TW202406543A

TW202406543A - Pde4抑制劑臨床反應之預測性生物標記

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Publication number: TW202406543A
Application number: TW111128868A
Authority: TW
Inventors: 米爾科戈沃尼; 黛博拉桑托羅
Original assignee: 義大利商吉斯藥品公司
Priority date: 2022-08-02
Filing date: 2022-08-02
Publication date: 2024-02-16

Abstract

本發明係關於IL-8作為式(I)化合物臨床反應之生物標記的用途。本發明係關於式(I)化合物或其醫藥組成物，其用於對PDE4抑制劑治療敏感之病症的治療，其中該方法包含量測受試者之血液中IL-8之值的步驟，且係關於鑑別欲利用式(I)化合物或醫藥組成物治療之受試者之方法。

Description

PDE4抑制劑臨床反應之預測性生物標記

本發明係關於IL-8作為式(I)化合物臨床反應之生物標記之用途。本發明係關於式(I)化合物或其醫藥組成物，其用於對PDE4抑制劑治療敏感之病症的治療方法，其中該方法包含量測受試者之血液中IL-8之值的步驟，且係關於鑑別欲利用式(I)化合物或醫藥組成物治療之受試者之方法。

介白素-8 (IL-8)係由各種組織及血球產生之化學趨化性細胞介素。與許多其他細胞介素不同，介白素-8對嗜中性球具有明顯靶標特異性，對其他血球僅具有弱效應。介白素-8吸引並活化發炎區域中之嗜中性球。IL-8初始係作為99個胺基酸之前驅物肽產生，其然後經歷裂解以產生幾種活性IL-8同功型。

介白素-8係介白素-8超基因家族之成員，該家族包括具有結構同源性之其他小趨化性肽。其亦與其他細胞介素共享DNA序列特徵，該等特徵表明共同調節路徑。在人類中，介白素-8蛋白質係由CXCL8基因編碼。

活體皮內施加IL-8誘導嗜中性球之局部滲出及大量、長期累積。儘管IL-8在細胞介素網路中起作用，但其主要病理生理作用在於影響嗜中性球。

氣道阻塞係許多嚴重呼吸疾病(包括氣喘及慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD))之特徵。導致氣道阻塞之事件包括氣道壁水腫、增加之黏液產生及發炎。

COPD係慢性呼吸病症，其進展緩慢且特徵在於阻塞性通氣模式，該模式極少係可逆的，通常與吸煙有關且可導致慢性呼吸衰竭。此定義涵蓋具有阻塞性通氣模式之慢性支氣管炎，該模式定義為存在慢性支氣管炎且伴有永久性氣道阻塞。

COPD目前在美國被列為第四大致死原因，且預計到2030年將成為全世界第三大致死原因。在美國超過1640萬人診斷出患有COPD，但估計尚有數百萬人未診斷出(American Lung Association. How serious is COPD；2019)。由於持續暴露於COPD風險因素(例如吸煙及空氣污染)(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease；2020)，預計全球COPD負擔增加(Mathers C、Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006；3(11):e442.)。

促炎性趨化介素在COPD中之作用係針對痰液或支氣管肺泡灌洗液(BALF)樣品進行研究，用以反映局部狀況(Keatings等人，Comparative Study Am J Respir Crit Care Med. 1996 Feb；153(2):530-4. doi: 10.1164/ajrccm.153.2.8564092)。

為減輕COPD之負擔及改變疾病之自然病程，增進對複雜病理生理學之理解係重要的，開發反映疾病異質性及其相關病況之診斷工具，並能夠預測個別患者對綜合介入之反應。

由於端視患者特徵進行個人化醫療之必要性日益增加，因此需要基於區分既定患者與具有類似臨床表現之其他患者之生物標記來鑑別針對特定患者之治療，以最佳化對特定治療介入之反應及/或經歷不希望副作用之可能性。

就此而言，生物標記長期用於藥物開發，且新的效能生物標記之發現及驗證預計改良預測性疾病模型，降低與藥物開發相關之時間及成本，及增加將實驗藥物轉化為臨床治療劑之成功率。另外，生物標記在疾病發展之早期檢測、疾病狀態之變化及行為改變及治療劑在疾病控制中之有效性方面有價值。

用於COPD之治療包括磷酸二酯酶(PDE)、特定地磷酸二酯酶4型(下文中稱為PDE4)之抑制劑。

式(I)化合物亦稱為坦尼司特(Tanimilast)或CHF6001或CHF-6001且具有INN (3,5-二氯-4-[(2S)-2-[3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-{[3-(環丙基甲氧基)-4-(甲烷磺醯胺基)苯甲醯基]氧基}乙基]吡啶1-氧化物)，其係高效選擇性PDE4抑制劑，具有穩健抗發炎活性且目前正處於臨床開發中。

式(I)化合物已揭示於以Chiesi之名義的現有技術文獻中：WO 2009/018909係關於其通式、製備方法、組成物及治療用途；WO 2010/089107特定地關於作為(-)鏡像異構物之包括式(I)化合物的磺醯胺基衍生物、製備方法、組成物及治療用途；WO 2012/016889係關於包含式(I)化合物之乾粉調配物；WO 2015/059050係關於以特定XRPD峰為特徵之式(I)化合物之結晶型及獲得其之製程。

在其他PDE4抑制劑中，羅氟司特(Roflumilast)被指示作為治療以降低患有嚴重COPD之患者之COPD惡化風險，且選擇欲利用羅氟司特治療之經歷罕見惡化之COPD之患者的方法係此項技術中已知的且揭示於RU2726228中。該方法包含使用CAT測試評價患者之生活品質並對血液取樣以量測腫瘤壞死因子-α及介白素-8之血清含量。

儘管有上文引用之現有技術，但仍需要開發穩健且可靠方法以鑑別欲利用PDE4抑制劑、特定地式(I)化合物治療之受試者，其中該受試者患有對PDE4抑制劑治療敏感之病症。

在此方向上，發明人驚訝地發現血液IL-8值代表對式(I)化合物之經增強臨床反應之預測性生物標記。血液IL-8值低於或等於參照值之COPD患者在中度至重度惡化率降低以及首次中度至重度惡化之時間延遲方面顯示對式(I)化合物治療具有增加之反應。

在第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於對PDE4抑制劑治療敏感之病症的治療方法，其中該方法包含以下步驟：量測受試者之血液中IL-8之值，及將量測值與參照IL-8值進行比較，其中若該量測值低於或等於該參照值，則治療該受試者。

在第二態樣中，本發明係關於鑑別欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者之方法，其中該受試者患有對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症，該方法包含以下步驟：量測受試者之血液中IL-8之值，及將量測值與參照IL-8值進行比較，其中若該量測值低於或等於該參照值，則該受試者被鑑別出。

在第三態樣中，本發明係關於利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療受試者之方法，其中該受試者患有對PDE4抑制劑治療敏感之病症，該方法包含以下步驟： a) 根據上文所定義之方法鑑別出欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者，及 b) 將治療量之式(I)化合物或該醫藥組成物投與該受試者。

除非另外規定，否則本發明之式(I)化合物意欲亦包括其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指式(I)化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將遊離酸或鹼性基團中之任一者(若存在)利用習用地視為醫藥上可接受之任何鹼或酸轉化為相應加成鹽來適當地修飾。

因此，該等鹽之適宜實例可包括鹼性殘基(例如胺基)之無機或有機酸加成鹽以及酸性殘基(例如羧基)之無機或有機鹼性加成鹽。

可適用於製備鹽之無機鹼之陽離子包含鹼金屬或鹼土金屬之離子，例如鉀、鈉、鈣或鎂。

藉由使起鹼作用之主要化合物與無機或有機酸反應以形成鹽獲得之彼等鹽包含例如以下各者之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、乙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸及檸檬酸。

術語「溶劑合物」係指本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合，無論係有機還是無機的。此物理締合包括氫鍵結。在某些情形中，例如，當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。

術語「立體異構物」係指組成相同但其原子在空間中之排列不同之異構物。鏡像異構物及非鏡像異構物係立體異構物之實例。

術語「外消旋體」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構物種組成之組成物，其中該組成物不具有光學活性。

術語「互變異構物」係指化合物之兩種或以上異構物中之每一者，其在平衡狀態下共同存在且易於藉由分子內原子或基團之遷移而互換。

術語「生物標記」或「標記」係指客觀量測之指標，其反映特定病況之成功治療。

術語「IL-8」係指介白素8 (IL-8或趨化介素(C-X-C基序)配體8, CXCL8)、較佳人類IL-8。該蛋白質之序列係此項技術中熟知的且可例如經由Uni-Prot (UniProtKB - P10145 (IL8_HUMAN)或經由GenBank (NCBI參照序列：NM_000584.4))存取。

術語「血液」係指源自受試者血液之血清、血漿、全血或PBMC。

術語「血清」係指在使血液凝固後獲得之全血之液體餾分。

如本文所提及，術語「量測」生物標記之量或「量測生物標記」係指採用下文所述之適當檢測方法量化生物標記，例如以測定樣品中生物標記之含量。術語「量測」及「測定」在本文中可互換使用。

術語「結合劑」、「特異性結合劑」、「分析物特異性結合劑」、「檢測劑」及「特異性地結合至生物標記之試劑」在本文中可互換使用。較佳地，其係指包含特異性結合相應生物標記之結合部分之試劑。「結合劑」或「試劑」之實例係核酸探針、核酸引子、DNA分子、RNA分子、適配體、抗體、抗體片段、肽、肽核酸(PNA)或化學化合物。較佳試劑係特異性結合至欲量測生物標記之抗體。

術語「抗體」在本文中係以最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望抗原結合活性(即，其抗原結合片段)即可。較佳地，抗體係多株抗體。更佳地，抗體係單株抗體。

術語「特異性結合」或「特異性地結合」係指結合反應，其中結合對分子在其不顯著結合至其他分子之條件下展現彼此結合。當提及蛋白質或肽作為生物標記時，術語「特異性結合」或「特異性地結合」係指結合反應，其中結合劑以至少10 ^-7M之親和力結合至相應生物標記。術語「特異性結合」或「特異性地結合」較佳係指對其靶標分子至少10 ^-8M或甚至更佳至少10 ^-9M之親和力。術語「特異性的」或「特異性地」用於指示樣品中存在之其他分子不顯著結合對靶標分子具有特異性之結合劑。

如本文所用，IL-8之「值」或「表現」或「含量」或「量」係指樣品中存在之IL-8多肽之量或樣品中存在之編碼IL-8之mRNA的量。

如本文所用，術語「量」涵蓋如本文所提及生物標記之絕對量、該生物標記之相對量或濃度以及與其相關或可自其推導出之任何值或參數。

如本文所用，術語「比較」係指將來自受試者之樣品中之生物標記之量與本說明書中其他地方規定之生物標記之參考量進行比較。應理解，本文所用之比較通常係指相應參數或值之比較，例如，將絕對量與絕對參考量進行比較，而將濃度與參考濃度進行比較或將自樣品中之生物標記獲得之強度信號與自參照樣品獲得之相同類型之強度信號進行比較。

如本文所用，術語「參照IL-8量」或「參照IL-8值」或「參照嗜酸性球量」或「參照嗜酸性球值」係指允許鑑別對式(I)化合物具有增強反應之受試者並因此利用該式(I)化合物進行治療之量。該等術語亦可指預定值。該預定值將允許鑑別對式(I)化合物具有經增強反應之受試者並因此利用該式(I)化合物進行治療。測試受試者之樣品中等於或低於參照IL-8量之IL-8量指示該受試者可能對式(I)化合物具有增強之反應。測試受試者之樣品中等於或高於參照嗜酸性球量之嗜酸性球之量指示該受試者可能對式(I)化合物具有增強之反應。

「低或較低血清IL-8含量」意指低於或等於約23 pg/ml之血清含量。

「高或較高血液嗜酸性球計數」意指高於約150個細胞/µl之血液嗜酸性球計數。

「約」係指大約或接近，且在本文所闡述數值之上下文中，較佳指定所列舉或所主張數值之+/- 10%、更佳+/- 5%、再較佳+/- 1%。

術語「受試者」係指經診斷患有或懷疑患有對利用PDE4抑制劑治療敏感之疾病或病症及/或正對疾病或病症進行治療之特定個體，較佳哺乳動物、更佳人類。術語「受試者」及「患者」在本說明書中可互換使用。

表達「基線」或處於「基線」之受試者係在投與式(I)化合物之前之受試者。

「醫藥上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無過度不良副作用(例如毒性、刺激及過敏反應)並與合理益處/風險比相稱之載劑或賦形劑。其可係用於將本發明化合物遞送至受試者之醫藥上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑。

「PDE4抑制劑」係阻斷磷酸二酯酶4 (PDE4)對環單磷酸腺苷(cAMP)之降解作用之任何分子，其阻止cAMP之分解。

如本文所用，「對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症」係其中涉及PDE4受體之活性且期望抑制PDE4受體活性之任何疾病或由PDE4活性介導之疾病狀態，例如其中PDE4過表現或過度活化之疾病狀態。

「COPD惡化」定義為患者之狀況自穩定狀態開始持續惡化(呼吸困難、咳嗽及/或痰液產生/化膿)且超出正常的日常變化，其係急性發作且需要改變潛在COPD患者之慣用藥物，該COPD惡化需要全身性皮質類固醇(經口/靜脈內[IV]/肌內[IM]皮質類固醇)及/或抗生素之處方(對於中度惡化)或住院或導致死亡(對於重度惡化)。惡化根據EMA/CMHP指南定義分為輕度、中度或重度(Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 2012年6月21日，EMA/CHMP/483572/2012 -corr1 Respiratory Drafting Group)：「輕度惡化」定義為闡述為呼吸道症狀增加之惡化，其可由患者利用常用藥物之增加來控制；「中度惡化」代表需要利用全身性(經口/IV/IM皮質類固醇)皮質類固醇及/或抗生素治療之惡化；「重度惡化」代表需要住院或導致死亡之惡化。

術語「率比」(Rate ratio, RR)係指式(I)化合物臂之年化率與安慰劑臂之年化率之間之比率。減少百分比推導為(1 – 率比) × 100。調整率係自負二項式模型所推導者。

「風險比」(Hazard ratio, HR)係假設事件在時間t之前未發生之情況下將在時間t發生之條件機率，且將其計算為密度函數f(t)與存活函數S(t)之間之比率。

如上所闡述，本發明係關於鑑別欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者之方法，其中該受試者患有對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症，且其中該方法之特徵在於以下步驟： - 量測該受試者之血液中IL-8之值，及 - 將量測值與參照IL-8值進行比較，其中，若該量測值低於或等於該參照值，則該受試者被鑑別出。

在本發明中，為確定患者之生物樣品中既定濃度之生物標記是否可預測對式(I)化合物療法之臨床反應，發明者實施研究以在以基線處不同血清介白素-8含量為特徵之患者組中，經24週在中度至重度惡化率及首次中度或重度惡化之時間方面研究該化合物與安慰劑相比之效應。

該等患者之特徵亦在於不同血液嗜酸性球計數(嗜酸性球之數量/µl)。

因此，在另一態樣中，本發明係關於血液IL-8量作為對式(I)化合物之反應之生物標記的用途。

如實驗部分中所指示，特定地如圖1至3中所示，發明人驚訝地發現血液IL-8值代表對式(I)化合物之經增強臨床反應之預測性生物標記。血液IL-8值低於或等於約23 pg/ml之患者顯示對式(I)化合物治療具有較高臨床反應，如由中度至重度惡化率之顯著降低及/或首次中度至重度惡化之時間增加所證實。

如圖2中所示，在總群體中由於式I化合物治療所致之惡化率降低為-18%，而在IL8小於或等於約23 pg/ml之患者中為-27%，對於IL8小於或等於約20 pg/ml為-36%，且在IL8小於或等於約17 pg/ml之患者中為-34%。

如圖3A1中所示，對於首次惡化之時間，安慰劑組中之風險比(HR)為[95% CI]：0.75 [0.55-1.04]；p=0.088)。在基線處具有較低血清IL-8含量之患者對式(I)化合物顯示增強之反應；對於IL8低於或等於約17 (17.3 pg/mL)之患者，與安慰劑相比之HR [95% CI]為0.64 [0.41-1.01]，對於IL8低於或等於約20 pg/mL之患者為0.61 [0.40-0.93]，且對於IL8低於或等於約23 pg/mL之患者為0.67 [0.46-0.97] (分別參見圖3A1、圖3A2、圖3A3)。

此外，IL-8可與至少一種其他生物標記、較佳血液嗜酸性球計數組合。血液IL-8值低於或等於約23 pg/ml且血液嗜酸性球計數高於或等於約150個細胞/µl之患者顯示對式(I)化合物具有進一步增強之反應，如由中度至重度惡化率降低及首次中度至重度惡化之時間增加所證實，如圖3C1-圖3C3中所示。

因此，在另一具體例中，本發明係關於鑑別欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者之方法，其中該受試者患有對PDE4抑制劑治療敏感之病症，該方法包含以下步驟：量測受試者之血液中IL-8之值及嗜酸性球值，及將所量測IL-8值及所量測嗜酸性球值分別與參照IL-8及參照嗜酸性球值進行比較，其中，若該IL-8量測值低於或等於參照IL-8值且所量測嗜酸性球值高於或等於參照嗜酸性球值，則該受試者被鑑別出。

發明人亦已驚訝地發現，具有慢性支氣管炎表型且血液IL-8值低於或等於參照值之患者對式(I)化合物具有進一步增強之反應，如由中度至重度惡化率降低及首次中度至重度惡化之時間增加所證實，如圖3B1-圖3B3中所示。

有利地，使用血液IL-8作為生物標記提供用以鑑別對式(I)化合物具有增強反應之受試者之穩健且可靠方法。

因此，當尋找利用PDE4抑制劑(例如式(I)化合物)進行個體化治療之適宜且有效方式時，熟習此項技術者特別理解本發明之方法。

在另一態樣中，本發明係關於利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療受試者之方法，其中該受試者患有對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症，該方法包含以下步驟： a) 根據如上文所定義之方法鑑別欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者，及 b) 將治療量之式(I)化合物或該醫藥組成物投與給該受試者。

在較佳具體例中，對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症係呼吸道疾病，較佳地，該疾病之特徵在於氣道阻塞，仍較佳地，該疾病係氣喘、囊性纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)。

在較佳具體例中，對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症係COPD。

在較佳具體例中，IL-8之值係血清、血漿或PBMC濃度。通常，IL-8之值預先經量測，即在開始投與式(I)化合物之前，以更好地鑑別對治療有反應之可能性更高之適宜患者。

在較佳具體例中，量測值低於或等於約23 pg/ml。

在更佳具體例中，量測值低於或等於約20 pg/ml。

在又較佳具體例中，量測值低於或等於約17 pg/ml。

在較佳具體例中，本發明之方法包含量測血液中嗜酸性球之值及將量測值與參照嗜酸性球值進行比較之進一步步驟，其中，若所量測嗜酸性球值高於或等於參照嗜酸性球值，則受試者被鑑別出或被治療。

較佳地，嗜酸性球之值係在開始投與式(I)化合物之前量測。

在較佳具體例中，嗜酸性球之量測值高於或等於約150個細胞/µl。

換言之，在較佳具體例中，本發明之方法適於鑑別對式I化合物具有增強反應之患者群體，該群體之特徵在於血清IL-8量低於或等於約23 pg/ml且血液嗜酸性球計數高於或等於約150個細胞/µl。

在較佳具體例中，欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者罹患COPD。

在較佳具體例中，欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之受試者罹患具有慢性支氣管炎表型之COPD。

本文所提及之生物標記可使用此項技術中通常已知之方法檢測。生物標記之量可藉由以下量測：使樣品與特異性結合至生物標記之試劑接觸，由此在試劑與該生物標記之間形成複合物，檢測所形成複合物之量，並由此量測該生物標記之量。

檢測方法通常涵蓋用以量化樣品中生物標記之量之方法(定量方法)。熟習此項技術者通常已知以下何種方法適用於生物標記之定性及/或定量檢測。樣品可便捷地使用西方(Westerns)及免疫分析(例如ELISA、RIA、基於螢光及發光之免疫分析，該等均可市售購得)分析例如蛋白質。檢測生物標記之其他適宜方法包括量測肽或多肽特有之物理或化學性質，例如其精確分子質量或NMR譜。該等方法包含例如生物感測器、耦合至免疫分析之光學裝置、生物晶片、分析裝置(例如，質譜儀、NMR分析儀或層析裝置)。此外，方法包括基於微孔板ELISA之方法、全自動或機器人免疫分析(可用於例如Elecsys™分析儀上)、CBA (酶促鈷結合分析，可用於例如Roche-Hitachi™分析儀上)及乳膠凝集分析(可用於例如Roche-Hitachi™分析儀上)。該等方法之實例包括基於免疫之分析測定法、串聯質譜、同位素編碼之蛋白質標記、蛋白質微陣列、鄰近延伸分析(Proximity Extension Assays)、免疫墨點、RNA定序、微陣列基因表現、即時PCR、NanoString's nCounter。

對於本文所提及生物標記蛋白之檢測，使用此一分析格式之廣泛免疫分析技術係可用的。該等包括非競爭性類型之單位點及雙位點或「三明治」分析以及傳統的競爭性結合分析。該等分析亦包括經標記抗體與靶標生物標記之直接結合。

根據本發明，IL-8係生物標記且其量將係可量測的。較佳地，IL-8多肽之量經量測。

在細胞分泌後藉由蛋白水解裂解產生七種同種型，即： MDNCF-a替代名稱：GCP/IL-8蛋白質IV、IL8/NAP1形式I，介白素-8替代名稱：(Ala-IL-8)77、GCP/IL-8蛋白質II、IL-8(1-77)、IL8/NAP1形式II、MDNCF-b、IL-8(5-77)，IL-8(6-77)替代名稱：(Ser-IL-8)72、GCP/IL-8蛋白質I、IL8/NAP1形式III，淋巴球源嗜中性球活化因子，縮名：LYNAP、MDNCF-c，嗜中性球活化因子，縮名：NAF，IL-8(7-77)替代名稱：GCP/IL-8蛋白質V、IL8/NAP1形式IV，IL-8(8-77)替代名稱：GCP/IL-8蛋白質VI、IL8/NAP1形式V，及IL-8(9-77)替代名稱：GCP/IL-8蛋白質III、IL8/NAP1形式VI。

如上文所指示，所有該等同種型均由uniprot標識符P10145量測及覆蓋。最突出同種型係IL-8(6-77)，一種72胺基酸肽。

IL-8可藉由此項技術已知之任何方法作為蛋白質或基因表現之產物(mRNA)(基因：CXCL8 ENSG00000169429)利用不同技術進行量測。

量測多肽(例如IL-8)之量可較佳包含以下步驟：(a)使多肽與特異性結合該多肽之試劑接觸，(b) (視情況)去除未結合之試劑，(c)量測結合之結合劑(即步驟(a)中所形成之試劑之複合物)之量。根據較佳具體例，接觸、去除及量測之該等步驟可藉由分析器單元執行。根據一些具體例，該等步驟可藉由該系統之單一分析器單元或彼此可操作地通信之多於一個分析器單元執行。舉例而言，根據特定具體例，本文所揭示之該系統可包括第一分析器單元，其用於執行該等接觸及去除步驟；及第二分析器單元，其藉由傳輸單元(例如，機械臂)可操作地連接至該第一分析器單元並執行該量測步驟。

特異性結合生物標記之試劑(在本文中亦稱為「結合劑」)可共價或非共價地偶聯至允許檢測及量測結合試劑之標記。標記可藉由直接或間接方法實施。直接標記涉及將標記直接(共價或非共價地)偶聯至結合劑。間接標記涉及二級結合劑與第一結合劑之結合(共價或非共價地)。二級結合劑應特異性地結合至第一結合劑。該二級結合劑可與適宜標記偶聯及/或係與二級結合劑結合之三級結合劑之靶標(受體)。適宜二級及更高階結合劑可包括抗體、二級抗體及熟知鏈黴抗生物素蛋白-生物素系統(Vector Laboratories, Inc.)。結合劑或受質亦可經此項技術中已知之一或多個標籤「標誌」。該等標籤然後可為高階結合劑之靶標。適宜標籤包括生物素、長葉毛地黃配質、His-Tag、麩胱甘肽-S-轉移酶、FLAG、GFP、myc-tag、A型流行性感冒病毒血球凝集素(HA)、麥芽糖結合蛋白及諸如此類。在肽或多肽之情形中，標籤較佳處於N-末端及/或C-末端。適宜標記係可藉由適當檢測方法檢測之任何標記。典型標記包括金粒子、乳膠珠粒、9,10-二氫吖啶酯、魯米諾(luminol)、釕錯合物、銥錯合物、酶促活性標記、放射性標記、磁性標記(「例如，磁性珠粒」，包括順磁性及超順磁性標記)及螢光標記。酶促活性標記包括例如辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶及其衍生物。用於檢測之適宜受質包括二-胺基-聯苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基聯苯胺、NBT-BCIP (氯化4-硝基四氮唑藍及5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸鹽，作為現成的儲積液自Roche Diagnostics購得)、CDP-Star™ (Amersham Biosciences)、ECF™ (Amersham Biosciences)。適宜酶-受質組合可產生有色反應產物、螢光或化學發光，其可根據此項技術中已知之方法(例如，使用光敏膜或適宜照相機系統)量測。關於量測酶促反應，上文給出之準則類似地適用。典型的螢光標記包括螢光蛋白(例如，GFP及其衍生物)、Cy3、Cy5、德克薩斯紅(Texas Red)、螢光黃及Alexa染料(例如Alexa 568)。其他螢光標記可自例如Molecular Probes (Oregon)購得。亦考慮使用量子點作為螢光標記。放射性標記可藉由已知且適當之任何方法(例如，光敏膜或磷光顯像儀)進行檢測。

亦較佳地，多肽之量可如下量測：(a)將包含如本文中別處所述之多肽之結合劑的固體載體與包含肽或多肽之樣品接觸，及(b)量測結合至載體之肽或多肽之量。用於製造載體之材料係此項技術中熟知的且尤其包括可市售購得之管柱材料、聚苯乙烯珠粒、乳膠珠粒、磁性珠粒、膠體金屬粒子、玻璃及/或矽晶片及表面、硝化纖維素條帶、薄膜、薄片、耐久細胞(duracyte)、反應盤之孔及壁、塑膠管等。

在量測所形成複合物之量之前，樣品可自結合劑與至少一種標記之間形成之複合物去除。因此，在一態樣中，結合劑可固定於固體載體上。在又一態樣中，樣品可藉由施加洗滌溶液自固體載體上之所形成複合物去除。

三明治分析係最有用且最常用分析之一，包含多種三明治分析技術，包括免疫分析。簡言之，在典型分析中，未標記(捕獲)之結合劑經固定或可固定於固體受質上，且使欲測試之樣品與捕獲結合劑接觸。在足以形成結合劑-生物標記複合物之時間段之適宜培育時期後，然後添加經能夠產生可檢測信號之報導基因分子標記之第二(檢測)結合劑並培育允許足以形成結合劑-生物標記標記之結合劑之另一複合物之時間。可將任何未反應材料洗掉，並藉由觀察由結合至檢測結合劑之報導基因分子產生之信號確定生物標記之存在。結果可藉由對可見信號之簡單觀察來定性，或可藉由與含有已知量之生物標記之對照樣品進行比較來定量。

典型三明治分析之培育步驟可視需要並適當的有所變化。該等變化包括例如同時培育，其中結合劑與生物標記中之兩者或更多者共同培育。舉例而言，將欲分析之樣品及經標記之結合劑兩者同時添加至經固定之捕獲結合劑。亦可首先培育欲分析之樣品及經標記之結合劑，且然後添加結合至固相或能夠結合至固相之抗體。特異性結合劑與生物標記之間之所形成複合物將與樣品中存在之生物標記之量成比例。應理解，欲施加之結合劑之特異性及/或敏感性界定在樣品中所包含之能夠被特異性結合之至少一種標記之比例程度。關於如何量測之進一步細節亦可見於本文中別處。所形成複合物之量應轉化為生物標記之量，以反映樣品中實際存在之量。

與量相關之值或參數包含來自藉由直接量測自該等肽獲得之所有特定物理或化學性質之強度信號值，例如質譜或NMR光譜中之強度值。此外，涵蓋藉由本說明書中別處規定之間接量測獲得之所有值或參數，例如，因應於肽或自特異性結合之配體獲得之強度信號自生物讀出系統量測之反應量。應理解，與上文所提及之量或參數相關之值亦可藉由所有標準數學運算獲得。

比較可手動或電腦輔助實施。因此，比較可藉由計算裝置實施。例如，可將來自受試者之樣品中之生物標記之量測或檢測量之值與參考量相互比較，且該比較可藉由執行用於比較之演算法之電腦程式自動實施。執行該評估之電腦程式將以適宜輸出格式提供期望評價。對於電腦輔助比較，量測量之值可與由電腦程式儲存於資料庫中之對應於適宜參考值之值進行比較。電腦程式可進一步評估比較之結果，即以適宜輸出格式自動地提供期望評價。對於電腦輔助比較，量測量之值可與由電腦程式儲存於資料庫中之對應於適宜參考值之值進行比較。電腦程式可進一步評估比較之結果，即以適宜輸出格式自動地提供期望評價。

根據本發明，將生物標記IL-8之量與參照進行比較。參照較佳係參照量。

適宜參照量可自欲與測試樣品一起(即，同時或依序)分析之參照樣品確定。

IL-8可在不同生物樣品(例如，血液、血清、血漿及PBMC)中量測。

血液、血漿、血清或其衍生物之樣品可藉由熟知技術獲得。經分離細胞可藉由分離技術(例如離心或細胞分選)自血液、血漿、血清或其衍生物獲得。樣品可係經冷凍、新鮮的、經離心等。當然，樣品可在評價樣品中標記之量之前經受各種熟知收集後製備及儲存技術(例如，核酸及/或蛋白質提取、儲存、冷凍、超濾、濃縮、蒸發、離心等)。

在本發明中，IL-8生物標記可與對式(I)化合物有反應之至少另一生物標記(即，血液嗜酸性球計數)組合。

根據本發明，將血液嗜酸性球計數與參照嗜酸性球值比較。

參照IL-8值及參照嗜酸性球值係在開始將式(I)化合物或其醫藥組成物投與患有對PDE4抑制劑治療敏感之病症之患者之前量測。

嗜酸性球值或計數可藉由此項技術中已知之任何方法量測。特定地，嗜酸性球可作為標準血液學評價之一部分藉由使用Sysmex XT2000i分析儀進行評估，以提供用於所有自動化全血球計數測試(CBC)之結果。Sysmex XT經由流式細胞分析技術方法執行自動化白血球分類。前向散射光、側向散射光及側向螢光係經由流式細胞分析技術方法利用半導體雷射檢測並繪製二維散點圖。作為自動化CBC分析之一部分，Sysmex分析儀提供以百分比及絕對值二者報告之5部分白血球分類(嗜中性球、淋巴球、單核球、嗜酸性球及嗜鹼性球)。為執行5部分白血球分類，Sysmex分析儀利用螢光流式細胞分析技術。子群體係基於核酸含量及內部結構或複雜性進行分離。

血液中之嗜酸性球亦可利用HemoCue® WBC Diff System (HemoCue AB, Ängelholm, Sweden)量測。

式(I)化合物可呈可吸入乾粉調配物之形式，其包含該等化合物之粒子及由生理上可接受之藥理學惰性材料製成之載劑粒子。

其可以包含10 µg與2000 µg之間之單一劑量投與。

其亦可作為長期重複劑量投與。例如，患者可接受(一天2次) 2400 µg (2400 µg在早上且2400 µg在晚上，連續14天)。

在另一治療設定中，患者可在早上接受1600 µg化合物及在晚上1600 µg達一年。

醫藥可接受之載劑包含選自由葡萄糖、阿拉伯糖、麥芽糖、蔗糖、右旋糖及乳糖組成之群之結晶糖或選自由甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇及山梨醇組成之群之多元醇，較佳乳糖，甚至更佳α-乳糖一水合物。

組成物可進一步包含一或多種選自由以下組成之群之添加劑材料：胺基酸、水溶性表面活性劑、潤滑劑及助滑劑，較佳硬脂酸鎂。

對利用PDE4抑制劑治療敏感之病症實例包括：異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、牛皮癬及呼吸道疾病，例如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化及支氣管擴張。

COPD係指導致氣流阻塞及呼吸相關問題之一組疾病。其包括肺氣腫及慢性支氣管炎或二者之混合。COPD患者可具有肺氣腫表型、慢性支氣管炎表型或混合表型。

以下實施例說明本發明，而非限制其範圍。

實施例實驗細節及方法式 (I) 化合物之製備式(I)化合物係根據WO 2015/059050 (以引用方式併入)中所定義之方法來合成。其亦可藉由此項技術中之任何已知方法來合成。

結果本發明之目的係在以僅在基線處不同血清介白素-8 (IL-8)含量(隨機訪視，在研究治療首次攝取之前)為特徵之患者群組中或在以慢性支氣管炎表型為特徵之患者或以在基線處不同血液嗜酸性球計數(隨機訪視，在研究治療首次攝取之前)為特徵之患者之群組內研究式(I)化合物與安慰劑相比在24週內在中度至重度惡化率及首次中度或重度惡化之時間方面之效應。

介白素 -8 測定用於IL-8測定之血液係在第一治療劑量投與前的早上收集於血清分離管中並在室溫下保持30-60分鐘以允許凝血。然後將樣品在+4℃下以2000 g離心5分鐘，並將血清轉移至中心實驗室於-60℃至-90℃下進行分析。IL-8係在血清中利用經驗證Meso Scale Diagnostics (MSD)方法使用MSD v-PLEX Plus套組(讀板儀Mesoscale Discovery sector Imager 6000)。所遵循之驗證程序係基於「Guideline on Bioanalytical Method Validation」, EMA, CHMP, EWP, 2011年7月中概述之程序。分析驗證包含校正曲線之評價、內源性濃度之建立、驗證對照製備、精密度、稀釋之平行性/線性、鉤狀效應、穩定性及測試物品特異性。校正曲線在0.0743 pg/mL至687 pg/mL之範圍內，其中線性稀釋16倍。精密度及準確度(分析內及分析間)在可接受準則內。經證實，血清之穩定性在4個冷凍解凍循環後在室溫下可長達24 h且在標稱-80℃下長達90天。所有樣品均在收集後90天內進行分析。發現該測定方法係準確且精確的，且根據調節研究認為適於量測人類血清中IL-8之濃度。

血液嗜酸性球計數用於測定嗜酸性球之血液係在第一治療劑量投與前的早上收集於標準收集管中用於血液學評價。血液中之嗜酸性球可藉由此項技術中已知之任何方法量測。特定地，嗜酸性球係作為標準血液學評價之一部分藉由使用Sysmex XT2000i分析儀進行評估，以提供用於所有自動化全血球計數測試(CBC)之結果。Sysmex XT經由流式細胞分析技術方法執行自動化白血球分類。前向散射光、側向散射光及側向螢光係經由流式細胞分析技術方法利用半導體雷射檢測並繪製二維散點圖。作為自動化CBC分析之一部分，Sysmex分析儀提供以百分比及絕對值二者報告之5部分白血球分類(嗜中性球、淋巴球、單核球、嗜酸性球及嗜鹼性球)。為執行5部分白血球分類，Sysmex分析儀利用螢光流式細胞分析技術。子群體係基於核酸含量及內部結構或複雜性進行分離。

統計學方法每年每患者中度或重度COPD惡化率係針對每一治療使用加權方法(其由以下組成：彙集治療組之所有患者並將中度或重度COPD惡化之總數除以總追蹤時間)來計算。追蹤時間(以年計)係使用以下公式計算：追蹤時間(年) = [min (對於完成者第7次訪視、對於中斷患者最後一次計劃訪視或提前終止訪視之日期) – 開始隨機化治療期之日期+ 1] / 365.25。 Min= 最小值；中斷患者：未完成研究(即，24週觀察)之患者。

將來自四個劑量(400、800、1200或1600 μg BID)之式(I)化合物之資料彙集並一起分析。中度至重度COPD惡化率係使用負二項式模型進行分析，包括治療作為因子及進入研究之時間對數作為偏移量；式(I)化合物組及安慰劑中之惡化率以及相對於安慰劑之率比係藉由模型估計(即，調整率)。

首次中度或重度惡化之時間係藉由Cox比例風險模型利用治療作為因子來分析。治療差異呈現為具有相關95% Wald信賴區間(CI)之風險比。比較係使用0.05之顯著水準α執行。所有資料均使用統計分析系統(Statistical Analysis System)軟體9.4版進行分析。

中度至重度COPD惡化率及首次中度或重度惡化之時間係在總群體(包括慢性支氣管炎、肺氣腫及混合表型)中或僅在慢性支氣管炎表型(以持續咳嗽及咳痰為特徵)中或在具有較高血液嗜酸性球計數(EOS ≥ 150個細胞/µl)之患者中分析。將分析在基於基線時不同IL-8含量界定之患者子組(例如IL-8值 ≤ 臨限值之患者)中重複。考慮三個不同IL-8臨限值：約17 pg/mL (17.3 pg/mL)、約20 pg/mL及約23 pg/ml。比較係使用0.05之顯著水準α執行。所有資料均使用統計分析系統軟體9.4版進行分析。

實施例1： 惡化率 參與者939名患者包括於該研究中，746名隨機化至四個式(I)化合物劑量中之一者(400、800、1200或1600 μg BID)且193名隨機化至安慰劑；在該等中，隨機化至坦尼司特之412名患者及隨機化至安慰劑之108名患者具有慢性支氣管炎表型。

惡化率在總群體中，與安慰劑相比，利用式(I)化合物治療與數值較低之中度至重度惡化率相關(安慰劑及式(I)化合物之調整年化惡化率分別為0.68及0.56，對應於18%之調整降低(率比(RR) [95%信賴區間(CI)]：0.82 [0.59-1.13]；p=0.218，圖1A及2A)。血清IL-8低於或等於17.3 pg/mL、20 pg/mL或23 pg/mL之患者的經調整年化中度至重度惡化率對於安慰劑而言在0.72至0.76範圍內且對於式(I)化合物而言在0.46至0.53範圍內(圖1A)。與安慰劑相比之調整降低較在總群體中所觀察到者高約2倍，即對於IL8 ≤ 17.3 pg/mL之患者為34% (RR [95% CI]：0.66 [0.43-1.02]；p=0.064)，對於IL8 ≤ 20 pg/mL之患者為36% (RR [95% CI]：0.64 [0.43- 0.97]；p=0.035, 統計上顯著)，且對於IL8 ≤ 23 pg/mL之患者為27% (RR [95% CI]：0.73 [0.50-1.06]；p=0.099) (圖2A)。因此，式(I)化合物治療之效應在基線處具有低血清IL-8含量、特定地在基線處血清IL-8含量低於23 pg/mL或低於20 pg/mL或低於17.3 pg/ml之患者中增強。

亦發現，具有慢性支氣管炎表型之患者對式(I)化合物具有增強之反應。在此群體中，經調整年化惡化率對於安慰劑及式(I)化合物分別為0.66及0.47 (圖1B)，此對應於29%之調整降低(RR [95% CI]：0.71 [0.44-1.14]；p=0.155, 圖2B)。

具有慢性支氣管炎且血清IL-8 ≤17.3 pg/mL、20 pg/mL或23 pg/mL之患者的經調整年化中度至重度惡化率對於安慰劑而言在0.67至0.72之範圍內且對於式(I)化合物而言在0.36至0.43之範圍內(圖1B)，與安慰劑相比，此對於IL8 ≤ 17.3 pg/mL之患者對應於48%之經調整降低(RR [95% CI]：0.52 [0.29-0.95]；p=0.033, 統計上顯著)，對於IL8 ≤ 20 pg/mL之患者為47% (RR [95% CI]：0.53 [0.31-0.93]；p=0.027, 統計上顯著)且對於IL8 ≤ 23 pg/mL之患者為37% (RR [95% CI]：0.63 [0.37-1.08]；p=0.094) (圖2B)。

因此，具有慢性支氣管炎表型及較低血清IL-8濃度之受試者展現對式(I)化合物反應之進一步增加。

亦發現具有較高血液嗜酸性球計數之患者對式(I)化合物具有增強之反應。實際上，在基線處血液嗜酸性球 ≥ 150個細胞/µl之患者中，經調整年化惡化率對於安慰劑及式(I)化合物而言分別為0.75及0.52 (圖1C)，此對應於31%之經調整降低(RR [95% CI]：0.69 [0.47-1.01]；p=0.054, 圖2C)。

具有血液嗜酸性球≥ 150個細胞/µl且血清IL-8 ≤ 17.3 pg/mL、20 pg/mL或23 pg/mL之患者的經調整年化中度至重度惡化率對於安慰劑而言在0.80至0.86之範圍內且對於式(I)化合物而言在0.46至0.51之範圍內(圖1C)，與安慰劑相比，此對於IL8 ≤ 17.3 pg/mL之患者對應於44%之經調整降低(RR [95% CI]：0.56 [0.33-0.96]；p=0.033, 統計上顯著)，對於IL8 ≤ 20 pg/mL之患者為45% (RR [95% CI]：0.55 [0.34-0.88]；p=0.013, 統計上顯著)且對於IL8 ≤ 23 pg/mL之患者為36% (RR [95% CI]：0.64 [0.42-1.00]；p=0.048, 統計上顯著) (圖2C)。

因此，具有較高血液嗜酸性球計數及較低血清IL-8濃度之受試者展現對式(I)化合物反應之進一步增加。

實例2： 首次中度或重度惡化之時間利用式(I)化合物治療之患者隨時間經歷中度至重度惡化之風險數值上低於利用安慰劑治療之患者(危險比(HR) [95% CI]: 0.75 [0.55-1.04]；p=0.088, 圖3A1)。在基線處具有較低血清IL-8含量之患者對式(I)化合物顯示增強之反應；對於IL8 ≤ 17.3 pg/mL之患者，與安慰劑相比之HR [95% CI]為0.64 [0.41-1.01]；p=0.054 (圖3A2)，對於IL8 ≤ 20 pg/mL之患者為0.61 [0.40-0.93]；p=0.022 (統計上顯著) (圖3A3)，且對於IL8 ≤ 23 pg/mL之患者為0.67[0.46-0.97]；p=0.035 (統計上顯著) (圖3A4)。

此效應在具有慢性支氣管炎表型之患者中或在基線處血液嗜酸性球計數≥ 150個細胞/µl之患者中甚至更明顯。在具有慢性支氣管炎表型之患者中，與安慰劑相比之HR [95% CI]為0.65 [0.41- 1.01]；p=0.058 (圖3B1)。在具有高血液嗜酸性球計數之患者中，與安慰劑相比之HR [95% CI]為0.64 [0.44-0.94]；p=0.022 (統計上顯著, 圖3C1)，分別地。

在具有慢性支氣管炎及低血清IL-8之患者中，與安慰劑相比之HR [95% CI]對於IL8 ≤ 17.3 pg/mL為0.52 [0.28-0.95]；p=0.033 (統計上顯著) (圖3B2)，對於IL8 ≤ 20 pg/mL為0.52 [0.30-0.91]；p=0.023 (統計上顯著) (圖3B3)，且對於IL8 ≤ 23 pg/mL為0.58 [0.35-0.98]；p=0.043 (統計上顯著) (圖3B4)。

因此，具有慢性支氣管炎表型及較低血清IL-8濃度之受試者在隨時間經歷中度至重度惡化之風險方面亦展現對式(I)化合物反應之進一步增加。

在血液嗜酸性球≥ 150個細胞/µl及低血清IL-8之患者中，與安慰劑相比之HR [95% CI]對於IL8 ≤ 17.3 pg/mL為0.50 [0.30-0.84]；p=0.009 (統計上顯著) (圖3C2)，對於IL8 ≤ 20 pg/mL為0.48 [0.30-0.76]；p=0.002 (統計上顯著) (圖3C3)，且對於IL8 ≤ 23 pg/mL為0.55 [0.36-0.85]；p=0.008 (統計上顯著) (圖3C4)。

因此，具有較高血液嗜酸性球計數及較低血清IL-8濃度之受試者在隨時間經歷中度至重度惡化之風險方面亦展現對式(I)化合物反應之進一步增加。

在本發明中，作者發現血液IL-8值代表對式(I)化合物之增強臨床反應之預測性生物標記。血液IL-8值低於或等於參照值之COPD患者在中度至重度惡化率降低以及首次中度至重度惡化時間之延遲方面顯示對式(I)化合物治療具有增加之反應。

此外，該生物標記可與血液嗜酸性球計數組合。

血液嗜酸性球計數高於或等於參照值且血液IL-8值低於或等於參照值之患者顯示具有進一步增加之式(I)化合物反應。

具有慢性支氣管炎表型且血液IL-8值低於或等於參照值之患者亦顯示具有進一步增加之式(I)化合物反應。

因此，本發明著重於可自利用式(I)化合物治療獲得額外益處之特定患者子群體。

圖1A–在總群體及以在基線處低血清介白素-8含量為特徵之患者子組中經調整年化中度至重度惡化率(95% CI) (*與安慰劑相比具有統計學顯著差異，p＜0.05)。圖1B–在具有慢性支氣管炎表型(CB)及在基線處具有不同血清介白素-8含量之患者中經調整年化中度至重度惡化率(95% CI) (*與安慰劑相比具有統計學顯著差異，p＜0.05)。圖1C–在具有較高血液嗜酸性球計數(EOS ≥ 150個細胞/µl)及在基線處具有不同血清介白素-8含量之患者中經調整年化中度至重度惡化率(95% CI) (*與安慰劑相比具有統計學顯著差異，p＜0.05)

圖2A–在總群體及以在基線處低血清介白素-8含量為特徵之患者子組中與安慰劑相比中度至重度惡化率之經調整降低% (*與安慰劑相比，惡化率具有統計學顯著差異，p＜0.05)。圖2B–在具有慢性支氣管炎表型及在基線處具有不同血清介白素-8含量之患者中與安慰劑相比中度至重度惡化率之經調整降低% (*與安慰劑相比，惡化率具有統計學顯著差異，p＜0.05)。圖2C–在具有較高血液嗜酸性球計數(EOS ≥ 150個細胞/µl)及在基線處具有不同血清介白素-8含量之患者與安慰劑相比中度至重度惡化率之經調整降低% (*與安慰劑相比具有統計學顯著差異，p＜0.05)

圖3A1、圖3A2、圖3A3、圖3A4–在總群體及以在基線處低血清介白素-8含量為特徵之患者子組中在24週治療期期間首次中度至重度惡化事件之時間的卡普蘭-梅耶曲線(Kaplan-Meier curve) (*與安慰劑相比，隨時間經歷中度至重度惡化之風險具有統計學顯著差異，p＜0.05)。圖3B1、圖3B2、圖3B3、圖3B4–在具有慢性支氣管炎表型及在基線處具有不同血清介白素-8含量之患者中在24週治療期期間首次中度至重度惡化事件之時間的卡普蘭-梅耶曲線(*與安慰劑相比，隨時間經歷中度至重度惡化之風險具有統計學顯著差異，p＜0.05)。圖3C1、圖3C2、圖3C3、圖3C4–在具有較高血液嗜酸性球計數(EOS ≥ 150個細胞/µl)及在基線處具有不同血清介白素-8含量之患者中在24週治療期期間首次中度至重度惡化事件之時間的卡普蘭-梅耶曲線(*與安慰劑相比，隨時間經歷中度至重度惡化之風險具有統計學顯著差異，p＜0.05)。NS = 不顯著。

Claims

一種式(I)化合物，或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物，其用於對PDE4抑制劑治療敏感之病症的治療方法中，其中該方法包含以下步驟：量測受試者之血液中之IL-8之值，及將量測值與參照IL-8值進行比較，其中若該量測值低於或等於該參照值，則治療該受試者。
一種鑑別欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療的受試者之方法，其中該受試者患有對PDE4抑制劑治療敏感之病症，該方法包含以下步驟：量測該受試者之血液中IL-8之值，及將量測值與參照IL-8值進行比較，其中若該量測值低於或等於該參照值，則該受試者被鑑別出。
一種利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療受試者之方法，其中該受試者患有對PDE4抑制劑治療敏感之病症，該方法包含以下步驟： a) 根據請求項2之方法鑑別欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療的受試者，及 b) 將治療量之式(I)化合物或該醫藥組成物投與該受試者。
如請求項1所用之化合物或請求項2或3之方法，其中，該對PDE4抑制劑治療敏感之病症係呼吸道疾病。
如請求項4所用之化合物或方法，其中，該疾病之特徵在於氣道阻塞。
如請求項4或5所用之化合物或方法，其中，該疾病係氣喘、囊性纖維化或慢性阻塞性肺病(COPD)。
如請求項1所用之化合物或請求項2或3之方法，其中，該對PDE4抑制劑治療敏感之病症係COPD。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，該IL-8之值係血清、血漿或PBMC濃度。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，該IL-8之值係在開始投與該式(I)化合物之前量測。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，該參照IL-8值係23 pg/ml。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，該參照IL-8值係20 pg/ml。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，該參照IL-8值係17 pg/ml。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其包含量測該受試者之血液中嗜酸性球之值及將量測值與參照嗜酸性球值進行比較之進一步步驟，其中若該量測嗜酸性球值高於或等於該參照嗜酸性球值，則該受試者被鑑別出或被治療。
如請求項13所用之化合物或方法，其中，該嗜酸性球之值係在開始投與該式(I)化合物之前量測。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，該參照嗜酸性球值係150個細胞/µl。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之該受試者罹患COPD。
如前述請求項中任一項所用之化合物或方法，其中，欲利用式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物治療之該受試者罹患具有慢性支氣管炎表型之COPD。
一種IL-8作為生物標記之用途，其用於預測對式(I)化合物或包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物之反應。