KR20120083356A - Ｈｉｖ 감염 치료를 위한 ｎ-히드록시벤즈아미드의 유도체 - Google Patents

Ｈｉｖ 감염 치료를 위한 ｎ-히드록시벤즈아미드의 유도체 Download PDF

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Abstract

본원에는 ㆍ 디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐-카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드; ㆍ 4-(2-(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드; 및/또는 ㆍ 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [1(S)-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드와 같은, N-히드록시-벤즈아미드계 히스톤 디아세틸라아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, HIV 에 감염된 환자를 치료하기 위한 방법이 기재되어 있다. 이러한 히스톤 디아세틸라아제 억제제는 125 내지 250 nM 의 혈중 농도를 수득하도록, 50 내지 200 mg/일, 바람직하게는 100 내지 200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.

Description

ＨＩＶ 감염 치료를 위한 Ｎ-히드록시벤즈아미드의 유도체 {DERIVATIVES OF N-HYDROXYBENZAMIDE FOR TREATING HIV INFECTIONS}
본 발명은 인간 면역결핍성 바이러스 (HIV) 에 감염된 인간의 치료를 위한 N-히드록시-벤즈아미드계 히스톤 디아세틸라아제 억제제의 용도에 관한 것이다. 특히 HIV 감염의 소거를 목적으로, 고도로 활성인 항레트로바이러스 요법 (Highly Active Antiretroviral Therapy: HAART) 과 조합으로 지속적인, 잠복 HIV 로 인한 T CD4+ 세포의 감염 환자의 치료를 위한 것이다.
십 년도 더 전에 고도로 활성인 항레트로바이러스 요법 (HAART) 의 도입 이래로, HIV-1 감염은 HIV-1 바이러스혈증을 검출가능한 값 미만으로 유지하면서 효과적으로 통제될 수 있다. 그러나, 확장된 HAART 요법을 통한 HIV-1 감염의 제거는 아직 가능하지 않다. HAART 의 중단시, 전형적으로는 2 주 후에 바이러스혈증 리바운드가 일어난다 [Imamichi H. et al. J Infect . Dis . 183, 36 (2001)].
바이러스 리바운드의 원천은 HIV-1 통합 프로바이러스 DNA 를 숙주로 하는 더욱 천천히 감염되는, 장기간 세포 집단, 대부분 아마도 기억 T-세포 저장소이다. 잠복 세포 집단을 정량하기 위한 통합된 기술이 이용가능하고, HIV-1 양성 환자 백만 중 하나의 기억 세포가 복제-유능 통합 프로바이러스를 가지고 있다고 계산된다.
프로바이러스 DNA 가 휴지상태 세포에서 전사적으로 불활성화되도록 유지하는 메카니즘은 알려져 있다. 그러나, 오랫동안 상기 메카니즘이 염색질-관련 조절을 포함한다고 여겨져 왔다 [Quivy V. et al. Subcell Biochem . 41, 371 (2007)]. 잠복 세포에서, 통합된 프로바이러스 DNA 는 뉴클레오좀에 밀집되어 조직화되어 있다. 프로모터 및 인핸서 요소를 함유하는 HIV-1 의 긴 종결 반복 (LTR) 5' 는 수많은 전사 인자의 결합 표적이고, 이것은 2 개의 뉴클레오좀 (nuc-0 및 nuc-1) 내에 조직화되어 있다. NFκB p50 단일이량체 뿐 아니라 AP-4, YY1 및 LSF1 은 히스톤 디아세틸라아제/ (HDAC) 를 LTR 로 집합시켜, 국부 히스톤의 탈아세틸화, 염색질의 치밀화 및 RNA-폴리머라아제 II 의 결합 방해를 야기한다.
신규 계열의 합성 화합물인 HDAC 억제제 (HDACi) 는 HDAC 의 효소적 활성 및 HIV-1 유전자 발현의 관련 억압을 무효화할 수 있다. 게다가, IL-2, OKT3 또는 TNFα 와 같은 NFκB 세포 활성제와는 반대로, HDACi 는 T-세포의 일반적인 활성화 없이 유전자 발현을 용이하게 할 수 있다.
히스톤 디아세틸라아제 (HDAC) 는 히스톤의 N-말단 부분 내 또는 기타 단백질 내 리신 잔기에 결합된 아세틸기를 제거할 수 있는 효소이다.
HDAC 는 구조적 상동성에 따라 4 개의 계열로 세분될 수 있다. 계열 I HDAC (HDAC 1, 2, 3 및 8) 는 RPD3 효모 단백질과 유사하고 이들은 세포 핵에서 발견된다. 계열 II HDAC (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 및 10) 은 HDA1 효모 단백질과 유사하고 이들은 핵 및 세포질 모두에서 발견된다. 계열 III HDAC 는 SIR2 효모 단백질과 연관된 NAD-의존성 효소의 구조적으로 구별되는 형태이다. 계열 IV (HDAC 11) 는 현재 특정 구조 특성을 갖는 단일 효소로 이루어진다. 계열 I, II 및 IV HDAC 는 아연 함유 효소이고, 이들은 다양한 분자 계열: 히드록삼산 유도체, 시클릭 테트라펩티드, 단쇄 지방산, 아미노벤즈아미드, 친전자성 케톤 유도체 등에 의해 억제될 수 있다. 계열 III HDAC 는 히드록삼산에 의해 억제되지 않으며, 이의 억제제는 다른 계열과는 상이한 구조적 특징을 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, "히스톤 디아세틸라아제 억제제" 라는 표현은 계열 I, II 또는 IV 히스톤 디아세틸라아제로서 분류된 하나 이상의 효소의 활성을 억제할 수 있는 천연 기원, 재조합 또는 합성의 임의의 분자를 나타내는 것으로 의도된다.
히스톤 디아세틸라아제 억제제는 항-신생물 및 항-염증성 활성을 갖는 분자 계열이다.
종양 세포에서, 히스톤 디아세틸라아제 억제제는 세포 증식을 억제하고, 세포 사멸 및 분화를 유도한다 [Gaofeng Bi and Guosheng Jiang in Cellular & Molecular Immunology 3, 285-290 (2006)].
히스톤 디아세틸라아제 억제제는 또한 면역적격 세포에 의해 사이토카인 및 기타 전-염증성 인자의 생성을 조정할 수 있고, 이들은 생체 내 항-염증성 특성을 입증하였다 [Frederic Blanchard and Celine Chipoy in Drug Discovery Today 10, 197 -204 (2005); IM Adcock in British Journal of Pharmacology 150, 829-831 (2007)].
종양 질환 및 염증 질환 모두에 대한 다양한 억제제를 사용하는 수 많은 임상 연구가 현재 진행중이고, 이들은 상이한 단계의 진행 중에 있다 [Marielle Paris et al. in Journal of Medicinal Chemistry 51, 1505-1529 (2008)].
모두 본원에 참조로서 인용된 WO 97/43251 (무수물 형태) 및 WO 2004/065355 (일수화물 결정 형태) 에 기재되어 있는 디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드는 양호한 항-염증성 활성을 갖는 HDAC 억제제이고; 이러한 활성 성분의 일수화물 결정 형태는 또한 ITF2357 및/또는 Givinostat 로서 알려져 있다.
HDAC 효소를 억제할 수 있는 기타 4-아미노-N-히드록시-히드록시벤즈아미드 유도체는 모두 본원에 참조로서 인용된 WO 2004/063146 및 WO 2006/003068 에 기재되어 있다.
다양한 HDAC 억제제가 잠복 감염된 세포주로부터 HIV-1 유전자 발현을 유도할 수 있다고 입증되었으나, 유도 수행에 필요한 농도에서 억제제의 가능한 독성에 대한 우려가 야기되었고 [Shehu-Xhilaga, M. et al. AIDS 23, 2047 (2009)]; 이와 관련하여 [Archin, NM et al. AIDS 23, 1799 (2009)] 선택적 계열 I HDAC 억제제가 낮은 세포독성을 갖는 HIV 의 잠재적 유도자일 것이라는 것이 최근 제안되었다.
경련 및 전신 장애에 대해 처방되는 카르복실산 HDACi 인 발프로산 (VPA) 은 일부 임상 연구에서 HAART 와 조합되었나, 잠복 저장소의 임의의 상당한 축소를 야기하지 않는다 [Lehrman G et al. Lancet 366 (9485), 549 (2005)]. 그러므로, VPA 로의 상기 연구는 바이러스를 제거하기 위한 HDACi 의 잠재성을 해결하지 못했다.
WO 2008/097654 에는 HIV 감염 치료를 위한 SAHA 의 용도가 기재되어 있고; SAHA 는 N-히드록시-벤즈아미드 구조를 갖지 않은 HDACi 이고, 이것은 Vorinostat 또는 Zolinza 로서 시판된다. WO 2008/097654 (실시예 2 및 도 1) 에서 SAHA 는 0.632 μM 의 EC50 으로 ACH-2 세포주에서 HIV-1 유전자 발현을 유도한다고 명시된다.
Zolinza 패키지 안내서에는 피부 T-세포 림프종 환자를 치료하기 위한 가능한 유효한 순환 농도의 SAHA 는 400 mg/일의 투여량으로 수득될 수 있다고 명시된다. 그러나, 상기 투여량에서 SAHA 는 수많은, 심각한 부작용, 예컨대 설사, 피로, 메스꺼움, 저혈소판증, 식욕부진 및 미각장애를 일으킬 수 있다. 게다가, Zolinza 패키지 안내서의 정보에 따르면, SAHA 는 박테리아 백(back)-돌연변이 어세이 (Ames 시험) 에서 시험관 내 돌연변이성이고, 중국 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary: CHO) 세포에서 시험관 내 염색체 이상을 일으키고, 마우스에 투여한 경우 미세핵화 (micronucleated) 적혈구 발생을 증가시킨다 (Mouse Micronucleus Assay).
그러므로 HIV-1 유전자 발현을 유도하는데 효과적인 것으로 이미 알려져 있는 HDAC 억제제보다 활성이 있고 덜 독성인, 바람직하게는 활성이 있고 덜 독성 모두인 신규한 HIV-1 발현 유도제, 가능하게는 HDAC 억제제에 대한 필요성이 있음이 명백하다.
바람직하게는 일수화물 형태, 더욱 바람직하게는 일수화물 결정 형태의 디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드 (ITF2357, Givinostat) 가 바람직하게는 125 내지 250 nM 의 농도로 ACH-2 세포주에서 HIV-1 유전자 발현을 유도할 수 있다는 것이 발견되었고, 이것이 본 발명의 양상을 구성한다.
ITF2357 은 비-돌연변이성인 것으로 밝혀졌고 [Monzani, VM et al. EUROTOX 2007, 44th Congress of toxicology, poster G33 에서 제시됨]; 50-200 mg 의 ITF2357 을 투여함으로써, 임상 치료에서 125 내지 250 nM 의 치료적 순환 농도가 쉽게 달성될 수 있었다. 상기 범위 내의 투여량은 다수의 임상 연구에서 사용되었고, 검출된 독성은 극히 낮았다; 1.5 mg/kg/일의 동등한 투여량을 전신성 발생 청소년 특발성 관절염 (SOJIA) 이 있는 어린이에게 투여하여, 고무적인 결과가 있었고 임의의 독성 검출은 없었다 [Vojinovic, J. et al. The 72nd annual meeting of the American College of Rheumatology, San Francisco, California, 29 October 2008 에서 제시됨].
4-아미노-N-히드록시-벤즈아미드 유도체 (ITF2357 포함) 인 일부 HDAC 억제제가 임의의 상당한 독성을 보이지 않는 농도에서 HIV 유전자 발현 유도에 있어 극히 효과적일 수 있다는 것을 발견하였고, 이것이 본 발명의 제 2 양상이며; 이것은 HIV 유전자 유도 및 독성이라는 2 가지 영향이 동일한 구조적 및/또는 기계적 이유에 따라 다를 수 있음을 제안한 이전의 견해와 상반되는 것 같다 [Shehu-Xhilaga, M. et al. AIDS 23, 2047 (2009)].
HDAC 효소를 억제할 수 있는 이러한 4-아미노-N-히드록시-벤즈아미드 유도체 중 일부가 125 내지 250 nM 의 농도로 ACH-2 세포주에서 HIV-1 유전자 발현을 유도하는데 ITF2357 보다 더욱 더 강력하다는 것을 발견하였고, 이것이 본 발명의 제 3 양상이다. 단지 예를 들어 상기 언급된 WO 2006/003068 의 실시예 2 에서 기재된 2 가지, 4-(2(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드 (화합물 g) 및 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [1(S)-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드 (화합물 t) 모두는 250 nM 로 ACH-2 세포에서, 동일한 농도의 ITF2357 로 수득되는 15 배 높은 증가에 비해 30 배 높은 HIV 발현 증가를 유도한다.
ㆍ 디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드;
ㆍ 4-(2-(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드 (화합물 g); 및
ㆍ 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [1(S)-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드 (화합물 t);
의 화학적 구조는 본원에 이하 제시된다.
Figure pct00001
디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드
Figure pct00002
화합물 g
Figure pct00003
화합물 t
그러므로, 본 발명의 목적은 HIV 감염, 바람직하게는 HIV-1 감염의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I 의 화합물에 의해 나타내어진다,
Figure pct00004
(I)
(식 중:
X 는 O, CH 이거나, 부재하고;
Ar 은 아릴 또는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 헤테로시클릭 잔기이고; 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 잔기는 1 이상의 동일 또는 상이한 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, 알킬술포닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알카노일, 아미노, (C1-C4) 모노- 또는 디알킬아미노, C1-C4 알킬로 1- 또는 2-치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카르복시, C1-C4 알콕실카르보닐, 메르캅토알콕시, 메르캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐술포닐 및 히드록시로 임의로 치환되고;
R 은 부재이거나, R 1 - CO - NH - 잔기이고;
R 1 은 아릴, 아릴알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 또는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 헤테로시클릭 잔기이고; 상기 아릴, 아릴알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기는: 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, 알킬술포닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알카노일, 아미노, (C1-C4) 모노- 또는 디알킬아미노, C1-C4 알킬로 1- 또는 2-치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카르복시, C1-C4 알콕실카르보닐, 메르캅토알콕시, 메르캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐술포닐 및 히드록시 중에서, 서로 동일 또는 상이한 1 이상의 잔기와 함께 임의로 선택됨).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면,
X 는 O 또는 CH 이고,
Ar 은 6-디에틸아미노메틸-나프탈렌-2-일 또는 나프탈렌-2-일이다.
가장 바람직한 화합물은 하기이다:
ㆍ 바람직하게는 일수화물 형태, 더욱 바람직하게는 일수화물 결정 형태의 디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐-카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드;
ㆍ 4-(2-(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드; 및/또는
ㆍ 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [1(S)-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드.
화학식 I 의 화합물은 주로 인간에게, 바람직하게는 125 내지 250 nM 의 혈중 농도를 수득하기 위해 투여하기 위한 것으로 의도된다; 바람직하게는, 상기 화합물은 50 내지 200 mg/일, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 mg/일 범위의 투여량으로 투여된다.
구현예에 따르면, 이것은 50 mg 으로 1 일 2 회 내지 200 mg 으로 1 일 1 회의 범위의 투여량으로 투여된다.
또다른 구현예에 따르면, 이것은 1 이상의 항-레트로바이러스제와 조합으로 및/또는 일시적으로 가깝게 투여되고; 바람직한 항-레트로바이러스제에는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 유입 억제제, 인테그라아제 억제제, 공동-수용체 길항제, 바이러스 흡수 억제제, 바이러스 특이적 전사 억제제 및/또는 사이클린 의존성 키나아제 억제제가 포함되며: 가장 바람직한 항-레트로바이러스제는 에파비렌즈, 인디나비르 술페이트 및/또는 랄테그라비르 칼륨이다.
실시예 1
ACH -2 세포주 내 HIV -1 발현의 유도
ACH2 세포를 [AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD] 를 통해 입수하였다. 세포를 플라스크에서 배양하고, RPMI 에서 세정하고, RPMI/10% FCS 에 2 x 106 세포/mL 의 농도로 재현탁하였다. 250 ㎕ 의 세포, 200 ㎕ 의 배지 및 0.01% DMSO 를 함유하는, 다양한 농도 (0 내지 250 nM) 의 50 ㎕ 의 HDAC 억제제 용액을, 48-웰 폴리스티렌 조직 배양 플레이트 (Falcon, Lincoln Park, NJ) 에 분취액으로 분배하였다. 37 ℃/5% CO2 에서의 24 시간 인큐베이션 후, 50 ㎕ 의 상청액을 락테이트 탈수소효소 (LDH) 의 세포독성 어세이를 위해 제거하였고, 각각의 배양액에 Triton-X-100 (0.5% vol/vol 최종 농도) 을 첨가하였다. 용해물의 p24 어세이를 즉시 실행하였다.
24 시간 후 LDH 활성에 의해 측정된 세포 사멸은 비-처리된 세포와 비교해 HDAC 억제제에 노출된 세포에서 상당히 상이하지 않았다.
이전에 기재된 바와 같이 자석 비이드 상에 부동화된 특이적 항체를 사용하여 p24 를 측정하였다 [Nold M.F. et al. J. Immunol . 181, 557 (2008)]. HDAC 억제제가 없는 각각의 실험에 대한 p24 의 수준을 1.0 으로 고정하였고, 각각의 실험 및 각각의 유사체에 대한 배수에 의해 증가 값을 계산하였다. 결과를 하기 표에 제시한다.
표 1 : 대조군에서 수득된 수준과 비교한 억제제의 존재 하에서 발현된 p24 의 수준의 배수 증가
Figure pct00005
실시예 2
히스톤 디아세틸라아제 이소형의 억제
재조합 인간 효소를 BPS Biosciences (CA, USA) 로부터 입수하였다. 계열 I HDAC1, 2, 3 의 이소형; 계열 IIb 의 HDAC6, 10 및 계열 IV HDAC11 을 Fluor-de-Lys 형광생성 합성 기질 (Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA) 을 사용하여 시험하였다. 계열 IIa HDAC4, 7, 9 의 이소형을 상기 효소에 대한 특이적 기질로서 기재된 Boc-L-Lys(Tfa)-MCA (TFAL) 유도체를 사용하여 시험하였다 [Jones P. et al. Bioorg Med Chem Lett . 18, 3456 (2008)]. 재조합 인간 HDAC8 에서이를 제조자의 지침에 따라 HDAC8 Fluorimetric Drug Discovery Kit (Enzo) 를 사용하여 수행하였다. 각각의 억제제를 DMSO 에 용해한 다음, 어세이 완충액에 추가로 희석하였다. 0.5% 미만의 DMSO 의 농도는 어세이의 활성에 영향을 주지 않는다. 각각의 효소를 억제제로 15 분 동안 37℃ 에서 미리 인큐베이션하여 어세이를 수행하였다. 37℃ 에서 기질을 첨가함으로써 반응을 시작하였고, 60 분 동안 진행시켰다. 50 ㎕ 의, 트리코스타틴 A 4 μM 을 함유하는 2 배 농축된 현상제 용액 2 (Enzo) 를 첨가함으로써 형광 신호를 발생시켰다. 생성된 형광을 355nm (여기) 및 460nm (방출) 파장에서 검출하였다.
IC50 (효소 활성을 50% 감소시키는데 필요한 농도) 으로서 표현된 결과를 하기 표에 제시한다 (SAHA 값을 또한 측정하고, 이들을 표에 제시한다).
표 2: 각각의 HDAC 이소형의 억제를 위한 IC 50 ( nM ) 의 값
Figure pct00006

Claims (15)

  1. HIV 감염의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure pct00007

    (I)
    (식 중:
    X 는 O, CH 이거나, 부재하고;
    Ar 은 아릴 또는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 헤테로시클릭 잔기이고; 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 잔기는 1 이상의 동일 또는 상이한 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, 알킬술포닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알카노일, 아미노, (C1-C4) 모노- 또는 디알킬아미노, C1-C4 알킬로 1- 또는 2-치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카르복시, C1-C4 알콕실카르보닐, 메르캅토알콕시, 메르캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐술포닐 및 히드록시로 임의로 치환되고;
    R 은 부재이거나, R 1 - CO - NH - 잔기이고;
    식 중 R 1 은 아릴, 아릴알킬, 선형 또는 분지형 Q-C4 알킬, 또는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 카르보시클릭 잔기, 또는 N, S 및 O 중에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화된, 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 디-, 트리시클릭 헤테로시클릭 잔기이고; 상기 아릴, 아릴알킬, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기는: 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, C1-C4 할로알킬, 알킬술포닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 알카노일, 아미노, (C1-C4) 모노- 또는 디알킬아미노, C1-C4 알킬로 1- 또는 2-치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카르복시, C1-C4 알콕실카르보닐, 메르캅토알콕시, 메르캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐술포닐 및 히드록시 중에서, 서로 동일 또는 상이한 1 이상의 잔기와 함께 임의로 선택됨).
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 가 O 또는 CH 이고,
    Ar 이 6-디에틸아미노메틸-나프탈렌-2-일 또는 나프탈렌-2-일인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 히스톤 디아세틸라아제 억제제인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 디에틸-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐-카르바모일옥시메틸)-나프탈렌-2-일-메틸]-암모늄 클로라이드인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 일수화물 형태, 바람직하게는 일수화물 결정 형태인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(2(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [1(S)-(4-히드록시카르바모일-페닐카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HIV 감염이 HIV-1 감염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 50 내지 200 mg/일, 바람직하게는 100 내지 200 mg/일 범위의 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, 50 mg 으로 1 일 2 회 내지 200 mg 으로 1 일 1 회 범위의 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 인간에서의 혈중 농도가 125 내지 250 nM 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 항-레트로바이러스제와 조합으로 및/또는 일시적으로 가깝게 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 1 이상의 항-레트로바이러스제가 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 유입 억제제, 인테그라아제 억제제, 공동-수용체 길항제, 바이러스 흡수 억제제, 바이러스 특이적 전사 억제제 및/또는 사이클린 의존성 키나아제 억제제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 항-레트로바이러스제가 에파비렌즈, 인디나비르 술페이트 및/또는 랄테그라비르 칼륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9345905B2 (en) * 2011-11-29 2016-05-24 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Heterocyclic amides compounds which are HDAC6 inhibitors and used as anti-tumoral agents
WO2013114413A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Italfarmaco S.P.A. Diethyl- [6- (4-hydroxycarbamoyl-phenyl-carbamoyloxy-methyl) - naphthalen-2-yl-methyl] -ammonium chloride for use in the treatment of muscular dystrophy
IT201600074606A1 (it) * 2016-07-18 2018-01-18 Italfarmaco Spa New benzo-N-hydroxy amide compounds having antitumor activity
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IT201900003281A1 (it) * 2019-03-06 2020-09-06 Chemi Spa Processo per preparare {6-[(dietilammino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(idrossicarbamoil)fenil]carbammato ad elevata purezza
WO2022088047A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 中国科学院深圳先进技术研究院 Itf2357在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006003068A2 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Italfarmaco Spa Alpha-amino acid derivatives with antiinflammatory activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283637B1 (it) 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
ITMI20030063A1 (it) 2003-01-17 2004-07-18 Italfarmaco Spa Cloridrato monoidrato dell'estere (6-dietilamminometil-naftalen-2-il)metilico dell'acido (4-idrossicarbammoil-fenil)carbammico.
EP1725098A2 (en) * 2004-03-18 2006-11-29 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and benzoate anti-hiv compounds
WO2008097654A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Methods of using saha for treating hiv infection

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006003068A2 (en) * 2004-07-05 2006-01-12 Italfarmaco Spa Alpha-amino acid derivatives with antiinflammatory activity

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