TW202417422A - Ｎ－（２－（３－氰基－２－氮雜雙環［３．１．０］己－２－基）－２－側氧基乙基）－ 喹啉－４－甲酼胺 - Google Patents

Ｎ－（２－（３－氰基－２－氮雜雙環［３．１．０］己－２－基）－２－側氧基乙基）－ 喹啉－４－甲酼胺 Download PDF

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喬納斯 布雷諾特
瑪麗亞 喬韓森
安納莉 諾德奎斯特
瑪莉安 史汪森
蓋文 歐曼哈尼
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

揭露了具有式 (I) 的結構的化合物： 及其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 3、R 5、R 6、R 7和R 8如說明書中所定義；包含此類化合物和鹽的藥物組成物；此類化合物和鹽用於治療或預防脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）-介導的病症之用途；包含此類化合物和鹽的套組；以及用於製造此類化合物和鹽之方法。

Description

N-(2-(3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺
本揭露總體上關於 N-(2-(3-氰基-2-氮雜雙環-[3.1.0]己烷-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺及其藥學上可接受的鹽。本說明書進一步關於包含此類化合物和鹽的藥物組成物；此類化合物和鹽用於治療或預防脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）-介導的病症之用途；包含此類化合物和鹽的套組（kit）；以及用於製造此類化合物和鹽之方法。
FAP係一種II型跨膜絲胺酸蛋白酶，其藉由參與組織重塑和癒合的成纖維細胞樣細胞表現。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的情況下，FAP在參與纖維化形成的活化肝星狀細胞的細胞表面上被上調（ Hepatology[肝臟病學] 1999, 29, 1768），這係NASH預測疾病結果的主要方面（ Gastroenterology[腸胃病學] 2020, 158, 1611）。FAP還可以作為脫落的血漿蛋白酶存在。循環FAP水平升高與NASH疾病嚴重程度相關（ Diabetes Res Clin Pract[糖尿病研究與臨床實踐] 2015, 108, 466）。
FAP在Gly-Pro後有一個共有裂解模體，並同時展現出內肽酶和外肽酶活性。已知的酶活性包括裂解膠原（ Hepatology[肝臟病學] 1999, 29, 1768）、α2-抗纖維蛋白溶酶（α2AP）（ Blood[血液] 2004, 103, 3783）、以及成纖維細胞生長因子21（FGF21）（ Biochem J[生物化學雜誌] 2016, 473, 605）。活化的成纖維細胞的細胞表面的FAP活性（包括裂解膠原）產生促纖維化的環境。α2AP的FAP裂解給出了α2AP到纖維蛋白的更高效的交聯並導致纖維蛋白清除降低。FGF21的FAP裂解抑制FGF21代謝效應（ Biochem J[生物化學雜誌] 2016, 473, 605）。所有的該等活性都與NASH疾病的惡化相關，且抑制FAP可能藉由影響多種機制治療NASH和其他病症。
抑制FAP活性係目前用於治療NASH和其他與這種活性相關的疾病的尚未利用的治療方法。當前還不可獲得經批准的一般地抑制FAP活性或專門地抑制FAP活性的藥理學藥劑。因此，需要FAP抑制劑，特別是具有藥理學上合適的選擇性和生體可用率並且因此適用於投與到需要此種治療的受試者的FAP抑制劑。本揭露藉由提供用於治療或預防NASH及相關病症的此類化合物、以及相應的藥物組成物和方法解決了這種大量未滿足的需要。
在一個方面，本揭露提供了具有式 (I) 的結構的化合物： 及其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基； R 3係氫或鹵素； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、鹵素、甲基和甲氧基； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基； (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基； (d) C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基；以及 (e) C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷基；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基。
在另一個方面，本揭露提供了如本文進一步定義的具有式 (II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B) 或 (III-C) 的結構的化合物，及其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，本揭露提供了包含治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載劑的藥物組成物，該化合物具有如本文進一步定義的式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、或 (III-C) 的結構。
在另一個方面，本揭露提供了包含治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，該化合物具有如本文進一步定義的式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、或(III-C) 的結構；第二藥理學藥劑；以及藥學上可接受的載劑。
在另一個方面，本揭露提供了用於藉由向有需要的受試者投與治療有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽來治療或預防FAP-介導的病症之方法，該化合物具有如本文進一步定義的式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)、或 (III-C) 的結構。在一個方面，FAP-介導的病症選自由以下組成之群組：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相關病症、纖維化、瘢痕疙瘩障礙、炎症和癌症。在另一個方面，FAP-介導的病症係肝病，特別是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
在另一個方面，本揭露提供了如本文進一步定義的具有式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)或 (III-C) 的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽，用作治療或預防FAP介導的病症的藥物。
在另一個方面，本揭露提供了如本文進一步定義的具有式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)或 (III-C) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備治療或預防FAP介導的病症的藥物之用途。
在另一個方面，本揭露提供了包含如本文進一步定義的具有式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)或 (III-C) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的套組。
在另一個方面，本揭露提供了製備如本文進一步定義的具有式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B)或 (III-C) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽之方法。
相關專利申請的交叉引用
本說明書要求美國臨時專利申請案號63/366,700（2022年6月21日提交）之優先權權益。上述引用的專利申請的全文藉由引用併入本說明書。
許多實施方式在整個說明書中詳細描述並且對於本領域技術讀者將是顯而易見的。本說明書不被解釋為受限於本文所述之任何具體的一個或多個實施方式。 I. 定義
對於本說明書中揭露的實施方式，以下術語具有下文所述之含義： 提及「一個/種（a或an）」意指「一個/種或多個/種」。貫穿全文，複數和單數應被視為可互換，除了指示數目。
除非上下文另外要求，否則詞語「包含（comprise或comprises或comprising）」係在明確理解的基礎上使用的，即，它們皆為包含地解釋而不是排他地解釋，並且申請人希望在解釋本專利（包括以下請求項）時對那些詞語中的每一個都如此解釋。
術語「鹵素」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指氟基團（其可以描繪為-F）、氯基團（其可以描繪為-Cl）、溴基團（其可以描繪為-Br）、或碘基團（其可以描繪為-I）。
術語「羥基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-OH。
術語「氰基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指-CN。
術語「烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指直鏈或支鏈的飽和烴基取代基（即，僅含有碳和氫的取代基）。烷基典型地含有從1至約20個碳原子、更典型地從1至約12個碳原子、甚至更典型地從1至約8個碳原子、並且甚至還更典型地從1至約6個碳原子。此類取代基的實例包括甲基、乙基、丙基（包括正丙基和異丙基）、丁基（包括正丁基、異丁基、二級丁基，和三級丁基）、戊基（包括正戊基、異戊基和2,2,-二甲基丙基）和己基。
術語「環烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指飽和的碳環基取代基，其含有從3至約14個碳環原子、更典型地從3至約12個碳環原子、並且甚至更典型地從3至約8個碳環原子。環烷基包括單個碳環，該碳環典型地含有從3至6個碳環原子。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語「烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指烷基醚取代基，即，烷基-O-。烷氧基的實例包括甲氧基（CH 3-O-）、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。因此，例如： (i) 術語「烷氧基烷基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被烷氧基取代的烷基，如「甲氧基甲基」，其可以描繪為： 。 (ii) 術語「環烷基烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）意指被環烷基取代的烷氧基，如「環丙基甲氧基」，其可以描繪為： ； 術語「環烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）係指環烷基醚取代基，即，環烷基-O-。環烷氧基的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基。因此，例如，術語「烷基環烷氧基」（單獨或與另一個或多個術語組合）係指經烷基取代的環烷氧基，例如「甲基環丙氧基」，其可描述為： 。
在一些情況下，取代基（例如烷基、環烷基等）中碳原子的數目藉由前綴「C x-y-」指示，其中x係取代基中碳原子的最小數且y係最大數。因此，例如「C 1-6-烷基」係指含有從1至6個碳原子的烷基取代基。進一步說明的是，C 3-6-環烷基係指含有從3至6個碳環原子的環烷基取代基。
前綴「鹵代」指示前綴附接的取代基被一個或多個獨立選擇的鹵素基團取代。例如，鹵代烷基意指其中至少一個氫基團被鹵素基團替代的烷基取代基。當多於一個氫被鹵素取代時，鹵素可以相同或不同。鹵代烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、七氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基和二氯丙基。類似地，「鹵代烷氧基」意指其中至少一個氫基團被鹵素基團替代的烷氧基取代基。當多於一個氫被鹵素取代時，鹵素可以相同或不同。鹵代烷氧基取代基的實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基（也稱為「全氟甲氧基」）、1,1,1-三氟乙氧基和氯甲氧基。
如果取代基包含鍵合到一個或多個氫原子上的至少一個碳或氮原子，則該取代基係「可取代的」。因此，例如，氫、鹵素和氰基不落入該定義內。
如果取代基被描述為「取代的」，則非氫基團代替該取代基的碳或氮上的氫基團。因此，例如，取代的烷基取代基係其中至少一個非氫基團代替該烷基取代基上的氫基團的烷基取代基。為了說明，單氟烷基係被一個氟基團取代的烷基，且二氟烷基係被兩個氟基團取代的烷基。應認識到，如果取代基上存在多於一個取代基，則每個非氫基團可以相同或不同（除非另外說明）。
如果取代基被描述為「視需要取代的」，則該取代基可以是 (1) 未取代的或 (2) 取代的。如果取代基的碳被描述為視需要被取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫（如果存在的話）可以單獨和/或一起被獨立地選擇的視需要的取代基替代。如果取代基的氮被描述為視需要被取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫（如果存在的話）可以各自被獨立地選擇的視需要的取代基替代。
如果取代基被描述為「獨立地選自」組，則每個取代基彼此獨立地選擇。因此，每個取代基可以與一個或多個其他取代基相同或不同。
術語「藥學上可接受的」在本說明書中作為形容詞使用以意指修飾的名詞適於用作藥物產品或藥物產品的一部分。例如，「藥學上可接受的鹽」係適用於哺乳動物、特別是人的鹽，並且包括適用於哺乳動物、特別是人的與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或鹼性或酸性胺基酸的鹽。
藥理學藥劑的「治療有效量」係足以產生有益或希望的結果（包括臨床結果）的量，並且因此將取決於其投與的情況。與不投與藥劑所獲得的反應相比，當投與藥理學藥劑以治療肝病時，例如藥劑的治療有效量係足以單獨或與另外的療法組合對受試者提供抗肝病效果的藥劑的量。
術語「預防」容易被普通技術的醫生理解，並且在治療特定病症方面旨在具有其正常的含義，並包括預防病症發展的初級預防和繼發性預防，其中該病症已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病的加重或惡化或者對抗與病症相關的新症狀的發展。
術語「治療」容易被普通技術的醫生理解，並且在治療特定病症方面可以包括 (1) 減少治療的病症的程度或原因，和/或 (2) 緩解或減輕與該病症相關的一種或多種症狀。肝病的治療例如可以包括穩定（即，不惡化）、延緩或減緩肝病的蔓延或進展；當與未接受治療時的預期存活相比，延長存活；和/或以其他方式整體或部分地減輕或緩和癌症或肝病的嚴重性。 II. 化合物 A. 具有式 (I) 的化合物
在一個實施方式中，本揭露提供了具有式 (I) 的結構的化合物： 及其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基； R 3係氫或鹵素； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、鹵素、甲基和甲氧基； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基； (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基； (d) C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基；以及 (e) C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷基；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基。
在一些實施方式中，R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基。在一個方面，R 2選自由以下組成之群組：氫、氯和甲基。在另一個方面，R 2選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。在另一個方面，R 2係氫或鹵素。在另一個方面，R 2係氫或氯。在另一個方面，R 2係氫或氟。在另一個方面，R 2係氫或甲基。在另一個方面，R 2係氫。在另一個方面，R 2係鹵素。在另一個方面，R 2係氯。在另一個方面，R 2係氟。在另一個方面，R 2係甲基。
在一些實施方式中，R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。在一個方面，R 3係氫或氯。在另一個方面，R 3係氫或氟。在另一個方面，R 3係氫。在另一個方面，R 3係鹵素。在另一個方面，R 3係氯。在另一個方面，R 3係氟。
在一些實施方式中，R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、氯、氟、甲基和甲氧基。在一個方面，R 5選自由以下組成之群組：氫、氯和甲基。在另一個方面，R 5選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。在另一個方面，R 5係氫或鹵素。在另一個方面，R 5係氫或氯。在另一個方面，R 5係氫或氟。在另一個方面，R 5係氫或甲基。在另一個方面，R 5係氫。在另一個方面，R 5係羥基。在另一個方面，R 5係鹵素。在另一個方面，R 5係氯。在另一個方面，R 5係氟。在另一個方面，R 5係甲基。在另一個方面，R 5係甲氧基。
在一些實施方式中，R 8選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基。在一個方面，R 8係氫或氯。在另一個方面，R 8係氫或氟。在另一個方面，R 8係氫或甲基。在另一個方面，R 8係氫。在另一個方面，R 8係鹵素。在另一個方面，R 8係氯。在另一個方面，R 8係氟。在另一個方面，R 8係甲基。
在一些實施方式中，R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基；R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、氯、氟、甲基和甲氧基；並且R 8選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基。
在一些實施方式中，R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基；R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；R 5選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；並且R 8選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。
在一些實施方式中，R 2選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基；R 3係氫或氟；R 5係氫或氟；並且R 8係氫或氟。
在一些實施方式中，R 2係氫或甲基；R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；R 5選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；並且R 8選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。
在一些實施方式中，R 2、R 3、R 5和R 8獨立地選自氫和氟。
在一些實施方式中，R 2、R 3、R 5和R 8取代基中的兩個不是氫，並且其餘的R 2、R 3、R 5和R 8取代基皆為氫。
在一些實施方式中，R 2、R 3、R 5和R 8取代基中的一個不是氫，並且其餘的R 2、R 3、R 5和R 8取代基皆為氫。
在一些實施方式中，R 2、R 3、R 5和R 8取代基皆為氫。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個不是氫並且R 6和R 7中的另一個係氫。在一個方面，R 6不是氫並且R 7係氫。在另一個方面，R 6係氫並且R 7不是氫。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係鹵素。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係氯。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係氟。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係溴。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係碘。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基、鹵代-C 1-3-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、甲氧基和鹵代甲氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟、羥基、甲氧基和氟甲氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟和甲氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-6-烷氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷氧基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係甲基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個羥基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個羥基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 1-6-烷氧基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個鹵代-C 1-6-烷氧基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個鹵代-C 1-3-烷氧基取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個氟-C 1-3-烷氧基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷氧基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷氧基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、甲氧基乙基和甲氧基丙基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、氟-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氰基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-6-烷基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-3-烷基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個鹵代-C 1-6-烷基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個鹵代-C 1-3-烷基取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氟-C 1-3-烷基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-6-烷氧基取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個環丙基取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個環丙基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲氧基、丙氧基、三氟乙氧基和環丙基甲氧基。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個C 1-3-烷基取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個氟取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環己基氧基，其中該環己基氧基視需要經一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環己基氧基，其中該環己基氧基視需要經一個或多個氟取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙氧基，其中該環丙氧基視需要經一個或多個鹵素取代。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙氧基，其中該環丙氧基視需要經一個或多個氟取代。
在一些實施方式中，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基。在一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙氧基。在另一個方面，R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環己基氧基。
在一些實施方式中，化合物及其藥學上可接受的鹽具有式 (II-A) 的結構： 其中R 6和R 7如本說明書各實施方式中所定義。
在一些實施方式中，化合物及其藥學上可接受的鹽具有式 (II-B) 的結構： 其中R 7如本說明書各實施方式中所定義。
在一些實施方式中，化合物及其藥學上可接受的鹽具有式 (II-C) 的結構： 其中R 6如本說明書各實施方式中所定義。
在一些實施方式中，化合物及其藥學上可接受的鹽具有式 (III-A) 的結構： 其中R 6和R 7如本說明書各實施方式中所定義。
在一些實施方式中，化合物及其藥學上可接受的鹽具有式 (III-B) 的結構： 其中R 7如本說明書各實施方式中所定義。
在一些實施方式中，化合物及其藥學上可接受的鹽具有式 (III-C) 的結構： 其中R 6如本說明書各實施方式中所定義。 B. 實施方式
實施方式 1 ：具有式 (I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基。
實施方式 2 ：具有式 (I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基； R 3係氫或鹵素； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、鹵素、甲基和甲氧基； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基和鹵代-C 1-6-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基；以及 R 8係氫或鹵素。
實施方式 3 ：具有式 (I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、氯、氟、甲基和甲氧基； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基和鹵代-C 1-6-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。
實施方式 4 ：具有式 (I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、氯和甲基； R 3係氫或氯； R 5係氫或氯； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基和鹵代-C 1-6-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基；以及 R 8係氫或氯。
實施方式 5 ：具有式 (I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基； R 3係氫或氟； R 5係氫或氟； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基和鹵代-C 1-6-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基；以及 R 8係氫或氟。
實施方式 6 ：具有式 (I) 的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基和鹵代-C 1-3-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 7 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係鹵素。
實施方式 8 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係氯。
實施方式 9 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係氟。
實施方式 10 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係溴。
實施方式 11 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係碘。
實施方式 12 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基和鹵代-C 1-6-烷氧基。
實施方式 13 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基和鹵代-C 1-3-烷氧基。
實施方式 14 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、甲氧基和鹵代甲氧基。
實施方式 15 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟、羥基、甲氧基和氟甲氧基。
實施方式 16 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟和甲氧基。
實施方式 17 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-6-烷氧基。
實施方式 18 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷氧基。
實施方式 19 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基。
實施方式 20 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基。
實施方式 21 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係甲基。
實施方式 22 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 23 ：如實施方式1至6中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 24 ：如實施方式1至5中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個羥基取代。
實施方式 25 ：如實施方式1至6中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個羥基取代。
實施方式 26 ：如實施方式1至5中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 1-6-烷氧基取代。
實施方式 27 ：如實施方式1至6中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 28 ：如實施方式1至5中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個鹵代-C 1-6-烷氧基取代。
實施方式 29 ：如實施方式1至6中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個鹵代-C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 30 ：如實施方式1至6中任一項所述之 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個氟-C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 31 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基。
實施方式 32 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、甲氧基乙基和甲氧基丙基。
實施方式 33 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基。
實施方式 34 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 35 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、氟-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 36 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基。
實施方式 37 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氰基取代。
實施方式 38 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-6-烷基取代。
實施方式 39 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-3-烷基取代。
實施方式 40 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個鹵代-C 1-6-烷基取代。
實施方式 41 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個鹵代-C 1-3-烷基取代。
實施方式 42 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氟-C 1-3-烷基取代。
實施方式 43 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-6-烷氧基取代。
實施方式 44 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 45 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 46 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基和鹵代-C 1-3-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 47 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、甲氧基和鹵代甲氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 48 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-6-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 49 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 50 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基和鹵代-C 1-3-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 51 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 52 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、甲氧基和鹵代甲氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 53 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟、羥基、甲氧基和氟甲氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 54 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 55 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、甲氧基乙基和甲氧基丙基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 56 ：如實施方式1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氯、氟和甲氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氰基取代。
實施方式 57 ：如實施方式1至56中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6係氫。
實施方式 58 ：如實施方式1至56中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 7係氫。
實施方式 59 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該等化合物具有式 (II-A) 的結構。
實施方式 60 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該等化合物具有式 (II-B) 的結構。
實施方式 61 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該等化合物具有式 (II-C) 的結構。
實施方式 62 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該等化合物具有式 (III-A) 的結構。
實施方式 63 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該等化合物具有式 (III-B) 的結構。
實施方式 64 ：如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該等化合物具有如本文進一步定義的式 (III-C) 的結構，及其藥學上可接受的鹽。
實施方式 65 ：式 (I)的 化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例1）； 7-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例2）； 7-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例3）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例4）； 6-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例5）； 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例6）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-碘-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例7）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例8）。
實施方式 66 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例1）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例4）； 6-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例5）； 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例6）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-碘-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例7）。
實施方式 67 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： 7-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例2）； 7-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例3）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例8）。
實施方式 68 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例9）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例10）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例11）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例12）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例13）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例14）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例15）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例16）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例17）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-乙基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例18）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲醯胺（實例19）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例20）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例21）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(二氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例22）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例23）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例24）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例25）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例26）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例28）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-(三氟甲氧基)乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,7-二甲基喹啉-4-甲醯胺（實例31）。
實施方式 69 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例9）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例10）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例11）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例12）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例13）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例14）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例15）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例16）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例17）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-乙基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例18）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲醯胺（實例19）。
實施方式 70 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例20）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例21）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(二氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例22）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例23）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(氟甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例24）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例25）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例26）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例27）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺（實例28）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲醯胺（實例29）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-(三氟甲氧基)乙基)喹啉-4-甲醯胺（實例30）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,7-二甲基喹啉-4-甲醯胺（實例31）。
實施方式 71 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例40）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-環丙基喹啉-4-甲醯胺（實例42）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例43）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例44）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例45）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例46）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-環丙基喹啉-4-甲醯胺（實例47）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-甲基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例32）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例36）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例39）。
實施方式 72 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-環丙基喹啉-4-甲醯胺（實例42）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例43）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例44）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例45）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例46）。
實施方式 73 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例40）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-環丙基喹啉-4-甲醯胺（實例47）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-甲基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例32）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例36）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲醯胺（實例39）。
實施方式 74 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-甲醯胺（實例33）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-異丙氧基喹啉-4-甲醯胺（實例34）； N-(2-((1 S,3 S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(環丙基甲氧基)喹啉-4-甲醯胺（實例35）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例41）。
實施方式 75 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-甲醯胺（實例33）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-異丙氧基喹啉-4-甲醯胺（實例34）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(環丙基甲氧基)喹啉-4-甲醯胺（實例35）。
實施方式 76 ： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽（實例41）。
實施方式 77 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-環丙氧基喹啉-4-甲醯胺（實例37）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-((4,4-二氟環己基)氧基)喹啉-4-甲醯胺（實例38）。
實施方式 78 ：式 (I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,7-二甲基喹啉-4-甲醯胺（實例31）； 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例6）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例8）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例41）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-乙基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例18）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-碘-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例7）； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲醯胺（實例19）； 6-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例5）；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺（實例4）。
實施方式 A-1 ：一種具有式 (I) 的結構的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基； R 3係氫或鹵素； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、鹵素、甲基和甲氧基； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基； (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基； (d) C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基；以及 (e) C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷基；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基。
實施方式 A-2 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基。
實施方式 A-3 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自由以下組成之群組：氫、氯和甲基。
實施方式 A-4 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。
實施方式 A-5 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫或鹵素。
實施方式 A-6 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫或氯。
實施方式 A-7 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫或氟。
實施方式 A-8 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫或甲基。
實施方式 A-9 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫。
實施方式 A-10 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係鹵素。
實施方式 A-11 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2為氯。
實施方式 A-12 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2為氟。
實施方式 A-13 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2為甲基。
實施方式 A-14 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。
實施方式 A-15 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫或氯。
實施方式 A-16 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫或氟。
實施方式 A-17 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氫。
實施方式 A-18 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係鹵素。
實施方式 A-19 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氯。
實施方式 A-20 ：如實施方式A-1至A-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係氟。
實施方式 A-21 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、氯、氟、甲基和甲氧基。
實施方式 A-22 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自由以下組成之群組：氫、氯和甲基。
實施方式 A-23 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。
實施方式 A-24 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫或鹵素。
實施方式 A-25 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫或氯。
實施方式 A-26 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫或氟。
實施方式 A-27 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫或甲基。
實施方式 A-28 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氫。
實施方式 A-29 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係羥基。
實施方式 A-30 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係鹵素。
實施方式 A-31 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氯。
實施方式 A-32 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係氟。
實施方式 A-33 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係甲基。
實施方式 A-34 ：如實施方式A-1至A-20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係甲氧基。
實施方式 A-35 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基。
實施方式 A-36 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係氫或氯。
實施方式 A-37 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係氫或氟。
實施方式 A-38 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係氫或甲基。
實施方式 A-39 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係氫。
實施方式 A-40 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係鹵素。
實施方式 A-41 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係氯。
實施方式 A-42 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係氟。
實施方式 A-43 ：如實施方式A-1至A-34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係甲基。
實施方式 A-44 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、氯、氟、甲基和甲氧基；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基。
實施方式 A-45 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、氯、氟和甲基； R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟； R 5選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。
實施方式 A-46 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基； R 3係氫或氟； R 5係氫或氟；以及 R 8係氫或氟。
實施方式 A-47 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2係氫或甲基； R 3選自由以下組成之群組：氫、氯和氟； R 5選自由以下組成之群組：氫、氯和氟；以及 R 8選自由以下組成之群組：氫、氯和氟。
實施方式 A-48 ：如實施方式A-1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 3、R 5和R 8獨立地選自氫和氟。
實施方式 A-49 ：如實施方式A-1至A-48中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2、R 3、R 5和R 8取代基中的一個不是氫，剩餘的R 2、R 3、R 5和R 8取代基皆為氫。
實施方式 A-50 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係氯。
實施方式 A-51 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係氟。
實施方式 A-52 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係溴。
實施方式 A-53 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係碘。
實施方式 A-54 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基。
實施方式 A-55 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基、鹵代-C 1-3-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基。
實施方式 A-56 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、甲氧基和鹵代甲氧基。
實施方式 A-57 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟、羥基、甲氧基和氟甲氧基。
實施方式 A-58 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氟和甲氧基。
實施方式 A-59 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-6-烷氧基。
實施方式 A-60 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷氧基。
實施方式 A-61 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基。
實施方式 A-62 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基。
實施方式 A-63 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係甲基。
實施方式 A-64 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 A-65 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 A-66 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個羥基取代。
實施方式 A-67 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個羥基取代。
實施方式 A-68 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 1-6-烷氧基取代。
實施方式 A-69 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 A-70 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個鹵代-C 1-6-烷氧基取代。
實施方式 A-71 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個鹵代-C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 A-72 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個氟-C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 A-73 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷基取代。
實施方式 A-74 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷基取代。
實施方式 A-75 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷氧基取代。
實施方式 A-76 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個C 3-6-環烷氧基取代。
實施方式 A-77 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基。
實施方式 A-78 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、甲氧基乙基和甲氧基丙基。
實施方式 A-79 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基。
實施方式 A-80 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 A-81 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、氟-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
實施方式 A-82 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基。
實施方式 A-83 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氰基取代。
實施方式 A-84 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 A-85 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-6-烷基取代。
實施方式 A-86 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-3-烷基取代。
實施方式 A-87 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個鹵代-C 1-6-烷基取代。
實施方式 A-88 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個鹵代-C 1-3-烷基取代。
實施方式 A-89 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個氟-C 1-3-烷基取代。
實施方式 A-90 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-6-烷氧基取代。
實施方式 A-91 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個C 1-3-烷氧基取代。
實施方式 A-92 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
實施方式 A-93 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基。
實施方式 A-94 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基。
實施方式 A-95 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基。
實施方式 A-96 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基。
實施方式 A-97 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 A-98 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 A-99 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 A-100 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個環丙基取代。
實施方式 A-101 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-3-烷氧基，其中該C 1-3-烷氧基視需要經一個或多個環丙基取代。
實施方式 A-102 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲氧基、丙氧基、三氟乙氧基和環丙基甲氧基。
實施方式 A-103 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 A-104 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個C 1-3-烷基取代。
實施方式 A-105 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基。
實施方式 A-106 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙氧基。
實施方式 A-107 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環己基氧基。
實施方式 A-108 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 A-109 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環己基氧基，其中該環己基氧基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 A-110 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環己基氧基，其中該環己基氧基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 A-111 ：如實施方式A-1至A-49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙氧基，其中該環丙氧基視需要經一個或多個鹵素取代。
實施方式 A-112 ：如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係N-(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺。
實施方式 B-1 ：如實施方式1至78或A-1至A-112中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個R係環丙氧基，其中該環丙氧基視需要經一個或多個氟取代。
實施方式 C-1 ：一種藥物組成物，其包含如實施方式1至78或A-1至A-112中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
實施方式 C-2 ：一種治療患有FAP-介導的病症或預防易患該FAP-介導的病症的受試者的該FAP-介導的病症之方法，該方法包括對該受試者投與治療有效量的如實施方式1至78或A-1至A-112中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
實施方式 C-3 ：如實施方式C-2所述之方法，其中該FAP-介導的病症選自由以下組成之群組：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相關病症、纖維化、瘢痕疙瘩障礙、炎症和癌症。
實施方式 C-4 ：如實施方式C-3所述之方法，其中該FAP介導的病症係肝病。
實施方式 C-5 ：如實施方式C-4所述之方法，其中該肝病係非酒精性脂肪性肝炎。
實施方式 C-6 ：如實施方式1至78或A-1至A-112中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防FAP介導的病症的藥物中之用途。 C. 實施方式的組合
本揭露中所述之化合物的任何實施方式可以與本文所述之任何其他合適的實施方式組合以提供另外的實施方式。例如，當一個實施方式單獨或共同描述了對於R 2、R 3、R 5、R 6、R 7和/或R 8可能的基團並且不同的實施方式描述了對於R 7可能的基團時，應理解的是該等實施方式可以組合以提供另外的實施方式，該另外的實施方式描述了對於R 2、R 3、R 5、R 6、R 7和/或R 8所述之可能的基團和對於R 7所述之可能的基團。換言之，對於本揭露中所述之化合物的實施方式中的任一個，R 7取代基可以如本說明書中所述R 7的實施方式的任一個中所定義的。 D. 另外的實施方式
本揭露之化合物具有如以下實例中所報告的hFAP抑制測定（緊密的結合劑）所述測量的藥學上可接受的FAP抑制活性。在一個方面，化合物在低於約100 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。在另一個方面，化合物在低於約50 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。在另一個方面，化合物在低於約10 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。在另一個方面，化合物在低於約1 nM的IC 50濃度下具有FAP抑制活性。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的表面電漿共振（SPR）測定所述測量的藥學上可接受的表面電漿共振（SPR）p K d值。在一個方面，化合物具有大於約6的表面電漿共振（SPR）pK d值。在另一個方面，化合物具有大於約7的表面電漿共振（SPR）pK d值。在另一個方面，化合物具有大於約8的SPR p K d值。在另一個方面，化合物具有大於約9的SPR p K d值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的對於hFAP抑制測定（緊密的結合劑）和hPREP抑制測定所述測量的相對於PREP的對於FAP的藥學上可接受的選擇性。在一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約50倍更大。在另一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約100倍更大。在另一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約1,000倍更大。在另一個方面，化合物相對於PREP的對於FAP的選擇性為至少約10,000倍更大。在另一個方面，化合物具有大於約0.1 μM的PREP IC 50值。在另一個方面，化合物具有大於約1.0 μM的PREP IC 50值。在另一個方面，化合物具有大於約10.0 μM的PREP IC 50值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的對於hFAP抑制測定（緊密的結合劑）和DPP7選擇性測定所述測量的相對於DPP7的對於FAP的藥學上可接受的選擇性。在一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約50倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約100倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約1,000倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP7的對於FAP的選擇性為至少約10,000倍更大。在另一個方面，化合物對於DPP7具有大於約0.1 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP7具有大於約1 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP7具有大於約10 μM的IC 50值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如以下實例中報告的對於hFAP抑制測定（緊密的結合劑）、DPP8選擇性測定和DPP9選擇性測定所述測量的相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的藥學上可接受的選擇性。在一個方面，化合物相對於DPP8對於FAP係選擇性的。在另一個方面，化合物相對於DPP9對於FAP係選擇性的。在另一個方面，化合物相對於DPP8和DPP9二者對於FAP係選擇性的。在一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約50倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約100倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約500倍更大。在另一個方面，化合物相對於DPP8和/或DPP9的對於FAP的選擇性為至少約1,000倍更大。在另一個方面，化合物對於DPP8和/或DPP9具有大於約0.01 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP8和/或DPP9具有大於約0.1 μM的IC 50值。在另一個方面，化合物對於DPP8和/或DPP9具有大於約0.4 μM的IC 50值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於人肝微粒體（HLM）測定所述測量的藥學上可接受的代謝穩定性。在一個方面，化合物具有小於約300 µL/min/mg的HLM CL int值。在另一個方面，化合物具有小於約100 µL/min/mg的HLM CL int值。在另一個方面，化合物具有小於約50 µL/min/mg的HLM CL int值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於大鼠肝細胞（rHep）測定所述測量的藥學上可接受的代謝穩定性。在一個方面，化合物具有小於約300 μL/min/10 6個細胞的rHep CL int值。在一個方面，化合物具有小於約100 µL/min/10 6個細胞的rHep CL int值。在一個方面，化合物具有小於約50 µL/min/10 6個細胞的rHep CL int值。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於Caco-2 AB固有滲透率測定所述測量的藥學上可接受的Caco-2 AB固有滲透率。在一個方面，化合物具有至少約0.1 × 10 6cm/s的Caco-2固有表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約0.5 × 10 6cm/s的Caco-2固有表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約1 × 10 6cm/s的Caco-2固有表觀滲透率。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率測定所述測量的藥學上可接受的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。在一個方面，化合物具有至少約0.1 × 10 6cm/s的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約0.25 × 10 6cm/s的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。在另一個方面，化合物具有至少約0.5 × 10 6cm/s的Caco-2雙向（ABBA）A至B表觀滲透率。
在一些實施方式中，本揭露之化合物具有如在以下實例中報告的對於動態溶解度測定所述測量的藥學上可接受的動態溶解度。在一個方面，化合物具有至少約1 μM的動態溶解度。在另一個方面，化合物具有至少約10 μM的動態溶解度。在另一個方面，化合物具有至少約25 μM的動態溶解度。在另一個方面，化合物具有至少約50 μM的動態溶解度。 E. 鹽
本揭露之化合物可以按鹽形式或按非鹽形式（即，作為游離鹼）存在，並且本揭露覆蓋了鹽形式和非鹽形式兩者。化合物可以形成酸加成鹽或鹼加成鹽。一般地，可以使用不同的無機酸或有機酸製備酸加成鹽。典型地可以藉由例如使用本領域已知的不同方法，將化合物與酸（例如化學計算量的酸）混合，形成此類鹽。該混合可以發生在水、有機溶劑（例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、或乙腈）、或水性的/有機的混合物中。在另一個方面，酸加成鹽例如係三氟乙酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽。在一般情況下，鹼加成鹽可以使用各種無機或有機鹼製備，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽（如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽），或其他金屬鹽（如鉀鹽或鋅鹽、或銨鹽）或鹽與有機鹼（如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或𠰌啉）。技術人員知道製備藥用鹽的通用原理和技術，如在例如 J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌] . 1977, 66, 1中所述之那些。藥學上可接受的鹽的實例還描述於Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和用途]」（約翰威立國際出版公司（Wiley-VCH）, 魏因海姆，德國（Weinheim, Germany）, 2002）中。 F. 異構物
本揭露之化合物和鹽可以以一種或多種幾何的、光學的、鏡像異構的和非鏡像異構的形式存在，包括但不限於，順式和反式、 E-和 Z-形式、以及 R-、 S-和內消旋形式。除非另有說明，否則對特定化合物的提及包括所有此類異構物形式，包括其外消旋及其他混合物。在適當的情況下，可以藉由應用或修改已知方法（例如層析技術和重結晶技術）將此類異構物從其混合物中分離。在適當情況下，可以藉由應用或修改已知方法製備此類異構物。在一些實施方式中，單一立體異構物藉由使用例如手性層析分離將其與異構物混合物（例如外消旋物）分離而獲得。在其他實施方式中，單一立體異構物藉由直接合成從例如手性起始材料獲得。
在此所述之化合物的特定鏡像異構物的活性可以高於同一化合物的其他鏡像異構物。在一個實施方式中，化合物或其藥學上可接受的鹽係鏡像異構物過量（%ee）≥ 90%、≥ 95%、≥ 96%、≥ 97%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一鏡像異構物。在一個方面，單一鏡像異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
在另一個實施方式中，本揭露關於一種藥物組成物，該藥物組成物包含化合物或其藥學上可接受的鹽（其係鏡像異構物過量（%ee）≥ 90%、≥ 95%、≥ 96%、≥ 97%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一鏡像異構物或其藥學上可接受的鹽）結合一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個方面，單一鏡像異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。 G. 另外的形式
本揭露之化合物和鹽可以以多種互變異構形式存在，並且本說明書涵蓋了所有這樣的互變異構形式。「互變異構物」係結構異構物，其存在於由氫原子的遷移產生的平衡中。
本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為溶劑化物（如水合物）以及非溶劑化形式存在，並且本說明書覆蓋了所有這樣的溶劑化物。
本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽可以以結晶或無定形形式存在，並且本說明書覆蓋了所有這樣的形式。
本揭露之化合物和鹽可以是同位素標記的（或「放射性標記的」）。在這種情況下，一個或多個原子被具有的原子質量或質量數不同於典型地在自然界中發現的原子質量或質量數的原子替換。本說明書涵蓋本文揭露的化合物的同位素標記形式。可以摻入的同位素的實例包括 2H（對於氘，也寫作「D」）、 3H（對於氚，也寫作「T」）、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O以及 36Cl。使用的同位素將取決於放射性標記的衍生物的具體應用。例如，對於體外受體標記和競爭測定， 3H或 14C通常是有用的。對於放射成像應用， 11C經常是有用的。在一些實施方式中，放射性核素係 3H。在一些實施方式中，放射性核素係 14C。在一些實施方式中，放射性核素係 11C。 H. 中間體
在一些實施方式中，本揭露提供了額外的化合物，該等化合物可用作用於製備本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽的中間體。 III. 使用方法
本揭露所揭露的化合物及其藥學上可接受的鹽係脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白（FAP）活性的抑制劑。FAP係酶裂解葡萄糖和脂質代謝、纖維蛋白溶解和膠原生產中涉及的底物的內肽酶。
據信FAP裂解和抑制葡萄糖和脂質代謝調節中涉及的人成纖維細胞生長因子21（FGF-21）（ Biochem. J.[生物化學雜誌] 2016, 473, 605）蛋白質。據推測，抑制FAP增加內源性FGF-21水平和信號傳遞，並且導致例如降低脂肪變性、提高胰島素敏感性、提高葡萄糖耐量、降低體重和/或降低心血管疾病死亡率。
還據信FAP裂解纖維化和纖維蛋白溶解調節中涉及的人α2-抗纖維蛋白溶酶（α2AP）（ Blood[血液] 2004, 103, 3783）蛋白質。組織修復涉及導致纖維蛋白沈積的凝固。當纖維蛋白藉由纖溶酶原活化劑由其非活性形式（纖溶酶原）轉化時，凝塊中的纖維蛋白通常主要由血纖維蛋白溶酶來細胞溶解。纖維蛋白溶解被纖溶酶原活化劑抑制劑-1（PAI-1）、纖溶酶原活化劑抑制劑-2（PAI-2）和α2AP抑制，（ Experimental & Molecular Medicine[實驗與分子醫學] 2020, 52, 367），所有該等皆為由組織損傷誘導的。FAP將α2AP轉化為更有效地結合纖維蛋白的形式，從而減少損傷部位纖維蛋白的纖溶酶降解。據推測，抑制FAP增加了纖維蛋白溶解，並改善了損傷位點的組織再生（ J. Thromb. Haemost.[血栓與止血學雜誌] 2013, 11, 2029；Proteomics Clin. Appl.[蛋白質組學臨床應用] 2014, 8, 454）。
進一步據信FAP促進膠原產生和沈積，並藉由改變細胞外基質（ECM）轉變在增加纖維化中發揮作用（ J Biol Chem[生物化學雜誌] 2016, 8, 291）。據推測，抑制FAP導致膠原沈積的減少和炎症的減少（ Inflamm Bowel Dis[炎性腸病]. 2018, 18, 332）。
鑒於以上所述，據推測抑制FAP藉由降低肝星狀細胞活性和增加纖維蛋白溶解來共同減少纖維化和炎症，並藉由增加FGF21信號傳遞和改善葡萄糖耐量進一步提供積極的代謝效應。
因此，在一些實施方式中，本揭露提供了一種用於治療或預防有需要的受試者的FAP-介導的病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的特徵在於FAP過表現的病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，肝病係脂肪性肝病。在另一個方面，肝病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在另一個方面，NAFLD選自由以下組成之群組：孤立性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化和肝硬化。在另一個方面，肝病係終末期肝病。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的體質指數（BMI）。在一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患血脂異常。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患抗胰島素性。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患2型糖尿病和腎功能不全中的至少一種。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患2型糖尿病。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肝病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中受試者還患有或易患腎功能不全。在另一個方面，肝病係NAFLD。在另一個方面，肝病係NASH。在另一個方面，肝病係肝纖維化。在另一個方面，肝病係肝硬化。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於降低有需要的受試者的肝脂肪之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者患有或易患NAFLD。在另一個方面，受試者患有或易患NASH。在另一個方面，受試者患有或易患肝纖維化。在另一個方面，受試者患有或易患肝硬化。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，NAFLD係1期NAFLD。在另一個方面，NAFLD係2期NAFLD。在另一個方面，NAFLD係3期NAFLD。在另一個方面，NAFLD係4期NAFLD。參見例如「The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases [非酒精性脂肪性肝病的診斷和管理：來自美國肝病研究協會的實踐指導],」 Hepatology[肝臟病學], 2018, 第67卷, 第1期。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，NASH係1期NASH。在另一個方面，NASH係2期NASH。在另一個方面，NASH係3期NASH。在另一個方面，NASH係4期NASH。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的肝纖維化之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者患有3期肝纖維化。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的肝硬化之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者患有F4期肝硬化。在另一個方面，受試者還患有或易患一種或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、抗胰島素性、2型糖尿病和腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的2型糖尿病之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於改善有需要的受試者的血糖控制之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於改善患有2型糖尿病和糖尿病性腎疾病的受試者的血糖控制之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於改善患有2型糖尿病和腎功能不全的受試者的血糖控制之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的抗胰島素性之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。可以例如使用胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）和/或MATSUDA指數來測量胰島素抵抗。例如在 Diabetologia[糖尿病學] 1985, 28, 412（其藉由引用以其整體併入本文）中解釋了HOMA-IR。例如在 Diabetes Care[糖尿病護理] 1999, 22, 1462（其藉由引用以其整體併入本文）中解釋了MATSUDA指數。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的葡萄糖耐受不良之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療需要治療的受試者的心血管病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，心血管病症選自由以下組成之群組：心臟衰竭、心肌病、動脈粥樣硬化、靜脈血栓栓塞和心房顫動。在一個方面，心血管病症係心臟衰竭。在另一個方面，心血管病症係射血分數保留的心臟衰竭（HFpEF）。在另一個方面，心血管病症係心肌病。在另一個方面，心肌病選自由以下組成之群組：肥厚型心肌病、擴張型心肌病、限制型心肌病、肥厚型心肌病、缺血型心肌病、缺血型心肌病、擴張型心肌病和特發性心肌病。在另一個方面，心血管病症係動脈粥樣硬化。在另一個方面，心血管病症係靜脈血栓栓塞。在另一個方面，心血管病症係心房顫動。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療有需要的受試者的肥胖症或肥胖症相關病症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，肥胖症相關病症係肥胖症相關的代謝病症。在另一個方面，肥胖症相關病症選自由以下組成之群組：抗胰島素性、前驅糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖增加和胰高糖素瘤症候群。在另一個方面，肥胖症相關病症係血脂異常。在另一個方面，肥胖症相關病症係選自由以下組成之群組的心血管病症：心臟衰竭、心肌病、動脈粥樣硬化、靜脈血栓栓塞和心房顫動。在另一個方面，肥胖症相關病症係腎臟疾病。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於減少有需要的受試者的體重之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。在另一個方面，受試者的重量減少了例如至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%或40%。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於減少有需要治療的受試者的體脂肪之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一個方面，受試者係患有2型糖尿病的受試者。在另一個方面，受試者係患有糖尿病性腎疾病的受試者。在另一個方面，受試者患有腎功能不全。在另一個方面，化合物的投與係飲食和運動的輔助。在另一個方面，化合物的投與還減少體重和/或治療肥胖症。在另一個方面，受試者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另一個方面，受試者超重。在另一個方面，受試者係肥胖的。在另一個方面，脂肪係肝臟脂肪。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的纖維化之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，纖維化係間質性肺病。在另一個方面，纖維化係具有進行性纖維化的間質性肺病。在另一個方面，間質性肺病係肺纖維化。在另一個方面，間質性肺病係特發性肺纖維化（IPF）。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於促進有需要的受試者的組織重塑之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，受試者由於心肌梗塞經受心臟組織損傷。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於促進有需要的受試者的傷口癒合和/或減少黏連之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，投與化合物藉由增加纖維蛋白溶解來促進傷口癒合和/或減少黏連。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的瘢痕疙瘩障礙之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，瘢痕疙瘩障礙選自由以下組成之群組：瘢痕形成、瘢痕疙瘩腫瘤和瘢痕疙瘩。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療或預防有需要的受試者的炎症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，炎症係慢性炎症。在一個方面，慢性炎症選自由以下組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎和克羅恩氏病。在另一個方面，慢性炎症係類風濕性關節炎。
在一些實施方式中，本揭露提供一種用於治療需要治療的受試者的癌症之方法，該方法係藉由向受試者投與治療有效量的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，癌症選自由以下組成之群組：乳癌、胰臟癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、肝細胞癌、食管癌、下嚥部癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤細胞、膀胱癌、膽管細胞癌、透明細胞癌、神經內分泌腫瘤、致癌的軟骨病、肉瘤、CUP（原發灶不明的轉移癌）、胸腺癌、硬纖維瘤、膠質瘤、星形細胞瘤、宮頸癌和前列腺癌。在另一個方面，癌症係肝細胞癌。
治療的受試者典型地將是人或非人的哺乳動物，特別是人。合適的受試者還可以包括家養或野生動物；寵物（包括狗、貓等）；家畜（包括馬、牛和其他反芻動物、豬、家禽、兔子等）；靈長目動物（包括猴子如獼猴、食蟹的（也稱為食蟹或長尾）猴，狨猴，絹毛猴，黑猩猩，恒河猴等）；以及齧齒動物（包括大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠等）。
在一些實施方式中，本揭露提供了用作藥物的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療或預防如上論述的FAP-介導的病症之用途。
在一些實施方式中，本揭露提供了具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療或預防如上論述的FAP-介導的病症的藥物之用途。 IV. 組合療法和固定劑量組合
本揭露之化合物可以以單一藥理學藥劑或與其他藥理學藥劑或技術組合用於上述方法中。這樣的組合療法可以藉由同時、順序或單獨給予治療的單種組分來實現。該等組合療法（和相應的組合產品）在本申請所述之劑量範圍內使用本揭露之化合物和典型地在其他的藥理學藥劑批准的劑量範圍內使用該等其他的藥理學藥劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及鈉-葡萄糖運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑。在一個方面，SGLT2抑制劑選自由以下組成之群組：坎格列淨（canagliflozin）、達格列淨、恩格列淨、埃格列淨（ertugliflozin）、伊格列淨（ipragliflozin）、魯格列淨（luseogliflozin）和瑞格列淨（remogliflozin）。在另一個方面，SGLT2抑制劑係達格列淨。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及二甲雙胍。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及類升糖素肽-1受體（GLP1）促效劑。在一個方面，GLP1促效劑選自由以下組成之群組：艾塞那肽、利拉魯肽（liraglutide）、利西拉肽（lixisenatide）、阿必魯肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）和索馬魯肽（semaglutide）。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。在一個方面，DPP4抑制劑選自由以下組成之群組：西他列汀、維達列汀、沙格列汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奧格列汀、依格列汀（evogliptin）、戈格列汀和杜拓格利普汀。
在一些實施方式中，本揭露提供了適於在治療選自先前論述的病症的病症中使用的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）促效劑。在一個方面，PPAR促效劑係PPARα促效劑。在另一個方面，PPAR促效劑係PPARγ促效劑。在另一個方面，PPAR促效劑係PPARα/γ促效劑。在另一個方面，PPAR促效劑選自由以下組成之群組：安妥明、吉非羅齊、環丙貝特、苯紮貝特和非諾貝特。在另一個方面，PPAR促效劑係四氫噻唑二酮。在另一個方面，該四氫噻唑二酮選自由以下組成之群組：吡格列酮、羅格列酮、洛貝格列酮（lobeglitazone）和來格列酮。在另一個方面，PPAR促效劑刺激FGF21的肝臟表現。
在一些實施方式中，本揭露提供一種藥物組成物，其包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽；一種或多種選自以下的藥理學藥劑：SGLT2抑制劑、二甲雙胍、GLP1促效劑、DPP4抑制劑和PPAR促效劑；以及藥學上可接受的稀釋劑或載劑。此種組合可以用於製造用於治療選自先前所論述的病症的病症的藥物。在一個方面，藥物組成物包含SGLT2抑制劑。在另一個方面，藥物組成物包含二甲雙胍。在另一個方面，藥物組成物包含GLP1促效劑。在另一個方面，藥物組成物包含DPP4抑制劑。在另一個方面，藥物組成物包含PPAR促效劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了適用於治療癌症的組合，其中該組合包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及免疫檢查點抑制劑。在一個方面，該免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群組：抗PD-1抗體、抗PD-Ll抗體、抗CTLA4抗體、TLR7促效劑、CD40促效劑、Lag-3拮抗劑和OX40促效劑。在另一個方面，該免疫檢查點抑制劑係抗PD-1抗體（例如派姆單抗（pembrolizumab）（健痊得（Keytruda））、納武單抗（nivolumab）（歐狄沃（Opdivo））、西米普利單抗（cemiplimab）（Libtayo）等）。在另一個方面，該免疫檢查點抑制劑係抗PD-Ll抗體（例如阿特珠單抗（Tecentriq）、阿維魯單抗（Bavencio）、德瓦魯單抗（Imfinzi）等）。在另一個方面，該免疫檢查點抑制劑係抗CTLA4抗體（例如伊匹單抗（Yervoy）、曲美木單抗（tremelimumab）等）。在另一個方面，癌症選自由以下組成之群組：胰臟癌、大腸癌和直腸癌。 V. 藥物組成物
本揭露之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物投與，該藥物組成物包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。因此，在一些實施方式中，本揭露提供了藥物組成物，該組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
針對包含於具體組成物中而選擇的一種或多種賦形劑將取決於如以下因素，如投與方式和提供的組成物的形式。合適的藥學上可接受的賦形劑係熟悉該項技術者所熟知的並且例如描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用賦形劑手冊]（第六版, Pharmaceutical Press [英國醫藥出版社]; 由Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian編輯）中。藥學上可接受的賦形劑可以用作例如，佐劑、稀釋劑、載劑、穩定劑、調味劑、著色劑、填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑以及包衣劑。如熟悉該項技術者將理解的是，某些藥學上可接受的賦形劑可用於多於一種功能，並且可用於可替代性作用，這取決於組成物中存在多少賦形劑並且該組成物中存在哪些其他賦形劑。
該等組成物可採用適合於以下的形式：口服（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用（例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液），藉由吸入投與（例如作為細碎粉末或液體氣霧劑），藉由吹入投與（例如作為細碎粉末）或腸胃外投與（例如作為用於靜脈內、皮下或肌內給藥的無菌水性或油性溶液），或作為用於直腸給藥的栓劑。組成物可以使用本領域熟知的常規藥物賦形劑藉由常規程序獲得。因此，旨在用於口服使用的組成物可以包含，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
總的日劑量將必然隨所治療的受試者、具體的投與途徑、共投與的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴重性而變化，並且可以包括單一或多個劑量。具體的劑量可以例如根據以下進行調整：正在治療的病症；受試者的年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食；投與途徑；給藥間隔；排泄率；以及其他共投與給受試者的藥物。具有本申請的揭露內容的普通技術的醫生將能夠確定用於對受試者投與治療劑的合適的劑量和方案，以及如果需要的話在治療過程期間根據治療領域中眾所周知之方法調整此類劑量和方案。本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽典型地將以範圍為2.5至5000 mg/m 2動物體表面積、或約0.05至100 mg/kg內的單位劑量投與給溫血動物，並且這通常提供治療有效劑量。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於療法的藥物組成物，該組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方式中，本揭露提供了用於治療FAP-介導的病症的藥物組成物，該組成物包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一個方面，FAP-介導的病症選自由以下組成之群組：肝病、2型糖尿病、心血管病症、肥胖症、肥胖症相關病症、纖維化、瘢痕疙瘩障礙、炎症和癌症。 VI. 套組
本揭露進一步提供了包含單位劑型的套組，該單位劑型包括包含在包裝材料內的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及指示該單位劑型可以用於治療先前所述之病症中的一種或多種的標籤或包裝說明書。
在一些實施方式中，套組包含單位劑型，該單位劑型包括包含在包裝材料內的本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及指示該藥物組成物可以用於治療FAP-介導的病症的標籤或包裝說明書。在另一個方面，FAP-介導的病症係肝病。在另一個方面，該肝病選自由以下組成之群組：脂肪肝病、終末期肝病和肝硬化。在另一個方面，該肝病選自由以下組成之群組：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
在一些實施方式中，套組包含：(a) 第一單位劑型，其包含本揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽；(b) 第二單位劑型，其包含選自由以下組成之群組的藥理學藥劑：SGLT2抑制劑、二甲雙胍、GLP1促效劑、DPP4抑制劑和PPAR促效劑；(c) 用於容納所述第一和第二劑型的容器裝置；以及 (d) 指示該第一單位劑型和第二單位劑型可以用於治療FAP-介導的病症的標籤或包裝說明書。 VII. 製備方法
本揭露進一步提供了用於製備具有式 (I)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III-A)、(III-B) 或 (III-C) 的化合物及其藥學上可接受的鹽之方法。反應方案1至30說明了該等化合物的合成路線，其中，除非另有說明，R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 8如式 (I) 中所定義；R 9係烷基（例如甲基、乙基、三級丁基等）；R 10和R 11係氫或烷基；並且X 1、X 2和X 3係脫離基（例如Cl、Br、I、OTf等）。熟悉該項技術者將理解，該等方法係代表性的並且不包括用於製備本揭露之化合物的所有可能之方法。 方案 1
方案1示出了具有式 (I)的某些化合物的合成路線。具有式 (2) 的化合物可以與具有式 (3) 的化合物或其鹽反應以給出具有式 (I) 的化合物。該反應可以如下進行：使用合適的偶聯劑（例如HATU、HOBt/EDC、T3P等）在鹼（通常是有機鹼（例如DIPEA、TEA等））存在下使用溶劑（例如DCM、DMF、EtOAc、MeCN或其混合物），溫度範圍通常為0°C至60°C。 方案 2
方案2示出了具有式 (2) 的某些化合物的合成路線。具有式 (2) 的化合物可以藉由使具有式 (4) 的化合物與鹼（例如NaOH、LiOH等）在有機溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF、MeOH、或其混合物）中，並且視需要在水的存在下反應來形成。反應可以在從0°C至回流的溫度區間內進行。可替代地，對於具有式 (4) 的化合物，其中R 9= 三級丁基，反應可以在溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、EtOAc、MeOH、水或其混合物）中用合適的酸（例如HCl等）進行。可替代地，反應可以使用純的或在溶劑（例如DCM）中的羧酸（例如TFA），在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 3
方案3示出了具有式 (I)的某些化合物的合成路線。具有式 (5) 的化合物可以與具有式 (6) 的化合物反應以給出具有式 (I) 的化合物。該反應可以如下進行：使用合適的偶聯劑（例如HATU、HOBt/EDC、T3P等）在鹼（通常是有機鹼（例如DIPEA、TEA等））存在下使用溶劑（例如DCM、DMF、EtOAc、MeCN或其混合物），溫度範圍通常為0°C至60°C。 方案 4
方案4示出了具有式 (5) 的某些化合物的合成路線。具有式 (2) 的化合物可以與具有式 (7) 的化合物反應以給出具有式 (8) 的化合物。該反應可以如下進行：使用合適的偶聯劑（例如HATU、HOBt/EDC、T3P等）在鹼（通常是有機鹼（例如DIPEA、TEA等））存在下使用溶劑（例如DCM、DMF、EtOAc、MeCN或其混合物），溫度範圍通常為0°C至120°C。
具有式 (5) 的化合物可以藉由使具有式 (8) 的化合物與鹼（例如NaOH、LiOH等）在有機溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF、MeOH、或其混合物）中，並且視需要在水的存在下反應來形成。反應可以在從0°C至回流的溫度區間內進行。可替代地，對於具有式 (8) 的化合物，其中R 9= 三級丁基，反應可以在溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、EtOAc、MeOH、水或其混合物）中用合適的酸（例如HCl等）進行。可替代地，反應可以使用純的或在溶劑（例如DCM）中的羧酸（例如TFA），在範圍從典型地0°C至60°C的溫度下進行。 方案 5
方案5示出了具有式 (I) 的某些化合物的合成路線。具有式 (9) 的化合物可以藉由與具有式 (10) 的烷基鋅試劑（其中R 6如式 (I) 組 (b) 和 (c) 中所定義，Y 1係鋅的單烷基或鹵化物衍生物（如二乙基鋅等））反應轉化為具有式 (I) 的化合物。該反應可以由Pd催化劑（例如PdCl 2(dppf)●DCM等）在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF等）中在範圍通常為20°C至回流的溫度催化。
可替代地，具有式 (9) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的烷基硼試劑（其中R 6如式 (I) 組 (b) 和 (c) 中所定義，Y 1係硼或其衍生物（如三甲基硼氧六環等））反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可以由Pd催化劑（例如PdCl 2(dppf)●DCM等）在鹼（如K 2CO 3、Na 2CO 3等）的存在下在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF等）中在範圍通常為20°C至回流的溫度催化。
可替代地，具有式 (9) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的鹵代烷（其中R 6如式 (I) 組 (b) 和 (c) 中所定義，並且Y 1係鹵素，通常是烷基溴）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可用鎳催化劑（如NiCl 2●DCM等）和合適的配位基（如bbbpy等）以及合適的光氧化還原催化劑（例如Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6等）在HSi(SiMe 3) 3和鹼（如Na 2CO 3等）存在下在合適的溶劑（例如DME等）中通常在20°C同時用藍光LED照射進行催化。
可替代地，具有式 (9) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的醇（其中R 6如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義，並且Y 1係鹵素）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可以用合適的Pd試劑（例如Pd(OAc) 2等）和合適的膦配位基（例如XPhos、 t-BuXPhos等）在鹼（例如K 3PO 4等）存在下在合適的溶劑（例如甲苯、1,4-二㗁𠮿等）中催化並且在高溫下進行。
可替代地，具有式 (9) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的醇（其中R 6如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義，並且Y 1係鹵素）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可以用合適的Cu試劑（例如CuBr等）在鹼（例如K 2CO 3、Cs 2CO 3等）和自由基引發劑（例如AIBN等）存在下在合適的溶劑（例如DMF）中被促進並在高溫下進行。
可替代地，具有式 (9) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的醇（其中R 6如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義，並且Y 1係鹵素）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可用鎳催化劑（如NiCl 2●DCM等）和合適的配位基（如bbbpy等）以及合適的光氧化還原催化劑（例如Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6等）在口昆啶和鹼（如K 2CO 3等）存在下在合適的溶劑（例如乙腈等）中通常在20°C同時用藍光LED照射進行催化。 方案 6
方案6示出了具有式 (9) 的某些化合物的合成路線。具有式 (11) 的化合物可以與具有式 (3) 的化合物反應以給出具有式 (9) 的化合物。反應可以在對於在方案1中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 7
方案7示出了具有式 (9) 的某些化合物的合成路線。具有式 (12) 的化合物可以與具有式 (6) 的化合物反應以給出具有式 (9) 的化合物。反應可以在對於在方案3中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 8
方案8示出了具有式 (12) 的某些化合物的合成路線。具有式 (11) 的化合物可以與具有式 (7) 的化合物反應以給出具有式 (13) 的化合物。具有式 (12) 的化合物可由具有式 (13) 化合物形成。反應可以在對於在方案4中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 9
方案9示出了具有式 (I) 的某些化合物的合成路線。具有式 (14) 的化合物可以藉由與具有式 (15) 的烷基鋅試劑（其中R 7如式 (I) 組 (b) 和 (c) 中所定義，Y 1係鋅的單烷基或鹵化物衍生物（如二乙基鋅等））反應轉化為具有式 (I) 的化合物。該反應可以由Pd催化劑（例如PdCl 2(dppf)●DCM等）在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF等）中在範圍通常為20°C至回流的溫度催化。
可替代地，具有式 (14) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的烷基硼試劑（其中R 7如式 (I) 組 (b) 和 (c) 中所定義，Y 1係硼或其衍生物（如三甲基硼氧六環等））反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可以由Pd催化劑（例如PdCl 2(dppf)●DCM等）在鹼（如K 2CO 3、Na 2CO 3等）的存在下在合適的溶劑（例如1,4-二㗁𠮿、THF等）中在範圍通常為20°C至回流的溫度催化。
可替代地，具有式 (14) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的鹵代烷（其中R 7如式 (I) 組 (b) 和 (c) 中所定義，並且Y 1係鹵素，通常是烷基溴）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可用鎳催化劑（如NiCl 2●DCM等）和合適的配位基（如bbbpy等）以及合適的光氧化還原催化劑（例如Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6等）在HSi(SiMe 3) 3和鹼（如Na 2CO 3等）存在下在合適的溶劑（例如DME等）中通常在20°C同時用藍光LED照射進行催化。
可替代地，具有式 (14) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的醇（其中R 7如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義，並且Y 1係鹵素）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可以用合適的Pd試劑（例如Pd(OAc) 2等）和合適的膦配位基（例如XPhos、 t-BuXPhos等）在鹼（例如K 3PO 4等）存在下在合適的溶劑（例如甲苯、1,4-二㗁𠮿等）中催化並且在高溫下進行。
可替代地，具有式 (14) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的醇（其中R 7如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義，並且Y 1係鹵素）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可以用合適的Cu試劑（例如CuBr等）在鹼（例如K 2CO 3、Cs 2CO 3等）和自由基引發劑（例如AIBN等）存在下在合適的溶劑（例如DMF等）中被促進並在高溫下進行。
可替代地，具有式 (14) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的醇（其中R 7如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義，並且Y 1係鹵素）反應而轉化為具有式 (I)的化合物。該反應可用鎳催化劑（如NiCl 2●DCM等）和合適的配位基（如bbbpy等）以及合適的光氧化還原催化劑（例如Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6等）在口昆啶和鹼（如K 2CO 3等）存在下在合適的溶劑（例如乙腈等）中通常在20°C同時用藍光LED照射進行催化。 方案 10
方案10示出了具有式 (14) 的某些化合物的合成路線。具有式 (14) 的化合物可以由具有式 (16) 的化合物和具有式 (3) 的化合物形成。反應可以在對於在方案1中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 11
方案11示出了具有式 (14) 的某些化合物的合成路線。具有式 (14) 的化合物可以由具有式 (17) 的化合物和具有式 (6) 的化合物形成。反應可以在對於在方案3中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 12
方案12示出了具有式 (17) 的某些化合物的合成路線。具有式 (16) 的化合物可以與具有式 (7) 的化合物反應以給出具有式 (18) 的化合物。具有式 (17) 的化合物可由具有式 (18) 化合物形成。反應可以在對於在方案4中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 13
方案13示出了具有式 (8) 的某些化合物的合成路線。具有式 (13) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) (c)、(d) 和 (e) 中所定義，Y 1如方案5中所定義）反應轉化為具有式 (8) 的化合物。反應可以在對於在方案5中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 14
方案14示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (19) 的化合物可藉由與具有式 (10) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) (c)、(d) 和 (e) 中所定義，Y 1如方案5中所定義）反應轉化為具有式 (4) 的化合物。反應可以在對於在方案5中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 15
方案15示出了具有式 (8) 的某些化合物的合成路線。具有式 (18) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的化合物（其中R 7如式 (I) 組 (b) (c)、(d) 和 (e) 中所定義，Y 1如方案9中所定義）反應轉化為具有式 (8) 的化合物。反應可以在對於在方案9中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 16
方案16示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (20) 的化合物可藉由與具有式 (15) 的化合物（其中R 7如式 (I) 組 (b) (c)、(d) 和 (e) 中所定義，Y 1如方案9中所定義）反應轉化為具有式 (4) 的化合物。反應可以在對於在方案9中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 17
方案17示出了具有式 (8) 的某些化合物的合成路線。具有式 (22) 的化合物（其中R 10係氫或烷基）可由具有式 (21) 的化合物（其中R 10係氫或烷基，且R 11係氫）藉由與氧化試劑（如戴斯-馬丁高碘烷等）反應形成。該反應可以在合適的溶劑（例如DCM等）中在範圍通常為0°C至40°C的溫度進行。
具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可以藉由使具有式 (22) 的化合物與氟化試劑（例如DAST等）在合適的溶劑（例如DCM、THF等）中在範圍通常為0°C至60°C溫度進行反應來形成。
可替代地，具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可以由具有式 (22) 的化合物藉由用還原劑（例如，如硼氫化鈉等）進行還原來形成。該反應可在溶劑（例如甲醇等）中在通常範圍為0°C至40°C的溫度進行。
可替代地，具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可以由具有式 (22) 的化合物藉由與格利雅試劑（例如CH 3MgCl、CH 3MgBr等）反應來形成。該反應可以在合適的溶劑（例如乙醚、THF等）中在通常範圍為-78°C至40°C的溫度進行。
可替代地，具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可以藉由使具有式 (21) 的化合物與氟化試劑（例如DAST等）在合適的溶劑（例如DCM、THF等）中在範圍通常為0°C至60°C溫度進行反應來形成。
可替代地，具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可藉由使具有式 (21) 的化合物與(三氟甲基)三甲基矽烷反應來形成。該反應可以在KF、AgOTf、Selectfluor和2-氟吡啶存在下，在合適的溶劑（例如EtOAc等）中在範圍通常為0°C至25°C的溫度進行。
可替代地，具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可由具有式 (21) 的化合物藉由與鹵代烷（例如MeI等）或另一種烷化劑（如磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯等）進行反應來形成。該反應可以使用鹼（例如NaH等）在合適的溶劑（例如THF、DMF等）中在範圍通常為0°C至25°C的溫度進行。 方案 18
方案18示出了具有式 (21) 的某些化合物的合成路線。具有式 (22) 的化合物（其中R 10係烷基（例如甲基等））可藉由具有式 (13) 的化合物與三烷基(1-烷氧基乙烯基)錫試劑（如三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫等）進行反應來形成。該反應可由Pd試劑（例如PdCl 2(dppf)●DCM、Pd(PPh 3) 4等）在合適的溶劑（如甲苯、1,4-二㗁𠮿等）中在範圍通常為80°C至回流的溫度進行催化。
可替代地，具有式 (22) 的化合物（其中R 10係氫）可以藉由具有式 (13) 的化合物與甲酸和乙酸酐進行反應來形成。該反應可以用Pd-試劑（例如Pd(OAc) 2等）與合適的配位基（例如丁基-1-金剛烷基膦等）和NaHCO 3和TEA，在合適的溶劑（例如DMF等）中，在範圍通常為80°C至120°C的溫度進行。
具有式 (21) 的化合物（其中R 10和R 11係氫）可以藉由使具有式 (13) 的化合物與(三烷基甲錫烷基)甲醇試劑（例如，(三丁基甲錫烷基)甲醇等）進行反應來形成。該反應可由Pd試劑（例如PdCl 2(dppf)●DCM、Pd(PPh 3) 4等）在合適的溶劑（如甲苯、1,4-二㗁𠮿等）中在範圍通常為80°C至回流的溫度進行催化。
可替代地，具有式 (21) 的化合物（其中R 10係烷基且R 11係氫）可由具有式 (22) 的化合物藉由用還原劑（如硼氫化鈉等）進行還原來形成。該反應可在溶劑（例如甲醇等）中在通常範圍為0°C至40°C的溫度進行。
可替代地，具有式 (21) 的化合物（其中R 10和R 11係烷基）可以由具有式 (22) 的化合物藉由與格利雅試劑（例如CH 3MgCl、CH 3MgBr等）進行反應來形成。該反應可以在合適的溶劑（例如乙醚、THF等）中在通常範圍為-78°C至40°C的溫度進行。 方案 19
方案19示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (4) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (b) 中所定義）可由具有式 (23) 的化合物或具有式 (24) 的化合物（其中R 10和R 11如方案17中所定義）形成。反應可以在對於在方案17中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 20
方案20示出了具有式 (23) 的某些化合物的合成路線。具有式 (23) 的化合物可由具有式 (19) 的化合物或具有式 (24) 的化合物（其中R 10和R 11如方案18中所定義）形成。反應可以在對於在方案18中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 21
方案21示出了具有式 (8) 的某些化合物的合成路線。具有式 (8) 的化合物（其中R 7如式 (I) 組 (b) 中所定義）可由具有式 (25) 的化合物或具有式 (26) 的化合物（其中R 10和R 11如方案17中所定義）形成。反應可以在對於在方案17中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 22
方案22示出了具有式 (25) 的某些化合物的合成路線。具有式 (25) 的化合物可由具有式 (18) 的化合物或具有式 (26) 的化合物（其中R 10和R 11如方案18中所定義）形成。反應可以在對於在方案18中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 23
方案23示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (4) 的化合物（其中R 7如式 (I) 組 (b) 中所定義）可由具有式 (27) 或式 (28) 的化合物（其中R 10和R 11如方案17中所定義）形成。反應可以在對於在方案17中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 24
方案24示出了具有式 (27) 的某些化合物的合成路線。具有式 (27) 的化合物可由具有式 (20) 或式 (28) 的化合物（其中R 10和R 11如方案18中所定義）形成。反應可以在對於在方案18中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 25
方案25示出了具有式 (8) 的某些化合物的合成路線。具有式 (29) 的化合物可以藉由與鹵代烷、磺酸烷基酯或三氟甲磺酸烷基酯反應轉化成具有式 (8) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義）。該反應可以藉由鹼（例如NaOH、K 2CO 3等）在合適的溶劑（例如DMF等）中在範圍通常為20°C到回流的溫度被促進。 方案 26
方案26示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (4) 的化合物（其中R 6如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義）可由具有式 (30) 的化合物形成。反應可以在對於在方案25中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 27
方案27示出了具有式 (8) 的某些化合物的合成路線。具有式 (8) 的化合物（其中R 7如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義）可由具有式 (31) 的化合物形成。反應可以在對於在方案25中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 28
方案28示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (4) 的化合物（其中R 7如式 (I) 組 (d) 和 (e) 中所定義）可由具有式 (32) 的化合物形成。反應可以在對於在方案25中所述之類似反應所述之條件下進行。 方案 29
方案29示出了具有式 (4) 的某些化合物的合成路線。具有式 (35) 的化合物（其中R 6和R 7如式 (I) 中所定義）可以由具有式 (33) 的化合物或由具有式 (34) 的化合物使用在對於方案5、9、17和18中所述之類似反應所述之條件下進行的合成方法形成。
具有式 (4) 的化合物可以藉由在密封容器中使具有式 (35) 的化合物與一氧化碳，典型地在10 atm的壓力下，在範圍從典型地80°C至120°C的溫度下反應來形成。反應可以在鹼（例如TEA等）的存在下在合適的醇（例如MeOH、EtOH等）的存在下在合適的溶劑中或使用醇作為溶劑用合適的Pd試劑（例如，Pd(dppf)Cl 2DCM等）催化。 方案 30
方案30示出了具有式 (2) 的某些化合物的合成路線。具有式 (38) 的化合物可以藉由在密封容器中或在微波反應器中的密封管中使具有式 (36) 的化合物與具有式 (37) 的2-酮羧酸或其鹽（例如鈉鹽等）在鹼（例如NaOH等）的存在下在水中，在回流溫度下或在範圍從典型地100°C至160°C的高溫下反應來形成。
具有式 (2) 化合物可以藉由在密封容器中或在微波爐中的密封管中在範圍從典型地150°C至250°C的高溫下加熱純的或在合適的溶劑（例如水等）中的具有式 (38) 化合物來形成。
應當理解：(i) 本揭露中所述之有機反應根據熟悉該項技術者已知的實驗室實踐進行；(ii) 本揭露中所述之反應中的一些可以視需要以與本文中列出的不同的順序進行；(iii) 本揭露中的化合物的手性異構物可以在合成過程的任何階段藉由使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的手性拆分劑、使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的或如實例中另外進一步描述的手性層析方法來拆分；(iv) 在上述一些步驟中可能視需要需要另外的和/或其他保護基團；以及 (v) 可以使用描述於文獻中以及熟悉該項技術者已知之方法視需要進行去保護步驟。例如，官能基的保護和去保護描述於 Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團], 第3版, T.W. Greene和P.G.M. Wutz, 威利國際科學出版社（Wiley-Interscience）（1999），該出版物藉由引用併入本文。 VIII. 實例
以下對實驗、程序、實例和中間體的描述旨在示例本揭露之實施方式。它們絕不是限制性的。本揭露之其他化合物可以使用該等實例中所示之方法（單獨或與本領域通常已知的技術組合）來製備。 A. 通用條件
除非另有說明，否則： (i) 操作在室溫（rt）下（即，在17°C至25°C的範圍內）以及在惰性氣體（如N 2）氣氛下進行； (ii) 在反應涉及使用微波反應器時，使用以下微波反應器中的一種：Biotage引發器、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smith creator（Personal Chemistry Smith Creator）或CEM探測器； (iii) 其中反應係指使用LED照射，來自HepatoChem公司的商業標準化EvoluChem™ PhotoRedOx Box光反應器（配備Kessil H150藍色LED（456 nm，34W））或來自Penn Photon Devices公司的商業標準化光反應器m2（配備LED模組（365 nm））； (iv) 通常，反應過程之後接著係薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC），其通常偶聯至質譜儀（LCMS）； (v) 必要時，有機溶液經無水MgSO 4或Na 2SO 4、或藉由使用ISOLUTE®相分離器乾燥，並且後處理程序使用傳統的相分離技術進行； (vi) 藉由在真空中旋轉蒸發或在Genevac HT-4/EZ-2或Biotage V10中進行蒸發； (vii) 除非另外說明，否則快速柱層析法使用Grace Reveleris® X2快速系統或類似系統在正相二氧化矽上使用默克公司（Merck）矽膠（Art. 9385）或預填裝筒如Biotage® SNAP筒（40-63 μm二氧化矽，4-330 g）、Biotage® Sfär二氧化矽HC D筒（20 µm，10-100 g）、Interchim puriFlash™筒（25 µm，4-120 g）、Interchim puriFlash™筒（50 µm，25-330 g）、Grace™ GraceResolv™二氧化矽快速筒（4-120 g）或艾傑爾公司（Agela）的快速柱二氧化矽-CS筒（80-330 g），或在反向二氧化矽上使用艾傑爾科技公司（Agela Technologies）的C-18，球形筒（20-35 µm，100A，80-330 g）手動或自動進行； (viii) 製備型反相HPLC和製備型反相SFC分別使用配備有MS和/或UV觸發級分收集儀器的標準HPLC和SFC儀器，使用如實驗部分中所述之等度或梯度流動相以及如下所述之以下方法之一進行： HPLC 製備方法：製備方法 A ：化合物藉由製備型HPLC在Kromasil C8柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 B ：化合物藉由製備型HPLC在XSelect CSH OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/TFA（0.05%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 C ：化合物藉由製備型HPLC在XSelect CSH OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 D ：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH 2-EP柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（NH 320 mM）作為流動相來純化； 製備方法 E ：化合物藉由製備型SFC在Phenomenex Luna Hilic柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（NH 320 mM）作為流動相來純化； 製備方法 F ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ OBD C18柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.05%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 G ：化合物藉由製備型HPLC在Atlantis Prep T3 OBD柱（10 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/TFA（0.05%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 H ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ OBD C18柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 I ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ OBD C18柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 J ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ OBD C18柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.05%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 K ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）/NH 3（0.1%，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 L ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 M ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）/NH 3（0.1%，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 N ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）/NH 3（0.1%，水性）緩衝系統中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 O ：化合物藉由製備型SFC在Waters™ Acquity UPC2 BEH 2-EP柱（3.5 μm，100 × 3 mm ID）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（NH 320 mM）作為流動相來純化； 製備方法 P ：化合物藉由製備型SFC在Waters™ BEH柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O（NH 320 mM）作為流動相來純化； 製備方法 R ：化合物藉由製備型HPLC在Waters™ Sunfire™ C18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1 M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 S ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ OBD C18柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O（pH 10）中的梯度作為流動相來純化；和 製備方法 T:化合物藉由製備型SFC在CHIRAL ART直鏈澱粉-SA（5 μm，250 × 20 mm ID）上使用在CO 2中的MeOH/H 2O作為流動相來純化； 將相關級分收集、合併並冷凍乾燥，以給出純化的化合物，或將相關級分收集、合併，並在減壓下濃縮、用DCM或EtOAc萃取，並將有機相經Na 2SO 4或藉由使用相分離器乾燥，然後在減壓下濃縮，以給出純化的化合物； (ix) 手性製備型層析法分別使用標準HPLC或SFC儀器上的HPLC或SFC，以及使用如實驗部分所述之流動相等度或梯度運行來進行； (x) 在存在的情況下，產率不一定係可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應； (xi) 在將某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得的情況下，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量； (xii) 一般而言，具有式 (I) 的終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；質子NMR化學位移值分別使用Bruker Avance III 300、400、500和600光譜儀，在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作以δ標度測量。典型地，該等實驗在25°C下記錄。化學位移以ppm給出，且溶劑作為內標。僅在NMR中檢測到時才報告雜原子上的質子如NH和OH質子，因此可能缺失。在某些情況下，質子可能被溶劑峰遮蔽或部分遮蔽，並因此將缺失且未報告或報告為與溶劑重疊的多重峰。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰（quintet）；和p，五峰（pentet）。在一些情況下，具有式 (I) 的終產物的結構可能在NMR光譜中表現為旋轉異構物，在這種情況下，僅報告了主要旋轉異構物的峰。電灑質譜數據使用偶聯到沃特斯（Waters）單四極桿質譜儀或類似設備的採集正負離子數據的沃特斯Acquity UPLC來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子；高解析度電灑質譜數據使用偶聯到採集正負離子數據的沃特斯Acquity UPLC的沃特斯XEVO qToF質譜儀或類似設備來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子； (xiii) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析型HPLC/UPLC和/或NMR分析和/或質譜法來評定； (xiv) 除非另有說明，否則包含不對稱的碳和/或硫原子的化合物未經拆分； (xv) 通常，實例和中間體化合物使用來自珀金埃爾默公司（PerkinElmer）的ChemDraw專業版本19.0.0.22或20.0.2.51來命名。ChemDraw專業版本19.0.0.22和20.0.2.51使用立體化學的Cahn-Ingold-Prelog（CIP）規則生成化學結構名稱，並在生成化學名稱時盡可能遵循IUPAC規則。立體異構物藉由名稱中引用的立體描述符相互區分，並根據CIP規則進行分配。 ---ChemDraw視需要在立體中心的圖形表示中使用標記（如「 &」和「 或」）來描述結構中存在的立體化學中心的組態。通常，在立體中心處含有標記「 &」的實例和中間體的化學結構意指這樣的實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( R ) 和 ( S ) 的混合物；並且標記「或」意指此實例或中間體在該立體中心處的組態係 ( S ) 或 ( R )。絕對的、未指定的「 &」和「或」立體中心都可以存在於單一結構中。 ---通常，對於其中所有立體中心都被指定為「 &」的實例和中間體的結構，該結構以「外消旋-（ rac-）」前綴命名。對於其中所有立體中心都被指定為「 or」的實例和中間體的結構，該結構以「 rel-」前綴命名。 ---通常，使用描述符 ( RS) 和 ( SR) 命名實例和中間體化合物，以表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 &」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 &」。描述符 ( R*) 和 ( S*) 用於表示具有多個手性中心的化學結構的總體「 或」中心，在該多個手性中心中只有一些被指定為「 或」。 ---通常，描述符 ( r ) 和 ( s ) 用於描述實例和中間體結構中任何偽不對稱中心的絕對組態。 ---通常，對於給定的手性HPLC柱和洗脫液，標記「 異構物 1」對應於第一洗脫異構物，並且「 異構物 2」對應於第二洗脫異構物，並且用於區分在一個或多個立體中心上具有絕對未知組態的含有一個或多個立體中心的兩種異構物； (xvi) 在反應係指脫氣或吹掃時，這可以例如藉由用恒定氮氣流吹掃反應溶劑一段合適的時間（例如5至10 min）來進行； (xvii) 其中反應指的是應用排空-再填充循環，這可以藉由對反應容器施加真空然後再填充惰性氣體（通常為N 2或氬）來排空反應容器來進行。這個過程通常會重複，通常是三次；以及 (xvii) 除了以上提到的名稱以外，還使用了以下縮寫：
AgOTf 三氟甲磺酸銀 Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6 [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶- N1, N1']雙-[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C]六氟磷酸銥(III) CAS編號870987-63-6
AIBN 2,2'-偶氮雙(2-甲基-丙腈), 2-(偶氮(1-氰基-1-甲基乙基))-2-甲基丙腈 LC 液相層析法
Ala 丙胺酸 LED 發光二極體
AMC 7-胺基-4-甲基香豆素 MeCN 乙腈
Aq 水性 MeI 甲基碘
bbbpy 4,4'-二- 三級丁基-2,2'-聯吡啶基 MeOH 甲醇
雙(皮那醇(pinacolato))二硼 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) MS 質譜法
BSA 牛血清白蛋白 MW 分子量
t-BuXPhos 二- 三級丁基 (2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)-磷烷 m/z 質譜峰
calcd 計算值 NiCl 2•DME 氯化鎳(II) 2-甲氧基乙基醚錯合物
CL int 固有清除率 NMR 核磁共振
Chaps (3-((3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基)-1-丙烷磺酸鹽) OTf 三氟甲磺酸鹽
CR 濃度反應 P app 表觀滲透係數
DAST 二乙基胺基三氟化硫 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
DCM 二氯甲烷 PCR 聚合酶鏈反應
戴斯-馬丁高碘烷 3-側氧基-1λ 5-苯并[ d][1,2]碘氧雜戊環-1,1,1(3 H)-三基三乙酸酯 Pd 2(dba) 3•CHCl 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物
DIPEA N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 Pd(dppf)Cl 2•DCM 1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氯鈀(II)與二氯甲烷的錯合物（1 : 1）
DME 二甲醚 Pd(OAc) 2 乙酸鈀(II)
DMF N, N-二甲基甲醯胺 Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀(0)
DMSO 二甲亞碸 PK 藥物動力學
dtbbpy 4-三級丁基-2-(4-三級丁基吡啶-2-基)-吡啶 PREP 脯胺醯寡肽酶
EDC 3-(乙基亞胺基-亞甲基-胺基)- N,N-二甲基-丙-1-胺；鹽酸化物 Pro 脯胺酸
ESI 電灑電離 口昆啶 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷
EtOAc 乙酸乙酯 RhCl(PPh 3) 3 三(三苯基膦)氯化銠 (I) [CAS編號14694-95-2]
EtOH 乙醇 rt 室溫
Et 2Zn 二乙鋅 RU 反應單位
FA 甲酸 sat 飽和
FAC 最終測定濃度 SD 標準差
FAP 脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白 Selectfluor 1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽
(g) 氣體 SFC 超臨界流體層析法
gly 甘胺酸 TBAF 四正丁基氟化銨
HATU (1-(雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]-吡啶鎓-3-側氧基六氟磷酸鹽 TCEP 三(2-羧基乙基)-膦鹽酸鹽
hDPP7 人二肽基肽酶VII TEA 三乙胺
hDPP8 人二肽基肽酶VIII TFA 三氟乙酸
hDPP9 人二肽基肽酶IX THF 四氫呋喃
HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸) TLC 薄層層析法
hFAP 人脯胺醯內肽酶成纖維細胞活化蛋白 TMB 2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜硼環己烷
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇 T3P 丙烷膦酸酐
his 組胺酸 Tris HCl 三(羥基甲基)胺基甲烷鹽酸鹽
HOBt 1-羥基苯并三唑; 水合物 Triton X-100 t-辛基苯氧基聚乙氧基-乙醇
HPLC 高效液相層析法 (三甲基矽基)乙腈 (CH 3) 3SiCH 2CN
hPREP 人脯胺醯寡肽酶 三(三甲基矽基)矽烷 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽基)丙矽烷
HRMS 高解析度質譜法 UPLC 超高效液相層析法
HSi(SiMe 3) 3 1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽基)-丙矽烷 UV 紫外線
IC 50 半最大抑制濃度 XantPhos (9,9-二甲基-9 H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基-磷烷)
ID 內徑 XPhos 二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷
單位
A 埃
C 攝氏
DA 道耳頓
g 克
h 小時
M 莫耳
MHz 兆赫
mg 毫克
min 分鐘
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫莫耳
µL 微升
µm 微米
µmol 微莫耳
nm 奈米
rpm 每分鐘轉數
v/v 體積/體積
W 瓦
B. 中間體化合物 中間體 1 ： 三級丁基 (2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸酯
在0°C將DIPEA（3.0 mL，17 mmol）和HATU（2.28 g，5.99 mmol）添加到(三級丁氧基羰基)甘胺酸（1.0 g，5.7 mmol）在DMF（17.2 mL）中的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌15 min。添加(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （1.6 g，5.7 mmol）在DMF（11.5 mL）中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，將有機相依次用1 M檸檬酸（水性，含有0.5 mL鹽水）和1 M檸檬酸（水性）洗滌，然後用飽和NaHCO 3（水性）洗滌三次。使用相分離器乾燥有機相並在真空中蒸發。將粗產物藉由二氧化矽上的正相快速層析純化（梯度：庚烷中的10-100% EtOAc）。收集含有化合物的級分，在真空中濃縮並藉由二氧化矽上的正相快速層析純化（梯度：庚烷中的0-100% EtOAc）以給出標題化合物（1.24 g，82%）： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 5.03 (dd, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.11 - 0.98 (m, 1H), 0.98 - 0.82 (m, 1H)。 中間體 2 ： (1 S,3 S,5 S)-2- 甘胺醯 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲腈 4- 甲基苯磺酸酯
將 三級丁基(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧基乙基)胺基甲酸酯 中間體 1（1.24 g，4.67 mmol）溶解在MeCN（12 mL）中並將反應混合物在冰浴上冷卻。添加4-甲基苯磺酸水合物（1.24 g，6.54 mmol）並將反應混合物在0°C攪拌15 min，然後使其達到室溫並在室溫攪拌29 h。將反應混合物在真空中蒸發並將殘餘物懸浮在DCM中兩次，蒸發得到棕米色蛋白霜。將殘餘物懸浮在冷EtOAc中，同時保持在冰浴中。使固體沈降並使用巴斯德移液管除去EtOAc。將固體再次懸浮在冷EtOAc中，使其沈降，並除去有機相。真空乾燥固體以給出呈米色泡沫狀物的標題化合物（1.51 g）：MS (ESI) m/z[M+H] +166.2。 中間體 3 ： (1 S,3 S,5 S)-2- 甘胺醯 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲腈 鹽酸鹽
將12 M HCl（水性，1.13 mL，13.6 mmol）添加到三級丁基(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧基乙基)胺基甲酸酯 中間體 1（1.2 g，4.5 mmol）在MeOH（10.2 mL）中溶液中並且將透明無色溶液在室溫攪拌20 h。將反應混合物在真空中濃縮得到呈米色泡沫狀物的標題化合物（0.80 g，88%）； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 5.11 (dd, 1H), 4.26 - 3.97 (m, 2H), 3.65 (td, 1H), 2.68 (ddd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.97 (dq, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 1H)。 中間體 4 ： (1 S,3 S,5 S)-2- 甘胺醯 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲腈
將三級丁基(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-2-氧基乙基)胺基甲酸酯 中間體 1（3.0 g，11 mmol）和TFA（0.87 mL，11 mmol）溶解在DCM（300 mL）中，並且將反應混合物在20°C攪拌2 h。在真空中濃縮反應混合物，並且將粗產物在C18柱上藉由反相快速層析純化（梯度：水中的0-50% MeCN）以給出標題化合物（1.50 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +166； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 5.12 (dd, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.65 (td, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.99 (dq, 1H), 1.18 - 0.89 (m, 2H)。 中間體 5 ：三級丁基 (6- 溴喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在20°C將DIPEA（2.08 mL，11.9 mmol）添加到6-溴喹啉-4-甲酸（1.0 g，4.0 mmol）、三級丁基甘胺酸酯鹽酸鹽（0.80 g，4.8 mmol）、EDC（0.913 g，4.76 mmol）和HOBt（0.729 g，4.76 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中，並且將反應混合物在20°C攪拌16 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（水性，20 mL）和水（20 mL）淬滅並將懸浮液過濾。將固體用水洗滌並真空乾燥以給出標題化合物（1.40 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +365/367。 中間體 6 ： (6- 溴喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在20°C將TFA（1.0 mL，13 mmol）添加到三級丁基(6-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 5（0.25 g，0.68 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物溶解在水中並用飽和NaHCO 3（水性）鹼化至pH = 5-6。過濾反應混合物，用水洗滌固體並真空乾燥以給出標題化合物（0.130 g，61%）；MS (ESI) m/z[M+H] +309/311。 中間體 7 ：三級丁基 (7- 溴喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將7-溴喹啉-4-甲酸（4.50 g，17.9 mmol）、三級丁基甘胺酸酯鹽酸鹽（4.49 g，26.8 mmol）、EDC（5.13 g，26.8 mmol）、HOBt（3.62 g，26.8 mmol）和DIPEA（9.35 mL，53.6 mmol）在THF（80 mL）中的溶液在30°C攪拌15 h。在減壓下除去溶劑並將反應混合物用EtOAc（80 mL）稀釋。將有機相依次用飽和NaHCO 3（水性，2 × 35 mL）和水（35 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由二氧化矽上的正相快速層析純化（梯度：石油醚中的5-55% EtOAc）以給出標題化合物（6.0 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +365。 中間體 8 ： (7- 溴喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將TFA（40.5 mL，526 mmol）添加到三級丁基(7-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 7（1.20 g，3.29 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中並且將反應混合物在室溫攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除，以給出標題化合物（1.0 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +311。 中間體 9 ：三級丁基 (6-( 三氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將DIPEA（0.39 mL，2.2 mmol）添加到6-(三氟甲基)喹啉-4-甲酸（0.18 g，0.75 mmol）、三級丁基甘胺酸酯鹽酸鹽（0.15 g，0.90 mmol）、EDC（0.215 g，1.12 mmol）和HOBt（0.171 g，1.12 mmol）在DMF（2 mL）中的懸浮液中，並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（水性，20 mL）淬滅，並且過濾反應混合物。在真空下乾燥固體以便以給出標題化合物（0.220 g，83%）；MS (ESI) m/z[M+H] +335。 中間體 10 ： (6-( 三氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在0°C將TFA（0.478 mL，6.21 mmol）添加到三級丁基(6-(三氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 9（220 mg，0.62 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。在減壓下去除溶劑以給出粗標題化合物（120 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +299。 中間體 11 ：三級丁基 (6-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將(三丁基錫烷基)甲醇（0.527 g，1.64 mmol）添加至三級丁基(6-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 5（0.50 g，1.4 mmol）和Pd(PPh 3) 4（0.158 g，0.14 mmol）在脫氣的1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在80°C攪拌18 h。將反應用水（20 mL）淬滅，並且將混合物用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物（0.350 g，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +317。 中間體 12 ：三級丁基 (6-( 氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將DAST（0.125 mL，0.95 mmol）添加到三級丁基(6-(羥基甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 11（0.15 g，0.47 mmol）在DCM（3 mL）中的溶液中並且將反應混合物在18°C攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH；10 : 1）純化以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.077 g，51%）；MS (ESI) m/z[M+H] +319。 中間體 13 ： (6-( 氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在20°C和N 2（g）氣氛下將1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（1.20 mL，4.84 mmol）滴加至三級丁基(6-(氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 12（77 mg，0.24 mmol），並且將反應混合物在20°C攪拌20 h。在減壓下除去溶劑並將粗產物溶解在MeOH（2 mL）和水（0.67 mL）中。將LiOH（30 mg，1.3 mmol）添加至反應混合物中，並且將其在20°C攪拌4 h。在減壓下除去溶劑並且將殘餘物溶解在水（5 mL）中，並且將混合物用3 M HCl（水性）酸化至pH 6-7。將水層用DCM洗滌，然後在真空中濃縮以給出粗標題化合物（103 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +263。 中間體 14 ：三級丁基 (6- 乙醯基喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（0.593 g，1.64 mmol）添加至三級丁基(6-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 5（0.50 g，1.4 mmol）和Pd(dppf)Cl 2•DCM（0.112 g，0.14 mmol）在脫氣的甲苯（5 mL）中的混合物中，並將反應混合物在100°C攪拌18 h。將反應混合物用MeCN（5 mL）稀釋。添加6 M HCl（水性，0.1 mL）並將反應混合物攪拌20 min。將反應用水（15 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH，10:1）純化以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.430 g，96%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329。 中間體 15 ：三級丁基 (6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在0°C和N 2（g）氣氛下將在THF中的CH 3MgCl（在THF中3 M，0.51 mL，1.5 mmol）添加到三級丁基(6-乙醯基喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 14（0.20 g，0.61 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在0°C攪拌3 h。將反應用飽和NH 4Cl（水性，20 mL）淬滅，並用DCM（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH，10 : 1）純化以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.070 g，33%）；MS (ESI) m/z[M+H] +345。 中間體 16 ：三級丁基 (6-(2- 氟丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在19°C將DAST（0.153 mL，1.16 mmol）添加到三級丁基(7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 15（100 mg，0.29 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌19 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH；10 : 1）純化以給出呈淡黃色膠狀物的標題化合物（30 mg，粗品）；MS (ESI) m/z[M+H] +347。 中間體 17 ： (6-(2- 氟丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在20°C將TFA（0.267 mL，3.46 mmol）添加到三級丁基(6-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 16（30 mg）在DCM（0.5 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物在真空下乾燥，以給出呈橙色膠狀物的粗標題化合物（30 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +291。 中間體 18 ： (6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在20°C將TFA（0.215 mL，2.79 mmol）添加到三級丁基(7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 15（48 mg，0.14 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌3 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物在真空下乾燥，以給出呈淡橙色膠狀物的粗標題化合物（50 mg，89%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)。 中間體 19 ：三級丁基 (6-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將NaBH 4（42 mg，1.1 mmol）添加到 三級丁基(6-乙醯基喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 14（120 mg，0.37 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中並將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應用水（10 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH，10 : 1）純化以給出標題化合物（90 mg，74%）；MS (ESI) m/z[M+H] +331。 中間體 20 ： (6-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將TFA（0.117 mL，1.51 mmol）添加到三級丁基(6-(1-羥基乙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 19（100 mg，0.30 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。在減壓下去除溶劑以給出粗標題化合物（100 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +289.1。 中間體 21 ：甲基 6- 乙醯基喹啉 -4- 甲酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（1.63 g，4.51 mmol）一次性添加至甲基6-溴喹啉-4-甲酸酯（0.80 g，3.0 mmol）和Pd(dppf)Cl2•DCM（0.22 g，0.30 mmol）在甲苯（10 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在100°C攪拌4 h。將反應混合物用4 M HCl中的1,4-二㗁𠮿稀釋並在20°C攪拌30 min。將反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc:石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（610 mg，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +229。 中間體 22 ：甲基 6-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將NaBH 4（27 mg，0.65 mmol）添加到甲基6-乙醯基喹啉-4-甲酸酯 中間體 21（300 mg，1.31 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc:戊烷，1 : 1）純化以給出標題化合物（200 mg，66%）；MS (ESI) m/z[M+H] +232。 中間體 23 ：甲基 6-(1- 甲氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在0°C將NaH（在油中60%，42 mg，1.0 mmol）添加到甲基6-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 22（120 mg，0.52 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C攪拌10 min。將CH 3I（110 mg，0.78 mmol）添加至反應混合物中，並且將其在0°C攪拌1 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（80 mg，63%）；MS (ESI) m/z[M+H] +246。 中間體 24 ： 6-(1- 甲氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將LiOH（12 mg，0.49 mmol）添加到甲基6-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 23（30 mg，0.12 mmol）在MeOH（0.9 mL）和水（0.3 mL）中的溶液中並將反應混合物在20°C攪拌3 h。在減壓下除去溶劑並且將殘餘物用2 M HCl（水性）酸化至pH約6-7。將水相用DCM洗滌，並且在真空中濃縮以給出粗標題化合物（30 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +232。 中間體 25 ：甲基 6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在0°C和N 2（g）氣氛下將CH 3MgCl（在THF中3 M，0.87 mL，2.6 mmol）滴加到甲基6-乙醯基喹啉-4-甲酸酯 中間體 21（0.30 g，1.3 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C攪拌3 h。用飽和NH 4Cl（aq，20 mL）淬滅反應並用DCM（3×20 mL）萃取混合物。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH，10 : 1）純化以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（0.20 g，62%）；MS (ESI) m/z[M+H] +246。 中間體 26 ：甲基 6-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將NaH（在油中60%，24 mg，0.61 mmol）添加到甲基6-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 25（100 mg，0.41 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌30 min。將CH 3I（0.051 mL，0.82 mmol）添加至反應混合物中，並且將其在室溫攪拌16 h。使用（70 mg，0.29 mmol） 中間體 25如上所述製備另外一批。合併來自兩個批次的反應混合物，並且將用水（10 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH，10 : 1）純化以給出呈棕色膠狀物的標題化合物（70 mg，48%）；MS (ESI) m/z[M+H] +260.1。 中間體 27 ： 6-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將LiOH（9 mg，0.4 mmol）添加到甲基6-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 26（50 mg，0.19 mmol）在MeOH（0.9 mL）和水（0.3 mL）中的溶液中並將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應混合物用2 M HCl（水性）酸化至pH約5-6，並且將反應混合物濃縮至乾以給出粗標題化合物（60 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +246。 中間體 28 ：甲基 6-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將(三丁基甲錫烷基)甲醇（1.45 g，4.51 mmol）添加到甲基6-溴喹啉-4-甲酸酯（1.0 g，3.8 mmol）和Pd(PPh 3) 4（0.43 g，0.38 mmol）在脫氣甲苯（25 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在80°C攪拌18 h。將溶劑在減壓下去除，並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 戊烷，3 : 2）純化以給出標題化合物（0.62 g，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +218。 中間體 29 ：甲基 6-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在25°C在N 2（g）的氣氛下將AgOTf（1.04 g，4.05 mmol）、Selectfluor（1.08 g，3.04 mmol）和2-氟吡啶（393 mg，4.05 mmol）添加到甲基6-(羥基甲基)-喹啉-4-甲酸酯 中間體 28（440 mg，2.03 mmol）、(CH 3) 3SiCF 3（576 mg，4.05 mmol）和KF（353 mg，6.08 mmol）在EtOAc（9.4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（240 mg，42%）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 30 ： 6-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將NaOH（194 mg，4.84 mmol）添加到甲基6-((三氟甲氧基)甲基)-喹啉-4-甲酸酯 中間體 29（230 mg，0.81 mmol）在MeOH（4 mL）和水（1 mL）中的溶液中並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（170 mg，78%）；MS (ESI) m/z[M+H] +271。 中間體 31 ：甲基 7- 乙醯基喹啉 -4- 甲酸酯
在N 2（g）氣氛下將Pd(PPh 3)4（1.18 g，1.02 mmol）添加到甲基7-溴喹啉-4-甲酸酯（2.72 g，10.2 mmol）和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（4.81 g，13.3 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的溶液中，並將反應混合物在80°C攪拌16 h。將反應混合物冷卻並用MeCN（20 mL）稀釋。添加2 M HCl（水性，10 mL）並將反應混合物攪拌30 min。將反應混合物倒入水（50 mL）中並用EtOAc（3×60 mL）萃取混合物。將合併的有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由二氧化矽上的正相快速層析純化（梯度：石油醚中的0-50% EtOAc）以給出標題化合物（2.1 g，89%）；MS (ESI) m/z[M+H] +230。 中間體 32 ：甲基 7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將MeMgBr（在THF中3.2 M，1.64 mL，5.23 mmol）滴加到甲基7-乙醯基喹啉-4-甲酸酯 中間體 31（300 mg，1.31 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中並將反應混合物在0°C攪拌4 h。用飽和NH 4Cl（水性，5 mL）淬滅反應並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取混合物。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出標題化合物（120 mg，37%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。 中間體 33 ：甲基 7-(2- 氟丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將DAST（0.404 mL，3.06 mmol）添加到甲基7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 32（150 mg，0.61 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌16 h。將混合物用水（20 mL）淬滅，並且將混合物用EtOAc（2 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，並且將粗產物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以給出標題化合物（60 mg，40%）；MS (ESI) m/z[M+H] +248。 中間體 34 ： 7-(2- 氟丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將甲基7-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 33（60 mg，0.24 mmol）和NaOH（48 mg，1.2 mmol）溶解在MeOH（2 mL）和水（0.5 mL）中，並將反應混合物在35°C攪拌3 h。使用2 M HCl（水性，1 mL）將反應混合物的pH調節至5。將混合物用EtOAc（20 mL）稀釋並依次用飽和鹽水（2 × 10 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發以給出粗標題化合物（30 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +234。 中間體 35 ：三級丁基 (7-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在20°C在N 2（g）氣氛下將Pd(dppf)Cl 2•DCM（112 mg，0.14 mmol）一次性添加到三級丁基(7-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 7（500 mg，1.37 mmol）和(三丁基甲錫烷基)甲醇（484 mg，1.51 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在80°C攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（350 mg，81%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.36 (m, 與溶劑重疊), 1.56 (s, 9H)。 中間體 36 ：三級丁基 (7-( 二氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯 步驟 a) 三級丁基 (7- 甲醯基喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將戴斯-馬丁高碘烷（1488 mg，3.51 mmol）分批添加到三級丁基(7-(羥基甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 35（370 mg，1.17 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中並將反應混合物在35°C攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋並用水（2 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出步驟a) 副標題化合物（250 mg，粗品）。 步驟 b) 三級丁基 (7-( 二氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將DAST（0.841 mL，6.36 mmol）滴加到三級丁基(7-甲醯基喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間步驟 a)（250 mg，0.80 mmol ）在DCM（5 mL）中的溶液紅，並將反應混合物在0°C攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並用飽和鹽水（2 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，並且將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出呈黃色液體的標題化合物（100 mg，37%）；MS (ESI) m/z[M+H] +337。 中間體 37 ： (7-( 二氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（0.037 mL，1.5 mmol）滴加到三級丁基(7-(二氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 36（100 mg，0.30 mmol）在1.4-二㗁𠮿（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在35°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮以給出粗標題化合物（50 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +284。 中間體 38 ：三級丁基 (7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將DIPEA（0.369 mL，2.11 mmol）添加到7-(三氟甲基)-喹啉-4-甲酸（0.17 g，0.70 mmol）、三級丁基甘胺酸酯鹽酸鹽（0.142 g，0.85 mmol）、EDC（0.203 g，1.06 mmol）和HOBt（0.162 g，1.06 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，20 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（0.150 g，60%）；MS (ESI) m/z[M+H] +355。 中間體 39 ： (7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在0°C將1.4-二㗁𠮿中的4 M HCl（1.06 mL，4.23 mmol）添加到三級丁基(7-(三氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 38（150 mg，0.42 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌4 h。在減壓下去除溶劑以給出粗標題化合物（0.180 g）；MS (ESI) m/z[M+H] +299。 中間體 40 ：三級丁基 (7-( 氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在0°C將DAST（550 mg，3.41 mmol）添加到三級丁基(7-(羥基甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 35（540 mg，1.71 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌4 h。將反應混合物倒入飽和NaHCO 3（水性，100 mL）中並用DCM（3 × 50 mL）萃取混合物。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（250 mg，46%）；MS (ESI) m/z[M+H] +318。 中間體 41 ： (7-( 氟甲基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（2.0 mL，2.5 mmol）添加到三級丁基(7-(氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 40（200 mg，0.63 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮以給出粗標題化合物（105 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +262。 中間體 42 ：三級丁基 (7- 乙醯基喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在N 2（g）氣氛下將三級丁基(7-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 7（800 mg，2.19 mmol）、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（949 mg，2.63 mmol）和Pd(dppf)Cl 2•DCM（160 mg，0.22 mmol）懸浮於甲苯（10 mL）中，並將反應混合物在100°C攪拌12 h。將反應混合物用2M HCl（aq）酸化至pH 6，並將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，2 : 1）純化以給出標題化合物（400 mg，56%）；MS (ESI) m/z[M+H] +329。 中間體 43 ：三級丁基 (7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
將NaBH 4（28 mg，0.73 mmol）添加到 三級丁基（7-乙醯基喹啉-4-羰基）甘胺酸鹽 中間體 42（120 mg，0.37 mmol）在THF（1 mL）中並將反應混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並依次用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，3 : 2）純化以給出標題化合物（98 mg，81%）；MS (ESI) m/z[M+H] +331。 中間體 44 ： (7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將TFA（0.069 mL，0.89 mmol）添加到三級丁基(7-(1-羥基乙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 43（98 mg，0.30 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中並將反應混合物在20°C攪拌4 h。在減壓下去除溶劑以給出粗標題化合物（100 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +275。 中間體 45 ：三級丁基 (7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在0°C和N 2（g）氣氛下將MeMgCl（在THF中3 M，0.25 mL，0.76 mmol）添加到三級丁基(6-乙醯基喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 42（100 mg，0.30 mmol）在THF（1 mL）中的溶液紅，並將反應混合物在0°C攪拌3 h。用飽和NH 4Cl（水性，10 mL）淬滅反應，並用EtOAc（3×10 mL）萃取混合物。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈橙色膠狀物的標題化合物（6.0 mg，57%）；MS (ESI) m/z[M+H] +345。 中間體 46 ： (7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將TFA（5.0 mL，65 mmol）緩慢添加到三級丁基(7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 45（110 mg，0.32 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液紅並將反應混合物在25°C攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物以給出粗標題化合物（75 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +289。 中間體 47 ：甲基 7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在0°C將NaBH 4（136 mg，3.60 mmol）添加到甲基7-乙醯基喹啉-4-甲酸酯 中間體 31（550 mg，2.40 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中，將反應混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物用水（50 mL）稀釋並用EtOAc（3×50 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈黃色油狀物的標題化合物（420 mg，76%）；MS (ESI) m/z[M+H] +232。 中間體 48 ：甲基 7-(1- 甲氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在0°C和N 2（g）氣氛下將NaH（在油中60%，26 mg，0.65 mmol）添加到甲基7-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 47（100 mg，0.43 mmol）在DMF（1.5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0°C並添加CH 3I（0.054 mL，0.86 mmol）並將反應混合物緩慢升溫至室溫，然後在室溫攪拌2 h。將反應用水（10 mL）淬滅，並且將混合物用EtOAc（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以給出呈淡黃色膠狀物的標題化合物（60 mg，57%）；MS (ESI) m/z[M+H] +246。 中間體 49 ： 7-(1- 甲氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
在N 2（g）的氣氛下將LiOH（18 mg，0.73 mmol）添加到甲基7-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 48（60 mg，0.24 mmol）在MeOH（0.9 mL）和水（0.3 mL）中的溶液中並將反應混合物在20°C攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，將殘餘物溶解在水中並用2 M HCl（水性）酸化至pH約5-6。將混合物用DCM洗滌，並且將水層減壓濃縮以給出粗標題化合物（60 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +232。 中間體 50 ：甲基 7-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在0°C將NaH（在油中60%，42 mg，1.06 mmol）分批添加到甲基7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 32（130 mg，0.53 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在0°C攪拌30 min。添加CH 3I（226 mg，1.59 mmol），並將反應混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並用飽和NH 4Cl（水性，2 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發以給出標題化合物（80 mg，58%）； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。 中間體 51 ： 7-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將甲基7-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 50（100 mg，0.39 mmol）和NaOH（77 mg，1.9 mmol）溶解在MeOH（4 mL）和水（1 mL）中，並將反應混合物在20°C攪拌1 h。將混合物在真空中濃縮以給出粗標題化合物（60 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +246。 中間體 52 ：甲基 7-( 羥基甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在20°C將甲基7-溴喹啉-4-甲酸酯（600 mg，2.25 mmol）、(三丁基錫基)-甲醇（1.08 g，3.38 mmol）和Pd(PPh 3) 4（261 mg，0.23 mmol）懸浮於1,4-二㗁𠮿（10 mL）中，並將反應混合物在80°C攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc）純化以給出標題化合物（450 mg，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +218。 中間體 53 ：甲基 7-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在N 2（g）氣氛下將AgOTf（710 mg，2.76 mmol）、Selectfluor（734 mg，2.07 mmol）、KF（241 mg，4.14 mmol）和甲基7-(羥基甲基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 52（300 mg，1.38 mmol）溶解在EtOAc（4 mL）中並將反應混合物在室溫攪拌2 min。添加2-氟吡啶（268 mg，2.76 mmol）和(CH 3) 3SiCF 3393 mg，2.76 mmol），將反應混合物在20°C攪拌12 h。通過矽藻土過濾反應混合物。將濾液在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（200 mg，51%）；MS (ESI) m/z[M+H] +286。 中間體 54 ：甲基 7-(1-( 三氟甲氧基 ) 乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將(CH 3) 3SiCF 3（1.48 g，10.4 mmol）添加到甲基7-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 47（800 mg，3.46 mmol）、Selectfluor（1.84 g，5.19 mmol）、AgOTf（2.67 g，10.4 mmol）、2-氟吡啶（0.892 mL，10.4 mmol）、2,6-二-三級丁基苯酚（357 mg，1.73 mmol）和KF（804 mg，13.8 mmol）在EtOAc（100 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌96 h。通過矽藻土過濾反應混合物。將濾液用水（2 × 60 mL）洗滌，並且減有機層用Na 2SO 4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（152 mg，15%）；MS (ESI) m/z[M+H] +300。 中間體 55 ： 7-(1-( 三氟甲氧基 ) 乙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將NaOH（40 mg，1.0 mmol）添加到甲基7-(1-(三氟甲氧基)乙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 54（150 mg，0.50 mmol）在EtOH（20 mL）中的溶液中,並將反應混合物在40°C攪拌3 h。真空除去溶劑以給出粗標題化合物（150 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +286。 中間體 56 ：三級丁基 (7-(1- 乙氧基乙烯基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在19°C在N 2（g）氣氛下將Pd(dppf)Cl 2•DCM（112 mg，0.14 mmol）一次性添加到三級丁基(7-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 7（500 mg，1.37 mmol）和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（593 mg，1.64 mmol）在甲苯（8 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在100°C攪拌8 h。將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋。將有機層用飽和鹽水（2 × 100 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（350 mg，72%）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 (d, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.50 (t, 3H)。 中間體 57 ：三級丁基 (7-(1- 乙氧基環丙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在-78°C和在N 2（g）的氣氛下將CH 2I 2（451 mg，1.68 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液添加到Et 2Zn（在己烷中15 wt%，693 mg，0.84 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在-15°C攪拌30 min。添加TFA（65 µL，0.84 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液，並將反應混合物在-15°C攪拌30 min。在-15°C添加三級丁基(7-(1-乙氧基乙烯基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 56（300 mg，0.84 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液，並將反應混合物在室溫攪拌3 h。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋並用飽和NH 4Cl（4 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發以給出粗標題產物（200 mg）：MS (ESI) m/z[M+H] +371。 中間體 58 ： (7-(1- 乙氧基環丙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
將1,4-二㗁𠮿中的4 M HCl（4.0 mL，16 mmol）添加至三級丁基(7-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 57（200 mg，0.54 mmol），並將反應混合物在35°C攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮以給出粗標題化合物（100 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 59 ：三級丁基 (6-(1- 甲基環丙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將Dtbbpy（0.022 g，0.08 mmol）添加至NiCl 2•DME（0.012 g，0.05 mmol）在脫氣DME（12 mL）中的混合物中並且將所得混合物在20°C攪拌30 min。添加三(三甲基矽基)矽烷（0.272 g，1.10 mmol）、三級丁基(6-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 5（0.20 g，0.55 mmol）、1-溴-1-甲基環丙烷（0.148 g，1.10 mmol）、Na 2CO 3（0.174 g，1.64 mmol）和[Ir{dF(CF 3)ppy} 2(dtbbpy)]PF 6（0.012 g，11 µmol），並且將反應混合物在34 W藍色LED光照射下在N 2（g）氣氛下在室溫攪拌20 h。將反應用水（20 mL）淬滅，並且將混合物用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化兩次以給出呈淺橙色膠狀物的標題化合物（0.21 g）：MS (ESI) m/z[M+H] +341。 中間體 60 ： (6-(1- 甲基環丙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在20°C將TFA（0.905 mL，11.8 mmol）添加到三級丁基(6-(1-甲基環丙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 59（0.20 g，0.59 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，並且將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B，（梯度：13-23%）純化以給出標題化合物（0.045 g，27%）：MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 61 ：甲基 6- 甲醯基喹啉 -4- 甲酸酯
將戴斯-馬丁高碘烷（4.64 g，10.9 mmol）添加到甲基6-(羥基甲基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 28（950 mg，4.37 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將粗產物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（850 mg，90%）：MS (ESI) m/z[M+H] +215。 中間體 62 ：甲基 6-(3-( 三甲基矽基 ) 丙醯基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在25°C和N 2（g）氣氛下將RhCl(PPh 3) 3（344 mg，0.37 mmol）和苯甲酸（91 mg，0.74 mmol）添加到甲基6-甲醯基喹啉-4-甲酸酯 中間體 61（800 mg，3.72 mmol）、3-甲基吡啶-2-胺（402 mg，3.72 mmol）和三甲基(乙烯基)矽烷（3.73 mg，37.2 mmol）在甲苯（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在150°C加熱2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（700 mg，60%）：MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 63 ：甲基 6-(1,1,1- 三氟 -2- 羥基 -4-( 三甲基矽基 ) 丁 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將(CH 3) 3SiCF 3（0.793 g，5.58 mmol）添加到甲基6-(3-(三甲基矽基)丙醯基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 62（1.1 g，3.5 mmol）和CsF（0.026 g，0.17 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌4 h。添加水（0.377 g，20.9 mmol）和TBAF（在THF中1 M，0.697 mL，0.70 mmol）並將反應混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物倒入飽和鹽水（50 mL）中，用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（450 mg，33%）；MS (ESI) m/z[M+H] +386.15。 中間體 64 ：甲基 6-(1,1,1- 三氟 -2-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 )-4-( 三甲基矽基 ) 丁 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在0°C將甲磺醯氯（61 mg，0.53 mmol）添加到甲基6-(1,1,1-三氟-2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 63（170 mg，0.44 mmol）和TEA（89 mg，0.88 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在0°C攪拌20 min，然後在25°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc:石油醚，1 : 1）純化以給出標題化合物（90 mg，44%）：MS (ESI) m/z[M+H] +463。 中間體 65 ： 6-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸 步驟 a) 甲基 6-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將吡啶（61 mg，0.78 mmol）添加到甲基6-(1,1,1-三氟-2-((甲基磺醯基)氧基)-4-(三甲基矽基)丁-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 64（180 mg，0.39 mmol）在HFIP（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物倒入0.5 M檸檬酸（水性，50 mL）中並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以給出呈黃色油狀物的標題化合物（100 mg，87%）；MS (ESI) m/z[M+H] +296.1。 步驟 b) 6-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
在25°C將NaOH（12 mg，0.30 mmol）添加到甲基6-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲酸酯 步驟 a)（90 mg，0.30 mmol）在MeOH（3 mL）和水（0.75 mL）中的溶液中，並將反應混合物在40°C加熱2 h。將反應混合物倒入水（50 mL）中，用2M HCl（水性）將pH調節至pH 3，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取混合物。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以得到呈黃色油狀物的標題化合物（80 mg，93%）；MS (ESI) m/z[M+H] +282.0。 中間體 66 ：甲基 6-(1- 乙氧基乙烯基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將甲基6-溴喹啉-4-甲酸酯（400 mg，1.50 mmol）、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（651 mg，1.80 mmol）和Pd(dppf) 2•DCM（123 mg，0.15 mmol）在1,4-二㗁𠮿（15 mL）中的溶液在80°C攪拌15 h。在減壓下除去溶劑並將殘餘物在真空下乾燥。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 戊烷，1 : 4）純化以給出標題化合物（300 mg，78%）：MS (ESI) m/z[M+H] +258。 中間體 67 ：甲基 6-(1- 乙氧基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在-78°C和N 2（g）氣氛下將CH 2I 2（1.25 g，4.66 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液添加到Et 2Zn（在己烷中15 wt%，288 mg，2.33 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中。添加完成後，將反應混合物在-15°C攪拌30 min。在-15°C添加TFA（0.180 mL，2.33 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液，並將反應混合物在-15°C攪拌30 min。在-5°C添加甲基6-(1-乙氧基乙烯基)-喹啉-4-甲酸酯 中間體 66（300 mg，1.17 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液，並且將反應混合物在20°C攪拌3 h。將反應混合物倒入水（50 mL）中，用DCM（2 × 100 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（120 mg，38%）：MS (ESI) m/z[M+H] +272。 中間體 68 ： 6-(1- 乙氧基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將甲基6-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 67（120 mg，0.44 mmol）和NaOH（88 mg，2.21 mmol）溶解在MeOH（2 mL）和水（0.5 mL）中，並將反應混合物在35°C攪拌2 h。使用0.1 M HCl（水性）將反應混合物的pH調節至6，並將混合物在真空中濃縮以給出粗標題化合物（100 mg）：MS (ESI) m/z[M+H] +258。 中間體 69 ：甲基 6-( 氰基甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將Pd 2(dba) 3•CHCl 3（194 mg，0.19 mmol）一次性添加到甲基6-溴喹啉-4-甲酸酯（500 mg，1.88 mmol）、2-(三甲基矽基)乙腈（277 mg，2.44 mmol）、ZnF 2（136 mg，1.32 mmol）和XantPhos（109 mg，0.19 mmol）在DMF（8 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在105°C攪拌10 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（340 mg，80%）: MS (ESI) m/z[M+H] +227。 中間體 70 ：甲基 6-(1- 氰基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將NaH（在礦物油中60%，53 mg，1.3 mmol）分批添加至甲基6-(氰基甲基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 69（300 mg，1.33 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中並將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加1,2-二溴乙烷（249 mg，1.33 mmol）並將反應混合物在20°C攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋，並用水（2 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 2）純化以給出標題化合物（200 mg，60%）: MS (ESI) m/z[M+H] +253。 中間體 71 ： 6-(1- 氰基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將甲基6-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 70（130 mg，0.52 mmol）和LiOH（25 mg，1.0 mmol）在THF（6 mL）和水（1 mL）中的溶液在室溫攪拌2 h。在減壓下去除溶劑。將反應混合物用2 M HCl（水性）酸化，藉由過濾收集沈澱，用水洗滌以給出粗標題化合物（70 mg）。MS (ESI) m/z[M+H] +239。 中間體 72 ：三級丁基 (7-(1- 甲基環丙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸酯
在20°C和N 2（g）氣氛下將Dtbbpy（0.022 g，0.08 mmol）添加至NiCl 2•DME（0.012 g，0.05 mmol）在脫氣DME（12 mL）中的溶液中並且將混合物在20°C攪拌30 min。添加三(三甲基矽基)矽烷（0.272 g，1.10 mmol）、三級丁基(7-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 7（0.20 g，0.55 mmol）、1-溴-1-甲基環丙烷（0.148 g，1.10 mmol）、Na 2CO 3（0.174 g，1.64 mmol）和[Ir{dF(CF 3)ppy} 2(dtbbpy)]PF 6（0.012 g，11 µmol），並且將反應混合物在34 W藍色LED光照射下在室溫在N 2（g）氣氛下攪拌20 h。將反應用水（20 mL）淬滅，用DCM（3 × 20 mL）萃取，並且將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化，以給出呈淡黃色膠狀物的標題化合物（0.045 g，24%）：MS (ESI) m/z[M+H] +341。 中間體 73 ： (7-(1- 甲基環丙基 ) 喹啉 -4- 羰基 ) 甘胺酸
在20°C將TFA（0.362 mL，4.70 mmol）添加到在DCM（0.5 mL）中的三級丁基(7-(1-甲基環丙基)-喹啉-4-羰基)甘胺酸酯 中間體 72（40 mg，0.12 mmol）中並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除並將殘餘物在真空下乾燥，以給出呈淡橙色膠狀物的粗標題化合物（40 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +285。 中間體 74 ：甲基 7- 甲醯基喹啉 -4- 甲酸酯
在25°C將戴斯-馬丁高碘烷（2.93 g，6.91 mmol）分批添加到甲基7-(羥基甲基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 52（600 mg，2.76 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，1 : 1）純化以給出標題化合物（510 mg，86%）；MS (ESI) m/z[M+H] +215。 中間體 75 ：甲基 7-(3-( 三甲基矽基 ) 丙醯基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將在25°C在N 2（g）氣氛下RhCl(PPh 3) 3（365 mg，0.39 mmol）和三甲基(乙烯基)矽烷（3.96 g，39.5 mmol）添加到苯甲酸（96 mg，0.79 mmol）、甲基7-甲醯基喹啉-4-甲酸酯 中間體 74（850 mg，3.95 mmol）和3-甲基吡啶-2-胺（427 mg，3.95 mmol）在甲苯（10 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在150°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化以給出標題化合物（700 mg，56%）：MS (ESI) m/z[M+H] +315。 中間體 76 ：甲基 7-(1,1,1- 三氟 -2- 羥基 -4-( 三甲基矽基 ) 丁 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
在25°C在N 2（g）氣氛下將(CH 3)3SiCF3（176 mg，1.24 mmol）和CsF（7 mg，0.05 mmol）添加到甲基7-(3-(三甲基矽基)丙醯基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 75（300 mg，0.95 mmol）、TBAF（50 mg，0.19 mmol）和水（103 mg，5.71 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中。將反應混合物在25°C攪拌12 h，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，2 : 1）純化以給出標題化合物（110 mg，29%）：MS (ESI) m/z[M+H] +386.2。 中間體 77 ：甲基 7-(1,1,1- 三氟 -2-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 )-4-( 三甲基矽基 ) 丁 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將甲磺醯氯（96 mg，0.84 mmol）添加到甲基7-(1,1,1-三氟-2-羥基-4-(三甲基矽基)丁-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 76（270 mg，0.70 mmol）和TEA（142 mg，1.40 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物倒入飽和NaHCO 3（水性，50 mL）中並用DCM（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發以給出呈黃色油狀物的標題產物（300 mg，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +464.1。 中間體 78 ：甲基 7-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將吡啶（63 mg，0.80 mmol）添加到甲基7-(1,1,1-三氟-2-((甲基磺醯基)氧基)-4-(三甲基矽基)丁-2-基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 77（185 mg，0.40 mmol）在HFIP（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物倒入0.5 M檸檬酸（水性，50 mL）中並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發以給出呈粗產物的標題化合物（170 mg）；MS (ESI) m/z[M+H] +296.1。 中間體 79 ： 7-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
在25°C將NaOH（22 mg，0.56 mmol）添加到甲基7-(1-(三氟甲基)-環丙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 78（165 mg，0.56 mmol）在MeOH（2 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在40°C攪拌2 h。將反應混合物倒入水（50 mL）中，並用2 M HCl（水性）將pH調節至3。將混合物用EtOAc（3 × 50 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發以給出標題化合物（150 mg，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] +282.0。 中間體 80 ：甲基 7-(1- 氰基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸酯
將甲基7-溴喹啉-4-甲酸酯（500 mg，1.88 mmol）、雙(皮那醇)二硼（716 mg，2.82 mmol）、Pd(dppf)Cl 2•DCM（153 mg，0.19 mmol）和乙酸鉀（369 mg，3.76 mmol）在1,4-二㗁𠮿（8 mL）中的溶液在N 2（g）氣氛下於80°C攪拌2 h。添加1-溴環丙烷-1-甲腈（549 mg，3.76 mmol）、K 2CO 3（519 mg，3.76 mmol）和水（2 mL），並且將反應混合物在N 2（g）的氣氛下於80°C攪拌過夜。將固體濾出並且將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（石油醚 : EtOAc，3 : 2）純化以給出標題化合物（240 mg，51%）：MS (ESI) m/z[M+H] +253。 中間體 81 ： 7-(1- 氰基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將甲基7-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 80（300 mg，1.19 mmol）和LiOH（85 mg，3.6 mmol）在THF（8 mL）和水（2 mL）中溶液在室溫攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，並且用水稀釋殘餘物。用2 M HCl（水性）將混合物的pH調節至6。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌以給出粗標題化合物（200 mg）：MS (ESI) m/z[M+H] +239。 C. 最終化合物 實例 1 ： 6- 溴 - N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.12 mL，0.68 mmol）添加到(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （95 mg，0.34 mmol） 、中間體 6(6-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸（70 mg，0.23 mmol）、EDC（65 mg，0.34 mmol）和HOBt（52 mg，0.34 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌18 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，10 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：28-38%）純化，以給出標題化合物（38 mg，42%）；HRMS (ESI ) m/z[M+H] +針對C 18H 16BrN 4O 2的計算值：399.0452，發現值：399.0454； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.18 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (td, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H)。 實例 2 ： 7- 氯 - N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（0.063 g，0.17 mmol）和DIPEA（0.105 mL，0.60 mmol）添加到7-氯喹啉-4-甲酸（0.033 g，0.16 mmol）和(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（0.030 g，0.15 mmol）在DCM（1 mL）和MeCN（0.2 mL）的混合物中的懸浮液中並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。將水相用EtOAc萃取兩次，並且將合併的有機相用相分離器乾燥並在真空中蒸發。將粗產物藉由製備型SFC、製備方法D（梯度15-20%）純化，以給出標題化合物（20 mg，38%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 18H 16ClN 4O 2的計算值：355.0956，發現值：355.0934； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (t, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (td, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.83 - 0.77 (m, 1H)。 實例 3 ： 7- 溴 - N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.17 mL，0.97 mmol）添加到(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （136 mg，0.49 mmol） 、(7-溴喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 8（100 mg，0.32 mmol）、EDC（93 mg，0.49 mmol）和HOBt（74 mg，0.49 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌18 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，10 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 15 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：25-36%）純化，以給出標題化合物（74 mg，57%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 18H 16BrN 4O 2的計算值：399.0452，發現值：399.0454； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.87 (td, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H)。 實例 4: N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到6-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸（29 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。添加(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol），然後添加MeCN（0.2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。使用相分離器乾燥有機相並在真空中蒸發。將粗產物藉由製備型SFC、製備方法D（梯度12-17%）純化，以給出標題化合物（25 mg，51%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18FN 4O 2的計算值：353.1408，發現值：353.1402； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.86 (td, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H)。 實例 5 ： 6- 氯 - N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到6-氯-2-甲基喹啉-4-甲酸（31 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。添加(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol），然後添加DCM（0.5 mL）和MeCN（0.2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。使用相分離器乾燥有機相並在真空中蒸發。將粗產物藉由製備型SFC、製備方法D（梯度15-20%）純化，以給出標題化合物（29 mg，57%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18ClN 4O 2的計算值：369.1112，發現值：369.1118； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.86 (td, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 1H)。 實例 6 ： 6- 溴 - N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol）添加到6-溴-2-甲基喹啉-4-甲酸（37 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，然後將反應混合物在室溫攪拌15 min。添加(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液，隨後添加MeCN（0.2 mL）並將反應混合物在室溫攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。使用相分離器乾燥有機相並在真空中蒸發。將粗產物藉由製備型SFC、製備方法E（梯度15-20%）純化，以給出標題化合物（15 mg，26%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18BrN 4O 2的計算值：413.0608，發現值：413.0630； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.86 (td, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 1H), 0.79 (ddd, 1H)。 實例 7 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 碘 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到6-碘-2-甲基喹啉-4-甲酸（44 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。將(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol）添加到反應混合物中，然後添加DCM（0.5 mL）和MeCN（0.2 mL）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌，並且將有機相使用相分離器乾燥並在真空中蒸發。將粗產物藉由製備型SFC、製備方法D（梯度15-20%）純化，以給出標題化合物（33 mg，52%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18IN 4O 2的計算值：461.0468，發現值：461.0460； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.85 (td, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.06 - 0.93 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 1H)。 實例 8 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到7-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸（29 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。添加(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol），然後添加DCM（0.5 mL）和MeCN（0.2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌，並且將有機相使用相分離器乾燥並在真空中蒸發。將粗產物藉由製備型SFC、製備方法D（梯度12-17%）純化，以給出標題化合物（29 mg，58%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18FN 4O 2的計算值：353.1408，發現值：353.1406； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.86 (td, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.07 - 0.89 (m, 1H), 0.84 - 0.66 (m, 1H)。 實例 9 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將Pd(dppf) 2•DCM（12 mg，0.02 mmol）被添加到6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 實例 1（120 mg，0.30 mmol）、TMB（113 mg，0.90 mmol）和K 2CO 3（125 mg，0.90 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在80°C攪拌4 h。用EtOAc（10 mL）稀釋反應混合物，並依次用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和H 2O洗滌混合物。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 10）純化。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法F（梯度：15-40%）純化，以給出標題化合物（50 mg，50%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 19N 4O 2的計算值：335.1502，發現值：335.1506； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 (d, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.82 (td, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (dd, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 1H)。 實例 10 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在0°C將EDC（85 mg，0.44 mmol）和DIPEA（0.14 mL，0.80 mmol）添加到HOBt（68 mg，0.44 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （124 mg，0.44 mmol）和(6-(三氟甲基)-喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 10（120 mg，0.40 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並依次用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法F（梯度：15-40%）純化，以給出標題化合物（50 mg，32%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 16F 3N 4O 2的計算值：389.1220，發現值：389.1224； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.11 (d, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.41 - 8.25 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.25 - 0.93 (m, 2H)。 實例 11 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 氟甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.174 mL，1.00 mmol）添加到(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈-4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （70 mg，0.25 mmol）、(6-(氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 13（103 mg）和T3P（在EtOAc中50%，477 mg，0.75 mmol）在EtOAc（1 mL）中的溶液中並且將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（水性，15 mL）淬滅並用DCM（3 × 15 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法F（等度34%）純化，以給出標題化合物（6.5 mg，5%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18FN 4O 2的計算值：353.1408，發現值：353.1388； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (d, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 5.62 (d, 2H), 5.13 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 1H)。 實例 12 ： N-(2-((1S,3S,5S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 氟丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.072 mL，0.41 mmol）添加到(6-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 17（30 mg，0.10 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （43 mg，0.16 mmol）、EDC（40 mg，0.21 mmol）和HOBt（32 mg，0.21 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在30°C攪拌20 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，10 mL）淬滅，用DCM（3 × 10 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法H（梯度45-47%）純化，然後藉由製備型HPLC、製備方法I（梯度10-50%）純化以給出標題化合物（8 mg，20%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 22FN 4O 2的計算值：381.1722，發現值：381.1722； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (d, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.79 (d, 6H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 13 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.091 mL，0.52 mmol）添加到(6-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 18（50 mg，0.17 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （53 mg，0.19 mmol）、EDC（50 mg，0.26 mmol）和HOBt（40 mg，0.26 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌20 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（水性，20 mL）淬滅，用DCM（3 × 20 mL）萃取，並且將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度13-23%）純化，然後藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度10-21%）純化以給出標題化合物（6 mg，9%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 23N 4O 3的計算值：379.1764，發現值：379.1760； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.20 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1H)。 實例 14 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將EDC（77 mg，0.40 mmol）和DIPEA（0.191 mL，1.09 mmol）添加到(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （112 mg，0.40 mmol）、(6-(1-羥基乙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 20（100 mg，0.36 mmol）和HOBt（61 mg，0.40 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：8-18%）純化，以給出標題化合物（10 mg，8%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 21N 4O 3的計算值：365.1608，發現值：365.1596； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H)。 實例 15 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 甲氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.068 mL，0.39 mmol）添加到6-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲酸 中間體 24（30 mg，0.13 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（26 mg，0.16 mmol）、EDC（37 mg，0.19 mmol）和HOBt（30 mg，0.19 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌18 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，10 mL）淬滅並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：17-27%）純化，以給出標題化合物（33 mg，67%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 23N 4O 3的計算值：379.1764，發現值：379.1764； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.07 (d, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (dd, 1H), 3.80 (td, 1H), 3.28 (d, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.50 (dd, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H)。 實例 16 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.085 mL，0.49 mmol）添加到6-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 27（40 mg，0.16 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（27 mg，0.16 mmol）、EDC（47 mg，0.24 mmol）和HOBt（38 mg，0.24 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在30°C攪拌20 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，10 mL）淬滅並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法I（梯度：18-28%）純化，以給出標題化合物（37 mg，58%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 25N 4O 3的計算值：393.1922，發現值：393.1934； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 17 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在N 2（g）氣氛下將(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（97 mg，0.59 mmol）、EDC（226 mg，1.18 mmol）和HOBt（159 mg，1.18 mmol）添加到6-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲酸 中間體 30（160 mg，0.59 mmol）和DIPEA（305 mg，2.36 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在38°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J（梯度：30-60%）純化，以給出標題化合物（33 mg，14%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 18F 3N 4O 3的計算值：419.1326，發現值：419.1326； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (d, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 18 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 乙基 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到6-乙基-2-甲基喹啉-4-甲酸（30 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。將(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol）添加到反應混合物中，然後添加DCM（0.5 mL）和MeCN（0.2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並減壓蒸發以給出黃色油狀物。將殘餘物溶解在MeCN中，通過注射器過濾器過濾並藉由製備型SFC，製備方法D（梯度：12-17%）純化以給出標題化合物（25 mg，49%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 23N 4O 2的計算值：363.1816，發現值：363.1814； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.85 (td, 1H), 2.78 (q, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 1H), 0.83 - 0.73 (m, 1H)。 實例 19 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2,6- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到2,6-二甲基喹啉-4-甲酸（28 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。將(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol）添加到反應混合物中，然後添加DCM（0.5 mL）和MeCN（0.2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在MeCN中，通過注射器過濾器過濾並藉由製備型SFC，製備方法D（梯度；12-17%）純化以給出標題化合物（25 mg，52%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 21N 4O 2的計算值：349.1658，發現值：349.1650； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.85 (td, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (dd, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.07 - 0.91 (m, 1H), 0.85 - 0.68 (m, 1H)。 實例 20 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
在N 2（g）氣氛下將Pd(dppf)Cl 2•DCM（15 mg，0.02 mmol）被添加到7-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 實例 3（150 mg，0.38 mmol）、K 2CO 3（156 mg，1.13 mmol）和TMB（141 mg，1.13 mmol）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在80°C攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 10）純化殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：11-21%）純化，以給出標題化合物（80 mg，64%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 19N 4O 2的計算值：335.1508，發現值：335.1507； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 4H), 2.38 (dd, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 1H)。 實例 21 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(2- 氟丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.060 mL，0.34 mmol）滴加到7-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 34（20 mg，0.09 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（17 mg，0.10 mmol）、EDC（33 mg，0.17 mmol）和HOBt（26 mg，0.17 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在35°C攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法K（梯度：29-30%）純化，以給出標題化合物（5 mg，15%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 22FN 4O 2的計算值：381.1722，發現值：381.1724； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.82 (td, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.79 (d, 6H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H)。 實例 22 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-( 二氟甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.125 mL，0.71 mmol）滴加到(7-(二氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 37（50 mg，0.18 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （75 mg，0.27 mmol）、EDC（68 mg，0.36 mmol）和HOBt（55 mg，0.36 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在35°C攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法K（等度：27%）純化，以給出標題化合物（15 mg，23%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 17F 2N 4O 2的計算值：371.1320，發現值：371.1304； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 23 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-( 三氟甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將EDC（139 mg，0.72 mmol）和DIPEA（0.316 mL，1.81 mmol）添加到(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （203 mg，0.72 mmol）、(7-(三氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 39（180 mg，0.60 mmol）和HOBt（98 mg，0.72 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌4 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法L（等度35%）純化，以給出標題化合物（80 mg，34%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 16F 3N 4O 2的計算值：389.1220，發現值：389.1224； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.22 - 0.96 (m, 2H)。 實例 24 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-( 氟甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將HOBt（129 mg，0.95 mmol）和EDC（146 mg，0.76 mmol）添加到(7-(氟甲基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 41（100 mg，0.38 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （128 mg，0.46 mmol）和DIPEA（197 mg，1.53 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在80°C攪拌24 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：23-30%）純化，以給出標題化合物（21 mg，15%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 19H 18FN 4O 2的計算值：353.1408，發現值：353.1400； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 5.64 (d, 2H), 5.12 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 1H)。 實例 25 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.172 mL，0.98 mmol）和EDC（69 mg，0.36 mmol）添加到(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （101 mg，0.36 mmol）、HOBt（55 mg，0.36 mmol）和(7-(1-羥基乙基)-喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 44（90 mg，0.33 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中並將反應混合物在20°C攪拌6 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，並依次用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法M（等度20%）純化，以給出標題化合物（10 mg，8%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 21N 4O 3的計算值：365.1608，發現值：365.1610； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.24 - 5.02 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 26 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.197 mL，1.13 mmol）滴加到(7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 46（65 mg，0.23 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈（37 mg，0.34 mmol）、EDC（86 mg，0.45 mmol）和HOBt（69 mg，0.45 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在25°C攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法N（梯度：18-35%）純化，以給出標題化合物（25 mg，29%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 23N 4O 3的計算值：377.1608，發現值：377.1620； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.93 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.82 (td, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 27 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1- 甲氧基乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.038 mL，0.22 mmol）添加到7-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲酸 中間體 49（50 mg，0.22 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體4（36 mg，0.22 mmol）、EDC（41 mg，0.22 mmol）和HOBt（33 mg，0.22 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在40°C攪拌18 h。將反應用飽和NaHCO 3（水性，10 mL）淬滅並用DCM（3 × 10 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發，並且將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法B（梯度：16-26%）純化，以給出標題化合物（25 mg，31%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 23N 4O 3的計算值：379.1764，發現值：379.1748； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 2H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.20 - 0.92 (m, 2H)。 實例 28 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(2- 甲氧基丙 -2- 基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.285 mL，1.63 mmol）一次性添加到7-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲酸 中間體 51（100 mg，0.41 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（101 mg，0.61 mmol）、EDC（156 mg，0.82 mmol）和HOBt（125 mg，0.82 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在35°C攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法N（梯度：20-38%）純化以給出標題化合物（30 mg，19%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 25N 4O 3的計算值：393.1922，發現值：393.1928； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.19 - 0.96 (m, 2H)。 實例 29 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺 步驟 a) 7-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲酸
將甲基7-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲酸酯 中間體 53（220 mg，0.77 mmol）和NaOH（30.9 mg，0.77 mmol）溶解在MeOH（4 mL）和水（1 mL），並將反應混合物在20°C攪拌2 h。在真空中濃縮混合物以給出呈粗產物的副標題化合物。 步驟 b) N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(( 三氟甲氧基 ) 甲基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.322 mL，1.84 mmol）滴加到7-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲酸 實例 29 步驟 a)（150 mg，0.55 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（76 mg，0.46 mmol）、EDC（177 mg，0.92 mmol）和HOBt（141 mg，0.92 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並將反應混合物在38°C攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法F（梯度：34-39%）純化以給出標題化合物（50 mg，26%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 18F 3N 4O 3的計算值：419.1326，發現值：419.1308； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.00 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.13 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.82 (td, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 30 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1-( 三氟甲氧基 ) 乙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（87 mg，0.53 mmol）添加到在DMF（2.0 mL）中的7-(1-(三氟甲氧基)乙基)喹啉-4-甲酸 中間體 55（150 mg，0.53 mmol）、T3P（在EtOAc中50%，335 mg，1.05 mmol）和在EtOAc（8 mL）中的TEA（0.147 mL，1.05 mmol）的溶液中，並將反應混合物在20°C攪拌48 h。真空除去溶劑，並且將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH : DCM，1 : 10）純化，然後藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：33-45%）純化以給出標題化合物（16 mg，7%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 20F 3N 4O 3的計算值：433.1482，發現值：433.1488； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 與溶劑峰重疊), 2.26 (dd, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.85 - 0.72 (m, 1H)。 實例 31 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-2,7- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.085 mL，0.48 mmol）和HATU（0.068 g，0.18 mmol）添加到2,7-二甲基喹啉-4-甲酸（0.032 g，0.16 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中並且將反應混合物中在室溫攪拌15 min。添加(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 中間體 2（0.071 g，0.16 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液，隨後添加MeCN（0.2 mL）並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並在減壓下蒸發。將殘餘物溶解在MeCN中，通過注射器過濾器過濾並藉由製備型SFC、製備方法O（梯度：12-17%）純化，然後藉由製備型SFC、製備方法P（梯度：15-20%）純化以給出標題化合物（32 mg，60%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 21N 4O 2的計算值：349.1664，發現值：349.1658； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.84 (td, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (dd, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (m, 1H), 0.78 (ddd, 1H)。 實例 32 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1- 甲基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.074 mL，0.42 mmol）添加到(7-(1-甲基環丙基)-喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 73（40 mg，0.14 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （47 mg，0.17 mmol）、EDC（40 mg，0.21 mmol）和HOBt（32 mg，0.21 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌18 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（10 mL）淬滅，用DCM（3 × 10 mL）萃取，並且將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：21-32%）純化，以給出標題化合物（15 mg，28%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 23N 4O 2的計算值：375.1816，發現值：375.1814； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.22 - 0.95 (m, 6H)。 實例 33 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
藉由將NiCl 2•DME（4 mg，18 µmol）和dtbbpy（5 mg，0.02 mmol）溶解在MeCN（1 mL）中製備 儲備溶液 A。藉由將口昆啶（4.2 mg，38 µmol）溶解在MeCN（1 mL）中製備 儲備溶液 B。將儲備溶液B（0.1 mL）和儲備溶液A（0.1 mL）添加到6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 實例 1（0.015 g，0.04 mmol）、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6（2.1 mg，1.8 μmol）和K 2CO 3（5.2 mg，0.04 mmol）的混合物中並且和將N 2（g）氣氛施加到反應容器。添加2,2,2-三氟乙-1-醇（0.011 g，0.11 mmol），並使用N 2（g）作為惰性氣體，藉由抽空-再填充循環將反應混合物脫氣三次。將反應容器蓋上蓋子並使用石蠟膜密封，並將反應混合物在風扇冷卻室中用藍色LED（34 W，456 nm）在室溫照射24 h。將反應混合物在EtOAc（2 mL）與水（2 mL）之間分配。將水相用EtOAc（2 × 2 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型SFC、製備方法E（梯度：15-20%）純化，以給出標題化合物（1.5 mg，10%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 18F 3N 4O 3的計算值：419.1326，發現值：419.1338。 實例 34 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 異丙氧基喹啉 -4- 甲醯胺
藉由將NiCl 2•DME（4.2 mg，19 µmol）和dtbbpy（5 mg，0.02 mmol）溶解在MeCN（1 mL）中製備 儲備溶液 A。藉由將口昆啶（4.1 mg，37 µmol）溶解在MeCN（1 mL）中製備 儲備溶液 B。將儲備溶液B（0.1 mL）和儲備溶液A（0.1 mL）添加到6-溴-N-(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 實例 1（0.015 g，0.04 mmol）、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6（2.1 mg，1.9 μmol）和K 2CO 3（5.2 mg，0.04 mmol）的混合物中並且和將N 2（g）氣氛施加到反應容器。添加2-丙醇（8.7 µL，0.11 mmol）並蓋上反應容器，藉由使用N 2（g）作為惰性氣體進行排空-再填充循環，將反應混合物脫氣三次。將反應容器蓋上使用石蠟膜密封，並將反應混合物在風扇冷卻室中用藍色LED（34 W，456 nm）在室溫照射24 h。將反應混合物在EtOAc（5 mL）與水（5 mL）之間分配。將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：5-55%）純化，以給出標題化合物（3.0 mg，21%）；HRMS (ESI) m/z[M+H]+ 針對C 21H 23N 4O 3的計算值：379.1764，發現值：379.1772； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.41 (d, 1H), 3.79 (td, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.40 (t, 6H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 1H)。 實例 35 ： N -(2-((1 S,3 S,5S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-( 環丙基甲氧基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
藉由將NiCl 2•DME（14 mg，63 µmol）和dtbbpy（17 mg，63 µmol）溶解在MeCN（2.5 mL）中製備 儲備溶液 A。藉由將口昆啶（14 mg，0.13 mmol）溶解在MeCN（2 mL）中製備 儲備溶液 B。將儲備溶液B（0.2 mL）和儲備溶液A（0.25 mL）添加到6-溴-N-(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺實例1（50 mg，0.13 mmol）、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6（7.0 mg，6.3 µmol）和K 2CO 3（17 mg，0.13 mmol）的混合物中並且和將N 2（g）氣氛施加到反應容器。添加環丙基-甲醇（15 µL, 0.19 mmol）並蓋上反應容器，藉由使用N 2（g）作為惰性氣體進行排空-再填充循環，將反應混合物脫氣三次。將反應容器蓋上使用石蠟膜密封，並將反應混合物在風扇冷卻室中用藍色LED（34 W，456 nm）在室溫照射24 h。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法S（梯度：5-90%）純化，以給出標題化合物（7 mg，14%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 23N 4O 3的計算值：391.1764，發現值：391.1772； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (t, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.86 (td, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.26 (dd, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.82 - 0.77 (m, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H)。 實例 36 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在25°C將(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（56 mg，0.34 mmol）和EDC（109 mg，0.57 mmol）添加到7-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲酸 中間體 79（80 mg，0.28 mmol）、HOBt（87 mg，0.57 mmol）和DIPEA（199 µL, 1.14 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並將反應混合物在40°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法F（梯度：22-37%）純化，以給出標題化合物（19 mg，16%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 20F 3N 4O 2的計算值：429.1532，發現值：429.1544； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1H)。 實例 37 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 環丙基喹啉 -4- 甲醯胺
如下所述製備預催化劑溶液。將NiCl 2•DME（4.1 mg，0.02 mmol）和dtbbpy（4.2 mg，0.02 mmol）懸浮在DME（1 mL）中，將催化劑混合物密封並用N 2（g）吹掃。添加DME（2 mL）並將溶液攪拌5 min。將(CH 3Si) 3SiH（93 mg，0.38 mmol）和Na 2CO 3（60 mg，0.56 mmol）添加到7-溴-N-(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺（150 mg，0.38 mmol） 實例 3（150 mg，0.38 mmol）、[Ir{dF(CF 3)ppy} 2(dtbbpy)]PF 6（4.2 mg，3.8 µmol）和溴環丙烷（91 mg，0.75 mmol）在DME（1 mL）中的溶液中。將預催化劑溶液（1 mL，0.5 mol%催化劑，2.5 μmol）注入反應混合物中，並藉由在攪拌下用N 2（g）噴射10 min對溶液進行脫氣。將反應混合物用石蠟膜密封，並將反應攪拌並且使用風扇冷卻在25°C用34 W藍色LED照射16 h。將反應混合物用EtOAc（30 mL）稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：13-23%）純化，以給出標題化合物（8 mg，6%）；HRMS (ESI) m/z[M+H]+ 針對C 21H 21N 4O 2的計算值：361.1658，發現值：361.1660； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (t, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.86 (td, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 與溶劑峰重疊), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 1H), 1.17 - 0.96 (m, 3H), 0.95 - 0.72 (m, 3H)。 實例 38 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
藉由將NiCl 2•DME（5.5 mg，25 µmol）和dtbbpy（6.7 mg，25 µmol）溶解在MeCN（1 mL）中製備 儲備溶液 A。藉由將口昆啶（5.6 mg，50 µmol）溶解在MeCN（1 mL）中製備 儲備溶液 B。將儲備溶液B（0.1 mL）和儲備溶液A（0.1 mL）添加到6-溴- N-(2-((1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 實例 1（0.020 g，0.05 mmol）、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6（2.8 mg，2.5 μmol）和K 2CO 3（28 mg，0.20 mmol）的混合物中並且和將N 2（g）氣氛施加到反應容器。添加4,4-二氟環己烷-1-醇（20 mg，0.15 mmol）並蓋上反應容器，藉由使用N 2（g）作為惰性氣體進行排空-再填充循環，將反應混合物脫氣三次。將反應容器蓋上使用石蠟膜密封，並將反應混合物在風扇冷卻室中用藍色LED（34 W，456 nm）在室溫照射24 h。將反應混合物在EtOAc與水之間分配。將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：5-60%）純化，以給出標題化合物（7.3 mg，32%）；HRMS (ESI) m/z[M+H]+ 針對C 24H 25F 2N 4O 3的計算值：455.1890，發現值：455.1888； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) 8.76 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.78 (td, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.26 - 1.93 (m, 9H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 1H)。 實例 39 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1- 乙氧基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.089 mL，0.51 mmol）滴加到(7-(1-乙氧基-環丙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 58（40 mg，0.13 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086（53 mg，0.19 mmol）、EDC（49 mg，0.25 mmol）和HOBt（39 mg，0.25 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在35°C攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並用飽和鹽水（3 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，並且將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法K（梯度：29-30%）純化，以給出標題化合物（10 mg，19%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 23H 25N 4O 3的計算值：405.1922，發現值：405.1912； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 3.55 (q, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 5H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 1H)。 實例 40 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7-(1- 氰基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將7-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲酸 中間體 81（150 mg，0.63 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（312 mg，1.89 mmol）、EDC（181 mg，0.94 mmol）、HOBt（145 mg，0.94 mmol）和DIPEA（0.550 mL，3.15 mmol）在DMF（8 mL）中的溶液在室溫攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物並且藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法L（梯度：28-38%），然後藉由製備型SFC，製備方法T（等度50%）純化以給出標題化合物（55 mg，23%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 20N 5O 2的計算值：386.1612，發現值：386.1612； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.98 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 實例 41 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 甲氧基 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺
將HATU（59 mg，0.15 mmol）添加到7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲酸（30 mg，0.14 mmol）在DCM（1 mL）中的懸浮液中，並將反應混合物在室溫攪拌15 min。添加(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈鹽酸鹽 中間體 3（28 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol），然後添加DCM（0.5 mL）和MeCN（0.2 mL），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並在減壓下蒸發。將粗產物溶解在MeCN中，通過注射器過濾器過濾並藉由製備型SFC，製備方法D（梯度：15-20%）純化以給出標題化合物（26 mg，51%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 20H 21N 4O 3的計算值：365.1608，發現值：365.1620； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (td, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.24 (dd, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 1H)。 實例 42 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 環丙基喹啉 -4- 甲醯胺
如下所述製備預催化劑溶液。將NiCl 2•DME（2.7 mg，0.01 mmol）和dtbbpy（3.4 mg，0.02 mmol）懸浮在DME（1 mL）中，將催化劑混合物密封並用N 2（g）吹掃。添加DME（2 mL）並將溶液攪拌5 min。 將(CH 3Si) 3SiH（93 mg，0.38 mmol）和Na 2CO 3（53 mg，0.50 mmol）添加到6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 實例 1（150 mg，0.38 mmol）、[Ir{dF(CF 3)ppy} 2(dtbbpy)]PF 6（2.8 mg，2.5 µmol）和溴環丙烷（45 mg，0.38 mmol）在DME（1 mL）中的溶液中。將預催化劑溶液（1 mL，0.5 mol%催化劑，2.5 μmol）注入反應混合物中，並藉由在攪拌下用N 2（g）噴射10 min對溶液進行脫氣。將反應混合物用石蠟膜密封，並將反應攪拌並且使用風扇冷卻在25°C用34 W藍色LED照射16 h。將反應混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並用飽和NaHCO 3（水性）、飽和NaCl（水性）和水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 石油醚，1 : 1）純化。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：10-40%）純化，以給出標題化合物（8.0 mg，9%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 21H 21N 4O 2的計算值：361.1658，發現值：361.1668； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (t, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 5.13 (dd, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 與溶劑峰重疊), 2.67 - 2.52 (m, 與溶劑峰重疊), 2.24 (dd, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 3H), 0.93 - 0.71 (m, 3H)。 實例 43 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 甲基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在20°C將DIPEA（0.056 mL，0.32 mmol）添加到(6-(1-甲基環丙基)喹啉-4-羰基)甘胺酸 中間體 60（46 mg，0.16 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈4-甲基苯磺酸酯 WO 2007029086 （30 mg，0.11 mmol）、EDC（31 mg，0.16 mmol）和HOBt（25 mg，0.16 mmol）在DMF（0.5 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在20°C攪拌18 h。將飽和NaHCO 3（15 mL）添加到反應混合物中，並將混合物用DCM（3 × 15 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：22-32%）純化，以給出標題化合物（16 mg，40%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 23N 4O 2的計算值：375.1816，發現值：375.1830； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.04 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 5.12 (dd, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.03 - 1.92 (dd, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.17 - 0.97 (m, 4H), 0.97 - 0.89 (m, 2H)。 實例 44 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
在25°C將(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（49 mg，0.30 mmol）和EDC（95 mg，0.50 mmol）添加到HOBt（67 mg，0.50 mmol）、6-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲酸 中間體 65（70 mg，0.25 mmol）和DIPEA（129 mg，1.00 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中，並且將反應混合物在40°C攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：35-47%）純化，以給出標題化合物（11 mg，10%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 20F 3N 4O 2的計算值：429.1532，發現值：429.1518； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H)。 實例 45 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 乙氧基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（50 mg，0.39 mmol）滴加到6-(1-乙氧基-環丙基)喹啉-4-甲酸 中間體 68（100 mg，0.39 mmol）、(1S,3S,5S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈中間體 4（64 mg，0.39 mmol）、EDC（74 mg，0.39 mmol）和HOBt（60 mg，0.39 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中，並將反應混合物在35°C攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法N（梯度：20-38%）純化，以給出標題化合物（30 mg，19%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 23H 25N 4O 3的計算值：405.1922，發現值：405.1942； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.80 (td, 1H), 3.51 (q, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.34 -1.15 (m, 7H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 1H)。 實例 46 ： N -(2-((1 S,3 S,5 S)-3- 氰基 -2- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 )-6-(1- 氰基環丙基 ) 喹啉 -4- 甲醯胺
將DIPEA（0.293 mL，1.68 mmol）滴加到6-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲酸 中間體 71（100 mg，0.42 mmol）、(1 S,3 S,5 S)-2-甘胺醯-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲腈 中間體 4（104 mg，0.63 mmol）、EDC（161 mg，0.84 mmol）和HOBt（129 mg，0.84 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中，並將反應混合物在35°C攪拌3 h。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：20-30%）純化以給出標題化合物（30 mg，19%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +針對C 22H 20N 5O 2的計算值：386.1612，發現值：386.1630； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.05 (d, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.81 (td, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H)。 D. 生物學數據
在實例中使用的hFAP蛋白質係商業來源或作為重組hFAP（Gp67-6HN-TEV-FAP（M39-A757），MW 89086.7 Da，或cd33-FAP (27-757)-6His，MW85926 Da）在昆蟲細胞中產生。重組hFAP蛋白質由培養基中的Sf21細胞分泌，用親和性（成批次處理方式，Ni excel樹脂，ÄKTA，GE醫療公司（GE Healthcare））和尺寸排除層析法（Superdex200，ÄKTA，GE醫療公司）純化，濃縮至19.5 mg/mL，在液態N 2中速凍且儲存在-80°C中。 實例 47 ： FAP 抑制和結合測定 A. hFAP 抑制測定
在使用0.24 nM FAC的hFAP酶（Proteros，38-760（PR-0071））和20 µM FAC的底物Ala-Pro-AMC（ARI-3144）的生化抑制測定中測試化合物。使用384低容積黑色板（Greiner #784076）。以10 CR（從50 μM FAC的3倍稀釋系列）將4 μL，0.48 nM酶溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）添加到40 nL化合物（在DMSO中）中。在室溫在黑暗中溫育板15 min。向每個孔中添加4 μL，40 μM底物溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）。將板在1000 rpm下離心並在室溫在黑暗中溫育30 min。在具有340 nm激發和460 nm發射的PHERAstar®讀取器上讀取該等板。在Genedata Screener®中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量反應模型來確定IC 50值。使用0.5% DMSO作為0%對照且在50 μM下的參照化合物A（即，(S)- N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺，如在 J. Med. Chem. [ 藥物化學雜誌 ]. 2014, 57, 3053中報告的）作為100%抑制劑對照歸一化原始數據信號。所測試的化合物的數據包告於表1A中。 B. hFAP 抑制測定（緊密的結合劑）
在使用2.4 pM FAC的人成纖維細胞活化蛋白α（hFAP）酶（Proteros，38-760（PR-0071）和20 μM FAC的底物Ala-Pro-AMC（ARI-3144）的生化抑制測定中測試化合物。使用384低容積黑色板（Greiner #784076）。以10 CR（從50 nM FAC的3倍稀釋系列）將4 μL，4.8 pM酶溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）添加到40 nL化合物（在DMSO中）中。在室溫在黑暗中溫育板15 min。向每個孔中添加4 μL，40 μM底物溶液（100 mM Tris HCl，100 mM NaCl，0.05% Chaps，pH 7.4）。將板在1000 rpm下離心並在室溫在黑暗中溫育2.5 h。在具有340 nm激發和460 nm發射的PHERAstar®讀取器上讀取該等板。在Genedata Screener®中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量反應模型來確定IC 50值。使用0.5% DMSO作為0%對照且在50 μM下的參照化合物A（即，(S)- N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺，如在 J. Med. Chem. [ 藥物化學雜誌 ]. 2014, 57, 3053中報告的）作為100%抑制劑對照歸一化原始數據信號。所測試的化合物的數據包告於表1A中。 [ 表 1A]
實例 hFAP 抑制測定 IC 50 （ nM ） 1 hFAP 抑制測定（緊密結合劑） IC 50 （ nM ） 2
1 2 0.44
2 0.65 0.18
3 0.68 0.12
4 64 32
5 65 18
6 58 18
7 53 15
8 71 20
9 ＜ 2.8 0.56
10 4.8   
11 2.2 0.40
12 3.8 0.75
13 3.8 0.86
14 2.6 0.91
15 16 1.1
16 4.2 0.81
17 1.7 0.38
18 80 25
19 80 33
20 ＜ 1.6 0.48
21 2.8 0.97
22 1.5 0.51
23 0.81 0.33
24 1.2 0.30
25 ＜ 1.8 0.37
26 2.1 0.70
27 6 2
28 4.6 1.3
29 1.3 0.30
30 3.1 0.41
31 31 11
32 2   
33 1.4   
34 4.1 1.2
35 0.64 0.097
36 3.4 0.58
37 ＜ 1.7 0.30
38 1.3   
39 1.5 0.41
40 0.49 0.15
41 38   
42 5.6   
43 2.9 0.56
44 4.6 1.1
45 0.76 0.25
46 1.7 0.18
1IC 50被報告為多次測量的幾何平均值（n = 2-29）。 2IC 50係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 5-10）的幾何平均數報告。 C. hFAP 結合測定
在20°C使用8K表面電漿共振生物感測器（通用健康醫療集團（GE Healthcare））在直接結合測定中測試化合物。使用標準胺偶聯程序在固定緩衝液（10 mM HEPES、150 mM NaCl、0.05% Tween20、pH 7.4）中將hFAP（M39-A757）固定在CMD200M感測器晶片（Xantec公司）上。在用EDC/NHS（GE醫療公司）活化之前，用10 mM NaOH、1M NaCl洗滌表面，隨後進行hFAP（在10 mM乙酸鹽中，pH 5.0）的固定。最後，藉由乙醇胺使表面失活。hFAP的固定水平在4000-6000 RU左右。參照點如所述處理，省略hFAP的注射。在運行緩衝液（20 mM TRIS，150 mM NaCl，0.05% Tween20，1% DMSO，pH 7.4）中，使用單循環動力學在固定蛋白質上以增加的濃度（2-500 nM）注射化合物濃度系列。相互作用模型被整體地擬合到實驗跡線上，使得能夠確定 k on、 k off和 K d。所測試的化合物的數據包告於表1B中。 [ 表 1B]
實例 hFAP 結合測定 K d （ nM ） 1 hFAP 結合測定 k （ on ） （ M -1s -1 ） 1 hFAP 結合測定 k （ off ） （ 1/s ） 1
11 17 120000000 2
12 13 1100000 0.011
16 20 180000 0.0038
17 8.5 1500000 0.012
21 10 940000 0.0095
24 8.2 150000 0.0012
28 7.8 630000 0.0056
29 11 2500000 0.026
36 4.3 1100000 0.0048
40 5.5 1600000 0.0089
43 11 160000 0.0018
44 12 1300000 0.016
45 7.3 1300000 0.0098
46 25 13000000 0.32
1 K d係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-4）的幾何平均數報告。 k (on)和 k (off)係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-4）的平均數報告。 D. FAP 血漿抑制測定
該測定改編自實例53中所述之用於檢測血漿中FAP靶接合酶活性之方法。將血漿（抗凝劑K2EDTA）用作酶源：人血漿（彙集自AZ Biobank）和小鼠血漿（AZ AST Biobank）。使用384-孔黑色螢光追蹤（fluotrack）PS板（Greiner 781076）。將在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中的20 μL稀釋的血漿（人血漿稀釋1 : 40，小鼠血漿稀釋1 : 67）添加到0.6 μL化合物（在DMSO中）中。使用10 CR（從500 nM FAC的3倍稀釋系列）測試化合物。每個測定點在同一板上進行兩次重複。在底物加入之前取螢光空白讀數。將底物，Ala -Pro-AMC（ARI-3144）儲備溶液（在DMSO中20 mM）在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中稀釋至150 μM濃度並加入20 μL給出75 μM FAC。在室溫在黑暗中溫育板40 min。在具有360 nm激發和465 nm發射的Beckman Paradigm®讀取器上讀取該等板。在Excel（IDBS XLfit外掛程式）中使用單位點劑量反應模型（4參數邏輯擬合）來分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度圖來確定IC 50值。使用在稀釋血漿中的1.5% DMSO作為0%對照且在緩衝液中的1.5% DMSO（沒有血漿）作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表2中。 [ 表 2]
實例 FAP 人血漿 IC 50 （ nM ） 1 FAP 小鼠血漿 IC 50 （ nM ） 2
1 23 20
2 13 7.1
3 15 15
9 7.5 2.7
10 34 15
20 1.6 0.73
23 3.6 1.9
31 320
37 5.5 2.4
40 4.1 2.8
41 380 300
1IC 50係在單次測量（n = 1）之後報告。 2IC 50係在單次測量（n = 1）之後報告。 實例 48 ： hPrep 抑制測定
在使用0.6 nM FAC的脯胺醯內肽酶、脯胺醯寡肽酶（hPREP）酶（安迪生物公司（R&D Systems），4308-SE）和50 μM FAC的底物Z-Gly-Pro-胺基-甲基香豆素（巴亨公司（Bachem），I-1145）的生化抑制測定中測試化合物。使用384低容積黑色板（Greiner #784076）。以10 CR（從50 μM FAC的3倍稀釋系列）將4 μL，1.2 nM酶溶液（25 mM Tris HCl，250 mM NaCl，0.01% Triton X-100，5 mM麩胱甘肽 ，pH 7.5）添加到40 nL化合物（在DMSO中）中。在室溫在黑暗中溫育板15 min。向每個孔中添加4 μL，100 μM底物溶液（25 mM Tris HCl，250 mM NaCl，0.01% Triton X-100，5 mM麩胱甘肽 ，pH 7.5）。將板在1000 rpm下離心並在室溫在黑暗中溫育20 min。在具有340 nm激發和460 nm發射的PHERAstar®讀取器上讀取該等板。在Genedata Screener®中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量反應模型來確定IC 50值。使用0.5% DMSO作為0%對照且在50 μM下的參照化合物B（即，(R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺）作為100%抑制劑對照歸一化原始數據信號。所測試的化合物的數據包告於表3中。 [ 表 3]
實例 PREP IC 50 （ nM ） 1
1 27000
2 ＞50000
3 ＞50000
4 22000
5 18000
6 13000
7 18000
8 44000
9 ＞50000
10 ＞50000
11 ＞50000
12 ＞50000
13 ＞50000
14 ＞50000
15 ＞50000
16 ＞50000
17 ＞50000
18 ＞50000
19 43000
20 31000
21 ＞50000
22 ＞50000
23 12000
24 ＞45000
25 ＞50000
26 ＞50000
27 ＞50000
28 ＞50000
29 ＞50000
30 ＞50000
31 38000
32 ＞50000
34 ＞50000
35 ＞50000
36 ＞50000
37 ＞50000
38 ＞50000
39 ＞50000
40 ＞50000
43 ＞50000
44 ＞50000
45 ＞50000
46 ＞50000
B 2 5.2
C 3 7.1
1IC 50係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-7）的幾何平均數報告。 2參照化合物B：( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺 3參照化合物C：( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺 實例 49 ： hDPP 抑制測定 A. hDPP7 抑制測定
在使用人二肽基肽酶7（hDPP7）酶（BPS生物科技公司（BPS Bioscience），#80070）和10 μM FAC的底物Ala-Pro-胺基-甲基香豆素（BPS生物科技公司，#80305）的生化抑制測定中測試化合物。在50 μL測定緩衝液（10 mM Tris-HCl，pH 7.4，10 mM MgCl 2，1 mM MnCl 2）中，在室溫一式兩份進行酶促反應20 min。在比最終濃度高十倍的測定緩衝液中製備10 CR（3倍稀釋系列）的化合物溶液（在DMSO中），並將5 μL的稀釋液添加到50 μL反應液中使得所有孔中的最高化合物濃度為10 μM FAC且DMSO的濃度為1%。在PHERAstarPLUS（BMG）上使用激發波長340 nm和發射波長460 nm的動力學模式讀取板。在Graph Pad Prism中分析數據。使用1% DMSO作為0%對照且無酶作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表4中。 B. hDPP8 抑制測定
使用人二肽基肽酶8（hDPP8）酶（BPS生物科技公司，#80800）和10 μM FAC的底物Gly-Pro-胺基-甲基香豆素（Enzo #BML-P189-0005）對化合物進行生化抑制測定。在50 μL測定緩衝液（50 mM Tris，pH 7.5，0.1% BSA）中，在室溫一式兩份地進行酶促反應20 min。在比最終濃度高十倍的測定緩衝液中製備化合物溶液（在DMSO中），並將5 μL的稀釋液添加到50 μL反應液中使得所有孔中的化合物濃度為10 μM FAC且DMSO的濃度為1%。在PHERAstarPLUS（BMG）上使用激發波長340 nm和發射波長460 nm的動力學模式讀取板。在Graph Pad Prism中分析數據。使用1% DMSO作為0%對照且無酶作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。測試的化合物的抑制數據（%效果）報告於表4中。 C. hDPP9 抑制測定
使用人二肽基肽酶9（hDPP9）酶（R&D，#5419-SE-010）和10 μM FAC的底物Gly-Pro-胺基-甲基香豆素（Enzo #BML-P189-0005）對化合物進行生化抑制測定。在50 μL測定緩衝液（50 mM Tris，pH 7.5，0.1% BSA）中，在室溫一式兩份地進行酶促反應30 min。在比最終濃度高十倍的測定緩衝液中製備10 CR（3倍稀釋系列）的化合物溶液（在DMSO中），並將5 μL的稀釋液添加到50 μL反應液中使得所有孔中的最高化合物濃度為10 μM FAC且DMSO的濃度為1%。在PHERAstarPLUS（BMG）上使用激發波長340 nm和發射波長460 nm的動力學模式讀取板。在Graph Pad Prism中分析數據。藉由繪製%抑制對比log化合物濃度的圖並且使用單位點劑量反應模型來確定IC 50值。使用1% DMSO作為0%對照且無酶作為100%抑制劑對照對原始數據信號歸一化。所測試的化合物的數據包告於表4中。 [ 表 4]
實例 hDPP7 IC 50 （ nM ） 1 hDPP8 化合物的活性 濃度 10 µM 2 hDPP9 IC 50 （ nM ） 1
20 ＞10.000 無活性 ＞10.000
23 ＞10.000 無活性 ＞10.000
1IC 50係在單次測量（n = 1）之後報告。 2在單次測量（n=1）後，報告在10 µM的單一濃度下測試的化合物的活性。 實例 50 ：代謝穩定性測定 A. 醛氧化酶（ AO ）代謝測定 1
AO-介導的代謝基本上如 Drug Metab. Disp. [藥物代謝與處置]. 2010, 38,1322中所述測量。將在磷酸鹽緩衝液pH 7.4中的人肝胞液（康寧生命科技公司（Corning life sciences），UltraPool人胞液150，產品452115）在37°C下以900 rpm搖動預溫育5 min。藉由加入預稀釋的測試化合物（包括陽性對照、紮萊普隆）開始反應，並37°C下以最終濃度為2.5 mg/mL人肝胞液級分、1 μM測試化合物、0.01% DMSO和0.09% MeCN溫育。將樣本溫育120 min，在時間點0、10、30、60、90和120 min採樣。將等分試樣（25 μL）用含有內標物（4-((2'-(1 H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲氧基)-2-乙基喹啉，（ J Med Chem[藥物化學雜誌] 1992, 35, 4027）的100 μL MeCN沈澱，以3500 rpm離心10 min並在LC-MS/MS分析之前將上清液用超純HPLC水稀釋（1/7（v/v））。所有溫育一式二份地進行。使用Microsoft Excel表中的第1級衰減計算確定每個反應對應於母體化合物消耗的體外消除速率常數。在某些情況下，實驗係在醛氧化酶抑制劑的存在下附加進行的：在加入測試化合物之前，將胞液混合物與3 μM雷洛昔芬在37°C下以900 rpm搖動預溫育5 min。所測試的化合物的數據包告於表5中。 B. 醛氧化酶（ AO ）代謝測定 2
AO-介導的代謝基本上如 Drug Metab. Disp. [藥物代謝與處置]. 2010, 38,1322中所述測量。人肝細胞溶質（BioreclamationIVT，使用前儲存在-80°C，蛋白質濃度2.5 mg/mL）和0.1 M磷酸鹽緩衝液（含0.1 mM EDTA）pH 7.4在37°C預溫育。藉由添加測試化合物（最終底物濃度1 μM，最終DMSO濃度0.3%和最終溫育體積500 μL）啟動反應。使用酞𠯤（已知被AO代謝）作為對照化合物。測試化合物溫育0、5、15、30、60和120 min。藉由在適當的時間點將溫育液的等分試樣移到含有內標物的有機溶劑中停止反應。將終止板在4°C下以2500 rpm離心30 min以沈澱蛋白質。將樣本上清液在最高達四種化合物的盒中合併，並使用通用的LC MS/MS條件進行分析。由ln峰面積比（化合物峰面積/內標物峰面積）相對於時間的圖確定線的斜率。隨後，使用以下等式計算半衰期和固有清除率： 消除速率常數 (k) = (- 斜率) 半衰期 (t ½)（min）= 0.693 / k 固有清除率 (CL int)（μL/min/mg 蛋白質）= V × 0.693 / t ½其中V = 溫育體積（μL）/蛋白質（mg） 報告每個時間點剩餘的母體化合物的百分比，以及固有清除率值（CLint）、半衰期和CLint的標準誤差。所測試的化合物的數據包告於表5中。 [ 表 5]
實例 AO- 測定 1 CL int （ μL/min/mg ） 1 AO- 測定 2 CL int （ μL/min/mg ） 1
2 ＜ 0.50
9 0.34
20 -0.23
24 -0.92
40 -0.92  
42 0.7
化合物A 2 3.8   
化合物C 3 5.3   
1CL int係在單次測量（n = 1）之後報告。 2化合物A（( S)- N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺， J Med Chem [ 藥物化學雜誌 ] 2014, 57, 3053）。 3化合物C ( R)- N-(2-(4-氰基四氫噻唑-3-基)-2-側氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺 C. 人肝微粒體（ HLM ）
如 J Comput Aided Mol Des[電腦輔助分子設計雜誌] 2015, 29, 795中所述測量HLM中的代謝穩定性。所測試的化合物的數據包告於表6中。 D. 大鼠肝細胞（ rHep ）
如 J Comput Aided Mol Des[電腦輔助分子設計雜誌] 2015, 29, 795中所述測量大鼠肝細胞中的代謝穩定性。所測試的化合物的數據包告於表6中。 E. 人肝細胞（ hHep ）
如 Xenobiotica[外來物] 2010, 40, 637中所述測量人肝細胞中的代謝穩定性。所測試的化合物的數據包告於表6中。 [ 表 6]
實例 HLM CL int 1 （ µL/min/mg ） rHeps CL int 2 （ µL/min/1E6 ） hHep CL int 3 （ µL/min/1E6 ）
1 9.7 3.8 2.8
2 8.1 4.1 ＜1
3 ＜3 4.5 ＜1
4 ＜3 1.2 ＜1
5 11 2.8   
6 23 5.8   
7 43 12   
8 ＜3 1.3 ＜1
9 ＜4.2 2.2 ＜1
10 37 6.7 7
11 ＜3 5.3   
12 100 20   
13 ＜3 2 ＜1
14 ＜3 ＜1   
15 30 9.4 3.3
16 72 21   
17 110 21   
18 120 18   
19 12 ＜1   
20 ＜3.2 ＜2 ＜1
21 13 70   
22 ＜5.8 2.9 ＜1
23 9.9 7.7 1.6
24 ＜3 2.7   
25 ＜3 ＜1   
26 ＜3 ＜1   
27 21 7.2 3.1
28 36 5.2   
29 8.9 81   
30 42 16   
31 6.2 1.6 ＜1
32 46 72   
33 170 9.8 25
34 160 20 15
35 90 16 12
36 180 92   
37 8.4 49 2.3
38 190 55   
39 77 13   
40 ＜3 2.6 ＜1
41 ＜3 ＜1 ＜1
42 31 11 5.6
43 260 67   
44 ＞300 150   
45 120 40   
46 20 6.6 ＜1
1CL int係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-3）的平均數報告。 2CL int係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-3）的幾何平均數報告。 3CL int係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2）的幾何平均數報告。 實例 51 ： Caco-2 細胞滲透性
如 Mol Pharm[分子藥物學] 2017, 14, 1601中所述測量Caco-2細胞滲透性。所測試的化合物的數據包告於表7中。 [ 表 7]
實例 Caco2 AB 固有的 P app 1 （ 1E-6.cm/s ） Caco2 雙向（ ABBA ） A 至 B P app 1 （ 1E-6.cm/s ） Caco2 雙向（ ABBA ） B 至 A P app 1 （ 1E-6.cm/s ） Caco2 雙向（ ABBA ）外排比率
2 28 29 1.1
9 32 19 21 1.2
20 60 24 19 0.80
31 56
37 29 18 33 1.8
40 9.3 2.8 28 10
1P app係在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2）的平均數報告。 實例 52 ：動態溶解度
如 Comput Aided Mol Des[電腦輔助分子設計] 2015, 29, 795中所述測量動態溶解度。所測試的化合物的數據包告於表8中。 [ 表 8]
實例 溶解度（ µM ） 1
1 290
2 160
3 210
4 ＞1000
5 140
6 61
7 23
8 890
9 ＞940
10 140
11 970
12 300
13 ＞1000
14 ＞1000
15 ＞1000
16 ＞1000
17 340
18 800
19 ＞1000
20 ＞1000
21 56
22 ＞1000
23 ＞1000
24 ＞1000
25 960
26 ＞1000
27 ＞1000
28 ＞1000
29 23
30 200
31 ＞1000
32 37
33 700
34 850
35 590
36 210
37 810
38 430
39 960
40 570
41 120
42 ＞1000
43 820
44 510
45 ＞1000
46 110
47 590
1在單次測量（n = 1）後或作為多次測量（n = 2-3）的平均數報告溶解度。 實例 53 ：小鼠血漿中的 FAP 靶接合酶活性
在使用成纖維細胞活化蛋白α（FAP）特異性螢光基因的（fluorogenic）底物二肽-香豆素，Ala -Pro-AMC，（ARI-3144）的酶測定中評估測試化合物對小鼠血漿中的FAP酶活性的影響。在該測定中，FAP裂解了Ala-Pro-AMC以釋放游離的AMC，其被測量為與酶活性相關的螢光信號。
將8週齡的雄性C57Bl/6小鼠（德國查理斯河）單獨放在具有12小時光/暗循環（06:00-18:00光）的溫控室中。小鼠隨意飲水和齧齒動物飼料（R70，Lactamin，瑞典希姆斯塔德市），並在到達後適應5天。適應後，所有小鼠均接受單劑量口服測試化合物（3或10 mg/kg）。在口服給藥後0.25、0.5、1、2、4、8和24 h採集全血化合物暴露測量的血樣。在EDTA毛細管（20 µL，K2E，REF 19.447）中收集樣本，並轉移到96深孔板（NUNC，Thermo Discher Scientific）中，並儲存在-20°C直到進行進一步分析。在給藥後0、0.25、0.5、1、2、8和24 h採集血漿FAP酶活性測量的血樣。在EDTA Microvette® CB 300（K2E，REF 16.444.100）管中收集25 µL全血，並以4,000 x g離心5 min。然後將10 µL血漿轉移到PCR管中並儲存在-20°C，直到進行進一步分析。所有血樣均藉由隱靜脈穿刺採集。
重組人FAP（PB-17-1837，構建PL-17-0278，cd33-FAP (27-757)-6His，Mw 85926 Da）用作該測定的標準物。蛋白質從培養基中的Sf21細胞（昆蟲細胞）分泌，用親和力（批次處理模式，Ni excel樹脂）和尺寸排阻層析（Superdex200）純化，濃縮並等分以冷凍在液體N 2中用於儲存在-80°C。重組FAP在蛋白質緩衝液（25 mM Tris/HCl，pH 7.6，150 mM NaCl，5%甘油，1 mM EDTA，0.25 mM TCEP）中稀釋，將5 µL等分試樣（0.1 mg/mL，1.15 μM）儲存在-80°C。使用2倍稀釋步驟、8個濃度、4個重複（FAC：1.2 nM、0.6 nM、0.3 nM）製備標準品。在具有360 nm激發和465 nm發射的Beckman Paradigm讀取器上讀取板。螢光測量係在室溫每5分鐘動力學讀取持續60分鐘來進行。在Excel（IDBS XLfit外掛程式）中使用線性回歸（y = k*x + m）模型分析數據以製備人重組FAP標準曲線。
測定當天，將血漿在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中稀釋（1 : 2）至20 μL體積，並將7.5 μL轉移到測定板（384孔黑色，螢光追蹤PS，Greiner 781076）。將Ala-Pro-AMC（在10 mM DMSO中的儲備溶液）在緩衝液（PBS，0.1% BSA）中稀釋至150 μM濃度（180 µL儲備溶液至12 mL緩衝液），並加入7.5 μL至測定板，隨後移液混合。在具有360 nm激發和465 nm發射的Beckman Paradigm讀取器上讀取板。螢光測量係在室溫每5分鐘動力學讀取持續60分鐘來進行。如上所指出，FAP裂解Ala-Pro-AMC以釋放游離的AMC，其被測量為螢光信號。
然後，藉由將化合物的血漿暴露C與血漿中的靶接合 關聯，使用以下等式估算出每種測試化合物的體內效力IC50： 其中 E 0 係在給藥之前血漿中的FAP基線且 I max 係化合物的最大效應。每個靶接合實驗的數據係單獨考慮的，並且因此獲得了每種化合物的FAP基線略有不同的估算。在較早的時間點，所有被測試的化合物都實現了完全抑制，並且因此所有化合物的參數 I max 都固定為1。參數估算係在Phoenix WinNonlin Certara build 8.1.0.3530中使用演算法「Naïve pooled」作為參數估算方法完成的。測試化合物的體內IC 50估算報告在表9中。 [ 表 9]
實例 體內小鼠 IC 50 （ nM ）
2 21
20 3.0
40 36
* * *
儘管以上已經描述了具體的實施方式和實例，但該等實施方式和實例僅是說明性的且不限制本揭露之範圍。在不背離如以下請求項中定義的其更廣泛方面的揭露的情況下，可以根據本領域中的普通技術做出更改和修改。例如，任何在本文中描述的實施方式可以與任何其他在本文中描述的合適的實施方式組合，以提供附加實施方式。
如技術人員將理解的，所有的數字（包括表示成分的量、特性（如分子量）、反應條件等的那些）皆為近似值並被理解為在所有情況下都被術語「約」修飾。該等值可以根據熟悉該項技術者利用本揭露之呈現的傳授內容尋求獲得的期望特性而變化。還應理解的是，這樣的值固有地含有由其相應的測試測量結果中發現的標準差所必然產生的可變性。
熟悉該項技術者還將容易地認識到，當將成員以常見的方式組合在一起（如在馬庫什組（Markush group）中）時，本揭露不僅涵蓋列出為整體的整個組，還單獨地涵蓋組中的每個成員以及主要組的所有可能的子組。此外，出於所有目的，本揭露不僅涵蓋該主要組，而且還涵蓋缺少一個或多個組成員的主要組。本揭露還設想在所要求保護的揭露中明確排除或放棄任何組成員中的一個或多個。
如熟悉該項技術者將理解的，出於任何和所有的目的，特別是在提供書面說明書方面，本文揭露的所有範圍還涵蓋任何和所有可能的子範圍及其子範圍的組合以及構成該範圍的單獨的值，特別是整數值。任何列舉的範圍都可以被容易地認為係充分描述且使得同一範圍能夠分為至少相等的兩等份、三等份、四等份、五等份、十等份等。作為非限制性實例，本文論述的每個範圍可以容易地分為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。例如，範圍C (1-6)包括子範圍C (2-6)、C (3-6)、C (3-5)、C (4-6)等，以及單獨地C 1（甲基）、C 2（乙基）、C 3（丙基）、C 4（丁基）、C 5（戊基）和C 6（己基）。如熟悉該項技術者還將理解的，所有的語言，如「最高達」、「至少」、「大於」、「小於」、「多於」、「或更多」等都包括列舉的數字並指的是可以隨後分成如上所論述的子範圍的範圍。以相同的方式，本文揭露的所有比率還包括落入較寬比率內的所有子比率。
本揭露中提及「步驟」僅僅是出於方便的目的使用且不分類、定義或限制如本文所述之揭露內容。
無
無
無

Claims (27)

  1. 一種具有式 (I) 的結構的化合物： ， 或其藥學上可接受的鹽，其中： R 2選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基； R 3係氫或鹵素； R 5選自由以下組成之群組：氫、羥基、鹵素、甲基和甲氧基； R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基； (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基； (d) C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基；以及 (e) C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和C 1-3-烷基；並且 R 8選自由以下組成之群組：氫、鹵素和甲基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (II-A) 的結構： ， 並且R 6和R 7如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (III-A) 的結構： ， 並且R 6和R 7如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係鹵素。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係甲基。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基。
  9. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
  10. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 1-6-烷氧基，其中該C 1-6-烷氧基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和環丙基。
  11. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個選自由以下組成之群組：甲氧基、丙氧基、三氟乙氧基和環丙基甲氧基。
  12. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且另一個係C 3-6-環烷氧基，其中該C 3-6-環烷氧基視需要經一個或多個鹵素取代。
  13. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 鹵素； (b) C 1-6-烷基，其中該C 1-6-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-6-烷氧基、鹵代-C 1-6-烷氧基、C 3-6-環烷基和C 3-6-環烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、氟、C 1-6-烷基、鹵代-C 1-6-烷基和C 1-6-烷氧基。
  14. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯、氟、溴和碘組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、C 1-3-烷氧基和鹵代-C 1-3-烷氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、C 1-3-烷基、鹵代-C 1-3-烷基和C 1-3-烷氧基。
  15. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素、羥基、甲氧基和鹵代甲氧基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
  16. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6和R 7中的一個係氫並且R 6和R 7中的另一個選自由以下組成之群組： (a) 由氯和氟組成之群組； (b) C 1-3-烷基，其中該C 1-3-烷基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟丙基、羥基乙基、羥基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、三氟甲氧基甲基和三氟甲氧基乙基；以及 (c) 環丙基，其中該環丙基視需要經一個或多個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：氰基、甲基、三氟甲基和乙氧基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6係氫。
  18. 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 7係氫。
  19. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： 7-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺； 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺； 7-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺； 6-氯- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺； 6-溴- N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2-甲基喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-碘-2-甲基喹啉-4-甲醯胺；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-氟-2-甲基喹啉-4-甲醯胺。
  20. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基-喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-甲基-喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(氟甲基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-((三氟甲氧基)甲基)-喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-乙基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,6-二甲基喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-氟丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(二氟甲基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(三氟甲基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(氟甲基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-羥基乙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-羥基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-甲氧基乙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-((三氟甲氧基)甲基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-(三氟甲氧基)乙基)喹啉-4-甲醯胺；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-2,7-二甲基喹啉-4-甲醯胺。
  21. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-環丙基喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-甲基環丙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(1-氰基環丙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-環丙基喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-甲基環丙基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-(三氟甲基)環丙基)喹啉-4-甲醯胺；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-(1-乙氧基環丙基)喹啉-4-甲醯胺。
  22. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉-4-甲醯胺； N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-異丙氧基喹啉-4-甲醯胺；以及 N-(2-((1 S,3 S,5S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-(環丙基甲氧基)喹啉-4-甲醯胺。
  23. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-甲醯胺。
  24. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下組成之群組： N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-環丙氧基喹啉-4-甲醯胺；以及 N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-6-((4,4-二氟環己基)氧基)喹啉-4-甲醯胺。
  25. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係N-(2-((1 S,3 S,5 S)-3-氰基-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)-2-側氧基乙基)-7-甲基喹啉-4-甲醯胺。
  26. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  27. 一種如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療或預防FAP介導的病症的藥物中之用途。
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