TW202408484A - 用於緩解放射誘發之皮膚病症的到手香提取物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種用於緩解放射誘發之皮膚病症(例如放射性皮膚炎)之方法,其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含三裂鼠尾草素及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合。
Description
本發明係關於一種用於緩解放射誘發之皮膚病症的到手香提取物。
到手香(
Plectranthus amboinicus) (先前或替代地亦稱為
Coleus amboinicusLour.、
Coleus aromaticusBenth.、
Coleus aromaticusauct.、
Plectranthus aromaticusRoxb.、
Plectranthus aromaticusBenth.及
Plectranthus amboinicus(Lour.) Spreng.)為一種多年生藥材,屬於唇形花科(
Lamiaceae) (亦稱為
Labiatae),原產於非洲南部及東部。到手香亦稱為廣藿香、古巴牛至、印度琉璃苣、印度薄荷、墨西哥薄荷、墨西哥牛至、鄉村琉璃苣及西班牙百里香。
積雪草(
Centella asiatica) (先前或替代地亦稱為
Centella asiaticaUrban、
Centella asiatica(L.) Urban、
Hydrocotyle asiaticaL.及
Trisanthus cochinchinensisLour.)為一種多年生藥用植物,屬於傘形花科(
Apiaceae) (亦稱為
Umbelliferae)之藍傘木科(
Mackinlayaceae)或參棕亞科(
Mackinlayoideae),原產於亞洲、非洲及南美洲。積雪草亦稱為歐洲水奇物(European water-marvel)、gotu kola、Kola、破銅錢、印度破銅錢、沼澤破銅錢、銅錢草、印度人參、馬蹄草、Pegaga、Mandookaparni、老虎草、鍬形葉或Tono。積雪草之提取物一般包含兩種主要化合物:積雪草苷及羥基積雪草酸。
本發明至少部分基於以下意外發現:包含三裂鼠尾草素及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合的組合物(例如,到手香(PA)提取物,視情況與積雪草(CA)提取物組合)成功地降低放射性皮膚炎之疾病評分,且治療效果優於皮質類固醇對照。因此,預期本文所揭示之組合物在緩解放射性皮膚炎方面表現出優異的功效。
在一些態樣中,本文提供一種用於緩解放射誘發之皮膚病症(例如,放射性皮膚炎、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合)的方法,該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含三裂鼠尾草素及載劑之組合物。在一些實施例中,組合物可為醫藥組合物,其可進一步包含醫藥學上可接受之載劑。本文所揭示之組合物可進一步包含薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合。
在一些實施例中,組合物包含到手香(PA)提取物。在一些實例中,PA提取物可藉由如下製程製備,該製程包含:(i)將PA之一部分(例如地上部分)與提取溶液混合以產生第一PA提取物,(ii)過濾且濃縮第一PA提取物以產生濃縮的PA提取物;(iii)將濃縮的PA提取物接觸於疏水相互作用層析樹脂上,及(iv)用溶離劑溶液溶離管柱以產生PA提取物。在一些實例中,提取溶液包含極性指數為約2.9至6.6之溶劑;視情況其中提取溶液為丙酮、丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇或其混合物。在一些實例中,溶離劑溶液包含極性指數為約2.1-5.4之溶劑;視情況其中溶離劑溶液包含至少兩種選自由丙酮、乙醇、乙酸乙酯及己烷組成之群之溶劑的混合物。
在一些實施例中,組合物進一步包含積雪草苷。舉例而言,組合物進一步包含積雪草(CA)提取物,其包含積雪草苷。
在一些實施例中,藉由本文所揭示之方法中之任一者進行治療的個體為患有放射誘發之皮膚病症(例如,放射性皮膚炎、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合)中之任一者的人類患者。在一些實施例中,組合物為局部調配物(例如,呈適合的形式,諸如乳膏、凝膠、敷料、噴霧調配物、軟膏、糊劑、貼片或洗劑)。在一些實施例中,組合物施用於出現皮膚病症之部位。在一些情況下,向正在接受放射療法之個體(例如人類癌症患者)投與組合物。
在一些實施例中,本文所揭示之組合物中之任一者可每天至少一次(例如,每天至多6次)施用於個體。或者,組合物可每隔幾天(例如至多3天)施用於個體一次。
如本文所揭示用於緩解有需要之個體之放射誘發之皮膚病症(諸如本文所揭示之彼等皮膚病症)的組合物及用於製造用於預期醫療用途之藥物的組合物亦在本發明之範疇內。
本發明之一或多個實施例的細節闡述於以下描述中。本發明之其他特徵或優點將自以下圖式及若干實施例之詳細描述以及隨附申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年6月27日申請之美國臨時專利申請案第63/355,995號之優先權,其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
放射可誘發皮膚病症。放射性皮膚炎,亦稱為X射線皮膚炎,為放射療法之常見副作用。放射性皮膚炎涉及由放射引起之皮膚細胞損傷。典型的症狀包括發紅、皮膚脫皮及潰爛。其通常在治療結束後開始消退。在一些情況下,其可能會在放射療法結束數年後出現。在患有放射性皮膚炎之患者中,皮膚細胞損傷可能發生在皮膚組織的深層,沒有明顯的開放性表面傷口。損傷區域周圍的細胞結構可能會改變,而非壞死或凋亡。
本文報道,出乎意料地,在動物模型中觀察到,PA提取物(例如,包含三裂鼠尾草素及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合)單獨或與CA提取物(例如,包含積雪草苷)組合顯示出在治療放射性皮膚炎方面的強療效。因此,本文提供醫藥組合物,其包含到手香提取物或其活性劑及視情況存在之積雪草提取物或其活性劑,用於緩解放射性皮膚炎。
I. 組合物本發明在本文中提供一種組合物,諸如醫藥組合物,用於緩解放射誘發之皮膚病症,例如放射性皮膚炎、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合。本文所揭示之組合物可包含PA提取物或其中所含之一或多種活性劑(例如三裂鼠尾草素,及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合)。在一些實施例中,醫藥組合物可進一步包含CA提取物或其中所含之一或多種活性劑(例如積雪草苷)。
(i) 活性劑本文所述之組合物中之活性劑包含三裂鼠尾草素。在一些實施例中,活性劑可進一步包含薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合。在一些情況下,組合物包含PA提取物,其包含三裂鼠尾草素及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸及香芹酚中之一或多者。
到手香提取物
PA提取物係指使用一或多種適合的溶劑自PA植物獲得之提取物。在一些實例中,PA提取物係使用PA植物之地上部分製備。在一些情況下,用於製備提取物之至少一種溶劑的極性指數低於7 (例如小於5)。參見例如美國專利第10,758,584號,其相關揭示內容以引用之方式併入用於本文所提及之主題及目的。如本文所用,溶劑係指一種物質或物質之混合物,其溶解另一種物質以形成溶液。如本文所述之PA提取物可使用一種溶劑製備。用於製備本文所述之提取物(包括PA及CA提取物)之各提取步驟中所用之溶劑可為單一溶劑。或者,其可為兩種或更多種溶劑之混合物。
本文所述之PA提取物可包含萜類(例如單萜類、二萜類、三萜類及/或倍半萜類)、類黃酮、酚類、精油或其組合。用於製造本文所揭示之醫藥組合物的PA提取物可包含三裂鼠尾草素,及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸及香芹酚中之一或多者。
本文所述之PA提取物可藉由用一或多種適合的溶劑提取整個PA植物或其一部分(例如地上部分)以產生溶液,且隨後乾燥該溶液以產生PA提取物來製備。由於PA提取物包含類黃酮、萜類(例如單萜類、二萜類、三萜類及/或倍半萜類)、酚類或精油,其為非極性分子,因此提取溶劑中之至少一者可具有相對較低的極性(例如,具有低於7之極性指數),以促進非極性分子之溶解。「提取」可藉由使PA材料直接與適合的溶劑接觸或藉由將PA之活性組分自附接活性組分之樹脂溶離來進行。
在一些實例中,極性指數低於7之溶劑可用於自PA提取活性組分以產生PA提取物。此類溶劑可為乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙醇、丁醇或氯仿。或者,溶劑可為一或多種具有不同極性指數之溶劑之混合物。實例包括但不限於乙醇及乙酸乙酯、乙酸乙酯及丁醇、乙醇及丙醇、乙酸甲酯及丁醇之混合物。
在一些實施例中,PA提取物可藉由涉及使用一種溶劑之製程來製備,諸如極性指數低於7 (例如,<約6.5、<約6.0;<約5.5、<約5.0、<4.9、<4.8、<4.7、<4.6或<4.5)之溶劑。實例包括但不限於甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷或其組合。
PA材料,其可為整個PA或其一部分(例如地上部分,諸如葉片),可藉由常規方法製備。PA材料可為新鮮植物或其一部分。或者,PA材料可呈乾燥形式。PA可視情況經乾燥以形成粉末,其可用作用於製備PA提取物之PA材料。
如本文所述之任何PA材料可藉由適合的溶劑提取一或多次,以產生粗提取物。用於製備粗提取物之溶劑可為高極性溶劑,例如具有高於5且較佳低於7之極性指數(例如,>5.2;>5.5、>5.8、>6或高於且較佳低於7)。實例包括但不限於乙醇、丙酮、甲醇、水或其組合。必要時,可藉由習用方法濃縮粗提取物,以產生濃縮的粗提取物。
粗提取物可隨後在允許粗提取物中之活性組分結合至樹脂上之適合條件下與適合的樹脂(例如非離子吸收性樹脂)接觸。用於製備到手香提取物之例示性樹脂包括但不限於DIAION
®HP20、DIAION
®HP20SS、Sepabeads
®SP207、Amberlite™ XAD-2或Amberlite™ XAD-4。
之後,可將樹脂洗滌一或多次且用適合的溶劑溶離,例如極性指數低於7之溶劑,以產生PA提取物,其可隨後藉由習用方法(例如冷凍乾燥、噴霧乾燥或濃縮乾燥)乾燥以產生乾燥的PA提取物,其可呈半固體或糊狀形式。
在一些實例中,樹脂吸收步驟可藉由將粗提取物與樹脂在容器中混合來進行。在其他實施例中,樹脂分離步驟可藉由層析管柱設置來進行。
在一個實例中,PA之提取物可如下製備。可收集PA之地上部分(約1.5 g),包括葉及/或莖,且用極性小於7之溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷或其組合)在室溫下提取30分鐘至6小時。或者,此提取製程可在約50至80℃之溫度下進行。所得粗提取物可直接負載至非離子吸附樹脂管柱且藉由極性小於6之溶劑(例如乙醇、乙酸乙酯、丁醇、二氯甲烷、己烷、甲苯或其組合)溶離。可收集經溶離之組分且藉由用極性小於6之溶劑(例如本文所述之溶劑)提取來純化。可收集所得濾液以產生PA提取物。
積雪草提取物
在一些實施例中,組合物諸如本文所揭示之醫藥組合物可進一步包含積雪草苷。在一些情況下,組合物進一步包含CA提取物,其可包含積雪草苷化合物。如本文所述之CA提取物係指自整個CA植物或其一部分獲得之提取物。CA提取物可包含積雪草苷及視情況存在之羥基積雪草酸。
CA提取物可按照習用方法製備,例如美國專利第5,834,437號、第6,417,349號、第6,475,536號及第6,267,996號、CN 1313124、CN 1089497及CN 1194154中所述之彼等方法。以下為實例。
CA材料可經由常規實踐製備。此類材料可為新鮮CA植物或其一部分,或乾燥的CA。CA材料可用適合的溶劑諸如水、乙醇或其混合物提取,以產生粗提取物。可視情況濃縮的粗提取物可與適合的樹脂混合或負載於裝填有樹脂之管柱上。在洗滌一或多次之後,樹脂可用適合的溶劑溶離。所得溶離液可濃縮形成糊狀物,其可藉由習用方法乾燥,例如真空乾燥,以產生CA提取物之粉末。必要時,CA粉末可經研磨以通過篩網(例如第100號篩網)。
CA之提取物可藉由與上文關於製造PA提取物所述相同或類似的製程來製備。PA提取物及/或CA提取物可使用減壓旋轉蒸發器進行濃縮。
(ii) 醫藥組合物如本文所揭示之任何活性化合物(例如三裂鼠尾草素,及視情況存在之薊黃素、迷迭香酸、香芹酚及/或積雪草苷中之一或多者),亦即PA提取物視情況與CA提取物組合,可與適合的載劑(例如醫藥學上可接受之載劑)混合以形成組合物(例如醫藥組合物),用於緩解放射誘發之皮膚病症,諸如放射性皮膚炎、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合。「可接受」意謂載劑必須與組合物之活性成分相容(且較佳能夠穩定活性成分)且對待治療之個體無害。醫藥學上可接受之賦形劑(載劑)包括緩衝劑,其為此項技術中眾所周知的。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第20版 (2000) Lippincott Williams and Wilkins, K. E. Hoover編。
本發明方法中所用之組合物諸如醫藥組合物可包含呈凍乾調配物或水性溶液形式之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。(Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第20版 (2000) Lippincott Williams and Wilkins, K. E. Hoover編)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用之劑量及濃度下對受體無毒,且可包含緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨;氯化六羥季銨;氯化苯甲烴銨、苄索氯銨;苯酚、丁醇或苯甲醇;對羥基苯甲酸烷基酯,諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間甲酚);低分子量(小於約10個殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單糖、雙糖及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或聚葡萄糖;螯合劑,諸如EDTA;糖,諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽反離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物);及/或非離子界面活性劑,諸如TWEEN
TM、PLURONICS
TM或聚乙二醇(PEG)。
在一些實例中,本文所述之醫藥組合物包含含有活性劑之脂質體,其可藉由此項技術中已知的方法製備或諸如Epstein等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA82:3688 (1985);Hwang等人,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4030 (1980);及美國專利第4,485,045號及第4,544,545號中所述。循環時間延長之脂質體揭示於美國專利第5,013,556號中。特別有用的脂質體可藉由逆相蒸發法用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG-衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)的脂質組合物產生。脂質體經由具有界定孔徑之過濾器擠出以產生具有所需直徑之脂質體。
活性劑亦可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備的微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、包埋於膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或包埋於巨乳液中。此類技術為此項技術中已知的,參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy 第20版 Mack Publishing (2000)。
在其他實例中,本文所述之醫藥組合物可以持續釋放型式調配。持續釋放製劑之適合實例包括含有活性劑之固體疏水性聚合物的半透性基質,該等基質呈成形物品形式,例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOT
TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物、乙酸異丁酸蔗糖酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於活體內投與之組合物諸如醫藥組合物必須為無菌的。此容易藉由例如經由無菌過濾膜過濾來實現。本文所述之組合物可呈單位劑型,諸如錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、溶液或懸浮液或栓劑,用於經口、非經腸或直腸投與,或藉由吸入或吹入投與。
為了製備諸如錠劑之固體組合物,可將主要活性成分與醫藥載劑(例如習知製錠成分,諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合,以形成含有本發明化合物或其無毒醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質的時,其意謂活性成分均勻地分散於整個組合物中,使得組合物可以容易地細分成同樣有效的單位劑型,諸如錠劑、丸劑及膠囊。隨後,將此固體預調配組合物細分為上述類型之單位劑型,其含有0.1至約500 mg本發明之活性成分。新穎組合物之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式混配,以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言,錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分,後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開,該腸溶層用以阻止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣,此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
適合的表面活性劑尤其包括非離子劑,諸如聚氧乙烯去水山梨糖醇(例如Tween
TM20、40、60、80或85)及其他脫水山梨糖醇(例如Span
TM20、40、60、80或85)。具有表面活性劑之組合物宜包含0.05%與5%之間的表面活性劑,且可在0.1%與2.5%之間。應瞭解,必要時可添加其他成分,例如甘露糖醇,或其他醫藥學上可接受之媒劑。
適合的乳液可使用市售脂肪乳液,諸如Intralipid
TM、Liposyn
TM、Infonutrol
TM、Lipofundin
TM及Lipiphysan
TM製備。活性成分可溶解於預混乳液組合物中,或者其可溶解於油(例如大豆油、紅花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)及在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合後形成之乳液中。應瞭解,可添加其他成分,例如甘油或葡萄糖,以調節乳液張力。適合的乳液將通常含有至多20%的油,例如5%至20%。脂肪乳液可包含0.1至1.0 μm、特別是0.1至0.5 μm的脂肪小液滴,且具有在5.5至8.0範圍內的pH。
乳液組合物可為藉由將活性劑與Intralipid
TM或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)混合製備之組合物。
用於吸入或吹入之醫藥組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液,以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中,組合物藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與,以獲得局部或全身作用。
較佳無菌的醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入,或霧化裝置可附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置投與,較佳經口或經鼻。
局部調配物
在一些實施例中,本文所揭示之醫藥組合物為局部調配物。此類局部調配物可包含本文所揭示之PA提取物或其一或多種活性劑(例如,三裂鼠尾草素,且視情況與薊黃素、迷迭香酸、香芹酚中之一或多者組合)中之任一者。在一些情況下,局部調配物可進一步包含如本文所揭示之CA提取物或其一或多種活性劑(例如,積雪草苷)。在一些實例中,本文所述之局部調配物可包含在約0.0001%至約0.5% (w/w)範圍內之量的三裂鼠尾草素,及視情況存在之積雪草苷,其量可在約0.05%至約5% (w/w)範圍內。在一些實施例中,局部調配物包含約0.1-30% (w/w)之量的到手香提取物、積雪草提取物或兩者。
如本文所用,術語「約」意指指定參數之嚴格數值邊界(包括上限及下限)。熟習此項技術者應理解「約」之含義與特定上下文相關。在一些情況下,術語「約」係指特定值+/- 5% (例如+/- 3%或+/- 2%)。
在一些情況下,局部調配物可進一步包含一或多種載劑或賦形劑,包括一或多種增黏劑(例如,約1.0-10%);一或多種軟膏基質(例如,一或多種乳膏基質),其可在約5-30%範圍內;一或多種抗微生物防腐劑(例如,約0.005-0.2重量%);一或多種乳化劑(約0.5-10重量%);或其組合。此等組分可溶解或分配於適合的溶劑中。
「增黏劑」為一種用於使調配物變稠之試劑。例示性增黏劑可包括例如鯨蠟硬脂醇、膽固醇、硬脂醇、氯甲酚、白蠟、硬脂酸、鯨蠟醇或其組合。增黏劑可以約1.0-10% (w/w)之濃度存在於局部調配物中。舉例而言,局部調配物可包含約1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、6-6.5%、6.5-7%、7-7.5%、7.5-8%、8-8.5%、8.5-9%、9-9.5%或9.5-10% (w/w)之增黏劑。或者,局部調配物可包含約1-5%、2.5-7.5%或5-10% (w/w)之增黏劑。
「軟膏基質」可為可併入活性劑之任何半固體製劑或媒劑。例示性軟膏基質包括但不限於油性軟膏基質(例如,白凡士林或白色軟膏)、吸收性軟膏基質(例如,親水性凡士林、無水羊毛蠟、Aquabase™、Aquaphor®及Polysorb®)、水/油乳液軟膏基質(例如,冷乳膏、水合羊毛蠟、玫瑰水軟膏、Hydrocream™、Eucerin®及Nivea®)、油/水乳液軟膏基質(例如,親水性軟膏、Dermabase™、Velvachol®及Unibase®)及水混溶性軟膏基質(例如,聚乙二醇(PEG)軟膏及Polybase™)。軟膏基質可為藥理學上惰性的,但可截留水以提供潤膚保護膜。在一特定實施例中,軟膏基質可為任何凡士林化合物(例如,凡士林、白凡士林、白色軟石蠟、液體凡士林、液體石蠟)。在另一特定實施例中,軟膏基質為白凡士林(CAS號8009-03-8)。軟膏基質可以約5-30% (w/w),例如10-30% (w/w)之濃度存在於局部調配物中。舉例而言,局部調配物可包含約5-25%、5-20%、5-15%、5-15%、10-15%、15-20%、20-25%或25-30% (w/w)之軟膏基質。具體而言,局部調配物可包含約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30% (w/w)之軟膏基質。
在一些實施例中,本文所述之「軟膏基質」含有小於20%的水及揮發物以及大於50%的烴、蠟或多元醇作為媒劑。
在一些實施例中,本文所述之「軟膏基質」為「乳膏基質」,其含有大於20%的水及揮發物及/或通常含有小於50%的烴、蠟或多元醇作為原料藥之媒劑。乳膏基質可為含有親脂相及水相之多相製劑。在一些情況下,乳膏基質為親脂性乳膏基質,其具有親脂相作為連續相。此類乳膏基質通常含有油包水乳化劑,諸如羊毛醇、脫水山梨糖醇酯及單甘油酯。在其他情況下,乳膏基質為親水性乳膏基質,其具有水相作為連續相。此類乳膏基質通常含有水包油乳化劑,諸如鈉皂或三乙醇胺皂、硫酸化脂肪醇、聚山梨醇酯及聚乙二醇脂肪酸及脂肪醇酯,若需要,其可與油包水乳化劑組合。
「抗微生物防腐劑」可為能夠破壞微生物、防止微生物繁殖或生長、或防止微生物致病作用之任何化合物。例示性抗微生物防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸酯化合物(對羥基苯甲酸之酯;例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸庚酯、對羥基苯甲酸苄酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸苄酯或其鈉鹽)、苯紮氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、硼酸、溴硝醇、西曲溴胺、氯化十六烷基吡錠、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪唑啶基脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。抗微生物防腐劑可以約0.005-0.2%,例如約0.01-0.2% (w/w)之濃度存在於局部調配物中。舉例而言,局部調配物可包含約0.005-0.01%、0.01-0.05%、0.05-0.1%、0.1-0.15%或0.15-0.2% (w/w)之抗微生物防腐劑。具體而言,局部調配物可包含約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.2% (w/w)之抗微生物防腐劑。
「乳化劑」為一種化合物或物質,其充當兩種或更多種液體之混合物的穩定劑,該等液體通常為不可混溶(不可混合或不可摻合)的。例示性乳化劑可包括但不限於天然乳化劑(例如,阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃蓍、鹿角菜、膽固醇、三仙膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟及卵磷脂)、膠態黏土(例如,膨潤土[矽酸鋁]及Veegum[矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇(例如,硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三醋精單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、丙二醇單硬脂酸酯及聚乙烯醇)、卡波姆(例如,羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯基聚合物)、角叉菜膠、纖維素衍生物(例如,羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及甲基纖維素)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯[Tween
®20]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇[Tween
®60]、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯[Tween
®80]、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯[Span
®40]、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯[Span
®60]、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯[Span
®65]、單油酸甘油酯及脫水山梨糖醇單油酸酯[Span
®80])、聚氧乙烯酯(例如,聚氧乙烯單硬脂酸酯[Myrj
®45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如,Cremophor
®)、聚氧乙烯醚(例如,聚氧乙烯月桂基醚[Brij
®30])及聚(乙烯基吡咯啶酮)、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、Pluronic F 68、Poloxamer 188、溴化十六烷基三甲基銨、氯化十六烷基吡錠、苯紮氯銨及多庫酯鈉及/或其組合。乳化劑可以約0.5-10% (w/w),例如0.5-6% (w/w)之濃度存在於局部調配物中。舉例而言,局部調配物可包含約0.5-1%、1-1.5%、1.5-2%、2-2.5%、2.5-3%、3-3.5%、3.5-4%、4-4.5%、4.5-5%、5-5.5%、5.5-6%、5-10%、6-10%或8-10% (w/w)之乳化劑。具體而言,局部調配物可包含約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10% (w/w)之乳化劑。
本發明之局部調配物可進一步含有一或多種溶劑(例如,非水溶劑或水)。例示性非水溶劑可包括但不限於任何已知溶劑,包括丙二醇、乙二醇及其混合物。非水溶劑可以約2-65% (w/w)之濃度存在於局部調配物中。舉例而言,局部調配物可包含約2-15%、15-30%、30-45%或45-65% (w/w)之溶劑。在一些實施例中,本發明之局部調配物亦可含有水。
在一些實施例中,本發明之局部調配物可進一步包含一或多種潤膚劑、芳香劑或顏料。局部調配物亦可與傷口敷料(例如具有黏著劑之繃帶、硬膏劑貼片及其類似物)結合使用。
(例如,環己烷、正己烷、正癸烷、異辛烷、辛烷、丁醚、四氯化碳、三乙胺、異丙醚、甲苯、對二甲苯、第三丁基甲基醚、苯、苄基醚、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二氯化乙烯、1-丁醇、異丁醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、1-丙醇、2-丙醇、乙酸甲酯、環己酮、甲基乙基酮(MEK)、硝基苯、苯甲腈、1,4-二
烷或對二
烷)。
關於局部調配物之額外資訊可例如在美國專利第10,758,584中找到,其相關揭示內容以引用之方式併入用於本文所提及之主題及目的。
本文所揭示之局部調配物可呈任何適合的型式。實例包括但不限於乳膏、敷料、軟膏、洗劑、糊劑及凝膠。在一些情況下,局部調配物可置於裝置(例如貼片)上以施用於皮膚病症出現之部位。
II. 用於緩解放射誘發之皮膚病症的方法為了實踐本文所揭示之方法,可經由適合的途徑向需要治療之個體(例如人類)投與有效量之本文所述之組合物(例如醫藥組合物),諸如靜脈內投與,例如以快速注射形式或藉由經一段時間連續輸注,藉由肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、經口、吸入或局部途徑。用於液體調配物之市售霧化器,包括噴射式霧化器及超音波霧化器均可用於投與。液體調配物可直接霧化且凍乾粉末可在復原之後霧化。
在一些情況下,如本文所述之局部調配物可用於緩解需要治療之個體的放射誘發之皮膚病症。例示性放射誘發之皮膚病症包括但不限於放射性皮膚炎(例如急性或慢性)、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合。
局部調配物可按照適合的劑量及治療方案施用於損傷部位。所述方法之劑量及投與方案將取決於所治療症狀之性質及病況、患者之年齡及病況以及任何先前或同時療法。在一些情況下,局部調配物可每週一次、每隔一天一次、每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次施用適合的時段。當放射誘發之皮膚病症恢復時,可終止治療。必要時,可恢復治療,例如,若皮膚病症之一或多個症狀復發。
術語「放射誘發之皮膚病症」係指與放射曝露相關之任何皮膚病症。實例包括放射性皮膚炎(例如急性或慢性)、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合。
術語「放射性皮膚炎」亦稱為放射燒傷,係指與放射相關之皮膚炎(例如皮膚刺激)。在一些情況下,放射性皮膚炎與個體接受的放射療法相關,例如接受抗癌放射療法(例如X射線療法)之人類癌症患者。與放射性皮膚炎相關之常見症狀包括發紅、瘙癢、剝落、脫皮、酸痛、濕潤、起泡、色素沉著變化、纖維化、結締組織瘢痕及出現潰爛。根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則(CTCAE) v5.0指南,放射性皮膚炎之分級提供於
下表 1中:
表 1. NCI CTCAE v5.0 放射性皮膚炎分級
級別 | 症狀 |
1 | 微弱的紅斑或乾燥脫皮 |
2 | 中度至劇烈紅斑;斑片狀濕性脫皮;濕潤侷限於皮膚褶皺及褶痕;中度水腫 |
3 | 除皮膚皺褶及褶痕以外之區域的濕性脫皮;由輕微外傷或擦傷誘發之出血 |
4 | 危及生命的後果;皮膚壞死或全層真皮潰爛;受累部位自發出血;需要植皮 |
5 | 死亡 |
待藉由本文所揭示之組合物(例如,本文所揭示之局部調配物中之任一者)治療之個體可為人類或非人類哺乳動物。在一些實施例中,個體為患有放射誘發之皮膚病症(例如放射性皮膚炎)、疑似患有該皮膚病症或有風險罹患該皮膚病症之人類患者。在一些情況下,個體可為已接受或正在接受放射療法之人類患者(例如人類癌症患者)。在一些實例中,用本文所揭示之組合物中之任一者治療放射誘發之皮膚病症及放射療法可同時對需要該等治療之個體進行。
患有如本文所揭示之彼等放射誘發之皮膚病症的個體可藉由常規醫療檢查來鑑別。在一些情況下,患有放射性皮膚炎之個體可能表現出本文所揭示之症狀中之一或多者。在其他情況下,患有放射性皮膚炎之個體可能在皮膚深層遭受皮膚細胞損傷,而表面傷口很少或沒有。疑似患有放射性皮膚炎之個體可能表現出該疾病/病症之一或多個症狀。有放射性皮膚炎風險之個體可為具有該疾病/病症之一或多個風險因素之個體(例如,將接受放射療法或有曝露於放射風險之人類患者)。
如本文所用,「有效量」係指單獨或與一或多種其他活性劑組合對個體產生治療效果所需之各活性劑的量。判定組合物之量是否達到治療效果對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。如熟習此項技術者所認識,有效量視所治療之特定病況、病況之嚴重程度、個別患者參數(包括年齡、身體狀況、體型、性別及體重)、治療持續時間、並行療法(若存在)之性質、特定投與途徑及健康從業者知識及專長範圍內之類似因素而變化。此等因素為一般熟習此項技術者所熟知且僅需常規實驗即可解決。一般較佳使用個別組分或其組合之最大劑量,亦即根據合理醫學判斷之最高安全劑量。
經驗考慮因素,諸如半衰期,一般將有助於確定劑量。投與頻率可在治療過程內確定及調整,且一般但不一定基於目標疾病/病症之治療及/或抑制及/或改善及/或延遲。或者,組合物之持續連續釋放調配物可為合適的。用於實現持續釋放之各種調配物及裝置為此項技術中已知的。
在一個實例中,如本文所述之組合物的劑量可在已給與組合物之一或多次投藥的個體中憑經驗確定。給與個體遞增劑量之促效劑。為了評定促效劑之功效,可跟蹤疾病/病症之指標。
一般而言,對於本文所述之任何組合物的投與,可向個體給與初始候選劑量。對於歷經數日或更長時間之重複投與,視病狀而定,持續治療直至出現所需症狀抑制或直至達到足夠治療水平以緩解目標疾病或病症或其症狀。特定給藥方案,亦即劑量、時序及重複,將視特定個體及該個體之病史以及個別藥劑之特性(諸如藥劑之半衰期,及此項技術中熟知之其他考慮因素)而定。
就本發明之目的而言,如本文所述之組合物的適當劑量將取決於其中所含之特定活性劑、疾病/病症之類型及嚴重程度、投與組合物係用於預防目的抑或治療目的、先前療法、患者之臨床病史及對治療之反應以及主治醫師之判斷。通常,臨床醫師將投與組合物直至達到實現所需結果之劑量。在一些實施例中,所需結果為疾病嚴重程度的降低(例如,由疾病評分表示)。判定劑量是否產生所需結果之方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。本文所揭示之組合物中之任一者的投與可為連續或間歇的,取決於例如接受者的生理狀況、投與目的為治療性的抑或預防性的,及熟習此項技術者已知的其他因素。組合物之投與可在預先選定的時間段內基本上連續進行,或可以一系列間隔劑量進行,例如在罹患目標疾病或病症之前、期間或之後。
如本文所用,術語「治療」係指向患有目標疾病或病症、具有該疾病/病症之症狀或易患該疾病/病症之個體施用或投與包括一或多種活性劑之組合物,目的是治癒、癒合、減輕、緩解、改變、補救、改善、改良或影響該病症、該疾病之症狀或該疾病或病症之易感性。
減輕目標疾病/病症包括延遲疾病之發展或進展,或降低疾病嚴重程度或延長存活期。減輕疾病或延長存活期不一定需要治癒性結果。如本文所用,「延遲」目標疾病或病症之發展意謂推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病之進展。此延遲可具有不同的時間長度,視疾病的病史及/或所治療之個體而定。「延遲」或減輕疾病發展,或延遲疾病發作之方法為與不使用該方法相比時,在給定的時間範圍內降低出現該疾病之一或多個症狀的概率及/或在給定的時間範圍內降低症狀程度之方法。此類比較通常基於臨床研究,使用足夠數量的個體以給出統計學上顯著之結果。
疾病之「發展」或「進展」意謂疾病之初始表現及/或隨後的進展。疾病之發展可使用此項技術中眾所周知的標準臨床技術偵測及評定。然而,發展亦指可能偵測不到的進展。出於本發明之目的,發展或進展係指症狀之生物學過程。「發展」包括發生、復發及發作。如本文所用,目標疾病或病症之「發作」或「發生」包括初始發作及/或復發。
可使用醫學領域中一般熟習此項技術者已知的習知方法向個體投與醫藥組合物,視待治療之疾病類型或疾病部位而定。此組合物亦可經由其他習知途徑投與,例如經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用,術語「非經腸」包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。另外,其可經由可注射儲槽投與途徑向個體投與,諸如使用1個月、3個月或6個月儲槽式可注射或可生物降解的材料及方法。在一些實例中,醫藥組合物係經眼內或玻璃體內投與。
本文所述之方法中使用的特定給藥方案,亦即劑量、時序及重複,將取決於特定個體及個體之病史。
在一些實施例中,本文所揭示之組合物中之任一者可與一或多種額外治療劑共使用以治療目標疾病。在一些情況下,額外治療劑可用於增強及/或補充本文所揭示之組合物的有效性。
針對目標疾病/病症之治療功效可藉由此項技術中眾所周知的方法來評定。
III. 用於緩解放射誘發之皮膚病症之套組本發明亦提供用於緩解放射誘發之皮膚病症之套組,諸如放射性皮膚炎、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合。此類套組可包括一或多個容器,其包含如本文所述之組合物(例如局部調配物)中之任一者,該組合物包含到手香提取物、積雪草提取物、到手香提取物與積雪草提取物之組合、或其一或多種活性劑,諸如本文所揭示之彼等活性劑。
在一些實施例中,套組可包含根據本文所述之方法中之任一者的使用說明書。所包括之說明書可包含根據本文所述之方法中之任一者投與組合物(例如局部調配物)以緩解放射誘發之皮膚病症諸如本文所揭示之彼等皮膚病症的說明。套組可進一步包含基於鑑別個體是否具有需要治療之皮膚病症而選擇適合治療之個體的說明。
與組合物(例如局部調配物)之使用相關的說明書一般包括關於預期治療之劑量、給藥時程及投與途徑之資訊。容器可為單位劑量、散裝包裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。本發明之套組中供應之說明書通常為標籤或藥品說明書(例如套組中所包括之紙片)上之書面說明書,但機器可讀說明書(例如磁性或光學儲存盤上載有的說明書)亦為可接受的。
標籤或藥品說明書指示,組合物用於緩解如本文所揭示之放射誘發之皮膚病症。可提供用於實踐本文所述之任何方法的說明書。
本發明之套組呈適合的包裝形式。適合的包裝包括但不限於小瓶、瓶子、罐、可撓性包裝(例如密封Mylar或塑膠袋)及其類似物。組合物中之至少一種活性劑為如本文所揭示之活性劑,其可包含於到手香提取物、積雪草提取物、或到手香提取物與積雪草提取物之組合中。
套組可視情況提供額外組件,諸如解釋性資訊。通常,套組包含容器及在容器上或與容器相關之標籤或藥品說明書。在一些實施例中,本發明提供包含上述套組之內含物的製品。
無需進一步詳細描述,咸信熟習此項技術者可基於以上描述最大程度地利用本發明。因此,以下特定實施例應理解為僅為描述性的且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。本文中引用之所有公開案以引用的方式併入用於本文中提及之目的或主題。
實例 1 : 用到手香 (PA) 提取物、視情況與積雪草 (CA) 提取物組合緩解放射性皮膚炎此實例探索使用以下各者治療放射性皮膚炎的功效:(a) ON101乳膏,其包含到手香(PA)提取物及積雪草提取物;及(b) PA-F4乳膏,其包含到手香(PA)提取物。局部皮質類固醇乳膏(倍他米松)用作陽性對照。
圖 1描繪研究ON101乳膏及PA-F4乳膏之治療效果的小鼠放射研究之總體實驗設計。簡言之,將小鼠剃毛以去除背毛,麻醉且隨後每天在剃毛部位接受一次6.5 Gy的劑量,持續5天(第0天至第4天)。將ON101乳膏、PA-F4乳膏或局部皮質類固醇乳膏(對照)施用於經照射部位。在第8天至第28天期間,每2天對放射誘發之皮膚炎進行一次評估。將1 ml乳膏施用於各5 cm
2剃毛區域,每天一次,持續五天,隨後為兩天休息期。此循環重複4次。參見
圖 1。在此期間,按照下
表 2中提供之定義確定放射性皮膚炎的程度:
表 2. 放射性皮膚炎評分之定義
評分 | 症狀 | 與CTCAE 的對應性 |
0 | 無 | |
0.5 | 乾燥 | |
1 | 乾性脫皮 | CTCAE 1級 |
2 | 早期濕性脫皮 | CTCAE 2級 |
3 | 約30%的區域出現濕性脫皮 | CTCAE 3級 |
4 | 50%以上區域出現濕性脫皮 | |
5 | 皮膚壞死及潰爛 |
採集皮膚組織樣本,經由例如單細胞RNA定序(scRNA-seq)分析放射曝露之生物標誌物。
如
圖 2所示,ON101乳膏及PA-F4乳膏均顯示放射性皮膚炎評分顯著降低,且治療效果優於對照乳膏。
實例 2 : PA 提取物 、視情況與 CA 提取物組合對放射誘發之皮膚損傷的治療功效此實例評估如本文所揭示之PA提取物單獨或與CA提取物組合對放射誘發之皮膚損傷的治療功效。治療過程描述於上文
實例 1中。亦參見
圖 1。
(i) 表皮厚度藉由蘇木精及伊紅(H&E)染色量測經ON101乳膏、PA-F4乳膏、皮質類固醇(陽性對照)、安慰劑乳膏(陰性對照)處理之小鼠及未經處理之小鼠(空白對照)的表皮厚度。將自小鼠獲得之組織切片浸沒於蒸餾水中,且應用明礬蘇木精對細胞核進行染色。隨後將組織切片在流動的自來水下沖洗乾淨。使用0.3%的酸性醇進行分化。組織切片在流動的自來水下再次沖洗,且隨後浸沒於斯科特氏自來水(Scott's tap water)中進一步洗滌,接著用自來水沖洗。隨後將組織切片在伊紅溶液中染色2分鐘,且隨後脫水、清潔且安裝。
結果顯示,ON101及PA-F4均減少表皮厚度,其中ON101顯示更好的效果。
圖 3。
(ii) 纖維化含量藉由馬森染色分析小鼠放射處理部位的纖維化含量。馬森三色染色係組織學中廣泛使用的方法,用於鑑別及區分組織切片中之膠原纖維及肌纖維。此染色技術在研究影響器官的各種病變時特別有價值。為了進行馬森三色染色,進行以下步驟。
首先,將自不同處理組之小鼠獲得的皮膚樣本經由依序通過100%酒精、95%酒精及70%酒精進行去石蠟化及復水。此過程確保移除石蠟且使樣本為染色進行適當準備。隨後,樣本在蒸餾水中充分洗滌以消除任何殘留的化學品或碎片,確保染色表面清潔。
經處理之皮膚樣本隨後在魏格特氏鐵蘇木精工作溶液(Weigert's iron hematoxylin working solution)中培育10分鐘。此步驟有助於細胞核之可視化。在染色步驟之後,將樣本在流動的溫自來水中沖洗約10分鐘。此沖洗過程有效地移除過量染色劑,增強染色部分的清晰度。沖洗後,樣本再次在蒸餾水中洗滌,以確保移除任何殘留的染色溶液痕跡。
最後,使用Biebrich猩紅酸品紅溶液將樣本染色10-15分鐘之時間段。此染色溶液賦予膠原纖維獨特的顏色,使其與其他組織成分區分開來。
如圖4所示,相對於經安慰劑乳膏處理之小鼠或未經處理之小鼠,經PA-F4乳膏及ON101乳膏處理之小鼠的皮膚樣本顯示纖維化含量降低。
(iii) 免疫組織化學分析進行免疫組織化學分析,以研究用如上所述之各種乳膏處理之小鼠的與氧化應激、放射損傷及炎症相關之途徑。此實驗涉及對自用ON101、PA-F4、假處理或安慰劑乳膏處理之小鼠獲得的小鼠皮膚組織樣本進行分類。如下經由免疫組織化學(IHC)過程進行免疫染色分析以檢查NLRP3、rH2AX及IL1B之含量。
首先,用PBS洗滌載玻片三次。隨後,將600 µl過氧化物酶阻斷溶液添加至載玻片,隨後培育10分鐘。在另一輪PBS洗滌後,將載玻片在2%脫脂牛奶中阻斷15分鐘。隨後,將小鼠抗NLRP3、rH2AX或IL1B (1:500稀釋)施用於載玻片,在4℃下培育20小時。在洗滌三次後,添加Dako HRP標記之X抗小鼠(1:5000),且將載玻片培育30分鐘,隨後再進行三次洗滌。接下來,將含有色素原之受質(1 ml受質含1滴色素原)添加至載玻片且培育1-15分鐘。載玻片用PBS洗滌三次,且隨後用梅爾氏蘇木精(Mayer's hematoxylin)複染12秒。用自來水沖洗後,將載玻片晾乾。
小鼠皮膚樣本中NLRP3、rH2AX及IL1B之含量分別概述於
圖 5A-5C中。與未經處理之小鼠或用安慰劑乳膏處理之小鼠相比,經ON101乳膏及PA-FA乳膏處理之小鼠顯示皮膚組織中NLRP3、rH2AX及IL1B之含量顯著降低。
(iv) ON101 預防放射性 皮膚炎 之潛在途徑在此研究中,對受放射性皮膚炎影響之小鼠組織樣本進行RNA定序分析,以探索在放射性皮膚炎期間皮膚組織中發生的分子變化,且研究ON101賦予其保護作用之潛在途徑。
使用高通量RNA定序技術分析自小鼠皮膚樣本收集之RNA轉錄本。此技術可全面瞭解在放射性皮膚炎期間,在有或沒有ON101治療之情況下,皮膚中發生的基因表現變化。RNA定序分析之結果可用於鑑別與放射性皮膚炎之發展及進展相關的差異表現基因及途徑。藉由比較自經ON101處理之小鼠獲得之樣本與自未經處理之小鼠獲得之樣本的基因表現譜,可破譯受ON101治療調節之特定基因及途徑。
此外,使用miDETECT A Track™ RNA qRT-PCR起始劑套組(RIBOBIO, Guangzhou, Taiwan)進行RT-qPCR分析,以研究RNA轉錄本之含量。此過程涉及使用PrimeScript
®第1股cDNA合成套組(TaKaRa, Taipei, Taiwan)將miRNA轉化為互補DNA (cDNA)。為了量化基因表現量,利用SYBR Premix Ex Taq II套組(Takara, Taipei, Taiwan)進行qRT-PCR。qRT-PCR分析係在CFX96即時PCR偵測系統(Bio-Rad, Hercules, CA)中進行。藉由利用此等分子生物學分析及套組,量測且分析與Nrf2-rH2AX軸相關之miRNA及基因表現量。
此研究之結果顯示,與未經處理之小鼠的樣本相比,諸如KEAP1、IL18、NK-κB、NLRP3、EGFR、VIM及CTNNB1之基因在經ON101處理之小鼠的樣本中差異性表現。更具體而言,ON101降低KEAP1、IL18、NK-κB、NLRP3及IL1B之表現量,且增強EGFR、VIM及CTNNB1之表現量。
圖 6。結果表明,ON101可藉由靶向Keap1 (一種已知在氧化應激反應及炎症中發揮關鍵作用之蛋白質)來減輕放射性皮膚炎之發展及嚴重程度。
(v) 活化放射性皮膚炎小鼠之 p62-KEAP1-NRF2 途徑且促進 Nrf2 核易位在此研究中,發現ON101及PA-F4活化放射性皮膚炎小鼠之p62-KEAP1-NRF2途徑且促進Nrf2核易位。
自經ON101、PA-F4或安慰劑乳膏處理之小鼠以及未經處理之小鼠採集之皮膚樣本製備的蛋白質溶解物經熱處理以備分析。為了進行免疫墨點法,按照習知免疫墨點法實踐,使用Tris緩衝鹽水及Tween
®20 (TBST)中之5%脫脂乳溶液。簡言之,將蛋白質溶解物樣本中之蛋白質轉移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜,隨後與對目標蛋白(Keap1、p62、Nrf2、NFKB、r-H2AX、P53、GAPDH、核Nrf2、組蛋白H1、質Nrf2)具有特異性的初級抗體一起在4℃下培育隔夜。膜隨後用TBST洗滌數次,且隨後與用辣根過氧化酶(HRP)標記之二級抗體一起在室溫下培育1小時。經TBST洗滌後,藉由增強型化學發光(ECL)檢查膜上各種目標蛋白之含量。最後,採用BioSpectrum成像系統(UVP, Upland, CA, USA)捕捉及分析產生的化學發光信號。
所檢查之各種目標蛋白的含量展示於
圖 7A及
7B中。如
圖 7C及
7D所示,與用安慰劑乳膏處理之小鼠或未經處理之小鼠的樣本相比,經PA-F4處理或經ON101處理之小鼠的樣本顯示出較高的核酸酶Nrf2含量及降低的細胞質Nrf2含量,表明PA-F4及ON101可增強Nrf2之核質易位。
其他實施例
本說明書中所揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經服務相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此,除非另外明確說明,否則所揭示之各特徵僅為一系列通用等效或類似特徵之一個實例。
根據以上描述,熟習此項技術者可容易確定本發明之基本特徵,且在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。因此,其他實施例亦在申請專利範圍內。
等效物
儘管本文中已描述及說明若干本發明實施例,但一般熟習此項技術者將容易設想多種其他方式及/或結構來執行功能及/或獲得本文所述之結果及/或一或多個優點,且此類變化及/或修改中之各者視為在本文所述之本發明實施例之範疇內。更一般而言,熟習此項技術者將易於瞭解,本文所述之所有參數、尺寸、材料及組態均意欲為例示性的且實際參數、尺寸、材料及/或組態將視使用本發明教示內容之一或多個特定應用而定。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之特定發明實施例之許多等效物。因此,應理解,前述實施例僅藉助於實例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內,本發明實施例可以不同於特定描述及主張之其他方式來實踐。本發明之發明實施例係關於本文所述之各個別特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法。另外,若此類特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法相互間無不一致,則兩種或多於兩種此類特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合包括於本發明之發明範疇內。
如本文所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用之方式併入的文獻中的定義及/或所定義術語之普通含義內。
本文所揭示之所有參考文獻、專利及專利申請案關於其各自引述之主題以引用的方式併入本文中,其在一些情況下可涵蓋文件之全部內容。
除非明確相反指示,否則如在本文說明書及申請專利範圍中使用之不定冠詞「一(a)」及「一(an)」應理解為意謂「至少一個」。
如本文在說明書及申請專利範圍中使用之片語「及/或」應理解為意謂如此結合之要素的「任一者或兩者」,亦即,在一些情況下結合地存在且在其他情況下未結合地存在的要素。使用「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋,亦即,如此結合之「一或多個」要素。除由「及/或」條款具體識別之要素外,可視情況存在其他要素,無論與具體識別之彼等要素相關抑或不相關。因此,作為非限制性實例,提及「A及/或B」在結合諸如「包含」等開放式措辭使用時,在一個實施例中,可僅指A (視情況包括除了B以外之要素);在另一個實施例中,可僅指B (視情況包括除了A以外之要素);在另一個實施例中,可指A及B兩者(視情況包括其他要素);等。
如在本說明書及申請專利範圍中所用,「或」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言,當分離清單中之項目時,「或」或「及/或」應被解釋為包括性的,亦即,包括許多要素或要素清單中之至少一者且亦包括多於一者,以及視情況額外未列出項目。僅明確相反指示的術語,諸如「中之僅一者」或「中之恰好一者」或當用於申請專利範圍中時「由……組成」將指包括許多要素或要素清單中之恰好一個要素。一般而言,當置於排他性術語,諸如「任一」、「中之一者」、「中之僅一者」或「中之恰好一者」之前時,如本文所用之術語「或」應僅解釋為表明排他性替代方式(亦即「一者或另一者但非二者皆」)。當用於申請專利範圍中時,「基本上由……組成」應具有其在專利法律領域中所使用之普通含義。
如本文在說明書及申請專利範圍中所用,片語「至少一個」在提及一或多個要素之清單時,應理解為意指選自要素清單中之任一或多者的至少一個要素,但不一定包括要素清單中具體列出之每一個要素中之至少一者,且不排除要素清單中要素之任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素清單內具體識別的要素之外的要素,而無論與具體識別的彼等要素相關抑或不相關。因此,作為非限制性實例,「A及B中之至少一者」(或等效地,「A或B中之至少一者」,或等效地,「A及/或B中之至少一者」)在一個實施例中可指至少一個,視情況包括不止一個A,而不存在B (且視情況包括除B以外之要素);在另一個實施例中,指至少一個,視情況包括不止一個B,而不存在A (且視情況包括除A以外之要素);在另一個實施例中,指至少一個,視情況包括不止一個A,及至少一個,視情況包括不止一個B (且視情況包括其他要素);等。
亦應理解,除非截然相反地指示,否則在本文所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中,該方法之步驟或操作之次序無需侷限於敍述該方法之步驟或操作之順序。
以下圖式形成本說明書之一部分且包括在內以進一步展現本發明之某些態樣,該等態樣可藉由參考圖式結合本文中呈現之特定實施例之詳細描述更好地理解。
圖 1為小鼠放射研究之實驗設計的示意圖,該研究探索ON101及PA-F4乳膏在治療放射性皮膚炎方面之功效且確定放射曝露之生物標誌物。
圖 2為展示使用放射性皮膚炎小鼠模型與皮質類固醇乳膏對照相比ON101及PA-F4乳膏降低疾病評分的圖。*
P< 0.05,**
P< 0.01,***
P< 0.001。
圖 3為展示未處理小鼠或用安慰劑乳膏、PA-F4或ON101處理之小鼠的皮膚組織之表皮厚度的圖。*
P< 0.05,**
P< 0.01,***
P< 0.001。
圖 4為展示未處理小鼠或用安慰劑乳膏、PA-F4或ON101處理之小鼠的皮膚組織之纖維化含量的圖。*
P< 0.05,**
P< 0.01,***
P< 0.001。
圖 5A-5C包括展示未處理小鼠或用安慰劑乳膏、PA-F4或ON101處理之小鼠的皮膚組織之NLRP3 (
圖 5A)、IL1β (
圖 5B)及γ-H2AX (
圖 5C)含量的圖。蛋白質表現量由Q-Score值表示。*
P< 0.05,**
P< 0.01,***
P< 0.001。
圖 6為展示未處理小鼠及經ON101處理之小鼠的皮膚組織中所指示之各種蛋白質標誌物之差異化表現的圖。***
P< 0.001。
圖 7A-7D包括展示未處理小鼠或用安慰劑乳膏、PA-F4或ON101處理之小鼠的皮膚組織樣本之蛋白質含量的圖。
圖 7A:用於量測Keap1、p62、Nrf2、NF-κB、γ-H2AX、P53及GAPDH含量之西方墨點法。
圖 7B:用於量測細胞核及細胞質Nrf2含量之西方墨點法。
圖 7C:細胞核中之Nrf2含量。
圖 7D:細胞質中之Nrf2含量。
Claims (19)
- 一種用於緩解放射誘發之皮膚病症的方法,其包含向有需要之個體投與有效量之包含三裂鼠尾草素及載劑之組合物,視情況其中該組合物為醫藥組合物,其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1之方法,其中該組合物進一步包含薊黃素、迷迭香酸、香芹酚或其組合。
- 如請求項1或請求項2之方法,其中該組合物包含到手香( Plectranthus Amboinicus,PA)提取物。
- 如請求項3之方法,其中該PA提取物係藉由包含以下之製程製備: (i)將PA之一部分與提取溶液混合以產生第一PA提取物; (ii)過濾且濃縮該第一PA提取物以產生濃縮的PA提取物; (iii)將該濃縮的PA提取物接觸於疏水相互作用層析樹脂上;及 (iv)用溶離劑溶液溶離管柱以產生該PA提取物。
- 如請求項4之方法,其中步驟(i)中該PA之一部分為地上部分。
- 如請求項4或請求項5之方法,其中該提取溶液包含極性指數為約2.9至6.6之溶劑。
- 如請求項6之方法,其中該提取溶液為丙酮、丁基甲基醚、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇或其混合物。
- 如請求項4至7中任一項之方法,其中該溶離劑溶液包含極性指數為約2.1-5.4之溶劑。
- 如請求項8之方法,其中該溶離劑溶液包含至少兩種選自由丙酮、乙醇、乙酸乙酯及己烷組成之群之溶劑的混合物。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中該組合物進一步包含積雪草苷。
- 如請求項10之方法,其中該組合物進一步包含藥物積雪草( Centella asiatica,CA)提取物,其包含該積雪草苷。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中該個體為患有該放射誘發之皮膚病症的人類患者。
- 如請求項1至12中任一項之方法,其中該組合物為局部調配物。
- 如請求項13之方法,其中該局部調配物呈乳膏、凝膠、敷料、噴霧調配物、軟膏、糊劑、貼片或洗劑形式。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中該組合物施用於出現該放射誘發之皮膚病症的部位。
- 如請求項1至15中任一項之方法,其中該個體正在接受放射療法。
- 如請求項1至16中任一項之方法,其中該個體為癌症患者。
- 如請求項1至17中任一項之方法,其中該組合物每三天一次至每天六次向該個體投與。
- 如請求項1至18中任一項之方法,其中該放射誘發之皮膚病症包含放射性皮膚炎、放射誘發之黏膜炎、放射誘發之扁平苔癬、放射誘發之陰道炎、放射誘發之皮膚炎症、放射誘發之皮膚損傷或其組合。
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