TW202408465A - 用於緩解由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀之組合物及方法 - Google Patents

Abstract

用於緩解一有需要的個體中脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀之方法，該方法係關於含有一第一活性劑之有效劑量的組合物，第一活性劑包含(i)白藥蘆醇化合物、薑黃素化合物、槲皮素化合物、葛根素化合物，或其組合，以及(ii)一醫藥學上可接受的載體。

Description

用於緩解由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀之組合物及方法

相關申請的交叉引用

本申請案請求2022年5月16日提交的申請號為63/342,284美國臨時申請案的申請日的利益，其全部內容通過引用併入本文。

本揭露書係關於醫藥組合物及其在緩解(例如治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積(abnormal subcutaneous deposit)所引起的病狀之用途。更具體地，本揭露書係關於包含由親脂性的以及/或親水性的治療劑及合適的表面活性劑形成的微胞(micelles)的組合物，其用於緩解(例如治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀。

脂肪瘤(Lipomas)被定義為由脂肪細胞所組成的常見皮下腫瘤，通常被一層薄薄的纖維組織包覆。臨床上，脂肪瘤可以出現在身體任何部位，如果長在致命的部位甚至可能導致死亡。脂肪瘤與多種醫學病狀有關，包括竇根氏症(Dercum’s Disease)(痛性肥胖病，Adiposis dolorosa)。竇根氏症是一種罕見的病症，其特徵為由於脂肪組織中的多發性脂肪瘤(multiple lipomas)引起的慢性疼痛。Kucharz等，Reumatologia 57(5)：281-287(2019)。

竇根氏症涉及長期的慢性和復發性脂肪瘤。竇根氏症沒有特定的治療方法。治療為直接針對每個個體的明顯特定症狀，並且主要集中在緩解典型的疼痛發作。患者會在軀幹和四肢隨著皮下脂肪的異常堆積而出現多發性疼痛性脂肪瘤或脂肪塊(fat masses)，伴隨該區域的自發性劇烈疼痛，並持續3個月以上。上述劇烈慢性疼痛使患者無法正常生活。此外，症狀不會自行地緩解或消失，疼痛性脂肪瘤可能會在短時間內變大，即使在手術切除或抽脂(liposuction)後，新的脂肪瘤或脂肪塊(fat lumps)仍會長出。病因尚未確定，很可能與脂肪組織代謝紊亂(adipose tissue metabolic disorders)有關。

根據統計，目前美國大約有124,500名竇根氏症患者，並且歐洲大約有240,000名患者。女性的發病率大於男性約5~30倍。目前，國際上沒有治療竇根氏症的藥物或產品獲准上市，且只有手術或其他藥物能緩解症狀。抽脂或手術切除是較為常見的治療方法，但它們具有明顯副作用和高度風險，且術後恢復期較長。即使通過手術切除或抽脂，新的脂肪瘤或者脂肪塊(fat masses)仍會再次生長。

如今，人們已經嘗試了各種止痛藥(painkillers)(止痛藥，analgesics)，但效果有限。注射皮質類固醇(corticosteroids)也已用於治療患有竇根氏症的個體。然而，在醫學文獻中的一個報導案例中，使用高劑量的皮質類固醇與該疾病可能的致病原因相關聯。靜脈注射止痛劑(pain reliever)利多卡因(lidocaine)以及/或氯胺酮(ketamine)可以對某些人提供暫時的疼痛減輕。

手術切除脂肪瘤可以暫時減輕症狀，儘管手術期間和術後產生的炎症(癒合過程的一部分)可能誘發更多的脂肪瘤在該區域形成。抽脂術已被用作某些竇根氏症個體的支持性治療，且可以提供初步的疼痛減輕和生活品質的改善。這些效用可能隨時間推移而減弱。

因此，開發具有無創傷護理、更低的感染風險或者最小化的後遺症的有效並且更安全的療法，用來減輕脂肪瘤和治療與脂肪瘤相關的疾病具有非常重要的意義。

本公開至少部分是基於醫藥組合物的開發，該醫藥組合物包含合適的治療劑和表面活性劑以形成微胞，用於緩解(alleviating)(例如治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀，例如脂肪瘤、脂肪肉瘤(liposarcoma)、脂性水腫(lipedema)，以及所屬技術領域已知的或本文提供的其他此類病狀。例如，本文提供的示例性組合物成功地減小了脂肪瘤的大小，並且緩解了脂肪瘤相關的疼痛(lipoma-associated pain)。請參閱下面的實施例。

因此，一方面，本公開揭露特徵為一種用於緩解在個體(subject)中由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀的方法。該方法包括對需要治療的個體施用一有效劑量的組合物，該組合物含有(a)活性劑(例如白藜蘆醇化合物(a resveratrol compound)、薑黃素化合物(a curcumin compound)、槲皮素化合物(a quercetin compound)、葛根素化合物(a puerarin compound)，或其組合)；(b)一醫藥學上可接受的載體(carrier)。在一些實施例中，白藜蘆醇化合物可以是白藜蘆醇。在其他實 例中，薑黃素化合物可以是薑黃素。或者，或另外，槲皮素化合物可以是槲皮素，以及/或葛根素化合物可以是葛根素。

醫藥學上可接受的載體可以是醫藥學上可接受的非離子性表面活性劑(例如聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate；又稱為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol HS 15))、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(a polyoxyethylene castor oil derivative)，或者其組合)。一些較佳的非離子性表面活性劑具有大於10的親水-親油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance value，HLB值)。在一些實施方式中，活性劑及非離子性表面活性劑之重量比可以是1：5~1：500。活性劑和非離子性表面活性劑的組合物可以是微胞的形式。

在其他實施方式中，組合物可以進一步包含由非離子性表面活性劑(例如如上所述)，及一種或多種親水性治療劑(hydrophilic therapeutic agent)(例如綠茶萃取物、表兒茶素(epicatechin)、表兒茶素沒食子酸酯(epicatechingallate)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin)、沒食子兒茶素沒食子酸酯(gallocatechingallate)、沒食子兒茶素(gallocatechin)、兒茶素沒食子酸酯(catechingallate)、兒茶素(catechin)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)、咖啡因、肉鹼(carnitine)、L-肉鹼、辛弗林(synephrine)、綠原酸(chlorogenic acid)，以及其他親水性藥物，或其組合)形成的額外微胞。第二微胞中親水性治療劑及非離子性表面活性劑重量比也可以為1：5~1：500。此外，第一活性劑及親水性治療劑的重量比可以是30：1至1：10。

在此公開的組合物中包含的任何微胞(例如包含如本文公開 的活性劑的那些微胞)可以具有小於50nm的直徑(例如，約1至約50nm，或者約10~25nm)，以及/或小於0.4的多分散性指數(polydispersity index，PDI)值。

在一些實施例中，可以將組合物配製成用於腸胃外給藥，例如用於注射、植入或者經皮給藥(transdermal administration)。配製成用於注射的組合物可以是粉末(例如冷凍乾燥的粉末)、無菌懸浮液(sterilized suspension)、可注射的溶液、可注射的乳劑(injectable emulsion)或者是靜脈注射液的形式。在一些實施例中，組合物可能放置在一用於注射的微針(microneedle)裝置中。或者，該組合物可以配製成用於經皮給藥，例如以軟膏劑(ointment)、乳液(lotion)、塗敷劑(liniment)、霜劑(cream)、凝膠(gel)、敷料(dressing)、乳劑(emulsion)、薄膜(film)、貼劑(patch)、泥敷劑(poultice)、泥罨劑(cataplasm)、外用粉劑(topical powder)、或者外用溶液(topical solution)的形式。

在一些實施方式中，本文公開的任何方法可以藉由通過腸胃外途徑(例如，局部施用、或者局部注射)施用本文公開的任何組合物來實施。在一些實施例中，可以將該組合物施用於局部部位，例如，脂肪瘤或者脂肪肉瘤處，或者附近。在一些實施例中，局部部位可以在大腿、臀部、下肢、骨盆區域、或者腹部，這些脂肪瘤或者脂肪肉瘤經常地發生的部位。取決於欲治療的脂肪瘤或者脂肪肉瘤的大小，可以將組合物一次性或者多次性的施用於個體。

【00l5】在一些實施方式中，通過本文公開的任何方法治療的病狀可以是脂肪組織腫瘤。在一些實施例中，脂肪組織腫瘤可以是良性腫瘤，例 如脂肪瘤。在一些實施例中，脂肪瘤可以是結節性脂肪瘤(nodular lipoma)。在其他實施例中，脂肪瘤可以是瀰漫性脂肪瘤(diffuse lipoma)。在其他實施例中，脂肪組織腫瘤可以是惡性腫瘤，例如脂肪肉瘤(liposarcoma)、普洛提斯症候群(Proteus syndrome)、PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS)、嘉得氏症(Gardner syndrome)、家族性多發性脂肪瘤病(Familial multiple lipomatosis)、考登氏症候群(Cowden syndrome)、馬德隆氏病(Madelung’s disease)、疼痛性脂肪瘤(painful lipoma)、血管脂肪瘤(angiolipomas)、脂瘤病(lipomatosis)、皮下脂肪組織疾病(subcutaneous adipose tissue diseases)、脂性水腫(lipedema)、一種罕見的脂肪病症(RADs)、或者軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)。

在特定實施例中，本文公開的方法用於治療涉及脂肪瘤的疾病。這樣的疾病可以是竇根氏症。在其他實施例中，本文公開的方法用於治療脂肪肉瘤。在又一個實施例中，本文公開的方法用於治療脂性水腫。

本文還提供在此所公開的醫藥組合物，用於緩解由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀(例如，脂肪瘤或者與脂肪瘤相關的疾病，諸如竇根氏症；或者脂肪肉瘤)。此外，本公開提供了如本文公開的任何醫藥組合物在製造用於治療本文公開的任何目標病狀的藥物中的用途。

本發明的一個或多個實施方式的細節闡述於下方的說明中。從以下數個實施方式的圖式及詳細說明，以及所附請求項可以清楚看出本發明的其他特徵或優點。

下列圖式組成本說明書的一部分且被包括用來進一步說明本公開的某些方面，通過參考圖式結合本文呈現的具體實施方式的詳細說明可以更好地理解本公開的某些方面。

圖1是闡釋比較疼痛評量表的圖解。

圖2A-2B包括顯示縮小脂肪瘤大小效果的圖。圖2A：脂肪瘤的平均大小。圖2B：脂肪瘤大小的平均變化。

圖3A-3B包括顯示緩解疼痛效果的圖。圖3A：比較疼痛評量的平均評分。圖3B：比較疼痛評量評分的平均變化。

圖4A-4B包括比較不同濃度的測試物質(test substances)對SW872細胞的細胞毒性作用的圖。圖4A：細胞活性(%)。圖4B：脂肪肉瘤的細胞毒性(%)。

本文公開的係醫藥組合物及其治療用途，用於緩解(例如治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所導致的病狀，包括本文提供的疾病和病症。本文公開的醫藥組合物可以包含一種或多種活性劑，其可以是一白藜蘆醇化合物、一薑黃素化合物、一槲皮素化合物、一葛根素化合物或其組合。該一種或多種活性劑可以與合適的醫藥上可接受的非離子性表面活性劑形成微胞(一第一複數個微胞)，例如：如本文公開的那些。在一些實施方式中，醫藥組合物可以更進一步包含一第二複數個微胞，其可以由合適的醫藥上可接受的非離子性表面活性劑，及如本文公開的親水劑形成。本文還提供使用本文公開的任何醫藥組合物來緩解(例如治療)由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀的方法，例如脂肪瘤、或脂肪 肉瘤。

I.醫藥組合物

本文公開的醫藥組合物包含一種或多種的一白藜蘆醇化合物、一薑黃素化合物、一槲皮素化合物以及一葛根素化合物作為活性劑，用來緩解由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀，例如脂肪瘤或脂肪肉瘤。如本文公開的活性劑可以與諸如本文公開的那些合適的非離子性表面活性劑形成微胞(第一複數個微胞)。本文公開的醫藥組合物可以更進一步包含由一親水劑和一合適的非離子性表面活性劑所形成的一第二複數個微胞。

(A)活性劑

本文提供的示例性活性劑包括白藜蘆醇化合物、薑黃素化合物、槲皮素化合物以及葛根素化合物。

白藜蘆醇化合物可以具有化學式(I)的結構或其鹽類：

，其中R¹、R²、R³和R⁴每個獨立地為H、鹵基(例如F、Cl或Br)、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫醇基、或胺。在一些實施方式中，白藜蘆醇化合物可以具有化學式(Ia)的結構或其鹽類：

，其中R¹、R²和R³每個為如上文 所定義的。在一個實施例中，白藜蘆醇化合物是白藜蘆醇(具有R¹-R³均為羥基，R⁴為-H)。或者，如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，白藜蘆醇化合物可以在白藜蘆醇的一個或多個合適位置具有合適的取代。

如本文所公開的薑黃素化合物可以具有化學式(II)的結構或其鹽類：

，其中R¹、R²、R³和R⁴每個獨立地為H、鹵基(例如F、Cl或Br)、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫醇基或胺；Z是CH₂、NH、O或S；並且Z'是CH₂、NH、O或S。在一些實施方式中，薑黃素化合物是類薑黃素(curcuminoid)，例如薑黃素、去甲氧薑黃素(demethoxycurcumin)或去二甲氧薑黃素(bisdemethoxycurcumin)。在特定的實施例中，薑黃素化合物是薑黃素。或者，如所述技術領域具有通常知識者所熟知的，薑黃素化合物可以在薑黃素的一個或多個合適位置具有合適的取代。

在一些實施方式中，薑黃素化合物可以具有化學式(IIa)的結構或其鹽類：

，其中R¹、R²、R³和R⁴每個獨立地為H、鹵基(例如F、Cl或Br)、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫醇基或胺；X是CH₂、NH、O或S；並且Y是甲基(CH₃)、胺基(NH₂)、羥基(OH)或硫醇基(SH)。在一些實施方式中，薑黃素化合物是類薑黃素，例如薑黃素、去甲氧薑黃素或去二甲氧薑黃素。在特定的實 施例中，薑黃素化合物是薑黃素。或者，如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，薑黃素化合物可以在薑黃素的一個或多個合適位置具有合適的取代。

如本文所公開的槲皮素化合物可具有化學式(III)的結構或其鹽類：

，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵每個獨立地為H、鹵基(例如F、Cl或Br)、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫醇基或胺；X和Y各自獨立地為CH₂、NH、O或S。在特定的實施例中，槲皮素化合物為槲皮素。或者，如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，槲皮素化合物可以在槲皮素的一個或多個合適位置具有合適的取代。

如本文所公開的葛根素化合物可以是化學式(IV)的化合物或其鹽類：

，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶每個獨立地為H、鹵基(例如F、Cl或Br)、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫醇基和胺；並且X和Y各自獨立地為CH₂、NH、O或S。在一些實施例中，葛根素化合物是葛根素。或者，如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，葛根素化合物可以在葛根素的一個或多個合適位置具有合適的取代。

『烷基』是指直鏈、飽和、非環狀的(acyclic)、一價烴基 (monovalent hydrocarbon radical)，或支鏈、飽和、非環狀的、一價烴基，其具有一個到三個碳原子通過單鍵附接至分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、或1-甲基乙基(異丙基)。可任選地經取代的烷基是在化合價允許的情況，被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、氧代、羥基、硫基或胺基所組成的群組中的取代基可任選地取代的烷基。

『烯基』是指直鏈、非環狀的、一價烴基，或支鏈、非環狀的、一價烴基，其包含碳-碳雙鍵，具有兩個或三個碳原子通過一單鍵附接至分子的其餘部分，例如乙烯基、或丙烯基。可任選地經取代的烯基是在化合價允許的情況，被一個、兩個、或三個獨立地選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、硫代或胺基組成的群組中的取代基可任選地取代的烯基。

『炔基』是指直鏈、非環狀的、一價烴基，或支鏈、非環狀的、一價烴基，其包含一三鍵，並且具有兩個或三個碳原子通過單鍵附接至分子的其餘部分，例如乙炔基、或丙炔基。可任選地經取代的炔基是被一個選自由鹵基、氰基、硝基、羥基、硫代或胺基所組成的群組中的取代基可任選地取代的炔基。

『烷氧基』是指化學式-ORa的基團，其中Ra是氫或如上文所定義的包含一到三個碳原子的烷基。可任選地經取代的烷氧基之烷基部分係如上文對烷基所定義的那樣被可任選地取代。

『胺基』是指化學式-NRbRc的基團，其中Rb和Rc各自是氫，或如上文所定義的包含一到三個碳原子的烷基。可任選地經取代的胺基之烷基部分係如上文對烷基所定義的那樣被可任選地取代。

『硫醇基』是指化學式-SRd的基團，其中Rd是氫，或如上文所定義的包含一到三個碳原子的烷基。可任選地經取代的硫醇基之烷基部分係如上文對烷基所定義的那樣被可任選地取代。

如本文所用的『親水性的』是指具有大於10的親水-親油平衡性的一種或多種分子，例如：使用格里芬(Griffin)法檢測。

(B)親水性治療劑

在一些實施方式中，本文公開的醫藥組合物可以更進一步包含一種或多種如本文所描述的親水性治療劑，當與僅包含本文公開的活性劑之醫藥組合物相比，其可以有益於治療脂肪組織/脂肪沉積所引起的病狀。親水性治療劑(hydrophilic therapeutic agents)可以有效緩解如本文所公開的病狀。或者，或另外，親水性治療劑可以增強活性劑的功效，以及/或減少與活性劑相關的副作用。

親水性治療劑為可溶於水的藥劑。示例性的親水性治療劑包括但不限於綠茶提取物、類黃酮，包括基於兒茶素(例如兒茶素、兒茶素沒食子酸酯)、沒食子兒茶素(例如沒食子兒茶素、沒食子兒茶素沒食子酸酯)、表兒茶素(例如表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯)、表沒食子兒茶素(例如表沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯)的那些類黃酮、黃嘌呤類(xanthines)，包括甲基黃嘌呤類(methylxanthines)(例如咖啡因)、肉鹼、L-肉鹼、辛弗林、以及綠原酸(chlorogenic acid)。前述藥劑的組合物也可以作為本文使用之親水性治療劑。或者，其他親水性治療劑可以與本技術組合使用以幫助治療脂肪瘤。在一些實施方式中，親水性治療劑可以與第二非離子性表面活性劑組合使用，較佳者形成微胞。

在一些實施方式中，活性劑及親水性治療劑的重量比係介於30：1至1：10之間，例如：介於30：1至1：5之間、介於30：1至1：1之間、介於30：1至5：1之間、介於30：1至10：1之間、介於30：1至20：1之間、介於20：1至1：10之間、介於10：1至1：10之間、介於5：1至1：10之間、介於1：1至1：10之間、介於1：5至1：10之間、介於20：1至1：5之間、介於10：1至1：1之間、或介於5：1至1：1之間。

(C)非離子性表面活性劑

本文公開的醫藥組合物可以包含一種或多種非離子性表面活性劑，其可以與如本文公開的活性劑以及/或親水性治療劑形成微胞。本技術中使用的非離子性表面活性劑至少係有利於組合物中微胞的形成。在一些實施方式中，微胞具有封裝(encapsulating)活性劑以及/或親水性治療劑的功用。

任何本文公開的醫藥組合物中使用的非離子性表面活性劑較佳地具有大於10的親水-親油平衡(hydrophilic-lipophilic balance，HLB)值。非離子性表面活性劑以上述的比例使用於本技術中。示例性的非離子性表面活性劑包含但不限於聚山梨醇酯80(polysorbate 80；又稱為吐溫80(Tween^® 80))、聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate；又稱為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(solutol HS 15))、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives)(例如聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil；又稱為聚乙二醇35蓖麻油)(Kolliphor^® ELP)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil；又稱為聚乙二醇40氫化蓖麻油)(Koliphor^® RH40)、以及聚氧乙烯60氫化蓖麻油(polyoxyl 60 hydrogenated castor oil；又稱為聚乙二醇60氫化蓖麻油)(Cremophor^® RH60)、聚氧乙烯(12)月桂酸甘油酯(Polyoxyethylene(12)glyceryl laurate；又稱為聚乙二醇(12)月桂酸甘油酯)(UNIGLY ML-212)、聚氧乙烯20硬脂酸酯(Polyoxyl 20 Stearate；又稱為聚乙二醇20硬脂酸酯(Myrj^TM S20))、聚氧乙烯40硬脂酸酯(Polyoxyl 40 Stearate；又稱為聚乙二醇40硬脂酸酯(Myrj^TM S40))、聚氧乙烯12鯨蠟硬脂醚(Polyoxyl 12 Cetostearyl Ether；又稱為聚乙二醇12鯨蠟硬脂醚(Kolliphor® CS 12))、以及聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醚(Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether；又稱為聚乙二醇20鯨蠟硬脂醚(Kolliphor® CS 20))。

在一些實施例中，非離子性表面活性劑可以是聚氧乙烯衍生物，也稱為聚乙二醇化賦形劑(Pegylated excipient)。在一些實施例中，聚氧乙烯衍生物是一聚乙二醇蓖麻油衍生物(PEG castor oil derivative)，其係通過將不同量的環氧乙烷(ethylene oxide)與蓖麻油或氫化蓖麻油反應所獲得的材料。實例包含聚氧乙烯-35蓖麻油(PEG-35 castor oil)、及聚氧乙烯-40氫化蓖麻油(PEG-40 hydrogenerated Castor Oil)。在其他實施例中，聚氧乙烯衍生物是一聚乙二醇酯，其可以通過將聚乙二醇(polyethylene glycol)與脂肪酸反應來製備。實例包含聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG-40 Stearate)、及聚氧乙烯-15羥基硬脂酸酯(PEG-15 Hydroxystearate)。在一些實施例中，酯可以是一山梨糖醇酐脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)(例如聚氧乙烯-20山梨糖醇酐單油酸酯(PEG-20 sorbitan monooleate)、聚氧乙烯-40山梨糖醇酐單油酸酯(PEG-40 sorbitan monooleate)、聚氧乙烯-60山梨糖醇酐單油酸酯(PEG-60 sorbitan monooleate)、聚氧乙烯-80山梨糖醇酐單油酸酯(PEG-80 sorbitan monooleate)、聚氧乙烯-20山梨糖醇酐異硬脂酸酯(PEG-20 sorbitan isostearate)、聚氧乙烯-30山梨糖醇酐四油酸酯(PEG-30 sorbitan tetraoleate)、聚氧乙烯-40/-60山梨糖醇酐四油酸酯(PEG-40,-60 sorbitan tetraoleate)、聚氧乙烯-40山梨糖醇酐二異硬脂酸酯(PEG-40 sorbitan diisostearate)、或聚氧乙烯-60山梨糖醇酐四硬脂酸酯(PEG-60 sorbitan tetrastearate))、一烷基甘油酯(an alkyl glyceride)(例如聚氧乙烯-8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-8 Caprylic/capric glycerides)、聚氧乙烯-32氫化棕櫚甘油酯(PEG-32 hydrogenated palm glycerides)、或聚氧乙烯-32月桂醯甘油酯(PEG-32 Lauroyl glycerides))、或一烷基醚(例如聚氧乙烯-6鯨蠟硬脂醇醚(PEG-6 cetostearyl ether)、聚氧乙烯-12鯨蠟硬脂醇醚(PEG-12 cetostearyl ether)、聚氧乙烯-20鯨蠟硬脂醇醚(PEG-20 cetostearyl ether)、聚氧乙烯-10鯨蠟基醚(PEG-10 cetyl ether)、聚氧乙烯-20鯨蠟基醚(PEG-20 cetyl ether)、聚氧乙烯-4月桂醇醚(PEG-4 lauryl ether)、聚氧乙烯-23月桂醇醚(PEG-23 lauryl ether)、聚氧乙烯-2油醇醚(PEG-2 oleyl ether)、聚氧乙烯-10油醇醚(PEG-10 oleyl ether)、聚氧乙烯-20油醇醚(PEG-20 oleyl ether)、聚氧乙烯-2硬脂醇醚(PEG-2 stearyl ether)、聚氧乙烯-10硬脂醇醚(PEG-10 stearyl ether)、聚氧乙烯-21硬脂醇醚(PEG-21 stearyl ether)、或聚氧乙烯-100硬脂醇醚(PEG-100 stearyl ether))。在另一些實施例中，酯可以是一月桂酸酯(例如聚氧乙烯-2月桂酸酯(PEG-2 laurate)、聚氧乙烯-4月桂酸酯(PEG-4 laurate)、聚氧乙烯-6月桂酸酯(PEG-6 laurate)、聚氧乙烯-8月桂酸酯(PEG-8 laurate)、聚氧乙烯-9-14月桂酸酯(PEG-9-14 laurate)、聚氧乙烯-20月桂酸酯(PEG-20 laurate)、聚氧乙烯-32-150月桂酸酯(PEG-32-150 laurate)、或聚氧乙烯-12甘油月桂酸酯(PEG-12 glyceryl laurate))、一二月桂酸酯(例如聚氧乙烯-2二月桂酸酯(PEG-2 dilaurate)、聚 氧乙烯-4二月桂酸酯(PEG-4 dilaurate)、或聚氧乙烯-6-150二月桂酸酯(PEG-6-150 dilaurate))、或一硬脂酸酯(例如聚氧乙烯-2硬脂酸酯(PEG-2 stearate)、聚氧乙烯-3硬脂酸酯(PEG-3 stearate)、聚氧乙烯-4硬脂酸酯(PEG-4 stearate)、聚氧乙烯-4異硬脂酸酯(PEG-4 isostearate)、聚氧乙烯-5-7硬脂酸酯(PEG-5-7 stearate)、聚氧乙烯-6-8異硬脂酸酯(PEG-6-8 isostearate)、聚氧乙烯-8硬脂酸酯(PEG-8 stearate)、聚氧乙烯-9硬脂酸酯(PEG-9 stearate)、聚氧乙烯-10硬脂酸酯(PEG-10 stearate)、聚氧乙烯-10異硬脂酸酯(PEG-10-isostearate)、聚氧乙烯-12異硬脂酸酯(PEG-12 isostearate)、聚氧乙烯-12-18硬脂酸酯(PEG-12-18 stearate)、聚氧乙烯-20硬脂酸酯(PEG-20 stearate)、聚氧乙烯-23-45硬脂酸酯(PEG-23-45 stearate)、聚氧乙烯-40硬脂酸酯(PEG-40 stearate)、聚氧乙烯-50硬脂酸酯(PEG-50 stearate)、聚氧乙烯-100硬脂酸酯(PEG-100 stearate)、聚氧乙烯-75-150硬脂酸酯(PEG-75-150 stearate)、或聚氧乙烯-6棕櫚酸硬脂酸酯和聚氧乙烯-32棕櫚酸硬脂酸酯(PEG-6 and PEG-32 palmitostearate))、一甘油硬脂酸酯(例如甘油硬脂酸酯/聚乙二醇-40硬脂酸酯(Glyceryl stearate/PEG-40 stearate)、甘油硬脂酸酯/聚乙二醇-100硬脂酸酯(Glyceryl stearate/PEG-100 stearate)、聚氧乙烯-120甘油硬脂酸酯(PEG-120 glyceryl stearate)、聚氧乙烯-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(PEG-20 methyl glucose sesquistearate)、或聚氧乙烯-25丙二醇硬脂酸酯(PEG-25 propylene glycol stearate))、一二硬脂酸酯(例如聚氧乙烯-2二硬脂酸酯(PEG-2 distearate)、聚氧乙烯-3-120二硬脂酸酯(PEG-3-120 distearate)、聚氧乙烯-150二硬脂酸酯(PEG-150 distearate)、或聚氧乙烯-175二硬脂酸酯(PEG-175 distearate))、一羥基硬脂酸酯(例如聚氧乙烯-15羥基硬脂酸酯 (PEG-15 hydroxystearates))。

在一些實施例中，非離子性表面活性劑可以是一蓖麻油衍生物(例如聚氧乙烯-35蓖麻油(PEG-35 castor oil)、或聚氧乙烯-40蓖麻油(PEG-40 castor oil))、或一氫化蓖麻油(例如聚氧乙烯-40氫化蓖麻油(PEG-40 hydrogenated castor oil)、聚氧乙烯-54氫化蓖麻油(PEG-54 hydrogenated castor oil)、或聚氧乙烯-60氫化蓖麻油(PEG-60 hydrogenated castor oil))。

非離子性表面活性劑的其他實施例包含聚氧乙烯-15椰油胺(PEG-15 cocamine)、維生素E聚氧乙烯琥珀酸酯(Vitamin E polyethylene glycol succinate)、聚氧乙烯-75羊毛脂(PEG-75 lanolin)、以及聚氧乙烯-120甲基葡萄糖二油酸酯(PEG-120 methyl glucose dioleate)。

(D)微胞及其製備

任何的醫藥組合物可以包含由如本文公開的第一非離子性表面活性劑和諸如白藜蘆醇化合物(例如白藜蘆醇)、薑黃素化合物(例如薑黃素)、槲皮素化合物(例如槲皮素)、葛根素化合物(例如葛根素)、或其組合的一種或多種活性劑所形成的微胞。如果醫藥組合物進一步包含一種或多種如本文公開的親水性治療劑，則該醫藥組合物更進一步包含一第二非離子性表面活性劑，其與親水性治療劑形成微胞。在那種情況，醫藥組合物可以包含由第一非離子性表面活性劑和活性劑所形成的第一複數個微胞，以及由第二非離子性表面活性劑和親水性治療劑所形成的第二複數個微胞。在一些實施例中，第一和第二非離子性表面活性劑是相同的。在其他實施例中，第一非離子性表面活性劑不同於第二非離子性表面活性劑。

在一些實施方式中，微胞包含具有合適重量比的非離子性表 面活性劑及活性劑，因而有合適的粒子大小、以及/或合適的多分散性指數(polydispersity index，PDI)值。例如，活性劑及非離子性表面活性劑之間的合適重量比約在1：5~1：500的範圍內，舉例來說：約1：5~1：8之間、約1：5~1：10之間、約1：5~1：20之間、約1：5~1：40之間、約1：5~1：100之間、1：5~1：150之間、1：5~1：200之間、1：5~1：300之間、1：5~1：400之間、1：5~1：500之間、約1：8~1：10之間、約1：8~1：20之間、約1：8~1：40之間、約1：8~1：100之間、1：8~1：150之間、1：8~1：200之間、1：8~1：300之間、1：8~1：400之間、1：8~1：500之間、約1：10~1：20之間、約1：10~1：40之間、約1：10~1：100之間、1：10~1：150之間、1：10~1：200之間、1：10~1：300之間、1：10~1：400之間、1：10~1：500之間、約1：20~1：40之間、約1：20~1：100之間、1：20~1：150之間、1：20~1：200之間、1：20~1：300之間、1：20~1：400之間、1：20~1：500之間、約1：40~1：100之間、1：40~1：150之間、1：40~1：200之間、1：40~1：300之間、1：40~1：400之間、1：40~1：500之間、1：100~1：150之間、1：100~1：200之間、1：100~1：300之間、1：100~1：400之間、1：100~1：500之間、或1：150~1：500之間。已有報導指出，如本文公開的活性劑及非離子性表面活性劑之間以合適的重量比形成之微胞，將會形成合適的粒子大小(例如小於50nm)以及合適的PDI值(例如<0.4)。參見美國專利第10,610,496號，其相關的公開內容通過引用併入於本文引用的主題和目的。

在一些實施方式中，醫藥組合物進一步包含由如本文公開的非離子性表面活性劑、及一種或多種也是如本文所公開的親水性治療劑所形成的微胞(第二複數個微胞)。如同第一複數個微胞，該親水性治療劑及該非離子性表面活性劑可以於合適的重量比以產生合適的粒子大小以及/或 PDI值。例如，該親水性治療劑及非離子性表面活性劑之間的重量比可以在約1：5~1：500的範圍內，例如約1：5~1：8之間、約1：5~1：10之間、約1：5~1：20之間、約1：5~1：40之間、約1：5~1：100之間、1：5~1：150之間、1：5~1：200之間、1：5~1：300之間、1：5~1：400之間、1：5~1：500之間、約1：8~1：10之間、約1：8~1：20之間、約1：8~1：40之間、約1：8~1：100之間、1：8~1：150之間、1：8~1：200之間、1：8~1：300之間、1：8~1：400之間、1：8~1：500之間、約1：10~1：20之間、約1：10~1：40之間、約1：10~1：100之間、1：10~1：150之間、1：10~1：200之間、1：10~1：300之間、1：10~1：400之間、1：10~1：500之間、約1：20~1：40之間、約1：20~1：100之間、1：20~1：150之間、1：20~1：200之間、1：20~1：300之間、1：20~1：400之間、1：20~1：500之間、約1：40~1：100之間、1：40~1：150之間、1：40~1：200之間、1：40~1：300之間、1：40~1：400之間，1：40~1：500之間、1：100~1：150之間、1：100~1：200之間、1：100~1：300之間、1：100~1：400之間、1：100~1：500之間、或1：150~1：500之間。

在一些實施方式中，第一複數個微胞、第二複數個微胞、或兩者可以具有小於50nm的粒子大小(直徑)。在一些實施例中，粒子大小可以在約1nm至約50nm的範圍內。在一些實施例中，粒子大小可以在約10nm至約25nm的範圍內。除非另有說明，本文公開的粒子大小指的是微胞群中微胞的實際大小(直徑)。例如，如果群體中最小的微胞具有10nm的粒子大小，並且群體中最大的微胞具有50nm的粒子大小，則該群體的粒子大小範圍為10nm至50nm。

在一些實施方式中，第一複數個微胞、第二複數個微胞、或兩者中至少50%的粒子(例如60%、70%、80%、90%、或以上)具有小於 50nm的粒子大小(直徑)。

或者，或另外，第一複數個微胞、第二複數個微胞、或兩者的多分散性指數可以小於0.6，例如小於0.5、小於0.4、小於0.3、小於0.2、或小於0.1。在一些實施例中，第一複數個微胞、第二複數個微胞、或兩者的多分散性指數可以在從0至0.6的範圍內，例如0.1至0.6、0.2至0.6、0.3至0.6、0.4至0.6、0.5至0.6、0.1至0.5、0.2至0.5、0.3至0.5、0.4至0.5、0.1至0.4、0.2至0.4、0.3至0.4、0.1至0.3、0.2至0.3、或0.1至0.2。

本文公開的任何微胞可以通過常規方法或如本文公開的方法製備。下面提供了一個實施例。可以將適量的活性劑或親水性治療劑與合適的溶劑(例如醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇)、乙腈(acetonitrile)、氯化溶劑(chlorinated solvents)(例如二氯甲烷(dichloromethane)、氯仿(chloroform))、乙醚(diethyl ether)、以及乙酸乙酯(ethyl acetate))混合，並且可以在合適的溫度下攪拌(例如在150~500rpm)該混合物，直到如本文所公開的活性劑或親水性治療劑在溶劑中完全溶解形成溶液。可以將適量的醫藥學上可接受非離子性表面活性劑(例如本文公開的那些)添加到溶液中。可以在合適的溫度下攪拌(例如在100~300rpm)所得混合物以揮發溶劑。一旦溶劑完全地揮發，可以將適量的醫藥學上可接受水溶液(例如生理食鹽水)添加到混合物，以產生封裝(encapsulated)有活性劑或親水劑的微胞。可以將所得粒子穿過合適的過濾器(例如0.2μm的過濾器)過濾，然後將含有藥物微胞的過濾溶液於冰箱內避光保存，以供將來使用。

製備本技術的微胞之額外細節可以在美國專利第10,610,496號中找到，其相關公開內容通過引用併入於本文引用的主題和目的。

(E)醫藥組合物

任何活性劑，可任選地親水性治療劑，以及可以與活性劑和可任選地親水性治療劑形成微胞的非離子性表面活性劑可以被配製成用於本文公開之治療應用的醫藥組合物。

用於本發明方法的醫藥組合物可以包含冷凍乾燥劑型(lyophilized formulations)或水溶液形式的醫藥上可接受載體(carriers)、賦形劑(excipients)、或穩定劑(stabilizers)。(Remington：The Science and Practice of Pharmacy第20版(2000)Lippincott Williams和Wilkins,Ed.K.E.Hoover)。可接受的載體、賦形劑、或穩定劑在使用的劑量和濃度下對接受者(recipients)是無毒性的，並且可以包含緩沖溶液，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、以及其他有機酸(other organic acids)；抗氧化劑包括抗壞血酸(ascorbic acid)和甲硫胺酸(methionine)；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)；氯化六甲銨(hexamethonium chloride)；苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)、苯索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚(phenol)、丁基(butyl)、或苯甲醇(benzyl alcohol)；對羥基苯甲酸烷基酯(alkyl parabens)，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯(methyl or propyl paraben)；兒茶酚；間苯二酚(resorcinol)；環己醇(cyclohexanol)；3-戊醇(3-pentanol)；以及間甲酚(m-cresol))；低分子量(小於約10個殘基(residues))的多肽；蛋白質，例如血清白蛋白(serum albumin)、明膠(gelatin)、或免疫球蛋白(immunoglobulins)；親水性聚合物(hydrophilic polymers)，例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)；胺基酸，例如甘胺酸(glycine)、麩醯胺酸(glutamine)、天門冬醯胺(asparagine)、組胺酸 (histidine)、精胺酸(arginine)、或離胺酸(lysine)；單醣、雙醣以及其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖、或右旋糖酐(dextrans)；螯合劑(chelating agents)，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖(trehalose)、或山梨糖醇(sorbitol)；形成鹽類的相對離子(salt-forming counter-ions)，例如鈉；金屬錯合物(metal complexes)(例如鋅-蛋白質錯合物)；以及/或非離子性表面活性劑，例如聚山梨醇酯(TWEEN^TM)、普朗尼克(PLURONICS^TM)或聚氧乙烯(polyethylene glycol；又稱為聚乙二醇(PEG))。

在其他實施例中，本文所述的醫藥組合物可以被配製成持續釋放(緩釋)的形式。持續釋放製劑(sustained-release preparations)的合適實施例包括含有抗體的固態疏水性聚合物(solid hydrophobic polymers)之半透性基質(semipermeable matrices)，該基質是成形製品(shaped articles)的形式，例如薄膜(films)、或微膠囊(microcapsules)。持續釋放基質的實施例包括聚酯(polyesters)、水凝膠(hydrogels)(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)(poly(2-hydroxyethyl-methacrylate))、或聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol)))、聚乳酸(polylactides)(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸和7-L-麩胺酸乙酯的共聚物(copolymers of L-glutamic acid and 7 ethyl-L-glutamate)、不可分解的乙烯-醋酸乙烯酯(non-degradable ethylene-vinyl acetate)，可分解的乳酸-乙醇酸共聚物(degradable lactic acid-glycolic acid copolymers)，例如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和柳菩林(leuprolide acetate)所組成的可注射微球)、乙酸異丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、以及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)。

用於體內給藥的醫藥組合物必須是無菌的。這可藉由例如穿過無菌過濾膜過濾輕易地達成。治療性的抗體組合物通常被放入具有無菌出入口(access port)的容器中，例如具有可被皮下注射針(hypodermic injection needle)刺穿的塞子之靜脈注射溶液袋或小瓶(vial)。

本文所述的醫藥組合物可以是單位劑量的形式，例如錠劑(tablets)、丸劑(pills)、膠囊(capsules)、粉劑、顆粒(granules)、溶液或懸浮液(suspensions)、或栓劑(suppositories)，用於口服、腸胃外或直腸給藥、或通過吸入或吹入法(insufflation)給藥。例如，這類的醫藥組合物可以以一種適合通過一合適途徑施用的方式來配製，合適的途徑例如口服地、非腸胃地(parenterally)、外用地(topically)、直腸地(rectally)、口腔地(buccally)、陰道地(vaginally)、或藉由植入的儲藥器(implanted reservoir)。

可注射的無菌組合物(sterile injectable composition)，例如可注射的無菌水性或油性懸浮液，可以根據所屬技術領域已知的技術使用合適的分散劑(dispersing)、或潤濕劑(例如聚山梨醇酯80)，以及助懸劑(suspending agents)來配製。可注射的無菌製劑亦可是在無毒性的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中之可注射無菌溶液或懸浮液，例如，做為1,3-丁二醇中的溶液(a solution in 1,3-butanediol)。可接受的載體和溶劑中可以被使用的為甘露醇(mannitol)、水、林格氏液(Ringer’s solution)、以及等滲透壓的氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油(fixed oils)通常被當成溶劑或懸浮介質(suspending medium)使用(例如合成的單酸甘油酯或雙酸甘油酯(synthetic mono- or diglycerides))。脂肪酸，例如油酸以及它的甘油酯衍生物(glyceride derivatives)可用於製備可注射的製劑，天然醫藥上可接受的油也可用於製備 可注射的製劑，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化(polyoxyethylated)形式。這些油類溶液或懸浮液亦可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑(a long-chain alcohol diluent or dispersant)、或羧甲基纖維素或相似的分散劑(carboxymethyl cellulose or similar dispersing agents)。其它常用的表面活性劑，例如聚山梨醇酯(Tweens)或山梨醇酯(Spans)或其他相似的乳化劑或生物利用率增強劑(bioavailability enhancers)，其常用於製造醫藥上可接受的固體、液體或其它劑型，也可用於配製的(formulation)目的。

在一些實施方式中，本文所述的組合物可以被配製為外用製劑(topical formulation)，例如用於外用使用(局部施用)的霜劑、乳劑或凝膠。這類霜劑、乳劑或凝膠可以使用所屬技術領域已知的適合用於外用藥物(topical medications)的成分來配製。

就與製劑的活性成分相容(並且較佳地，能夠穩定活性成分)及對被治療的個體是無害的意義上來說，醫藥組合物中的載體必須是『可接受的(acceptable)』。例如，助溶劑(solubilizing agents)，像是環糊精(cyclodextrins)，其與【口咢】二唑化合物(oxadiazole compounds)形成更加可溶的複合物，或更多的增溶劑(solubilizing agents)，可以被作為醫藥上的載體使用，用來遞送【口咢】二唑化合物。其他載體的實例包括膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、以及D&C Yellow #10。

在一些實施方式中，本文公開的醫藥組合物還可以包含抗氧化劑。實例包括但不限於β-胡蘿蔔素(beta-carotene)、葉黃素(lutein)、番茄紅素(lycopene)、膽紅素(bilirubin)、維生素A、維生素C(抗壞血酸)、維生 素E、尿酸(uric acid)、一氧化氮、氮氧化物(nitroxide)、丙酮酸(pyruvate)、過氧化氫酶(catalase)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)、麩胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidases)、N-乙醯半胱胺酸(N-acetyl cysteine)、以及柚皮素(naringenin)，或其組合。

II.用來緩解由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀之方法

在某些方面，本文提供了使用本文公開的任何醫藥組合物來緩解(例如治療)由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀之方法。

在一些實施方式中，由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀可以是脂肪組織腫瘤，其可能導致一皮膚處下方(皮下)脂肪細胞/組織(脂肪組織)以及/或脂肪的異常沉積。在一些實施例中，脂肪組織腫瘤可以是良性的，例如脂肪瘤(lipoma)。在其他實施例中，脂肪組織腫瘤可以是惡性的，例如脂肪肉瘤(liposarcoma)。

(A)脂肪瘤以及脂肪瘤相關的疾病

脂肪瘤是脂肪的良性腫瘤，生成於皮膚和下方的肌肉之間。脂肪瘤可以在體內存在脂肪細胞的任何地方生長。頸部、肩部、腋窩以及大腿是脂肪瘤會發生的常見部位。根據它們的位置，脂肪瘤可以分成三種亞型：皮下脂肪瘤、肌間脂肪瘤以及內臟脂肪瘤。

脂肪瘤可以與多種醫學病狀相關聯，例如竇根氏症(痛性肥胖病)、嘉得氏症、家族性多發性脂肪瘤病(遺傳性多發性脂肪瘤病(Hereditary multiple lipomatosis))、馬德隆氏病(多發性對稱性脂肪瘤病 (multiple symmetric lipomatosis))、疼痛性脂肪瘤、血管脂肪瘤(angiolipomas)、脂瘤病(lipomatosis)、皮下脂肪組織疾病、脂性水腫(lipedema)、及罕見脂肪病症(rare adipose disorders，RADs)、脂層炎(panniculitis)、Weber-Christian氏病、進行性脂質失養症(progressive lipodystophy)、或其他與脂肪病變相關的疾病/症狀。某些這類病症可能導致嚴重的症狀，例如腫脹、劇烈疼痛或甚至精神問題。

在一些實施方式中，適用本文公開的治療的個體可以是有至少一脂肪瘤的人類患者。此類人類患者也可以有一脂肪病症(fat disorder)、皮下脂肪組織疾病(subcutaneous adipose tissue disease)、脂性水腫(lipedema)、一種罕見脂肪病症(a rare adipose disorder，RADs)、皮膚疾病、脂質代謝病症(lipid metabolism disorder)、或一種代謝疾病。通過本文公開的任何方法來緩解脂肪瘤，都能預期會有益於此類疾病和病症的治療。

在一些實施例中，本文提供的係一種使用本文公開的任何組合物治療竇根氏症(DD)的方法。DD，也稱為痛性肥胖病(Adiposis dolorosa)、痛性脂瘤病(lipomatosis dolorosa)、或Ander氏症候群，是一種罕見的病症，其特徵是由於脂肪組織中的多發性脂肪瘤(multiple lipomas)所引起的慢性疼痛。該疾病通常伴隨著數種相關症狀，例如虛弱、疲勞、憂鬱、以及癡呆。疼痛的脂肪組織可以是瀰漫性的、全身性的或集中在可觸及的脂肪瘤中。最常受影響的部位是四肢、軀幹、骨盆區域、以及臀部。

竇根氏症患者通常可以通過排除法來診斷，同時造影成像有助於竇根氏症的診斷。竇根氏症的患者通常遭受於他們的脂肪組織沉積物處的劇烈疼痛，疼痛在疾病進程中通常會變得愈發劇烈。這樣的疼痛在腹 部和臀部、上臂和大腿外側特別地頻繁，有時候也會在膝蓋和肘部。即使是最小的刺激(irritation)(例如輕微接觸、氣流(draughts)、衣服或床單的摩擦、溫度變化)也可以引起嚴重的不適。這也可能會導致心理社會問題。竇根氏症的確診應該根據臨床檢查以及排除相關的鑑別診斷。2012年的一份出版物中製定了兩個主要標準(Hansson E,Svensson H,Brorson H.Review of Dercum’s disease and proposal of diagnostic criteria,diagnostic methods,classification and management.)：肥胖及於增生/肥大之脂肪組織的慢性疼痛(大於3個月)。沒有明確的組織學或儀器(造影成像)診斷標準。

下表1總結了竇根氏症的鑑別診斷和合併症。表2列出了根據其形態外觀和分佈模式的四種亞型。

目前缺乏對患有竇根氏症的患者之有效治療，因為無有效的長期療法。竇根氏症的治療通常涉及通過口服藥物或直接注射或手術切除的疼痛控制。手術干預(例如抽脂手術及脂肪組織切除術)成效不一。已經證明，將利多卡因(lidocaine)直接注射到脂肪瘤中只能夠提供短期的疼痛減輕。

(B)脂肪肉瘤以及脂肪肉瘤相關的疾病

脂肪肉瘤是一種罕見型惡性腫瘤，其在脂肪組織中發生。它是一種軟組織肉瘤。脂肪肉瘤可以始於身體中任何部位的脂肪細胞。通常 脂肪肉瘤發生在老年人；但是，它可以發生在任何年齡群。脂肪肉瘤的症狀取決於惡性腫瘤在身體哪個部位生成。例如，脂肪肉瘤在手臂和腿部可以導致一種或多種下列症狀：皮膚下方不斷增大的組織腫塊、患肢的疼痛、腫脹以及無力。脂肪肉瘤在腹部可以引起腹部疼痛、腹部腫脹、進食時飽腹感加速、便秘以及/或便血。目前對脂肪肉瘤的治療通常涉及用手術切除惡性腫瘤。其他治療方法也可使用，例如放射療法。

脂肪肉瘤可能與多種醫學病狀相關聯，例如軟組織肉瘤、脂肪瘤狀血管周皮細胞瘤(Lipomatous hemangiopericytoma)。

在一些實施例中，本文提供了使用本文公開的任何組合物來治療脂肪肉瘤的方法。脂肪肉瘤被歸類為惡性腫瘤，因為它有可能在局部復發以及擴散到身體其他部位。疾病的嚴重性取決於脂肪肉瘤的亞型和原發腫瘤現階段的分期。它可以出現在全身的各個部位，但是最常見於四肢，尤其是大腿。它也可以生長在腹部後方稱為『腹膜後腔(retroperitoneum)』的一個區域，該區域由於空間巨大，可以有效地隱藏體積和重量都很可觀的腫瘤。一些患有脂肪肉瘤的個人在早期可能沒有症狀，但隨著腫瘤生長及發展到晚期，它可能會壓迫其他組織並且引起疼痛。

脂肪肉瘤的具體遺傳原因尚未確定，儘管有研究提出，脂肪肉瘤始於已經失去成熟能力或已經生長失調的脂肪細胞。研究發現，相較於女性，較常見於50~65歲的中年男性，在兒童中則非常罕見。

被診斷患有脂肪肉瘤的大多數患者沒有任何早期症狀，並且在疾病的初期不會被注意到，直到腫瘤已經長到足夠大的尺寸壓迫到鄰近組織並且導致疼痛或功能下降。有時候，因為觸摸到深層的腫塊而注意到 它。如患有其他所有惡性腫瘤一樣，脂肪肉瘤可以呈現出非特異性的症狀例如發燒、發冷、疲勞、夜間盜汗、以及體重減輕。如果腫瘤位於腹膜後，則可以在腹部呈現出特定的症狀包括腹部或側腹痛、腫脹、便秘、或進食後比預期更快感到飽脹的感覺。

脂肪肉瘤診斷中最關鍵的步驟係關於對有疑慮腫塊進行活組織檢查。活組織檢查係從腫瘤中取出組織，以便在顯微鏡下進行評估，以評估組織是否具有腫瘤的特異性特徵。由於這些腫瘤大多深深地嵌入(embedded)體內，所以可以使用如超音波這樣的造影成像來引導針頭與腫塊的相對位置，並且確保組織樣品是從該腫塊特定地取出的。

脂肪肉瘤亦可藉由通過電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)對身體進行造影成像來診斷。CT使用多次X射線測量來創建身體圖像，它對於評估腫塊的位置及其與周圍組織的關係非常重要。MRI是建造脂肪肉瘤影像的另一種方法，它可以顯示腫塊本身的特性，這可能有助於診斷區分良性和惡性軟組織腫塊。

表3列出了五種亞型的脂肪肉瘤：高分化的、去分化的、黏 液樣的、圓細胞以及多形性的。高分化型攻擊性較低，並且往往是在更深層的組織及腹膜後發現的無痛大腫塊。黏液型、圓細胞型、及多形性型往往在手臂和腿部，而去分化型往往在腹膜後，並且常常與高分化型的脂肪肉瘤相關聯。具體而言，多形性脂肪肉瘤是最不常見的亞型，具有高復發率和不良的預後。

(C)治療由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀。

為了實施本文公開的方法，透過合適的途徑，例如腸胃外給藥或局部給藥(例如局部注射或外用給藥)，將本文所述之醫藥組合物的有效劑量施予一需要該治療的個體(例如人類)。受益於這類藥物施用的個體(例如人類)包括患有脂肪瘤或脂肪肉瘤，或疑似患有脂肪瘤或脂肪肉瘤的患者。在一些實施例中，本文公開的方法旨在治療患有竇根氏症的人類患者。在其他實例中，本文公開的方法旨在治療脂肪肉瘤。

在那些患有竇根氏症的患者中，四種亞群(subgroups)的患者群體特別地適合於所述的治療方法，如下所述。

第I型亞群是指全身性瀰漫型脂肪瘤。此亞群的脂肪瘤可能沒有明顯地界限，但是瀰漫性地分佈在脂肪組織中。脂肪瘤常常與疼痛反應相關。

第II型亞群是一般性結節型脂肪瘤。結節狀脂肪瘤通常存在於脂肪組織中，並且通常與脂肪組織和脂肪瘤中的疼痛反應相關。此外，這種類型的亞群可能導致多發性脂肪瘤。

第III型亞群是局部結節型脂肪瘤。這種亞型一般會導致多發 性脂肪瘤，它在脂肪瘤中特定地疼痛。

第IV型亞組是一種近關節類型的脂肪瘤。這種類型的脂肪瘤通常是在膝蓋或肘部內側的脂肪組織腫瘤。

如本文所用的，『有效劑量』是指可以單獨或與一種或多種其他活性劑組合時，每種活性劑對個體賦予治療效果所需的量。對於所屬技術領域具有通常知識者來說判斷抗體的用量是否達到治療效果是顯而易見的。如所屬技術領域具有通常知識者認可的，有效劑量是不一的，取決於所治療的特定病狀、病狀的嚴重程度、患者的個人參數包括年齡、身體狀況、體型、性別、以及體重、治療的持續時間、同時間使用的治療之性質(如果有)、特定的給藥途徑以及健康從業者的知識和專業範圍內的類似因素。這些因素是所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，並且僅需常規檢查即可解決。通常偏好使用單個成分或其組合的最大劑量，即，根據合理的醫學判斷的最高安全劑量。

依據經驗考量(Empirical considerations)，例如半衰期，通常將有助於決定劑量。例如，與人體免疫系統相容(compatible)的抗體，像是擬人化抗體(humanized antibodies)或完全人類抗體(fully human antibodies)可以用來延長抗體的半衰期和防止抗體被宿主的免疫系統攻擊。用藥頻率可以在治療過程中決定及調整，通常但並非必須，基於治療以及/或抑制以及/或改善以及/或延遲目標病症/疾病。或者，抗體的緩釋製劑也許是合適的。所屬技術領域已熟知用於達到持續釋放的各種製劑和裝置。

為了本公開的目的，如本文所述之醫藥組合物的合適劑量將取決於所使用的特定活性劑和可任選地親水劑、疾病/病症的類型和嚴重程 度，施用組合物是為了預防或是治療的目的、既往的治療、患者的臨床病史和對活性劑的反應、以及主治醫師的判斷。通常，臨床醫生將施用本文公開的醫藥組合物直到達到實現期望之結果的劑量。在一些實施方式中，期望的結果是減少或消除脂肪瘤或脂肪肉瘤，或緩解至少一種與脂肪瘤相關的疾病之相關症狀(例如疼痛)或與脂肪肉瘤相關的疾病之相關症狀。確定一劑量是否產生期望的結果之方法對於所屬技術領域具有通常知識者來說是顯而易見的。本文所述方法中使用的特定給藥方案，即劑量、給藥時機和重複給藥次數，將取決於特定個體和該個體的用藥史。可以通過所屬技術領域熟知的方法來評估對目標疾病/病症的治療功效。

如本文所用，術語『治療』是指將包含一種或多種活性劑的組合物施用(application)或給藥(administration)於一個體，該個體患有目標疾病或病症、該疾病/病症的症狀、或易患該疾病/病症，帶有治好、治癒、緩解、減輕、改變、治療、改善(ameliorate)、改進(improve)或影響該病症、該疾病的症狀、或對罹患該疾病或病症的傾向的目的。

緩解目標疾病/病症包括延緩疾病的發展或進展，或降低疾病的嚴重程度或延長生存時間。緩解疾病或延長生存時間並不一定需要治癒的結果。如本文所用的，『延遲』目標疾病或病症的發展是指延緩(defer)、阻礙(hinder)、減緩(slow)、減慢(retard)、穩定(stabilize)、以及/或延遲疾病的進展。這種延遲可以是不同的時間長度，取決於疾病的歷史以及/或接受治療的個人。一種延緩或緩解疾病發展或延緩疾病發作的方法是當與不使用該方法相比時，在一給定時間範圍減少出現疾病的一種或多種症狀的可能性，以及/或在一給定時間範圍減少症狀的程度之方法。這類比較通常係 基於臨床研究，使用足以給出具有統計學上顯著意義的結果之個體數。

疾病的『發展』或『進展』是指疾病的初始表現以及/或隨後的進展。疾病的發展是可以使用所屬技術領域眾所周知的標準臨床技術檢測到及評估的。然而，發展也指可能無法檢測到的進展。基於本公開的目的，發展或進展是指症狀的生物學上過程。『發展』包括出現、復發以及發病。如本文所用之目標疾病或病症的『發病』或『出現』包括初始的發作以及/或復發。

所屬醫學領域具有通常知識者利用已知的常規方法將醫藥組合物施用於個體，取決於待治療的疾病之類型或疾病的部位。這個組合物也可以通過其他常規途徑施用，例如腸胃外給藥、通過外用地、或通過已植入的儲藥器(implanted reservoir)。如本文使用的術語『腸胃外』包括皮下的、皮內的、靜脈內的、肌內的、關節內的、動脈內的、滑膜內的(intrasynovial)、胸骨內的(intrasternal)、鞘內的(intrathecal)、病灶內的(intralesional)、以及顱內的注射(intracranial injection)或輸注技術(infusion techniques)。此外，組合物可以通過可注射式的儲槽給藥途徑施用於個體，例如使用1個月、3個月或6個月可注射式或可生物分解之材料及方法的儲槽。

在一個實施方式中，本文公開的醫藥組合物係通過部位特異性(site-specific)或靶向之局部遞送技術(targeted local delivery techniques)施用。部位特異性或靶向之局部遞送技術的實例包括組合物之多種可植入儲槽源或局部遞送導管，例如輸注導管、留置導管或針導管，合成的移植物、外膜包覆、分流器及血管支架或其他可植入的裝置、部位特異性的載體、 直接注射或直接施用。參見例如PCT公開第WO 00/53211號，及美國專利第5,981,568號。

在一些實施例中，本文公開的醫藥組合物係通過注射施用於個體，例如肌內(IM)注射、皮下(SC)注射、靜脈內(IV)注射、骨內注射、硬脊膜外注射、皮內(ID)注射、或任何其他注射的形式。

在一些實施例中，醫藥組合物注射到個體位於或靠近脂肪瘤的部位。在其他實施例中，醫藥組合物係用於外用給藥/局部施用。

在一些實施例中，如本文公開的醫藥組合物通過注射在脂肪瘤部位或脂肪肉瘤部位(位於或靠近脂肪瘤部位或脂肪肉瘤部位)施用於個體，以足以減小脂肪瘤或脂肪肉瘤大小的量(治療地有效劑量)。醫藥組合物的注射體積可以根據脂肪瘤或脂肪肉瘤的直徑來決定。例如，醫藥組合物的治療地有效劑量可以包含每次注射約1至25mg(例如約1至5mg、約5至10mg、約10至15mg、約15至20mg、或約20至25mg)的活性劑到每個特小尺寸的脂肪瘤(extra-small size lipoma)，特小尺寸的脂肪瘤是指具有直徑約1.0至2.0cm的脂肪瘤。在另一個實施例中，醫藥組合物的治療地有效劑量可以包含每次注射約2.5至60mg(例如約2.5至10mg、約10至20mg、約20至30mg、約30至40mg、約40至50mg、或約50至60mg)的活性劑到每個小尺寸(small size)的脂肪瘤或脂肪肉瘤，小尺寸的脂肪瘤或者脂肪肉瘤是指具有直徑約2.0至3.5cm的脂肪瘤或脂肪肉瘤。在又一個實施例中，醫藥組合物的治療地有效劑量可以包含每次注射約10至200mg(例如約10至50mg、約50至100mg、約100至150mg、或約150至200mg)的活性劑到每個中等尺寸(medium size)的脂肪瘤或脂肪肉瘤，中等尺寸的脂肪瘤或脂肪肉瘤是指具有 直徑約3.5至5.0cm的脂肪瘤或脂肪肉瘤。在其他實施例中，醫藥組合物的治療地有效劑量可以包含每次注射約30至300mg的活性劑到每個大尺寸(large size)的脂肪瘤或脂肪肉瘤，大尺寸的脂肪瘤或脂肪肉瘤是指具有直徑大於5cm(例如約5~6cm)的脂肪瘤或脂肪肉瘤。在其他實施例中，醫藥組合物的治療地有效劑量可以包含每次注射約至少45mg的活性劑到每個特大尺寸(extra-large size)的脂肪瘤或脂肪肉瘤，特大尺寸的脂肪瘤或脂肪肉瘤是指具有直徑大於6cm的脂肪瘤或脂肪肉瘤。

根據待治療的脂肪瘤或脂肪肉瘤之大小，可以將任何的醫藥組合物施用於個體至少一次。

在一個實施方式中，醫藥組合物係通過外用給藥施用於個體。在一些實施例中，組合物的治療地有效劑量可以包含約0.5至5mg/cm²(例如約0.5至1mg/cm²、約1至2mg/cm²、約2至3mg/cm²、約3至4mg/cm²、或約4至5mg/cm²)的活性劑。

可以將任何的醫藥組合物施用於如本文所公開的個體，施用的量足以通過脂肪瘤部位分析測量到一種或多種以下結果：(a)減少脂肪瘤直徑至少2mm或5%；(b)降低脂肪瘤高度至少2mm或5%；(c)減少脂肪瘤總體積至少10%；以及(d)減少脂肪瘤表面積至少5%。

任何的醫藥組合物可以施用於如本文所公開的個體，施用的量足以通過脂肪肉瘤部位分析測量到一種或多種以下結果：(a)減少脂肪肉瘤直徑至少2mm或5%；(b)降低脂肪肉瘤高度至少2mm或5%；(c)減少脂肪肉瘤總體積至少10%；以及(d)減少脂肪肉瘤表面積至少5%。

或者，或另外，任何的醫藥組合物可以經由合適的給藥途徑 施用於需要該治療的個體，施用的量可足以根據比較疼痛評量表(comparative pain scale)降低至少一級疼痛評分。

在一些實施方式中，任何的醫藥組合物可以經由合適的給藥途徑施用於需要該治療的個體，施用的量可足以根據由36項簡答問卷(36-Item Short Form Survey，SF-36)和心理總體健康指數(Psychological General Well Being Index，PGWBI)評估的QOL總分改善至少一分。

III.用於治療由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀之試劑盒

本公開還提供了試劑盒，用於治療或緩解由脂肪組織以及/或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀(例如脂肪瘤或脂肪肉瘤，或與脂肪瘤或脂肪肉瘤相關的目標疾病，例如本文所述的那些疾病(例如竇根氏症(DD))。本公開還提供了試劑盒，用於治療或緩解脂肪肉瘤或與脂肪肉瘤相關的目標疾病，例如本文所述的那些疾病。這類試劑盒可以包括一個或多個包含本文公開之醫藥組合物的容器。在一些實施例中，醫藥組合物可以與第二治療劑共同使用。

在一些實施方式中，試劑盒可以包括按照本文所述之任何方法的使用說明。所包含的說明可以包括施用醫藥組合物和可任選地第二治療劑來治療、延遲發作、或緩解脂肪瘤或脂肪肉瘤，或與諸如本文所述的那些相關的目標疾病之描述。該試劑盒進一步包括基於識別該個人(individual)是否患有脂肪瘤或脂肪肉瘤，或目標疾病，選擇適合用於治療的個人的描述，例如應用本文所述的診斷方法。

與使用本文公開的醫藥組合物有關的說明通常包括關於所 預期計畫的治療之劑量、給藥間隔(dosing schedule)、及給藥途徑的資訊。容器可以是單位劑量、散裝包裝(例如多劑量包裝)、或次單位劑量。本發明試劑盒中提供的說明通常是標籤或包裝插頁(例如試劑盒中包含的一張紙)上的書面說明，但是機器可讀的說明(例如存儲在磁盤或光盤的說明)也是可接受的。

標籤或包裝插頁表明該組合物係用來治療、延遲發作、以及/或緩解脂肪瘤或脂肪肉瘤，或一相關疾病，例如竇根氏症(DD)或脂肪肉瘤。說明可以提供以茲實踐本文描述的任何方法。

本發明的試劑盒在合適的包裝裡。合適的包裝包括但不限於小瓶(vials)、瓶子、廣口瓶、軟包裝(例如密封的聚酯樹脂或塑膠袋)以及相似的。與特定裝置結合使用的包裝也在考慮內，例如吸入器、鼻腔給藥裝置(例如霧化器)、或輸注裝置，像是微型泵(minipump)。試劑盒可以具有一無菌出入口(例如容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的塞子之小瓶)。容器也可以具有無菌出入口(例如容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針頭刺穿的塞子之小瓶)。

試劑盒可以任選地提供額外的配件(components)，諸如緩衝液和解釋性訊息等。通常來說，試劑盒包括一容器和在容器上或與容器相關聯的一標籤或包裝插頁。在一些實施方式中，本發明提供了包含上述試劑盒內容物的製品。

一般技術

除非另有說明，否則本公開的實踐將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學、以及免疫學的常規技術， 這些技術在所屬技術領域範圍內。這類技術在文獻中有充分的解釋，例如Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版(Sambrook等人，1989)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編輯1984)；Methods in Molecular Biology，Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編輯，1989)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney編輯1987)；Introuction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts，1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture：Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell編輯1993-8)J.Wiley and Sons；Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell編輯)：Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos編輯，1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人編輯1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction，(Mullis等人編輯1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人編輯，1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons，1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers，1997)；Antibodies(P.Finch，1997)；Antibodies：a practice approach(D.Catty.編輯，IRL Press，1988-1989)；Monoclonal antibodies：a practical approach(P.Shepherd和C.Dean編輯，Oxford University Press，2000)；Using antibodies：a laboratory manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra編輯Harwood Academic Publishers，1995)；DNA Cloning：A practical Approach，Volumes I and II(D.N.Glover編輯1985)；Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames和S.J.Higgins編輯 (1985))；Transcription and Translation(B.D.Hames和S.J.Higgins編輯(1984))；Animal Cell Culture(R.I.Freshney編輯(1986))；Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press(1986))；以及B.Perbal，A practical Guide To Molecular Cloning(1984)；F.M.Ausubel等人(編輯)。

無需進一步闡述，人們相信，基於上文的描述，所屬技術領域具有通常知識者可以最大限度地利用本發明。因此，下方的具體實施方式僅應被視為說明性的，而不以任何方式限制本公開的其餘部分。本文引用的所有出版物均通過引用併入於本文引用的目的或主題。

實施例1：含有薑黃素的微胞之製備及其特性

如下製備示例性的含有薑黃素之部分微胞製劑(curcumin-containing partial micellar formulations)及微胞製劑(micellar formulations)。

(a)薑黃素-ELP部分微胞製劑

將20g的聚氧乙烯35蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)(Kolliphor^® ELP，也稱為Cremophor^® ELP)與適量的注射用生理食鹽水混合至總重量100g。將溶液充分混合至ELP完全地溶解，以獲得20%ELP溶液。將400mg的薑黃素與適量的20%ELP溶液混合至總重量80g。將溶液充分混合至薑黃素完全地溶解，以獲得薑黃素ELP部分微胞製劑，其具有約5mg/mL的薑黃素濃度，以及約20%(重量百分比)的ELP濃度。薑黃素及ELP的重量比約為1：40。

(b)薑黃素-ELP微胞製劑

將450mg的薑黃素與80~140mL的二氯甲烷 (dichloromethane)混合，然後在室溫以150~500rpm攪拌直到薑黃素完全地溶解。將18g的聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor^® ELP，也稱為Cremophor^® ELP)加入溶液中，然後以100~300rpm充分攪拌並揮發二氯甲烷。一旦二氯甲烷完全地揮發，將生理食鹽水緩慢地加入至總體積90mL，然後將溶液充分混合以獲得薑黃素-ELP溶液，其具有5mg/mL的薑黃素濃度以及ELP濃度約20%(重量百分比)。所得溶液中薑黃素及ELP的重量比為1：40。

(c)薑黃素-HS-15部分微胞製劑

將20g聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate；又稱為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(Kolliphor^® HS-15(HS-15))與適量的注射用生理食鹽水混合至總重量100g。將溶液充分混合至HS-15完全溶解，以獲得20%HS-15溶液。將400mg的薑黃素與適量的20%HS-15溶液混合至總重量80g。將溶液充分混合至薑黃素完全溶解，以獲得薑黃素HS-15部分微胞製劑，其具有約5mg/mL的薑黃素濃度以及約20%(wt%)的HS-15濃度。薑黃素及HS-15的重量比約為1：40。

(d)薑黃素-HS-15微胞製劑

將500mg的薑黃素與80~140mL的二氯甲烷混合，然後在室溫以150~500rpm攪拌直至薑黃素完全溶解。加入20g的聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯(Kolliphor^® HS-15(HS-15))，然後以100~300rpm攪拌並揮發二氯甲烷。一旦二氯甲烷完全揮發，將生理食鹽水緩慢地加入至總體積100g。將溶液充分混合使含有藥物的微胞生成，以獲得薑黃素HS-15微胞製劑，其具有約5mg/mL的薑黃素濃度，以及約20%(重量百分比)的HS-15濃度。薑黃素及HS-15的重量比約為1：40。

通過粒度分析儀分析薑黃素-ELP部分微胞製劑(a)、薑黃素-HS-15部分微胞製劑(c)、薑黃素-ELP微胞製劑(b)、以及薑黃素-HS-15微胞製劑(d)來確認微胞的存在；如果微胞存在，確認顆粒的大小。結果顯示，薑黃素-ELP部分微胞製劑和薑黃素-HS-15部分微胞製劑兩者皆顯示薑黃素沉澱物(curcumin precipitates)，並且具有較低數量的含有薑黃素之微胞。反之，薑黃素-ELP微胞製劑和薑黃素-HS-15微胞製劑是澄清的，沒有任何的分層(表明沒有薑黃素沉澱)，並且具有較高數量的含有薑黃素之微胞。

此外，薑黃素-ELP部分微胞製劑、薑黃素-HS-15部分微胞製劑、薑黃素-ELP微胞製劑、以及薑黃素-HS-15微胞製劑中微胞的顆粒大小(以平均直徑表示)分別為13.16±0.18nm、13.18±1.45nm、12.43±0.40nm、以及11.46±0.41nm，以及PDI值分別為0.22±0.03、0.18±0.05、0.28±0.05、以及0.18±0.04。

可以在美國專利第10,610,496號中找到更多的細節，其相關公開內容通過引用併入於本文引用的主題和目的。

實施例2：治療竇根氏症(DD)的方法

竇根氏症(DD)是一種慢性且反覆發作的嚴重罕見疾病。DD患者通常會在軀幹和四肢隨著皮下脂肪異常堆積而出現多發性脂肪瘤或脂肪塊，其可以伴隨著在受影響區域的自發性劇烈疼痛，並且可以持續3個月以上。劇烈的慢性疼痛往往會使患者無法正常的生活。

DD的症狀通常不會自發地消失，並且脂肪瘤或脂肪塊可能在短時間內變大。

據估計，目前美國大約有124,500名竇根氏症患者，並且歐洲大約有240,000名DD患者。DD在女性的發病率約為在男性的5至30倍。目前，世界上沒有可治癒竇根氏症的藥物或產品獲准上市。目前DD的治療方法包括用來減緩症狀的手術和藥物。抽脂或手術切除是相對地常見的治療方法，但是它們涉及副作用和高風險，並且需要一段長時間的術後恢復期。即使在手術移除或抽脂後，大多數病例仍會有新的脂肪瘤或脂肪塊再次生長。

這個實施例舉例說明了評估含有薑黃素的組合物在患有結節狀竇根氏症(DD)的人類患者(包括男性和女性患者)中的安全性和有效性之示例性臨床試驗。

符合條件的參與者具有至少4個疼痛並且大小適當的輪廓分明脂肪瘤，其係被選作治療區域。每個所招收的參與者都會接受一次或多次的治療療程，並將他們所分配到的劑量注射到治療區域。

每個脂肪瘤的注射體積取決於脂肪瘤的大小(如通過超音波決定)。每次治療中多個脂肪瘤的總劑量取決於脂肪瘤的大小和脂肪瘤的數量。給藥方案(Dosing Scheme)如下表4中所示。

個體在施藥期間應該躺下。根據操作需求，組合物可以通過任何尺寸的針頭和注射器來施用於個體。確認注射區域後，使用記號筆標記注射點。針頭應該插在注射標記的旁邊，以避免墨水被轉移到組織裡。針頭被插入每個經識別之脂肪瘤的脂肪組織中以均勻地施用組合物。在完成對一個脂肪瘤的給藥後，如果觀察到出血，則對每個注射部位施壓10~20秒，將出血的情形最小化。注射完成後，立即用潤膚霜或外用抗生素霜按摩注射部位，尤其是注射區域的邊緣，以幫助藥物均勻地擴散。搓揉前確保注射區域周圍沒有出血。如果正在流血，使用傷口敷料覆蓋出血部位並且施加壓力來止血。使用手掌根按摩每個注射部位約60秒。由於在薄皮膚下注射溶液，因此可能會出現微小的腫塊。揉搓腫塊直到藥物均勻地擴散。提醒個體在出院後不要自行按摩，因為持續按摩可以導致炎症相關的不良反應(inflammation-related AEs)。

結果：

五名患者(A、B、C、D、以及E)已經按照如上所述的治療條件進行治療。每位患者最多接受兩次注射。當第一次注射後他或她的脂肪瘤消失，則無需進行額外的注射。

在以下階段檢查五名患者中的每位患者之脂肪瘤大小和疼痛等級：

V2(BL)：基準線，治療前

V3：第二次治療(如果第一次治療後脂肪瘤消失，則不進行第二次治療)

V4：最後一次治療後4週

V5：最後一次治療後8週

通過超音波測量脂肪瘤的大小並且計算體積，以及通過比較疼痛評量表(Comparative Pain Scale)評估疼痛(0~10分，分數越高，疼痛越嚴重)，如圖1所示。也請參閱提供於123rf.com/photo_61431492_stock-vector-faces-pain-scale-doctors-pain-assessment-scale-comparative-pain-scale-chart-faces-pain-rating-tool-v.html的比較疼痛評量表，引用於2018年8月，其相關的公開內容通過引用併入於本文中引用的主題和目的。每個患者的治療劑量和脂肪瘤數量提供於下方表5：

治療前後每位患者的平均脂肪瘤大小和脂肪瘤的平均變化分別顯示在圖2A和圖2B。治療前後每位患者的比較疼痛評量表的平均評分和比較疼痛評量表的評分之平均變化分別顯示在圖3A和圖3B。

從這個研究獲得的結果表明在治療後所有患者的平均脂肪瘤大小皆顯著性地減小了。舉例來說，一名患者(患者C)的脂肪瘤在注射治療後消失了。

此外，所有患者在治療後都經歷了比較疼痛評量表的評分顯著性降低(例如消除)。

總而言之，從臨床研究獲得的結果顯示，本文使用的包含薑黃素的組合物對減小脂肪瘤的大小或消除脂肪瘤、以及緩解DD患者的疼痛評分是有效的。結果還表明本文公開的組合物將有利於治療脂肪瘤和相關疾病，以及也是由脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的其他病症，例如脂肪肉瘤和相關的疾病之治療。

實施例3：脂肪肉瘤的治療

SW872是從患有脂肪肉瘤的男性之結締組織中分離的人類惡性脂肪肉瘤細胞株。組織病理學評估報告為與脂肪肉瘤一致的未分化惡性腫瘤。

脂肪肉瘤是一種罕見的異質性軟組織惡性腫瘤(heterogeneous soft tissue malignant tumor)，並且對死亡率有顯著性的影響以及較差的預後。脂肪肉瘤是第二大的軟組織侵襲性惡性腫瘤，在美國每年每一百萬人中有至少30例。

值得注意的是，由於細胞種類的惡性程度、腫瘤大小以及解剖結構位置，對患有軟組織脂肪肉瘤患者的診斷仍然有局限性。目前，用來治療脂肪肉瘤患者的選擇為化學療法、放射治療、以及手術，但是脂肪肉瘤對常規治療的效果仍然不盡如人意。因此，對於新型、無毒性並且更有效的治療劑以符合脂肪肉瘤患者的需要仍然是有需求的。迄今為止，沒有對脂肪肉瘤有效的治療方法，而手術切除僅為具有眾多副作用的最佳療法。

SW872腫瘤細胞毒性試驗(MTT試驗，細胞存活率分析)：

以每孔1×10⁵個細胞的量接種SW872細胞。次日在細胞長滿後，將不同濃度的測試物加入，以作用48小時，然後更換成MTT培養基(MTT medium)，接著作用在37℃的培養箱中培養2小時。

上清液移除後，加入DMSO以重新溶解紫色晶體，並且用ELASA分析儀測量最大吸光度值O.D.570nm及背景值O.D.630nm。首先將各組的吸光度值減去背景值，並且將數據表示為[100%-(A_570nm-A_630nm)/A_對照組*100%]。此數據可以用來比較不同濃度的測試物對SW872細胞的細胞毒殺效果。

結果：

不同濃度的測試物對SW872細胞的細胞活性(%)和脂肪肉瘤細胞毒性(%)分別顯示於圖4A和圖4B。實驗結果發現，DDTA自1.6ppm開始可以顯著性地減少SW872腫瘤細胞的數量，於6.4ppm可以減少53.9%的腫瘤細胞，且於25.6ppm可以消除99%以上的腫瘤細胞，達到幾乎完全清除的效果。進一步的分析結果顯示DDTA對SW872脂肪肉瘤腫瘤細胞的IC50約為5.6ppm。

表7. 脂肪肉瘤的細胞毒性(%)

其他實施方式

本說明書中公開的所有特徵可以以任何組合方式組合。本說明書中公開的每項特徵可以由致達相同、等同或相似目的之替代特徵取代。因此，除非另有明確地說明，否則所公開的每項特徵僅是等同或相似特徵之通用系列的例子。

如上所述，所屬技術領域具有通常知識者可以輕易地把握本發明的重要特性，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可以對本發明進行各種變更和修改以使其適應各種用途和情況。因此，其他實施方式也在請求範圍內。

等效物(EQUIVALENTS)

雖然本文已經描述和說明了數個發明實施方式，但是所屬技術領域具有通常知識者將輕易地想到用於執行本文所描述的功能以及/或獲得本文所描述的結果以及/或一個或者多個本文所描述優點的其他各種方法以及/或結構，並且這類變更以及/或修改的每一項都被視為在本文所描述的 發明實施方式的範圍內。更一般地來說，所屬技術領域具有通常知識者將輕易地理解本文所描述的所有參數、尺寸、材料和配置都旨在作為示範，以及理解實際的參數、尺寸、材料以及/或配置將取決於使用本發明教導的一個或多個特定應用。僅使用常規實驗本領域的技術人員將辨別出或者能夠確知本文所描述具體發明實施方式的許多等效物。因此，應當理解的是，前述實施方式僅作為例子提出，並且應當理解在請求項及其等效物的範圍內，可以以不同於具體描述和要求的方式來實踐本發明的實施方式。本公開的發明實施方式針對本文所描述的每個特徵、系統、物件、材料、試劑盒以及/或方法。此外，如果這類特徵、系統、物件、材料、試劑盒以及/或方法不互不相容，則兩個或多個這類特徵、系統、物件、材料、試劑盒以及/或方法的任何組合包括在本公開的發明範圍內。

如本文定義和使用的所有定義應被理解為統御了字典的定義、通過引用併入的文件中的定義以及/或所定義術語的普通含義。

本文公開的所有參考文獻、專利和專利申請都通過引用併入關於每個參考文獻、專利和專利申請被引用的主題，在一些情況下可能包含整份文件。

除非明確指示相反意義，否則說明書和請求項中使用的不定冠詞『一(a)』和『一(an)』應理解為表示『至少一』。

如說明書和請求項中所用的『以及/或』一詞應理解為表示如此相連之部件的『任一者或兩者』，亦即，在一些情況下部件係共同地存在而在其他情況下係分開地存在。用『以及/或』列出的多個部件應以相同的方式解釋，亦即，如此相連的部件中的『一個或更多個』。除了由『以及 /或』從屬子句具體標識的部件之外，其他部件可以任選地存在，無論是否與那些具體標識的部件相關或不相關。因此，作為一個非限制性例子，當與諸如『包含』等之開放式語言聯合使用時，提到『A以及/或B』，在一個實施方式中可以僅含有A(可任選地包括B以外的部件)；在另一個實施方式中，僅含有B(可任選地包括A之外的部件)；在又一個實施方式中，含有A和B兩者(可任選地包括其他部件)等。

如本文在說明書和請求項中所使用的，『或』應理解為具有與『以及/或』如上所定義的相同之含義。例如當分開列表中的品項時，『或』或『以及/或』應被解釋為被包括在內，亦即，包括至少一個，但也包括一個以上或一些或列表部件，以及可任選地額外未列出的品項。只有明確地指示相反意義的詞語，例如『僅有一個』或『恰好一個』，或者，在用於請求項中時，『由...所組成』將指稱包含一些或列表部件的恰好一個部件。一般來說，如本文所使用的『或』一詞僅在諸如『任一』、『其一』、『僅其一』或『恰好一』等的排他性用語前面時，才應被解釋為表示排他性的替代物(即『一或另一，但不是兩者』)。當在請求項中使用時，『主要由...所組成』應具有如其在專利法領域中所用的普通意義。

如本說明書和請求項中所使用的，提到一個或多個部件的列表時，『至少一』一詞應理解為代表選自該部件列表中的任何一個或多個部件的至少一個部件，但不一定包括部件列表內具體列出的各個或每個部件中的至少一個，並且不排除部件列表中部件的任何組合。此定義還允許可以任選地存在除短語『至少一個』所指的部件列表內具體標識的部件之外的部件，無論與具體標識的那些部件相關或不相關。因此，作為一非限制 性例子，『A和B中的至少一個』(或等效地，『A或B中的至少一個』，或等效地『A以及/或B中的至少一個』)，在一個實施方式中，可以指至少一個，可任選地包括多於一個，A，且B不存在(並且可任選地包括除B之外的部件)；在另一個實施方式中，指至少一個，可任選地包括多於一個，B，且A不存在(並且可任選地包括除A之外的部件)；在又一個實施例中，指至少一個，可任選地包括多於一個，A，以及至少一個，可任選地包括多於一個，B(並且可任選地包括其他部件)等。

還應當理解的是，除非有明確指示的相反意義，否則在本文請求項之包括一個以上的步驟或動作的任何方法中，方法的步驟或動作之順序不一定限於方法的步驟或動作所敘述的順序。

Claims (19)

1. 一種用於緩解一個體中脂肪組織或脂肪的異常皮下沉積所引起的病狀的方法，該方法包含向一有需要的個體施用含有一第一活性劑的一有效劑量之組合物，該第一活性劑包含(i)一白藜蘆醇化合物、一薑黃素化合物、一槲皮素化合物、一葛根素化合物，或其組合，以及(ii)一醫藥學上可接受的載體。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該白藜蘆醇化合物為白藜蘆醇；該薑黃素化合物為薑黃素；該槲皮素化合物為槲皮素；以及/或該葛根素化合物為葛根素。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中該醫藥學上可接受的載體包含親水-親油平衡值(HLB值)大於10的第一醫藥學上可接受的非離子性表面活性劑。
4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該第一醫藥學上可接受的非離子性表面活性劑包含聚氧乙烯40硬脂酸酯(Polyoxyl 40 Stearate)、聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醚(Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether)、聚山梨醇酯80(Tween 80)、聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate，solutol HS 15)、聚氧乙烯衍生物(a polyoxyethylene derivative)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(a polyoxyethylene castor oil derivative)，或者其組合。
5. 如申請專利範圍第3項或第4項所述之方法，其中該第一活性劑與該第一醫藥學上可接受的非離子性表面活性劑形成第一複數個微胞(plurality of micelles)。
6. 如申請專利範圍第3至5項中的任一項所述之方法，其中該組合物中的第一活性劑及第一醫藥學上可接受的非離子性表面活性劑的重量比為1：2~1：500。
7. 如申請專利範圍第5至6項中的任一項所述之方法，其中該第一複數個微胞中的微胞具有從約1nm至約200nm的直徑範圍，以及/或小於0.4的多分散性指數(PDI)值。
8. 如申請專利範圍第1至7項中的任一項所述之方法，其中該組合物為非口服劑型的形式；可任選地，其中該組合物被配製成用於注射、 植入、或經皮給藥(transdermal administration)。
9. 如申請專利範圍第1至8項中的任一項所述之方法，其中該病狀是脂肪組織腫瘤(tumor of fat tissue)。
10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該脂肪組織腫瘤為良性腫瘤，其可任選地為脂肪瘤。
11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該脂肪組織腫瘤為脂肪瘤，其為結節狀脂肪瘤(nodular lipoma)、或瀰漫性脂肪瘤(diffuse lipoma)。
12. 如申請專利範圍第9項中所述之方法，其中該脂肪組織腫瘤是惡性腫瘤，其可任選地為脂肪肉瘤、普洛提斯症候群(Proteus syndrome)、PTEN錯構瘤腫瘤症候群(PTEN hamartoma tumor syndrome)、嘉得氏症(Gardner syndrome)、家族性多發性脂肪瘤病(Familial multiple lipomatosis)、考登氏症候群(Cowden syndrome)、馬德隆氏病(Madelung’s disease)、疼痛性脂肪瘤(painful lipoma)、血管脂肪瘤(angiolipomas)、脂瘤病(lipomatosis)、皮下脂肪組織疾病(subcutaneous adipose tissue diseases)、脂性水腫、一種罕見的脂肪病症(RADs)、或軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)。
13. 如申請專利範圍第1至7項中的任一項所述之方法，其中該病狀是竇根氏症(Dercum’s disease)或脂性水腫。
14. 如申請專利範圍第1至13項中的任一項所述之方法，其中該個體是患有或疑似患有該病狀的人類患者。
15. 如申請專利範圍第1至14項中的任一項所述之方法，其中該組合物通過腸胃外的途徑施用於該個體。
16. 如申請專利範圍第1至15項中的任一項所述之方法，其中該組合物在局部部位施用於該個體。
17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該組合物外用地(topically)或通過注射施用於該個體。
18. 如申請專利範圍第16項或第17項所述之方法，其中該局部部位係位於或靠近發生脂肪組織或脂肪的皮下沉積的部位。
19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該局部部位係位於 或靠近一脂肪瘤或一脂肪肉瘤。

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