TW202415759A - 用於細胞培養之系統、設備及方法 - Google Patents

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愛德華 紅 曼 詹
里岑 普拉塔普 辛格 奧拉辛
多明尼克 馬可斯
克里斯汀 蕭茲
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美商建南德克公司
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本文描述的實施例一般涉及用於細胞培養及生產生物製劑的組件、系統及方法。本文揭示了促進灌注程序及收穫程序之組合的多用途組件。該等多用途組件及包含該等多用途組件之系統至少藉由提高自動化能力、減少物理佔用空間、降低污染風險及降低耗材使用率來簡化及流線化生物製造程序。本文也揭示了使用上述組件及系統之方法。

Description

用於細胞培養之系統、設備及方法
本揭露一般涉及用於生產生物製劑的設備、系統及方法。更特定而言，本揭露涉及改進細胞滯留裝置在生物製造設備、系統及方法中的使用。
可以進行細胞培養（例如，對哺乳動物細胞、細菌細胞或真菌細胞的培養）以收穫活細胞用於治療目的及/或以收穫生物分子，諸如細胞產生的蛋白質或化學物質（例如，生物製劑）。在包括細胞培養的生物製造程序期間，執行過濾以使流體溶液、混合物或懸浮液分離、澄清、改質及/或濃縮。在生物技術及製藥行業中，過濾對於新藥、診斷試劑及其他生物製劑的成功生產、加工及測試至關重要。例如，在使用動物或微生物細胞培養製造生物製劑的程序中，進行過濾以用於澄清、選擇性去除及/或濃縮來自培養基的某些成分及/或以在進一步加工之前使培養基改質。過濾亦可以用於透過在灌注中將培養物維持在高細胞濃度來提高生產率。
過濾單元的一種用途可以是用作細胞滯留裝置 (CRD)。著名的 CRD 包含切向流過濾（亦稱為錯流過濾或 TFF）系統。此類系統廣泛用於分離懸浮在液相中的微粒，並且具有重要的生物製造應用。與其中單一流體進料通過過濾器的截流式 (dead-end) 過濾系統相比，切向流系統的特點是流體進料流過過濾器的表面，從而導致將進料分離成兩個組分：已經通過該過濾器的滲透物組分以及尚未通過該過濾器的滲餘物組分。與截流式系統相比，TFF 系統不易積垢。透過如交替切向流 (ATF) 技術中所做的那樣交替流體進料穿過過濾元件的方向、透過反洗通過過濾器的滲透物及/或透過定期洗滌該過濾器，可以進一步減少 TFF 系統的積垢。
已經取得在過濾方面的進步（參見，例如， Tim Sewerin 等人，「Advances and Applications of Hollow Fiber Nanofiltration Membranes: A Review. Membranes,2021, 11, 890）。一種此類進步包含中空纖維 (HF) 過濾器 (HFF)，該過濾器可以在切向流模式下運作，其中一個實例為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。此類 TFDF® 過濾器結合了切向流和深度過濾的優點。然而，某些 HF 過濾器可能被認為是昂貴的及/或相對笨重的，並且在用於細胞生長階段及收穫階段的生物反應器之間的過渡期間，細胞培養物易於受到污染及相關的生成物損失。
因此，希望有能夠改進這些程序的組件、系統及方法。
本文描述了適用於生產生物製劑的組件、系統及方法。本文揭露了生物反應器系統，該等生物反應器系統包括：a) 生物反應器，該生物反應器包含輸入口及輸出口；b) 進料流導管，該進料流導管可操作地連接到輸出口及中空纖維 (HF) 過濾器的入口，該進料流導管可操作以將流體從該生物反應器運送到該 HF 過濾器；c) 滲餘物流導管，該滲餘物流導管可操作地連接到該生物反應器的該輸入口及該 HF 過濾器的出口，該滲餘物流導管可操作以將流體從該 HF 過濾器運送到該生物反應器；及 d) 多用途組件，該多用途組件可操作地連接到該 HF 過濾器，該多用途組件包含第一流路及第二流路：其中該第一流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第一泵以及可操作以測量流體在該第一流路中的流量的流量計；其中該第二流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第二泵；並且其中該第一泵及該第二泵經配置以具有不同的泵容量。
在一些實施例中，HF 過濾器可操作用於切向流。在一些實施例中，HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。在一些實施例中，第一泵及第二泵經配置以具有不同的精度等級。在一些實施例中，系統進一步包含：第一流路及/或第二流路中的一個或多個澄清過濾器。在一些實施例中，第一泵及第二泵選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵（例如，正排量旋轉泵）、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組。在一些實施例中，第一泵及第二泵為蠕動泵。在一些實施例中，進料流導管包括選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組的進料流泵，該進料流導管可操作以將未過濾的流體從生物反應器運送到 HF 過濾器。在一些實施例中，滲餘物流導管可操作以將細胞培養液從 HF 過濾器運送到生物反應器。
在一些實施例中，包含可操作以從 HF 過濾器抽取流體的第一泵的第一流路從該 HF 過濾器抽取灌注滲透物流流體。在一些實施例中，包含可操作以從 HF 過濾器抽取流體的第二泵的第二流路從該 HF 過濾器抽取收穫滲透物流流體。在一些實施例中，第一流路及第二流路具有不同的內徑。在一些實施例中，第一流路及第二流路具有相同的內徑。在一些實施例中，第二流路能夠以比第一流路更高的流量傳導流體。
在一些實施例中，第一泵可操作以介於約 0.01 公升每分鐘 (LPM) 與 5 LPM 之間、介於約 0.01 LPM 至約 10 LPM 之間及/或介於約 0.01 LPM 至約 15 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.2 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的進料流量。在一些實施例中，第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 75 x 10 6個細胞/mL、大於約 50 x 10 6個細胞/mL 及/或大於約 25 x 10 6個細胞/mL 的活細胞密度 (VCD)。在一些實施例中，第一泵可操作以介於每天約 0.1 與約 5 個生物反應器容器容積 (VVD) 之間的速率、以介於約 0.5 至約 4.3 個生物反應器 VVD 之間的速率、以介於約 1 與約 4.3 個生物反應器 VVD 之間的速率及/或至多約 5 個生物反應器 VVD 的速率從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一泵可操作以介於約 50 與約 800 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間及/或介於約 100 LPM 與約 600 LMH 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計連續監測 VVD 速率並且與第一泵連通以調節第一泵速率，從而維持期望 VVD 速率。在一些實施例中，可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計能夠準確監測約 0 LPM 至約 8 LPM 或約 0.5 LPM 至約 6 LPM 的流量。在一些實施例中，第一泵可操作以等於介於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 30,000 L/m 2之間、介於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 50,000 L/m 2之間及/或介於約 10,000 公升/平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持小於約 5,000 s-1、小於約 3,500 s-1 及/或小於約 2,500 s-1 的剪切速率 (s-1)。
在一些實施例中，生物反應器具有小於或等於約 15 公升、小於或等於約 50 公升、小於或等於約 100 公升或小於或等於約 500 公升的容積。在一些實施例中，生物反應器具有大於或等於約 500 公升、約 1,000 公升、約 1,500 公升及/或約 3,500 公升的容積。在一些實施例中，生物反應器具有等於介於約 2,000 公升與約 7,000 公升之間的容積。在一些實施例中，生物反應器具有至少兩個輸入口及至少兩個輸出口以及 b)、c) 及 d) 中的至少兩者。
在一些實施例中，生物反應器系統能夠在灌注程序中運作。在一些實施例中，生物反應器系統能夠在收穫程序中運作。在一些實施例中，生物反應器系統能夠在灌注程序、灌注及收穫其間程序以及收穫程序中運作。在一些實施例中，生物反應器系統能夠在連續收穫程序中運作。在一些實施例中，生物反應器系統進一步包括人機介面 (HMI) 控制單元。在一些實施例中，HMI 控制單元經程式設計並且可以顯示灌注程序控制、灌注及收穫其間程序控制或收穫程序控制。
在一些實施例中，生物反應器系統進一步包括一種或多種感測器。在一些實施例中，生物反應器系統進一步包括進料流流體泵或滲餘物流流體泵中的一者或多者。在一些實施例中，生物反應器系統進一步包括能夠促進至少一種程序強化參數的至少一個部件。在一些實施例中，程序強化參數是以下中的一項或多項：增加的細胞數量、增加的細胞密度、提供豐富的細胞培養生長培養基、快速的細胞數量擴增或增加的生物製劑生產。在一些實施例中，生物反應器系統還能夠用滲透物流體反沖 HF 過濾器。
在一些實施例中，生物反應器系統進一步包括第二流量計，該第二流量計可操作以測量流體在第二流路中的流量並準確監測約 0 LPM 至約 10 LPM 或約 0.5 LPM 至約 8 LPM 的流量。在一些實施例中，第二泵可操作以等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 36,000 L/m 2之間、介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 60,000 L/m 2及/或介於約 10,000 公升/平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第二泵可操作以介於約 150 與約 900 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間及/或介於約 200 LMH 與約 700 LMH 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 3 公升每纖維每分鐘 (公升/纖維/分鐘) 的進料流量。在一些實施例中，第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 8 LPM 之間、介於約 0.01 LPM 至約 13 LPM 之間及/或介於約 0.01 LPM 至約 18 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，第一流路包括具有 3/8″ ID 管件及/或 1/8″ ID 管件的連接系統。在一些實施例中，第二流路包括具有 1/2″ ID 管件及/或 1/8″ ID 管件的連接系統。在一些實施例中，第一流路具有約 1% 的精度要求。在一些實施例中，第二流路具有約 3% 的精度要求。
在一些實施例中，HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。在一些實施例中，HF 過濾器包括各向同性孔結構。在一些實施例中，HF 過濾器具有介於約 0.65 μm 至約 8 μm 之間的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 的平均孔徑。
在一些實施例中，生物反應器系統可操作用於與剪切敏感性細胞一起使用。在一些實施例中，生物反應器系統可操作用於與動物細胞一起使用。在一些實施例中，生物反應器系統可操作用於與哺乳動物細胞一起使用。在一些實施例中，生物反應器系統可操作用於與中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞一起使用。在一些實施例中，生物反應器系統可操作用於與人胎腎 293 (HEK293) 細胞一起使用。在一些實施例中，生物反應器系統可操作用於與用於生產生物製劑的細胞一起使用。在一些實施例中，生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
本文亦揭示了多用途過濾器組件，該等多用途過濾器組件包括：a) 中空纖維 (HF) 過濾器；b) 多用途組件，該多用途組件可操作地連接到該 HF 過濾器，該多用途組件包含第一流路及第二流路：其中該第一流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第一泵以及可操作以測量流體在該第一流路中的流量的流量計；其中該第二流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第二泵；並且其中該第一泵及該第二泵能夠具有不同的泵容量及精度等級。在一些實施例中，HF 過濾器可操作用於切向流。
在一些實施例中，HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。在一些實施例中，多用途過濾器組件進一步包括第一流路及/或第二流路中的一個或多個澄清過濾器。在一些實施例中，第一泵及第二泵選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組。在一些實施例中，第一泵及第二泵為蠕動泵。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以大於或等於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 30,000 L/m 2的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以大於或等於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 50,000 L/m 2的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以大於或等於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.2 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的進料流量。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.0 公升/纖維/分鐘及/或約 1 至約 1.8 公升/纖維/分鐘的進料流量。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以約 50 至約 800 LMH 及/或約 100 至約 600 LMH 的過濾器通量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以維持約 2% 至約 40%、約 8% 至約 40% 及/或約 12% 至約 35% 的填充細胞體積 (PCV)。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 25 x 10 6個細胞/mL、約 50 x 10 6個細胞/mL、約 75 x 10 6個細胞/mL、約 100 x 10 6個細胞/mL 及 / 或約 25 x 10 7個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以小於約 5,000 s-1、約 3,500 s-1 及/或約 2,500 s-1 的剪切速率從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 5 LPM、約 0.01 LPM 至約 10 LPM 及/或約 0.01 LPM 至約 15 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計連續監測 LPM 速率並且與第一泵連通以調節第一泵速率，從而維持期望 LPM 速率。在一些實施例中，可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計能夠準確監測約 0 至約 8 LPM 及/或約 0.01 LPM 至約 6 LPM 的流量。在一些實施例中，第一流路具有約 1% 的精度要求。在一些實施例中，第二流路具有約 3% 的精度要求。
在一些實施例中，第一流路及第二流路具有不同的內徑。在一些實施例中，第一流路及第二流路具有相同的內徑。在一些實施例中，第二流路及泵可操作以比第一流路及第一泵更高的流量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體作為連續收穫程序。在一些實施例中，當多用途組件引導流體通過一個流路及泵並且然後引導流體通過另一流路及泵時，不更換 HF 過濾器。在一些實施例中，當多用途組件引導流體首先通過第一流路及泵並且隨後通過第二流路及泵時，不更換 HF 過濾器。在一些實施例中，多用途組件的第一流路及第二流路透過 T 連接器、Y 連接器或閥門連接。
在一些實施例中，多用途過濾器組件進一步包括第二流量計，該第二流量計可操作以測量流體在第二流路中的流量並準確監測約 0 至約10 LPM 或約 0.5 LPM 至約 8 LPM 的流量。在一些實施例中，第二泵可操作以等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 36,000 L/m 2之間、介於約 12,000 L/m 2至約 60,000 L/m 2之間及/或介於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第二泵可操作以介於約 150 與約 900 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間及/或介於約 200 LMH 與約 700 LMH 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 3 公升每纖維每分鐘 (公升/纖維/分鐘) 的進料流量。在一些實施例中，第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 8 LPM、約 0.01 LPM 至約 13 LPM 及/或約 0.01 LPM 至約 18 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。在一些實施例中，HF 過濾器包括各向同性孔結構。在一些實施例中，HF 過濾器具有介於約 0.65 μm 至約 8 μm 之間的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 的平均孔徑。
在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於與剪切敏感性細胞、動物細胞、哺乳動物細胞、CHO 細胞及/或 HEK293 細胞一起使用。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於與用於生產生物製劑的細胞一起使用。在一些實施例中，生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
本文亦揭示了從細胞生產生物製劑的方法，該等方法包括：a) 在生物反應器中的細胞培養液中擴增細胞；b) 在細胞擴增期間，將細胞培養液灌注通過中空纖維 (HF) 過濾器以在保留擴增中之細胞的同時去除用過的細胞培養基，且將適當更換體積之細胞培養基添加至該生物反應器以維持在該生物反應器中的期望細胞培養液含量，其中該用過的細胞培養基以第一流量灌注通過該 HF 過濾器以進入第一流路；及 c) 在細胞擴增之後，通過 HF 過濾器收穫細胞培養液以獲得生物製劑，且將適當更換體積之細胞培養基添加至該生物反應器以在不同的收穫階段期間維持在該生物反應器中的期望細胞培養液含量，其中該細胞培養基以第二流量通過該 HF 過濾器被收穫以進入第二流路，其中該第二流量大於該第一流量。在一些實施例中，HF 過濾器可操作用於切向流。在一些實施例中，HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。在一些實施例中，b) 及/或 c) 中細胞培養基的更換體積與如去除的用過的細胞培養基的量相同。在一些實施例中，b) 及/或 c) 中細胞培養基的更換體積大於去除的用過的細胞培養基的量。在一些實施例中，b) 及/或 c) 中細胞培養基的更換體積小於去除的用過的細胞培養基的量。在一些實施例中，更換體積的細胞培養基為新鮮細胞培養基。在一些實施例中，第一流量小於或等於約 5 LPM，並且第二流量大於約 5 LPM。在一些實施例中，HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。在一些實施例中，HF 過濾器包括各向同性孔結構。在一些實施例中，HF 過濾器具有介於約 0.65 μm 至約 8 μm 之間的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 的平均孔徑。 在一些實施例中，細胞為剪切敏感性細胞。在一些實施例中，細胞為動物細胞、哺乳動物細胞、CHO 細胞及/或 HEK293 細胞。在一些實施例中，生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
本文亦揭示了從細胞生產生物製劑的方法，該等方法包括使用本文所揭示的生物反應器系統及/或多用途過濾器組件。
本文亦揭示了本文所揭示的多用途過濾器組件在生物反應器系統中的用途。在一些實施例中，生物反應器系統為本揭露或發明的生物反應器系統。
本文亦揭示了本文所揭示的生物反應器系統用於培養細胞的用途。在一些實施例中，細胞生產生物製劑並且該用途可以進一步包括通過 HF 過濾器收穫細胞培養液以獲得生物製劑。
本文亦揭示了從細胞生產生物製劑的方法，該等方法包括使用本文所揭示的生物反應器系統或多用途過濾器組件。本文亦揭示了使用本文所揭示的系統、組件或方法來提高生產率、提高性能、提高效率、降低污染率、減少資本投資、減少物理佔用空間、減少耗材磨耗及/或降低包括生物製劑生產程序的設施的運作成本的方法。
本發明之某些實施例的特徵在於以下態樣。
態樣 1 為生物反應器系統，該生物反應器系統包括：a) 生物反應器，該生物反應器包含輸入口及輸出口；b) 進料流導管，該進料流導管可操作地連接到輸出口及中空纖維 (HF) 過濾器的入口，該進料流導管可操作以將流體從該生物反應器運送到該 HF 過濾器；c) 滲餘物流導管，該滲餘物流導管可操作地連接到該生物反應器的該輸入口及該 HF 過濾器的出口，該滲餘物流導管可操作以將流體從該 HF 過濾器運送到該生物反應器；及 d) 多用途組件，該多用途組件可操作地連接到該 HF 過濾器，該多用途組件包含第一流路及第二流路：其中該第一流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第一泵以及可操作以測量流體在該第一流路中的流量的流量計；其中該第二流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第二泵；並且其中該第一泵及該第二泵經配置以具有不同的泵容量。
態樣 2 為態樣 1 之生物反應器系統，其中 HF 過濾器可操作用於切向流。
態樣 3 為態樣 1 或 2 之生物反應器系統，其中 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。
態樣 4 為態樣 1-3 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵及第二泵經配置以具有不同的精度等級。
態樣 5 為態樣 1-4 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統進一步包含：第一流路及/或第二流路中的一個或多個澄清過濾器。
態樣 6 為態樣 1-5 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵及第二泵選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組。
態樣 7 為態樣 1-6 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵及第二泵為蠕動泵。
態樣 8 為態樣 1-7 中任一項之生物反應器系統，其中進料流導管包括選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組的進料流泵，該進料流導管可操作以將未過濾的流體從生物反應器運送到 HF 過濾器。
態樣 9 為態樣 1-8 中任一項之生物反應器系統，其中滲餘物流導管可操作以將細胞培養液從 HF 過濾器運送到生物反應器。
態樣 10 為態樣 1-9 中任一項之生物反應器系統，其中包含可操作以從 HF 過濾器抽取流體的第一泵的第一流路從該 HF 過濾器抽取灌注滲透物流流體。
態樣 11 為態樣 1-10 中任一項之生物反應器系統，其中包含可操作以從 HF 過濾器抽取流體的第二泵的第二流路從該 HF 過濾器抽取收穫滲透物流流體。
態樣 12 為態樣 1-11 中任一項之生物反應器系統，其中第一流路及第二流路具有相同或不同的內徑。
態樣 13 為態樣 1-12 中任一項之生物反應器系統，其中第二流路能夠以比第一流路更高的流量傳導流體。
態樣 14 為態樣 1-13 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於約 0.01 公升每分鐘 (LPM) 與 5 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 15 為態樣 1-13 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 10 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 16 為態樣 1-13 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 15 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 17 為態樣 1-16 中任一項之生物反應器系統，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.2 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的進料流量。
態樣 18 為態樣 1-17 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 75 x 10 6個細胞/mL 的活細胞密度 (VCD)。
態樣 19 為態樣 1-17 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 50 x 10 6個細胞/mL 的活細胞密度 (VCD)。
態樣 20 為態樣 1-17 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 25 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。
態樣 21 為態樣 1-20 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於每天約 0.1 與約 5 個生物反應器容器容積 (VVD) 之間的速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 22 為態樣 1-21 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於每天約 0.5 與約 4.3 個生物反應器容器容積 (VVD) 之間的速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 23 為態樣 1-22 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於約 50 與約 800 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 24 為態樣 1-23 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以介於約 100 LMH 與約 600 LMH 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 25 為態樣 1-24 中任一項之生物反應器系統，其中可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計連續監測 VVD 速率並與第一泵連通以調節第一泵速率，從而維持期望 VVD 速率。
態樣 26 為態樣 1-25 中任一項之生物反應器系統，其中可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計能夠準確監測約 0 至約 8 LPM 或約 0.5 LPM 至約 6 LPM 的流量。
態樣 27 為態樣 1-26 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以等於介於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 30,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 28 為態樣 1-26 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以等於介於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 29 為態樣 1-28 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持小於約 5,000 s-1 的剪切速率 (s-1)。
態樣 30 為態樣 1-29 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持小於約 3,500 s-1 的剪切速率 (s-1)。
態樣 31 為態樣 1-30 中任一項之生物反應器系統，其中第一泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持小於約 2,500 s-1 的剪切速率 (s-1)。
態樣 32 為態樣 1-31 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有小於或等於約 15 公升、小於或等於約 50 公升、小於或等於約 100 公升或小於或等於約 500 公升的容積。
態樣 33 為態樣 1-31 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有大於或等於約 500 公升的容積。
態樣 34 為態樣 1-31 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有大於或等於約 1,000 公升的容積。
態樣 35 為態樣 1-31 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有大於或等於約 1,500 公升的容積。
態樣 36 為態樣 1-31 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有等於介於約 2,000 公升與約 3,500 公升之間的容積。
態樣 37 為態樣 1-31 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有等於介於約 2,000 公升與約 7,000 公升之間的容積。
態樣 38 為態樣 1-37 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器具有至少兩個輸入口及至少兩個輸出口以及 b)、c) 及 d) 中的至少兩者。
態樣 39 為態樣 1-38 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器系統能夠在灌注程序中運作。
態樣 40 為態樣 1-39 中任一項之生物反應器系統，其中生物反應器系統能夠在收穫程序中運作。
態樣 41 為態樣 1-40 中任一項之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在灌注程序、灌注及收穫其間程序以及收穫程序中運作。
態樣 41.1 為態樣 1-41 中任一項之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在多於一個灌注程序中運作。
態樣 41.2 為態樣 1-41.1 中任一項之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在多於一個灌注程序、灌注及收穫其間程序以及收穫程序中運作。
態樣 42 為態樣 1-41.2 中任一項之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在連續收穫程序中運作。
態樣 43 為態樣 1-42 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統進一步包括人機介面 (HMI) 控制單元。
態樣 44 為態樣 43 之生物反應器系統，其中 HMI 控制單元經程式設計並且可以顯示灌注程序控制、灌注及收穫其間程序控制或收穫程序控制。
態樣 45 為態樣 1-44 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統進一步包括一個或多個感測器。
態樣 46 為態樣 1-46 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統進一步包括進料流流體泵或滲餘物流流體泵中的一者或多者。
態樣 47 為態樣 1-46 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統進一步包括能夠促進至少一種程序強化參數的至少一個部件。
態樣 48 為態樣 47 之生物反應器系統，其中程序強化參數為以下中的一者或多者：增加的細胞數量、增加的細胞密度、對豐富的細胞培養生長培養基的提供、快速的細胞數量擴增或增加的生物製劑生產。
態樣 49 為態樣 1-48 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統還能夠用滲透物流體反沖 HF 過濾器。
態樣 50 為態樣 1-49 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統進一步包括第二流量計，該第二流量計可操作以測量流體在第二流路中的流量並準確監測約 0 至約 10 LPM 或約 0.5 LPM 至約 8 LPM 的流量。
態樣 51 為態樣 1-50 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 36,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 52 為態樣 1-50 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 60,000 L/m 2之間或等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 53 為態樣 1-52 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以介於約 150 與約 900 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 54 為態樣 1-53 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以介於約 200 與約 700 LMH 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 55 為態樣 1-54 中任一項之生物反應器系統，其中第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 3 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的進料流量。
態樣 56 為態樣 1-55 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 8 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 57 為態樣 1-55 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 13 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 58 為態樣 1-55 中任一項之生物反應器系統，其中第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 18 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 59 為態樣 1-58 中任一項之生物反應器系統，其中第一流路包括具有3/8″ ID 管件的連接系統。
態樣 60 為態樣 1-58 中任一項之生物反應器系統，其中第一流路包括具有1/8″ ID 管件的連接系統。
態樣 61 為態樣 1-60 中任一項之生物反應器系統，其中第二流路包括具有1/2″ ID 管件的連接系統。
態樣 62 為態樣 1-60 中任一項之生物反應器系統，其中第二流路包括具有1/8″ ID 管件的連接系統。
態樣 63 為態樣 1-62 中任一項之生物反應器系統，其中第一流路具有約 1% 的精度要求。
態樣 64 為態樣 1-63 中任一項之生物反應器系統，其中第二流路具有約 3% 的精度要求。
態樣 65 為態樣 1-64 中任一項之生物反應器系統，其中 HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
態樣 66 為態樣 1-65 中任一項之生物反應器系統，其中 HF 過濾器包括各向同性孔結構及/或包括約 0.65 μm 至約 8 μm 或約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔腔直徑。
態樣 67 為態樣 1-66 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統可操作用於與剪切敏感性細胞一起使用。
態樣 68 為態樣 1-67 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統可操作用於與動物細胞一起使用。
態樣 69 為態樣 1-68 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統可操作用於與哺乳動物細胞一起使用。
態樣 70 為態樣 1-69 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統可操作用於與中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞一起使用。
態樣 71 為態樣 1-69 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統可操作用於與人胎腎 293 (HEK293) 細胞一起使用。
態樣 72 為態樣 1-71 中任一項之生物反應器系統，該生物反應器系統可操作用於與用於生產生物製劑的細胞一起使用。
態樣 73 為態樣 72 之生物反應器系統，其中生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
態樣 74 為一種多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件包括：a) 中空纖維 (HF) 過濾器；及 b) 多用途組件，該多用途組件可操作地連接到該 HF 過濾器，該多用途組件包含第一流路及第二流路：其中該第一流路包含可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第一泵以及可操作以測量流體在該第一流路中的流量的流量計；其中該第二流路包含可操作以從 HF 過濾器抽取流體的第二泵；並且其中該第一泵及該第二泵能夠具有不同的泵容量及精度等級。
態樣 75 為態樣 74 之多用途過濾器組件，其中 HF 過濾器可操作用於切向流。
態樣 76 為態樣 74 或 75 之多用途過濾器組件，其中 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。
態樣 77 為態樣 74-76 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件進一步包含：第一流路及/或第二流路中的一個或多個澄清過濾器。
態樣 78 為態樣 74-77 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一泵及第二泵選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組。
態樣 79 為態樣 74-78 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一泵及第二泵為蠕動泵。
態樣 80 為態樣 74-79 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以大於或等於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 30,000 L/m 2的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 81 為態樣 74-79 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以大於或等於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 82 為態樣 74-81 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.2 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的進料流量。
態樣 83 為態樣 74-82 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.0 公升/纖維/分鐘的進料流量。
態樣 84 為態樣 74-83 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 1.8 公升/纖維/分鐘的進料流量。
態樣 85 為態樣 74-84 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以約 50 至約 800 LMH 的過濾器通量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 86 為態樣 74-85 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以約 100 至約 600 LMH 的過濾器通量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 87 為態樣 74-86 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以維持約 2% 至約 40% 的填充細胞體積 (PCV)。
態樣 88 為態樣 74-87 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以維持約 8% 至約 40% 的 PCV。
態樣 89 為態樣 74-88 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以維持約 12% 至約 35% 的 PCV。
態樣 90 為態樣 74-89 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 25 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。
態樣 91 為態樣 74-90 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 50 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。
態樣 92 為態樣 74-91 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 75 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。
態樣 93 為態樣 74-92 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 100 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。
態樣 94 為態樣 74-93 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體，同時維持大於約 25 x 10 7個細胞/mL 的 VCD。
態樣 95 為態樣 74-94 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以小於約 5,000 s-1 的剪切速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 96 為態樣 74-95 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以小於約 3,500 s-1 的剪切速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 97 為態樣 74-96 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以小於約 2,500 s-1 的剪切速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 98 為態樣 74-97 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 5 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 99 為態樣 74-97 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 10 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 100 為態樣 74-97 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 15 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 101 為態樣 74-100 中任一項之多用途過濾器組件，其中可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計連續監測 LPM 速率並且與第一泵連通以調節第一泵速率，從而維持期望 LPM 速率。
態樣 102 為態樣 74-101 中任一項之多用途過濾器組件，其中可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計能夠準確監測約 0 至約 8 LPM 的流量。
態樣 103 為態樣 74-102 中任一項之多用途過濾器組件，其中可操作以測量流體在第一流路中的流量的流量計能夠準確監測約 0.01 LPM 至約 6 LPM 的流量。
態樣 104 為態樣 74-103 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路具有約 1% 的精度要求。
態樣 105 為態樣 74-104 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二流路具有約 3% 的精度要求。
態樣 106 為態樣 74-105 中任一項之多用途過濾器組件，其中第一流路及第二流路具有相同或不同的內徑。
態樣 107 為態樣 74-106 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二流路及泵可操作以比第一流路及第一泵更高的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 108 為態樣 74-107 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取流體作為連續收穫程序。
態樣 109 為態樣 74-108 中任一項之多用途過濾器組件，其中當多用途組件引導流體通過一個流路及泵並且然後引導流體通過另一流路及泵時，不更換 HF 過濾器。
態樣 110 為態樣 109 之多用途過濾器組件，其中當多用途組件引導流體首先通過第一流路及泵並且隨後通過第二流路及泵時，不更換 HF 過濾器。
態樣 111 為態樣 74-110 中任一項之多用途過濾器組件，其中該多用途組件的第一流路及第二流路透過 T 連接器、Y 連接器或閥連接。
態樣 112 為態樣 74-111 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件進一步包括第二流量計，該第二流量計可操作以測量流體在第二流路中的流量並準確監測約 0 至約 10 LPM 或約 0.5 LPM 至約 8 LPM 的流量。
態樣 113 為態樣 74-112 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 36,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 114 為態樣 74-112 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以等於介於約 12,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 60,000 L/m 2之間及/或介於約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 115 為態樣 74-114 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以介於約 150 至約 900 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 116 為態樣 74-115 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以介於約 200 與約 700 LMH 之間的過濾器通量速率從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 117 為態樣 74-116 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 3 公升每纖維每分鐘的進料流量（公升/纖維/分鐘）。
態樣 118 為態樣 74-117 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 8 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 119 為態樣 74-117 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 13 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 120 為態樣 74-117 中任一項之多用途過濾器組件，其中第二泵可操作以介於約 0.01 LPM 至約 18 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
態樣 121 為態樣 74-120 中任一項之多用途過濾器組件，其中 HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
態樣 122 為態樣 74-121 中任一項之多用途過濾器組件，其中 HF 過濾器包括各向同性孔結構及/或包括約 0.65 μm 至約 8 μm 或約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔腔直徑。
態樣 123 為態樣 74-122 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件可操作用於與剪切敏感性細胞一起使用。
態樣 124 為態樣 74-123 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件可操作用於與動物細胞一起使用。
態樣 125 為態樣 74-124 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件可操作用於與哺乳動物細胞一起使用。
態樣 126 為態樣 74-125 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件可操作用於與中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞一起使用。
態樣 127 為態樣 74-125 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件可操作用於與人胎腎 293 (HEK293) 細胞一起使用。
態樣 128 為態樣 74-127 中任一項之多用途過濾器組件，該多用途過濾器組件可操作用於與用於生產生物製劑的細胞一起使用。
態樣 129 為態樣 128 之多用途過濾器組件，其中生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
態樣 130 為一種從細胞生產生物製劑的方法，該方法包括：a) 在生物反應器中的細胞培養液中擴增細胞；b) 在細胞擴增期間，將細胞培養液灌注通過中空纖維 (HF) 過濾器以去除用過的細胞培養基同時留住擴增細胞，且將適當更換體積之細胞培養基添加至該生物反應器以維持在該生物反應器中的期望細胞培養液含量，其中該用過的細胞培養基以第一流量灌注通過該 HF 過濾器以進入第一流路；及 c) 在細胞擴增之後，通過該 HF 過濾器收穫細胞培養液以獲得生物製劑，且將適當更換體積之細胞培養基添加至該生物反應器以在不同的收穫階段期間維持在該生物反應器中的期望細胞培養液含量，其中該細胞培養基以第二流量通過該 HF 過濾器被收穫以進入第二流路，其中該第二流量大於該第一流量。
態樣 131 為態樣 130 之方法，其中 HF 過濾器可操作用於切向流。
態樣 132 為態樣 130-131 中任一項之方法，其中 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。
態樣 133 為態樣 130-132 中任一項之方法，其中 b) 及/或 c) 中細胞培養基的更換體積與去除的用過的細胞培養基的量大致相同。
態樣 134 為態樣 130-132 中任一項之方法，其中 b) 及/或 c) 中細胞培養基的更換體積大於去除的用過的細胞培養基的量。
態樣 135 為態樣 130-132 中任一項之方法，其中 b) 及/或 c) 中細胞培養基的更換體積小於去除的用過的細胞培養基的量。
態樣 136 為態樣 130-135 中任一項之方法，其中更換體積的細胞培養基為新鮮細胞培養基。
態樣 136.1 為態樣 130-136 中任一項之方法，其中灌注程序包括多於一個灌注階段。
態樣 136.2 為態樣 130-136.1 中任一項之方法，其中灌注程序包括多於一個灌注階段，並且 HF 過濾器用於多於一個灌注階段、灌注及收穫其間程序以及收穫程序。
態樣 137 為態樣 130-136.2 中任一項之方法，其中第一流量小於或等於約 5 LPM，並且第二流量大於約 5 LPM。
態樣 138 為態樣 130-137 中任一項之方法，其中 HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
態樣 139 為態樣 130-138 中任一項之方法，其中 HF 過濾器包括各向同性孔結構及/或包括約 0.65 μm 至約 8 μm 或約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔腔直徑。
態樣 140 為態樣 130-139 中任一項之方法，其中細胞為剪切敏感性細胞。
態樣 141 為態樣 130-140 中任一項之方法，其中細胞為動物細胞。
態樣 142 為態樣 130-141 中任一項之方法，其中細胞為哺乳動物細胞。
態樣 143 為態樣 130-142 中任一項之方法，其中細胞為 CHO 細胞。
態樣 144 為態樣 130-142 中任一項之方法，其中細胞為 HEK293 細胞。
態樣 145 為態樣 130-144 中任一項之方法，其中生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
態樣 146 為一種從細胞生產生物製劑的方法，該方法包括使用依據態樣 1-129 中任一項之生物反應器系統或多用途過濾器組件。
態樣 147 為態樣 74-129 中任一項之多用途過濾器組件在生物反應器系統中的用途。
態樣 148 為態樣 147 之用途，其中生物反應器系統包括態樣 1 至 73 中任一項之特徵。
態樣 149 為態樣 1 至 74 中任一項之生物反應器系統用於培養細胞的用途。
態樣 150 為態樣 149 之用途，其中細胞生產生物製劑並且該用途進一步包括通過 HF 過濾器收穫細胞培養液以獲得該生物製劑。
態樣 151 為態樣 1-150 中任一項之系統、組件、方法或用途，其中該系統、組件、方法或用途導致以下中的一者或多者：提高的生產率、提高的性能、提高的效率、降低的污染率、減少的資本投資、減少的物理佔用空間、減少的耗材損耗或對包括生物製劑生產程序的設施的運營成本降低。
I. 概述
本文所述的實施例認識到生物製造是生物製劑生產的重要組成部分，並且因此是現代醫學的重要組成部分。
細胞滯留裝置 (CRD) 在建立灌注程序中起著關鍵作用。通常，在灌注程序期間，CRD 能夠將細胞留在生物反應器中，同時不斷向生物反應器供應新鮮培養基，並以預定速率連續抽出滲透物（例如，用過的培養基）。目前市售細胞滯留裝置（例如，ATF 及 TFF）無法成功操作具有高灌注率（例如，每天 ≥2 個容器容積 (VVD)）的大型細胞（例如，CHO 細胞）培養工作體積（例如，≥3000 L）。這些細胞滯留裝置具有通量為約 13 L/m 2/h 及通過量為約 17,500 L/m 2的限制。
如本文所述，在一些實施例中，發明人已經表明，HF 過濾器（例如，TFDF® 過濾器）可以用作細胞滯留裝置用於具有高灌注率（例如，每天 ≥2 個容器容積 (VVD) 的大規模細胞（例如，CHO 細胞）培養工作體積（例如，≥3000 L），從而導致更高的細胞密度及滴度。如本文所示，發明人已經成功地創建了具有灌注能力的 HF 過濾器滑軌（例如，TFDF® 過濾器滑軌）並測試了具有參數高達 600 L/m 2/h 通量及 70,000 L/m 2通過量的 HF 過濾器（例如，TFDF® 過濾器）。在一些實施例中，發明人已經發現包括 TFDF® 的系統適用於以高達 5 個生物反應器 VVD 進行運作。此外，發明人已經發現，在一些實施例中，灌注程序期間使用的同一 HF 過濾器（例如，TFDF® 過濾器）亦可以用於收穫程序，諸如但不限於連續收穫 (CH) 程序（例如，亦稱為延長收穫程序等）。據發明人所知，這是第一次證明此類程序可以在除收穫模式之外的程序模式下以如此高壓力及/或容積完成。在一些實施例中，HF 過濾器可以用於灌注、分批、饋料分批、連續及/或半連續收穫。在一些包括 CH 的方法中，在生產運行結束之前，收集來自 HF 過濾器的滲透物用於下游加工，同時將新鮮細胞培養基（例如，包括代謝物/緩衝液）灌注通過生物反應器，而在生產運行的後期，停止及/或減少新鮮細胞培養基（例如，包括代謝物/緩衝液）的添加，同時滲透物抽取仍然活躍，導致生物反應器容積減少。在一些實施例中，所有細胞培養液及/或所有滲透物都在下游程序 (DSP) 中進行加工。
在一些實施例中，如本文所述，系統、設備及方法利用 HF 過濾器來實現相對於傳統系統、方法及/或設備更高的工作體積（例如，＞3,000 L）、更高的 VVD、灌注期間增加的培養基交換率、更高的通量、多階段使用（例如，一個或多個灌注階段及一個或多個收穫階段）及/或更高的通量，同時維持低細胞剪切速率及/或細胞應激水平，從而促進培養相對敏感性細胞（例如，動物細胞，例如，沒有細胞壁的細胞），而該等細胞沒有通過相關的過濾器。
在一些實施例中，本文描述了以高流量、大容積、任何尺寸的生物反應器並且在細胞培養週期的任何階段可操作的技術，諸如多用途組件及/或系統。如本文所述，在一些實施例中，與中空纖維過濾器相關的特徵促進了此類能力（例如，適用於高流量、大容積、任何尺寸的生物反應器及/或在細胞培養週期的任何階段使用），並且在某些實施例中，中空纖維過濾器在切向流模式下可運作。
在一些實施例中，本文描述了可以用於降低污染風險、降低耗材磨耗率、減少與生物製造相關的物理佔用空間、實現連續或半連續生物加工以純化、及/或簡化生物製劑生產程序的技術，諸如多用途組件。
在某些實施例中，本文提供了減少與生物製造相關的物理佔用空間（例如，所需的製造區域）的技術，例如，將必要的佔用空間減少等於或大於約 50%。在一些實施例中，本文提供了可以將與生物製造相關的物理佔用空間減少等於或大於約 66% 的方法系統及設備。在一些實施例中，透過使用本文所述的系統及/或組件將一個或多個生物製造程序（例如，灌注程序及/或收穫程序）組合到同一物理容器及/或系統中來實現物理佔用空間的減少，例如，將用於灌注程序的同一生物反應器用於收穫程序（例如，分批、饋料分批、連續及/或半連續收穫）。
在一些實施例中，本文所述的技術提供附加的自動化能力。例如，在一些實施例中，本文所述的技術避免了細胞培養液從一個生物反應器到另一生物反應器的物理轉移，並且因此減少了手動程序的數量並增加了程序自動化的可能性。
在一些實施例中，本文所述的技術提供提升之效率。例如，在一些實施例中，自動化程序（例如，細胞密度觸發的相變（例如，接種、填充生物反應器、添加誘導劑等））可以為廠商提供幾乎沒有的細胞廢物、程序廢物及/或時間浪費。在一些實施例中，本文所述的技術提供勞動/處理工作的減少。例如，在一些實施例中，不需要準備專用的收穫裝置來接收在預備灌注程序期間產生的細胞培養液（例如，培養液），因為收穫系統及灌注系統是一體的。
在一些實施例中，本文所述的技術提供耗材消耗率的降低。例如，在一些實施例中，可以實現將必需耗材減少等於或大於約 50%。在一些實施例中，本文所述的技術提供了耗材成本之減少，例如，因為不需要附加的細胞滯留裝置 (CRD)來進行收穫（例如，在灌注階段及收穫階段期間使用同一 CRD），一個 CRD 可以用於兩個程序。在一些實施例中，本文提供的技術可以包含在灌注程序期間使用同一 CRD，該灌注程序包括多於一個灌注階段，諸如但不限於 1、2、3、4、5、6 或多於 6 個灌注階段。在一些實施例中，灌注程序包括一系列灌注階段（例如，種子罐培養）。在一些實施例中，一系列灌注階段可以包括在每個後續階段生物反應器容積及/或活細胞密度的增量增加。在一些實施例中，本文提供的技術可以包含使用同一 CRD 達大於或等於約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69 或 70 天或大於 70 天，達大於或等於 1、2、3、4、5、6 或多於 6 個灌注階段，以及達至少一個收穫階段。因此，在一些實施例中，本文所述的技術提供更少的耗材儲存管理工作及/或更少的存儲佔用空間。
在一些實施例中，本文所述的技術提供較小的污染風險。例如，在一些實施例中，更少的手動應用及對細胞培養液或生物製劑生產材料的轉移的減少降低了引入污染物的可能性。
在一些實施例中，本文所述的技術提供生物製造程序期間所需的 CRD 的數量的減少，特定而言是在大規模生物製造的條件下。例如，在一些實施例中，在灌注程序期間使用的 CRD 可以在收穫程序期間（例如，分批、饋料分批、連續及/或半連續收穫）使用。在一些實施例中，CRD（例如，HF 過濾器）在灌注程序期間已經被附接，並且在收穫階段（例如，灌注、分批、饋料分批、連續收穫、半連續收穫、大量收穫等）被重複使用。在一些實施例中，CRD 在程序之間的轉換期間保持附接於生物反應器。在一些實施例中，CRD 處於「待命」模式，例如，細胞仍在循環通過過濾器纖維的內腔，但沒有滲透物通過 CRD 被抽取。
下文的描述提供了本文所述的用於生物製造的設備、系統及方法的例示性實施。如本文所用之各種術語的描述及實例在下文第 II 節中提供。 II. 術語的例示性描述
應理解，本文所用之術語僅出於描述特定具體實施例之目的，且不意欲作為限制性的。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術術語、符號及其他技術和科學術語或用語旨在具有與所要求保護之主題所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。在某些情況下，為了清楚和/或易於參考，本文定義了具有通常理解的含義的術語，並且在本文中包括此類定義不應解釋為表示與本領域通常理解的定義具有實質性區別。通常，本文描述與化學、生物化學、分子生物學、藥理學和毒理學結合使用的命名法和技術是那些在本領域熟知和常用的。
在整個本揭露中，各個方面皆以範圍的形式呈現。應理解，範圍形式的描述僅僅是為了方便和簡潔，不應理解為對本揭露之僵化的限制。因此，對范圍的描述應被視為具體揭示了所有可能的子範圍以及該範圍內的單個數值。例如，在提供值範圍的情況下，應理解，在該範圍的上限和下限之間的每個中間值以及所述範圍內的任何其他所述值或中間值皆涵蓋於本揭露內。這些較小範圍（其可以獨立地包括在更小的範圍內）亦涵蓋於本揭露內，受到所述範圍內任何明確排除的限值之限定。在所述範圍包括一個或兩個限值時，排除那些涵蓋的一者或兩者的範圍亦包括在本揭露中。無論範圍的廣度如何，此規則皆適用。
本文的章節與小節之間的標題及副標題僅用於提高可讀性的目的，並不意味著不能跨章節及小節組合特徵。因此，章節及小節不描述單獨的實施例。
本文所引用之所有參考文獻（包括專利申請案、專利公開案、及UniProtKB/Swiss-Prot存取編號）均以全文引用之方式併入本文中，就像各個別參考文獻被特定地且個別地指出以引用之方式併入一般。
除非上下文另外明確指出，否則如本文所用，單數形式「一（a/an）」及「該（the）」亦意欲包括複數形式。亦應理解，本文所使用之術語「及/或」是指並涵蓋一個或多個相關所列項目之任何及所有可能的組合。進一步亦應理解，當在本文中使用術語「包括」、「包含」、「含」及/或「含有」時，其指定了所述特徵、整數、步驟、操作、元件、組件及/或單元的存在，但並不排除存在或添加一個或多個其他特徵、整數、步驟、操作、元件、組件、單元及/或其組別。
如本文所用之術語「約」是指包含易於知曉的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。例如，提及「約 X」的描述包括對「X」的描述。在一些實施例中，「約」可以指如本領域技術人員所理解的 ±15%、±10%、±5% 或 ±1%。
如本文所用之術語「氨基酸」通常指包含氨基（例如，-NH2）、羧基（-COOH）及基於特定氨基酸變化的側鏈基團 (R) 的任何有機化合物。氨基酸可以使用肽鍵連接。
如本文所用，片語「至少一個」在與項目列表一起使用時，表示可以使用所列項目中的一個或多個的不同組合並且可能僅需要列表中的項目之一。項目可以是特定的對象、事物、步驟、操作、過程或種類。換言之，「至少一個」表示可以使用列表中的項目或項目數量的任意組合，但可能不需要列表中的所有項目。例如但不限於，「A 項目、B 項目或 C 項目中的至少一項」或「A 項目、B 項目和 C 項目中的至少一項」可以表示 A 項目；A 項目和 B 項目；B 項目；A 項目、B 項目和 C 項目；B 項目和 C 項目；或 A 和 C 項目。在一些情況下，「A 項目、B 項目或 C 項目中的至少一項」或「A 項目、B 項目和 C 項目中的至少一項」可以表示但不限於 A 項目中的兩項、B 項目中的一項和 C 項目中的十項；B 項目中的四項和 C 項目中的七個；或一些其他合適的組合。
儘管本揭露支持僅指替代方案及「及/或」的定義，但是術語「或」在權利要求中的使用用於表示「及/或」，除非明確指出僅指替代方案或替代方案相互排斥。例如，「x、y 及/或 z」可以指單獨的「x」、單獨的「y」、單獨的「z」、「x、y 及 z」、「（x 及 y）或 z」、「x 或（y 及 z）」或「x 或 y 或 z」。可以明確地設想，x、y 或 z 可以明確地從一個實施例中排除。
如本文所用之術語「生物製劑」通常是指生物分子，諸如由細胞或病毒生產的蛋白質或化學物質。該術語可以指任何分子，諸如但不限於蛋白質、肽、抗體（包含抗體衍生物，諸如但不限於 Fc 融合物、scFv、多特異性抗體、雙特異性抗體等）、核酸、代謝物、抗原、由細胞或病毒生產的化學物質或生物醫藥製劑。該術語亦可以表示腺相關病毒 (AAV)，例如，由細胞生產的基於 AAV 的基因治療載體。在一些實施例中，生物製劑容易變得及/或可以容易變得適用於向受試者施用。在一些實施例中，生物製劑在使其變得適用於向受試者施用之前被純化及/或配製。
如本文所用之術語「生物樣品」、「生物標本（biological specimen 或 biospecimen）」通常是指透過取樣取得的標本，以代表該標本的來源，通常來自受試者。生物樣品可以代表整個生物體、特定組織、細胞類型或所關注類別或子類別。生物樣品可以包含大分子。生物樣品可以包含小分子。生物樣品可以包含病毒。生物樣品可以包含細胞或細胞的衍生物。生物樣品可以包含細胞器。生物樣品可以包含細胞核。生物樣品可以包含來自細胞群的稀有細胞。生物樣品可以包含任何類型的細胞，包含但不限於原核細胞、真核細胞、細菌、真菌、植物、哺乳動物或其他動物細胞類型、支原體、正常組織細胞、腫瘤細胞或任何其他細胞類型，無論來源於單細胞或多細胞生物。生物樣品可以包含細胞的成分。生物樣品可以包含核苷酸（例如，ssDNA、dsDNA、RNA）、細胞器、氨基酸、肽、蛋白質、碳水化合物、糖蛋白或它們的任何組合。生物樣品可以包含基質（例如，凝膠或聚合物基質），該基質包括細胞或來自細胞的一種或多種成分（例如，細胞珠），諸如，來自細胞的 DNA、RNA、細胞器、蛋白質或它們的任何組合。生物樣品可以從受試者的組織獲得。生物樣品可以包含硬化細胞。此類硬化細胞可以包含或可以不包含細胞壁或細胞膜。生物樣品可以包含細胞的一種或多種成分，但可以不包含細胞的其他成分。此類成分的實例可以包含細胞核或細胞器。生物樣品可以包含活細胞。活細胞可以能夠被培養。
在整個說明書中，除非上下文另有要求，否則詞語「包括 (comprise/comprises/comprising)」將被理解為暗示包含所述步驟或要素或步驟組或要素組，但不排除任何其他步驟或要素或步驟組或要素組。「由……組成」意指包含並限於「由……組成」之後的任何內容。因此，短語「由……組成」表示所列要素為必需或強制性的，並且不得存在其他要素。「基本上由……組成」意指包括在該短語之後列出的任何藥物，並且限於不干擾或有助於本揭露中針對所列要素所規定的活動或作用的其他元素。因此，短語「基本上由……組成」表示所列要素為必需的或強制性的，但沒有其他要素視情況存在，並且其他要素可能存在或不存在，取決於它們是否影響所列要素的活動或作用。
此外，當本文使用術語「耦接於……」、「通信」或「通信地耦接於……」或類似詞語時，一個元件可以能夠經由一個或多個有線通信鏈路、一個或多個無線通信鏈路、一個或多個光通信鏈路或它們的組合與另一元件直接、間接或同時通信。此外，在提及元件列表（例如，元件 a、b、c）的情況下，此類提及重點在包括單獨列出的任何一種元件、少於所有列出元件的任何組合以及/或所有列出元件的組合。
如本文所用，「污染物」可以指被認為在細胞培養液及/或細胞培養基中不需要的成分。例如，在某些情況下，污染物可以是但不限於非預期的細胞及/或病毒、細胞培養碎片、不是治療所關注目標生成物的細胞生成物、細胞代謝物等。
如本文所用，「內部標準品」可以指可以包含（例如，摻入）在同一樣品中作為靶的組分。內部標準品可以用於校準目的。另外，內部標準品可以用於本文所述的系統及方法。
在本說明書中對「一個實施例」、「一實施例」、「實施例」、「相關實施例」、「某個實施例」、「一個附加實施例」或「另一個實施例」或其組合的引用意指結合該實施例所述的特定特徵、結構或特性包括在本發明的至少一個實施例中。因此，在本說明書各處出現的上述短語不一定指同一個實施例。此外，特定特徵、結構或特性可在一個或多個實施例中以任何合適的方式組合。
如本文所用，「進料流」是離開生物反應器的流體形成之流，該進料流可以包括細胞、細胞培養基、生物製劑等，並且它被引導至過濾器。通常，進料流包括比滲餘物流更低濃度的細胞。在某些情況下，當沒有從過濾器汲取滲透物時，兩個流可能具有相同的細胞濃度。
如本文所用，術語「收穫滲透物流」包括穿過過濾器膜並離開過濾器的流體，該收穫滲透物流可以包括細胞培養基、生物製劑等，並且它通常被引導用於進一步加工。通常，收穫滲透物流在收穫程序期間是活躍的並且包括比滲餘物流更高濃度的生物製劑及更低濃度的細胞。
如本文所用，「模型」可包含一種或多種演算法、一種或多種數學技術、一種或多種機器學習演算法或其組合。
如本文所用之術語「多用途組件」通常是指包括至少兩個流路的設備，其中每個流路可操作地連接至泵，該泵經配置以以期望速率從細胞滯留裝置的滲透物流中抽取流體。
如本文所用，術語「一個以上」表示多於一個。
如本文所用，術語「多個」可以是 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多。
如本文所用之術語「肽」通常指透過肽鍵連接的氨基酸。肽可以包含介於 10 與 50 個殘基之間的氨基酸鏈。肽可以包含短於 10 個殘基的氨基酸鏈，包含寡肽、二肽、三肽及四肽。肽可以包含長於 50 個殘基的鏈，並且可以稱為「多肽」或「蛋白質」。
如本文所用，術語「灌注滲透物流」包括穿過過濾器膜並離開過濾器的流體，該灌注滲透物流可以包括細胞培養基、生物製劑等，並且它通常被引導用於進一步加工及/或處置。通常，灌注滲透物流在灌注程序期間是活躍的，並且包括比收穫滲透物流更高濃度的細胞培養基及更低濃度的生物製劑。
如本文所用，術語「滲透物」包括穿過過濾器膜並離開過濾器的流體。
術語「蛋白質」或「多肽」或「肽」在本文中可以互換使用並且通常指包含至少三個氨基酸殘基的分子。蛋白質可以包含由透過肽鍵連接在一起的氨基酸序列構成的聚合物鏈。可以使用胰蛋白酶消化方案消化蛋白質，為質譜分析做準備。如果進入僅限於切割位點，則可以使用其他蛋白酶消化蛋白質，為質譜分析做準備。
如本文所用，術語「滲餘物流」包括離開過濾器而不通過濾器膜的流體（例如，該滲餘物流通過過濾器內腔），該滲餘物流可以包括細胞、細胞培養基、生物製劑等，並且該滲餘物流通常被引導至生物反應器。通常，滲餘物流包括比進料流更高濃度的細胞。在某些情況下，當沒有從過濾器汲取滲透物時，兩個流可能具有相同的細胞濃度。
如本文所用之術語「樣品」通常是指來自所關注受試者的樣品並且可以包含受試者的生物樣品。樣品可以包含細胞樣品。樣品可以包含細胞系或細胞培養物樣品。樣品可以包含一種或多種細胞。樣品可以包含一種或多種微生物。樣品可以包含核酸樣品或蛋白質樣品。樣品亦可以包含碳水化合物樣品或脂質樣品。樣品可以來源於另一樣品。樣品可以包含組織樣品，諸如活體組織切片、核心活體組織切片、針抽吸物或細針抽吸物。樣品可以包含流體樣品，諸如血液樣品、尿液樣品或唾液樣品。樣品可以包含皮膚樣品。樣品可以包含臉頰拭子。樣品可以包含血漿或血清樣品。樣品可以包含無細胞或非細胞樣品。無細胞樣品可以包含胞外多核苷酸。樣品可以源自血液、血漿、血清、尿液、唾液、粘膜排泄物、痰、糞便或眼淚。樣品可以源自紅細胞或白細胞。樣品可以源自糞便、脊髓液、CNS 液、胃液、羊水、囊液、腹膜液、骨髓、膽汁、其他體液、從活檢組織檢查獲得的組織、皮膚或毛髮。
如本文所用，術語「一組」表示一個或多個。例如，一組項目包含一個或多個項目。
如本文所用之術語「序列」通常是指包含可以組裝以產生聚合物的一維單體的生物序列。序列的非限制性實例包含核苷酸序列（例如，ssDNA、dsDNA 及 RNA）、氨基酸序列（例如，蛋白質、肽及多肽）及碳水化合物（例如，包含 C m (H 2O) n 的化合物）。
如本文所用之術語「受試者」通常是指動物，諸如哺乳動物（例如，人）或鳥類（例如，鳥類）或其他生物體，諸如植物。例如，受試者可以包含脊椎動物、哺乳動物、囓齒動物（例如，小鼠）、靈長類動物、猿猴或人。動物可以包括但不限於農場動物、競賽動物及寵物。受試者可以包含健康或無症狀的個體、患有或懷疑患有疾病（例如，癌症）或易患該疾病的個體及/或需要治療或懷疑需要治療的個體。受試者可以是患者。受試者可以包含微生物（microorganism 或 microbe）（例如，細菌、真菌、古細菌、病毒）。
如本文所用，「實質上」是指足以達到預期目的。因此，術語「實質上」允許相對於絕對或完美狀態、尺寸、測量、結果等的微小、不顯著的變化，如所屬技術領域之通常知識者所期望的，但不會明顯影響整體性能。當用於數值或可表示為數值的參數或特性時，「實質上」是指百分之十以內。
隨後描述僅提供例示性實施例，並不旨在限制本揭露的範圍、適用性或組態。相反，較佳例示性實施例的隨後描述將為本領域技術人員提供用於實施各種實施例的有效描述。應當理解，可以對元件之功能及佈置進行多種變化而不悖離所附申請專利範圍中闡述的精神及範圍。
在以下描述中給出具體細節以提供對實施例的透徹理解。然而，應當理解，該等實施例可以在沒有此等具體細節的情況下實踐。例如，電路、系統、網路、過程及其他組件可以經示出為方框圖形式的組件，以免在不必要的細節方面混淆實施例。在其他情況下，可以在沒有不必要的細節的情況下示出習知電路、過程、演算法、結構及技術，以避免混淆實施例。 III. 對多用途組件的概述
參考 圖 1，示出了用於生物製劑的改進生產的例示性多用途組件 100 的非限制性示意圖。組件包括進料流導管 101，該進料流導管可操作地連接至細胞滯留裝置（諸如中空纖維 (HF) 過濾器 102）的入口。在某些實施例中，進料流導管能夠與視情況選用的進料泵 121 一起運作。在一些實施例中，HF 過濾器可操作用於切向流。在一些實施例中，HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。組件可操作以促進流體（例如，包括細胞培養基、細胞、生物製劑等的流體）進入 HF 過濾器，同時允許適當的流體組分（例如，尺寸足以這樣做的那些）通過濾器膜離開該 HF 過濾器作為滲透物 103。HF 過濾器是可操作的，使得不通過過濾器膜的流體可以離開該 HF 過濾器作為滲餘物 112。可以通過兩個或多個泵的作用將滲透物流體拉過 HF 過濾器以進入兩個或多個流路。在某些運作條件下，諸如在灌注程序中運作，第一泵 106 可操作以將滲透物 103 拉入第一流路 104 ，從而形成灌注滲透物 107。第一泵 106 可操作地與感測器 105 連通，該感測器可操作用於準確測量流體流量，使得第一泵 106 可操作用於維持適用於灌注程序的流體流量，例如，其中以一致或期望速率來拉動來自 HF 過濾器的灌注滲透物 107。在某些運作條件下，諸如在收穫程序中運作，第二泵 110 可操作以將滲透物 103 拉入第二流路 108 ，從而形成收穫滲透物 111。第二泵 110 及收穫滲透物 111 視情況選用可操作用於與一個或多個感測器連通及/或與適用於維持收穫程序的一個或多個下游過濾單元及/或處理單元流體連通。通常，第二流路 108 及第二泵 110 以比第一流路 104 及第一泵 106 更高的流體流量抽取滲透物。
在某些實施例中，多用途組件可操作用於一個或多個灌注程序（諸如但不限於 1、2、3、4、5、6 或多於 6 個灌注程序）及一個或多個收穫程序（例如，收穫程序及/或收穫程序開始之後的附加的程序）。在某些實施例中，多用途組件可操作用於一個或多個灌注程序、一個或多個其間程序（例如，一個或多個程序之間的程序，在此類程序中，滲透物可以或可以不被抽取，同時流體流動可以或可以不被維持）以及一個或多個收穫程序（例如，收穫程序開始之後的附加的程序）。在一些實施例中，此類程序組合稱為組合的程序。
在某些實施例中，多用途組件連接到可調節生物反應器。在某些實施例中，調節比為約 30:1 至約 2:1。在某些實施例中，調節比為約 20:1 至約 5:1。在某些實施例中，調節比為約 10:1 至約 5:1。在某些實施例中，在本揭露的方法中使用的多用途組件中的一個或多個多用途組件連接到具有約 10:1 的調節比的生物反應器。在某些實施例中，在本揭露的方法中使用的多用途組件中的一個或多個多用途組件連接到具有約 5:1 的調節比的生物反應器。
在某些實施例中，可以在一個系統中使用多於一個多用途組件。在某些實施例中，可以在一個系統中使用一個、兩個、三個、四個或五個多用途組件。在某些實施例中，當在一個系統中使用多於一個多用途組件時，這些組件被依次及/或串聯使用。在某些實施例中，在包括生物反應器的系統中使用多於一個多用途組件可以允許相對於僅具有一個多用途組件的系統增加生物反應器容積。
在某些實施例中，表 1 中提供了使用多用途組件及/或包括該多用途組件的系統可實現的三個目標通過量的例示性運作參數。 表 1 – 例示性灌注程序運作參數
階段 參數 目標 1 目標 2 目標 3
灌注程序 通過量 (L/m²) ＞10,000 ＞25,000 ＞30,000
運作溫度 ( oC) 20 - 40 30 - 38 35 - 38
進料流量（公升/纖維/分鐘） 0.8 – 2.2 0.8 – 2.0 1 – 1.8
過濾器通量 (LMH) 50 - 800 100 - 600 100 - 500
PCV (%) 8-40 12-35 12-35
VCD (x 10^6 個細胞/mL) ＞50 ＞55 ＞55
VVD 0.1-5.0 1-4.3 1.5-4.3
程序持續時間（天） ＞5 ＞6 ＞6
剪切速率 (s-1) ＜ 5000 ＜ 3500 ＜ 2500
III.A. 細胞滯留裝置 (CRD)
在某些實施例中，CRD 為適用於灌注及收穫程序兩者的過濾器。在某些實施例中，CRD 為中空纖維 (HF) 過濾器。在某些實施例中，HF 過濾器可操作用於切向流。在某些實施例中，HF 過濾器為 3E-NF20A、3E-NF40A、3E-NF60、3E-NF80A、3E-NF90A (3E Memtech Pte Ltd.)、De.mem NF (De.mem Limited)、dNF80、dNF40 (NX Filtration)、HFW100 (Pentair X-Flow™)、NÜF N80 (Ochemate®) 或切向流深度過濾® (TFDF®; Repligen® Inc.) 過濾器。在某些實施例中，HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。在某些實施例中，HF 過濾器由 PES/PVDF、基於 PEI 的 TFC、PES-PEM、mPES 及/或基於聚酰胺的 TFC 組成。
在一些實施例中，HF 過濾器由合成聚合物構成及/或包括合成聚合物。在一些實施例中，HF 過濾器由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯構成及/或包括聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二醇酯。在一些實施例中，HF 過濾器由改性聚醚砜、聚醚砜、混合纖維素酯及/或聚砜構成及/或包括改性聚醚砜、聚醚砜、混合纖維素酯及/或聚砜。
在某些實施例中，HF 過濾器具有範圍從約 3 至約 6240 cm 2的過濾器表面積。在某些實施例中，HF 過濾器具有約 3 cm 2、約 30 cm 2、約 50 cm 2、約 150 cm 2、約 450 cm 2、約 750 cm 2、約 1,500 cm 2、約 2,100 cm 2、約 6,000 cm 2或大於約 6,000 cm 2的過濾器表面積。在某些實施例中，HF 過濾器具有約 150、300、450、600、750、900、1,050、1,200、1,350、1,500、1,650、1,800、1,950、2,100、2,250、2,400、2,550、2,700、2,850、3,000、3,150、3,300、3,450、3,600、3,750、3,900、4,050、4,200、4,350、4,500、4,650、4,800、4,950、5,100、5,250、5,400、5,550、5,700、5,850、6,000、6,150、6,300、6,450、6,600、6,750、6,900、7,050、7,200、7,350、7,500、7,650、7,800、7,950、8,100、8,250、8,400、8,550、8,700、8,850、9,000 或大於 9,000 2的過濾器表面積。
在某些實施例中，HF 過濾器包括一根或多根纖維。在某些實施例中，纖維具有進料流可以流過的內腔，由滲透物可以穿過的膜層包圍。在某些實施例中，通過膜層抽取的滲透物流體可以離開 HF 過濾器作為滲透物（參見，例如，圖 1，滲透物 103）。在某些實施例中，管的長度為 20、36 或 108 cm。在某些實施例中，管的長度為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130 或大於 130 cm。
在某些實施例中，HF 過濾器包括多於 1 根纖維。在一些實施例中，HF 過濾器包括 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99 或 100 或更多根纖維。
在一些實施例中，HF 過濾器具有介於約 0.65 μm 至約 8 μm 之間的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 至約 5 μm 的平均孔徑。在一些實施例中，HF 過濾器具有約 2 μm 的平均孔徑。在某些實施例中，HF 過濾器可以具有約 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5 或 10 μm 或其中可導出的任何範圍的平均孔徑。在某些實施例中，孔結構是各向異性的。在某些實施例中，孔結構不是各向異性的。在某些實施例中，孔結構是各向同性的。
在某些實施例中，HF 過濾器濾液通道包括具有約 2 mm 內徑內腔穿過其中的過濾器。在某些實施例中，HF 過濾器濾液通道包括具有約 4.6 mm 內徑內腔穿過其中的過濾器。在某些實施例中，TFDF® 過濾器濾液通道包括具有約 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5 或 10 mm 或其中可導出的任何範圍的內徑內腔穿過其中的過濾器。在某些實施例中，HF 過濾器濾液通道包括具有約 0.4 mm 至約 1.5 mm 的內腔穿過其中的過濾器。在某些實施例中，HF 過濾器濾液通道不具有小於約 0.4 mm 的內腔穿過其中。
在某些實施例中，HF 過濾器具有約 0.05 mm 至約 0.075、0.1、0.125、0.15、0.175、0.2、0.225、0.25、0.275、0.3、0.325、0.35、0.375、0.4、0.425、0.45、0.475、0.5 mm 或其中可導出的任何範圍的壁厚。在某些實施例中，HF 過濾器具有約 1 mm 至約 1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5 mm 或其中可導出的任何範圍的壁厚。在某些實施例中，HF 過濾器具有約 5 mm 的壁厚。
在某些實施例中，滲透物可以以大於約 0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5 或 20.0 公升每分鐘 (LPM) 的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 20 LPM 之間或其中可導出的任何範圍的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 5 LPM 之間的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 8 LPM 之間的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 10 LPM 之間的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 13 LPM 之間的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 15 LPM 之間的流速流過 HF 過濾器。在某些實施例中，滲透物可以以介於約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 18 LPM 之間的流速流過 HF 過濾器。
在某些實施例中，滲透物可以流過 HF 過濾器，同時維持小於約 10,000、9,000、8,000、7,000、6,000、5,000、4,500、4,000、3,500、3,000、2,500、2,000、1,500、1,000 或 500 s-1 的剪切速率。
在某些實施例中，HF 過濾器具有大於約 1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、57,000、58,000、59,000、60,000、61,000、62,000、63,000、64,000、65,000、66,000、67,000、68,000、69,000、70,000、71,000、72,000、73,000、74,000、75,000、76,000、77,000、78,000、79,000 或 80,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 的通過量。在一些實施例中，HF 過濾器具有大於約 10,000 L/m 2的通過量。在一些實施例中，HF 過濾器具有大於約 25,000 L/m 2的通過量。在一些實施例中，HF 過濾器具有大於約 30,000 L/m 2的通過量。在一些實施例中，HF 過濾器具有大於約 40,000 L/m 2的通過量。在一些實施例中，HF 過濾器具有等於介於約 5,000 至約 35,000 L/m 2之間或其中可導出的任何範圍的通過量。
在某些實施例中，HF 過濾器具有介於約 20 與約 800 公升每平方公尺每小時 (LMH) 之間的過濾器通量速率。在某些實施例中，HF 過濾器具有介於約 100 與約 600 LMH 之間的過濾器通量速率。在某些實施例中，HF 過濾器具有介於約 300 與約 600 LMH 之間的過濾器通量速率。在某些實施例中，HF 過濾器具有介於約 400 與約 600 LMH 之間的過濾器通量速率。在某些實施例中，HF 過濾器具有介於約 50 與約 100、約 50 與約 150、約 50 與約 200、約 50 與約 250、約 50 與約 300、約 50 與約 350、約 50 與約 400、約 50 與約 450、約 50 與約 500、約 50 與約 550、約 50 與約 600、約 50 與約 650、約 50 與約 700、約 50 與約 750、約 50 與約 800、約 50 與約 850 或約 50 至約 900 LMH 之間的過濾器通量速率。
在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 1 x 10 6個細胞/mL 的活細胞密度 (VCD)。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 10 x 10 6個細胞/mL 的活細胞密度 (VCD)。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 25 x 10 6個細胞/mL 的活細胞密度 (VCD)。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 50 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 75 x 10 6個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 10 x 10 7個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 25 x 10 7個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 50 x 10 7個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 75 x 10 7個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 10 x 10 8個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 25 x 10 8個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，多用途過濾器組件可操作用於維持大於約 50 x 10 8個細胞/mL 的 VCD。在一些實施例中，VCD 為生物反應器流體體積中的 VCD。在一些實施例中，VCD 為 CRD 的滲餘物流中的 VCD。 III.B. 泵
在一些實施例中，本文所述的組件、系統及/或方法包括或包括使用一個或多個泵。
在某些實施例中，泵可以可操作用於推動或拉動流體通過合適的導管。在某些實施例中，泵可以是但不限於選自以蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、膜式泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵（例如，正排量旋轉泵）、齒輪泵、隔膜泵、注射器泵及活塞泵所構成之群組的泵。在某些實施例中，泵為磁力驅動泵。在某些實施例中，泵為蠕動泵。在某些實施例中，一個或多個泵適用於產生交替的切向流。在某些實施例中，一個或多個泵未被用於及/或不可操作用於產生交替的切向流。
在某些實施例中，泵可操作以維持期望流量。在某些實施例中，泵與一個或多個感測器連通，這些感測器可以引導泵增加或減小泵送力以依據需要改變流量。在一些實施例中，流量以公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）測量。在一些實施例中，流量為或為約 0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9 或 5 公升/纖維/分鐘。在一些實施例中，流速為約 0.5 至約 2.5 公升/纖維/分鐘。在一些實施例中，流速為約 0.8 至約 2.2 公升/纖維/分鐘。在一些實施例中，流速為約 0.8 至約 2.0 公升/纖維/分鐘。在一些實施例中，流速為約 1 至約 1.8 公升/纖維/分鐘。
在一些實施例中，流量依據設定的每天的容器容積 (VVD) 確定。在一些實施例中，泵可以維持等於約 0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9 或 5 VVD 的流量。在一些實施例中，泵可以維持約 2 VVD 的流量。在一些實施例中，泵可以維持約 3 VVD 的流量。在一些實施例中，泵可以維持約 4 VVD 的流量。在一些實施例中，泵可以維持約 5 VVD 的流量。在一些實施例中，泵可以維持大於約 5 VVD 的流量。在一些實施例中，當相對較大的過濾器與相對較小的生物反應器結合使用時，泵可以維持較高的 VVD 速率。
在一些實施例中，系統可以包括多於一個多用途組件。在一些實施例中，其中系統包括多於一個多用途組件，VVD 速率可以相應地擴大，例如但不限於約 5、6、7、8、9、10 或大於 10 的 VVD。
在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在大於約 0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5 或 20.0 公升每分鐘 (LPM) 的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在大於約 0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、79、79.5 或 80 LPM 或其中可導出的任何範圍的流速下的流體流動。
在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 20 LPM 或其中可導出的任何範圍的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 5 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 8 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 10 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 13 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 15 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，泵可操作用於準確促進在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 18 LPM 的流速下的流體流動。
在一些實施例中，第一流路泵可操作用於準確促進在小於第二流路泵的速率下的流體流動。在一些實施例中，與灌注滲透物流路相關的泵可操作用於準確促進在小於與收穫滲透物流路相關的泵的速率下的流體流動。
在一些實施例中，與精確感測器相關的第一流路泵適用於精確控制第一流路的流體流量。在一些實施例中，與精確感測器相關的第一流路泵適用於精確控制第一流路的流體流量，其中該控制比用於在第二流路中引導流動的泵更準確。
在一些實施例中，泵可以具有任何尺寸的頭。在一些實施例中，泵頭依據期望流速、管件內徑及/或流量精度要求來確定尺寸。在一些實施例中，流路中的管件可以是適用於細胞培養的任何類型。在一些實施例中，管件可以是可高壓滅菌的。在一些實施例中，管件適用於食品級質量及/或良好的製造目的質量。在一些實施例中，管件包括矽樹脂。
在一些實施例中，泵可操作用於維持約 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49% 或 50% 或其中可導出的任何範圍的填充細胞體積百分數。在一些實施例中，泵可操作用於維持約 2% 至約 40%、約 8% 至約 40%、約 12% 至約 35% 或約 15% 至約 30% 的 PCV 百分數。 III.C. 感測器
多用途組件包括適用於準確測量第一流路（參見，例如，圖 1，流路 104）的流體流量的至少一個感測器。在一些實施例中，此類感測器與第一流路泵連通。在一些實施例中，此類感測器與第二流路泵連通。
在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在大於約 0.01、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5 或 20.0 公升每分鐘 (LPM) 的流速下的流體流動。
在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 20 LPM 或其中可導出的任何範圍的流速下的流體流動。在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 5 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 8 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 10 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 13 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 15 LPM 的流速下的流體流動。在一些實施例中，感測器可操作用於準確測量在範圍從約 0 LPM 及/或約 0.1 LPM 至約 18 LPM 的流速下的流體流動。
在一些實施例中，適用於準確測量第一流路的流體流量的至少一個感測器比用於測量第二流路中的流量的一個或多個附加的感測器更準確。
在一些實施例中，感測器可操作用於與發射器通信。在一些實施例中，發射器可操作用於與一個或多個泵、一個或多個控制單元及/或一個或多個人機介面通信。 III.D. 流路
如本文所述，在大多數實施例中，多用途組件包括至少兩個流路。在某些實施例中，多用途組件包括 2 個流路。在某些實施例中，多用途組件包括多於 2 個流路，例如但不限於 3、4、5、6、7、8、9、10 或多於 10 個流路或其中可導出的任何範圍。在一些實施例中，除了前兩個流路之外的流路可以專門可操作用於某些程序（例如，某些灌注及/或收穫程序）或可以被概括為可操作用於需要流路的任何程序。
在某些實施例中，第一流路為灌注滲透物流路（參見，例如，圖 1，第一流路 104 及灌注滲透物 107）。在一些實施例中，第一流路包括具有內徑 (ID) 為 1/2"、3/8"、1/4" 或 1/8" 的管件。在某些實施例中，第一流路包括具有 3/8" ID 的管件。
在某些實施例中，第二流路為收穫滲透物流路（參見，例如，圖 1，流路 108 及收穫滲透物 111）。在一些實施例中，第二流路包括具有內徑 (ID) 為 1/2"、3/8"、1/4” 或 1/8" 的管件。在某些實施例中，第二流路包括具有 1/2" ID 的管件。
在某些實施例中，包括第一流路及泵的多用途組件可操作以從 HF 過濾器抽取約 0 至約 3 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的流量。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.2 公升/纖維/分鐘的流量。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 0.8 至約 2.0 公升/纖維/分鐘的流量。在一些實施例中，第一流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1.0 至約 1.8 公升/纖維/分鐘的流量。
在某些實施例中，包括第二流路及泵的多用途組件可操作以從 HF 過濾器抽取約 0 至約 4 公升每纖維每分鐘（公升/纖維/分鐘）的流量。在一些實施例中，第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 2.5 公升/纖維/分鐘的流量。在一些實施例中，第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1 至約 3.0 公升/纖維/分鐘的流量。在一些實施例中，第二流路及泵可操作以從 HF 過濾器抽取約 1.5 至約 2 公升/纖維/分鐘的流量。
在一些實施例中，包括第二流路及泵的多用途組件可操作以介於約 0.01 LPM 至約 80 LPM 之間、介於約 0.01 LPM 至約 60 LPM 之間、介於約 0.01 LPM 至約 40 LPM 之間及/或介於約 0.01 LPM 至約 20 LPM 之間的流量從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，包括第二流路及泵的多用途組件可操作以大於或等於約 1,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 80,000 L/m 2、約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2)至約 50,000 L/m 2及/或約 10,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，包括第二流路及泵的多用途組件可操作以大於或等於約 4,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 的通過量從 HF 過濾器抽取流體。在一些實施例中，包括第二流路及泵的多用途組件可操作以大於或等於約 40,000 公升每平方公尺 (L/m 2) 的通過量從 HF 過濾器抽取流體。
在一些實施例中，第一流路具有約 1% 的精度要求。在一些實施例中，第一流路具有約 2% 的精度要求。在一些實施例中，第二流路具有約 3% 的精度要求。在一些實施例中，第二流路具有約 4% 的精度要求。精度要求可以是流量精度要求。
在一些實施例中，第一流路及第二流路連接到初級滲透物流路（參見，例如，圖 1，流路 103 以及第一流路 104 及第二流路 108）。在一些實施例中，多用途組件的第一流路及第二流路透過任何合適的裝置連接，諸如但不限於 T 連接器、Y 連接器或閥門。在一些實施例中，視情況選用的夾具（例如，夾鉗）可以可操作用於將流引導至第一流路或第二流路。在一些實施例中，閥門的打開及關閉可以是自動化的。
在一些實施例中，通過第一流路的流體流量低於通過第二流路的流體流量。在一些實施例中，通過灌注流路的流體流量低於通過收穫流路的流體流量。 III.E. 過濾器
在一些實施例中，多用途組件可以包括一個或多個附加的過濾器（例如，澄清過濾器）。在一些實施例中，附加的過濾器附著至第一流路。在一些實施例中，附加的過濾器附著至第二流路。附加的過濾器可以經配置以但不限於去除污染物、選擇性地去除及/或收穫一種或多種生物製劑及/或以確保封閉系統無菌。 III.F. 控制單元及人機介面
在一些實施例中，本文提供了多用途組件，該多用途組件可以可操作地連接到至少一個數據處理器、至少一個控制單元及/或至少一個人機介面 (HMI) 。在一些實施例中，控制單元及 HMI 可以用於監測及/或控制與多用途組件相關的任何可調參數，諸如但不限於 VVD、流量、VCD、泵速、感測器精度，流路利用等。在一些實施例中，控制單元及 HMI 可以用於控制與包括多用途組件的系統相關的附加的參數，諸如但不限於溫度、新鮮培養基輸入速率、排放速率、誘導劑添加速率、氧氣水平、CO 2水平、代謝物水平等。
在一些實施例中，使用 HMI 使定制的控制策略經程式設計、整合及/或顯示。在一些實施例中，本文所述的任何物理部件及/或設備可以可操作用於 HMI 及/或與 HMI 通信。 IV. 對包括多用途組件的系統的概述
參考 圖 2，示出了例示性生物反應器系統 200 的非限制性示意圖，該系統包括用於改進生物製劑生產的多用途組件（參見，例如， 圖 1，100）。系統包括生物反應器 220，該生物反應器可操作地連接到視情況選用的入口（例如，新鮮培養基輸入口）223、輸出口（例如，進料流）201 及輸入（例如，滲餘物）口 212。系統可以包括生物反應器流體體積 222。系統包括進料流導管 201，該進料流導管可操作地連接到輸出口 201 及細胞滯留裝置（諸如中空纖維 (HF) 過濾器 202）的入口。在一些實施例中，此類 HF 過濾器可操作用於切向流。在一些實施例中，此類 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。輸出口 201 可以視情況選用包含用於促進從生物反應器到 HF 過濾器 202 的流體流動的泵 221。系統可操作以促進流體（例如，包括細胞培養基、細胞、生物製劑等的流體）進入 HF 過濾器，同時允許適當的流體組分（例如，尺寸足以這樣做的那些）通過濾器膜離開該 HF 過濾器作為滲透物 203。HF 過濾器是可操作的，使得不通過過濾器膜的流體可以通過出口離開 HF 過濾器作為滲餘物 212 以被重新引入到生物反應器 220。可以通過兩個或多個泵的作用將滲透物流體拉過 HF 過濾器以進入兩個或多個流路。在某些運作條件下，諸如在灌注程序中運作，第一泵 206 可操作以將滲透物 203 拉入第一流路 204 ，從而形成灌注滲透物 207。第一泵 206 可操作地與感測器 205 連通，該感測器可操作用於準確測量流體流量，使得第一泵 206 可操作用於維持適用於灌注程序的流體流量，例如，其中以一致或期望速率來拉動來自 HF 過濾器的灌注滲透物 207。在某些運作條件下，諸如在收穫程序中運作，第二泵 210 可操作以將滲透物 203 拉入第二流路 208 ，從而形成收穫滲透物 211。第二泵 210 及收穫滲透物 211 視情況選用可操作用於與一個或多個感測器連通及/或與適用於維持收穫程序的一個或多個下游過濾單元及/或處理單元流體連通。通常，第二流路 208 及第二泵 210 以比第一流路 204 及第一泵 206 更高的流體流量抽取滲透物。 IV.A. 生物反應器
在一些實施例中，本文描述了包括多用途組件的系統。在一些實施例中，此類系統可與生物反應器一起操作。生物反應器為可操作用於支持生物活性環境的容器。生物反應器可以適用於支持需氧及/或厭氧生物活性。在一些實施例中，生物反應器可以是分批生物反應器、饋料分批生物反應器、連續生物反應器、半連續生物反應器或灌註生物反應器。在一些實施例中，生物反應器可以具有任何尺寸。在一些實施例中，生物反應器可以適用於細胞培養的任何階段（例如，遲緩階段、對數階段、靜止階段、死亡階段等）期間的細胞生長及/或維持。在一些實施例中，生物反應器可以具有任何合適的材料（例如，不銹鋼等）。在一些實施例中，生物反應器可以具有一個或多個輸入口及/或一個或多個輸出口。在一些實施例中，生物反應器可以可操作用於與多於一個如本文所述的多用途過濾器組件連接。在一些實施例中，其中生物反應器可與多於一個多用途過濾器組件一起操作，此類多於一個多用途過濾器組件可以同時或依次起作用。在一些實施例中，可以串聯或依次使用多於一個生物反應器容器。
在一些實施例中，生物反應器容器可以包括大於或等於約 0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900 或 7,000 公升的容積。在一些實施例中，生物反應器容器可以包括小於或等於約 15 公升的容積。在一些實施例中，生物反應器容器可以包括小於或等於約 50 公升的容積。在一些實施例中，生物反應器容器可以包括大於或等於約 3,000 公升的容積。在一些實施例中，生物反應器容器可以包括大於或等於約 6,000 公升的容積。
在一些實施例中，生物反應器容器總容積大於包括在生物反應器中的細胞培養液的工作體積。在一些實施例中，生物反應器容器總容積可以是大於或等於約 10、25、50、100、500、1,00、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000 公升或其中可導出的任何範圍。
在一些實施例中，生物反應器容器維持在設定溫度。在一些實施例中，生物反應器容器維持在約 20℃ 至約 40℃、約 30℃ 至約 38℃ 或約 35℃ 至約 38℃。在某些實施例中，生物反應器容器維持在約 20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃ 或 43°C。在某些實施例中，生物反應器容器維持在約 37℃。 IV.B. 細胞培養液
在一些實施例中，本文描述了可以包括細胞培養液的系統及/或組件。在一些實施例中，細胞培養液可以是本領域已知的任何細胞培養液。在一些實施例中，細胞培養液可以包括細胞、生物製劑、細胞培養基、代謝物等。在一些實施例中，將細胞培養基的進料流添加至細胞培養液。在一些實施例中，細胞培養基可以包括濃縮量的細胞營養素，諸如糖、肽、維生素、脂質等。在一些實施例中，通過視情況選用的輸入口 223 將新鮮細胞培養基引入到如 圖 2所示的生物反應器。在一些實施例中，滲透物細胞培養基包括比細胞培養液及/或新鮮細胞培養基更低濃度的代謝物及/或更高濃度的生物製劑。在一些實施例中，收穫滲透物細胞培養基包括比灌注滲透物細胞培養基更高濃度的生物製劑。 V. 使用方法
參考 圖 3，示出了非限制性例示性流程圖，該流程圖示出了使用能夠在灌注程序及收穫程序兩者期間操作的 HF 過濾器來生產生物製劑的方法。在某些實施例中，HF 過濾器可操作用於切向流。在某些實施例中，HF 為 TFDF® 過濾器。方法 300 可以包括：在步驟 302 处，在生物反应器中的细胞培养液中擴增能夠生產生物製劑及/或能夠促進生物製劑生產（例如，能夠擴增病毒族群，充當滋養細胞等）的細胞族群。在步驟 304 期間，使用灌注程序細胞培養技術擴增細胞，其中細胞培養液通過 HF 過濾器以去除用過的細胞培養基（例如，培養基灌注通過 HF 過濾器膜），同時細胞留在 HF 過濾器內腔中，並通過滲餘物流循環回到生物反應器。在灌注階段期間，細胞培養用過的培養基以第一流量灌注通過 HF 過濾器以進入第一流路（例如，灌注滲透物流路）。在某些實施例中，將適當更換體積之細胞培養基添加至生物反應器以維持在生物反應器中的期望細胞培養液含量。在某些實施例中，細胞培養基的更換體積約等於、小於或大於去除的用過的細胞培養基的體積。在某些實施例中，更換體積的細胞培養基為新鮮細胞培養基。在步驟 306 期間，在使用灌注程序進行細胞擴增之後，開始收穫程序。在某些實施例中，在灌注程序及收穫程序之間，進行中間程序。在此類收穫程序期間，細胞培養基以第二流量灌注通過 HF 過濾器以進入第二流路（例如，收穫滲透物流路）。在某些實施例中，將適當更換體積之細胞培養基添加至生物反應器以在收穫的不同階段期間維持在生物反應器中的期望細胞培養液含量。在某些實施例中，細胞培養基的更換體積約等於、小於或大於去除的用過的細胞培養基的體積。在某些實施例中，更換體積的細胞培養基為新鮮細胞培養基。與第二流路相關的第二流量大於與第一流路相關的第一流量。在特定實施例中，第一流路中的第一流量小於或等於約 5 LPM，而第二流路中的第二流量大於約 5 LPM。在一些實施例中，方法包括使用本文所述的任何系統或組件。
在一些實施例中，本文所述的系統及設備可以用於各種加工方案，諸如但不限於：灌注、分批、饋料分批、半連續加工（例如，連續收穫、延長收穫等）及/或連續加工。
在一些實施例中，本文所述的系統及設備用於包括大液體體積、高液體流量、高通量及/或高壓的方法中，並且適用於與易於在大液體體積、高液體流量、高通量及/或高壓下發生剪切的敏感性細胞（例如動物細胞，例如，哺乳動物細胞）一起使用。 V.A. 細胞
本文所述的組件及系統可以與任何類型的細胞一起使用。在特定實施例中，當與諸如 大腸桿菌或 酵母菌的細胞相比時，細胞被認為是相對敏感性細胞（例如，細胞為剪切敏感的，例如，細胞易於在某些大體積、高流量、高通量速率及/或高壓力下發生剪切）。在特定實施例中，細胞為動物細胞。在特定實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在某些實施例中，細胞為免疫效應細胞（例如，淋巴細胞）。在某些實施例中，細胞為 T 細胞。在某些實施例中，細胞為 B 細胞。在某些實施例中，該細胞為 NK 細胞。在某些實施例中，該細胞為幹細胞。在某些實施例中，細胞為誘導多能幹細胞 (iPSC)。在某些實施例中，細胞為已經分化成造血譜系的干細胞及/或 iPSC。在某些實施例中，細胞為造血祖細胞。在某些實施例中，細胞為中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞。在某些實施例中，細胞為人胎腎 293 (HEK293) 細胞。在某些實施例中，細胞為人纖維肉瘤細胞（例如，HT-1080 細胞）。在某些實施例中，細胞來源於永生化人胚胎細胞（例如，PER.C6 細胞）。在某些實施例中，細胞為 HEK293-S 及人 B 細胞系（例如，HKB-11 細胞）的融合物。在某些實施例中，細胞來源於人肝細胞癌細胞（例如，HuH-7 細胞）。在某些實施例中，細胞為用於生產一種或多種病毒的滋養細胞及/或宿主細胞。 V.B. 產物
本文所述的組件及系統可以用於生產生成物。在某些實施例中，生成物為細胞（例如，幹細胞、造血譜系細胞、免疫效應細胞等）。在某些實施例中，生成物為生物製劑。在某些實施例中，生物製劑可以是任何類型。在特定實施例中，生物製劑可以是但不限於小分子、肽、蛋白質、抗體（包含抗體衍生物，諸如但不限於 Fc 融合物、scFv、多特異性抗體、雙特異性抗體等）、碳水化合物、脂質、病毒、病毒樣微粒、病毒蛋白質/肽、細胞外微粒（例如，微泡、外泌體等）、疫苗及/或核苷酸（例如，DNA 及/或 RNA 分子）。
在某些實施例中，生物製劑包括抗體或其功能單元（例如，單鏈可變片段 (scFv)、重鏈、輕鏈、片段可結晶 (Fc) 結構域等）、基本上由抗體或其功能單元組成或由抗體或其功能單元組成。在某些實施例中，生物製劑包括病毒載體、基本上由病毒載體組成或由病毒載體組成。在某些實施例中，生物製劑包括腺相關病毒 (AAV)、基本上由腺相關病毒組成或由腺相關病毒組成。在某些實施例中，生物製劑包括慢病毒、基本上由慢病毒組成或由慢病毒組成。在某些實施例中，生物製劑包括腺病毒、基本上由腺病毒組成或由腺病毒組成。在某些實施例中，生物製劑不包括 AAV、慢病毒及/或腺病毒、基本上不由 AAV、慢病毒及/或腺病毒組成或不由 AAV、慢病毒及/或腺病毒組成。在某些實施例中，生物製劑包括 RNA 分子（諸如但不限於信使 RNA (mRNA)、小干擾 RNA (siRNA)、微 RNA (miRNA)、長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 及/或反義寡核苷酸 (ASO)）、基本上由 RNA 分子組成或由 RNA 分子組成。在一些實施例中，生物製劑包括抗原性分子（例如，可以在受試者中誘導免疫反應的分子），基本上由抗原性分子組成或由抗原性分子組成。 V.C. 自動化
在一些實施例中，本文所述的組件及系統以及使用它們的方法可以自動化。在某些實施例中，自動化包括一個或多個人機介面 (HMI) 及處理裝置的整合。在一些實施例中，一個或多個感測器可以向處理裝置提供可以顯示在 HMI 上的即時資料。在一些實施例中，改變生物製造程序（例如，灌注程序、其間程序或收穫程序）所需的動作可以經程式設計到處理裝置中並在 HMI 被控制。 V.D. 時機
在一些實施例中，本文所述的組件及系統以及使用它們的方法可以持續任何時間段。在某些實施例中，包括使用如本文所述的多用途組件的灌注程序可以持續等於或大於約 0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59 或 60 天或長於 60 天或其中可導出的任何範圍。在某些實施例中，灌注程序為約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 天或長於 10 天或其中可導出的任何範圍。在某些實施例中，灌注程序為約 5 天。在某些實施例中，灌注程序為約 6 天。
在某些實施例中，HF 過濾器不在灌注程序及收穫程序之間交換。在某些實施例中，包括使用如本文所述的多用途組件的收穫程序可以持續等於或大於約 0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、或 60 天或長於 60 天或其中可導出的任何範圍。在某些實施例中，包括使用如本文所述的多用途組件的灌注程序及收穫程序可以持續等於或大於約 0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69 或 70 天或長於 70 天或其中可導出的任何範圍。在某些實施例中，收穫程序為約 2 天、約 3 天、約 4 天、約 5 天、約 6 天、約 7 天、約 8 天、約 9 天、約 10 天或大於約 10 天。在一些實施例中，收穫程序為約 6 天。在一些實施例中，收穫程序長於約 6 天。在一些實施例中，收穫程序為連續收穫程序。 VI. 代表性實驗結果 VI.A. 包括多用途組件的系統
生產包括 圖 1及 圖 2所繪示的部件的多用途組件和系統。對至少 10 種不同的生物製劑進行了生物製造試驗，該等生物製造試驗包含包括組合灌注及連續收穫程序的至少 4 項試驗。例示性多用途組件及包含該例示性多用途組件之系統實現了高達 600 LMH 之過濾器通量水平、高達 4.3 之 VVD 速率、高達 158 x 10 6之 VCD 速率及高達 57,500 L/m 2之過濾器通過率。 表 2 – 例示性試驗、結果總結
      原料和過濾器資訊 測試結果
場地 運行 生物製劑 過濾器表面積 (cm^2) 處理體積 (L) 通量 (LMH) Max VVD 最終 VCD (x 10^6) 過濾器通過量 (L/m2) 程序
1 1 A 150 19 105.56 2 60 24320 P+CH
1 2 B 150 30 191.67 2.3 70 28240 P+CH
2 3 C 1500 110 25.67 0.84 55 3192 P+CH
2 4 D 1500 51 21.25 1.5 55 2037 P+CH
1 5 F 30 10 600 4.3 140 40000 P
1 6 G 150 50 320 2.5 60 22,000 P
1 7 H 30 12.5 399 2.3 91.8 33,970 P
2 8 I 150 81 450 2 100 57,500 P
2 9 J 30 9.9 550 4 158 32,010 P
1 10 A 1500 450 423 3.5 88.1 38,667 P
1 11 H 450 113 398 3.8 76.4 39,675 P
1 12 K 750 188 398 3.8 78.3 30,080 P
鍵灌注 = P；連續收穫 = CH；生物製劑已編碼；測試場地已編碼。 VII. 其他注意事項
本文的章節與小節之間的任何標題及/或副標題僅用於提高可讀性的目的，並不意味著不能跨章節和小節組合特徵。因此，章節及小節不描述單獨的實施例。
雖然本教示合各種實施例予以描述，但並非旨在將本教示限制於該等實施例。相反，如本領域技術人員所理解的，本教示涵蓋各種替代、修改及等同形式。本描述提供較佳的例示性實施例，並不旨在限制本揭露的範圍、適用性或組態。相反，較佳的例示性實施例的本描述將為本領域技術人員提供用於實施各種實施例的有效描述。
應當理解，可以對元件之功能及佈置進行多種變化而不悖離所附申請專利範圍中闡述的精神及範圍。因此，此類修改和變化被認為在所附權利要求所述的範圍內。另外，所採用之術語及表達係用為描述性而非限制性之術語，並且非旨在使用此等術語及表達來排除所示出及描述的特徵或其部分的任何等同形式，但應當認知到在所請之發明範圍內可能進行各種修改。
在描述各種實施例時，說明書可能已經將方法及/或過程呈現為特定的步驟序列。然而，在該方法或過程不依賴於本文所述的特定步驟順序的範圍內，該方法或過程不應限制於所描述的特定步驟順序，並且本領域技術人員可以容易地理解，順序可以改變並且仍然保持在各個實施例的精神和範圍內。
本揭露之一些實施例包括一種包括一個或多個資料處理器的系統。在一些實施例中，該系統包括含有指令之非暫時性電腦可讀存儲媒體，該等指令當在該一個或多個資料處理器上執行時，使該一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部及/或一種或多種過程的部分或全部。本揭露之一些實施例包括有形地體現在非暫時性機器可讀存儲媒體中之電腦程式產品，其包括指令，該等指令經組態為使一個或多個資料處理器進行本文所揭露之一種或多種方法的部分或全部及/或一種或多種程序的部分或全部。
在本描述中給出具體細節以提供對實施例的理解。然而，應當理解，實施例可以在沒有這些具體細節的情況下實踐。例如，電路、系統、網路、過程及其他組件可以經示出為方框圖形式的組件，以免在不必要的細節方面混淆實施例。在其他情況下，可以在沒有不必要的細節的情況下示出習知電路、過程、演算法、結構及技術，以避免混淆實施例。
(100):例示性多用途組件 (101):進料流導管 (102):中空纖維 (HF) 過濾器 (103):滲透物 (104):第一流路 (105):感測器 (106):第一泵 (107):灌注滲透物 (108):第二流路 (110):第二泵 (111):收穫滲透物 (112):滲餘物 (121):視情況選用的進料泵 (200):例示性生物反應器系統 (201):進料流導管 (202):中空纖維 (HF) 過濾器 (203):滲透物 (204):第一流路 (205):感測器 (206):第一泵 (207):灌注滲透物 (208):第二流路 (210):第二泵 (211):收穫滲透物 (212):輸入口 (220):生物反應器 (221):泵 (222):生物反應器流體容積 (223):視情況選用的入口 (300):方法 (302):步驟 (304):步驟 (306):步驟
本揭露結合所附圖式進行描述： 圖 1為例示性多用途組件設備的示意圖。 圖 2為包括多用途組件設備的例示性系統的示意圖。 圖 3為本文所述的例示性方法的流程圖。
(100):例示性多用途組件
(101):進料流導管
(102):中空纖維(HF)過濾器
(103):滲透物
(104):第一流路
(105):感測器
(106):第一泵
(107):灌注滲透物
(108):第二流路
(110):第二泵
(111):收穫滲透物
(112):滲餘物
(121):視情況選用的進料泵

Claims (158)

  1. 一種生物反應器系統，其包含： a) 生物反應器，其包括輸入口及輸出口； b) 進料流導管，其可操作地連接至該輸出口及中空纖維 (HF) 過濾器之入口，該進料流導管可操作以將流體從該生物反應器運載至該 HF 過濾器； c) 滲餘物流導管，其可操作地連接至該生物反應器之該輸入口及該 HF 過濾器之出口，該滲餘物流導管可操作以將流體從該 HF 過濾器運載至該生物反應器；以及 d) 多用途組件，其可操作地連接至該 HF 過濾器，該多用途組件包括第一流路及第二流路： 其中該第一流路包括可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第一泵及可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的流量計； 其中該第二流路包括可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第二泵； 且 其中該第一泵及該第二泵經組態以具有不同的泵容量。
  2. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該 HF 過濾器可操作用於切向流。
  3. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。
  4. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵及該第二泵經組態以具有不同的準確度分級。
  5. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步包括： 在該第一流路及/或該第二流路中的一個或多個澄清過濾器。
  6. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵及該第二泵係選自由以下所組成之群組：蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、薄膜泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射泵及活塞泵。
  7. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵及該第二泵為蠕動泵。
  8. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該進料流導管包含選自由以下所組成之群組的進料流泵：蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、薄膜泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射泵及活塞泵，且可操作以將未過濾流體從該生物反應器運載至該 HF 過濾器。
  9. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該滲餘物流導管可操作以將細胞培養液從該 HF 過濾器運載至該生物反應器。
  10. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中包括可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的該第一泵之該第一流路從該 HF 過濾器抽取灌注滲透物流流體。
  11. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中包括可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的該第二泵之該第二流路從該 HF 過濾器抽取收穫滲透物流流體。
  12. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一流路及該第二流路具有相同的內徑或具有不同的內徑。
  13. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二流路能夠以比該第一流路更高的流量傳導流體。
  14. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約每分鐘 0.01 公升 (LPM) 與 5 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  15. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 10 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  16. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 15 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  17. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一流路及泵可操作以從該 HF 過濾器抽取約每分鐘每纖維 0.8 公升至約每分鐘每纖維 2.2 公升 (L/纖維/min) 之進料流量。
  18. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以在維持大於約 75 x 10 6個細胞/mL 之活細胞密度 (VCD) 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  19. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以在維持大於約 50 x 10 6個細胞/mL 之活細胞密度 (VCD) 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  20. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以在維持大於約 25 x 10 6個細胞/mL 之 VCD 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  21. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約每天 0.1 個生物反應器容器體積與約每天 5 個生物反應器容器體積 (VVD) 之間的速率從該 HF 過濾器抽取流體。
  22. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約每天 0.5 個生物反應器容器體積與約每天 4.3 個生物反應器容器體積 (VVD) 之間的速率從該 HF 過濾器抽取流體。
  23. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約每小時每平方公尺 50 公升與約每小時每平方公尺 800 公升 (LMH) 之間的過濾器通量率從該 HF 過濾器抽取流體。
  24. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以在約 100 LMH 與約 600 LMH 之間的過濾器通量率從該 HF 過濾器抽取流體。
  25. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的該流量計連續監測 VVD 速率且係與該第一泵連通以調整第一泵速率以維持期望 VVD 速率。
  26. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的該流量計能夠準確監測約 0 LPM 至約 8 LPM，或約 0.5 LPM 至約 6 LPM 之流量。
  27. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以等於在約每平方公尺 10,000 公升 (L/m 2) 至約 30,000 L/m 2之間的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  28. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以便以等於在約每平方公尺 10,000 公升 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  29. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以在維持小於約 5,000 s-1 之剪切速率 (s-1) 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  30. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以在維持小於約 3,500 s-1 之剪切速率 (s-1) 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  31. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一泵可操作以在維持小於約 2,500 s-1 之剪切速率 (s-1) 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  32. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有小於或等於約 15 公升或約 50 公升的體積。
  33. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有大於或等於約 500 公升的體積。
  34. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有大於或等於約 1,000 公升的體積。
  35. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有大於或等於約 1,500 公升的體積。
  36. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有等於在約 2,000 公升與約 3,500 公升之間的體積。
  37. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有等於在約 2,000 公升與約 7,000 公升之間的體積。
  38. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器具有至少兩個輸入口及至少兩個輸出口，以及 b)、c) 及 d) 中之至少兩者。
  39. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在灌注程序中操作。
  40. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在收穫程序中操作。
  41. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在灌注程序、灌注及收穫其間程序及收穫程序中操作。
  42. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在超過一個灌注程序中操作。
  43. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在超過一個灌注程序、灌注及收穫其間程序及收穫程序中操作。
  44. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該生物反應器系統能夠在連續收穫程序中操作。
  45. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步包含人機介面 (HMI) 控制單元。
  46. 如請求項 45 之生物反應器系統，其中該 HMI 控制單元經程式設計且可以顯示灌注程序控制、灌注及收穫其間程序控制或收穫程序控制。
  47. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步包含一個或多個感測器。
  48. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步包含進料流流體泵或滲餘物流流體泵中之一者或多者。
  49. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步包含能夠改進至少一種程序強化參數的至少一個部件。
  50. 如請求項 49 之生物反應器系統，其中該程序強化參數為增加的細胞數、增加的細胞密度、豐富細胞培養生長培養基之提供、快速細胞數擴增或增加的生物製劑產量中之一者或多者。
  51. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步能夠用滲透物流體逆流洗滌該 HF 過濾器。
  52. 如請求項 1 之生物反應器系統，其進一步包含第二流量計，該第二流量計可操作以測量在該第二流路中的流體之流量且準確監測約 0 LPM 至約 10 LPM，或約 0.5 LPM 至約 8 LPM 之流量。
  53. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以等於在約每平方公尺 12,000 公升 (L/m 2) 至約 36,000 L/m 2之間的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  54. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以等於在約每平方公尺 12,000 公升 (L/m 2) 至約 60,000 L/m 2之間及/或在約每平方公尺 10,000 公升 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  55. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以在約每小時每平方公尺 150 公升與約每小時每平方公尺 900 公升 (LMH) 之間的過濾器通量率從該 HF 過濾器抽取流體。
  56. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以在約 200 LMH 與約 700 LMH 之間的過濾器通量率從該 HF 過濾器抽取流體。
  57. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二流路及泵可操作以從該 HF 過濾器抽取約每分鐘每纖維 1 公升至約每分鐘每纖維 3 公升 (L/纖維/min) 之進料流量。
  58. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 8 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  59. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 13 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  60. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 18 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  61. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一流路包含具有 3/8" ID 管路的連接系統。
  62. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一流路包含具有 1/8" ID 管路的連接系統。
  63. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二流路包含具有 1/2" ID 管路的連接系統。
  64. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二流路包含具有 1/8" ID 管路的連接系統。
  65. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第一流路具有約 1% 之準確度要求。
  66. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該第二流路具有約 3% 之準確度要求。
  67. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該 HF 過濾器係由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二酯構成及/或包含聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二酯。
  68. 如請求項 1 之生物反應器系統，其中該 HF 過濾器包含：各向同性孔結構；及/或具有約 0.65 μm 至約 8 μm 之平均內腔直徑的孔。
  69. 如請求項 1 之生物反應器系統，其可操作用於與剪切敏感性細胞一起使用。
  70. 如請求項 1 之生物反應器系統，其可操作用於與動物細胞一起使用。
  71. 如請求項 1 之生物反應器系統，其可操作用於與哺乳動物細胞一起使用。
  72. 如請求項 1 之生物反應器系統，其可操作用於與中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞一起使用。
  73. 如請求項 1 之生物反應器系統，其可操作用於與人胎腎 293 (HEK293) 細胞一起使用。
  74. 如請求項 1 之生物反應器系統，其可操作用於與細胞一起使用以生產生物製劑。
  75. 如請求項 74 之生物反應器系統，其中該生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
  76. 一種多用途過濾器組件，其包含： a) 中空纖維 (HF) 過濾器；以及 b) 多用途組件，其可操作地連接至該 HF 過濾器，該多用途組件包括第一流路及第二流路： 其中該第一流路包括可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第一泵及可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的流量計； 其中該第二流路包括可操作以從該 HF 過濾器抽取流體的第二泵；且 其中該第一泵及該第二泵能夠具有不同的泵容量及準確度分級。
  77. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該 HF 過濾器可操作用於切向流。
  78. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。
  79. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其進一步包括： 在該第一流路及/或該第二流路中的一個或多個澄清過濾器。
  80. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一泵及該第二泵係選自由以下所組成之群組：蠕動泵、離心泵、磁力驅動泵、正排量泵、薄膜泵、基於壓力的泵、quantex™ 泵、齒輪泵、隔膜泵、注射泵及活塞泵。
  81. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一泵及該第二泵為蠕動泵。
  82. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以大於或等於約每平方公尺 10,000 公升 (L/m 2) 至約 30,000 L/m 2的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  83. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以大於或等於約每平方公尺 10,000 公升 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  84. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以從該 HF 過濾器抽取約每分鐘每纖維 0.8 公升至約每分鐘每纖維 2.2 公升 (L/纖維/min) 之進料流量。
  85. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以從該 HF 過濾器抽取約 0.8 L/纖維/min 至約 2.0 L/纖維/min 之進料流量。
  86. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以從該 HF 過濾器抽取約 1 L/纖維/min 至約 1.8 L/纖維/min 之進料流量。
  87. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以約 50 LMH 至約 800 LMH 之過濾器通量從該 HF 過濾器抽取流體。
  88. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以約 100 LMH 至約 600 LMH 之過濾器通量從該 HF 過濾器抽取流體。
  89. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以維持約 2% 至約 40% 之血球容積比 (PCV)。
  90. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以維持約 8% 至約 40% 之 PCV。
  91. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以維持約 12% 至約 35% 之 PCV。
  92. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以在維持大於約 25 x 10 6個細胞/mL 之 VCD 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  93. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以在維持大於約 50 x 10 6個細胞/mL 之 VCD 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  94. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以在維持大於約 75 x 10 6個細胞/mL 之 VCD 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  95. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以在維持大於約 100 x 10 6個細胞/mL 之 VCD 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  96. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以在維持大於約 25 x 10 7個細胞/mL 之 VCD 的同時從該 HF 過濾器抽取流體。
  97. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以小於約 5,000 s-1 之剪切速率從該 HF 過濾器抽取流體。
  98. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以小於約 3,500 s-1 之剪切速率從該 HF 過濾器抽取流體。
  99. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以小於約 2,500 s-1 之剪切速率從該 HF 過濾器抽取流體。
  100. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 5 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  101. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 10 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  102. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 15 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  103. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的該流量計連續監測 LPM 速率且係與該第一泵連通以調整第一泵速率以維持期望 LPM 速率。
  104. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的該流量計能夠準確監測約 0 LPM 至約 8 LPM 之流量。
  105. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中可操作以測量在該第一流路中的流體之流量的該流量計能夠準確監測約 0.01 LPM 至約 6 LPM 之流量。
  106. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路具有約 1% 之準確度要求。
  107. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二流路具有約 3% 之準確度要求。
  108. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第一流路及該第二流路具有相同的內徑或具有不同的內徑。
  109. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二流路及泵可操作以便以比該第一流路及第一泵更高的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  110. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二流路及泵可操作以作為連續收穫程序從該 HF 過濾器抽取流體。
  111. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中當該多用途組件引導流體通過一個流路及泵而後引導流體通過另一流路及泵時，該 HF 過濾器不被更換。
  112. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中當該多用途組件引導流體首先通過該第一流路及泵且隨後通過該第二流路及泵時，該 HF 過濾器不被更換。
  113. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該多用途組件之該第一流路及該第二流路係藉由 T 連接器、Y 連接器或閥連接。
  114. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其進一步包含第二流量計，該第二流量計可操作以測量在該第二流路中的流體之流量且準確監測約 0 LPM 至約 10 LPM，或約 0.5 LPM 至約 8 LPM 之流量。
  115. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以等於在約每平方公尺 12,000 公升 (L/m 2) 至約 36,000 L/m 2之間的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  116. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以等於在約每平方公尺 12,000 公升 (L/m 2) 至約 60,000 L/m 2之間及/或在約每平方公尺 10,000 公升 (L/m 2) 至約 70,000 L/m 2之間的通過量從該 HF 過濾器抽取流體。
  117. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以在約每小時每平方公尺 150 公升與約每小時每平方公尺 900 公升 (LMH) 之間的過濾器通量率從該 HF 過濾器抽取流體。
  118. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以在約 200 LMH 與約 700 LMH 之間的過濾器通量率從該 HF 過濾器抽取流體。
  119. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二流路及泵可操作以從該 HF 過濾器抽取約每分鐘每纖維 1 公升至約每分鐘每纖維 3 公升 (L/纖維/min) 之進料流量。
  120. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 8 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  121. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 13 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  122. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該第二泵可操作以便以在約 0.01 LPM 至約 18 LPM 之間的流量從該 HF 過濾器抽取流體。
  123. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該 HF 過濾器係由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二酯構成及/或包含聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二酯。
  124. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其中該 HF 過濾器包含：各向同性孔結構；及/或具有約 0.65 μm 至約 8 μm 之平均內腔直徑的孔。
  125. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其可操作用於與剪切敏感性細胞一起使用。
  126. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其可操作用於與動物細胞一起使用。
  127. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其可操作用於與哺乳動物細胞一起使用。
  128. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其可操作用於與中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞一起使用。
  129. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其可操作用於與人胎腎 293 (HEK293) 細胞一起使用。
  130. 如請求項 76 之多用途過濾器組件，其可操作用於與細胞一起使用以生產生物製劑。
  131. 如請求項 130 之多用途過濾器組件，其中該生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
  132. 一種從細胞生產生物製劑之方法，其包含： a) 在生物反應器中的細胞培養液中擴增細胞， b) 在細胞擴增期間，將細胞培養液灌注通過中空纖維 (HF) 過濾器以在保留擴增中之細胞的同時去除用過的細胞培養基，且將適當更換體積之細胞培養基添加至該生物反應器以維持在該生物反應器中的期望細胞培養液含量，其中該用過的細胞培養基以第一流量灌注通過該 HF 過濾器以進入第一流路，及 c) 在細胞擴增後，通過 HF 過濾器收穫細胞培養液以獲得該等生物製劑，且將適當更換體積之細胞培養基添加至該生物反應器以在不同收穫階段期間維持在該生物反應器中的期望細胞培養液含量，其中該細胞培養基以第二流量通過該 HF 過濾器被收穫以進入第二流路，其中該第二流量大於該第一流量。
  133. 如請求項 132 之方法，其中該 HF 過濾器可操作用於切向流。
  134. 如請求項 132 之方法，其中該 HF 過濾器為切向流深度過濾® (TFDF®) 過濾器。
  135. 如請求項 132 之方法，其中 b) 及/或 c) 中的細胞培養基之更換體積係與去除的用過的細胞培養基之量大約相同。
  136. 如請求項 132 之方法，其中 b) 及/或 c) 中的該細胞培養基之更換體積大於去除的用過的細胞培養基之量。
  137. 如請求項 132 之方法，其中 b) 及/或 c) 中的該細胞培養基之更換體積小於去除的用過的細胞培養基之量。
  138. 如請求項 132 之方法，其中該細胞培養基之更換體積為新鮮細胞培養基。
  139. 如請求項 132 之方法，其中灌注程序包含超過一個灌注階段。
  140. 如請求項 139 之方法，其中該 HF 過濾器用於超過一個灌注階段、灌注及收穫其間程序及收穫程序。
  141. 如請求項 132 之方法，其中該第一流量小於或等於約 5 LPM 且第二流量大於約 5 LPM。
  142. 如請求項 132 之方法，其中該 HF 過濾器係由聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二酯構成及/或包含聚丙烯及/或聚對苯二甲酸乙二酯。
  143. 如請求項 132 之方法，其中該 HF 過濾器包含：各向同性孔結構；及/或具有約 0.65 μm 至約 8 μm 之平均內腔直徑的孔。
  144. 如請求項 132 之方法，其中該等細胞為剪切敏感性細胞。
  145. 如請求項 132 之方法，其中該等細胞為動物細胞。
  146. 如請求項 132 之方法，其中該等細胞為哺乳動物細胞。
  147. 如請求項 132 之方法，其中該等細胞為 CHO 細胞。
  148. 如請求項 132 之方法，其中該等細胞為 HEK293 細胞。
  149. 如請求項 132 之方法，其中該生物製劑包括抗體、肽及/或病毒。
  150. 一種從細胞生產生物製劑之方法，其包含使用如請求項 1 至 131 中任一項之生物反應器系統或多用途過濾器組件。
  151. 一種如請求項 76 至 131 中任一項之多用途過濾器組件在生物反應器系統中之用途。
  152. 如請求項 151 之用途，其中該生物反應器系統包含如請求項 1 至 75 中任一項之特徵。
  153. 一種如請求項 1 至 76 中任一項之生物反應器系統用於細胞之培養之用途。
  154. 如請求項 153 之用途，其中該等細胞生產生物製劑且該用途進一步包含通過該 HF 過濾器收穫細胞培養液以獲得該等生物製劑。
  155. 如請求項 1 至 75 中任一項之系統，其中該系統導致針對包含生物製劑生產程序之設施的提高之生產率、改良之性能、提升之效率、降低之污染率、降低之資本投資、減少之物理佔用空間、降低之耗材損耗及/或降低之操作成本中之一者或多者。
  156. 如請求項 76 至 131 中任一項之組件，其中該組件導致針對包含生物製劑生產程序之設施的提高之生產率、改良之性能、提升之效率、降低之污染率、降低之資本投資、減少之物理佔用空間、降低之耗材損耗及/或降低之操作成本中之一者或多者。
  157. 如請求項 132 至 150 中任一項之方法，其中該方法導致針對包含生物製劑生產程序之設施的提高之生產率、改良之性能、提升之效率、降低之污染率、降低之資本投資、減少之物理佔用空間、降低之耗材損耗及/或降低之操作成本中之一者或多者。
  158. 如請求項 151 至 154 中任一項之用途，其中該用途導致針對包含生物製劑生產程序之設施的提高之生產率、改良之性能、提升之效率、降低之污染率、降低之資本投資、減少之物理佔用空間、降低之耗材損耗及/或降低之操作成本中之一者或多者。
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