у пациента с высокими уровнями креатинина или еще одним маркером нарушенной функции почек. Уровень креатинина в сыворотке крови, который превышает 1,1 мг/дл для женщины или 1,3 мг/дл для мужчины, обычно считается повышенным. В соответствии с определенными вариантами осуществления индивида отбирают для получения HDACi и противовирусного средства в соответствии со схемой, описанной в настоящем документе, если они имеют уровень креатинина в сыворотке крови, который превышает 1,1 мг/дл для женщины или 1,3 мг/дл для мужчины. В соответствии с определенными вариантами осуществления пациента можно отбирать для получения HDACi и противовирусного средства в соответствии со схемой, описанной в настоящем документе, если они имеют уровень азота мочевины в крови, превышающий нормальный диапазон. В соответствии с определенными вариантами осуществления BUN (уровень азота мочевины в крови) 20 миллиграммов на децилитр превышает нормальный диапазон.
[0080] Схемы дозирования HDACi и противовирусных средств, описанных в настоящем документе, также можно использовать проспективно для предупреждения определенных побочных эффектов у индивидов, имеющих риск. В соответствии с определенными вариантами осуществления пациента можно отбирать для получения HDACi и противовирусного средства в соответствии со схемой, описанной в настоящем документе, если они имеют фактор риска из-за нарушенной функции почек или тромбоцитопении. Факторы риска из-за нарушенной функции почек включают ранее существующее заболевание почки, получение трансплантата почки, сахарный диабет, высокое кровяное давление, заболевание почки в семейном анамнезе, пожилой возраст или этническую принадлежность к афроамериканцам, азиатам, коренным американцам или латиноамериканцам. Факторы риска из-за тромбоцитопении включают предшествующее лечение с помощью химиотерапии или лучевой терапии, анемию или тромбоцитопению в анамнезе.
[0081] В соответствии с определенными вариантами осуществления индивид, которого отбирают для лечения с помощью способов и схем, описанных в настоящем документе, является положительным в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Типы вирусов и индуцируемые вирусами формы рака
[0082] Способы и композиции, представленные в настоящем документе, можно применять для лечения и/или предупреждения ассоциированных с вирусами форм рака. Вирус, вызывающий инфекцию, может представлять собой члена семейства герпесвирусов, вирус иммунодефицита человека, парвовирус или вирус Коксаки. Член семейства герпесвирусов может представлять собой вирус простого герпеса, вирус генитального герпеса, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса человека 6 типа, вирус герпеса человека 8 типа или цитомегаловирус. Субъект может иметь состояние коронарной артерии, ассоциированное с инфекцией цитомегаловирусом или вирусом простого герпеса. Субъект может иметь аутоиммунное состояние, ассоциированное с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр. Субъект может иметь лимфому или другой рак, ассоциированные с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр. Субъект может иметь лимфому или другой рак, ассоциированные с инфекцией вирусом герпеса человека 8 типа. Субъект может иметь аутоиммунное состояние, ассоциированное с инфекцией вирусом простого герпеса. Субъект может иметь рак, ассоциированный с вирусом простого герпеса. Субъект может иметь аутоиммунное состояние, ассоциированное с инфекцией цитомегаловирусом. Субъект может иметь лимфому или другой рак, ассоциированные с инфекцией цитомегаловирусом.
[0083] Способ, описанный в настоящем документе, можно применять для лечения солидной опухоли или рака. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидный рак или опухоль являются ассоциированными с вирусом Эпштейна-Барр или цитомегаловирусом. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидный рак представляет собой рак слюнной железы, карциному носоглотки, рак головы и шеи, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, глиобластому, рак предстательной железы, рак почки, рак поджелудочной железы или рак легкого. В соответствии с определенными вариантами осуществления в настоящем документе солидная опухоль или рак представляют собой рак солидной ткани, который представляет собой рак слюнной железы, карциному носоглотки, рак головы и шеи, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки или лейомиосаркому. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак представляют собой рак слюнной железы. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак представляют собой карциному носоглотки. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак представляют собой рак головы и шеи. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак представляют собой саркому Капоши. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак представляют собой рак желудка. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак представляют собой рак ободочной и прямой кишки. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак являются положительными по вирусу Эпштейна-Барр. В соответствии с определенными вариантами осуществления солидная опухоль или рак являются положительными по цитомегаловирусу.
[0084] Способ, описанный в настоящем документе, можно применять для лечения гематологической опухоли или рака. В соответствии с определенными вариантами осуществления гематологическая опухоль или рак включает лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома являются ассоциированными с вирусом Эпштейна-Барр или цитомегаловирусом. В соответствии с определенными вариантами осуществления гематологический рак представляет собой лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой В-клеточный лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой Т-клеточный лейкоз или лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой неходжкинскую лимфому. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой лимфому Ходжкина. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой лейкоз или лимфому, положительную по цитомегаловирусу. В соответствии с определенными вариантами осуществления лейкоз или лимфома представляют собой лейкоз или лимфому, положительную вирусу Эпштейна-Барр.
Составы, пути введения и эффективные дозы
[0085] Еще один аспект настоящего изобретения относится к составам, путям введения и эффективным дозам для фармацевтических композиций, содержащих средство или комбинацию средств. Такие фармацевтические композиции можно применять для лечения индуцированного вирусом рака или опухоли, которые описаны выше. Фармацевтическая композиция может содержать индуцирующее вирус средство. Фармацевтическая композиция может содержать индуцирующее вирус средство и одно или более дополнительных средств. Фармацевтическая композиция может содержать противовирусное средство. Фармацевтическая композиция может содержать противовирусное средство и одно или более дополнительных средств. Фармацевтическая композиция может содержать индуцирующее вирус средство и противовирусное средство. Фармацевтическая композиция может содержать индуцирующее вирус средство, противовирусное средство и одно или более дополнительных средств.
[0086] Средства или их фармацевтически приемлемые соли могут быть обеспечены отдельно или в комбинации с одним или более другими средствами или с одной или более другими формами. Например, состав может содержать одно или более средств в конкретных соотношениях, зависящих от относительных активностей каждого средства и предполагаемого показания. Например, в композициях для целенаправленного воздействия на две разные мишени и в случаях, когда активности являются подобными, можно применять соотношение средств, составляющее около 1:1. Две формы могут быть составлены вместе в одной единице дозирования, например, в одном креме, суппозитории, таблетке, капсуле, таблетке или капсуле с кишечнорастворимым покрытием, распыляемом аэрозоле или пакете с порошком, подлежащим растворению в напитке; или каждая форма может быть составлена отдельной единице дозирования, например, двух кремах, двух суппозиториях, двух таблетках, двух капсулах, таблетке и жидкости для растворения таблетки, двух распыляемых аэрозолях или пакете с порошком и жидкости для растворения порошка и т.д.
[0087] «Фармацевтически приемлемая соль» может представлять собой соль, которая сохраняет биологическую эффективность и свойства одного или более средств, и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Например, фармацевтически приемлемая соль не препятствует благоприятному эффекту индуцирующего вирус средства или противовирусного средства.
[0088] Соли могут включать в себя соли с неорганическими ионами, например, ионами натрия, калия, кальция, магния и т.п. Соли могут включать в себя соли с неорганическими или органическими кислотами, например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, молочной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой или малеиновой кислотой. Если одно или более средств содержат карбокси-группу или другую кислотную группу, их можно превратить в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты с неорганическими или органическими основаниями. Примеры подходящих оснований включают в себя гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п.
[0089] Фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид, который сохраняет биологическую эффективность и свойства одного или более средств и который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения. Например, сложный эфир или амид не препятствует благоприятному эффекту индуцирующего вирус средства, противовирусного средства или дополнительного средства. Сложные эфиры могут включать в себя, например, этил, метил, изобутил, этиленгликоль и т.п. Амиды могут включать в себя, например, незамещенные амиды, алкиламиды, диалкиламиды и т.п.
[0090] Одно или более средств и/или комбинаций средств можно вводить с другими средствами. Выбор средств, которые можно -вводить совместно со средствами и/или комбинациями средств, могут зависеть, по меньшей мере отчасти, от состояния, лечение которого осуществляют. Средства, особенно применимые в составах согласно настоящему изобретению, включают в себя, например, любое средство, проявляющее терапевтический эффект в отношении индуцированного вирусом рака или опухоли, в том числе, например, лекарственные средства, применяемые для лечения воспалительных состояний. Например, составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать одно или более традиционных противовоспалительных лекарственных средств, таких как NSAID, например, ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, кетопрофен или аспирин. В соответствии с некоторыми альтернативными вариантами осуществления в случае лечения индуцированного вирусом воспалительного состояния они могут дополнительно содержать одно или более традиционных противовирусных средств против гриппа, таких как амантадин, римантадин, занамивир и осельтамивир. При лечении ретровирусных инфекций, таких как ВИЧ, составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать одно или более традиционных противовирусных лекарственных средств, таких как ингибиторы протеазы (лопинавир/ритонавир {Kaletra™}, индинавир {Crixivan™}, ритонавир {Norvir™}, нелфинавир {Viracept™}, твердые гелевые капсулы с саквинавиром {Invirase™}, атазанавир {Reyataz™}, ампренавир {Agenerase™}, фосампренавир {Telzir™}, типранавир {Aptivus™}), ингибиторы обратной транскриптазы, в том числе ненуклеозидные и нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы (AZT {зидовудин, Retrovir™}, ddI {диданозин, Videx™}, 3ТС {ламивудин, Epivir™}, d4T {ставудин, Zerit™}, абакавир {Ziagen™}, FTC {эмтрицитабин, Emtriva™}, тенофовир {Viread™}, эфавиренз {Sustiva™} и невирапин {Viramune™}), ингибитор слияния Т20 {энфувиртид, Fuzeon™}, ингибиторы интегразы (МК-0518 и GS-9137) и ингибиторы созревания (РА-457 {Bevirimat™}). В качестве еще одного примера, составы могут дополнительно содержать одну или более добавок, таких как витамин С, Е или другие антиоксиданты.
[0091] Одно или более средств (или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов) можно вводить сами по себе или в форме фармацевтической композиции, причем одно или более активных средств присутствуют в виде примеси или в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. При использовании в контексте настоящего документа фармацевтическая композиция может представлять собой любую композицию, приготовленную для введения субъекту. Фармацевтические композиции могут быть составлены общепринятым способом с применением одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих вспомогательные вещества, разбавители и/или вспомогательные средства, например, облегчающих переработку активных средств в препараты, которые можно вводить. Соответствующий состав может зависеть, по меньшей мере отчасти, от выбранного пути введения. Одно или более средств или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды можно доставлять пациенту с помощью ряда путей или способов введения, в том числе для перорального, буккального, местного, ректального, трансдермального, трансмукозального, подкожного, внутривенного и внутримышечного применений, а также посредством ингаляции.
[0092] Для перорального введения одно или более средств могут быть легко составлены посредством объединения одного или более активных средств с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в уровне техники. Такие носители могут обеспечивать возможность составления одного или более средств в виде таблеток, в том числе в виде жевательных таблеток, пилюль, драже, капсул, пастилок, леденца, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, порошков, суспензий, эликсиров, облаток и т.п., для перорального приема пациентом, подлежащим лечению. Такие составы могут содержать фармацевтически приемлемые носители, в том числе твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Обычно, средства согласно настоящему изобретению могут быть включены при уровнях концентраций, находящихся в диапазоне от около 0,5%, около 5%, около 10%, около 20% или около 30% до около 50%, около 60%, около 70%, около 80% или около 90% по массе всей композиции пероральных лекарственных форм, в количестве, достаточном для обеспечения желаемой единицы дозирования.
[0093] Водные суспензии для перорального применения могут содержать одно или более средств с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как суспендирующее средство (например, метилцеллюлоза), смачивающее средство (например, лецитин, лизолецитин и/или длинноцепочечный жирный спирт), а также окрашивающие добавки, консерванты, ароматизаторы и т.п.
[0094] Масла или неводные растворители могут требоваться для внесения одного или более средств в раствор, например, благодаря присутствию крупных липофильных фрагментов. В качестве альтернативы, можно применять эмульсии, суспензии или другие препараты, например, липосомные препараты. В случае липосомных препаратов для лечения состояния можно применять любые известные способы получения липосом. См., например, Bangham et al., J. Mol. Biol. 23: 238-252 (1965), и Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 4194-4198 (1978), которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Лиганды также могут быть прикреплены к липосомам для направления этих композиций к конкретным местам действия. Одно или более средств также могут быть интегрированы в продукты питания, например, в сливочный сыр, масло, приправу к салату или мороженное, для облегчения солюбилизации, введения и/или соблюдения схемы лечения в определенных популяциях пациентов.
[0095] Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать с помощью твердого вспомогательного вещества, необязательно, измельчения получаемой в результате смеси и переработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных добавок, если это необходимо, с получением ядер таблеток или драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит; ароматизирующие элементы, целлюлозные препараты, такие как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, и/или поливинилпирролидон (PVP). Могут быть добавлены разрыхлители, например, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Одно или более средств также могут быть составлены в виде препарата с замедленным высвобождением.
[0096] Ядра драже могут быть обеспечены подходящими покрытиями. Для этой цели можно применять концентрированные растворы Сахаров, которые, необязательно, могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие вещества или пигменты можно добавлять к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных комбинаций одного или более активных средств.
[0097] Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают в себя твердые капсулы из двух надевающихся друг на друга половин, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы из двух надевающихся друг на друга половин могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими средствами, такими как крахмалы, и/или смазывающими средствами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные средства могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для перорального введения могут присутствовать в дозировках, подходящих для введения.
[0098] Для инъекции одно или более средств могут быть составлены в водных растворах, включающих в себя, без ограничения, физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Такие композиции также могут включать в себя одно или более вспомогательных веществ, например, консерванты, солюбилизаторы, наполнители, смазывающие средства, стабилизаторы, альбумин и т.п. Способы получения составов являются известными в уровне техники, например, как раскрыто в Remington's Pharmaceutical Sciences, последнее издание, Mack Publishing Co., Easton P.
[0099] Одно или более средств также могут быть составлены в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить посредством имплантации или чрескожной доставки (например, подкожно или внутримышечно), внутримышечной инъекции или применения трансдермального пластыря. Таким образом, например, одно или более средств могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
[00100] Фармацевтические композиции, содержащие одно или более средств, могут проявлять локальные и региональные эффекты при местном введении или инъекции в конкретные места инфекции или вблизи них. Непосредственное местное нанесение, например, вязкой жидкости, геля, желеобразной массы, крема, лосьона, мази, суппозитория, пены или распыляемого аэрозоля, можно применять для локального введения с целью получения, например, локальных и/или региональных эффектов. Соответствующие с фармацевтической точки зрения среды для такого состава включают в себя, например, низшие алифатические спирты, полигликоли (например, глицерин или полиэтиленгликоль), сложные эфиры жирных кислот, масла, жиры, силоксаны и т.п. Такие препараты также могут включать в себя консерванты (например, сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты) и/или антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоты и токоферол). См. также Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления локальные/местные составы, содержащие индуцирующее вирус средство и/или противовирусное средство, применяют для лечения индуцированного вирусом воспалительного состояния эпидермиса или слизистой оболочки.
[00101] Фармацевтические композиции могут содержать носитель, приемлемый с косметической или дерматологической точки зрения. Такие носители могут являться совместимыми с кожей, ногтями, слизистыми оболочками, тканями и/или волосами и могут включать в себя любой традиционно применяемый косметический или дерматологический носитель, удовлетворяющий этим требованиям. Такие носители могут быть легко выбраны квалифицированным специалистом в данной области техники. При составлении кожных мазей средство или комбинацию средств можно составлять в маслянистой углеводородной мазевой основе, безводной абсорбирующей мазевой основе, абсорбционной мазевой основе типа «вода в масле», удаляемой водой мазевой основе типа «масло в воде» и/или в водорастворимой мазевой основе.
[00102] Композиции согласно настоящему изобретению могут присутствовать в любой форме, подходящей для местного нанесения, включающей в себя водные, водно-спиртовые или масляные растворы, дисперсии в лосьоне или сыворотке, водные, безводные или масляные гели, эмульсии, полученные посредством диспергирования жирной фазы в водной фазе (O/W или тип «масло в воде») или, наоборот, (W/O или тип «вода в масле»), микроэмульсии или, в качестве альтернативы, микрокапсулы, микрочастицы или дисперсии липидных пузырьков ионного и/или неионного типа. Эти композиции могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами. Количества различных составляющих композиций согласно настоящему изобретению могут являться такими, которые традиционно применяют в данной области техники. Эти композиции составляют в защитные, лечебные или предназначенные для профилактического ухода крема, разновидности косметического молочка, лосьоны, гели или пены для лица, для рук, для тела и/или для слизистых оболочек или для очистки кожи. Композиции также могут состоять из твердых препаратов, составляющих мыла или очищающие мыла.
[00103] Фармацевтическая композиция также может содержать вспомогательные средства, характерные для косметических и дерматологических областей, например, гидрофильные или липофильные гелеобразующие средства, гидрофильные или липофильные активные средства, консерванты, антиоксиданты, растворители, душистые вещества, наполнители, солнцезащитные добавки, поглотители запахов и красящие вещества. Количества этих различных вспомогательных средств могут являться такими, которые традиционно применяют в рассматриваемых областях, и, например, составляют от около 0,01% до около 20% от общей массы композиции. В зависимости от их природы эти вспомогательные средства можно вводить в жирную фазу, в водную фазу и/или в липидные пузырьки.
[00104] Лечение вирусных инфекций глаза можно эффективно осуществлять с помощью офтальмологических растворов, суспензий, мазей или вкладышей, содержащих средство или комбинацию средств согласно настоящему изобретению.
[00105] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение вирусных инфекций уха можно эффективно осуществлять с помощью ушных растворов, суспензий, мазей или вкладышей, содержащих средство или комбинацию средств согласно настоящему изобретению.
[00106] Одно или более средств можно доставлять в форме раствора, а не в форме суспензии, что может позволить более быструю и качественную абсорбцию в места действия. В целом, составы, такие как желеобразные массы, крема, лосьоны, суппозитории и мази, могут обеспечивать область с более продолжительным воздействием средств согласно настоящему изобретению, тогда как составы в растворе, например, распыляемых растворах, обеспечивают более быстрое кратковременное воздействие.
[00107] В случае местного/локального нанесения фармацевтическая композиция может включать в себя одно или более веществ, способствующих проникновению. Например, составы могут содержать подходящие носители или вспомогательные вещества в твердой или гелевой фазе, которые повышают проникновение или помогают доставке средств или комбинаций средств согласно настоящему изобретению через проницаемый барьер, например, кожу. Многие из этих соединений, способствующих проникновению, являются известными в области получения местных составов и включают в себя, например, воду, спирты (например, терпеноподобные, метанол, этанол, 2-пропанол), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, тетрадецилметилсульфоксид), пирролидоны (например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)пирролидон), лаурокапрам, ацетон, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофурфуриловый спирт, L-α-аминокислоты, анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные вещества (например, изопропилмиристат и лаурилсульфат натрия), жирные кислоты, жирные спирты (например, олеиновая кислота), амины, амиды, амиды клофибриновой кислоты, гексаметиленлаурамид, протеолитические ферменты, α-бисаболол, d-лимонен, мочевину и N,N-диэтил-мета-толуамид и т.п. Дополнительные примеры включают в себя увлажнители (например, мочевина), гликоли (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), глицерин-монолаурат, алканы, алканолы, оргелазу (ORGELASE), карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и/или другие полимеры. Фармацевтическая композиция может включать в себя один или более таких веществ, способствующих проникновению.
[00108] Фармацевтическая композиция для локального/местного нанесения может включать в себя один или более антимикрорбных консервантов, например, соединения четвертичного аммония, органические соединения ртути, пара-гидроксибензоаты, ароматические спирты, хлорбутанол и т.п.
[00109] Лечение вирусных инфекций желудочно-кишечного тракта можно эффективно осуществлять с помощью перорально или ректально доставляемых растворов, суспензий, мазей, клизм и/или суппозиториев, содержащих средство или комбинацию средств согласно настоящему изобретению.
[00110] Лечение респираторных вирусных инфекций можно эффективно осуществлять с помощью аэрозольных растворов, суспензий или сухих порошков, содержащих средство или комбинацию средств согласно настоящему изобретению. Введение посредством ингаляции является особенно полезным при лечении вирусных инфекций легкого, таких как грипп. Аэрозоль можно вводить через дыхательную систему или носовые ходы. Например, специалисту в данной области техники будет понятно, что композиция согласно настоящему изобретению может быть суспендирована или растворена в соответствующем носителе, например, фармацевтически приемлемом газе-вытеснителе, и ее можно вводить непосредственно в легкие с применением назального аэрозоля или ингаляционного препарата. Например, аэрозольный состав, содержащий индуцирующее вирус средство и/или противовирусное средство, может быть растворен, суспендирован или эмульгирован в газе-вытеснителе или смеси растворителя и газа-вытеснителя, например, для введения в виде назального аэрозоля или ингаляционного препарата. Аэрозольные составы могут содержать любой приемлемый газ-вытеснитель под давлением, такой как косметически, или дерматологически, или фармацевтически приемлемый газ-вытеснитель, который обычно применяют в уровне техники.
[00111] Аэрозольный состав для назального введения обычно представляет собой водный раствор, предназначенный для введения в носовые ходы в каплях или распыляемых растворах. Назальные растворы могут являться подобными носовым секретам в том, что они обычно являются изотоничными и немного стабилизированными буфером для поддержания рН от около 5,5 до около 6,5, несмотря на то что также можно применять значения рН за пределами этого диапазона. Противомикробные средства или консерванты также могут быть включены в состав.
[00112] Аэрозольный состав для ингаляций и ингаляторов может быть выполнен таким образом, чтобы средство или комбинация средств могли переноситься в бронхиальное дерево субъекта при введении посредством назального или перорального респираторного пути. Ингаляционные растворы можно вводить, например, с помощью небулайзера. Ингаляции или инсуффляции, содержащие тонкоизмельченные или жидкие лекарственные средства, можно доставлять в дыхательную систему в виде фармацевтического аэрозоля раствора или суспензии средства или комбинации средств в газе-вытеснителе, например, для помощи в распределении. Газы-вытеснители могут представлять собой сжиженные газы, в том числе галогеноуглероды, например, фторуглероды, такие как фторированные хлорированные углеводороды, гидрохлорфторуглероды и гидрохлоруглероды, а также углеводороды и эфиры углеводородов.
[00113] Галогеноуглеродные газы-вытеснители могут включать в себя фторуглеродные газы-вытеснители, в которых все водороды заменены на фтор, хлорфторуглеродные газы-вытеснители, в которых все водороды заменены на хлор и по меньшей мере один фтор, водородсодержащие фторуглеродные газы-вытеснители и водородсодержащие хлорфторуглеродные газы-вытеснители. Галогеноуглеродные газы-вытеснители описаны в Johnson, патент США №5376359, выданный 27 декабря 1994 года; Byron и соавт., патент США №5190029, выданный 2 марта 1993 года; и Purewal и соавт., патент США №5776434, выданный 7 июля 1998 года. Углеводородные газы-вытеснители, применимые в настоящем изобретении, включают в себя, например, пропан, изобутан, н-бутан, пентан, изопентан и неопентан. В качестве газа-вытеснителя также можно применять смесь углеводородов. Эфирные газы-вытеснители включают в себя, например, диметиловый эфир, а также простые эфиры. Аэрозольный состав согласно настоящему изобретению также может содержать более чем один газ-вытеснитель. Например, аэрозольный состав может содержать более чем один газ-вытеснитель из одного класса, как например, два или больше фторуглеродов; или более чем один, более чем два, более чем три газа-вытеснителя из различных классов, таких как фторуглеводород и углеводород. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также можно дозировать с помощью сжатого газа, например, инертного газа, такого как диоксид углерода, закись азота или азот.
[00114] Аэрозольные составы также могут включать в себя другие компоненты, например, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, а также поверхностно активные вещества или другие компоненты, такие как масла и детергенты. Эти компоненты могут служить для стабилизации состава и/или смазки составляющих клапана.
[00115] Аэрозольный состав может быть упакован под давлением и может быть составлен в виде аэрозоля с применением растворов, суспензий, эмульсий, порошков и полужидких препаратов. Например, аэрозольный состав раствора может содержать раствор средства, такого как индуцирующее вирус средство и/или противовирусное средство, в (практически) чистом газе-вытеснителе или в виде смеси газа-вытеснителя и растворителя. Растворитель можно применять для растворения средства и/или замедления испарения газа-вытеснителя. Растворители, пригодные в настоящем изобретении, включают в себя, например, воду, этанол и гликоли. Можно применять любую комбинацию подходящих растворителей, необязательно, комбинируемых с консервантами, антиоксидантами и/или другими компонентами аэрозоля.
[00116] Аэрозольный состав также может представлять собой дисперсию или суспензию. Аэрозольный состав суспензии может содержать суспензию средства или комбинации средств согласно настоящему изобретению, например, индуцирующего вирус средства и/или противовирусного средства, и диспергирующее средство. Диспергирующие средства, пригодные в настоящем изобретении, включают в себя, например, сорбитантриолеат, олеиловый спирт, олеиновую кислоту, лецитин и кукурузное масло. Аэрозольный состав суспензии также может включать в себя смазывающие средства, консерванты, антиоксидант и/или другие компоненты аэрозоля.
[00117] Аэрозольный состав может быть составлен в виде эмульсии. Аэрозольный состав эмульсии может включать в себя, например, спирт, такой как этанол, поверхностно-активное вещество, воду и газ-вытеснитель, а также средство или комбинацию средств, например, индуцирующее вирус средство и/или противовирусное средство. Применяемое поверхностно-активное вещество может быть неионным, анионным или катионным. Один пример аэрозольного состава эмульсии содержит, например, этанол, поверхностно-активное вещество, воду и газ-вытеснитель. Другой пример аэрозольного состава эмульсии содержит, например, растительное масло, глицерилмоностеарат и пропан.
[00118] Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, могут включать в себя композиции, в которых активные ингредиенты присутствуют в эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для достижения терапевтического и/или профилактического благоприятного эффекта у хозяина по меньшей мере с одним воспалительным состоянием, индуцированным вирусом. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, будет зависеть от состояния или состояний, лечение которых осуществляют, от состояния субъекта, состава и пути введения, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Определение эффективного количества индуцирующего вирус средства и/или противовирусного средства находится в рамках способностей специалистов в данной области техники с учетом раскрытия в настоящем документе, и его можно определить с применением стандартных методик оптимизации.
[00119] Эффективное количество для применения у людей можно определить с помощью моделей на животных. Например, доза для людей может быть составлена для достижения концентраций в кровотоке, концентраций в печени, местных концентраций и/или концентраций в желудочно-кишечном тракте, которые оказались эффективными у животных. Квалифицированный специалист в данной области техники может определить эффективное количество для применения у людей, особенно с учетом полученных в моделях на животных экспериментальных данных, описанных в настоящем документе. На основании данных, полученных на животных, и других типах аналогичных данных специалисты в данной области техники могут определить эффективное количество композиции, подходящее для людей.
[00120] Эффективное количество применительно к средству или комбинации средств согласно настоящему изобретению обычно может означать диапазоны дозы, способы введения, составы и т.д., которые были рекомендованы или одобрены любыми из различных регуляторных или консультативных организаций в области медицины или фармацевтики (например, FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), АМА (Американская медицинская ассоциация)), или производителем, или поставщиком.
[00121] Кроме того, соответствующие дозы для индуцирующего вирус средства и/или противовирусного средства можно определить на основании результатов экспериментов in vitro.
[00122] Специалист в данной области техники будет способен отслеживать у пациента эффект от введения конкретного средства. Например, уровни вирусной нагрузки ВИЧ или EBV могут быть определены с помощью методик, стандартных в уровне техники, таких как измерение количеств CD4 клеток, и/или уровни вируса, которые выявляют с помощью ПЦР. Другие методики будут очевидны специалисту в данной области техники.
[00123] Настоящее раскрытие относится к набору, наборы могут содержать один или более контейнеров, набор может содержать любую комбинацию ингибиторов HDAC, противовирусных средств или дополнительных средств, упомянутых в способах согласно настоящему раскрытию, в подходящей упаковке. Набор может содержать инструкции по применению. Ингибитор HDAC или противовирусное средство могут присутствовать в любой концентрации, раскрытой в настоящем документе, могут быть упакованы для введения посредством любого пути, раскрытого в настоящем документе, или в любом составе, раскрытом в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор HDAC и противовирусное средство упакованы вместе в подходящей упаковке или контейнере в наборе. Набор может быть предназначен для удобного введения или дозирования и их организации. В соответствии с некоторыми дополнительными вариантами осуществления ингибитор HDAC и противовирусное средство составлены вместе в виде фармацевтической композиции в однократной дозе. В соответствии с некоторыми альтернативными вариантами осуществления ингибитор HDAC и противовирусное средство составлены в виде отдельных фармацевтических композиций. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция с ингибитором HDAC упакована для введения доз один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю или чаще, один раз в месяц, два раза в месяц, три раза в месяц, четыре раза в месяц или чаще; и фармацевтическая композиция с противовирусным средством упакована для введения доз ежесуточно, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки или чаще. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство вводят или принимают без ингибитора HDAC. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления курс лечения ингибитором HDAC и противовирусным средством может быть следующим: ингибитор HDAC и противовирусное средство принимают или вводят вместе в одной фармацевтической композиции в любые из первых, вторых, третьих, четвертых, пятых суток лечения или в большее количество суток лечения; и противовирусное средство принимают или вводят обособленно в любые из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 суток или дольше. В соответствии с некоторыми дополнительными вариантами осуществления курс лечения может быть следующим: ингибитор HDAC и противовирусное средство принимают или вводят отдельно в разных фармацевтических композициях в любые из первых, вторых, третьих, четвертых, пятых суток лечения или в большее количество суток лечения либо одновременно, либо с разделением по времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 часами или большим количеством часов; и противовирусное средство принимают или вводят обособленно в любые из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 суток или дольше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор HDAC, упакованный в наборе, представляет собой нанатиностат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противовирусное средство представляет собой ганцикловир, в соответствии с другими вариантами осуществления оно представляет собой валганцикловир. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления курс лечения повторяют в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или большего числа повторений.
[00124] Наборы, описанные в настоящем документе, могут содержать множество пероральных лекарственных форм, причем пероральная лекарственная форма содержит HDACi и противовирусное средство. В соответствии с определенными вариантами осуществления множество содержит семь или количество, кратное этому. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит одну пероральную лекарственную форму, содержащую HDACi и противовирусное средство, совместно составленные в одной форме, и шесть пероральных лекарственных форм, содержащих противовирусное средство и не содержащих HDACi или содержащих уменьшенное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит две пероральных лекарственных формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно составленные в одной форме, и пять пероральных лекарственных форм, содержащих противовирусное средство и не содержащих HDACi или содержащих уменьшенное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит три пероральных лекарственных формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно составленные в одной форме, и четыре пероральных лекарственных формы, содержащие противовирусное средство и не содержащие HDACi или содержащие уменьшенное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит четыре пероральных лекарственных формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно составленные в одной форме, и три пероральных лекарственных формы, содержащие противовирусное средство и не содержащие HDACi или содержащие уменьшенное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит пять пероральных лекарственных форм, содержащих HDACi и противовирусное средство, совместно составленные в одной форме, и две пероральных лекарственных формы, содержащие противовирусное средство и не содержащие HDACi или содержащие уменьшенное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит шесть пероральных лекарственных форм, содержащих HDACi и противовирусное средство, совместно составленные в одной форме, и одну пероральную лекарственную форму, содержащую противовирусное средство и не содержащую HDACi или содержащую уменьшенное количество HDACi. Упаковка может соответственно содержать величину, кратную семи из любых из этих количеств (например, наборы, обеспечивающие курс ведения доз продолжительностью один, два или три месяца). Пероральные лекарственные формы могут быть составлены для введения доз один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi содержит нанатиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления количество нанатиностата, включенного в пероральную лекарственную форму, составляет 5 миллиграммов, 10 миллиграммов, 15 миллиграммов, 20 миллиграммов, 25 миллиграммов, 30 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство содержит валганцикловир. В соответствии с определенными вариантами осуществления количество валганцикловира, включенного в пероральную лекарственную форму, составляет 450 миллиграммов, 900 миллиграммов или 1800 миллиграммов.
[00125] Наборы, описанные в настоящем документе, могут содержать множество пероральных лекарственных форм, причем пероральная лекарственная форма содержит HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит по меньшей мере две пероральных лекарственных формы, содержащих HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно, и шесть пероральных лекарственных форм, содержащих противовирусное средство и не содержащих HDACi или содержащих пониженное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит четыре пероральных лекарственных формы, содержащих HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно, и пять пероральных лекарственных форм, содержащих противовирусное средство и не содержащих или содержащих пониженное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит шесть пероральных лекарственных форм, содержащих HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно, и четыре пероральных лекарственных формы, содержащих противовирусное средство и не содержащих или содержащих пониженное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит восемь пероральных лекарственных форм, содержащих HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно, и три пероральных лекарственных формы, содержащих противовирусное средство и не содержащих или содержащих пониженное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит десять пероральных лекарственных форм, содержащих HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно, и две пероральных лекарственных формы, содержащих противовирусное средство и не содержащих или содержащих пониженное количество HDACi. В соответствии с определенными вариантами осуществления набор содержит двенадцать пероральных лекарственных форм, содержащих HDACi и противовирусное средство, составленные отдельно, и одну пероральную лекарственную форму, содержащую противовирусное средство и не содержащую или содержащих пониженное количество HDACi. Упаковка может соответственно содержать величину, кратную семи из любых из этих количеств (например, наборы, обеспечивающие курс ведения доз продолжительностью один, два или три месяца). Пероральные лекарственные формы могут быть составлены для введения доз один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления HDACi содержит нанатиностат. В соответствии с определенными вариантами осуществления количество нанатиностата, включенного в пероральную лекарственную форму, составляет 5 миллиграммов, 10 миллиграммов, 15 миллиграммов, 20 миллиграммов, 25 миллиграммов, 30 миллиграммов. В соответствии с определенными вариантами осуществления противовирусное средство содержит валганцикловир. В соответствии с определенными вариантами осуществления количество валганцикловира, включенного в пероральную лекарственную форму, составляет 450 миллиграммов, 900 миллиграммов или 1800 миллиграммов.
[00126] Наборы согласно настоящему изобретению присутствуют в подходящей упаковке. Подходящая упаковка включает в себя, без ограничения, пузырьки, бутылки, сосуды, гибкую упаковку (например, запаянный майлар, блистерные упаковки, пластиковые мешки) и т.п. Также предусмотрены упаковки для применения в комбинации со специальным устройством, таким как ингалятор, устройство для назального введения (например, аэрозольный аппарат), или устройством для инфузий, таким как мининасос. Набор может иметь стерильное отверстие для доступа (например, контейнер может представлять собой мешок или пузырек для внутривенного раствора, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). Контейнер также может иметь стерильное отверстие для доступа (например, контейнер может представлять собой мешок или пузырек для внутривенного раствора, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). По меньшей мере одно активное средство в композиции представляет собой ингибитор HDAC. Ингибитор HDAC может представлять собой нанатиностат. Контейнер может дополнительно содержать второе фармацевтически активное средство. Это второе фармацевтически активное средство может представлять собой противовирусное средство. Противовирусное средство может представлять собой ганцикловир или валганцикловир.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Клиническое испытание, комбинирующее лечение HDACi и противовирусным средством
[00127] Нанатиностат (Nstat) (VRx-3996, ранее известный как CHR-3996) представляет собой селективный в отношении 1 класса пероральный гидроксаматный ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), активный в отношении HDAC 1-3, но не HDAC 6.
[00128] Онтракт (NCT03397706) представляет собой открытое исследование фазы 1b/2 с увеличением дозы (план 3+3) с последующей стадией расширения при рекомендованной дозе в фазе 2 (RP2D) для р.о. N+VG у пациентов с лимфомами, ассоциированными с EBV. Исследуемые схемы дозирования представлены в таблице 1 ниже.
Главные цели
Фаза 1b: Определить безопасность, переносимость и R2PD у N+VG
Фаза 2: Оценить безопасность и переносимость R2PD и оценить частоту объективных ответов (ORR) согласно рекомендациям по первоначальной оценке, определению стадии, оценке ответа для лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы: классификация Лугано (Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification7 (Lugano)) и RECIL 20178 с помощью основного обзора Вторичные цели
Фаза 1b/2: Оценить фармакокинетические параметры (PK) N и PK ганцикловира
Фаза 2: Оценить время ответа на опухоль, продолжительность ответа, время на прогрессирование опухоли и дожитие без прогрессирования
Исследуемые конечные результаты
Фаза 1b/2: Оценить изменения в значениях вирусной нагрузки (CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, ВИЧ) в соответствующих случаях, профиль латентной/литической стадии EBV и статус метилирования генома, изменения ацетилирования гистона Н3 (РВМС)
Ключевые критерии для участия
Рецидивирующая/рефрактерная, патологически подтвержденная EBV+ лимфома (EBER-ISH) или лимфопролиферативное заболевание независимо от гистологического подтипа, в том числе:
Ассоциированное с EBV посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD) после трансплантата аллогенных гемопоэтических клеток (alloHCT) или трансплантата солидного органа (SOT)
Ассоциированные с EBV лимфопролиферативные нарушения (LPD) и злокачественные новообразования, ассоциированные с приобретенным иммунодефицитом, в том числе ВИЧ+ инфекции
Ассоциированные с EBV лимфомы и LPD, не ассоциированные с иммунодефицитом
Присутствие заметного заболевания
Возраст ≥18 лет; оценка общего состояния согласно ECOG от 0 до 2; адекватная гематологическая, почечная и печеночная функция
[00129] Демографические характеристики индивидов, включенных в испытание, представлены в таблице 2, и дозировки по когортам и интенсивности представлены в таблице 3 ниже.
[00130] Когорта 1 (10 мг, BID) превышала максимальные переносимые дозы, исходя из 4 разных случаев гематологической ограничивающей дозу токсичности у 2 пациентов. Отсутствие случаев ограничивающей дозу токсичности и меньшее число задержек дозы наблюдали в когорте 2 (5 мг BID или 10 мг QD). Тромбоцитопения являлась наиболее распространенной ограничивающей дозу токсичностью, как показано в таблице 4. Максимальные снижения уровня тромбоцитов быстро восстанавливались после задержки дозы на 3-5 суток. См., фиг. 1. Это указывает на то, что лечение в соответствии со схемой, при которой пациенты получали лечение HDACi в течение 1, 2, 3, 4 или 5 суток и не получали лечение в течение 6, 5, 4, 3 или 2 суток, может ограничивать гематологические побочные эффекты, подобные тромбоцитопении.
[00131] В целом, объективные ответы наблюдали во всех дозовых когортах и при В- и Т-клеточных лимфомах. См. таблицу 5. Доказательства противоопухолевой активности наблюдали с помощью ПЭТ у 10 из 18 пациентов, оценивали с помощью ПЭТ. Основные ответы наблюдали при первом сканировании в Неделю 8. Интересно, что у двух пациентов наблюдали псевдопрогрессирование, за которым примерно через 4 месяца следовали основные ответы (CR, PR), и они могут указывать на ответ вследствие иммунологического надзора. У двух пациентов наблюдали прогрессирование на коже при сохранении системного ответа CR или PR. Один пациент, который имел очистку кожи спустя 2 недели после терапии, прервал лечение и остался здоровым. У ВИЧ+ пациентов прогрессирование наблюдали у 3 из 3 оцениваемых
Пример 2. Nstat является более активным, чем другой HDACi, и обработка приводит в результате к долговременному ацетилированию гистона
[00132] Нанатиностат имеет Т1/2, составляющий примерно 2 часа, как показано в таблице 6, в экспериментах, проводимых на людях. Пациенту, включенному в исследование, вводили пероральный нанатиностат и валганцикловир в предварительно определенных дозах. Образцы крови для фармакокинетических исследований забирали в День 1 цикла 1 спустя 30 минут, 1, 2, 4, 6 и 24 часа после первой дозы нанатиностата. Концентрацию нанатиностата в сыворотке крови анализировали в компании Inotiv, Inc. и анализировали PK параметры, в том числе конечный период полувыведения, рассчитанный с применением программного обеспечения Phoenix WinNonlin v. 8.1.
[00133] IC50 ингибирования HDAC для нанатиностата, ромидепсина (FK228), энтиностата (MS-275), суберанилогидроксамовой кислоты (SAHA или вориностат) или трихостатина А (TSA) определяли в in vitro анализе ацетилирования гистонов. Кратко, все из соединений растворяют в DMSO. Серию разведений соединений готовили с использованием 10% DMSO в буфере для анализа HDAC и 5 мкл разведенного раствора добавляли к 50 мкл реакционной смеси, в результате чего конечная концентрация DMSO составляет 1% во всех реакциях. Соединения предварительно инкубировали в двух параллелях при RT (комнатная температура) в течение 1 часа в смеси, содержащей буфер для анализа HDAC, 5 мкг BSA, фермент HDAC (см. таблицу 7) и конкретный HDACi. Спустя 1 час ферментативные реакции начинали посредством добавления субстрата HDAC (BPS Bioscience) в конечной концентрации 10 мкМ или 2 мкМ. Ферментативная реакция продолжалась в течение 30 минут при температуре 37°С. После ферментативных реакций 50 мкл 2× проявителя HDAC добавляли в каждую лунку для ферментов HDAC и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительных 15 минут. Интенсивность флуоресценции измеряли при длине волны возбуждения 360 нм и при длине волны излучения 460 нм с применением микропланшет-ридера Tecan Infinite М1000.
[00134] Анализы активности HDAC осуществляли в двух параллелях в каждой концентрации. Данные интенсивности флуоресценции анализировали с применением компьютерного программного обеспечения Graphpad Prism. При отсутствии соединения интенсивность флуоресценции (Ft) в каждом наборе данных определяли как 100% активность. При отсутствии HDAC интенсивность флуоресценции (Fb) в каждом наборе данных определяли как 0% активность. Выраженную в процентах активность в присутствии каждого соединения рассчитывали в соответствии со следующим уравнением: % активность=(F-Fb)/(Ft-Fb), где F=интенсивность флуоресценции в присутствии соединения.
[00135] Значения % активности в зависимости от серии концентраций соединения затем наносили на график с использованием нелинейного регрессионного анализа сигмовидной кривой зависимости доза-эффект, полученной с помощью уравнения Y=В+(Т-B)/1+10((LogEC50-X)×угол наклона кривой), где Y=процентная активность, В=минимальная процентная активность, Т=максимальная процентная активность, X=логарифм концентрации соединения и угол наклона кривой=угловой коэффициент или коэффициент Хилла. Значение IC50 определяли с помощью, приводящей к полумаксимальной процентной активности.
[00136] Результаты для этих экспериментов представлены в таблице 8. В целом, при сравнении с другими HDACi Nstat демонстрирует высокую активность ингибирования HDAC1, HDAC2, HDAC4, HDAC5, HDAC8 и HDAC9 по сравнению со всеми другими исследуемыми HDACi.
[00137] Нанатиностат имеет высокую активность в отношении HDAC и короткий период полувыведения по сравнению со многими HDACi. С учетом этих свойств нанатиностат можно использовать согласно прерывающейся схеме или схеме с задержкой дозы. Для определения того, возможно ли реализовать задержку дозы с точки зрения фармакокинетики, мононуклеарные клетки периферической крови выделяли от здоровых добровольцев и обрабатывали либо нанатиностатом, либо энтиностатом (HDACi с периодом полувыведения, составляющим примерно 36 часов). Поскольку ацетилирование Н3 является фармакодинамическим биологическим маркером активности Nstat, ацетилирование Н3 оценивали в клетках, получавших обработку. Как показано на фиг. 2, Nstat являлся намного более активным, чем энтиностат в индукции повышенных уровней ацетилирования гистона 3, даже в дозе 100 нМ. Как показано на фиг. 3, это воздействие на ацетилирование Н3 являлось продолжительным даже в дозах ниже 10 нМ.
[00138] Нанатиностат повышает цитотоксичность для клеток в линии клеток, инфицированных EBV, при комбинировании с ганцикловиром. Этот эффект наблюдали даже после удаления Nstat, как показано на фиг. 4. P3HR1 клетки лимфомы Беркитта инкубировали с DMSO (контроль с растворителем) или с Nstat в течение 3 суток. По прошествии этого времени культуры клеток промывали с повторной подачей среды с ганцикловиром (GCV) в течение дополнительных 3 суток. Анализы при всех условиях исследования проводили в трех параллелях. Гибель клеток измеряли посредством окрашивания 7AAD.
[00139] В целом, эти данные и эксперименты обеспечивают обоснование того, что «отдых» от введения доз HDACi, такого как Nstat, можно использовать для достаточного контроля неблагоприятных реакций при сохранении терапевтической эффективности.
Пример 3. Клиническое испытание, комбинирующее лечение HDACi и противовирусным средством
[00140] Представленный ниже пример представляет собой описание открытого исследования с увеличением дозы и расширением дозовых когорт для перорально вводимого нанатиностата и валганцикловира у субъектов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями, ассоциированными с вирусом Эпштейна-Барр.
Исследуемая популяция
Пациенты с локально запущенными или метастатическими солидными опухолями, ассоциированными с EBV, в том числе, без ограничения:
аденокарцинома желудка, ассоциированная с EBV
карцинома носоглотки, ассоциированная с EBV
Главные цели
Определить безопасность и переносимость нанатиностата/валганцикловира
Определить рекомендованную дозу нанатиностата/валганцикловира для фазы 2 (RP2D)
Оценить активность на основании частоты объективных ответов (ORR)
Вторичные цели
Оценить фармакокинетические (PK) параметры для нанатиностата
Оценить PK параметры для валганцикловира
Оценить время ответа
Оценить продолжительность ответа
Оценить дожитие без прогрессирования (PFS)
Оценить общее время дожития (OS)
Исследовательские цели
Оценить изменения в значениях вирусной нагрузки с помощью количественной полимеразной цепной реакции при лечении (цитомегаловирус, EBV), когда это применимо
Оценить профиль латентной/литической стадии EBV
Схема лечения
[00141] Первоначальная доза нанатиностата будет составлять 20 мг ежесуточно в течение 4 из 7 суток каждую неделю в 4-недельном цикле, причем в когортах с увеличением дозы дозу повышали до 30 мг и 40 мг ежесуточно на основании переносимости и отсутствия DLT. Валганцикловир будут вводить непрерывно в дозе 900 мг ежесуточно. Дозы могут быть упакованы в блистерную упаковку на неделю. См., фиг. 5.
План исследования
[00142] Состоящее из 2 частей исследование фазы 1b/2 по определению RP2D для нанатиностата в комбинации с валганцикловиром (фаза 1b) с последующей оценкой эффективности этой комбинации в запущенных солидных злокачественных новообразованиях (фаза 2). Фаза 1b (увеличение дозы) будет следовать плану «rolling six design», при котором до 6 пациентов будут включены в каждую дозовую когорту:
Если 3 пациента завершают 28-суточный цикл без DLT, то может быть включена следующая когорта
Если наблюдается 1 DLT, когорту будут расширять с включением 6-8 пациентов.
Если наблюдается 1 DLT на 6 пациентов, то когорту будут рассматривать как имеющую приемлемую безопасность, и следующая когорта будет открыта для включения.
Если наблюдаются 2 DLT на шесть пациентов, то была превышена MTD.
Пациентов, которые не завершают первый 28-суточный цикл по причинам, отличным от токсичности исследуемого лекарственного средства, можно заменить. В фазе 2 (расширение) до 30 дополнительных пациентов будет включено для подтверждения переносимости RP2D и ORR. Всех пациентов (фаза 1b и 2) будут оценивать в отношении ответа с применением критерия RECIST 1.1. В клиническое испытание будут включены до 50 пациентов.
Ключевые критерии включения
Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом локально запущенная или метастазирующая солидная опухоль, ассоциированная с EBV, для которых стандартная терапия не является эффективной, доступной, приемлемой или является непереносимой
Должны иметь поддающееся оценке заболевание или по меньшей мере один заметный очаг на сканограмме, полученной методом компьютерной томографии (КТ), или при визуализации методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно RECIST 1.1
Мужчины или женщины возрастом ≥18 лет на момент скрининга
Данные лабораторных анализов при скрининге:
Гемоглобин ≥9 г/дл
Абсолютное количество нейтрофилов ≤1500 клеток/мм3
Количество тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3
Общий билирубин ≤1,5×ULN
Аспартатаминотрасфераза и аланинаминотрансфераза ≥2,5xULN (если не присутствуют метастазы в печень, то допускается до 5×ULN)
Креатинин в сыворотке крови ≤1,5 мг/дл или оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥60 мл/мин./1,73 м2
Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (РТ) ≤1,5×ULN (если пациент не получает антикоагулянтную терапию до тех пор, пока РТ или РТТ находится в пределах терапевтического диапазона для предполагаемого применения антикоагулянтов)
Активированное частичное тромбопластиновое время (аРТТ) ≤1,5×ULN (если пациент не получает антикоагулянтную терапию до тех пор, пока РТ или РТТ находится в пределах терапевтического диапазона для предполагаемого применения антикоагулянтов)
Допускаются пациенты с подвергающимися лечению стабильными метастазами в ЦНС (в том числе с карциноматозом мозговых оболочек), если нет свидетельств прогрессирования в течение по меньшей мере 4 недель после направленного на ЦНС лечения, что определено с помощью клинического обследования и визуализации головного мозга. Допускается применение профилактики судорожных припадков
Разрешение любых клинически значимых токсичных эффектов предшествующей терапии до степени 0 или 1 согласно Критериям оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), версия 5.0 (за исключением алопеции и периферической невропатии 2 степени)
Оценка общего состояния согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2
Пример 4. Состав таблетки с нанатиностатом
[00143] В соответствии со способами и наборами, описанными в настоящем документе, нанатиностат может быть составлен в виде содержащей одно средство таблетки с немедленным высвобождением. Неограничивающие примеры составов в дозировках в таблетке с одним средством представлены в таблице 10 ниже. Производственный процесс представляет собой типичный фармацевтический процесс гранулирования/смешивания/прессования/нанесения покрытия.
Пример 5. Совместные составы HDACi и противовирусных средств
[00144] Проводили эксперименты по разработке составов для таблеток с немедленным высвобождением и фиксированными дозами противовирусного средства и HDACi. В этих экспериментах оценивали насыпную плотность до/после уплотнения, распределение размера частиц, однородность смеси, твердость и время распада у таблеток. Фармацевтический производственный процесс гранулирования/смешивания/прессования/нанесения покрытия разрабатывали для производства таблеток с фиксированной дозой в различных соотношениях и концентрациях. Один вариант осуществления таблетки с фиксированной дозой 20 мг нанатиностата/450 мг валганцикловира представлен в таблице 10.
[00145] Профиль растворения таблетки с фиксированной дозой 20 мг нанатиностата/450 мг валганцикловира представлен в таблице 11.
[00146] Также проводили эксперименты по производству таблеток с различными концентрациями и соотношениями, оценке каких-либо модификаций процесса и оптимизации порошковой смеси в отношении свойств текучести, размера и плотности частиц. Полученные в результате таблетки из окончательной смеси характеризовали физически (профиль прессования), химически (анализ/примеси, содержание воды, растворение) и помещали на долговременные исследования стабильности. Рецептура состава двух таблеток с немедленным высвобождением и фиксированными дозами, т.е. 10 мг нанатиностата/450 мг валганцикловира и 20 мг нанатиностата/900 мг валганцикловира, представлена в таблице 12.
[00147] Несмотря на то, что предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны в данном документе, специалисту в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Специалистам в данной области техники встретятся многочисленные варианты, изменения и замены, не отступающие от настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего изобретения, описанным в данном документе, могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения.
[00148] Все публикации, патентные заявки, выданные патенты и другие документы, упоминаемые в данном описании, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы было специально и индивидуально указано, что каждая отдельная публикация, патентная заявка, выданный патент или другой документ включены посредством ссылки во всей своей полноте. Определения, которые содержатся в тексте, включенном посредством ссылки, исключены в той степени, в которой они противоречат определениям в настоящем раскрытии.
Claims (24)
1. Способ лечения лейкоза или лимфомы у индивида, причем способ предусматривает введение индивиду: (a) эффективного количества ингибитора гистондеацетилазы (HDACi), где HDACi представляет собой нанатиностат, где нанатиностат вводят в общей суточной дозе от 10 до 40 мг; и (b) эффективного количества противовирусного средства, выбранного из списка, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира, где противовирусное средство вводят в общей суточной дозе, составляющей 1800 мг, 900 мг или 450 мг; причем лечение индивида осуществляют в соответствии со схемой лечения, которая имеет продолжительность в одну неделю, и при которой нанатиностат вводят в течение 4 суток в схеме лечения и противовирусное средство вводят каждые сутки в схеме лечения.
2. Способ по п. 1, причем нанатиностат вводят перорально.
3. Способ по п. 1, причем нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей 10 мг.
4. Способ по п. 1, причем нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей 15 мг.
5. Способ по п. 1, причем нанатиностат вводят в общей суточной дозе, составляющей 20 мг.
6. Способ по п. 1, причем нанатиностат вводят один раз в сутки.
7. Способ по п. 1, причем противовирусное средство представляет собой валганцикловир.
8. Способ по п. 1, причем противовирусное средство вводят перорально.
9. Способ по п. 1, причем нанатиностат вводят с пищей или калорийным веществом.
10. Способ по п. 1, причем лейкоз или лимфома представляют собой B-клеточный лейкоз или лимфому.
11. Способ по п. 1, причем лейкоз или лимфома представляют собой T-клеточный лейкоз или лимфому.
12. Способ по п. 1, причем лейкоз или лимфома представляют собой неходжкинскую лимфому.
13. Способ по п. 1, причем лейкоз или лимфома представляют собой лимфому Ходжкина.
14. Способ по п. 1, причем лейкоз или лимфома представляют собой лейкоз или лимфому, положительные по цитомегаловирусу.
15. Способ по п. 1, причем лейкоз или лимфома представляют собой лейкоз или лимфому, положительные по вирусу Эпштейна-Барр.
16. Набор, содержащий:
a) HDACi, где HDACi представляет собой нанатиностат и b) противовирусное средство, выбранное из списка, состоящего из ацикловира, ганцикловира, валацикловира, валганцикловира и фамцикловира; причем набор содержит множество пероральных лекарственных форм, при этом пероральные лекарственные формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно упакованы или совместно составлены в одну пероральную лекарственную форму, причем по меньшей мере одна из множества пероральных лекарственных форм содержит противовирусное средство и не содержит HDACi, причем множество пероральных лекарственных форм содержит 1800 мг, 900 мг или 450 мг противовирусного средства, и где множество пероральных лекарственных форм содержит 10 мг, 15 мг или 20 мг нантиностата, и где три из множества пероральных лекарственных форм содержат противовирусное средство и не содержат HDACi.
17. Набор по п. 16, причем набор содержит множество пероральных лекарственных форм, при этом пероральные лекарственные формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно упакованы.
18. Набор по п. 16, причем набор содержит множество пероральных лекарственных форм, причем пероральные лекарственные формы, содержащие HDACi и противовирусное средство, совместно составлены.
19. Набор по любому из пп. 16-18, причем множество пероральных лекарственных форм представляют собой пилюлю, капсулу, таблетку или гелевую капсулу.
20. Набор по любому из пп. 16-19, причем цитотоксическая активность противовирусного средства активируется вирусной киназой.
21. Набор по п. 20, причем вирусная киназа содержит протеинкиназу вируса Эпштейна-Барр, тимидинкиназу вируса Эпштейна-Барр, тимидинкиназу вируса герпеса человека или белок цитомегаловируса человека.
22. Набор по п. 21, причем противовирусное средство представляет собой валганцикловир.
23. Набор по любому из пп. 16-22, причем множество содержит семь или количество, кратное этому.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/855,454 | 2019-05-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021138004A RU2021138004A (ru) | 2023-07-10 |
RU2819782C2 true RU2819782C2 (ru) | 2024-05-24 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018013975A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Viracta Therapeutics, Inc. | Hdac inhibitors for use with nk cell based therapies |
US20180185345A1 (en) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | Trustees Of Boston University | Methods and compositions for treating herpesvirus induced conditions |
RU2665554C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2018-08-31 | Байомарин Фармасьютикал Инк. | Ингибиторы hdac |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2665554C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2018-08-31 | Байомарин Фармасьютикал Инк. | Ингибиторы hdac |
US20180185345A1 (en) * | 2015-06-19 | 2018-07-05 | Trustees Of Boston University | Methods and compositions for treating herpesvirus induced conditions |
WO2018013975A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Viracta Therapeutics, Inc. | Hdac inhibitors for use with nk cell based therapies |
WO2018013962A1 (en) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Viracta Therapeutics, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for use in immunotherapy |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HUI KWAI FUNG et al., Inhibition of class I histone deacetylases by romidepsin potently induces Epstein-Ba virus lytic cycle and mediates enhanced cell death with ganciclovir, International Journal of Cancer, vol. 138, no. 1, 23.07.2015. PORCU PIERLUIGI, et al., A phase lb/ll study of oral nanatinostat (N) and valganciclovir (VG) in subjects with Epstein-Barr virus (EBV)-associated lymphomas, Journal of Clinical Oncology, vol. 37, no. 15, 26.05.2019. * |
Малая медицинская энциклопедия в 6 томах / гл. ред. В.И. Покровский. М.: Медицина, 1996. Т. 5. Краткий курс молекулярной фармакологии, под ред. П.В. Сергеева, М., 1975. ХОЛОДОВ Л.Е. и др. "Клиническая фармакокинетика", М., "Медицина", 1985. M.WESSERLING et al., Will In Vitro Tests Replace Animal Models in Experimental Oncology?, Journal of tissue science and engineering, 2011, V.2, No.1, 102e. H.SZAJEWSKA, Evidence-based medicine and clinical research: both are needed, neither is perfect, Annals of nutrition and metabolism, 2018, V.72, N.3. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: учебник, 10-е изд. испр., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, 14-е издание, том 1. Москва, 2002, стр.11. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US12083119B2 (en) | Methods and compositions for treating viral or virally-induced conditions | |
JP7366385B2 (ja) | ヘルペスウイルス誘発疾患の処置のための方法および組成物 | |
US20240058347A1 (en) | Dosages for hdac treatment with reduced side effects | |
WO2020243326A1 (en) | Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors | |
JP2008536865A (ja) | 抗egfr療法に二次的な皮疹の予防および処置のためのビタミンk | |
US10953011B2 (en) | Methods of treating virally associated cancers with histone deacetylase inhibitors | |
KR20120083356A (ko) | Hiv 감염 치료를 위한 n-히드록시벤즈아미드의 유도체 | |
RU2819782C2 (ru) | Способы лечения ассоциированных с вирусом форм рака с помощью ингибиторов гистондеацетилазы | |
TWI853940B (zh) | 以組蛋白去乙醯酶抑制劑治療病毒相關癌症之方法 | |
WO2023244968A1 (en) | Methods of treating autoimmune disorders with histone deacetylase inhibitors | |
US20240173276A1 (en) | Methods and compositions for inhibiting formation of the hiv latent reservoir | |
JP2002540150A (ja) | ウイルス治療 | |
US20230233520A1 (en) | Combination therapy of artemisinin-related compounds and histone deacetylase inhibitors for treatment of hpv-related benign, premalignant, and malignant diseases | |
Ekmekyapar et al. | Antiviral Drugs and Their Toxicities | |
TW202423402A (zh) | Hdac抑制劑化合物之投藥方法 | |
WO2023133199A1 (en) | Methods and compositions for treatment of cutaneous proliferative disorders and other skin conditions | |
TWI412359B (zh) | 組織蛋白去乙醯酵素抑制劑在製備治療或減緩黏膜/皮膚或眼睛毒性或副作用之藥物的用途 |