TW202411224A - 醯胺雜芳香族化合物 - Google Patents

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Abstract

本說明書關於具有式 (I) 之化合物：

Description

醯胺雜芳香族化合物
本說明書關於某些抑制17β羥基類固醇脫氫酶13（17βHSD13或HSD17B13）的醯胺雜芳香族化合物及其藥學上可接受的鹽，以及它們在治療疾病如肝病中之用途。本說明書還關於參與製備該等醯胺雜芳香族化合物之方法和中間體化合物，以及含有該等醯胺雜芳香族化合物的藥物組成物。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）代表一系列肝病，從單純性脂肪變性（非酒精性脂肪肝）到伴有或不伴有纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），再到肝硬化。肝臟脂肪變性被定義為由酒精攝入以外的原因引起的肝臟中脂肪堆積超過5%。NASH被定義為伴有炎症和肝細胞損傷的肝脂肪變性，伴有或不伴有纖維化。據估計，全球約有25%的人口患有NAFLD，預計到2030年，與NAFLD相關的疾病導致的死亡率將顯著增加。
迄今為止，還沒有批准的NAFLD（如NASH）治療方法，治療干預的重點係解決促成NAFLD發病機制的合併症，包括治療胰島素抵抗、肥胖、II型糖尿病和血脂異常。
最近，17βHSD13基因的變體以等位基因劑量依賴性方式與血清轉胺酶水平降低以及肝病（包括酒精性和非酒精性肝病、肝硬化和肝細胞癌（HCC））風險降低相關聯（Abul-Husn等人, N Engl J Med. [新英格蘭醫學雜誌] 2018, 378(12), 1096-106, Wang等人, Eur Rev Med Pharmacol Sci [歐洲醫學和藥理學綜述], 2020, 24(17), 8997-9007）。17βHSD13剪接變體（rs72613567:TA）會產生截短的、不穩定的和酶促失活的蛋白質，因此被表徵為17βHSD13功能喪失（LoF）變體（Ma等人, Hepatology [肝臟病學] 2019, 69(4), 1504-19）。LoF 17βHSD13（rs72613567:TA）與疾病嚴重程度降低之間的關聯已在具有組織學證實的NAFLD的其他佇列中得到重複，並且在一項對丹麥普通人群中111612名個體的研究中也與較低的血漿轉胺酶、降低的肝硬化、HCC和肝相關死亡率風險相關（Gellert-Kristensen等人, Hepatology [肝臟病學], 2020, 71(1), 56-66）。有意義的是，LoF 17βHSD13（rs72613567:TA）變體對血漿轉胺酶水平的保護作用似乎被肝病的幾個關鍵風險因素（如肥胖、飲酒）以及已確定的遺傳風險因素（例如但不限於含馬鈴薯糖蛋白（patatin）樣磷脂酶結構域蛋白3（PNPLA3）中的（rs738409 C＞G）變體）放大。此外，還報導了另外兩個17βHSD13LoF變體（rs62305723）和（rs143404524）可以防止慢性肝病進展（Kozlitina 等人, N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌], 2018, 379(19), 1876-7）。總的來說，LoF 17βHSD13保護性變異體與肝纖維化和肝病進展有更強的相關性，但與脂肪變性無關聯。
基於對17βHSD13LoF變體對肝病風險和進展賦予保護作用的遺傳驗證，用小分子抑制劑抑制17βHSD13的活性可能是治療個體中肝病的有效治療方法，該等肝病例如NAFLD（例如NASH、肝纖維化、肝硬化和孤立性脂肪變性）、肝臟炎症、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、C型肝炎病毒（HCV）和肝細胞癌（HCC），該等個體例如具有肝病的幾個關鍵風險因素（例如肥胖、飲酒）以及已確定的遺傳風險因素，例如PNPLA3的(rs738409 C＞G)變體。
本揭露之化合物至少藉由充當17βHSD13抑制劑來提供抗肝病效果。此外，相比於17βHSD4和/或17βHSD9，本揭露之化合物可以選擇性地抑制17βHSD13。
已在人中鑒定出15個17βHSD（HSD17B）成員。不同成員之間的序列同源性很低，但總體結構似乎是保守的。17β-羥基類固醇脫氫酶主要參與性激素代謝。一些17βHSD酶還在膽固醇和脂肪酸代謝中發揮關鍵作用（Labrie等人 Journal of Molecular Endocrinology [分子內分泌學雜誌], 2000, 25, 1–16, Wen Su等人 Molecular and Cellular Endocrinology [分子和細胞內分泌學], 2019, 489, 119–125）。清晰的脫靶譜係17βHSD13抑制劑的優勢，可以避免由脫靶活性引起的潛在毒性。這包括對其他17βHSD成員的選擇性。
17βHSD4/D-雙功能蛋白（DBP）參與脂肪酸β-氧化和類固醇代謝。17βHSD4廣泛表現並在大量周圍組織中的雌激素失活中發揮重要作用。已知17βHSD4突變會導致DBP缺乏症，這係一種體染色體隱性遺傳的過氧化物酶體脂肪酸β-氧化障礙，通常在出生後的頭兩年內會致命。17βHSD4中的純合錯義變體已在Perrault綜合症中鑒定出來，Perrault綜合症係一種以以下為特徵的隱性障礙：女性卵巢發育不全，男性和女性的感覺神經性聽障，以及在一些患者中，神經系統表現（Pierce等人 Am. J. Hum. Genet. [美國人類遺傳學雜誌], 2010, 87, 282-8；和Chen等人 BMC Med Genet. [BMC醫學遺傳學], 2017, 18, 91）。
17βHSD9/RDH5（視黃醇脫氫酶5）參與類視黃醇代謝。該酶主要在視網膜色素上皮細胞中表現。RDH5基因編碼作為視覺週期的一部分的酶，即11-順式視黃醇脫氫酶，其催化11-順式-視黃醇還原為11-順式-視黃醛。RDH5基因突變會導致進行性視錐營養不良或黃斑營養不良以及夜盲症。白點狀眼底係罕見的先天性夜盲症，伴視桿系統損傷，其特徵是存在許多小的白黃色視網膜病變。這種障礙主要由RDH5基因突變引起（Hotta等人 Am. J. Ophthalmol. [美國眼科雜誌], 2003, 135, 917-9；和Skorczyk-Werner等人 J. Appl. Genet. [應用遺傳學雜誌], 2015, 56, 317-27）。
與其他已知的17βHSD13抑制劑相比，本說明書的該等化合物還可以表現出有利的物理性質（例如，更低的親脂性、較高的水溶解度、較高的滲透性、較低的血漿蛋白結合、和/或較高的化學穩定性）、和/或有利的毒性特徵（例如對hERG的降低的活性）、和/或有利的代謝或藥物動力學特徵。因此，這樣的化合物可能特別適合作為治療劑，例如用於治療肝病。
根據本說明書的一方面，提供了具有式 (I) 之化合物； 其中， A選自 每個R A獨立地選自H、鹵代、R X、-OR x和-CN，其中每個R X獨立地是視需要被一至三個F取代的C 1-3烷基； R B係鹵代、-CHF 2、-CF 3、-OCHF 2或-OCF 3； X 1、X 2和X 3中的一個選自NH、O和S，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個獨立地選自N和CR Y，其中每個R Y獨立地是H、-CN、-C(=O)N(R 7) 2或R XA，其中R XA獨立地是視需要被一至三個F取代的C 1-3烷基； R 1和R 2係這樣以使得； (i) R 1和R 2與它們附接的N原子一起形成環系統，其中該環系統視需要被一或多個R C取代，其中每個R C獨立地選自F、R 3、R 4、-O(R 4)、-O(R 5)、R 5、R 6、-OH、-CN、側氧基和-C(=O)N(R 7A) 2； (ii) R 1選自R 8和R 4A，並且R 2選自R 8A和H；或者 (iii) R 1係R 5A並且R 2係R 8B； 每個R 3獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4X、R 5x、-O(R 4X)、-O(R 5X)和F的基團取代； 每個R 3X獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個F取代； 每個R 4和R 4B獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代； R 4A係5員單環雜芳基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代； 每個R 5、R 5A和R 5B獨立地是苯基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代； 每個R 4X獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基，其各自視需要被一或多個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3X和鹵代的基團取代； 每個R 5X獨立地是苯基，其各自視需要被一或多個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3x和鹵代的基團取代； R 6係C 1-4烷氧基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、R 5x和F的基團取代； 每個R 7、R 7A、R 7B和R 7C獨立地是H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基； R 8、R 8A、R 8B獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4B、R 5B、F、-OH、-CN、C 1-4烷氧基，-C(=O)O(C 1-4烷基)和-C(=O)N(R 7C) 2的基團取代； 其中該環系統係飽和的或部分飽和的、單環的、雙環的或三環的4-13員環，其包含一個N原子和視需要一個或兩個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子；以及 其中每個雜芳基獨立地是含有一或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的芳香族環， 或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，提供了藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
在另一方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在另一方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療肝病。
在另一方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造藥物中之用途。
在另一方面，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療肝病的藥物中之用途。
在另一方面，提供了治療患者的肝病之方法，該方法包括向該患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，提供了有用於合成具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的中間體。 定義
為了使本說明書可以更容易理解，下面明確定義了某些術語。此外，定義在整個詳細說明中視情況而闡述。
如本文所用，術語「 烷基」係指具有指定碳原子數的直鏈和支鏈飽和烴基。
在本說明書中，前綴C x-y（例如在術語（例如「C x-y烷基」等）中使用的）（其中x和y係整數）表示該基團中存在的碳原子的數值範圍。合適的C 1-3烷基基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、和異丙基。合適的C 1-4烷基基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、和三級丁基。
在本說明書中，如在術語諸如「X員-Y員環」等（其中X和Y係整數）中所使用的前綴X員-Y員指示存在於該基團中的原子（即碳原子和雜原子）的數值範圍。
如本文所用，術語「 烷氧基」係指包含指定數目的碳原子和一個氧原子的飽和基團。為避免疑義，烷氧基基團可為直鏈或支鏈。合適的C 1-3烷氧基基團之實例包括甲氧基（OMe）、乙氧基（OEt）、正丙氧基（O n Pr）和異丙氧基（O i Pr）。合適的C 1-4烷氧基基團之實例包括甲氧基（OMe）、乙氧基（OEt）、正丙氧基（O n Pr）、異丙氧基（O i Pr）、正丁氧基（O n Bu）、異丁氧基（O i Bu）、二級丁氧基（O s Bu）和三級丁氧基（O t Bu）。
如本文所用，術語「 環烷烴」係指飽和碳環。C 3-6環烷烴基團之實例係環丙烷、環丁烷、環戊烷和環己烷。
如本文所用，術語「 環次烷基（ cycloalkylidyne ）」係指環烷烴的1,1-二基團。C 3-6環次烷基之實例係環亞丙基（即 ）、環亞丁基（即 ）、環亞戊基（即 ）和環亞己基（即 ）。
除非另有說明，「 鹵代」選自Cl、F、Br和I。在實施方式中，鹵代選自Cl和F。
術語「 雜原子」係指N、O或S。
除非另有說明，術語「 雜芳基」係含有一或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的芳香族、單環的或雙環的5員至9員環。其中本揭露之化合物包含多於一個雜芳基基團，該等雜芳基基團可以相同或不同。雜芳基可為5或6員單環雜芳基。合適的5員雜芳基基團之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-㗁二唑基，呋呫基、1,3,4-噻二唑基和四唑基。合適的6員雜芳基之實例包括吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基和1,3,4-三𠯤基。雜芳基可為9員雙環雜芳基。當雜芳基係雙環時，一個或兩個環可為芳香族的。合適的9員雜芳基之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、[1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤基（例如6-[1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤基）和苯并[ d]㗁唑基（例如2-苯并[d]㗁唑基）。
除非另有說明，術語「 雜環烷基」係指包含一個N原子和一個選自N、O和S的另外的雜原子的飽和的單環、雙環或三環。為避免疑義，環的其他原子係碳。合適的雜環烷基基團之實例包括4-8員單環雜環烷基、8-11員螺環雙環雜環烷基、7-10員稠合雙環雜環烷基和8-10員橋接雙環雜環烷基 。
術語「 4-8 員單環雜環烷基」係指飽和的4-8員單環，其包含一個氮原子和視需要一個選自氮、氧和硫的另外的雜原子，為避免疑義，環的其他原子係碳。合適的4員雜環烷基係氮雜環丁烷-1-基。合適的5員雜環烷基係吡咯啶-1-基。合適的6員雜環烷基基團之實例包括哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和硫代𠰌啉-4-基。合適的7員雜環烷基基團之實例包括氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基和1,4-硫氮雜環庚烷-4-基。合適的8員雜環烷基基團之實例包括氮雜環辛烷-1-基、1,4-二氮雜環辛烷-1-基、1,5-二氮雜環辛烷-1-基、1,4-氧氮雜環辛烷-4-基、1,5-氧氮雜環辛烷-5-基、1,4-硫氮雜環辛烷基和1,5-硫氮雜環辛烷基。
術語「 8-11 員螺環雙環雜環烷基」係指飽和的8-11員雙環螺環，其包含一個氮原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子，為避免疑義，環的其他原子係碳。合適的8員螺環雜環烷基基團之實例包括5-氮雜螺[2.5]辛-5-基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基和4-硫雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基。合適的9員螺環雜環烷基基團之實例包括6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基和5-硫雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基。合適的10員螺環雜環烷基基團之實例包括7-氮雜螺[4.5]癸-7-基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基和6-硫雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基。合適的11員螺環雜環烷基基團之實例包括2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基、1-氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基和1-硫雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷4-基。
術語「 7-10 員稠合雙環雜環烷基」係指飽和的7-10員雙環稠合環，其包含一個氮原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子，為避免疑義，環的其他原子係碳。合適的7員稠合雙環雜環烷基基團之實例包括2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基、2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基和2-硫雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基。合適的8員稠合雙環雜環烷基基團之實例包括2-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-基、2,5-二氮雜雙環[4.2.0]辛-2-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.2.0]辛-5-基和2-硫雜-5-氮雜雙環[4.2.0]辛-5-基。合適的9員稠合雙環雜環烷基基團之實例包括八氫-1H-環戊[b]吡啶-1-基、八氫-1H-環戊[b]吡𠯤-1-基、八氫環戊[b][1,4]㗁𠯤-4-基和八氫環戊[b][1,4]噻𠯤-4-基。合適的10員稠合雙環雜環烷基基團之實例包括十氫喹啉-1-基、十氫喹㗁啉-1-基、八氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基和八氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-4-基。
術語「 8-10 員橋接雙環雜環烷基」係指飽和的8-10員雙環橋環，其包含一個氮原子和視需要一個選自氮、氧和硫的另外的雜原子，其中8-10員稠合雙環雜環烷基基團的剩餘原子係碳。合適的8-10員橋接雙環雜環烷基基團之實例包括3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氮雜雙環[3.2.2]壬烷和3-氮雜雙環[3.3.2]癸烷-3-基。
術語「 側氧基」係指與合適的原子（例如碳）形成雙鍵（即=O）的氧原子。
除非另有說明，術語「 環系統」係指飽和的或部分飽和的、單環的、雙環的或三環的4-13員環，其包含一個N原子和視需要一個或兩個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子。為避免疑義，環的其他原子係碳。當環系統係雙環時，它可為螺環的、稠合的或橋接的。合適的單環環系統之實例包括4-6員雜環烷基。合適的雙環系統之實例包括8-11員螺環雙環雜環烷基、7-10員稠合雙環雜環烷基和8-10員橋接雙環雜環烷基 。
術語「 飽和的或部分飽和的」環系統係指以下環系統，該環系統係脂肪族的，或者其包含至少一個脂肪族環和一個或兩個芳香族環。
除非明確說明，否則基團的鍵合原子可為該基團的任何合適的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
為避免疑義，在多個取代基獨立地選自一個給定的組的情況下，所選擇的取代基可以包含來自給定的組中的相同的取代基或不同的取代基。
為避免疑義，在5員環內使用圓圈表示該5員環係芳香族環。僅舉例來說， 表示選自以下的芳香族環：
為避免疑義，在本說明書的式中使用的「 」表示不同基團之間的附接點。僅舉例來說， 表示3-羥基苯基基團，其通過OH取代基間位的碳原子附接到不同的基團上。
為避免疑義，在取代基和環中心之間使用鍵表示取代基可以替換直接附接到環的任何氫原子，無論該氫原子是否附接到C或N原子。僅舉例來說， 表示選自以下的基團
在本說明書內的任何實施方式包括被稱為是「視需要取代的」基團的情況下，則另一個實施方式將包括其中所述基團係未取代的實施方式。
為避免疑義，在多個取代基獨立地選自一個給定的組的情況下，所選擇的取代基可以包含來自給定的組中的相同的取代基或不同的取代基。
單位、前綴和符號以它們的國際單位制（SI）接受的形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數字。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有如本揭露所屬領域的普通技術者通常理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology [簡明生物醫學和分子生物學詞典], Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press [CRC出版社]；Dictionary of Cell and Molecular Biology [細胞和分子生物學詞典], 第3版, 1999, Academic Press [學術出版社]；以及Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology [生物化學和分子生物學牛津詞典], 修訂版, 2000, Oxford University Press [牛津大學出版社]為技術者提供在本揭露中使用的術語中的許多術語的通用詞典注釋。
相關專利申請的交叉引用
本說明書要求美國臨時專利申請案號63/364,976（2022年5月19日提交）、63/367,843（2022年7月7日提交）和63/383,982（2022年11月16日提交）的優先權。上述專利申請的全文藉由引用併入本說明書。
在一個方面中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，如上所定義。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和視需要一個或兩個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子的脂肪族的、單環的、雙環的或三環的4-13員環。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和視需要一個或兩個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子的脂肪族的、單環的或雙環的4-11員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子的脂肪族的、單環的或雙環的5-11員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子的脂肪族的、單環的或雙環的5-8員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和一個選自N、O和S的另外的雜原子的脂肪族的、單環的或雙環的5-11員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和一個選自N、O和S的另外的雜原子的脂肪族的、單環的或雙環的5-8員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和一個O原子的脂肪族的、單環的或雙環的5-8員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係包含一個N原子和一個O原子的脂肪族的、單環的5-8員環（其中環系統視需要被一或多個R C取代）。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係4-8員單環雜環烷基，其視需要被一或多個R C取代。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係5-7員單環雜環烷基，其視需要被一或多個R C取代。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係8-11員螺環雙環雜環烷基，其視需要被一或多個R C取代。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係7-10員稠合雙環雜環烷基，其視需要被一或多個R C取代。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係8-10員橋接雙環雜環烷基，其視需要被一或多個R C取代。
在實施方式中，提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統視需要被一或多個R C取代。在另外的實施方式中，該環系統視需要被一至三個R C取代。在另外的實施方式中，該環系統視需要被一個或兩個R C取代。在另外的實施方式中，該環系統未被取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R C獨立地選自F、R 3、R 4、-O(R 4)、-O(R 5)、R 5、R 6、-OH、-CN和-C(=O)N(R 7A) 2。在另外的實施方式中，每個R C獨立地選自R 3、R 4、O(R 4)、-O(R 5)、R 5和R 6。在另外的實施方式中，每個R C獨立地選自R 3、R 4和R 5。在另外的實施方式中，每個R C獨立地是R 3。在另外的實施方式中，每個R C獨立地是C 1-4烷基，其視需要被一或多個（例如一至三個）F取代。在另外的實施方式中，每個R C獨立地選自C 1-4烷基、苯基和-O(苯基)。在另外的實施方式中，每個R C獨立地是C 1-4烷基。在另外的實施方式中，每個R C係CH 3。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團 其中x選自0至3，並且每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5。 在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團 其中x選自0至3，並且每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團， 其中x選自0至3，並且每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係 ， 其中x選自0至3，並且每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (II) 之化合物： 其中 J選自O、S、CH 2、NH和共價鍵， G不存在，或者與其附接的碳原子一起形成C 3-6環烷烴環； Z係這樣的以使得 (i) 當G不存在且J選自O、S、CH 2和共價鍵時，Z選自CH 2、CH 2CH 2和C 3-6環次烷基， (ii) 當G不存在且J係NH時，Z選自CH 2、CH 2CH 2、C 3-6環次烷基和C(=O)，以及 (iii) 當G與其附接的碳原子一起形成C 3-6環烷烴環時，Z係CH 2； x選自0至3；以及 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5， 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (II) 之化合物係具有式 (IIA) 或式 (IIB) 之化合物： ， 其中X 1、X 2、X 3、A、J、R 9和x如對於具有式 (II) 之化合物所定義。
在實施方式中，具有式 (II) 之化合物係具有式 (IIC) 之化合物 ， 其中X 1、X 2、X 3、A、J、R 9和x如對於具有式 (II) 之化合物所定義。
在實施方式中，具有式 (II) 之化合物係具有式 (IID) 之化合物 其中X 1、X 2、X 3、A、J、R 9和x如對於具有式 (II) 之化合物所定義，並且y係1至4的整數。
在實施方式中，具有式 (II) 之化合物係具有式 (IIE) 之化合物 其中X 1、X 2、X 3、A、J、R 9和x如對於具有式 (II) 之化合物所定義，並且z係1至4的整數。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2係選自以下的基團
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統選自
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統選自
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統選自
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自R 8和R 4A，並且R 2選自R 8A和H。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係R 8，並且R 2選自R 8A和H。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係C 1-4烷基或C 3-6環烷基（例如C 1-4烷基），其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4B（例如R 4x）、R 5B（例如R 5x）、F、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)O(C 1-4烷基)和-C(=O)N(R 7C) 2的基團（例如一至三個基團）取代。在另外的實施方式中，R 8係C 1-4烷基（例如CH 3），其視需要被一個或兩個獨立地選自R 4B（例如R 4x）、R 5B（例如R 5x）、F、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)O(C 1-4烷基)和-C(=O)N(R 7C) 2的基團（例如一個基團）取代。在另外的實施方式中，R 8係C 1-4烷基（例如CH 3），其視需要被一個或兩個獨立地選自R 4B（例如R 4x）和R 5B（例如R 5x）的基團（例如一個基團）取代。在另外的實施方式中，R 8係C 1-4烷基（例如CH 3），其視需要被一個或兩個獨立地選自單環或雙環5員至9員雜芳基（例如單環5員或6員雜芳基）和苯基的基團（例如一個基團）取代，其中該雜芳基和苯基視需要被一或多個選自C 1-4烷基（例如CH 3）、C 3-6環烷基（例如環己基）和苯基的基團（例如一個或兩個基團）取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係C 1-4烷基或C 3-6環烷基（例如C 1-4烷基），其各自被一或多個獨立地選自R 4B（例如R 4x）、R 5B（例如R 5x）、F、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)O(C 1-4烷基)和-C(=O)N(R 7C) 2的基團（例如一至三個基團）取代。在另外的實施方式中，R 8係C 1-4烷基（例如CH 3），其被一個或兩個獨立地選自R 4B（例如R 4x）、R 5B（例如R 5x）、F、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)O(C 1-4烷基)和-C(=O)N(R 7C) 2的基團（例如一個基團）取代。在另外的實施方式中，R 8係C 1-4烷基（例如CH 3），其被一個或兩個獨立地選自R 4B（例如R 4x）和R 5B（例如R 5x）的基團（例如一個基團）取代。在另外的實施方式中，R 8係C 1-4烷基（例如CH 3），其被苯基或單環或雙環5員至9員雜芳基取代，其中該苯基或單環或雙環5員至9員雜芳基視需要被一個或兩個獨立地選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基和C 1-4烷氧基的基團取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4A係5員單環雜芳基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團（例如一個至三個基團）取代。在另外的實施方式中，R 4A係5員單環雜芳基，其視需要被一個或兩個獨立地選自R 4X、R 5X和R 3X的基團取代。在另外的實施方式中，R 4A係5員單環雜芳基，其視需要被一個或兩個選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苯基的基團取代。在另外的實施方式中，R 4A係1 H-吡唑基（例如3-1 H-吡唑基）、四唑基（例如5-四唑基）、吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）或1 H-苯并[ d]咪唑基（例如2-1 H-苯并[ d]咪唑），其各自視需要被一或多個選自C 1-4烷基（例如CH 3）、C 3-6環烷基（例如環己基）和苯基的基團取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4A係 其中R 10為R 3或R 5x，並且X 4和X 5獨立地是N或CH。在另外的實施方式中，X 4係CH。在另外的實施方式中，X 5係CH。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 4B獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團（例如一個至三個基團）取代。在另外的實施方式中，每個R 4B獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基（例如單環5員或6員雜芳基），其視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自鹵代、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基和CN的基團取代。在另外的實施方式中，R 4B係1 H-吡唑基（例如3-1 H-吡唑基）、四唑基（例如5-四唑基）、吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）或1 H-苯并[ d]咪唑基（例如2-1 H-苯并[ d]咪唑），其各自視需要被一個或兩個選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苯基的基團取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8A係C 1-4烷基。在另外的實施方式中，R 8A係CH 3、CH(CH 3) 2或C(CH 3) 3。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係R 5A並且R 2係R 8B。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5A係苯基，其視需要被一或多個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3x和鹵代的基團（例如一至三個基團）取代。在另外的實施方式中，R 5A係苯基，其視需要被一個或兩個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3x和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，R 5A係苯基，其視需要被一個或兩個獨立地選自-CN、C 1-4烷氧基、R 3x和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，R 5A係苯基，其視需要被-CN取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5B係苯基，其視需要被一或多個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3x和鹵代的基團（例如一至三個基團）取代。在另外的實施方式中，R 5B係苯基，其視需要被一個或兩個獨立地選自-CN、C 1-4烷氧基、R 3x和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，R 5B係苯基，其視需要被C 1-4烷氧基取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8B係C 1-4烷基。在另外的實施方式中，R 8B係CH 3、CH(CH 3) 2或C(CH 3) 3。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中NR 1R 2選自
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID) 或 (IIE) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R A獨立地選自H、鹵代、R X、-OR x和-CN，其中每個R X獨立地是視需要被一至三個F取代的C 1-3烷基。在另外的實施方式中，每個R A獨立地選自H、鹵代、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、CF 3、OCF 3、CHF 2、OCHF 2和-CN。在另外的實施方式中，每個R A獨立地選自H、F和Cl。在另外的實施方式中，每個R A獨立地選自H和F。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID) 或 (IIE) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A選自 其中R A如上所定義。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID) 或 (IIE) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 其中R A和R B如上所定義。在另外的實施方式中，R B係F、Cl或CF 3。在另外的實施方式中，一或多個R A係F。在另外的實施方式中，兩個或更多個R A係F。在另外的實施方式中，每個R A係F。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID) 或 (IIE) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 其中R A如上所定義。在另外的實施方式中，每個R A獨立地是H、F或Cl。在另外的實施方式中，每個R A係H或F。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID) 或 (IIE) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 其中R E係H或鹵代。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，其係具有式 (III) 之化合物： 其中 J選自O、S、CH 2、NH和共價鍵， x選自0至3； 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5；以及 R E係H或鹵代， 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (III) 之化合物係具有式 (IIIA)、(IIIB) 或 (IIIC) 之化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2、X 3、R E、R 9和x如對於具有式 (III) 之化合物所定義。在另外的實施方式中，每個R 9獨立地選自C 1-4烷基。在另外的實施方式中，x選自1、2和3。
在實施方式中，具有式 (III) 之化合物係具有式 (IIID) 之化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2、X 3和R E如對於具有式 (III) 之化合物所定義，且每個R 11獨立地選自H、R 3、R 4和R 5。在另外的實施方式中，每個R 11獨立地是H、R 3、R 4x或R 5x。在另外的實施方式中，每個R 11獨立地是H、R 3x、R 4x或R 5X。在另外的實施方式中，每個R 11獨立地是H或R 3x。在另外的實施方式中，每個R 11獨立地是H或C 1-4烷基。在另外的實施方式中，每個R 11獨立地是H或CH 3。
在實施方式中，提供了具有式 (III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R E係H、F或Cl。在另外的實施方式中，R E係H或F。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係O，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個選自N和CR Y。在另外的實施方式中，R Y係H。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係S，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個選自N和CR Y。在另外的實施方式中，R Y係H。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係O，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個都是N。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係O，X 1、X 2和X 3中的一個係N，並且X 1、X 2和X 3中的一個係CR Y。在另外的實施方式中，R Y係H或-CN。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係S，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個都是N。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係S，X 1、X 2和X 3中的一個係N，並且X 1、X 2和X 3中的一個係CR Y。在另外的實施方式中，R Y係H。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係S，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個都係CR Y。在另外的實施方式中，每個R Y係H。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 (i) X 1係N，X 2係O並且X 3係N， (ii) X 1係N，X 2係N並且X 3係O； (iii) X 1係CR Y，X 2係CR Y並且X 3係S； (iv) X 1係O，X 2係N並且X 3係CR Y； (v) X 1係N，X 2係O並且X 3係CR Y； (vi) X 1係CR Y，X 2係N並且X 3係O； (vii) X 1係O，X 2係N並且X 3係N； (viii) X 1係N，X 2係N並且X 3係S；或者 (ix) X 1係CR Y，X 2係S並且X 3係CR Y。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 (i) X 1係N，X 2係O並且X 3係N， (ii) X 1係N，X 2係N並且X 3係O； (iii) X 1係CR Y，X 2係CR Y並且X 3係S； (iv) X 1係O，X 2係N並且X 3係CR Y； (v) X 1係N，X 2係O並且X 3係CR Y； (vi) X 1係CR Y，X 2係N並且X 3係O； (vii) X 1係O，X 2係N並且X 3係N； (viii) X 1係N，X 2係N並且X 3係S； (ix) X 1係CR Y，X 2係S並且X 3係CR Y或 (x) X 1係CR Y，X 2係N並且X 3係S。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 (i) X 1係N，X 2係O並且X 3係N， (ii) X 1係N，X 2係N並且X 3係O； (iii) X 1係CH，X 2係CH並且X 3係S； (iv) X 1係O，X 2係N並且X 3係CH； (v) X 1係N，X 2係O並且X 3係CH； (vi) X 1係CH，X 2係N並且X 3係O； (vii) X 1係O，X 2係N並且X 3係N； (viii) X 1係N，X 2係N並且X 3係S；或者 (ix) X 1係CH，X 2係S並且X 3係CH。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 (i) X 1係N，X 2係O並且X 3係N， (ii) X 1係N，X 2係N並且X 3係O； (iii) X 1係CH，X 2係CH並且X 3係S； (iv) X 1係O，X 2係N並且X 3係CH； (v) X 1係N，X 2係O並且X 3係CH； (vi) X 1係CH，X 2係N並且X 3係O； (vii) X 1係O，X 2係N並且X 3係N； (viii) X 1係N，X 2係N並且X 3係S； (ix) X 1係CH，X 2係S並且X 3係CH；或者 (x) X 1係CH，X 2係N並且X 3係S。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係N，X 2係O並且X 3係N。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係N，X 2係N並且X 3係O。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係N，X 2係N並且X 3係S。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係N，X 2係O並且X 3係CR Y。在另外的實施方式中，R Y係H或-CN。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係CR Y，X 2係N並且X 3係O。在另外的實施方式中，每個R Y係H。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC) 或 (IIID) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係CR Y，X 2係S並且X 3係CR Y。在另外的實施方式中，每個R Y係H。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，其係具有式 (IV) 之化合物： x選自0至3； 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5；以及 R E係H或鹵代， 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，其係具有式 (V) 之化合物： x選自0至3； 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5；以及 R E係H或鹵代， 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，其係具有式 (VI) 之化合物： x選自0至3； 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5；以及 R E係H或鹵代， 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，其係具有式 (VII) 之化合物： x選自0至3； 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5；以及 R E係H或鹵代， 或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了具有式 (II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物，其中每個R 9獨立地選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苯基。在另外的實施方式中，每個R 9獨立地是C 1-4烷基。在另外的實施方式中，每個R 9係CH 3。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 3獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自R 4X、R 5x、-O(R 4X)、-O(R 5X)和F的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 3獨立地是C 1-4烷基，其視需要被一至三個（例如一個或兩個）獨立地選自R 4X、R 5x和F的基團取代。在實施方式中，在另外的實施方式中，每個R 3獨立地是C 1-4烷基、CF 3、CHF 2或CH 2F。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 3係R 3X。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 3X獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個（例如一至三個）F取代。在另外的實施方式中，每個R 3X獨立地是C 1-4烷基，其視需要被一至三個F取代。在另外的實施方式中，每個R 3X獨立地是C 1-4烷基、CF 3、CHF 2或CH 2F。在另外的實施方式中，每個R 3X係C 1-4烷基。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 4獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基（例如單環5員或6員雜芳基），其各自視需要被一或多個（例如一個至三個）獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 4獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基（例如單環5員或6員雜芳基），其視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自鹵代（例如F或Cl）、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基和CN的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 4獨立地選自[1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤基（例如6-[1,2,4]三唑并[4,3- b]嗒𠯤基）、吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基）、苯并[ d]㗁唑基（例如2-苯并[d]㗁唑基），其各自視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自鹵代（例如F或Cl）、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基和CN的基團取代。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 4X獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基（例如單環5員或6員雜芳基），其各自視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3X和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 4x獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基（例如單環5員或6員雜芳基），其視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自鹵代（例如F或Cl）、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基和CN的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 4x獨立地是視需要被C 1-4烷基（例如CH 3）取代的四唑基（例如5-四唑基）。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 5獨立地是苯基，其視需要被一或多個（例如一個至三個）獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 5獨立地是苯基，其視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自鹵代（例如F或Cl）、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基和CN的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 5係苯基。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 5X獨立地是苯基，其視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3x和鹵代的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 5X獨立地是苯基，其視需要被一或多個（例如一至三個）獨立地選自鹵代（例如F或Cl）、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基和CN的基團取代。在另外的實施方式中，每個R 5X係苯基。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 6係C 1-4烷氧基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、R 5x和F的基團（例如一至三個基團）取代。在另外的實施方式中，R 6係C 1-4烷氧基，其視需要被一或多個（例如一至三個）F取代。在另外的實施方式中，R 6係C 1-4烷氧基。
在實施方式中，提供了具有式 (II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物，其中x係0、1、2或3。在另外的實施方式中，x係1、2或3。
在實施方式中，提供具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，條件是當A係 並且X 3係N時，則X 1係N。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II) 或 (IIA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，條件是當A係 並且X 3係N時，則X 2係O。
在實施方式中，提供式了具有式 (I)、(II) 或 (IIA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，條件是該化合物不是(3-(4-氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)(3-甲基哌啶-1-基)甲酮和(3-(4-氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： ( R)-(5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮； (3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)噻吩-2-基)甲酮； (3-(2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-(1-環己基- 1H-吡唑-5-基)-3-(4-氟-3-羥基苯基)- N-甲基異㗁唑-5-甲醯胺； (3-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-5-基)(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮 N-(1-環己基- 1H-吡唑-5-基)-5-(4-氟-3-羥基苯基)- N-甲基異㗁唑-3-甲醯胺； ( R)-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-基)甲酮； 4-(3-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2( 1H)-酮； 4-(3-(4-(3-甲氧基苯基)哌𠯤-1-羰基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2( 1H)-酮； ( R)-(5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮； N-(1-環己基- 1H-吡唑-5-基)-2-(4-氟-3-羥基苯基)㗁唑-5-甲醯胺； 5-(4-氟-3-羥基苯基)-3-(3-苯基吡咯啶-1-羰基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌𠯤-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-(3-甲氧基苯基)哌𠯤-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-3-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒𠯤-6-基)哌𠯤-1-羰基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(5-氟異吲哚啉-2-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； N-(三級丁基)-4-氰基- N-(吡啶-2-基甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲醯胺； 3-(3-環丙基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-5-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； (S)-3-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉-4-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-(苯并[ d]㗁唑-2-基)哌𠯤-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-(4-(4-氟苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-咪唑-1-基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(3-環丙基-3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-3-(3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)異㗁唑-4-甲腈； 3-(7-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-4-甲腈； 2-(5-(2-溴-3,4,6-三氟-5-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲腈； 2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈； (2,2,6,6-四甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( R)-(3-苯基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)噻吩-2-基)甲酮； ( S)-6-乙基-4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-2-酮； (3-異丙基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((3 R,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((3 R,5 S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 R,5 S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 𠰌啉代(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 硫代𠰌啉代(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (六氫環戊[ b][1,4]㗁𠯤-4(4a H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 3-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-2-基)苯甲腈； (8,8- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮； 哌啶-1-基(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( S)-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)(2-(三氟甲基)𠰌啉代)甲酮； (2-異丁基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (3,3-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( R)-(2-(氟甲基)𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( R)-(7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-(4-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 4-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌啶-4-基)苯甲腈； (4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 4-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈； (3-苯基氮雜環丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-(3-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-苯基-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-(3-氰基苯基)- N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺； (3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (5-氟異吲哚啉-2-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲腈； (4-(3-氯-5-(2-甲基-2 H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-((5,6-二甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)- N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺； (4-(苯并[ d]㗁唑-2-基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-甲基- N-((5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺； (3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-異丙基- N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺； (3-丙基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (1-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)- N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺； (3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 4-苯基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌啶-4-甲腈； (4-苯基哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 2-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯甲腈； 4-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯甲腈； (4-(2-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 3-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈； 2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲腈； ((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-基)甲酮； (5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)甲酮； 5-(4-氟-3-羥基苯基)- N-甲基- N-(1-苯基-1 H-四唑-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺； 5-(4-氟-3-羥基苯基)- N-甲基- N-(1-苯基-1 H-四唑-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺； ( S)-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (3-(苄基氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( R)-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (3-苯基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (3-(苄基氧基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( R)-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； N-(1-環己基-1 H-吡唑-5-基)-5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲醯胺； N-((1-環己基-1 H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-氟-3-羥基苯基)㗁唑-5-甲醯胺； ( R)-(5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-基)(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮； (3 H-螺[異苯并呋喃-1,3'-吡咯啶]-1'-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( S)-(3-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ( R)-(3-苯基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-基)甲酮； N, N-二甲基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)噻吩-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺； 2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)異吲哚啉-5-甲腈； (4-(3-異丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((2 S,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基-6-碘苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基-6-碘苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲腈； ((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(3-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲酮；以及 ((3 R,5 S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(3-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲酮。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： ((4a R,7a S)-六氫環戊[b][1,4]㗁𠯤-4(4a H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((4a S,7a R)-六氫環戊[b][1,4]㗁𠯤-4(4a H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((4a R,7a R)-六氫環戊[b][1,4]㗁𠯤-4(4a H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((4a S,7a S)-六氫環戊[b][1,4]㗁𠯤-4(4a H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)甲酮； (5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)(2,2,6-三甲基𠰌啉代)甲酮； (4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； ((3 R,5 S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮；以及 ((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(2-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)噻唑-5-基)甲酮。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自： 外消旋-((2 R,6 S)-2-乙基-6-甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； 外消旋-((2 R,6 S)-2-異丙基-6-甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮； (6-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮；以及 (5-(2-溴-3,4,6-三氟-5-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)甲酮。
另一個特徵係本說明書中所描述的任何實施方式，其條件是任何特定的實例單獨地被否認。另一個特徵係本說明書中所描述的任何實施方式，其條件是選自本說明書的化合物之實例的以上清單的任何一或多種化合物單獨地被否認。
本文揭露的化合物可含有一或多個手性中心。因此，如果需要，可以將這樣的化合物製備或分離為純立體異構物，即單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或富含立體異構的混合物。除非另外說明，否則所有這樣的立體異構物（和富含的）混合物都包括在實施方式之範圍內。可以使用例如本領域眾所周知的光學活性起始材料或立體選擇性試劑製備純的立體異構物（或富含的混合物）。可替代地，可以使用例如手性柱層析法、手性拆分劑等分離這樣的化合物的外消旋混合物。
除非在化學結構或化學名稱中明確指出立體化學，否則化學結構或化學名稱旨在涵蓋所描述化合物的所有可能的立體異構物、非鏡像異構物、構象異構物、旋轉異構物和互變異構物。例如，含有一個手性碳原子的化合物旨在包括 (R) 鏡像異構物和 (S) 鏡像異構物兩者，以及該等鏡像異構物的混合物，包括外消旋混合物；並且含有兩個手性碳原子的化合物旨在包括所有鏡像異構物和非鏡像異構物，包括 (R,R)、(S,S)、(R,S) 和 (S,R)。
在實施方式中，提供了藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，連同藥學上可接受的賦形劑，視需要進一步包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的其他立體異構形式中的一或多種，其中該具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以 ≥ 90%的鏡像異構體過量（%ee）和 ≥ 90%的非鏡像異構體過量（%de）存在於該組成物中。
具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以以無定形形式、結晶形式或半結晶形式製備、使用或供應，並且任何給定的具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽能夠形成一種以上的結晶/多晶型形式，包括水合物（例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量的水合物）和/或溶劑化形式。應當理解，本說明書包括具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物及其藥學上可接受的鹽的任何和所有此類固體形式。
在另外的實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，可藉由下文「實例」部分中描述的方法獲得。
本說明書旨在包括存在於本發明化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括 13C和 14C。氮的同位素包括 15N。氟的同位素包括 18F。
具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的合適的藥學上可接受的鹽例如是鹼加成鹽。具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的鹼加成鹽可以藉由在技術者已知的條件下使該化合物與合適的無機或有機鹼接觸來形成。鹼加成鹽例如可為鹼金屬鹽（例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽）或鹼土金屬鹽（例如鈣鹽），其可以使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽（例如乙醇鹽或甲醇鹽）形成。也可以使用合適的鹼性有機胺（例如，膽鹼或葡甲胺鹽）形成鹼加成鹽。
具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的合適的藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽。具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的酸加成鹽可以藉由在技術者已知的條件下使該化合物與合適的無機或有機酸接觸來形成。酸加成鹽例如可以使用選自鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的無機酸來形成。酸加成鹽還可以使用選自以下的有機酸來形成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的另一種合適的藥學上可接受的鹽係例如在將具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物投與給患者後在患者體內形成的鹽。
具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以製備成共晶固體形式。應當理解，具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的藥學上可接受的共晶或其藥學上可接受的鹽構成了本說明書的一個方面。
在另一方面，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
術語「藥物組成物」係指如下製劑，該製劑呈允許該活性成分的生物活性有效的形式，並且不含有另外的、對將要投與該組成物的患者具有不可接受的毒性的組分。這樣的組成物可為無菌的。根據本說明書的藥物組成物將包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。例如，該組成物可為呈適用於口服使用（例如，作為片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末或顆粒、糖漿劑或酏劑）或適用於腸胃外投與（例如，作為用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水性或油性溶液或作為用於直腸給藥的栓劑）的形式。這樣的組成物可以藉由使用本領域公知的常規藥物賦形劑的常規程序獲得。因此，旨在口服使用的組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。組成物中通常存在有效量的具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其可藥用鹽將通常經由口服途徑投與，但是以包含活性成分或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或這樣的鹽的溶劑化物的藥物製劑的形式、以藥學上可接受的劑型的腸胃外、靜脈內、肌內、皮下或其他可注射方式、經頰、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或經由吸入的投與也是可以的。取決於要治療的障礙和患者以及投與途徑，可以以不同的劑量投與該等組成物。
上述具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的藥物配製物可以製備成例如用於腸胃外、皮下、肌肉內或靜脈內投與。
上述具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物的藥物配製物可以方便地以單位劑型投與，並且可以藉由製藥領域中眾所周知的任何方法，例如，如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第17版, Mack Publishing Company [馬克出版公司], 伊斯頓, 賓夕法尼亞州, (1985) 中所述之製備。
適用於口服投與的藥物配製物可以包含一或多種生理上可相容的載體和/或賦形劑，並且可以呈固體或液體的形式。片劑和膠囊可以用以下物質製備：黏合劑；填充劑；滑潤劑；和界面活性劑。液體組成物可以含有常規添加劑，諸如懸浮劑；乳化劑；和防腐劑。液體組成物可以封裝在例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括片劑、兩件式硬殼膠囊和軟彈性明膠（SEG）膠囊。一種示例性的口服組成物將包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其被填充到兩件式硬殼膠囊或軟彈性明膠（SEG）膠囊中。
由於其17ΒHSD13抑制活性，預期具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可用於療法中，例如治療至少部分由17ΒHSD13介導的疾病或醫學病症，包括肝病，例如NASH。
在本說明書的一方面，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在本說明書的一方面，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病中使用。在實施方式中，肝病選自酒精性肝病、非酒精性肝病、NAFLD（例如NASH、肝纖維化、肝硬化和孤立性脂肪變性）、肝臟炎症、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、C型肝炎病毒（HCV）和肝細胞癌（HCC）。
術語「療法（therapy）」旨在具有其正常的含義：處理疾病，以便完全或部分緩解其症狀的一種、一些或全部，或以便針對潛在病理進行糾正或補償。術語「療法（therapy）」還包括「預防（prophylaxis）」，除非有相反的特定指示。術語「治療（therapeutic）」和「在治療上（therapeutically）」應以相應的方式被解釋。
術語「預防（prophylaxis）」旨在具有其正常的含義，並包括防止疾病發展的初級預防和繼發性預防，其中該疾病已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病的加重或惡化或者對抗與疾病相關的新症狀的發展。
術語「治療」（treatment）與「療法」（therapy）同義地使用。類似地，術語「治療」（treat）可視為「施加療法」（applying therapy），其中「療法」（therapy）係如本文所定義的。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在提供對17βHSD13的抑制作用中使用。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療由17βHSD13介導的疾病，例如肝病（例如NASH）中使用。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療脂肪性肝病中使用。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），例如孤立性脂肪變性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化或肝硬化中使用。在另外的實施方式中，肝病係終末期肝病。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患一或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病和腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者具有27 kg/m 2至40 kg/m 2的身體質量指數（BMI）。在另外的實施方式中，受試者具有30 kg/m 2至39.9 kg/m 2的BMI。在另外的實施方式中，患者具有至少40 kg/m 2的BMI。在另外的實施方式中，患者超重。在另外的實施方式中，患者肥胖。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患血脂異常。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患胰島素抵抗。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患2型糖尿病。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患肝纖維化。在另外的實施方式中，患者 (i) 患有或易患肝纖維化，和 (ii) 患有或易患一或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病和腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病，例如NASH中使用，其中患者還患有或易患肝硬化。在另外的實施方式中，患者 (i) 患有或易患肝硬化，和 (ii) 患有或易患一或多種選自由以下組成之群組的病症：肥胖症、血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病和腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療NAFLD中使用。在另外的實施方式中，NAFLD係1期NAFLD。在另外的實施方式中，NAFLD係2期NAFLD。在另外的實施方式中，NAFLD係3期NAFLD。在另外的實施方式中，NAFLD係4期NAFLD。參見，例如，「The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases [非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療：美國肝病研究協會的實踐指南],」Hepatology [肝臟病學], 第67卷, 第1期, 2018。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療NAFLD，例如NASH中使用。在另外的實施方式中，患者肥胖。在另外的實施方式中，患者患有酒精性肝病。在另外的實施方式中，患者具有肝病的遺傳風險因素，例如PNPLA3中的（rs738409 C＞G）變體。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療NASH中使用。在另外的實施方式中，NASH係1期NASH。在另外的實施方式中，NASH係2期NASH。在另外的實施方式中，NASH係3期NASH。在另外的實施方式中，NASH係4期NASH。在另外的實施方式中，患者還患有或易患一或多種選自以下的病症：肥胖症、血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病和腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝纖維化中使用。在另外的實施方式中，肝纖維化係3期肝纖維化。在另外的實施方式中，患者還患有或易患一或多種選自以下的病症：肥胖症、血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病和腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝硬化中使用。在另外的實施方式中，肝硬化係F4期肝硬化。在另外的實施方式中，患者還患有或易患一或多種選自以下的病症：肥胖症、血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病和腎功能不全。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝臟炎症中使用。在另外的實施方式中，炎症係慢性炎症。在另外的實施方式中，慢性炎症選自由以下組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎和克隆氏病。在另外的實施方式中，慢性炎症係類風濕性關節炎。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝細胞癌（HCC）中使用。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療酒精性脂肪性肝炎（ASH）中使用。
在實施方式中，提供了具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療C型肝炎病毒（HCV）中使用。
在本說明書的一方面，提供了如本文所述之具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中之用途，例如用於治療疾病（例如NASH）的藥物。
在本說明書的一方面，提供了一種治療患者的疾病如NASH之方法，該方法包括向該患者投與有效量的具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
術語如「治療（treating/treatment）」係指 (1) 使得診斷的病理性病症或障礙被治癒、減緩、減輕症狀、和/或停止進展的治療措施以及 (2) 防止和/或減緩所靶向的病理學病症或障礙的發展的預防性或防止性措施。因此，需要治療的那些包括已患有障礙的那些；傾向於患有障礙的那些；以及在他們中需要預防障礙的那些。
術語「有效量」意指活性成分的足以顯著和積極改變有待治療的症狀和/或病症（例如，提供積極臨床回應）的量。用於藥物組成物中的活性成分的有效量將隨所治療的特定病症、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同步療法的性質、所利用的一或多種特定活性成分、所利用的一或多種特定藥學上可接受的賦形劑/載體、以及處於主治醫生的知識和專業知識範圍內的類似因素而變化。
術語「患者」係指任何動物（例如哺乳動物），包括但不限於人類、非人靈長類動物、齧齒動物等，它們係特定治療的接受者。典型地，術語「患者」係指人類受試者。
在實施方式中，提供了一種治療患者的疾病之方法，該方法包括向該患者投與有效量的具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病選自孤立性脂肪變性、NASH、肝纖維化和肝硬化。
在實施方式中，提供了一種治療患者的17βHSD13介導的疾病如NASH之方法，該方法包括向該患者投與有效量的具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本揭露之化合物可以以單一藥理學藥劑或與其他藥理學藥劑或技術組合用於上述方法中。這樣的組合療法可以藉由同時、順序或單獨給予治療的單種組分來實現。該等組合療法（和相應的組合產品）使用本揭露之化合物和一或多種其他藥理學試劑。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及鈉-葡萄糖轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑。在另外的實施方式中，SGLT2抑制劑選自坎格列淨（canagliflozin）、達格列淨、恩格列淨、埃格列淨（ertugliflozin）、伊格列淨（ipragliflozin）、魯格列淨（luseogliflozin）和瑞格列淨（remogliflozin）。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及升糖素樣肽-1受體（GLP1）促效劑。在另外的實施方式中，GLP1促效劑選自艾塞那肽、利拉魯肽（liraglutide）、利西拉肽（lixisenatide）、阿必魯肽（albiglutide）、度拉糖肽（dulaglutide）和索馬魯肽（semaglutide）。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。在另外的實施方式中，DPP4抑制劑選自西他列汀、維達列汀、沙格列汀、利拉利汀、吉格利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、曲格列汀、奧格列汀、依格列汀（evogliptin）、戈格列汀和杜拓格利普汀。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及PPAR促效劑。在另外的實施方式中，PPAR促效劑係PPARα促效劑。在另外的實施方式中，PPAR促效劑係PPARγ促效劑。在另外的實施方式中，PPAR促效劑係PPARα/γ促效劑。在另外的實施方式中，PPAR促效劑選自克氯吩貝、吉非羅齊、環丙貝特、苯紮貝特和非諾貝特。在另外的實施方式中，PPAR促效劑係噻唑烷二酮。在另外的實施方式中，該噻唑烷二酮選自吡格列酮、羅格列酮、洛貝格列酮（lobeglitazone）和來格列酮。在另外的實施方式中，PPAR促效劑刺激FGF21的肝臟表現。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及泛-PPAR促效劑。在另外的實施方式中，泛-PPAR促效劑係拉尼非布拉諾（lanifibranor）。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及ThrB促效劑。在另外的實施方式中，ThrB促效劑係resmetirom。
在實施方式中，提供了用於在治療肝病，例如NASH中使用的組合，其包含具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及FXR促效劑。在另外的實施方式中，FXR促效劑係奧貝膽酸。
儘管具有式 (I)、(II)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIE)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 之化合物主要具有作為用於患者的治療劑的價值，但它們在需要抑制17βHSD13任何時候也是有用的。因此，它們有用於作為用於在開發新生物測試以及尋找新藥理學藥劑中使用的藥理學標準。
在本說明書的一方面，提供了可用於合成具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽的中間體和方法。方案P1-P10揭露了用於合成具有式 (I) 之化合物的中間體和方法，其中X 1、X 2、X 3、R 1、R 2和A如對於本文具有式 (I) 之化合物所定義，LG係離去基團（例如Cl、Br或I），B 1係硼酸或其衍生物（例如硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯），除非另有說明，R P係C 1-4烷基基團。 方案 P1
具有式 (I) 之化合物可藉由以下來形成：具有式 (P1.2) 之羧酸與具有式 (P1.3) 之胺，或其鹽（例如HCl鹽）在偶合劑（例如DIC、EDC、COMU、TBTU或HATU）存在下在鹼（例如DIPEA或2,6-二甲基吡啶）存在下在溶劑（例如DMF、MeCN、EtOAc或其混合物）中，視需要在溫度範圍18至60°C進行反應。視需要，該反應可以在HOBt存在下進行。具有式 (P1.2) 之化合物可以藉由標準方法水解具有式 (P1.1) 之酯來形成。對於諸如Me或Et的酯，可以使用鹼（例如LiOH或NaOH）在溶劑（例如H 2O、MeOH、THF或其混合物）中，視需要在範圍為18至60°C的溫度進行水解。對於酸不穩定的酯（例如 t Bu），可以使用酸（例如TFA），無論是純酸還是在溶劑（例如DCM或H 2O）中，視需要在18°C進行水解。
具有式 (I) 之化合物還可以藉由以下來形成：在AlMe 3或DABAL-Me 3的存在下，在溶劑（例如甲苯或DMF）中，視需要在範圍為18至70°C的溫度（例如50至70°C）下，具有式 (P1.1) 之酯（其中R P係Me或Et）與具有式 (P1.3) 之胺進行反應。 方案 P2
具有式 (P2.4) 之化合物可藉由以下來形成：視需要在吡啶中，視需要在18至50°C的溫度下，具有式 (P2.2) 之化合物與具有式 (P2.3) 之化合物（其中R P係Me或Et）進行反應。具有式 (P2.2) 之化合物可藉由以下從具有式 (P2.1) 之腈來形成：在溶劑（例如H 2O，MeOH或EtOH或其混合物）中，視需要在範圍為50至80°C的溫度下，與羥胺（或其鹽，例如HCl）進行反應。如果使用羥銨鹽（例如HCl），可以添加另外的鹼（例如NaHCO 3）。 方案 P3
具有式 (P3.3) 之化合物可藉由以下來形成：視需要在DMF中，視需要在100°C的溫度下，具有式 (P3.1) 之化合物及具有式 (P3.2) 之化合物與EDC及鹼（例如NaHCO 3）進行反應。視需要，R P係Me或Et。 方案 P4
具有式 (P4.4) 之化合物（其中R P係Me或Et）可藉由以下來形成：具有式 (P4.3) 之化合物與脫水劑（例如POCl 3 ，SOCl 2或EDC），無論是純脫水劑還是在溶劑（例如甲苯或DCM）中，視需要在範圍為18至90°C的溫度下，視需要在鹼（例如吡啶）存在下進行反應。具有式 (P4.3) 之化合物可藉由以下來形成：在溶劑（例如二㗁𠮿、THF、DCM或其混合物）中，視需要在0至18°C的溫度下，視需要在鹼（例如TEA或DIPEA）存在下，具有式 (P4.1) 之醯肼與具有式 (P4.2) 之化合物進行反應。 方案 P5
具有式（5.1）之化合物可以與具有式 (P5.2) 之化合物反應。該反應可以在H 2O和鹼（例如K 3PO 4）存在下用Pd試劑（例如XPhos Pd G3）在溶劑（例如二㗁𠮿、THF或其混合物）中視需要在60°C進行。 方案 P6
具有式 (P6.3) 之化合物可以藉由具有式 (P6.2) 之化合物與具有式 (P6.1) 之化合物反應形成。該反應可以在鹼（例如Cs 2CO 3、K 2CO 3或Na 2CO 3）和H 2O的存在下，在溶劑（例如二㗁𠮿、THF、EtOH、DMF或其混合物）中，視需要在60°C的溫度下由Pd試劑（例如Pd-118）催化。可替代地，具有式 (P6.3) 之化合物可藉由具有式 (P6.4) 之化合物與具有式 (P6.5) 之化合物（其中LG視需要是Br）反應形成。該反應可在鹼（例如K 2CO 3）和H 2O存在下在溶劑（例如1,4-二㗁𠮿）中，視需要在範圍為50至80°C的溫度下由Pd試劑（例如Pd-118）催化。 方案 P7
具有式 (P7.3) 之化合物可藉由以下來形成：在鹼（例如TEA）的存在下在溶劑（例如DCM）中，視需要在範圍為18至45°C的溫度下，具有式 (P7.2) 之炔烴與乙基 (Z)-2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸酯進行反應。具有式 (P7.2) 之化合物可藉由以下來形成：在鹼（例如K 2CO 3）存在下在溶劑（例如MeOH）中，視需要在室溫，具有式 (P7.1) 之醛與二甲基(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸酯進行反應。
可替代地，具有式 (P7.3) 之化合物可藉由以下來形成：在溶劑（例如EtOH、乙酸或甲酸）中，視需要在範圍為50至100°C的溫度下，具有式 (P7.5) 之二酮與羥基氯化銨進行反應。具有式 (P7.5) 之二酮可以藉由以下來形成：在溶劑（例如THF）中，視需要在範圍為-78°C至18°C的溫度下，具有式 (P7.4) 之甲基酮與鹼（例如LiHMDS或NaOEt）和草酸二乙酯進行反應。 方案 P8
具有式 (P8.4) 之化合物（其中R P= Et）可由具有式 (P8.2) 之化合物藉由以下來形成：在鹼（例如TEA）存在下，在溶劑（例如EtOH）中，視需要在室溫，與具有式 (P8.3) 之化合物進行反應。具有式 (P8.2) 之化合物可由具有式 (P8.1) 之酯藉由以下來形成：在溶劑（例如THF）中，視需要在範圍為18°C至50°C的溫度下，與MeCN和強鹼（例如NaH）進行反應。 方案 P9
具有式 (P9.4) 之化合物（其中R P係Me或 t Bu）可由具有式 (P9.2) 之化合物藉由以下來形成：在KCl的存在下在溶劑（例如H 2O或MeCN水溶液）中，視需要在範圍為0至18°C的溫度下，與具有式 (P9.3) 之化合物和OXONE（過氧單硫酸鉀）進行反應。具有式 (P9.2) 之化合物可藉由以下從具有式 (P9.1) 之醛來形成：在溶劑（例如H 2O，MeOH或EtOH或其混合物）中，視需要在範圍為0至18°C的溫度下，與羥胺或其鹽（例如HCl）進行反應。如果使用羥銨鹽（例如HCl），可以添加另外的鹼（例如NaOH、NaOAc或Na 2CO 3）。 方案 P10
具有式 (P10.4) 之化合物（其中R P係Me或Et）可以由具有式 (P10.2) 之化合物藉由以下來形成：在溶劑（例如甲苯）中，視需要在範圍為105至110°C的溫度下，與具有式 (P10.3) 之化合物進行反應。具有式 (P10.2) 之化合物可藉由以下來形成：在溶劑（例如THF）中，視需要在範圍為18至65°C的溫度下，具有式 (P10.1) 之二級醯胺與勞森試劑進行反應。
應理解的是，根據熟悉該項技術者已知的實驗室實踐進行在此描述的有機反應。應理解的是，一些在此描述的反應可視需要以不同於在此陳列的次序進行。應理解的是，本文所述之化合物的手性異構物可以在合成過程的任何階段通過使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的手性拆分劑、或使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的或如實例中進一步描述的手性層析方法來拆分。
應理解的是，在上述步驟中的一些中可能視需要需要另外的和/或其他保護基團，以及應進一步理解的是脫保護步驟視需要可以使用文獻中描述的且熟悉該項技術者已知的方法進行。官能基的保護和脫保護描述於Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第3版, T.W. Greene 和P.G.M. Wutz, 威利國際科學出版社（Wiley-Interscience）(1999)，其藉由引用併入本文。 實例
現將藉由以下非限制性實例說明本說明書，其中通常： (i) 除非另外說明，否則在室溫（rt）（即在17°C至28°C範圍內）下和需要時在惰性氣體如N 2的氣氛下進行操作； (ii) 在反應係指脫氣或吹掃時，這可以例如藉由用恒定氮氣流將反應溶劑吹掃合適的時間段（例如，5至10 min）或藉由重複將容器抽真空並用適當的惰性氣氛（例如，氮（g）或氬（g））回填來進行； (iii) 在反應涉及使用微波反應器時，使用以下微波反應器中的一種：BIOTAGE引發器、個人化學EMRYS優化器（PERSONAL CHEMISTRY EMRYS OPTIMIZER）、個人化學SMITH開發器（PERSONAL CHEMISTRY SMITH CREATOR）或CEM探測器； (iv) 通常，反應過程之後接著是薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析法（HPLC或UPLC），其通常偶合至質譜儀（LCMS）。 (v) 必要時，有機溶液經無水MgSO 4或Na 2SO 4、或者通過相分離器（使用ISOLUTE相分離器）進行乾燥，並且後處理常式使用傳統的相分離技術進行。當乾燥劑如MgSO 4或Na 2SO 4用於乾燥有機層時，應當理解，在濃縮所述有機層之前過濾所述層。 (vi) 藉由在真空中旋轉蒸發或在GENEVAC HT-4/EZ-2或BIOTAGE V10中進行蒸發； (vii) 除非另有說明，否則快速柱層析法如下進行：在正相二氧化矽上，使用默克公司（MERCK）矽膠（Art. 9385）或預填裝筒如BIOTAGE SNAP筒（40-63 μm二氧化矽，4-330 g）、BIOTAGE Sfär二氧化矽HC D筒（20 µm，10-100 g）、INTERCHIM PURIFLASH筒（25 µm，4-120 g）、INTERCHIM PURIFLASH筒（50 µm，25-330 g）、GRACE GRACERESOLV二氧化矽快速筒（4-120 g）或艾傑爾公司（AGELA）的快速柱二氧化矽-CS筒（80-330 g），或在逆相二氧化矽上使用艾傑爾科技公司（AGELA TECHNOLOGIES）的C-18，球形筒（20-35 µm，100A，80-330 g），使用GRACE REVELERIS X2快速系統或類似系統手動或自動進行； (viii) 製備型逆相HPLC和製備型逆相SFC分別使用配備有MS和/或UV觸發級分收集儀器的標準HPLC和SFC儀器，使用如實驗部分中所述之等度或梯度流動相以及使用以下方法之一進行： 製備方法 A ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS SUNFIRE C18 ODB柱（5 μm，150 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1 M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 B ：化合物藉由製備型HPLC在XBRIDGE C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 C ：化合物藉由製備型HPLC在KROMASIL C8柱（10 μm，250 × 20 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 D ：化合物藉由製備型HPLC在KROMASIL C8柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/FA（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 E ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS SUNFIRE C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1 M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 F ：化合物藉由製備型HPLC在Waters HSS C18柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 G ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS SUNFIRE C18柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1 M，pH3）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 H ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS XBRIDGE C18柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.2%，pH 10）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 I ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS XSELECT CSH氟苯基柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 J ：化合物藉由製備型HPLC在XBRIDGE C18柱（10 μm，250 × 50 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 K ：化合物藉由製備型HPLC在XBRIDGE Prep OBD C18柱（5 µm，30 × 150 mm）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 L ：化合物藉由製備型HPLC在YMC-ACTUS TRIART C18柱（5 µm，30 × 250 mm）上使用MeCN在H 2O/NH 3（0.05%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 M ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS XSELECT CSH氟苯基柱（5 μm，100 × 10 mm ID）上使用MeCN在H 2O/TFA（0.05%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 N ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS XSELECT CSH OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1%）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 O ：化合物藉由製備型HPLC在YMC-Actus Triart C18 ExRS柱（5 μm，30 × 150 mm）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）+0.1% NH 4OH中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 P ：化合物藉由製備型HPLC在XBRIDGE C18 ODB柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）+0.1% NH 4OH中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 Q ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS SUNFIRE C18柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1 M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 R ：化合物藉由製備型HPLC在XBRIDGE SHIELD RP18 OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 S ：化合物藉由製備型SFC在Phenomenex Luna Hilic柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中MeOH/NH 3（20 mM）梯度作為流動相來純化； 製備方法 T ：化合物藉由製備型HPLC在WATERS XSELECT CSH OBD柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 U ：化合物藉由製備型SFC在PHENOMENEX Luna Hilic柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用在CO 2中的EtOH/FA（20 mM）梯度作為流動相來純化； 製備方法 V ：化合物藉由製備型HPLC在Waters Xselect CSH OBD柱（5 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/FA（0.1M）中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 X ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 ODB柱（5 μm，250 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）+0.1% NH 4OH中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 Y ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/NH 4HCO 3（10 mM）+0.1% NH 4OH中的梯度作為流動相來純化； 製備方法 Z ：化合物藉由製備型HPLC在XBridge™ C18 ODB柱（5 μm，150 × 30 mm ID）上使用MeCN在H 2O/AcOH（0.1%）中的梯度作為流動相來純化。 SFC 製備方法： 製備方法 SFC-A：化合物藉由製備型SFC（在Waters™ BEH（5 μm，250 × 30 mm ID）上，使用在CO 2中MeOH/H 2O（NH 350 mM）（97/3）作為流動相）來純化； 在一些情況下，化合物可以溶解在溶劑（例如DMSO）中，並通過注射器過濾器過濾，然後在製備型HPLC上進行純化。
將相關級分收集、合併並冷凍乾燥或蒸發，以給出純化的化合物，或將相關級分收集、合併，並在減壓下濃縮、用DCM或EtOAc萃取，並將有機相經Na 2SO 4或藉由使用相分離器乾燥，然後在減壓下濃縮，以給出純化的化合物。 (ix) 手性製備型層析法分別使用標準HPLC或SFC儀器上的HPLC或SFC，以及使用以下所述之流動相等度或梯度運行來進行； (x) 在存在的情況下，產率不一定是可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應； (xi) 在將某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得的情況下，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量； (xii) 一般而言，具有式 (I) 之終產物的結構係藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術來確認的；質子NMR化學位移值分別使用BRUKER AVANCE III 300、400、500和600光譜儀，在300、400、500和600 MHz的 1H頻率下操作以δ標度測量。典型地，該等實驗在25°C記錄。化學位移以百萬分率給出，且溶劑作為內標。僅在NMR中檢測到時才報告雜原子上的質子如NH和OH質子，因此可能缺失。在某些情況下，質子可能被溶劑峰遮蔽或部分遮蔽，並因此將缺失且未報告或報告為與溶劑重疊的多重峰。使用了以下縮寫（及其衍生形式，例如dd，雙二重峰等）：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰（quintet）；p，五重峰。在一些情況下，具有式 (I) 之終產物的結構可能在NMR光譜中表現為旋轉異構物，在這種情況下，僅報告了主要旋轉異構物的峰。在某些情況下，具有式 (I) 之中間體和/或終產物的結構可能在NMR光譜中顯示為旋轉異構物，在這種情況下，報告了所有旋轉異構物的峰，並且僅報告了質子總數。如果已知，則報告主要和次要旋轉異構物的比率。電噴霧質譜數據使用偶合到WATERS單四極桿質譜儀或類似設備的採集正負離子數據的WATERS ACQUITY UPLC來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子；高解析度電噴霧質譜數據使用偶合到採集正負離子數據的WATERS ACQUITY UPLC的WATERS XEVO qToF質譜儀或類似設備來獲得，並且通常僅報告與母體結構相關的離子； (xiii) 中間體不一定完全純化，但是其結構和純度藉由TLC、分析型HPLC/UPLC、分析型GCMS和/或NMR分析和/或質譜法來評定； (xiv) 除非另有說明，否則包含不對稱的碳和/或硫原子的化合物未經拆分； (xv) 總體上，實例和中間體化合物係使用來自珀金埃爾默公司（PerkinElmer）的CHEMDRAW專業版本20.1.1.125命名的。CHEMDRAW專業版本20.1.1.125使用立體化學的Cahn-Ingold-Prelog（CIP）規則生成化學結構名稱，並在生成化學名稱時盡可能遵循IUPAC規則。立體異構物藉由名稱中引用的立體描述符相互區分，並根據CIP規則進行分配。「外消旋-」前綴表示化合物係外消旋的。 (xviii) 除了以上提及的各項之外，還使用了以下縮寫和單位： AcOH             乙酸 Aq                  水性 Boc                 三級丁氧羰基 t-BuOH          三級丁醇 鹽水               飽和氯化鈉水溶液 Calcd              計算值 CBz                苄基氧基羰基 COMU           (1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-𠰌啉代-碳鎓六氟磷酸鹽（CAS登記號1075198-30-9） 18-冠-6          1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷 DABAL-Me 3CAS登記號137203-34-0 DCM              二氯甲烷 DEAD            偶氮二甲酸二乙酯 DIC                二異丙基甲烷二亞胺 DIPEA N-乙基- N-異丙基-丙-2-胺 DMAP N, N-二甲基吡啶-4-胺 DMF N, N-二甲基甲醯胺 DMSO            二甲亞碸 DPPA             疊氮磷酸二苯酯 EDC               3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)- N, N-二甲基丙-1-胺 ESI                 電噴霧電離 Et 2O               乙醚 EtOAc            乙酸乙酯 EtOH              乙醇 eq                   當量 FA                  甲酸 (g)                  氣體 GC                  氣相層析法 HPLC             高效液相層析法 HATU            (1-(雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-側氧基六氟磷酸鹽 HOBt              1-羥基苯并三唑;水合物 HRMS            高解析度質譜 ID                   內徑 勞森試劑        2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二膦烷2,4-二硫化物 LiHMDS        雙(三甲基矽基)胺基鋰 LC                  液相層析法 Me 3Al             三甲基鋁 MeCN             乙腈 MeI                 碘甲烷 MeMgBr         甲基溴化鎂 MeOH            甲醇 MS                 質譜法 MTBE            甲基三級丁醚 m/z                 質譜峰 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 NIS                 1-碘吡咯啶-2,5-二酮 NMR              核磁共振 PE                  石油醚 Pd-118           [1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd-C               鈀炭 PPh 3三苯基膦 sat                   飽和的 SFC                超臨界流體層析法 TBTU             2-(1 H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TEA               三乙胺 TFA                三氟乙酸 THF                四氫呋喃 TLC                薄層層析術 UPLC             超高效液相層析法 UV                 紫外線 Xphos Pd G3  (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-二苯基)]甲磺酸鈀(II) 中間體 1 ：乙基 5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲酸酯
在N 2（g）氣氛下將EDC（43.5 g，227.07 mmol）和HOBt（15.34 g，113.53 mmol）添加到在DMF（150 mL）中之乙基( Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（15 g，113.53 mmol）、2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸（21.81 g，113.53 mmol）和NaHCO 3（28.6 g，340.60 mmol）中。將所得溶液在100°C攪拌1 h。通過矽藻土過濾反應混合物，濃縮濾液，用DCM（300 mL）稀釋並用水（300 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法在C18柱（梯度係水中50%-60% MeCN（FA））上純化，以給出呈白色固體的標題化合物（7.0 g，21%）；MS (ESI) m/z[M+H] +289； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.36 (t, 3H), 4.45 (m, 2H), 7.28 – 7.81 (m, 1H), 11.70 (s, 1H)。
中間體1的替代性合成：在75°C-85°C將SOCl 2（1.7 mol eq，0.96 L）添加到2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸（1.45 kg,7.55 mol）和甲苯（14.5 L）的混合物中經4小時。將溫度調節至85°C-95°C，並將混合物攪拌20 h。在低於50°C將混合物濃縮至約4 L，然後添加甲苯（14.5 L）。這種濃縮和添加甲苯的過程重複兩次，然後向所得混合物添加甲苯（14.5 L）並在低於50°C濃縮至約3 L，以給出2,4,5-三氟-3-羥基苯甲醯氯的溶液。在20°C-30°C將其添加到乙基2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（966.4 g，7.31 mmol，1.05當量）、吡啶（2629.9 g，33.25 mol，5當量）和MeCN（5.6 L）的混合物中。將所得混合物在20°C-30°C攪拌0.5-1.5 h，然後加熱至55°C-65°C。然後在流程中在140°C的溫度下以45分鐘的停留時間加熱混合物（參見 圖 1）。加熱後，將反應混合物在流程中用預熱至20°C-30°C的溫度的EtOH（1.4 L）和水（1.4 L）的混合物淬滅。在流動反應結束時，在5°C-15°C經6 h將所得混合物用2M HCl（13.72 L）調節至pH 2-3。添加EtOAc（14 L）並將混合物在20°C-30°C攪拌2 h。然後分離有機層並用EtOAc（14 L）萃取水層。然後將合併的有機物在35°C-45°C在真空下濃縮，然後添加EtOH（14 L）。重複濃縮和添加EtOH的過程，然後將混合物在35°C-45°C在真空下濃縮。然後將混合物在20°C-30°C用水（12.6 L）處理2小時，然後在20°C-30°C攪拌16 h。過濾所得混合物並用水（2.8 L）和正庚烷（4.2 L）沖洗，所得濾餅在30°C-40°C乾燥16 h，以給出呈固體的標題化合物（1.52 kg @ 95.28% w/w，1.45 Kg @ 100% w/w，5.03 mol，2個階段的產率為66.6%）。 中間體 2 ： 5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲酸
在20°C將溶解在水（10 mL）中之LiOH（0.482 g，20.13 mmol）添加至在THF（10 mL）中之乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（1.45 g，5.03 mmol）中。將溶液在室溫攪拌2 h，然後在60°C攪拌1 h。蒸發掉THF，將水相冷卻至0°C，用1M HCl酸化，然後冷凍乾燥過夜。將白色固體溶於EtOAc並用少量1M HCl洗滌。將有機層通過相分離器並濃縮，以給出呈米白色固體的標題化合物（1.08 g，83%）；MS m/z(ESI) [M-H] -259.0； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.93–7.21 (1H, m), 10.60 (1H, s)。 中間體 3 ： ( R)-(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲酮
在小瓶中5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸 中間體 23（22 mg，0.08 mmol）、NaHCO 3（20 mg，0.24 mmol）、HOBt（17 mg，0.09 mmol）和EDC（25 mg，0.13 mmol）溶解在DMF（0.4 mL）中並攪拌5 min。然後添加( R)-3-苯基吡咯啶HCl（14 mg，0.08 mmol）在DMF（0.4 mL）中之溶液並將反應混合物在室溫攪拌過夜。用飽和NH 4Cl（aq，2 mL）淬滅反應並用DCM（×3）萃取混合物。將合併的有機層用1 M KHSO 4和鹽水洗滌，通過相分離器並濃縮。將粗品藉由二氧化矽快速層析法（梯度：庚烷中10%-50% EtOAc）純化以給出呈白色固體的標題化合物（17 mg，53%）；MS (ESI) m/z[M+H] +418.1。 中間體 4 ：乙基 ( S)- N- 苄基 - N-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁醯基 ) 甘胺酸酯
向( S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)丁酸（600 g，3.0 mol）和乙基苄基甘胺酸酯（600 g，3.0 mol）在5 L DCM中之攪拌溶液中添加TEA（597 g，6.0 mol）和TBTU（1043 g，3.3 mol）。將溶液在室溫攪拌過夜，然後用10% HCl（1 L）稀釋。將有機層分離並用飽和NaHCO 3（1 L）和鹽水（1 L）洗滌，經MgSO 4乾燥。在真空下除去DCM，將粗產物藉由二氧化矽柱層析法（梯度：PE中之0%-10% EtOAc）純化，以給出標題呈黃色液體的化合物（1005 g，90%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +401.1。 中間體 5 ：乙基 ( S)- N- 苄基 - N-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丁基 ) 甘胺酸酯
該反應分三個平行反應進行。在0°C在N 2（g）氣氛下在2 h內向乙基( S)- N-苄基- N-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丁醯基)甘胺酸酯 中間體 4（357 g，0.94 mol）在2 L無水THF中之溶液中滴加BH 3溶液（10 M，240 mL）。將反應混合物在35°C攪拌過夜。將反應用MeOH（100 mL）和水（500 mL）淬滅，並且將混合物用DCM（3 × 500 mL）萃取。將有機層合併，經MgSO 4乾燥，並在真空下蒸發。將粗產物藉由二氧化矽柱層析法（梯度：PE中之0%-5% EtOAc）純化，以給出呈黃色液體的標題化合物（110 g，32%）；MS (ESI) m/z[M+H] +365.1。 中間體 6 ： ( S)-4- 苄基 -6- 乙基哌 𠯤 -2- 酮
在0°C向乙基( S)- N-苄基- N-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丁基)甘胺酸酯 中間體 5（300 g，0.82 mol）溶解在無水DCM（500 mL）中之溶液中滴加TFA（500 mL）。將溶液在20°C攪拌10 h。除去溶劑並添加飽和Na 2CO 3（500 mL），並將溶液再攪拌10 h。將混合物用DCM（3 × 200 mL）萃取。將合併的有機層用MgSO 4乾燥，並且在真空下蒸發得到呈淺黃色固體的標題化合物（144 g，80%）；MS (ESI) m/z[M+H] +218.9。 中間體 7 ： ( S)-6- 乙基哌 𠯤 -2- 酮
向( S)-4-苄基-6-乙基哌𠯤-2-酮 中間體 6（87 g，0.4 mol）在MeOH中之溶液中加入Pd/C（17 g，16 mmol）。將混合物在50°C在H 2（g）（50 psi）下攪拌2天。過濾混合物，真空濃縮濾液，以給出呈白色固體的標題化合物（42 g，82%）；MS (ESI) m/z[M+H] +129.1。 中間體 8 ： 4-(((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 醇
將1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷（100 g，0.877 mol）和2-胺基乙-1-醇（64 g 1.05 mol）在無水EtOH（1 L）中之溶液在50°C攪拌14 h。將混合物真空濃縮得到標題化合物（110 g，92%）；MS (ESI) m/z[M+H] +176。 中間體 9 ：苄基 (2- 羥基乙基 )((4- 羥基四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯
在0°C向在無水DCM（2 L）中之粗製4-(((2-羥基乙基)胺基)甲基)四氫-2 H-哌喃-4-醇 中間體 8（180 g，1.02 mol）和TEA（203 g，2.01 mol）滴加氯甲酸苄酯（183 g，1.07 mol）。添加後，將反應在25°C攪拌3 h。將反應混合物濃縮並藉由快速層析法（PE:EtOAc，2:1）純化，以給出標題化合物（280 g，88%）；MS (ESI) m/z[M+Na] +332。 中間體 10 ：苄基 1,9- 二氧雜 -4- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -4- 甲酸酯
將粗製苄基(2-羥基乙基)((4-羥基四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)胺基甲酸酯 中間體 9（140 g，0.45 mol）和PPh 3（140 g，0.53 mol）在N 2（g）氣氛下溶解在無水THF（1800 mL）中並且將混合物在25°C攪拌。滴加DEAD（94 g，0.53 mol）在無水THF（200 mL）中之溶液並將反應混合物在25°C攪拌12 h。將反應混合物濃縮並藉由快速柱層析法（PE:EtOAc，3:1）純化，以給出標題化合物（100 g，76%）； 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) 7.29-7.33 (m, 5H); 5.11-5.12 (m, 2H); 4.08-4.16 (m, 6H), 3.47 (br s, 2H); 3.33 (br s, 2H); 2.01-2.02 (d, 2H); 1.71-1.74 (m, 2H)。 中間體 11 ： 1,9- 二氧雜 -4- 氮雜螺 [5.5] 十一烷
將THF（1 L）中之苄基1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-甲酸酯 中間體 10（60 g，210 mmol）和Pd/C（10 g）在25°C在H 2（g）（40 psi）下攪拌12 h。過濾懸浮液，將濾液濃縮至乾，以給出粗產物。添加EtOAc/HCl（100 mL），並將混合物在室溫攪拌2 h。將固體濾出並在真空下乾燥，以給出呈HCl鹽的標題化合物（22.5 g，58%）；MS (ESI) m/z[M+H] +158。 中間體 12 ：三級丁基 4-(2-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸酯
將5-溴-2-氯吡啶（8.36 g，43.42 mmol）、三級丁基4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-甲酸酯（10 g，43.42 mmol）、KOH（4.87 g，86.84 mmol）和18-冠-6（0.459 g，1.74 mmol）溶解在甲苯（150 mL）中並加熱回流4 h。冷卻反應混合物並蒸發80%的溶劑。將反應用水（100 mL）淬滅，並用Et 2O（3 × 100 mL）萃取。將有機層用MgSO 4乾燥，過濾並蒸發，得到黃色液體。將粗製膠與Et 2O一起研磨，然後蒸發，以給出呈灰白色固體的標題化合物（16.45 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +388.0。 中間體 13 ： 1-(2-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤
將丙-2-醇（91 mL，3.00 mol）中之三級丁基4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-甲酸酯 中間體 12（16.6 g，42.97 mmol）和6.0 M HCl在25°C攪拌過夜，得到白色固體。向反應混合物中加入Et 2O（50 mL），並且將沈澱物藉由過濾收集，用Et 2O洗滌並在真空下乾燥以給出呈白色固體的標題化合物（15 g，97%）；MS (ESI) m/z[M+H] +287.9。 中間體 14 ： 2,4,5- 三氟 - N,3- 二甲氧基 - N- 甲基苯甲醯胺
向DMF（14 mL）中之2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸（1 g，4.85 mmol）和HATU（2.214 g，5.82 mmol）中添加DIPEA（2.54 mL，14.55 mmol）和 N, O-二甲基羥胺HCl（0.6 g，6.15 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 M HCl（aq）、1 M NaHCO 3（aq）、水和鹽水洗滌。將有機相使用相分離器分離，然後濃縮。將粗製油藉由二氧化矽快速層析法（梯度：庚烷中30%-70% EtOAc）純化以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物（1.03 g，85%）；MS (ESI) m/z[M+H] +250.1。 中間體 15 ： 1-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 乙 -1- 酮
在0°C和在N 2（g）氣氛下將THF中之MeMgBr（3.4 M，5.31 mL，18.06 mmol）滴加至在THF（12 mL）中之2,4,5-三氟- N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺 中間體 14（0.9 g，3.61 mmol）中。將溶液在室溫攪拌1 h。當倒入1 M HCl（aq，15 mL）和THF（10 mL）的冰冷卻混合物中時，反應被淬滅。將混合物用EtOAc稀釋。分離各層並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且蒸發以得到呈淡黃色油狀物的粗製標題化合物（0.736 g，100%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 2.63 (3H, d), 4.07 (3H, t), 7.38–7.47 (1H, m)。 中間體 16 ：乙基 2,4- 二側氧基 -4-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 丁酸酯
將甲苯中之LiHMDS（1 M，4 mL，4.00 mmol）添加到在THF（10 mL）中之1-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)乙-1-酮 中間體 15（0.736 g，3.61 mmol）中並在N 2（g）氣氛下冷卻至-20°C。將混合物在-20°C攪拌40 min。添加草酸二乙酯（0.5 mL，3.68 mmol）並將溶液在室溫攪拌40 min。藉由添加1 M HCl（aq，15 mL）然後添加EtOAc來淬滅反應。將各相分離，將有機層用水洗滌，然後濃縮，以給出黃色固體。將粗殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（梯度：庚烷中30%-50% EtOAc（含1% AcOH））純化以給出呈米色固體的標題化合物（0.924 g，84%）；MS (ESI) m/z[M+H] +305.0。 中間體 17 ：乙基 5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸酯
將乙基2,4-二側氧基-4-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丁酸酯 中間體 16（0.924 g，3.04 mmol）溶解在EtOH（99%,10 mL）中，並添加羥胺HCl（0.488 g，7.02 mmol）。將黃色溶液在80°C攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋，並用1 M HCl（aq）洗滌一次並用水洗滌一次。使用相分離器分離各相並濃縮有機相。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（梯度：庚烷中20%-40% EtOAc）純化以給出呈白色固體的標題化合物（0.585 g，64%）；MS (ESI) m/z[M+H] +302.0。 中間體 18 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 甲酮
將(2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（0.102 g，0.89 mmol）溶解在乾甲苯（1 mL）並且在N 2（g）氣氛下在室溫滴加甲苯中之Me 3Al（2 M，0.830 mL，1.66 mmol）。將所得澄清溶液在室溫攪拌45 min。在N 2（g）氣氛下將上述溶液在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)異㗁唑-3-甲酸酯 中間體 17（0.2 g，0.66 mmol）在甲苯（1.3 mL）中之攪拌溶液中。將溶液加熱至60°C 20 h。滴加酒石酸（30%，aq，5 mL）直至出現2個澄清相。將混合物用EtOAc萃取。分離各相。將水相再次用EtOAc萃取。將有機相合併並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，PrepMethod D（梯度：15%-65%）純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（143 mg，58%），其靜置後變為固體；MS (ESI) m/z[M+H] +371.2。 中間體 19 ：甲基 2-(2-(4- 氟 -3- 羥基苯甲醯基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙酸酯
在5°C且在N 2（g）氣氛下將甲基2-氯-2-側氧基乙酸酯（5.60 mL，60.8 mmol）滴加到在1,4-二㗁𠮿（200 mL）和THF（200 mL）中之4-氟-3-羥基苯甲醯肼， WO 2009105214（6.9 g，40.55 mmol）中。將所得混合物在25°C攪拌0.5 h。在減壓下去除溶劑以提供呈白色固體的標題化合物（10.20 g，98%）；MS (ESI) m/z[M+H] +257。 中間體 20 ：甲基 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 甲酸酯
將甲基2-(2-(4-氟-3-羥基苯甲醯基)肼基)-2-側氧基乙酸酯 中間體 19（10 g，39.03 mmol）在POCl 3（150 mL）中之混合物在90°C攪拌1 h。在減壓下除去溶劑並向殘餘物中加入水。將沈澱物藉由過濾收集，用水（20 mL）洗滌並在真空下乾燥以得到呈淡棕色固體的標題化合物（6.40 g，69%）；MS (ESI) m/z[M+H] +239。 中間體 21 ： 1,2,4- 三氟 -5- 碘 -3- 甲氧基苯
在烘乾的20 mL微波小瓶中裝入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸（0.5 g，2.43 mmol）、K 3PO 4（0.515 g，2.43 mmol）和碘（2.463 g，9.70 mmol）和攪拌棒。將小瓶加蓋，抽真空並用N 2（g）回填。添加無水MeCN（8 mL）並將反應混合物在120°C加熱23 h。使反應混合物達到室溫並添加15% Na 2SO 3（aq）直至暗色消失。如上所述製備第二批並將反應混合物合併並用DCM（×3）萃取。將合併的有機層用8% Na 2CO 3（aq）洗滌，通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由矽膠正相快速層析法（梯度：戊烷中之5%-17% MTBE）純化，以給出呈幾乎無色油狀物的標題化合物（0.841 g，60%）；MS (EI) m/z[M] +288.0。 中間體 22 三級丁基 5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 甲酸酯
在20 mL微波小瓶中裝入1,2,4-三氟-5-碘-3-甲氧基苯 中間體 21（407 mg，1.41 mmol）、EtOH（12 ml）、(5-(三級丁氧基羰基)噻吩-2-基)硼酸（322 mg，1.41 mmol）、Pd-118（138 mg，0.21 mmol），2 M K 2CO 3（aq）（2.12 ml，4.24 mmol）和攪拌棒。將小瓶加蓋，抽真空並用N 2（g）（x3）回填，然後在80°C加熱1.5 h。添加EtOAc和水，並將混合物用8% NaHCO 3（aq）洗滌。將水層用EtOAc萃取，並將合併的有機層通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中0%-30% EtOAc）純化。合併並濃縮含有標題化合物的級分，將殘餘物溶解在MTBE（約10 mL）中，並在40°C用SILIAMET S THIOL（1 g，載入量：1.4 mmol/g）處理30 min。過濾混合物並用MTBE洗滌固體。將合併的濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J（梯度：50%-100%）純化，以給出標題化合物（176 mg，36%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.59 (9H, s), 4.08 (3H, d), 7.13 (1H, ddd), 7.34 (1H, dd), 7.69 (1H, dd)。 中間體 23 ： 5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 甲酸
將TFA（0.5 mL）添加到三級丁基5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸酯 中間體 22（167 mg，0.48 mmol）在DCM（1 mL）中之溶液中並將溶液在室溫攪拌1.5 h，在此期間形成沈澱。真空除去揮發物並將粗品進一步與MeCN（×3）共沸以得到呈灰白色固體的標題化合物（137 mg，98%）；MS m/z(ESI) [M-H] -287.1。 中間體 24 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲酮
將HATU（206 mg，0.54 mmol）添加到5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸 中間體 23（130 mg，0.45 mmol）和DIPEA（0.236 mL，1.35 mmol）在MeCN（3 mL）和EtOAc（3 mL）的混合物中之攪拌溶液中，並將所得溶液在室溫攪拌2-3 min。添加(2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（0.074 mL，0.59 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌30 min。將反應溶液用EtOAc稀釋並依次用飽和Na 2CO 3（aq）和水洗滌。將有機層通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J（梯度：40%-85%）純化。將含有標題化合物的級分合併並濃縮至近乾，然後使用相分離器在DCM和水之間分配。將有機層濃縮，以給出呈固體的標題化合物（145 mg，83%）；MS m/z(ESI) [M+H] +386.2。 中間體 25 ：三級丁基 (1- 環己基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基甲酸酯
在15°C將DPPA（2267 mg，8.24 mmol）隨後TEA（2296 µl，16.47 mmol）緩慢加入1-環己基- 1H-吡唑-5-甲酸（800 mg，4.12 mmol）在 t-BuOH（10 mL）中之攪拌溶液中。將所得溶液在N 2（g）氣氛下於80°C攪拌16 h。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：水中之6%-59% MeCN）純化，然後藉由製備型HPLC，製備方法Q，（梯度：48%-60%）純化得到呈白色固體的標題化合物（0.352 g，32%）；MS m/z(ESI) [M+H] +266。 中間體 26 ：三級丁基 (1- 環己基 -1 H- 吡唑 -5- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸酯
在0°C將NaH（60%，249 mg，6.22 mmol）添加至在DMF（4 mL）中之三級丁基(1-環己基- 1H-吡唑-5-基)胺基甲酸酯 中間體 25（330 mg，1.24 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加MeI（0.101 mL，1.62 mmol）並將反應混合物在25°C攪拌1 h。藉由在10°C添加冷卻的2 M NH 4Cl（aq，30 mL，60 mmol）來淬滅反應。將反應混合物濃縮並用EtOAc（50 mL）稀釋，然後用飽和NH 4Cl（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈黃色固體的標題化合物（0.340 g，98%）； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11–1.45 (11H, m), 1.61–1.88 (7H, m), 3.05 (3H, s), 3.46–3.63 (1H, m), 3.72–3.84 (1H, m), 6.09 (1H, d), 7.40 (1H, d)。 中間體 27 ： 1- 環己基 - N- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 胺
在25°C將1,4-二㗁𠮿中之4 M HCl（3 mL，12 mmol）添加至在1,4-二㗁𠮿（3 mL）中之三級丁基(1-環己基- 1H-吡唑-5-基)(甲基)胺基甲酸酯 中間體 26（340 mg，1.22 mmol）。將所得溶液在25°C攪拌5 h。在減壓下去除溶劑以提供呈黃色油狀物的標題化合物（0.250 g，95%）；MS m/z(ESI) [M+H] +180。 中間體 28 ： 三級丁基 3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 異㗁唑 -5- 甲酸酯
將丙炔酸三級丁酯（373 mg，2.96 mmol）添加到4-氟-3-甲氧基苯甲醛肟（200 mg，1.18 mmol）、KCl（88 mg，1.18 mmol）和OXONE（1090 mg，1.77 mmol）在MeCN（2 mL）和冷卻至0°C的H 2O（2 mL）中之混合物中。使溫度達到室溫並將所得懸浮液在10°C攪拌15 h。通過矽藻土過濾反應混合物。該過程重複17次，使用總共21.4 mmol 4-氟-3-甲氧基苯甲醛肟。在減壓下濃縮合併的濾液，並且將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：H 2O中之16%-63% MeCN）純化，得到呈淺棕色固體的標題化合物（0.397 g，6%）；MS m/z(ESI) [M+H] +294。 中間體 29 ： 3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 異㗁唑 -5- 甲酸
在15°C將TFA（5 mL，64.90 mmol）添加到在DCM（10 mL）中之三級丁基3-(4-氟-3-甲氧基苯基)異㗁唑-5-甲酸酯 中間體 28（390 mg，1.33 mmol）中。將所得溶液在15°C攪拌2.5 h。在減壓下去除溶劑以提供呈米色固體的標題化合物（0.325 g，99%）；MS m/z(ESI) [M+H] +238。 中間體 30 ： N -(1- 環己基 - 1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-N- 甲基異㗁唑 -5- 甲醯胺
在15°C將DIC（215 µl，1.38 mmol）緩慢添加到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)異㗁唑-5-甲酸 中間體 29（170 mg，0.69 mmol）、TFA（170 mg，0.69 mmol）和1-環己基- N-甲基-1 H-吡唑-5-胺 中間體 27（148 mg，0.83 mmol）在DMF（2 mL）中之攪拌溶液中。將所得溶液在80°C攪拌16 h。將反應混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層合併用飽和鹽水（10 × 20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc:PE，1:2）純化，然後藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：水中的0%-69% MeCN）純化，得到呈無色油狀物的標題化合物（0.109 g，40%），其放置後凝固；MS m/z(ESI) [M+H] +399。 中間體 31 ： (3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 異㗁唑 -5- 基 )(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
在15°C將DIPEA（255 µl，1.46 mmol）添加到在DMF（2.5 mL）中之3-(4-氟-3-甲氧基苯基)異㗁唑-5-甲酸 中間體 29（120 mg，0.49 mmol）、3-苯基吡咯啶（86 mg，0.58 mmol）和HATU（370 mg，0.97 mmol）中。將所得溶液在15°C攪拌2 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（aq，20 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層依次用飽和鹽水（5 × 20 mL）和水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發並且將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc:PE，1:1）純化，得到呈米色固體的標題化合物（0.119 g，67%）；MS m/z(ESI) [M+H] +367。 中間體 32 ：乙基 4-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-2,4- 二側氧基丁酸酯
在-20°C將THF中之LiHMDS（1 M，14.27 ml，14.27 mmol）滴加到THF（15 mL）中之1-(4-氟-3-羥基苯基)乙-1-酮（1.0 g，6.49 mmol）中並將反應混合物在-20°C攪拌1 h。添加草酸二乙酯（2.84 g，19.46 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌2 h。藉由添加2 M HCl（10 mL）來淬滅反應。將反應混合物用EtOAc（150 ml）稀釋並用2 M HCl（2 × 50 ml）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到呈固體的標題化合物（1.50 g，91%）； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 15.17 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.44 (t, 3H)。 中間體 33 ：乙基 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸酯
將羥胺HCl（274 mg，3.94 mmol）和乙基4-(4-氟-3-羥基苯基)-2,4-二側氧基丁酸酯 中間體 32（500 mg，1.97 mmol）在AcOH（20 mL）中之混合物在100°C攪拌2 h。在減壓下除去溶劑並將殘餘物用EtOAc（50 mL）稀釋並用飽和NaHCO 3（2 × 20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用Et 2O（50 mL）洗滌並乾燥，得到呈淺棕色固體的標題化合物（0.150 g，30%）；MS m/z(ESI) [M+H] +252。 中間體 34 ： 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸
將NaOH（191 mg，4.78 mmol）在水（2 mL）中之溶液加入到在EtOH（2 mL）中之乙基5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸酯 中間體 33（400 mg，1.59 mmol）中。將反應混合物在50°C劇烈攪拌4 h。使用0.1 M HCl將反應混合物的pH調節至2。在減壓下除去溶劑，並且將粗產物藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：含0.1% FA的0%–40% MeCN水溶液）純化，得到呈灰白色固體的標題化合物（0.280 g，79%）； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.23 – 7.35 (m, 2H), 7.39 (ddd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 10.44 (s, 1H)。 中間體 35 ： 3- 乙炔基 -2,5,6- 三氟苯酚
在20°C將二甲基(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸酯（2.62 g，13.63 mmol）添加到在MeOH（20 mL）中之2,4,5-三氟-3-羥基苯甲醛（1.6 g，9.09 mmol）和K 2CO 3（3.77 g，27.26 mmol）中，並將所得溶液在20°C攪拌4 h。將反應混合物通過矽藻土過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH:DCM，1:15）純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物（0.450 g，29%）；MS m/z(ESI) [M-H] -171。 中間體 36 ：乙基 5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸酯
在20°C將TEA（1215 µl，8.72 mmol）添加到在DCM（5 mL）中之3-乙炔基-2,5,6-三氟苯酚 中間體 35（300 mg，1.74 mmol）和乙基(Z)-2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（1.32 g，8.72 mmol）中，並將所得溶液在45°C攪拌70 h。將反應混合物濃縮，用EtOAc（25 mL）稀釋並用水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH:DCM，1:15）純化以得到呈黃色固體的標題化合物（0.300 g，60%）； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 1.13 – 1.30 (m, 3H), 4.23 – 4.40 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 11.48 (s, 1H).; 中間體 37 ： 5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸
在20°C將LiOH（117 mg，4.87 mmol）添加到EtOH（3 mL）和水（0.75 mL）的混合物中之乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸酯 中間體 36（280 mg，0.97 mmol）中。將所得溶液在20°C攪拌3 h。使用0.1 M HCl將反應混合物調節至pH 7。將溶劑在減壓下去除，以得到呈黃色固體的標題化合物（0.250 g，99%）；MS m/z(ESI) [M-H] -258。 中間體 38 ：乙基 5-(2- 側氧基 -6-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲酸酯
在25°C將NaHCO 3（1.908 g，22.71 mmol）添加到在DMF（30 mL）中之2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-4-甲酸（1.568 g，7.57 mmol）、EDC（2.90 g，15.14 mmol）和HOBt一水合物（2.046 g，15.14 mmol）中。將混合物在25°C攪拌10 min。添加乙基(Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（1 g，7.6 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液並將所得混合物在25°C攪拌30 min，然後在80°C攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（75 mL）稀釋並用水（4 × 300 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：水中的30%-60% MeCN）純化，得到呈白色固體的標題化合物（0.940 g，41%）；MS m/z(ESI) [M+H] +304。 中間體 39 ：乙基 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲酸酯
將EDC（2.90 g，15.1 mmol）添加到在DMF（20 mL）中之乙基(Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（1.00 g，7.57 mmol）、4-氟-3-羥基苯甲酸（1772 mg，11.35 mmol）和NaHCO 3（1.91 g，22.7 mmol）中，並將所得混合物在100°C攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc（750 mL）稀釋，並用EtOAc（3 × 250 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：PE中40%-50% EtOAc）純化以給出呈白色固體的標題化合物（1.200 g，63%）；MS m/z(ESI) [M+H] +253。 中間體 40 ： 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲酸
將乙基5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 39（470 mg，1.86 mmol）和2 M LiOH（aq，9.32 mL，18.6 mmol）在EtOH（10 mL）中之混合物在60°C攪拌1 h。在減壓下除去有機溶劑並用2 M HCl將反應混合物調節至pH 5-6。將混合物用H 2O（50 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供標題化合物（0.400 g，96%）；MS m/z(ESI) [M+H] +225。 中間體 41 ： 2-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 㗁唑 -5- 甲酸
將甲基2-溴㗁唑-5-甲酸酯（470 mg，2.28 mmol）、(4-氟-3-羥基苯基)硼酸（391 mg，2.51 mmol）、K 3PO 4水合物（1576 mg，6.84 mmol）和XPhos Pd G3（97 mg，0.11 mmol）添加到小瓶中並將反應混合物用N 2（g）沖洗。添加THF（10 mL）和水（10 mL），並將反應混合物再次用N 2（g）沖洗。將反應混合物在預熱加熱塊中於60°C加熱過夜。將反應混合物達到室溫。從甲基2-溴㗁唑-5-甲酸酯（50 mg，0.24 mmol）開始，如上所述製備另一批次。將合併的反應混合物用EtOAc和飽和NH 4Cl（aq）稀釋。將該水層用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮得到殘餘物。然後使用2 M HCl將水層酸化至pH約1，並用EtOAc（×4）萃取，並且將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到第二殘餘物。將殘餘物合併並且藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：EtOAc中0%-10% MeOH）純化。將包含產物的級分合併、濃縮並且溶解於EtOAc中。將有機層用0.1 M NaOH（aq）萃取。將水層用2 M HCl酸化，並用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾，在減壓下除去溶劑，得到標題化合物（370 mg，73%）；MS m/z(ESI) [M+H] +224。 中間體 42 ： 3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-3- 側氧基丙腈
將MeCN（0.62 mL，1.18 mmol）添加至NaH（在油中60%，0.094 g，2.35 mmol）在THF（1 mL）中之攪拌懸浮液中，並將所得混合物在室溫攪拌10 min。添加甲基4-氟-3-羥基苯甲酸酯（0.100 g，0.59 mmol），並將所得混合物加熱至50°C 70 h。添加H 2O，將混合物用3.8 M HCl酸化並用EtOAc萃取。濃縮有機層，並且將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中的0%-100% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.075 g，71%）；MS (ESI) m/z[M-H] -311。 中間體 43： 乙基 4- 氰基 -5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸酯
將TEA（0.117 mL，0.84 mmol）添加到3-(4-氟-3-羥基苯基)-3-側氧基丙腈 中間體 42（0.075 g，0.42 mmol）在EtOH（99.5%，1.5 mL）中之攪拌懸浮液中，並將所得混合物在室溫攪拌10 min。添加乙基(Z)-2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（0.063 g，0.42 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌18 h。濃縮混合物，並且將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中的0%-50% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.056 g，48%）；MS (ESI) m/z[M-H] -275。 中間體 44 ：乙基 4- 氰基 -5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲酸酯
將MeCN（1.53 mL，29.1 mmol）添加至NaH（在油中60%，2.33 g,58.2 mmol）在THF（24 mL）中之攪拌懸浮液中，並將所得混合物在室溫攪拌15 min。滴加在THF（6 mL）中之甲基2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸酯（3.00 g, 14.6 mmol），並將所得混合物加熱至50°C 20 h。添加H 2O（450 mL），並將混合物用庚烷洗滌，用3.8 M HCl酸化並用EtOAc萃取。濃縮有機層，並將殘餘物懸浮於EtOH（99.5%，75 mL）中。添加TEA（4.66 mL，33.4 mmol），並將所得混合物在室溫攪拌10 min。添加乙基(Z)-2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（2.53 g，16.7 mmol）並將混合物在室溫攪拌18 h。濃縮混合物，並且將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中的8%-13% EtOAc）純化。將不純的產物與來自如上所述從甲基2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸酯（1.32 g，6.14 mmol）開始製備的另一批次的粗產物合併，並且將合併的粗產物從DCM中重新固化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.900 g，12%）；MS (ESI) m/z[M-H] -311； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 7.37 (ddd, 1H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H)。 中間體 45 ： N - 甲基 -1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 胺
將5-氯-1-苯基-1 H-四唑（2 g，11.07 mmol）在甲胺（EtOH中33%，2 mL）中之溶液在25°C攪拌1 h。在減壓下除去溶劑。將粗產物藉由二氧化矽快速層析法（梯度：PE中0%-60% EtOAc）純化以給出呈白色固體的標題化合物（1.2 g，61%）；MS (ESI) m/z[M+H] += 176.0 中間體 46 ：三級丁基 (5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 羰基 ) 脯胺酸酯
在N 2氣氛下將DIPEA（771 µL，4.41 mmol）緩慢添加至在冷卻至10°C的DMF（10 mL）中之5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酸 中間體 23（424 mg，1.47 mmol）、三級丁基脯胺酸酯（252 mg，1.47 mmol）和HATU（1398 mg，3.68 mmol）中。將所得溶液在20°C攪拌14 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並依次用飽和鹽水（1 x 100 mL）、飽和NaHCO 3（1 x 100 mL）和水（1 x 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc:PE，1:3）純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物（0.255 g，39%）；MS (ESI) m/z[M+H] += 442.0 中間體 47 ： (5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 羰基 ) 脯胺酸
將HCl（在二㗁𠮿中4 M，60.8 µL，2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（0.5 mL）中之溶液滴加到三級丁基(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)脯胺酸酯 中間體 46（120 mg，0.27 mmol）在冷卻至10°C的1,4-二㗁𠮿（0.5 mL）中之攪拌溶液中。將所得溶液在20°C攪拌14 h。將溶劑在減壓下去除。將粗產物藉由從EtOAc結晶而純化，以得到呈白色固體的標題化合物（0.105 g，100%）；MS (ESI) m/z[M+H] += 386.0 中間體 48 ： N , N- 二甲基 -1-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻吩 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在20°C在N 2氣氛下將EDC（80 mg，0.42 mmol）和HOBt（56.1 mg，0.42 mmol）添加到在DMF（1 mL）中之(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)脯胺酸 中間體 47（80 mg，0.21 mmol）、二甲胺HCl（16.93 mg，0.21 mmol）和DIPEA（109 µL，0.62 mmol）中。將所得的溶液在20°C攪拌2 h。將該反應混合物濃縮，用EtOAc（20 mL）稀釋，並且依序用水（20 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH:DCM，1:10）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.060 g，70%）；MS (ESI) m/z[M+H] += 413 中間體 49 ：三級丁基 ( Z)-4-((((1- 胺基 -2- 甲基亞丙基 ) 胺基 ) 氧基 ) 羰基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲酸酯
在室溫將TBTU（524 mg，1.63 mmol）添加到1-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸（309 mg，1.36 mmol）和DIPEA（0.521 mL，2.99 mmol）在DCM（6 mL）中之溶液中。將混合物攪拌約10 min，之後添加( Z)- N'-羥基異丁醯亞胺（176 mg，1.72 mmol）在DCM（2 mL）中之溶液/混合物。將反應混合物在室溫攪拌3 h，然後使用相分離器用8% NaHCO 3（aq，3 x 5 mL）洗滌。濃縮有機層，並且將殘餘物藉由二氧化矽快速層析法（梯度：庚烷中的0%-75% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（141 mg，33%）；MS (ESI) m/z[M+H] += 312.4 中間體 50 ：三級丁基 4-(3- 異丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 甲酸酯
將乙酸鈉（0.784 mL，2.15 mmol）在水（0.784 mL）中之溶液添加到三級丁基( Z)-4-((((1-胺基-2-甲基亞丙基)胺基)氧基)羰基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸酯 中間體 49（610 mg，1.96 mmol）在EtOH中（6 mL）中之混合物中並且將混合物在86°C攪拌5.5 h。在減壓下除去溶劑並且將殘餘物使用相分離器在DCM和水之間分配。將有機層在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J（梯度：40%-80%）純化，以給出標題化合物（339 mg，59%）；MS m/z(ESI) [M-tBu] += 238.2 中間體 51 ： 3- 異丙基 -5-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1,2,4- 㗁二唑
在室溫將TFA（3 mL）添加到三級丁基4-(3-異丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸酯 中間體 50（325 mg，1.11 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中並將溶液在室溫攪拌45 min。在減壓下除去溶劑並將殘餘物溶解在DCM中並用1 M NaOH（aq）和水洗滌。將有機層濃縮，以給出呈淺棕色油狀的粗標題化合物（204 mg，95%）；MS (ESI) m/z[M+H] += 194.2 中間體 52 ：甲基 3-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲酸酯
在50°C將2,4,5-三氟-3-羥基苯甲腈（249 mg，1.44 mmol）、氯化羥銨（120 mg，1.73 mmol）和NaHCO 3（193 mg，2.30 mmol）在MeOH（2.5 mL）中之混合物攪拌23 h。將反應混合物濃縮並將殘餘物懸浮於吡啶中並冷卻至0°C。添加甲基2-氯-2-側氧基乙酸酯（0.199 mL，2.16 mmol），並將混合物在室溫攪拌20 min，然後在50°C攪拌1.5 h。使反應混合物冷卻至室溫並倒在冰和4 M HCl（aq，7 mL）的混合物上。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將有機層用水和鹽水洗滌，通過分相器並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J，（梯度：20%-65%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（153 mg，39%）；MS m/z(ESI) [M-H] -273.0。 中間體 53 ：乙基 5-(3,4- 二氟 -5- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲酸酯
在室溫將草醯二氯（4.09 mL，47.7 mmol）和催化量的DMF（0.154 mL，1.99 mmol）添加到3,4-二氟-5-羥基苯甲酸（3.46 g，19.9 mmol）在DCM（50 mL）中之攪拌懸浮液中，並將所得混合物在室溫攪拌20 h。將反應混合物濃縮並從甲苯中進行共蒸發兩次。在室溫將殘餘物溶解在THF（20 mL）中並滴加到乙基(Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸酯（2.63 g，19.9 mmol）在吡啶（40 mL，494 mmol）中之攪拌溶液中。將所得混合物加熱至70°C 5天，冷卻至室溫並倒在3.8 M HCl（150 mL）和冰的攪拌混合物（400 mL）上。將混合物在室溫攪拌1 h。濾出固體並用H 2O洗滌，得到呈棕色固體的粗產物。將粗產物溶解於DCM（約50 mL）中並載入到二氧化矽塞（14 g）上。將產物用DCM（40 mL）和庚烷/EtOAc（1:1，100 mL）洗脫。將不純的產物與來自如上所述從3,4-二氟-5-羥基苯甲酸（1.00 g，5.74 mmol）開始製備的另一批次的粗產物合併，並且將合併的粗產物從DCM中重新固化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（1.75 g，25%）；MS (ESI) m/z[M-H] -269。 中間體 54 ： 2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯并硫代醯胺
將勞森試劑（1.774 g，4.39 mmol）添加到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺（1.5 g，7.31 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中並將反應混合物在50°C加熱50 min。濃縮反應混合物，並且將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（庚烷中的0%-20% EtOAc）純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（1.225 g，76%）；MS m/z(ESI) [M-H] -220.1。 中間體 55 ：乙基 2-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻唑 -5- 甲酸酯
將2,4,5-三氟-3-甲氧基苯硫代醯胺 中間體 54（1.095 g，4.95 mmol）和乙基2-氯-3-側氧基丙酸酯（0.820 g，5.45 mmol）在甲苯（25 mL）中之溶液在105°C–110°C加熱4 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由二氧化矽直相快速層析法（庚烷中的0%–30% EtOAc）純化，以給出橙色固體，將其藉由用庚烷研磨進一步純化，以給出呈淺橙色固體的標題化合物（282 mg，18%）；MS m/z(ESI) [M+H] +318.1。 中間體 56 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(2-(2,4,5- 三氟 -3- 甲氧基苯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下在室溫將Me 3Al（在甲苯中2 M）（0.989 ml，1.98 mmol）滴加到(2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（0.140 mL，1.11 mmol）在無水甲苯（1.1 mL）中之溶液中。在N 2（g）氣氛下將反應混合物在室溫攪拌1 h，然後在室溫滴加到乙基2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸酯 中間體 55（251 mg，0.79 mmol）在甲苯（1.6 mL）中之攪拌漿液中。將所得溶液在60°C加熱9 h，然後冷卻至0°C。滴加酒石酸（30%，aq，10 mL），然後用EtOAc（×2）萃取混合物。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。添加DCM到殘餘物中並且將所得混合物過濾。將濾液濃縮，以給出標題化合物（288 mg，94%）；MS m/z (ESI) [M+H] +387.2。 實例 1 ： ( R)-(5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
在25°C並且在N 2（g）氣氛下將DIPEA（0.440 mL，2.52 mmol）滴加到在DMF（4 mL）中之甲基5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸酯 中間體 20（100 mg，0.42 mmol）和( R)-3-苯基吡咯啶HCl（463 mg，2.52 mmol）中，並將反應混合物在80°C攪拌16 h。將反應用水（100 mL）淬滅，用EtOAc（3 × 100 mL）萃取，並且將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：42%-52%）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（61 mg，41%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 17FN 3O 3的計算值：354.1248, 發現值：354.1254； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 1.97–2.18 (1H, m), 2.22–2.45 (與溶劑重疊, m), 3.41–3.72 (與溶劑重疊, m), 3.72–4.15 (2H, m), 4.17–4.56 (1H, m), 7.13–7.56 (7H, m), 7.59–7.72 (1H, m), 10.64 (1H, s)。 實例 2 ： (3- 苯氧基氮雜環丁烷 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下將COMU（1.08 g，2.51 mmol）添加到在DMF（2.5 mL）中之5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（436 mg，1.68 mmol）、DIPEA（2.93 mL，16.8 mmol）和3-苯氧基氮雜環丁烷（250 mg，1.68 mmol）中。將所得混合物在25°C攪拌3 h。添加鹽水（75 mL）且將混合物用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：水中的40%-60% MeCN）純化，得到呈黃色固體的標題化合物（0.089 g，14%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 18H 13F 3N 3O 4的計算值：392.0852, 發現值：392.0840； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.71 (s, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 7.05 – 6.96 (m, 1H), 6.93 – 6.85 (m, 2H), 5.15 (ddd, 1H), 5.00 (ddd, 1H), 4.62 (ddd, 1H), 4.47 (ddd, 1H), 4.08 (ddd, 1H)。 實例 3 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲酮
在0°C將DCM中之BBr 3（1M，1.06 mL，1.06 mmol）滴加到((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲酮 中間體 24（136 mg，0.35 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1.5 h。用DCM稀釋反應混合物，並且小心添加水。分離各層，並且將水層用1M KHSO 4酸化並用EtOAc（×2）萃取。將合併的有機層通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J，（梯度：30%-70%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（110 mg，84%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 17H 17F 3NO 3S: 372.0876，發現值：372.0892； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 1.11 (6H, d), 2.66 (與溶劑重疊, bs), 3.33 (1H, s), 3.52–3.62 (2H, m), 4.16 (2H, s), 7.44 (1H, ddd), 7.48 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 11.17 (1H, s)。 實例 4 ： (3-(2- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將(2-甲氧基苯基)吡咯啶HCl（0.102 g，0.48 mmol）懸浮在EtOAc中並用10% Na 2CO 3洗滌。濃縮有機層，在N 2（g）氣氛下將甲苯（1 mL）和在甲苯中之Me 3Al（2M，0.599 mL，1.20 mmol）添加到殘餘物中，並將所得混合物在室溫攪拌1 h。將該混合物添加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.138 g，0.48 mmol）在甲苯（1.5 mL）中之攪拌漿液中，並將所得混合物加熱至60°C 22 h。將混合物冷卻至室溫，添加酒石酸（30%，aq，5 mL）並用EtOAc（5 mL）萃取混合物。將有機層濃縮並將殘餘物藉由逆相HPLC，製備方法C，（梯度20%–80%）純化，得到呈無色漿狀物的標題化合物（120 mg，60%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 17F 3N 3O 4的計算值：420.1166, 發現值：420.1164； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 2.15 – 2.28 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 3.64 – 3.94 (6H, m), 4.00 – 4.1 (1H, m), 4.21 – 4.31 (1H, m), 6.89 (1H, ddd), 6.94 (1H, tdd), 7.19 (1H, dd), 7.22 – 7.31 (1H, m), 7.37 (1H, m)。 實例 5 ： N -(1- 環己基 - 1H- 吡唑 -5- 基 )-3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-N- 甲基異㗁唑 -5- 甲醯胺
將DCM中之BBr 3（1M，10 mL，10.00 mmol）緩慢添加至 N-(1-環己基-1 H-吡唑-5-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲基異㗁唑-5-甲醯胺 中間體 30（90 mg，0.23 mmol）在無水DCM（2 mL）中之攪拌溶液中冷卻至0°C並且在N 2（g）氣氛下。將所得溶液在15°C攪拌2 h。將另外的在DCM中之BBr 3溶液（1M，20 mL，20.00 mmol）緩慢添加到上述溶液中，冷卻至0°C，並在N 2（g）氣氛下。將所得溶液在15°C攪拌2 h。將反應混合物倒入2 M NaOH（aq，50 mL）中，並且用EtOAc（3 × 75 mL）萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc:PE，1:2）純化，並且然後藉由製備型HPLC，製備方法N，（梯度：45%-55%）進一步純化，得到呈白色固體的標題化合物（0.014 g，16%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 22FN 4O 3的計算值：385.1670, 發現值：385.1674； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 1.06–1.92 (10H, m), 3.31 (3H, s), 3.92–4.1 (1H, m), 6.30 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.12–7.36 (3H, m), 7.51 (1H, d), 10.38 (1H, s)。 實例 6 ： (3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -5- 基 )(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
將DCM中之BBr 3（1M，5 mL，5 mmol）緩慢添加到(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)異㗁唑-5-基)(3-苯基吡咯啶-1-基)甲酮 中間體 31（110 mg，0.30 mmol）在無水DCM（4 mL）中之攪拌溶液中經5 min冷卻至0°C並且在N 2（g）氣氛下。將所得溶液在N 2（g）氣氛下於15°C攪拌3 h。將反應混合物倒入飽和NaHCO 3（aq，20 mL）中，冷卻至0°C，用EtOAc（4 × 50 mL）萃取。將有機層合併、經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法N，（梯度：46%-56%）純化，得到呈白色固體的標題化合物（0.050 g，47%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 18FN 2O 3的計算值：353.1296, 發現值：353.1304； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 1.94–2.2 (m, 1H), 2.24–2.42 (1H, m), 3.41–4.29 (5H, m), 7.2–7.47 (7H, m), 7.51–7.61 (2H, m), 10.27 (1H, s)。 實例 7 ： N -(1- 環己基 - 1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-N- 甲基異㗁唑 -3- 甲醯胺
將(COCl) 2（50.8 mg，0.40 mmol）緩慢添加到5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸 中間體 34（100 mg，0.45 mmol）和DMF（1 µl，0.01 mmol）在DCM（5 mL）中之混合物中，冷卻至5°C並在N 2（g）氣氛下。將所得溶液在28°C攪拌0.5 h。在20°C添加1-環己基- N-甲基- 1H-吡唑-5-胺 中間體 27（80 mg，0.45 mmol）和TEA（836 µl，6 mmol）。將所得溶液在28°C攪拌45 h。添加水（20 mL）並且將混合物用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由逆相HPLC，製備方法O，（梯度：28%-61%）純化，得到呈白色固體的標題化合物（1.1 mg，1%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 22FN 4O 3的計算值：385.1670, 發現值：385.1680； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14–1.48 (6H, m), 1.61–1.86 (7H, m), 3.30 (與溶劑重疊, s), 6.17 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.23–7.34 (3H, m), 7.37 (1H, s)。 實例 8 ： ( R)-(3-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 甲酮
在20°C將EDC（118 mg，0.62 mmol）、DMAP（7.54 mg，0.06 mmol）和HOBt（83 mg，0.62 mmol）添加到在DMF（2 mL）中之5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸 中間體 37（80 mg，0.31 mmol）、( R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶（56 mg，0.31 mmol）和DIPEA（162 µl，0.93 mmol）中。將所得溶液在N 2（g）氣氛下於60°C攪拌2 h。將反應混合物濃縮，用EtOAc（25 mL）稀釋並用水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH:DCM，1:10）純化，並且藉由製備型HPLC，製備方法P，（梯度：60%-85%）進一步純化，得到呈白色固體的標題化合物（0.025 g，19%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 15ClF 3N 2O 3的計算值：423.0718, 發現值：423.0718； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, 80 °C) δ 2.01 (m, 1H), 2.23 – 2.36 (m, 1H), 3.45 – 4.25 (m, 5H), 6.96 – 7.08 (m, 2H), 7.27 – 7.39 (m, 4H)。 實例 9 ： 4-(3-(3- 苯基吡咯啶 -1- 羰基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2( 1H)- 酮
在25°C將甲苯中之Me 3Al（2M，0.5 mL，1.00 mmol）添加到3-苯基吡咯啶（73 mg，0.49 mmol）在甲苯（0.5 mL）中之溶液中，攪拌40 min。將所得溶液添加到乙基5-(2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 38（100 mg，0.33 mmol）在甲苯（0.5 mL）中之懸浮液中並在N 2（g）氣氛下，並將混合物在60°C攪拌3 h。將反應混合物用水（75 mL）稀釋並通過矽藻土墊過濾。將水層用EtOAc（3 × 20 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法Q，（梯度：50%-62%）純化，得到呈白色固體的標題化合物（34 mg，25%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 16F 3N 4O 3的計算值：405.1168, 發現值：405.1166； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 2.00–2.18 (1H, m), 2.22–2.38 (1H, m), 3.42–4.18 (m, 5H), 7.20–7.40 (5H, m), 7.57 (1H, d), 7.83 (1H, d), 12.65 (1H, s)。 實例 10 ： 4-(3-(4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2( 1H)- 酮
將DABAL-Me 3（127 mg，0.49 mmol）分批加入在THF（1 mL）中之1-(3-甲氧基苯基)哌𠯤HCl（95 mg，0.42 mmol）中。將所得混合物在N 2（g）氣氛下於80°C攪拌2 h。將乙基5-(2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 38（100 mg，0.33 mmol）在THF（1 mL）中之溶液在N 2（g）氣氛下在50°C分批添加到混合物中。將所得溶液在80°C攪拌2 h。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物用DMSO稀釋並通過注射器過濾器過濾。收集濾液並藉由製備型HPLC，製備方法Q（梯度33%-63%）純化，得到呈黃色固體的標題化合物（72 mg，48%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 19F 3N 5O 4的計算值：450.1384, 發現值：450.1380； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 2.94–3.11 (4H, m), 3.62–3.71 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81–3.89 (2H, m), 6.83–7.06 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.85 (1H, s), 12.60 (1H, s)。 實例 11 ： ( R)-(5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下，將( R)-3-苯基吡咯啶HCl（295 mg，1.61 mmol）、5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 40（300 mg，1.34 mmol）、HOBt水合物（246 mg，1.61 mmol）和EDC（385 mg，2.01 mmol）懸浮在DMF（8 mL）中。將所得混合物在室溫攪拌2 h，然後藉由逆相快速層析法在C18柱上（梯度：水（0.1% NH 4HCO 3）中的40%-50% MeCN）純化，得到呈白色固體的標題化合物（0.188 g，40%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] + C 19H 17FN 3O 3的計算值：354.1248, 發現值：354.1256； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 2.10 – 2.24 (1H, m), 2.36 – 2.48 (1H, m), 3.49 – 3.78 (2H, m), 3.79 – 4.39 (3H, m), 7.23 – 7.32 (2H, m), 7.32 – 7.38 (4H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.71-7.78 (1H, m)。 實例 12 ： N -(1- 環己基 -1 H- 吡唑 -5- 基 )-2-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 㗁唑 -5- 甲醯胺
將2-(4-氟-3-羥基苯基)㗁唑-5-甲酸 中間體 41（70 mg，0.31 mmol）、1-環己基-1 H-吡唑-5-胺（52 mg，0.31 mmol）和HATU（131 mg，0.35 mmol）溶解在DMF（2.95 mL）中。添加2,6-二甲基吡啶（183 µl，1.57 mmol）並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（10 mL）和鹽水（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由逆相HPLC，製備方法S，（梯度：20%-25%）純化，得到標題化合物（0.012 g，10%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 20FN 4O 3的計算值：371.1514, 發現值：371.1516； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 1.13–1.22 (1H, m), 1.27–1.38 (2H, m), 1.59–1.66 (1H, m), 1.73–1.88 (6H, m), 4–4.09 (1H, m), 6.18 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 8.07 (1H, s), 10.40 (2H, s)。 實例 13 ： 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-3-(3- 苯基吡咯啶 -1- 羰基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
在N 2（g）氣氛下，將甲苯中之Me 3Al（2M，0.185 mL，0.37 mmol）添加到3-苯基吡咯啶（0.054 g，0.37 mmol）在甲苯（0.3 mL）中之攪拌溶液中並將所得混合物在室溫攪拌1 h。將混合物加入到乙基4-氰基-5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸酯 中間體 43（0.034 g，0.12 mmol）中並且將所得混合物加熱至60°C 22 h，然後冷卻至室溫。添加酒石酸（30%，aq，2 mL），並且將混合物用EtOAc（5 mL）萃取。濃縮有機層，並且將殘餘物藉由二氧化矽正相快速層析法（梯度：庚烷中的0%-100% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（22 mg，47%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 21H 17FN 3O 3的計算值：378.1248，發現值：378.1248；旋轉異構物混合物, 主要:次要比率1.2:1: 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 2.08 (p), 2.26 – 2.39 (m), 3.42 – 3.56 (m), 3.56 – 3.7 (m), 3.75 – 3.9 (m), 4 – 4.13 (m), 4.27 (dd), 7.19 – 7.29 (m), 7.29 – 7.4 (m), 7.44 – 7.6 (m), 7.66 (ddd), 10.78 (s)., 光譜中的質子總數: 16。
類似於 實例 13，使用合適的市售胺，由乙基4-氰基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸酯 中間體 44製備下面的 實例 14-29。將胺的HCl-和AcOH-鹽溶解在MeOH中，通過5 g ISOLUTE NH 2離子交換柱並在使用前濃縮。粗產物按規定方法純化。 實例 14 ： 3-(4-(3-(4- 氟苯氧基 ) 丙基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（24 mg，37%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 24H 21F 4N 4O 4的計算值：505.1494，發現值：505.1486； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 2.04 (p, 2H), 2.7 – 2.82 (m, 6H), 3.81 – 3.92 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 6.86 – 6.93 (m, 2H), 6.95 – 7.03 (m, 2H), 7.31 (ddd, 1H)。 實例 15 ： 3-(4-( 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（9 mg，16%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 20H 15F 3N 5O 3的計算值：430.1122，發現值：430.1126； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 3.68 (dt, 4H), 3.93 (q, 4H), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.09 – 8.17 (m, 1H)。 實例 16 ： 3-(4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（25 mg，43%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 22H 18F 3N 4O 4的計算值：459.1274，發現值：459.1258； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 3.27 (dt, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.89 – 3.99 (m, 4H), 6.46 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.35 (ddd, 1H)。 實例 17 ： 5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-3-(4-(3-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-b] 嗒 𠯤 -6- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（20 mg，29%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 21H 13F 6N 8O 3的計算值：539.1008，發現值：539.1016； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 3.85 (dt, 4H), 4.01 (dt, 4H), 7.36 (ddd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H)。 實例 18 ： 3-(5- 氟異吲哚啉 -2- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（12 mg，27%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 19H 10F 4N 3O 3的計算值：404.0652，發現值：404.0638；旋轉異構物的混合物，主要 : 次要比率1 : 1： 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 5.00 (d), 5.26 (d), 7.04 – 7.14 (m), 7.17 (d), 7.31 – 7.45 (m), 光譜中的質子總數: 8。 實例 19 ： N -( 三級丁基 )-4- 氰基 - N-( 吡啶 -2- 基甲基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲醯胺
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 A（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（2 mg，4%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 21H 18F 3N 4O 3的計算值：431.1326，發現值：431.1334； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 1.39 (s, 9H), 4.85 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.88 (s, 1H)。 實例 20 ： 3-(3- 環丙基 -1- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -5- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 U純化，以給出標題化合物（12 mg，23%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 21H 17F 3N 5O 3的計算值：444.1278，發現值：444.1276；旋轉異構物的混合物：主要:次要比率 2:1： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 0.64 – 0.68 (m), 0.7 – 0.73 (m), 0.73 – 0.77 (m), 0.81 – 0.85 (m), 1.66 (tt), 1.79 (tt), 2.79 (q), 3.91 (t), 3.98 (t), 4.68 (s), 4.72 (s), 7.48 – 7.56 (m), 11.86 (s), 光譜中的質子總數: 13。 實例 21 ： (S)-3-(3-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（18 mg，36%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 21H 14ClF 3N 3O 3的計算值：448.0670，發現值：448.0682；旋轉異構物的混合物：主要:次要比率 1:1： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 2.06 (p), 2.26 – 2.39 (m), 3.42 – 3.55 (m), 3.56 – 3.68 (m), 3.75 – 3.88 (m), 3.99 – 4.12 (m), 4.26 (dd), 7.33 – 7.44 (m), 7.45 – 7.56 (m), 11.81 (s). 光譜中的質子總數: 13。 實例 22 ： 3-((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（5 mg，9%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 17H 15F 3N 3O 4的計算值：382.1008，發現值：382.1008； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1.16 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.61 – 2.71 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.6 – 3.75 (m, 2H), 4.13 (dt, 1H), 4.50 (dt, 1H), 7.34 (ddd, 1H)。 實例 23 ： 3-(4-( 苯并 [ d] 㗁唑 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（23 mg，38%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 22H 15F 3N 5O 4的計算值：470.1070，發現值：470.1048； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 3.84 (dt, 4H), 4.00 (q, 4H), 7.08 (td, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.29 – 7.4 (m, 3H)。 實例 24 ： 3-(4-(4-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（5 mg，7%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 25H 18F 4N 5O 4的計算值：528.1290，發現值：528.1276； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1.9 – 2.16 (m, 4H), 3.10 (td, 1H), 3.38 – 3.49 (m, 1H), 4.3 – 4.46 (m, 2H), 4.80 – 4.87 (m, 1H, 被溶劑遮蔽OH), 6.97 (s, 1H), 7.04 – 7.14 (m, 2H), 7.29 – 7.38 (m, 1H), 7.46 – 7.53 (m, 2H)。 實例 25 ： 3-(4-((5- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（32 mg，53%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 22H 18F 3N 4O 5的計算值：475.1224，發現值：475.1216； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1.82 – 1.94 (m, 2H), 2.06 – 2.16 (m, 2H), 3.73 (ddd, 1H), 3.77 – 3.87 (m, 4H), 3.96 (ddd, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 5.19 – 5.27 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.29 – 7.39 (m, 2H), 7.77 (d, 1H)。 實例 26 ： 3-(4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（9 mg，16%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 17H 12F 6N 3O 4的計算值：436.0726，發現值：436.0732； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1.79 – 1.93 (m, 4H), 3.24 (td, 1H), 3.56 (td, 1H), 4.15 – 4.25 (m, 1H), 4.59 – 4.7 (m, 1H), 7.32 (ddd, 1H)。 實例 27 ： 3-(3- 環丙基 -3- 氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（10 mg，23%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 17H 12F 4N 3O 3的計算值：382.0810，發現值：382.0816； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 0.49 – 0.58 (m, 2H), 0.63 – 0.73 (m, 2H), 1.44 (dddd, 1H), 4.14 – 4.28 (m, 2H), 4.5 – 4.66 (m, 2H), 7.33 (ddd, 1H)。 實例 28 ： 5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-3-(3-( 三氟甲基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 U純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（10 mg，24%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 15H 8F 6N 3O 3的計算值：392.0464，發現值：392.0450； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1H NMR δ 3.65 (m, 1H), 4.21–4.26 (m, 1H), 4.41–4.48 (m, 1H), 4.59–4.66 (m, 1H), 4.77–4.83 (m, 1H), 7.15 (ddd, 1H)。 實例 29 ： 3-(7- 氰基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 羰基 )-5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -4- 甲腈
將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（17 mg，34%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 21H 12F 3N 4O 3的計算值：425.0856，發現值：425.0828；旋轉異構物的混合物，主要:次要比率1.5:1： 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 3.10 (t), 4.04 (td), 4.97 (s), 5.04 (s), 7.35 (dddd), 7.40 (dd), 7.53 (s), 7.56 (dd), 7.66 (s), 光譜中的質子總數: 10。 實施方式 30 ： 2-(5-(2- 溴 -3,4,6- 三氟 -5- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 羰基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -5- 甲腈
將2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲腈 實例 66（0.006 g，0.01 mmol）和NBS（5 mg，0.03 mmol）在AcOH（0.5 mL）中之混合物在80°C攪拌1 h。將混合物濃縮，並且將殘餘物粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（3 mg，42%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 11BrF 3N 4O 3的計算值：478.9960, 發現值：478.9970；旋轉異構物的混合物，主要:次要比率2:1： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 3.09 (q), 3.87 (t), 4.01 (t), 4.85 (s), 4.93 (s), 7.40 (t), 7.46 (t), 7.50 (d), 7.67 (d), 7.75 (dd), 12.08 (s), 光譜中的質子總數: 10。 實例 31 ： 2-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 羰基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 甲腈
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（38 mg，0.15 mmol）、HATU（111 mg，0.29 mmol）和DMF（0.5 mL）在小瓶中混合。添加溶解在DMF（0.5 mL）中之1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲腈HCl（28 mg，0.15 mmol），然後添加DIPEA（153 µL，0.88 mmol）。將所得黃色溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC、製備方法A（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（15 mg，26%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 12F 3N 4O 3的計算值：401.0856, 發現值：401.0834；旋轉異構物的混合物，主要 : 次要比率：1:0.6： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 2.97 (2H, dt), 3.79 (1.2H, t), 3.92 (0.8H, t), 4.84 (0.8H, s), 4.94 (1.2H, s), 7.52 (0.6H, d), 7.31 (0.4H, d) 7.62–7.75 (3H, m), 11.71 (1H, s)。光譜中的質子總數：11。 實例 32 ： (2,2,6,6- 四甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（40 mg，0.15 mmol）、HATU（70 mg，0.18 mmol）和DMF（1 mL）在小瓶中混合。添加DIPEA（0.081 ml，0.46 mmol），然後添加2,2,6,6-四甲基𠰌啉（33 mg，0.23 mmol）。將所得黃色溶液在室溫攪拌2 h。將反應混合物用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC、製備方法B（梯度：5%-95%）純化，以給出標題化合物（17 mg，29%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 17H 19F 3N 3O 4的計算值：386.1322, 發現值：386.1324； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.09 (6H, s), 1.17 (6H, s), 3.32 (2H, s), 3.49 (2H, s), 6.99–7.12 (1H, m)。 實例 33 ： ( R)-(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 甲酮
在0°C將DCM中的BBr 3（1M，122 µL，0.12 mmol）滴加到( R)-(3-苯基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲酮 中間體 3（17 mg，0.04 mmol）在DCM（0.8 mL）中之溶液中。將反應在室溫攪拌2.5 h。用DCM稀釋黃色反應混合物，並且小心添加水。分離有機相。將1 M KHSO 4添加到水相中，並將其用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並濃縮得到白色固體。將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：25%-65%）純化，以給出標題化合物（12 mg，73%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 21H 17F 3NO 2S: 404.0926，發現值：404.0924；旋轉異構物的混合物： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.95–2.21 (1H, m), 2.23–2.44 (1H, m), 3.42–3.64 (2H, m, 與水峰重疊 ), 3.77 (1H, t), 3.84–4.08 (1H, m), 4.23 (1H, t), 7.21–7.3 (1H, m), 7.3–7.49 (5H, m), 7.54–7.73 (2H, m), 11.17 (1H, bs), 光譜中的質子總數: 16。 一般製備 A
將適當的胺（0.08 mmol，2當量）添加到在DMF中之5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（0.08-0.2 M，0.04 mmol，1當量）和在DMF中之HATU（0.15-0.4 M，0.08 mmol，2當量）的溶液中。添加DIPEA（0.23 mmol，6當量）並將反應在室溫振盪20 h。在減壓下除去溶劑並將粗產物溶解在DMSO（0.3 mL）中，過濾並使用以下方法之一藉由製備型HPLC純化；製備方法F、G、H或I（梯度2%-94%）。 [ 表 1] ：
實例 34-76按照 一般製備 A中的描述使用下表中描述的合適的胺進行製備。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。
實例編號 結構 名稱 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
34 ( S)-6-乙基-4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-2-酮 C 15H 14F 3N 4O 4的計算值：371.0962，發現值：371.0952 F
35 (3-異丙基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 16H 17F 3N 3O 4的計算值：372.1166，發現值：372.1154 F
36 ((3 R,5 S)-3,5-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008，發現值：358.1004 G
37 ((3 R,5 S)-3,5-二甲基哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 16H 17F 3N 3O 3的計算值：356.1216，發現值：356.1202 G
38 ((2 R,5 S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 15H 15F 3N 3O 3的計算值：342.1060，發現值：342.1030 F
39 𠰌啉代(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 13H 11F 3N 3O 4的計算值：330.0696，發現值：330.0674 G
40 硫代𠰌啉代(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 13H 11F 3N 3O 3S的計算值：346.0468，發現值：346.0456 G
41 (六氫環戊[ b][1,4]㗁𠯤-4(4a H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 16H 15F 3N 3O 4的計算值：370.1008，發現值：370.0992 F
42 3-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-2-基)苯甲腈 C 20H 15F 3N 5O 3的計算值：430.1122，發現值：430.1122 H
43 (8,8- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮 C 16H 13F 5N 3O 3的計算值：390.0872，發現值：390.0848 F
44 哌啶-1-基(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 14H 13F 3N 3O 3的計算值：328.0904，發現值：328.0896 F
45 (6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 17H 17F 3N 3O 4的計算值：384.1166，發現值：384.1180 F
46 ( S)-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)(2-(三氟甲基)𠰌啉代)甲酮 C 14H 10F 6N 3O 4的計算值：398.0570，發現值：398.0558 F
47 (2-異丁基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 17H 19F 3N 3O 4的計算值：386.1322，發現值：386.1284 F
48 (3,3-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008，發現值：358.0990 F
49 ( R)-(2-(氟甲基)𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 14H 12F 4N 3O 4的計算值：362.0758，發現值：362.0742 F
50 ((2 R,5 R)-2,5-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008，發現值：358.0982 F
51 ( R)-(7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008，發現值：358.0994 F
52 (5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 16H 15F 3N 3O 4的計算值：370.1008，發現值：370.1006 F
53 (1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 17H 17F 3N 3O 5的計算值：400.1114，發現值：400.1104 F
54 ((2 S,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008，發現值：358.1012 G
55 (4-(4-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 18F 3N 4O 4的計算值：435.1274，發現值：435.1276 I
56 4-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌啶-4-基)苯甲腈 C 21H 16F 3N 4O 3的計算值：429.1168，發現值：429.1172 G
57 (4-(3-(4-氟苯氧基)丙基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 22H 21F 4N 4O 4的計算值：481.1494，發現值：481.1500 G
58 (4-(吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 18H 15F 3N 5O 3的計算值：406.1122，發現值：406.1126 G
59 4-(1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈 C 19H 12F 3N 4O 3的計算值：401.0856，發現值：401.0858 I
60 (3-苯基氮雜環丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 18H 13F 3N 3O 3的計算值：376.0904，發現值：376.0906 G
61 (4-(3-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 18F 3N 4O 4的計算值：435.1274，發現值：435.1276 I
62 (4-苯基-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 15F 3N 3O 3的計算值：402.1060，發現值：402.1060 G
63 N-(3-氰基苯基)- N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 MS m/z(ESI) [M-H] -373.1 G
64 (3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 18H 13F 3N 3O 3的計算值：376.0904，發現值：376.0904 G
65 (5-氟異吲哚啉-2-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 17H 10F 4N 3O 3的計算值：380.0652，發現值：380.0654 I
66 2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲腈 C 19H 12F 3N 4O 3的計算值：401.0856，發現值：401.0862 I
67 (4-(3-氯-5-(2-甲基-2 H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 16ClF 3N 9O 3的計算值：522.1012，發現值：522.1020 I
68 (4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 18F 3N 4O 5的計算值：451.1224，發現值：451.1230 G
69 (4-(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 18BrF 3N 5O 4的計算值：528.0488，發現值：528.0490 H
70 (4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 19H 16F 3N 4O 4的計算值：421.1118，發現值：421.1122 H
71 N-((5,6-二甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)- N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 C 20H 17F 3N 5O 3的計算值：432.1278，發現值：432.1280 I
72 (4-(苯并[ d]㗁唑-2-基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 15F 3N 5O 4的計算值：446.1070，發現值：446.1076 H
73 N-甲基- N-((5-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-2-基)甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 C 19H 15F 3N 5O 3的計算值：418.1122，發現值：418.1124 I
74 (3-(4-氟苯基)氮雜環丁烷-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 18H 12F 4N 3O 3的計算值：394.0810，發現值：394.0810 I
75 N-異丙基- N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 C19 H18 F3 N4 O3的計算值：407.1326，發現值：407.1330 G
76 (3-丙基吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 16H 17F 3N 3O 3的計算值：356.1216，發現值：356.1214 I
一般製備 B
將DMF中之5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（0.4 M，0.06 mmol，1當量），然後是DIPEA（0.35 mmol，6當量）和DMF中之HATU（0.47 M，0.12 mmol，2當量）添加到含有適當胺（0.12 mmol，2當量）的小瓶中。將該反應混合物在室溫振盪過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO（0.3 mL）中，並使用以下方法之一藉由製備型HPLC純化；製備方法F、G、H或I（梯度2%-94%）。 [ 表 2]
實例 77-84如 一般製備 B中所述，使用適當的胺作為游離鹼或作為相應的HCl鹽合成和純化。如果沒有另外說明，則胺係可商購的。
實例編號 結構 名稱 HRMS (ESI) m/z[M+H] + 純化方法
77 (1-苯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 15F 3N 3O 3的計算值：402.1060，發現值：402.1062 G
78 N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)- N-甲基-5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲醯胺 C 19H 17F 3N 3O 4的計算值：408.1166，發現值：408.1162 H
79 (3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 19H 14F 4N 3O 4的計算值：424.0914，發現值：424.0920 G
80 4-苯基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌啶-4-甲腈 C 21H 16F 3N 4O 3的計算值：429.1168，發現值：429.1166 G
81 (4-苯基哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 19H 16F 3N 4O 3的計算值：405.1168，發現值：405.1170 G
82 2-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯甲腈 C 20H 15F 3N 5O 3的計算值：430.1122，發現值：430.1124 G
83 4-(4-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)哌𠯤-1-基)苯甲腈 C 20H 15F 3N 5O 3的計算值：430.1122，發現值：430.1124 H
84 (4-(2-甲氧基苯基)哌𠯤-1-基)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 C 20H 18F 3N 4O 4的計算值：435.1274，發現值：435.1276 G
實例 85 ： 3-(1-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯甲腈
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（93 mg，0.36 mmol）、HATU（272 mg，0.72 mmol）和DMF（3 mL）在小瓶中混合。添加3-(氮雜環丁烷-3-基)苯甲腈HCl（80 mg，0.41 mmol），然後添加DIPEA（375 µL，2.15 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾並藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度20%-60%）純化。合併純級分並蒸發MeCN。將剩餘的水相用EtOAc（×2）萃取。將合併的有機層濃縮，以給出黃色油狀物，將其藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度30%-80%）純化。將相關級分合併並蒸發。將殘餘物溶解在MeCN中並藉由製備型HPLC、製備方法J（梯度15%-55%）純化。將純級分合併並藉由冷凍乾燥過夜蒸發。將殘餘物溶解在EtOAc中，用1 M KHSO 4洗滌。將水相用EtOAc（×2）萃取。將有機層合併並蒸發。將殘餘物溶解於MeCN/水中並冷凍乾燥過夜以給出呈白色固體狀的標題化合物（8.4 mg，6%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 12F 3N 4O 3的計算值：401.0856, 發現值：401.0846； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) 7.97 – 8.02 (1H, m), 7.73 – 7.82 (2H, m), 7.58 (1H, t), 7.38 (1H, s), 4.94 (1H, t), 4.49 – 4.62 (2H, m), 4.03 – 4.21 (2H, m)。 實例 86 ： 2-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 羰基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 甲腈
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（80 mg，0.31 mmol）、HATU（234 mg，0.62 mmol）和DMF（1 mL）在小瓶中混合。添加1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲腈（54 mg，0.34 mmol），然後添加DIPEA（322 µL，1.85 mmol）。將所得黃色溶液在室溫攪拌4 h。將反應混合物過濾並藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度15%-55%）純化。合併純級分並蒸發MeCN。將剩餘的水相用EtOAc（×2）萃取。濃縮合併的有機層以給出米色油狀物。將該油狀物溶於MeCN中並添加水。將化合物冷凍乾燥過夜以給出固體。添加水以給出漿液，將其超音波處理5 min。將漿液冷凍乾燥過夜，以給出呈米色固體的標題化合物（76 mg，62%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 12F 3N 4O 3的計算值：401.0856, 發現值：401.0838；旋轉異構物的混合物：主要:次要比率：1:0.6； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.01 (2H, dt), 3.79 (1.2H, t), 3.93 (0.8H, t), 4.79 (0.8H, s), 4.90 (1.2H, s), 7.4–7.49 (1H, m), 7.5–7.64 (1H, m), 7.64–7.71 (1H, m), 7.84 (1H, s), 11.81 (1H, bs)。光譜中的質子總數：11。 實例 87 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將(2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（0.520 g，4.51 mmol）懸浮在乾甲苯（12 mL）並且在N 2（g）氣氛下添加甲苯中之Me 3Al（2 M，4.34 mL，8.68 mmol），並將所得混合物在室溫攪拌1 h。將上述混合物添加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（1 g，3.47 mmol）在甲苯（12 mL）中之攪拌漿液中。將所得溶液加熱至60°C持續20 h。將混合物冷卻至室溫，添加酒石酸（30%，aq，100 mL）並用EtOAc萃取混合物。將有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：20%-80%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（1.01 g，81%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008, 發現值：358.0978； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1.14 (3H, d), 1.25 (3H, d), 2.65 (1H, dd), 2.96 (1H, dd), 3.57–3.79 (2H, m), 3.98 (1H, dt), 4.52 (1H, dt), 7.43–7.67 (1H, m)。 實例 88 ： ((2 R,6 R)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
類似於 實例 87從(2 R,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉和乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1製備標題化合物。將粗產物藉由製備型HPLC、 製備方法 D（梯度20%-80%）純化，以給出標題化合物（59 mg，48%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008, 發現值：358.1008； 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 1.20 (3H, d), 1.26 (3H, d), 3.43 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.76 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 4.02–4.1 (1H, m), 4.1–4.18 (1H, m), 7.46–7.64 (1H, m)。 實例 89 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 甲酮
類似於 實例 33從((2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)異㗁唑-3-基)甲酮 中間體 18但使用在DCM（1 M）中之6當量BBr 3來製備標題化合物。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度15%-55%）純化，以給出標題化合物（74 mg，57%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 16F 3N 2O 4的計算值：357.1056, 發現值：357.1066； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.05 (3H, d), 1.16 (3H, d), 2.55 (1H, dd, 與水峰重疊), 2.88 (1H, dd), 3.52–3.62 (2H, m), 3.90 (1H, dt), 4.38 (1H, td), 7.14 (1H, d), 7.48–7.57 (1H, m), 11.47 (1H, s)。
以下化合物， 實例 90-111，也藉由類似於上文所述之方法製備。 實例 90 ： (5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )(5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 ) 甲酮
將甲基5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸酯 中間體 20（100 mg，0.42 mmol）和5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷（160 mg，1.26 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液在80°C攪拌4 h。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：38%-50%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（42 mg，30%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 17FN 3O 4的計算值：334.1198, 發現值：334.1176； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.54 - 1.85 (2 H, m) 1.87 - 2.12 (4 H, m) 3.58 - 3.67 (3 H, m) 3.71 (1 H, s) 3.91 - 4.02 (2 H, m) 7.35 - 7.47 (1 H, m) 7.47 - 7.56 (1 H, m) 7.61 - 7.70 (1 H, m) 10.49 - 10.75 (1 H, m)。 實例 91 ： 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )- N- 甲基 - N-(1- 苯基 -1 H- 四唑 -5- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 甲醯胺
在25°C在N 2（g）氣氛下將Me 3Al（庚烷中1 M，2.52 mL，2.52 mmol）滴加到甲基5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸酯 中間體 20（200 mg，0.84 mmol）和 N-甲基-1-苯基-1 H-四唑-5-胺 中間體 45（441 mg，2.52 mmol）在DCM（2 mL）和THF（10 mL）中之混合物中。將所得混合物在25°C攪拌3天。將反應混合物倒入0.1 M HCl（100 mL）中，並且用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將固體藉由製備型HPLC、製備方法V（梯度：50%-65%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（112 mg，35%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 17H 13FN 7O 3的計算值：382.1058，發現值：382.1036； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 3.35 (3 H, s) 7.32 - 7.45 (2 H, m) 7.47 - 7.64 (6 H, m) 10.65 (1 H, s)。 實例 92 ： 5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )- N- 甲基 - N-(1- 苯基 -1 H- 四唑 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 甲醯胺
將Me 3Al（己烷中2 M，3425 µl，6.85 mmol）添加到乙基5-(4-氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 39（288 mg，1.14 mmol）和 N-甲基-1-苯基-1 H-四唑-5-胺 中間體 45（200 mg，1.14 mmol）在THF（20 mL）中之混合物中。將所得混合物在60°C攪拌16 h。將反應混合物倒入2 M HCl（10 mL）中，並且用EtOAc（3 × 25 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗橙色油狀物藉由二氧化矽快速層析法（梯度：PE中40%-50% EtOAc）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.225 g，51%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 17H 13FN 7O 3的計算值：382.1058, 發現值：382.1058； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.45 (3H, s), 7.22-7.30 (1H, m), 7.44 – 7.57 (2H, m), 7.62 (5H, s)。 實例 93 ： ( S)-(3- 苯氧基吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將( S)-3-苯氧基吡咯啶（250 mg，1.53 mmol）添加到DIPEA（990 mg，7.66 mmol）、HATU（1165 mg，3.06 mmol）和5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（598 mg，2.30 mmol）在DMF（5 mL）中之混合物中。將反應混合物在25°C劇烈攪拌3 h。將反應混合物用水（50 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並蒸發。將固體藉由製備型HPLC，製備方法Z（梯度：50%-65%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（0.040 g，6%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 15F 3N 3O 4的計算值：406.1008, 發現值：406.1008； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.09 - 2.37 (2 H, m) 3.52 - 4.17 (4 H, m) 5.05 - 5.22 (1 H, m) 6.88 - 7.04 (3 H, m) 7.23 - 7.37 (2 H, m) 7.52 - 7.72 (1 H, m)。 實例 94 ： (3-( 苄基氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將3-(苄基氧基)哌啶（1 g，5.23 mmol）添加到DIPEA（3.38 g，26.14 mmol）、HATU（3.98 g，10.46 mmol）和5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（2.040 g，7.84 mmol）在DMF（20 mL）中之混合物中。將反應混合物在25°C劇烈攪拌3 h。將反應混合物用水（50 mL）淬滅並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並蒸發。將固體藉由製備型HPLC，製備方法X（梯度：28%-38%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（33.5 mg，1%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 21H 19F 3N 3O 4的計算值：434.1322, 發現值：434.1314； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.37 - 1.56 (1 H, m) 1.66 - 1.98 (2 H, m) 3.37 - 3.65 (4 H, m) 3.73 - 3.84 (2 H, m) 4.41 (1 H, s) 4.49 - 4.67 (1 H, m) 6.76 - 7.92 (5 H, m)。 實例 95 ： ( R)-(3-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下將COMU（884 mg，2.06 mmol）添加到( R)-3-(4-氯苯基)吡咯啶（250 mg，1.38 mmol）、5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（358 mg，1.38 mmol）和DIPEA（2.40 mL，13.76 mmol）在DMF（2.5 mL）中之混合物中。將所得混合物在25°C攪拌2 h。將反應混合物用飽和鹽水（50 mL）淬滅，並用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將黃色油狀物藉由快速層析法在C18柱（梯度：水中40%-60% MeCN）上純化，以給出呈黃色固體的標題化合物（0.076 g，13%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 14ClF 3N 3O 3的計算值：424.0670, 發現值：424.0668； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.96 - 2.15 (1 H, m) 2.25 - 2.39 (1 H, m) 3.40 - 3.99 (4 H, m) 4.02 - 4.22 (1 H, m) 7.30 - 7.46 (4 H, m) 7.59 - 7.78 (1 H, m) 11.68 (1 H, s)。 實例 96 ： (3- 苯基吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在25°C在N 2（g）氣氛下將Me 3Al（甲苯中2 M，3460 µL，6.92 mmol）添加到5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（300 mg，1.15 mmol）和3-苯基吡咯啶（340 mg，2.31 mmol）在THF（3 mL）中之混合物中。將所得溶液在60°C攪拌3 h。將反應混合物用2 M HCl酸化然後濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並且依次用水和飽和NaHCO 3洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法E，（梯度：55%-70%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.030 g，6%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 15F 3N 3O 3的計算值：390.1060, 發現值：390.1070； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.04 - 2.13 (1 H, m) 2.29 - 2.36 (1 H, m) 3.46 - 3.51 (1 H, m) 3.55 - 3.65 (1 H, m) 3.73 - 3.86 (1 H, m) 3.90 - 3.99 (1 H, m) 4.06 - 4.20 (1 H, m) 7.21 - 7.29 (1 H, m) 7.30 - 7.41 (4 H, m) 7.58 - 7.71 (1 H, m) 11.61 - 11.77 (1 H, m)。 實例 97 ： (3-( 苄基氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在25°C在N 2（g）氣氛下將Me 3Al（甲苯中2 M，4613 µL，9.23 mmol）添加到在DMF（5 mL）中之5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（400 mg，1.54 mmol）和3-(苄基氧基)吡咯啶（273 mg，1.54 mmol）中。將所得溶液在25°C攪拌2 h。將反應混合物用2 M HCl酸化然後濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並依次用水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出粗產物，將其藉由製備型HPLC，製備方法V（梯度：50%-62%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.048 g，7%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 17F 3N 3O 4的計算值：420.1166, 發現值：420.1168； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.99 - 2.22 (2 H, m) 3.53 - 3.88 (4 H, m) 4.23 - 4.36 (1 H, m) 4.45 - 4.65 (2 H, m) 7.26 - 7.45 (5 H, m) 7.49 - 7.73 (1 H, m) 11.43 (1 H, s)。 實例 98 ： ( R)-(3- 苯氧基吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在0°C在N 2（g）氣氛下，將( R)-3-苯氧基吡咯啶（300 mg，1.84 mmol）添加到5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（1.195 g，4.60 mmol）、HATU（1.398 g，3.68 mmol）和DIPEA（963 µl，5.51 mmol）在DMF（10 mL）中之混合物中。將所得混合物在25°C攪拌3 h。將反應混合物濃縮、用DCM（50 mL）稀釋、並依次用水（3 × 50 mL）和飽和鹽水（3 × 50 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM:MeOH，20:1）純化，然後藉由製備型HPLC，製備方法N（梯度：50%-65%）純化，以給出粗化合物。將粗品用DCM（100 mL）稀釋，並且依次用飽和NaHCO 3（3 × 100 mL）和水（3 × 100 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。由於殘餘物仍含有雜質，將其再次用DCM稀釋並如上所述用飽和NaHCO 3和水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以給出呈白色固體的標題化合物（0.031 g，34%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 15F 3N 3O 4的計算值：406.1008, 發現值：406.1040； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.12 - 2.32 (2 H, m) 3.59 - 3.71 (1 H, m) 3.72 - 4.10 (3 H, m) 5.15 (1 H, br s) 6.90 - 7.06 (3 H, m) 7.24 - 7.39 (2 H, m) 7.57 - 7.77 (1 H, m) 11.52 (1 H, br s)。 實例 99 ： N -(1- 環己基 -1 H- 吡唑 -5- 基 )-5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 甲醯胺
將1-環己基-1 H-吡唑-5-胺（120 mg，0.73 mmol）添加到HATU（387 mg，1.02 mmol）、DIPEA（634 µL，3.63 mmol）和5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸 中間體 34（211 mg，0.94 mmol）在DMF（5 mL）中之混合物中。將所得混合物在25°C攪拌3 h。添加水並將水層用EtOAc（×3）萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO 3（aq，×2）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，1:1）隨後快速層析法在C18柱上（梯度：水中的0%-100% MeCN）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.072 g，26%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 20FN 4O 3的計算值：371.1514, 發現值：371.1514； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.09 - 1.42 (3 H, m) 1.64 (1 H, br d) 1.69 - 1.93 (6 H, m) 4.01 - 4.18 (1 H, m) 6.21 (1 H, d) 7.32 - 7.40 (1 H, m) 7.41 - 7.48 (3 H, m) 7.51 (1 H, dd) 10.43 (1 H, br s) 10.74 (1 H, br s)。 實例 100 ： N-((1- 環己基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 㗁唑 -5- 甲醯胺
將2,6-二甲基吡啶（130 µL，1.12 mmol）添加到2-(4-氟-3-羥基苯基)㗁唑-5-甲酸 中間體 41（50 mg，0.22 mmol）、(1-環己基-1 H-吡唑-5-基)甲胺（40.2 mg，0.22 mmol）和HATU（94 mg，0.25 mmol）在DMF（2.11 mL）中之混合物中。將反應在室溫放置過夜。將反應用EtOAc（20 mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（10 mL）和鹽水（3 × 10 mL）洗滌。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC、製備方法SFC-A（梯度：5%-90%）純化，以給出標題化合物（10.90 mg，12%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 22FN 4O 3的計算值：385.1670, 發現值：385.1660； 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.32 – 7.37 (m, 2H), 6.17 (d, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.2 – 4.26 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 1.74 – 1.83 (m, 6H), 1.64 (d, 1H), 1.35 (qt, 2H), 1.17 (qt, 1H)。 實例 101 ： ( R)-(5-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 基 )(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
將( R)-3-苯基吡咯啶（100 mg，0.68 mmol）添加到COMU（291 mg，0.68 mmol）、DIPEA（263 mg，2.04 mmol）和5-(4-氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸 中間體 34（182 mg，0.82 mmol）在DMF（5 mL）中之混合物中。將反應混合物在25°C劇烈攪拌3 h。在減壓下除去溶劑，並且將粗產物藉由快速層析法在C18柱上（梯度：水中的0%-60% MeCN）純化，然後藉由製備型HPLC，製備方法Y（梯度：32%-62%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.037 g，15%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 18FN 2O 3的計算值：353.1296, 發現值：353.1304； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.96 - 2.18 (1 H, m) 2.22 - 2.43 (1 H, m) 3.42 - 3.68 (2 H, m) 3.71 - 3.88 (1 H, m) 3.93 - 4.10 (1 H, m) 4.23 (1 H, dd) 6.90 - 7.82 (9 H, m)。 實例 102 ： (3 H- 螺 [ 異苯并呋喃 -1,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在0°C在N 2（g）氣氛下將DIC（89 µL，0.57 mmol）添加到3 H-螺[異苯并呋喃-1,3'-吡咯啶]（50 mg，0.29 mmol）、5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（74.2 mg，0.29 mmol）在DMF（1 mL）中之混合物中。將所得混合物在25°C攪拌16 h。將反應混合物用飽和NaHCO 3（25 mL）稀釋並用EtOAc（3 × 25 mL）淬滅。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由快速層析法在C18柱（梯度：水中60%-70% MeCN）上純化，以給出呈白色固體的標題化合物（9 mg，7%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 15F 3N 3O 4的計算值：418.1008, 發現值：418.1014； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.13 - 2.26 (1 H, m) 2.37 - 2.48 (1 H, m) 3.66 - 4.01 (3 H, m) 4.06 (1 H, t) 4.97 - 5.18 (2 H, m) 7.27 - 7.42 (3 H, m) 7.44 - 7.62 (2 H, m)。 實例 103 ： ( S)-(3-(4- 氯苯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將( S)-3-(4-氯苯基)吡咯啶（200 mg，1.10 mmol）添加到DIPEA（427 mg，3.30 mmol）、HATU（837 mg，2.20 mmol）和5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（430 mg，1.65 mmol）在DMF（10 mL）中之混合物中。將反應混合物在室溫劇烈攪拌3 h，然後用飽和鹽水（50 mL淬滅），並且用EtOAc（3 × 50 mL）萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾並蒸發。將黃色油狀物藉由製備型HPLC，製備方法Y，（梯度：28%-38%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.039 g，8%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 14ClF 3N 3O 3的計算值：424.0670, 發現值：424.0676； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.96 - 2.17 (1 H, m) 2.25 - 2.42 (1 H, m) 3.41 - 3.99 (4 H, m) 4.12 (1 H, ddd) 7.29 - 7.51 (4 H, m) 7.53 - 7.82 (1 H, m) 11.73 (1 H, br s)。 實例 104 ： ( R)-(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 異㗁唑 -3- 基 ) 甲酮
在20°C將EDC（118 mg，0.62 mmol）和HOBt（83 mg，0.62 mmol）添加到5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)異㗁唑-3-甲酸 中間體 37（80 mg，0.31 mmol）、( R)-3-苯基吡咯啶（45.4 mg，0.31 mmol）、DIPEA（162 µL，0.93 mmol）和DMAP（7.54 mg，0.06 mmol）在DMF中（2 mL）中之混合物中。將所得溶液在N 2（g）氣氛下於60°C攪拌3 h。將反應混合物濃縮，用EtOAc（25 mL）稀釋並用水（25 mL）洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH:DCM，1:10）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法N（梯度：45%-55%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.018 g，15%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 20H 16F 3N 2O 3的計算值：389.1108, 發現值：389.1094； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.96 - 2.19 (1 H, m) 2.30 - 2.43 (1 H, m) 3.40 - 4.29 (5 H, m) 7.16 (1 H, d) 7.22 - 7.31 (1 H, m) 7.31 - 7.39 (4 H, m) 7.40 - 7.64 (1 H, m) 11.56 (1 H, br s)。 實例 105 ： N , N- 二甲基 -1-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 噻吩 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在0°C在N 2（g）氣氛下將BBr 3（DCM中1 M，0.2 mL，0.20 mmol）滴加至在DCM（1 mL）中之 N, N-二甲基-1-(5-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻吩-2-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺 中間體 48（50 mg，0.12 mmol）中。將所得混合物在20°C攪拌8 h。將反應混合物用MeOH（2 mL）淬滅。將殘餘物藉由製備型TLC（MeOH:DCM，1:10）純化，隨後藉由製備型HPLC，製備方法N（梯度：31%-44%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.014 g，29%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 18H 18F 3N 2O 3S的計算值：399.0984，發現值：399.0976；旋轉異構物的混合物： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.69 - 1.84 (1 H, m) 1.89 - 2.11 (2 H, m) 2.14 - 2.31 (1 H, m) 2.76 - 2.88 (3 H, m) 2.96 - 3.17 (3 H, m) 3.53 - 3.72 (0.4 H, m) 3.78 - 4.02 (1.6 H, m) 4.96 (0.8 H, dd) 5.27 (0.2 H, dd) 7.18 - 7.79 (3 H, m) 11.27 (1 H, s)。光譜中的質子總數：17。 實例 106 ： 2-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 羰基 ) 異吲哚啉 -5- 甲腈
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（34 mg，0.13 mmol）、HATU（99 mg，0.26 mmol）和DMF（0.5 mL）在小瓶中混合。添加溶解在DMF（0.500 mL）中之異吲哚啉-5-甲腈HCl（23.61 mg，0.13 mmol），然後添加DIPEA（137 µL，0.78 mmol）。將所得黃色溶液在室溫攪拌過夜。將反應混合物用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：15%-60%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.012 g，24%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 18H 10F 3N 4O 3的計算值：387.0700, 發現值：387.0686； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.99 (2H, d), 5.22 (2H, d), 7.56–7.7 (2H, m), 7.77–7.84 (1H, m), 7.91 (1H, d)。 實例 107 ： (4-(3- 異丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2 H)- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下將Me 3Al（甲苯中2 M，0.985 mL，1.97 mmol）添加至在甲苯（2 mL）中之3-異丙基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,2,4-㗁二唑 中間體 51（198 mg，1.02 mmol）中。將所得混合物在室溫攪拌45 min。將混合物添加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體1（227 mg，0.79 mmol）在甲苯（2 mL）中之攪拌漿液中。將所得混合物加熱至60°C 5 h，然後冷卻至室溫。添加酒石酸（30%，aq，12 mL），並且將混合物用EtOAc（×2）萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：35%-75%）純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物（209 mg，61%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 17F 3N 5O 4的計算值：436.1228, 發現值：436.1210；旋轉異構物的混合物： 1H NMR (500 MHz, MeOD) 1.33 (6H, dd), 2.74 – 2.82 (2H, m), 3.03 – 3.12 (1H, m), 3.92 (1.3H, t), 4.05 (0.7 H, t), 4.51 – 4.57 (2H, m), 6.95 – 7 (0.4H, m), 7.07 – 7.11 (0.6H, m), 7.51 – 7.6 (1H, m)。光譜中的質子總數：15。 實例 108 ： ((2 S,6 R)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基 -6- 碘苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將((2 S,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 實施方式 87（29 mg，0.08 mmol）和NIS（73.0 mg，0.32 mmol）在AcOH（2 mL）中之混合物在室溫攪拌20 h。濃縮混合物，並且將殘餘物用MeCN和DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈棕黃色固體的標題化合物（27 mg，68%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 14F 3IN 3O 4的計算值：483.9976, 發現值：483.9962； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 1.22 (3H, d), 1.29 (3H, d), 2.6–2.72 (2H, m), 3.00 (1H, dd), 3.6–3.81 (2H, m), 4.20 (1H, dt), 4.63 (1H, dt)。 實例 109 ： 2-(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基 -6- 碘苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 羰基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -5- 甲腈
將2-(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲腈 實例66（0.149 g,0.24 mmol）和NIS（0.218 g,0.97 mmol）在AcOH（10 mL）中之混合物在室溫攪拌20 h。將混合物濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：20%-80%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.063 mg，50%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 19H 11F 3IN 4O 3的計算值：526.9822, 發現值：526.9808； 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) 3.26 (2H, t), 4.14 (2H, t), 5.01 (2H, s), 7.38 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.59 (1H, d), 9.23 (1H, s)。 實例 110 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(3-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下並在室溫將Me 3Al（甲苯中2 M，0.347 mL，0.69 mmol）滴加到(2 R,6 S)-2,6-二甲基𠰌啉（0.048 mL，0.38 mmol）在無水甲苯（0.5 mL）中之溶液中。在N 2（g）氣氛下將反應混合物在室溫攪拌1 h並且然後在室溫滴加到甲基3-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸酯 中間體 52（80 mg，0.29 mmol）在甲苯（0.75 mL）中之攪拌混合物中。將所得溶液在60°C加熱6 h，然後冷卻至0°C。滴加酒石酸（30%，aq，4 mL），然後用EtOAc（×2）萃取所得混合物。將合併的有機層用H 2O（×2）洗滌，通過相分離器並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法D，（梯度：25%-65%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（52 mg，49%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 15F 3N 3O 4的計算值：358.1008, 發現值：358.1022； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 1.08 (3H, d), 1.17 (3H, d), 2.64 (1H, dd), 2.95 (1H, dd), 3.56–3.66 (2H, m), 4.1–4.17 (1H, m), 4.32–4.38 (1H, m), 7.48 (1H, ddd), 11.50 (1H, s)。 實例 111 ： ((3 R,5 S)-3,5- 二甲基哌啶 -1- 基 )(3-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 甲酮
類似於 實例 110的製備從甲基3-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲酸酯 中間體 52（80 mg，0.29 mmol）和(3 S,5 R)-3,5-二甲基哌啶（44 mg，0.39 mmol）製備標題化合物。將粗產物藉由製備型HPLC，製備方法D，（梯度：35%-75%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（67 mg，65%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 17F 3N 3O 3的計算值：356.1216, 發現值：356.1224； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 0.83 (3H, d), 0.84–0.91 (1H, m), 0.93 (3H, d), 1.57–1.72 (2H, m), 1.77–1.84 (1H, m), 2.42 (1H, t), 2.74 (1H, dd), 3.89–3.96 (1H, m), 4.37–4.45 (1H, m), 7.45 (1H, ddd), 11.47 (1H, s)。 實例 112 ： ((4a R,7a S)- 六氫環戊 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4(4a H)- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將(4a R,7a S)-八氫環戊[ b][1,4]㗁𠯤HCl（0.052 g，0.32 mmol）溶解在MeOH中並通過Isolute NH 2柱（1 g）。將化合物用MeOH洗脫。蒸發MeOH並將殘餘物溶解在乾甲苯（0.5 mL）中。在室溫在N 2（g）氣氛下滴加Me 3Al（甲苯中2 M，0.304 mL，0.61 mmol）。在氮氣下將溶液在室溫攪拌45 min，然後在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.07 g，0.24 mmol）在甲苯（0.6 mL）中之攪拌溶液中。將溶液加熱至60°C 20 h。滴加酒石酸（30%，aq，5 mL）。將混合物用EtOAc萃取。將各相分離並且將水相再次用EtOAc萃取。將有機相合併並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中並且藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：30%-100%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.032 g，36%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 15F 3N 3O 4的計算值：370.1014, 發現值：370.0996；旋轉異構物的混合物： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.42–2.13 (6H, m), 3.1–3.19 (0.6H, m), 3.37–3.51 (1.4H, m), 3.58 (0.4H, d), 3.71–3.79 (1H, m), 3.83–3.97 (1.6H, m), 4.16 (0.6H, dd), 4.48–4.57 (0.4H, m), 7.51–7.8 (1H, m), 11.71 (1H, s)。光譜中的質子總數：14。 實例 113 ： ((4a S,7a R)- 六氫環戊 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4(4a H)- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將(4a S,7a R)-八氫環戊[ b][1,4]㗁𠯤HCl（0.052 g，0.32 mmol）溶解在MeOH中並通過Isolute NH 2離子交換柱（1 g）。將化合物用MeOH洗脫。蒸發MeOH並將殘餘物溶解在乾甲苯（0.5 mL）中。在室溫在N 2（g）氣氛下滴加Me 3Al（甲苯中2 M，0.304 mL，0.61 mmol）。在N 2（g）氣氛下將溶液在室溫攪拌45 min，然後在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.07 g，0.24 mmol）在甲苯（0.6 mL）中之攪拌溶液中。將溶液加熱至60°C 20 h。滴加酒石酸（30%，aq，5 mL）。將混合物用EtOAc萃取。將各相分離並且將水相再次用EtOAc萃取。將有機相合併並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中並且藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：30%-100%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.032 g，36%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 15F 3N 3O 4的計算值：370.1014, 發現值：370.1002；旋轉異構物的混合物： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.44–2.04 (6H, m), 3.08–3.21 (0.6H, m), 3.36–3.51 (1.4H, m), 3.55–3.61 (0.4H, m), 3.71–3.8 (1H, m), 3.83–3.99 (1.6H, m), 4.16 (0.6H, dd), 4.43–4.65 (0.4H, m), 7.52–7.82 (1H, m), 11.68 (1H, s)。光譜中的質子總數：14。 實例 114 ： ((4a R,7a R)- 六氫環戊 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4(4a H)- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將(4a R,7a R)-八氫環戊[ b][1,4]㗁𠯤（0.040 g，0.32 mmol）溶解在乾甲苯（0.5 mL）中。在室溫在N 2（g）氣氛下滴加Me 3Al（甲苯中2 M，0.304 mL，0.61 mmol）。在N 2（g）氣氛下將所得溶液在室溫攪拌45 min，然後滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.07 g，0.24 mmol）在甲苯（0.6 mL）中之攪拌溶液中。將溶液加熱至60°C 20 h。滴加酒石酸（30%，aq，5 mL），並且將混合物用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水層。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中並且藉由製備型HPLC，製備方法C（梯度：30%-100%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.023 g，26%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 15F 3N 3O 4的計算值：370.1014, 發現值：370.1024；旋轉異構物混合物, 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.03–2.01 (6H, m), 3.03–3.28 (2H, m), 3.37–3.52 (1H, m), 3.54–3.78 (1.7H, m), 3.8–4.11 (1H, m), 4.32–4.46 (0.3H, m), 7.57–7.8 (1H, m), 11.70 (1H, s)。光譜中的質子總數：14。 實例 115 ： ((4a S,7a S)- 六氫環戊 [ b][1,4] 㗁 𠯤 -4(4aH)- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（0.08 g，0.31 mmol）、HATU（0.234 g，0.62 mmol）和DMF（1.2 ml）在小瓶中混合。添加(4a S,7a S)-八氫環戊[ b][1,4]㗁𠯤HCl Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters [ 生物有機化學與醫藥化學快報 ] (2015), 25(5), 1086-1091（0.050 g，0.31 mmol），然後添加DIPEA（0.322 ml，1.85 mmol）。將所得黃色溶液在室溫攪拌4 h。將反應混合物用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：30%-100%）純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物（0.039 g，34%）。HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 15F 3N 3O 4的計算值：370.1014, 發現值：370.0981；旋轉異構物混合物, 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.98–2.01 (6H, m), 2.98–3.27 (2H, m), 3.36–3.53 (1H, m), 3.51–3.79 (1.7H, m), 3.79–4.19 (1H, m), 4.40 (0.3H, s), 7.51–7.84 (1H, m), 11.70 (1H, s)。光譜中的質子總數：14。 實例 116 ： (5-(3,4- 二氟 -5- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 甲酮
在N 2（g）氣氛下將Me 3Al（甲苯中2 M，0.407 mL，0.81 mmol）添加到(2 S,6 R)-2,6-二甲基𠰌啉（0.076 mL，0.63 mmol）在甲苯（1 mL）中之攪拌溶液中，並將所得混合物在室溫攪拌1 h。將混合物添加到乙基5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 53（0.100 g，0.37 mmol）在甲苯（1 mL）中之攪拌漿液中，並且將所得混合物加熱至60°C 22 h，然後冷卻至室溫。添加酒石酸（30%，aq，5 mL），並且將混合物用EtOAc（5 mL）萃取。濃縮有機層，並且將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法C，（梯度：50%–80%）純化，得到呈灰白色固體的產物（65 mg，52%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +; C 15H 16F 2N 3O 4的計算值：340.1104，發現值：340.1124； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 1.04 (3H, d), 1.16 (3H, d), 2.59 (1H, dd), 2.86 (1H, dd), 3.55 (2H, dddt), 3.77 (1H, d), 4.36 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.62 (1H, ddd), 11.29 (1H, s)。 實例 117 ： (5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )(2,2,6- 三甲基 𠰌 啉代 ) 甲酮
將2,2,6-三甲基𠰌啉（0.041 g，0.32 mmol）溶解在乾甲苯（0.5 mL）中。在室溫在N 2（g）氣氛下滴加Me 3Al（甲苯中2 M，0.304 mL，0.61 mmol）。在N 2（g）氣氛下將所得溶液在室溫攪拌45 min，然後在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.07 g，0.24 mmol）在甲苯（0.6 mL）中之攪拌溶液中。將溶液加熱至60°C 20 h。滴加酒石酸（30%，aq，5 mL）。將混合物用EtOAc萃取。用EtOAc萃取水層。將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在DMSO中並且藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：35%-85%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.034 g，38%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 17F 3N 3O 4的計算值：372.1166, 發現值：372.1158；旋轉異構物的混合物： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.99 (1H, d), 1.05–1.13 (3H, m), 1.13–1.24 (5H, m), 2.56 (0.7H, dd), 2.76 (0.4H, d), 2.83 (0.4H, dd), 3.02 (0.5H, d), 3.56 (0.5H, dd), 3.73–3.9 (1.5H, m), 4.23 (0.4H, dd), 4.36 (0.5H, dt), 7.51–7.84 (1H, m)。光譜中的質子總數：15。 實例 118 ： (4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸 中間體 2（64 mg，0.25 mmol）、HATU（122 mg，0.32 mmol）和DMF（1 mL）在小瓶中混合。添加DIPEA（0.129 mL，0.74 mmol），然後添加4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷HCl（55.2 mg，0.37 mmol）。將所得溶液在室溫攪拌過夜。將反應用DMSO稀釋，並藉由製備型HPLC、製備方法C（梯度：20%-80%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（20 mg，23%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 13F 3N 3O 4的計算值：356.0852, 發現值：356.0854； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 0.56–0.61 (1H, m), 0.64–0.68 (1H, m), 0.68–0.74 (1H, m), 0.74–0.79 (1H, m), 3.50 (1H, s), 3.65 (2H, s), 3.70 (1H, s), 3.71–3.76 (1H, m), 3.76–3.8 (1H, m), 7.5–7.82 (1H, m), 11.67 (1H, s)。 實例 119 ： ((3 R,5 S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮
將三級丁基(2 R,6 S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯（0.145 g，0.68 mmol）溶解在乾甲苯中（1 mL）。在室溫在N 2（g）氣氛下滴加Me 3Al（甲苯中2 M，0.651 mL，1.30 mmol）。在氮氣下將所得溶液在室溫攪拌45 min，然後滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.15 g，0.52 mmol）在甲苯（1.3 mL）中之攪拌溶液中。將溶液加熱至60°C 20 h。滴加酒石酸（30%，aq，5 mL）。將水相用EtOAc洗滌。將水相藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：5%-45%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（0.126 g，68%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 16F 3N 4O 3的計算值：357.1168, 發現值：357.1158； 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.03 (3H, d), 1.15 (3H, d), 2.56–2.69 (1H, m), 2.84–3.09 (3H, m), 3.86 (1H, d), 4.47 (1H, d), 7.16–7.46 (1H, m)。 實例 120 ： ((2 R,6 S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 )(2-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
在0°C將BBr 3（DCM中1 M，1.025 mL，1.02 mmol）滴加到((2S,6R)-2,6-二甲基𠰌啉)(2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)噻唑-5-基)甲酮 中間體 56（132 mg，0.34 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2 h。滴加另外的BBr 3（DCM中1 M，1.025 mL，1.02 mmol）並繼續攪拌1.5 h。將反應混合物用DCM稀釋，藉由冰浴冷卻並小心添加水。將有機層分離，並且將水層用EtOAc（×2）萃取。將合併的有機層通過相分離器並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J，（梯度：30%-70%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（86 mg，68 %）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 16H 16F 3N 2O 3S: 373.0834，發現值：373.0821； 1H NMR (500 MHz, DMSO, 25°C) δ 0.72–1.35 (6H, m), 2.46–3.14 (與溶劑重疊, m), 3.54–3.64 (2H, m), 3.8–4.51 (2H, m), 7.62 (1H, ddd), 8.30 (1H, d), 11.45 (1H, s)。 實例 121 ： 外消旋 -((2 R,6 S)-2- 乙基 -6- 甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮 （外消旋）
將甲苯中之2 M AlMe 3（2.17 mL，4.34 mmol）在N 2下在室溫滴加到 外消旋-(2 R,6 S)-2-乙基-6-甲基𠰌啉（314 mg，2.43 mmol）在無水甲苯（2.5 mL）中之溶液中。在N 2下將所得溶液攪拌1 h並且然後在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（500 mg，1.74 mmol）在無水甲苯（3.5 mL）中之攪拌混合物中。將所得溶液在60°C攪拌7.5 h。使反應冷卻至室溫過夜，然後進一步冷卻至0°C。滴加30%酒石酸（aq，25 mL）並將所得混合物用EtOAc（x2）萃取。將有機層合併，用H 2O洗滌，通過相分離器並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法D，（梯度：0%-75%，然後100%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（62 mg，10%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C16 H17 F3 N3 O4的計算值：372.1171, 發現值：372.1156； 1H NMR (500 MHz, DMSO, 25°C, 旋轉異構物混合物) δ 0.85 (1.4H, t), 0.93 (1.6H, t), 1.05 (1.6H, d), 1.17 (1.4H, d), 1.34–1.43 (1H, m), 1.46–1.56 (1H, m), 2.07 (0H, s), 2.62 (1H, ddd), 2.89 (1H, ddd), 3.34–3.4 (1H, m), 3.46–3.61 (1H, m), 3.73–3.82 (1H, m), 4.34–4.42 (1H, m), 7.61–7.69 (1H, m), 11.68 (1H, s)。 實例 122 外消旋 -((2 R,6 S)-2- 異丙基 -6- 甲基 𠰌 啉代 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮 （外消旋）
將甲苯中之2 M AlMe 3（2.17 mL，4.34 mmol）在N 2下在室溫滴加到 外消旋-(2 R,6 S)-2-異丙基-6-甲基𠰌啉（348 mg，2.43 mmol）在無水甲苯（2.5 mL）中之溶液中。在N 2下將所得溶液在室溫攪拌1 h並且然後在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（500 mg，1.74 mmol）在無水甲苯（3.5 mL）中之攪拌混合物中。將所得溶液在60°C攪拌7.5 h。使反應冷卻至室溫過夜，然後進一步冷卻至0°C。滴加30%酒石酸（aq，25 mL）並將混合物用EtOAc（x2）萃取。將有機層合併，用H 2O洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法D，（梯度：40%-80%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（367 mg，55%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C17 H19 F3 N3 O4的計算值：386.1328, 發現值：386.1328； 1H NMR (500 MHz, DMSO, 25°C, 旋轉異構物混合物) δ 0.83 (1.3H, d), 0.88 (1.3H, d), 0.93 (1.7H, d), 0.96 (1.7H, d), 1.05 (1.7H, d), 1.18 (1.3H, d), 1.59–1.68 (0.4H, m), 1.69–1.77 (0.6H, m), 2.61 (0.4H, dd), 2.69 (0.6H, dd), 2.87 (0.6H, dd), 2.96 (0.4H, dd), 3.14–3.23 (1H, m), 3.45–3.62 (1H, m), 3.76 (0.6H, dt), 3.84 (0.4H, dt), 4.34–4.45 (1H, m), 7.6–7.69 (1H, m), 11.5–11.88 (1H, m)。 實例 123 (6- 甲基 -5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 )(5-(2,4,5- 三氟 -3- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 甲酮 （外消旋）
將2 M AlMe 3（1.09 ml，2.17 mmol）在N 2下在室溫滴加到 外消旋- (R)-6-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷（172 mg，1.21 mmol）在無水甲苯中之溶液中。在N 2下將所得溶液在室溫攪拌1 h並且然後在室溫滴加到乙基5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-甲酸酯 中間體 1（0.25 g，0.87 mmol）在無水甲苯（1.75 ml）中之攪拌混合物中。將所得溶液在60°C加熱4 h。關閉加熱並使反應冷卻至室溫過夜，然後進一步冷卻至0°C。滴加30%酒石酸（aq，13 mL）並將混合物用EtOAc（x2）萃取。將有機層合併，用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC，製備方法J（梯度：35%-75%）純化。使用HOAc將含有產物的級分酸化至pH5並在減壓下除去MeCN。將所得水性油/水混合物用DCM（x3）萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC、製備方法D（梯度：35%-75%）純化，以給出呈白色固體的標題化合物（208 mg，63%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C17 H17 F3 N3 O4的計算值：384.1171, 發現值：384.1185； 1H NMR (500 MHz, DMSO, 25°C, 旋轉異構物的3:2混合物) δ 1.02 (1.3H, d), 1.13 (1.7H, d), 1.47–2.08 (5.4H, m), 2.13–2.22 (0.5H, m), 2.62 (0.6H, dd), 2.82 (0.4H, dd), 2.89 (0.4H, dd), 3.05 (0.6H, dd), 3.48–3.63 (1.1H, m), 3.74 (0.4H, dt), 3.84 (0.6H, dd), 4.31 (0.6H, dt), 4.53 (0.4H, dd), 7.6–7.69 (1H, m), 11.72 (1H, s)。 實例 124 (5-(2- 溴 -3,4,6- 三氟 -5- 羥基苯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )((2R,6S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉代 ) 甲酮
將((2R,6S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 實例 87（4.84 g，13.6 mmol）和NBS（2.89 g，16.26 mmol）在AcOH（50 mL）中之混合物在80°C攪拌20 min。使反應混合物冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc（75 mL）中並用水（5 x 50 mL）洗滌。添加小的等分30% NaCl（aq）（通常為1-3 mL）以加速相分離。將有機層用30% NaCl（aq）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出呈淺黃色固體泡沫的標題化合物（5.91 g，100%）。
將一小部分標題化合物（200 mg）藉由製備型HPLC，製備方法D，梯度（30%-70%）進一步純化，以給出呈白色固體的標題化合物（133 mg）；HRMS (ESI) m/z[M+H] + C15 H14 Br F3 N3 O4的計算值：436.0120, 發現值：436.0116； 1H NMR (500 MHz, DMSO, 25°C) δ 1.06 (3H, d), 1.17 (3H, d), 2.63 (1H, dd), 2.94 (1H, dd), 3.54–3.65 (2H, m), 3.70 (1H, dt), 4.37 (1H, dt), 12.05 (1H, s)。 體外 17bHSD13 酶測定
使用ECHO分配器（克曼庫爾特公司（BECKMAN COULTER））將DMSO中10個濃度的化合物（0.2 µl）添加到GREINER PP 384孔板（781280），然後添加20 µl重組17bHSD13（N2-K300）。藉由使用CERTUS-FLEX分配器（GYGER）添加20 µl含有NAD（西格瑪公司（SIGMA），N1511）和雌二醇（西格瑪公司，E8875）的底物溶液來啟動酶反應。每次添加後，將板以150x g（EPPENDORF，5810R，A-4-81）離心1 min。最終的測定條件係在緩衝液（5 mM EDTA （TEKNOVA E0306）、0.01% DDM（AFFYMETRIX D310）在50mM Tris-Cl中，pH 7.4）中之80 nM的17bHSD13、0.5 mM的NAD、20 µM雌二醇和各種濃度的化合物。2.5 h後，藉由添加20 µl 0.6%甲酸（默克公司（MERCK） 5.33002）終止反應，並使用LC-MS/MS分析樣本。
SCIEX LC-MS/MS系統：用CTC分析注射器（島津公司（SHIMATZU）LC泵 LC20）注射樣本，並在SCIEX API 5000 LCMSMS系統上進行分析，設置如下。將樣本在WATERS對稱性C8、3.5 µm、2.1x 50 mm柱上以0.5 mL/min的恒定流速進行層析分離。流動相由A（含0.2%甲酸的水）和B（含0.2%甲酸的乙腈）組成。LC梯度譜如下：在0到0.5 min內50% B，在0.5到1 min內線性增加到100% B，在1到1.6 min內保持在100% B，然後從1.6到2 min回到50% B。運行時間為2 min，雌二醇和雌酮的滯留時間分別約為0.8和1.07 min。檢測係在API 5000 LC/MS/MS系統上進行的，該系統配備三重四極桿質譜儀、TURBO V離子源，以多反應監測（MRM）模式，正極性，用APCI探針。對於雌二醇和雌酮，MRM對分別為m/z 273.1至m/z 107.0和m/z 271.3至107.0。每次躍遷的駐留時間為100 ms，去極化和碰撞能量分別為100和40。來自MS信號的數據使用曲線下面積（AUC）。比率 = 雌酮/（雌酮 + 雌二醇） 體外 17bHSD13 細胞測定
在HEK293S細胞中過度表現HSD17β13的基於細胞的測定中測量17bHSD13的抑制，藉由LCMS/MS測量雌二醇到雌酮的轉化。
將細胞以10 K c/w接種於384孔板（GREINER細胞培養板384w黑色/透明聚-D-離胺酸）中的30 µl培養基（含GLUTAMAX + 10% FBS的DMEM）中。在允許細胞附著6 h後，使用ECHO分配器（克曼庫爾特公司）添加在DMSO中之0.15 µl的10個濃度的化合物和0.03 µl 的10 mM雌二醇（西格瑪公司，E8875）。細胞培養18 h後，使用BRAVO分配機器人（安捷倫公司（AGILENT））將20 µl培養基轉移至GREINER PP 384孔板（781280）並添加40 µl 50%乙腈。使用LC-MS/MS分析樣本。
SCIEX LC-MS/MS系統：用CTC分析注射器（島津公司（SHIMATZU）LC泵 LC20）注射樣本，並在SCIEX API 5000 LCMSMS系統上進行分析，設置如下。將樣本在WATERS對稱性C8、3.5 µm、2.1x 50 mm柱上以0.5 mL/min的恒定流速進行層析分離。流動相由A（含0.2%甲酸的水）和B（含0.2%甲酸的乙腈）組成。LC梯度譜如下：在0到0.5 min內50% B，在0.5到1 min內線性增加到100% B，在1到1.6 min內保持在100% B，然後從1.6到2 min回到50% B。運行時間為2 min，雌二醇和雌酮的滯留時間分別約為0.8和1.07 min。檢測係在API 5000 LC/MS/MS系統上進行的，該系統配備三重四極桿質譜儀、TURBO V離子源，以多反應監測（MRM）模式，正極性，用APCI探針。對於雌二醇和雌酮，MRM對分別為m/z 273.1至m/z 107.0和m/z 271.3至107.0。每次躍遷的駐留時間為100 ms，去極化和碰撞能量分別為100和40。來自MS信號的數據使用曲線下面積（AUC）。比率 = 雌酮/（雌酮 + 雌二醇） 體外 17bHSD4 酶測定
使用ECHO分配器（克曼庫爾特公司（BECKMAN COULTER））將DMSO中10個濃度的化合物（0.2 µl）添加到GREINER FLUOTRAC 200 384孔板（781076）。使用Echo分配器添加80 nl的10 mM雌二醇（西格瑪公司，E8875）。藉由使用MULTIDROP COMBI分配器（賽默飛世爾公司（THERMO FISHER））添加40 µl含有重組17bHSD4（M1-N311）和NAD的混合物來啟動酶反應。最終的測定條件係在緩衝液（5 mM EDTA （TEKNOVA E0306）、0.01% DDM（AFFYMETRIX D310）在50mM Tris-Cl中，pH 7.4）中之40 nM的17bHSD4、0.125 mM的NAD、15 µM雌二醇和各種濃度的化合物。每次添加後，將板以150x g（EPPENDORF，5810R，A-4-81）離心1 min。在PHERASTAR FSX（BMG實驗室科技公司（BMG LABTECH））中藉由螢光強度（FI）（Ex360/Em460）在零時間（t 0）和1.5 h（t 1）測量NADH的形成。每個樣本的FI計算為t 1處的FI減去t 0處的FI。 體外 17bHSD9 細胞測定
在HEK293S細胞中過度表現HSD17β9的基於細胞的測定中測量17bHSD9的抑制，藉由LCMS/MS測量視黃醇到視黃醛的轉化。
將細胞以10 K c/w接種於384孔板（GREINER細胞培養板384w黑色/透明聚-D-離胺酸）中的30 µl培養基（含GLUTAMAX + 10% FBS的DMEM）中。在允許細胞附著6 h後，使用ECHO分配器（克曼庫爾特公司）添加在DMSO中之0.15 µl的10個濃度的化合物和0.015 µl 的10 mM全反式視黃醇（開曼化學公司（CAYMAN CHEMICAL），20241）。細胞培養18 h後，使用BRAVO分配機器人（安捷倫公司（AGILENT））將20 µl培養基轉移至GREINER PP 384孔板（781280）並添加40 µl 50%乙腈。使用LC-MS/MS分析樣本。
SCIEX LC-MS/MS系統：用CTC分析注射器（島津公司（SHIMATZU）LC泵 LC20）注射樣本，並在SCIEX API 5000 LCMSMS系統上進行分析，設置如下。將樣本在WATERS對稱性C8、3.5 µm、2.1x 50 mm柱上以0.5 mL/min的恒定流速進行層析分離。流動相由A（含0.2%甲酸的水）和B（含0.2%甲酸的乙腈）組成。LC梯度譜如下：在0到0.1 min內50% B，在0.1到0.8 min內線性增加到100% B，在0.8到1.5 min內保持在100% B，然後從1.5到1.6 min回到50% B，並在運行期間保持。運行時間為2 min，視黃醇和視黃醛的滯留時間分別約為1.54 min和1.62 min。檢測係在API 5000 LC/MS/MS系統上進行的，該系統配備三重四極桿質譜儀、TURBO V離子源，以多反應監測（MRM）模式，正極性，用ESI探針。於視黃醇和視黃醛，MRM對分別為m/z 269.3至m/z 93.0和m/z 285.2至161.0。每次躍遷的駐留時間為100 ms，去極化和碰撞能量分別為50和25。來自MS信號的數據使用曲線下面積（AUC）。比率 = 視黃醛/（視黃醛+視黃醇）。 數據分析
GENEDATA SCREENER用於曲線擬合和計算IC 50值。
化合物作用使用如下公式計算； 化合物作用% = -100 x ((X-min)/(max-min)) 其中X表示在測試化合物存在下的作用，min係DMSO，max係使用已知抑制劑作為對照時酶的最大抑制。 [ 表 3]
實例 17bHSD13 酶測定 IC 50（µM） 17HSD17b4 酶測定 IC 50（µM） 17bHSD1713 細胞測定 IC 50（µM） 17bHSD9 細胞測定 IC 50（µM）
1 0.308 32.4 0.75
2 0.075 6.7 1.61 ＞ 50
3 0.036 31.5 0.03 ＞ 50
4 0.036 6.1 0.08 13.0
5 0.093 2.61 ＞ 50
6 0.041 89.1 0.98 ＞ 50
7 0.083 ＞ 50 5.05
8 0.047 6.7 0.61 25.0
9 0.422 ＞ 50 5.55 24.9
10 0.474 ＞ 50 4.14 ＞ 50
11 0.069 ＞ 50 0.80 ＞ 50
12 4.335 ＞ 50
13 0.040 15.6 0.46
14 0.126 41.4 0.26 ＞ 50
15 0.489 37.7 0.97
16 0.137 15.4 4.56 ＞ 50
17 0.525 3.10
18 0.080 17.8 0.79 6.2
19 0.108 19.6 2.01
20 0.063 9.3 2.40 29.4
21 0.032 5.7 0.66 22.6
22 0.532 ＞ 50 1.12 ＞ 50
23 0.141 33.9 0.93 ＞ 50
24 0.198 3.50
25 0.288 24.8 0.82 22.7
26 0.278 2.97
27 0.382 4.09
28 0.368 4.13
29 0.157 17.6 0.44 16.3
30 0.061 17.2 2.52 15.8
31 0.165 11.5 1.06 30.0
32 0.159 ＞ 50 0.30 15.8
33 0.034 8.5 1.21 ＞ 50
34 0.581 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50
35 0.640 42.2 2.22 4.2
36 1.034 ＞ 50 1.32 ＞ 50
37 0.057 30.5 0.03 10.0
38 0.207 24.0 0.27 8.7
39 1.745 ＞ 50 1.48 ＞ 50
40 0.700 ＞ 50 1.46 ＞ 50
41 0.082 ＞ 50 0.09 49.6
42 0.908 ＞ 50 10.01 ＞ 50
43 0.339 39.0 0.24 18.4
44 0.432 38.4 0.19 11.2
45 0.466 ＞ 50 0.51 4.1
46 0.517 ＞ 50 0.37 7.7
47 0.183 47.4 0.23 2.1
48 0.388 ＞ 50 1.10 ＞ 50
49 1.669 ＞ 50 0.54 ＞ 50
50 0.499 ＞ 50 0.22 39.5
51 1.687 ＞ 50 2.69 ＞ 50
52 0.281 34.6 0.48 1.2
53 2.782 ＞ 50 5.61 ＞ 50
54 0.392 ＞ 50 0.15 ＞ 50
55 0.112 0.96
56 0.142 23.5 1.36
57 0.088 32.3 0.14 ＞ 50
58 0.103 20.6 1.08
59 0.608 3.47 ＞ 50
60 0.137 11.0 2.98
61 0.050 0.73 ＞ 50
62 0.046 3.0 0.96 15.8
63 0.151 1.19
64 0.048 5.6 0.27 11.2
65 0.134 0.20
66 0.187 19.3 0.25 ＞ 50
67 0.079 4.0 0.53 ＞ 50
68 0.044 26.3 0.80 30.4
69 0.131 48.7 0.11 21.9
70 0.242 2.22
71 0.068 28.36
72 0.062 19.0 1.12 ＞ 50
73 0.088 21.57 ＞ 50
74 0.089 21.1 3.00 ＞ 50
75 0.268 5.60
76 0.128 44.8 0.14 19.6
77 0.075 7.0 0.17 6.8
78 0.127 8.5 0.80
79 0.106 1.39
80 0.111 21.9 0.46 8.2
81 0.095 0.41 ＞ 50
82 0.062 25.9 0.45 ＞ 50
83 0.102 14.4 2.88
84 0.198 19.8 0.30 ＞ 50
85 0.317 21.7 3.38
86 0.102 8.5 0.54 21.1
87 0.285 ＞ 200 0.06 36.3
88 0.468 36.4 0.19 41.7
89 0.168 ＞ 50 0.07 ＞ 50
90 0.626 ＞ 50 1.69
91 0.166 ＞ 50
92 0.041 ＞ 50 1.54 ＞ 50
93 0.063 22.2 0.70 40.3
94 0.048 23.6 1.42 ＞ 50
95 0.053 6.9 0.21 17.0
96 0.047 18.0 0.17 17.3
97 0.122 26.2 0.89
98 0.063 9.5 0.52 40.2
99 0.114 41.8 15.82 38.9
100 5.338 18.13
101 0.050 ＞ 50 0.42 ＞ 50
102 0.052 ＞ 50 0.70 ＞ 50
103 0.026 6.5 0.53 24.9
104 0.057 9.6 0.54
105 3.759 1.26
106 0.516 8.2 1.22 ＞ 50
107 0.143 10.5 0.37 5.0
108 0.080 ＞ 50 0.49 ＞ 50
109 0.046 11.7 1.70 ＞ 50
110 1.009 ＞ 50 0.24 ＞ 50
111 0.093 ＞ 50 0.10 ＞ 50
112 0.197 ＞ 50 0.39 32.4
113 0.211 45.3 0.10 ＞ 50
114 0.046 ＞ 50 0.12 15.8
115 0.154 ＞ 50 0.10 32.5
116 0.117 ＞ 50 0.06 ＞ 50
117 0.234 39.9 0.09 ＞ 50
118 1.080 ＞ 50 0.22 ＞ 50
119 1.735 ＞ 50 2.75 ＞ 50
120 0.044 ＞ 50 0.14 ＞ 50
121 0.130 ＞ 50 0.02 16.4
122 0.085 ＞ 50 0.04 8.3
123 0.077 32.0 0.08 30.0
124 0.042       24.1
表3中的數據可能來自單個實驗或兩個或更多個實驗的平均值。 測定 A ：人肝細胞的代謝穩定性
根據以下中描述的方法確定肝細胞代謝穩定性：Jacobson 等人, An optimized automated assay for determination of metabolic stability using hepatocytes: assay validation, variance component analysis, and in vivo relevance. [使用肝細胞確定代謝穩定性的優化自動化測定：測定驗證、方差成分分析和體內相關性]。 Assay Drug Dev Technol[測定和藥物開發技術] 2007, 5 (3), 403–415.DOI: 10.1089/adt.2007.059，其藉由引用併入本文。使用濃度為10 6個活細胞/mL的冷凍保存肝細胞。解凍後，將肝細胞孵育10 min以升溫至37°C，然後添加溶解在乙腈中的測試化合物，使終濃度為1 μM。在0.5、5、15、30、45、60、80、100和120 min時，將孵育系統混合，並在每個時間點將20 μL等分試樣轉移到裝有80 μL MeCN的單獨板中的孔中以終止反應。然後將淬滅板渦旋，然後離心，並藉由LC-MS/MS分析上清液。峰面積由提取的離子層析圖確定，母體化合物的體外固有清除率（體外CLint，單位為µL/min/10 6個細胞）由母體濃度相比時間曲線的自然對數的回歸分析中的斜率計算。 測定 B ：細胞色素 P450 抑制 2C9
使用96孔格式的基於螢光的方法來確定2C9的抑制（Crespi, C. L. 等人 ,Microtiter plate assays for inhibition of human, drug-metabolizing cytochromes P450. [人藥物代謝細胞色素P450的抑制的微量滴定板測定] Anal Biochem [ 分析生物化學 ]1997, 248 (1), 188–190。DOI: 10.1006/abio.1997.2145，其藉由引用併入本文）。除了CYP2D6（CYPEX LTD，鄧迪（Dundee），英國）外，所用的重組人酶均在內部製備。生物轉化為螢光代謝物的不同香豆素底物被用作每個單獨CYP的探針。使用螢光板讀數器（SPECTRAMAX GEMINIXS, 分子儀器公司（MOLECULAR DEVICES）, 森尼維爾（Sunnyvale）, 加利福尼亞州, 美國）測量形成的代謝物水平。以八種不同的濃度製備一系列稀釋的測試底物。對於每個CYP，將酶、相應的香豆素底物、pH 7.4磷酸鉀緩衝液和水（濃度和體積係CYP依賴性的）的混合物添加到黑色96孔板中的每個孔中。添加不同濃度的測試底物。預孵育10 min後，添加輔因子NADPH以啟動反應。20-50 min後（CYP和底物依賴性），藉由添加三羥甲基胺基甲烷（trisbase）/MeCN（20:80）終止反應。將板轉移到螢光板讀取器，其中針對不同的香豆素底物及其各自的螢光代謝物單獨設置波長。將回應匯出到Excel，其中繪製了IC 50曲線（抑制百分比相比於濃度），並使用XL-擬合計算每個測試底物和酶的IC 50值。 測定 C ： CB1 激動測定
化合物對在轉染的CHO細胞中表現的人CB1受體處的促效劑活性的評估，藉由使用HTRF檢測方法測量它們對cAMP調節的影響來確定。
實驗方案：將細胞懸浮在補充有20 mM HEPES（pH 7.4）的HBSS緩衝液（英傑公司（INVITROGEN））中，然後在存在以下任一物質的情況下以5.103個細胞/孔的密度分佈在微孔板中：HBSS（基礎對照）、30 nM的參考促效劑（刺激對照）或各種濃度（EC 50測定）或測試化合物。此後，以3 µM的終濃度添加腺苷酸環化酶激活劑NKH 477。在37°C孵育20 min後，裂解細胞並添加螢光受體（D2標記的cAMP）和螢光供體（用銪穴狀化合物標記的抗cAMP抗體）。在室溫60 min後，使用酶標儀（RUBYSTAR，BMG）在gex=337 nm和gem=620和665 nm處測量螢光轉移。藉由將665 nm處測得的信號除以620 nm處測得的信號（比率）來確定cAMP濃度。結果表示為對30 nM CP 55940的對照回應的百分比。標準參考促效劑係CP 55940，在每個實驗中以幾個濃度對其進行測試，以產生濃度-回應曲線，根據該曲線計算其EC 50值。
參考書目Felder, C. C.等人, (1995), Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors [人大麻素CB1和CB2受體的藥理學和訊息轉導的比較], Mol. Pharmacol. [分子藥理學], 48: 443，其藉由引用併入本文。 [ 表 4]
實例 測定A：人Heps Met Clint GMean CLint（µl/min/1E6） 測定B：CYP2C9 HLM 雙氯芬酸LC/MSMS GMean IC 50（µM） 測定C：CB1 Hu CHO cAMP TRF Ag CR GMean EC 50（µM）
2 14.7 1.8
3 1.6 ＞ 100
4 47.4 0.6 1.9
5 3.0
7 8.4
9 262.2 5.7
11 ＞ 300 12.8 3.1
12 21.2
14 14.3 1.1
15 59.8 2.1
16 56.8 0.8
17 6.5 0.2
18 17.2 0.4
19 4.3 1.0
20 16.8 0.4
21 13.3 0.2
22 6.3 1.2
26 9.2 4.4
27 14.0 3.1
29 16.9 0.2
30 15.6 3.9
31 12.6 5.0
32 4.1 8.3
33 124.3 0.2
37 6.7 7.8 2.5
38 2.1 14.8
41 5.9 15.4
43 3.3 13.9
47 17.4 1.0
50 4.3 17.2
56 5.9 5.1
57 9.5 3.7
58 24.6 7.3
59 10.2 13.1
60 13.8 3.9
66 12.1 3.1 3.2
67 6.6 3.0
69 13.1 2.4
70 12.4 18.4
74 14.4 1.8
76 18.2 2.6
77 13.4 0.3
78 28.2 3.0
79 10.1 2.0
80 9.8 3.3
82 15.4 4.3
83 11.8 6.2
85 14.1 3.4 9.3
86 12.3 4.0 5.7
87 2.7 15.4 46.0
88 3.6 16.8
89 14.6 3.7 78.2
90 ＞ 300 ＞ 30
93 15.6 1.3
94 17.3 1.2
95 12.9 1.1
96 1.3
97 46.6 1.8
98 26.7 0.8
99 ＞ 300 ＞ 30
103 0.8
106 16.1 5.9
108 8.8 7.0
109 13.0 14.8
111 4.9 3.4
112 7.4 5.4
113 7.3 4.2 0.4
114 6.4 7.2 60.5
115 6.2 9.8 ＞ 100
117 4.2 4.9 0.5
118 4.6 7.8
119 1.0 12.3
120 13.3 12.8 8.5
121 6.8 7.7 ＞ 10
122 8.8 4.4 22.3
123 8.3 9.3 ＞ 3.0
124 11.1 27.0
表4中的數據可能來自單個實驗或兩個或更多個實驗的平均值。 代謝研究
鑒定實例87的代謝物的體外研究產生如下定義的代謝物1和代謝物2。隨後合成並表徵了代謝物1和2。 代謝物 1 ： 3-(3-((2R,6S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-2,5,6- 三氟苯基氫硫酸鹽
將(( 2R,6S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 實例 87（60 mg，0.17 mmol）和TEA（38 μL，0.27 mmol）在無水DCM（2.76 mL）中之溶液用吡啶-三氧化硫（1/1）（160 mg，1.01 mmol）處理並將反應混合物在室溫攪拌5 min。藉由過濾除去形成的固體，向濾液中加入水，並且將水相用DCM洗滌。使用NaHCO 3將水相的pH調節至7-8。冷凍乾燥以給出所期望產物的鈉鹽（23 mg，30%）；HRMS (ESI) m/z[M+H] +C 15H 14F 3N 3O 7S的計算值: 436.0426，發現值：436.0429。 代謝物 2 ： (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-(3-((2R,6S)-2,6- 二甲基 𠰌 啉 -4- 羰基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-2,5,6- 三氟苯氧基 )-3,4,5- 三羥基四氫 -2H- 哌喃 -2- 甲酸
將Ag 2O（2.5當量）添加到在用鋁箔覆蓋的反應容器中的(( 2R,6S)-2,6-二甲基𠰌啉代)(5-(2,4,5-三氟-3-羥基苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲酮 實例 87（1當量）和( 2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯（0.9當量）在MeCN（0.1 M）中之溶液中，並且將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液用EtOAc稀釋，然後減壓濃縮。將粗化合物藉由製備型HPLC在XBRIDGE C18柱（10 μm，250 × 19 mm ID）上使用MeCN在H 2O/MeCN/NH 3（95/5/0.2）中的梯度作為流動相來純化。藉由用TEA（12當量）和LiBr（40當量）在室溫處理4 h，在MeCN（0.07 M）中水解乙酸酯基團和酯。向反應混合物中加入水，並且將混合物用HCl酸化。將混合物在減壓下濃縮，並將粗化合物藉由製備型HPLC，製備方法D（梯度：0%-100%）純化，以給出標題化合物；HRMS (ESI) m/z[M-H] -C 21H 21F 3N 3O 10的計算值：532.1179, 發現值：532.1195。
說明性實施方式的以上描述僅旨在使本領域其他技術者認識申請人的說明書、其原理和其實際應用，使得本領域其他技術者可以容易地按其許多形式改編和應用本說明書，因為它們可能最適合特定用途的要求。本說明書和它的特定實例，儘管表明了本說明書的實施方式，但是僅旨在用於說明之目的。因此本說明書並不受限於在本說明書中描述的說明性實施方式，並且可以被不同地修改。此外，應理解的是，為清楚起見，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，以形成單個的實施方式。相反地，為簡潔起見，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的本說明書的不同特徵進行組合，以形成其子組合。
無
現在將參考附圖來討論說明本揭露原理的實施方式和實驗，其中： [ 圖 1]說明了中間體1之合成流程。
無

Claims (33)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物； 其中， A選自 每個R A獨立地選自H、鹵代、R X、-OR x和-CN，其中每個R X獨立地是視需要被一至三個F取代的C 1-3烷基； R B係鹵代、-CHF 2、-CF 3、-OCHF 2或-OCF 3； X 1、X 2和X 3中的一個選自NH、O和S，並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個獨立地選自N和CR Y，其中每個R Y獨立地是H、-CN、-C(=O)N(R 7) 2或R XA，其中R XA獨立地是視需要被一至三個F取代的C 1-3烷基； R 1和R 2係這樣以使得； (i) R 1和R 2與它們附接的N原子一起形成環系統，其中該環系統視需要被一或多個R C取代，其中每個R C獨立地選自F、R 3、R 4、-O(R 4)、-O(R 5)、R 5、R 6、-OH、-CN、側氧基和-C(=O)N(R 7A) 2； (ii) R 1選自R 8和R 4A，並且R 2選自R 8A和H；或者 (iii) R 1係R 5A並且R 2係R 8B； 每個R 3獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4X、R 5x、-O(R 4X)、-O(R 5X)和F的基團取代； 每個R 3X獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個F取代； 每個R 4和R 4B獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代； R 4A係5員單環雜芳基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代； 每個R 5、R 5A和R 5B獨立地是苯基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4X、-O(R 4X)、R 5X、-O(R 5X)、-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3和鹵代的基團取代； 每個R 4X獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基，其各自視需要被一或多個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3X和鹵代的基團取代； 每個R 5X獨立地是苯基，其各自視需要被一或多個獨立地選自-OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3x和鹵代的基團取代； R 6係C 1-4烷氧基，其視需要被一或多個獨立地選自R 4X、R 5x和F的基團取代； 每個R 7、R 7A、R 7B和R 7C獨立地是H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基； R 8、R 8A、R 8B獨立地是C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其各自視需要被一或多個獨立地選自R 4B、R 5B、F、-OH、-CN、C 1-4烷氧基，-C(=O)O(C 1-4烷基)和-C(=O)N(R 7C) 2的基團取代； 其中該環系統係飽和的或部分飽和的、單環的、雙環的或三環的4-13員環，其包含一個N原子和視需要一個或兩個獨立地選自N、O和S的另外的雜原子；並且 其中每個雜芳基獨立地是含有一或多個獨立地選自N、O和S的雜原子的芳香族環， 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 (i) X 1係N，X 2係O並且X 3係N； (ii) X 1係N，X 2係N並且X 3係O； (iii) X 1係CR Y，X 2係CR Y並且X 3係S； (iv) X 1係O，X 2係N並且X 3係CR Y； (v) X 1係N，X 2係O並且X 3係CR Y； (vi) X 1係CR Y，X 2係N並且X 3係O； (vii) X 1係O，X 2係N並且X 3係N； (viii) X 1係N，X 2係N並且X 3係S； (ix) X 1係CR Y，X 2係S並且X 3係CR Y；或者 (x) X 1係CR Y，X 2係N並且X 3係S。
  3. 如請求項1所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係O並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個獨立地選自N和CR Y。
  4. 如請求項1所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係N，X 2係O並且X 3係N。
  5. 如請求項1所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1、X 2和X 3中的一個係S並且X 1、X 2和X 3中的另外兩個獨立地是CR Y。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R A獨立地是H或鹵代。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R A獨立地是H或F。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A係 。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R B係F。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1和R 2與它們附接的N原子一起形成環系統，其中該環系統視需要被一或多個R C取代。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統係脂肪族的單環的或雙環的4-11員環，其包含一個N原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子。
  12. 如請求項1至10中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1和R 2與它們附接的N原子一起形成選自以下的環系統：4-8員單環雜環烷基、8-11員螺環雙環雜環烷基和7-10員稠合雙環雜環烷基，其中該環系統視需要被一或多個R C取代，並且其中雜環烷基係飽和環，該飽和環包含一個N原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子。
  13. 如請求項1至10中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1和R 2與它們附接的N原子一起形成環系統，該環系統係視需要被一或多個R C取代的4-8員單環雜環烷基，其中雜環烷基係飽和環，該飽和環包含一個N原子和視需要一個選自N、O和S的另外的雜原子。
  14. 如請求項1至10中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1和R 2與它們附接的N原子一起形成環系統，該環系統係視需要被一或多個R C取代的5-7員單環雜環烷基，其中雜環烷基係飽和環，該飽和環包含一個N原子和一個選自N、O和S的另外的雜原子。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該環系統視需要被一至三個獨立地選自R 3、R 4和R 5的基團取代。
  16. 如請求項1至7中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (II) 之化合物： 其中 J選自O、S、CH 2、NH和共價鍵， G不存在，或者與其附接的碳原子一起形成C 3-6環烷烴環； Z係這樣的以使得 (i) 當G不存在且J選自O、S、CH 2和共價鍵時，Z選自CH 2、CH 2CH 2和C 3-6環次烷基， (ii) 當G不存在且J係NH時，Z選自CH 2、CH 2CH 2、C 3-6環次烷基和C(=O)，以及 (iii) 當G與其附接的碳原子一起形成C 3-6環烷烴環時，Z係CH 2； x選自0至3；並且 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5， 或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如請求項1至5中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (III) 之化合物： 其中 J選自O、S、CH 2、NH和共價鍵， x選自0至3； 每個R 9獨立地選自R 3、R 4和R 5；並且 R E係H或鹵代， 或其藥學上可接受的鹽。
  18. 如請求項16或17所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中J係O。
  19. 如請求項1至9中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自R 8和R 4A，並且R 2選自R 8A和H。
  20. 如請求項19所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8係被一個或兩個獨立地選自R 4B和R 5B的基團取代的C 1-4烷基。
  21. 如請求項19所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 4A係 其中X 4和X 5獨立地是N或CH，並且R 10係R 3或R 5x。
  22. 如請求項19至21中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8A係C 1-4烷基。
  23. 如請求項1至9中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1係R 5A並且R 2係R 8B。
  24. 如請求項23所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 8B係C 1-4烷基。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 3獨立地是視需要被一至三個F取代的C 1-4烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 4和R 4B獨立地是單環或雙環5員至9員雜芳基，其各自視需要被一或多個獨立地選自OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)-C(=O)N(R 7B) 2、R 3X和鹵代的基團取代。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 5、R 5A和R 5B獨立地是苯基，其各自視需要被一或多個獨立地選自OH、-CN、C 1-4烷氧基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C 1-4烷基)、-C(=O)N(R 7B) 2、R 3X和鹵代的基團取代。
  28. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至27中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
  29. 如請求項1至27中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
  30. 如請求項1至27中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療肝病中使用。
  31. 如請求項1至27中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自酒精性肝病、非酒精性肝病、NAFLD、NASH、肝纖維化、肝硬化、孤立性脂肪變性、肝臟炎症、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、C型肝炎病毒（HCV）和肝細胞癌（HCC）的肝病中使用。
  32. 如請求項1至27中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療NASH中使用。
  33. 一種治療患者的肝病之方法，該方法包括向該患者投與如請求項1至27中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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