KR20220050148A - 암 치료에 사용하기 위한 중수소화 화합물 - Google Patents

Abstract

본 출원은 화학식 (I)의 중수소화 아미드 유도체 및 암의 치료 및 예방에서의 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료에 사용하기 위한 중수소화 화합물

본 발명은 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 암의 치료 및 예방에서의 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

DNA 이중-가닥 파괴 (DSB)의 강건한 복구는 게놈 안정성 및 세포 생존율의 유지에 필수적이다. DSB는 3가지 주요 경로 중 하나에 의해 복구될 수 있다: 상동 재조합 (HR), 비-상동 말단-연결 (NHEJ) 및 대안적 NHEJ (alt-NHEJ). 미세상동성-매개 말단-연결 (MMEJ)은 가장 잘 특징화된 alt-NHEJ 메카니즘이다. HR-매개 복구는 암-소인 게놈 안정성을 방지하는, 정확한 무오류 복구에 필수적인 고충실도 메카니즘이다. 반대로, NHEJ 및 MMEJ는 복구 부위에 돌연변이 반흔을 남길 수 있는 오류-유발 경로이다. MMEJ는 HR 및 NHEJ 경로 둘 다에 평행하게 기능할 수 있다 (Truong et al. PNAS 2013, 110 (19), 7720-7725).

정상 세포와 달리, 암 세포의 생존은 종종 DNA 손상 반응 (DDR) 경로의 오조절에 의존적이다. 예를 들어, 또 다른 경로의 불활성화, 또는 증가된 증식으로 인한 증진된 복제 스트레스에 대처하기 위한 한 경로 (종종 돌연변이유발)에 대한 증가된 의존성. 이상 DDR은 또한 특정 유형의 DNA 손상에 대해 암 세포를 감작화시킬 수 있고, 따라서 표적화된 암 요법을 개발하기 위해 결함있는 DDR이 이용될 수 있다. 결정적으로, HR 및 NHEJ가 손상 또는 불활성화된 암 세포는 MMEJ-매개 DNA 복구에 대해 과다-의존성이 된다. 유전적, 세포 생물학적 및 생화학적 데이터는 MMEJ에서 주요 단백질로서 Polθ (유니프롯KB(UniProtKB) - O75417 (DPOLQ_인간))를 확인하였다 (Kent et al. Nature Structural & Molecular Biology (2015), 22(3), 230-237, Mateos-Gomez et al. Nature (2015), 518(7538), 254-257). Polθ는 N-말단 헬리카제 도메인 (SF2 HEL308-유형) 및 C-말단 저충실도 DNA 폴리머라제 도메인 (A-유형)을 포함하는 다중기능성 효소이다 (Wood & Doublie DNA Repair (2016), 44, 22-32). 두 도메인 모두 MMEJ에서 협동적인 기계론적 기능을 갖는 것으로 나타났다. 헬리카제 도메인은 ssDNA 말단으로부터의 RPA 단백질의 제거를 매개하고, 어닐링을 자극한다. 폴리머라제 도메인은 ssDNA 말단을 연장시키고, 나머지 갭을 채운다.

따라서, Polθ의 치료적 불활성화는 MMEJ를 수행하는 세포의 능력을 무력화시킬 것이고, 규정된 종양 콘텍스트의 어레이에서 신규 표적화된 전략을 제공할 것이다. 첫째로, Polθ는 HR-결핍 (HRD) 세포의 생존에 필수적인 것으로 나타났고 (예를 들어 FA/BRCA-결핍을 갖는 합성 치사성), HRD 종양 세포주에서 상향-조절된다 (Ceccaldi et al. Nature (2015), 518(7538), 258-262). 생체내 연구는 또한 Polθ가 HRD 난소암, 자궁암 및 유방암의 하위세트에서 유의하게 과다발현되고 연관된 불량한 예후를 갖는다는 것을 보여준다 (Higgins et al. Oncotarget (2010), 1, 175-184, Lemee et al. PNAS (2010), 107(30), 13390-13395, Ceccaldi et al. (2015), 상기 문헌). 중요하게는, Polθ는 정상 조직에서 크게 억제되지만, 매칭되는 암 샘플에서 상향조절되는 것으로 나타났고, 이와 같이 상승된 발현을 질환과 상호 연관시킨다 (Kawamura et al. International Journal of Cancer (2004), 109(1), 9-16). 둘째로, 그의 제압 또는 억제는 종양 세포에서 방사선-감수성을 부여한다. 마지막으로, Polθ 억제는 가능하게는 종양에서 시스플라틴 및 PARPi 내성의 출현의 기초가 되는 BRCA2 돌연변이의 MMEJ-의존성 기능적 복귀를 방지할 수 있다.

따라서, 암의 치료를 위한 효과적인 Polθ 억제제를 제공할 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명의 제1 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 유도체 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물이 제공된다.

도 1: 실시예 1의 ¹H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CD₃OD, 300.6K).

발명의 상세한 설명

본원에서 "중수소화 유도체"에 대한 언급은 임의의 1개 이상 (예컨대 1, 2 또는 3개)의 수소 원자가 보다 무거운 안정성 동위원소 중수소, 즉 ²H (D)로 치환된 화학식 (I)의 임의의 화합물을 지칭한다.

따라서, 한 실시양태에서, 중수소화 유도체는 1, 2 또는 3개의 수소 원자의 중수소화를 포함한다. 추가 실시양태에서, 중수소화 유도체는 상기 화학식 (I)의 화합물의 N-메틸 기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자의 중수소화를 포함한다. 추가 실시양태에서, 중수소화 유도체는 상기 화학식 (I)의 화합물의 N-메틸 기의 모든 3개의 수소 원자의 중수소화를 포함한다.

따라서, 추가 실시양태에서, 중수소화 유도체는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 제약상 허용되는 용매화물이다.

추가 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 유리 염기이고, (2S,3S,4S)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d₃)-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드 (E1)이다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 하위군에 대한 언급은 또한, 예를 들어 하기 논의된 바와 같은 그의 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 그의 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 보다 바람직하게는, 그의 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물, 보다 더 바람직하게는 그의 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 이하, 본 발명의 임의의 측면에서 정의된 바와 같은 화합물 및 그의 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 (예컨대 그의 중수소화 유도체) 및 그의 보호된 형태 (화학적 공정에서의 중간체 화합물 제외)는 "본 발명의 화합물"로 지칭된다.

용매화물

유기 화학 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다수의 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 착물은 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 그의 수화물을 포함한다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 상기 결정질 형태는 공결정 또는 공형성제이다. 이러한 공결정 또는 공형성제는 수용성 분자, 예컨대 사카린, 카페인, 니코틴아미드 또는 카르복실산을 사용하여 제조될 수 있다. 공형성제는 문헌 [Emami S et al. (2018) BioImpacts 8(4), 305-320]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 그의 기술은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 포함하며, 이들이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 이해할 것이다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 에스테르를 포함하며, 수용자에게 투여시, 이는 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있다.

N-옥시드

질소 함유 관능기/모이어티를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 질소 함유 관능기/모이어티를 함유하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다.

화합물이 여러 개의 질소 함유 관능기/모이어티를 함유하는 경우, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다.

N-옥시드는 상응하는 질소 함유 관능기/모이어티를 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는 질소 함유 관능기/모이어티 함유 화합물을, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Commun. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.

전구약물

관련 기술분야의 통상의 기술자는 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 특정 경우에 이는 경구로 또는 비경구로 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 적합한 전구약물 관능기의 예는 문헌 [Drugs of Today, 19, 9, 1983, 499-538] 및 [Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316] 및 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1] (문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우에, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaard in "Design of Prodrugs"] (이 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티가 이러한 관능기 상에 위치할 수 있음을 인지할 것이다.

그의 다형체가 또한 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다.

거울상이성질체

키랄 중심이 화학식 (I)의 화합물 내에 존재하는 경우, 본 발명은 가능한 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 (그의 혼합물 포함)를 그의 범주 내에 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 또는 그의 혼합물로 확장된다.

동위원소

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 점을 제외하고는 화학식 (I)에 언급된 것과 동일한 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H (D) 및 ³H (T), 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위원소, 예컨대 ³⁶Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ¹²³I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.

화학식 (I)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체 형성을 검출하거나 또는 확인하는데 사용될 수 있다는 점에서 유익한 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지화제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질 (예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제) 등으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. ³H (T)인 방사성 동위원소 삼중수소, 및 ¹⁴C인 탄소-14가 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H (D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 표적 점유율을 조사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 이전에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.

순도

화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량 기준으로 중량에 대하여 주어짐)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다. 불순한 화합물의 제제가 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

방법

본 발명의 추가 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 합성 반응식의 예이다. 하기 반응식에서, 반응성 기는 널리 확립된 기술에 따라 보호기로 보호되고 탈-보호될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에 따르면,

(a) 화학식 (III)의 화합물의 중수소화 유도체:

를 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 단계:

;

(b) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계; 및

(c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 추가의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로 상호전환시키는 단계

를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 유도체의 제조 방법이 제공된다.

방법 (a)는 전형적으로 화학식 (III)의 화합물을 적합한 촉매 및 리간드, 예컨대 Pd₂(dba)₃ 및 XantPhos의 존재 하에, 및 적합한 염기, 예컨대 K₂CO₃의 존재 하에, 적합한 조건 하에, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 적합한 온도 (예컨대 90-95℃)로의 가열 하에 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.

화학식 (III)의 화합물은 본원에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물은 실시예 1에 기재된 실험 절차에 따라 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III)^a의 화합물이다.

화학식 (IV)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.

방법 (c)를 위한 광범위한 널리 공지된 관능기 상호전환이 전구체 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 예를 들어, 예컨대 유기-주석 시약 (스틸(Stille) 반응), 그리냐르(Grignard) 시약을 사용한 가능한 금속 촉매된 관능화, 및 질소 친핵체와의 반응이 문헌 ['Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] and Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]]에 기재되어 있다.

적절한 경우에, 본원에 기재된 반응에는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 반응이 이어지거나 선행되고, 화학식 (I)의 화합물에 대한 필요한 치환을 달성하기 위해 적절한 순서로 수행되어 화학식 (I)의 다른 화합물을 제공한다. 조건을 문헌에서 찾아볼 수 있는 이러한 반응의 비제한적 예는 하기를 포함한다:

반응성 관능기의 보호,

반응성 관능기의 탈보호,

할로겐화,

탈할로겐화,

탈알킬화,

아민, 아닐린, 알콜 및 페놀의 알킬화,

히드록실 기의 미츠노부(Mitsunobu) 반응,

적절한 기에 대한 고리화첨가 반응

니트로, 에스테르, 시아노, 알데히드의 환원,

전이 금속-촉매된 커플링 반응,

아실화,

술포닐 기의 술포닐화/도입,

에스테르 기의 비누화/가수분해,

에스테르 기의 아미드화 또는 에스테르교환,

카르복실 기의 에스테르화 또는 아미드화,

할로겐 교환,

아민, 티올 또는 알콜에 의한 친핵성 치환,

환원성 아미노화,

카르보닐 및 히드록실아민 기에 대한 옥심 형성,

S-산화,

N-산화,

염화.

아릴 커플링 및 환원을 수반하는 반응의 순서는 달라질 수 있는 것으로 인식된다. 또한, 광범위한 팔라듐계 촉매가 아릴 커플링 반응을 수행하는데 적합한 것으로 인식된다.

이성질체 분리는 합성 순서 내 임의의 적합한 단계에서 발생할 수 있음이 또한 인식될 수 있다. 이러한 키랄 분리는 본 발명의 주요 측면을 형성하고, 이러한 분리는 본원에 기재된 방법론에 따라 수행될 수 있거나 또는 공지된 방법론에 따라 수행될 수 있음이 강조되어야 한다. 크로마토그래피 분리, 키랄 분해를 용이하게 하거나 또는 특정한 단계에서 개선된 용해도 또는 수율을 제공하기 위해, 합성에서 중간체의 보호된 유도체, 예를 들어 Boc-보호된 아민 또는 SEM-보호된 아미드를 일시적으로 형성하는 것이 유익할 수 있음이 또한 인지된다.

상기 기재된 반응 중 다수에서, 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 1개 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 관능기의 보호 및 탈보호 방법은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2007)]에서 찾을 수 있다.

히드록시 기는, 예를 들어 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R)로서, 예를 들어 tert-부틸 에테르; 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르; 벤질, 벤즈히드릴 (디페닐메틸) 또는 트리틸 (트리페닐메틸)에테르; 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH₃)로서 보호될 수 있다.

아민 기는, 예를 들어 아미드 (-NRCO-R) 또는 카르바메이트 (-NRCO-OR)로서, 예를 들어 메틸 아미드 (-NHCO-CH₃); 벤질 카르바메이트 (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; tert-부틸 카르바메이트 (-NHCOOC(CH₃)₃, NH-Boc); 2-비페닐-2-프로필 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, NH-Boc)로서, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴 카르바메이트 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (-NH-Troc)로서, 알릴 카르바메이트 (-NH-Alloc)로서, 또는 2(-페닐술포닐)에틸 카르바메이트 (-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.

아민, 예컨대 시클릭 아민 및 헤테로시클릭 N-H 기에 대한 다른 보호기는 톨루엔술포닐 (토실) 및 메탄술포닐 (메실) 기, 벤질 기, 예컨대 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 및 테트라히드로피라닐 (THP) 기를 포함한다.

카르복실산 기는 에스테르로서, 예를 들어 C_1-7알킬 에스테르 (예를 들어 메틸 에스테르; tert-부틸 에스테르); C_1-7할로알킬 에스테르 (예를 들어 C_1-7트리할로알킬 에스테르); 트리C_1-7알킬실릴-C_1-7알킬 에스테르; 또는 C_5-20아릴-C_1-7알킬 에스테르 (예를 들어 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르; 파라-메톡시벤질 에스테르)로서 보호될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 특정 화합물이 표준 화학 방법에 따라 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 이해할 것이다.

치료 유용성

본 발명의 화합물, 그의 하위군 및 실시예는 Polθ 폴리머라제 활성의 억제제이며, 본원에 기재된 질환 상태 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 하위군은 Polθ에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 유용할 것이다. 질환 상태 또는 병태 예컨대 암의 방지 또는 예방 또는 치료에 대한 언급은 그의 범주 내에 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는 것을 포함한다.

따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 암을 완화시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 유용할 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 성인 집단의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 소아 집단의 치료에 유용할 수 있다.

그의 Polθ 억제의 결과로서, 화합물은 MMEJ를 수행하는 세포의 능력을 무력화시키는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 화합물이 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것을 증명할 수 있는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포 축적과 연관된 장애가 있는 질환의 치료에 유용할 수 있다.

이론에 얽매이지는 않지만, 본 발명의 Polθ 억제제는 이들이 특정 암의 치유적 치료에서 특정한 유용성을 갖는다는 것을 입증할 것으로 예상된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 유방, 난소, 전립선 및 췌장을 포함한 BRCA1 및 BRCA2 결핍 원발성 및 속발성 고형 종양에서 치사성이다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 BRCA 결핍 이외의 메카니즘, 예컨대 프로모터 과메틸화를 갖는 것에 의해 HRD인 다양한 원발성 및 속발성 고형 종양에서 적합하게 치사성이다. DSB 복구 경로가 완전히 하향 조절될 수 없는 이들 종양에서, Polθi은 또 다른 DDR 조정제, 예컨대 PARP 억제제, DNA-PK 억제제, ATR 억제제, ATM 억제제, wee1 억제제 또는 CHK1 억제제와 함께 제공될 수 있다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는, BRCA1 결핍을 보유하지만 PARPi 의약에 대해 노출되지 않거나 노출된 후에 PARPi 치료에 대해 저항성인 원발성 및 속발성 유방, 난소, 전립선 및 췌장 종양에서 적합하게 치사성이다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 PARPi 치료 프로그램과 함께 제공되는 경우에 CRR을 포함한 ORR을 적합하게 증가시키고, PARPi 내성의 발병을 지연시키고, 재발까지의 시간 및 DFS를 증가시킬 것이고, HRD (BRCA1/2 결핍 및 다른 HRD 메카니즘) 원발성 및 속발성 종양 (유방, 난소, 전립선 및 췌장)에 대한 OS를 증가시킬 것이다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 특히 WT p53과 관련하여 ATM 활성의 손실 (ATM^-/-)을 갖는 다양한 종양에서 합성 질병 및/또는 합성 치사성을 나타낸다. 종양 유형은 CLL과 함께 위암, 폐암, 유방암 및 CRC를 포함한 모든 고형 종양의 대략 10%를 포함할 것이다. 또 다른 DDR 조절제, 예컨대 DNA-PK 억제제, PARP 억제제 또는 ATR 억제제와의 공동-투약은 이러한 활성을 추가로 증진시킬 수 있다. Polθ 억제제는 CLL을 약물 내성이 발생한 고전적 화학요법 및 화학-면역요법에 재감작화시킬 것이다. 따라서, 추가 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물은 DNA-PK 억제제, PARP 억제제 또는 ATR 억제제를 추가로 포함한다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 비-상동 말단-연결 (NHEJ-D)의 DNA 이중 가닥 파괴 복구 과정이 결핍된 다양한 종양에서 합성 질병 및/또는 합성 치사성을 나타낸다. 종양 유형은 전립선, 췌장, 자궁경부, 유방, 폐, 방광 및 식도 종양을 포함한 모든 고형 종양의 대략 2-10%를 포함할 것이다. 또 다른 DDR 조절제, 예컨대 PARP 억제제, ATM 억제제, wee1 억제제, CHK 억제제 또는 ATR 억제제와의 공동-투약은 이러한 활성을 추가로 증진시킬 수 있다. Polθ 억제제는 추가로 NHEJD 암 세포를 DNA DSB 유도 화학요법 및 이온화 방사선 기반 요법에 대해 감작화시킬 것이다. 따라서, 추가 실시양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물은 PARP 억제제, ATM 억제제, wee1 억제제, CHK 억제제 또는 ATR 억제제를 추가로 포함한다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 Polθ를 과다발현하는 HR 능숙 종양, 예컨대 난소, NSCL 및 유방 종양의 화학요법 동안 DNA 복제 스트레스 반응을 적합하게 감소시킨다. 이는 치료에 대한 ORR을 증가시키고 OS를 증가시킬 것이다. 이러한 효과는 특히 CML을 포함한 광범위한 백혈병 및 편평 세포 암종의 관리에 사용되는 시타라빈 (Ara-C) 및 히드록시우레아에 의한 것일 가능성이 있다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 정상 조직의 감작화가 거의 또는 전혀 없이, EBRT 및 근접요법 및 방사성리간드 기반 요법을 포함한 방사선요법에 대해 고형 종양을 선택적으로 감작화시킨다. 분획화된 치유-의도 세팅에서, 이는 국소-영역 제어를 증가시켜 증가된 생존을 유도할 것이다. 이는 NSCLC, SCCH&N, 직장암, 전립선암 및 췌장암의 관리에서 특히 명백할 것이다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 PARPi와의 공동투약의 존재 또는 부재 하에 PTEN 결실 종양, 예컨대 CaP에서 합성 질병 및/또는 합성 치사성을 나타낸다. 또한, 이러한 종양은 PTEN 결실뿐만 아니라 Polθ 억제제 유도된 방사선감수성 둘 다에 의해 방사선요법에 대해 정교한 감수성을 나타낼 것이다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 TLS 폴리머라제 활성을 억제하여, 원발성 및 속발성 고형 종양 (예를 들어 유방암, 폐암, 난소암, CRC)을 약물 (예를 들어 시스플라틴, 미토마이신 및 시클로포스파미드)에 감작화시킬 뿐만 아니라 완화의 연장 및 증가된 TTR로 이어지는 종양 저항성과 관련된 약물-유도된 돌연변이의 획득을 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 이마티닙 내성이 발생한 BCR-ABL-양성 CML, 뿐만 아니라 상승된 리가제 IIIα 수준, 감소된 리가제 IV 수준 및 altEJ DSB 복구에 대한 증가된 의존성을 갖는 다른 고형 종양을 적합하게 재감작화시킨다.

추가 실시양태에서, 본 발명의 Polθ 억제제는 적합하게는 아로마타제 억제제 내성 ER^-원발성 및 속발성 유방암에서 합성 질병 및/또는 합성 치사성을 나타내며, 이는 다시 상승된 리가제 IIIα 수준, 감소된 리가제 IV 수준 및 altEJ DSB 복구에 대한 증가된 의존성을 나타낸다.

본 발명의 추가 측면에 따르면 상동 재조합의 결핍 (HRD)을 특징으로 하는 종양의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본원에서 "상동 재조합의 결핍 (HRD)"에 대한 언급은 생성된 상동 재조합 유전자의 결핍 또는 기능 상실을 유발하는 임의의 유전자 변이를 지칭하는 것으로 인지될 것이다. 상기 유전자 변이의 예는 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이), 치환, 결실, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP), 반수체형, 염색체 이상, 카피수 변이 (CNV), 후성학, DNA 역위, 발현 감소 및 오편재화를 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 상동 재조합 유전자는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, BARD1, RAD51C, RAD50, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, PALB2 (FANCN), FANCP (BTBD12), ERCC4 (FANCQ), PTEN, CDK12, MRE11, NBS1, NBN, CLASPIN, BLM, WRN, SMARCA2, SMARCA4, LIG1, RPA1, RPA2, BRIP1 및 PTEN 중 임의의 것으로부터 선택된다.

본원에서 "비-상동성 말단-연결 결핍 (NHEJD)"에 대한 언급은 생성된 상동 재조합 유전자의 결핍 또는 기능 상실을 유발하는 임의의 유전자 변이를 지칭하는 것으로 인지될 것이다. 상기 유전자 변이의 예는 돌연변이 (예를 들어, 점 돌연변이), 치환, 결실, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP), 반수체형, 염색체 이상, 카피수 변이 (CNV), 후성학, DNA 역위, 발현 감소 및 오편재화를 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 비-상동 말단-연결 유전자는 LIG4, NHEJ1, POLL, POLM, PRKDC, XRCC4, XRCC5, XRCC6, 및 DCLRE1C 중 어느 하나 이상으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 측면에 따르면 Polθ를 과다발현하는 종양의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에 따르면 상승된 리가제 IIIα 수준, 감소된 리가제 IV 수준 및 altEJ DSB 복구에 대한 증가된 의존성을 갖는 종양의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

치료 (또는 억제)될 수 있는 암 (및 그의 양성 대응물)의 예는 상피 기원의 종양 (선암종, 편평세포 암종, 이행 세포 암종 및 다른 암종을 포함한 다양한 유형의 선종 및 암종), 예컨대 방광 및 요로, 유방, 위장관 (식도, 위(stomach, gastric), 소장, 결장, 직장 및 항문 포함), 간 (간세포성 암종), 담낭 및 담도계, 외분비 췌장, 신장, 폐 (예를 들어, 선암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 기관지폐포 암종 및 중피종), 두경부 (예를 들어, 혀, 협강, 후두, 인두, 비인두, 편도, 타액선, 비강 및 부비동의 암), 난소, 난관, 복막, 질, 외음부, 음경, 자궁경부, 자궁근층, 자궁내막, 갑상선 (예를 들어, 갑상선 여포성 암종), 부신, 전립선, 피부 및 부속기 (예를 들어, 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 각화극세포종, 이형성 모반)의 암종; 혈액 악성종양 (즉, 백혈병, 림프종) 및 전암성 혈액 장애 및 경계선상 악성종양의 장애, 예컨대 림프계의 혈액 악성종양 및 관련 병태 (예를 들어, 급성 림프구성 백혈병 [ALL], 만성 림프구성 백혈병 [CLL], B-세포 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종 [DLBCL], 여포성 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, MALT 림프종, T-세포 림프종 및 백혈병, 자연 킬러 [NK] 세포 림프종, 호지킨 림프종, 모발상 세포 백혈병, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증, 형질세포종, 다발성 골수종 및 이식후 림프증식성 장애), 및 골수계의 혈액 악성종양 및 관련 병태 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 [AML], 만성 골수성 백혈병 [CML], 만성 골수단핵구성 백혈병 [CMML], 과다호산구성 증후군, 골수증식성 장애, 예컨대 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 및 원발성 골수섬유증, 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병); 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 연부 조직, 골 또는 연골의 육종, 예컨대 골육종, 섬유육종, 연골육종, 횡문근육종, 평활근육종, 지방육종, 혈관육종, 카포시 육종, 유잉 육종, 활막 육종, 상피양 육종, 위장 기질 종양, 양성 및 악성 조직구종, 및 융기성 피부섬유육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양 (예를 들어, 성상세포종, 신경교종 및 교모세포종, 수막종, 상의세포종, 송과체 종양 및 슈반세포종); 내분비 종양 (예를 들어, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 도세포 종양, 부갑상선 종양, 카르시노이드 종양 및 갑상선의 수질 암종); 안구 및 부속기 종양 (예를 들어, 망막모세포종); 배세포 및 영양막 종양 (예를 들어, 기형종, 정상피종, 미분화배세포종, 포상 기태 및 융모막암종); 소아과 및 배아성 종양 (예를 들어, 수모세포종, 신경모세포종, 윌름스 종양 및 원시 신경외배엽 종양); 또는 선천성 증후군 또는 다르게는 환자가 악성종양에 감수성이 되게 하는 증후군 (예를 들어, 색소성 건피증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다수의 질환은 지속적이고 비조절된 혈관신생을 특징으로 한다. 만성 증식성 질환은 종종 심한 혈관신생을 동반하며, 이는 염증성 및/또는 증식성 상태에 기여하거나 이를 유지할 수 있거나, 또는 혈관의 침습성 증식을 통한 조직 파괴를 초래한다. 종양 성장 및 전이는 혈관신생-의존성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 혈관신생의 개시의 방지 및 방해에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 전이 및 전이성 암의 치료에 유용할 수 있다.

전이 또는 전이성 질환은 하나의 기관 또는 부분에서 또 다른 비-인접 기관 또는 부분으로의 질환의 확산이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 원발성 종양 (즉, 기원 부위에서의 암 세포), 국부 침습 (국부 영역에서 정상 조직 주위를 침투 및 침윤하는 암 세포), 및 전이성 (또는 속발성) 종양, 즉 혈류를 통해 (혈행성 확산) 또는 림프를 통해 또는 체강을 가로질러 (경체강) 신체 내 다른 부위 및 조직으로 순환하는 악성 세포로부터 형성된 종양을 포함한다.

특정한 암은 간세포성 암종, 흑색종, 식도암, 신암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 예를 들어 중피종 또는 폐 선암종, 유방암, 방광암, 위장암, 난소암 및 전립선암을 포함한다.

추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 특히 암의 치료용 의약의 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.

화합물은 또한 세포를 화학요법에 감작화시킴으로써 종양 성장, 발병기전, 화학요법 및 방사선요법에 대한 저항성의 치료에 및 항전이제로서 유용할 수 있다.

Polθ의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 효력은 본원의 실시예에 제시된 생물학적 및 생물물리학적 검정을 사용하여 측정될 수 있고, 주어진 화합물에 의해 나타난 친화도의 수준은 IC₅₀ 값의 관점에서 정의될 수 있다. 본 발명의 특정한 화합물은 1 μM 미만, 보다 특히 0.1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 화합물이다.

CRISPR 매개 유전자 편집의 효능을 증진시키는 Polθ의 상실에 대한 역할은 WO 2017/062754에 기재되어 있다. 따라서, Polθ 억제 화합물은 CRISPR 기반 편집 방법론 및/또는 CRISPR 기반 편집 치료제의 효율을 증진시키는데 유용할 가능성이 있다. 또한, 화합물 매개 Polθ 억제는 무작위 통합 사건의 빈도를 감소시키고, 따라서 CRISPR 매개 기술의 임의의 안전성 우려를 개선하는 경로를 제공할 가능성이 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, CRISPR 기반 편집 방법론 및/또는 CRISPR 기반 편집 치료제, 예컨대 CRISPR 기반 편집 방법론 및/또는 CRISPR 기반 편집 치료제의 효율의 증진에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.

제약 조성물

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 조성물 (예를 들어 제제)로서 제공하는 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, 이는 멸균 제약 조성물이다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물, 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 (및 본원에 정의된 바와 같은 그의 하위군)을 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 (예를 들어 혼합하는) 제약 조성물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.

제약상 허용되는 부형제(들)는, 예를 들어 담체 (예를 들어 고체, 액체 또는 반-고체 담체), 아주반트, 희석제, 충전제 또는 벌킹제, 과립화제, 코팅제, 방출-제어제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁화제, 증점제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제, 안정화제 또는 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 제약 조성물을 위한 부형제의 예가 하기에서 보다 상세하게 제시된다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"이란, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험비에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 대상체 (예를 들어 인간)의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태에 적용된다. 각각의 담체, 부형제, 등은 또한 제제 중의 다른 성분과 상용가능하다는 의미에서도 "허용되는" 것이어야 한다.

화학식 (I)의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.

제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여용으로 의도된 경우, 이는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여용으로 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의해 표적 기관 또는 조직 내로의 직접 전달용으로 제제화될 수 있다. 전달은 볼루스 주사, 단기 주입 또는 보다 장기 주입에 의해 이루어질 수 있고, 수동 전달을 통하거나, 또는 적합한 주입 펌프 또는 시린지 드라이버의 이용을 통해 이루어질 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제약 제제는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 공-용매, 표면 활성제, 유기 용매 혼합물, 시클로덱스트린 착물화제, 유화제 (에멀젼 제제의 형성 및 안정화를 위함), 리포솜의 형성을 위한 리포솜 성분, 중합체 겔의 형성을 위한 겔화가능한 중합체, 동결건조 보호제, 및 특히 활성 성분을 가용성 형태로 안정화시키고 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하기 위한 작용제들의 조합물을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제약 제제는 또한 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액의 형태를 취할 수 있다 (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).

제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플, 바이알 및 사전충전된 시린지 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 적절한 희석제를 사용한 후속 재구성을 위한 병 내의 활성 제약 성분으로서 제공된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 하위군을 동결건조시킴으로써 상기 제약 제제를 제조할 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동-건조시키는 절차를 지칭한다. 냉동-건조 및 동결건조는 따라서 본원에서 동의어로서 사용된다.

즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 주사용의 본 발명의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 멸균 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수도 있다.

적합한 수성 담체 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 해바라기 오일, 홍화 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 증점 또는 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함시키는 것에 의해 보장될 수 있다. 또한 장성을 조정하는 작용제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시키는 것에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 하나의 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 i.v. 투여에 적합한 형태이다. 정맥내 투여에 있어서, 용액은 그대로 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 주입 백 (제약상 허용되는 부형제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스 함유) 내로 주사될 수 있다.

또 다른 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 (s.c.) 투여에 적합한 형태이다.

경구 투여에 적합한 제약 투여 형태는 정제 (코팅 또는 비코팅), 캡슐 (경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 패치, 예컨대 협측 패치를 포함한다.

따라서, 정제 조성물은 단위 투여량의 활성 화합물을 불활성 희석제 또는 담체 예컨대 당 또는 당 알콜, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유래 희석제 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 그의 유도체 예컨대 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분 예컨대 옥수수 전분과 함께 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들어 팽윤성 가교 중합체, 예컨대 가교 카르복시메틸셀룰로스), 윤활제 (예를 들어 스테아레이트), 보존제 (예를 들어 파라벤), 항산화제 (예를 들어 BHT), 완충제 (예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포제, 예컨대 시트레이트/비카르보네이트 혼합물과 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있어, 본원에서 상세히 논의할 필요가 없다.

정제는 위액과의 접촉시에 약물을 방출하거나 (즉시 방출 정제) 또는 장기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역으로 제어된 방식으로 방출하도록 (제어 방출 정제) 설계될 수 있다.

캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있으며, 고체, 반-고체, 또는 액체 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 그의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.

고체 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)는 코팅 또는 비-코팅될 수 있다. 코팅은 보호 필름 (예를 들어 중합체, 왁스 또는 바니시)으로서, 또는 약물 방출을 제어하기 위하거나 또는 미적 또는 확인 목적을 위한 메카니즘으로서 작용할 수 있다. 코팅 (예를 들어 유드라짓(Eudragit)™ 형 중합체)은 위장관 내의 목적하는 위치에서 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내의 특정 pH 조건 하에 분해되어, 위 또는 회장, 십이지장, 공장 또는 결장에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 선택될 수 있다.

코팅 대신에 또는 코팅 이외에, 약물은 방출 제어제, 예를 들어 위장관 내에서 제어된 방식으로 화합물을 방출하도록 적합화될 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스로 제공될 수 있다. 대안적으로, 약물은 위장관에서 다양한 산도 또는 알칼리도의 조건 하에 화합물을 선택적으로 방출하도록 적합화될 수 있는 중합체 코팅, 예를 들어 폴리메타크릴레이트 중합체 코팅 내에 제공될 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 투여 형태가 위장관을 통과함에 따라 실질적으로 연속적으로 침식되는 침식성 중합체 (예를 들어 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 또 다른 대안에서, 코팅은 장에서 미생물 작용 하에 붕해되도록 설계될 수 있다. 추가로 대안적으로, 활성 화합물은 상기 화합물의 방출에 대한 삼투적 제어를 제공하는 전달 시스템으로 제제화될 수 있다. 삼투성 방출 및 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제제 (예를 들어 이온 교환 수지를 기재로 하는 제제)는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 담체와 함께 제제화되고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있으며, 나노입자의 증가된 표면적은 그의 흡수를 보조한다. 또한, 나노입자는 세포로의 직접 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 문헌 ["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13^th March 2006]에 기재되어 있다. 약물 전달용 나노입자는 또한 문헌 [J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172], 및 [Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.

제약 조성물은 전형적으로 대략 1% (w/w) 내지 대략 95% (w/w)의 활성 성분 및 99% (w/w) 내지 5% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 특히, 조성물은 대략 20% (w/w) 내지 대략 90% (w/w)의 활성 성분 및 80% (w/w) 내지 10% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 특히 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 사전-충전 시린지, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.

제약상 허용되는 부형제(들)는 제제의 목적하는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어 희석제 (예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌킹제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공-용매), 붕해제, 완충제, 윤활제, 유동 보조제, 방출 제어제 (예를 들어, 방출 지연 또는 지체 중합체 또는 왁스), 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 향미제, 맛 차폐제, 장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 제제에서 사용하기에 적절한 성분의 양을 선택하는 전문 지식을 갖고 있을 것이다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 전형적으로 (약물 용량에 따라서) 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99% (w/w) 충전제/ 또는 벌킹제를 함유한다. 이들은 또한 0-10% (w/w) 중합체 결합제, 0-5% (w/w) 항산화제, 0-5% (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 느린 방출 정제는 또한 (용량에 따라) 0-99% (w/w) 방출-제어 (예를 들어, 지연) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 전형적으로 0-10% (w/w) 중합체, 0-3% (w/w) 안료, 및/또는 0-2% (w/w) 가소제를 함유한다.

비경구 제제는 전형적으로 (용량에 따라 및 냉동 건조된 경우) 0-20% (w/w) 완충제, 0-50% (w/w) 공용매, 및/또는 0-99% (w/w) 주사용수 (WFI)를 함유한다. 근육내 데포를 위한 제제는 또한 0-99% (w/w) 오일을 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 조합하고, 원하는 경우에 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하거나 필요한 경우에 적절한 부형제를 첨가한 후에 혼합물을 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공함으로써 수득될 수 있다. 이들은 또한, 활성 성분을 측정된 양으로 확산 또는 방출시키는 중합체 또는 왁스상 매트릭스 내로 혼입되는 것이 가능하다.

본 발명의 화합물은 또한 고체 분산액으로 제제화될 수 있다. 고체 분산액은 2개 이상의 고체의 극도로 미세한 균일한 분산 상이다. 고체 분산물의 한 유형인 고용체 (분자상 분산계)는 제약 기술에서의 용도에 대해 널리 공지되어 있고 (문헌 [Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)] 참조), 용해 속도를 증가시키고 난수용성 약물의 생체이용률을 증가시키는데 유용하다.

본 발명은 또한 상기 기재한 고용체를 포함하는 고체 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 저작성 정제 및 분산성 또는 발포성 정제를 포함한다. 바람직한 투여 형태를 생성하기 위해 공지된 부형제를 고용체와 블렌딩할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 (a) 붕해제 및 윤활제, 또는 (b) 붕해제, 윤활제 및 계면활성제와 블렌딩된 고용체를 함유할 수 있다. 또한 캡슐은 벌킹제, 예컨대 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스를 함유할 수 있다. 정제는 적어도 1종의 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 벌킹제 및 활택제와 블렌딩된 고용체를 함유할 수 있다. 저작성 정제는 벌킹제, 윤활제, 및 원하는 경우에 추가의 감미제 (예컨대 인공 감미제), 및 적합한 향미제와 블렌딩된 고용체를 함유할 수 있다. 고용체는 또한 당 비드 ("논파레일(non-pareil)")와 같은 불활성 담체의 표면 상에 약물 및 적합한 중합체의 용액을 분무함으로써 형성될 수 있다. 이들 비드는 후속적으로 캡슐에 충전되거나 또는 정제로 압축될 수 있다.

상기 제약 제제는 전 과정의 치료제를 단일 패키지, 통상적으로 블리스터 팩 내에 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다. 환자 팩은 환자가 환자 팩에 함유된 패키지 첨부문서 (통상적으로 환자 처방약에서는 빠져 있음)를 항상 이용한다는 점에서, 약사가 대량 공급물로부터 환자 공급 제약을 나누는 관례적인 처방에 비해 이점을 갖는다. 패키지 첨부문서를 포함시키는 것은 의사의 지시에 대한 환자 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다.

국소 사용 및 비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 점적제 및 삽입물 (예를 들어 안내 삽입물)을 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.

직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예는 페사리 및 좌제를 포함하며, 이는 예를 들어 활성 화합물을 함유하는 형상화된 성형가능성 또는 왁스상 물질로부터 형성될 수 있다. 활성 화합물의 용액이 또한 직장 투여에 사용될 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입가능한 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말화된 제제는 전형적으로 활성 화합물을 락토스와 같은 불활성 고체 분말화 희석제와 함께 포함한다.

상기 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 이에 따라 전형적으로는 바람직한 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 범위 내에서, 화합물의 특정한 하위-범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분 (보다 통상적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.

경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.

상기 활성 화합물은 그를 필요로 하는 환자 (예를 들어 인간 또는 동물 환자)에게 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.

치료 방법

본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 하위군은 Polθ에 의해 매개되는 다양한 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, Polθ에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태 (예를 들어, 암)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Polθ에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태 (예를 들어, 암)를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기에 제시되어 있고, 특히 암을 포함한다.

화합물은 일반적으로 이러한 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 특히 인간에게 투여된다.

화합물은 전형적으로는 치료적으로 또는 예방적으로 유용하며 일반적으로 비-독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 특정 상황에서는 (예를 들어 생명을 위협하는 질환의 경우), 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것의 이익이 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점을 능가할 수 있으며, 이 경우에 화합물을 독성의 정도와 연관된 양으로 투여하는 것이 바람직한 것으로 간주될 수 있다.

화합물은 유익한 치료 효과를 유지하기 위해 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 단기간 동안만 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들은 연속적 방식으로 또는 간헐적 투여를 제공하는 방식 (예를 들어, 펄스형 방식)으로 투여될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 전형적인 1일 용량은 체중 1 킬로그램당 100 피코그램 내지 100 밀리그램, 보다 전형적으로는 체중 1 킬로그램당 5 나노그램 내지 25 밀리그램, 보다 통상적으로는 체중 1 킬로그램당 10 나노그램 내지 15 밀리그램 (예를 들어 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 보다 전형적으로는 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 1 킬로그램당 20 밀리그램, 예를 들어 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램) 범위일 수 있지만, 필요할 경우 보다 높거나 또는 보다 낮은 용량도 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 매일 기준으로, 또는 예를 들어 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일 또는 14일, 또는 21일, 또는 28일마다 반복 기준으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 일정 범위의 용량으로, 예를 들어 1 내지 1500 mg, 2 내지 800 mg, 또는 5 내지 500 mg, 예를 들어 2 내지 200 mg 또는 10 내지 1000 mg로 경구로 투여될 수 있으며, 용량의 특정한 예는 10, 20, 50 및 80 mg을 포함한다. 화합물은 매일 1회 또는 1회 초과로 투여될 수 있으며, 예를 들어 하나의 적합한 투여 요법은 1000 mg 내지 1500 mg를 1일에 2 또는 3회 필요로 할 수 있다. 화합물은 연속적으로 투여될 수 있다 (즉 치료 요법 기간 동안 중단 없이 매일 복용됨). 대안적으로, 화합물은 간헐적으로 투여될 수 있다 (즉, 치료 요법의 지속기간에 걸쳐 주어진 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 취해진 다음, 소정의 기간, 예컨대 1주 동안 중단되고, 이어서 또 다른 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 취해지는 등임). 간헐적 투여를 수반하는 치료 요법의 예는, 투여가 1주 투여, 1주 휴약; 또는 2주 투여, 1주 휴약; 또는 3주 투여, 1주 휴약; 또는 2주 투여, 2주 휴약; 또는 4주 투여, 2주 휴약; 또는 1주 투여, 3주 휴약의 주기로 이루어지되, 1회 이상의 주기 동안, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 초과의 주기 동안 이루어지는 요법을 포함한다.

하나의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 최대 10일 특히 최대 5일 동안 1주 동안 매일 1시간의 기간 동안 화학식 (I)의 화합물의 주입을 제공받을 것이며, 치료는 목적하는 간격으로 예컨대 2 내지 4주마다, 특히 3주마다 반복될 것이다.

보다 특히, 환자는 5일 동안 매일 1시간의 기간 동안 화학식 (I)의 화합물의 주입을 제공받을 수 있고, 치료는 3주마다 반복될 수 있다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 30분 내지 1시간에 걸쳐 주입을 제공받고, 이어서 다양한 지속기간, 예를 들어 1 내지 5시간, 예를 들어 3시간의 유지 주입을 제공받는다.

추가의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 12시간 내지 5일의 기간 동안 연속 주입, 특히 24시간 내지 72시간의 연속 주입을 제공받는다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 1주 1회 경구로 화합물을 제공받는다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 7 내지 28일, 예컨대 7, 14 또는 28일 동안 1일-1회 경구로 화합물을 제공받는다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 1일, 2일, 3일, 5일 또는 1주 동안 1일 1회 경구로 제공받은 다음, 필요한 양의 휴약일을 보내어 1 또는 2주 주기를 완성한다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 2주 동안 1일-1회 경구로 제공받은 다음, 2주 동안 휴약한다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 2주 동안 1일-1회 경구로 제공받은 다음, 1주 동안 휴약한다.

또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 화합물을 1주 동안 1일-1회 경구로 제공받은 다음, 1주 동안 휴약한다.

그러나, 궁극적으로는, 투여되는 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 유형은 치료되는 질환 또는 생리학적 병태의 성질에 부합할 것이며, 의사의 판단에 따를 것이다.

Polθ 억제제는 단일 작용제로서 또는 다른 항암제와 조합되어 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 조합 실험은, 예를 들어 문헌 [Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 화합물은 상기 정의된 바와 같은 특정한 질환 상태, 예를 들어 신생물성 질환, 예컨대 암의 치료를 위해서 단독 치료제로서 투여될 수 있거나, 또는 이는 1종 이상의 다른 화합물 (또는 요법)과의 조합 요법으로 투여될 수 있다. 상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 요법에서 1종 이상의 다른 의약제, 보다 특히 다른 항암제 또는 아주반트 (요법에서의 보조제)와 조합되어 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 함께 (공동으로 또는 상이한 시간 간격으로) 투여될 수 있는 다른 치료제 또는 치료법의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

· 토포이소머라제 I 억제제;

· 항대사물;

· 튜불린 표적화제;

· DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제;

· 알킬화제;

· 모노클로날 항체;

· 항-호르몬;

· 신호 전달 억제제;

· 프로테아솜 억제제;

· DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제;

· 시토카인 및 레티노이드;

· 염색질 표적화 요법;

· 방사선요법; 및

· 다른 치료제 또는 예방제.

항암제 또는 아주반트 (또는 그의 염)의 특정한 예는 하기 군 (i)-(xlvi), 및 임의로 군 (xlvii)로부터 선택된 작용제 중 어느 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(i) 백금 화합물, 예를 들어 시스플라틴 (임의로 아미포스틴과 조합됨), 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴;

(ii) 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자 (아브락산™), 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 라로탁셀;

(iii) 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 캄프토테신, 이리노테칸 (CPT11), SN-38 또는 토포테칸;

(iv) 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드 또는 테니포시드;

(v) 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 리포솜 빈크리스틴 (온코-TCS(Onco-TCS)), 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌 또는 빈베시르;

(vi) 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-FU, 임의로 류코보린과 조합됨), 겜시타빈, 카페시타빈, 테가푸르, UFT, S1, 클라드리빈, 시타라빈 (Ara-C, 시토신 아라비노시드), 플루다라빈, 클로파라빈, 또는 넬라라빈;

(vii) 항대사물, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌, 티오퓨린, 6-메르캅토퓨린 또는 히드록시우레아 (히드록시카르바미드);

(viii) 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴 (BCNU), 벤다무스틴, 티오테파, 멜팔란, 트레오술판, 로무스틴 (CCNU), 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파미드 (임의로 메스나와 조합됨), 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실, 메클로레타민, 메틸시클로헥실클로로에틸니트로우레아 또는 니무스틴 (ACNU);

(ix) 안트라시클린, 안트라센디온 및 관련 약물, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신 (임의로 덱스라족산과 조합됨), 독소루비신의 리포솜 제제 (예를 들어, 케릭스(Caelyx)™, 미오세트(Myocet)™, 독실(Doxil)™), 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 암사크린 또는 발루비신;

(x) 에포틸론, 예를 들어 익사베필론, 파투필론, BMS-310705, KOS-862 및 ZK-EPO, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 데스옥시에포틸론 B (에포틸론 D 또는 KOS-862로도 공지됨), 아자-에포틸론 B (BMS-247550으로도 공지됨), 아울리말리드, 이소라울리말리드, 또는 루에테로빈;

(xi) DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 테모졸로미드, 아자시티딘 또는 데시타빈, 또는 SGI-110;

(xii) 항폴레이트제, 예를 들어 메토트렉세이트, 페메트렉세드 디소듐, 또는 랄티트렉세드;

(xiii) 세포독성 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 또는 미트라마이신;

(xiv) 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜키신 또는 노코다졸;

(xv) 신호 전달 억제제, 예컨대 키나제 억제제 (예를 들어 EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, PDGFR (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), Raf 억제제, mTOR 억제제, 예를 들어 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스 (RAD 001), 베무라페닙 (PLX4032/RG7204), 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 IκB 키나제 억제제, 예컨대 SAR-113945, 바르독솔론, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560 또는 IMD-1041, 또는 MEK 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (AZD6244) 및 트라메티닙 (GSK121120212);

(xvi) 오로라 키나제 억제제, 예를 들어 AT9283, 바라세르팁 (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), 세니세르팁 (R-763), 다누세르팁 (PHA-739358), 알리세르팁 (MLN-8237), 또는 MP-470;

(xvii) CDK 억제제, 예를 들어 AT7519, 로스코비틴, 셀리시클립, 알보시딥 (플라보피리돌), 디나시클립 (SCH-727965), 7-히드록시-스타우로스포린 (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (일명 SNS-032), PHA533533, PD332991, ZK-304709, 또는 AZD-5438;

(xviii) PKA/B 억제제 및 PKB (akt) 경로 억제제, 예를 들어 AKT 억제제, 예컨대 KRX-0401 (페리포신/ NSC 639966), 이파타세르팁 (GDC-0068; RG-7440), 아푸레세르팁 (GSK-2110183; 2110183), MK-2206, MK-8156, AT13148, AZD-5363, 트리시리빈 포스페이트 (VQD-002; 트리시리빈 포스페이트 1수화물 (API-2; TCN-P; TCN-PM; VD-0002), RX-0201, NL-71-101, SR-13668, PX-316, AT13148, AZ-5363, 세마포어, SF1126, 또는 엔자스타우린 HCl (LY317615) 또는 MTOR 억제제, 예컨대 라파마이신 유사체, 예컨대 RAD 001 (에베롤리무스), CCI 779 (템시롤리무스), AP23573 및 리다포롤리무스, 시롤리무스 (원래 라파마이신으로 공지됨), AP23841 및 AP23573, 칼모듈린 억제제, 예를 들어 CBP-501 (포크헤드 전위 억제제), 엔자스타우린 HCl (LY317615) 또는 PI3K 억제제, 예컨대 닥톨리십 (BEZ235), 부파를리십 (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, 코판리십 (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, 아피톨리십 (GDC-0980; RG-7422), 픽틸리십 (피크트렐리십, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, 이델라리십 (이전에 CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), LY-3023414, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, MK-2206, MK-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 또는 PI-103, 또는 소놀리십 (PX-866);

(xix) Hsp90 억제제, 예를 들어 AT13387, 헤르비마이신, 겔다나마이신 (GA), 17-알릴아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 예를 들어 NSC-330507, Kos-953 및 CNF-1010, 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신 히드로클로라이드 (17-DMAG), 예를 들어 NSC-707545 및 Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 경구 퓨린), 가네테스피브 (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) 또는 IPI-504;

(xx) 모노클로날 항체 (방사성동위원소, 독소 또는 다른 작용제에 비접합되거나 접합됨), 항체 유도체 및 관련 작용제, 예컨대 항-CD, 항-VEGFR, 항-HER2, 항-CTLA4, 항-PD-1 또는 항-EGFR 항체, 예를 들어 리툭시맙 (CD20), 오파투무맙 (CD20), 이브리투모맙 티욱세탄 (CD20), GA101 (CD20), 토시투모맙 (CD20), 에프라투주맙 (CD22), 린투주맙 (CD33), 겜투주맙 오조가미신 (CD33), 알렘투주맙 (CD52), 갈릭시맙 (CD80), 트라스투주맙 (HER2 항체), 페르투주맙 (HER2), 트라스투주맙-DM1 (HER2), 에르투막소맙 (HER2 및 CD3), 세툭시맙 (EGFR), 파니투무맙 (EGFR), 네시투무맙 (EGFR), 니모투주맙 (EGFR), 베바시주맙 (VEGF), 카투막수맙 (EpCAM 및 CD3), 아바고보맙 (CA125), 파를레투주맙 (폴레이트 수용체), 엘로투주맙 (CS1), 데노수맙 (RANK 리간드), 피기투무맙 (IGF1R), CP751,871 (IGF1R), 마파투무맙 (TRAIL 수용체), metMAB (met), 미투모맙 (GD3 강글리오시드), 나프투모맙 에스타페나톡스 (5T4), 실툭시맙 (IL6) 또는 면역조정제 예컨대 CTLA-4 차단 항체 및/또는 PD-1 및 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 항체 예를 들어 이필리무맙 (CTLA4), MK-3475 (펨브롤리주맙, 이전에 람브롤리주맙, 항-PD-1), 니볼루맙 (항-PD-1), BMS-936559 (항-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 또는 MEDI4736 (항-PD-L1) 또는 트레멜리무맙 (이전에 티실리무맙, CP-675,206, 항-CTLA-4);

(xxi) 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스 또는 랄록시펜;

(xxii) 아로마타제 억제제 및 관련 약물, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 아미노글루테티미드, 미토탄 또는 보로졸;

(xxiii) 항안드로겐 (즉, 안드로겐 수용체 길항제) 및 관련 작용제, 예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 시프로테론, 또는 케토코나졸;

(xxiv) 호르몬 및 그의 유사체, 예컨대 메드록시프로게스테론, 디에틸스틸베스트롤 (일명 디에틸스틸보에스트롤) 또는 옥트레오티드;

(xxv) 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론 (데카노에이트, 펜프로피오네이트), 플루옥시메스트론 또는 고시폴;

(xxvi) 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제 (CYP17), 예를 들어 아비라테론;

(xxvii) 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제 또는 길항제 (GnRA), 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린, 부세렐린, 또는 데슬로렐린;

(xxviii) 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손;

(xxix) 분화제, 예컨대 레티노이드, 렉시노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제 (RAMBA), 예를 들어 아큐탄, 알리트레티노인, 벡사로텐, 또는 트레티노인;

(xxx) 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;

(xxxi) 염색질 표적화 요법, 예컨대 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 예를 들어 파노비노스타트, 레스미노스타트, 아벡시노스타트, 보리노스타트, 로미뎁신, 벨리노스타트, 엔티노스타트, 퀴시노스타트, 프라시노스타트, 테피노스타트, 모세티노스타트, 기비노스타트, CUDC-907, CUDC-101, ACY-1215, MGCD-290, EVP-0334, RG-2833, 4SC-202, 로미뎁신, AR-42 (오하이오 주립 대학교), CG-200745, 발프로산, CKD-581, 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록사미드 산 (SAHA), 뎁시펩티드 (FR 901228), 다시노스타트 (NVP-LAQ824), R306465/ JNJ-16241199, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 클라미도신, A-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101, 또는 아피시딘;

(xxxii) 프로테아솜 억제제, 예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, 델란조밉 (CEP-18770), 익사조밉 (MLN-9708), 오프로조밉 (ONX-0912) 또는 마리조밉;

(xxxiii) 광역학 약물, 예를 들어 포르피머 소듐 또는 테모포르핀;

(xxxiv) 해양 유기체-유래 항암제, 예컨대 트라벡티딘;

(xxxv) 예를 들어 베타 입자-방출 동위원소 (예를 들어 아이오딘-131, 이트륨-90) 또는 알파 입자-방출 동위원소 (예를 들어, 비스무트-213 또는 악티늄-225)를 사용하는 방사선면역요법을 위한 방사성표지된 약물, 예를 들어 이브리투모맙 또는 아이오딘 토시투모맙;

(xxxvi) 텔로머라제 억제제 예를 들어 텔로메스타틴;

(xxxvii) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;

(xxxviii) 재조합 인터페론 (예컨대 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터류킨 (예를 들어 인터류킨 2), 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 또는 페그인터페론 알파 2b;

(xxxix) 선택적 면역반응 조정제, 예를 들어 탈리도미드 또는 레날리도미드;

(xl) 치료 백신 예컨대 시푸류셀-T (프로벤지(Provenge)) 또는 온코벡스(OncoVex);

(xli) 시토카인-활성화제 예컨대 피시바닐, 로무르티드, 시조피란, 비룰리진, 또는 티모신;

(xlii) 삼산화비소;

(xliii) G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 억제제, 예를 들어 아트라센탄;

(xliv) 효소, 예컨대 L-아스파라기나제, 페가스파르가제, 라스부리카제, 또는 페가데마제;

(xlv) DNA 복구 억제제, 예컨대 PARP 억제제, 예를 들어 올라파립, 벨라파립, 이니파립, 루카파립 (AG-014699 또는 PF-01367338), 탈라조파립 또는 AG-014699;

(xlvi) DNA 손상 반응 억제제, 예컨대 ATM 억제제 AZD0156 MS3541, ATR 억제제 AZD6738, M4344, M6620 wee1 억제제 AZD1775;

(xlvii) 사멸 수용체 (예를 들어, TNF-관련 아폽토시스 유도 리간드 (TRAIL) 수용체)의 효능제, 예컨대 마파투무맙 (이전에 HGS-ETR1), 코나투무맙 (이전에 AMG 655), PRO95780, 렉사투무맙, 둘라네르민, CS-1008, 아포맙 또는 재조합 TRAIL 리간드, 예컨대 재조합 인간 TRAIL/Apo2 리간드;

(xlviii) 예방제 (보조제); 즉 화학요법제와 연관된 부작용 중 일부를 감소 또는 완화시키는 작용제, 예를 들어

- 항구토제,

- 화학요법-연관 호중구감소증의 지속기간을 방지하거나 감소시키고, 감소된 수준의 혈소판, 적혈구 또는 백혈구로부터 발생하는 합병증을 방지하는 작용제, 예를 들어 인터류킨-11 (예를 들어, 오프렐베킨), 에리트로포이에틴 (EPO) 및 그의 유사체 (예를 들어, 다르베포에틴 알파), 콜로니-자극 인자 유사체, 예컨대 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF) (예를 들어, 사르그라모스팀), 및 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF) 및 그의 유사체 (예를 들어, 필그라스팀, 페그필그라스팀),

- 골 흡수를 억제하는 작용제, 예컨대 데노수맙 또는 비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드로네이트, 졸레드론산, 파미드로네이트 및 이반드로네이트,

- 염증 반응을 억제하는 작용제, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 및 프레드니솔론,

- 선단비대증 또는 다른 희귀한 호르몬-생성 종양을 갖는 환자에서 성장 호르몬 및 IGF-I (및 다른 호르몬)의 혈액 수준을 감소시키는데 사용되는 작용제, 예컨대 호르몬 소마토스타틴의 합성 형태, 예를 들어 옥트레오티드 아세테이트,

- 폴산 예컨대 류코보린 또는 폴린산의 수준을 감소시키는 약물에 대한 해독제,

- 통증을 위한 작용제, 예를 들어 오피에이트, 예컨대 모르핀, 디아모르핀 및 펜타닐,

- 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브 및 루미라콕시브,

- 점막염을 위한 작용제, 예를 들어 팔리페르민,

- 식욕부진, 악액질, 부종 또는 혈전색전성 에피소드를 포함하는 부작용의 치료를 위한 작용제, 예컨대 메게스트롤 아세테이트.

한 실시양태에서, 항암은 재조합 인터페론 (예컨대, 인터페론-γ 및 인터페론 α) 및 인터류킨 (예를 들어, 인터류킨 2), 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b 또는 페그인터페론 알파 2b; 인터페론-α2 (500 μ/ml), 특히 인터페론-β; 및 신호 전달 억제제, 예컨대 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR (상피 성장 인자 수용체) 억제제, VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, PDGFR (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI (다중 표적 키나제 억제제), Raf 억제제, mTOR 억제제, 예를 들어 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 도보티닙, 악시티닙, 닐로티닙, 반데타닙, 바탈리닙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스 (RAD 001), 베무라페닙 (PLX4032/RG7204), 다브라페닙, 엔코라페닙 또는 IκB 키나제 억제제, 예컨대 SAR-113945, 바르독솔론, BMS-066, BMS-345541, IMD-0354, IMD-2560, 또는 IMD-1041, 또는 MEK 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (AZD6244) 및 트라메티닙 (GSK121120212), 특히 Raf 억제제 (예를 들어, 베무라페닙) 또는 MEK 억제제 (예를 들어, 트라메티닙)로부터 선택된다.

본 발명의 조합물에 존재하는 각각의 화합물은 개별적으로 다양한 용량 스케줄로 상이한 경로를 통해 제공될 수 있다. 이에 따라, 2종 이상의 작용제 각각의 약량학이 상이할 수 있다: 각각은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 통상의 일반 지식을 통해, 사용되는 투여 요법 및 조합 요법을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 기존 조합 요법에 따라 투여되는 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 표준 조합 요법의 예는 하기에 제공된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 50 내지 400 mg (mg/m²), 예를 들어 75 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우에 약 175 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 도세탁셀의 경우에 약 75 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 0.1 내지 400 mg (mg/m²), 예를 들어 1 내지 300 mg/m²의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우에 약 100 내지 350 mg/m²의 투여량으로, 토포테칸의 경우에 약 1 내지 2 mg/m²으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 30 내지 300 mg (mg/m²), 예를 들어 50 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우에 약 35 내지 100 mg/m²의 투여량으로, 테니포시드의 경우에 약 50 내지 250 mg/m²으로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 2 내지 30 mg (mg/m²)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우에 약 3 내지 12 mg/m²의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우에 약 1 내지 2 mg/m²의 투여량으로, 비노렐빈의 경우에 약 10 내지 30 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 200 내지 2500 mg (mg/m²), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m²의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우에 200 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 겜시타빈의 경우에 약 800 내지 1200 mg/m²의 투여량으로, 카페시타빈의 경우에 약 1000 내지 2500 mg/m²으로 투여된다.

알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 100 내지 500 mg (mg/m²), 예를 들어 120 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우에 약 100 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 클로람부실의 경우에 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카르무스틴의 경우에 약 150 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 로무스틴의 경우에 약 100 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라시클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 10 내지 75 mg (mg/m²), 예를 들어 15 내지 60 mg/m²의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우에 약 40 내지 75 mg/m²의 투여량으로, 다우노루비신의 경우에 약 25 내지 45 mg/m²의 투여량으로, 이다루비신의 경우에 약 10 내지 15 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 작용제 및 치료될 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속하면서, 1일 2회 5 내지 50 mg, 특히 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 토레미펜은 유리하게는 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 계속하면서, 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20-100 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구로 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 제곱 미터당 약 1 내지 5 mg (mg/m²)의 투여량으로, 또는 상이한 경우에 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱 미터당 1 내지 5 mg (mg/m²), 특히 2 내지 4 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

화학식 (I)의 화합물이 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제 (특히 1 또는 2종, 보다 특히 1종)와 함께 조합 요법으로 투여되는 경우, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2종 이상의 화합물은 유리한 또는 상승작용적 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에 및 그러기에 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 순차적으로 투여되는 경우, 이는 짧은 시간 간격으로 (예를 들어, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격으로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 초과의 시간 간격으로, 또는 필요한 경우에 보다 더 긴 기간 간격으로) 투여될 수 있으며, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 부합할 수 있다. 이들 투여량은, 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.

한 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 상기 화합물은 1, 2, 3, 또는 4종의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 암을 치료하기 위한 의약이 제공되며, 여기서 상기 의약은 1, 2, 3, 또는 4종의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. 본 발명은 암을 앓고 있는 환자에서 반응률을 증진시키거나 강화시키기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 추가로 제공하며, 여기서 환자는 1, 2, 3, 또는 4종의 다른 치료제로 치료받고 있다.

조합물의 각 성분에 대한 특정한 투여 방법 및 순서, 및 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 그의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라질 것임이 인지될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 제시된 정보를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 다른 항암제(들)의 중량비는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 본 발명에 따른 특정한 화합물 및 사용되는 다른 항암제(들), 치료될 특정한 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 전반적 신체 상태, 투여 방식뿐만 아니라 개체가 섭취할 수 있는 다른 의약에 따라 좌우된다. 추가로, 1일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 보다 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비-화학요법 치료, 예컨대 방사선요법, 광역학 요법, 유전자 요법; 수술 및 제어된 식이와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및 화학요법을 위해 종양 세포를 감작화시키는데 치료 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합하여 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학증감제로 사용하기 위한 것이다.

용어 "방사선증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 이온화 방사선으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.

용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/거나 화학요법제로 치료가능한 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 "방사선증감제" 및/또는 "화학증감제"와 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 "면역 증감제"와 함께 투여된다.

용어 "면역 증감제"는 Polθ 억제제에 대한 세포의 감수성을 증가시키기 위한 치료 유효량으로 환자에게 투여되는 분자로서 정의된다.

다수의 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 방사선과 함께 방사선증감제를 사용한다. X선 활성화 방사선증감제의 예는 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-아이오도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

암의 광역학 요법 (PDT)은 증감제의 방사선 활성화제로서 가시 광선을 사용한다. 광역학 방사선증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포르피린, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 그의 치료상 유효한 유사체 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

방사선증감제는, 본 발명의 화합물; 표적 세포로의 방사선증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가의 방사선의 존재 또는 부재 하에 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.

화학증감제는, 본 발명의 화합물; 표적 세포로의 화학증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 허용된 화학요법제에 내성을 갖는 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고 약물-감수성 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화시키기 위한 항신생물제와의 조합에 유용한 것으로 밝혀졌다.

면역 증감제의 예는 면역조정제, 예를 들어 모노클로날 항체, 예컨대 면역 체크포인트 항체 [예를 들어, CTLA-4 차단 항체 및/또는 PD-1 및 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 항체, 예를 들어 이필리무맙 (CTLA4), MK-3475 (펨브롤리주맙, 이전에 람브롤리주맙, 항-PD-1), 니볼루맙 (항-PD-1), BMS-936559 (항-PD-L1), MPDL320A, AMP-514 또는 MEDI4736 (항-PD-L1), 또는 트레멜리무맙 (이전에 티실리무맙, CP-675,206, 항-CTLA-4)]; 또는 신호 전달 억제제; 또는 시토카인 (예컨대, 재조합 인터페론); 또는 종양용해 바이러스; 또는 면역 아주반트 (예를 들어, BCG)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

면역 증감제는 본 발명의 화합물; 표적 세포로의 면역 증감제의 혼입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 치료제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 다른 치료상 유효한 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.

또 다른 화학요법제와 함께 조합 요법에 사용함에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 및 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제는, 예를 들어 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제를 함유하는 투여 형태로, 즉 모든 작용제를 함유하는 단일 제약 조성물로 함께 제제화될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 개별 치료제는 개별적으로 제제화되고, 임의로 그의 사용 지침서를 포함하는 키트의 형태로 함께 제공될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 항암제)의 조합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 Polθ 억제제, 및 아피톨리십, 부파를리십, 코판리십, 픽틸리십, ZSTK-474, CUDC-907, GSK-2636771, LY-3023414, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, MK-2206, MK-8156, 이델라리십, BEZ235 (닥톨리십), BYL719, GDC-0980, GDC-0941, GDC-0032 및 GDC-0068로부터 선택되는 PI3K/AKT 경로 억제제의 조합물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 요법, 예컨대 암의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 1종 이상 (예를 들어, 1 또는 2종)의 다른 치료제 (예를 들어, 항암제)와 조합된 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 치료제(들)와 함께 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 종양 세포의 성장을 억제하기 위한 제약 조성물의 제조에서의 본 발명에 따른 조합물의 용도에 관한 것이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 항암제를 함유하는 제품에 관한 것이다.

실시예

본 발명은 이제 하기 실시예에 기재된 구체적 실시양태를 참조하여 예시될 것이나, 이에 제한되지는 않는다.

약어

DCM 디클로로메탄

DMSO 디메틸술폭시드

EtOAc 에틸 아세테이트

h 시간

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

KHMDS 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드

LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분

NMR 핵 자기 공명

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)

PE 석유 에테르

rt 실온 또는 주위 온도

T3P 1-프로판포스폰산 무수물 용액

THF 테트라히드로푸란

Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐

실시예 1

(2S,3S,4S)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d₃)-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드 (E1)

단계 a. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로아닐린 (2.00 g, 12.2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.34 g, 24.5 mmol) 및 NaHCO₃ (4.11 g, 48.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 3-5% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)카르바메이트 (1.00 g, 31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.6, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).

단계 b. 디메틸포름아미드 (9 mL) 중 tert-부틸 (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)카르바메이트 (900 mg, 3.41 mmol)의 용액에 NaH (205 mg, 5.12 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 N₂ 하에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메틸-d₃ 아이오다이드 (594 mg, 4.10 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 tert-부틸 (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(메틸-d₃)카르바메이트 (990 mg, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다.

m/z ES+ [M-55]⁺ 225.0

단계 c. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)(메틸-d₃)카르바메이트 (990 mg, 조 물질) 및 트리플루오로아세트산 (3.08 g, 27.0 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, DCM (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 3-5% EtOAc)에 의해 정제하여 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(메틸-d₃)아닐린 (490 mg, 2 단계에 걸쳐 77% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 181.1

단계 d. 질소의 불활성 분위기 하에 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (2R)-3-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판산 (CAS 번호 47173-80-8; 800 g, 2.68 mol), N-메틸모르폴린 (298 g, 2.95 mol) 및 THF (8 L)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (266 g, 2.82 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 물/빙조 중에서 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 (2R)-3-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-[(메톡시카르보닐)옥시]프로판-1-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 e. 질소의 불활성 분위기 하에 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 물 (8 L)을 첨가하고, 이를 0℃로 냉각시킨 후, NaBH₄ (254 g, 6.70 mol)를 첨가하였다. THF (8 L) 중 (2R)-3-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-[(메톡시카르보닐)옥시]-프로판-1-온 (957 g, 2.68 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 DCM (3 x 3 L)으로 추출하고, 유기 상을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[(2S)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (670 g, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 282.2

단계 f. 질소의 불활성 분위기 하에 50 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (15 L) 중 (COCl)₂ (545 g, 4.29 mol)의 용액을 첨가하였다. 이에 이어서, -78℃에서 교반하면서 DMSO (670 g, 8.59 mol)를 적가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 -78℃에서 교반하면서 DCM (3 L) 중 tert-부틸 N-[(2S)-1-(벤질옥시)-3-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (610 g, 2.17 mol)의 용액으로 적가 처리하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1664 g, 12.88 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간에 이어서 -40℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 5% 수성 KHSO₄ (18 L)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM (5 L)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

생성물은 LCMS에서 안정하지 않았고, 조 물질을 박층 크로마토그래피에 의해 검출하고, ¹H NMR로 확인하였음을 주목한다.

단계 g. 질소의 불활성 분위기 하에 20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (6 L) 중 메틸 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)포스포릴]아세테이트 (682 g, 2.14 mol)의 용액을 첨가하고, 여기에 18-크라운-6 (567 g, 2.14 mol)을 첨가하였다. 이에 이어서, -78℃에서 교반하면서 KHMDS (THF 중 1 M, 2.14 L, 2.14 mol)를 적가하였다. 여기에 -78℃에서 THF (1.8 L) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-(벤질옥시)-3-옥소프로판-2-일]카르바메이트 (605 g, 2.14 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl (12 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2 x 5 L)로 추출하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (2Z,4S)-5-(벤질옥시)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜트-2-에노에이트 (655 g, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]+ 336.1; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 - 7.26 (m, 5H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 5.90 - 5.86 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

단계 h. 질소의 불활성 분위기 하에 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2Z,4S)-5-(벤질옥시)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜트-2-에노에이트 (655 g, 1.93 mol) 및 MeOH (3275 mL)에 이어서 아세틸 클로라이드 (455 g, 5.80 mol)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF 중에 재용해시키고, 다시 농축시켰다. 조 물질을 n-헥산으로 처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 (2Z,4S)-4-아미노-5-(벤질옥시)펜트-2-에노에이트 히드로클로라이드 (480 g, 90% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 236.1; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.58 (bs, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.16 - 6.12 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H).

단계 i. 질소의 불활성 분위기 하에 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (2.40 L), 메틸 (2Z,4S)-4-아미노-5-(벤질옥시)펜트-2-에노에이트 히드로클로라이드 (480 g, 1.75 mol)에 이어서 디페닐메탄이민 (317 g, 1.75 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸 (2Z,4S)-5-(벤질옥시)-4-[(디페닐메틸리덴)아미노]펜트-2-에노에이트 (780 g, 조 물질)를 담갈색 오일로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 400.2

단계 j. 질소의 불활성 분위기 하에 20 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2Z,4S)-5-(벤질옥시)-4-[(디페닐메틸리덴)아미노]펜트-2-에노에이트 (95.0 g, 1.85 mol), THF (7.80 L), 물 (7.80 L), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (543 g, 4.64 mol)에 이어 OsO₄ (23.6 g, 92.7 mmol)를 4 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 EtOAc (2 x 5 L)로 추출하였다. 유기 상을 물 (2 x 3 L)로 세척하였다. 혼합물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 고체 생성물을 헥산 중에서 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 (2S,3S,4R)-5-(벤질옥시)-4-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2,3-디히드록시펜타노에이트 및 메틸 (2R,3R,4R)-5-(벤질옥시)-4-((디페닐메틸렌)아미노)-2,3-디히드록시펜타노에이트의 조 혼합물 (650 g)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 434.1

단계 k. 질소의 불활성 분위기 하에 10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (2S,3S,4R)-5-(벤질옥시)-4-[(디페닐메틸리덴)아미노]-2,3-디히드록시펜타노에이트 및 메틸 (2R,3R,4R)-5-(벤질옥시)-4-((디페닐메틸렌)아미노)-2,3-디히드록시펜타노에이트 (650 g, 1.42 mol), 톨루엔 (6.5 L), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (89.5 g, 356 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판 (742 g, 7.12 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 3% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (4S,5S)-5-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-[(디페닐메틸리덴)아미노]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 445 g (65% 수율, 3 단계에 걸침)을 담황색 오일로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 474.2; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.75 - 7.16 (m, 15H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

단계 l. 10 L 수소 압력 탱크 반응기에 메틸 (4S,5S)-5-[(1R)-2-(벤질옥시)-1-[(디페닐메틸리덴)아미노]에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (445 g, 930 mmol), MeOH (4.45 L), 20% Pd(OH)₂/C (65 g, 93 mmol) 및 10% Pd/C (99 g, 93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 (20 atm) 하에 40℃에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중에서 교반한 다음, 여과에 의해 수집하여 (3aS,6R,6aS)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-온 (153 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 188.0; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.89 (bs, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.57 - 4.55 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.30 (s, 6H).

단계 m. 질소의 불활성 분위기 하에 10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3aS,6R,6aS)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-온 (153 g, 809 mmol), MeCN (1.38 L), 사염화탄소 (1.38 L), 물 (2.00 L), 과아이오딘산나트륨 (519 g, 2.43 mol) 및 RuCl₃ (16.8 g, 80.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 농축시켜 (3aS,4S,6aS)-2,2-디메틸-6-옥소-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복실산 (170 g, 72%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 202.2; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 5.4 Hz,6H); [a]_D= 13.2도 (C=0.22 g/100 mL, MeOH 중, T=21.2)

단계 n. N,N-디메틸아세트아미드 (20 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(메틸-d₃)아닐린 (2.15 g, 11.9 mmol)의 용액을 피리딘 (1.57 g, 19.8 mmol)으로 처리하고, 15분 동안 교반한 후, (3aS,4S,6aS)-2,2-디메틸-6-옥소-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복실산 (2.3 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 교반하면서 T3P (19 g, 30 mmol, EtOAc 중 50 중량%)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (80 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 60 mL)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: C18; 이동상: A = 물 (5% NH₄HCO₃), B = MeCN; B%: 15-45%, 40분)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드를 수득하였다.

반응을 (3aS,4S,6aS)-2,2-디메틸-6-옥소-테트라히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복실산 (3.0 g, 14.9 mmol)을 사용하여 반복하고, 두 반응의 생성물을 합하여 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드 (6.2 g, 65% 수율)를 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 364.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.28 - 7.50 (m, 3H), 5.26 - 3.80 (m, 3H), 1.40 - 1.09 (m, 6H).

단계 o. 1,4-디옥산 중 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드 (2.0 g, 5.5 mmol)의 용액을 2-클로로-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (CAS 번호 22123-14-4; 1.5 g, 7.7 mmol), XantPhos (0.95 g, 1.6 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.5 g, 0.55 mmol) 및 K₂CO₃ (1.52 mg, 11 mmol)로 처리하고, 90-95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-5-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드를 수득하였다.

반응을 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드 (5.0 g, 13.7 mmol)를 사용하여 반복하고, 두 반응의 생성물을 합하여 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-5-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드 (6.5 g, 64% 수율)를 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 523.0; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.48 - 8.44 (m, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 5.96 - 5.10 (m, 1H), 5.03 - 4.53 (m, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 6H).

단계 p. DCM (58 mL) 중 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-5-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드 (5.8 g, 11.1 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 다음, -20℃에서 BCl₃ (22.2 mL, 22.2 mmol, DCM 중 1 M)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (58 mL) 중 포화 NaHCO₃의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (3 x 29 mL)으로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: C18; 이동상: A = 물, B = MeCN; B%: 20-50%, 30분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

반응을 (3aS,4S,6aS)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-N-(메틸-d₃)-5-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-옥소테트라히드로-4H-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-카르복스아미드 (0.5 g, 0.96 mmol)를 사용하여 반복하고, 두 반응의 생성물을 합하여 표제 화합물 (4.0 g, 69% 수율)을 수득하였다.

m/z ES+ [M+H]⁺ 483.1; ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.40 - 8.37 (m, 1H), 8.06 - 8.01 및 7.91 - 7.86 (m x2, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.82, 5.19 및 5.03 (d x3, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 및 4.28 (dd, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H). 실시예 1에 대한 NMR 스펙트럼을 도 1에 나타냈다.

생물학적 데이터

Polθ 전장 효소 효력 검정

피코그린(PicoGreen) 검정을 사용하여 시험관내에서 Polθ의 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하였다. 바큘로바이러스에서 발현된 N-His, C-말단 FLAG 태그가 부착된 Polθ 단백질 (아미노산 2-2590)을 정제하고, -80℃에서 분취물로 저장하였다. 검정 측정은 25 mM 트리스 HCl pH 7.5, 12.5 mM NaCl, 0.5 mM MgCl₂, 5% 글리세롤, 0.01% 트리톤 X-100, 0.01% BGG 및 1 mM DTT를 포함하는 1X 완충제를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물을 12 포인트 농도 반응에 대한 정확한 용량 범위를 제공하도록 100% DMSO 중에 희석하여 준비하고, 적절한 부피 (60 nL)를 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 550 음향 분배기를 사용하여 384 웰 마이크로 검정 플레이트 (퍼킨 엘머 저부피 흑색 프록시플레이트(ProxiPlate) 제품 코드 6008269)에 분배하였다. DMSO 용액을 역충전하여 DMSO 농도를 1%로 유지하였다. 3 μL의 정제된 재조합 Polθ 및 프라이머 (5' - GCG GCT GTC ATA AG - 3' (서열식별번호: 1)): 주형 (5' - GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACA GCC GCG - 3' (서열식별번호: 2)) 듀플렉스 (1:1.1)를 검정 완충제 중에 2X 작업 농도 (4 nM Polθ 및 100 nM PTD)로 희석하였다. 이를 비아플로(VIAFLO) 16 채널 수동 피펫 (인테그라(Integra))을 사용하여 화합물 플레이트의 각 웰 내로 분배하고, 실온에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 이어서, 검정 완충제 중에 희석된 dNTP (40 μM) (dATP, dCTP, dGTP, dTTP; 시그마 D6500, D4635, D4010, T0251)의 2X 작업 용액 3 μL를 첨가하고, 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10 mM EDTA, 25 mM 트리스 pH 7.5 및 피코그린 염료 (인비트로젠(Invitrogen) P7581)의 1:200 희석물의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다. 암실에서 실온에서 90분 후, 485/520 nm 모듈을 사용하여 BMG 페라스타(Pherastar) FS 플레이트 판독기 상에서 형광을 판독하고, 미가공 데이터를 IDBS 액티비티 베이스를 사용하여 분석하여 IC₅₀ 값을 생성하였다.

실시예 1의 화합물을 상기 언급된 효소 효력 검정에서 시험하였고, 결과를 하기 표에 나타냈다:

SEQUENCE LISTING <110> Artios Pharma Limited <120> NOVEL COMPOUNDS <130> ART-C-P2707PCT <150> PCT/GB2019/052240 <151> 2019-08-09 <150> GB1917863.1 <151> 2019-12-06 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic Primer <400> 1 gcggctgtca taag 14 <210> 2 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Synthetic Primer <400> 2 gctacattga caatggcatc aaatctcaga ttgcgtctta tgacagccgc g 51

Claims (10)

1. 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 유도체 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물.
   

   
2. 제1항에 있어서, 중수소화 유도체가 N-메틸 기의 1개 이상 (예컨대 3개 모두)의 수소 원자의 중수소화를 포함하는 것인 화합물.
3. 제2항에 있어서, 중수소화 유도체가 화학식 (II)의 화합물인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 입체화학적 이성질체 형태, 또는 제약상 허용되는 용매화물.
   

   
4. 제3항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 유리 염기이고 (2S,3S,4S)-N-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드록시-N-(메틸-d₃)-1-(6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드 (E1)인 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
9. (a) 화학식 (III)의 화합물의 중수소화 유도체:
   

   

   
   를 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 단계:
   

   

   ;
   (b) 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 단계; 및
   (c) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 추가의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로 상호전환시키는 단계
   를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 유도체의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 화학식 (III)^a의 화합물인 방법.
    

    

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