TW202404937A - 製備靛藍或其經取代衍生物之方法 - Google Patents

製備靛藍或其經取代衍生物之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202404937A
TW202404937A TW112122613A TW112122613A TW202404937A TW 202404937 A TW202404937 A TW 202404937A TW 112122613 A TW112122613 A TW 112122613A TW 112122613 A TW112122613 A TW 112122613A TW 202404937 A TW202404937 A TW 202404937A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
hours
iii
metal catalyst
Prior art date
Application number
TW112122613A
Other languages
English (en)
Inventor
菲利 高麥斯
歐斯安 雀夫榮
凱文 柯特
古伊爾勞麥 波伊索納特
黛博拉 維洛納
克里爾 波賽特
維維安 亨利洋
Original Assignee
法商Ｐｉｌｉ公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 法商Ｐｉｌｉ公司 filed Critical 法商Ｐｉｌｉ公司
Publication of TW202404937A publication Critical patent/TW202404937A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B67/00—Influencing the physical, e.g. the dyeing or printing properties of dyestuffs without chemical reactions, e.g. by treating with solvents grinding or grinding assistants, coating of pigments or dyes; Process features in the making of dyestuff preparations; Dyestuff preparations of a special physical nature, e.g. tablets, films
    • C09B67/0071—Process features in the making of dyestuff preparations; Dehydrating agents; Dispersing agents; Dustfree compositions
    • C09B67/0092—Dyes in solid form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本發明係關於染料之合成。更特定地，本發明係關於一種製備視情況經取代之靛藍的方法，其包含使視情況經取代之鄰胺基苯甲酸與乙醛酸在溶劑中在金屬催化劑存在下在氫化下反應，獲得視情況經取代之2-(羧甲基胺基)苯甲酸，以及將後者轉化為視情況經取代之靛藍。

Description

製備靛藍或其經取代衍生物之方法
本發明係關於染料之合成。更特定言之，本發明係關於一種以視情況經取代之鄰胺基苯甲酸為起始物質製備視情況經取代之靛藍的方法。
幾千年來，靛藍因其濃郁的深藍色而聞名，尤其係在牛仔布及圖阿雷格(Tuareg)圍巾中。歷史上，靛藍主要係藉由對木藍屬( Indigofera)植物，尤其靛藍植物中所含之靛苷進行提取然後氧化而獲得。在17世紀及18世紀，為了滿足西方對靛藍之強烈需求，北美、法屬安的列斯群島(French Antilles)及印度建立了靛藍植物種植園。然而，天然靛藍之生產已逐漸被化學合成生產取代。如今，每年生產50 000公噸合成靛藍，且大部分產出用於對每年生產的40億件牛仔服裝進行染色。
自從19世紀末化學家Adolf von Baeyer以2-硝基苯甲醛及丙酮為起始物質首次合成靛藍以來，人們提出了幾種製備靛藍之方法。
Karl Heumann (Chem. Ber, 1890, 3431)提出了兩種靛藍合成策略。第一種策略係苯胺與氯乙酸反應形成N-苯基甘胺酸，N-苯基甘胺酸又在鹼性介質中轉化為吲哚酚。吲哚酚隨後氧化形成靛藍。然而，此第一策略之產率較低。第二策略使用鄰胺基苯甲酸代替苯胺：鄰胺基苯甲酸與氯乙酸反應產生2-(羧甲基胺基)苯甲酸。隨後使2-(羧甲基胺基)苯甲酸與鹼接觸，形成2-吲哚酚甲酸。最後藉由加熱及氧化該酸而產生靛藍。然而，所獲得之產率仍然不高，且該方法非常耗能，對環境不友好，並且使用有毒反應物，尤其氯乙酸。
以鄰胺基苯甲酸及氯乙酸為起始物質形成2-(羧甲基胺基)苯甲酸係合成靛藍之關鍵步驟。已描述各種反應條件，但所獲得之產率對於工業過程而言不夠高。舉例而言，專利申請案US2008/051426中所描述之反應係在40℃至45℃下在碳酸氫鈉存在下進行，且僅得到80%之產率。Lai等人(Helvetica Chimica Acta 2008, 91, 1975-1983)描述在碳酸氫鈉及氫氧化鈉之混合物存在下在水回流下進行的相同反應。獲得90%之2-(羧甲基胺基)苯甲酸產率。除了產率不足以外，此等方法中使用之氯乙酸為有毒的反應物。
Koeppe等人(ChemPhotoChem 2019, 3, 613-618)描述在氰基硼氫化鈉存在下，藉由鄰胺基苯甲酸與乙醛酸乙酯之還原胺化形成2-(羧甲基胺基)苯甲酸。然而，此反應產生大量廢物，特別是由於氰基硼氫化鈉，其使用量大且不可再循環。此外，乙醛酸酯之使用使得必須存在用氫氧化鈉進行皂化之額外步驟以獲得該酸。
因此，仍然確實需要一種簡單、有效且環境友好的製備靛藍之經改良方法。
在此上下文中，本發明人開發了一種以三個步驟製備視情況經取代之靛藍的方法，該方法簡單且適合工業規模應用，該方法以視情況經取代之鄰胺基苯甲酸及乙醛酸為起始物質進行。此方法之關鍵步驟在氫氣氛圍下使用金屬催化劑，尤其鈀催化劑，有利地為異相的，得到產率極佳的視情況經取代之2-(羧甲基胺基)苯甲酸。此酸隨後可有效地轉化為視情況經取代之靛藍，尤其係經由在乙酸酐存在下之環化及在鹼性介質中之二聚。該方法對環境非常友好，其產生的廢物很少，且使用可再循環的溶劑及催化劑。此外，該方法使用乙醛酸，其係無毒的，且可自乙醇或生物來源之乙醇酸獲得。
因此，本發明係關於一種用於製備式(III)化合物之方法： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-C(O)H、-SO 3H、-CO 2H、-SO 3 -M 1 +、-CO 2 -M 2 +、-SO 3R 5、-CO 2R 6、-C(O)R 7或-OR 8， M 1 +及M 2 +中之各者獨立地為陽離子， R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為C 1-C 6脂族基團或芳基； 該方法包含以下步驟： a)使式(I)化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者如上文所定義， 與乙醛酸在溶劑中在金屬催化劑存在下在氫化下反應，獲得式(II)化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者如上文所定義； b)將該式(II)化合物轉化為該式(III)化合物； c)回收該式(III)化合物。
在一較佳實施例中，R 1、R 2、R 3及R 4為氫。
較佳地，金屬催化劑為鈀、鎳或鉑催化劑。更佳地，金屬催化劑為鈀/碳、鈀/氧化鋁、鎳/氧化鋁、鎳/氧化鋁-二氧化矽或鉑/碳。甚至更佳地，金屬催化劑為鈀/碳。
在一特定實施例中，根據本發明之方法在步驟a)之後進一步包含較佳藉由過濾回收金屬催化劑之步驟。
在另一特定實施例中，根據本發明之方法在步驟a)之後進一步包含較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發回收來自步驟a)之溶劑之步驟。
較佳地，來自步驟a)之溶劑為極性溶劑，諸如THF或THF/水混合物。
根據另一特定實施例，乙醛酸係由乙醇或生物來源之乙醇酸獲得。
根據另一特定實施例，步驟a)中之反應在35℃與120℃之間的溫度下進行較佳30秒與8小時之間的時間。
特定言之，相對於式(I)化合物之重量，步驟a)中之金屬催化劑的量在0.0001重量%與40重量%之間，較佳在5重量%與25重量%之間，且氫氣壓力在1巴與30巴之間，較佳在5巴與20巴之間。
特定言之，步驟b)包含： b1)使如本申請案中所定義之式(II)化合物與乙酸酐反應，獲得式(II')化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-C(O)H、-SO 3H、-CO 2H、-SO 3 -M 1 +、-CO 2 -M 2 +、-SO 3R 5、-CO 2R 6、-C(O)R 7或-OR 8， M 1 +及M 2 +中之各者獨立地為陽離子， R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為C 1-C 6脂族基團或芳基；及 b2)使該式(II')化合物與鹼反應，獲得如本申請案中所定義之式(III)化合物。
根據一較佳實施例，根據本發明之方法包含以下步驟： a)使如本申請案中所定義之式(I)化合物與乙醛酸在35℃與120℃之間的溫度下在極性溶劑中在鈀/碳存在下且在氫氣氛圍下反應較佳30秒與8小時之間的時間，獲得如本申請案中所定義之式(II)化合物； b1)使該式(II)化合物與乙酸酐在鹼(較佳胺鹼，諸如三乙胺)存在下反應，該反應依次進行： - 在10℃與40℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，且隨後 - 在70℃與110℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，獲得如本申請案中所定義之式(II')化合物； b2)使該式(II')化合物與鹼(較佳氫氧化物，諸如氫氧化鈉)在80℃與110℃之間的溫度下在水中反應較佳1小時與5小時之間的時間，獲得如本申請案中所定義之式(III)化合物；及 c)回收該式(III)化合物。
在一特定實施例中，式(I)化合物，尤其鄰胺基苯甲酸係生物來源的。在一更特定實施例中，式(I)化合物，尤其鄰胺基苯甲酸係由重組宿主細胞產生，該細胞較佳為微生物。較佳地，重組微生物宿主細胞係選自埃希氏菌屬( Escherichia) (大腸桿菌( Escherichia coli))、鏈黴菌屬( Streptomyces)、芽孢桿菌屬( Bacillus)、貪銅菌屬( Cupridavidus)、棒狀桿菌屬( Corynebacterium)、分枝桿菌屬( Mycobacterium)、北里孢菌屬( Kitasatospora)、黃色產粉菌屬( Luteipulveratus)、高溫雙岐菌屬( Thermobifida)、高溫單孢菌屬( Thermomonospora)、弗蘭克氏菌屬( Frankia)、假諾卡氏菌屬( Pseudonocardia)、糖絲菌屬( Saccharothrix)、庫茨涅爾氏菌屬( Kutzneria)、倫茨氏菌屬( Lentzea)、普勞瑟爾氏菌屬( Prauserella)、鹽孢菌屬( Salinispora)、微單孢菌屬( Micromonospora)、遊動放線菌屬( Actinoplanes)、細小鏈孢菌屬( Catenulispora)、分枝菌酸桿菌屬( Mycolicibacterium)、迪茨氏菌屬( Dietzia)、氣微菌屬( Aeromicrobium)、野野村氏菌屬( Nonomuraea)、牙殖球菌屬( Blastococcus)、貧養桿菌屬( Modestobacter)、糖多孢菌屬( Saccharopolyspora)、擬無枝酸菌屬( Amycolatopsis)、放線多孢菌屬( Actinopolyspora)、酸小桿菌屬( Acidimicrobium)、光桿狀菌屬( Photorhabdus)、赫夫勒氏菌屬( Hoeflea)、固氮螺旋菌屬( Azospirillum)、針藍細菌屬( Crinalium)及柱孢藻屬( Cylindrospermum)，較佳選自埃希氏菌屬、鏈黴菌屬、棒狀桿菌屬及芽孢桿菌屬，且甚至更佳地，重組微生物宿主細胞為大腸桿菌。
定義 與化學基團相關之表述「C x-C y」(其中x及y為整數)表示該化學基團包含x至y個碳原子。舉例而言，若表述C 1-C 6與化學基團相關，則此表示該化學基團包含1至6個碳原子，特別是1、2、3、4、5或6個碳原子。
「脂族基團」意謂直鏈或分支鏈、飽和或不飽和、環狀或非環狀(較佳非環狀)的烴基。在一特定實施例中，該C 1-C 6脂族基團為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。
「烷基」意謂飽和非環狀的直鏈或分支鏈烴基。烷基(或C 1-C 6烷基)之實例尤其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基或己基。
「烯基」意謂包含至少一個碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或分支鏈非環狀烴基。烯基(或C 2-C 6烯基)之實例尤其為乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。
「炔基」意謂包含至少一個碳-碳參鍵的不飽和直鏈或分支鏈非環狀烴基。炔基(或C 2-C 6炔基)之實例尤其為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
「芳基」意謂較佳具有6至20個環成員之單環或多環芳族烴基。芳基之實例為苯基、聯苯及萘基，較佳為苯基。
「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘，較佳為溴。
「陽離子」意謂具有正電荷(例如，+1、+2、+3或+4電荷)之原子或原子群。該陽離子可為有機或無機陽離子，較佳為無機陽離子。有機陽離子之實例尤其為四(C 1-C 6烷基)銨陽離子、吡錠陽離子或四(C 1-C 6烷基)鏻陽離子。無機陽離子之實例尤其為鹼金屬陽離子(諸如鈉、鋰、鉀或銫)、鹼土金屬陽離子(諸如鎂或鈣)、鋁陽離子或銨陽離子(NH 4 +)。較佳陽離子為鈉陽離子。
在本申請案中，縮寫「Ac」表示「乙醯基」(亦即-C(O)-CH 3)。
在本申請案中，與值相關之術語「約」係熟習此項技術者熟悉之術語，且表示該值可根據使用該術語之上下文而在一定程度上變化。若熟習此項技術者根據上下文不清楚此術語之特定用途，則「約」表示該相關值之加減30%、加減20%、較佳加減10%。
除非另外說明，否則當範圍藉助於表述「在……之間」進行表述時，極限值包括在所描述之範圍內。
本發明提供一種方法，該方法使得能夠以簡單、有效且環境友好的方式獲得視情況經取代之靛藍類型之化合物。
根據本發明之方法為一種用於製備式(III)化合物之方法： ， 該方法包含以下步驟： a)使式(I)化合物： ， 與乙醛酸在溶劑中在金屬催化劑存在下在氫化下反應，獲得式(II)化合物： ； b)將該式(II)化合物轉化為如上文所定義之式(III)化合物； c)回收該式(III)化合物； 其中在此等式中，R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-C(O)H、-SO 3H、-CO 2H、-SO 3 -M 1 +、-CO 2 -M 2 +、-SO 3R 5、-CO 2R 6、-C(O)R 7或-OR 8， M 1 +及M 2 +中之各者獨立地為陽離子(較佳鹼金屬陽離子，諸如鈉)， R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為C 1-C 6脂族基團(諸如C 1-C 6烷基)或芳基(諸如苯基)。
在一特定實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少兩個基團(較佳至少三個)為氫。
在一特定實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物中，R 1、R 3及R 4為氫，且R 2為-SO 3 -Na +。
在另一特定實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物中，R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫或溴，其限制條件為R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為氫且R 1、R 2、R 3及R 4中之至少另一者為溴。
在一個較佳實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物中，R 1、R 2、R 3及R 4為氫。在該較佳實施例中，式(I)化合物為鄰胺基苯甲酸，式(II)化合物為2-(羧甲基胺基)苯甲酸，且式(III)化合物為靛藍。靛藍(CAS編號：482-89-3)亦稱為靛青(indigotin)且由下式表示： 根據本發明之方法的步驟a)包含使如本申請案中所定義之式(I)化合物與乙醛酸在溶劑中在金屬催化劑存在下在氫化下(或等同地「在金屬催化之氫化下」)反應。步驟a)中金屬催化之氫化允許該式(I)化合物之胺官能基與乙醛酸之醛官能基之間偶合所形成之亞胺還原，由此形成如本申請案中所定義之式(II)化合物。
金屬催化之氫化在氫氣氛圍中使用金屬催化劑。步驟a)中之氫氣壓力可尤其在1巴與30巴之間，較佳在5巴與20巴之間，更佳為約10巴。
金屬催化劑有利地為異相的。限定催化劑之術語「異相」為熟習此項技術者熟悉的，且表示催化劑與其所應用之反應混合物不在同一相中。通常，步驟a)中所使用之異相金屬催化劑為固體，且反應混合物為液體及/或氣體。
金屬催化劑有利地為過渡金屬催化劑。過渡金屬之實例尤其為鎳、鈀、鉑、銠，或其組合。在一特定實施例中，金屬催化劑為鈀、鎳或鉑催化劑。較佳地，金屬催化劑為鈀/碳、鈀/氧化鋁、鎳/氧化鋁、鎳/氧化鋁及二氧化矽，或鉑/碳。作為鎳/氧化鋁及二氧化矽之一個實例，吾等可提及由Clariant公司銷售之NiSat ®系列，包括Ni/Al 2O 3-SiO 254%Ni - 310RS。作為鎳/氧化鋁之一個實例，吾等可提及Ni/Al 2O 321%Ni (HTC 500Ni - Johnson-Matthey)。
甚至更佳地，金屬催化劑為鈀/碳。
相對於該式(I)化合物之重量，步驟a)中所使用之金屬催化劑的量可在0.0001重量%與40重量%之間，尤其在1重量%與30重量%之間，較佳在5重量%與25重量%之間，更佳在5重量%與15重量%之間，例如約10重量%。
步驟a)中之反應可在35℃與120℃之間，尤其35℃與90℃之間，或甚至35℃與65℃之間，例如約50℃之溫度下進行。步驟a)中之反應可進行30秒與15小時之間，尤其15分鐘與8小時之間，或甚至2小時與8小時之間，例如約4小時的時間。步驟a)中之溶劑尤其為極性溶劑，例如醚(諸如THF或二乙醚)、醇(諸如乙醇、丙醇或丁醇)、二甲亞碸、水或其組合，較佳為四氫呋喃(THF)或THF/水混合物。亦可使用其他溶劑，尤其習知用於金屬催化之氫化反應中的溶劑。
在一特定實施例中，步驟a)包含： i)藉由在攪拌下將如本申請案中所定義之式(I)化合物及金屬催化劑(較佳鈀/碳)添加至極性溶劑(諸如THF或THF/水混合物)中來形成混合物； ii)將來自步驟i)之混合物置於氫氣壓力下，該壓力較佳在1巴與30巴之間(更佳在5巴與20巴之間)； iii)在35℃與120℃之間(尤其35℃與65℃之間)的溫度下加熱來自步驟ii)之混合物；及 iv)將乙醛酸添加至來自步驟iii)之混合物中。
較佳地，步驟a)中之反應進行30秒與8小時之間，更佳15分鐘與8小時之間，或甚至2小時與8小時之間，例如約4小時的時間。
用作本發明方法中之原料的乙醛酸可藉由任何類型之化學合成方法產生。較佳地，乙醛酸獲自生物來源之乙醇(亦稱作「生物乙醇」)或生物來源之乙醇酸。
用作本發明方法中之原料的式(I)化合物可藉由化學合成方法或生物方法產生。較佳地，式(I)化合物(較佳鄰胺基苯甲酸)係藉由生物方法，例如藉助於宿主細胞或其基因序列獲得。
在一較佳實施例中，式(I)化合物(較佳鄰胺基苯甲酸)係由重組宿主細胞產生，該細胞較佳為微生物。使用該重組宿主細胞使得有可能藉由簡單醱酵在溫和條件下大量供應式(I)化合物(較佳鄰胺基苯甲酸)。術語「重組宿主細胞」表示自然界中不存在並且含有由一或多個遺傳元件之缺失或插入或修飾產生之經修飾基因體的細胞。術語「宿主細胞」亦包括因複製期間發生之突變而與親本宿主細胞不一致的親本宿主細胞之任何後代。宿主細胞可為微生物或植物宿主細胞。較佳地，宿主細胞為微生物宿主細胞。如本文所使用，術語「微生物宿主細胞」表示細菌、絲狀真菌或酵母，較佳為細菌或酵母，更佳為細菌。
確切言之，宿主細胞可為埃希氏菌屬、鏈黴菌屬、棒狀桿菌屬、芽孢桿菌屬、無色桿菌屬( Achromobacter)、短桿菌屬( Brevibacterium)、節桿菌屬( Arthrobacter)、黃桿菌屬( Flavobacterium)或假單胞菌屬( Pseudomonas)之細菌。更確切言之，宿主細胞可為細菌大腸桿菌、天藍色鏈黴菌( Streptomyces coelicolor)、枯草芽孢桿菌( Bacillus subtilis)、巨大芽孢桿菌( Bacillus megaterium)、多形無色桿菌( Achromobacter-polymorph)、乾燥無色桿菌( Achromobacter xerosis)、原莖短桿菌( Brevibacterium protoformiae)、氧化節桿菌( Arthrobacter oxydans)、酯香黃桿菌( Flavobacterium esteraromaticum)、螢光假單胞菌( Pseudomonas fluorescens)、缺陷假單胞菌( Pseudomonas diminuta)或銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)。
較佳地，宿主細胞為埃希氏菌屬之細菌，諸如大腸桿菌，或鏈黴菌屬之細菌，諸如天藍色鏈黴菌。以重組微生物宿主細胞為起始物質產生鄰胺基苯甲酸之生物方法形成國際專利申請案第PCT/EP2021/079927號之主題，熟習此項技術者將能夠容易地參考該專利申請案。
金屬催化劑，尤其異相金屬催化劑，提供了能夠更容易地自步驟a)中之反應混合物分離的有點，以便隨後能夠回收及再使用，亦即再循環。在一特定實施例中，根據本發明之方法在步驟a)之後進一步包含回收金屬催化劑，尤其異相金屬催化劑之步驟。此回收催化劑之步驟較佳藉由過濾，例如藉由在矽藻土上過濾來進行。
步驟a)中使用之溶劑亦可經回收及再使用，亦即再循環。在一特定實施例中，根據本發明之方法在步驟a)之後進一步包含回收該溶劑之步驟。此溶劑回收步驟較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發來進行。
本發明方法之步驟b)包含將如本申請案中所定義之式(II)化合物轉化為如本申請案中所定義之式(III)化合物。
較佳地，步驟b)包含： b1)使如本申請案中所定義之式(II)化合物與乙酸酐反應，獲得式(II')化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-C(O)H、-SO 3H、-CO 2H、-SO 3 -M 1 +、-CO 2 -M 2 +、-SO 3R 5、-CO 2R 6、-C(O)R 7或-OR 8， M 1 +及M 2 +中之各者獨立地為陽離子(較佳鹼金屬陽離子，諸如鈉)， R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為C 1-C 6脂族基團(諸如C 1-C 6烷基)或芳基(諸如苯基)；及 b2)使該式(II')化合物與鹼反應，獲得如本申請案中所定義之式(III)化合物。
在一特定實施例中，在式(II')化合物中，R 1、R 2、R 3及R 4中之至少兩個基團(較佳至少三個)為氫。
在一特定實施例中，在式(II')化合物中，R 1、R 3及R 4為氫，且R 2為-SO 3 -Na +。
在另一特定實施例中，在式(II')化合物中，R 1、R 2、R 3及R 4中之各者獨立地為氫或溴，其限制條件為R 1、R 2、R 3及R 4中之至少一者為氫且R 1、R 2、R 3及R 4中之至少另一者為溴。
在一較佳實施例中，在式(II')化合物中，R 1、R 2、R 3及R 4為氫。在該較佳實施例中，式(II')化合物為乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯。
較佳地，步驟b1)中之反應係在鹼存在下進行。當存在鹼時，該鹼有利地為胺鹼。胺鹼之實例尤其為三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺或哌啶。
較佳地，該胺鹼為三乙胺。
在一特定實施例中，步驟b1)包含形成包含式(II)化合物、乙酸酐及視情況存在之鹼(較佳三乙胺) (較佳由其組成)的混合物，及攪拌所得反應混合物。
步驟b1)中之反應有利地依次進行： - 在10℃與40℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間(例如約30分鐘)，且隨後 - 在70℃與110℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間(例如約30分鐘)。
相對於式(II)化合物之莫耳量，步驟b1)中乙酸酐之莫耳量可在3當量與10當量之間。相對於式(II)化合物之莫耳量，步驟b1)中鹼(當存在時)之莫耳量可在3當量與10當量之間。
步驟b1)中之鹼(當存在時)可視情況經回收及再使用，亦即再循環。在一特定實施例中，根據本發明之方法在步驟b1)之後進一步包含較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發回收來自步驟b1)之鹼的步驟。
步驟b2)能夠將步驟b1)中所獲得之該式(II')化合物轉化為該式(III)化合物。步驟b2)係在鹼存在下進行。此鹼可為含氧鹼，諸如氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、醇化物(例如乙醇鈉或異丙醇鈉)或碳酸鹽(例如碳酸鈉)。
較佳地，步驟b2)中之鹼為氫氧化物，尤其氫氧化鈉。
相對於該式(II')化合物之莫耳量，步驟b2)中鹼之莫耳量可在4當量與25當量之間。
在一特定實施例中，步驟b2)中之反應係在水中或在水/醇混合物中進行。醇之實例尤其為乙醇、丙醇或丁醇，較佳乙醇。水可視情況含有一或多種添加劑，其例如可選自二醇衍生物(例如乙二醇、二乙二醇或丙二醇)及界面活性劑。
在一個實施例中，步驟b2)中之反應係在80℃與110℃之間的溫度下進行較佳1小時與5小時之間的時間。
在一特定實施例中，步驟b2)包含藉由將如上文所定義之式(II')化合物添加至鹼之水溶液中而形成混合物，且隨後在80℃與110℃之間的溫度下攪拌所得混合物較佳1小時與5小時之間的時間。
本發明方法之步驟b)中且尤其步驟b2)中所獲得之式(III)化合物通常以沈澱物之形式獲得。本發明方法之步驟c)包含回收在步驟b)中所獲得之式(III)化合物。式(III)化合物可在步驟c)中藉由熟習此項技術者已知之任何技術，例如藉由過濾分離。
藉由本發明方法獲得之式(III)化合物之純度有利地大於或等於90%，較佳大於或等於95%，或甚至大於或等於98%。
在一特定實施例中，該方法包含以下步驟： a)使如上文所定義之式(I)化合物與乙醛酸在35℃與120℃之間(例如35℃與65℃之間)的溫度下在極性溶劑(諸如THF/水混合物)中在鈀/碳存在下且在氫氣氛圍下反應較佳30秒與8小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(II)化合物； b1)使該式(II)化合物與乙酸酐在鹼(較佳胺鹼，諸如三乙胺)存在下反應，該反應依次進行： - 在10℃與40℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，且隨後 - 在70℃與110℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(II')化合物； b2)使該式(II')化合物與鹼(較佳氫氧化物，諸如氫氧化鈉)在80℃與110℃之間的溫度下在水中反應較佳1小時與5小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(III)化合物；及 c)回收該式(III)化合物。
在另一特定實施例中，該方法包含以下步驟： a)使如上文所定義之式(I)化合物與乙醛酸在35℃與120℃之間(例如35℃與65℃之間)的溫度下在極性溶劑(較佳THF/水混合物)中在鈀/碳存在下且在氫氣氛圍下反應較佳30秒與8小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(II)化合物； a')較佳藉由過濾回收鈀/碳，且較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發回收極性溶劑； b1)使該式(II)化合物與乙酸酐在鹼(較佳胺鹼，諸如三乙胺)存在下反應，該反應依次進行： - 在10℃與40℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，且隨後 - 在70℃與110℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(II')化合物； b')較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發回收胺鹼； b2)使該式(II')化合物與鹼(較佳氫氧化物，諸如氫氧化鈉)在80℃與110℃之間的溫度下在水中反應較佳1小時與5小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(III)化合物；及 c)回收該式(III)化合物。
在另一特定實施例中，根據本發明之方法基本上由如本申請案中所描述之步驟a)、b1)、b2)及c)組成。「基本上由步驟a)、b1)及b2)組成之方法」意謂由反應步驟a)、b1)及b2)以及回收式(III)化合物之步驟c)組成之方法，且其可進一步包含一或多個額外習知處理步驟，尤其在步驟a)、b1)及b2)中之各者結束時。常用於有機合成中之此等步驟例如為洗滌、液-液萃取、過濾、純化或乾燥之步驟。
在一個特定實施例中，該方法基本上由以下步驟組成： a)使如上文所定義之式(I)化合物與乙醛酸在極性溶劑(諸如THF/水混合物)中在鈀/碳存在下且在氫氣氛圍下在35℃與120℃之間(例如在35℃與65℃之間)的溫度反應，較佳30秒與8小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(II)化合物； b1)使該式(II)化合物與乙酸酐在鹼(較佳胺鹼，諸如三乙胺)存在下反應，該反應依次進行： - 在10℃與40℃之間的溫度反應，較佳15分鐘與3小時之間的時間，且隨後 - 在70℃與110℃之間的溫度反應，較佳15分鐘與3小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(II')化合物； b2)使該式(II')化合物與鹼(較佳氫氧化物，諸如氫氧化鈉)在水中在80℃與110℃之間的溫度反應，較佳1小時與5小時之間的時間，獲得如上文所定義之式(III)化合物；及 c)回收該式(III)化合物。
本發明之一個較佳目標為一種製備靛藍之方法，其包含以下步驟： a)使鄰胺基苯甲酸與乙醛酸在溶劑中在金屬催化劑存在下在氫化下反應，獲得2-(羧甲基胺基)苯甲酸； b)將2-(羧甲基胺基)苯甲酸轉化為靛藍；及 c)回收靛藍。
較佳地，金屬催化劑為鈀催化劑，較佳鈀/碳。
在一個特定實施例中，根據本發明之方法進一步包含在步驟a)之後回收金屬催化劑之步驟，較佳藉由過濾。
在另一特定實施例中，根據本發明之方法進一步包含在步驟a)之後回收來自步驟a)之溶劑之步驟，較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發。
較佳地，來自步驟a)之溶劑為極性溶劑，諸如THF或THF/水混合物。
根據另一特定實施例，乙醛酸係由乙醇或生物來源之乙醇酸獲得。
根據另一特定實施例，步驟a)中之反應在35℃與120℃之間的溫度下進行較佳30秒與8小時之間的時間。
特定言之，相對於鄰胺基苯甲酸之重量，步驟a)中金屬催化劑之量在0.0001重量%與40重量%之間，較佳在5重量%與25重量%之間，且氫氣壓力在1巴與30巴之間，較佳在5巴與20巴之間。
特定言之，步驟b)包含： b1)使2-(羧甲基胺基)苯甲酸與乙酸酐反應，獲得乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯；及 b2)使乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯與鹼反應，獲得靛藍。
根據一較佳實施例，根據本發明之方法包含以下步驟： a)使鄰胺基苯甲酸與乙醛酸在35℃與120℃之間的溫度下在極性溶劑中在鈀/碳存在下且在氫氣氛圍下反應較佳30秒與8小時之間的時間，獲得2-(羧甲基胺基)苯甲酸； b1)使2-(羧甲基胺基)苯甲酸與乙酸酐在鹼(較佳胺鹼，諸如三乙胺)存在下反應，該反應依次進行： - 在10℃與40℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，且隨後 - 在70℃與110℃之間的溫度下反應較佳15分鐘與3小時之間的時間，獲得乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯； b2)使乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯與鹼(較佳氫氧化物，諸如氫氧化鈉)在80℃與110℃之間的溫度下在水中反應較佳1小時與5小時之間的時間，獲得靛藍；及 c)回收靛藍。
在一特定實施例中，式(I)化合物，尤其鄰胺基苯甲酸係生物來源的。「生物來源」之產物或化合物意謂衍生自微生物、植物、真菌或動物來源之可再生有機物質的產物或化合物，且更準確而言本發明之上下文中的微生物。作為產生鄰胺基苯甲酸之細菌的實例，吾等可非窮盡性地提及革蘭氏陽性(Gram+)或革蘭氏陰性(Gram-)細菌，諸如埃希氏菌屬(大腸桿菌)、鏈黴菌屬、芽孢桿菌屬、貪銅菌屬、棒狀桿菌屬、分枝桿菌屬、北里孢菌屬、黃色產粉菌屬、高溫雙岐菌屬、高溫單孢菌屬、弗蘭克氏菌屬、假諾卡氏菌屬、糖絲菌屬、庫茨涅爾氏菌屬、倫茨氏菌屬、普勞瑟爾氏菌屬、鹽孢菌屬、微單孢菌屬、遊動放線菌屬、細小鏈孢菌屬、分枝菌酸桿菌屬、迪茨氏菌屬、氣微菌屬、野野村氏菌屬、牙殖球菌屬、貧養桿菌屬、糖多孢菌屬、擬無枝酸菌屬、放線多孢菌屬、酸小桿菌屬、光桿狀菌屬、赫夫勒氏菌屬、固氮螺旋菌屬、針藍細菌屬及柱孢藻屬之細菌。
在一更特定實施例中，式(I)化合物，尤其鄰胺基苯甲酸係由重組宿主細胞產生，該細胞較佳為微生物。重組微生物宿主細胞之實例描述於國際申請案WO 2022/090363 (PCT/EP2021/079927)中。根據本發明之一較佳實施例，重組微生物宿主細胞係選自埃希氏菌屬(大腸桿菌)、鏈黴菌屬、芽孢桿菌屬、貪銅菌屬、棒狀桿菌屬、分枝桿菌屬、北里孢菌屬、黃色產粉菌屬、高溫雙岐菌屬、高溫單孢菌屬、弗蘭克氏菌屬、假諾卡氏菌屬、糖絲菌屬、庫茨涅爾氏菌屬、倫茨氏菌屬、普勞瑟爾氏菌屬、鹽孢菌屬、微單孢菌屬、遊動放線菌屬、細小鏈孢菌屬、分枝菌酸桿菌屬、迪茨氏菌屬、氣微菌屬、野野村氏菌屬、牙殖球菌屬、貧養桿菌屬、糖多孢菌屬、擬無枝酸菌屬、放線多孢菌屬、酸小桿菌屬、光桿狀菌屬、赫夫勒氏菌屬、固氮螺旋菌屬、針藍細菌屬及柱孢藻屬。根據一甚至更佳實施例，重組微生物宿主細胞係選自埃希氏菌屬、鏈黴菌屬、棒狀桿菌屬及芽孢桿菌屬，且甚至更佳地，重組微生物宿主細胞為大腸桿菌。
實例 根據以下實例將更好地理解本發明，該等實例僅僅係為了說明而給出且並不旨在限制本發明之範疇，本發明之範疇由隨附申請專利範圍定義。
實例 1.製備式(III)化合物之方法：靛藍
在反應器中引入5體積/重量(亦標示為「v/w」，其中1 v/w之值為1公升/千克)之THF，隨後在以90 rpm攪拌的情況下加入1 kg鄰胺基苯甲酸及0.1 kg鈀/碳(10重量%之鈀，50%水分)。隨後將混合物加壓至10巴氫氣且升高至50℃，隨後在30分鐘內引入1.3 v/w之50%乙醛酸水溶液(1.2莫耳當量)。
隨後將反應混合物在50℃下加熱且以90 rpm再攪拌3.5小時。若技術條件允許常規取樣，則可藉由HPLC監測反應進程。
當轉化率足夠(＞ 97%)時，停止反應且在矽藻土(1 v/w)上過濾以移除鈀顆粒。隨後蒸發溶劑，獲得1.3 kg 2-(羧甲基胺基)苯甲酸(2)，藉由NMR評估其純度為85%。存在的15%雜質基本上由礦物質組成。
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 7.78 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 2H), 3.75 (s, 2H)
13C NMR: (101 MHz, DMSO) δ 172.6, 170.9, 149.8, 132.9, 131.8, 114.0, 113.4, 111.0, 46.5
HPLC 滯留時間：鄰胺基苯甲酸(1)：9.4 min；2-(羧甲基胺基)苯甲酸(2)：13.1 min；主要雜質：8.6 min
亦在與上文所描述之實驗條件相同的實驗條件下製備靛藍，不同之處在於將鈀/碳替換為鈀/氧化鋁0.5%、或鎳/氧化鋁-二氧化矽(NiSat ®：Ni/Al 2O 3-SiO 254%Ni)、或鎳/氧化鋁(Ni/Al 2O 321%Ni)、或鉑/碳。
HPLC之分析資料： - 移動相：A：H 2O + 0.1%甲酸/B：乙腈(HPLC純度) - 管柱：Kromasil KR5C18-25M (250 × 4.6 mm) - 梯度：t 0：90/10；t=15 min：50/50；t=20 min：50/50；t=30 min：90/10
本發明方法之步驟a)與先前技術方法之比較(表1) 表1：
   反應條件 產率 (%) 廢產物 步驟數目 毒性
本發明方法之步驟a) - 乙醛酸 - 鈀/碳 + 氫氣 97 洗滌水 1 -
本發明方法之步驟a) - 乙醛酸 - 鈀/氧化鋁 + 氫氣 94 洗滌水 1 -
本發明方法之步驟a) - 乙醛酸 - NiSat + 氫氣 90 洗滌水 1 -
本發明方法之步驟a) - 乙醛酸 - 鎳/氧化鋁 + 氫氣 96 洗滌水 1 -
本發明方法之步驟a) - 乙醛酸 - 鉑/碳 + 氫氣 97 洗滌水 1 -
US2008/051426 - 氯乙酸 - Na 2CO 3 80 混雜有氯乙酸之鹼性水 1 氯乙酸
Lai等人 1 - 氯乙酸 - Na 2CO 3+ NaOH 90 反應水及沈澱水 1 氯乙酸
Koeppe等人 2 - 乙醛酸乙酯 - 過量NaBH 3CN 98 甲醇、皂化水、NaBH 3CN殘餘物 2 NaBH 3CN
1Helvetica Chimica Acta 2008, 91, 1975-1983 2ChemPhotoChem 2019, 3, 613-618
與Lai等人之方法及US 2008/051426中所描述之方法相比，本發明方法之步驟a)使用無毒反應物(亦即乙醛酸)以極佳產率得到2-(羧甲基胺基)苯甲酸。
與Koeppe等人之在使鄰胺基苯甲酸與乙醛酸乙酯偶合之後使用皂化之方法相比，本發明方法一步即可獲得此關鍵中間體。
最後，步驟a)產生的廢物最少，因為其使用可再循環的催化劑。亦有可能使所使用溶劑再循環，而先前技術方法中之廢水混雜有毒性反應物。
乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯(3)可在2-(羧甲基胺基)苯甲酸(2) (1 kg)、乙酸酐(2.15 kg或2.0 L，或5當量)及三乙胺(2.1 kg或2.8 L，或5當量)存在下以「一鍋」反應形成。首先將反應物維持在室溫下30分鐘以保護胺。隨後將反應混合物在90℃下加熱30分鐘以用於羥基之環化及保護。
在HPLC分析確認轉化率大於95%之後，可在減壓(40℃，150毫巴)下蒸發一部分(約25%)揮發性產物以使三乙胺再循環。隨後添加10公升水以使產物沈澱。隨後過濾產物(25微米)，用10公升水洗滌，且隨後在爐子中在80℃下乾燥，獲得約1.01 kg (預期重量之91%)粉末。藉由NMR分析或HPLC測定由此獲得之產物(3)之純度(83%)以調節後續反應之反應物比例。(量測產率：75%)。
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.36 (ddd, J= 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
HPLC 滯留時間：雜質(單乙醯化產物)：9.2 min；乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯(3)：7.3 min
HPLC之分析資料： - 移動相：A：H 2O + 0.1%甲酸/B：乙腈(HPLC品質) - 管柱：Kromasil KR5C18-25M (250 × 4.6 mm) - 梯度：t 0：50/50；t=15 min：5/95；t=23 min：5/95；t=25 min：90/10；t=30 min：50/50
以乙酸1-乙醯基吲哚-3-基酯(3) (1 kg)為起始物質製備靛藍(4)在氫氧化鈉水溶液(2.95 kg氫氧化鈉於23.6 L溶液中，或16當量)中進行。首先，將反應混合物在回流下加熱兩小時，且隨後將此混合物保持在室溫下並攪拌5小時。過濾由此形成之藍色沈澱物(截斷臨限值10微米)，且隨後用水(10體積)且用乙醇(10體積)洗滌。隨後在爐子(80℃)中乾燥產物，獲得0.42 kg靛藍(產率：69%)。
藉由UV光譜分析測定最終產物之純度。所獲得靛藍之純度大於95%。
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 7.61 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J= 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 7.3 Hz, 2H)。

Claims (15)

  1. 一種製備式(III)化合物之方法： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4各獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-C(O)H、-SO 3H、-CO 2H、-SO 3 -M 1 +、-CO 2 -M 2 +、-SO 3R 5、-CO 2R 6、-C(O)R 7或-OR 8， M 1 +及M 2 +各獨立地為陽離子， R 5、R 6、R 7及R 8各獨立地為C 1-C 6脂族基團或芳基； 該方法包含以下步驟： a)使式(I)化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4各如上文所定義， 與乙醛酸在溶劑中在金屬催化劑存在下在氫化下反應，獲得式(II)化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4各如上文所定義； b)將該式(II)化合物轉化為該式(III)化合物； c)回收該式(III)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中R 1、R 2、R 3及R 4為氫。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該金屬催化劑為鈀、鎳或鉑催化劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該金屬催化劑為鈀/碳、鈀/氧化鋁、鎳/氧化鋁、鎳/氧化鋁及二氧化矽，或鉑/碳。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該金屬催化劑為鈀/碳。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，該方法進一步包含在步驟a)之後： 回收該金屬催化劑之步驟，較佳藉由過濾；及/或 回收來自步驟a)之溶劑之步驟，較佳藉由在減壓下蒸餾或蒸發。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中步驟a)中之該溶劑為極性溶劑，諸如THF或THF/水混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中乙醛酸係由乙醇或生物來源之乙醇酸獲得。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟a)中之反應在35℃與120℃之間的溫度進行，較佳30秒與8小時之間的時間。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中在步驟a)中，相對於該式(I)化合物之重量，金屬催化劑之量在0.0001重量%與40重量%之間，較佳在5重量%與25重量%之間，且氫氣壓力在1巴與30巴之間，較佳在5巴與20巴之間。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中步驟b)包含： b1)使如請求項1或2中所定義之式(II)化合物與乙酸酐反應，獲得式(II')化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3及R 4各獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-C(O)H、-SO 3H、-CO 2H、-SO 3 -M 1 +、-CO 2 -M 2 +、-SO 3R 5、-CO 2R 6、-C(O)R 7或-OR 8， M 1 +及M 2 +各獨立地為陽離子， R 5、R 6、R 7及R 8各獨立地為C 1-C 6脂族基團或芳基， 較佳地R 1、R 2、R 3及R 4為氫；及 b2)使該式(II')化合物與鹼反應，獲得如請求項1或2中所定義之式(III)化合物。
  12. 如請求項1至5或11中任一項之方法，其包含以下步驟： a)使如請求項1或2中所定義之式(I)化合物與乙醛酸在極性溶劑中在鈀/碳存在下且在氫氣氛圍下在35℃與120℃之間的溫度反應，較佳30秒與8小時之間的時間，獲得如請求項1或2中所定義之式(II)化合物； b1)使該式(II)化合物與乙酸酐在鹼(較佳胺鹼，諸如三乙胺)存在下反應，該反應依次進行： 在10℃與40℃之間的溫度反應，較佳15分鐘與3小時之間的時間，且隨後 在70℃與110℃之間的溫度反應，較佳15分鐘與3小時之間的時間，獲得如請求項9中所定義之式(II')化合物； b2)使該式(II')化合物與鹼(較佳氫氧化物，諸如氫氧化鈉)在水中在80℃與110℃之間的溫度反應，較佳1小時與5小時之間的時間，獲得如請求項1或2中所定義之式(III)化合物；及 c)回收該式(III)化合物。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該式(I)化合物，尤其鄰胺基苯甲酸，為生物來源。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該式(I)化合物，尤其鄰胺基苯甲酸，係由重組宿主細胞(較佳為微生物)產生。
  15. 如請求項14之方法，其中該重組微生物宿主細胞係選自埃希氏菌屬( Escherichia) (大腸桿菌( Escherichia coli))、鏈黴菌屬( Streptomyces)、芽孢桿菌屬( Bacillus)、貪銅菌屬( Cupridavidus)、棒狀桿菌屬( Corynebacterium)、分枝桿菌屬( Mycobacterium)、北里孢菌屬( Kitasatospora)、黃色產粉菌屬( Luteipulveratus)、高溫雙岐菌屬( Thermobifida)、高溫單孢菌屬( Thermomonospora)、弗蘭克氏菌屬( Frankia)、假諾卡氏菌屬( Pseudonocardia)、糖絲菌屬( Saccharothrix)、庫茨涅爾氏菌屬( Kutzneria)、倫茨氏菌屬( Lentzea)、普勞瑟爾氏菌屬( Prauserella)、鹽孢菌屬( Salinispora)、微單孢菌屬( Micromonospora)、遊動放線菌屬( Actinoplanes)、細小鏈孢菌屬( Catenulispora)、分枝菌酸桿菌屬( Mycolicibacterium)、迪茨氏菌屬( Dietzia)、氣微菌屬( Aeromicrobium)、野野村氏菌屬( Nonomuraea)、牙殖球菌屬( Blastococcus)、貧養桿菌屬( Modestobacter)、糖多孢菌屬( Saccharopolyspora)、擬無枝酸菌屬( Amycolatopsis)、放線多孢菌屬( Actinopolyspora)、酸小桿菌屬( Acidimicrobium)、光桿狀菌屬( Photorhabdus)、赫夫勒氏菌屬( Hoeflea)、固氮螺旋菌屬( Azospirillum)、針藍細菌屬( Crinalium)，及柱孢藻屬( Cylindrospermum)，較佳選自埃希氏菌屬、鏈黴菌屬、棒狀桿菌屬及芽孢桿菌屬，且甚至更佳地，該重組微生物宿主細胞為大腸桿菌。
TW112122613A 2022-06-16 2023-06-16 製備靛藍或其經取代衍生物之方法 TW202404937A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR2205875 2022-06-16
FR2205875 2022-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202404937A true TW202404937A (zh) 2024-02-01

Family

ID=82850562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112122613A TW202404937A (zh) 2022-06-16 2023-06-16 製備靛藍或其經取代衍生物之方法

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202404937A (zh)
WO (1) WO2023242521A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820691B2 (en) 2006-08-28 2010-10-26 Medipropharma, Inc. Indoloquinoline compounds as calcium channel blockers
TW202233833A (zh) 2020-10-28 2022-09-01 法商Ｐｉｌｉ公司 生產鄰胺苯甲酸之重組宿主細胞

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023242521A1 (fr) 2023-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107382712B (zh) 一种1,10-癸二酸的制备方法
CN115073312B (zh) 一种重酒石酸去甲肾上腺素合成方法
CN112851544A (zh) 一种o-（3-氯-2-丙烯基）羟胺的合成方法
US8809581B2 (en) Method of making 6-aminocaproic acid as active pharmaceutical ingredient
CN112522351A (zh) 一种鸟嘌呤的合成方法
TW202404937A (zh) 製備靛藍或其經取代衍生物之方法
CN114702425B (zh) （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法
WO2017094031A2 (en) Novel process for preparation of apremilast
CN111004141B (zh) 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法
CN110615767B (zh) 一种合成5-氟胞嘧啶的方法
US4058563A (en) Novel schiff bases
HU214942B (hu) Eljárás N-helyettesített glicin-észterek és glicin, továbbá ezekből indoxil- és indigószármazékok előállítására
US2734063A (en) Synthesis of pykidoxine
US4564700A (en) Process for the preparation of fluorene-9-carboxylic acid
CN113387874B (zh) 6,6-二烷基哌啶-2-羧酸化合物的合成方法
CN114591316B (zh) 一种2,5-双(苯并噁唑-2-)呋喃的制备方法
CN115260092B (zh) 一种2-氯烟酰胺及其n取代衍生物的合成方法
CN108516931B (zh) 一种α-酮亮氨酸钙的制备方法
CN114853624B (zh) 一种4-氨基-1-丁醇及其n-保护的衍生物的制备方法
KR100332212B1 (ko) 4-클로로-2,5-디알콕시아닐린의제조방법및그정제법
CN117417257A (zh) 一种催化加氢合成胺类化合物的方法
CN113666865A (zh) 一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法
JP3743867B2 (ja) ２−フルオロシクロプロパンカルボン酸類の製造法
EP0873299A1 (en) Racemisation of amines
WO2002034732A1 (en) An improved process for the preparation of 10h-phenoxazine