TW202345831A - Ｋｉｔ激酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述作為野生型及致癌突變型c-KIT激酶抑制劑之化合物及其在治療諸如癌症之病症中的用途。
Description
III型受體酪胺酸激酶KIT及PDGFRA中之功能獲得型突變存在於許多癌症及骨髓增生性疾病中。例如，胃腸道間質瘤(GIST)係由KIT (~80%)及PDGFRA (~5-10%)中之活化突變驅動。KIT中之突變驅動＞90%的全身性肥大細胞增多症(SM)及肥大細胞白血病(MCL)病例，以及少量但顯著百分比的急性骨髓性白血病(AML)、生殖細胞腫瘤及黑色素瘤。在諸如嗜酸性白血球增多性白血病及神經膠質母細胞瘤之癌症中亦觀察到PDGFRA突變或基因重排。KIT及/或PDGFRA基因擴增在神經膠質瘤及肺癌中亦可能具有致癌性。
KIT及PDGFRA中之大多數初級及次級抗性突變位於存在於細胞內激酶域中之開關區內。KIT及PDGFRA基於以下觀察結果而命名為「雙開關激酶」：其各自併入a)細胞內近膜域(JMD)內之自抑制開關及b)激酶域內之主活化環(AL)開關。多項研究表明，此雙開關機制藉由控制激酶構形來調控KIT及PDGFRA細胞激酶活性。事實上，一或多個胺基酸之磷酸化會觸發構形變化，導致激酶自非活性(或「關閉」)狀態活化為活性(或「開啟」)狀態。破壞此等開關控制機構中之一或多者可導致激酶異常地採用活性I型構形。在大約70%的GIST患者中，初級活化突變發現於編碼JMD抑制開關之KIT外顯子11中，導致抑制開關之功能喪失，使構形平衡向活性I型形式轉變。GIST中之一小部分初級活化突變及幾乎所有次級抗性突變為位於分別在KIT之外顯子17及18以及PDGFRA之外顯子18上發現的主AL開關中之突變，或位於KIT之外顯子13及14以及PDGFRA之外顯子14及15上與ATP結合袋相鄰的開關袋區之突變。此等功能獲得型突變同樣穩定活性I型構形。具體而言，KIT之D816開關殘基(外顯子17)及PDGFRA之類似D842殘基(外顯子18)對於AL開關駐留於II型關閉狀態至關重要。此等天冬胺酸殘基突變為纈胺酸(KIT D816V及PDGFRA D842V突變體)引起蛋白質構形變化，導致激酶自非活性狀態(II型構形)轉變為活性狀態(I型構形)。由肥大細胞增殖引起之疾病，諸如全身性肥大細胞增多症(SM)及套細胞淋巴瘤(MCL)，以及一小部分急性骨髓性白血病(AML)係由KIT之主AL開關中之初級突變(例如D816V或N822K)驅動。同樣，PDGFRA主AL開關內之D842V突變為在PDGFRA突變型GIST之小子集內觀察到的最常見的初級突變。
轉移性GIST之治療隨著以伊馬替尼(imatinib)為首之酪胺酸激酶抑制劑(TKI)的出現而徹底改變，伊馬替尼為初級外顯子11 JMD KIT突變之強效抑制劑，在2002年經批准作為晚期GIST之一線療法。雖然大多數GIST患者對伊馬替尼治療反應良好，但發現約10-14%的經治療患者對伊馬替尼療法不敏感。此外，超過一半的早期伊馬替尼治療反應者在伊馬替尼療法之兩年內出現耐藥性。此耐藥性主要歸因於KIT內形成次級突變(例如，開關袋區內之外顯子13 V654A或AL開關內之各種外顯子17突變)。隨後，舒尼替尼(sunitinib)及瑞戈非尼(regorafenib)經批准作為伊馬替尼耐藥性GIST之二線及三線療法。舒尼替尼優先抑制外顯子13及14中之次級KIT突變，但不抑制外顯子17/18 AL開關中之次級突變。相反，瑞戈非尼主要抑制外顯子17中之次級突變子集，而僅微弱抑制KIT外顯子13及14中之次級突變。
對自不同進行性轉移獲得之個別GIST患者生檢的檢查表明，在同一患者體內及在不同轉移病灶中可能存在初級及多個次級KIT突變之複雜異質陣列。此觀察結果使選擇適當的基於TKI之療法更加複雜。此外，舒尼替尼及瑞戈非尼之脫靶激酶活性會導致耐受性問題，其需要重要的臨床治療管理(例如藥物假期、劑量減少)。療法治療時程之必要調整亦可能加劇額外次級抗性突變之發展。自安全角度來看，由於中樞神經系統(CNS)不良事件導致黑盒標籤限制，阿瓦替尼(avapritinib)之使用亦受到限制。
對與目前可用的GIST治療相比具有針對廣泛的臨床相關KIT及PDGFRA突變體之強效抑制活性以及改善的安全性及耐受性概況的酪胺酸激酶抑制劑存在明顯未滿足的需求。
本文部分描述作為野生型及致癌突變型c-KIT激酶之抑制劑的化合物及其使用方法，諸如治療由c-KIT激酶突變，例如初級(
KIT外顯子9或11)及次級(外顯子13、14、17及18) c-KIT突變驅動之癌症。
在一個實施例中，本文描述一種由式I表示之化合物：
式I
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
交叉參考
本申請案主張2021年12月9日申請之美國臨時申請案第63/287,857號及2022年4月11日申請之美國臨時申請案第63/329,674號的優先權，該等臨時申請案中之各者的內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明之特點及其他細節現將加以更明確之描述。本說明書、實施例及所附申請專利範圍中所採用之特定術語在此處收集。此等定義應依據本發明之剩餘部分且如熟習此項技術者所理解來閱讀。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。
定義
本申請案中所闡述之定義意欲闡明本申請案全文所用之術語。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本文中之標的物所屬技術者通常所瞭解相同之含義。除非相反地說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有為了促進瞭解本發明而指定的含義。
如本文所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」涵蓋複數個指代物。術語「包含」、「包括」及「具有」意欲為包括性的且意謂可能存在除所列要素以外的其他要素。
如本文所使用，除非另外指明，否則以下定義應適用。就本發明而言，化學元素係根據元素週期表CAS版本及Handbook of Chemistry and Physics, 第75版.1994確定。此外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, Smith, M. B.及March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容特此以引用之方式併入。
如本文所使用，術語「本文」意謂整個申請案。
如本文所使用，術語「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況以及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」係指烷基可經取代以及烷基未經取代之情況。
應瞭解，一般熟習此項技術者可選擇本發明化合物之取代基及取代模式以產生可易於藉由此項技術中已知之技術以及下文闡述之彼等方法自容易獲得之起始物質合成之化學穩定化合物。若取代基本身經多於一個基團取代，則應瞭解，此等多個基團可在同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。
如本文所使用，術語「視情況經取代」係指既定結構中之一至六個氫原子經指定取代基之基團置換，該取代基包括但不限於羥基、羥烷基、烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、環烷基、雜環基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基及-OC(=O)-CH
2-O烷基。較佳地，「視情況經取代」係指既定結構中之一至四個氫基經上文所提及之取代基置換。更佳地，一至三個氫基經如上文所提及之取代基置換。應理解，取代基可進一步經取代。
如本文所使用，術語「經取代」係指主鏈之一或多個碳上具有置換氫的取代基之部分。應瞭解「取代」或「經取代」包括暗示的限制條件，即此類取代根據經取代原子及取代基之准許價數，且取代產生穩定化合物，例如其不自發地經歷轉換(諸如藉由重組、環化、消除等)。如本文所使用，涵蓋術語「經取代」以包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當的有機化合物，可容許的取代基可為一個或多個且相同或不同的。出於本申請案之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所描述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何容許取代基。
取代基可包括本文所述之任何取代基，例如此類取代基，若未另外規定，可包括例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應理解，取代基本身在適當時可經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、迭氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及亞膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF
3、-CN及其類似基團。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，提及「芳基」基團或部分隱含地包括經取代之變體與未經取代之變體。
如本文所使用，術語「烷基」係指完全飽和之直鏈或分支非芳族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或分支烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個，例如可為C
1-C
6烷基或例如C
1-C
6烷基。直鏈及分支烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及其類似基團。此外，如貫穿說明書、實例及申請專利範圍所用之術語「烷基」意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」兩者，後者係指具有取代基置換烴主鏈之一或多個碳上之氫的烷基部分。「烷基」可視情況經取代。
術語「C
x-C
y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基或烷氧基之化學部分結合使用時意欲包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「C
x-C
y」係指鏈中含有x至y個碳的經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基，包括鹵烷基，諸如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C
0烷基在基團位於末端位置時指示氫，若位於內部則指示一鍵。
如本文所使用，術語「胺」及「胺基」係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分：
或
其中R
z各自獨立地表示氫或烴基，或R
z基團與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環基。
如本文所使用，術語「醯胺」及「醯胺基」係指由以下表示之基團：
其中R
x、R
y及R
z各自獨立地表示氫或烴基，或R
y及R
z與其所連接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環基。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指與連接至核心結構之氧原子鍵結之直鏈或分支、飽和脂族(烷基)烴基。較佳地，烷氧基具有一至六個碳原子，亦即可為C
1-C
6烷氧基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基及其類似基團。如本文所使用，術語「烷氧基」可視情況經取代，如上文所定義。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指烷基(如上文所定義)經一或多個鹵素取代。舉例而言，單鹵烷基可具有氯、溴、碘或氟原子。二鹵及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同或不同的鹵素原子。鹵烷基之實例包括但不限於氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基及其類似基團。
如本文所使用，術語「鹵烷氧基」係指烷氧基之一或多個氫原子經一或多個鹵素取代之基團。「鹵烷氧基」之代表性實例包括但不限於二氟甲氧基(-OCHF
2)、三氟甲氧基(-OCF
3)或三氟乙氧基(-OCH
2CF
3)。
如本文所使用，術語「烴基」係指脂族烴基。烴基部分可為「飽和烷基」，此意謂其不含有任何烯烴或炔烴部分。烴基部分亦可為「不飽和烷基」部分，此意謂其含有至少一個烯烴或炔烴部分。「烯烴」部分係指由二至八個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。「炔烴」部分係指由二至八個碳原子及至少一個碳-碳參鍵組成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其藉由單鍵連接至分子之其餘部分。烴基部分，無論飽和或不飽和，均可為分支鏈或直鏈。
如本文所使用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所使用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合之術語「環烷基」係指完全飽和之環烴。「環烷基」包括單環、雙環及三環。通常，除非另外定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子(例如C
3-C
10環烷基或例如C
3-C
6環烷基。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。雙環環烷基之第二環或三環環烷基之第二環或第三環可選自飽和、不飽和及芳族環。環烷基包括雙環及三環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合環烷基」係指雙環或三環環烷基，其中環中之各者與另一環共用兩個相鄰原子。稠合雙環環烷基之第二環或稠合三環環烷基之第二或第三環可選自飽和、不飽和及芳族環。「環烯基」為含有一或多個雙鍵之環烴。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、-CF
3、-CN及其類似基團取代。環烷基可替代地為具有多於兩個環之多環。多環環烷基之實例包括橋聯、稠合及螺環碳環基。如本文所使用，術語「環烷基」可視情況經取代，如上文所定義。
如本文所使用，術語「環烷基氧基」係指與連接至核心結構之氧原子鍵結之環烷基。例示性環烷基氧基包括但不限於3-6個碳原子之環烷基氧基，在本文中稱為C
3-C
6環烷基氧基。例示性環烷基氧基包括但不限於環丙基氧基、環丁基氧基、環己基氧基等。
如本文所使用，術語「氰基」係指-CN基團。
如本文所使用，術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH基團。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合之術語「鹵基」或「鹵素」意謂氯、氟、溴及碘。
如本文所使用，術語「雜原子」係指除碳或氫以外之任何元素的原子。例示性雜原子為氮(N)、氧(O)、硫(S)及矽(Si)。
如本文所使用，術語「雜環基」、「雜環烷基」、「雜環基」及「雜環」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，包括單環、多環(例如雙環、三環)橋連或稠合環結構，較佳為3員至10員環，更佳為3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。雜環基取代基之附接可經由碳原子或經由雜原子發生。「雜環基」之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、咪唑啶基、吡咯啶基、
唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌
基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-二
烷基、二氧離子基硫代嗎啉基、氧雜哌
基、氧雜哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、二氫哌喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、吖
基、
烷基、
基、內酯、內醯胺及其類似基團及其N-氧化物。雜環基可視情況經一或多個適合的基團取代。「雜環基」之實例包括但不限於嗎啉模擬物。嗎啉模擬物之實例包括但不限於：
。
如本文所使用，術語「雜環基氧基」係指與連接至核心結構之氧原子鍵結之雜環基。例示性雜環基氧基包括但不限於雜環基氧基3員至10員環，在本文中稱為C
3-C
10雜環基氧基。例示性雜環基氧基包括但不限於氧雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷基氧基、四氫呋喃基氧基、哌啶基氧基、哌
基氧基等。
「組合療法」為包括向有需要之患者投與兩種或更多種治療劑，
例如本發明化合物及MAPK路徑抑制劑之治療。
「疾病」、「病症」及「病況」在本文中可互換使用。
「個體」、「患者」或「受試者」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，
例如家畜(
例如狗、貓及其類似動物)、農畜(
例如母牛、綿羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(
例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。
「醫藥學上或藥理學上可接受」包括當適當地向動物或人類投與時不產生不良、過敏或其他不當反應之分子實體及組合物。對於人類投與，製劑應滿足如FDA生物製劑標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、發熱性及通用安全及純度標準。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在本技藝中眾所周知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強型治療功能之其他活性化合物。
如本文所使用之術語「一或多種醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt(s))」係指具有可存在於組合物中所使用之化合物中之酸性或鹼性基團之鹽。本質上為鹼性之本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸一起形成廣泛多種之鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，其包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本質上為酸性之本發明組合物中所包括之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子一起形成鹼鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬鹽或者鹼土金屬鹽，特定言之鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。包括鹼性或者酸性部分之本發明組合物中所包括之化合物亦可與各種胺基酸一起形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸性基團及鹼性基團；例如一個胺基及一個羧酸基。在此類情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
本發明化合物可含有一或多個手性中心且因此以立體異構體之形式存在。術語「立體異構體」當在本文中使用時由所有對映異構體或非對映異構體組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之組態而定，此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或「S」指定，但熟悉本技藝者將認識到，結構可隱含地指代手性中心。本發明所描述之化合物涵蓋此等化合物之所有立體異構體及其混合物。在命名法中，對映異構體或非對映異構體之混合物可指定為「(±)」，但熟悉本技藝者將認識到，結構可隱含地指代手性中心。
在本說明書中，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床師正尋求之將引起組織、系統或動物(例如哺乳動物或人類)發生生物學或醫學反應的本發明化合物之量。本文所描述之化合物以治療有效量投與以治療病症。
「治療」包括引起病況、疾病、病症及其類似者改善之任何作用，例如減輕、減少、調節或消除。
本發明亦涵蓋與本文所敍述之化合物一致之經同位素標記之化合物，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F及
36Cl。舉例而言，本發明化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。
本發明化合物之個別對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法係藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物附接至手性助劑，藉由再結晶或者層析分離非對映異構體之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在手性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或者(4)使用立體選擇性化學或者酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由諸如手性相液相層析或在手性溶劑中結晶化合物之熟知方法解析成其成分對映異構體。作為在產生新立構中心期間或者在轉化預先存在之立構中心期間單一反應物形成立體異構體之不等混合物之化學或者酶反應的立體選擇性合成在本技藝中眾所周知。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性變換，且可涉及手性助劑之使用。舉例而言，參見Carreira及Kvaerno,
Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
如本文所使用，「本發明化合物」包含式I、式I-A、式I-B、式I-C、式I-D、式I-E、式I-F、式I-G、式I-H、式I-I、式I-J、式I-K、式I-L、式I-M、式I-N、式I-O、式I-P、式I-Q、式I-R、式I-S、式I-T、式I-U、式I-V、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式I-AA、式I-AB及式I-AC之化合物，或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體。
化合物式I、式I-A、式I-B、式I-C、式I-D、式I-E及式I-F之化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I表示之化合物：
式I
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-A表示之化合物：
式I-A
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-B表示之化合物：
式I-B
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-C表示之化合物：
式I-C
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-D表示之化合物：
式I-D
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
6為視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基及環烷基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-E表示之化合物：
式I-E
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
6為視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基及環烷基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-F表示之化合物：
式I-F
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
Q係選自由以下組成之群：
、
及
，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當Q為
時，L與R
7以及L及R
7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或
Q-L-E合在一起係選自由
及
組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；且
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基、視情況經取代之C
1-C
6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，視情況經取代之C
4-C
6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，視情況經取代之C
1-C
6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF
3、CHF
2、CH
2CF
3、CF
2CF
3 、 、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2係選自由H及視情況經取代之C
1-C
6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
2係選自由H、
、
及
組成之群。
在一些實施例中，R
2為H。
在一些實施例中，R
1及R
2共同形成選自由以下組成之群的環結構：
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2及R
5共同形成選自由以下組成之群的環結構：
、
、
及
，其中s3為與雙環結構共價連接之位點且s4為與氧原子共價連接之位點。
在一些實施例中，R
6為視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基及環烷基。
在一些實施例中，R
6係選自由甲基及
組成之群。
在一些實施例中，R
1及R
6共同形成選自由以下組成之群的環結構：
、
、
及
，其中s3為與雙環結構共價連接之位點且s4為與氧原子共價連接之位點。
在一些實施例中，R
5及R
6共同形成選自由以下組成之群的環結構：
、
及
。
在一些實施例中，R
3為F或烷氧基。
在一些實施例中，R
3為F。
在一些實施例中，R
4係選自由H、F、C
1-C
6烷基及烷氧基組成之群。
在一些實施例中，R
4為H。
在一些實施例中，X
1、X
2、X
3及X
4獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為CH。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為N。
在一些實施例中，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，X
1為N，X
2為CH，X
3為CH且X
4為CH；X
1為CH，X
2為N，X
3為CH且X
4為CH；X
1為CH，X
2為CH，X
3為N且X
4為CH；X
1為CH，X
2為CH，X
3為CH且X
4為N；X
1為N，X
2為N，X
3為CH且X
4為CH；X
1為N，X
2為N，X
3為N且X
4為CH；或者X
1為N，X
2為N，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：H；C
1-C
6烯基；氰基；鹵烷氧基；鹵烷基；鹵素；視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；視情況經取代之C
3-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸；及視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，L不為直接鍵，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
。
在一些實施例中，L不為直接鍵，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，當L為直接鍵時，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，R
7為H、烷基或鹵烷基。
在一些實施例中，R
7為H。
在一些實施例中，
為
。
在一些實施例中，
為
。
在一些實施例中，E係選自由H、氟、甲氧基及氰基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、
。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、
。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，R
8係選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群，且R
10係選自由H及烷基組成之群。
在一些實施例中，R
8係選自由
組成之群，且R
10係選自由H、甲基、乙基及異丙基組成之群。
在一些實施例中，R
8與R
10以及R
8及R
10所連接之N原子一起形成選自由以下組成之群的環結構：
在一些實施例中，L為直接鍵，R
8係選自由
組成之群，且R
10為H。
在一些實施例中，R
9係選自由
組成之群。
在一些實施例中，R
11係選自由H及C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，R
11係選自由H及甲基組成之群。
在一些實施例中，R
11與R
9及其分別連接之原子一起形成視情況經取代之環，其中取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、鹵烷基及環烷基組成之群。
在一些實施例中，R
11與R
9及其分別連接之原子一起形成視情況經取代之環，其中兩個出現之取代基與其所連接之原子一起形成4至6員環。
在一些實施例中，R
11與R
9及其分別連接之原子一起形成選自由以下組成之群的視情況經取代之環：
。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
式I-G、式I-H、式I-I、式I-J、式I-K、式I-L及式I-M之化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I-G表示之化合物：
式I-G
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-H表示之化合物：
式I-H
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-I表示之化合物：
式I-I
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-J表示之化合物：
式I-J
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-K表示之化合物：
式I-K
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-L表示之化合物：
式I-L
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-M表示之化合物：
式I-M
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群，或當與R
7及L與R
7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；
其限制條件為該化合物不為：
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基、視情況經取代之C
1-C
6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，視情況經取代之C
4-C
6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，視情況經取代之C
1-C
6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF
3、CHF
2、CH
2CF
3、CF
2CF
3, 、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2係選自由H及視情況經取代之C
1-C
6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
2係選自由H、
、
及
組成之群。
在一些實施例中，R
2為H。
在一些實施例中，R
3為F或烷氧基。
在一些實施例中，R
3為F。
在一些實施例中，R
4係選自由H、F、C
1-C
6烷基及烷氧基組成之群。
在一些實施例中，R
4為H。
在一些實施例中，X
1、X
2、X
3及X
4獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為CH。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為N。
在一些實施例中，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，R
7為H、烷基或鹵烷基。
在一些實施例中，R
7為H。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；視情況經取代之C
3-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；H；C
1-C
6烯基；氰基；鹵烷氧基；鹵烷基及鹵素。
在一些實施例中，當L為視情況經(E
11)
m取代之烷基時，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、
。
在一些實施例中，當L為視情況經(E
11)
m取代之烷基時，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基，
。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，當L為直接鍵時，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，R
7與L以及R
7及L所連接之N原子一起形成視情況經取代之環，其中取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、環烷基及鹵烷基組成之群。
在一些實施例中，R
7與L以及R
7及L所連接之N原子一起形成視情況經取代之環，其中兩個出現之取代基與其所連接之原子一起形成4至6員環。
在一些實施例中，R
7與L以及R
7及L所連接之N原子一起形成選自由
組成之群的環結構。
式I-N、式I-O、式I-P及式I-Q之化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I-N表示之化合物：
式I-N
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-O表示之化合物：
式I-O
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-P表示之化合物：
式I-P
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-Q表示之化合物：
式I-Q
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基、視情況經取代之C
1-C
6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，視情況經取代之C
4-C
6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，視情況經取代之C
1-C
6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF
3、CHF
2、CH
2CF
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2係選自由H及視情況經取代之C
1-C
6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
2係選自由H、
、
及
組成之群。
在一些實施例中，R
2為H。
在一些實施例中，R
3為F或烷氧基。
在一些實施例中，R
3為F。
在一些實施例中，R
4係選自由H、F、C
1-C
6烷基及烷氧基組成之群。
在一些實施例中，R
4為H。
在一些實施例中，X
1、X
2、X
3及X
4獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為CH。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為N。
在一些實施例中，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，X
1為N，X
2為CH，X
3為CH且X
4為CH；X
1為CH，X
2為N，X
3為CH且X
4為CH；X
1為CH，X
2為CH，X
3為N且X
4為CH；X
1為CH，X
2為CH，X
3為CH且X
4為N；X
1為N，X
2為N，X
3為CH且X
4為CH；X
1為N，X
2為N，X
3為N且X
4為CH；或者X
1為N，X
2為N，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
在一些實施例中，
為
。
在一些實施例中，
為
。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：視情況經取代之醯胺基，其中取代基在每次出現時獨立地選自由視情況經取代之C
1-C
6烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；H；氰基；鹵烷氧基；鹵烷基及鹵素。
在一些實施例中，E係選自由H、氟、甲氧基及氰基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由
組成之群。
式I-R、式I-S、式I-T及式I-U之化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I-R表示之化合物：
式I-R
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-S表示之化合物：
式I-S
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-T表示之化合物：
式I-T
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之醯胺基，其中取代基在每次出現時獨立地選自由視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基組成之群，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-U表示之化合物：
式I-U
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群；
E係選自由以下組成之群：H、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素，
視情況經取代之醯胺基，其中取代基在每次出現時獨立地選自由視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基組成之群，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及
m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基、視情況經取代之C
1-C
6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，視情況經取代之C
4-C
6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，視情況經取代之C
1-C
6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF
3、CHF
2、CH
2CF
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2係選自由H及視情況經取代之C
1-C
6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
2係選自由H、
、
及
組成之群。
在一些實施例中，R
2為H。
在一些實施例中，R
3為F或烷氧基。
在一些實施例中，R
3為F。
在一些實施例中，R
4係選自由H、F、C
1-C
6烷基及烷氧基組成之群。
在一些實施例中，R
4為H。
在一些實施例中，X
1、X
2、X
3及X
4獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為CH。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為N。
在一些實施例中，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，X
1為N，X
2為CH，X
3為CH且X
4為CH；X
1為CH，X
2為N，X
3為CH且X
4為CH；X
1為CH，X
2為CH，X
3為N且X
4為CH；X
1為CH，X
2為CH，X
3為CH且X
4為N；X
1為N，X
2為N，X
3為CH且X
4為CH；X
1為N，X
2為N，X
3為N且X
4為CH；或者X
1為N，X
2為N，X
3為CH且X
4為N。
在一些實施例中，L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，其中
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：視情況經取代之醯胺基，其中取代基在每次出現時獨立地選自由視情況經取代之C
1-C
6烷基、視情況經取代之C
3-C
6雜環基及視情況經取代之C
3-C
6環烷基組成之群，其中該視情況經取代之C
1-C
6烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，該視情況經取代之C
3-C
6雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基，該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；視情況經取代之C
3-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸；視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基、雜環基及H組成之群；氰基；烷氧基；鹵烷氧基；鹵烷基及鹵素。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、
。
在一些實施例中，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、
。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
式I-V、式I-W、式I-X及式I-Y之化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I-V表示之化合物：
式I-V
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及
n為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-W表示之化合物：
式I-W
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及
n為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-X表示之化合物：
式I-X
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及
n為0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-Y表示之化合物：
式I-Y
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
10係選自由H及烷基組成之群，或與R
8及R
8與R
10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及
n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基、視情況經取代之C
1-C
6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，視情況經取代之C
4-C
6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
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及
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF
3、CHF
2、CH
2CF
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2係選自由H及視情況經取代之C
1-C
6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
2係選自由H、
、
及
組成之群。
在一些實施例中，R
2為H。
在一些實施例中，R
3為F、H或烷氧基。
在一些實施例中，R
3為F。
在一些實施例中，R
4係選自由H、F、C
1-C
6烷基及烷氧基組成之群。
在一些實施例中，R
4為H。
在一些實施例中，X
1及X
2獨立地為CH或N。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為CH。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為N。
在一些實施例中，L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，R
8係選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群。
在一些實施例中，R
8係選自由C
1-C
6烷基、環烷基及雜環基組成之群。
在一些實施例中，R
10係選自由H及烷基組成之群。
在一些實施例中，R
10係選自由H及C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，R
8係選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群，且R
10係選自由H及烷基組成之群。
在一些實施例中，R
8係選自由以下組成之群：
，且R
10係選自由H、甲基、乙基及異丙基組成之群。
在一些實施例中，R
8與R
10以及R
8及R
10所連接之N原子一起形成選自由以下組成之群的環結構
。
在一些實施例中，L為直接鍵，R
8係選自由
組成之群，且R
10為H。
式I-Z、式I-AA、式I-AB及式I-AC之化合物
在一個實施例中，本文描述一種由式I-Z表示之化合物：
式I-Z
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基，
視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，
視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；及
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-AA表示之化合物：
式I-AA
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
X
3及X
4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X
3及X
4中不多於一者為N；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；及
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-AB表示之化合物：
式I-AB
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
X
1及X
2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群；
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；及
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為
。
在一個實施例中，本文描述一種由式I-AC表示之化合物：
式I-AC
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：
E
11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E
11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基；
R
2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群；
R
3係選自由H、F及烷氧基組成之群；
R
4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群；
R
5係選自由以下組成之群：
視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中
該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，及
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，
視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及
視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；
R
9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中
該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基，
該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及
該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基；
R
11係選自由H及烷基組成之群，或與R
9及R
9與R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；及
p為1、2或3，
其限制條件為該化合物不為：
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基、視情況經取代之C
1-C
6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基、胺、氰基、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，視情況經取代之C
4-C
6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C
1-C
6烷基、胺、鹵素、C
1-C
6鹵烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
1係選自由以下組成之群：H、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：視情況經取代之C
1-C
6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C
1-C
6烷基，該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基、烷氧基及鹵素組成之群，視情況經取代之C
1-C
6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；視情況經取代之C
1-C
6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF
3、CHF
2、CH
2CF
3、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
5係選自由以下組成之群：甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2係選自由H及視情況經取代之C
1-C
6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R
1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C
1-C
6烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，R
2係選自由H、
、
及
組成之群。
在一些實施例中，R
2為H。
在一些實施例中，R
1及R
2共同形成選自由以下組成之群的環結構：
、
、
及
。
在一些實施例中，R
2及R
5共同形成選自由以下組成之群的環結構：
、
、
及
，其中s3為與雙環結構共價連接之位點且s4為與氧原子共價連接之位點。
在一些實施例中，R
3為H、F或烷氧基。
在一些實施例中，R
3為F。
在一些實施例中，R
4係選自由H、F、C
1-C
6烷基及烷氧基組成之群。
在一些實施例中，R
4為H。
在一些實施例中，X
1及X
2獨立地為CH或N。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為CH。
在一些實施例中，X
1為CH且X
2為N。
在一些實施例中，L係選自由直接鍵及視情況經(E
11)
m取代之C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、C
1-C
6烷基、C
3-C
5環烷基及鹵素組成之群。
在一些實施例中，E
11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，R
9為C
1-C
6烷基。
在一些實施例中，R
9為烷基。
在一些實施例中，R
9係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，R
11係選自由H及烷基組成之群。
在一些實施例中，R
11係選自由H及C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，R
9為C
1-C
6烷基，且R
11係選自由H及C
1-C
6烷基組成之群。
在一些實施例中，R
9係選自由以下組成之群：
，且R
11係選自由H及甲基組成之群。
在一些實施例中，R
11與R
9以及R
9及R
11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之環結構，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基。
在一些實施例中，R
11與R
9以及R
9及R
11分別連接之原子一起形成選自由以下組成之群的視情況經取代之環結構：
。
在一個實施例中，本文描述選自以下之化合物：
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體。
組合療法
在一個實施例中，本文所述係關於涉及本發明化合物及一或多種治療劑之組合療法。本文所述之組合療法可以自己使用，或進一步與一或多種額外治療劑（例如，以下所述之一或多種額外治療劑）組合。例如，本發明化合物可與癌症靶向治療劑、癌症靶向生物製劑、免疫檢查點抑制劑或化學治療劑一起投與。該等治療劑在組合療法中可與本文所述之另一治療劑一起投與或依序投與。
組合療法可藉由投與兩種或者更多種治療劑來達成，該兩種或者更多種治療劑中之各者係分開調配且投與。替代性地，可藉由在單一調配物中投與二或多種治療劑來實現組合療法。
組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12或14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。雖然在許多情況下，組合療法中所用的兩種或更多種藥劑需要同時存在於患者體內，但不必定如此。
組合療法亦可包括使用成分藥劑之不同定序進行之組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與一或多次。
在一些實施例中，額外治療劑可包括但不限於細胞毒性劑、順鉑(cisplatin)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、洛那法尼(lonafarib)、替吡法尼(tipifarnib)、4-((5-((4-(3-氯苯基)-3-側氧基哌
-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲腈鹽酸鹽、(R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-3-苯甲基-4-(噻吩-2-基磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并二氮呯-7-甲腈、西妥昔單抗(cetuximab)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2b、芳香酶組合、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雙(氯乙基)甲胺(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷醯胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、甲醯四氫葉酸(leucovirin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17α-乙炔雌二醇(17α-ethinyl estradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、普賴松(prednisone)、氟甲睪固酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲基睪固酮(methyltestosterone)、普賴蘇穠(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、17α-羥孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、氟他胺(flutamide)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、長春瑞賓(vinorelbine)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、貝伐單抗(bevacizumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、三氧化二砷、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、西妥昔單抗(cetuximab)、沙奧特帕(thioTEPA)、六甲蜜胺(altretamine)、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、地塞米松(dexamethasone)、比卡魯胺(bicalutamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)及戊柔比星(valrubicin)。
在一些實施例中，額外治療劑可包括但不限於AKT抑制劑、烷基化劑、全反式視網酸、抗雄激素、阿紮胞苷、BCL2抑制劑、BCL-XL抑制劑、BCR-ABL抑制劑、BTK抑制劑、BTK/LCK/LYN抑制劑、CDK1/2/4/6/7/9抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK9抑制劑、CBP/p300抑制劑、EGFR抑制劑、內皮素受體拮抗劑、RAF抑制劑、MEK (有絲分裂劑活化蛋白激酶)抑制劑、ERK抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、FLT3抑制劑、糖皮質素受體促效劑、HDM2抑制劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、IKKβ抑制劑、免疫調節藥物(IMiD)、巨大戟萜醇、ITK抑制劑、JAK1/JAK2/JAK3/TYK2抑制劑、MTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、雙重PI3激酶/MTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶C促效劑、SUV39H1抑制劑、TRAIL、VEGFR2抑制劑、Wnt/β-鏈蛋白信號傳導抑制劑、地西他濱及抗CD20單株抗體。
在一些實施例中，額外治療劑為選自由以下組成之群的免疫調節劑：CTLA4抑制劑，諸如但不限於伊匹單抗及曲美單抗；PD1抑制劑，諸如但不限於派姆單抗及納武單抗；PDL1抑制劑，諸如但不限於阿特珠單抗(以前的MPDL3280A)、德瓦魯單抗(以前的MEDI4736)、艾維路單抗(avelumab)、PDR001；4 1BB或4 1BB配位體抑制劑，諸如但不限於烏瑞魯單抗(urelumab)及PF-05082566；OX40配位體促效劑，諸如但不限於MEDI6469；GITR試劑，諸如但不限於TRX518；CD27抑制劑，諸如但不限於瓦里木單抗(varlilumab)；TNFRSF25或TL1A抑制劑；CD40促效劑，諸如但不限於CP-870893；HVEM或LIGHT或LTA或BTLA或CD160抑制劑；LAG3抑制劑，諸如但不限於BMS-986016；TIM3抑制劑；Siglecs抑制劑；ICOS或ICOS配位體促效劑；B7 H3抑制劑，諸如但不限於MGA271；B7 H4抑制劑；VISTA抑制劑；HHLA2或TMIGD2抑制劑；嗜乳脂蛋白抑制劑，包括BTNL2抑制劑；CD244或CD48抑制劑；TIGIT及PVR家族成員的抑制劑；KIR抑制劑，諸如但不限於立魯單抗(lirilumab)；ILT及LIR的抑制劑；NKG2D及NKG2A抑制劑，諸如但不限於IPH2201；MICA及MICB的抑制劑；CD244抑制劑；CSF1R抑制劑，諸如但不限於艾馬珠單抗(emactuzumab)、卡瑞利珠單抗(cabiralizumab)、吡昔替尼(pexidartinib)、ARRY382、BLZ945；IDO抑制劑，諸如但不限於INCB024360；沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、TGFβ抑制劑，諸如但不限於加尼西替尼(galunisertib)；腺苷或CD39或CD73抑制劑；CXCR4或CXCL12抑制劑，諸如但不限於尤洛庫單抗(ulocuplumab)及(3S,6S,9S,12R,17R,20S,23S,26S,29S,34aS)-N-((S)-1-胺基-5-胍基-1-側氧基戊烷-2-基)-26,29-雙(4-胺基丁基)-17-((S)-2-((S)-2-((S)-2-(4-氟苯甲醯胺)-5-胍基戊醯胺基)-5-胍基戊醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-6-(3-胍基丙基)-3,20-雙(4-羥基苄基)-1,4,7,10,18,21,24,27,30-壬側氧基-9,23-雙(3-脲基丙基)三水合氫-1H,16H-吡咯并[2,1-p][1,2]二硫雜[5,8,11,14,17,20,23,26,29]壬氮雜次環三十二烷基-12-甲醯胺BKT140；磷脂醯絲胺酸抑制劑，諸如但不限於巴維昔單抗(bavituximab)；SIRPA或CD47抑制劑，諸如但不限於CC-90002；VEGF抑制劑，諸如但不限於貝伐單抗；及神經纖毛蛋白抑制劑，諸如但不限於MNRP1685A。
在一些實施例中，額外治療劑為選自由包括但不限於以下之化學治療劑組成之群的化學治療劑：抗微管蛋白劑(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白結合粒子，諸如白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、艾日布林(eribulin)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼(vincristine))、長春瑞濱(vinorelbine)、DNA烷基化劑(包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide))、DNA嵌入劑(包括小紅莓(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及表柔比星(epirubicin))、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)及甲胺喋呤(methotrexate)。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下組成之群：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白結合粒子、艾日布林(eribulin)、多西他賽(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)）、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、LY2835219、LEE011、PD 0332991、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、艾德昔布(idelalisib)、喹雜替尼(quizartinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)、乙酸阿比特龍酯(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、普賴松(prednisone)、地塞米松(dexamethazone)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、拓樸替康(topotecan)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、貝林諾他(belinostat)、DZNep 5-氮雜-2'-去氧胞苷、硼替佐米(bortezomib)、卡非唑米(carfilzomib)、沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)及泊馬度胺(pomalidomide)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伊派利單抗(ipilimumab)、拉立珠單抗(labrolizumab)、尼沃單抗(nivolumab)）、MPDL3280A、貝伐單抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、阿多-曲妥珠單抗曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、放射線療法及西普魯塞T (sipuleucel T)。
在一些實施例中，該額外治療劑為選自以下組成之群的激酶抑制劑：埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、LY2835219、LEE011、PD 0332991、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、艾德昔布(idelalisib)及喹雜替尼(quizartinib)。
在一些實施例中，可與本文所提供之化合物組合投與之一或多種額外治療劑可為MAPK途徑抑制劑。此類MAPK途徑抑制劑包括例如MEK抑制劑、ERK抑制劑及Ras抑制劑。
例示性MEK抑制劑包括但不限於曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)及其醫藥學上可接受之鹽。例示性ERK抑制劑包括但不限於：包括但不限於優立替尼(ulixertinib)、SCH772984、LY3214996、拉伏替尼(ravoxertinib)、VX-11e、ASN-007、GDC-0994、MK-8353、ASTX-029、LTT462、KO-947及其醫藥學上可接受之鹽。例示性Ras抑制劑包括但不限於AMG-510、MRTX849、ARS-1620、ARS-3248、LY3499446及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，額外治療劑為抗PD1治療劑。可與本文所述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或者包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物組合投與之抗PD1治療劑的實例包括但不限於納武單抗、匹地利珠單抗(pidilizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、AMP-224、AMP-514及派姆單抗。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：免疫調節劑，包括但不限於抗PD-L1治療劑，包括阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559及艾維路單抗(avelumab)；抗TIM3治療劑，包括TSR-022及MBG453；抗LAG3治療劑，包括瑞拉單抗(relatlimab)、LAG525及TSR-033；CD40促效劑治療劑，包括SGN-40、CP-870,893及RO7009789；抗CD47治療劑，包括Hu5F9-G4；抗CD20治療劑；抗CD38治療劑；及其他免疫調節治療劑，包括沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、普賴松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)。在一些實施例中，額外治療劑為艾維路單抗(avelumab)。
在一些實施例中，額外治療劑為選自由以下組成之群的化學治療劑：抗微管蛋白劑(例如太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液的太平洋紫杉醇蛋白質結合粒子、艾日布林、凱素(abraxane)、多西他賽、伊沙匹隆(ixabepilone)、塔昔特倫(taxiterem)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞賓(vinorelbine))；LHRH拮抗劑，包括但不限於亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)或組胺瑞林(histrelin)；抗雄激素劑，包括但不限於阿比特龍(abiraterone)、氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)及阿帕魯胺(apalutamide)；抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；DNA烷基化劑(包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)及替莫唑胺(temozolomide))；DNA嵌入劑(包括小紅莓(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及表柔比星(epirubicin))、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自由以下組成之群：靶向治療劑，包括激酶抑制劑埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatanib)、依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)、阿貝力布(abemaciclib)、LEE011、帕泊昔布(palbociclib)、克卓替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)、艾德昔布(idelalisib)、喹雜替尼(quizartinib)、阿瓦替尼(avapritinib)、BLU-667、BLU-263、Loxo 292、拉羅替尼(larotrectinib)及喹雜替尼(quizartinib)；抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；抗雄激素劑，包括但不限於乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；類固醇劑，包括但不限於普賴松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)；PARP抑制劑，包括但不限於訥拉帕尼(neraparib)、奧拉帕尼(olaparib)及蘆卡帕尼(rucaparib)；拓樸異構酶I抑制劑，包括但不限於伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及拓朴替康(topotecan)；拓樸異構酶II抑制劑，包括但不限於依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及米托蒽醌(mitoxantrone)；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，包括但不限於伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、丙戊酸及貝林諾他(belinostat)；DNA甲基化抑制劑，包括但不限於DZNep及5-氮雜-2'-去氧胞苷；蛋白酶體抑制劑，包括但不限於硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)、沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)；生物製劑，包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗(ado-trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)；疫苗，包括但不限於西普亮塞-T (sipuleucel-T)；及放射療法。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：TIE2免疫激酶抑制劑，包括瑞把替尼(rebastinib)或ARRY-614。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：TIE2免疫激酶抑制劑，包括瑞把替尼(rebastinib)或ARRY-614，以及抗PD1治療劑。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：抗血管生成劑，包括AMG386、貝伐單抗及阿柏西普；及抗體-藥物共軛物(ADC)，包括貝倫妥單抗維多汀、曲妥珠單抗恩他新；及含有有效負載之ADC，諸如喜樹鹼之衍生物、比咯苯并二氮三烯七環二聚體(pyrrolobenzodiazepine dimer (PBD))、吲哚啉并二氮三烯七環二聚體(indolinobenzodiazepine dimer (IGN))、DM1、DM4、MMAE或MMAF。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自包括戈舍瑞林(goserelin)及亮丙立德(leuprolide)之促黃體素釋放激素(LHRH)類似物。
在一些實施例中，該額外治療劑係選自以下組成之群：依維莫司(everolimus)、曲貝替定(trabectedin)、凱素(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、達塔尼布(dasatanib)、尼羅替尼(nilotinib)、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗(panitumumab)、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、萊皮吐(Lep-etu)、諾拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奧法屯納(of atumtunab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、胺甲硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、小紅莓(doxorubicin)、伊立替康(irinotecan)、脂質體小紅莓、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼(vincristine)、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱(capecitabine)、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]-L-麩胺酸二鈉鹽七水合物、喜樹鹼、PEG標記的伊立替康、他莫昔芬(tamoxifen)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、DES (己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、共軛雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基]-喹啉酮、凡塔藍尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6, Azgly 10]之乙酸鹽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸鹽[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)x，其中x=1至2.4]、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己酸羥基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、拉洛昔芬(raloxifene)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟魯他胺(flutanide)、尼魯米特(nilutamide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、愛必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古黴素A (trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺魯米特(aminoglutethimide)、安薩克林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟達拉賓(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、格列衛(gleevac)、羥脲(hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯胺(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他汀(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈脲菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、維甲酸(tretinoin)、長春地辛(vindesine)、13-順-視黃酸、苯丙胺酸氮芥(phenylalanine mustard)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雌氮芥(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、6-巰基嘌呤、脫氧柯福黴素(deoxycoformycin)、促鈣三醇(calcitriol)、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、拓朴替康(topotecan)、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、鯊癌靈(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺(squalamine)、內皮抑制素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管抑制素、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、碘西芬(idoxyfene)、螺內酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezimib)、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、小紅莓(doxorubicin)、多西他賽(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)、貝伐單抗(bevacizumab)(單株抗體)及愛必妥(erbitux)、不含十六醇聚氧乙烯醚的太平洋紫杉醇(cremophor-free paclitaxel)、埃博黴素B (epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、哌噴昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、坦羅莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅細胞生成素、顆粒球群落刺激因子、左侖膦酸鹽(zolendronate)、普賴松(prednisone)、西妥昔單抗(cetuximab)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、阿紮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬醯胺酶、來那度胺(lenalidomide)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氫皮質酮(hydrocortisone)、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反式維甲酸、酮康唑(ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥(nitrogen mustard)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、伊布谷單抗泰澤坦(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱(decitabine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、貝瑟羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、阿侖膦酸鹽(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢靈(cyclosporine)、脂質體道諾黴素(liposomal daunorubicin)、愛迪溫納-天冬醯胺酶(Edwina-asparaginase)、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、紅細胞生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)及阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、易普單抗(ipilumumab)、維羅非尼(vemurafenib)及其混合物。
在一些實施例中，該額外治療劑為HSP90抑制劑(例如AT13387)。在一些實施例中，該額外治療劑為環磷醯胺。在一些實施例中，該額外治療劑為AKT抑制劑(例如哌立福辛(perifosine))。在一些實施例中，該額外治療劑為BCR-ABL抑制劑(例如尼羅替尼)。在一些實施例中，該額外治療劑為mTOR抑制劑(例如RAD001)。在一些實施例中，該額外治療劑為FGFR抑制劑(例如厄達替尼(erdafitinib)、KO947或BGJ398)。在一些實施例中，該額外治療劑為抗PDL1治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑為Bcl2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))。在一些實施例中，該額外治療劑為自噬抑制劑(例如羥氯喹(hydroxychloroquine))。在一些實施例中，該額外治療劑為MET抑制劑。
醫藥組合物及套組
在一個實施例中，本文描述一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之本發明化合物。詳言之，本發明提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組合物。此等調配物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道或霧劑投與之調配物，但在任何給定情況下，最適合之投與形式將視所治療病況之程度及嚴重程度而定且視所使用特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示之組合物可以單位劑量形式調配，且/或可經調配用於經口或皮下投與。
例示性醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，該形式含有作為活性組分之本發明化合物中之一或多者與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑的混合物。活性組分可例如與用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他合適使用形式之常用無毒、醫藥學上可接受之載劑混配。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病況產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，可將主要活性成分與例如習知製錠組分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)之醫藥載劑及例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本發明化合物或其無毒、醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質的時，意謂活性成分均勻分散在整個組合物中，以使得組合物可易於再分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)中，本發明組合物與諸如檸檬酸鈉或者磷酸二鈣之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或以下物質中之任一者混合：(1)填充劑或者增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者樹薯澱粉、海藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如乙醯醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由選擇地與一或多種附屬組分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製造。錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型可視情況進行刻痕或者製備有諸如醫藥調配技藝中熟知之腸溶包衣及其他包衣之包衣及外殼。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，液體劑型可含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及去水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
除本發明組合物以外，懸浮液亦可含有例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及去水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍以及其混合物之懸浮劑。
用於經直腸或經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，該栓劑可藉由將本發明組合物與包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸鹽之一或多種適合的非刺激性賦形劑或載劑混合來製備且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此將在體腔中融化且釋放活性劑。
用於經皮投與本發明組合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性成分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明組合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物之賦形劑。
除本發明組合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物之賦形劑。噴霧劑可另外含有諸如氯氟烴及揮發性未經取代烴(諸如丁烷及丙烷)之慣用推進劑。
本發明之醫藥組合物及化合物可替代地藉由霧劑投與。此係藉由製備含有該化合物之水性霧劑、脂質體製劑或固體粒子來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可使用音波噴霧器，此係因為其使藥劑向剪切力之暴露達至最少，該剪切力可能會導致含於本發明組合物中之化合物降解。通常，水性霧劑係藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tween類、Pluronic類或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；去水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。霧劑一般由等張溶液製備。
可適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，該等無菌散劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本文所提供之醫藥組合物中之合適水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
在一個實施例中，提供經腸醫藥調配物，其包括本發明化合物、腸溶材料及其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。腸溶材料係指實質上在胃酸性環境中不溶且在特定pH下主要可溶於腸道流體中之聚合物。小腸為胃與大腸之間之胃腸道(腸)之一部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH為約5.5，空腸之pH為約6.5且末端迴腸之pH為約7.5。
因此，腸溶材料為不可溶的，例如直至pH為約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或者約10.0為止。例示性腸溶材料包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)；苯偏三酸乙酸纖維素；丁二酸羥丙基甲基纖維素；丁二酸乙酸纖維素；六氫鄰苯二甲酸乙酸纖維素；鄰苯二甲酸丙酸纖維素；順丁烯二酸乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸丙酸纖維素；甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯醚與順丁烯二酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物；天然樹脂，諸如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal colophorium)；及若干市售腸溶分散系統(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上文材料中之各者之溶解度為已知的或者可易於活體外測定。前述材料為可能性材料清單，但受益於本發明之熟習此項技術者將認識到，其為不全面的且存在滿足本文所描述之目標之其他腸溶材料。
有利地，本文提供供例如需要治療癌症之消費者使用之套組。該等套組包括諸如上文所描述之劑型之合適劑型；及描述使用該劑型以介導、減少或者預防發炎之方法之說明書。說明書將引導消費者或者醫學人員根據熟習此項技術者已知之投與模式投與劑型。該等套組可有利地以單或者多套組單元形式封裝且出售。此類套組之實例為所謂之泡殼封裝。泡殼封裝在封裝行業中為人所熟知，且廣泛地用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)。泡殼封裝一般由用較佳透明塑膠材料箔覆蓋之相對剛性材料片材組成。在封裝過程期間，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或者膠囊之尺寸及形狀。接下來，將錠劑或者膠囊置放於凹槽中，且在與形成凹槽之方向相反之箔面處抵靠著塑膠箔密封相對剛性材料片材。結果，將錠劑或者膠囊密封於塑膠箔與片材之間之凹槽中。較佳地，片材強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置處在片材中形成開口來自泡殼封裝移除錠劑或膠囊。隨後，錠劑或膠囊可經由該開口來移除。
可能需要在套組上提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，藉此編號對應於方案中應攝取如此規定之錠劑或膠囊之天數。此類記憶輔助之另一實例為印刷於卡片上之行事曆，如下例如「第一週，星期一、星期二、… 等；第二週，星期一、星期二、… 等」。記憶輔助之其他變化形式為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。此外，日劑量之第一化合物可由一個錠劑或膠囊組成，而日劑量之第二化合物可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。
方法與用途
本文所述之化合物可充當KIT抑制劑，且因此可用於治療有需要之患者的疾病及病症，諸如癌症。例示性疾病包括但不限於胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、特發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。在一些實施例中，該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。在一些實施例中，該疾病為黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為KIT活化的黑色素瘤。在一些實施例中，KIT活化的黑色素瘤具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。在一些實施例中，黑色素瘤係選自由皮膚黑色素瘤及非皮膚黑色素瘤組成之群。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤係選自由以下組成之群：淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤及結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，非皮膚黑色素瘤係選自眼部黑色素瘤及黏膜黑色素瘤。
在一個實施例中，醫藥組合物之用途可用於製備用於治療選自由以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT驅動的胃腸道間質瘤、PDGFRA驅動的胃腸道間質瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、特發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。在一些實施例中，該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，該疾病為KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)。在一些實施例中，KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。在一些實施例中，該疾病為黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為KIT活化的黑色素瘤。在一些實施例中，KIT活化的黑色素瘤具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。在一些實施例中，黑色素瘤係選自由皮膚黑色素瘤及非皮膚黑色素瘤組成之群。在一些實施例中，皮膚黑色素瘤係選自由以下組成之群：淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤及結締組織增生性黑色素瘤。在一些實施例中，非皮膚黑色素瘤係選自眼部黑色素瘤及黏膜黑色素瘤。
本發明化合物可以提供最佳醫藥功效之劑量投與至需要此類治療之患者(動物及人類)。應瞭解，任何特定應用中需要使用之劑量將隨患者不同而變化，不僅隨所選擇之特定化合物或者組合物而變化，且亦隨投與途徑、所治療病況之性質、患者之年齡及病況、同時進行之藥物治療或者患者隨後所遵循之特殊膳食以及熟習此項技術者將認識到之其他因素而變化，其中適當劑量最終由主治醫師決定。對於治療上文所提及之臨床病況及疾病，本文所提供之化合物可以含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物之形式經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或者經直腸投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或者肌內注射或者輸注技術。
治療可按需要持續長時段或者短時段。組合物可依例如每天一至四次或者更多次之方案來投與。合適治療期可為例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或者無限期時間。治療期可在達成所需結果時終止。
實例
本文所描述之化合物可基於本文所含之教示及此項技藝中之合成程序的揭示內容，以多種方式製備。在下述合成方法之描述中，應理解，除非另外說明，否則所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均可選擇為該反應之標準條件。熟悉有機合成技藝者應瞭解，分子之各個部分上存在的官能基應與所提出之試劑及反應相容。與反應條件不相容之取代基對於熟悉此項技藝者顯而易見，且因此指明替代方法。實施例中的起始物質可市購或容易藉由標準方法自已知材料製備。
利用ChemDraw 10或12版(CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA)對中間物及例示化合物的結構命名。
隨附縮寫用於本發明中且具有隨附定義：「ADP」為二磷酸腺苷，「Aq」為水溶液，「ATP」為三磷酸腺苷，「Ar」為氬氣，「Boc」為碳酸三級丁酯，「BSA」為牛血清白蛋白，「BTFFH」為1-(氟(吡咯啶-1-基)亞甲基)吡咯啶-1-鎓六氟磷酸鹽(V)，「conc.」為濃縮的，「Cs
2CO
3」為碳酸銫，「CuCN」為氰化銅(I)，「CuI」為碘化銅(I)，「DBU」為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，「DCM」為二氯甲烷，「DIAD」為偶氮二甲酸二異丙酯，「DIEA」為
N,
N-二異丙基乙胺，「DMA」為
N,
N-二甲基乙醯胺，「DMAP」為4-(二甲胺基)吡啶，「DMF」為
N,
N-二甲基甲醯胺，「DMEM」為達爾伯克氏改良伊格爾培養基，「DMSO」為二甲亞碸，「DPPA」為二苯基磷醯基疊氮化物，「EDC」為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺，「ESI」為電噴霧電離，「Et
3N」為三乙胺，「Et
2O」為乙醚，「EtOAc」為乙酸乙酯，「EtOH」為乙醇，「GST」為麩胱甘肽S-轉移酶，「h」為小時，「HATU」為六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基釒尿，「H
2」為氫氣，「HCl」為鹽酸，「Hex」為己烷，「H
2SO
4」為硫酸，「HOBt」為羥基苯并三唑，「IC
50」為半最大抑制濃度，「K
2CO
3」為碳酸鉀，「KI」為碘化鉀，「K
3PO
4」為磷酸鉀，「LAH」為氫化鋰鋁，「LiOH」為氫氧化鋰，「mCPBA」為間氯過氧苯甲酸，「CH
3CN」為乙腈，「MeOH」為甲醇，「MgSO
4」為硫酸鎂，「MHz」為百萬赫，「min」為分鐘，「MS」為質譜，「MTBE」為間乙基三級丁基醚，「NADH」為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，「NaH」為氫化鈉，「NaHCO
3」為碳酸氫鈉，「NaOH」為氫氧化鈉，「NaOMe」為甲醇鈉，「Na
2SO
4」為硫酸鈉，「NH
4Cl」為氯化銨，「NH
4OH」為氫氧化銨，「NMR」為核磁共振，「OTs」為O-甲苯磺酸酯，「PBS」為磷酸鹽緩衝鹽水，「Pd」為鈀，「Pd-C」為鈀/碳，「Ph
3P」為三苯基膦，「prep-HPLC」為製備型高效液相層析，「PyAOP」為((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)三(吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(V)，「rt」為室溫，其亦稱為「環境溫度」，應理解為由在15-25℃範圍內之一系列正常實驗室溫度組成，「SFC」為超臨界流體層析，「SM」為起始物質，「T3P」為正丙烷磷酸酐，「TBAF」為氟化四丁銨，「TCFH」為氯-
N,
N,
N′,
N′-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽，「TEA」為三乙胺，「TFA」為三氟乙酸，「Tf
2O」為三氟甲磺酸酐，「THF」為四氫呋喃，「TrocCl」為氯甲酸2,2,2-三氯乙酯且「XtalFluor-E」為二乙胺基二氟鋶四氟硼酸鹽。
通用化學反應
本文所描述之例示性化合物可藉由下文流程中所例示之通用合成方法、中間物製備及隨附實例獲得。
合成流程 流程 1
流程1繪示喹唑啉中間物
1-8a及
1-8b之例示性製備。
1-1(2,6-二氟-4-羥基苯甲腈)在鹼(例如K
2CO
3、Cs
2CO
3或NaH)及極性非質子性溶劑(DMSO、DMF、THF或其類似物)存在下，在環境溫度與150℃之間的溫度下，用R
5-Br及R
5-OTs (市售或由熟習此項技術者合成)烷基化，得到醚
1-2。或者，化合物
1-1與醇(R
5-OH)在標準光延條件下(例如在Ph
3P及DIAD存在下進行)反應，得到醚
1-2。醚
1-2與NH
3水溶液反應，藉由芳族取代反應獲得苯胺
1-3。苯胺
1-3與DMF-DMA在高溫下反應形成甲脒
1-4。
1-4與苯胺/胺基吡啶
1-5(市售或由熟習此項技術者合成)在乙酸中在高溫下環化獲得喹唑啉
1-6。中間物
1-6與NaOMe在諸如THF之無水非質子性溶劑中在高溫下反應，得到
1-7。最後，
1-6及
1-7在諸如HCl及TFA之酸性條件下在諸如DCM之非質子性溶劑中去除boc保護基，分別形成
1-8a(R
3= F)及
1-8b(R
3= OMe)。
流程 2
流程2繪示喹唑啉中間物
2-5之例示性製備。化合物
1-3(參見流程1)與甲酸在諸如H
2SO
4之酸性條件下在高溫下環化，得到喹唑啉醇
2-1。喹唑啉醇
2-1與亞硫醯氯在催化劑DMF存在下反應，得到氯化物
2-2。氯化物
2-2與親核試劑
2-3在催化劑DMAP存在下，以及在鹼諸如NaH、Et
3N、Cs
2CO
3存在下，在極性溶劑諸如DMSO、DMF、DMA、DCM、THF中在0℃至高溫下進行芳族親核取代反應，得到
2-4。
2-4在氫化催化劑諸如鈀或鎳或者溫和的還原條件諸如鋅或鐵及NH
4Cl存在下進行硝基還原，得到相應的苯胺
2-5。
流程 3
流程3繪示喹唑啉中間物
3-6之例示性製備。
3-1(2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯)與R
6-OH (市售或由熟習此項技術者合成)在極性非質子性溶劑(DCM、DMSO、DMF、THF或其類似物)中在環境溫度與70℃之間的溫度下進行鹼促進之親核取代，得到醚
3-2，其可藉由SFC純化、結晶或層析純化。芳基溴
3-2在高溫下在極性溶劑諸如DMA、DMF或DMSO中用CuCN氰化，得到
3-3。
3-3在氫化催化劑諸如Pd或鎳或者溫和的還原條件諸如SnCl
2、鋅或鐵及NH
4Cl存在下進行硝基還原，得到相應的苯胺
3-4。以流程1中之類似方式，苯胺
3-4與DMF-DMA在高溫下反應形成甲脒
3-5。
3-5與苯胺/胺基吡啶
1-5(市售或由熟習此項技術者合成)在乙酸中在高溫下環化獲得boc-喹唑啉，其可在諸如HCl及TFA之酸性條件下在諸如DCM之非質子性溶劑中去除保護基，得到
3-6(R
2= OR
6)。
流程 4
流程4繪示喹唑啉中間物
4-3之例示性製備。以流程1中之類似方式，苯胺
4-1(市售或由熟習此項技術者合成)與DMF-DMA在高溫下反應形成甲脒
4-2。
4-2與苯胺/胺基吡啶
1-5(市售或由熟習此項技術者合成)在乙酸中在高溫下環化獲得boc-喹唑啉，其可在諸如HCl及TFA之酸性條件下在諸如DCM之非質子性溶劑中去除保護基，得到
4-3。
流程 5
流程5繪示中間物
5-3之例示性製備。
1-8a 、 1-8b及
2-5用氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(或氯甲酸異丙烯酯)在肖頓-鮑曼條件下(例如在NaHCO
3飽和水溶液及EtOAc之混合物中)活化，得到
5-1，其與胺NHR
7-L-E (市售或由熟習此項技術者合成)進一步反應，得到脲
5-2。或者，脲
5-2可藉由
1-8a 、 1-8b及
2-5與羧酸E-L-COOH (市售或由熟習此項技術者合成)在庫爾提斯重排(原位生成異氰酸酯)條件下(DPPA及鹼[Et
3N]在適合的溶劑諸如1,4-二
烷中在高溫下)反應來製備。最後，Pd-C在氫氣下催化
5-2去除保護基獲得中間物
5-3。
流程 6
流程6繪示中間物
6-2之例示性製備。醯胺
6-1可藉由
1-8a 、 1-8b及
2-5與酸E-L-COOH (市售或由熟習此項技術者合成)在偶合試劑諸如T3P、TCFH、HATU、EDC及XtalFluor-E存在下之醯胺偶合反應來製備。以與流程4類似之方式，Pd-C在氫氣下催化
6-1去除保護基獲得中間物
6-2。
流程 7
流程7繪示中間物
7-2之例示性製備。中間物
6-1a與胺NHR
8R
10(市售或由熟習此項技術者合成)在適合的溶劑諸如1,4-二
烷或THF中在高溫下反應，得到
7-1。或者，
6-1b與胺NR
8R
10H (市售或由熟習此項技術者合成)在偶合試劑諸如T3P、TCFH、HATU及EDC以及XtalFluor-E存在下進行醯胺偶合反應，得到
7-1。以與流程4類似之方式，Pd-C在氫氣下催化
7-1去除保護基獲得中間物
7-2。
流程 8
流程8繪示式
I化合物之例示性製備。
1-8a、
1-8b、
2-5、
3-6及
4-3用氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(或氯甲酸異丙烯酯)在肖頓-鮑曼條件下(例如在NaHCO
3飽和水溶液及EtOAc之混合物中)活化，得到
8-1，其與胺HNR
7-L-E或醇HO-L-E (市售或由熟習此項技術者合成)進一步反應，得到作為脲之式
I。或者，作為脲之式I可藉由
1-8a、
1-8b、
2-5、
3-6及
4-3與羧酸E-L-COOH (市售或由熟習此項技術者合成)在庫爾提斯重排(原位生成異氰酸酯)條件下(DPPA及鹼[Et
3N]在適合的溶劑諸如1,4-二
烷中在高溫下)反應來製備。作為醯胺之式I可藉由
1-8a、
1-8b、
2-5、
3-6及
4-3與酸E-L-COOH (市售或由熟習此項技術者合成)在偶合試劑諸如T3P、TCFH、HATU、EDC及XtalFluor-E存在下或者與醯基氯E-L-COCl (市售或由熟習此項技術者合成)在鹼諸如Et
3N及DIEA存在下之醯胺偶合反應來製備。
5-3、
6-2及
7-2用Tf
2O在鹼諸如Et
3N、DIEA、吡啶或DBU作為鹼存在下，在有機溶劑諸如CH
3CN、DCM或EtOAc中活化，得到中間物
8-2。
8-2之薗頭或赫克偶合反應後進行適當還原，得到C-C連接之式
I。或者，C-C連接之式
I可由
8-2與硼酸酯或硼酸在鈴木條件下製備，隨後視需要適當還原。在另一實施例中，
5-3、
6-2及
7-2用R
5-Br及R
5-OTs (市售或由熟習此項技術者合成)在鹼(例如K
2CO
3、Cs
2CO
3或NaH)及極性非質子性溶劑(DMSO、DMF、THF或其類似物)存在下在環境溫度與150℃之間的溫度下進行烷基化，得到式
I化合物(R
1= OR
5，R
2= H)。最後，含有酯官能基之式
I化合物可在鹼性條件諸如LiOH或NaOH下在水/THF或1,4-二
烷之混合物中水解，得到相應的酸。以與流程6類似之方式，作為酯之式I與胺NR
8R
10H (市售或由熟習此項技術者合成)在適合的溶劑諸如1,4-二
烷、THF中在高溫下反應，得到式
I(E = C(O)NR
8R
10)。或者，相應的酸與胺NR
8R
10H (市售或由熟習此項技術者合成)在偶合試劑諸如T3P、TCFH、HATU、EDC及XtalFluor-E存在下進行醯胺偶合反應，得到式
I(E = C(O)NR
8R
10)。
中間物製備 .
使用本文所描述之合成程序及方法及熟習此項技術者已知之方法製造隨附化合物：
通用方法 A ：用烷基鹵化物烷基化
中間物
A1：2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
用K
2CO
3(100 g, 724 mmol)處理2,6-二氟-4-羥基苯甲腈(50 g, 322 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(50 g, 360 mmol)於DMF (300 mL)中之懸浮液。將所得反應混合物在80℃下加熱5小時。將反應混合物用水(700 mL)稀釋，用二氯甲烷(3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗產物自己烷及MTBE再結晶，得到呈白色固體狀之2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(50 g, 73%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 6.38 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 214.0 (M+H
+)。
使用上文通用方法A，製備表A之以下中間物。
表 A.
通用方法 B ：用 NH
4OH
取代中間物
B1：2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| A2 | 89 | 7.37-7.47 (m, 5H), 7.19 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H)。 | 無資料 | ||
| A3 | 27 | 7.13 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H)。 | 268.9 | ||
| A4 | 55 | 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。 | 226.9 | ||
| A5 | 粗產物 | 8.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.34 (s, 3H) | 282.0 284.0 |
用氫氧化銨(100 mL, 856 mmol)處理2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(50 g, 235 mmol)於異丙醇(25 mL)中之懸浮液。將所得反應混合物在70℃下加熱10天。將反應混合物冷卻至室溫且攪拌。過濾結晶固體，用冷水洗滌，在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(45 g, 91%)。MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H
+)。
使用上文通用方法B，製備表B之以下中間物。
表 B.
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| B2 | A2 | 90 | 7.34-7.47 (m, 5H), 6.40 (br s, 2H), 6.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H)。 | 241.1 | |
| B3 | A3 | 72 | 6.36 (br s, 2H), 6.18 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.04 (t, J = 5.6 HZ, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (m, 4H)。 | 266.1 | |
| B4 | A4 | 66 | 6.37 (br s, 2H), 6.18 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.28 (s, 6H)。 | 224.0 |
中間物
B5：6-胺基-2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
用四丁基硫酸氫銨(0.07 g, 0.22 mmol)處理2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯(5.0 g, 22.5 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液。在室溫下添加2-甲氧基乙-1-醇(1.75 g, 22.5 mmol)，且隨後在相同溫度下逐滴添加1.0 M NaOH溶液(30 mL)。將此反應混合物在室溫下再攪拌3小時。在起始物質完全耗盡後，用水(100 mL)稀釋反應物質且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析(15至20% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之2-溴-3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-硝基苯(3.4 g, 55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.01 (dd,
J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
在室溫下用氰化銅(I) (2.1 g, 23.5 mmol)處理2-溴-3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-硝基苯(3.4 g, 11.5 mmol)於DMF (75 mL)中之攪拌溶液。將此懸浮液在130℃下再加熱2小時。在起始物質完全耗盡後，將反應物質冷卻至室溫且隨後緩慢地倒入冰水(~75 mL)中(在此添加過程中沈澱固體)。將固體過濾，用水洗滌，且在高真空下乾燥，獲得呈黃色固體狀之2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯甲腈(2.2 g, 80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
在室溫下用連二亞硫酸鈉(3.2 g, 18.5 mmol)處理2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯甲腈(2.2 g, 8.9 mmol)於水(30 mL)中之攪拌溶液。將此懸浮液在100℃下再加熱16小時。在起始物質耗盡後，用水(10 mL)稀釋反應物且用10% MeOH/DCM (2×)萃取水層。有機萃取物經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色固體狀之6-胺基-2-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(0.5 g, 25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ 7.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 211.1 (M+H
+)。
中間物
B6：4-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)嗎啉
用DMF (1-2滴)處理7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-醇(1.0 g, 3.1 mmol)於CHCl
3(25 mL)中之溶液。將乙二醯氯(過量)逐滴添加至溶液中。將混合物回流隔夜。將混合物減壓濃縮至乾燥。將殘餘物用CHCl
3(10 mL)處理且蒸發至乾燥。將殘餘物用DCM (25 mL)濕磨且過濾，得到呈灰白色固體狀之4-(3-((4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)丙基)嗎啉(1.0 g, 57%)。MS (ESI) m/z: 320.2 (M+H
+)。
通用方法 C ：甲脒形成及環化
中間物
C1：(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
將2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(13 g, 62 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(30 g, 250 mmol)之懸浮液在70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後濃縮溶液，得到無色黏性中間物。將殘餘物用(4-胺基苯基)胺基甲酸三級丁酯(13 g, 62 mmol)及乙酸(100 mL)處理。將所得反應混合物在70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用水(100 mL)處理且在室溫下攪拌。將固體過濾，用水洗滌，且在高真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(18.6 g, 70%)。MS (ESI) m/z: 429.2 (M+H
+)。
使用上文通用方法C，製備表C之以下中間物。
表 C.
通用方法 D ：用 NaOMe 取代
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| C2 | B2 | 78 | 9.31 (s, 1H), 8.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。 | 461.3 | |
| C3 | B1 | 89 | 無資料 | 430.2 | |
| C4 | B3 | 50 | 9.33 (s, 1H), 8.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H). 1.48 (s, 9H)。 | 484.0 | |
| C5 | B1 | 62 | 9.60 (s, 1H), 8.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。 | 447.3 | |
| C6 | B4 | 57 | 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.48 (s, 9H)。 | 442.3 | |
| C7 | B5 | 50 | 9.32 (s, 1H), 8.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 | 429.1 | |
| C8 | 44 | 9.60 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 1.49 (s, 9H)。 | 485.1 | ||
| C9 | 36 | 9.42 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。 | 397.3 | ||
| C10 | 粗產物 | 無資料 | 415.0 417.0 | ||
| C11 | C10 鈴木反應 還原 | 60 | 無資料 | 409.2 | |
| C12 | 50 | 9.31 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.54 (br m, 2H), 7.44 (br m, 2H), 7.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。 | 385.1 | ||
| C13 | 還原 | 77 | 8.94 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)。 | 311.2 | |
| C14 | 40 | 9.57 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。3H處於溶劑中 | 411.5 | ||
| C15 | 還原 | 50 | 無資料 | 330.2 |
中間物
D1：(4-((5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
在室溫下用NaOMe (25%於MeOH中, 5.0 mL, 23.4 mmol)處理(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(5.0 g, 11.7 mmol)於無水THF (100 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在50℃下加熱20小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後緩慢地倒入冰水(500 mL)中。將沈澱的固體過濾，用水徹底洗滌，且在高真空下乾燥。將固體在矽膠管柱層析(6-8% MeOH/DCM)上進一步純化，得到呈灰白色固體狀之(4-((5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(3.0 g, 58%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.67 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 441.1 (M+H
+)。
通用方法 E ： 去除保護基
中間物
E1：N1-(5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽
將(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(12.0 g, 28 mmol)於二
烷(24 mL)、含4.0 M HCl之1,4-二
烷(24 Ml, 96 mmol)中之懸浮液在室溫下攪拌6小時。添加MTBE且在室溫下攪拌溶液。將固體過濾，用MTBE及乙腈洗滌，得到呈灰色固體狀之N1-(5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽(9.4 g, 92%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.4 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.56 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.40-4.10 (br s, 3H), 3.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 329.2 (M+H
+)。
使用上文通用方法D及E，製備表D之以下中間物。
表 D.
通用方法 F ：用 TrocCl 活化胺
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| E2 | C2 | HCl鹽 | 98 | 10.6 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 5H), 5.36 (s, 2H)。 | 361.1 |
| E3 | D1 | HCl鹽 | 93 | 10.7 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。(NH2質子不可見) | 341.0 |
| E4 | C3 | HCl鹽 | 99 | 無資料 | 330.2 |
| E5 | C4 | HCl鹽 | 98 | 10.5 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 4.0 HZ, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 2H)。NH 2質子缺失 | 384.0 |
| E6 | C5 | HCl鹽 | 96 | 10.3 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.32 (s, 3H)。NH 2質子缺失 | 347.4 |
| E7 | C6 | HCl鹽 | 98 | 10.9 (br s, 1H), 10.4 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 13.6, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.85 (s, 6H)。NH 2質子缺失 | 342.3 |
| E8 | C7 | HCl鹽 | 98 | 10.9 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.39 (s, 3H)。NH 2質子缺失 | 329.3 |
| E9 | C8 | HCl鹽 | 99 | 10.2 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.34 (s, 6H)。). NH 2質子缺失 | 385.3 |
| E10 | C9 | HCl鹽 | 98 | 11.5 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz 1H), 8.33 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)。NH 2質子缺失 | 297.3 |
| E11 | C11 | HCl鹽 | 83 | 11.70 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H)。 | 309.2 |
| E12 | C12 | 95 | 10.50 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。NH 2缺失。 | 284.9 | |
| E13 | C14 | HCl鹽 | 95 | 11.64 (s, 1H), 8.85 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)。2H缺失 | 311.0 |
| E14 | C15 | 59 | 9.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.18 (br s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.71 (m, 2H)。3H處於溶劑中。 | 311.9 |
實例
F1：(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯
用TEA (4.0 g, 40 mmol)處理N1-(5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽(5.0 g, 14 mmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物且添加TrocCl (5.0 g, 24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且添加水(100 mL)。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。用MTBE (60 mL)處理殘餘物且過濾固體，得到呈淺綠色固體狀之(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(5.8 g, 84%)。MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H
+)及505.0。
使用上文通用方法F，製備表E之以下中間物。
表 E.
通用方法 G ：偶合反應
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| F2 | E4 | 粗產物 | 無資料 | 504.0 506.0 | |
| F3 | E5 | 61 | 10.12 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 4H)。 | 557.9 559.9 | |
| F4 | E6 | 82 | 10.4 (s, 1H), 8.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。 | 521.1 523.1 | |
| F5 | E7 | 20 | 10.1 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 6H)。 | 516.2 518.2 | |
| F6 | E9 | 37 | 10.5 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.32 (s, 6H)。 | 560.8 | |
| F7 | E3 | 25 | 10.1 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。 | 516.8 | |
| F8 | E12 | 31 | 10.45 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。 | 460.8 | |
| F9 | E10 | 35 | 11.3 (br s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H)。 | 471.1 | |
| F10 | E8 | 40 | 10.17 (s, 1H), 9.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。 | 505.0 | |
| F11 | E14 | 粗產物 | 無資料 | 486.0 |
實例
1 ：1-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)脲
用後續TEA (0.150 g, 0.0015 mol)處理(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(
F1, 0.30 g, 0.60 mmol)於CH
3CN (10 mL)中之懸浮液。添加4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽(0.10 g, 0.52 mmol)，且將反應混合物在60℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中。溶液經由矽膠墊過濾且用EtOAc (20 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且自CH
3CN中結晶，得到呈白色固體狀之1-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)脲(0.14 g, 46%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.19 (m, 2H), 1.62 (m, 2 H), 1.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 510.2 (M+H
+)。
通用方法 H ： 庫爾提斯反應
實例
2 ：1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲
用TEA (0.5 mL)處理5-氟-5-甲基己酸(0.25 g, 1.7 mmol)於1,4-二
烷(10 mL)中之懸浮液。將反應混合物在冰浴下冷卻至0℃，且在相同條件下添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.50 g, 1.8 mmol)。將反應混合物緩慢地升溫至室溫且隨後在室溫下攪拌30分鐘。添加N1-(5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽(
E1, 0.30 g, 0.82 mmol)，隨後添加TEA (0.5mL)且在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且形成沈澱物。濾出沈澱的固體且用乙腈洗滌。減壓濃縮濾液且分配於DCM (30 mL)與水(20 mL)之間。有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得深色殘餘物。將所得固體溶解於DCM (10 mL)中且經由矽膠墊過濾。用CH
3CN處理濾液且過濾固體，得到呈白色固體狀之1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲(0.14 g, 37%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.50 (s,1H), 8.40 (s,1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); 1.36 (s, 3 H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 460.2 (M+H
+)。
通用方法 I ： 用 HATU 形成醯胺
實例
3：N-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-4,4-二甲基戊醯胺
用HATU (0.25 g, 0.66 mmol)、DIEA (0.25 g, 1.9 mmol)及4,4-二甲基戊酸(0.10 g, 0.77 mmol)處理N1-(5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽(
E1, 0.20 g, 0.55 mmol)於CH
3CN (10 mL)中之懸浮液。將反應混合物在70℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且將所得固體過濾，用CH
3CN洗滌，得到呈白色固體狀之N-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-4,4-二甲基戊醯胺(0.15 g, 62%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 9.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.12 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.27 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 441.2 (M+H
+)。
通用方法 J ： 用醯氯形成醯胺
實例
G1：3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯
在室溫下用TEA (0.17 g, 1.6 mmol)處理N1-(5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽(
E1, 0.60 g, 1.6 mmol)於DCM (10 mL)中之懸浮液。將3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(0.60 g, 4.4 mmol)緩慢添加至反應混合物中，且將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且添加水。攪拌溶液且濾出固體，用水洗滌且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(0.48 g, 68%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.22 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。MS (ESI) m/z: 429.0 (M+H
+)。
使用上文通用方法G、H、I及J，製備表F之以下中間物。
表 F.
通用方法 K ：水解
| 實例編號 | SM | 產物 | 方法 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| G2 | E1 | J | 85 | 10.82 (s, 1H), 8.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。 | 415.2 | |
| G3 | E1 | I | 66 | 無資料 | 451.2 | |
| G4 | E1 | I | 58 | 10.35 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 4H)。 | 465.2 | |
| G5 | E1 | I | 50 | 9.93 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。 | 486.5 | |
| G6 | HCl鹽 | H及E | 90 | 無資料 | 340.2 | |
| G7 | E10 | J | 61 | 無資料 | 397.2 | |
| G8 | E14 | J | 50 | 10.50 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.26 (br s, 1H), 7.99 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。 | 411.9 |
中間物
H1：3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸
3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(
G1, 1.0 g, 2.3 mmol)、氫氧化鋰水合物(2.5 g, 60 mmol)於水(60 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌5小時，且隨後在室溫下攪拌2天。濾出所得固體，用水洗滌且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸(0.62 g, 64%)。MS (ESI) m/z: 415.2 (M+H
+)。
使用上文通用方法E及K，製備表G之以下中間物。
表 G.
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| H2 | G2 | 76 | 10.73 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。酸H缺失 | 415.2 | |
| H3 | G3 | 56 | 11.05 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。酸H缺失 | 451.2 | |
| H4 | G4 | 86 | 13.15 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.57-7.66 (m, 4H), 7.23 (dd, J= 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.30(m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.45 (s, 4H)。 | 441.2 | |
| H5 | G5 | HCl鹽 | 99 | 8.72 (s, 1H), 8.24 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。NH 2質子缺失 | 386.4 |
| H6 | G8 | 鋰鹽 | 60 | 無資料 | 398.0 |
製備1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲
| 實例編號 | SM | 產物 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| I1 | E2 | 通用方法H及 H 2,Pd-C | 65 | 10.9 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 402.3 |
製備中間物
J1：1-(4-((7-溴
啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟-3-甲基丁基)脲
用DIEA (0.32 g, 2.5 mmol)處理1-(4-胺基苯基)-3-(3-氟-3-甲基丁基)脲鹽酸鹽(
G6, 0.27 g, 0.99 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液。添加7-溴-4-氯
啉(0.20, 0.82 mmol)且隨後攪拌15分鐘。添加n-BuOH (2 mL)且隨後將反應混合物在90℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且隨後減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-15% (5% NH4OH/MeOH) /DCM)純化殘餘物，獲得1-(4-((7-溴
啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟-3-甲基丁基)脲(0.24 g, 64%)。MS (ESI) m/z: 116.0 (M+H
+) 448.0。
通用方法 L ：用 HATU 醯胺偶合
實例
4 ：N1-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-N3-新戊基丙二醯胺
用DIEA (0.10 g, 0.076 mmol)處理3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸(
H1, 0.10 g, 0.025 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。添加2,2-二甲基丙-1-胺(0.03 g, 0.033 mmol)及HATU (0.013 g, 0.033 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用水(1 mL)稀釋且攪拌以沈澱。濾出所得固體，用水洗滌，在高真空下乾燥。將固體用CH
3CN (3 mL)濕磨且在室溫下攪拌。濾出所得固體且在高真空烘箱下在80℃下乾燥，得到N1-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-N3-新戊基丙二醯胺(0.10 g, 80%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.14 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 484.2 (M+H
+)。
通用方法 M ： 在加熱下醯胺偶合
實例
5：N
1-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-N
3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)丙二醯胺
將3-((4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(
G1, 0.40 g, 0.93 mmol)、2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(0.25 g, 2.4 mol)於CH
3CN (6 mL)中之懸浮液在90℃下攪拌13小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後減壓濃縮溶液。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中，通過矽膠墊，用EtOAc (100 mL)及丙酮(100 mL)洗滌。來自丙酮之溶離份含有純化合物。減壓濃縮溶離份。殘餘物在CH
3CN中再結晶，得到呈淡黃色固體狀之N1-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-N3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)丙二醯胺(0.12 g, 24%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 10.12 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.09 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 500.2 (M+H
+)。
通用方法 N ： 用烷基溴化物烷基化
實例
6 ：1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-異丙氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲
在室溫下用Cs
2CO
3(0.49 g, 1.49 mmol)、KI (0.008 g, 0.05 mmol)及2-溴丙烷(0.12 g, 0.10 mmol)處理1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲(
I1, 0.20 g, 0.50 mmol)於CH
3CN (4 mL)中之攪拌溶液。將此懸浮液在90℃下再加熱16小時。用冰水(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用10% MeOH/DCM (3×)萃取溶液。有機萃取物經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠管柱層析(6-8% MeOH/DCM)上純化，得到呈灰白色固體狀之1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-異丙氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲(0.055 g, 25%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.79 (dt, J = 20.0, 7.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 444.3 (M+H
+)。
通用方法 O ： 用苯磺酸烷基酯烷基化
實例
7：(S)-1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲
在室溫下用Cs
2CO
3(0.6 g, 1.87 mmol)、KI (0.001 g, 0.062 mmol)及4-甲基苯磺酸(S)-2-甲氧基丙酯(0.23 g, 0.93 mmol)處理1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-羥基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲(
I1, 0.25 g, 0.62 mmol)於CH
3CN (4 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在90℃下再加熱16小時。用冰水(10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用10% MeOH/DCM (3×)萃取溶液。有機萃取物經無水Na
2SO
4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠管柱層析(6-8% MeOH/DCM)上純化，得到呈黃色固體狀之所需化合物(S)-1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((5-氟-7-(2-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)脲(0.021 g, 7%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ 8.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 3H處於溶劑中；MS (ESI) m/z: 474.4 (M+H
+)。
通用方法 P ：鈴木反應與還原
實例190
：1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((7-(3-甲氧基丙基)
啉-4-基)胺基)苯基)脲
用K
2CO
3(0.11 g, 0.79 mmol)處理(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.16 g, 0.79 mmol)及1-(4-((7-溴
啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟-3-甲基丁基)脲(
J1, 0.12 g, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷/水(3 mL, 2:1)中之混合物。將混合物用Ar脫氣且用PdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2加合物(11 mg, 0.013 mmol)處理。將混合物在80℃下加熱1小時，且隨後冷卻至室溫。將混合物用水(10 mL)稀釋且用10% MeOH/DCM (3×)萃取。有機相用鹽水(40 mL)洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物(E)-1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((7-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)
啉-4-基)胺基)苯基)脲。MS (ESI) m/z 438.2 (M+H
+)。
用10% Pd/C (33 mg)處理(E)-1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((7-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)
啉-4-基)胺基)苯基)脲(135 mg, 0.31 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液。將混合物在H
2氛圍(氣球)(沖洗3次)下攪拌且在室溫下攪拌8小時。將混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH (15 mL)充分沖洗。濃縮濾液且殘餘物藉由逆相管柱層析(20-60% CH
3CN/H
2O (0.1%甲酸))純化。合併之純溶離份用固體K
2CO
3中和。用10% MeOH/DCM (2×)萃取溶液且用鹽水洗滌有機層。有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-(3-氟-3-甲基丁基)-3-(4-((7-(3-甲氧基丙基)
啉-4-基)胺基)苯基)脲(0.013 g, 9%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d
6): δ9.05 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.29 (d, J = 21.6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 440.2 (M+H
+)。
使用上文通用方法L、M、N及O，製備表H之以下中間物。
表 H.
生物分析
| 實例編號 | SM | 產物 | 方法 | 產率(%) | 1H NMR (400或500 MHz, DMSO-d 6): δ | MS (m/z: M+H +) |
| 8 | E1 | H | 32 | 8.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.64 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H) 1.00 (s, 3H)。3H處於溶劑中 | 454.2 | |
| 9 | F1 | G | 24 | 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.07-3.11 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。 | 456.2 | |
| 10 | F1 | G | 18 | 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (m, 5H), 1.60 (m, 2H), 1.10 (s,6H)。 | 472.2 | |
| 11 | F1 | G | 12 | 8.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.64 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H) 1.00 (s, 3H)。3H處於溶劑中 | 442.2 | |
| 12 | E1 | H | 33 | 8.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 3H),3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.37 (m, 2H)。 | 456.2 | |
| 13 | F1 | G | 56 | 8.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.17 (m, 2H)。 | 470.2 | |
| 14 | F1 | G | 45 | 8.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.48 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)。 | 442.2 | |
| 15 | F1 | G | 51 | 8.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 3.70 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (br s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72 (t, J = 13.1 Hz, 3H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.30-1.66 (m, 1H)。 | 522.2 | |
| 16 | E1 | I | 34 | 9.87 (s, 1H), 8.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (s, 4H), 7.12 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)。 | 455.2 | |
| 17 | F1 | G | 5 | 8.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。 | 508.2 | |
| 18 | F1 | G | 58 | 8.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | 442.2 | |
| 19 | F1 | G | 24 | 8.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 16.9, 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.09 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.012 (m, 2H)。 | 440.2 | |
| 20 | F1 | G | 36 | 8.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 4H)。 | 454.2 | |
| 21 | F1 | G | 26 | 8.87 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.53-1.58 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 4H), 1.00-1.10 (m, 2H)。 | 468.2 | |
| 22 | F1 | G | 11 | 8.89 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.07 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (br m, 1H), 1.64 (q, J = 7.1 Hz, 2H)。 | 490.2 | |
| 23 | E1 | 庫爾提斯反應的副產物 | H | 2 | 9.99 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.4 Hz,1H), 8.45 (s,1H); 7.60 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.37 (s, 3 H), 1.33 (s, 3H)。 | 445.2 |
| 24 | F2 | G | 3 | 9.20 (s, 1H), 9.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)。 | 473.2 | |
| 25 | E4 | H | 30 | 9.08 (s,1H), 9.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 | 455.2 | |
| 26 | F1 | G | 26 | 8.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.30(s, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)。 | 467.2 | |
| 27 | F1 | G | 66 | 8.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.08 (dd, J = 13.5, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.17 (m, 1H)。 | 456.2 | |
| 28 | E1 | 庫爾提斯反應的副產物 | H | 2 | 9.96 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。 | 457.2 |
| 29 | F1 | G | 13 | 9.26 (s, 1H), 9.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (m, 2H),1.85 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.5 Hz, 6H)。 | 461.2 | |
| 30 | F1 | G | 22 | 8.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H)。 | 522.4 | |
| 31 | E1 | I (EDC+HOBT) | 51 | 9.91 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | 441.2 | |
| 32 | F1 | G | 14 | 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。 | 470.4 | |
| 33 | F1 | G | 6 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 3H), 1.44-1.54 (m, 2H)。 | 490.2 | |
| 34 | F1 | G | 24 | 8.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.18-1.23 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。 | 468.3 | |
| 35 | E1 | H | 12 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 2H), 1.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.92 (m, 2H)。 | 465.3 | |
| 36 | F1 | G | 27 | 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H)。 | 522.3 | |
| 37 | F3 | G | 46 | 8.86 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50 (br m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。 | 527.4 | |
| 38 | F1 | G | 64 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 1.16 (s, 9H)。 | 472.4 | |
| 39 | F3 | G | 21 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (br m, 4H), 3.31 (br m, 4H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.34 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 515.5 | |
| 40 | E1 | I | 48 | 9.91 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H),1.64 (m, 2H), 1.23 (qd, J = 12.0, 3.8 Hz, 2H)。 | 468.2 | |
| 41 | E1 | I | 61 | 9.94 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.28 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.80 (m, 3H), 1.27 (m, 2H)。 | 489.2 | |
| 42 | F1 | G | 8 | 8484.3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.42 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。 | ||
| 43 | E1 | H | 10 | 9.17 (s, 1H), 9.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.96 (br m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.92 (s, 9H)。 | 457.4 | |
| 44 | E1 | I | 57 | 10.47 (s, 1H), 9.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.33-1.49 (m, 4H), 0.85 (s, 9H)。 | 510.2 | |
| 45 | E1 | I (EDC+HOBT) | 60 | 9.91 (s, 1H), 8.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 14.0, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H), 1.32 (d, J = 21.2 Hz, 6H) | 459.4 | |
| 46 | F1 | G | 9 | 9.66 (s, 1H), 8.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 14.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22-4.30 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H)。 | 468.3 | |
| 47 | E1 | I | 63 | 9.69 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27-4.32 (m, 2H), 4.02 (d, J =16.4 Hz, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 | 457.2 | |
| 48 | E1 | I | 75 | 9.98 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.22- (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (s, 3H)。 | 469.2 | |
| 49 | E1 | I | 74 | 9.68 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.59-7.68 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 | 443.2 | |
| 50 | H4 | L | 72 | 9.35 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.66 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.91 (s, 9H)。 | 524.2 | |
| 51 | E1 | I | 46 | 10.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)。 | 498.2 | |
| 52 | F1 | G | 8 | 9.64 (s, 1H), 9.02 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 461.3 | |
| 53 | E1 | I | 55 | 11.02 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H)。在吡啶-d5中。 | 468.3 | |
| 54 | E1 | H | 19 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 4H), 2.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H)。 | 483.4 | |
| 55 | E1 | I | 36 | 9.70 (s, 1H), 8.76 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。在高溫下。 | 484.4 | |
| 56 | E1 | I | 64 | 9.61 (s, 1H), 8.89 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 4H), 1.19 (m, 2H)。 | 469.2 | |
| 57 | E1 | I | 62 | 9.47 (s, 1H), 8.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.27 (m, 2H)。 | 441.2 | |
| 58 | E1 | I | 63 | 9.63 (s, 1H), 8.89 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 4H), 7.07 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.6, 6.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.51 (m, 1H)。 | 471.2 | |
| 59 | E1 | I | 38 | 9.73 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (s, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.62 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)。 | 471.2 | |
| 60 | H3 | L | 5 | 10.81 (s, 1H), 9.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 0.89 (d, J = 11.1 Hz, 9H)。 | 520.2 | |
| 61 | E1 | H | 19 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.13 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H)。 | 484.4 | |
| 62 | E1 | I | 63 | 8.40 (s, 1H),7.64 (AB d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (AB d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.45 (m, 2H)在MeOD中。兩個NH缺失 | 482.2 | |
| 63 | E1 | I | 55 | 8.41 (s, 1H),7.64 (AB d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.61 (AB d, J = 9.6 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 10.8, 3.63 Hz, 2H) 3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.33 (m, 2H)在MeOD中。兩個NH缺失 | 469.4 | |
| 64 | E1 | H | 6 | 8.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 478.3 | |
| 65 | E6 | H | 11 | 8.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (br m, 2H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 20.0, 8.0 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 478.3 | |
| 66 | E1 | I | 39 | 9.70-9.90 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.03-4.30 (br m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.85-3.00 (br m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。在高溫下。 | 470.4 | |
| 67 | E1 | I | 27 | 9.72 (s, 1H), 8.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 4.66 (br m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.71-2.85 (br m, 3H), 2.57-2.63 (m, 4H), 0.96-1.20 (br m, 6H)。在高溫下。 | 484.4 | |
| 68 | E7 | H | 6 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.76 (br m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.79 (dt, J = 20, 7.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 473.5 | |
| 69 | E1 | I | 40 | 9.87 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.18 (m, 5H), 0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。 | 481.2 | |
| 70 | F4 | G | 21 | 9.40 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H)。 | 485.4 | |
| 71 | E1 | I | 42 | 10.47 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。在高溫下。 | 496.4 | |
| 72 | E1 | I | 34 | 9.18 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (br s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。在高溫下。 | 510.5 | |
| 73 | E1 | I | 34 | 9.87 (br s, 0.3H), 9.72 (br s, 0.7H), 8.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.12 (br m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.17-2.25 (br m, 2H), 2.06 (m, 1H), 0.94 (br d, J = 6.8 Hz, 6H)。在高溫下。 | 485.5 | |
| 74 | E1 | I (EDC+HOBT) | 27 | 10.12 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (m, 0.5H, 旋轉異構體1), 4.28 (m, 2H), 4.14 (m, 0.5H, 旋轉異構體2), 3.72 (m, 2H), 3.51 (s, 1H, 旋轉異構體1), 3.45 (s, 1H, 旋轉異構體2), 2.82 (s, 1.5H, 旋轉異構體1), 2.69 (s, 1.5H, 旋轉異構體2), 2.40-2.45 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 旋轉異構體1), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 旋轉異構體2)。1:1旋轉異構體 | 470.4 | |
| 75 | E1 | I | 14 | 10.72 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 20.0, 7.2 Hz, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.32 (d, J = 24.0 Hz, 6H)。 | 528.5 | |
| 76 | E1 | I | 31 | 9.99 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 | 470.5 | |
| 77 | G1 | M | 55 | 10.13 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.18 (m, 2H)。 | 468.2 | |
| 78 | G1 | M | 67 | δ 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.85 (ddd, J = 11.4, 4.5, 1.9 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.66 (dqt, J = 10.7, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 13.0, 4.1, 1.9 Hz, 2H), 1.17 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H)。 | 512.2 | |
| 79 | G1 | M | 16 | 10.12 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.04 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。 | 496.2 | |
| 80 | F5 | G | 8 | 9.33 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)。 | 480.5 | |
| 81 | E1 | I | 31 | 10.1 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 | 470.5 | |
| 82 | G1 | M | 79 | 10.12 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。 | 498.2 | |
| 83 | G1 | M | 82 | 10.12 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.14 (dt, J = 13.8, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H)。 | 485.2 | |
| 84 | G1 | M | 34 | 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.38 (m, 6H)。 | 527.2 | |
| 85 | G1 | M | 51 | 10.12 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.40 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 0.23 (t, J = 2.9 Hz, 2H)。 | 482.2 | |
| 86 | G1 | M | 36 | 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.84 (s, 6H)。 | 514.2 | |
| 87 | E1 | I | 9 | 9.95 (s, 1H), 8.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。2H處於溶劑中。 | 470.2 | |
| 88 | H1 | L | 97 | 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.06 (s, 6H)。 | 538.2 | |
| 89 | H1 | L | 100 | 10.12 (s, 1H), 9.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。 | 488.2 | |
| 90 | G1 | M | 95 | 10.09 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (dd, J = 7.0, 5.7 Hz, 2H), 2.39 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (ddd, J = 10.3, 7.6, 5.2 Hz, 2H), 1.66 (td, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H)。 | 482.2 | |
| 91 | G1 | M | 76 | 10.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.68 (m, 5H), 1.41 (m, 1H), 1.16 (m, 3H), 0.89 (m, 2H) | 510.2 | |
| 92 | G1 | M | 76 | 10.11 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.41 (m, 2H)。 | 482.2 | |
| 93 | G1 | M | 50 | 10.12 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (s, 2H)。 | 470.2 | |
| 94 | G1 | M | 59 | 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 0.64 (td, J = 6.9, 4.7 Hz, 2H), 0.43 (m, 2H)。 | 454.2 | |
| 95 | G1 | M | 66 | δ 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.21 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。 | 468.2 | |
| 96 | G1 | M | 86 | 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.86 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | 456.2 | |
| 97 | G1 | M | 77 | 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.22 (m, 5H)。 | 496.2 | |
| 98 | G1 | L | 71 | 10.11 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 1.17 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H)。 | 493.2 | |
| 99 | F1 | G | 67 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.12 (br m, 2H), 1.54-1.60 (m, 4H), 1.30 (s, 6H)。3H處於溶劑中 | 481.2 | |
| 100 | E1 | I | 26 | 10.1 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。3H處於溶劑中。 | 484.2 | |
| 101 | E1 | I | 9 | 10.1 (s, 1H), 8.99 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.11-3.22 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 3H), 1.50-1.56 (m, 1H)。3H處於溶劑中 | 498.1 | |
| 102 | E1 | I | 9 | 9.98 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.28 (br m, 2H), 3.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (br m, 2H), 2.05 (s, 2H), 0.98 (s, 9H)。3H處於溶劑中。 | 484.3 | |
| 103 | E1 | I | 8 | 9.95 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)。3H處於溶劑中。 | 470.2 | |
| 104 | E5 | H | 33 | 8.38 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97-7.20 (m, 2H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.41 (s, 6H)在MeOD中。3NH缺失 | 522.5 | |
| 105 | F1 | G | 19 | 8.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)；3H處於溶劑中。 | 485.4 | |
| 106 | E1 | H | 3 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.48-1.64 (m, 4H), 1.31 (d, J = 21.1 Hz, 6H)；3H處於溶劑中。 | 474.4 | |
| 107 | E1 | I | 5 | 10.1 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (br t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.10 (s, 6H)。3H處於溶劑中。 | 514.5 | |
| 108 | E1 | H | 29 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H)。 | 539.4 | |
| 109 | G1 | M | 6 | 10.1 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.93 (s, 3H)。3H處於溶劑中。 | 526.5 | |
| 110 | G1 | M | 10 | 10.1 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75-1.89 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.14 (m, 3H)。3H處於溶劑中。 | 512.4 | |
| 111 | G1 | M | 15 | 10.1 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73-1.89 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。3H處於溶劑中。 | 496.3 | |
| 112 | H1 | L | 97 | 10.09 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。 | 496.2 | |
| 113 | H1 | L | 95 | 10.11 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 21.7, 7.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)。 | 504.2 | |
| 114 | H1 | L | 80 | 10.08 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.99 (h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)。 | 510.2 | |
| 115 | H1 | L | 74 | 10.11 (s, 1H), 9.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 5H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H)。3H處於溶劑中 | 518.2 | |
| 116 | H1 | L | 72 | 10.08 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。 | 498.2 | |
| 117 | H1 | L | 65 | 10.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.49 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.23 (m, 2H)。 | 498.2 | |
| 118 | H1 | L | 71 | 10.09 (s, 1H), 8.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.07 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 2.21 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.82-2.04 (m, 6H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H)。 | 522.2 | |
| 119 | G1 | M | 9 | 10.11 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (br m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.32 (d, J = Hz, 6H)。3H處於溶劑中 | 502.3 | |
| 120 | I1 | N | 13 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.11 (br m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 19.6, 7.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J= 22.0 Hz, 6H)。 | 474.4 | |
| 121 | G1 | M | 13 | 10.10 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 3H), 1.48-1.56 (m, 1H)。3H處於溶劑中 | 498.3 | |
| 122 | F1 | G | 41 | 8.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)。3H處於溶劑中 | 482.4 | |
| 123 | I1 | N | 20 | 8.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 20.0, 7.6 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.35 (d, J = 22.0 Hz, 6H)。 | 500.4 | |
| 124 | H1 | L (XtalFluor-E) | 63 | 10.07 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。 | 470.2 | |
| 125 | G2 | M | 91 | 10.60 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。 | 484.2 | |
| 126 | G2 | M | 64 | 10.66 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H)。 | 470.2 | |
| 127 | H1 | L (XtalFluor-E) | 65 | 10.15 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。 | 496.2 | |
| 128 | H1 | L | 63 | 10.08 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.61 (m, 4H)。 | 496.2 | |
| 129 | H1 | L | 52 | 10.11 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (m, 2H)。 | 522.2 | |
| 130 | H1 | L | 63 | 10.09 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.52 (s, 6H)。 | 524.2 | |
| 131 | H1 | L | 57 | 10.08 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (m, 6H), 0.32 (m, 4H)。 | 496.2 | |
| 132 | G1 | M | 5 | 10.11 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 1.23 (s, 3H)。 | 498.4 | |
| 133 | F1 | G | 19 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (s, 3H)。 | 440.0 | |
| 134 | G2 | M | 22 | 10.64 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。 | 456.2 | |
| 135 | H1 | L | 81 | 10.08 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 6H)。3H處於溶劑中 | 508.2 | |
| 136 | H1 | L | 76 | 10.10 (s, 1H), 9.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。 | 510.2 | |
| 137 | H1 | L | 48 | 10.16 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.74 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。 | 538.2 | |
| 138 | I1 | N | 2 | 8.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 486.3 | |
| 139 | H1 | L | 58 | 10.17 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。 | 482.2 | |
| 140 | H1 | L | 62 | 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (q, J = 9.1 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 6H)。 | 496.2 | |
| 141 | H1 | L | 43 | 10.17 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H). 1.05 (s, 3H)。 | 496.2 | |
| 142 | H1 | L | 30 | 9.98 (s, 1H), 8.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 7.07 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 4H), 1.34 (s, 6H)。 | 510.2 | |
| 143 | H1 | L | 54 | 10.07 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (q, J = 9.0 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。 | 484.2 | |
| 144 | H1 | L | 50 | 10.12 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 1.53 (s, 3H)。 | 484.2 | |
| 145 | E5 | I (T3P) | 7 | 10.1 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。4H處於溶劑中 | 539.4 | |
| 146 | E1 | I | 25 | 10.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 0.5H), 4.21 (m, 2H), 4.04 (m, 0.5H), 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (m, 4.5H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H). 3H處於溶劑中，1:1旋轉異構體 | 484.2 | |
| 147 | I1 | N | 7 | 8.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J =7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 473.3 | |
| 148 | I1 | N | 26 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 487.3 | |
| 149 | I1 | O | 9 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 486.3 | |
| 150 | I1 | N | 8 | 8.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。4Ha處於溶劑中 | 499.3 | |
| 151 | I1 | O | 18 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 486.3 | |
| 152 | H1 | L | 64 | 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.96 (s, 6H)。 | 510.2 | |
| 153 | H1 | L | 43 | 10.18 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)。 | 536.2 | |
| 154 | H1 | L | 22 | 10.06 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 5H), 1.35 (s, 6H)。 | 512.2 | |
| 155 | I1 | O | 11 | 8.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 1.75 -1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 474.4 | |
| 156 | I1 | O | 5 | 8.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | 474.3 | |
| 157 | I1 | O | 12 | 8.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 1.75 -1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 474.4 | |
| 158 | I1 | N | 10 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.68 (br m, 4H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。6H處於溶劑中 | 513.4 | |
| 159 | I1 | O | 42 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.32 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 486.4 | |
| 160 | I1 | O | 4 | 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.29 (br m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.96-2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 472.3 | |
| 161 | I1 | O | 11 | 8.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 4H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 486.4 | |
| 162 | I1 | O | 14 | 8.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.66-1.88 (m, 4H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 486.4 | |
| 163 | H1 | L (BTFFH) | 23 | 10.09 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 | 498.2 | |
| 164 | H1 | L | 8 | 10.17 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.61 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)。 | 518.2 | |
| 165 | H1 | L (BTFFH) | 15 | 10.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)。 | 518.2 | |
| 166 | H1 | L | 61 | 10.05 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.30 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。(觀察到旋轉異構體)。3H處於溶劑中 | 510.2 | |
| 167 | H1 | L | 55 | 10.17 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 6H), (觀察到旋轉異構體)。3H處於溶劑中 | 482.2 | |
| 168 | H1 | L (PyAOP) | 7 | 10.11 (s, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.95 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。3H處於溶劑中 | 496.2 | |
| 169 | H1 | L (PyAOP) | 21 | 10.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 2H)。(觀察到旋轉異構體)。 | 536.2 | |
| 170 | H1 | L (PyAOP) | 73 | 10.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)。 | 550.2 | |
| 171 | H1 | L (PyAOP) | 71 | 10.18 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)。 | 550.2 | |
| 172 | I1 | N | 6 | 8.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 485.3 | |
| 173 | I1 | N | 5 | 8.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.35 (d, J = 22.0 Hz, 6H)。 | 485.3 | |
| 174 | I1 | N | 10 | 8.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.66-1.87 (m, 4H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。2H處於溶劑中 | 456.3 | |
| 175 | I1 | N | 10 | 8.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 458.3 | |
| 176 | E3 | I (T3P) | 15 | 10.10 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.40 (m, 2H)。3H處於溶劑中 | 494.3 | |
| 177 | E3 | I (T3P) | 24 | 10.05 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。3H處於溶劑中 | 482.4 | |
| 178 | H1 | L | 21 | 10.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.33 (s, 5H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) | 512.2 | |
| 179 | H1 | L | 5 | 10.15 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 3H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.2, 6H)。 | 512.2 | |
| 180 | I1 | N | 10 | 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.35 (d, J = 22.0 Hz, 6H)。 | 472.3 | |
| 181 | E3 | H | 7 | 9.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 472.3 | |
| 182 | E3 | H | 23 | 9.97 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。 | 479.2 | |
| 183 | E3 | I (T3P) | 16 | 10.08 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)。 | 480.3 | |
| 184 | E3 | I | 53 | 10.15 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.66- 7.57 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.4, 3.4 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 470.2 | |
| 185 | E3 | I | 42 | 10.15 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 10H), 3.33 (s, 3H)。 | 484.2 | |
| 186 | E3 | I | 69 | 10.19 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (p, J = 6.8 Hz, 2H)。 | 468.2 | |
| 187 | E3 | I | 58 | 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.57 (dq, J = 26.1, 5.9 Hz, 4H), 1.45 (p, J = 5.9 Hz, 2H)。 | 482.2 | |
| 188 | H1 | L (T3P) | 16 | 10.15 (s, 1H), 8.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 14.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 4H)。3H處於溶劑中 | 494.3 | |
| 189 | H1 | L (T3P) | 7 | 10.19 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.80-1.85 (m, 4H), 0.86 (s, 9H)。3H處於溶劑中 | 524.5 | |
| 191 | H1 | L (T3P) | 10 | 10.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.14 (m, 0.3H), 4.04 (m, 0.7H), 3.71 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 0.6H), 2.43-3.50 (m, 1.4H), 3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2.1H), 1.80-1.90 (m, 0.9H), 1.62-1.68 (m, 0.3H), 1.50-1.58 (m, 0.7H), 1.17 (d, J =6.4 Hz, 0.9H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 2.1H)。注意：旋轉異構體的比率為2:1。 | 482.3 | |
| 192 | E3 | I (T3P) | 5 | 10.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。 | 496.4 | |
| 193 | E11 | I | 30 | 10.19 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H, 隱藏在H2O峰下), 3.19 (s, 3H), 2.87 (d, 2H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 0.80 (s, 9H)。 | 464.2 | |
| 194 | H1 | L (BTFFH) | 20 | 10.16 (s, 1H), 9.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.33 (s, 5H), 3.13 (m, 1H), 1.25 (q, J = 7.2 Hz, 6H)。 | 512.2 | |
| 195 | I1 | N | 15 | 8.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 529.2 | |
| 196 | H1 | L (T3P) | 11 | 10.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.81-2.01 (m, 3H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。注意：旋轉異構體的比率為2:1。 | 482.3 | |
| 197 | H1 | L (T3P) | 13 | 10.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 13.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.81-2.00 (m, 3H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。注意：旋轉異構體的比率為2:1。 | 482.2 | |
| 198 | H1 | L (T3P) | 4 | 10.17 (s, 0.5H), 10.16 (s, 0.5H), 8.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 0.5H), 3.42-3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 0.5H), 3.02 (m, 0.5H), 2.83 (m, 0.5H), 2.26 (m, 0.5H), 2.19 (m, 0.5H), 2.04 (m, 0.5H), 1.95 (m, 0.5H), 1.54 (m, 0.5H), 1.42 (m, 0.5H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H)。注意：旋轉異構體的比率為1:1。 | 482.1 | |
| 199 | H1 | L (BTFFH) | 7 | 10.15 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.33 (brs, 6H)。 | 512.2 | |
| 200 | E8 | H | 23 | 8.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 460.1 | |
| 201 | E8 | I (T3P) | 9 | 10.12 (s, 1H), 9.04 (d, J = 13.2, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 10.0, Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.49-1.59 ( m, 2H), 1.34-1.45 (m, 2H)。 | 482.1 | |
| 202 | F8 | G | 16 | 8.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。 | 428.2 | |
| 203 | E12 | H | 12 | 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 416.2 | |
| 204 | E3 | I (T3P) | 15 | 10.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0, Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。 | 496.1 | |
| 205 | C13 | I | 31 | 10.21 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.35 ( m, 2H, 在H2O下), 2.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H)。 | 466.2 | |
| 206 | B6 | 取代 | 13 | 10.13 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 - 1.90 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 0.88 (s, 9H)。 | 565.3 | |
| 207 | E8 | I (T3P) | 5 | 10.11 (s, 1H), 9.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.13- 2.18 (m, 2H), 1.86- 1.92 (m, 2H), 1.59- 1.67 (m, 2H)。3H處於溶劑中 | 468.2 | |
| 208 | E8 | I (T3P) | 5 | 10.09 (s, 1H), 9.04 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67- 7.72 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 4.34 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。3H處於溶劑中 | 470.2 | |
| 209 | E10 | H | 2 | 9.37 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) 3.20 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 428.2 | |
| 210 | F9 | G | 10 | 9.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。 | 440.2 | |
| 211 | E12 | I (T3P) | 440.2 | 10.13 (s, 1H), 8.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4, Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。 | 23 | |
| 212 | H1 | L (PyAOP) | 49 | 10.16 (s, 1H), 8.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 13.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.44 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.2Hz, 6H)。 | 512.2 | |
| 213 | G7 | M | 62 | 10.11 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.94 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H)。 | 452.2 | |
| 214 | H1 | L (T3P) | 16 | 10.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.71-1.90 (m, 4H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。3H處於溶劑中。2H缺失 | 510.2 | |
| 215 | F10 | G | 40 | 8.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.63 (m, 2H ), 1.12 (s, 6H)。 | 472.2 | |
| 216 | F10 | G | 7 | 8.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。 | 467.2 | |
| 217 | F10 | I (T3P) | 10 | 10.14 (s, 1H), 9.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。 | 184.3 | |
| 218 | F9 | G | 6 | 9.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。 | 435.2 | |
| 219 | E12 | H | 7 | 8.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.33 (s, 6H)。 | 423.2 | |
| 220 | E13 | H | 14 | 10.17 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 (br m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.29 (br m, 2H), 3.73 (br m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (br m, 2H), 1.77-1.81 (br m, 2H), 1.34 (br d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 442.2 | |
| 221 | E13 | I (T3P) | 9 | 10.11 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 24 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。 | 466.3 | |
| 222 | E9 | H | 5 | 9.49 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.27 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.34 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。 | 516.3 | |
| 223 | A5 | P | 26 | 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 5.4, 3.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.87 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.80 (s, 9H)。 | 465.2 | |
| 224 | I1 | N及用LiOH水解 | 15 | 13.30 (s, 1H), 8.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.34 (d, J = 21.6 Hz, 6H) | 460.1 | |
| 225 | E13 | H | 11 | 9.54 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.41 (d, 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07-3.20 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.11 (s, 6H)。3H處於溶劑中 | 454.5 | |
| 226 | E14 | H | 11 | 10.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)。3H處於溶劑中。 | 450.3 | |
| 227 | E14 | H | 33 | 10.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 6H)。3H處於溶劑中。 | 443.2 | |
| 228 | F11 | G | 33 | 10.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。 | 455.2 | |
| 229 | H6 | L (T3P) | 22 | 10.28 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H)。2H在溶劑峰下 | 467.3 |
以下分析用於量測本發明化合物之效果。
uKIT 之生物化學分析
c-KIT激酶(SEQ. ID NO. 1或SEQ. ID NO. 2)之活性係使用連續監測ATP水解依賴性NADH氧化之偶合丙酮酸激酶/乳酸去氫酶分析以光譜方式測定(例如，Schindler等人. Science (2000) 289: 1938-1942)。在384孔盤(100 µL最終體積)中，使用含16 nM (Decode, SEQ ID No. 1)或4.36 nM (Signal Chem, SEQ. ID No. 2)、0.7 mg/mL PE4Y受質、1.5單位丙酮酸激酶、2.1單位乳酸去氫酶、1 mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28 mM NADH及1 mM ATP之分析緩衝液(100 mM Tris pH 7.5、15 mM MgCl
2、0.5 mM DTT、0.1%辛基葡糖苷、0.002% (w/v) BSA及0.002% Triton X-100)進行分析。藉由添加經連續稀釋之測試化合物(最終分析濃度為1% DMSO)來量測KIT之抑制。在30℃下在多模微量盤讀取器(BioTek)上連續監測在340 nm處之吸收減少達6小時。使用2-3 h時段計算反應速率。使用對照(亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)將化合物之各濃度下之反應速率轉換成抑制百分比，且使用Prism (GraphPad軟體)中之軟體常式計算IC
50值。
c-KIT蛋白序列(具有N端GST融合之殘基T544-V976)
SEQ ID No. 1
MEHHHHHHHHEYMPMEMAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
c-KIT蛋白序列(具有N端GST標籤及凝血酶位點之殘基544-末端)
SEQ ID No. 2
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRGSTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIANLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
表 I. 表 H 中所示之例示性化合物對 uKIT 激酶之生物化學活性的抑制。
對於表I，「+」係指IC
50小於或等於10 nM；「++」係指IC
50大於10 nM且小於或等於100 nM；「+++」係指IC
50大於100 nM且小於或等於1000 nM；且「++++」係指IC
50大於1000 nM。
Ba/F3 KIT 突變細胞株轉導及擴增 選殖及載體封裝
| 實例(化合物)編號 | uKIT IC 50 |
| 1 | + |
| 2 | + |
| 3 | ++ |
| 4 | ++ |
| 5 | ++ |
| 6 | + |
| 7 | + |
| 8 | + |
| 9 | + |
| 10 | + |
| 11 | ++ |
| 12 | ++ |
| 13 | ++ |
| 14 | ++ |
| 15 | + |
| 16 | + |
| 17 | + |
| 18 | + |
| 19 | + |
| 20 | + |
| 21 | + |
| 22 | + |
| 23 | +++ |
| 24 | +++ |
| 25 | +++ |
| 26 | + |
| 27 | +++ |
| 28 | ++ |
| 29 | +++ |
| 30 | + |
| 31 | + |
| 32 | + |
| 33 | ++ |
| 34 | + |
| 35 | + |
| 36 | + |
| 37 | ++ |
| 38 | ++ |
| 39 | + |
| 40 | ++++ |
| 41 | + |
| 42 | + |
| 43 | ++ |
| 44 | ++ |
| 45 | + |
| 46 | + |
| 47 | + |
| 48 | +++ |
| 49 | + |
| 50 | +++ |
| 51 | ++ |
| 52 | ++ |
| 53 | ++++ |
| 54 | ++ |
| 55 | +++ |
| 56 | + |
| 57 | +++ |
| 58 | ++ |
| 59 | ++ |
| 60 | ++ |
| 61 | ++ |
| 62 | ++++ |
| 63 | ++ |
| 64 | ++ |
| 65 | + |
| 66 | ++ |
| 67 | ++ |
| 68 | + |
| 69 | + |
| 70 | ++++ |
| 71 | ++ |
| 72 | ++++ |
| 73 | ++ |
| 74 | ++ |
| 75 | ++ |
| 76 | ++ |
| 77 | ++ |
| 78 | +++ |
| 79 | ++ |
| 80 | ++++ |
| 81 | ++ |
| 82 | + |
| 83 | ++++ |
| 84 | ++++ |
| 85 | + |
| 86 | ++ |
| 87 | ++ |
| 88 | ++ |
| 89 | ++ |
| 90 | + |
| 91 | + |
| 92 | + |
| 93 | +++ |
| 94 | +++ |
| 95 | + |
| 96 | ++ |
| 97 | + |
| 98 | ++ |
| 99 | + |
| 100 | ++ |
| 101 | +++ |
| 102 | ++ |
| 103 | ++ |
| 104 | + |
| 105 | + |
| 106 | + |
| 107 | ++ |
| 108 | ++ |
| 109 | ++ |
| 110 | ++ |
| 111 | + |
| 112 | ++ |
| 113 | ++ |
| 114 | +++ |
| 115 | ++ |
| 116 | +++ |
| 117 | +++ |
| 118 | + |
| 119 | ++ |
| 120 | + |
| 121 | +++ |
| 122 | ++ |
| 123 | + |
| 124 | ++ |
| 125 | ++ |
| 126 | +++ |
| 127 | ++ |
| 128 | ++ |
| 129 | ++ |
| 130 | ++ |
| 131 | ++ |
| 132 | ++ |
| 133 | + |
| 134 | ++++ |
| 135 | + |
| 136 | ++ |
| 137 | ++ |
| 138 | + |
| 139 | ++ |
| 140 | ++ |
| 141 | ++ |
| 142 | ++ |
| 143 | ++ |
| 144 | +++ |
| 145 | ++ |
| 146 | +++ |
| 147 | ++ |
| 148 | ++ |
| 149 | + |
| 150 | + |
| 151 | + |
| 152 | ++ |
| 153 | ++ |
| 154 | ++ |
| 155 | + |
| 156 | + |
| 157 | ++ |
| 158 | + |
| 159 | + |
| 160 | + |
| 161 | + |
| 162 | + |
| 163 | +++ |
| 164 | ++ |
| 165 | ++ |
| 166 | ++ |
| 167 | ++ |
| 168 | ++ |
| 169 | ++ |
| 170 | ++ |
| 171 | ++ |
| 172 | ++ |
| 173 | + |
| 174 | + |
| 175 | + |
| 176 | ++ |
| 177 | ++ |
| 179 | +++ |
| 180 | ++++ |
| 181 | + |
| 182 | ++ |
| 183 | ++ |
| 184 | ++ |
| 185 | +++ |
| 186 | +++ |
| 187 | +++ |
| 188 | ++ |
| 189 | ++ |
| 190 | ++ |
| 191 | ++ |
| 192 | ++ |
| 193 | ++ |
| 195 | + |
| 196 | ++ |
| 197 | ++ |
| 198 | ++ |
| 199 | +++ |
| 200 | +++ |
| 201 | +++ |
| 202 | ++ |
| 203 | + |
| 204 | ++ |
| 205 | ++++ |
| 206 | +++ |
| 207 | +++ |
| 208 | ++++ |
| 209 | ++ |
| 210 | ++ |
| 211 | ++ |
| 213 | ++ |
| 214 | ++ |
| 215 | ++ |
| 216 | ++ |
| 217 | +++ |
| 219 | ++ |
| 220 | + |
| 221 | ++ |
| 222 | ++ |
| 223 | +++ |
| 224 | ++ |
| 225 | + |
| 226 | +++ |
| 227 | +++ |
| 228 | ++ |
| 229 | +++ |
將編碼各種初級及次級突變之數種不同的KIT cDNA選殖至pLV(Exp]-CMV＞(cDNA):IRES:puro載體中。此等載體由VectorBuilder構築及封裝。
在6孔盤中，在mIL-3 (10 ng/ml)及凝聚胺(7.5 µg/ml) (Vector Builder)存在下，用60 µl病毒懸浮液感染指數生長的Ba/F3細胞(1×10
6個細胞於1 ml培養基中)且培育16小時。16小時後，將細胞離心，且棄去病毒上清液。隨後將細胞再懸浮於新鮮培養基中，且使其再恢復一天。在感染後72小時之後，用具有mIL-3之完全培養基接種細胞，且向培養基中添加1 µg/ml嘌呤黴素以進行選擇。48小時後，無病毒感染之細胞死亡，而經成功轉導之細胞被收集且更換為具有5 ng/ml IL-3之新鮮培養基。一週或兩週後，隨著mIL3之逐漸退出，在不存在mIL3之情況下可繼續增殖之細胞呈指數擴增且經冷凍以儲備。
Ba/F3 突變型 KIT 細胞增殖分析
將測試化合物的連續稀釋液分配於384孔黑色透明底培養盤(Corning, Corning, NY)中。在50 µL完全生長培養基中，每孔添加六百二十五個細胞。培養盤在37℃、5% CO
2、95%濕度下培育68小時。培育期結束時，向各孔中添加10 µL刃天青(resazurin) (Sigma, St. Louis, MO)於PBS中的440 µM溶液且在37℃、5% CO
2、95%濕度下再培育5小時。在使用540 nM激發及600 nM發射的Synergy2讀取器(Biotek, Winooski VT)上讀盤。使用Prism軟體(Graphpad, San Diego, CA)分析資料以計算IC
50值。
GIST 430 細胞增殖分析
將測試化合物的連續稀釋液分配於96孔黑色透明底培養盤(Corning, Corning, NY)中。在200 µL完全生長培養基中，每孔添加五千個細胞。培養盤在37℃、5% CO
2、95%濕度下培育115小時。培育期結束時，向各孔中添加40 µL刃天青(Sigma, St. Louis, MO)於PBS中的440 µM溶液且在37℃、5% CO
2、95%濕度下再培育5小時。在使用540 nM激發及600 nM發射的Synergy2讀取器(Biotek, Winooski VT)上讀盤。使用Prism軟體(Graphpad, San Diego, CA)分析資料以計算IC
50值。
表 J. 例示性化合物 ( 「實例編號」 ) 對 GIST430 及 BaF3 突變體之細胞增殖的抑制。
| 實例 編號 | GIST430 IC 50 | exon11del-V654A IC 50 | exon11del-Y823D IC 50 | AYdup IC 50 | AYdup-V654A IC 50 | AYdup-D816G IC 50 |
| 1 | + | |||||
| 2 | ++ | ++ | +++ | + | ++ | ++ |
| 3 | +++ | |||||
| 4 | + | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 5 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 6 | ++ | + | +++ | +++ | ||
| 7 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 8 | ++ | ++ | +++ | + | ++ | ++ |
| 9 | + | + | ++ | + | + | + |
| 10 | + | + | ++ | + | ++ | + |
| 11 | +++ | |||||
| 12 | +++ | |||||
| 13 | ++ | |||||
| 14 | +++ | |||||
| 15 | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | |
| 16 | + | + | ++ | ++ | + | |
| 17 | + | |||||
| 18 | ++ | + | ++ | + | + | + |
| 19 | ++ | ++ | +++ | + | + | + |
| 20 | ++ | + | ++ | + | + | |
| 21 | + | |||||
| 22 | + | |||||
| 23 | +++ | |||||
| 24 | +++ | |||||
| 25 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 26 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | + |
| 27 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 28 | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | |
| 29 | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | |
| 30 | + | ++ | ++ | ++ | + | |
| 31 | ++ | ++ | +++ | ++ | ++ | + |
| 32 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | + |
| 33 | ++ | +++ | +++ | ++ | ++ | |
| 34 | ++ | + | ++ | ++ | + | |
| 35 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 36 | ++ | + | +++ | ++ | ++ | |
| 37 | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 38 | + | + | + | + | ++ | + |
| 39 | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 40 | ++++ | ++++ | ||||
| 41 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 42 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 43 | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | |
| 44 | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ |
| 45 | + | ++ | +++ | + | ++ | ++ |
| 46 | ++ | ++ | +++ | + | +++ | ++ |
| 47 | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 48 | +++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ |
| 49 | ++ | ++ | +++ | + | +++ | ++ |
| 50 | +++ | ++++ | ++++ | +++ | +++ | ++++ |
| 51 | + | ++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 52 | ++ | ++ | +++ | + | +++ | ++ |
| 53 | +++ | ++++ | +++ | ++++ | ++++ | |
| 54 | ++ | +++ | +++ | ++ | +++ | +++ |
| 55 | +++ | ++ | +++ | +++ | ||
| 56 | + | ++ | ++ | ++ | ||
| 57 | ++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 58 | ++ | +++ | ++++ | +++ | ||
| 59 | ++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 60 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 61 | + | + | ++ | + | ++ | + |
| 62 | ++++ | +++ | +++ | |||
| 63 | ++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 64 | ++ | ++ | +++ | +++ | ||
| 65 | ++ | + | +++ | ++ | ||
| 66 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 67 | +++ | ++ | ++ | +++ | ||
| 68 | + | + | +++ | ++ | ||
| 69 | + | ++ | ++ | ++ | ++ | + |
| 70 | ++++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 71 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 72 | +++ | +++ | ++++ | |||
| 73 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 74 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 75 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 76 | + | + | +++ | ++ | ||
| 77 | ++ | + | +++ | ++ | ||
| 78 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 79 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 80 | ++++ | |||||
| 81 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 82 | ++ | + | +++ | ++ | ||
| 83 | ++++ | ++++ | ||||
| 84 | ++++ | +++ | ||||
| 85 | + | + | +++ | ++ | ||
| 86 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 87 | +++ | +++ | ||||
| 88 | + | + | ++ | + | ++ | + |
| 89 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 90 | ++ | + | +++ | ++++ | ||
| 91 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 92 | + | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 93 | ++++ | +++ | ++++ | |||
| 94 | +++ | +++ | +++ | |||
| 95 | + | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 96 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 97 | + | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 98 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 99 | + | + | ++ | ++ | ||
| 100 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 101 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 102 | + | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 103 | + | ++ | +++ | ++ | ||
| 104 | + | + | + | + | ++ | + |
| 105 | + | + | +++ | ++ | ||
| 106 | + | + | ++ | ++ | ||
| 107 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 108 | + | + | ++ | + | ++ | + |
| 109 | ++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 110 | ++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 111 | + | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 112 | + | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 113 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 114 | +++ | +++ | ++++ | +++ | ||
| 115 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 116 | +++ | ++ | +++ | |||
| 117 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 118 | ++ | + | ++ | ++ | ||
| 119 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 120 | ++ | + | +++ | ++ | ||
| 121 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 122 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 123 | ++ | + | ++ | ++ | ||
| 124 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 125 | ++ | ++ | ++ | |||
| 126 | +++ | +++ | ++++ | +++ | ||
| 127 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 128 | ++ | + | +++ | ++ | ||
| 129 | ++ | + | ++++ | ++ | ||
| 130 | ++ | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 131 | ++ | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 132 | +++ | ++ | +++ | |||
| 133 | ++ | + | ++ | + | ||
| 134 | +++ | ++++ | ++++ | |||
| 135 | + | + | ++ | + | ||
| 136 | ++ | + | +++ | ++ | ||
| 137 | ++ | ++ | ++++ | ++ | ||
| 138 | ++ | + | +++ | + | ++ | ++ |
| 139 | ++ | + | ++++ | + | ++ | ++ |
| 140 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 141 | ++ | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 142 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 143 | + | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 144 | +++ | +++ | +++ | |||
| 145 | ++ | + | ++ | + | ++ | ++ |
| 146 | +++ | ++ | +++ | |||
| 147 | +++ | ++ | ++++ | +++ | ||
| 148 | +++ | ++ | +++ | |||
| 149 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 150 | ++ | ++ | +++ | + | ++ | ++ |
| 151 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 152 | ++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 153 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 154 | ++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 155 | +++ | ++ | +++ | ++ | ||
| 156 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 157 | +++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 158 | ++ | ++ | ++ | + | + | + |
| 159 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 160 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 161 | ++ | ++ | ++ | + | + | ++ |
| 162 | ++ | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| 163 | +++ | ++++ | +++ | +++ | ||
| 164 | ++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 165 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 166 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 167 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 168 | + | ++ | ++ | ++ | ||
| 169 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 170 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 171 | ++ | ++ | + | ++ | ||
| 172 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 173 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 174 | +++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 175 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 176 | ++ | +++ | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 177 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 179 | +++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 180 | ++++ | ++++ | +++ | ++++ | ||
| 181 | ++ | ++ | + | ++ | ||
| 182 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 183 | ++ | ++ | ++ | + | ||
| 184 | ++ | +++ | +++ | + | ||
| 185 | +++ | ++++ | ++++ | ++++ | ||
| 186 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ||
| 187 | +++ | ++++ | +++ | +++ | ||
| 188 | +++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 189 | +++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 190 | ++ | ++ | ++ | ++ | ||
| 191 | +++ | +++ | +++ | +++ | ||
| 192 | ++ | +++ | ++ | ++ | ||
| 193 | ||||||
| 195 | + | ++ | ++ | ++ | ||
| 196 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 197 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 198 | ++ | +++ | +++ | ++ | ||
| 199 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 200 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 201 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 202 | ++ | ++ | ++ | |||
| 203 | ++ | ++ | ++ | |||
| 204 | +++ | ++ | ++ | |||
| 205 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 206 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 207 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 208 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 209 | +++ | ++++ | ++++ | |||
| 210 | ++++ | ++++ | ++++ | |||
| 211 | ++ | ++ | ++ | |||
| 212 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 213 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 214 | ++ | ++ | ++ | |||
| 215 | +++ | +++ | +++ | |||
| 216 | +++ | +++ | +++ | |||
| 217 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 218 | ++++ | ++++ | +++ | |||
| 219 | ++ | ++ | ++ | |||
| 220 | +++ | ++ | +++ | |||
| 221 | +++ | +++ | ++ |
對於表J，「+」係指IC
50小於或等於10 nM；「++」係指IC
50大於10 nM且小於或等於100 nM；「+++」係指IC
50大於100 nM且小於或等於1000 nM；且「++++」係指IC
50大於1000 nM。
所有引用之參考文獻均以全文引用的方式明確併入本文中。
本發明之範疇不受意欲作為本發明態樣之說明的實例中所揭示的特定實施例限制，且功能上等效的任何實施例均落入本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所述之外，本發明之各種修改將為所屬領域技術人員顯而易見且欲落入所附申請專利範圍之範疇內。
等效物
儘管特定實施例已加以論述，但上述說明書為例示性且非限制性的。實施例之許多變化形式將為熟習此項技術者在審閱本說明書時顯而易知。所揭示內容之完整範疇以及其等效方案及本說明書以及該等變化形式之完整範疇應參照申請專利範圍來確定。
除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示組分數量、反應條件等之所有數字均應在所有情況下理解為由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所說明之數值參數為可視試圖獲得之所需特性而變化之近似值。
無
TW202345831A_111146337_SEQL.xml
Claims (92)
- 一種由式I表示之化合物： 式I 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； X 3及X 4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X 3及X 4中不多於一者為N； Q係選自由以下組成之群： 、 及 ，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當Q為 時，L與R 7以及L及R 7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或 Q-L-E合在一起係選自由 及 組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群； R 8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 10係選自由H及烷基組成之群，或與R 8及R 8與R 10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； R 9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 11係選自由H及烷基組成之群，或與R 9及R 9與R 11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基； m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；且 p為1、2或3； 其限制條件為該化合物不為： 。
- 一種由式I-A表示之化合物： 式I-A 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； Q係選自由以下組成之群： 、 及 ，其中s1為與環共價連接之位點；且s2為與L共價連接之位點； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當Q為 時，L與R 7以及L及R 7所連接之N原子一起形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群；或 Q-L-E合在一起係選自由 及 組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 1係選自由以下組成之群：H， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 10係選自由H及烷基組成之群，或與R 8及R 8與R 10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； R 11係選自由H及烷基組成之群，或與R 9及R 9與R 11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基； m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；且 p為1、2或3； 其限制條件為該化合物不為： 。
- 一種由式I-G表示之化合物： 式I-G 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； X 3及X 4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X 3及X 4中不多於一者為N； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當與R 7及L與R 7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-H表示之化合物： 式I-H 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； X 3及X 4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X 3及X 4中不多於一者為N； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當與R 7及L與R 7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-I表示之化合物： 式I-I 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當與R 7及L與R 7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-J表示之化合物： 式I-J 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當與R 7及L與R 7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸，及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-K表示之化合物： 式I-K 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當與R 7及L與R 7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-L表示之化合物： 式I-L 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群，或當與R 7及L與R 7所連接之N原子一起時形成環結構中具有4至10個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 7獨立地選自由H、烷基、鹵烷基或環烷基組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-O表示之化合物： 式I-O 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4； 其限制條件為該化合物不為： 。
- 一種由式I-Q表示之化合物： 式I-Q 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群； E係選自由以下組成之群：H、烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4， 其限制條件為該化合物不為： 。
- 一種由式I-T表示之化合物： 式I-T 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群； E係選自由以下組成之群： 視情況經取代之醯胺基，其中取代基在每次出現時獨立地選自由視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基組成之群，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基， 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群， H、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基及鹵素； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-U表示之化合物： 式I-U 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群； E係選自由以下組成之群： 視情況經取代之醯胺基，其中取代基在每次出現時獨立地選自由視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基組成之群，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基， 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基、雜環基組成之群， H、氰基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵烷基及鹵素； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及 m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-V表示之化合物： 式I-V 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； X 3及X 4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X 3及X 4中不多於一者為N； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基， 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之雜環基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由H、F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 10係選自由H及烷基組成之群，或與R 8及R 8與R 10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及 n為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-W表示之化合物： 式I-W 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； X 3及X 4各自獨立地為CH或N，其限制條件為X 3及X 4中不多於一者為N； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由H、F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由視情況經取代之烷基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 10係選自由H及烷基組成之群，或與R 8及R 8與R 10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及 n為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-X表示之化合物： 式I-X 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由H、F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群； 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 10係選自由H及烷基組成之群，或與R 8及R 8與R 10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及 n為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-Y表示之化合物： 式I-Y 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由H、F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群； 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 8係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 10係選自由H及烷基組成之群，或與R 8及R 8與R 10所連接之N原子一起形成環結構中具有4至8個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及側氧基；及 n為0、1、2、3或4。
- 一種由式I-AB表示之化合物： 式I-AB 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： X 1及X 2各自獨立地選自由N、CH及CF組成之群； E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由H、F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 11係選自由H及烷基組成之群，或與R 9及R 9與R 11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；及 p為1、2或3； 其限制條件為該化合物不為： 。
- 一種由式I-AC表示之化合物： 式I-AC 或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中： E 11在每次出現時獨立地選自由H、烷基及鹵素組成之群，或兩次出現之E 11在與其所連接之C原子一起時形成環結構中具有3至4個原子之視情況經取代之環烷基，其中視情況選用之取代基係選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基； R 2係選自由H及視情況經取代之烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 5一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群； R 3係選自由H、F及烷氧基組成之群； R 4係選自由H、F、烷基及烷氧基組成之群； R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基、側氧基及鹵素組成之群，及 視情況經取代之環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群； R 9係選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之環烷基，其中 該視情況經取代之烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、氰基、環烷基及雜環基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、側氧基及氰基，及 該視情況經取代之環烷基的取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基； R 11係選自由H及烷基組成之群，或與R 9及R 9與R 11分別連接之原子一起形成環結構中具有4至7個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況選用之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基及鹵烷氧基；及 p為1、2或3， 其限制條件為該化合物不為： 。
- 如請求項1或2之化合物，其中R 1係選自由以下組成之群：H、鹵烷基， 視情況經取代之C 1-C 6烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧酸、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基， 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基、胺、氰基、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基， 視情況經取代之C 4-C 6環烷基氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、胺、鹵素、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵烷氧基、羥基及側氧基，及 視情況經取代之C 1-C 6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷氧基、胺、鹵烷氧基及羥基組成之群。
- 如請求項1至3、5、6、13及19中任一項之化合物，其中R 1係選自由以下組成之群：H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至3、5、6、13、19及20中任一項之化合物，其中R 1係選自由以下組成之群：H、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項4、7至12及14至18中任一項之化合物，其中R 5係選自由以下組成之群： 視情況經取代之C 1-C 6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：烷氧基、乙醯胺基、胺、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、環烷基、視情況經取代之醯胺基及視情況經取代之雜環基，其中 該視情況經取代之醯胺基的取代基在每次出現時獨立地為C 1-C 6烷基，及 該視情況經取代之雜環基的取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基、烷氧基及鹵素組成之群， 視情況經取代之C 1-C 6雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群；及 視情況經取代之C 1-C 6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由烷基、烷氧基及鹵素組成之群。
- 如請求項4、7至12、14至18及22中任一項之化合物，其中R 5係選自由以下組成之群：甲基、乙基、CF 3、CHF 2、CH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項4、7至12、14至18、22及23中任一項之化合物，其中R 5係選自由以下組成之群：甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R 2係選自由H及視情況經取代之C 1-C 6烷氧基組成之群，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地為烷氧基、胺、雜環基，或當與R 1一起時形成環結構中具有5至6個原子之視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由C 1-C 6烷基及鹵素組成之群。
- 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R 2係選自由H、 、 及 組成之群。
- 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 2為H。
- 如請求項1至3、5、6及13之化合物，其中R 1及R 2共同形成選自由以下組成之群的環結構： 、 、 及 。
- 如請求項4、7至12及14至18中任一項之化合物，其中R 2及R 5共同形成選自由以下組成之群的環結構： 、 、 及 ，其中s3為與雙環結構共價連接之位點且s4為與氧原子共價連接之位點。
- 如請求項13至18中任一項之化合物，其中R 3為H、F或烷氧基。
- 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R 3為F。
- 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R 4係選自由H、F、C 1-C 6烷基及烷氧基組成之群。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R 4為H。
- 如請求項1至33中任一項之化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4獨立地為CH或N，其限制條件為X 3及X 4中不多於一者為N。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，其中X 1為CH且X 2為CH。
- 如請求項1至35中任一項之化合物，其中X 1為CH且X 2為N。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中X 3為CH且X 4為N。
- 如請求項1至8及13至31中任一項之化合物，其中L係選自由直接鍵及視情況經(E 11) m取代之C 1-C 6烷基組成之群。
- 如請求項1至12及19至38中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項38或39之化合物，其中E 11在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基及鹵素組成之群。
- 如請求項32至34中任一項之化合物，其中E 11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
- 如請求項1至12及19至41中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至12及19至42中任一項之化合物，其中E係選自由以下組成之群：H、C 1-C 6烯基、氰基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素， 視情況經取代之C 1-C 6烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之C 3-C 6環烷基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、胺、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基及氰基， 視情況經取代之雜環基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、烷氧基、醯胺、胺、醯基、烷氧基烷基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、氰基烷基及碸；及 視情況經取代之烷氧基，其中視情況經取代之取代基在每次出現時獨立地選自由環烷基及雜環基組成之群。
- 如請求項1至12及19至43中任一項之化合物，其中E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、 。
- 如請求項1至12及19至38中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至12或19至38中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至12、19至38、45及46中任一項之化合物，其中L為視情況經(E 11) m取代之烷基，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、 。
- 如請求項1至12、19至38、45及46中任一項之化合物，其中L為視情況經(E 11) m取代之烷基，E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三級丁氧基、三氟甲氧基、氰基、烯基、 。
- 如請求項1至12、19至38或45至48中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至12、19至38或45至49中任一項之化合物，其中當L為直接鍵時， 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至42或45至50中任一項之化合物，其中R 7為H、烷基或鹵烷基。
- 如請求項1至42或45至51中任一項之化合物，其中R 7為H。
- 如請求項1至2、9至10或19至38中任一項之化合物，其中 為 。
- 如請求項1至2、9至10、19至38或53中任一項之化合物，其中 為 。
- 如請求項1至2、9至10、19至38、53或54中任一項之化合物，其中E係選自由H、氟、甲氧基及氰基組成之群。
- 如請求項1至2、9至10、19至38或53至55中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至2、9至10、18至38或53至56中任一項之化合物，其中E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、 。
- 如請求項1至2、9至10、19至38或53至57中任一項之化合物，其中E係選自由以下組成之群：H、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、 。
- 如請求項1至2、9、10、19至38、45或46中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項1至2、13至16或56至59中任一項之化合物，其中 係選自由以下組成之群： 。
- 如請求項60之化合物，其中E 11在每次出現時獨立地選自由H、C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基及鹵素組成之群。
- 如請求項61之化合物，其中E 11在每次出現時獨立地選自由H、甲基及氟組成之群。
- 如請求項1、2、13至16、19至38或60中任一項之化合物，其中R 8係選自由烷基、環烷基及雜環基組成之群，且R 10係選自由H及烷基組成之群。
- 如請求項1、2、13至16、19至38、60或63中任一項之化合物，其中R 8係選自由以下組成之群： ，且R 10係選自由H、甲基、乙基及異丙基組成之群。
- 如請求項1、2、13至16、19至38、63或64中任一項之化合物，其中R 8與R 10以及R 8及R 10所連接之N原子一起形成選自由以下組成之群的環結構： 。
- 如請求項19至38中任一項之化合物，其中L為直接鍵，R 8係選自由 組成之群，且R 10為H。
- 一種化合物，其選自：
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至67中任一項之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種治療有需要之患者之疾病的方法，該疾病選自由以下組成之群：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT活化的胃腸道間質瘤、PDGFRa活化的胃腸道間質瘤(GIST)、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、特發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至67中任一項之化合物，或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，或者如請求項68之醫藥組合物。
- 如請求項69之方法，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如請求項70之方法，其中該疾病為KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如請求項71之方法，其中該KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。
- 如請求項69之方法，其中該疾病為PDGFRa活化的胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如請求項73之方法，其中該PDGFRa活化的胃腸道間質瘤(GIST)具有選自PDGFRA D842V之基線突變。
- 如請求項69之方法，其中該疾病為黑色素瘤。
- 如請求項75之方法，其中該黑色素瘤為KIT活化的黑色素瘤。
- 如請求項75之方法，其中該KIT活化的黑色素瘤具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。
- 如請求項75至77中任一項之方法，其中該黑色素瘤係選自由皮膚黑色素瘤及非皮膚黑色素瘤組成之群。
- 如請求項78之方法，其中該皮膚黑色素瘤係選自由以下組成之群：淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤及結締組織增生性黑色素瘤。
- 如請求項78之方法，其中該非皮膚黑色素瘤係選自眼部黑色素瘤及黏膜黑色素瘤。
- 一種如請求項68之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療選自由以下組成之群之疾病的藥物：胃腸道間質瘤(GIST)、缺乏NF-1的胃腸道間質瘤、缺乏琥珀酸去氫酶(SDH)的胃腸道間質瘤、KIT活化的胃腸道間質瘤、PDGFRa活化的胃腸道間質瘤(GIST)、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、精原細胞瘤或惡性胚細胞瘤之生殖細胞腫瘤、肥胖細胞增多症、肥胖細胞白血病、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、小兒神經膠質瘤、星形細胞瘤、肉瘤、惡性周圍神經鞘肉瘤、內膜肉瘤、嗜酸性球過多症、特發性嗜酸性球過多症、慢性嗜酸性球白血病、嗜酸性球增多症相關的急性骨髓性白血病、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤及非小細胞肺癌。
- 如請求項81之用途，其中該疾病為胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如請求項81之用途，其中該疾病為KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如請求項83之用途，其中該KIT活化的胃腸道間質瘤(GIST)具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。
- 如請求項81之用途，其中該疾病為PDGFRa活化的胃腸道間質瘤(GIST)。
- 如請求項85之用途，其中該PDGFRa活化的胃腸道間質瘤(GIST)具有選自PDGFRA D842V之基線突變。
- 如請求項81之用途，其中該疾病為黑色素瘤。
- 如請求項87之用途，其中該黑色素瘤為KIT活化的黑色素瘤。
- 如請求項88之用途，其中該KIT活化的黑色素瘤具有選自由以下組成之群的基線突變：KIT外顯子9突變、KIT外顯子11突變、KIT外顯子13突變、KIT外顯子17突變及KIT外顯子18突變。
- 如請求項87至89中任一項之用途，其中該黑色素瘤係選自由皮膚黑色素瘤及非皮膚黑色素瘤組成之群。
- 如請求項90之用途，其中該皮膚黑色素瘤係選自由以下組成之群：淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤及結締組織增生性黑色素瘤。
- 如請求項90之用途，其中該非皮膚黑色素瘤係選自眼部黑色素瘤及黏膜黑色素瘤。
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