KR20220066149A - 패혈증 관리 - Google Patents
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Abstract
본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법에 관계한다. 예를 들면, 불량한 결과 (예컨대 복합적인 임상 경과 및/또는 사망)의 위험이 사정될 수 있다. 본원 발명의 방법은 (a) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계, (b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계, (c) (a) 및 (b) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고 (d) 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 단계를 포함할 수 있다. 본원 발명의 방법은 컴퓨터 실행될 수 있다.
Description
본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법에 관계한다. 예를 들면, 불량한 결과 (예컨대 복합적인 임상 경과 및/또는 사망)의 위험이 사정될 수 있다. 본원 발명의 방법은 (a) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계, (b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계, (c) (a) 및 (b) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고 (d) 임상적 결과에 대하여 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 단계를 포함할 수 있다. 본원 발명의 방법은 컴퓨터 실행될 수 있다.
패혈증이 의심되는 환자의 초기 표현 동안, 예를 들면 병원 응급실에서 경미한 패혈증, 좋은 예후 및 낮은 병원내 사망률을 겪는 낮은 위험 환자를 집중 치료가 필요한 잠재적으로 치명적인 패혈증 및 높은 사망률을 겪는 높은 위험 환자와 빠르고 신뢰성 있게 식별하는 것은 어려울 뿐만 아니라 예측적으로 중요하다. 조기 진단 및 적절한 치료는 패혈증을 앓는 환자의 예후에 결정적이다. 패혈증을 앓는 환자는 매우 상이하게 표현하는데, 이로 인해 임상적 사정이 어렵다. 패혈증 환자에 대한 Dutch 연구는 이들 환자 중 30-50%, 때때로 심지어 패혈성 쇼크를 겪는 환자도 '비-시급한' 것으로 고려된다는 것을 드러냈다 (Eur J Emerg Med 2014; 21(5):330-335. 치명적인 임상상에 관한 인식의 결여는 유의미하게 표적화된 요법을 지연시키고 증가된 사망과 연관된다.
하지만, 패혈증 환자가 적절한 치료를 받기 위해서는, 이들은 먼저 확인되고 정확한 진단이 이루어져 한다. 패혈증은 SEPSIS-3 (Sepsis-3 The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. JAMA 2016; 315:801-819)에 따라서 "감염에 대한 조절장애가 발생된 숙주 반응에 의해 유발된 치명적인 장기 기능장애"로서 규정되고, 그리고 순차적 장기 부전 사정 (SOFA) 점수에 의해 임상적으로 사정되도록 권고된다.
SOFA 점수의 이용은 고려되는 파라미터의 복잡성으로 인해 응급실에 적합한 것으로 간주되지 않는다. 상황을 개선하기 위해, SEPSIS-3 정의의 저자들은 패혈증이 의심되는 환자에서 장기 기능장애의 가능성을 예측하기 위해 빠른 SOFA (qSOFA) 점수를 도입하는 것을 제안하였다. qSOFA 점수는 빈호흡, 저혈압 및 정신 변화 각각에 대해 1 포인트씩 3-포인트 점수이다. 2 또는 3 포인트를 갖는 "양성" qSOFA 점수는 더 나쁜 임상적 결과에 대한 위험을 표시한다. 단순함으로 인해, qSOFA 점수는 불량한 결과를 겪을 가능성이 높은, 패혈증이 의심되는 성인 환자를 확인하기 위해 응급실에서 및 비-집중 구역에서 이용될 수 있다.
다양한 연구에서 qSOFA는 예상된 사망률의 특이성 및 예측 정확도 둘 모두의 관점으로부터, 기존에 이용된 SIRS 기준보다 뛰어난 것으로 결정되었다. > 2 포인트의 qSOFA 점수의 경우에, 복합적인 임상 경과 또는 증가된 사망이 예상된다. 하지만, < 2의 qSOFA 점수를 갖는 환자는 순환기계, 호흡계 또는 중추신경계 중 적어도 하나의 초기 실패가 존재하기 때문에, 집중 치료가 필요하지는 않더라도, 이미 위독할 수 있다. 병원 체류 동안 차후에 패혈증으로 사망하는 환자의 정확한 확인을 위한, 병원 입원의 시점에서 qSOFA의 민감도는 단지 약 50-70%이다 (Lancet Infect Dis 2017; 17:661-670; JAMA 2017; 317:301-308; Chest 2017;151(3):586-596).
임상적 경험에 더하여, 질환 경과 및 환자의 결과를 사정하기 위한 표적화된 실험실 검사는 유익할 수 있다. 통상적으로 이용되는 염증성 마커 (예컨대 백혈구 수치 및 CRP)는 덜 민감하거나 또는 특이적이다. 혈액 내에 상승된 PCT (프로칼시토닌) 농도는 전신 세균 감염의 존재를 표시한다. 게다가, 다양한 연구에서, 프리셉신 (sCD14ST)은 패혈증의 중증도를 사정하기 위한 유용한 마커인 것으로 증명되었다 (Critical Care 2014; 18:R6 및 Critical Care 2013; 17: R244).
선별검사로서 새로운 qSOFA 점수의 비판은 본질적으로 아래와 같은 점을 지적한다: 1.) 상기 qSOFA 점수가 환자가 이미 집중 치료가 필요한 경우에만 환자를 인식하기 때문에, 요법의 시작이 지연될 수 있고, 그리고 이런 이유로, 예후가 더 악화되도록 유발할 수 있다. 2.) 높은 특이성, 그러나 민감도가 훼손됨. 상기 qSOFA가 SIRS 기준 (더 높은 특이성에 유리)과 비교하여 모든 기존에 공개된 전향 연구에서 훨씬 낮은 민감도를 나타냈고, 그리고 음성 qSOFA 점수가 패혈증을 배제할 수 없다. 3.) 비록 진단, 예후 및 치료를 위한 다양한 바이오마커가 다양한 연구에 근거하여, 일상적 치료에서 여러 해 동안 국제적으로 이용되긴 했지만, 현장 진단 병상 검사로서 유산염 이외에 어떤 바이오마커도 SEPSIS-3 내로 통합되지 않았다.
결과를 적절하게 예측하기 위한, 패혈증이 의심되는 환자의 신속하고 신뢰성 있는 사정을 보조하고, 그리고 이런 환자에 대한 적합한 치료적 결정을 내리기 위한 수단과 방법에 대한 오랜 요구가 명백하게 존재한다.
따라서, 본원 발명의 기초가 되는 기술 문제는 전술된 요구에 응하기 위한 수단과 방법의 제공인 것으로 봐야 한다. 이와 동시에, 이들 수단과 방법은 위에서 언급된 선행 기술의 결점을 방지해야 할 것이다.
이러한 기술 문제는 청구항 및 하기에서 특징화된 구체예에 의해 해결된다.
유리하게는, 본원 발명의 기초가 되는 연구에서, 패혈증이 의심되는 환자에서, 빠른 SOFA 점수 및 혈액 내에 프로칼시토닌과 프리셉신 둘 모두의 결정의 조합이 잠재적으로 복합적인 임상 경과의 검출 및 사망 위험의 사정을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. qSOFA 점수의 예측 타당도는 프로칼시토닌과 프리셉신 둘 모두의 추가로 유의미하게 향상된다. 특히, 프로칼시토닌과 프리셉신의 통합 결정은 위험에 처해 있는 것으로 고려되지 않았을 위험 환자 (qSOFA 단독에 근거하여) (예컨대 0 또는 1의 qSOFA 점수를 갖는 환자)의 확인을 가능하게 한다. 게다가, 프로칼시토닌과 프리셉신의 통합 결정은 불량한 결과에 대한 위험이 과대평가되었을 환자 (qSOFA 점수 단독에 근거하여) (예컨대 2 또는 3의 qSOFA 점수를 갖는 환자)의 확인을 가능하게 한다. 본원 발명의 조사 결과에 힘입어, 악화를 예방하기 위한 확대된 치료를 필요로 하는, 패혈증이 의심되는 환자에서, 예컨대 응급실에서 패혈증이 의심되는 환자에서 빠르고 신뢰성 있는 결정을 내리는 것이 가능할 것이다.
따라서, 본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정, 예컨대 결과의 예측을 보조하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계,
(c) (a) 및 (b) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(d) 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 단계.
바람직하게는, (d) 단계는 (c)의 비교 단계의 결과에 근거된다. 따라서, (d) 단계는 바람직하게는, 비교 단계의 결과에 근거하여, 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 것을 포함한다.
본원 발명의 방법은 바람직하게는, 시험관내 방법이다. 게다가, 이것은 명시적으로 전술된 것들에 추가하여 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 추가 단계는 샘플 전처리 또는 상기 방법에 의해 획득된 결과의 평가에 관계할 수 있다. 본원 발명의 방법은 또한, 개체의 모니터링, 확증 및 하위분류에 이용될 수 있다. 상기 방법은 수동으로 실행되거나 또는 자동화에 의해 보조될 수 있다. 바람직하게는, (a), (b), (c) 및/또는 (d) 단계는 (a) 및 (b) 단계에서 결정, 또는 (c) 단계에서 컴퓨터 실행된 비교를 위해, 자동화에 의해, 예를 들면, 적합한 로봇 및 센서 설비에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 보조될 수 있다.
본원 발명의 방법은 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 가능하게 할 것이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "사정하는"은 바람직하게는, 임상 경과 (다시 말하면, 중환자 치료 개입에 대한 필요) 및 결과에 대하여 환자의 위험의 사정을 지칭한다. 따라서, 예측된, 다시 말하면, 환자가 아마도 불량한 결과를 겪는, 다시 말하면, 불량한 결과를 겪을 위험에 처해 있거나, 또는 불량한 결과를 겪을 것 같지 않는 지의 결과. 대안으로, 용어 "사정하는"은 환자 (예를 들면, 중환자 치료 개입을 필요로 하는)에 대한 적합한 치료적 조치를 결정하는 것을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 패혈증이 의심되는 환자의 보도를 포괄한다. 따라서, 환자에게 특이적으로 적용 가능한 치료적 조치에 대한 제안이 이루어질 수 있다. 본원 발명의 방법을 실행함으로써, 일정한 치료적 조치가 필요하거나, 또는 그렇지 않는 환자가 확인될 수 있다.
당업자에 의해 이해된 바와 같이, 이런 사정은 통상적으로, 100%의 개체에 대해 정확한 것으로 의도되지는 않는다. 표현 "사정"은 전형적으로, 사정이 개체 중 통계학적으로 유의한 부분에 대해 합당하고 정확한 방식으로 이루어질 수 있을 것을 요구한다. 부분이 통계학적으로 유의한 지의 여부는 다양한 널리 알려진 통계 평가 도구, 예를 들면, 신뢰 구간의 결정, p-값 결정, 스튜던트 t 검정, 만 휘트니 검정 등을 이용하여 당업자에 의해 지체 없이 결정될 수 있다. 상세는 Dowdy and Wearden, Statis-tics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983에서 발견된다. 바람직한 신뢰 구간은 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%이다. p-값은 바람직하게는, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 또는 0.0001이다.
본원 발명의 방법에서 이루어진 실제 사정이 추가 단계 예컨대 사정의 확증을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 용어 "사정"은 바람직하게는, 사정에서 보조로서 이해된다. 최종 사정은 주치의에 의해, 다시 말하면, 개체를 치료하는 의사에 의해 이루어질 수 있다.
본원 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 패혈증이 의심되는 환자의 사정은 환자의 위험 계층화, 다시 말하면, 검사된 환자의 위험의 사정이다. 따라서, 환자가 위험한 지, 또는 위험하지 않는 지가 사정된다, 다시 말하면, 예측된다. 따라서, 환자가 악화되고 (다중기관 부전이 발생하고) 불량한 결과를 겪을 가능성이 높은 지, 또는 악화되고 불량한 결과를 겪을 것 같지 않는 지가 예측된다. 상기 불량한 결과는 패혈증과 연관될 것이다. 예를 들면, 사망, 특히 병원내 사망, 패혈성 쇼크, 중증 패혈증 및/또는 복합적인 임상 경과의 위험이 예측된다.
바람직한 구체예에서, 복합적인 임상 경과의 위험이 사정된다. 따라서, 본원 발명의 방법은 환자가 복합적인 임상 경과의 위험에 처해 있는 지, 또는 이의 위험에 처해 있지 않는 지의 예측을 가능하게 한다. 복합적인 임상 경과의 위험은 바람직하게는, 잠재적으로 더 나쁜 결과 및 증가된 병원내 사망과 연관된다. 따라서, 본원 발명은 또한, 검사된 환자의 사망, 특히 패혈증에 기인한 사망의 위험의 예측을 가능하게 한다.
용어 "복합적인 임상 경과"는 당업자에 의해 충분히 이해된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 집중치료실 (ICU) 체류 동안 요구되는 장기 지원 조치, 예컨대 정맥 주사액, 승압제, 기계적 환기 및 신장 대체 요법의 투여에 대한 필요성으로서 규정된다. 복합적인 임상 경과를 겪는 환자는 전형적으로, 복합적인 임상 경과가 없는 환자와 비교하여 더 긴 입원을 필요로 한다. 일부 구체예에서, 복합적인 임상 경과를 겪는 개체는 집중 치료 조치가 필요하다.
다른 바람직한 구체예에서, 사망의 위험이 사정된다. 따라서, 본원 발명의 방법은 환자가 패혈증에 기인한 사망의 위험에 처해 있는 지, 또는 이의 위험에 처해 있지 않는 지의 예측을 가능하게 한다. 바람직하게는, 상기 사망은 병원내 사망이다.
게다가, 본원 발명의 방법은 중증 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크의 위험의 예측을 가능하게 한다. 따라서, 환자가 중증 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크의 위험에 처해 있는 지, 또는 그렇지 않는 지가 사정될 수 있다.
용어 "위험을 사정하는" 또는 "위험을 예측하는"은 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 바람직하게는 환자가 위험에 처해 있는 지, 또는 위험에 처해 있지 않는 지를 사정하는 것을 지칭한다. 따라서, 본원 발명의 방법이 실행된 후, 환자가 특히 일정한 예측 창 내에 복합적인 임상 경과를 겪을, 사망할 및/또는 패혈성 쇼크 및/또는 중증 패혈증을 겪을 확률. 따라서, 이들 용어는 본원 발명의 방법에 의해 분석되는 환자가 위험 (예컨대 복합적인 임상 경과, 사망 (특히 패혈증에 기인한 사망) 및/또는 패혈성 쇼크 및/또는 중증 패혈증의 위험)에 처해 있는 환자 군, 또는 위험에 처해 있지 않는 환자 군 중 어느 한 가지로 배정된다는 것을 의미할 것이다.
특히, 일정한 시간 창 내에 위험/확률이 예를 들면, 병원내 사망에 대하여 예측된다. 예측될 위험은 단기간 위험인 것으로 이해되어야 한다, 다시 말하면, 예측 창이 짧다. 한 구체예에서 30 일까지의 기간 내에 불량한 결과의 위험이 예측된다. 예를 들면 3 일 내지 30 일, 또는 1 주 내지 30 일의 기간 내에 불량한 결과의 위험이 예측된다. 특히, 예측 창은 30 일의 기간이다.
위험에 처해 있는 환자는 평균 위험과 비교하여 상승된 위험을 갖는다, 다시 말하면, 상기 환자는 잠재적으로 치명적인 패혈증을 앓을 위험이 높은 환자이다. 특히, 개체의 위험이 상기 개체와 동일한 qSOFA 점수를 갖는 개체의 평균 위험과 비교하여 상승된다. 위험한, 다시 말하면, 높은 위험에 처해 있는 환자는 악화되고 불량한 결과를 겪을 가능성이 높고, 그리고 악화를 예방하기 위한 확대된 치료, 다시 말하면, 중환자 치료 개입을 필요로 한다.
위험에 처해 있지 않는 환자는 바람직하게는, 평균 위험과 비교하여 감소된 위험을 갖는다, 다시 말하면, 환자는 좋은 예후 및 낮은 병원내 사망 위험을 겪는 낮은 위험 환자이다. 특히, 개체의 위험이 상기 개체와 동일한 qSOFA 점수를 갖는 개체의 평균 위험과 비교하여 감소된다. 위험에 처해 있지 않는 환자, 다시 말하면, 위험이 낮은 환자는 좋은 결과를 겪을 가능성이 높다.
본원에서 언급된 바와 같이, "개체"는 바람직하게는, 포유동물이다. 포유동물은 순치된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 개체는 인간 개체이다. 용어 "환자" 및 "개체"는 본원에서 교체가능하게 이용된다.
본원 발명에 따라서 검사되는 개체는 패혈증이 의심된다. 용어 "패혈증"은 당해 분야에서 널리 알려져 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 감염에 대한 조절장애가 발생된 숙주 반응에 의해 유발된 치명적인 장기 기능장애를 지칭한다. 게다가, 패혈증에 대한 정의는 Singer et al. (Sepsis-3 The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. JAMA 2016; 315:801-819)에서 발견될 수 있다. 특히, 개체는 전신성 감염을 앓는 것으로 의심될 것이다. 용어 "감염"은 당업자에 의해 충분히 이해된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "감염"은 바람직하게는, 질환 유발 미생물에 의한 개체의 신체 조직의 침습, 이의 증식, 그리고 미생물에 대한 개체의 조직의 반응을 지칭한다. 일부 구체예에서, 감염은 세균 감염이다. 따라서, 개체는 세균 패혈증을 앓는 것으로 의심될 것이다.
패혈증이 의심되는 개체는 하기 증상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 보여준다: 더 빠른 심장 박동 (빈맥), 더 낮은 수축기 혈압 (저혈압), 열병 또는 저체온증 (종종 오한과 함께), 통증, 붉어진 피부, 빠른 호흡 (빈호흡), 호흡의 어려움 (호흡곤란), 내적 불안, 현기증 및 방향감각상실. 바람직하게는, 개체는 열병을 앓는다, 다시 말하면, 개체는 신체의 온도 설정값에서 증가로 인해 정상 범위를 초과하는 체온을 겪는다. 예를 들면, 개체는 38℃를 초과하는 체온을 겪을 지도 모른다. 대안으로, 개체는 39℃를 초과하는 체온을 겪을 지도 모른다.
바람직하게는, 패혈증이 의심되는 개체는 응급실에 있는 개체이다. 대안으로, 패혈증이 의심되는 개체는 집중치료실 외부의 부서에 있는 개체이다. 따라서, 개체는 검사의 시점에 (또는 더 정확하게는 샘플이 환자로부터 획득되는 시점에) 집중 치료를 받고 있지 않는 환자인 것으로 구상된다.
바람직하게는, 본원 발명에 따라서 검사되는 개체는 공지된 qSOFA 점수 (quickSOFA로서 또한 지칭되는 빠른 순차적 장기 부전 사정 점수)를 가질 것이다. qSOFA 점수는 당해 분야에서 널리 알려져 있다. 이것은 2016년 2월에, 패혈증에서 불량한 결과에 대한 높은 위험에 처해 있는 환자를 확인하기 위한 초기 방식으로서 SOFA 점수의 단순화된 버전으로서 SEPSIS-3 그룹에 의해 도입되었다. 상기 점수는 Singer et al. (JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287)에서 설명되는데, 이것은 개시 내용에 대하여 본원에서 온전히 참조로서 편입된다. qSOFA 점수는 3가지 기준을 이용한다: 저혈압 (≤100 mmHg의 SBP), 높은 호흡률 (분당 ≥22회 호흡), 또는 정신 변화 (<15 포인트의 글래스고 혼수 척도 점수)에 대해 1 포인트씩 배정. 따라서, 환자의 qSOFA 점수는 환자의 호흡률, 환자의 수축기 혈압, 그리고 정신 변화의 존재 또는 부재에 근거된다.
전형적으로, 개체는 만약 수축기 혈압이 100 mmHg와 동등하거나 또는 이보다 낮으면, 저혈압을 겪는다. 전형적으로, 개체는 만약 개체의 글래스고 혼수 척도 점수가 15 포인트보다 낮으면, 정신 변화를 겪는다. 전형적으로, 개체는 만약 수축기 혈압이 100 mmHg와 동등하거나 또는 이보다 낮으면, 저혈압을 겪는다. 전형적으로, 개체는 만약 개체의 호흡률이 분당 22회 호흡과 동등하거나 또는 이보다 크면, 높은 호흡률을 겪는다.
일부 구체예에서, 개체는 0의 qSOFA 점수를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 1의 qSOFA 점수를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 2의 qSOFA 점수를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 3의 qSOFA 점수를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 0 또는 1의 qSOFA 점수를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 2 또는 3의 qSOFA 점수를 갖는다.
일부 구체예에서, 개체는 0, 1, 2 또는 3의 qSOFA 점수를 갖는다.
본원 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 개체의 qSOFA 점수는 알려져 있다. 따라서, 개체의 qSOFA 점수는 특히, 표현 시점에 또는 그 직후에 결정되었다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법은 개체의 qSOFA 점수의 결정을 포괄한다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법은 개체의 qSOFA 점수의 결정을 포괄하지 않는다.
용어 "샘플"은 체액의 샘플, 분리된 세포의 샘플, 또는 조직 또는 장기로부터 획득된 샘플을 지칭한다. 체액의 샘플은 널리 알려진 기술에 의해 획득될 수 있고, 그리고 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 림프액, 객담, 복수, 또는 임의의 다른 신체 분비물 또는 이의 유도체의 샘플을 포함한다. 바람직한 체액 샘플은 소변, 혈액, 혈청 또는 혈장이다. 조직 또는 장기 샘플은 예를 들면, 생검에 의해 임의의 조직 또는 장기로부터 획득될 수 있다. 분리된 세포는 분리 기술 예컨대 원심분리 또는 세포 분류에 의해 체액 또는 조직 또는 장기로부터 획득될 수 있다. 예를 들면, 세포-, 조직- 또는 장기 샘플은 바이오마커를 발현하거나 또는 생산하는 세포, 조직 또는 장기로부터 획득될 수 있다. 샘플은 동결되고, 신선하고, 고정 (예를 들면, 포르말린 고정)되고, 원심분리되고 및/또는 포매 (예를 들면, 파라핀 포매)되고, 기타 등등일 수 있다. 세포 샘플은 샘플 내에 마커의 양을 사정하기에 앞서, 다양한 널리 알려진 수집후 예비 및 보관 기술 (예를 들면, 핵산 및/또는 단백질 추출, 고정, 보관, 동결, 한외여과, 농축, 증발, 원심분리 등)이 당연히 진행될 수 있다.
게다가, 샘플은 건조된 혈반 샘플인 것으로 구상된다. 건조된 혈반 샘플은 몇 방울의 혈액을 흡수체 필터지 위에 적용함으로써 획득될 수 있다. 혈액은 상기 필터지를 완전히 포화시키도록 허용되고 수 시간 동안 기건된다. 혈액은 검사되는 개체로부터, 예를 들면 손가락으로부터 세모날에 의해 뽑아내질 수 있었다.
바람직한 구체예에서, 샘플은 혈액 (다시 말하면, 전혈), 혈청 또는 혈장 샘플이다. 혈청은 혈액이 응고되도록 허용된 후 획득되는 전혈의 액체 분획물이다. 혈청을 획득하기 위해, 응괴가 원심분리에 의해 제거되고, 그리고 상층액이 수집된다. 혈장은 혈액의 무세포 유체 부분이다. 혈장 샘플을 획득하기 위해, 전혈이 항응고제-처리된 튜브 (예를 들면, 구연산염-처리된 또는 EDTA-처리된 튜브)에 수집된다. 세포가 원심분리에 의해 샘플로부터 제거되고, 그리고 상층액 (다시 말하면, 혈장 샘플)이 획득된다.
본원 발명의 방법은 2가지 바이오마커, 프로칼시토닌 (PCT로서 약칭됨) 및 프리셉신의 양의 결정에 근거된다.
프리셉신은 "가용성 CD14 아형" 또는 "sCD14-ST"로서 또한 알려져 있고 sCD14 (가용성 CD14)로부터 유래되는데, 더 높은 분자량의 적어도 2가지 형태가 존재하고 (49 kDa 및 55 kDa), 그리고 sCD14-ST가 단편이다. sCD14의 단백질분해는 프리셉신의 형성을 야기한다. 마커는 당해 분야에서 널리 알려져 있고, 그리고 예를 들면, Erenler et al. (Presepsin (sCD14-ST) as a biomarker of sepsis in clinical practice and in emergency department: a mini review. 2015 J Lab Med 39:367-372)에서 검토되는데, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다. 바람직하게는, sCD14에 결합 없이, 프리셉신에 특이적으로 결합하는 항체가 가용하다 (참조: 예를 들면, Okamura Y, Yokoi H. Development of a point-of-care assay system for measurement of presepsin (sCD14-ST). Clin Chim Acta. 2011;412(23-24):2157-61).
프로칼시토닌 (PCT로 약칭됨)은 호르몬 칼시토닌의 펩티드 전구체이다. 따라서, 이것은 칼시토닌의 비활성 프로펩티드이다. 이것은 116개의 아미노산으로 구성되고 갑상선의 난포방세포 (C 세포)에 의해, 그리고 폐와 장의 신경내분비 세포에 의해 생산된다. PCT는 패혈증을 전신 염증의 다른 비감염성 원인으로부터 식별하는 데 유용한 생물화학적 마커로서 폭넓게 보고된다 (Kondo, Y., Umemura, Y., Hayashida, K. et al. J intensive care (2019) 7: 22. https://doi.org/10.1186/s40560-019-0374-4). 상기 마커의 아미노산 서열은 당해 분야에서 널리 알려져 있고 예를 들면, EP2320237B1에서 개시된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "양"은 본원에서 언급된 바와 같은 바이오마커 (예컨대 PCT 및 프리셉신)의 절대량, 상기 바이오마커의 상대적 양 또는 농도뿐만 아니라 거기에 상관하거나 또는 그것으로부터 파생될 수 있는 임의의 값 또는 파라미터를 포괄한다. 이런 값 또는 파라미터는 직접적인 계측에 의해 상기 펩티드로부터 획득된 모든 특정한 물리적 또는 화학적 특성으로부터 강도 신호 값, 예를 들면, 질량 스펙트럼 또는 NMR 스펙트럼에서 강도 값을 포함한다. 게다가, 상세한 설명의 다른 곳에서 특정된 간접적인 계측에 의해 획득되는 모든 값 또는 파라미터, 예를 들면, 펩티드에 대한 반응으로 생물학적 판독 시스템으로부터 결정된 반응량 또는 특이적으로 결합된 리간드로부터 획득된 강도 신호가 포괄된다. 전술된 양 또는 파라미터와 상관하는 값 또한 모든 표준 수학적 연산에 의해 획득될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 언급된 바와 같은 바이오마커의 양을 "결정하는"은 예를 들면, 본원의 다른 곳에서 설명된 적합한 검출 방법을 이용하여, 샘플 내에 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 바이오마커의 정량을 지칭한다.
한 구체예에서, 바이오마커의 양은 샘플을 바이오마커에 특이적으로 결합하는 작용제와 접촉시키고, 그것에 의하여 작용제 및 상기 바이오마커 사이의 복합체를 형성하고, 형성된 복합체의 양을 검출하고, 그리고 그것에 의하여 상기 바이오마커의 양을 결정함으로써 결정된다.
본원에서 언급된 바와 같은 바이오마커는 당해 분야에서 전반적으로 알려진 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 검출 방법은 일반적으로, 샘플 내에 바이오마커의 양을 정량하기 위한 방법 (정량적 방법)을 포괄한다. 하기 방법 중 어느 것이 바이오마커의 정성적 및/또는 정량적 검출에 적합하지는 당업자에게 전반적으로 알려져 있다. 샘플은 예를 들면, 상업적으로 가용한 Westerns 및 면역검정, 예를 들면 ELISAs, RIAs, 형광- 및 발광-기반 면역검정을 이용하여 단백질에 대해 편의하게 검정될 수 있다. 바이오마커를 검출하기 위한 추가의 적합한 방법은 펩티드 또는 폴리펩티드에 대해 특이적인 물리적 또는 화학적 특성 예컨대 이의 정밀한 분자 질량 또는 NMR 스펙트럼을 결정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 예를 들면, 바이오센서, 면역검정에 연계된 광학 장치, 바이오칩, 분석 장치 예컨대 질량분광계, NMR- 분석기, 또는 크로마토그래피 장치를 포함한다. 추가 방법은 마이크로역가 평판 ELISA-기반 방법, 완전 자동화된 또는 로봇 면역검정 (예를 들면 Roche ElecsysTM 분석기에서 가용), 그리고 라텍스 응집 검정 (예를 들면 Roche-HitachiTM 분석기에서 가용)을 포함한다. 이에 더하여, LC-MS (액체 크로마토그래피-질량 분광분석)가 생체 매트릭스에서 펩티드와 단백질의 검출과 정량에 이용될 수 있다.
본원에서 언급된 바와 같은 바이오마커 단백질의 검출을 위해, 이런 검정 형식을 이용한 넓은 범위의 면역검정 기술이 가용하다, 참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,016,043, 4,424,279 및 4,018,653. 이들은 비경쟁적 유형의 단일-부위 및 2-부위 또는 "샌드위치" 검정뿐만 아니라 전통적인 경쟁적 결합 검정 둘 모두를 포함한다. 이들 검정은 또한, 표적 바이오마커에 표지화된 항체의 직접적인 결합을 포함한다. 샌드위치 검정은 가장 유용한 면역검정 중에서 한 가지이다.
전기화학발광 표지를 이용하는 방법은 널리 알려져 있다. 이런 방법은 산화에 의하여, 여기된 상태를 달성하는 특수한 금속 착물의 능력을 이용하는데, 이들은 여기된 상태로부터 기저 상태로 붕괴하면, 전기화학발광을 방출한다. 검토를 위해 Richter, M.M., Chem. Rev. 104 (2004) 3003-3036을 참조한다.
한 구체예에서, 바이오마커의 양을 결정하는 데 이용되는 검출 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 루테닐화되거나 또는 이리디닐화된다. 따라서, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)은 루테늄 표지를 포함할 것이다. 한 구체예에서, 상기 루테늄 표지는 비피리딘-루테늄 (II) 복합체이다. 또는 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 이리듐 표지를 포함할 것이다. 한 구체예에서, 상기 이리듐 표지는 WO 2012/107419에서 개시된 바와 같은 복합체이다.
펩티드 또는 폴리펩티드 (예컨대 PCT 또는 프리셉신)의 양을 결정하는 것은 바람직하게는, (a) 펩티드 또는 폴리펩티드를 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 작용제와 접촉시키는 단계, (b) (임의적으로) 비-결합된 작용제를 제거하는 단계, (c) 결합된 결합 작용제, 다시 말하면, (a) 단계에서 형성된 작용제의 복합체의 양을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에 따라서, 접촉시키고, 임의적으로 제거하고, 결정하는 상기 단계는 분석기 유닛에 의해 수행될 수 있다. 일부 구체예에 따라서, 상기 단계는 상기 시스템의 단일 분석기 유닛에 의해, 또는 서로 작동가능하게 통신하는 하나 이상의 분석기 유닛에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 특정한 구체예에 따라서, 본원에서 개시된 상기 시스템은 접촉시키고 임의적으로 제거하는 상기 단계를 수행하기 위한 첫 번째 분석기 유닛, 그리고 결정하는 상기 단계를 수행하는, 수송 유닛 (예를 들면, 로봇 팔)에 의해 상기 첫 번째 분석기 유닛에 작동가능하게 연결된 두 번째 분석기 유닛을 포함할 수 있다.
바이오마커에 특이적으로 결합하는 작용제 (본원에서 "결합 작용제"로서 또한 지칭됨)는 결합된 작용제의 검출과 계측을 가능하게 하는 표지에 공유적으로 또는 비공유적으로 연계될 수 있다. 표지화는 직접적인 또는 간접적인 방법에 의해 행위될 수 있다. 직접적인 표지화는 표지를 결합 작용제에 직접적으로 (공유적으로 또는 비공유적으로) 연계하는 것을 수반한다. 간접적인 표지화는 이차 결합 작용제를 첫 번째 결합 작용제에 결합 (공유적으로 또는 비공유적으로)시키는 것을 수반한다. 이차 결합 작용제는 첫 번째 결합 작용제에 특이적으로 결합해야 한다. 상기 이차 결합 작용제는 적합한 표지와 연계될 수 있고 및/또는 이차 결합 작용제에 결합하는 삼차 결합 작용제의 표적 (수용체)일 수 있다. 적합한 이차 및 고차 결합 작용제는 항체, 이차 항체, 그리고 널리 알려진 결합-시스템 예컨대 스트렙타비딘-비오틴 시스템 (Vector laboratories, Inc.)을 포함할 수 있다. 결합 작용제 또는 기질은 또한, 당해 분야에서 공지된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 태그로 "태깅"될 수 있다. 이런 태그는 이후, 고차 결합 작용제에 대한 표적일 수 있다. 적합한 태그는 비오틴, 디곡시제닌, His-Tag, 글루타티온-S-전달효소, FLAG, GFP, myc-태그, 인플루엔자 A 바이러스 적혈구응집소 (HA), 말토오스 결합 단백질 등을 포함한다. 펩티드 또는 폴리펩티드의 경우에, 태그는 바람직하게는 N 말단 및/또는 C 말단에 있다. 적합한 표지는 적합한 검출 방법에 의해 검출 가능한 임의의 표지이다. 전형적인 표지는 금 입자, 라텍스 비드, 아크리단 에스테르, 루미놀, 루테늄 복합체, 이리듐 복합체, 효소적으로 활성 표지, 방사성 표지, 자성 표지 ("예를 들면. 자성 비드", 상자성 및 초상자성 표지 포함), 그리고 형광 표지를 포함한다. 효소적으로 활성 표지는 예를 들면, 양고추냉이 과산화효소, 알칼리 인산분해효소, 베타-갈락토시다아제, 루시페라아제, 그리고 이들의 유도체를 포함한다. 검출을 위한 적합한 기질은 디-아미노-벤지딘 (DAB), 3,3'-5,5'-테트라메틸벤지딘, NBT-BCIP (4-니트로 블루 테트라졸륨 염화물 및 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴-인산염, Roche Diagnostics로부터 이미 만들어져 나온 원액으로서 가용함), CDP-Star™ (Amersham Bio-sciences), ECF™ (Amersham Biosciences)를 포함한다. 적합한 효소-기질 조합은 착색된 반응 산물, 형광 또는 화학발광을 야기할 수 있는데, 이것은 당해 분야에서 공지된 방법 (예를 들면, 감광 필름 또는 적합한 카메라 시스템을 이용하여)에 따라서 결정될 수 있다. 효소 반응을 결정하는 것에 관해 말하자면, 상기 제공된 기준이 유사하게 적용된다. 전형적인 형광 표지는 형광 단백질 (예컨대 GFP 및 이의 유도체), Cy3, Cy5, 텍사스 레드, 플루오레세인, 그리고 Alexa 염료 (예를 들면, Alexa 568)를 포함한다. 추가 형광 표지가 예를 들면, Molecular Probes (Oregon)로부터 가용하다. 또한 양자점의 형광 표지로서의 이용이 예기된다. 방사성 표지는 공지된 적합한 임의의 방법, 예를 들면, 감광 필름 또는 인광체 영상장치에 의해 검출될 수 있다.
폴리펩티드의 양은 또한 바람직하게는, 아래와 같이 결정될 수 있다: (a) 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 폴리펩티드에 대한 결합 작용제를 포함하는 고체 지지체를 상기 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 샘플과 접촉시킴 및 (b) 상기 지지체에 결합되는 펩티드 또는 폴리펩티드의 양을 결정함. 지지체를 제조하기 위한 물질은 당해 분야에서 널리 알려져 있고, 그리고 그 중에서도 특히, 상업적으로 가용한 칼럼 물질, 폴리스티렌 비드, 라텍스 비드, 자성 비드, 콜로이드 금속 입자, 유리 및/또는 실리콘 칩과 표면, 니트로셀룰로오스 스트립, 막, 시트, 듀라사이트, 반응 트레이의 웰과 벽, 플라스틱 튜브 등을 포함한다.
다른 양상에서, 샘플은 형성된 복합체의 양의 계측에 앞서 결합 작용제 및 하나의 마커 사이에 형성된 복합체로부터 제거된다. 따라서, 한 양상에서, 결합 작용제는 고체 지지체 위에 고정될 수 있다. 다른 양상에서, 샘플은 세척 용액을 적용함으로써, 고체 지지체 상에서 형성된 복합체로부터 제거될 수 있다.
"샌드위치 검정"은 샌드위치 검정 기술의 다수의 변형을 포괄하는 가장 유용하고 통상적으로 이용되는 검정 중에서 한 가지이다. 간단히 말하면, 전형적인 검정에서, 표지화되지 않는 (포획) 결합 작용제가 고체 기질 위에 고정되거나 또는 고정될 수 있고, 그리고 검사되는 샘플이 포획 결합 작용제와 접촉된다. 적합한 인큐베이션 기간 후, 결합 작용제-바이오마커 복합체의 형성을 허용하는 데 충분한 기간 동안, 검출가능 신호를 생성할 수 있는 리포터 분자로 표지화된 두 번째 (검출) 결합 작용제가 이후 추가되고 인큐베이션되어, 결합 작용제-바이오마커-표지화 결합 작용제의 다른 복합체의 형성을 위한 충분한 시간이 허용된다. 임의적으로, 임의의 반응하지 않은 물질은 씻겨 나갈 수 있다. 바이오마커의 존재는 검출 결합 작용제에 결합된 리포터 분자에 의해 생성된 신호의 관찰에 의해 결정된다. 결과는 정성적일 수 있거나, 시각 신호의 단순한 관찰에 의할 수 있거나, 또는 공지된 양의 바이오마커를 내포하는 대조 샘플과의 비교에 의해 정량될 수 있다.
전형적인 샌드위치 검정의 인큐베이션 단계는 필요에 따라 및 적합하면 변할 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, 결합 작용제 및 바이오마커 중에서 2개 또는 그 이상이 공동인큐베이션되는 동시적 인큐베이션을 포함한다. 예를 들면, 분석되는 샘플 및 표지화된 결합 작용제 둘 모두, 고정된 포획 결합 작용제에 동시에 첨가된다. 분석되는 샘플 및 표지화된 결합 작용제를 먼저 인큐베이션하고, 그리고 그 후에, 고체상에 결합된 또는 고체상에 결합할 수 있는 항체를 추가하는 것도 가능하다.
특이적 결합 작용제 및 바이오마커 사이에 형성된 복합체는 샘플 내에 존재하는 바이오마커의 양에 비례할 것이다. 적용되는 결합 작용제의 특이성 및/또는 민감도는 특이적으로 결합될 수 있는, 샘플 내에 포함된 적어도 하나의 마커의 비율의 정도를 규정하는 것으로 이해될 것이다. 계측이 어떻게 실행될 수 있는 지에 관한 추가 상세 또한 본원의 다른 곳에서 발견된다. 형성된 복합체의 양은 샘플 내에 실제로 존재하는 양을 반영하는 바이오마커의 양으로 변환될 것이다.
일부 구체예에서, 프리셉신의 양은 LSI Medience Corporation (13-4, Uchikanda 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan, 제품 번호 PF1201-K)으로부터 Pathfast 프리셉신 검정으로 결정된다.
일부 구체예에서, PCT의 양은 Roche Diagnostics GmbH, 68305 Mannheim, Germany로부터 Elecsys® BRAHMS PCT 검정으로 결정된다.
용어 "결합 작용제", "특이적 결합 작용제", "피분석물-특이적 결합 작용제", "검출 작용제" 및 "바이오마커에 특이적으로 결합하는 작용제"는 본원에서 교체가능하게 이용된다. 바람직하게는, 이것은 상응하는 바이오마커에 특이적으로 결합하는 결합 모이어티를 포함하는 작용제에 관계한다. "결합 작용제" 또는 "작용제"의 실례는 핵산 프로브, 핵산 프라이머, DNA 분자, RNA 분자, 앱타머, 항체, 항체 단편, 펩티드, 펩티드 핵산 (PNA) 또는 화학적 화합물이다. 바람직한 작용제는 결정되는 바이오마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미에서 이용되고 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면) (다시 말하면, 이들의 항원 결합 단편)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 바람직하게는, 항체는 다중클론 항체이다. 더 바람직하게는, 항체는 단일클론 항체이다.
용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 결합 쌍 분자가 다른 분자에 유의미하게 결합하지 않는 조건하에 이들이 서로에 대한 결합을 나타내는 결합 반응을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드를 바이오마커로서 지칭할 때, 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 결합 작용제가 상응하는 바이오마커에 적어도 10-7 M의 친화성으로 결합하는 결합 반응을 지칭한다. 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 표적 분자에 대해 바람직하게는, 적어도 10-8 M 또는 더 바람직하게는, 적어도 10-9 M의 친화성을 지칭한다. 용어 "특이적" 또는 "특이적으로"는 샘플 내에 존재하는 다른 분자가 표적 분자에 대해 특이적인 결합 작용제에 유의미하게 결합하지 않는다는 것을 표시하는 데 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "비교하는"은 개체로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커의 양을 상세한 설명의 다른 곳에서 특정된 바이오마커의 참조량과 비교하는 것을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이 비교하는 것은 상응하는 파라미터 또는 값의 비교를 통상적으로 지칭한다, 예를 들면, 절대량이 절대 참조량과 비교되고, 반면 농도가 참조 농도와 비교되거나 또는 샘플 내에 바이오마커로부터 획득된 강도 신호가 참조 샘플로부터 획득된 동일한 유형의 강도 신호와 비교되는 것으로 이해되어야 한다. 비교는 수동으로 실행되거나 또는 컴퓨터 보조될 수 있다. 따라서, 비교는 컴퓨터 장치에 의해 실행될 수 있다. 개체로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커의 결정되거나 또는 검출된 양의 값 및 참조량이 예를 들면 서로 비교될 수 있고, 그리고 상기 비교는 비교를 위한 알고리즘을 실행하는 컴퓨터 프로그램에 의해 자동적으로 실행될 수 있다. 상기 평가를 실행하는 컴퓨터 프로그램은 적합한 출력 형식에서 원하는 사정을 제공할 것이다. 컴퓨터 보조된 비교를 위해, 결정된 양의 값이, 컴퓨터 프로그램에 의해 데이터베이스에 저장되는 적합한 참조에 상응하는 값과 비교될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 비교의 결과를 더욱 평가할 수 있다, 다시 말하면, 적합한 출력 형식에서 원하는 사정을 자동적으로 제공할 수 있다. 컴퓨터 보조된 비교를 위해, 결정된 양의 값이, 컴퓨터 프로그램에 의해 데이터베이스에 저장되는 적합한 참조에 상응하는 값과 비교될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 비교의 결과를 더욱 평가할 수 있다, 다시 말하면, 적합한 출력 형식에서 원하는 사정을 자동적으로 제공한다.
본원 발명에 따라서 바이오마커 PCT 및 바이오마커 프리셉신의 양은 참조와 비교될 것이다. 전형적으로, 바이오마커 PCT의 양은 PCT에 대한 참조와 비교되고, 그리고 바이오마커 프리셉신의 양은 프리셉신에 대한 참조와 비교된다.
참조는 바람직하게는 참조량이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "참조량"은 (i) 위험 (예를 들면, 복합적인 임상 경과의)에 처해 있는 개체의 군 또는 (ii) 위험에 처해 있지 않는 군 중 어느 한 가지로 개체의 배정을 가능하게 하는 양을 지칭한다. 적합한 참조량은 검사 샘플과 함께, 다시 말하면, 검사 샘플과 동시에 또는 검사 샘플 이후에 분석되는 참조 샘플로부터 결정될 수 있다.
참조량은 원칙적으로, 표준 통계 방법을 적용함으로써 소정의 바이오마커에 대한 평균 또는 평균값에 기초하여 상기 특정된 바와 같은 개체의 코호트에 대해 계산될 수 있다. 특히, 검사 예컨대 사건인지 아닌 지를 진단하는 것을 목적으로 하는 방법의 정확도는 수신자 작동 특성 (ROC)에 의해 가장 잘 설명된다 (특히 Zweig 1993, Clin. Chem. 39:561-577을 참조한다). ROC 그래프는 관찰된 데이터의 전체 범위에 걸쳐 결정 역치를 연속적으로 변화시키는 것으로부터 발생하는, 모든 민감도 대 특이성 쌍의 플롯이다. 예후적 방법의 임상적 성과는 이의 정확도, 다시 말하면, 개체를 일정한 예후에 정확하게 배정하는 능력에 의존한다. ROC 플롯은 구별하는 데 적합한 역치의 완전한 범위에 대해 민감도 대 1-특이성을 플롯팅함으로써, 2개의 분포 사이의 겹침을 표시한다. y 축은 민감도, 또는 진양성 분율인데, 이것은 진양성 검사 결과의 숫자 대 진양성 검사 결과의 숫자 및 가음성 검사 결과의 숫자의 결과물의 비율로서 규정된다. 이것은 또한, 질환 또는 장애의 존재에서 확실성으로서 지칭되었다. 이것은 단지 영향을 받는 하위군에서만 계산된다. x 축은 가양성 분율, 또는 1 -특이성인데, 이것은 가양성 결과의 숫자 대 진음성 결과의 숫자 및 가양성 결과의 숫자의 결과물의 비율로서 규정된다. 이것은 특이성의 지수이고 전적으로 영향을 받지 않는 하위군에서만 계산된다. 진양성 분율 및 가양성 분율이 전적으로 별개로 계산되기 때문에, 2개의 상이한 하위군으로부터 검사 결과를 이용함으로써, ROC 플롯은 코호트에서 사건의 출현율과 무관하다. ROC 플롯에서 각 포인트는 특정 결정 역치에 상응하는 민감도/1 -특이성 쌍을 나타낸다. 완벽한 식별력 (결과의 2가지 분포에서 중첩 없음)을 갖는 검사는 왼쪽 상단 코너를 통과하는 ROC 플롯을 갖는데, 여기서 진양성 분율은 1.0, 또는 100% (완벽한 민감도)이고, 그리고 가양성 분율은 0 (완벽한 특이성)이다. 식별력 없음 (2개 군에 대한 결과의 동일한 분포)을 갖는 검사에 대한 이론적 플롯은 왼쪽 하단 코너로부터 오른쪽 상단 코너로 45° 대각선이다. 대부분의 플롯은 이들 두 극치 사이의 범위에 들어간다. 만약 ROC 플롯이 완전히 45° 대각선 아래로 내려가면, 이것은 "확실성"에 대한 기준을 "이상"에서 "이하"로 또는 그 반대로 역전시킴으로써 쉽게 교정된다. 정성적으로, 플롯이 왼쪽 상단 코너에 더 가까울수록, 검사의 전체 정확도가 더 높다. 원하는 신뢰 구간에 따라서, 각각 민감도와 특이성의 적절한 균형으로 소정의 사건에 대한 진단을 가능하게 하는 역치가 ROC 곡선으로부터 도출될 수 있다. 따라서, 본원 발명의 전술된 방법을 위해 이용되는 참조, 다시 말하면, 패혈증이 의심되는 개체의 코호트 사이에서 위험에 처해 있는 개체 또는 위험에 처해 있지 않는 개체를 식별하는 것을 가능하게 하는 역치가 바람직하게는, 전술된 바와 같은 상기 코호트에 대한 ROC를 확립하고 그것으로부터 역치량을 도출함으로써 산출될 수 있다. 진단 방법에 대한 원하는 민감도와 특이성에 따라서, ROC 플롯은 적합한 역치를 도출하는 것을 가능하게 한다. 최적 민감도는 위험에 처해 있는 개체를 배제 (다시 말하면, 배제(rule out))하기 위해 요망되고, 반면 최적 특이성은 위험에 처해 있는 것으로 사정되는 개체에 대해 구상 (다시 말하면, 용인(rule in))되는 것으로 이해될 것이다.
일정한 구체예에서, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "참조량"은 미리 결정된 값을 지칭한다. 상기 미리 결정된 값은 위험 (예컨대 복합적인 임상 경과의)에 처해 있는 개체 및 위험에 처해 있지 않는 개체를 식별하는 것을 가능하게 할 것이다.
예를 들면, 프리셉신에 대한 참조량은 약 500 pg/mL 내지 약 1500 pg/mL의 범위 안에 있다. 바람직하게는, 프리셉신에 대한 참조량은 약 750 pg/mL 내지 약 1250 pg/mL의 범위 안에, 더 바람직하게는 약 850 pg/mL 내지 약 1150 pg/mL의 범위 안에, 이보다 더 바람직하게는 약 950 pg/mL 내지 약 1050 pg/mL의 범위 안에 있다. 가장 바람직하게는, 참조량은 약 1000 pg/mL이다.
바람직하게는, PCT에 대한 참조량은 약 1.5 ng/mL 내지 약 2.5 ng/mL의 범위 안에, 더 바람직하게는 약 1.75 ng/mL 내지 약 2.25 ng/mL의 범위 안에, 이보다 더 바람직하게는 약 1.9 ng/mL 내지 약 2.1 ng/mL의 범위 안에 있다. 가장 바람직하게는, PCT에 대한 참조량은 약 2 ng/mL이다.
하기에는 바람직한 진단적 알고리즘이 요약된다.
바람직하게는, 프리셉신에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및/또는 PCT에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험 (특히 복합적인 임상 경과의)에 처해 있는 개체를 표시한다). 따라서, 개체는 상응하는 참조와 비교하여, 만약 i) 프리셉신의 양이 증가되거나, 만약 ii) PCT의 양이 증가되거나, 또는 만약 iii) 프리셉신 및 PCT 둘 모두의 양이 증가되면 위험에 처해 있다.
부가적으로 또는 대안으로, 프리셉신에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및 PCT에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험 (특히 복합적인 임상 경과의)에 처해 있지 않는 개체를 표시한다. 따라서, 개체는 만약 프리셉신 및 PCT 둘 모두의 양이 상응하는 참조와 비교하여 감소되면, 위험에 처해 있지 않는다.
위험의 용인은 "음성" qSOFA 점수를 갖는 개체에 대해, 예컨대 0 또는 1의 qSOFA 점수를 갖는 개체에 대해 특히 유리하다. 바람직한 구체예에서, 개체는 따라서, 0 또는 1의 공지된 qSOFA 점수를 갖고, 여기서 프리셉신에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및/또는 PCT에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있는 개체를 표시한다.
위험의 배제는 "양성" qSOFA 점수를 갖는 개체에 대해, 예컨대 2 또는 3의 qSOFA 점수를 갖는 개체에 대해 특히 유리하다. 바람직한 구체예에서, 개체는 따라서, 2 또는 3의 공지된 qSOFA 점수를 갖는다, 프리셉신에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및 PCT에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험 (특히 복합적인 임상 경과의)에 처해 있지 않는 개체를 표시한다.
본원 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 이들 방법은 적합한 치료적 조치를 권고하거나 또는 개시하는 단계를 더욱 포함한다. 바람직하게는, 상기 적합한 치료적 조치는 패혈증의 관리를 위한 의학적 지침 또는 권고 예컨대 패혈증 및 패혈성 쇼크의 관리를 위한 국제 지침 (Intensive Care Med, 2017)에서 선택된다. 특히, 치료적 조치는 패혈증의 치료 또는 추가 진단 조사 또는 의사에 의해 필요한 것으로 간주되는 치료의 다른 양상일 수 있다.
한 구체예에서, 만약 환자가 위험에 처해 있는 것으로 사정되면 권고되거나 또는 개시되는 치료적 조치는 다음에서 선택된다:
ㆍ 바람직하게는, 아마도 병원체인 것으로 고려되는 생물체 및 항생제 감수성에 따라서 적어도 하나 또는 그 이상 (다시 말하면, 병용 요법)의 항균제 예컨대 세팔로스포린, 베타 락탐/베타 락타마아제 저해제 (예를 들면, 피페라실린) 및 카르바페넴의 경험적 광역 요법의 투여
ㆍ 수액 소생
ㆍ 하나 또는 그 이상의 승압제의 투여, 예컨대 노르에피네프린의 투여
ㆍ 하나 또는 그 이상의 코르티코스테로이드의 투여, 예컨대 히드로코르티손의 투여
ㆍ 신장 대체 요법, 예컨대 투석, 및/또는
ㆍ 기계적 환기.
본원에서 상기 제공된 정의와 설명은 바람직하게는, 필요한 부분만 약간 수정하여 본원 발명의 하기 방법에 적용된다.
앞서 진술된 바와 같이, 본원 발명의 상기 방법은 환자의 qSOFA 점수의 획득 또는 결정을 포괄할 수 있다. 따라서, 본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 획득하거나 또는 결정하는 단계,
(b) 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(c) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계,
(d) (b) 및 (c) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(e) 환자의 위험 사정을 보조하는 단계.
바람직하게는, (e) 단계는 (a) 단계에서 획득되거나 또는 결정된 qSOFA 점수 및 (d)의 비교 단계의 결과에 근거된다. 따라서, (e) 단계는 바람직하게는, qSOFA 점수 및 비교 단계의 결과 둘 모두에 근거하여, 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 것을 포함한다.
환자의 qSOFA 점수의 결정은 바람직하게는, 환자의 호흡률의 사정, 환자의 수축기 혈압의 사정 및 환자에서 정신 변화의 존재 또는 부재의 사정, 그리고 전술된 사정에 근거된 qSOFA 점수의 계산을 포괄한다.
환자의 qSOFA 점수를 획득하는 것은, 바람직하게는 환자의 qSOFA 점수에 대한 값을 접수하는 것을 의미한다. 따라서, 환자의 qSOFA 점수를 획득하는 것은 임의의 활동적 진단 단계를 포괄하지 않는다.
본원 발명의 방법은 또한, 컴퓨터 실행된 발명으로서 실행될 수 있다.
따라서, 본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 컴퓨터 실행된 방법에 관계하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 처리 장치에서
(a1) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는,
패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 값 및
(a2) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 값을 접수하는 단계,
(b) (a) 단계에서 접수된 값을 처리 장치로 처리하되, 상기 처리가
(b1) 메모리로부터 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값, 그리고 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값을 검색하는 단계,
(b2) (a) 단계에서 접수된 값을 (b1) 단계에서 검색된 개별 역치값과 비교하는 단계, 그리고
(c) 환자의 사정을 출력 장치를 통해 제공하되, 상기 사정이 b) 단계의 결과에 근거되는 단계.
대안으로, 본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 컴퓨터 실행된 방법에 관계하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 처리 장치에서
(a1) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수에 대한 값,
(a2) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 값 및
(a3) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 값을 접수하는 단계,
(b) (a) 단계에서 접수된 값을 처리 장치로 처리하되, 상기 처리가
(b1) 메모리로부터 qSOFA 점수에 대한 역치값, 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값, 그리고 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값을 검색하는 단계,
(b2) (a) 단계에서 접수된 값을 (b1) 단계에서 검색된 개별 역치값과 비교하는 단계, 그리고
(c) 환자의 사정을 출력 장치를 통해 제공하되, 상기 사정이 b) 단계의 결과에 근거되는 단계.
본원 발명의 방법의 한 구체예에서, 사정 (본원 발명의 방법의 마지막 단계에 따른)에 관한 정보는 이러한 사정을 나타내도록 설정된 디스플레이를 통해 제공된다. 따라서, 패혈증이 의심되는 개체가 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이 복합적인 임상 경과가 발달할 위험에 처해 있는 지, 또는 위험에 처해 있지 않는 지에 관한 정보가 제공될 수 있다. 게다가, 적합한 치료적 조치에 대한 권고가 표시될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이, 다양한 대안적 치료적 조치가 권고될 수 있다. 이 경우에 있어서, 치료 옵션 또는 치료 옵션(들)이 디스플레이에서 나타내질 수 있다.
본원 발명의 방법의 한 구체예에서, 이들 방법은 본원 발명의 방법의 사정에 관한 정보를 개체의 전자 진료 기록으로 전달하는 추가 단계를 포함할 수 있다.
대안으로, 본원 발명의 방법의 마지막 단계에서 이루어진 사정은 프린터에 의해 인쇄될 수 있다. 인쇄 출력물은 환자가 위험에 처해 있는 지, 또는 위험에 처해 있지 않는 지에 관한 정보 및/또는 적합한 치료적 조치의 권고를 내포할 것이다.
본원 발명의 방법의 한 구체예에서, 복합적인 임상 경과의 위험에 처해 있거나, 또는 위험에 처해 있지 않는 것으로 확인된 개체는 위험에 근거하여 치료된다. 따라서, 개체가 위험에 처해 있거나 또는 위험에 처해 있지 않는 지에 따라서, 적합한 치료적 조치가 개시된다.
본원 발명은 따라서, 패혈증이 의심되는 환자를 치료하는 방법에 더욱 관계하고, 상기 방법은 패혈증이 의심되는 환자를 사정하기 위한 본원 발명의 임의의 방법을 실행하고, 그것에 의하여 위험에 처해 있거나 또는 위험에 처해 있지 않는 개체를 확인하는 단계, 그리고 적합한 치료 방법을 개시하는 단계를 포함한다.
본원 발명은 패혈증이 의심되는 개체를 사정하는 본원 발명에 따른 방법의 단계를 수행하기 위한 컴퓨터 실행가능 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램에 더욱 관계하고, 여기서 상기 프로그램은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크상에서 실행된다. 전형적으로, 컴퓨터 프로그램은 본원에서 개시된 바와 같은 방법의 단계를 수행하기 위한 컴퓨터 실행가능 명령을 특이적으로 내포할 수 있다. 구체적으로, 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 판독가능 데이터 기억 매체 상에 저장될 수 있다.
본원 발명은 본원 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 프로그램 코드 수단이 기계 판독가능 기억 매체 상에 저장된 컴퓨터 프로그램 제품에 더욱 관계하고, 여기서 상기 프로그램은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크, 예컨대 컴퓨터 프로그램의 맥락에서 논의된 전술된 단계 중 하나 또는 그 이상에서 실행된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 컴퓨터 프로그램 제품은 거래가능 제품으로서 프로그램을 지칭한다. 상기 제품은 일반적으로, 임의적인 형식으로, 예컨대 페이퍼 형식으로, 또는 컴퓨터 판독가능 데이터 기억 매체 상에 존재할 수 있다. 구체적으로, 컴퓨터 프로그램 제품은 데이터 네트워크상에서 유통될 수 있다.
본원 발명은 적어도 하나의 처리 장치를 포함하는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크에 더욱 관계하고, 여기서 상기 처리 장치는 본원 발명에 따른 컴퓨터 실행된 방법의 모든 단계를 수행하도록 조정된다.
또한, 본원 발명은 다음을 예기한다:
-
적어도 하나의 처리 장치를 포함하는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크로서, 여기서 상기 처리 장치는 상세한 설명에서 설명된 구체예 중에서 한 가지에 따른 방법을 수행하도록 조정됨,
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컴퓨터 적재가능 데이터 구조로서, 여기서 상기 데이터 구조는 컴퓨터상에서 실행되는 동안, 상세한 설명에서 설명된 구체예 중에서 한 가지에 따른 방법을 수행하도록 조정됨,
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컴퓨터 스크립트로서, 여기서 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터상에서 실행되는 동안, 상세한 설명에서 설명된 구체예 중에서 한 가지에 따른 방법을 수행하도록 조정됨,
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컴퓨터 프로그램으로서, 여기서 상기 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크상에서 실행되는 동안, 상세한 설명에서 설명된 구체예 중에서 한 가지에 따른 방법을 수행하기 위한 프로그램 수단을 포함함,
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선행하는 구체예에 따른 프로그램 수단을 포함하는 컴퓨터 프로그램으로서, 여기서 상기 프로그램 수단은 컴퓨터에 판독 가능한 저장 매체 상에 저장됨,
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저장 매체로서, 여기서 데이터 구조가 저장 매체 상에 저장되고, 그리고 여기서 상기 데이터 구조는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크의 메인 및/또는 작업 기억 영역 내로 적재된 후, 상세한 설명에서 설명된 구체예 중에서 한 가지에 따른 방법을 수행하도록 조정됨,
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프로그램 코드 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램 제품으로서, 여기서 상기 프로그램 코드 수단은 만약 프로그램 코드 수단이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크상에서 실행되면, 상세한 설명에서 설명된 구체예 중에서 한 가지에 따른 방법을 수행하기 위해 저장 매체 상에 저장될 수 있거나 또는 저장됨,
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본원에서 상기 특정된 바와 같이 개체로부터 획득된 글루코오스 데이터 치수를 포함하는, 전형적으로 암호화된 데이터 스트림 신호 및
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본원 발명의 방법에 의해 획득된 지침의 사정에서 보조를 제공하는 정보를 포함하는, 전형적으로 암호화된 데이터 스트림 신호.
본원 발명은 패혈증이 의심되는 개체를 사정하기 위한 장치에 더욱 관계하고, 상기 장치는 처리 장치, 그리고 컴퓨터 실행가능 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하고, 여기서 상기 명령은 처리 장치에 의해 실행될 때, 처리 장치가 본원 발명에 따른 컴퓨터 실행된 방법을 수행하도록, 다시 말하면, 상기 방법의 단계를 수행하도록 유발한다. 한 구체예에서, 본원 발명의 방법의 a) 내지 d) 단계가 처리 장치에 의해 수행된다. 상기 장치는 사용자 인터페이스 및 디스플레이를 더욱 포함할 수 있고, 여기서 처리 장치가 사용자 인터페이스 및 디스플레이에 연계된다. 전형적으로, 상기 장치는 환자의 사정 및/또는 적합한 치료적 조치에 대한 권고를 출력으로서 제공한다. 한 구체예에서, 출력은 디스플레이 상에 제공된다.
본원 발명은 패혈증이 의심되는 환자의 위험을 사정하기 위한, i) 바이오마커로서 PCT 및 프리셉신의 용도, 또는 ii) PCT에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 검출 작용제 및 프리셉신에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 검출 작용제의 용도에 더욱 관계하고, 여기서 상기 환자는 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA 점수를 갖는다. 바람직하게는, 상기 용도는 생체내 용도이다.
바람직한 검출 작용제 (예컨대 항체 또는 이들의 항원 결합 단편)는 본원의 다른 곳에서 개시된다.
구체예의 목록
하기에서, 바람직한 구체예가 요약된다. 앞서 제공된 정의와 설명은 바람직하게는, 필요한 부분만 약간 수정하여 하기 구체예에 적용된다.
1. 다음 단계를 포함하는, 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법:
(a) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계,
(c) (a) 및 (b) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(d) 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 단계.
2. 구체예 1의 방법, 여기서 환자는 인간 환자이다.
3. 구체예 1 및 2의 방법, 여기서 샘플은 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플이다.
4. 구체예 1 내지 3의 방법, 여기서 환자는 패혈증이 의심되는 환자이다.
5. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법, 여기서 사망, 예컨대 병원내 사망, 복합적인 임상 경과, 중증 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크의 위험이 사정된다.
6. 구체예 5의 방법, 여기서 복합적인 임상 경과는 집중치료실 (ICU) 체류 동안 요구되는 장기 지원 조치, 예컨대 정맥 주사액, 승압제, 기계적 환기 또는 신장 대체 요법의 투여에 대한 필요성으로서 규정된다.
7. 구체예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체는 0 또는 1의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는다.
8. 구체예 7의 방법, 여기서 프리셉신에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및/또는 PCT에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있는 개체를 표시한다.
9. 구체예 7의 방법, 여기서 프리셉신에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및 PCT에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있지 않는 개체를 표시한다.
10. 구체예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법, 여기서 개체는 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는다.
11. 구체예 10의 방법, 여기서 프리셉신에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및/또는 PCT에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있는 개체를 표시한다.
12. 구체예 10의 방법, 여기서 프리셉신에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및 PCT에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있지 않는 개체를 표시한다.
13. 적합한 치료적 조치를 권고하거나 또는 개시하는 단계를 더욱 포함하는, 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
14. 구체예 13의 방법, 여기서 만약 개체가 위험에 처해 있는 것으로 사정되면, 치료적 조치가 패혈증의 관리를 위한 권고된 지침에서 선택된다.
15. 구체예 13의 방법, 여기서 만약 개체가 위험에 처해 있지 않은 것으로 사정되면, 치료적 조치는 감염의 치료 또는 추가 조사 또는 의사에 의해 필요한 것으로 간주되는 치료의 다른 양상일 수 있다.
16. 구체예 1 내지 15 중 어느 하나의 방법, 여기서 프리셉신에 대한 참조량은 약 500 pg/mL 내지 약 1500 pg/mL, 또는 약 750 pg/mL 내지 약 1250 pg/mL의 범위 안에 있고, 예를 들면 여기서 프리셉신에 대한 참조량은 약 1000 pg/mL이고, 및/또는 여기서 PCT에 대한 참조량은 약 1.5 ng/mL 내지 약 2.5 ng/mL의 범위 안에 있고, 예를 들면 여기서 PCT에 대한 참조량은 약 2 ng/mL이다.
17. 다음 단계를 포함하는, 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법:
(a) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 획득하는 단계,
(b) 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(c) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계,
(d) (b) 및 (c) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(e) 환자의 위험 사정을 보조하는 단계.
18. 구체예 17의 방법, 여기서 환자의 qSOFA 점수는 환자의 호흡률 (>22 /분), 환자의 수축기 혈압 (< 100 mmHg), 그리고 정신 변화의 존재 또는 부재 (GCS <15)에 근거된다.
19. 다음 단계를 포함하는, 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 컴퓨터 실행된 방법:
(a) 처리 장치에서
(a1) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 값 및
(a2) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 값을 접수하는 단계,
(b) (a) 단계에서 접수된 값을 처리 장치로 처리하되, 상기 처리가
(b1) 메모리로부터 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값, 그리고 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값을 검색하는 단계,
(b2) (a) 단계에서 접수된 값을 (b1) 단계에서 검색된 개별 역치값과 비교하는 단계를 포함하는 단계, 그리고
(c) 환자의 사정을 출력 장치를 통해 제공하되, 상기 사정이 b) 단계의 결과에 근거되는 단계.
20. 다음 단계를 포함하는, 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 컴퓨터 실행된 방법:
(a) 처리 장치에서
(a1) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수에 대한 값,
(a2) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 값 및
(a3) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 값을 접수하는 단계,
(b) (a) 단계에서 접수된 값을 처리 장치로 처리하되, 상기 처리가
(b1) 메모리로부터 qSOFA 점수에 대한 역치값, 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값, 그리고 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값을 검색하는 단계,
(b2) (a) 단계에서 접수된 값을 (b1) 단계에서 검색된 개별 역치값과 비교하는 단계를 포함하는 단계, 그리고
(c) 환자의 사정을 출력 장치를 통해 제공하되, 상기 사정이 b) 단계의 결과에 근거되는 단계.
21. 구체예 19 또는 20의 방법, 여기서 출력 장치는 사정을 나타내도록 설정된 디스플레이이다.
22. 구체예 19 내지 22 중 어느 하나의 방법, 여기서 바이오마커 프리셉신 및/또는 프로칼시토닌의 양에 대한 값은 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플에서 바이오마커의 양에 대한 값이다.
23. 구체예 1 내지 22 중 어느 하나의 방법, 여기서 패혈증이 의심되는 환자는 하기 증상: 빈맥, 저혈압, 열병 또는 저체온증, 통증, 붉어진 피부, 빈호흡, 호흡곤란, 내적 불안, 현기증 및 방향감각상실 중에서 한 가지 또는 그 이상을 보여주고, 및/또는 여기서 환자의 qSOFA 점수는 환자의 호흡률 (>22 /분), 환자의 수축기 혈압 (< 100 mmHg), 그리고 정신 변화의 존재 또는 부재 (GCS <15)에 근거된다.
24. 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 장치로서, 상기 장치는 처리 장치 및 컴퓨터 실행가능 명령을 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하고, 여기서 상기 명령은 처리 장치에 의해 실행될 때, 상기 처리 장치가 구체예 19 내지 23 중 어느 하나의 컴퓨터 실행된 방법을 수행하도록 유발한다.
25. 구체예 24의 장치, 여기서 처리 장치는 사용자 인터페이스 및 디스플레이에 연계된다.
26. 다음 단계를 포함하는, 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 방법:
(a) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수에 대한 값을 획득하는 단계,
(b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(c) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양을 결정하는 단계,
(d) a) 단계에서 획득된 값을 참조값에 비교하고, (b) 및 (c) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(e) d) 단계의 결과에 근거하여 환자를 사정하는 단계.
27. 다음 단계를 포함하는, qSOFA 점수의 정확도를 향상시키기 위한 방법:
(a) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA 점수를 갖는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양을 결정하는 단계,
(c) (a) 및 (b) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(d) (c) 단계의 결과에 근거하여 qSOFA 점수의 정확도를 향상시키는 단계.
28. 패혈증이 의심되는 환자의 위험을 사정하기 위한, 바이오마커로서 PCT 및 프리셉신의 용도, 또는 ii) PCT에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 검출 작용제 및 프리셉신에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 검출 작용제의 용도, 여기서 상기 환자는 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA 점수를 갖는다.
본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 그들의 전체 개시 내용 및 본 명세서에서 특정적으로 언급된 개시 내용에 대하여 본원에서 참조로서 편입된다.
도면에서:
도 1: qSOFA 점수에 더하여 프리셉신 (PSEP) 및 프로칼시토닌 (PCT)의 통합 사정은 응급실에 입원한, 초기 패혈증을 앓는 환자에서 복합적인 임상 경과 (중증 패혈증, 패혈성 쇼크 및 사망)의 예측을 향상시킨다.
도 1: qSOFA 점수에 더하여 프리셉신 (PSEP) 및 프로칼시토닌 (PCT)의 통합 사정은 응급실에 입원한, 초기 패혈증을 앓는 환자에서 복합적인 임상 경과 (중증 패혈증, 패혈성 쇼크 및 사망)의 예측을 향상시킨다.
실시예
본원 발명은 하기 실시예에 의해 단지 예시될 것이다. 상기 실시예는 발명의 범위를 제한하는 방식으로 결코 해석되지 않을 것이다.
실시예 1: 패혈증이 의심되는 환자에서 프리셉신 (PSEP), 프로칼시토닌 (PCT) 및 빠른 SOFA 점수의 사정
프리셉신 (가용성 sCD14 아형, sCD14-ST)은 sCD14로부터 유래된 순환성 분자 단편이고, 그리고 감염체에 대한 지질다당류 (LPS) 반응의 매개체로서 역할을 한다. 프리셉신은 패혈증 마커로서 유익한 것으로 밝혀졌다.
PCT는 펩티드의 칼시토닌 (CT) 슈퍼패밀리의 구성원이다. 미생물 감염 및 건강한 개체 사이에 PCT의 변동으로 인해, 이것은 전신 세균 감염의 확인을 향상시키기 위한 마커가 되었다. 프로칼시토닌의 치수는 세균에 의해 유발된 중증 패혈증의 마커로서 이용될 수 있고 패혈증의 정도와 상관한다.
빠른 SOFA (qSOFA) 점수의 계산을 후향적으로 실시가능하게 하는 순차적 장기 부전 사정 (SOFA) 점수뿐만 아니라 호흡률, 수축기 혈압 (RRsyst) 및 정신 변화 (GCS 점수)가 문서화되었다.
응급실 (ED)에 입원한, 패혈증이 의심되는 99명의 환자에서 프리셉신 (PSEP), 프로칼시토닌 (PCT) 및 SOFA 점수가 입원 시에 결정되었다. 추가 계측 파라미터는 CRP, 크레아티닌 및 유산염이었다. 빠른 SOFA (qSOFA) 점수를 후향적으로 계산하기 위해, 순차적 장기 부전 사정 (SOFA) 점수뿐만 아니라 호흡률, 수축기 혈압 (RRsyst) 및 정신 변화 (GCS 점수)가 문서화되었다. 일차 종결점은 30 일 이내에 사망이었다. 통합 종결점 "주요 부작용" (MAE)은 일차 또는 이차 종결점 (EP) - 집중 치료 (ITS), 기계적 환기 또는 투석의 필요 중에서 적어도 한 가지로 구성되었다. EDTA 혈장 샘플이 첫 번째 표현에서 수집되었다.
실시예 2: 결과
PSEP 및 PCT의 중앙값은 각각, 복합적이지 않은 패혈증을 겪는 군 (N=66)에서 688 (IQR: 391-1143) pg/mL 및 1.39 (IQR: 0.385-4.29) ng/mL, 그리고 패혈성 쇼크 또는 복합적인 임상 경과를 겪는 환자에서 1266 (IQR: 746-2267) pg/mL, p=0.0003 및 2.73 (IQR: 0.90-16.5) ng/mL, p=0.0242이었다. 30-일 사망은 전체적으로는 18.1% (n=18)이지만, 패혈성 쇼크를 겪는 군에서는 36.6% (n=15)이었다. ROC 분석에 의한 생존자 (n=81) 및 비-생존자 (n=18) 사이의 식별은 PSEP, PCT 및 qSOFA 각각에 대해, 0.772, 0.519 및 0.802의 AUC 값을 드러냈다. 로지스틱 회귀에 의한 PSEP, PCT 및 qSOFA의 조합은 0.850의 AUC 값을 드러냈다.
ㆍ 24명의 환자가 qSOFA = 0에 배정되고, 44명의 환자가 qSOFA = 1에 배정되고, 23명의 환자가 qSOFA = 2에 배정되고, 그리고 8명의 환자가 qSOFA = 3에 배정되었다.
ㆍ qSOFA = 0을 갖는 환자 중 62.5 %에서, 알고리즘 PSEP < 1000 pg/mL 및 PCT < 2 ng/mL를 추가적으로 이용함으로써, 복합적인 임상 경과 (CCC)가 배제되는 확실성이 향상될 수 있었다 (표 1).
ㆍ qSOFA = 1을 갖는 환자에서, 상기 알고리즘은 복합적인 임상 경과의 낮은 위험 및 높은 위험을 각각, 34.0% 및 65.9%에서 식별할 수 있었다 (표 2).
ㆍ qSOFA = 2를 갖는 환자에서, 상기 알고리즘은 73.9%의 대다수가 복합적인 임상 경과를 용인하고 26%가 배제한다는 것을 표시할 수 있었다 (표 3).
ㆍ qSOFA = 3을 갖는 환자에서, 상기 알고리즘은 87.5%가 복합적인 임상 경과를 용인하고 12.5 %가 배제한다는 것을 표시할 수 있었다 (표 4).
ED 연구 결과의 요약:
병원 사망 및 패혈성 쇼크의 예측에서 qSOFA, qSOFA+PCT 및 qSOFA+PCT+PSEP의 민감도, 특이성, 양성 예측값 (PPV) 및 음성 예측값 (NPV)의 계산:
1. 수신자 작동 특성 곡선 (ROC) 분석에 의한 사망 대 생존의 식별
2. 수신자 작동 특성 곡선 (ROC) 분석에 의한 패혈성 쇼크 대 복합적이지 않은 패혈증의 식별
ㆍ 민감도: 질환이 존재할 때 검사 결과가 양성일 확률 (진양성율).
ㆍ 특이성: 질환이 존재하지 않을 때 검사 결과가 음성일 확률 (진음성율).
ㆍ 양성 예측값 (PPV): 검사가 양성일 때 질환이 존재할 확률.
ㆍ 음성 예측값 (NPV): 검사가 음성일 때 질환이 존재하지 않을 확률.
실시예 2: 개별 사례 연구
qSOFA = 0을 갖는 환자
연구 ID 402
71세 남성 (신장 182 cm, 체중 83 Kg, BMI 25)이 열병 및 불명확한 기원으로 응급실에 입원하였다. 계측된 온도는 39.7 ℃이었다.
호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 24/분, 101 mmHg 및 15이었고, 0의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PSEP 및 PCT가 693 pg/mL 및 1.1 ng/mL이었는데, 이것은 상기 알고리즘에 따라서 복합적인 임상 경과의 배제를 표시하였다.
상기 환자는 일반 병동으로 전실되었고, 그리고 12 일 후 합병증 없이 퇴원할 수 있었다.
연구 ID 387
76세 여성이 폐렴으로 응급실에 입원하였다 (신장 158 cm, 체중 53 Kg, BMI 21.3). 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 26 /분, 123 mmHg 및 15이었고, 0의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PSEP 및 PCT가 287 pg/mL 및 0.1 ng/mL이었는데, 이것은 상기 알고리즘에 따라서 복합적인 임상 경과의 배제를 표시하였다.
상기 환자는 응급실로부터 퇴원할 수 있었다.
qSOFA = 1을 갖는 환자
연구 ID 383
73세 남성 (신장 168 cm, 체중 88 Kg, BMI = 31)이 폐렴으로 응급실에 입원하였다. 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 28 /분, 125 mmHg 및 15이었고, 1의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PESP 및 PCT가 3744 pg/mL 및 0.56 ng/mL이었는데, 이것은 알고리즘 "qSOFA = 1, PSEP > 1000 pg/mL 또는 PCT < 2 ng/mL"에 따라서 복합적인 임상 경과 및 사망 위험의 예측의 중간 위험을 표시하였고, PSEP 농도가 > 1000 pg/mL이지만 0.56 ng/mL의 계측된 PCT 값이 2 ng/mL의 역치 미만이었다는 것을 표시한다.
qSOFA = 1 및 3744 pg/mL의 매우 높은 PSEP 값에 따라서, 상기 환자는 복합적인 임상 경과에 배정되고 ICU에 입원하였다. 상기 환자는 기계적 환기 및 투석에도 불구하고, ICU 체류 동안 25 일 후 사망하였다.
연구 ID 360
84세 환자 (신장 162 cm, 체중 60 Kg, BMI=22.9)가 요로 감염으로 응급실에 입원하였다. 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 22 /분, 112 mmHg 및 15이었고, 1의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PSEP 및 PCT 값이 1517 pg/mL 및 0.54 ng/mL이었는데, 이것은 복합적인 임상 경과의 중간 위험을 표시하였다.
상기 환자는 항생제 요법을 위해 일반 병동으로 전실되었고 7 일 후 퇴원할 수 있었다.
연구 ID 313
42세 남성이 폐렴으로 응급실에 입원하였다 (신장 178 cm, 체중 101 Kg, BMI 31.9). 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 22 /분, 130 mmHg 및 15이었고, 1의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PSEP 및 PCT가 799 pg/mL 및 0.26 ng/mL이었는데, 이것은 상기 알고리즘에 따라서 복합적인 임상 경과의 낮은 위험을 표시하였다.
상기 환자는 일반 병동으로 전실되었고, 그리고 합병증 없이 퇴원할 때까지 14 일 동안 항생제 요법을 제공받았다.
연구 ID 458
87세 남성이 요로성 패혈증으로 응급실에 입원하였다 (신장 160 cm, 체중 70 Kg, BMI 27.3). 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 20 /분, 147 mmHg 및 11이었고, 1의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PSEP 및 PCT가 342 pg/mL 및 6.4 ng/mL이었는데, 이것은 상승된 PCT 농도에 따라서 복합적인 임상 경과의 높은 위험을 표시하였다. 또한 임상적으로, 상기 환자는 102 mg/L의 높은 CRP 농도에 의해 분명히 확인된 중증 패혈증에 배정되었다.
상기 환자는 2일 동안 집중치료실에 입원하였고 초기 목적 지향 요법을 제공받았다. 일반 병동에서 9 일 동안 추가 치료 후, 상기 환자는 합병증 없이 퇴원할 수 있었다.
연구 ID 461
68세 여성이 폐렴으로 응급실에 입원하였다 (신장 174 cm, 체중 103 Kg, BMI 34.2). 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 20 /분, 110 mmHg 및 14이었고, 1의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PSEP 및 PCT가 236 pg/mL 및 8.1 ng/mL이었는데, 이것은 상승된 PCT 농도에 따라서 복합적인 임상 경과의 높은 위험을 표시하였다. 또한 임상적으로, 상기 환자는 102 mg/L의 높은 CRP 농도에 의해 분명히 확인된 중증 패혈증에 배정되었다.
상기 환자는 3일 동안 집중치료실에 입원하였고 초기 목적 지향 요법을 제공받았다. 일반 병동에서 7 일 동안 추가 치료 후, 상기 환자는 합병증 없이 퇴원할 수 있었다.
qSOFA = 2를 갖는 환자
연구 ID 403
87세 남성이 요로성 패혈증으로 응급실에 입원하였다 (신장 175 cm, 체중 65 Kg, BMI 21.2). 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 24 /분, 74 mmHg 및 15이었고, 2의 qSOFA 점수를 드러냈다.
알고리즘 "qSOFA = 2, PSEP > 1000 pg/mL 또는 PCT > 2 ng/mL"는 복합적인 임상 경과 및 높은 사망 위험의 예측을 표시한다. 상기 환자는 표현 시에 계측된, 각각 1979 pg/mL 및 16 ng/mL의 PSEP 및 PCT 농도에 따라서, 초기 목적 지향 요법을 위해 ICU에 입원하였다.
ICU로부터 일반 병동으로 전실 후, 항생제 요법이 지속되었지만, 상기 환자는 5 일 후 사망하였다.
연구 ID 390
64세 여성이 급성 담낭염에 기인한 복통으로 응급실에 입원하였다 (신장 163 cm, 체중 106 Kg, BMI 40). 표현 시점에 qSOFA 점수가 2이었다 (호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 28/분, 108 mmHg 및 3이었다).
PSEP 및 PCT 값이 1858 pg/mL 및 292 ng/mL이었는데, 이것은 복합적인 임상 경과를 갖는 기저 패혈증을 표시하였다.
상기 환자는 초기 목적 지향 요법을 위해 ICU에 입원하였고 기계적 환기를 필요로 하였다. ICU에서 5 일 및 일반 병동에서 10 일 후, 상기 환자는 퇴원할 수 있었다.
연구 ID 357
79세 여성 (신장 160 cm, 체중 70 Kg, BMI 27)이 요로성 패혈증으로 응급실에 입원하였다. 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 25 분, 140 mmHg 및 13이었고, 2의 qSOFA 점수를 드러냈다.
PESP 및 PCT가 1810 ng/L 및 2.15 μg/L이었는데, 이것은 알고리즘 "qSOFA = 1, PSEP > 1000 pg/mL, PCT > 2 ng/mL"에 따라서 복합적인 임상 경과 및 사망 위험의 예측의 높은 위험을 표시하였다.
상기 환자는 퇴원할 때까지, 일반 병동에서 18 일 동안 초기 목적 지향 치료 및 항생제 요법을 제공받았다.
qSOFA = 3을 갖는 환자
연구 ID 374
87세 남성 (신장 170 cm, 체중 65 Kg, BMI 22.5)이 요로 감염으로 응급실에 입원하였다. 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 24 /분, 80 mmHg 및 3이었고, 3의 qSOFA 점수를 드러냈다.
알고리즘 "qSOFA = 3, PSEP > 1000 pg/mL 또는 PCT > 2 ng/mL"는 복합적인 임상 경과 및 높은 사망 위험의 예측을 표시하였다. 8238 pg/mL의 PSEP 농도는 극히 높은 반면, PCT 값은 2 ng/mL (0.91 μg/L) 미만이었다. 비록 PCT가 < 2 ng/mL이긴 하지만, 더 나쁜 결과의 높은 위험 및 >50%의 사망 위험이 예상될 수 있었다.
8238 pg/mL의 높은 PSEP 농도는 또한, 1022 μmol/L의 계측된 크레아티닌 농도에 의해 표시된 급성 신장병 (AKD)을 통해 영향을 받았을지도 모른다. AKD는 패혈증에서 통상적으로 발생하고 사망 위험에 유의미하게 기여한다.
상기 환자는 초기 목적 지향 요법을 위해 집중치료실에 입원하였고 5 일 후 사망하였다.
연구 ID 373
82세 남성이 폐렴으로 응급실에 입원하였다. 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 24 /분, 100 mmHg 및 7이었고, 3의 qSOFA 점수를 드러냈다.
알고리즘 "qSOFA = 3, PSEP > 1000 pg/mL 또는 PCT > 2 ng/mL"는 복합적인 임상 경과 및 높은 사망 위험의 예측을 표시한다. PSEP 농도가 > 1000 pg/mL (1407 ng/L)이지만, 0.37 ng/mL의 계측된 PCT 값이 상기 알고리즘의 2 ng/mL의 역치 미만이었고 0.5 ng/mL 미만이었다.
qSOFA = 3 및 PSEP > 1000 pg/mL에 따라서 상기 환자는 복합적인 임상 경과에 배정되고 ICU에 입원하였다. ICU 체류 동안 기계적 환기 및 투석과 함께 집중 치료에도 불구하고, 상기 환자는 7 일 후 사망하였다.
연구 ID 381
78세 여성이 요로 감염으로 응급실에 입원하였다. 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 30 /분, 91 mmHg 및 12이었고, 3의 qSOFA 점수를 드러냈다.
504 pg/mL의 PSEP 농도는 1000 pg/mL의 역치 미만인 반면, PCT 값은 2 pg/ml이었다. 알고리즘 qSOFA = 3, PSEP < 1000 pg/mL 그러나 PCT ≥ 2 ng/mL에 따라서, 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크와 같은 복합적인 임상 경과가 배제될 수 없었다. 상기 환자는 항생제 치료를 위해 일반 병동으로 전실되었고 합병증 없이 9 일 후 퇴원하였다.
연구 ID 389
75세 남성이 요로성 패혈증으로 응급실에 입원하였다 (신장 165 cm, 체중 100 Kg, BMI 36.7). 호흡률, RRsyst 및 GSC 점수가 각각, 24 /분, 100 mmHg 및 11이었고, 3의 qSOFA 점수를 드러냈다.
3496 pg/mL의 PSEP 농도는 1000 pg/mL의 역치를 초과하였고, 그리고 PCT 값은 25.6 ng/mL이었다. 알고리즘 qSOFA = 3, PSEP > 1000 pg/mL 및 PCT ≥ 2 ng/mL에 따라서, 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크와 같은 복합적인 임상 경과가 배제될 수 없었다.
상기 환자는 급성 신장병에 기인한 투석의 필요 때문에 4 일 동안 ICU에 입원하였다. 일반 병동으로 전실 후, 상기 환자는 병원 체류 동안 9 일 후 사망하였다.
결론
qSOFA = 0 또는 qSOFA=1 및 <2 ng/mL의 PCT 농도 및 < 1000 pg/mL의 프리셉신 농도를 겪는 환자에서, 상기 환자에 대해 합병증의 위험이 없는 임상 경과가 가정될 수 있다. 만약 이들 2개의 바이오마커 중에서 하나가 개별 한계 값을 초과하면, 합병증의 위험이 없는 임상 경과가 안전하게 제외될 수 없다. 응급실에서 패혈증이 의심되는 99명 환자의 연구에서, qSOFA=0을 갖는 24명의 환자 및 qSOFA=1을 갖는 44명의 환자의 경우에, 비록 이들 환자가 "음성" qSOFA (<2)를 나타내긴 하지만, 각각 62.5% 및 65.9%의 사례에서만 복합적인 임상 경과가 배제될 수 있었다.
qSOFA = 2 및 <2 ng/mL의 PCT 농도 및 <1000 pg/mL의 프리셉신 농도를 겪는 환자에서, "양성" qSOFA 점수에도 불구하고, 좋은 예후 경과가 예상될 수 있다. 상기 연구에서 qSOFA =2를 갖는 환자 중 26%가 복합적이지 않은 임상 경과를 겪었다. 다른 한편으로, > 2 ng/mL의 PCT 농도 및/또는 >1000 pg/mL의 프리셉신 농도를 겪는 환자는 복합적인 임상 경과의 증가된 위험에 처해 있다. 이와 같은 환자는 필요하면, 집중치료실에서 의료진에 의해 모니터링되어야 한다. 동일한 응급 연구에서 qSOFA=2를 갖는 23명의 환자에서, 73%의 사례에서 복합적인 임상 경과가 신뢰성 있게 예측되었다.
qSOFA = 3 및 각각, 2 ng/mL 및 >1000 pg/mL 초과의 PCT 농도 및 프리셉신 농도를 겪는 환자에서, 중증 세균 패혈증 또는 패혈성 쇼크는 높은 사망률로 이어진다.
따라서, 본원 발명의 조사 결과는 qSOFA의 프리셉신 및 프로칼시토닌과의 조합이 qSOFA 점수 단독보다 패혈증의 복합적인 임상 경과 및 병원 사망을 예측하는 데 더 정확하다는 것을 증명한다. 따라서, 제안된 알고리즘에 따른 qSOFA, 프리셉신 및 프로칼시토닌의 통합 사정은 응급실에 입원한, 패혈증이 의심되는 환자의 위험 계층화를 유의미하게 향상시킨다.
Claims (22)
- 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(b) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계,
(c) (a) 및 (b) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(d) 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하는 단계. - 청구항 제1항에 있어서, 환자는 인간 환자인, 방법.
- 청구항 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플은 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 패혈증이 의심되는 환자인, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사망, 예컨대 병원내 사망, 복합적인 임상 경과, 중증 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크의 위험이 사정되는, 방법.
- 청구항 제5항에 있어서, 복합적인 임상 경과는 집중치료실 (ICU) 체류 동안 요구되는 장기 지원 조치, 예컨대 정맥 주사액, 승압제, 기계적 환기 또는 신장 대체 요법의 투여에 대한 필요성으로서 규정되는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 0 또는 1의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 방법.
- 청구항 제7항에 있어서, 프리셉신에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및/또는 PCT에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있는 개체를 표시하는, 방법.
- 청구항 제7항에 있어서, 프리셉신에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및 PCT에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있지 않는 개체를 표시하는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 방법.
- 청구항 제10항에 있어서, 프리셉신에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및/또는 PCT에 대한 참조량보다 큰, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있는 개체를 표시하는, 방법.
- 청구항 제10항에 있어서, 프리셉신에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 프리셉신의 양 및 PCT에 대한 참조량보다 낮은, 개체로부터 획득된 샘플 내에 PCT의 양은 위험에 처해 있지 않는 개체를 표시하는, 방법.
- 청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 치료적 조치를 권고하거나 또는 개시하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
- 청구항 제13항에 있어서, 만약 개체가 위험에 처해 있는 것으로 사정되면, 치료적 조치는 패혈증의 관리를 위한 권고된 지침에서 선택되는, 방법.
- 청구항 제13항에 있어서, 만약 개체가 위험에 처해 있지 않은 것으로 사정되면, 치료적 조치는 감염의 치료 또는 추가 조사 또는 의사에 의해 필요한 것으로 간주되는 치료의 다른 양상일 수 있는, 방법,
- 청구항 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 프리셉신에 대한 참조량은 약 500 pg/mL 내지 약 1500 pg/mL, 또는 약 750 pg/mL 내지 약 1250 pg/mL의 범위 안에 있고, 예를 들면 여기서 프리셉신에 대한 참조량은 약 1000 pg/mL이고, 및/또는 PCT에 대한 참조량은 약 1.5 ng/mL 내지 약 2.5 ng/mL의 범위 안에 있고, 예를 들면 여기서 PCT에 대한 참조량은 약 2 ng/mL인, 방법.
- 패혈증이 의심되는 환자의 위험 사정을 보조하기 위한 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 획득하는 단계,
(b) 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양을 결정하는 단계,
(c) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌 (PCT)의 양을 결정하는 단계,
(d) (b) 및 (c) 단계에서 결정된 양을 참조량에 비교하는 단계, 그리고
(e) 환자의 위험 사정을 보조하는 단계. - 청구항 제17항에 있어서, 환자의 qSOFA 점수는 환자의 호흡률 (>22 /분), 환자의 수축기 혈압 (< 100 mmHg), 그리고 정신 변화의 존재 또는 부재 (GCS <15)에 근거되는, 방법.
- 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 컴퓨터 실행된 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 처리 장치에서
(a1) 0, 1, 2 또는 3의 공지된 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수를 갖는, 패혈증이 의심되는 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 값 및
(a2) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 값을 접수하는 단계,
(b) (a) 단계에서 접수된 값을 처리 장치로 처리하되, 상기 처리가
(b1) 메모리로부터 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값, 그리고 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값을 검색하는 단계,
(b2) (a) 단계에서 접수된 값을 (b1) 단계에서 검색된 개별 역치값과 비교하는 단계를 포함하는 단계, 그리고
(c) 환자의 사정을 출력 장치를 통해 제공하되, 상기 사정이 b) 단계의 결과에 근거되는 단계. - 패혈증이 의심되는 환자의 사정을 위한 컴퓨터 실행된 방법에 있어서, 다음 단계를 포함하는, 방법:
(a) 처리 장치에서
(a1) 환자의 qSOFA (빠른 순차적 장기 부전 사정) 점수에 대한 값,
(a2) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 값 및
(a3) 환자로부터 획득된 샘플 내에 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 값을 접수하는 단계,
(b) (a) 단계에서 접수된 값을 처리 장치로 처리하되, 상기 처리가
(b1) 메모리로부터 qSOFA 점수에 대한 역치값, 바이오마커 프리셉신의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값, 그리고 바이오마커 프로칼시토닌의 양에 대한 하나 또는 그 이상의 역치값을 검색하는 단계,
(b2) (a) 단계에서 접수된 값을 (b1) 단계에서 검색된 개별 역치값과 비교하는 단계를 포함하는 단계, 그리고
(c) 환자의 사정을 출력 장치를 통해 제공하되, 상기 사정이 b) 단계의 결과에 근거되는 단계. - 청구항 제19항 또는 제20항에 있어서, 출력 장치는 사정을 나타내도록 설정된 디스플레이인, 방법.
- 청구항 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커 프리셉신 및/또는 프로칼시토닌의 양에 대한 값은 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플에서 바이오마커의 양에 대한 값인, 방법.
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |