TW202417625A - 靶向apoc3之聚核酸分子及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於遏制脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸、醫藥組合物及方法。

Description

靶向APOC3之聚核酸分子及其用途
脂蛋白元C3 (APOC3)係由 APOC3基因編碼之蛋白質。APOC3可由肝以及小腸分泌，且可在抑制富含三酸甘油酯之粒子之肝吸收方面起重要作用。因此，高血漿APOC3與高甘油酯含量及增加的發展心血管疾病之風險相關。因此，需要開發無細胞毒性之有效 APOC3抑制劑。本文所描述之聚核酸分子、其結合物及方法滿足此需求且提供相關優勢。
為了滿足對更有效 APOC3抑制劑之需要，在一個態樣中，本文提供一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子，其包含有義股及反義股，其中該反義股包含與選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。在一些情況下，反義股包含有包含選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些情況下，有義股包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。在一些情況下，有義股包含有包含選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19或20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
在一些情況下，有義股包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列且反義股包含選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列。
在一些情況下，聚核酸分子包含(1) 經2'-氟修飾之核苷酸；(2) 經2'-O-甲基修飾之核苷酸；(3)經2'-去氧修飾之核苷酸；或(4)經修飾之核苷酸間鍵。在一些情況下，聚核酸分子在5'端或3'端包含至少兩個經修飾之連續核苷酸間鍵。
在一些情況下，反義股包含5' - nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnnnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn-3'或5' - nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn-3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些情況下，有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-3'、5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'或5'- nnnnnnnnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些情況下，聚核酸分子之有義股包含5'- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3'，聚核酸分子之反義股包含5'- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn-3'；聚核酸分子之有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'，聚核酸分子之反義股包含5'- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn -3'；聚核酸分子之有義股包含5'- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中聚核酸分子之反義股包含5'-nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3'；聚核酸分子之有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，聚核酸分子之反義股包含5'-nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'；或聚核酸分子之有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，聚核酸分子之反義股包含5'-nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些情況下，經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯核苷酸間鍵。在一些情況下，經修飾之核苷酸間鍵包含立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
在一些情況下，有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。在一些情況下，反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。在一些情況下，有義股包含選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列，且反義股包含選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列。
在另一態樣中，本文提供一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含：(a)包含UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG (SEQ ID NO:529)之核苷酸序列的反義股及包含GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA (SEQ ID NO:541)之核苷酸序列的有義股；(b)包含UGAAUACUGUCCCUUUUAAGCAA (SEQ ID NO:530)之核苷酸序列的反義股及包含GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA (SEQ ID NO:542)之核苷酸序列的有義股；(c)包含UAGAAUACUGUCCCUUUUAAGCA (SEQ ID NO:531)之核苷酸序列的反義股及包含CUUAAAAGGGACAGUAUUCUA (SEQ ID NO:543)之核苷酸序列的有義股；(d)包含UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG (SEQ ID NO:532之核苷酸序列的反義股及包含UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA (SEQ ID NO:544)之核苷酸序列的有義股；(e)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:533)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO:545)之核苷酸序列的有義股；(f)包含UCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU (SEQ ID NO:534)之核苷酸序列的反義股及包含AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:546)之核苷酸序列的有義股；(g)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 554)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 576)之核苷酸序列的有義股；(h)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUCAA (SEQ ID NO: 555)之核苷酸序列的反義股及包含GAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 577)之核苷酸序列的有義股；(i)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA (SEQ ID NO: 556)之核苷酸序列的反義股及包含CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 578)之核苷酸序列的有義股；(j)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUGCAA (SEQ ID NO: 557)之核苷酸序列的反義股及包含GCAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 579)之核苷酸序列的有義股；(k)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUCGAA (SEQ ID NO: 558)之核苷酸序列的反義股及包含CGAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 580)之核苷酸序列的有義股；(l)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 559)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 581)之核苷酸序列的有義股；(m)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA (SEQ ID NO: 560)之核苷酸序列的反義股及包含CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 582)之核苷酸序列的有義股；(n)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 561)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 583)之核苷酸序列的有義股；(o)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 562)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 584)之核苷酸序列的有義股；或(p)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 563)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 585)之核苷酸序列的有義股。
在另一態樣中，本文提供一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含：(a)包含usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg (SEQ ID NO:535)之核苷酸序列的反義股及包含gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa (SEQ ID NO:547)之核苷酸序列的有義股；(b)包含usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa (SEQ ID NO:536)之核苷酸序列的反義股及包含gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca (SEQ ID NO:548)之核苷酸序列的有義股；(c)包含usAfsgaauAfcuguCfcCfuUfuuaagscsa (SEQ ID NO:537)之核苷酸序列的反義股及包含csusuaaaAfgGfgAfcaguauucua (SEQ ID NO:549)之核苷酸序列的有義股；(d)包含usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg (SEQ ID NO:538)之核苷酸序列的反義股及包含usasaaagGfgAfcAfguauucucaa (SEQ ID NO:550)之核苷酸序列的有義股；(e)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO:539)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO:551)之核苷酸序列的有義股；(f)包含usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu (SEQ ID NO:540之核苷酸序列的反義股及包含asasgggaCfaGfuAfuucucaguga (SEQ ID NO:552)之核苷酸序列的有義股；(g)包含vpusCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 565之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 587)之核苷酸序列的有義股；(h)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuucsasa (SEQ ID NO: 566)之核苷酸序列的反義股及包含gsasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 588)之核苷酸序列的有義股；(i)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 567)之核苷酸序列的反義股及包含csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 589)之核苷酸序列的有義股；(j)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuugcsasa (SEQ ID NO: 568)之核苷酸序列的反義股及包含gscsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 590)之核苷酸序列的有義股；(k)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuucgsasa (SEQ ID NO: 569)之核苷酸序列的反義股及包含csgsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 591)之核苷酸序列的有義股；(l)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 570)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 592)之核苷酸序列的有義股；(m)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 571)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 593)之核苷酸序列的有義股；(n)包含usCfsugdAgdAauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 572)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 594)之核苷酸序列的有義股；(o)包含usCfsugagAfauacUfgUfscCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 573)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 595)之核苷酸序列的有義股；或(p)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcsuuuusasa (SEQ ID NO: 574)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 596)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
在另一態樣中，本文提供一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子結合物，其中該聚核酸分子結合物包含本文所描述之聚核酸分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。在一些情況下，去唾液酸醣蛋白受體靶向部分包含N-乙醯半乳胺糖(GalNAc)或半乳糖。
在一些情況下，聚核酸分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分經由連接子偶合。在一些情況下，連接子包含下式(IV)， 式(IV)，其中Y1及Y2中之至少一者為聚核酸分子中之核苷酸。在一些情況下，Y1為聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸，或Y1及Y2為聚核酸分子中之兩個連續核苷酸。在一些個例中，連接子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分以及位於聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸展示於式(V')中： (V')，其中式(V')中之Z為-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基，且式(V')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
在一些個例中，連接子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分以及位於聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸展示於式(V'''')中： (V'''')，其中式(V'''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
在一些個例中，連接子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分以及位於聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸展示於式(V''''')中： (V''''')，其中式(V''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
在一些個例中，連接子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分以及位於聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸展示於式(V'''''')中： (V'''''')，其中式(V'''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之聚核酸分子、或本文所描述之聚核酸分子結合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些情況下，醫藥組合物調配為奈米粒子調配物。在一些情況下，醫藥組合物經調配用於非經腸、經口、鼻內、經頰、經直腸、經皮、靜脈內、皮下或鞘內投與。
在另一態樣中，本文提供一種調節個體中脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的方法，其包含：向該個體投與本文所描述之聚核酸分子、或本文所描述之聚核酸分子結合物、或本文所描述之醫藥組合物，由此調節該個體中之 APOC3基因表現。在一些情況下，有需要個體被診斷出患有心血管疾病或高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)或具有心血管疾病或高三酸甘油酯血症的症狀。
在另一態樣中，本文提供一種調節有需要個體中之三酸甘油酯含量的方法，其包含：向該個體投與本文所描述之聚核酸分子、或本文所描述之聚核酸分子結合物、或本文所描述之醫藥組合物，由此調節該個體中之三酸甘油酯含量。在一些情況下，該個體被診斷出患有心血管疾病或高三酸甘油酯血症或具有心血管疾病或高三酸甘油酯血症的症狀。
交互參照
本申請案主張2022年8月12日申請之美國臨時申請案第63/371,326號之權利，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有出版物、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度就如同特定且個別地指示各個別出版物、專利或專利申請案以引用的方式併入一般。就以引用的方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書所含之揭示內容相抵觸而言，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸材料。
APOC3係具有79個胺基酸殘基之含有兩個兩親性螺旋的小型蛋白質(參見例如Gangabadage等人，J Biol Chem. 2008;283(25):17416–17427)。發現APOC3存在於循環脂蛋白上，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及富含三酸甘油酯之脂蛋白(TRL)，諸如乳糜微粒(CM)及極低密度脂蛋白(VLDL)。
APOC3係脂質(例如三酸甘油酯)代謝及心血管疾病(涉及動脈粥樣硬化之病理學過程)之重要調節因子。具體言之，研究已顯示，TRL之代謝受損與血漿APOC3之含量增加有關(參見例如Boren 等人， Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(10):2218–2224)。除了對脂質代謝之影響以外，APOC3已被證明會直接影響動脈粥樣硬化之發展。
APOC3之終身缺乏可具有心臟保護作用。藉由抑制APOC3而降低血漿三酸甘油酯可能為在管理嚴重高三酸甘油酯血症或血漿三酸甘油酯升高之個體中一種有前景的策略。
本文描述一種用於調節 APOC3基因表現之聚核酸分子。在一些態樣中，聚核酸分子為單股核酸分子。在一些態樣中，核酸分子包含有義股及反義股，且其中該聚核酸分子包含表1、表3、表5及表12中之核酸序列。因此，本文提供與本文所描述之聚核酸分子雜交之人類 APOC3mRNA的各種目標區域。在一些情況下，本文提供本文所描述之聚核酸分子之序列。在一些情況下，本文提供對本文所描述之聚核酸分子可能的修飾。在一些情況下，本文提供本文所描述之聚核酸分子之可能結合物。
本文亦描述一種調節個體中之 APOC3基因表現的方法。本文進一步描述一種調節有需要個體中之三酸甘油酯之方法。 定義
除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個參考物。舉例而言，術語「細胞(a cell)」包括一或多種細胞，包括其混合物。「A及/或B」在本文中用以包括以下所有替代形式：「A」、「B」、「A或B」及「A及B」。
當提供值的範圍時，應理解，除非上下文另有明確指示，否則在彼範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼規定範圍內之任何其他規定值或中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所規定範圍內受到任何特定排他性限制。在所規定範圍包括限值中之一或兩者的情況下，不包括彼等所包括限值中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明中。
本文在數值前存在術語「約(about)」之情況下呈現某些範圍。術語「約」在本文中用以提供其後之準確數值以及接近或近似該術語之後的數值之數值的文字支持。在確定數值是否接近或近似特定敍述之數值時，接近或近似未敍述之數值可為在呈現其之上下文中提供特定敍述之數值的實質性等效物的數值。
相對於本文中所鑑別之核酸序列的「序列一致性百分比(%)」或「一致性百分比(%)」被定義為在將任何保守性取代視為序列一致性之一部分的情況下進行序列比對之後，候選序列中之核酸與所比較核酸序列的一致百分比。
本文中所揭示之所有範圍亦涵蓋其任何及所有可能的子範圍及子範圍組合。任何列出的範圍均可被認為充分描述的且使得同一範圍能夠被分解為至少相同的兩份、三份、四份、五份、十份等。作為非限制性實例，本文所論述之各範圍可易分解為下部三分之一、中間三分之一及上部三分之一等。亦如熟習此項技術者將理解，所有語言，諸如「至多」、「至少」、「大於」、「小於」及其類似語言均包括所敍述之數目且係指可隨後如上文所論述分解為子範圍之範圍。最終，如熟習此項技術者將理解，範圍包括各個別成員。因此，例如，具有1至3個對象之群係指具有1、2或3個對象之群。類似地，具有1至5個對象之群係指具有1、2、3、4或5個對象之群，以此類推。
除非另有定義，否則本文所用之技術及科學術語具有與聚核酸分子、聚核酸分子結合物、醫藥組合物、方法及其他態樣所屬領域中一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。
如本文所用，術語「互補(complementary)」指示穩定且特異性結合之兩個核酸分子之間的足夠程度的互補性以避免非特異性結合。
如本文所用，術語「聚核酸(polynucleic acid)」及術語「聚核苷酸(polynucleotide)」可互換使用以指代核苷酸鏈。術語「核苷酸(nucleotide)」包括序列「G」、「C」、「A」、「T」及「U」，其各自一般代表含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷及尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。在一些情況下，「核苷酸」可指經修飾之核苷酸(例如具有經修飾之糖部分、經修飾之鹼基、經修飾之核苷酸間鍵或其組合，包括但不限於2'-經修飾核苷酸、LNA、ENA、BNA、UNA、GNA等)。在一些情況下，「核苷酸」可指具有非典型鹼基的經修飾之核苷酸(例如，包括但不限於2-硫代尿苷、2-硫代胸苷、肌苷、2-胺基嘌呤、2,6-二胺基嘌呤、二氫尿苷、4-硫代尿苷、4-硫代胸苷、2-硫代胞苷)。
如本文所用，「個體(subject)」可為任何哺乳動物，包括人類及非人類靈長類動物。
如本文所使用，術語「病狀(condition)」包括疾病、病症及易感性。在一些情況下，病狀為APOC3相關病症或其症狀。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病或病症係指在一個個例中改善疾病或病症(亦即，減緩或停滯或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一個例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者可能無法辨別之身體參數。在又一個例中，「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指身體上(例如使可辨別症狀穩定)、生理學上(例如使身體參數穩定)或以兩種方式調節疾病或病症。
如本文所用，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指未患有疾病或病狀但有發展該疾病或病狀之風險或易患上該疾病或病狀之個體的病狀病理學的發生率減少。預防可為完全的，例如個體中完全不存在病狀病理學。預防亦可為部分的，使得個體中之病狀病理學發生率低於在沒有本發明之情況下會發生的病狀病理學。
如本文所用，「投與(administering)」及其文法等效物可指向個體或患者提供本文所描述之醫藥組合物。可使用醫學領域中一般熟習此項技術者已知的習知方法向個體投與該組合物，視待治療之疾病類型或疾病部位而定。舉例而言，組合物可例如經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經由植入式貯器或經由輸注投與。可採用一或多種此類途徑。
如本文所用，術語「醫藥組合物(pharmaceutical composition)」及其文法等效物可指包含治療有效量之活性醫藥成分以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑，及/或待向個體(例如有需要之人類)投與之治療劑的混合物或溶液。
如本文所用，「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」及其文法等效物可指適用於製備醫藥組合物之材料的屬性，該醫藥組合物通常為安全、無毒的且既非生物學上亦非其他方面不合需要，且對於獸醫學以及人類醫藥用途而言係可接受的。「醫藥學上可接受」可指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即，可將該材料投與至個體而不會產生不合需要之生物效應，或不會以有害方式與含有該材料之醫藥組合物之任一種組分相互作用。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可與藥劑一起向個體投與且當以足以遞送治療量之藥劑的劑量投與時不會破壞該藥劑之藥理學活性且無毒的賦形劑。
術語「治療劑(therapeutic agent)」可指當向個體投與時，具有治療、診斷及/或預防作用及/或引發所期望生物學及/或藥理學作用之任何藥劑。治療劑亦可稱為「活性物(actives)」或「活性劑(active agents)」。此類藥劑包括(但不限於)細胞毒素、放射性離子、化學治療劑、小分子藥物、蛋白質及核酸。
應瞭解，為清楚起見而描述於獨立實施例之上下文中的聚核酸分子及/或聚核酸分子結合物、包含該等聚核酸分子或該等聚核酸分子結合物之醫藥組合物、方法及其他態樣的某些特徵亦可以組合方式提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而描述於單一實施例之上下文中的聚核酸分子及/或聚核酸分子結合物、包含該等聚核酸分子或該等聚核酸分子結合物之醫藥組合物、方法及其他態樣的各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。實施例之所有組合具體地包涵於本發明中且在此類組合包涵可操作方法及/或組合物之程度上如同個別且明確地揭示每一個組合一般揭示於本文中。另外，描述此類變數之實施例中所列之所有子組合亦具體地包涵於本發明之聚核酸分子及/或聚核酸分子結合物、包含該等聚核酸分子或該等聚核酸分子結合物之醫藥組合物、方法及其他態樣中，且正如同每一個此類子組合個別且明確揭示於本文中一般揭示於本文中。
如本文所用，術語「有義股」可與術語「隨從股(passenger strand)」互換使用，且術語「反義股」可與術語「引導股(guide strand)」互換使用。
如本文所用，術語「連續序列」係指含有來自參考序列之多個連續核苷酸的序列。舉例而言，若參考序列為N 1N 2N 3N 4N 5N 6N 7，則連續序列可為N 1N 2N 3N 4或N 3N 4N 5N 6，但N 1N 3N 4N 5或N 3N 4N 7之序列不可為連續序列。
如本文所用，術語「陰性對照」係指未接受治療或安慰劑之個體或細胞。 聚核酸分子 聚核酸分子之目標區域
本文描述一種用於調節 APOC3基因表現之聚核酸分子。在一些個例中，聚核酸分子包含與mRNA之某些區域雜交之單股核酸分子。在一些個例中，該聚核酸分子係雙股核酸分子。本文亦描述一種用於調節 APOC3基因表現之聚核酸分子，其中該聚核酸分子為雙股核酸分子，其包含有義股及反義股，且該反義股與 APOC3mRNA之某些區域雜交。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之某些區域雜交。在一些情況下，人類 APOC3mRNA為NM_000040.3。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與非人類 APOC3mRNA之某些區域雜交。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之5' UTR區域雜交。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之編碼區雜交。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之外顯子1的一部分雜交。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之外顯子2的一部分雜交。在一些態樣中，本文中所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之外顯子3的一部分雜交。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之外顯子4的一部分雜交。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子與人類 APOC3mRNA之3' UTR區域雜交。
在一些態樣中，與本文所描述之聚核酸分子雜交的目標區域係由 APOC3緘默有效性及可能的脫靶效應決定。在一些個例中，目標區域之起點落在NM_000040.3之位置1至10、11至20、21至30、31至40、41至50、51至60、61至70、71至80、81至90、或91至100之間。在一些個例中，目標區域之起點落在NM_000040.3之位置101至110、111至120、121至130、131至140、141至150、151至160、161至170、171至180、181至190或191至200之間。在一些個例中，目標區域之起點落在NM_000040.3之位置201至210、211至220、221至230、231至240、241至250、251至260、261至270、271至280、281至290或291至300之間。在一些個例中，目標區域之起點落在NM_000040.3之位置301至310、311至320、321至330、331至340、341至350、351至360、361至370、371至380、381至390或391至400之間。在一些個例中，目標區域之起點落在NM_000040.3之位置401至410、411至420、421至430、431至440、441至450、451至460、461至470、471至480、481至490或491至500之間。在一些個例中，目標區域之起點落在NM_000040.3之位置501至510、511至520、521至530或531至535之間。 聚核酸分子之結構
單股核酸分子
本文描述一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含與如上文所描述之 APOC3mRNA之目標區域反向互補的單股核酸分子。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子不與 APOC3mRNA之目標區域100%互補。因此，在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子與 APOC3mRNA之目標區域約95%互補。在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子與 APOC3mRNA之目標區域約90%互補。在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子與 APOC3mRNA之目標區域約85%互補。在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子與 APOC3mRNA之目標區域約80%互補。在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子與 APOC3mRNA之目標區域約75%互補。在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子與 APOC3mRNA之目標區域約70%互補。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含表1、表3、表5及表12中之核酸序列。在一些個例中，本文所描述之聚核酸分子包含與表1、表3、表5及表12中之序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之聚核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之聚核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 541至546之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補的核酸序列。
在一些個例中，本文所描述之聚核酸分子包含與表1、表3、表5及表12中之序列(不包括突出物)至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之聚核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列(不包括突出物)至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之聚核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 541至546之核酸序列(不包括突出物)至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補的核酸序列。
在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之14個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之14個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之15個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之15個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之16個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之16個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之17個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之17個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之19個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之19個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之20個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補之20個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之21個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補的21個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之序列互補之22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補的22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之14個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之15個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之16個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之17個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之19個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之20個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之21個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之核酸序列互補之22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與表1、表3、表5及表12中之沒有突出端的序列互補之14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之沒有突出端的核酸序列互補之14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含與SEQ ID NO: 541至546之沒有突出端的核酸序列互補之14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續核苷酸且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為至少10、11、12、13、14或15個核苷酸的股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約15至40、16至30、17至30、18至30、18至27、18至25、18至23、19至23、20至23或21至23個核苷酸的股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度約15、16、17、18、19、20個核苷酸的股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約21、22、23、24、25個核苷酸的股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約26、27、28、29、30個核苷酸的股。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為至少10、11、12、13、14或15個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約15至30、16至30、17至30、18至30、18至27、18至25、18至23、19至23、20至23或21至23個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約15、16、17、18、19、20個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約21、22、23、24、25個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約26、27、28、29、30個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約21個核苷酸之單股核酸。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度約23個核苷酸之單股核酸。
雙股核酸分子
本文進一步描述一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中該聚核酸分子為包含有義股及反義股之雙股分子，且該反義股與如上文所描述之 APOC3mRNA的目標區域反向互補。
在一些態樣中，本文中所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域100%互補。在其他態樣中，本文所描述之反義股不與 APOC3mRNA之目標區域100%互補。因此，在一些個例中，本文所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域約95%互補。在一些態樣中，本文所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域約90%互補。在一些態樣中，本文所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域約85%互補。在一些態樣中，本文所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域約80%互補。在一些態樣中，本文所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域約75%互補。在一些態樣中，本文所描述之反義股與 APOC3mRNA之目標區域約70%互補。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含表1、表3、表5及表12中之核酸序列。在其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含與表1、表3、表5及表12中之序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之有義股包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之反義股包含與選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之有義股包含與選自SEQ ID NO: 541至546之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致的核酸序列。在一些個例中，本文所描述之反義股包含與選自SEQ ID NO: 529至534之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%或至少95%一致的核酸序列。
在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的14個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之14個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之14個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的15個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之15個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之15個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的16個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之16個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之16個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的17個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之17個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之17個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的18個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之18個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之18個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的19個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之19個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之19個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的21個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之21個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之21個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在又其他態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含有包含表1、表3、表5及表12中之序列中的22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之15個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之15個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之16個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之16個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之17個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之17個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之18個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之18個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之19個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之19個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之21個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之21個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之有義股包含有包含SEQ ID NO: 541至546之22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。在一些態樣中，本文所描述之反義股包含有包含SEQ ID NO: 529至534之22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為至少10、11、12、13、14或15個核苷酸之有義股及反義股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約15至30、16至30、17至30、18至30、18至27、18至25、18至23、19至23、20至23或21至23個核苷酸之有義股及反義股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約15、16、17、18、19、20個核苷酸的有義股及反義股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約21、22、23、24、25個核苷酸的有義股及反義股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為約26、27、28、29、30個核苷酸的有義股及反義股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為19個核苷酸的有義股及長度為約21個核苷酸的反義股。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含長度為21個核苷酸的有義股及長度為約23個核苷酸的反義股。
在一些態樣中，本文所描述之有義股及反義股彼此反向互補且形成在反義股上具有3'突出端的雙螺旋體。在一些態樣中，本文所描述之有義股及反義股彼此反向互補且形成在反義股上具有5'突出端的雙螺旋體。在一些態樣中，本文所描述之有義股及反義股彼此反向互補且形成在有義股上具有3'突出端的雙螺旋體。在一些態樣中，本文所描述之有義股及反義股彼此反向互補且形成在有義股上具有5'突出端的雙螺旋體。 聚核酸分子之修飾
在一些態樣中，本文描述具有修飾之本文所描述的聚核酸分子。在一些態樣中，本文所描述之修飾出現於本文所描述之聚核苷酸分子之一或多種不同結構處(例如糖環、主鏈、鹼基上之修飾)。在一些態樣中，本文所描述之修飾包含本文所描述之聚核酸分子中一或多個核苷酸的取代。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子的不同百分比包含本文所描述之修飾。在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子的不同位置包含本文所描述之修飾。WO/2018/035380以全文引用的方式併入本文中。 修飾類型
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多種經糖修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為經2'-氟修飾之核苷酸。在一些個例中，經糖修飾之核苷酸包括在核糖部分之2'羥基處之修飾。在一些個例中，經糖修飾之核苷酸包括用H、OR、R、鹵基、SH、SR、NH2、NHR、NR2或CN修飾，其中R為烷基部分。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-烷氧基修飾之核苷酸(例如經2'-甲氧基修飾之核苷酸)。在一些個例中，2'羥基修飾包括2'-去氧、2'-去氧-2'-氟、2'-O-胺基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲胺基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲胺基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)或2'-O-N-甲基乙醯胺基(2'-O-NMA)。在一些個例中，核糖部分之2'羥基包括鎖定或橋聯核糖修飾(例如LNA)、解鎖核糖修飾(例如UNA)或乙烯核酸(ENA)。在一些情況下，烷基部分包含雜取代。在一些個例中，雜環基之碳經氮、氧或硫取代。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為經2'-胺基修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為經2'-疊氮基修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為經2'-去氧修飾之核苷酸。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為2'-O-甲氧基乙基(2'-MOE)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為鎖定核酸(LNA)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為乙烯橋聯核酸(ENA)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為(S)約束之乙基(cEt)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為三環DNA (tcDNA)。在一些態樣中，經糖修飾之核苷酸為2'-NH 2核酸。
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多個經磷酸糖修飾之核苷酸。在一些態樣中，經修飾之磷酸糖為二胺基磷酸酯N-𠰌啉基(PMO)。在一些態樣中，經修飾之磷酸糖為胺基磷酸酯。在一些個例中，雜環取代包括咪唑及N-吡咯啶基(pyrrolidino)。在一些態樣中，經修飾之磷酸糖為硫代胺基磷酸酯。在一些態樣中，經修飾之磷酸糖為肽核酸(PNA)。
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多個經主鏈修飾之核苷酸。在一些態樣中，經修飾之主鏈為膦酸甲酯。在一些態樣中，經修飾之主鏈為硫代磷酸酯。在一些態樣中，經修飾之主鏈為胺基磷酸胍基丙酯。在一些態樣中，經修飾之主鏈為胺基磷酸甲磺醯酯(MsPA)鍵。在一些個例中，經修飾之主鏈包含以下中之一或多者：二硫代磷酸酯、膦酸甲酯、5'-膦酸伸烷酯、5'-膦酸甲酯、3'-膦酸伸烷酯、三氟化硼、3'-5'鍵或2'-5'鍵的硼烷磷酸酯及硒代磷酸酯(selenophosphates)、磷酸三酯、硫代烷基磷酸三酯、膦酸氫酯鍵、膦酸烷酯、硫代膦酸烷酯、硫代膦酸芳酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoates)、胺基磷酸酯。
在一些態樣中，經修飾之核苷酸包含經修飾之鳥嘌呤(例如，肌苷)或一或多個任何類型之非天然核酸。
在一些態樣中，經修飾之主鏈為硫代磷酸酯，且硫代磷酸酯為立體化學富集之硫代磷酸酯。在某些態樣中，股含有至少一個立體化學富集之硫代磷酸酯。在一些態樣中，股包含至少1、2、3個立體化學富集之硫代磷酸酯。在一些態樣中，股僅包含1、2、3或4個立體化學富集之硫代磷酸酯。在其他態樣中，至少一個(例如，一或兩個)立體化學富集之硫代磷酸酯安置於兩個連續核苷之間，該兩個連續核苷為股之六個5'端核苷中的兩個。在又其他態樣中，至少一個(例如，一或兩個)立體化學富集之硫代磷酸酯安置於兩個連續核苷之間，該兩個連續核苷為股之六個3'端核苷中的兩個。在又另外態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯共價鍵結至距股內5'端的第一核苷及第二核苷。在一些態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯共價鍵結至距股內5'端的第二十一核苷及第二十二核苷。在某些態樣中，一個立體化學富集之硫代磷酸酯共價鍵結至距股內5'端的第二十二核苷及第二十三核苷。在特定態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯具有 R P立體化學一致性。在某些態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯具有 S P立體化學一致性。
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多個(例如，1至20、1至10、1至5個)立體化學富集(例如，核苷間)之硫代磷酸酯(例如，對於P立體異構源中心而言，具有至少10%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90% (例如至多約99%)的非鏡像異構物過量)。本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多個(例如，1至20、1至10或1至5個；例如，核苷間)二硫代磷酸酯。二硫代磷酸酯在本文所描述之聚核苷酸分子中可為非P立體異構源的。硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯可增強本文所描述之聚核苷酸分子對血清之外切核酸酶活性的穩定性。非P立體異構源二硫代磷酸酯可藉由減少可能的非鏡像異構物之數目簡化本文所描述之聚核苷酸分子的合成。通常，硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯可連接本文所描述之聚核苷酸分子之六個3'端核苷及六個5'端核苷內的兩個鄰近核苷。在一些態樣中，立體化學富集之硫代磷酸酯(例如 R P富集之硫代磷酸酯)可共價鍵結至距反義股之5'端的第一核苷(例如第一核苷之3'碳原子)及第二核苷(例如第二核苷之5'碳原子)。另外或可替代地，立體化學富集之硫代磷酸酯(例如 S P富集之硫代磷酸酯)可共價鍵結至距反義股之5'端的第21核苷(例如，第21核苷之3'碳原子)及第22核苷(例如，第22核苷之5'碳原子)。此外，另外或可替代地，立體化學富集之硫代磷酸酯(例如 S P富集之硫代磷酸酯或 R P富集之硫代磷酸酯)可共價鍵結至距反義股之5'端的第22核苷(例如，第22核苷之3'碳原子)及第23核苷(例如，第23核苷之5'碳原子)。
5' R P富集之硫代磷酸酯(例如，共價鍵結至距反義股中5'端的第一核苷(例如第一核苷之3'碳原子)及第二核苷(例如第二核苷之5'碳原子)的 R P富集之硫代磷酸酯)與3' S P富集之硫代磷酸酯(例如，共價鍵結至距5'端的第21核苷(例如第21核苷之3'碳原子)及第22核苷(例如第22核苷之5'碳原子)的 S P富集之硫代磷酸酯)的組合可產生優異功效及/或作用持續時間，例如藉由目標活性相對於缺乏5' R P富集之硫代磷酸酯與3' S P富集之硫代磷酸酯，或5' Rp富集之硫代磷酸酯與3' Sp及Rp富集之硫代磷酸酯之組合的參考引導股的降低來量測。在一些實施例中，立體化學富集之硫代磷酸酯可包含R pR pS pS p(在引導股之位置1及2處之R pR p及在引導股之位置21及22處之S pS p)或R pR pS pR p(在引導股之位置1及2處之R pR p及在引導股之位置21及22處之S pR p)。在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含四個立體化學富集之硫代磷酸酯：(1)共價鍵結至距反義股之5'端的第1核苷(例如第1核苷之3'碳原子)及第2核苷(例如第2核苷之5'碳原子)的Rp富集之硫代磷酸酯；(2)共價鍵結至距反義股之5'端的第2核苷(例如第2核苷之3'碳原子)及第3核苷(例如第3核苷之5'碳原子)的Rp富集之硫代磷酸酯；(3)共價鍵結至距反義股之5'端的第21核苷(例如第21核苷之3'碳原子)及第22核苷(例如第22核苷之5'碳原子)的Sp富集之硫代磷酸酯；及(4)共價鍵結至距反義股之5'端的第22核苷(例如第22核苷之3'碳原子)及第23核苷(例如第23核苷之5'碳原子)的Sp富集之硫代磷酸酯。在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含四個立體化學富集之硫代磷酸酯：(1)共價鍵結至距反義股之5'端的第1核苷(例如第1核苷之3'碳原子)及第2核苷(例如第2核苷之5'碳原子)的Rp富集之硫代磷酸酯；(2)共價鍵結至距反義股之5'端的第2核苷(例如第2核苷之3'碳原子)及第3核苷(例如第3核苷之5'碳原子)的Rp富集之硫代磷酸酯；(3)共價鍵結至距反義股之5'端的第21核苷(例如第21核苷之3'碳原子)及第22核苷(例如第22核苷之5'碳原子)的Sp富集之硫代磷酸酯；及(4)共價鍵結至距反義股之5'端的第22核苷(例如第22核苷之3'碳原子)及第23核苷(例如第23核苷之5'碳原子)的Rp富集之硫代磷酸酯。
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多種嘌呤修飾。在一些態樣中，本文所描述之嘌呤修飾為2,6-二胺基嘌呤。在一些態樣中，本文所描述之嘌呤修飾為3-去氮-腺嘌呤。在一些態樣中，本文所描述之嘌呤修飾為7-去氮-鳥嘌呤。在一些態樣中，本文所描述之嘌呤修飾為8-疊氮基-腺嘌呤。
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多種嘧啶修飾。在一些態樣中，本文所描述之嘧啶修飾為2-硫基-胸苷。在一些態樣中，本文所描述之嘧啶修飾為5-甲醯胺-尿嘧啶。在一些態樣中，本文所描述之嘧啶修飾為5-甲基-胞嘧啶。在一些態樣中，本文所描述之嘧啶修飾為5-乙炔基尿嘧啶。
在一些情況下，本文所描述之聚核酸分子包含無鹼基取代。在考慮雜交聚核苷酸構築體用作siRNA之彼等情況下，需要降低類miRNA脫靶效應。在雜交聚核苷酸構築體中包括一或多個(例如一個或兩個)無鹼基取代可降低或甚至消除類miRNA脫靶效應，此係由於無鹼基取代缺乏能夠參與鹼基配對相互作用且緩解位阻的核鹼基。因此，本文所揭示之聚核苷酸分子可包括一或多個(例如一個或兩個)無鹼基取代。在一些態樣中，無鹼基取代位於距本文所描述之反義股之5'端的第5核苷酸處。在一些態樣中，無鹼基取代位於距本文所描述之反義股之5'端的第7核苷酸處。
當本文所揭示之聚核苷酸分子包括兩個或更多個無鹼基取代時，其結構可相同或不同。在某些態樣中，有義股含有一個無鹼基取代(例如反義股可不含無鹼基取代)。在其他態樣中，反義股含有一個無鹼基取代(例如有義股可不含無鹼基取代)。在又其他態樣中，反義股含有一個無鹼基取代，且有義股含有一個無鹼基取代。在其他態樣中，有義股包括核苷編號(x)與核苷編號(x+1)之間的無鹼基取代，其中x為2至7之整數。在又其他態樣中，反義股包括核苷編號(x)與核苷編號(x+1)之間的無鹼基取代，其中x為2至7之整數。
無鹼基取代可具有式(III)： , 其中 L為糖類似物或經A、U、C、G之雜醯基取代，或為任何其他經取代核酸(例如鎖定或解鎖核酸、乙二醇核酸等)； 各X 4獨立地為O或S； 各X 5獨立地為O、S、NH或鍵； 各R 9獨立地為H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基、視情況經取代之C 2-6炔基、視情況經取代之(C 1-9雜環基)-C 1-6烷基、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C 1-6烷基、視情況經取代之(C 3-8環烷基)-C 1-6烷基、-LinkA(-T) p或結合部分； 各LinkA獨立地為多價連接子(例如，包括-C(O)-N(H)-)； 各T獨立地為輔助部分； R 10為與股中之核苷(x)之3'碳原子的鍵； R 11為與股中之核苷(x+1)之5'氧原子的鍵； p為1至6之整數；且 t為1至6之整數。
在一些態樣中，本文所描述之無鹼基取代連接至本文所描述之聚核酸分子之反義股。在特定態樣中，無鹼基取代(例如式(III)之核苷酸間、無鹼基間隔子，其中t為1)可包括於本文所描述之反義股中(例如在引導股之種子區內)。在一些態樣中，無鹼基取代(例如式(III)之核苷酸間、無鹼基間隔子，其中t為1)可鍵結至距本文所描述之反義股之5'端的第二、第三、第四或第五核苷之3'碳原子。在某些態樣中，無鹼基取代(例如式(III)之核苷酸間、無鹼基間隔子，其中t為1)可鍵結至距本文所描述之反義股之5'端的第十三、第十四、第十五或第十六核苷之3'碳原子。在一些態樣中，無鹼基取代距本文所描述之反義股之5'端的第四、第五、第六、第七、第八及/或第九核苷。
本文所描述之聚核苷酸分子可含有包括種子區之股，該種子區包括含次黃嘌呤核鹼基之核苷(例如肌苷)。
在某些態樣中，含次黃嘌呤核鹼基之核苷為距股內5'端的第二核苷。在其他態樣中，含次黃嘌呤核鹼基之核苷為距股內5'端的第三核苷。在又其他態樣中，含次黃嘌呤核鹼基之核苷為距股內5'端的第四核苷。在又另外態樣中，含次黃嘌呤核鹼基之核苷為距股內5'端的第五核苷。在特定態樣中，含次黃嘌呤核鹼基之核苷為股中之第六核苷。在特定態樣中，含次黃嘌呤核鹼基之核苷為股中之第七核苷。 修飾之量及位置
在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子包含一或多種類型的如上文所描述之修飾。因此，在一些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約10%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約20%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約30%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約40%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約50%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約60%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約70%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約80%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的約90%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。在其他態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子中的100%核苷酸係用一或多種類型的如上文所描述之修飾進行修飾。
在一些態樣中，本文所描述之一或多種類型之修飾發生於本文所描述之聚核苷酸分子內的不同位置。在一些態樣中，本文所描述之一或多種類型之修飾發生在本文所描述之聚核苷酸分子內的種子區域中。在一些態樣中，本文所描述之一或多種類型之修飾發生於本文所描述之聚核苷酸分子的3'端。在一些態樣中，本文所描述之一或多種類型之修飾發生於本文所描述之聚核苷酸分子的5'端。在一些態樣中，本文所描述之一或多種類型之修飾以分散方式發生於本文所描述之聚核苷酸分子內。在一些態樣中，本文所描述之一或多種類型修飾以叢集形式發生於本文所描述之聚核苷酸分子內。 特定修飾模式
在一些態樣中，本文描述一種作為包含有義股及反義股之雙股核酸分子之聚核酸分子的特定修飾模式。在一些態樣中，反義股在距5'端之位置2包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在距5'端之位置14包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在距5'端之位置2及14包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在距5'端之位置12包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，反義股在距5'端之位置16包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在距5'端之位置6包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在距5'端之位置7包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在距5'端之位置8包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在距5'端之位置9包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，反義股在距5'端之位置4包含經2'-氟修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種作為包含有義股及反義股之雙股核酸分子之聚核酸分子的特定修飾模式。在一些態樣中，有義股在距5'端之位置9包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在距5'端之位置11包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在距5'端之位置9及11包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在距5'端之位置7包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在距5'端之位置10包含經2'-氟修飾之核苷酸。在一些態樣中，有義股在距5'端之位置9、11及7包含經2'-氟修飾之核苷酸。有義股在距5'端之位置9及11及10包含經2'-氟修飾之核苷酸。有義股在距5'端之位置9及7包含經2'-氟修飾之核苷酸。有義股在距5'端之位置9及10包含經2'-氟修飾之核苷酸。有義股在距5'端之位置9、11、7及10包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，有義股在距5'端之位置8包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，有義股在距5'端之位置12包含經2'-氟修飾之核苷酸。在其他態樣中，有義股在距5'端之位置16包含經2'-氟修飾之核苷酸。
在一些態樣中，聚核酸分子之有義股及反義股在以上兩個段落中所描述之位置處包含兩個或更多個經2'-氟修飾之核苷酸的任何組合。
在一些態樣中，反義股包含5' - nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn-3'。在一些態樣中，反義股包含5' - nNfnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnnnnn-3'。在一些態樣中，反義股包含5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnnnnnnnnn-3'。在上文所描述之修飾模式中，「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-3'。在一些態樣中，有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'。在一些態樣中，有義股包含5'- nnnnnnnnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'。在上文所描述之修飾模式中，「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種作為包含有義股及反義股之雙股核酸分子之聚核酸分子的特定修飾模式，其中該有義股包含約十二個經2'-氟修飾之核苷酸及約九個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中該反義股包含約九個經2'-氟修飾之核苷酸及約十四個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股完全經修飾且包含十二個經2'-氟修飾之核苷酸、九個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股完全經修飾且包含九個經2'-氟修飾之核苷酸及十四個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3'，其中反義股包含5'-nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn-3'，其中「Nf」表示經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」表示經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf -3'，其中反義股包含5'- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn -3'，其中有義股及/或反義股包含一或多個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf -3'，其中反義股包含5'- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn -3，其中有義股包含兩個硫代磷酸酯鍵，其中反義股包含四個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股及/或反義股經修飾為 表 19中之I型。 表 19. 核苷酸修飾模式
模式名稱 模式
有義股之I型 5'- NfsnsNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3'
反義股之I型 5'-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnsnsn-3'
有義股之II型 5'- nsnsnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'
反義股之II型 5'- nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnsnsn – 3'
有義股之III型 5'- nsnsnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3'
反義股之III型 5'- nsNfsnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnsnsn -3'
有義股之IV型 5'- nsnsnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'
反義股之IV型 5'- nsNfsnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnsnsn -3'
有義股之V型 5'- nsnsnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'
反義股之V型 5'- nsNfsnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnsnsn -3'
有義股之VI型 5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-invdN-invdN -3'
注意：「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸，「s」代表3'-硫代磷酸酯，「invdN」代表反向去氧-核苷酸。
在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中所指定之I型修飾模式修飾。在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股及包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列的反義股。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股，反義股包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中所指定之I型修飾模式修飾。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含約四個經2'-氟修飾之核苷酸及約十七個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包含約六個經2'-氟修飾之核苷酸及約十七個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股經完全修飾且包含四個經2'-氟修飾之核苷酸、十七個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包含六個經2'-氟修飾之核苷酸及十七個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn - 3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn - 3'，其中有義股及/或反義股包含一或多個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn - 3'，其中有義股包含兩個硫代磷酸酯鍵，其中反義股包含四個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股及/或反義股經修飾為 表 19中之II型。
在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之II型修飾模式修飾。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之II型修飾模式修飾。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含約兩個經2'-氟修飾之核苷酸及約十九個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包含約三個經2'-氟修飾之核苷酸及約二十個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股經完全修飾且包含兩個經2'-氟修飾之核苷酸及十九個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包含三個經2'-氟修飾之核苷酸及經二十個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3'，其中有義股及/或反義股包含一或多個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3，其中反義股包含5'- nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3'，其中有義股包含兩個硫代磷酸酯鍵，其中反義股包含四個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文中描述特定修飾模式，其中有義股及/或反義股經修飾為 表 19中之III型。
在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之III型修飾模式修飾。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之III型修飾模式修飾。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含約三個經2'-氟修飾之核苷酸及約十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包含約四個經2'-氟修飾之核苷酸及約十九個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股經完全修飾且包含三個經2'-氟修飾之核苷酸、十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包含四個經2'-氟修飾之核苷酸、十九個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中有義股及/或反義股包含一或多個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中有義股包含兩個硫代磷酸酯鍵，其中反義股包含四個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股及/或反義股經修飾為 表 19中之IV型。
在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之IV型修飾模式修飾。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之IV型修飾模式修飾。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含約三個經2'-氟修飾之核苷酸及約十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股包含約五個經2'-氟修飾之核苷酸及約十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股經完全修飾且包含三個經2'-氟修飾之核苷酸及十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中反義股經完全修飾且包含五個經2'-氟修飾之核苷酸、十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中有及/或反義股包含一或多個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在其他態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中反義股包含5'- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中有義股包含四個硫代磷酸酯鍵，其中反義股包含四個硫代磷酸酯鍵，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股及/或反義股經修飾為 表 19中之V型。
在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之V型修飾模式修飾。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列的反義股，且其中有義股及/或反義股係以 表 19中指定之V型修飾模式修飾。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含約三個經2'-氟修飾之核苷酸及約十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，在3'端上具有一或多個反向去氧核苷酸作為突出物。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股經完全修飾且包含三個經2'-氟修飾之核苷酸及十八個經2'-O-甲基修飾之核苷酸，在3'端具有兩個反向去氧核苷酸作為突出物。
在一些態樣中，本文描述一種特定修飾模式，其中有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-invdN-invdN -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且「invdN」代表反向去氧核苷酸。在一些個例中，invdN為反向去氧胸腺嘧啶。在一些態樣中，將與一或多個如式(IV''或IV''')中所示之靶向部分結合的連接子添加至5'端上的第一核酸。在一些態樣中，將與一或多個如式(V'')或(V''')中所示之GalNAc結合的連接子添加至5'端上的第一核酸。在一些態樣中，修飾模式包含一或多個硫代磷酸酯鍵。在一些態樣中，修飾模式展示於式(VII)中。在一些態樣中，將此項技術中已知之5'端修飾應用於一或多個反向核苷酸。 (VII)，其中R為對應於本文所描述之糖修飾的部分，在一些個例中，R為-O-甲基；其中R'為胸腺嘧啶、無鹼基或其他；其中A為-O或-S；且其中A'為-O或-S。
在一些態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列的反義股，且其中有義股係以 表 19中所指定或如前一段落中所描述之VI型修飾模式修飾。在其他態樣中，本文所提供之聚核苷酸分子包含有包含SEQ ID NO: 541至546之核酸序列的有義股及/或包含SEQ ID NO: 529至534之核酸序列的反義股，且其中有義股係以 表 19中所指定或如前一段落中所描述之VI型修飾模式修飾。
本文描述一種聚核酸分子，其有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少80%一致的核酸序列。本文描述一種聚核酸分子，其有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少85%一致的核酸序列。本文描述一種聚核酸分子，其有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少90%一致的核酸序列。本文描述一種聚核酸分子，其有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少95%一致的核酸序列。
本文描述一種聚核酸分子，其反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少80%一致的核酸序列。本文描述一種聚核酸分子，其反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少85%一致的核酸序列。本文描述一種聚核酸分子，其反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少90%一致的核酸序列。本文描述一種聚核酸分子，其反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少95%一致的核酸序列。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg (SEQ ID NO:535)之核苷酸序列的反義股及包含gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa (SEQ ID NO:547)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa (SEQ ID NO:536)之核苷酸序列的反義股及包含gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca (SEQ ID NO:548)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usAfsgaauAfcuguCfcCfuUfuuaagscsa (SEQ ID NO:537)之核苷酸序列的反義股及包含csusuaaaAfgGfgAfcaguauucua (SEQ ID NO:549)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg (SEQ ID NO:538)之核苷酸序列的反義股及包含usasaaagGfgAfcAfguauucucaa (SEQ ID NO:550)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO:539)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO:551)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu (SEQ ID NO:540)之核苷酸序列的反義股及包含asasgggaCfaGfuAfuucucaguga (SEQ ID NO:552)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含vpusCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 565)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 587)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuucsasa (SEQ ID NO: 566)之核苷酸序列的反義股及包含gsasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 588)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 567)之核苷酸序列的反義股及包含csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 589)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuugcsasa (SEQ ID NO: 568)之核苷酸序列的反義股及包含gscsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 590)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuucgsasa (SEQ ID NO: 569)之核苷酸序列的反義股及包含csgsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 591)之核苷酸序列的有義股， 其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 570) 之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 592)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 571)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 593)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugdAgdAauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 572)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 594)之核苷酸序列的有義股， 其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfscCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 573)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 595)之核苷酸序列的有義股， 其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸； 「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
本文進一步提供一種用於調節 APOC3基因表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含有包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcsuuuusasa (SEQ ID NO: 574)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 596)之核苷酸序列的有義股，其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸； 「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。 結合 靶向部分
在某些態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子與一或多個靶向部分偶合或結合以形成聚核苷酸靶向部分結合物分子。在一些個例中，靶向部分係選擇性地或較佳基於其將本文所描述之結合物分子靶向所需細胞群體、組織或器官的能力來選擇的。在一些個例中，靶向部分靶向細胞、組織或器官，該細胞、組織或器官表現靶向部分之對應結合搭配物(例如，對應受體或配位體)。舉例而言，與N-乙醯半乳胺糖(GalNAc)結合之聚核苷酸分子可靶向表現去唾液酸醣蛋白(ASGP-R)之肝細胞。涵蓋此項技術中已知的用作靶向部分之任何適合GalNAc分子。例示性GalNAc分子包括三觸角GalNAc (例如，L96)。靶向部分之另一實例為半乳糖。靶向部分亦可為脂質、肽或小分子。
靶向細胞內之所需位點(例如內質網、高基氏體(Golgi apparatus)、細胞核或粒線體)之靶向部分(亦即，細胞內靶向部分)可包括於本文所揭示之雜交聚核苷酸構築體中。細胞內靶向部分之非限制性實例提供於WO 2015/069932及WO 2015/188197中；WO 2015/069932及WO 2015/188197中之細胞內靶向部分的揭示內容以引用的方式併入本文中。
因此，本文所描述之聚核苷酸分子可包括一或多種選自由以下組成之群的靶向部分：細胞內靶向部分、細胞外靶向部分及其組合。因此，在本文所描述之聚核苷酸分子中包括一或多個靶向部分(例如細胞外靶向部分，包括獨立地選自由以下組成之群的靶向部分：葉酸、甘露糖、N-乙醯半乳胺糖及前列腺特異性膜抗原)及一或多個細胞內靶向部分(例如靶向內質網、高基氏體、細胞核或粒線體之部分)可有助於將聚核苷酸遞送至特定細胞群體內之特定位點。在一些態樣中，靶向部分含有一或多個甘露糖碳水化合物。甘露糖靶向甘露糖受體，甘露糖受體為表現於肝竇細胞及抗原呈現細胞(例如巨噬細胞及樹突狀細胞)上之175 KDa膜相關受體。其為結合且內化甘露糖基化病原體及蛋白質的高效內吞/再循環受體(Lennartz等人J. Biol. Chem. 262:9942-9944,1987；Taylor等人J. Biol. Chem. 265:12156-62, 1990)。
一些靶向部分描述於本文中。在一些態樣中，靶向部分含有或特異性結合於選自包括以下之群之蛋白質：胰島素、類胰島素生長因子受體1 (IGF1R)、IGF2R、類胰島素生長因子(IGF；例如，IGF 1或2)、間葉細胞上皮轉變因子受體(c-met；亦稱為肝細胞生長因子受體(HGFR))、肝細胞生長因子(HGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子(EGF)、調蛋白、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子受體(TNFR)、腫瘤壞死因子α (TNF-α)、TNF-β、葉酸受體(FOLR)、葉酸、運鐵蛋白、運鐵蛋白受體(TfR)、間皮素、Fc受體、c-kit受體、c-kit、整合素(例如，α4整合素或β-1整合素)、P-選擇蛋白、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1 (S1PR)、玻尿酸受體、白血球功能抗原-1 (LFA-1)、CD4、CD11、CD18、CD20、CD25、CD27、CD52、CD70、CD80、CD85、CD95 (Fas受體)、CD106 (血管細胞黏附分子1 (VCAM1))、CD166 (活化白血球細胞黏附分子(ALCAM))、CD178 (Fas配位體)、CD253 (TNF相關細胞凋亡誘導配位體(TRAIL))、ICOS配位體、CCR2、CXCR3、CCR5、CXCL12 (基質細胞衍生因子1 (SDF-1))、介白素1 (IL-1)、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、CTLA-4、MART-1、gp100、MAGE-1、肝配蛋白(Eph)受體、黏膜地址素細胞黏附分子1 (MAdCAM-1)、癌胚抗原(CEA)、LewisY、MUC-1、上皮細胞黏附分子(EpCAM)、癌症抗原125 (CA125)、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、TAG-72抗原及其片段。在其他態樣中，靶向部分含有紅血球白血病病毒致癌基因同源物(ErbB)受體(例如ErbB1受體；ErbB2受體；ErbB3受體；及ErbB4受體)。在一些態樣中，靶向部分含有一或多個(例如1至6個) N-乙醯半乳胺糖(GalNAc)。在一些態樣中，靶向部分含有一或多個(例如1至6個)半乳糖。在某些態樣中，靶向部分含有一或多個(例如1至6個)甘露糖。在其他態樣中，靶向部分含有葉酸配位體。葉酸配位體具有以下結構： 。 某些靶向部分可包括鈴蟾素(bombesin)、胃泌素、胃泌素釋放肽、腫瘤生長因子(TGF)(例如，TGF-α或TGF-β)或痘瘡病毒生長因子(VVGF)。非肽基靶向部分亦可用於靶向部分且可包括例如類固醇、碳水化合物、維生素及凝集素。一些靶向部分可包括多肽，諸如生長抑制素或生長抑制素類似物(例如，奧曲肽(octreotide)或蘭瑞肽(lanreotide))、鈴蟾素或抗體或其抗原結合片段。抗體可為任何公認類別或子類，例如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE。典型地為屬於IgG類之彼等抗體。抗體可根據此項技術中已知之技術來源於任何物種。然而，通常，抗體來源於人類、鼠類或兔。另外，抗體可為多株或單株抗體，但通常為單株抗體。人類或嵌合(例如人源化)抗體可用於靶向部分。靶向部分可包括抗體之抗原結合片段。此類抗體片段可包括例如Fab'、F(ab')2、Fv或Fab片段、單域抗體、scFV或其他抗原結合片段。Fc片段亦可用於靶向部分中。此類抗體片段可例如藉由蛋白分解酶消化(例如藉由胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶消化)、還原性烷基化或重組技術來製備。用於製備抗體片段之材料及方法為熟習此項技術者熟知。參見例如Parham, J. Immunology, 131:2895, 1983；Lamoyi等人，J. Immunological Methods, 56:235, 1983。
在本文所描述之聚核苷酸分子中用作靶向輔助部分的其他肽可選自KiSS肽及類似物、尿加壓素II肽及類似物、GnRH I及II肽及類似物、地普奧肽(depreotide)、伐普肽(vapreotide)、血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、含RGD肽、黑色素細胞刺激激素(MSH)肽、神經調壓素、降鈣素、麩胱甘肽、YIGSR (白血球親合肽，例如，P483H，其含有血小板因子-4 (PF-4)之肝素結合區及富離胺酸序列)、心房利鈉肽(ANP)、β-類澱粉蛋白肽、δ-類鴉片拮抗劑(諸如ITIPP(psi))、磷脂結合蛋白-V、內皮素、白三烯B4 (LTB4)、趨化肽(例如，N-甲醯基-甲硫胺醯基-白胺醯基-苯丙胺酸-離胺酸(fMLFK)、GP IIb/IIIa受體拮抗劑(例如，DMP444)、人類嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑(EPI-HNE-2及EPI-HNE-4)、纖維蛋白溶酶抑制劑、抗微生物肽、艾普提賽德(apticide) (P280及P274)、凝血酶致敏蛋白受體(包括類似物，諸如TP-1300)、扁頭腹蛇素(bitistatin)、垂體腺苷酸環化酶I型受體(PAC1)、纖維蛋白α鏈、衍生自噬菌體呈現庫之肽及其保守性取代。
一或多個(例如1至6個)靶向部分可經由-LinkA-連接至式(V'、V''、V'''、V''''、V'''''、V'''''')中之部分或X2。
在一些態樣中，靶向部分包括一或多個(例如，1至6個或1至3個)去唾液酸醣蛋白受體配位體(例如，GalNAc)。在一些態樣中，去唾液酸醣蛋白受體配位體(例如GalNAc)配位體經由變旋異構碳(例如其中變旋異構碳為縮醛或半胺縮醛中之碳原子)連接至-LinkA-。在一些態樣中，去唾液酸醣蛋白受體配位體(例如GalNAc)包含鍵結至三價、四價連接子、五價或六價連接子之變旋異構碳，其中該變旋異構碳為半胺縮醛基團之一部分。與其中去唾液酸醣蛋白受體配位體經由縮醛連接至連接子的雜交聚核苷酸構築體相比，經由半胺縮醛連接至連接子的去唾液酸醣蛋白受體配位體(例如，GalNAc)可產生在基因緘默方面具有優良功效的雜交聚核苷酸構築體。
在一些態樣中，連接子及三個去唾液酸醣蛋白受體靶向部分(其各自包含GalNAc)如式(V)中所示。在一些個例中，本文所描述之結合物僅包含一個去唾液酸醣蛋白受體靶向部分，因此結合物包含其中任何兩個靶向部分被移除的式(V)之結構。在一些個例中，本文所描述之結合物僅包含兩個去唾液酸醣蛋白受體靶向部分，因此本文所描述之結合物包含其中任一個靶向部分被移除的式(V)之結構。 (V)， 其中Y1及Y2中之一者為核苷酸，或其中Y1及Y2兩者均為核苷酸，且Y1及Y2為來自本文所描述之聚核酸分子的連續或相鄰核苷酸。
在一些態樣中，本文所描述之連接子及靶向部分結合至有義股之3'端(例如，如式(V'、V''''、V'''''、V'''''')中所示)。在一些態樣中，本文中所描述之連接子及靶向部分結合至有義股之5'端(例如如式(V'')或(V''')中所示)。在一些態樣中，本文所描述之連接子及靶向部分結合至反義股之3'端(例如，如式(V'、V''''、V'''''、V'''''')中所示)。在一些態樣中，本文所描述之連接子及靶向部分結合至反義股之5'端(例如如式(V'')或(V''')中所示)。 ，其中式(V')中之Z對應於本文所描述之糖修飾中之一者(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 ，其中式(V'')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 ，其中式(V''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 (V'''')， 其中式(V'''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 (V''''')， 其中式(V''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 (V'''''')， 其中式(V'''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
在一些個例中，來自表1、表3、表5或表12之隨從/有義股的3'端與X2-GalNAc (參見式(V)、(V')、(V'''')、(V''''')、(V''''''))結合。在一些個例中，來自表1、表3、表5或表12之隨從/有義股的5'端與X2-GalNAc (參見式(V)、(V'')或(V"'))結合。在一些個例中，來自表1、表3、表5或表12之隨從/有義股內的核酸(不在5'或3'端)與X2-GalNAc (參見式(V))結合。在一些個例中，來自表1、表3、表5或表12之引導/反義股的3'端與X2-GalNAc (參見式(V)、(V')、(V'''')、(V''''')、(V''''''))結合。在一些個例中，來自表1、表3、表5或表12之引導/反義股的5'端與X2-GalNAc (參見式(V)、(V'')或(V'''))結合。在一些個例中，來自表1、表3、表5或表12之引導/反義股內的核酸(不在5'或3'端)與X2-GalNAc (參見式(V))結合。
在一些個例中，一或多個胞內體逃脫部分(例如1至6個或1至3個)可作為輔助部分連接至本文所揭示之聚核苷酸構築體或雜交聚核苷酸構築體。例示性胞內體逃脫部分包括化學治療劑(例如喹啉酮，諸如氯喹)；促融脂質(例如二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE))；及聚合物，諸如聚乙烯亞胺(PEI)；聚(β-胺基酯)；多肽，諸如聚精胺酸(例如八精胺酸)及聚離胺酸(例如八離胺酸)；質子海綿、病毒衣殼及肽轉導域，如本文所描述。例如，促融肽可衍生自：A型流感病毒之M2蛋白；流感病毒血球凝集素之肽類似物；C型流感病毒之HEF蛋白；絲狀病毒之跨膜醣蛋白；狂犬病病毒之跨膜醣蛋白；水泡性口炎病毒之跨膜醣蛋白(G)；仙台病毒(Sendai virus)之融合蛋白；勝利基森林病毒(Semliki forest virus)之跨膜醣蛋白；人類呼吸道融合病毒(RSV)之融合蛋白；麻疹病毒之融合蛋白；新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus)之融合蛋白；綿羊髓鞘脫落病毒(visna virus)之融合蛋白；鼠白血病病毒之融合蛋白；HTL病毒之融合蛋白；及猿猴免疫缺乏病毒(SIV)之融合蛋白。可用於促進胞內體逃脫之其他部分描述於Dominska等人, Journal of Cell Science, 123(8):1183-1189, 2010中。胞內體逃脫部分的特定實例(包括適合與本文所揭示之雜交聚核苷酸構築體結合之部分)提供於例如WO 2015/188197中；此等胞內體逃脫部分之揭示內容以引用的方式併入本文中。
如本文所描述，一或多個胞內體逃脫部分(例如1至6個或1至3個)可經由-LinkA-連接至式(V'、V''、V'''、V''''、V'''''、V'''''')中之部分或X2。
一或多個細胞穿透肽(CPP)(例如，1至6個或1至3個)可作為輔助部分連接至本文揭示之聚核苷酸構築體或雜交聚核苷酸構築體。如本文所揭示，CPP可經由二硫鍵生物可逆地鍵聯至雜交聚核苷酸。因此，在遞送至細胞後，CPP可在細胞內裂解，例如藉由細胞內酶(例如蛋白質二硫鍵異構酶、硫化還原蛋白或硫酯酶)裂解且藉此釋放聚核苷酸。
CPP為此項技術中已知的(例如，TAT或Arg8)(Snyder及Dowdy, 2005, Expert Opin. Drug Deliv. 2, 43-51)。CPP之特定實例(包括適合與本文所揭示之雜交聚核苷酸構築體結合的部分)提供於例如WO 2015/188197中；此等CPP之揭示內容以引用之方式併入本文中。
CPP係能夠促進生物運載物遞送至細胞的帶正電的肽。咸信，CPP之陽離子電荷對於其功能而言為必要的。此外，此等蛋白質之轉導似乎不受細胞類型影響，且此等蛋白質可在無明顯毒性之情況下有效地轉導幾乎所有培養細胞(Nagahara等人, Nat. Med. 4:1449-52, 1998)。除全長蛋白質以外，CPP亦已成功用於誘導DNA (Abu-Amer, 前述)、反義聚核苷酸(Astriab-Fisher等人, Pharm. Res, 19:744-54, 2002)、小分子(Polyakov等人, Bioconjug. Chem. 11:762-71, 2000)以及甚至40 nm無機鐵粒子(Dodd等人, J. Immunol. Methods 256:89-105, 2001; Wunderbaldinger等人, Bioconjug. Chem. 13:264-8, 2002; Lewin等人, Nat. Biotechnol. 18:410-4, 2000; Josephson等人, Bioconjug. Chem. 10:186-91, 1999)的細胞內吸收，表明在此過程中存在相當大的粒度靈活性。
在一種情況下，適用於如本文所描述之方法及組合物中之CPP包括特徵實質上為α螺旋形之肽。已發現，在CPP展現顯著α螺旋形時，轉染最佳化。在另一情況下，CPP包括含有鹼性胺基酸殘基的序列，該等鹼性胺基酸殘基實質上沿肽之至少一個面進行比對。本文所描述之CPP可為天然存在之肽或合成肽。
如本文所描述，一或多個細胞穿透肽(例如1至6或1至3個)可經由-LinkA-連接至式(V'、V''、V'''、V''''、V'''''、V'''''')中之部分或X2。
本文揭示之聚核苷酸構築體及雜交聚核苷酸構築體亦可包括共價連接之基於中性聚合物之輔助部分。中性聚合物包括聚(C1-6環氧烷)，例如聚(乙二醇)及聚(丙二醇)及其共聚物，例如二嵌段及三嵌段共聚物。聚合物之其他實例包括酯化聚(丙烯酸)、酯化聚(麩胺酸)、酯化聚(天冬胺酸)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(N-乙烯吡咯啶酮)、聚(乙基㗁唑啉)、聚(丙烯酸烷基酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(N-烷基丙烯醯胺)、聚(N-丙烯基𠰌啉)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(二氧環己酮)、聚(己內酯)、苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯醚-順丁烯二酸酐共聚物、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚胺基甲酸酯、N-異丙基丙烯醯胺聚合物及聚(N,N-二烷基丙烯醯胺)。例示性聚合物輔助部分可具有小於100、300、500、1000或5000 Da (例如大於100 Da)的分子量。其他聚合物為此項技術中已知。
如本文所描述，一或多個聚合物(例如1至6個或1至3個)可經由-LinkA-連接至式(V'、V''、V'''、V''''、V'''''、V'''''')中之部分或X2。 結合連接子
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含鍵結至至少一個式(I)基團之有義股或反義股 或其鹽，或其立體異構物， 其中 各X 1獨立地為O或S； 各X 2獨立地為O、S、NH或鍵； 部分為視情況經取代之C 2-10烷烴-四基或基團-M 1-M 2-M 3，其中各M 1及各M 3獨立地為不存在或視情況經取代之C 1-6伸烷基，且M 2為視情況經取代之C 3-9雜環-四基、視情況經取代之C 6-10芳烴-四基，或視情況經取代之C 3-8環烷烴-四基； 各R 1及各R 2獨立地為H、視情況經取代之C 1-16烷基、視情況經取代之C 2-16雜烷基、結合部分或-LinkA(-T) p，其限制條件為至少一個R 1或至少一個R 2為結合部分或-LinkA(-T) p； 各R 3獨立地為H、視情況經取代之C 1-16烷基、視情況經取代之C 2-16雜烷基、視情況經取代之C 2-16烯基、視情況經取代之C 2-16炔基、視情況經取代之(C 1-9雜環基)-C 1-6烷基、視情況經取代之(C 6-10芳基)-C 1-6烷基、視情況經取代之(C 3-8環烷基)-C 1-6烷基、結合部分或-LinkA(-T) p； R 4為H、視情況經取代之C 1-6烷基、-LinkA(-T) p或-Sol； 各LinkA獨立地為多價連接子(例如包括-C(O)-N(H)-(例如至少一個多價連接子，包括鍵結至T的-C(O)-N(H)-))； 各T獨立地為輔助部分； Sol為撐體； m為1至6之整數； 各n獨立地為0或1； 各p獨立地為1至6之整數；且 q為0至3之整數。 至少一個式(I)之基團可鍵結至聚核苷酸之5'端、3'端、核苷間磷酸酯、核苷間硫代磷酸酯或核苷間二硫代磷酸酯。當至少一個式(I)之基團鍵結至核苷間磷酸酯、核苷間硫代磷酸酯或核苷間二硫代磷酸酯時，q為0。聚核苷酸構築體含有不超過一種Sol。
基團-LinkA-可包括0至3個多價單體(例如，視情況經取代之C 1-6烷烴-三基、視情況經取代之C 1-6烷烴-四基、或三價氮原子)及一或多個二價單體(例如，1至40個)，其中各二價單體獨立地為視情況經取代之C 1-6伸烷基、視情況經取代之C 2-6伸烯基、視情況經取代之C 2-6伸炔基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 3-8伸環烯基、視情況經取代之C 6-14伸芳基、具有1至4個選自N、O及S之雜原子的視情況經取代之C 1-9伸雜芳基、具有1至4個選自N、O及S之雜原子的視情況經取代之C 1-9伸雜環基、亞胺基、視情況經取代之N、O、或S(O)m，其中m為0、1或2。在一些態樣中，各單體獨立地為視情況經取代之C 1-6伸烷基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 3-8伸環烯基、視情況經取代之C 6-14伸芳基、具有1至4個選自N、O及S之雜原子的視情況經取代之C 1-9伸雜芳基、具有1至4個選自N、O及S之雜原子的視情況經取代之C 1-9伸雜環基、亞胺基、視情況經取代之N、O、或S(O)m，其中m為0、1或2 (例如，m為2)。在某些態樣中，各單體獨立地為視情況經取代之C 1-6伸烷基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 3-8伸環烯基、視情況經取代之C 6-14伸芳基、具有1至4個選自N、O及S之雜原子的視情況經取代之C 1-9伸雜芳基、具有1至4個選自N、O及S之雜原子的視情況經取代之C 1-9伸雜環基、視情況經取代之N、O、或S(O)m，其中m為0、1或2 (例如，m為2)。將輔助部分連接至結合部分或連接至其反應產物的非生物可逆連接子可包括2至500個(例如2至300或2至200個)此類單體。基團-LinkA-可包括聚(環氧烷)(例如，聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚(1,3-環氧丙烷)、聚環氧丁烷、聚(四氫呋喃)及其二嵌段或三嵌段共聚物)。在一些態樣中，非生物可逆連接子包括聚環氧乙烷(例如分子量小於1 kDa之聚(環氧乙烷))。
式(I)中之基團-LinkA(-T)p可藉由以下部分中所描述之方法來製備。在一些個例中，-LinkA(-T)p具有式(II)： –Q 1–Q 2([–Q 3–Q 4–Q 5] s–Q 6–T) p， (II) 其中 各s獨立地為0至20 (例如0至10)之整數，其中重複單元相同或不同； Q 1為結合連接子(例如，[-Q 3-Q 4-Q 5] s-Q C-，其中Q C為視情況經取代之C 2-12伸雜烷基(例如，含有-C(O)-N(H)-、-N(H)-C(O)-、-S(O) 2-N(H)-或-N(H)-S(O) 2-之伸雜烷基)、視情況經取代之C 1-12硫代伸雜環基(例如， )、視情況經取代之C 1-12伸雜環基(例如，1,2,3-三唑-1,4-二基或 )、環丁-3-烯-1,2-二酮-3,4-二基或吡啶-2-基腙)； 若p為1，則Q 2為直鏈基團(例如，[-Q 3-Q 4-Q 5] s-)，或若p為2至6之整數,則為分支鏈基團(例如，[-Q 3-Q 4-Q 5] s-Q 7([-Q 3-Q 4-Q 5] s-(Q 7) p1) p2，其中p1為0或1，p2為0、1、2或3)； 各Q 3及各Q 6獨立地為不存在、-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO 2-、-OC(O)-、-COO-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-CH 2-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2O-或-OCH 2-； 各Q 4獨立地為不存在、視情況經取代之C 1-12伸烷基、視情況經取代之C 2-12伸烯基、視情況經取代之C 2-12伸炔基、視情況經取代之C 2-12伸雜烷基、視情況經取代之C 6-10伸芳基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 1-9伸雜環基； 各Q 5獨立地為不存在、-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO 2-、-CH 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NH-C(O)-、-NH-CH(R a)-C(O)-或-C(O)-CH(R a)-NH-； 各Q 7獨立地為視情況經取代之C 1-6烷烴-三基、視情況經取代之C 1-6烷烴-四基、視情況經取代之C 2-6雜烷烴-三基或視情況經取代之C 2-6雜烷烴-四基；且 各R a獨立地為H或胺基酸側鏈； 其限制條件為存在Q 3、Q 4及Q 5中之至少一者。
在一些態樣中，各Q 4獨立地為不存在、視情況經取代之C 1-12伸烷基、視情況經取代之C 2-12伸烯基、視情況經取代之C 2-12伸炔基、視情況經取代之C 2-12伸雜烷基或視情況經取代之C 1-9伸雜環基。在某些態樣中，s為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
因此，在式(II)中，若各p1為0，則LinkA可包括單個分支點，或若至少一個p1為1，則包括多個分支點。
在式(II)中，Q 1可為-O-Q L-Q C-，其中Q L為視情況經取代之C 2-12伸雜烷基、視情況經取代之C 1-12伸烷基或-(視情況經取代之C 1-6伸烷基)-(視情況經取代之C 6-10伸芳基)-。在一些態樣中，Q L為視情況經取代之C 2-12伸雜烷基或視情況經取代之C 1-12伸烷基。在式(II)中，Q C可為： 。
在式(II)中，Q 2可為式[-Q 3-Q 4-Q 5] s-之直鏈基團，其中Q 3、Q 4及Q 5如針對式(II)所定義。替代地，Q 2可為分支鏈基團[-Q 3-Q 4-Q 5] s-Q 7([-Q 3-Q 4-Q 5] s-(Q 7) p1) p2，其中各Q 7獨立地為視情況經取代之C 1-6烷烴-三基、視情況經取代之C 1-6烷烴-四基、視情況經取代之C 2-6雜烷烴-三基或視情況經取代之C 2-6雜烷烴-四基； 其中 p1為0或1； p2為0、1、2或3； 其中， 當p1為0時，LinkA為三價或四價連接子，且 當p1為1時，LinkA為四價、五價或六價連接子。 在某些態樣中，p1為0。 在一些態樣中，Q 7為： 。
可用於製備式(I)中之基團-LinkA(-T)p之化合物描述於本文以及WO 2015/188197中。-LinkA之非限制性實例包括： 其中 R 18為連至部分之一鍵， 各R 19獨立地為連至輔助部分之一鍵， 各m5獨立地為1至20之整數， 各m6獨立地為1至10之整數， m7為1至6之整數，且 各X 6獨立地為O或S。 在式(II)中，當結合連接子具有式[-Q 3-Q 4-Q 5] s-Q C-時, -Q 2([-Q 3-Q 4-Q 5] s-Q 6-T) p可為： 其中 R 20為連至Q 1中之Q C之一鍵， 各R 19獨立地為連至一輔助部分之一鍵， 各m5獨立地為1至20之整數， 各m6獨立地為1至10之整數， m7為1至6之整數，且 各X 6獨立地為O或S。
在一些態樣中，本文所描述之連接子為可裂解的。在一些態樣中，本文中所描述之連接子為不可裂解的。
在一些態樣中，本文所描述之聚核酸分子包含鍵結至至少一個式(IV)基團的有義股或反義股， (IV)， 其中Y1或Y2中之至少一者為該聚核酸分子中之核苷酸。
在一些個例中，Y1為聚核酸分子中之一個股之3'端上的最後一個核苷酸或5'端上的第一核苷酸。在一些個例中，Y1為聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸或5'端上的第一核苷酸。在一些個例中，Y1為聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸或5'端上的第一核苷酸，且Y2為3-羥基-丙氧基基團。在一些個例中，Y2為聚核酸分子中之一個股之5'端上的第一核苷酸或3'端上的最後一個核苷酸。在一些個例中，Y2為聚核酸分子之有義股之5'端上的第一核苷酸或3'端上的最後一個核苷酸。在一些個例中，Y2為聚核酸分子之有義股之5'端上的第一核苷酸或3'端上的最後一個核苷酸，且Y1為3-羥基-丙氧基基團。在其他個例中，Y1及Y2為聚核酸分子之一個股中的兩個連續核苷酸。
在一些態樣中，本文所描述之靶向部分與有義股(例如，式(IV')或(IV''''))之3'端結合。在一些態樣中，本文所描述之靶向部分與有義股(例如，式(IV'')或(IV'''))之5'端結合。在一些態樣中，本文所描述之靶向部分與反義股(例如，式(IV')或(IV''''))之3'端結合。在一些態樣中，本文所描述之靶向部分與反義股(例如，式(IV'')或(IV'''))之5'端結合。 其中式(IV')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(IV')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 ， 其中式(IV'')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)且式(IV'')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 ， 其中式(IV''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)且式(IV''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 ， 其中式(IV'''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)且式(IV'''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。 醫藥組合物
本文所描述之聚核苷酸分子的遞送可藉由使用多種方法使細胞與聚核苷酸分子接觸來達成。在特定態樣中，本文所描述之聚核苷酸分子係用各種賦形劑、媒劑及載劑調配，如本文中其他地方更充分所描述。
本文所描述之醫藥組合物可經製備以將本文所揭示之雜交聚核苷酸構築體包括於適於使用載劑、賦形劑及媒劑投與個體之形式中。頻繁使用之賦形劑包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇及其他糖、滑石、乳蛋白、明膠、澱粉、維生素、纖維素及其衍生物、動物油及植物油、聚乙二醇及溶劑，諸如無菌水、醇、甘油及多元醇。靜脈內媒劑包括流體及營養補充劑。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體。其他醫藥學上可接受之媒劑包括水溶液、無毒賦形劑，包括鹽、防腐劑、緩衝劑及其類似物，如例如以下文獻中所描述：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編, Lippencott Williams & Wilkins (2005)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31)，出版於2013年。根據此項技術中之常規技術調節醫藥組合物之各種組分之pH及精確濃度。參見Goodman及Gilman的The Pharmacological Basis for Therapeutics。
本文所描述之醫藥組合物可局部或全身性投與。治療有效量將根據以下因素而變化：諸如個體之感染程度、個體之年齡、性別及體重。可調整劑量方案以提供最佳治療反應。舉例而言，可每天投與若干分次劑量，或可如治療情況之緊急程度所指示按比例減少劑量。
醫藥組合物可以適宜方式投與，諸如藉由注射(例如皮下、靜脈內、眶內及其類似方式)、經口投與、經眼施用、吸入、體表施用或直腸投與。視投與途徑而定，醫藥組合物可用保護醫藥組合物免受酶、酸及其他可能使醫藥組合物不活化之天然條件之影響的材料包覆。醫藥組合物亦可非經腸或腹膜內投與。亦可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中及在油中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製劑可含有用以防止微生物體生長之防腐劑。
適合於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(其中可溶於水)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。組合物通常將為無菌的且就存在易注射能力而言為流體。通常，組合物在製造及儲存條件下將為穩定的，且經保藏以防止諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。媒劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其適合混合物以及植物油的溶劑或分散介質。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、藉由維持就分散液而言的所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中使用等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包含延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。
無菌可注射溶液可如下製備：將所需量之醫藥組合物視需要與上文列舉之一種成分或成分組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，藉由將醫藥組合物併入含有鹼性分散介質及選自上列成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。
就容易投與及均一給藥而言，非經腸組合物調配成單位劑型特別有利。如本文所使用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療個體之實體不連續單元；含有預定量之醫藥組合物之各單元經計算以與所需醫藥媒劑結合而產生所需治療作用。單位劑型之規格與醫藥組合物之特徵及欲達成之特定治療效果相關。主要醫藥組合物以有效量與醫藥學上可接受之適合媒劑混配，以便以可接受的劑量單元進行方便且有效之投與。在含有補充活性成分之組合物之情況下，參考常見劑量及該等成分之投與方式決定劑量。
醫藥組合物可例如以載劑形式，例如以包覆腸溶包衣之單位劑型經口投與。醫藥組合物及其他成分亦可封閉於硬殼或軟殼明膠膠囊中或壓縮成錠劑。對於經口治療性投與，可將醫藥組合物與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑、粉片及其類似形式使用。此類組合物及製劑應含有至少1重量%活性化合物。組合物及製劑之百分比當然可變化且可宜在單元之重量的約5%至約80%之間。錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及類似者亦可含有以下物質：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸及類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型為膠囊時，其可含有除以上類型之物質以外之液體載劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可塗有蟲膠、糖或兩者。糖漿或酏劑可含有藥劑、作為甜味劑之蔗糖、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染料及調味劑，諸如櫻桃或橙味香料。用於製備任何單位劑型之任何物質應具有醫藥學上可接受之純度且在所用量下實質上無毒。此外，醫藥組合物可併入持續釋放製劑及調配物中。
本文所描述之醫藥組合物可包含一或多種促進本文所描述之聚核苷酸分子之生物可用性的滲透增強劑。WO 2000/67798，Muranishi, 1990, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 7, 1, Lee等人, 1991, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 8, 91以全文引用之方式併入本文中。在一些態樣中，滲透增強劑係腸道滲透增強劑。在一些態樣中，滲透增強劑為經皮滲透增強劑。在一些態樣中，滲透增強劑有助於穿過腦血障壁。在一些態樣中，滲透增強劑改良經口、經鼻、經頰、肺、陰道或角膜遞送模型之滲透性。在一些態樣中，滲透增強劑係脂肪酸或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑係界面活性劑或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑為膽汁鹽或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑為螯合劑或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑為非螯合非界面活性劑或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑為酯或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑為醚或其衍生物。在一些態樣中，滲透增強劑為二十碳四烯酸、十一酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單烯醛、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼或單甘油脂、二甘油脂或其醫藥學上可接受之鹽。在一個特定態樣中，滲透增強劑為癸酸鈉(C10)。在一些態樣中，滲透增強劑為鵝去氧膽酸(CDCA)、熊去氧鵝去氧膽酸(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、麩胺膽酸、甘胺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛膽酸、牛去氧膽酸、牛磺酸-24,25-二氫-褐酶酸鈉或二醇二氫褐酶酸鈉。在一些態樣中，滲透增強劑為聚氧乙烯-9-十二烷基醚或聚氧乙烯-20-十六烷基醚。
對於本文所描述之聚核苷酸分子，適合的醫藥學上可接受之鹽包括(i)由陽離子(諸如鈉、鉀、銨、鎂、鈣)、多元胺(諸如精胺及亞精胺)等形成之鹽；(ii)由以下無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及其類似者；及(iii)由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如(例如)乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸及其類似者。
雖然本文所描述之雜交聚核苷酸構築體可能不需要使用賦形劑來遞送至靶細胞，但賦形劑之使用在一些態樣中可為有利的。因此，為遞送至靶細胞，本文所描述之雜交聚核苷酸分子可非共價結合賦形劑以形成複合物。賦形劑可用於在遞送之後改變生物分佈、增強吸收、提高雜交聚核苷酸構築體中之股的半衰期或穩定性(例如提高核酸酶抗性)及/或提高對特定細胞或組織類型之靶向。
例示性賦形劑包括縮合劑(例如能夠經由離子或靜電相互作用吸引或結合核酸之試劑)；促融劑(例如能夠融合及/或經由細胞膜輸送之試劑)；靶向特定細胞或組織類型之蛋白質(例如，促甲狀腺激素、促黑素、凝集素、醣蛋白、界面活性劑蛋白質A或任何其他蛋白質)；脂質；脂多醣；脂質微胞或脂質體(例如由磷脂形成，諸如磷脂醯膽鹼、脂肪酸、糖脂、神經醯胺、甘油酯、膽固醇或其任何組合)；奈米粒子(例如二氧化矽、脂質、碳水化合物或其他醫藥學上可接受之聚合物奈米粒子)；由陽離子聚合物及陰離子試劑(例如CRO)形成之聚合複合體， 其中例示性陽離子聚合物包括多元胺(例如聚離胺酸、聚精胺酸、聚醯胺基胺及聚乙烯亞胺)；膽固醇；樹枝狀聚合物(例如聚醯胺基胺(PAMAM)樹枝狀聚合物)；血清蛋白(例如人類血清白蛋白(HSA)或低密度脂蛋白(LDL))；碳水化合物(例如聚葡萄糖、聚三葡萄糖(pullulan)、幾丁質、聚葡萄胺糖、菊糖、環糊精或玻尿酸)；脂質；合成聚合物(例如聚離胺酸(PLL)、聚乙烯亞胺、聚-L-天冬胺酸、聚-L-麩胺酸、苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙醇酸)共聚物、二乙烯醚-順丁烯二酸酐共聚物、N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯醯胺聚合物、偽肽-多元胺、模擬肽多元胺，或多元胺)；陽離子部分(例如，陽離子型脂質、陽離子卟啉(porphyrin)、多元胺之四級鹽或α螺旋肽)；多價糖(例如，多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-乙醯基-葡糖胺、多價甘露糖或多價岩藻糖)；維生素(例如，維生素A、維生素E、維生素K、維生素B、葉酸、維生素B12、核黃素、生物素或吡哆醛)；輔因子；或破壞細胞骨架以增加吸收之藥物(例如，紫杉醇(taxol)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、細胞遲緩素(cytochalasin)、諾考達唑(nocodazole)、傑普肯立德(japlakinolide)、紅海海綿素A (latrunculin A)、鬼筆環肽(phalloidin)、斯文霍立德A (swinholide A)、引達喏新(indanocine)或美瑟文(myoservin))。
如本文所描述之其他治療劑可與本文所描述之聚核苷酸分子組合包括於本文所描述之醫藥組合物中。 治療方法
在一些態樣中，本文描述一種調節個體中之 APOC3基因表現的方法，其包含：向該個體投與本文所描述之聚核酸分子、本文所描述之聚核酸分子結合物或本文所描述之醫藥組合物，由此調節該個體中之 APOC3基因表現。
在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少10%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少20%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少30%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少40%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少50%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少60%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少70%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少80%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約或至少90%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之 APOC3基因表現與陰性對照相比降低約100%。
在一些態樣中，本文所描述之方法達成約5 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約10 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約15 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約20 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約25 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約30 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約35 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約40 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約45 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約50 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約55 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約60 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約65 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約70 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約75 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約80 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約85 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約90 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約95 nM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約100 nM之IC50值。
在一些態樣中，本文所描述之方法達成約1 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約1.1 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約1.2 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約1.3 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約1.4 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約1.5 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約2 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約4 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約6 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約8 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約10 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約12 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約13 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約14 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約15 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約30 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約35 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約40 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約50 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約60 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約80 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約100 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約120 µM之IC50值。在一些態樣中，本文所描述之方法達成約160 µM之IC50值。
在一些態樣中，本文描述一種調節有需要個體中之三酸甘油酯的方法，其包含向該個體投與本文所描述之聚核酸分子、本文所描述之聚核酸分子結合物、或本文所描述之醫藥組合物，其中本文所描述之聚核酸分子、本文所描述之聚核酸分子結合物或本文所描述之醫藥組合物降低個體中之 APOC3基因表現。
在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少10%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少20%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少30%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少40%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少50%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少60%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少70%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少80%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約或至少90%。在一些態樣中，本文所描述之方法使個體中之三酸甘油酯含量與陰性對照相比降低約100%。
在一些態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患嚴重高三酸甘油酯血症。在一些特定情況下，接受本文所描述之方法之個體罹患家族性乳糜微粒症候群(FCS)。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體因限制性低脂飲食而罹患高空腹三酸甘油酯。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患超重或肥胖。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患2型糖尿病。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患血脂異常。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患心血管疾病。在其他態樣中，接收本文所描述之方法之個體罹患動脈粥樣硬化。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患中風。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患急性胰臟炎。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患動脈粥樣硬化心血管疾病。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患心房微顫。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患心肌梗塞。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患鈣化性主動脈瓣狹窄。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患心跳停止。在其他態樣中，接受本文所描述之方法之個體罹患周邊動脈疾病。 例示性實施例
實施例1. 一種用於調節脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現的聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含與 表 1、 表 3、 表 5或 表 12中之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%一致的核酸序列。
實施例2. 如實施例1之聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含 表 1、 表 3、 表 5或 表 12中之核酸序列。
實施例3. 如實施例1至2中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子為單股核酸分子。
實施例4. 如實施例3之聚核酸分子，其中該單股核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列互補的至少14、15、16、17、18個連續核苷酸且具有不超過1、2、3、4個錯配。
實施例5.如實施例3之聚核酸分子，其中該單股核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%互補的序列。
實施例6. 如實施例3之聚核酸分子，其中該單股核酸分子包含與選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的序列。
實施例7. 如實施例3之聚核酸分子，其中該單股核酸分子包含至少14、15、16、17、18個與選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列一致的連續核苷酸。
實施例8. 如實施例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子為包含有義股及反義股之雙股核酸分子。
實施例9. 如實施例8之聚核酸分子，其中該有義股包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
實施例10. 如實施例8之聚核酸分子，其中該有義股包含與選自SEQ ID NO: 541至546及575至585之核酸序列至少90%、至少95%一致的核酸序列。
實施例11. 如實施例8至10中任一例之聚核酸分子，其中反義股包含與選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
實施例12. 如實施例11之聚核酸分子，其中該反義股包含與選自SEQ ID NO: 529至534及553至563之核酸序列至少90%、至少95%一致的核酸序列。
實施例13. 如實施例8至12中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含有包含選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19或20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
實施例14. 如實施例8至13中任一例之聚核酸分子，其中該反義股包含有包含選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
實施例15. 如實施例8至14中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列。
實施例16. 如實施例15之聚核酸分子，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 541至546及575至585之核酸序列且該反義股包含選自SEQ ID NO: 529至534及553至563之核酸序列的核酸序列。
實施例17.如實施例1至16中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含(1)經2'-氟修飾之核苷酸；(2)經2'-O-甲基修飾之核苷酸；(3)經2'-去氧修飾之核苷酸；或(4)經修飾之核苷酸間鍵。
實施例18.如實施例1至17中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子在5'端包含至少兩個經修飾之連續核苷酸間鍵。
實施例19.如實施例8至18中任一例之聚核酸分子，其中該反義股在被經修飾之核苷酸間鍵取代之3'端包含3個核苷酸間鍵中之至少兩個核苷酸間鍵。
實施例20. 如實施例8至19中任一例之聚核酸分子，其中該反義股包含5' - nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnnnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn-3'或5' - nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn-3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
實施例21.如實施例8至20中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-3'、5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'、5'- nnnnnnnnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'或5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-invdN-invdN -3'， 其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸，且其中「invdN」代表反向去氧核苷酸。
實施例22. 如實施例8至21中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3'，其中該反義股包含5'- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn-3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
實施例23. 如實施例8至21中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'，其中該反義股包含5'- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
實施例24.如實施例8至21中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中該反義股包含5'-nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
實施例25. 如實施例8至21中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中該反義股包含5'-nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
實施例26. 如實施例8至21中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中該反義股包含5'- nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
實施例27. 如實施例17至26中任一例之聚核酸分子，其中該經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
實施例28. 如實施例27之聚核酸分子，其中該經修飾之核苷酸間鍵包含立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
實施例29. 如實施例17至28中任一例之聚核酸分子，其中該經修飾之核苷酸間鍵為SP對掌性核苷酸間硫代磷酸酯鍵。
實施例30. 如實施例17至29中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸包含複數個經修飾之核苷酸間鍵，且該複數個經修飾之核苷酸間鍵中之至少1、2、3或4個為立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
實施例31. 如實施例30之聚核酸分子，其中該等立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵包含R-異構物及S-異構物兩者。
實施例32. 如實施例30至31中任一例之聚核酸分子，其中該立體化學富集之硫代磷酸酯安置於兩個連續核苷之間，該兩個連續核苷為有義股或反義股之六個5'或3'端核苷中的兩個。
實施例33. 如實施例1至32中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含含次黃嘌呤核鹼基之核苷取代。
實施例34. 如實施例33之聚核酸分子，其中該含次黃嘌呤核鹼基之核苷取代係肌苷取代。
實施例35. 如實施例34之聚核酸分子，其中肌苷取代處於反義股之種子區域內。
實施例36. 如實施例34之聚核酸分子，其中該肌苷取代處於距反義股之5'端的7個核苷酸內。
實施例37. 如實施例1至36中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含無鹼基取代。
實施例38. 如實施例37之聚核酸分子，其中該無鹼基取代處於距5'端之第5或第7核苷酸處。
實施例39. 如實施例17至38中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子之細胞毒性相較於未經修飾之聚核酸降低。
實施例40. 如實施例17至39中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
實施例41.如實施例17至39中任一例之聚核酸分子，其中該反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
實施例42. 如實施例17至41中任一例之聚核酸分子，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列。
實施例43. 如實施例1至42中任一例之聚核酸分子，其中該聚核酸分子之長度為19至25或21至23個核苷酸。
實施例44. 一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含： (a)包含UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG(SEQ ID NO:529)之核苷酸序列的反義股及包含GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA(SEQ ID NO:541)之核苷酸序列的有義股； (b)包含UGAAUACUGUCCCUUUUAAGCAA(SEQ ID NO:530) 之核苷酸序列的反義股及包含GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA(SEQ ID NO:542)之核苷酸序列的有義股； (c)包含UAGAAUACUGUCCCUUUUAAGCA(SEQ ID NO:531)之核苷酸序列的反義股及包含CUUAAAAGGGACAGUAUUCUA(SEQ ID NO:543)之核苷酸序列的有義股； (d)包含UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG (SEQ ID NO:532)之核苷酸序列的反義股及包含UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA (SEQ ID NO:544)之核苷酸序列的有義股； (e)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:533)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO:545)之核苷酸序列的有義股； (f)包含UCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU (SEQ ID NO:534)之核苷酸序列的反義股及包含AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:546)之核苷酸序列的有義股； (g)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 554)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 576)之核苷酸序列的有義股； (h)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUCAA (SEQ ID NO: 555)之核苷酸序列的反義股及包含GAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 577)之核苷酸序列的有義股； (i)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA (SEQ ID NO: 556)之核苷酸序列的反義股及包含CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 578)之核苷酸序列的有義股； (j)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUGCAA (SEQ ID NO: 557)之核苷酸序列的反義股及包含GCAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 579)之核苷酸序列的有義股； (k)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUCGAA (SEQ ID NO: 558)之核苷酸序列的反義股及包含CGAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 580)之核苷酸序列的有義股； (l)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 559)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 581)之核苷酸序列的有義股； (m)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA (SEQ ID NO: 560)之核苷酸序列的反義股及包含CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 582)之核苷酸序列的有義股； (n)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 561)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 583)之核苷酸序列的有義股； (o)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 562)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 584)之核苷酸序列的有義股；或 (p)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 563)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 585)之核苷酸序列的有義股。
實施例45. 一種用於調節脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含： (a)包含usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg (SEQ ID NO:535)之核苷酸序列的反義股及包含gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa (SEQ ID NO:547)之核苷酸序列的有義股； (b)包含usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa (SEQ ID NO:536)之核苷酸序列的反義股及包含gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca (SEQ ID NO:548)之核苷酸序列的有義股； (c)包含usAfsgaauAfcuguCfcCfuUfuuaagscsa (SEQ ID NO:537)之核苷酸序列的反義股及包含csusuaaaAfgGfgAfcaguauucua (SEQ ID NO:549)之核苷酸序列的有義股； (d)包含usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg (SEQ ID NO:538)之核苷酸序列的反義股及包含usasaaagGfgAfcAfguauucucaa (SEQ ID NO:550)之核苷酸序列的有義股； (e)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO:539)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO:551)之核苷酸序列的有義股； (f)包含usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu (SEQ ID NO:540之核苷酸序列的反義股及包含asasgggaCfaGfuAfuucucaguga (SEQ ID NO:552)之核苷酸序列的有義股； (g)包含vpusCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 565之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 587)之核苷酸序列的有義股； (h)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuucsasa (SEQ ID NO: 566)之核苷酸序列的反義股及包含gsasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 588)之核苷酸序列的有義股； (i)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 567)之核苷酸序列的反義股及包含csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 589)之核苷酸序列的有義股； (j)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuugcsasa (SEQ ID NO: 568)之核苷酸序列的反義股及包含gscsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 590)之核苷酸序列的有義股； (k)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuucgsasa (SEQ ID NO: 569)之核苷酸序列的反義股及包含csgsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 591)之核苷酸序列的有義股； (l)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 570)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 592)之核苷酸序列的有義股； (m)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 571)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 593)之核苷酸序列的有義股； (n)包含usCfsugdAgdAauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 572)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 594)之核苷酸序列的有義股； (o)包含usCfsugagAfauacUfgUfscCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 573)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 595)之核苷酸序列的有義股；或 (p)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcsuuuusasa (SEQ ID NO: 574)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 596)之核苷酸序列的有義股， 其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
實施例46. 一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子結合物，其中該聚核酸分子結合物包含如實施例1至45中任一例之聚核酸分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。
實施例47. 如實施例46之聚核酸分子結合物，其中該聚核酸分子及該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分經由連接子偶合。
實施例48. 如實施例47之聚核酸分子結合物，其中該連接子包含下式(IV)， ，其中Y1及Y2中之至少一者為該聚核酸分子中之核苷酸。
實施例49. 如實施例48之聚核酸分子結合物，其中Y1為該聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸。
實施例50. 如實施例48之聚核酸分子結合物，其中Y1及Y2為該聚核酸分子中之兩個連續核苷酸。
實施例51. 如實施例46至50中任一例之聚核酸分子結合物，其中去唾液酸醣蛋白受體靶向部分包含N-乙醯半乳胺糖(GalNAc)或半乳糖。
實施例52. 如實施例47至51中任一例之聚核酸分子結合物，其中該連接子及該去唾液酸糖蛋白受體靶向部分以及位於該聚核酸分子之有義股之3'端上之最後一個核苷酸展示於式(V')中： (V')，其中式(V')中之Z為-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基，且式(V')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
實施例53. 如實施例47至51中任一例之聚核酸分子結合物，其中該連接子及該去唾液酸糖蛋白受體靶向部分以及位於該聚核酸分子之有義股之3'端上之最後一個核苷酸展示於式(V'''')中： (V'''')，其中式(V'''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
實施例54. 如實施例47至51中任一例之聚核酸分子結合物，其中該連接子及該去唾液酸糖蛋白受體靶向部分以及位於該聚核酸分子之有義股之3'端上之最後一個核苷酸展示於式(V''''')中： (V''''')，其中式(V''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
實施例55. 如實施例47至51中任一例之聚核酸分子結合物，其中該連接子及該去唾液酸糖蛋白受體靶向部分以及位於該聚核酸分子之有義股之3'端上之最後一個核苷酸展示於式(V'''''')中： (V'''''')，其中式(V'''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
實施例56. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至45中任一例之聚核酸分子、或如實施例46至55中任一例之聚核酸分子結合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例57. 如實施例56之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配為奈米粒子調配物。
實施例58. 如實施例56或實施例57之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配以用於非經腸、經口、鼻內、經頰、經直腸、經皮、靜脈內、皮下或鞘內投與。
實施例59. 一種調節個體中之脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現的方法，其包含：向該個體投與如實施例1至45中任一例之聚核酸分子、或如實施例46至55中任一例之聚核酸分子結合物、或如實施例56至58中任一例之醫藥組合物，由此調節該個體中之 APOC3基因表現。
實施例60. 一種調節有需要個體中之三酸甘油酯的方法，其包含：向該個體投與如實施例1至45中任一例之聚核酸分子、或如實施例46至55中任一例之聚核酸分子結合物、或如實施例56至58中任一例之醫藥組合物，由此調節該個體中之三酸甘油酯。
實施例61. 如實施例59或60之方法，其中該有需要個體罹患心血管疾病或高三酸甘油酯血症。 實例
此等實例僅出於說明之目的提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。對於本文中呈現之所有序列，從左到右(5'至3')讀取寡核苷酸結構表示。除非另有說明，寡核苷酸碼中存在的單體碼透過5'-3'磷酸二酯鍵連接(隨後是從左到右閱讀的3'核苷酸間鍵)。寡核苷酸結構表示中所用之核苷酸單體之縮寫如下。「A」代表腺苷-3'-磷酸；「a」代表2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」代表2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」代表2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」代表胞苷-3'-磷酸；「c」代表2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」代表2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」代表2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」代表鳥苷-3'-磷酸；「g」代表2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」代表2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」代表2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」代表尿苷-3'-磷酸；「u」代表2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」代表2'-氟尿苷-3'-磷酸；「dU」代表2'-去氧尿苷-3'-磷酸；「T」代表5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」代表2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」代表2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」代表胸苷-3'-磷酸；「s」代表3'-硫代磷酸酯。 實例 1 - 靶向 APOC3 之 siRNA 的活體外功效
產生一組siRNA (顯示於 表 1中)，且各隨從/有義股之3'端與三觸角GalNAc部分(GalNAc-L96)結合。活體外評估初代人類肝細胞中之siRNA-GalNAc結合物。
將冷凍保存之初代人類肝細胞解凍且以9×10 4個細胞/孔之密度塗鋪於經膠原蛋白塗佈之96孔盤上。在不存在轉染試劑(自由攝取)的情況下藉由與 表 1中所示之siRNA一起培育48小時來處理肝細胞，其中各隨從/有義股之3'端與三觸角GalNAc部分結合。用濃度為10 µM或0.5 µM之siRNA處理細胞。未處理之PHH用作陰性對照。靶向不相關基因(Ahsa1)之siRNA亦用作陰性對照。在培育期結束時，溶解細胞，且藉由分支DNA (bDNA)分析法量測目標基因之相對表現，且使用標準方案針對管家基因(例如人類GapDH)標準化。siRNA之活體外效力列出於 表 2中。 實例 2 - 所選 APOC3 siRNA 之藥物反應曲線
使用 表 3中所示之一組選定的靶向 APOC3的siRNA，且各隨從/有義股的3'端與三觸角GalNAc部分(GalNAc-L96)結合。使用實例1中之類似實驗設定，在初代人類肝細胞中以10種不同劑量評估siRNA-GalNAc結合物。 圖 1A至 圖 1X中描繪對應藥物反應曲線,且 表 4中指定IC 50及IC 80。 實例 3 - 在轉殖基因小鼠中測試 APOC3 siRNA
藉由皮下注射(10 mL/kg)將SRS-000231、SRS-000228、SRS-000229或媒劑(1×PBS)投與至 APOC3轉殖基因小鼠(The Jackson Laboratory, B6;CBA-Tg(APOC3)3707/Bres/J, 品系#006907) 。向SRS-000231及SRS-000228處理組投與單次劑量10 mg/kg、3 mg/kg、1 mg/kg或0.3 mg/kg，且向SRS-000229處理組投與單次劑量10 mg/kg、3 mg/kg或1 mg/kg。各siRNA之隨從股的3'端與三觸角GalNAc部分(如式(V')中之X2-GalNAc)結合。在第-4天、第1天、第7天、第14天、第21天、第28天及第35天收集所有小組的血漿。在第35天，收集肝臟組織用於mRNA表現分析。
量測血漿總膽固醇含量、三酸甘油酯含量、HDL-c含量及LDL-c含量。對於每次量測及時間點，確定各個別動物相對於第-4天值的百分比，且對結果取平均值。小組平均結果以及標準差列於 表 6、 表 7、 表 8及 表 9中。
使用ELISA分析法(Abcam，目錄號：ab154131)量測第1天、第7天、第14天、第21天、第28天及第35天的血漿hAPOC3蛋白含量。由於一些動物及時間點的殘留樣本不足，各個別動物及時間點的結果經計算為循環hAPOC3蛋白相對於其小組在第1天的平均值的百分比。平均結果以及標準差列於 表 10中。
自第35天的肝臟樣本中提取總RNA，且藉由RT-qPCR量測 APOC3mRNA的含量。將經SRS-000231、SRS-000228及SRS-000229處理之動物的數值針對PBS處理組之 APOC3mRNA量測值標準化。各組之 APOC3mRNA剩餘百分比之平均結果以及標準偏差列於 表 11中。
SRS-000231、SRS-000228及SRS-000229各自在所有時間點依賴性地降低血漿APOC3 (例如，在SRS-000228處理組中高達88.5%)。另外，與對照組相比，在第35天觀測到肝臟 APOC3mRNA降低(例如，在SRS-000231處理組中降低高達96.7%)。在整個研究過程中，SRS-000231、SRS-000228及SRS-000229各自降低總膽固醇、三酸甘油酯及LDL-膽固醇。 實例 4 - 在非人類靈長類中測試 APOC3 siRNA
表 5中指定用於非人類靈長類動物研究之siRNA的序列，其中各隨從/有義股之3'端經由X2與GalNAc結合(參見式(V'))。向雄性食蟹獼猴(每個處理組n=4/siRNA)投與單次3 mg/kg皮下注射的 APOC3siRNA構築體SRS-000225及SRS-000228至SRS-000232 (如 表 5中所示)。在給藥前(第-1天)且在第3天、第7天、第10天、第14天、第21天、第28天、第35天及第42天採集血液樣本。使用APOC3免疫比濁分析法(Beijing Leadman Biochemistry, WGAB7031)分析所有血清樣本中之APOC3循環蛋白質含量。結果表示為循環APOC3蛋白質相對於給藥前時間點剩餘的百分比，且描繪於 圖 2中。為評定肝臟組織中 APOC3mRNA緘默之深度，給藥前(第-1天)及在第21天及第42天採集超音波引導之肝活檢體。在各時間點，對所有樣本執行RT-qPCR以量測 APOC3mRNA，針對參考基因ACTB、PPIA及ARL1進行標準化。相對於給藥前時間點之 APOC3mRNA含量描繪於 圖 3A 至圖 3C中。
各siRNA使相對於給藥前時間點之肝臟 APOC3mRNA降低。舉例而言，當針對ACTB參考基因標準化時，SRS-000231使肝臟 APOC3mRNA在第21天及第42天降低90%，且當針對ACTB參考基因標準化時，SRS-000228使肝臟 APOC3mRNA在第21天降低89%且在第42天降低87%。當針對ARL1及PPIA標準化時觀測到類似降低。
另外，各siRNA使血清APOC3相對於給藥前時間點降低。舉例而言，SRS-000231使血清APOC3在第21天降低64%且在第42天降低54%。 實例 5 - 在轉殖基因小鼠中測試 APOC3 siRNA
以單次0.5 mg/kg劑量，藉由皮下注射(10 mL/kg)將 表 12中所列之siRNA序列或媒劑(1×PBS)投與至 APOC3轉殖基因小鼠(The Jackson Laboratory, B6;CBA-Tg(APOC3)3707/Bres/J, 品系#006907)。各siRNA之隨從股的3'端與三觸角GalNAc部分(如式(V')中之X2-GalNAc)結合。在第-4天、第1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第42天、第49天及第56天收集所有小組的血漿。在第56天，收集肝臟組織用於mRNA表現分析。
量測血漿總膽固醇含量、三酸甘油酯含量、HDL-c含量及LDL-c含量。對於每次量測及時間點，確定各個別動物相對於第1天值的百分比，且對結果取平均值。小組平均值結果以及標準差列於 表 13、 表 14、 表 15及 表 16中。
使用ELISA分析法(Abcam，目錄號：ab154131)量測第1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第49天及第56天的血漿hAPOC3蛋白含量。由於一些動物及時間點的殘留樣本不足，各個別動物及時間點的結果經計算為循環hAPOC3蛋白相對於其小組在第1天的平均值的百分比。平均結果以及標準差列於 表 17中。
自第56天的肝臟樣本中提取總RNA，且藉由RT-qPCR量測 APOC3mRNA的含量。將經siRNA處理之動物之值針對PBS處理組之 APOC3mRNA量測值標準化。 APOC3mRNA表現相對於媒劑對照組之平均結果以及標準偏差列於 表 18中。
在單次0.5 mg/kg劑量之後，所有siRNA均顯著降低血漿APOC3含量。舉例而言，自第7天至第56天，在SRS-000231處理之後血漿APOC3降低範圍為69.6%至89%。在各siRNA處理後，總膽固醇、三酸甘油酯及LDL-膽固醇亦降低。舉例而言，到第7天，SRS-000231使總膽固醇、三酸甘油酯及LDL-膽固醇分別降低70.1%、90%及95.2%，且直至第56天含量仍然較低。另外，第56天時肝臟 APOC3mRNA仍顯著降低(研究結束)。舉例而言，SRS-000231使肝臟 APOC3mRNA降低74%。例示性siRNA SRS-001860、SRS-001861、SRS-001862及SRS-001863分別使肝臟 APOC3mRNA降低93%、95%、97%及94%。
雖然本文已展示及描述本發明之較佳態樣，但熟習此項技術者應顯而易見，此等態樣僅藉助於實例提供。熟習此項技術者現將在不背離本揭示案之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明態樣的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本揭示案之範疇，且因此涵蓋在此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 表 1. 活體外評估之 siRNA 之序列資訊
雙螺旋體ID 目標位置 SEQ ID NO. 引導/ 隨從結構碼(5'-3') SEQ ID NO. 引導/ 反義鹼基序列unce (5'-3') SEQ ID NO. 隨從/ 有義結構碼(5'-3') SEQ ID NO. 隨從/ 有義鹼基序列(5'-3')
SRS-000662 31 109 usCfsauggCfaccuCfuGfuUfccuggsasg 1 UCAUGGCACCUCUGUUCCUGGAG 325 cscsaggaAfcAfgAfggugccauga 217 CCAGGAACAGAGGUGCCAUGA
SRS-000663 43 110 usUfsacccGfgggcUfgCfaUfggcacscsu 2 UUACCCGGGGCUGCAUGGCACCU 326 gsusgccaUfgCfaGfccccggguaa 218 GUGCCAUGCAGCCCCGGGUAA
SRS-000664 44 111 usGfsuaccCfggggCfuGfcAfuggcascsc 3 UGUACCCGGGGCUGCAUGGCACC 327 usgsccauGfcAfgCfcccggguaca 219 UGCCAUGCAGCCCCGGGUACA
SRS-000665 45 112 usAfsguacCfcgggGfcUfgCfauggcsasc 4 UAGUACCCGGGGCUGCAUGGCAC 328 gscscaugCfaGfcCfccggguacua 220 GCCAUGCAGCCCCGGGUACUA
SRS-000666 49 113 usAfsaggaGfuaccCfgGfgGfcugcasusg 5 UAAGGAGUACCCGGGGCUGCAUG 329 usgscagcCfcCfgGfguacuccuua 221 UGCAGCCCCGGGUACUCCUUA
SRS-000667 51 114 usAfscaagGfaguaCfcCfgGfggcugscsa 6 UACAAGGAGUACCCGGGGCUGCA 330 csasgcccCfgGfgUfacuccuugua 222 CAGCCCCGGGUACUCCUUGUA
SRS-000668 52 115 usAfsacaaGfgaguAfcCfcGfgggcusgsc 7 UAACAAGGAGUACCCGGGGCUGC 331 asgsccccGfgGfuAfcuccuuguua 223 AGCCCCGGGUACUCCUUGUUA
SRS-000669 54 116 usAfscaacAfaggaGfuAfcCfcggggscsu 8 UACAACAAGGAGUACCCGGGGCU 332 cscsccggGfuAfcUfccuuguugua 224 CCCCGGGUACUCCUUGUUGUA
SRS-000670 55 117 usAfsacaaCfaaggAfgUfaCfccgggsgsc 9 UAACAACAAGGAGUACCCGGGGC 333 cscscgggUfaCfuCfcuuguuguua 225 CCCGGGUACUCCUUGUUGUUA
SRS-000671 57 118 usGfscaacAfacaaGfgAfgUfacccgsgsg 10 UGCAACAACAAGGAGUACCCGGG 334 csgsgguaCfuCfcUfuguuguugca 226 CGGGUACUCCUUGUUGUUGCA
SRS-000672 58 119 usGfsgcaaCfaacaAfgGfaGfuacccsgsg 11 UGGCAACAACAAGGAGUACCCGG 335 gsgsguacUfcCfuUfguuguugcca 227 GGGUACUCCUUGUUGUUGCCA
SRS-000673 59 120 usGfsggcaAfcaacAfaGfgAfguaccscsg 12 UGGGCAACAACAAGGAGUACCCG 336 gsgsuacuCfcUfuGfuuguugccca 228 GGUACUCCUUGUUGUUGCCCA
SRS-000674 60 121 usAfsgggcAfacaaCfaAfgGfaguacscsc 13 UAGGGCAACAACAAGGAGUACCC 337 gsusacucCfuUfgUfuguugcccua 229 GUACUCCUUGUUGUUGCCCUA
SRS-000675 64 122 usCfsaggaGfggcaAfcAfaCfaaggasgsu 14 UCAGGAGGGCAACAACAAGGAGU 338 uscscuugUfuGfuUfgcccuccuga 230 UCCUUGUUGUUGCCCUCCUGA
SRS-000676 66 123 usGfsccagGfagggCfaAfcAfacaagsgsa 15 UGCCAGGAGGGCAACAACAAGGA 339 csusuguuGfuUfgCfccuccuggca 231 CUUGUUGUUGCCCUCCUGGCA
SRS-000677 88 124 usAfsgcucGfggcaGfaGfgCfcaggasgsc 16 UAGCUCGGGCAGAGGCCAGGAGC 340 uscscuggCfcUfcUfgcccgagcua 232 UCCUGGCCUCUGCCCGAGCUA
SRS-000678 90 125 usGfsaagcUfcgggCfaGfaGfgccagsgsa 17 UGAAGCUCGGGCAGAGGCCAGGA 341 csusggccUfcUfgCfccgagcuuca 233 CUGGCCUCUGCCCGAGCUUCA
SRS-000679 92 126 usCfsugaaGfcucgGfgCfaGfaggccsasg 18 UCUGAAGCUCGGGCAGAGGCCAG 342 gsgsccucUfgCfcCfgagcuucaga 234 GGCCUCUGCCCGAGCUUCAGA
SRS-000680 93 127 usUfscugaAfgcucGfgGfcAfgaggcscsa 19 UUCUGAAGCUCGGGCAGAGGCCA 343 gscscucuGfcCfcGfagcuucagaa 235 GCCUCUGCCCGAGCUUCAGAA
SRS-000681 95 128 usCfscucuGfaagcUfcGfgGfcagagsgsc 20 UCCUCUGAAGCUCGGGCAGAGGC 344 csuscugcCfcGfaGfcuucagagga 236 CUCUGCCCGAGCUUCAGAGGA
SRS-000682 97 129 usGfsgccuCfugaaGfcUfcGfggcagsasg 21 UGGCCUCUGAAGCUCGGGCAGAG 345 csusgcccGfaGfcUfucagaggcca 237 CUGCCCGAGCUUCAGAGGCCA
SRS-000683 98 130 usCfsggccUfcugaAfgCfuCfgggcasgsa 22 UCGGCCUCUGAAGCUCGGGCAGA 346 usgscccgAfgCfuUfcagaggccga 238 UGCCCGAGCUUCAGAGGCCGA
SRS-000684 99 131 usUfscggcCfucugAfaGfcUfcgggcsasg 23 UUCGGCCUCUGAAGCUCGGGCAG 347 gscsccgaGfcUfuCfagaggccgaa 239 GCCCGAGCUUCAGAGGCCGAA
SRS-000685 100 132 usCfsucggCfcucuGfaAfgCfucgggscsa 24 UCUCGGCCUCUGAAGCUCGGGCA 348 cscscgagCfuUfcAfgaggccgaga 240 CCCGAGCUUCAGAGGCCGAGA
SRS-000686 103 133 usAfsuccuCfggccUfcUfgAfagcucsgsg 25 UAUCCUCGGCCUCUGAAGCUCGG 349 gsasgcuuCfaGfaGfgccgaggaua 241 GAGCUUCAGAGGCCGAGGAUA
SRS-000687 112 134 usAfsagggAfggcaUfcCfuCfggccuscsu 26 UAAGGGAGGCAUCCUCGGCCUCU 350 asgsgccgAfgGfaUfgccucccuua 242 AGGCCGAGGAUGCCUCCCUUA
SRS-000688 113 135 usGfsaaggGfaggcAfuCfcUfcggccsusc 27 UGAAGGGAGGCAUCCUCGGCCUC 351 gsgsccgaGfgAfuGfccucccuuca 243 GGCCGAGGAUGCCUCCCUUCA
SRS-000689 114 136 usAfsgaagGfgaggCfaUfcCfucggcscsu 28 UAGAAGGGAGGCAUCCUCGGCCU 352 gscscgagGfaUfgCfcucccuucua 244 GCCGAGGAUGCCUCCCUUCUA
SRS-000690 115 137 usGfsagaaGfggagGfcAfuCfcucggscsc 29 UGAGAAGGGAGGCAUCCUCGGCC 353 cscsgaggAfuGfcCfucccuucuca 245 CCGAGGAUGCCUCCCUUCUCA
SRS-000691 151 138 usCfsuuggUfggcgUfgCfuUfcaugusasa 30 UCUUGGUGGCGUGCUUCAUGUAA 354 ascsaugaAfgCfaCfgccaccaaga 246 ACAUGAAGCACGCCACCAAGA
SRS-000692 154 139 usGfsgucuUfggugGfcGfuGfcuucasusg 31 UGGUCUUGGUGGCGUGCUUCAUG 355 usgsaagcAfcGfcCfaccaagacca 247 UGAAGCACGCCACCAAGACCA
SRS-000693 156 140 usGfscgguCfuuggUfgGfcGfugcuuscsa 32 UGCGGUCUUGGUGGCGUGCUUCA 356 asasgcacGfcCfaCfcaagaccgca 248 AAGCACGCCACCAAGACCGCA
SRS-000694 157 141 usGfsgcggUfcuugGfuGfgCfgugcususc 33 UGGCGGUCUUGGUGGCGUGCUUC 357 asgscacgCfcAfcCfaagaccgcca 249 AGCACGCCACCAAGACCGCCA
SRS-000695 162 142 usUfsccuuGfgcggUfcUfuGfguggcsgsu 34 UUCCUUGGCGGUCUUGGUGGCGU 358 gscscaccAfaGfaCfcgccaaggaa 250 GCCACCAAGACCGCCAAGGAA
SRS-000696 164 143 usCfsauccUfuggcGfgUfcUfuggugsgsc 35 UCAUCCUUGGCGGUCUUGGUGGC 359 csasccaaGfaCfcGfccaaggauga 251 CACCAAGACCGCCAAGGAUGA
SRS-000697 166 144 usUfsgcauCfcuugGfcGfgUfcuuggsusg 36 UUGCAUCCUUGGCGGUCUUGGUG 360 cscsaagaCfcGfcCfaaggaugcaa 252 CCAAGACCGCCAAGGAUGCAA
SRS-000698 167 145 usGfsugcaUfccuuGfgCfgGfucuugsgsu 37 UGUGCAUCCUUGGCGGUCUUGGU 361 csasagacCfgCfcAfaggaugcaca 253 CAAGACCGCCAAGGAUGCACA
SRS-000699 176 146 usCfsgcugCfucagUfgCfaUfccuugsgsc 38 UCGCUGCUCAGUGCAUCCUUGGC 362 csasaggaUfgCfaCfugagcagcga 254 CAAGGAUGCACUGAGCAGCGA
SRS-000700 177 147 usAfscgcuGfcucaGfuGfcAfuccuusgsg 39 UACGCUGCUCAGUGCAUCCUUGG 363 asasggauGfcAfcUfgagcagcgua 255 AAGGAUGCACUGAGCAGCGUA
SRS-000701 178 148 usCfsacgcUfgcucAfgUfgCfauccususg 40 UCACGCUGCUCAGUGCAUCCUUG 364 asgsgaugCfaCfuGfagcagcguga 256 AGGAUGCACUGAGCAGCGUGA
SRS-000702 180 149 usUfsgcacGfcugcUfcAfgUfgcaucscsu 41 UUGCACGCUGCUCAGUGCAUCCU 365 gsasugcaCfuGfaGfcagcgugcaa 257 GAUGCACUGAGCAGCGUGCAA
SRS-000703 189 150 usUfsgggaCfuccuGfcAfcGfcugcuscsa 42 UUGGGACUCCUGCACGCUGCUCA 366 asgscagcGfuGfcAfggagucccaa 258 AGCAGCGUGCAGGAGUCCCAA
SRS-000704 222 151 usUfscgguCfacccAfgCfcCfcuggcscsu 43 UUCGGUCACCCAGCCCCUGGCCU 367 gscscaggGfgCfuGfggugaccgaa 259 GCCAGGGGCUGGGUGACCGAA
SRS-000705 223 152 usAfsucggUfcaccCfaGfcCfccuggscsc 44 UAUCGGUCACCCAGCCCCUGGCC 368 cscsagggGfcUfgGfgugaccgaua 260 CCAGGGGCUGGGUGACCGAUA
SRS-000706 227 153 usAfsgccaUfcgguCfaCfcCfagcccscsu 45 UAGCCAUCGGUCACCCAGCCCCU 369 gsgsgcugGfgUfgAfccgauggcua 261 GGGCUGGGUGACCGAUGGCUA
SRS-000707 229 154 usGfsaagcCfaucgGfuCfaCfccagcscsc 46 UGAAGCCAUCGGUCACCCAGCCC 370 gscsugggUfgAfcCfgauggcuuca 262 GCUGGGUGACCGAUGGCUUCA
SRS-000708 231 155 usCfsugaaGfccauCfgGfuCfacccasgsc 47 UCUGAAGCCAUCGGUCACCCAGC 371 usgsggugAfcCfgAfuggcuucaga 263 UGGGUGACCGAUGGCUUCAGA
SRS-000709 232 156 usAfscugaAfgccaUfcGfgUfcacccsasg 48 UACUGAAGCCAUCGGUCACCCAG 372 gsgsgugaCfcGfaUfggcuucagua 264 GGGUGACCGAUGGCUUCAGUA
SRS-000710 233 157 usAfsacugAfagccAfuCfgGfucaccscsa 49 UAACUGAAGCCAUCGGUCACCCA 373 gsgsugacCfgAfuGfgcuucaguua 265 GGUGACCGAUGGCUUCAGUUA
SRS-000711 234 158 usGfsaacuGfaagcCfaUfcGfgucacscsc 50 UGAACUGAAGCCAUCGGUCACCC 374 gsusgaccGfaUfgGfcuucaguuca 266 GUGACCGAUGGCUUCAGUUCA
SRS-000712 235 159 usGfsgaacUfgaagCfcAfuCfggucascsc 51 UGGAACUGAAGCCAUCGGUCACC 375 usgsaccgAfuGfgCfuucaguucca 267 UGACCGAUGGCUUCAGUUCCA
SRS-000713 240 160 usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg 52 UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG 376 gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 268 GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA
SRS-000714 248 161 usAfsguagUfcuuuCfaGfgGfaacugsasa 53 UAGUAGUCUUUCAGGGAACUGAA 377 csasguucCfcUfgAfaagacuacua 269 CAGUUCCCUGAAAGACUACUA
SRS-000715 257 162 usCfsggugCfuccaGfuAfgUfcuuucsasg 54 UCGGUGCUCCAGUAGUCUUUCAG 378 gsasaagaCfuAfcUfggagcaccga 270 GAAAGACUACUGGAGCACCGA
SRS-000716 259 163 usAfsacggUfgcucCfaGfuAfgucuususc 55 UAACGGUGCUCCAGUAGUCUUUC 379 asasgacuAfcUfgGfagcaccguua 271 AAGACUACUGGAGCACCGUUA
SRS-000717 260 164 usUfsaacgGfugcuCfcAfgUfagucususu 56 UUAACGGUGCUCCAGUAGUCUUU 380 asgsacuaCfuGfgAfgcaccguuaa 272 AGACUACUGGAGCACCGUUAA
SRS-000718 261 165 usUfsuaacGfgugcUfcCfaGfuagucsusu 57 UUUAACGGUGCUCCAGUAGUCUU 381 gsascuacUfgGfaGfcaccguuaaa 273 GACUACUGGAGCACCGUUAAA
SRS-000719 262 166 usCfsuuaaCfggugCfuCfcAfguaguscsu 58 UCUUAACGGUGCUCCAGUAGUCU 382 ascsuacuGfgAfgCfaccguuaaga 274 ACUACUGGAGCACCGUUAAGA
SRS-000720 263 167 usCfscuuaAfcgguGfcUfcCfaguagsusc 59 UCCUUAACGGUGCUCCAGUAGUC 383 csusacugGfaGfcAfccguuaagga 275 CUACUGGAGCACCGUUAAGGA
SRS-000721 264 168 usUfsccuuAfacggUfgCfuCfcaguasgsu 60 UUCCUUAACGGUGCUCCAGUAGU 384 usascuggAfgCfaCfcguuaaggaa 276 UACUGGAGCACCGUUAAGGAA
SRS-000722 265 169 usGfsuccuUfaacgGfuGfcUfccagusasg 61 UGUCCUUAACGGUGCUCCAGUAG 385 ascsuggaGfcAfcCfguuaaggaca 277 ACUGGAGCACCGUUAAGGACA
SRS-000723 266 170 usUfsguccUfuaacGfgUfgCfuccagsusa 62 UUGUCCUUAACGGUGCUCCAGUA 386 csusggagCfaCfcGfuuaaggacaa 278 CUGGAGCACCGUUAAGGACAA
SRS-000724 267 171 usUfsugucCfuuaaCfgGfuGfcuccasgsu 63 UUUGUCCUUAACGGUGCUCCAGU 387 usgsgagcAfcCfgUfuaaggacaaa 279 UGGAGCACCGUUAAGGACAAA
SRS-000725 268 172 usCfsuuguCfcuuaAfcGfgUfgcuccsasg 64 UCUUGUCCUUAACGGUGCUCCAG 388 gsgsagcaCfcGfuUfaaggacaaga 280 GGAGCACCGUUAAGGACAAGA
SRS-000726 269 173 usAfscuugUfccuuAfaCfgGfugcucscsa 65 UACUUGUCCUUAACGGUGCUCCA 389 gsasgcacCfgUfuAfaggacaagua 281 GAGCACCGUUAAGGACAAGUA
SRS-000727 271 174 usGfsaacuUfguccUfuAfaCfggugcsusc 66 UGAACUUGUCCUUAACGGUGCUC 390 gscsaccgUfuAfaGfgacaaguuca 282 GCACCGUUAAGGACAAGUUCA
SRS-000728 272 175 usAfsgaacUfugucCfuUfaAfcggugscsu 67 UAGAACUUGUCCUUAACGGUGCU 391 csasccguUfaAfgGfacaaguucua 283 CACCGUUAAGGACAAGUUCUA
SRS-000729 274 176 usAfsgagaAfcuugUfcCfuUfaacggsusg 68 UAGAGAACUUGUCCUUAACGGUG 392 cscsguuaAfgGfaCfaaguucucua 284 CCGUUAAGGACAAGUUCUCUA
SRS-000730 275 177 usCfsagagAfacuuGfuCfcUfuaacgsgsu 69 UCAGAGAACUUGUCCUUAACGGU 393 csgsuuaaGfgAfcAfaguucucuga 285 CGUUAAGGACAAGUUCUCUGA
SRS-000731 279 178 usAfsacucAfgagaAfcUfuGfuccuusasa 70 UAACUCAGAGAACUUGUCCUUAA 394 asasggacAfaGfuUfcucugaguua 286 AAGGACAAGUUCUCUGAGUUA
SRS-000732 294 179 usGfsggucCfaaauCfcCfaGfaacucsasg 71 UGGGUCCAAAUCCCAGAACUCAG 395 gsasguucUfgGfgAfuuuggaccca 287 GAGUUCUGGGAUUUGGACCCA
SRS-000733 312 180 usGfsaaguUfggucUfgAfcCfucaggsgsu 72 UGAAGUUGGUCUGACCUCAGGGU 396 cscsugagGfuCfaGfaccaacuuca 288 CCUGAGGUCAGACCAACUUCA
SRS-000734 318 181 usAfscggcUfgaagUfuGfgUfcugacscsu 73 UACGGCUGAAGUUGGUCUGACCU 397 gsuscagaCfcAfaCfuucagccgua 289 GUCAGACCAACUUCAGCCGUA
SRS-000735 320 182 usCfscacgGfcugaAfgUfuGfgucugsasc 74 UCCACGGCUGAAGUUGGUCUGAC 398 csasgaccAfaCfuUfcagccgugga 290 CAGACCAACUUCAGCCGUGGA
SRS-000736 339 183 usGfsuauuGfagguCfuCfaGfgcagcscsa 75 UGUAUUGAGGUCUCAGGCAGCCA 399 gscsugccUfgAfgAfccucaauaca 291 GCUGCCUGAGACCUCAAUACA
SRS-000737 340 184 usGfsguauUfgaggUfcUfcAfggcagscsc 76 UGGUAUUGAGGUCUCAGGCAGCC 400 csusgccuGfaGfaCfcucaauacca 292 CUGCCUGAGACCUCAAUACCA
SRS-000738 342 185 usGfsggguAfuugaGfgUfcUfcaggcsasg 77 UGGGGUAUUGAGGUCUCAGGCAG 401 gscscugaGfaCfcUfcaauacccca 293 GCCUGAGACCUCAAUACCCCA
SRS-000739 343 186 usUfsggggUfauugAfgGfuCfucaggscsa 78 UUGGGGUAUUGAGGUCUCAGGCA 402 cscsugagAfcCfuCfaauaccccaa 294 CCUGAGACCUCAAUACCCCAA
SRS-000740 346 187 usAfscuugGfgguaUfuGfaGfgucucsasg 79 UACUUGGGGUAUUGAGGUCUCAG 403 gsasgaccUfcAfaUfaccccaagua 295 GAGACCUCAAUACCCCAAGUA
SRS-000741 347 188 usGfsacuuGfggguAfuUfgAfggucuscsa 80 UGACUUGGGGUAUUGAGGUCUCA 404 asgsaccuCfaAfuAfccccaaguca 296 AGACCUCAAUACCCCAAGUCA
SRS-000742 348 189 usGfsgacuUfggggUfaUfuGfaggucsusc 81 UGGACUUGGGGUAUUGAGGUCUC 405 gsasccucAfaUfaCfcccaagucca 297 GACCUCAAUACCCCAAGUCCA
SRS-000743 389 190 usGfsauugCfaggaCfcCfaAfggagcsusc 82 UGAUUGCAGGACCCAAGGAGCUC 406 gscsuccuUfgGfgUfccugcaauca 298 GCUCCUUGGGUCCUGCAAUCA
SRS-000744 391 191 usGfsagauUfgcagGfaCfcCfaaggasgsc 83 UGAGAUUGCAGGACCCAAGGAGC 407 uscscuugGfgUfcCfugcaaucuca 299 UCCUUGGGUCCUGCAAUCUCA
SRS-000745 392 192 usGfsgagaUfugcaGfgAfcCfcaaggsasg 84 UGGAGAUUGCAGGACCCAAGGAG 408 cscsuuggGfuCfcUfgcaaucucca 300 CCUUGGGUCCUGCAAUCUCCA
SRS-000746 393 193 usUfsggagAfuugcAfgGfaCfccaagsgsa 85 UUGGAGAUUGCAGGACCCAAGGA 409 csusugggUfcCfuGfcaaucuccaa 301 CUUGGGUCCUGCAAUCUCCAA
SRS-000747 394 194 usCfsuggaGfauugCfaGfgAfcccaasgsg 86 UCUGGAGAUUGCAGGACCCAAGG 410 ususggguCfcUfgCfaaucuccaga 302 UUGGGUCCUGCAAUCUCCAGA
SRS-000748 395 195 usCfscuggAfgauuGfcAfgGfacccasasg 87 UCCUGGAGAUUGCAGGACCCAAG 411 usgsggucCfuGfcAfaucuccagga 303 UGGGUCCUGCAAUCUCCAGGA
SRS-000749 396 196 usCfsccugGfagauUfgCfaGfgacccsasa 88 UCCCUGGAGAUUGCAGGACCCAA 412 gsgsguccUfgCfaAfucuccaggga 304 GGGUCCUGCAAUCUCCAGGGA
SRS-000750 397 197 usGfscccuGfgagaUfuGfcAfggaccscsa 89 UGCCCUGGAGAUUGCAGGACCCA 413 gsgsuccuGfcAfaUfcuccagggca 305 GGUCCUGCAAUCUCCAGGGCA
SRS-000751 422 198 usCfsccuuUfuaagCfaAfcCfuacagsgsg 90 UCCCUUUUAAGCAACCUACAGGG 414 csusguagGfuUfgCfuuaaaaggga 306 CUGUAGGUUGCUUAAAAGGGA
SRS-000752 424 199 usGfsucccUfuuuaAfgCfaAfccuacsasg 91 UGUCCCUUUUAAGCAACCUACAG 415 gsusagguUfgCfuUfaaaagggaca 307 GUAGGUUGCUUAAAAGGGACA
SRS-000753 431 200 usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa 92 UGAAUACUGUCCCUUUUAAGCAA 416 gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 308 GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA
SRS-000754 433 201 usGfsagaaUfacugUfcCfcUfuuuaasgsc 93 UGAGAAUACUGUCCCUUUUAAGC 417 ususaaaaGfgGfaCfaguauucuca 309 UUAAAAGGGACAGUAUUCUCA
SRS-000755 434 202 usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg 94 UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG 418 usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 310 UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA
SRS-000756 435 203 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa 95 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 419 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 311 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-000757 436 204 usAfscugaGfaauaCfuGfuCfccuuususa 96 UACUGAGAAUACUGUCCCUUUUA 420 asasagggAfcAfgUfauucucagua 312 AAAGGGACAGUAUUCUCAGUA
SRS-000758 437 205 usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu 97 UCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU 421 asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 313 AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA
SRS-000759 438 206 usGfscacuGfagaaUfaCfuGfucccususu 98 UGCACUGAGAAUACUGUCCCUUU 422 asgsggacAfgUfaUfucucagugca 314 AGGGACAGUAUUCUCAGUGCA
SRS-000760 441 207 usAfsgagcAfcugaGfaAfuAfcugucscsc 99 UAGAGCACUGAGAAUACUGUCCC 423 gsascaguAfuUfcUfcagugcucua 315 GACAGUAUUCUCAGUGCUCUA
SRS-000761 442 208 usGfsagagCfacugAfgAfaUfacuguscsc 100 UGAGAGCACUGAGAAUACUGUCC 424 ascsaguaUfuCfuCfagugcucuca 316 ACAGUAUUCUCAGUGCUCUCA
SRS-000762 446 209 usGfsuaggAfgagcAfcUfgAfgaauascsu 101 UGUAGGAGAGCACUGAGAAUACU 425 usasuucuCfaGfuGfcucuccuaca 317 UAUUCUCAGUGCUCUCCUACA
SRS-000763 457 210 usCfsaugaGfguggGfgUfaGfgagagscsa 102 UCAUGAGGUGGGGUAGGAGAGCA 426 csuscuccUfaCfcCfcaccucauga 318 CUCUCCUACCCCACCUCAUGA
SRS-000764 460 211 usAfsggcaUfgaggUfgGfgGfuaggasgsa 103 UAGGCAUGAGGUGGGGUAGGAGA 427 uscscuacCfcCfaCfcucaugccua 319 UCCUACCCCACCUCAUGCCUA
SRS-000765 493 212 usUfsuauuGfggagGfcCfaGfcaugcscsu 104 UUUAUUGGGAGGCCAGCAUGCCU 428 gscsaugcUfgGfcCfucccaauaaa 320 GCAUGCUGGCCUCCCAAUAAA
SRS-000766 494 213 usUfsuuauUfgggaGfgCfcAfgcaugscsc 105 UUUUAUUGGGAGGCCAGCAUGCC 429 csasugcuGfgCfcUfcccaauaaaa 321 CAUGCUGGCCUCCCAAUAAAA
SRS-000767 496 214 usGfscuuuAfuuggGfaGfgCfcagcasusg 106 UGCUUUAUUGGGAGGCCAGCAUG 430 usgscuggCfcUfcCfcaauaaagca 322 UGCUGGCCUCCCAAUAAAGCA
SRS-000768 498 215 usCfsagcuUfuauuGfgGfaGfgccagscsa 107 UCAGCUUUAUUGGGAGGCCAGCA 431 csusggccUfcCfcAfauaaagcuga 323 CUGGCCUCCCAAUAAAGCUGA
SRS-000769 499 216 usCfscagcUfuuauUfgGfgAfggccasgsc 108 UCCAGCUUUAUUGGGAGGCCAGC 432 usgsgccuCfcCfaAfuaaagcugga 324 UGGCCUCCCAAUAAAGCUGGA
注意：目標位置係相對於人類轉錄NM_000040.3；某一SEQ ID NO.之對應序列位於其同一列之右側行。「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯。應注意，在一些個例中，有義股序列與有義股之3'端處的靶向部分(例如GalNAc或半乳糖(例如L96))偶合。
表 2. 候選 siRNA 之活體外功效
SRS ID 導引序列 隨從序列 NM_000040.3 中之轉錄物起始位點 10 µM 篩選 MV  [ 目標mRNA 殘餘%] 10 µM 篩選SD 0.5 µM 篩選  MV2  [ 目標mRNA 殘餘%] 0.5 µM 篩選 SD2
SRS-000662 usCfsauggCfaccuCfuGfuUfccuggsasg cscsaggaAfcAfgAfggugccauga 31 99 13 82 18
SRS-000663 usUfsacccGfgggcUfgCfaUfggcacscsu gsusgccaUfgCfaGfccccggguaa 43 92 5 86 4
SRS-000664 usGfsuaccCfggggCfuGfcAfuggcascsc usgsccauGfcAfgCfcccggguaca 44 97 10 84 3
SRS-000665 usAfsguacCfcgggGfcUfgCfauggcsasc gscscaugCfaGfcCfccggguacua 45 56 19 71 3
SRS-000666 usAfsaggaGfuaccCfgGfgGfcugcasusg usgscagcCfcCfgGfguacuccuua 49 91 6 92 7
SRS-000667 usAfscaagGfaguaCfcCfgGfggcugscsa csasgcccCfgGfgUfacuccuugua 51 55 10 64 2
SRS-000668 usAfsacaaGfgaguAfcCfcGfgggcusgsc asgsccccGfgGfuAfcuccuuguua 52 76 3 83 6
SRS-000669 usAfscaacAfaggaGfuAfcCfcggggscsu cscsccggGfuAfcUfccuuguugua 54 45 3 63 2
SRS-000670 usAfsacaaCfaaggAfgUfaCfccgggsgsc cscscgggUfaCfuCfcuuguuguua 55 37 3 58 2
SRS-000671 usGfscaacAfacaaGfgAfgUfacccgsgsg csgsgguaCfuCfcUfuguuguugca 57 15 1 28 1
SRS-000672 usGfsgcaaCfaacaAfgGfaGfuacccsgsg gsgsguacUfcCfuUfguuguugcca 58 42 1 63 3
SRS-000673 usGfsggcaAfcaacAfaGfgAfguaccscsg gsgsuacuCfcUfuGfuuguugccca 59 47 1 64 6
SRS-000674 usAfsgggcAfacaaCfaAfgGfaguacscsc gsusacucCfuUfgUfuguugcccua 60 12 0 23 1
SRS-000675 usCfsaggaGfggcaAfcAfaCfaaggasgsu uscscuugUfuGfuUfgcccuccuga 64 37 2 55 2
SRS-000676 usGfsccagGfagggCfaAfcAfacaagsgsa csusuguuGfuUfgCfccuccuggca 66 50 7 72 2
SRS-000677 usAfsgcucGfggcaGfaGfgCfcaggasgsc uscscuggCfcUfcUfgcccgagcua 88 80 25 101 7
SRS-000678 usGfsaagcUfcgggCfaGfaGfgccagsgsa csusggccUfcUfgCfccgagcuuca 90 87 8 98 5
SRS-000679 usCfsugaaGfcucgGfgCfaGfaggccsasg gsgsccucUfgCfcCfgagcuucaga 92 88 4 99 7
SRS-000680 usUfscugaAfgcucGfgGfcAfgaggcscsa gscscucuGfcCfcGfagcuucagaa 93 101 2 95 5
SRS-000681 usCfscucuGfaagcUfcGfgGfcagagsgsc csuscugcCfcGfaGfcuucagagga 95 100 15 101 8
SRS-000682 usGfsgccuCfugaaGfcUfcGfggcagsasg csusgcccGfaGfcUfucagaggcca 97 76 18 94 4
SRS-000683 usCfsggccUfcugaAfgCfuCfgggcasgsa usgscccgAfgCfuUfcagaggccga 98 86 11 90 3
SRS-000684 usUfscggcCfucugAfaGfcUfcgggcsasg gscsccgaGfcUfuCfagaggccgaa 99 95 9 95 2
SRS-000685 usCfsucggCfcucuGfaAfgCfucgggscsa cscscgagCfuUfcAfgaggccgaga 100 90 14 87 3
SRS-000686 usAfsuccuCfggccUfcUfgAfagcucsgsg gsasgcuuCfaGfaGfgccgaggaua 103 93 8 91 5
SRS-000687 usAfsagggAfggcaUfcCfuCfggccuscsu asgsgccgAfgGfaUfgccucccuua 112 87 4 97 3
SRS-000688 usGfsaaggGfaggcAfuCfcUfcggccsusc gsgsccgaGfgAfuGfccucccuuca 113 78 6 100 15
SRS-000689 usAfsgaagGfgaggCfaUfcCfucggcscsu gscscgagGfaUfgCfcucccuucua 114 9 0 22 7
SRS-000690 usGfsagaaGfggagGfcAfuCfcucggscsc cscsgaggAfuGfcCfucccuucuca 115 16 1 30 2
SRS-000691 usCfsuuggUfggcgUfgCfuUfcaugusasa ascsaugaAfgCfaCfgccaccaaga 151 94 4 98 6
SRS-000692 usGfsgucuUfggugGfcGfuGfcuucasusg usgsaagcAfcGfcCfaccaagacca 154 93 5 92 4
SRS-000693 usGfscgguCfuuggUfgGfcGfugcuuscsa asasgcacGfcCfaCfcaagaccgca 156 93 7 92 3
SRS-000694 usGfsgcggUfcuugGfuGfgCfgugcususc asgscacgCfcAfcCfaagaccgcca 157 85 15 96 12
SRS-000695 usUfsccuuGfgcggUfcUfuGfguggcsgsu gscscaccAfaGfaCfcgccaaggaa 162 81 6 99 3
SRS-000696 usCfsauccUfuggcGfgUfcUfuggugsgsc csasccaaGfaCfcGfccaaggauga 164 72 6 93 3
SRS-000697 usUfsgcauCfcuugGfcGfgUfcuuggsusg cscsaagaCfcGfcCfaaggaugcaa 166 80 13 105 7
SRS-000698 usGfsugcaUfccuuGfgCfgGfucuugsgsu csasagacCfgCfcAfaggaugcaca 167 73 7 84 10
SRS-000699 usCfsgcugCfucagUfgCfaUfccuugsgsc csasaggaUfgCfaCfugagcagcga 176 72 13 89 6
SRS-000700 usAfscgcuGfcucaGfuGfcAfuccuusgsg asasggauGfcAfcUfgagcagcgua 177 77 4 84 10
SRS-000701 usCfsacgcUfgcucAfgUfgCfauccususg asgsgaugCfaCfuGfagcagcguga 178 66 12 83 2
SRS-000702 usUfsgcacGfcugcUfcAfgUfgcaucscsu gsasugcaCfuGfaGfcagcgugcaa 180 69 4 86 5
SRS-000703 usUfsgggaCfuccuGfcAfcGfcugcuscsa asgscagcGfuGfcAfggagucccaa 189 65 5 75 5
SRS-000704 usUfscgguCfacccAfgCfcCfcuggcscsu gscscaggGfgCfuGfggugaccgaa 222 83 5 92 7
SRS-000705 usAfsucggUfcaccCfaGfcCfccuggscsc cscsagggGfcUfgGfgugaccgaua 223 70 1 83 8
SRS-000706 usAfsgccaUfcgguCfaCfcCfagcccscsu gsgsgcugGfgUfgAfccgauggcua 227 74 2 85 4
SRS-000707 usGfsaagcCfaucgGfuCfaCfccagcscsc gscsugggUfgAfcCfgauggcuuca 229 70 2 95 8
SRS-000708 usCfsugaaGfccauCfgGfuCfacccasgsc usgsggugAfcCfgAfuggcuucaga 231 61 4 83 3
SRS-000709 usAfscugaAfgccaUfcGfgUfcacccsasg gsgsgugaCfcGfaUfggcuucagua 232 79 18 86 5
SRS-000710 usAfsacugAfagccAfuCfgGfucaccscsa gsgsugacCfgAfuGfgcuucaguua 233 77 18 90 4
SRS-000711 usGfsaacuGfaagcCfaUfcGfgucacscsc gsusgaccGfaUfgGfcuucaguuca 234 56 30 79 5
SRS-000712 usGfsgaacUfgaagCfcAfuCfggucascsc usgsaccgAfuGfgCfuucaguucca 235 53 15 59 3
SRS-000713 usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 240 27 19 34 2
SRS-000714 usAfsguagUfcuuuCfaGfgGfaacugsasa csasguucCfcUfgAfaagacuacua 248 64 6 76 4
SRS-000715 usCfsggugCfuccaGfuAfgUfcuuucsasg gsasaagaCfuAfcUfggagcaccga 257 83 5 92 3
SRS-000716 usAfsacggUfgcucCfaGfuAfgucuususc asasgacuAfcUfgGfagcaccguua 259 81 5 83 3
SRS-000717 usUfsaacgGfugcuCfcAfgUfagucususu asgsacuaCfuGfgAfgcaccguuaa 260 54 7 68 4
SRS-000718 usUfsuaacGfgugcUfcCfaGfuagucsusu gsascuacUfgGfaGfcaccguuaaa 261 83 17 91 2
SRS-000719 usCfsuuaaCfggugCfuCfcAfguaguscsu ascsuacuGfgAfgCfaccguuaaga 262 87 14 98 9
SRS-000720 usCfscuuaAfcgguGfcUfcCfaguagsusc csusacugGfaGfcAfccguuaagga 263 71 5 95 9
SRS-000721 usUfsccuuAfacggUfgCfuCfcaguasgsu usascuggAfgCfaCfcguuaaggaa 264 95 91 103 7
SRS-000722 usGfsuccuUfaacgGfuGfcUfccagusasg ascsuggaGfcAfcCfguuaaggaca 265 97 3 97 4
SRS-000723 usUfsguccUfuaacGfgUfgCfuccagsusa csusggagCfaCfcGfuuaaggacaa 266 32 3 48 3
SRS-000724 usUfsugucCfuuaaCfgGfuGfcuccasgsu usgsgagcAfcCfgUfuaaggacaaa 267 52 3 82 16
SRS-000725 usCfsuuguCfcuuaAfcGfgUfgcuccsasg gsgsagcaCfcGfuUfaaggacaaga 268 104 17 96 5
SRS-000726 usAfscuugUfccuuAfaCfgGfugcucscsa gsasgcacCfgUfuAfaggacaagua 269 68 8 81 7
SRS-000727 usGfsaacuUfguccUfuAfaCfggugcsusc gscsaccgUfuAfaGfgacaaguuca 271 97 12 89 11
SRS-000728 usAfsgaacUfugucCfuUfaAfcggugscsu csasccguUfaAfgGfacaaguucua 272 10 1 24 1
SRS-000729 usAfsgagaAfcuugUfcCfuUfaacggsusg cscsguuaAfgGfaCfaaguucucua 274 42 3 59 1
SRS-000730 usCfsagagAfacuuGfuCfcUfuaacgsgsu csgsuuaaGfgAfcAfaguucucuga 275 24 12 42 16
SRS-000731 usAfsacucAfgagaAfcUfuGfuccuusasa asasggacAfaGfuUfcucugaguua 279 10 1 21 9
SRS-000732 usGfsggucCfaaauCfcCfaGfaacucsasg gsasguucUfgGfgAfuuuggaccca 294 100 4 93 3
SRS-000733 usGfsaaguUfggucUfgAfcCfucaggsgsu cscsugagGfuCfaGfaccaacuuca 312 48 4 66 8
SRS-000734 usAfscggcUfgaagUfuGfgUfcugacscsu gsuscagaCfcAfaCfuucagccgua 318 98 5 91 7
SRS-000735 usCfscacgGfcugaAfgUfuGfgucugsasc csasgaccAfaCfuUfcagccgugga 320 99 16 94 9
SRS-000736 usGfsuauuGfagguCfuCfaGfgcagcscsa gscsugccUfgAfgAfccucaauaca 339 105 4 102 34
SRS-000737 usGfsguauUfgaggUfcUfcAfggcagscsc csusgccuGfaGfaCfcucaauacca 340 90 5 83 6
SRS-000738 usGfsggguAfuugaGfgUfcUfcaggcsasg gscscugaGfaCfcUfcaauacccca 342 95 9 87 7
SRS-000739 usUfsggggUfauugAfgGfuCfucaggscsa cscsugagAfcCfuCfaauaccccaa 343 95 7 101 12
SRS-000740 usAfscuugGfgguaUfuGfaGfgucucsasg gsasgaccUfcAfaUfaccccaagua 346 94 7 94 6
SRS-000741 usGfsacuuGfggguAfuUfgAfggucuscsa asgsaccuCfaAfuAfccccaaguca 347 89 5 103 4
SRS-000742 usGfsgacuUfggggUfaUfuGfaggucsusc gsasccucAfaUfaCfcccaagucca 348 101 12 84 12
SRS-000743 usGfsauugCfaggaCfcCfaAfggagcsusc gscsuccuUfgGfgUfccugcaauca 389 95 5 85 4
SRS-000744 usGfsagauUfgcagGfaCfcCfaaggasgsc uscscuugGfgUfcCfugcaaucuca 391 78 3 90 9
SRS-000745 usGfsgagaUfugcaGfgAfcCfcaaggsasg cscsuuggGfuCfcUfgcaaucucca 392 79 3 81 3
SRS-000746 usUfsggagAfuugcAfgGfaCfccaagsgsa csusugggUfcCfuGfcaaucuccaa 393 92 11 95 6
SRS-000747 usCfsuggaGfauugCfaGfgAfcccaasgsg ususggguCfcUfgCfaaucuccaga 394 98 12 100 6
SRS-000748 usCfscuggAfgauuGfcAfgGfacccasasg usgsggucCfuGfcAfaucuccagga 395 88 4 91 7
SRS-000749 usCfsccugGfagauUfgCfaGfgacccsasa gsgsguccUfgCfaAfucuccaggga 396 91 5 94 3
SRS-000750 usGfscccuGfgagaUfuGfcAfggaccscsa gsgsuccuGfcAfaUfcuccagggca 397 91 3 95 14
SRS-000751 usCfsccuuUfuaagCfaAfcCfuacagsgsg csusguagGfuUfgCfuuaaaaggga 422 65 4 86 6
SRS-000752 usGfsucccUfuuuaAfgCfaAfccuacsasg gsusagguUfgCfuUfaaaagggaca 424 77 3 86 3
SRS-000753 usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 431 9 1 19 4
SRS-000754 usGfsagaaUfacugUfcCfcUfuuuaasgsc ususaaaaGfgGfaCfaguauucuca 433 52 2 75 2
SRS-000755 usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 434 9 0 20 1
SRS-000756 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 435 9 1 16 2
SRS-000757 usAfscugaGfaauaCfuGfuCfccuuususa asasagggAfcAfgUfauucucagua 436 46 6 65 3
SRS-000758 usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 437 20 11 27 3
SRS-000759 usGfscacuGfagaaUfaCfuGfucccususu asgsggacAfgUfaUfucucagugca 438 54 10 77 2
SRS-000760 usAfsgagcAfcugaGfaAfuAfcugucscsc gsascaguAfuUfcUfcagugcucua 441 24 9 37 1
SRS-000761 usGfsagagCfacugAfgAfaUfacuguscsc ascsaguaUfuCfuCfagugcucuca 442 71 8 83 6
SRS-000762 usGfsuaggAfgagcAfcUfgAfgaauascsu usasuucuCfaGfuGfcucuccuaca 446 35 7 32 6
SRS-000763 usCfsaugaGfguggGfgUfaGfgagagscsa csuscuccUfaCfcCfcaccucauga 457 108 10 81 21
SRS-000764 usAfsggcaUfgaggUfgGfgGfuaggasgsa uscscuacCfcCfaCfcucaugccua 460 95 6 83 4
SRS-000765 usUfsuauuGfggagGfcCfaGfcaugcscsu gscsaugcUfgGfcCfucccaauaaa 493 43 17 55 2
SRS-000766 usUfsuuauUfgggaGfgCfcAfgcaugscsc csasugcuGfgCfcUfcccaauaaaa 494 93 9 82 5
SRS-000767 usGfscuuuAfuuggGfaGfgCfcagcasusg usgscuggCfcUfcCfcaauaaagca 496 116 21 93 5
SRS-000768 usCfsagcuUfuauuGfgGfaGfgccagscsa csusggccUfcCfcAfauaaagcuga 498 95 22 115 43
SRS-000769 usCfscagcUfuuauUfgGfgAfggccasgsc usgsgccuCfcCfaAfuaaagcugga 499 71 9 71 6
注意：「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯。
表 3. 評估其藥物反應曲線之 siRNA 的序列資訊
雙螺旋體ID 目標位置 SEQ ID NO 引導/ 隨從結構碼(5'-3') SEQ ID NO 引導/ 反義鹼基序列(5'-3') SEQ ID NO 隨從/ 有義結構碼(5'-3') SEQ ID NO 隨從/ 有義鹼基序列(5'-3')
SRS-000665 45 457 usAfsguacCfcgggGfcUfgCfauggcsasc 433 UAGUACCCGGGGCUGCAUGGCAC 505 gscscaugCfaGfcCfccggguacua 481 GCCAUGCAGCCCCGGGUACUA
SRS-000667 51 458 usAfscaagGfaguaCfcCfgGfggcugscsa 434 UACAAGGAGUACCCGGGGCUGCA 506 csasgcccCfgGfgUfacuccuugua 482 CAGCCCCGGGUACUCCUUGUA
SRS-000712 235 459 usGfsgaacUfgaagCfcAfuCfggucascsc 435 UGGAACUGAAGCCAUCGGUCACC 507 usgsaccgAfuGfgCfuucaguucca 483 UGACCGAUGGCUUCAGUUCCA
SRS-000713 240 460 usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg 436 UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG 508 gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 484 GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA
SRS-000717 260 461 usUfsaacgGfugcuCfcAfgUfagucususu 437 UUAACGGUGCUCCAGUAGUCUUU 509 asgsacuaCfuGfgAfgcaccguuaa 485 AGACUACUGGAGCACCGUUAA
SRS-000723 266 462 usUfsguccUfuaacGfgUfgCfuccagsusa 438 UUGUCCUUAACGGUGCUCCAGUA 510 csusggagCfaCfcGfuuaaggacaa 486 CUGGAGCACCGUUAAGGACAA
SRS-000753 431 463 usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa 439 UGAAUACUGUCCCUUUUAAGCAA 511 gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 487 GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA
SRS-000754 433 464 usGfsagaaUfacugUfcCfcUfuuuaasgsc 440 UGAGAAUACUGUCCCUUUUAAGC 512 ususaaaaGfgGfaCfaguauucuca 488 UUAAAAGGGACAGUAUUCUCA
SRS-000755 434 465 usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg 441 UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG 513 usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 489 UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA
SRS-000756 435 466 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa 442 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 514 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 490 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-000757 436 467 usAfscugaGfaauaCfuGfuCfccuuususa 443 UACUGAGAAUACUGUCCCUUUUA 515 asasagggAfcAfgUfauucucagua 491 AAAGGGACAGUAUUCUCAGUA
SRS-000758 437 468 usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu 444 UCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU 516 asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 492 AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA
SRS-000770 45 469 usAfsgudAcdCcggggcUfgCfauggcsasc 445 UAGUACCCGGGGCUGCAUGGCAC 517 gscscaugCfaGfcCfccggguacua 493 GCCAUGCAGCCCCGGGUACUA
SRS-000771 51 470 usAfscadAgdGaguaccCfgGfggcugscsa 446 UACAAGGAGUACCCGGGGCUGCA 518 csasgcccCfgGfgUfacuccuugua 494 CAGCCCCGGGUACUCCUUGUA
SRS-000772 235 471 usGfsgadAcdTgaagccAfuCfggucascsc 447 UGGAACTGAAGCCAUCGGUCACC 519 usgsaccgAfuGfgCfuucaguucca 495 UGACCGAUGGCUUCAGUUCCA
SRS-000773 240 472 usUfsucdAgdGgaacugAfaGfccaucsgsg 448 UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG 520 gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 496 GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA
SRS-000774 260 473 usUfsaadCgdGugcuccAfgUfagucususu 449 UUAACGGUGCUCCAGUAGUCUUU 521 asgsacuaCfuGfgAfgcaccguuaa 497 AGACUACUGGAGCACCGUUAA
SRS-000775 266 474 usUfsgudCcdTuaacggUfgCfuccagsusa 450 UUGUCCTUAACGGUGCUCCAGUA 522 csusggagCfaCfcGfuuaaggacaa 498 CUGGAGCACCGUUAAGGACAA
SRS-000776 431 475 usGfsaadTadCugucccUfuUfuaagcsasa 451 UGAATACUGUCCCUUUUAAGCAA 523 gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 499 GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA
SRS-000777 433 476 usGfsagdAadTacugucCfcUfuuuaasgsc 452 UGAGAATACUGUCCCUUUUAAGC 524 ususaaaaGfgGfaCfaguauucuca 500 UUAAAAGGGACAGUAUUCUCA
SRS-000778 434 477 usUfsgadGadAuacuguCfcCfuuuuasasg 453 UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG 525 usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 501 UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA
SRS-000779 435 478 usCfsugdAgdAauacugUfcCfcuuuusasa 454 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 526 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 502 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-000780 436 479 usAfscudGadGaauacuGfuCfccuuususa 455 UACUGAGAAUACUGUCCCUUUUA 527 asasagggAfcAfgUfauucucagua 503 AAAGGGACAGUAUUCUCAGUA
SRS-000781 437 480 usCfsacdTgdAgaauacUfgUfcccuususu 456 UCACTGAGAAUACUGUCCCUUUU 528 asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 504 AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA
注意：目標位置係相對於人類轉錄NM_000040.3；某一SEQ ID NO.之對應序列位於其同一列之右側行。「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯。
表 4. 所選 APOC3 siRNA 之藥物反應曲線之概述
SRS ID 導引序列 隨從序列 IC 50@ [µM] IC 80@ [µM] MV max KD SD max KD
SRS-000665 usAfsguacCfcgggGfcUfgCfauggcsasc gscscaugCfaGfcCfccggguacua 0.250 #N/A 63.1 2.7
SRS-000770 usAfsgudAcdCcggggcUfgCfauggcsasc gscscaugCfaGfcCfccggguacua #N/A #N/A 50.8 1.1
SRS-000667 usAfscaagGfaguaCfcCfgGfggcugscsa csasgcccCfgGfgUfacuccuugua 0.175 #N/A 67.3 3.6
SRS-000771 usAfscadAgdGaguaccCfgGfggcugscsa csasgcccCfgGfgUfacuccuugua 0.757 #N/A 57.2 1.1
SRS-000712 usGfsgaacUfgaagCfcAfuCfggucascsc usgsaccgAfuGfgCfuucaguucca 0.050 #N/A 75.1 2.5
SRS-000772 usGfsgadAcdTgaagccAfuCfggucascsc usgsaccgAfuGfgCfuucaguucca 0.032 #N/A 70.0 4.5
SRS-000713 usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 0.008 0.328 90.1 0.8
SRS-000773 usUfsucdAgdGgaacugAfaGfccaucsgsg gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 0.003 0.262 88.6 1.2
SRS-000717 usUfsaacgGfugcuCfcAfgUfagucususu asgsacuaCfuGfgAfgcaccguuaa 3.301 #N/A 50.3 3.3
SRS-000774 usUfsaadCgdGugcuccAfgUfagucususu asgsacuaCfuGfgAfgcaccguuaa 0.004 0.633 82.2 3.6
SRS-000723 usUfsguccUfuaacGfgUfgCfuccagsusa csusggagCfaCfcGfuuaaggacaa 0.008 #N/A 74.0 1.5
SRS-000775 usUfsgudCcdTuaacggUfgCfuccagsusa csusggagCfaCfcGfuuaaggacaa 0.003 7.839 81.5 1.3
SRS-000753 usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 0.002 0.052 96.4 0.4
SRS-000776 usGfsaadTadCugucccUfuUfuaagcsasa gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 0.002 0.048 96.4 0.3
SRS-000754 usGfsagaaUfacugUfcCfcUfuuuaasgsc ususaaaaGfgGfaCfaguauucuca 1.077 #N/A 57.3 5.0
SRS-000777 usGfsagdAadTacugucCfcUfuuuaasgsc ususaaaaGfgGfaCfaguauucuca 0.017 2.016 86.1 1.7
SRS-000755 usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 0.001 0.058 93.5 0.5
SRS-000778 usUfsgadGadAuacuguCfcCfuuuuasasg usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 0.000 0.016 95.6 0.2
SRS-000756 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 0.000 0.018 95.5 0.4
SRS-000779 usCfsugdAgdAauacugUfcCfcuuuusasa asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 0.000 0.009 95.8 0.3
SRS-000757 usAfscugaGfaauaCfuGfuCfccuuususa asasagggAfcAfgUfauucucagua 0.062 68.377 73.4 3.6
SRS-000780 usAfscudGadGaauacuGfuCfccuuususa asasagggAfcAfgUfauucucagua 1.154 #N/A 63.1 4.4
SRS-000758 usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 0.004 0.169 89.0 0.6
SRS-000781 usCfsacdTgdAgaauacUfgUfcccuususu asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 0.002 0.053 94.5 1.3
注意：SRS-000755、SRS-000778、RS-000756及SRS-000779之IC50值非常低(亦即，高效)以使其係由Xlfit外推，因為該等值＜0.001 μ M (最低分析劑量)。「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯。
表 5. 在非人類靈長類中評估之 siRNA 之序列資訊
雙螺旋體ID 目標位置 SEQ ID NO. 引導/ 反義結構碼(5'-3') SEQ ID NO. 引導/ 反義鹼基序列(5'-3') SEQ ID NO. 隨從/ 有義結構碼(5'-3') SEQ ID NO. 隨從/ 有義鹼基序列(5'-3')
SRS-000225 240 535 usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg 529 UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG 547 gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa 541 GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA
SRS-000228 431 536 usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa 530 UGAAUACUGUCCCUUUUAAGCAA 548 gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca 542 GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA
SRS-000229 432 537 usAfsgaauAfcuguCfcCfuUfuuaagscsa 531 UAGAAUACUGUCCCUUUUAAGCA 549 csusuaaaAfgGfgAfcaguauucua 543 CUUAAAAGGGACAGUAUUCUA
SRS-000230 434 538 usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg 532 UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG 550 usasaaagGfgAfcAfguauucucaa 544 UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA
SRS-000231 435 539 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa 533 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 551 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 545 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-000232 437 540 usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu 534 UCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU 552 asasgggaCfaGfuAfuucucaguga 546 AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA
注意：目標位置係相對於人類轉錄物NM_000040.3；某一SEQ ID NO.之對應序列位於其同一列之右側行。「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯。各經修飾之有義序列在其3'端經由連接子(例如式V'、V''''、V'''''或V'''''')與靶向部分(例如GalNAc或半乳糖)偶合。
表 6. 相對於對轉殖基因小鼠進行處理後第 -4 天的總膽固醇百分比
相對於給藥前( 第-4 天) 的總膽固醇百分比
SRS ID ( 劑量) 統計量 研究日
-4 1 7 14 21 28 35
PBS 平均值 100.0 101.9 97.7 88.9 94.3 95.9 101.9
SD 0.0 19.0 14.6 15.6 11.8 13.1 17.0
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 159.5 58.6 52.3 60.6 74.2 104.5
SD 0.0 55.4 19.4 15.9 19.5 20.6 37.1
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (1mg/kg) 平均值 100.0 95.8 46.4 43.3 44.4 48.6 48.6
SD 0.0 13.7 16.5 16.0 15.1 20.8 9.2
N 5 5 5 5 5 5 4
SRS-000231 (3mg/kg) 平均值 100.0 101.7 47.2 44.7 49.4 49.6 57.1
SD 0.0 11.9 14.1 13.2 16.2 15.7 17.3
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (10mg/kg) 平均值 100.0 131.1 50.2 54.7 53.2 61.6 63.6
SD 0.0 81.0 6.8 13.9 7.4 19.0 15.0
N 4 4 4 4 4 4 4
SRS-000228 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 107.1 52.7 40.8 42.7 48.2 56.2
SD 0.0 22.8 9.6 13.3 10.4 15.6 21.2
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (1mg/kg) 平均值 100.0 129.9 38.9 36.5 38.5 41.7 43.2
SD 0.0 28.8 10.2 14.8 13.0 11.0 19.4
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (3mg/kg) 平均值 100.0 85.4 37.5 31.0 36.1 33.9 38.1
SD 0.0 17.8 28.5 17.8 18.5 17.6 23.5
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (10mg/kg) 平均值 100.0 96.2 29.4 25.7 26.7 28.3 29.7
SD 0.0 19.3 7.3 6.2 6.3 6.3 7.1
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (1mg/kg) 平均值 100.0 106.8 38.9 42.6 50.4 60.7 73.8
SD 0.0 18.2 13.3 17.1 19.3 22.1 20.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (3mg/kg) 平均值 100.0 124.6 37.6 37.5 40.3 45.8 58.0
SD 0.0 32.4 10.1 11.0 9.2 10.9 14.3
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (10mg/kg) 平均值 100.0 144.6 57.4 47.8 54.5 58.3 68.7
SD 0.0 80.2 36.7 36.2 35.4 38.8 48.2
N 5 5 5 4 5 5 5
表 7. 相對於 對轉殖基因小鼠進行處理後第 -4 天的三酸甘油酯百分比
相對於給藥前( 第-4 天) 的三酸甘油酯百分比
SRS ID ( 劑量) 統計量 研究日
-4 1 7 14 21 28 35
PBS 平均值 100.0 122.6 478.9 314.9 491.9 116.0 232.0
SD 0.0 47.8 249.5 33.0 306.0 19.2 182.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 91.3 68.8 63.6 76.0 120.7 111.1
SD 0.0 35.9 33.5 29.0 24.9 24.4 77.0
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (1mg/kg) 平均值 100.0 157.0 35.8 33.3 34.6 49.7 70.4
SD 0.0 95.6 17.0 18.7 15.7 20.5 29.3
N 5 5 5 5 5 5 4
SRS-000231 (3mg/kg) 平均值 100.0 159.1 27.5 29.5 27.5 29.3 41.3
SD 0.0 104.3 8.3 11.5 12.4 15.0 18.9
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (10mg/kg) 平均值 100.0 110.3 22.7 21.7 22.9 27.4 27.4
SD 0.0 22.3 9.2 7.1 8.2 8.8 4.5
N 4 4 4 4 4 4 4
SRS-000228 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 95.8 168.4 86.1 76.7 95.0 79.6
SD 0.0 23.1 121.4 12.9 27.5 59.8 21.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (1mg/kg) 平均值 100.0 163.1 37.4 32.2 44.6 55.2 48.3
SD 0.0 87.5 7.3 4.4 11.4 10.9 10.7
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (3mg/kg) 平均值 100.0 112.1 34.1 27.1 25.4 24.3 29.8
SD 0.0 25.1 13.1 5.0 7.9 4.7 10.1
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (10mg/kg) 平均值 100.0 94.9 27.4 26.1 20.9 31.8 27.3
SD 0.0 20.2 7.1 6.2 6.9 9.0 9.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (1mg/kg) 平均值 100.0 112.5 70.9 96.8 100.9 150.7 209.8
SD 0.0 15.7 17.4 12.0 9.0 75.4 134.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (3mg/kg) 平均值 100.0 94.8 31.1 32.4 43.2 76.0 71.2
SD 0.0 17.8 19.1 10.8 27.2 56.5 25.9
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (10mg/kg) 平均值 100.0 198.4 53.0 46.8 45.7 67.7 78.3
SD 0.0 112.7 25.7 10.8 14.7 24.4 28.0
N 5 5 5 4 5 5 5
表 8. 相對於對轉殖基因小鼠進行處理後第 -4 天的 HDL- 膽固醇百分比
相對於給藥前( 第-4 天) 的HDL- 膽固醇百分比
SRS ID ( 劑量) 統計量 研究日
-4 1 7 14 21 28 35
PBS 平均值 100.0 104.1 73.1 90.8 88.7 108.9 108.9
SD 0.0 17.9 37.8 33.7 43.5 38.7 30.9
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 124.2 143.5 158.6 149.2 116.3 159.1
SD 0.0 26.9 54.9 64.4 59.4 59.9 49.4
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (1mg/kg) 平均值 100.0 103.1 173.8 167.1 174.0 164.3 177.3
SD 0.0 34.6 57.7 51.9 60.7 48.1 43.3
N 5 5 5 5 5 5 4
SRS-000231 (3mg/kg) 平均值 100.0 90.0 165.0 152.1 167.8 167.2 185.6
SD 0.0 18.8 35.8 23.5 24.1 21.1 32.2
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (10mg/kg) 平均值 100.0 131.8 211.4 220.4 217.8 235.9 250.7
SD 0.0 24.7 77.3 103.1 94.7 103.4 107.1
N 4 4 4 4 4 4 4
SRS-000228 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 92.4 86.2 102.2 124.2 106.1 99.5
SD 0.0 15.3 22.3 10.5 35.9 38.7 35.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (1mg/kg) 平均值 100.0 108.2 196.7 174.7 174.2 176.0 183.3
SD 0.0 28.3 28.1 29.9 28.0 16.3 31.3
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (3mg/kg) 平均值 100.0 83.2 122.2 108.4 128.3 119.7 132.7
SD 0.0 18.9 29.0 13.0 16.0 14.4 22.3
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (10mg/kg) 平均值 100.0 99.9 161.1 140.0 151.6 149.9 169.0
SD 0.0 13.4 24.5 24.1 15.0 24.0 25.7
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (1mg/kg) 平均值 100.0 94.7 120.2 115.5 127.1 88.1 100.5
SD 0.0 26.2 44.5 37.1 46.3 31.3 44.7
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (3mg/kg) 平均值 100.0 128.7 198.0 180.9 167.9 148.1 144.8
SD 0.0 36.3 139.6 92.2 70.4 75.3 52.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (10mg/kg) 平均值 100.0 105.7 172.0 157.7 171.6 161.5 185.2
SD 0.0 26.6 48.9 55.1 52.3 49.7 62.5
N 5 5 5 4 5 5 5
表 9. 相對於對轉殖基因小鼠進行處理後第 -4 天的 LDL- 膽固醇百分比
相對於給藥前( 第-4 天) 的LDL- 膽固醇百分比
SRS ID ( 劑量) 統計量 研究日
-4 1 7 14 21 28 35
PBS 平均值 100.0 115.3 207.3 67.1 259.0 117.6 93.4
SD 0.0 94.6 192.0 38.1 236.1 38.7 62.2
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 60.2 64.8 43.4 62.2 116.2 130.1
SD 0.0 72.2 18.8 24.3 25.6 31.5 85.6
N 5 5 5 5 5 5 4
SRS-000231 (1mg/kg) 平均值 100.0 115.7 47.7 19.5 16.9 22.0 37.4
SD 0.0 42.0 18.7 6.6 5.2 4.6 6.5
N 5 5 5 5 5 5 4
SRS-000231 (3mg/kg) 平均值 100.0 157.0 64.9 32.4 21.6 20.2 27.6
SD 0.0 125.7 18.3 27.6 6.1 6.2 6.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 (10mg/kg) 平均值 100.0 74.9 43.2 14.8 14.4 38.4 14.4
SD 0.0 20.1 19.7 6.4 6.6 25.8 6.6
N 4 4 4 4 4 4 4
SRS-000228 (0.3mg/kg) 平均值 100.0 65.8 84.0 37.1 37.0 49.9 55.1
SD 0.0 35.1 76.8 12.9 33.1 36.8 40.8
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (1mg/kg) 平均值 100.0 330.8 70.4 44.0 39.4 60.8 55.1
SD 0.0 550.5 68.8 49.0 45.5 73.6 72.0
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (3mg/kg) 平均值 100.0 72.4 58.2 19.4 19.6 19.4 22.4
SD 0.0 49.3 36.6 12.2 11.9 12.2 16.2
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000228 (10mg/kg) 平均值 100.0 155.6 72.7 24.2 44.2 26.0 29.3
SD 0.0 100.3 48.9 16.3 59.6 18.9 22.5
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (1mg/kg) 平均值 100.0 86.0 41.5 41.6 51.4 128.6 117.0
SD 0.0 47.4 16.6 16.8 23.4 61.7 42.6
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (3mg/kg) 平均值 100.0 79.0 69.0 33.1 49.4 111.0 54.0
SD 0.0 52.8 70.1 34.1 79.4 192.2 38.4
N 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (10mg/kg) 平均值 100.0 272.3 90.1 30.0 53.2 37.1 48.3
SD 0.0 179.1 70.8 23.6 47.9 25.1 34.4
N 5 5 5 5 5 5 5
表 10. 相對於對轉殖基因小鼠進行處理後第 1 天的血漿 APOC3 百分比
相對於第1 天的血漿APOC3 百分比
SRS ID ( 劑量) 統計量 研究日
1 7 14 21 28 35
PBS 平均值 100.0 91.0 75.4 75.6 106.5 96.9
SD 3.9 10.1 6.3 5.1 8.6 11.2
N 1 5 5 2 5 5
SRS-000231 (0.3 mg/kg) 平均值 100.0 47.9 42.7 43.7 84.2 91.3
SD 10.9 20.7 8.0 7.7 12.8 14.0
N 4 5 5 3 4 5
SRS-000231 (1 mg/kg) 平均值 100.0 23.8 24.9 28.5 48.2 56.6
SD 21.7 8.8 6.8 9.2 9.0 10.9
N 2 5 5 5 4 4
SRS-000231 (3 mg/kg) 平均值 100.0 22.1 22.2 21.9 47.5 43.4
SD 27.3 3.5 2.8 2.6 7.5 8.1
N 3 5 5 5 5 5
SRS-000231 (10 mg/kg) 平均值 100.0 17.7 22.0 23.2 45.6 34.2
SD 7.1 6.5 1.9 1.5 5.4 2.0
N 1 4 4 2 3 4
SRS-000228 (0.3 mg/kg) 平均值 100.0 62.6 41.2 49.1 57.6 65.7
SD 10.7 18.7 4.5 16.5 19.1 18.3
N 3 5 5 4 5 5
SRS-000228 (1 mg/kg) 平均值 100.0 24.6 16.9 23.8 39.3 38.6
SD 4.8 2.4 2.8 3.8 10.0 4.6
N 2 5 4 4 5 5
SRS-000228 (3 mg/kg) 平均值 100.0 28.0 16.6 16.5 34.1 32.3
SD 14.8 3.0 2.2 2.4 8.4 8.2
N 3 5 5 1 5 5
SRS-000228 (10 mg/kg) 平均值 100.0 18.2 11.5 11.7 19.2 22.7
SD 13.0 3.2 1.5 2.8 1.9 3.3
N 4 5 5 3 5 5
SRS-000229 (1 mg/kg) 平均值 100.0 42.6 39.7 43.7 79.5 87.0
SD 9.0 9.6 5.7 4.7 7.4 11.4
N 5 5 5 5 5 5
SRS-000229 (3 mg/kg) 平均值 100.0 22.8 26.5 30.0 60.8 74.0
SD 13.6 9.3 8.2 11.7 18.7 23.2
N 2 5 5 5 5 5
SRS-000229 (10 mg/kg) 平均值 100.0 19.6 18.6 21.3 35.1 43.5
SD 12.7 5.1 3.0 1.9 7.2 6.9
N 4 5 5 2 5 5
表 11. 對轉殖基因小鼠進行處理後相對於 PBS 對照的 APOC3 mRNA 剩餘百分比
在第35 天相對於PBS 之 APOC3mRNA 剩餘%
SRS ID 統計量 劑量水準
0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
SRS-000231 平均值 67.7 45.4 8.5 3.3
SD 19.5 27.3 1.8 1.6
N 5 4 5 4
SRS-000228 平均值 21.2 16.2 9.7 3.8
SD 4.5 5.0 4.5 1.8
N 5 5 5 5
SRS-000229 平均值 - 22.7 19.1 10.5
SD - 6.4 5.6 2.9
N - 5 5 5
表 12. 實例 5 中評估之其他 siRNA 序列
雙螺旋體ID SEQ ID NO 引導/ 反義結構碼(5'-3') SEQ ID NO 引導/ 反義鹼基序列(5'-3') SEQ ID NO 隨從/ 有義結構碼(5'-3') SEQ ID NO 隨從/ 有義鹼基序列(5'-3')
SRS-000231 564 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa 553 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 586 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 575 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001860 565 vpusCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa 554 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 587 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 576 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001861 566 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuucsasa 555 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUCAA 588 gsasaaggGfaCfaGfuauucucaga 577 GAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001862 567 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa 556 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA 589 csasaaggGfaCfaGfuauucucaga 578 CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001863 568 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuugcsasa 557 UCUGAGAAUACUGUCCCUUGCAA 590 gscsaaggGfaCfaGfuauucucaga 579 GCAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001864 569 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuucgsasa 558 UCUGAGAAUACUGUCCCUUCGAA 591 csgsaaggGfaCfaGfuauucucaga 580 CGAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001865 570 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa 559 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 592 (invAb)asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 581 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001866 571 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa 560 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA 593 (invAb)csasaaggGfaCfaGfuauucucaga 582 CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001868 572 usCfsugdAgdAauacUfgUfcCfcuuuusasa 561 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 594 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 583 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001869 573 usCfsugagAfauacUfgUfscCfcuuuusasa 562 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 595 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 584 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
SRS-001870 574 usCfsugagAfauacUfgUfcCfcsuuuusasa 563 UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA 596 asasaaggGfaCfaGfuauucucaga 585 AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA
注意：表12中所列之各序列之目標位置為435 (相對於人類轉錄物NM_000040.3)；某一SEQ ID NO.的對應序列位於其同一列的右行。「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。各經修飾之有義序列在其3'端經由連接子(例如式V'、V''''、V'''''或V'''''')與靶向部分(例如GalNAc)偶合。
表 13. 相對於轉殖基因小鼠進行處理後第 1 天的總膽固醇百分比
相對於第1 天的總膽固醇百分比
SRS ID 統計量 研究日
1 7 14 21 28 35 42 49 56
1× PBS 平均值 100.0 113.2 109.8 119.0 98.6 104.8 98.5 99.0 99.5
SD 0.0 19.6 20.6 32.4 87.8 27.7 24.0 19.9 21.2
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 平均值 100.0 29.9 40.1 34.9 61.2 31.3 33.2 31.3 30.7
SD 0.0 12.9 11.4 15.8 33.1 12.3 12.4 12.6 10.3
N 4 4 3 4 4 4 4 4 4
SRS-001860 平均值 100.0 46.3 64.1 64.0 55.4 53.2 53.7 43.3 41.5
SD 0.0 20.3 34.5 36.5 28.0 27.4 24.7 18.0 16.7
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001861 平均值 100.0 49.7 58.0 56.9 57.2 53.6 51.5 47.2 46.7
SD 0.0 19.5 22.9 21.3 22.8 20.4 19.3 16.4 15.9
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001862 平均值 100.0 56.4 60.9 64.2 61.3 58.1 54.4 51.6 48.9
SD 0.0 29.7 26.8 32.6 29.9 28.6 26.1 24.4 23.7
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001863 平均值 100.0 49.1 63.2 50.6 50.7 47.1 50.2 49.4 46.6
SD 0.0 28.4 33.1 25.7 26.8 22.7 27.1 27.8 26.1
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001864 平均值 100.0 39.3 46.3 45.5 47.4 49.3 49.0 50.4 45.9
SD 0.0 19.1 19.0 18.4 21.8 20.4 21.5 20.8 17.6
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001865 平均值 100.0 50.8 57.9 55.8 57.6 52.7 55.5 49.9 63.2
SD 0.0 17.8 18.7 20.5 20.5 16.2 18.4 17.0 36.4
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001866 平均值 100.0 43.6 56.6 54.7 58.1 54.2 56.0 52.3 51.9
SD 0.0 21.3 30.4 27.8 30.1 31.2 31.4 30.1 35.5
N 5 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001868 平均值 100.0 37.2 42.8 38.0 37.5 33.0 36.2 33.2 31.2
SD 0.0 11.8 15.6 11.4 13.8 12.4 12.2 12.4 10.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001869 平均值 100.0 47.9 48.9 47.0 47.9 44.0 46.4 42.6 40.3
SD 0.0 21.4 25.5 22.7 26.2 22.7 24.1 20.7 16.9
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001870 平均值 100.0 36.1 54.1 45.1 44.5 38.2 38.8 38.9 39.2
SD 0.0 14.5 28.8 12.7 15.0 13.1 11.9 12.8 12.5
N 4 4 4 4 3 3 3 3 3
表 14. 相對於 對轉殖基因小鼠進行處理後第 1 天的三酸甘油酯百分比
相對於 第1 天的三酸甘油酯百分比
SRS ID 統計量 研究日
1 7 14 21 28 35 42 49 56
1× PBS 平均值 100.0 182.5 158.6 361.0 186.5 135.8 202.7 297.7 204.0
SD 0.0 137.6 118.1 324.5 188.8 70.5 182.9 197.3 239.1
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 平均值 100.0 10.0 15.9 12.4 43.6 9.7 14.9 13.2 18.8
SD 0.0 4.8 6.8 8.5 42.0 5.2 5.3 6.0 7.0
N 4 4 3 4 4 4 4 4 4
SRS-001860 平均值 100.0 12.0 20.5 12.5 11.9 10.4 16.7 9.7 15.0
SD 0.0 5.6 17.4 6.2 5.5 5.3 10.1 6.1 8.0
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001861 平均值 100.0 12.9 20.8 21.9 19.8 21.2 22.0 17.6 26.8
SD 0.0 8.3 13.8 16.5 12.9 18.2 15.7 12.2 22.4
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001862 平均值 100.0 12.2 22.7 25.6 19.0 19.3 24.2 17.0 22.6
SD 0.0 4.4 12.4 14.7 8.4 13.1 14.9 7.5 14.2
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001863 平均值 100.0 14.2 20.0 25.1 19.7 19.0 24.3 26.5 25.7
SD 0.0 17.2 26.1 38.2 22.3 26.6 28.7 37.4 31.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001864 平均值 100.0 17.7 27.7 18.0 19.9 16.6 25.9 18.7 19.7
SD 0.0 8.6 12.3 8.0 6.2 8.2 11.3 9.1 8.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001865 平均值 100.0 14.8 27.8 16.2 23.3 24.4 24.9 32.6 39.2
SD 0.0 7.5 13.9 4.7 13.7 9.8 5.2 12.1 12.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001866 平均值 100.0 13.3 20.5 21.3 18.8 14.9 20.0 17.7 23.6
SD 0.0 5.6 8.7 9.6 6.1 5.0 8.6 8.5 18.3
N 5 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001868 平均值 100.0 20.5 28.7 22.5 18.9 18.3 25.8 18.9 23.7
SD 0.0 11.6 15.5 12.0 7.7 8.0 14.9 7.6 10.3
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001869 平均值 100.0 12.7 17.4 20.0 20.8 17.0 29.0 17.3 21.5
SD 0.0 7.1 11.5 11.0 19.9 15.0 32.3 13.1 11.3
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001870 平均值 100.0 15.6 24.3 19.8 21.6 10.1 20.9 14.8 19.1
SD 0.0 10.3 16.0 13.9 20.2 8.1 21.1 13.1 15.3
N 4 4 4 4 3 3 3 3 3
表 15. 相對於 對轉殖基因小鼠進行處理後第 1 天的 HDL- 膽固醇百分比
相對於 第1 天的HDL- 膽固醇百分比
SRS ID 統計量 研究日
1 7 14 21 28 35 42 49 56
1x PBS 平均值 100.0 107.6 94.9 104.6 109.2 102.1 91.5 77.5 87.4
SD 0.0 23.4 18.0 28.4 42.1 28.1 23.9 22.1 31.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 平均值 100.0 208.2 248.3 244.9 195.2 219.7 223.8 206.4 196.7
SD 0.0 107.1 97.8 142.6 143.6 114.7 110.9 98.1 109.8
N 4 4 3 4 4 4 4 4 4
SRS-001860 平均值 100.0 258.7 292.7 277.1 243.2 243.1 260.1 227.0 213.6
SD 0.0 190.7 232.7 184.1 163.6 165.3 178.1 150.8 138.5
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001861 平均值 100.0 202.6 210.7 215.6 209.0 195.5 200.3 191.0 191.7
SD 0.0 78.3 85.1 76.7 79.0 67.7 71.3 77.8 72.6
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001862 平均值 100.0 178.7 178.7 185.5 181.8 169.5 168.7 158.6 160.7
SD 0.0 65.9 72.1 59.7 67.3 60.9 60.6 60.0 55.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001863 平均值 100.0 171.9 194.9 176.7 174.3 159.6 174.1 159.1 159.6
SD 0.0 104.8 136.8 116.7 102.5 96.8 100.8 93.1 89.3
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001864 平均值 100.0 125.8 140.7 149.1 147.7 148.4 153.8 153.6 147.3
SD 0.0 45.1 41.5 48.1 44.6 44.5 46.2 51.2 47.2
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001865 平均值 100.0 221.6 229.1 244.4 245.3 218.2 228.3 195.7 209.1
SD 0.0 74.3 79.3 84.8 83.0 68.7 74.9 71.6 106.1
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001866 平均值 100.0 167.5 191.0 197.7 211.6 196.7 201.4 184.3 163.2
SD 0.0 62.2 69.6 64.1 74.2 65.5 67.4 63.1 59.2
N 5 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001868 平均值 100.0 179.9 184.5 184.4 178.4 158.9 180.8 161.4 157.9
SD 0.0 67.8 84.0 80.5 82.8 73.2 79.2 59.9 69.4
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001869 平均值 100.0 193.3 187.5 193.1 196.6 175.3 183.5 171.8 172.2
SD 0.0 103.6 79.6 89.2 95.0 80.0 70.2 68.4 77.9
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001870 平均值 100.0 201.3 289.8 223.7 229.3 205.8 202.6 203.1 200.4
SD 0.0 169.8 305.8 163.1 203.6 186.7 174.1 179.8 179.0
N 4 4 4 4 3 3 3 3 3
表 16. 相對於 對轉殖基因小鼠進行處理後第 1 天之 LDL- 膽固醇百分比
相對於 第1 天的LDL- 膽固醇百分比
SRS ID 統計量 研究日
1 7 14 21 28 35 42 49 56
1× PBS 平均值 100.0 120.7 55.4 59.3 99.4 71.1 63.4 109.7 64.1
SD 0.0 56.2 32.5 42.0 126.8 31.6 36.9 127.2 64.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-000231 平均值 100.0 4.8 6.0 5.2 38.4 4.7 4.9 4.8 6.6
SD 0.0 1.9 1.2 2.4 49.3 2.0 1.8 1.9 2.4
N 4 4 3 4 4 4 4 4 4
SRS-001860 平均值 100.0 4.6 7.4 9.0 7.7 5.9 6.9 4.2 6.3
SD 0.0 1.7 5.1 6.2 4.7 3.6 3.8 1.9 3.3
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001861 平均值 100.0 12.6 14.9 15.0 23.3 13.3 12.8 12.2 13.5
SD 0.0 12.7 13.9 13.1 14.0 12.7 12.2 12.6 13.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001862 平均值 100.0 14.3 19.0 21.6 22.3 15.1 15.7 13.5 14.3
SD 0.0 14.1 22.5 22.5 18.1 14.6 14.7 13.9 13.7
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001863 平均值 100.0 17.0 17.4 22.9 18.8 17.4 17.3 19.7 20.1
SD 0.0 18.9 18.5 29.5 21.2 18.5 18.7 24.3 22.0
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001864 平均值 100.0 9.0 9.1 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
SD 0.0 5.8 5.7 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8 5.8
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001865 平均值 100.0 16.0 16.5 16.0 24.0 16.2 16.3 17.1 30.0
SD 0.0 10.8 10.8 10.8 15.5 10.6 10.5 9.6 29.6
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001866 平均值 100.0 12.4 12.4 12.4 23.7 22.7 12.4 12.4 13.8
SD 0.0 7.6 7.6 7.6 26.1 26.6 7.6 7.6 8.3
N 5 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001868 平均值 100.0 5.3 6.3 5.4 7.1 5.3 5.6 5.2 5.4
SD 0.0 4.0 3.5 4.0 5.1 4.0 4.0 4.0 3.9
N 5 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001869 平均值 100.0 13.6 13.5 13.9 39.0 13.5 13.5 13.5 13.5
SD 0.0 18.4 18.5 18.2 56.7 18.5 18.5 18.5 18.5
N 4 4 4 4 4 4 4 4 4
SRS-001870 平均值 100.0 7.0 9.4 7.5 9.9 6.9 6.9 6.9 7.2
SD 0.0 5.1 5.2 4.6 7.0 6.2 6.2 6.2 6.0
N 4 4 4 4 3 3 3 3 3
表 17. 相對於 對轉殖基因小鼠進行處理後第 1 天的血漿 APOC3 百分比
相對於 第1 天的血漿APOC3 百分比
SRS ID 統計量 研究日
1 7 14 21 28 35 49 56
1x PBS 平均值 100.0 119.8 112.2 97.5 68.6 68.5 65.1 59.5
SD 2.8 12.6 16.7 16.1 20.0 15.6 17.9 14.0
N 5 4 4 5 5 4 5 5
SRS-000231 平均值 100.0 26.5 30.4 25.6 11.4 11.0 12.7 19.5
SD 3.0 5.2 6.2 10.9 6.9 4.0 6.7 9.8
N 5 3 4 3 4 4 4 4
SRS-001860 平均值 100.0 35.2 29.8 22.6 10.7 7.2 10.7 11.6
SD 5.3 2.9 6.0 6.7 1.5 2.3 2.5 1.7
N 4 3 4 3 5 5 4 5
SRS-001861 平均值 100.0 30.2 35.2 23.1 16.5 9.0 13.9 12.5
SD 4.4 8.3 5.5 7.5 3.9 2.9 3.4 3.8
N 5 3 4 3 4 5 5 5
SRS-001862 平均值 100.0 38.8 34.1 29.4 14.9 9.2 11.8 13.0
SD 5.0 11.6 4.0 4.2 4.2 2.5 2.1 3.5
N 4 5 4 4 5 5 5 5
SRS-001863 平均值 100.0 27.6 35.5 20.6 10.7 7.9 13.3 10.0
SD 3.3 8.7 13.8 4.8 5.0 4.5 6.8 5.0
N 5 5 5 5 5 5 4 5
SRS-001864 平均值 100.0 28.9 37.6 25.7 10.8 7.6 12.8 9.7
SD 2.7 10.6 8.2 6.8 2.5 2.0 3.2 2.5
N 5 5 5 5 5 5 5 5
SRS-001865 平均值 100.0 38.3 45.3 34.2 12.7 9.6 27.1 25.0
SD 4.0 14.1 12.6 8.5 2.6 3.3 8.8 15.4
N 5 5 5 5 5 5 5 4
SRS-001866 平均值 100.0 25.2 33.3 23.8 13.1 5.2 10.3 11.0
SD 4.2 5.1 17.9 4.4 3.8 2.5 1.9 5.5
N 5 4 2 4 4 2 4 5
SRS-001868 平均值 100.0 28.6 40.0 25.9 7.2 5.6 14.4 7.4
SD 5.7 6.7 3.7 5.3 2.1 1.9 7.2 1.7
N 5 3 4 2 4 5 5 5
SRS-001869 平均值 100.0 31.6 41.8 25.5 13.9 7.0 15.6 17.8
SD 2.9 10.4 15.3 12.1 2.9 2.0 2.2 3.2
N 4 3 3 4 3 3 2 3
SRS-001870 平均值 100.0 19.9 34.6 26.0 9.5 8.3 13.2 14.5
SD 7.0 3.9 6.2 7.5 1.4 1.7 2.3 3.5
N 4 3 3 4 4 3 3 3
表 18. 對轉殖基因小鼠進行處理後相對於 PBS 對照的 APOC3 mRNA 表現
肝臟 APOC3mRNA 之相對表現
SRS ID 統計量 第 56 天結果
1× PBS 平均值 1.01   
SD 0.11   
N 3   
SRS-000231 平均值 0.26   
SD 0.16   
N 5   
SRS-001860 平均值 0.07   
SD 0.06   
N 4   
SRS-001861 平均值 0.05   
SD 0.04   
N 5   
SRS-001862 平均值 0.03   
SD 0.01   
N 5   
SRS-001863 平均值 0.06   
SD 0.06   
N 5   
SRS-001864 平均值 0.13   
SD 0.11   
N 5   
SRS-001865 平均值 0.62   
SD 0.35   
N 4   
SRS-001866 平均值 0.12   
SD 0.05   
N 4   
SRS-001868 平均值 0.14   
SD 0.06   
N 5   
SRS-001869 平均值 0.21   
SD 0.10   
N 4   
SRS-0018670 平均值 0.18   
SD 0.11   
N 3   
在隨附申請專利範圍中細緻闡述本發明之各種態樣。參考闡述其中利用本發明原理之說明性態樣的以下實施方式及下文附圖將更好地瞭解本發明之特徵及優勢。
圖 1A 至 圖 1X示出所選擇siRNA遏制初代肝細胞中之 APOC3的藥物反應曲線。 圖 1A顯示RS-000665之藥物反應曲線。 圖 1B顯示SRS-000770之藥物反應曲線。 圖 1C顯示RS-000667之藥物反應曲線。 圖 1D顯示RS-000771之藥物反應曲線。 圖 1E顯示SRS-000712之藥物反應曲線。 圖 1F顯示SRS-000772之藥物反應曲線。 圖 1G顯示SRS-000713之藥物反應曲線。 圖 1H顯示SRS-000773之藥物反應曲線。 圖 1I顯示SRS-000717之藥物反應曲線。 圖 1J顯示RS-000774之藥物反應曲線。 圖 1K顯示SRS-000723之藥物反應曲線。 圖 1L顯示SRS-000775之藥物反應曲線。 圖 1M顯示SRS-000753之藥物反應曲線。 圖 1N顯示RS-000776之藥物反應曲線。 圖 1O顯示SRS-000754之藥物反應曲線。 圖 1P顯示SRS-000777之藥物反應曲線。 圖 1Q顯示SRS-000755之藥物反應曲線。 圖 1R顯示SRS-000778之藥物反應曲線。 圖 1S顯示SRS-000756之藥物反應曲線。 圖 1T顯示SRS-000779之藥物反應曲線。 圖 1U顯示RS-000757之藥物反應曲線。 圖 1V顯示SRS-000780之藥物反應曲線。 圖 1W顯示RS-000758之藥物反應曲線。 圖 1X顯示SRS-000781之藥物反應曲線。
圖 2顯示在向食蟹獼猴單次劑量投與表5中所列出之siRNA (SRS-000225及SRS-000228至SRS-000232)之後相對於給藥前水準的血漿APOC3蛋白質表現。
圖 3A 至圖 3C顯示在向食蟹獼猴單次劑量投與表5中所列之siRNA (SRS-000225及SRS-000228至SRS-000232)之後相對於給藥前水準的肝臟APOC3 mRNA表現。 圖 3A顯示針對ACTB標準化之相對於給藥前水準的肝臟APOC3 mRNA表現。 圖 3B顯示針對ARL1標準化之給相對於藥前水準的肝臟APOC3 mRNA表現。 圖 3C顯示針對PPIA標準化之相對於給藥前水準的肝臟APOC3 mRNA表現。

Claims (29)

  1. 一種用於調節脂蛋白元C3基因( APOC3)表現的聚核酸分子，該聚核酸分子包含有義股及反義股，其中該反義股包含與選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
  2. 如請求項1之聚核酸分子，其中該反義股包含有包含選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19、20、21或22個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
  3. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包含與選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
  4. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包含有包含選自SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列之至少14、15、16、17、18、19或20個連續序列且具有不超過1、2、3或4個錯配的核酸序列。
  5. 如請求項1之聚核酸分子，其中該有義股包含SEQ ID NO: 217至324、481至504、541至546及575至585之核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 1至108、433至456、529至534及553至563之核酸序列。
  6. 如請求項5之聚核酸分子，其中該聚核酸分子包含(1)經2'-氟修飾之核苷酸；(2)經2'-O-甲基修飾之核苷酸；(3)經2'-去氧修飾之核苷酸；或(4)經修飾之核苷酸間鍵。
  7. 如請求項6之聚核酸分子，其中該聚核酸分子在5'端或3'端包含至少兩個連續經修飾之核苷酸間鍵。
  8. 如請求項6之聚核酸分子，其中該反義股包含5' - nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnnnnnnnnn-3'、5' - nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn-3'或5' - nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn-3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
  9. 如請求項6之聚核酸分子，其中該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn-3'、5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'或5'- nnnnnnnnNfNfNfnnnnnnnnnn-3'，其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
  10. 如請求項6之聚核酸分子，其中 i)  該有義股包含5'- NfnNfnNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNf-3'，該反義股包含5'- nNfnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnNfnnn-3'； ii)  該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnn -3'，該反義股包含5'- nNfnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnnnnn -3'； iii) 該有義股包5'- nnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，其中該反義股包含5'-nNfnnnnnnnnnNfnNfnnnnnnnnn -3'； iv) 該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，該反義股包含5'-nNfnnnnnnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'；或 v)  該有義股包含5'- nnnnnnNfnNfnNfnnnnnnnnnn -3'，該反義股包含5'-nNfnnnnNfnnnnNfnNfnNfnnnnnnn -3'， 其中「Nf」代表經2'-氟修飾之核苷酸，且其中「n」代表經2'-O-甲基修飾之核苷酸。
  11. 如請求項6之聚核酸分子，其中該經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
  12. 如請求項6之聚核酸分子，其中該經修飾之核苷酸間鍵包含立體化學富集之硫代磷酸酯核苷酸間鍵。
  13. 如請求項5之聚核酸分子，其中該有義股包含與選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
  14. 如請求項5之聚核酸分子，其中該反義股包含與選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%一致的核酸序列。
  15. 如請求項5之聚核酸分子，其中該有義股包含選自SEQ ID NO: 325至432、505至528、547至552及586至596之核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 109至216、457至480、535至540及564至574之核酸序列。
  16. 一種用於調節脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含： (a)包含UUUCAGGGAACUGAAGCCAUCGG (SEQ ID NO:529)之核苷酸序列的反義股及包含GAUGGCUUCAGUUCCCUGAAA (SEQ ID NO:541)之核苷酸序列的有義股； (b)包含UGAAUACUGUCCCUUUUAAGCAA (SEQ ID NO:530)之核苷酸序列的反義股及包含GCUUAAAAGGGACAGUAUUCA (SEQ ID NO:542)之核苷酸序列的有義股； (c)包含UAGAAUACUGUCCCUUUUAAGCA (SEQ ID NO:531)之核苷酸序列的反義股及包含CUUAAAAGGGACAGUAUUCUA (SEQ ID NO:543)之核苷酸序列的有義股； (d)包含UUGAGAAUACUGUCCCUUUUAAG (SEQ ID NO:532之核苷酸序列的反義股及包含UAAAAGGGACAGUAUUCUCAA (SEQ ID NO:544)之核苷酸序列的有義股； (e)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO:533)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO:545)之核苷酸序列的有義股； (f)包含UCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU (SEQ ID NO:534)之核苷酸序列的反義股及包含AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:546)之核苷酸序列的有義股； (g) 包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 554)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 576)之核苷酸序列的有義股； (h)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUCAA (SEQ ID NO: 555)之核苷酸序列的反義股及包含GAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 577)之核苷酸序列的有義股； (i)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA (SEQ ID NO: 556)之核苷酸序列的反義股及包含CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 578)之核苷酸序列的有義股； (j)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUGCAA (SEQ ID NO: 557)之核苷酸序列的反義股及包含GCAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 579)之核苷酸序列的有義股； (k)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUCGAA (SEQ ID NO: 558)之核苷酸序列的反義股及包含CGAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 580)之核苷酸序列的有義股； (l)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 559)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 581)之核苷酸序列的有義股； (m)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUGAA (SEQ ID NO: 560)之核苷酸序列的反義股及包含CAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 582)之核苷酸序列的有義股； (n)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 561)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 583)之核苷酸序列的有義股； (o)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 562)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 584)之核苷酸序列的有義股；或 (p)包含UCUGAGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 563)之核苷酸序列的反義股及包含AAAAGGGACAGUAUUCUCAGA (SEQ ID NO: 585)之核苷酸序列的有義股。
  17. 一種用於調節脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現的聚核酸分子，其中聚核酸分子包含： (a)包含usUfsucagGfgaacUfgAfaGfccaucsgsg (SEQ ID NO:535)之核苷酸序列的反義股及包含gsasuggcUfuCfaGfuucccugaaa (SEQ ID NO:547)之核苷酸序列的有義股； (b)包含usGfsaauaCfugucCfcUfuUfuaagcsasa (SEQ ID NO:536)之核苷酸序列的反義股及包含gscsuuaaAfaGfgGfacaguauuca (SEQ ID NO:548)之核苷酸序列的有義股； (c)包含usAfsgaauAfcuguCfcCfuUfuuaagscsa (SEQ ID NO:537)之核苷酸序列的反義股及包含csusuaaaAfgGfgAfcaguauucua (SEQ ID NO:549)之核苷酸序列的有義股； (d)包含usUfsgagaAfuacuGfuCfcCfuuuuasasg (SEQ ID NO:538)之核苷酸序列的反義股及包含usasaaagGfgAfcAfguauucucaa (SEQ ID NO:550)之核苷酸序列的有義股； (e)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO:539)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO:551)之核苷酸序列的有義股； (f)包含usCfsacugAfgaauAfcUfgUfcccuususu (SEQ ID NO:540)之核苷酸序列的反義股及包含asasgggaCfaGfuAfuucucaguga (SEQ ID NO:552)之核苷酸序列的有義股； (g)包含vpusCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 565)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 587)之核苷酸序列的有義股； (h)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuucsasa (SEQ ID NO: 566)之核苷酸序列的反義股及包含gsasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 588)之核苷酸序列的有義股； (i)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 567)之核苷酸序列的反義股及包含csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 589)之核苷酸序列的有義股； (j)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuugcsasa (SEQ ID NO: 568)之核苷酸序列的反義股及包含gscsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 590)之核苷酸序列的有義股； (k)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuucgsasa (SEQ ID NO: 569)之核苷酸序列的反義股及包含csgsaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 591)之核苷酸序列的有義股； (l)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 570)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 592)之核苷酸序列的有義股； (m)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcuuugsasa (SEQ ID NO: 571)之核苷酸序列的反義股及包含(invAb)csasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 593)之核苷酸序列的有義股； (n)包含usCfsugdAgdAauacUfgUfcCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 572)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 594)之核苷酸序列的有義股； (o)包含usCfsugagAfauacUfgUfscCfcuuuusasa (SEQ ID NO: 573)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 595)之核苷酸序列的有義股；或 (p)包含usCfsugagAfauacUfgUfcCfcsuuuusasa (SEQ ID NO: 574)之核苷酸序列的反義股及包含asasaaggGfaCfaGfuauucucaga (SEQ ID NO: 596)之核苷酸序列的有義股； 其中「A」係指腺苷-3'-磷酸；「a」係指2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸；「Af」係指2'-氟腺苷-3'-磷酸；「dA」係指2'-去氧腺苷-3-磷酸；「C」係指胞苷-3'-磷酸；「c」係指2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸；「Cf」係指2'-氟胞苷-3'-磷酸；「dC」係指2'-去氧胞苷-3'-磷酸；「G」係指鳥苷-3'-磷酸；「g」係指2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸；「Gf」係指2'-氟鳥苷-3'-磷酸；「dG」係指2'-去氧鳥苷-3'-磷酸；「U」係指尿苷-3'-磷酸；「u」係指2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸；「Uf」係指2'-氟尿苷-3'-磷酸；「T」係指5-甲基尿苷-3'-磷酸；「t」係指2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「Tf」係指2'-氟-5-甲基尿苷-3'-磷酸；「dT」係指2'-去氧胸苷-3'-磷酸；「s」係指3'-硫代磷酸酯，「(invAb)」係指反向無鹼基去氧核糖核苷酸，且「vp」係指經5'-膦酸乙烯酯修飾之核苷酸。
  18. 一種用於調節脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現的聚核酸分子結合物，其中該聚核酸分子結合物包含如請求項1至17中任一項之聚核酸分子及去唾液酸醣蛋白受體靶向部分。
  19. 如請求項18之聚核酸分子結合物，其中該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分包含N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)或半乳糖。
  20. 如請求項18之聚核酸分子結合物，其中該聚核酸分子及該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分經由連接子偶合。
  21. 如請求項20之聚核酸分子結合物，其中該連接子包含下式(IV)， ，其中Y1及Y2中之至少一者為該聚核酸分子中之核苷酸。
  22. 如請求項21之聚核酸分子結合物，其中該Y1為位於該聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸，或該Y1及Y2為該聚核酸分子中之兩個連續核苷酸。
  23. 如請求項20之聚核酸分子結合物，其中該連接子及該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分以及位於該聚核酸分子之有義股之3'端上的最後一個核苷酸展示於式(V')、(V'''')、(V''''')或(V'''''')中： ，其中式(V')中之Z為-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基，且式(V')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他； ，其中式(V'''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他； ，其中式(V''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他； ，其中式(V'''''')中之Z為對應於本文所描述之糖修飾中之一者的部分(例如-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基)，且式(V'''''')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
  24. 如請求項23之聚核酸分子結合物，其中該連接子及該去唾液酸醣蛋白受體靶向部分以及位於該聚核酸分子之有義股之3'端上之最後一個核苷酸展示於式(V')中： (V')，其中式(V')中之Z為-H、-OH、-O-甲基、-F或-O-甲氧基乙基，且式(V')中之R為腺嘌呤、尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、無鹼基或其他。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之聚核酸分子及醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配為奈米粒子調配物。
  27. 如請求項25之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配以用於非經腸、經口、鼻內、經頰、經直腸、經皮、靜脈內、皮下或鞘內投與。
  28. 一種聚核酸分子之用途，其係用於製造用以調節有需要個體中之脂蛋白元C3基因 ( APOC3)表現或調節有需要個體中之三酸甘油酯含量的藥劑，包含：向該個體投與如請求項1至17中任一項之聚核酸分子，由此調節該個體中之 APOC3基因表現。
  29. 如請求項28之方法，其中該有需要個體被診斷出以下疾病、罹患以下疾病或具有以下疾病之症狀：心血管疾病或高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)。
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