WO2023169573A1 - 一种Polθ抑制剂 - Google Patents

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WO2023169573A1
WO2023169573A1 PCT/CN2023/080923 CN2023080923W WO2023169573A1 WO 2023169573 A1 WO2023169573 A1 WO 2023169573A1 CN 2023080923 W CN2023080923 W CN 2023080923W WO 2023169573 A1 WO2023169573 A1 WO 2023169573A1
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independently
alkyl
ring
substituted
hydrogen
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张学军
李金平
李群
贾一民
陈浩民
陈登辉
宋小波
张辛
杨俊�
李莉娥
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武汉人福创新药物研发中心有限公司
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine. Specifically, the invention relates to a Pol ⁇ inhibitor.
  • Synthetic lethality is an emerging research direction in the field of anti-tumor.
  • treatment targeting DNA repair pathways is the focus of this patent.
  • Some tumor cells will lose a certain DNA repair pathway due to genetic mutations, making them overly dependent on the remaining DNA repair pathways.
  • targeted inhibition of this remaining DNA repair pathway can specifically inhibit the DNA repair pathway. Kills such tumor cells but has no killing effect on normal body cells.
  • PARP poly(ADP-ribose)polymerase
  • BRCA cancer susceptibility gene
  • DNA double strand breaks are one of the most serious types of DNA damage.
  • DNA double strand breaks repair (DSBR) in cells can be roughly divided into three pathways, one is non-homologous end-joining (NHEJ), and the other is homologous recombination. (homologous recombination, HR), the last pathway is end joining (alt-EJ) mediated by DNA polymerase ⁇ (Polymerase ⁇ , Pol ⁇ , POLQ) when NHEJ or HR is damaged, also known as microhomology-mediated Guided End Joining (MMEJ). Pol ⁇ plays a central role in microhomology-mediated end joining.
  • Pol ⁇ has an N-terminal helicase domain and a C-terminal DNA polymerase domain. Studies have shown that the helicase domain of Pol ⁇ can promote the annealing of microhomologies. After annealing, all protruding bases are removed by nucleases and the gaps are filled by Pol ⁇ . Therefore, Pol ⁇ has received increasing attention as an important target of DNA repair defects. Pol ⁇ is barely expressed in normal tissues, but is overexpressed in multiple tumor types (eg, breast, ovarian, HNSCC, and lung) and is associated with poor prognostic outcomes.
  • tumor types eg, breast, ovarian, HNSCC, and lung
  • the object of the present invention is to provide a Pol ⁇ inhibitor, which has a structure of formula I as shown, and can be used to inhibit Pol ⁇ Polymerase activity to prevent or treat diseases or conditions mediated by Pol ⁇ .
  • the present invention provides a heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring K is a 5-6 membered heteroaromatic ring
  • R 1 and R 2 are each independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R a , unsubstituted or substituted with one or more R a C 1 -C 6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R 3 is hydrogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or R b , and R 8 is R b ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b , and at least one of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is a cyano group;
  • R 4 and R 5 are each independently R b ,
  • R 6 and R 7 are each independently R b ,
  • R 4 and R 5 together with the C atom to which they are connected form ring A, and R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 5 and R 6 together with the C atom to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 6 and R 7 together with the C atom to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 7 and R 8 together with the C atom to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or R b ;
  • Each R b is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or R a -substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or R a substituted C 1 -C 6 alkoxy, unsubstituted 3-6-membered cycloalkyl substituted or substituted by R a , 4-6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by R a ;
  • each R a is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • Each ring A is a 3-8-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a , or a 4-8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted with R a ;
  • the R a is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • heterocyclic compound represented by formula I its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • certain groups in the heterocyclic compound represented by formula I are defined as follows: The definitions of the remaining groups are as described in any other scheme (hereinafter referred to as "in a certain scheme"): the heterocyclic compound shown in formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • Ring K is a 5-6 membered heteroaromatic ring
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a , unsubstituted or substituted by one or more R a Substituted C 1 -C 6 alkoxy, unsubstituted or 3-6 membered cycloalkyl substituted by one or more R a ;
  • n 2, 3, or 4
  • the R 2 is the same or different
  • R 3 is hydrogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or R b , and R 8 is R b ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b , and at least one of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a cyano group;
  • R 4 and R 5 are the same or different R b , or R 4 and R 5 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 5 and R 6 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 6 and R 7 are the same or different R b , or R 6 and R 7 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen or R b ;
  • any of the above R b is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by R a , unsubstituted or C 1 -C substituted by R a 6 alkoxy, 3-6-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by R a , 4-6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by R a ;
  • the ring A is a 3-8-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more Ra, or a 4-8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted with one or more Ra;
  • Ra is independently deuterium, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl;
  • the Ra's may be the same or different.
  • heterocyclic compound represented by formula I its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • Ring K is a 5-6 membered heteroaromatic ring
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a , unsubstituted or substituted by one or more R a Substituted C 1 -C 6 alkoxy, unsubstituted or 3-6 membered cycloalkyl substituted by one or more R a ;
  • n 2, 3, or 4
  • the R 2 is the same or different
  • R 3 is hydrogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or R b , and R 8 is R b ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b , and at least one of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a cyano group;
  • R 4 and R 5 are the same or different R b , or R 4 and R 5 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 5 and R 6 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 6 and R 7 are the same or different R b , or R 6 and R 7 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen or R b ;
  • any of the above R b is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by R a , unsubstituted or C 1 -C substituted by R a 6 alkoxy, 3-6-membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by R a , 4-6-membered heterocycloalkyl unsubstituted or substituted by R a ;
  • the ring A is a 3-8-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a , or a 4-8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted with R a ;
  • R a is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl;
  • the R a's may be the same or different.
  • the ring K is a 5-6 membered N-containing heteroaromatic ring; preferably, the ring K is a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring or a pyridazine ring.
  • the heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt has structure II
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkane substituted by one or more R a base, unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy group substituted by one or more R a , 3-6 membered cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • n 2, 3, or 4
  • the R 2 is the same or different
  • R 3 is hydrogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or R b , and R 8 is R b ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b , and at least one of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 is a cyano group;
  • R 4 and R 5 are the same or different R b , or R 4 and R 5 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 5 and R 6 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 6 and R 7 are the same or different R b , or R 6 and R 7 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 8 are each independently hydrogen or R b ;
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen or R b ;
  • any of the above R b is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by R a , unsubstituted or C 1 -C substituted by R a 6 alkoxy;
  • the ring A is a 3-8-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a , or a 4-8-membered heterocycloalkyl group that is unsubstituted or substituted with R a ;
  • R a is independently halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl;
  • the R a's may be the same or different.
  • any of the above multiple R a substitutions refers to 2, 3 or 4 R a substitutions; when R a is 2, 3 or 4, the R a is the same or different.
  • heterocyclic compound represented by formula II, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt :
  • n and n are integers from 0 to 4 respectively;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl;
  • R 1 or R 2 is optionally substituted with a substituent selected from the following: halogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl;
  • R 1 When R 1 is multiple, the R 1 is the same or different; when R 2 is multiple, the R 2 is the same or different;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterated alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and R 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • R 5 and R 6 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • the ring A is a 3-8 membered cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycloalkyl group;
  • the ring A is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of: halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl.
  • heterocyclic compound represented by formula II, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt :
  • n and n are integers from 0 to 4 respectively;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from: halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl;
  • R 1 or R 2 is optionally substituted with a substituent selected from the following: halogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl;
  • R 1 When R 1 is multiple, the R 1 is the same or different; when R 2 is multiple, the R 2 is the same or different;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and R 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • R 5 and R 6 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • the ring A is a 3-8 membered cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycloalkyl group;
  • the ring A is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of: halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl.
  • the heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt has structure Ia or Ib
  • n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in any one of the present invention.
  • R 11 is C 1 -C 3 alkyl
  • R 12 is C 1 -C 3 haloalkyl
  • R 21 , R 22 , and R 23 are the same or different halogens; preferably, the R 21 , R 22 , and R 23 are independently F or Cl;
  • R 4 and R 5 together with the C atom to which they are connected form Ring A, and R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen.
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are each independently hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 4 and R 5 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen;
  • R 5 and R 6 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 7 , and R 8 are hydrogen;
  • R 6 and R 7 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 8 are hydrogen;
  • R 7 and R 8 together with the C atoms to which they are connected form ring A, and R 4 , R 5 , and R 6 are hydrogen;
  • the ring A is a 3-6 membered cycloalkyl group or a 4-8 membered heterocycloalkyl group;
  • the ring A is selected from: cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane;
  • the 4-8 membered heterocycloalkyl group has 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; when there are multiple heteroatoms, the heteroatoms are the same or different.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are hydrogen, and R 8 is C 1 -C 3 alkyl.
  • the C 1 -C 6 haloalkyl group is a C 1 -C 6 fluoroalkyl group.
  • the C 1 -C 3 haloalkyl group is C 1 -C 3 fluoroalkyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different R b , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently hydrogen, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl;
  • R 6 and R 7 are the same or different R b , R 4 , R 5 , and R 8 are each independently hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • R b is halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl
  • R b is fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, methyl, ethyl, or propyl.
  • heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that it has the structure Ic, Id or Ie
  • rings K, m, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in any one of the present invention.
  • R5 and R6 together with the C atom to which they are attached form Ring A.
  • R 5 and R 6 together with the C atom to which they are attached form Ring A; or R 6 and R 7 together with the C atom to which they are attached form Ring A; or R 7 and R 8 together with the C atom to which they are attached form Ring A.
  • R 4 and R 5 together with the C atom to which they are attached form Ring A; or R 5 and R 6 together with the C atom to which they are attached form Ring A.
  • any of the above ring A is a 3-6-membered cycloalkyl or a 4-8-membered heterocycloalkyl; preferably, the ring A is selected from: cyclopropane, cyclobutane, cycloalkyl Pentane, cyclohexane.
  • the 4-8 membered heterocycloalkyl group has 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S; when there are multiple heteroatoms, the heteroatoms are the same or different.
  • R3 is methyl
  • R 3 is deuterated methyl (-CD 3 ).
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydroxyl, methyl, fluoromethyl, cyano, cyclopropyl.
  • Ring K is a 5-membered or 6-membered N-containing heteroaromatic ring; preferably, Ring K is a pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, or pyridazine ring.
  • m is 2 or 3, such as 2.
  • n 1 or 3, such as 3.
  • the ring K is a 5- to 6-membered heteroaromatic ring.
  • the heteroatom is N and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • the ring K is pyridine.
  • each R 1 is independently halogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl or 3-6 membered cycloalkyl substituted by one or more R a .
  • each R 1 is independently is independently halogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a , for example, each R 1 is independently halogen, trifluoromethyl, methyl or trideuterated methyl,
  • each R 1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a .
  • each R1 is located in the ortho or para position to the heteroatom in ring K.
  • each R 1 is adjacent and is located in the ortho, meta or para position to the heteroatom in ring K.
  • each R a is independently a halogen or deuterium.
  • each R a is independently a halogen.
  • each R2 is independently halogen.
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a .
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group, and for example, R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group substituted by one or more R a Multiple R a substituted C 1 -C 6 alkyl groups.
  • each R a in R 3 is independently deuterium.
  • each R b is independently halogen, hydroxyl, cyano, 3-6 membered cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R a , preferably , each R b is independently halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R b is independently hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R a in each R b is independently a halogen.
  • each ring A is independently a 3-8 membered cycloalkyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or R b and R 8 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b and R 4 is cyano.
  • R 4 , R 5 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b and R 6 is cyano.
  • R 4 and R 5 are each independently R b and R 6 , R 7 and R 8 are each independently R b or hydrogen,
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or hydroxyl, and R 8 is hydrogen,
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or hydroxyl, and R 8 is hydrogen.
  • R 6 and R 7 are each independently R b and R 4 , R 5 and R 8 are each independently R b or hydrogen,
  • R 6 and R 7 are each independently R b , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or hydroxyl, and R 8 is hydrogen.
  • the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, for example,
  • the 5-6 membered heteroaromatic ring is a 6-membered heteroaromatic ring.
  • the heteroatom is selected from N. More preferably, the 5-6 membered heteroaromatic ring The number of heteroatoms in a heteroaromatic ring is 1.
  • the halogen is each independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as chlorine or fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups in the unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl groups by one or more R a are each independently methyl, ethyl, etc. methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy groups in the unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkoxy groups by one or more R a are each independently methoxy. base, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy.
  • each of the 3-6 membered cycloalkyl groups is independently a cyclopropyl group, a cyclobutanyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, such as a cyclopropyl group.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- Butyl or tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 haloalkyl groups are each independently 1, 2 or 3 halogens (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine) Substituted C 1 -C 6 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl).
  • the C 1 -C 6 alkyl groups in the unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl groups by one or more R a are each independently methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 haloalkyl groups are each independently substituted with 1, 2 or 3 halogens (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine) C 1 -C 6 alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl).
  • halogens such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-propyl, etc. Butyl, isobutyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups in the unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl groups are each independently methyl , ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group in the unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkoxy group by R a is each independently a methoxy group, an ethoxy group, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy.
  • the 3-6-membered cycloalkyl groups in the unsubstituted or substituted 3-6-membered cycloalkyl group by R a are each independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example cyclopropyl.
  • the heteroatom in the 4-6 membered heterocycloalkyl group is selected from N, O and S.
  • the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the halogen is each independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl Or tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 haloalkyl groups are each independently substituted with 1, 2 or 3 halogens (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine).
  • C 1 -C 6 alkyl eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • the 3-8-membered cycloalkyl group in the 3-8-membered cycloalkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a is a 3-6-membered cycloalkyl group, for example
  • Each of the 3-6 membered cycloalkyl groups is independently a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, preferably a cyclopropyl group.
  • the 4-8-membered heterocycloalkyl group in the unsubstituted or R a- substituted 4-8-membered heterocycloalkyl group is a 4-6-membered heterocycloalkyl group, preferably
  • the heteroatoms are selected from one or more types of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are each independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl Or tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 haloalkyl groups are each independently substituted by 1, 2 or 3 halogens (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine).
  • C 1 -C 6 alkyl eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • n 2, 3, or 4
  • the R 2 is the same or different.
  • the Ra's when there are multiple Ra's, the Ra's may be the same or different.
  • the alkyl group when the alkyl group does not indicate substitution, the alkyl group is an unsubstituted alkyl group.
  • the alkyl group when the alkyl group is not stated to be isotopically substituted, is an alkyl group that does not contain carbon and/or hydrogen isotopes.
  • the cycloalkyl group or carbocyclyl group is not specified as an unsaturated or partially saturated carbocyclic ring
  • the cycloalkyl group or carbocyclyl group is a saturated cycloalkyl group or carbocyclyl group.
  • the heterocycloalkyl group when the heterocycloalkyl group is not specified as an unsaturated or partially saturated heterocycloalkyl group, the heterocycloalkyl group is a saturated heterocycloalkyl group.
  • the heteroaromatic ring group when the heteroaromatic ring group is not specified as a heteroaromatic ring group condensed with a benzene ring, the heteroaromatic ring group is an unfused heteroaromatic ring group.
  • the stereoisomers are enantiomers or diastereomers.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring K is a 5- to 6-membered heteroaromatic ring.
  • the heteroatom is N and the number of heteroatoms is 1 or 2;
  • Each R 1 is independently halogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl or 3-6 membered cycloalkyl substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently halogen or deuterium
  • R 2 is each independently halogen
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently deuterium
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or R b , R 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b , and R 4 is cyano;
  • R 4 , R 5 , R 7 and R 8 are each independently hydrogen or R b , and R 6 is cyano;
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or hydroxyl, and R 8 is hydrogen;
  • R 6 and R 7 are each independently R b , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or hydroxyl, and R 8 is hydrogen;
  • Each R b is independently halogen, hydroxyl, cyano, 3-6 membered cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl that is unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently a halogen
  • Each ring A is independently a 3-8 membered cycloalkyl group.
  • n 2 or 3;
  • n 3;
  • Ring K is pyridine
  • Each R 1 is independently halogen, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • each R 1 is located in the ortho position or para position of the heteroatom in ring K; when m is 3, each R 1 is adjacent and located in the ortho position, meta position or para position of the heteroatom in ring K;
  • each R a is independently halogen or deuterium
  • R 2 is each independently halogen
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently deuterium
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or hydroxyl, and R 8 is hydrogen;
  • Each R b is independently halogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl
  • Each ring A is independently a 3-8 membered cycloalkyl group.
  • n 2 or 3;
  • n 3;
  • Ring K is pyridine
  • Each R 1 is independently halogen, trifluoromethyl, methyl or trideuterated methyl;
  • each R 1 is located in the ortho position or para position of the heteroatom in ring K; when m is 3, each R 1 is adjacent and located in the ortho position, meta position or para position of the heteroatom in ring K;
  • R 2 is each independently halogen
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently deuterium
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or hydroxyl, and R 8 is hydrogen;
  • Each R b is independently a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkyl group
  • Each ring A is independently a 3-8 membered cycloalkyl group.
  • n 2;
  • n 3;
  • Ring K is pyridine
  • Each R 1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more R a ;
  • each R 1 is located in the ortho or para position of the heteroatom in ring K;
  • each R a is independently a halogen
  • R 2 is each independently halogen
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or hydroxyl, and R 8 is hydrogen;
  • Each R b is independently a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkyl group
  • Each ring A is independently a 3-8 membered cycloalkyl group.
  • n 2 or 3;
  • n 3;
  • Ring K is pyridine
  • Each R 1 is independently halogen, trifluoromethyl, methyl or trideuterated methyl;
  • each R 1 is located in the ortho position or para position of the heteroatom in ring K; when m is 3, each R 1 is adjacent and located in the ortho position, meta position or para position of the heteroatom in ring K;
  • each R a is independently halogen or deuterium
  • R 2 is each independently halogen
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a ;
  • each R a is independently deuterium
  • R 4 and R 5 are each independently R b , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or hydroxyl, and R 8 is hydrogen;
  • Each R b is independently a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkyl group
  • Each ring A is independently a 3-8 membered cycloalkyl group.
  • Ring K is pyridine or pyrimidine.
  • R1 is methyl, trifluoromethyl ( -CF3 ), difluoromethyl ( -CHF2 ), cyclopropyl, fluoro, or trideuteratedmethyl ( -CD3 ).
  • R2 is fluorine or chlorine.
  • R3 is methyl or trideuteratedmethyl ( -CD3 ).
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, fluorine, hydroxyl, methyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, cyano, or difluoromethyl.
  • R 4 and R 5 together with the C atom to which they are attached form Ring A, which is cyclopropanyl.
  • R 5 and R 6 together with the C atom to which they are attached form Ring A, which is cyclopropanyl.
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxyl, methyl or cyano.
  • R 8 is hydrogen or methyl.
  • heterocyclic compound shown in Formula I is any of the following compounds:
  • heterocyclic compound shown in Formula I is any of the following compounds:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, including the heterocyclic compound represented by the above formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt and optionally
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, including a heterocyclic compound represented by the above formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or diluent.
  • the present invention provides a heterocyclic compound represented by the above formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of the above pharmaceutical composition, including:
  • the Pol ⁇ -mediated disease is cancer.
  • the present invention provides a heterocyclic compound represented by the above formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • the present invention also provides a method for treating diseases, which includes administering to a patient a therapeutically effective amount of a heterocyclic compound represented by formula I, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or at least one of the above pharmaceutical compositions. .
  • the disease is a Pol ⁇ -mediated disease, such as a disease characterized by overexpression of Rolq.
  • the disease is a cell proliferative disorder; preferably, the cell proliferative disorder is cancer.
  • the patient is a mammal, preferably a human.
  • examples of cancers (and their benign counterparts) that can be treated (or inhibited) by the heterocyclic compound represented by Formula I include, but are not limited to: tumors of epithelial origin (adenomas and various types of carcinomas, including adenocarcinoma, squamous carcinoma, transitional cell carcinoma, and other cancers) such as Bladder and urinary tract cancers, breast cancer, gastrointestinal cancers (including esophagus, stomach (stomach), small intestine, colon, rectum and anus), liver cancer (hepatocellular carcinoma), gallbladder and biliary system cancer, Exocrine pancreatic cancer, kidney, lung (such as adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, bronchioloalveolar carcinoma, and mesothelioma), head and neck cancer (such as tongue cancer, oral cavity cancer, larynx cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer)
  • the cancer is lymphoma, rhabdoid tumor, multiple myeloma, uterine cancer, gastric cancer, peripheral nervous system cancer, rhabdomyosarcoma, bone cancer, colorectal cancer, mesothelioma, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer , fibroblast cancer, central nervous system cancer, urinary tract cancer, upper respiratory tract cancer, leukemia, kidney cancer, skin cancer, esophageal cancer, and pancreatic cancer.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes substituents that are chemically equivalent when the structural formula is written from right to left. For example, CH 2 O is equivalent to OCH 2 . As used in this article, Indicates the attachment site of the group.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine, alone or as part of another substituent.
  • alkyl when used alone or as part of other substituents means consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, containing no unsaturated bonds, having, for example, 1 to 6 carbon atoms and being connected to the molecule by a single bond. The remainder is connected to a linear or branched hydrocarbon chain group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl.
  • Alkyl groups may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • the alkyl group may also be an isotopomer of the naturally abundant alkyl group that is rich in isotopes of carbon and/or hydrogen (ie, deuterium or tritium).
  • C 1 -C 6 alkyl when used alone or as part of other substituents is understood to mean a straight-chain or branched saturated monovalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-Methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl base, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-
  • Haloalkyl when used alone or as part of another substituent is intended to include branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms substituted with one or more halogens.
  • C 1 -C 6 haloalkyl refers to a chain or branched saturated monovalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are substituted by halogen.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, heptafluoropropyl, and heptachloropropyl.
  • C 1 -C 6 alkoxy when used alone or as part of other substituents is understood to mean a straight or branched saturated monovalent hydrocarbon radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. and oxygen atoms, or expressed as C 1 -C 6 alkyl-OC 1 -C 6 alkyl is defined as described in this specification, the oxygen atom can be attached to a straight or linear chain of C 1 -C 6 alkyl. on any carbon atom. Including but not limited to: methoxy (CH 3 -O-), ethoxy (C 2 H 5 -O-), propoxy (C 3 H 7 -O-), butoxy (C 4 H 9 -O-).
  • cycloalkyl or “carbocyclyl” refers to a cyclic alkyl group.
  • mn-membered cycloalkyl or “C m -C n cycloalkyl” is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated carbocyclic ring having m to n atoms.
  • 3-8 membered cycloalkyl or “C 3 -C 8 cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl group containing 3 to 8 carbon atoms.
  • "3-6 membered cycloalkyl” contains 3-6 carbon atoms. Including single ring, two rings, three rings, spiro rings or bridged rings.
  • unsubstituted cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Cycloalkyl groups may be substituted by one or more substituents.
  • heterocycle or “heterocycloalkyl” or “heterocyclyl” when used alone or as part of other substituents means one or more (in some embodiments 1 to 3) carbon atoms are replaced by Cycloalkyl substituted with heteroatoms such as, but not limited to, N, O, S and P.
  • m-n-membered heterocycloalkyl is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated ring having m to n atoms.
  • the term “4-10 membered heterocycloalkyl” is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated ring having 4 to 10 atoms.
  • a heterocycloalkyl group can be a heterocycloalkyl group fused to an aryl or heteroaryl group.
  • a prefix such as 3-8 membered is used to denote heterocycloalkyl, the number of carbons is also meant to include heteroatoms. Including single ring, two rings, three rings, spiro rings or bridged rings.
  • heterocycles include, but are not limited to, dihydropyridazine, dihydropyrazine, including substituted forms thereof, such as heterocyclyl including, but not limited to, 6-oxo-1,6-dihydropyridazine- 3-yl, 4-methyl-5-oxo-4,5-dihydropyrazin-2-yl, etc.
  • heteroaryl or “heteroaryl” when used alone or as part of other substituents refers to a monocyclic or polycyclic aromatic ring system, and in certain embodiments, 1 to 3 atoms in the ring system are Heteroatoms are elements other than carbon, including but not limited to N, O, S or P. Examples include furyl, imidazolyl, indolyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, tetrazolyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-methylpyrrolyl, quinolyl and isoquinolyl.
  • the heteroaromatic ring group may be optionally condensed with a benzene ring, and may also include a monocyclic ring, a bicyclic ring, a tricyclic ring, a spiro ring or a bridged ring.
  • 5-6 membered heteroaryl When used alone or as part of other substituents, "5-6 membered heteroaryl” is understood to have 5-6 ring atoms - and contain 1 or more heteroatoms independently selected from N, O and S of aromatic ring groups. Preferably 1 to 3 - aromatic ring groups of heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the heteroaromatic ring group is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, Thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable salts. of base addition salts.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salts” refer to salts formed with inorganic or organic acids that retain the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salts” refer to salts formed with inorganic or organic bases that can maintain the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • other salts are contemplated by the present invention. They may serve as intermediates in the purification of the compounds or in the preparation of other pharmaceutically acceptable salts or may be used in the identification, characterization or purification of the compounds of the invention.
  • amine salt refers to the product obtained by neutralizing an alkyl primary, secondary or tertiary amine with an acid.
  • the acid includes an inorganic acid or an organic acid as described in this application.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereoisomers and conformational isomers.
  • the compounds of the invention may exist in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, for example as pure optical isomers, or as a mixture of isomers, for example as racemic and non-racemic isomers.
  • a mixture of enantiomers depending on the number of asymmetric carbon atoms.
  • the prefixes D and L or R and S are used to indicate the absolute configuration of the molecule with respect to the chiral center (or centers) in the molecule.
  • the prefixes D and L or (+) and (–) are symbols used to designate the rotation of plane-polarized light caused by a compound, where (–) or L indicates that the compound is levorotatory.
  • Compounds prefixed with (+) or D are dextrorotatory.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation of a compound of the present invention with a vehicle generally accepted in the art for delivering a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener approved by the relevant government regulatory authorities as acceptable for human or livestock use , diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersants, suspending agents, stabilizers, isotonic agents, solvents or emulsifiers.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes such as deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All variations in the isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • excipient means a pharmaceutically acceptable inert ingredient.
  • examples of types of the term “excipient” include, but are not limited to, binders, disintegrants, lubricants, glidants, stabilizers, fillers, diluents, and the like. Excipients can enhance the handling properties of pharmaceutical formulations, i.e. make the formulation more suitable for direct compression by increasing flowability and/or viscosity.
  • treatment and other similar synonyms include the following meanings:
  • the reaction temperature can be appropriately selected based on the solvent, starting materials, reagents, etc.
  • the reaction time can also be appropriately selected based on the reaction temperature, solvent, starting materials, reagents, etc.
  • the target compound can be separated and purified from the reaction system according to common methods, such as filtration, extraction, recrystallization, washing, silica gel column chromatography and other methods. Without affecting the next step of the reaction, the target compound can also directly enter the next step of the reaction without separation and purification.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the inventor unexpectedly developed a Pol ⁇ inhibitor after extensive and in-depth research.
  • the Pol ⁇ inhibitor has the structure shown in the Chinese formula I of the present invention and has a good inhibitory effect on Pol ⁇ polymerase. , can prevent or treat diseases or conditions mediated by Pol ⁇ , exhibits excellent pharmacokinetic properties, and has high safety and pharmaceutical properties.
  • Step 1 Preparation of 1-(tert-butyl)2-ethyl(R)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate (B1-2)
  • Step 2 1-(tert-butyl)2-ethyl(R,E)-4-((dimethylamino)methylene)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate ( Preparation of B1-4)
  • Step 3 Preparation of 1-(tert-butyl)2-ethyl(R)-4-methylene-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate (B1-5)
  • reaction solution After the reaction is completed, wait for the reaction solution to naturally separate into layers, extract the aqueous phase twice with tetrahydrofuran (20 mL), combine the organic phases, and then add potassium carbonate (10.13 g, 73.3 mmol) and 37% formaldehyde solution (40 mL) to the reaction solution. ), the reaction solution was stirred at 25°C for 45 min. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated, then dissolved in water (20 mL), extracted with ethyl acetate (40 mL*3), the organic layers are combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a crude product.
  • Step 4 Preparation of 5-(tert-butyl)6-ethyl(R)-4-oxo-5-azaspiro[2.4]heptane-5,6-dicarboxylate (B1-6)
  • reaction solution is filtered through diatomaceous earth, then rinsed with ethyl acetate, and concentrated to obtain 5-(tert-butyl)6-ethyl(R)-4-oxo-5-azaspiro[2.4] Heptane-5,6-dicarboxylate (6.0 g, yield 95%).
  • Step 5 Preparation of: (R)-4-oxo-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid ethyl ester (B1-7)
  • the impurities are extracted into the organic phase, and then the pH value of the aqueous phase is adjusted to about 3 with 1N hydrochloric acid, and then dichloromethane (30 mL* 5) Extract, combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate to obtain crude (R)-4-oxo-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid (2.4g, 60.3%).
  • Step 7 (R)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-oxo-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxamide (B1-10) Preparation
  • Step 8 (R)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4- Preparation of oxo-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxamide (B1-12)
  • Step 9 (R)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-N-methyl-5-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine-2- base)-4-oxo-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxamide (I-1A)
  • the preparation of compound I-1B can be obtained by referring to the preparation method of I-1A.
  • Step 3 (S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-4,4-difluoropyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( Synthesis of B4-4)
  • Step 4 (S)-5-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-3,3-difluoro-2-oxopyrrolidine-1- Synthesis of tert-butyl formate (B4-5)
  • Step 5 (S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4,4-difluoro-N-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide (B4 -6) synthesis
  • Step 6 (S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4,4-difluoro-N-methyl-1-(6-methyl-4-(trifluoro Synthesis of methyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide (I-4)
  • Step 1 1-(tert-butyl)2-methyl(S)-4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,2 -Synthesis of dicarboxylate (B5-2)
  • Step 2 Synthesis of 1-(tert-butyl)2-methyl(S)-4-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,2-dicarboxylate (B5-3)
  • Step 3 Synthesis of (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (B5-4)
  • Step 4 (S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-4-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylic acid tert. Synthesis of butyl ester (B5-5)
  • potassium carbonate 467.1mg, 3.38mmol
  • potassium ferricyanide (1.18mg, 3.38mmol
  • methanesulfonamide 107mg, 1.13mmol
  • potassium osmate dihydrate 17.5mg, 0.056mmol
  • Hydroquinine 1,4-(2,3-naphthyridine)diether 86 mg, 0.11 mmol was added to water (3 mL) and tert-butanol (1.5 mL).
  • Step 6 (3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-2,2,3a-trimethyldihydro-3aH-[1 ,Synthesis of 3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5(4H)-tert-butylcarboxylate (B5-7)
  • (2S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-3,4-dihydroxy-4-methylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl Ester (0.24 g, 0.59 mmol), pyridine 4-methylbenzenesulfonate (37 mg, 0.15 mmol), and 2,2-dimethoxypropane (307 mg, 2.95 mmol) were added to toluene (3 mL). The reaction solution was heated to 100°C and stirred for 2 hours.
  • Step 7 (3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-2,2,3a-trimethyldihydro- Synthesis of 3aH-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5(4H)-carboxylic acid tert-butyl ester (B5-8)
  • Step 8 (3aS,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl(methyl)carbamoyl)-2,2,3a-trimethyl-4-oxo Synthesis of tert-butyl dihydro-3aH-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5(4H)-carboxylate (B5-9)
  • Step 10 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-N,2,2,6a-tetramethyl-5-(6-methyl-4 -(Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-oxotetrahydro-3aH-[1,3]dioxolane[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide (B5-11) Synthesis
  • Step 11 (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N,4-dimethyl-1-(6- Methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide (I-5)
  • reaction solution was stirred at room temperature for 2 h, saturated sodium bicarbonate solution (2 mL) was added to quench the reaction, 5 mL of methylene chloride was added, and the organic phase was collected by separation.
  • the organic phase was mixed with saturated sodium bicarbonate solution (5 mL) and water (5 mL). 5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a crude product, which was purified on a silica gel plate (ethyl acetate/petroleum ether) to obtain (2S, 3S, 4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorobenzene).
  • tert-butyl(5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamomethyl ester (B10-1, 10.0g, 43.6mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (110mL), and then incubated at -20 Methyl magnesium bromide (3M, 43.62 mL) was slowly added at 25°C, and the reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour. After the reaction is completed, slowly drop 200mL of saturated hydrochloric acid (1M) solution at 0°C to quench, adjust the pH value to 3 ⁇ 4, and then extract with dichloromethane (200mL*3), and use saturated sodium chloride for the organic phase.
  • Methyl magnesium bromide (3M, 43.62 mL) was slowly added at 25°C, and the reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour.
  • 200mL of saturated hydrochloric acid (1M) solution at 0°C to quench, adjust the pH value to 3 ⁇
  • Step 2 2-Benzyl 1-(tert-butyl)(2S,4S)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate (B10-3)
  • (2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid (B10-2, 10.0g, 43.6mmol) was dissolved in N,N- Dimethylformamide (110 mL) was then slowly added with cesium carbonate (3 eq) and benzyl bromide (4 eq) at 0°C, and the reaction solution was stirred at 25°C for 12 hours. After the reaction is completed, water (300 mL) is added for quenching, and then extracted with ethyl acetate (100 mL*3).
  • Step 4 tert-Butyl (2S,4S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)aminocarbonyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1-carboxylate (B10-5)
  • Step 5 tert-butyl(2S,4S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)aminocarbonyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1 -Formate (B10-6)
  • Step 6 tert-butyl(3S,5S)-5-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)aminocarbonyl)-3-hydroxy-3-methyl-2-oxo Yethylenepyrrolidine-1-carboxylate (B10-7)
  • Step 7 (2S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-N,4-dimethyl-5-oxyylidenepyrrolidine-2-methyl Amide(B10-8)
  • Step 8 (2S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-N,4-dimethyl-1-(6-methyl-4-( Trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-10)
  • Step 2 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-cyclopropyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (B11-3)
  • Step 3 tert-butyl (S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)aminocarbonyl)-4-cyclopropyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1 -Formate (B11-4)
  • Step 4 tert-Butyl (2S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)aminocarbonyl)-4-cyclopropyl-3,4-dihydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid Ester (B11-5)
  • tert-butyl (S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)aminocarbonyl)-4-cyclopropyl dissolved in tert-butanol (5.00 mL) -2,5-Dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (B11-4, 2.8g, 7.02mmol) was slowly added to the reaction solution at 0°C, and the reaction solution was stirred at 0°C for 12 hours. After the reaction is completed, filter and extract with ethyl acetate (20 mL*3).
  • Step 5 tert-butyl(3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)aminocarbonyl)-3a-cyclopropyl-2,2-dimethyltetrakis Hydrogen-5H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate (B11-6)
  • Step 6 tert-butyl(3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)aminocarbonyl)-3a-cyclopropyl-2,2- Dimethyltetrahydro-5H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate (B11-7)
  • Step 7 tert-butyl(3aS,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)aminocarbonyl)-3a-cyclopropyl-2,2- Dimethyl-4-oxyylidenetetrahydro-5H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate (B11-8)
  • Step 8 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-6a-cyclopropyl-N,2,2-trimethyl-6-oxyylidene Tetrahydro-4H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide (B11-9)
  • Step 9 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-6a-cyclopropyl-N,2,2-trimethyl-5-(6- Methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-oxyylidenetetrahydro-4H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-4-methyl Amide(B11-10)
  • Step 17 (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4cyclopropyl-3,4-dihydroxy-N-methyl-1-( 6-Methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-11).
  • the separation method was: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-acetonitrile]; gradient: 50%-80% B over 10min, after purification, (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4cyclopropyl-3,4-dihydroxy-N-methyl-1-( 6-Methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-11, 12.0 mg, yield 20.9%).
  • the first step 2-chloro-4-cyclopropyl-6-methylpyridine (B20-2)
  • Step 2 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-(4-cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl)-2 ,2,6a-trimethyl-N-(methyl)-6-oxyylidenetetrahydro-4H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide ( B20-3)
  • Step 3 (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-(4-cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl)-3 ,4-dihydroxy-4-methyl-N-(methyl)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-20)
  • the separation method was: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-acetonitrile]; gradient: 36%-66% B over 9min , after purification, (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-(4-cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl)- 3,4-Dihydroxy-4-methyl-N-(methyl-d3)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-20, 0.75 mg, yield 3.64%).
  • Step 6 2-chloro-6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine (B21-1)
  • Step 7 tert-butyl (3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl-d3)aminocarbonyl)-2,2,3a-trimethyl Tetrahydro-5H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate (B21-2)
  • Step 8 tert-butyl(3aS,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl-d3)aminocarbonyl)-2,2,3a-trimethyl Base-4-oxyylidenetetrahydro-5H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate (B21-3)
  • Step 9 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-6- Oxylidene tetrahydro-4H-[1,3]dioxola[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide (B21-4)
  • Step 10 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-(6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine -2-yl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-6-oxyylidenetetrahydro-4H-[1,3]dioxola[4,5- c]pyrrole-4-carboxamide (B21-5)
  • Step 11 (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-(6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl) Pyridin-2-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyl-N-(methyl-d3)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-21)
  • the separation method was: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-acetonitrile]; B%: 28%-58%, 8min , after purification, (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-(6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine is obtained -2-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyl-N-(methyl-d3)-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-21) (8.65 mg, yield 16.5%).
  • Step 1 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-5- (6-Methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-carbonyltetrahydro-4H-[1,3]dioxazolo[4,5-c]pyrrole-4-methyl Synthesis of Amide (B22-1)
  • Step 3 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-[5-fluoro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine -2-yl]-N-( 2 H 3 )methyl-2,2,6a-trimethyl-6-oxyylidene-hexahydro-[1,3]dioxola[4,5- c]pyrrole-4-carboxamide (B23-2)
  • the crude product is directly filtered and concentrated to obtain a brown oily substance.
  • the analysis method was: WatersXbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water(NH 4 HCO 3 )-ACN]; gradient: 60%-90% B over 9min to obtain (3aS, 4S, 6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-(6- (Difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-6-oxyylidenetetrahydro-4H -[1,3]Dioxola[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide (B23-2) (80.0 mg, yield 18.6%).
  • Step 4 (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-[5-fluoro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine -2-yl]-3,4-dihydroxy-N-( 2H3 )methyl-4 - methyl-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-23)
  • the separation method was: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-acetonitrile]; B%: 28%-58%, 8min , after purification, (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-[5-fluoro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine is obtained -2-yl]-3,4-dihydroxy-N-( 2H3 )methyl-4-methyl-5 - oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-23) (43.0 mg, product rate 77.2%).
  • Step 2 (3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-N-( 2 H 3 )methyl-2,2,6a-trimethyl-5 -[6-( 2 H 3 )methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-oxyylidene-hexahydro-[1,3]dioxola[4,5 -c]pyrrole-4-carboxamide (B24-2)
  • Step 3 (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-( 2 H 3 )methyl-4-methyl -1-[6-( 2 H 3 )methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-5-oxyylidenepyrrolidine-2-carboxamide (I-24)
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours. After the reaction is completed, adjust the pH to 9 with saturated sodium bicarbonate solution, then extract with dichloromethane (10mL*3), wash the organic phase with saturated sodium chloride solution (20.0mL) and dry over anhydrous sodium sulfate, then filter and concentrate. Get crude product. The crude product was separated and purified by reversed-phase high performance liquid chromatography.
  • the separation method was: Waters Xbridge 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-acetonitrile]; B%: 28%-58%, 8min , after purification, (2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-( 2 H 3 )methyl-4-methyl -1-[6-( 2H3 )methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-5-oxyylidenepyrrolidine - 2-carboxamide (I-24) (54.0 mg, Yield 97.2%).
  • the preparation method of comparative compound I refers to patent WO2021/028643A1
  • the preparation method of comparative compound II refers to patent WO2021028670A1.
  • the structures are as follows.
  • Test Example 1 Compound inhibition test on Pol ⁇ polymerase activity
  • the recombinant Pol ⁇ polymerase domain (aa 1819-2590) used in this test was expressed and purified through Invitrogen's Bac-to-Bac baculovirus expression system.
  • the detection method used to measure Pol ⁇ polymerase activity is the PicoGreen dsDNA quantitative assay.
  • the reaction system consists of compounds dissolved in DMSO, purified recombinant Pol ⁇ (aa 1819-2590) protein, annealing mixture and dNTPs. All compounds were first prepared into 10mM stock solutions with DMSO, and experimental buffer (25mM Tris HCl pH 7.5, 12.5mM NaCl, 0.5mM MgCl 2 , 5% glycerol, 0.01% Triton X-100, 0.01% BGG and 1mM) was used before use.
  • the recombinant protein solution is the recombinant Pol ⁇ (aa 1819-2590) protein with a final concentration of 30nM dissolved in the experimental buffer
  • the annealing mixture is a primer (5'-GCG GCT GTC ATA AG-3 with a final concentration of 150nM ') and template (5'-GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACA GCC) with a final concentration of 150nM were dissolved in the experimental buffer, heated to 42°C for 3 minutes and then annealed
  • the dNTP solution is the final concentration It is obtained by dissolving 120 ⁇ M dNTP in experimental buffer.
  • Test Example 2 Test of compound inhibiting tumor cell proliferation
  • DLD-1BRCA2(-/-) cells were seeded into a 96-well cell plate at a density of 500 cells/100 ⁇ L/well, and the cell plate was placed in an incubator for 18 hours (37°C, 5% CO 2 ). Start drug treatment the next day, add 100 ⁇ L/well gradient dilution of the test compound solution to the culture plate culture medium (the starting concentration of each drug is 100 ⁇ M, the diluent is DMSO, the dilution ratio is 1:3, each drug Dilute nine gradient points) or DMSO (negative control), and set up a blank group without inoculating cell lines and only adding culture medium.
  • mice Use male ICR mice, 20-25g, fasted overnight. Take 3 mice and administer a dose of 10 mg/kg orally and the administration volume is 10 mL/kg. In addition, 3 mice were taken, and the intravenous administration dose was 3 mg/kg, and the administration volume was 5 mL/kg. Blood was collected before dosing and at 5, 15, 30 minutes and 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after dosing. The blood sample is 6800g, centrifuged at 6000g for 3 minutes at 2-8°C, the plasma is separated and collected, and stored at -80°C.

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Abstract

提供了一种Polθ抑制剂。具体提供了一种式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，m、n分别为0-4的整数；环K为5-6元杂芳环。所述杂环化合物对Polθ聚合酶有良好的抑制作用，可以预防或治疗由Polθ介导的疾病或病症。

Description

一种Polθ抑制剂
本申请要求申请日为2022/3/11的中国专利申请2022102395700的优先权。本申请要求申请日为2022/5/26的中国专利申请2022105905480的优先权。本申请要求申请日为2022/6/16的中国专利申请2022106895452的优先权。本申请要求申请日为2022/8/16的中国专利申请2022109820918的优先权。本申请要求申请日为2023/3/03的中国专利申请2023102038322的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种Polθ抑制剂。
背景技术
合成致死是目前抗肿瘤领域中一个新兴的研究方向，其中针对DNA修复途径的治疗是本专利的重点。部分肿瘤细胞由于基因突变，会造成某一DNA修复途径缺失，从而使得它们对于尚存的DNA修复途径过度依赖，此时针对这一尚存的DNA修复途径进行针对性抑制，就可特异性地杀死该类肿瘤细胞，而对正常的体细胞不具有杀伤作用。近年来，通过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂治疗乳腺卵巢癌易感基因(breast and ovarian cancer susceptibility gene，BRCA)突变肿瘤的方法正是利用了靶向DNA修复缺陷的合成致死作用机制。
DNA双链断裂(DNA double strand breaks，DSBs)是最严重的DNA损伤之一。细胞中DNA双链断裂修复(DNA double strand breaks repair，DSBR)可大致分为三种途径完成，一种是非同源末端连接(non-homologous end-joining，NHEJ)，一种途径是同源重组(homologous recombination，HR),最后一种途径则是当NHEJ或HR受到损害时由DNA聚合酶θ(Polymeraseθ，Polθ，POLQ)介导的末端连接(alt-EJ)，也称为微同源介导的末端连接(MMEJ)。Polθ在微同源介导的末端连接过程中发挥核心作用。Polθ具有N端解旋酶结构域和C端DNA聚合酶结构域。研究显示Polθ的解旋酶域可促进微同源性的退火，退火后，通过核酸酶去除所有突出的碱基，并通过Polθ填补缺口。因此Polθ作为DNA修复缺陷的重要靶点受到了越来越多的关注。Polθ在正常组织中的几乎不表达，但在多种肿瘤类型(如乳腺癌、卵巢癌、HNSCC和肺癌)中过度表达而且与不良预后结果相关。研究显示当同源重组介导的修复受到损害时(HRD)，如BRCA1或BRCA2突变，Polθ高度表达并引导DSB修复朝向微同源介导的末端连接(MMEJ)发展，开启MMEJ的DNA修复过程。
由于Polθ在同源重组修复缺陷(HRD)肿瘤中至关重要,因此抑制Polθ是一种有前途的新型的合成致死治疗策略。
发明内容
本发明的目的是提供一种Polθ抑制剂，所述Polθ抑制剂具有如所示式I结构，可用于抑制Polθ 聚合酶的活性，预防或治疗由Polθ介导的疾病或病症。
本发明提供了一种式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
环K为5-6元杂芳环；
R1和R2各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
R1和R2中，各Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R3中，各Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
或，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为氰基；
或，R4和R5各自独立地为Rb，
或，R6和R7各自独立地为Rb，
或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb；
或，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7和R8各自独立地为氢或Rb；
或，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R8各自独立地为氢或Rb；
或，R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R6各自独立地为氢或Rb；
各Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3-6元环烷基、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基；
各Rb中，各所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
各所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
各环A中，所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在某一方案中，所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，所述式I所示杂环化合物中某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，m为0、1、2、3、4；
n为0、1、2、3、4；
环K为5-6元杂芳环；
R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；
或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；
其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3-6元环烷基、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基；
所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
以上任一所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
当Ra为多个时，所述Ra相同或不同。
在某一方案中，所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，m为0、1、2、3、4；
n为0、1、2、3、4；
环K为5-6元杂芳环；
R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；
或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；
其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3-6元环烷基、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基；
所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
以上任一所述Ra各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
当Ra为多个时，所述Ra相同或不同。
在某一方案中，所述环K为5-6元含N杂芳环；较佳地环K为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。
在某一方案中，式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，具有结构II
其中，m为0、1、2、3、4；
n为0、1、2、3、4；
R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷 基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；
或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；
其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基；
所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
以上任一所述Ra各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
当Ra为多个时，所述Ra相同或不同。
在某一方案中，以上任一所述多个Ra取代是指2、3或4个Ra取代；当Ra为2、3或4个时，所述Ra相同或不同。
在某一方案中，所述式II所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，m、n分别为0-4的整数；
R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、3-6元环烷基；
所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基；
当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或C1-C6烷基，R8为C1-C6烷基；
或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述环A为3-8元环烷基或4-8元杂环烷基；
所述环A任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在某一方案中，所述式II所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
m、n分别为0-4的整数；
R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、3-6元环烷基；
所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基；
当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；
R3为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或C1-C6烷基，R8为C1-C6烷基；
或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述环A为3-8元环烷基或4-8元杂环烷基；
所述环A任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在某一方案中，式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，具有结构Ia或Ib
其中，m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本发明任一项所定义。
在某一方案中，具有结构R11为C1-C3烷基，R12为C1-C3卤代烷基；
较佳地，具有结构
在某一方案中，具有结构R21、R22、R23为相同或不同的卤素；较佳地，所述R21、R22、R23分别独立地为F或Cl；
较佳地，具有结构
在某一方案中，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢。
在某一方案中，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在某一方案中，R4、R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢；
或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8为氢；
或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8为氢；
或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6为氢；
所述环A为3-6元环烷基或4-8元杂环烷基；
较佳地，所述环A选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷；
较佳地，所述4-8元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；当所述杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同。
在某一方案中，R4、R5、R6、R7为氢，R8为C1-C3烷基。
在某一方案中，所述C1-C6卤代烷基为C1-C6氟代烷基。
在某一方案中，所述C1-C3卤代烷基为C1-C3氟代烷基。
在某一方案中，R4和R5为相同或不同的Rb，R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
或R6和R7为相同或不同的Rb，R4、R5、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
Rb为卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基；
较佳地，Rb为氟、氯、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基。
在某一方案中，式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有结构Ic、Id或Ie
其中，环K、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本发明任一项所定义。
在某一方案中，在Ic中，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A。
在某一方案中，在Id中，在Id中，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A；或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A；或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A。
在某一方案中，在Ie中，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A；或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A。
在某一方案中，以上任一所述环A为3-6元环烷基或4-8元杂环烷基；较佳地，所述环A选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。
在某一方案中，所述4-8元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；当所述杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同。
在某一方案中，R3为甲基。
在某一方案中，R3为氘代甲基(-CD3)。
在某一方案中，在Ic、Id或Ie中，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为羟基、甲基、氟代甲基、氰基、环丙基。
在某一方案中，环K为5元或6元含N杂芳环；较佳地，环K为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环。
在某一方案中，具有结构
在某一方案中，所述m为2或3，例如2。
在某一方案中，所述n为1或3，例如3。
在某一方案中，所述环K为5～6元杂芳环，所述5～6元杂芳环中，杂原子为N，杂原子数为1或2个，例如，所述环K为吡啶。
在某一方案中，各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基或3-6元环烷基，优选地，各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基，例如，各R1各自独立地为卤素、三氟甲基、甲基或三氘代甲基，又如，各R1各自独立地为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位。
在某一方案中，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位。
在某一方案中，各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘，例如，各R1中，各Ra各自独立地为卤素。
在某一方案中，R2各自独立地为卤素。
在某一方案中，R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基，例如，R3为C1-C6烷基，又如R3为被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，R3中，各Ra各自独立地为氘。
在某一方案中，各Rb各自独立地为卤素、羟基、氰基、3-6元环烷基或未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基，优选地，各Rb各自独立地为卤素、羟基或C1-C6烷基，例如，各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基。
在某一方案中，各Rb中，各Ra各自独立地为卤素。
在某一方案中，各环A各自独立地为3-8元环烷基。
在某一方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或Rb，R8为C1-C6烷基。
在某一方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R4为氰基。
在某一方案中，R4、R5、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R6为氰基。
在某一方案中，R4和R5各自独立地为Rb，R6、R7和R8各自独立地为Rb或氢，
例如，R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢，
优选地，R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢。
在某一方案中，R6和R7各自独立地为Rb，R4、R5和R8各自独立地为Rb或氢，
例如，R6和R7各自独立地为Rb，R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢。
在某一方案中，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢，例如，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢。
在某一方案中，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R7各自独立地为氢或羟基， R8为氢。
在某一方案中，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R5各自独立地为氢或羟基，R8为氢。
在某一方案中，环K中，所述5-6元杂芳环中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个，例如，环K中，所述5-6元杂芳环为6元杂芳环，较佳地，所述5-6元杂芳环中，杂原子选自N，更佳地，所述5-6元杂芳环中杂原子数为1个。
在某一方案中，R1和R2中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氯或氟。
在某一方案中，R1和R2中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，R1和R2中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，R1和R2中，所述3-6元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基。
在某一方案中，R1和R2中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，R1和R2中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R1和R2中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代地C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一方案中，R3中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，R3中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，R3中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R3中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代地C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一方案中，R4、R5、R6、R7和R8中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，各Rb中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，各Rb中，所述未取代或被Ra取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，各Rb中，所述未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，各Rb中，所述未取代或被Ra取代的3-6元环烷基中3-6元环烷基各自独立地为 环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基。
在某一方案中，各Rb中，所述未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基中4-6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在某一方案中，各Rb中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，各Rb中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，各Rb中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代地C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一方案中，各环A中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基中3-8元环烷基为3-6元环烷基，例如所述3-6元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，优选为环丙烷基。
在某一方案中，各环A中，所述未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中4-8元杂环烷基为4-6元杂环烷基，较佳地，所述4-6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在某一方案中，各环A中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，各环A中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，各环A中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代地C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一方案中，当m为2、3、4时，所述R1相同或不同。
在某一方案中，当n为2、3、4时，所述R2相同或不同。
在某一方案中，当Ra为多个时，所述Ra相同或不同。
在某一方案中，所述“或”仅为“或”，表述要素间择一关系。
在某一方案中，所述烷基未说明取代时，所述烷基为未取代的烷基。
在某一方案中，所述烷基未说明为同位素取代时，所述烷基为不包含碳和/或氢同位素的烷基。
在某一方案中，所述环烷基或碳环基未说明为不饱和或部分饱和的碳环时，所述环烷基或碳环基为饱和的环烷基或碳环基。
在某一方案中，所述杂环烷基未说明为不饱和或部分饱和的杂环烷基时，所述杂环烷基为饱和的杂环烷基。
在某一方案中，所述杂芳环基未说明为与苯环稠合的杂芳环基时，所述杂芳环基为未稠合的杂芳环基。
在某一方案中，所述立体异构体为对映异构体或非对应异构体。
在某一方案中，所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
环K为5～6元杂芳环，所述5～6元杂芳环中，杂原子为N，杂原子数为1或2个；
各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基或3-6元环烷基；
各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘；
R2各自独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R3中，各Ra各自独立地为氘；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或Rb，R8为C1-C6烷基；
或，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R4为氰基；
或，R4、R5、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R6为氰基；
或，R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢；
或，R6和R7各自独立地为Rb，R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢；
或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
或，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
或，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R5各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
各Rb各自独立地为卤素、羟基、氰基、3-6元环烷基或未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
各Rb中，各Ra各自独立地为卤素；
各环A各自独立地为3-8元环烷基。
在某一方案中，所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
m为2或3；
n为3；
环K为吡啶；
各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘；
R2各自独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R3中，各Ra各自独立地为氘；
R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
各Rb各自独立地为卤素、羟基或C1-C6烷基；
各环A各自独立地为3-8元环烷基。
在某一方案中，所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
m为2或3；
n为3；
环K为吡啶；
各R1各自独立地为卤素、三氟甲基、甲基或三氘代甲基；
当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
R2各自独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R3中，各Ra各自独立地为氘；
R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
各环A各自独立地为3-8元环烷基。
在某一方案中，所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
m为2；
n为3；
环K为吡啶；
各R1各自独立地为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位；
各R1中，各Ra各自独立地为卤素；
R2各自独立地为卤素；
R3为C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
各环A各自独立地为3-8元环烷基。
在某一方案中，所述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
m为2或3；
n为3；
环K为吡啶；
各R1各自独立地为卤素、三氟甲基、甲基或三氘代甲基；
当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘；
R2各自独立地为卤素；
R3为被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
R3中，各Ra各自独立地为氘；
R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
各环A各自独立地为3-8元环烷基。
在某一方案中，为
在某一方案中，为
在某一方案中，为
在某一方案中，为
在某一方案中，环K为吡啶或嘧啶。
在某一方案中，R1为甲基、三氟甲基(-CF3)、二氟甲基(-CHF2)、环丙烷基、氟或三氘代甲基(-CD3)。
在某一方案中，R2为氟或氯。
在某一方案中，R3为甲基或三氘代甲基(-CD3)。
在某一方案中，R4和R5各自独立地为氢、氟、羟基、甲基、环丙烷基、三氟甲基、氰基或二氟甲基。
在某一方案中，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，所述环A为环丙烷基。
在某一方案中，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，所述环A为环丙烷基。
在某一方案中，R6和R7各自独立地为氢、羟基、甲基或氰基。
在某一方案中，R8为氢或甲基。
在某一方案中，所述式I所示杂环化合物为如下任一化合物：


在某一方案中，所述式I所示杂环化合物为如下任一化合物：


本发明提供了一种药物组合物，包括上述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和任选地
i)一种或多种活性药物；和/或
ii)药学上可接受的载体。
本发明提供了一种药物组合物，包括上述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，及药学上可接受载体和/或稀释剂。
本发明提供了一种上述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物的用途，包括：
1)抑制Polθ活性；
2)预防、治疗Polθ介导的疾病；
3)制备用于抑制Polθ活性的药物、药物组合物或制剂；
4)制备用于预防、治疗Polθ介导的疾病的药物、药物组合物或制剂；
较佳地，所述Polθ介导的疾病为癌症。
本发明提供了一种上述式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述药物组合物，用于预防或治疗癌症。
本发明还提供一种治疗疾病的方法，包括给与患者治疗有效量的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或上述药物组合物中的至少一种。
某一方案中，所述疾病为与Polθ介导的疾病，例如以过表达Rolq为特征的疾病。
某一方案中，所述疾病是细胞增殖性病症；较佳地，所述细胞增殖性病症为癌症。
某一方案中，所述患者是哺乳动物，优选是人。
某一方案中，所述式I所示杂环化合物可以治疗(或抑制)的癌症(及其良性对应物)的实例包括但不限于：上皮来源的肿瘤(腺瘤和各种类型的癌，包括腺癌、鳞状癌、移行细胞癌和其他癌)如 膀胱癌和泌尿道癌、乳腺癌、胃肠道癌(包括食道癌、胃癌(胃)、小肠癌、结肠癌、直肠癌和肛门癌)、肝癌(肝细胞癌)、胆囊和胆道系统癌、外分泌胰腺癌、肾、肺(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌和间皮瘤)、头颈癌(例如舌癌、口腔癌、喉癌、咽癌、鼻咽癌、扁桃体癌、唾液腺癌、鼻腔和鼻窦)、生殖系统(如卵巢、输卵管、腹膜、阴道、外阴、阴茎、子宫颈、子宫肌层、子宫内膜)癌、甲状腺癌(例如甲状腺滤泡癌)、肾上腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、发育不良痣)；血液系统恶性肿瘤(即白血病、淋巴瘤)和癌前血液系统疾病和交界性恶性肿瘤疾病，包括血液系统恶性肿瘤和相关淋巴系疾病(例如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病、自然杀伤细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、和移植后淋巴组织增生性疾病)，以及血液系统恶性肿瘤和骨髓系相关疾病(例如急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、嗜酸性粒细胞增多症、骨髓增生性疾病，如真性红细胞增多症)、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病)；间充质来源的肿瘤，例如软组织、骨或软骨的肉瘤，例如骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道上皮肉瘤、上皮肉瘤、恶性上皮肉瘤组织细胞瘤和皮肤纤维肉瘤突起；中枢或外周神经系统肿瘤(例如星形细胞瘤、神经胶质瘤和胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、松果体瘤和神经鞘瘤)；内分泌肿瘤(例如垂体肿瘤、肾上腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤、类癌瘤和甲状腺髓样癌)；眼部和附件肿瘤(例如视网膜母细胞瘤)；生殖细胞和滋养细胞肿瘤(例如畸胎瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、葡萄胎和绒毛膜癌)；以及儿科和胚胎肿瘤(例如髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilms肿瘤和原始神经外胚层肿瘤)；或先天性或使患者易患恶性肿瘤的其他方面的综合征(例如色素性干皮病)。
较佳地，所述癌症是淋巴瘤、横纹肌样瘤、多发性骨髓瘤、子宫癌、胃癌、末梢神经系统癌、横纹肌肉瘤、骨癌、结直肠癌、间皮瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、成纤维细胞癌、中枢神经系统癌、泌尿道癌、上呼吸道癌、白血病、肾癌、皮肤癌、食道癌和胰腺癌。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语定义：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，表示基团的连接位点。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了1、2、3、4、5和6的每一个整数。
在本申请中，“Polθ”、“POLQ”、“Polθ聚合酶”和“Polθ蛋白聚合酶”具有相同的定义。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3- 二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1-C6卤代烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的链或支链饱和一价烃基，其中1个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷氧基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基和氧原子组成，或者表示为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基的定义如本说明书中所述，氧原子可以连接在C1-C6烷基的直链或直链的任何一个碳原子上。包括但不限于：甲氧基(CH3-O-)、乙氧基(C2H5-O-)、丙氧基(C3H7-O-)、丁氧基(C4H9-O-)。
术语“环烷基”或“碳环基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-8元环烷基”或者“C3-C8环烷基”是指含有3至8个碳原子的环状烷基。“3-6元环烷基”则含有3-6个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基。环烷基可以被一个或多个取代基取代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。例如，术语“4-10元杂环烷基”应理解为表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳基或杂芳基稠合的杂环烷基。当诸如3-8元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环的非限制性实例包括但不限于二氢哒嗪、二氢吡嗪，包括其被取代的形式，如杂环基包括但不限于6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环基”或“杂芳环”是指单环或多环芳环系统，在某些实施方案中，环系统中1至3个原子是杂原子，即除碳以外的元素，包括但不限于N，O、S或P。例如呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吡咯烷基，嘧啶基，四唑基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，N-甲基吡咯基，喹啉基和异喹啉基。杂芳环基可任选与苯环稠合，也可以是包括单环、二环、三环、螺环或桥环。
在单独或作为其他取代基一部分时，“5-6元杂芳环基”则应理解为具有5-6个环原子—且包含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的芳族环基团。特别地，杂芳环基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受 的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种Polθ抑制剂，所述Polθ抑制剂具有本发明中式I所示结构，对Polθ聚合酶有良好的抑制作用，可以预防或治疗由Polθ介导的疾病或病症，表现出优良的药代动力学性质，具备较高的安全性和成药性质。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物I-1A的制备
合成路线如下所示：
第一步：1-(叔丁基)2-乙基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(B1-2)的制备
将(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯(10.0g,63.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(16.66g,76mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，0℃下再加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.777g,6.36mmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后加水(20mL)溶解，再用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品1-(叔丁基)2-乙基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(13.9g，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):258.2[M+H]+
第二步：1-(叔丁基)2-乙基(R,E)-4-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(B1-4)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(13g，50.5mmol)溶于乙二醇二甲醚(70mL)中，再加入1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(14.09g，81mmol)，反应液在100℃条件下回流10小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后真空浓缩，得到粗品1-(叔丁基)2-乙基(R,E)-4-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(13.0g，产率82％)，粗品直接应用于下一步。
第三步：1-(叔丁基)2-乙基(R)-4-亚甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(B1-5)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(R,E)-4-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(13.0g，50.5mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，再加入1N的盐酸(25mL)，反应液在25℃条件下搅拌2小时。反应完成后，等待反应液自然分层，将水相用四氢呋喃(20mL)萃取2次，合并有机相，然后在反应液中加入碳酸钾(10.13g，73.3mmol)和37％的甲醛溶液(40mL)，反应液在25℃条件下搅拌45min。反应完成后，将反应液浓缩，然后加水(20mL)溶解，再用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10:1到2:1)，纯化后得到1-(叔丁基)2-乙基(R)-4-亚甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(6.0g，产率44.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):170.0[M-100]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(t,J＝2.8Hz,1H),5.51(t,J＝2.4Hz,1H),4.60(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.27–4.16(m,2H),3.07(ddt,J＝17.3,10.1,3.0Hz,1H),2.71(ddd,J＝17.5,5.4,2.4Hz,1H),1.51(s,9H),1.31–1.23(m,3H).
第四步：5-(叔丁基)6-乙基(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯(B1-6)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(R)-4-亚甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(6.0g，134mmol)和醋酸钯(0.5g，2.228mmol)溶于乙醚(10mL)中，然后用氮气置换三次，并在橡胶塞处涂抹真空酯，防止漏气。将反应液降至-10℃条件下，缓慢加入新制的重氮甲烷乙醚溶液(5.62g，134mmol)，反应液在-10℃条件下搅拌0.5小时。然后将反应液升温至25℃，反应液在25℃条件下继续搅拌10小时。反应完成后，将反应液用硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯冲洗，浓缩得到5-(叔丁基)6-乙基(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯(6.0g，产率95％)。
LC-MS,M/Z(ESI):184.3[M-100]+
第五步：(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸乙酯(B1-7)的制备的制备
将5-(叔丁基)6-乙基(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯(6.0g，21.18mmol)溶于二氯甲烷(60.0mL)中，0℃下加入盐酸/乙酸乙酯(20mL，4M)，然后将反应液升温至25℃，反应液在25℃条件下搅拌2小时。反应完成后，将反应液直接旋干，浓缩得到粗品(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸乙酯(3.8g，产率98％)。
LC-MS,M/Z(ESI):184.2[M+H]+
第六步：(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(B1-8)的制备
将(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸乙酯(4.7g，25.7mmol)溶于四氢呋喃(27mL)、水(18mL)和甲醇(3mL)溶液中，再加入一水合氢氧化锂(3.23g，77mmol)，反应液在25℃条件下搅拌16小时。反应完成后，将反应液浓缩，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取，将杂质萃取到有机相中，然后将水相用1N的盐酸调pH值至3左右，再用二氯甲烷(30mL*5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(2.4g，60.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):156.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),7.65(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,1H),2.08(d,J＝19.5Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,2H),1.21–1.15(m,1H),0.91–0.79(m,1H).
第七步：(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(B1-10)的制备
将(R)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(2.4g，15.47mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(2.78g，17.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，再加入1-丙基磷酸酐(T3P)的乙酸乙酯溶液(24.61g，38.7mmol，50％乙酸乙酯)和吡啶(6.26mL，77mmol)，反应液加热至50℃，在此条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液中加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)溶解，分离有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，有机相用盐水(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10:1到5:1)，纯化后得到(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(3.6g，产率77％)。
LC-MS,M/Z(ESI):301.6[M+H]+
第八步：(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(B1-12)的制备
将(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(1.6g，5.32mmol)和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(1.249g，6,39mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，再加入碳酸钾(2.206g，15.96mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos，0.616g，1.064mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3，0.487g，6.39mmol)，然后用氮气置换三次，在100℃下反应16小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，并在反应液中加水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)溶解，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用盐水(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝8:1到3:1)，纯化后得到(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(517mg，产率21.13％)。
LC-MS,M/Z(ESI):460.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.59(s,1H),8.45(t,1H),7.14(s,1H),6.95(dd,1H),5.31(s,1H),2.65–2.59(m,1H),2.56(d,3H),2.51(dd,1H),1.43(ddd,J＝10.8,7.0,3.9Hz,1H),1.37–1.30(m,1H),1.20–1.13(m,1H),0.99–0.93(m,1H).
第九步：(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(I-1A)
将(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(517mg，1.124mmol)和碳酸铯(733mg，2.249mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入碘甲烷(192mg，1.349mmol)，将反应升温至50℃，反应在50℃条件下搅拌1小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，并在反应液中加水(3mL)和乙酸乙酯(5mL)溶解，分离有机相，水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相，有机相用盐水(5mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。将粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，得到(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(357mg，产率67％)。
LC-MS,M/Z(ESI):473.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64–8.51(m,1H),7.95(t,1H),7.17–7.10(m,1H),7.07(d,1H),5.11(dd,1H),3.27(s,3H),2.65(s,2H),2.53(d,1H),2.22(dd,1H),2.03(dd,1H),1.39–1.34(m,1H),1.31–1.27(m,1H),0.99–0.94(m,1H),0.81(dd,1H).
化合物I-1B的制备参考I-1A的制备方法得到
实施例2化合物I-4的制备
合成路线下所示：
第一步：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(B4-2)的合成
室温下向1-(叔丁基)2-甲基(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(2.0g,7.54mmol)的甲醇溶液(20mL)溶液中加入水(2mL)。在搅拌状态下向上述反应液中加入LiOH·H2O(92.2g，365.4mmol)，反应液在25℃下搅拌12h。反应完全后，将反应液浓缩干，加入10mL水，搅拌状态下用1M的盐酸水溶液调节pH＝3。反应混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(1.4g，产率74％)。
LC-MS,M/Z(ESI):252.0[M+H]+。
第二步：(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B4-3)的合成
向100mL圆底烧瓶中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(1.4g，5.6mmol),5-氯-2,4-二氟苯胺(1.09g,6.7mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，反应液降温至0-5℃，向反应中加入N,N-二异丙基乙胺(2.16g，16.7mmol)，然后缓慢加入1-丙基磷酸环酐(T3P，4.25g,6.68mmol，50％的N,N-二甲基甲酰胺溶液)，反应升至室温搅拌2h。向反应中加入饱和的碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，然后加入50mL乙酸乙酯，分液收集有机相，有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(40mL*2)洗涤，然后用饱和的NaCl(40mL)溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，产率77％)。
LC-MS,M/Z(ESI):397.1[M+H]+。
第三步：(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B4-4)的合成
将(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，4.28mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸铯(2.1g，6.43mmol)，反应液在室温下搅拌0.5h，加入MeI(0.9g，6.43mmol),反应液继续在室温下搅拌2h。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL),分液收集有机相，有机相用水(50mL*2)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g，产率88％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):411.1[M+H]+。
第四步：(S)-5-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B4-5)的合成
向三口烧瓶中加入高碘酸钠(4.03g,18.8mmol)和水(45mL)，反应体系置换氮气3次，向反应体系中加入RuCl3(0.78g,3.77mmol)，并在室温下搅拌0.5h。向反应中缓慢的滴加(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,3.77mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液,加完后反应液继续搅拌16h。向反应液中加入异丙醇(5mL)并在室温下继续搅拌3h，加入乙酸乙酯(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*2)，合并有机相，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到(S)-5-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，产率9.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):425.1[M+H]+。
第五步：(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(B4-6)的合成
将(S)-5-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-3,3-二氟-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.35mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)溶液中，向反应液中加入ZnBr2(0.32g，1.41mmol),反应液在室温下搅拌4h。反应完全后，向反应体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液(5mL),分液收集有机相，有机相分别用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(0.11g，产率96％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):325.0[M+H]+。
第六步：(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(I-4)的合成
将(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-N-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(0.11g，0.34mmol),碳酸钾(0.093g，0.68mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.02g，0.034mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.02g,0.034mmol)，2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(0.1g,0.51mmol)溶解到1,4-二氧六环(2mL)溶液中，反应体系置换氩气三次，然后在100℃反应12h。反应液过滤，滤液浓缩干得到粗品，粗品经硅胶板纯化得到(S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4-二氟-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(I-4)(26mg，产率16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41–8.34(m,1H),8.26–7.99(m,1H),7.96–7.74(m,1H),7.71–7.54(m,1H),5.93–4.94(m,1H),3.19–3.10(m,3H),3.01–2.52(m,5H)。
LC-MS,M/Z(ESI):484.1[M+H]+。
实施例3化合物I-5的制备
合成路线下所示：
第一步：1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(B5-2)的合成
氮气保护下将1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.0g,20.54mmol)溶解在四氢呋喃中(50mL)，反应液降温至-78℃。在搅拌状态下向反应中缓慢加入双三甲基硅基胺基锂(24.6mL，24.6mmol，1mol/L的四氢呋喃溶液)，反应液在-78℃下搅拌1h。缓慢加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(9.6g,24.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应液继续在-78℃下搅拌2h。向反应液中加入50mL饱和的碳酸氢钠淬灭反应，反应液升至室温，加入100mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和的氯化钠溶液(50mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/10,V/V)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(4.3g，产率56％)。
第二步：1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(B5-3)的合成
将1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(4.3g,11.5mmol)，甲基硼酸(2.1g,34.4mmol)，碳酸钠(3.64g,34.4mmol),四三苯基膦钯(1.32g,1.15mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)中，置换氩气三次，反应在100℃下反应过夜。反应液过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5,V/V)纯化得到1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(0.4g，产率14.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):242.1[M+H]+。
第三步：(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(B5-4)的合成
室温下1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸酯(0.4g,1.66mmol)的甲醇溶液(4mL)溶液中加入水(0.4mL)。在搅拌状态下向上述反应中加入LiOH·H2O(139mg，3.32mmol)，反应液在25℃下搅拌12h，反应完全后，将反应液浓缩干，加入4mL水，搅拌状态下用1M的盐酸水 溶液调节pH＝3。反应混合物用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(0.32g，产率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI):228.1[M+H]+。
第四步：(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(B5-5)的合成
向50mL圆底烧瓶中加入(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(0.32g，1.4mmol),5-氯-2,4-二氟苯胺(276mg,1.7mmol)和乙腈(3mL)。向反应中加入N-甲基咪唑(347mg，4.22mmol),然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(477mg,1.7mmol)，反应在室温搅拌2h。向反应中加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，然后加入50mL乙酸乙酯，分液收集有机相，有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL*2)洗涤，然后用饱和的NaCl(10mL)溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.42g，产率82％)。
LC-MS,M/Z(ESI):373.1[M+H]+
第五步：(2S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B5-6)的合成
氮气氛围下，将碳酸钾(467.1mg,3.38mmol)，铁氰化钾(1.18mg,3.38mmol)，甲磺酰胺(107mg，1.13mmol),二水合锇酸钾(17.5mg，0.056mmol)和氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(86mg，0.11mmol)加入到水(3mL)和叔丁醇(1.5mL)。反应液降至0-5℃，并在0-5℃下搅拌0.5h,随后缓慢加入(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-4-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.42g，1.13mmol)的叔丁醇(1.5mL)溶液，反应在0-5℃下继续搅拌12h。向反应中加入乙酸乙酯(10mL)，分液收集有机相，有机相用饱和的NaCl(10mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到(2S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.24g，产率52％)。
LC-MS,M/Z(ESI):407.1[M+H]+
第六步：(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(B5-7)的合成
氮气氛围下，将(2S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-3,4-二羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.59mmol)，4-甲基苯磺酸吡啶(37mg,0.15mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(307mg，2.95mmol)加入到甲苯中(3mL)。反应液将至100℃搅拌2h。然后反应液浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.17g，产率64％)。
LC-MS,M/Z(ESI):447.1[M+H]+
第七步：(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(B5-8)的合成
将(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.17g，0.38mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸铯(186mg，0.57mmol)，反应液在室温下搅拌0.5h，加入MeI(81mg，0.57mmol),反应液继续在室温下搅拌2h。向反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL),分液收集有机相，有机相用水(5mL*3)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(160mg，产率91％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):461.1[M+H]+
第八步：(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基(甲基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基-4-氧代二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(B5-9)的合成
向三口烧瓶中加入高碘酸钠(223mg,1.04mmol)和水(2mL),反应体系置换氮气3次，向反应体系中加入RuO2·xH2O(5.2mg,0.035mmol),并在室温下搅拌0.5h。向反应中缓慢的滴加(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.16g,0.35mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液,加完后反应液继续搅拌16h。向反应液中加入异丙醇(1mL)并在室温下继续搅拌3h,加入乙酸乙酯(5mL),水相用乙酸乙酯萃取(5mL*2),合并有机相，浓缩得到粗品，粗品硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基(甲基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基-4-氧代二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.11g，产率67％)。
LC-MS,M/Z(ESI):475.1[M+H]+
第九步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N,2,2,6a-四甲基-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B5-10)的合成
将(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基(甲基)氨基甲酰基)-2,2,3a-三甲基-4-氧代二氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.11g，0.23mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，向反应液中加入ZnBr2(209mg，0.93mmol),反应液在室温下搅拌4h。LC-MS显示反应完全，向反应体系中加入饱和的碳酸氢钠溶液(5mL),分液收集有机相，有机相分别用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N,2,2,6a-四甲基-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(90mg，产率100％)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):375.1[M+H]+
第十步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N,2,2,6a-四甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B5-11)的合成
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N,2,2,6a-四甲基-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(90mg，0.24mmol),碳酸钾(68mg，0.48mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.024mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14mg,0.024mmol),2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(70mg,0.36mmol)溶解到1,4-二氧六环(2mL)溶液中，反应体系置换氩气三次，然后在100℃反应12h。反应液过滤，滤液浓缩干得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4- 二氟苯基)-N,2,2,6a-四甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(100mg，产率78％)。
LC-MS,M/Z(ESI):534.1[M+H]+
第十一步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-N,4-二甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(I-5)
氮气保护下，将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N,2,2,6a-四甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧戊环[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(0.1g，0.187mmol)溶解到二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入BCl3的二氯甲烷溶液(0.38mL，0.38mmol,1mol/L)。反应液在室温下搅拌2h,加入饱和的碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应，加入5mL二氯甲烷，分液收集有机相，有机相分别用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经硅胶板纯化(乙酸乙酯/石油醚)得到(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-N,4-二甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(I-5)(36mg，产率39％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.57–8.39(m,1H),8.25–8.01(m,1H),7.60–7.17(m,2H),6.00–5.08(m,1H),4.53–3.92(m,1H),3.81–3.13(m,3H),2.85–2.43(m,3H),1.74–0.93(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):494.1[M+H]+
实施例4化合物I-10的制备
合成路线下所示：
第一步：(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(B10-2)
(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid
在氮气保护下，将叔-丁基(5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酯(B10-1，10.0g,43.6mmol)溶于四氢呋喃(110mL)中，然后在-20℃下缓慢加入甲基溴化镁(3M,43.62mL)，反应液在25℃条件下搅拌1小时。反应完成后，在0℃下慢慢滴加饱和盐酸(1M)溶液200mL进行淬灭，调节pH值至3～4，然后用二氯甲烷(200mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(B10-2，11.0g，粗品)。
第二步：2-苯甲基1-(叔丁基)(2S,4S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸基酯(B10-3)
2-benzyl 1-(tert-butyl)(2S,4S)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate
在氮气保护下，将(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(B10-2，10.0g,43.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中，然后在0℃下缓慢加入碳酸铯(3eq)和苄溴(4eq)，反应液在25℃条件下搅拌12小时。反应完成后，加入水(300mL)进行淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(800mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，经反相高效液相色谱法进行分离纯化，得到2-苯甲基1-(叔丁基)(2S,4S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸基酯(B10-3，4.00g,产率26.6％)。
LCMS,M/Z(ESI):236.1[M+H]+
第三步：(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(B10-4)
(2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid
将2-苯甲基1-(叔丁基)(2S,4S)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸基酯(B10-3，1.00g,288mmol)和氢氧化钯/碳(10％Wt,0.60g)溶于乙醇(30.0mL)，氮气置换三次，氢气置换三次后。反应液在氢气(50Psi)的气压下，25℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液过滤浓缩得到粗品(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(B10-4，1.00g)，直接用于下一步。
第四步：叔丁基(2S,4S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-5)
tert-butyl(2S,4S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1-
carboxylate
将(2S,4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸(B10-4，400mg,1.63mmol)和5-氯-2，4-二氟苯胺(240mg,1.47mmol)溶于乙腈(5.00mL)中，先后加入N-甲基咪唑(401mg,4.89mmol)和N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸(732mg,2.61mmol)，反应液在80℃条件下搅拌12小时。反应完成后，反应液直接减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析分离(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1)得到叔丁基(2S,4S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-5，200mg，产率31.4％)。
LCMS,M/Z(ESI):291.0[M+H]+
第五步：叔丁基(2S,4S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-6)
tert-butyl(2S,4S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-4-hydroxy-4-methylpyrrolidine-1-carboxylate
将(2S,4S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-5，100mg,255μmol)和碳酸铯(166mg,511μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，反应液在25℃搅拌30分钟后，缓慢滴加碘甲烷(145mg,1.02mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到叔丁基(2S,4S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-6，150mg，粗品)。
LCMS,M/Z(ESI):427.3[M+Na]+
第六步：叔丁基(3S,5S)-5-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3-羟基-3-甲基-2-氧亚基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-7)
tert-butyl(3S,5S)-5-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-3-hydroxy-3-methyl-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate
在氮气保护下，将水合三氯化钌(48.4mg,185μmol)和高碘酸钠(237mg,1.11mmol)溶于水(0.5mL)中，氮气置换三次，反应液在25℃下搅拌30分钟，然后将溶于乙酸乙酯(0.5mL)的叔 丁基(2S,4S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-6，150mg,370.μmol)缓慢加入至反应液中，最后，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，加入饱和的亚硫酸钠(10.0mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到叔丁基(3S,5S)-5-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3-羟基-3-甲基-2-氧亚基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-7，50.0mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):419.1[M+H]+
第七步：(2S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-羟基-N,4-二甲基-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(B10-8)
(2S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-N,4-dimethyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将叔丁基(3S,5S)-5-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3-羟基-3-甲基-2-氧亚基吡咯烷-1-甲酸基酯(B10-7，50.0mg,119μmol)溶于在二氯甲烷(1.00mL)中，然后加入溴化锌(134mg,596μmol)，反应液在25℃下搅拌4小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到(2S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-羟基-N,4-二甲基-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(B10-8，22.0mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):319.2[M+H]+
第八步：(2S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-羟基-N,4-二甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-10)
(2S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-N,4-dimethyl-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将(2S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-羟基-N,4-二甲基-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(B10-8，20mg,62.7μmol)和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(24.5mg,125μmol)溶解在1,4-二氧六环(1.00mL)中，然后在室温和氮气保护下分别加入碳酸铯(40.8mg,125.51μmmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(8.62mg,9.41μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(10.8mg,18.8μmol)，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌12小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物，粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(分离方法为：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(NH4HCO3)-乙腈]；梯度:48％-78％B over 9min)，纯化后得到(2S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-羟基-N,4-二甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-10，1.60mg，产率2.64％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ＝8.47-8.56(m,1H),7.84-8.06(m,1),7.50-7.56(m,1H),7.27- 7.34(m,1H),4.60-4.96(m,1H),3.26-.3.70(m,1H),2.54-2.78(m,3H),2.04-2.30(m,2H),1.33-1.51(m,3H).
实施例5化合物I-11的制备
合成路线如下所示：
第一步：1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸基酯(B11-2)
1-(tert-butyl)2-methyl(S)-4-cyclopropyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1,2-dicarboxylate
将(S)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸基酯(B11-1，15.0g,39.9mmol)、环丙基硼酸(10.3g,119mmol)和碳酸钠(12.7g,119mmol)溶解在1,4-二氧六环(150mL)中，氮气置换三次，在氮气保护下加入四三苯基磷钯(4.62g,4.00mmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1到3:1)进行分离纯化，纯化后得到1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸基酯(B11-2，3.70g，产率37.6％)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ5.22(d,J＝5.38Hz,1H),4.86-5.09(m,1H),3.96-4.01(m,1H),3.61-3.78(m,3H),1.39-1.48(m,10H),0.69-0.82(m,2H),0.42-0.63(m,2H).
第二步：(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(B11-3)
(S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-cyclopropyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
将1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸基酯(B11-2，3.70g,13.8mmol,)溶解在无水乙醇(18.5mL)、四氢呋喃(37.0mL)和水(18.5mL)中，加入一水合氢氧化锂(5.81g,138mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，加入稀盐酸(1M)调节pH值至3～4，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(B11-3，3.20g,产率91.3％)，粗品直接用于下一步。
第三步：叔丁基(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸基酯(B11-4)
tert-butyl(S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-4-cyclopropyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate
将(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(4.70g,20.6mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(1.72g,10.5mmol)溶于乙腈(30.0mL)中，分别加入N,N,N,N-四甲基氯甲脒六氟磷酸(3.54g,12.6mmol)和N-甲基咪唑(2.59g,31.5mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1到5:1)分离纯化得到叔丁基(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸基酯(3.80g,产率:90.5％)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝8.44(br s,1H),6.95(br s,1H),5.46-5.53(m,1H),4.93-5.18(m,2H),1.38-1.51(m,10H),0.80-0.81(m,2H),0.76-0.78(m,2H).
第四步：叔丁基(2S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-环丙基-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸基酯(B11-5)
tert-butyl(2S)-2-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-4-cyclopropyl-3,4-dihydroxypyrrolidine-1-carboxylate
将甲烷磺酰胺(1.02g,7.02mmol)、碳酸钾(2.91g,21.06mmol)、铁氰化钾(6.93g,21.06mmol)、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(546.88mg,702.05μmol)、和二水合锇酸钾(129.34mg,351.03μmol)溶于叔丁醇(5.00mL)和水(5.00mL)中，反应液氮气置换三次后在0℃下搅拌30分钟，然后将溶于叔丁醇(5.00mL)的叔丁基(S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸基酯(B11-4，2.8g,7.02mmol)在0℃条件缓慢加入至反应液，反应液在0℃下搅拌12小时。反应完成后，过滤后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-2:1)分离纯化得叔丁基(2S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-环丙基-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸基酯(B11-5，600mg,产率19.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):307.2(M+H)+
第五步：叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-6)
tert-butyl(3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl)-3a-cyclopropyl-2,2-dimethyltetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate
将叔丁基(2S)-2-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-4-环丙基-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸基酯(B11-5，435mg,973μmol)和2,2-二甲氧基丙烷(506mg,4.87mmol)溶于甲苯(4.00mL)中，然后加入吡啶对甲苯磺酸盐(61.1mg，243μmol)，反应液在100℃下搅拌2小时。反应完成后，直接浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)分离纯化得到叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-6，230mg,产率46.8％)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.58-7.68(m,1H),7.07-7.27(m,1H),4.12–4.22(m,1H),3.65-3.82(m,1H),3.42-3.67(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.24(s,3H)1.39–1.50(m,15H),1.34(s,3H).
第六步：叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-7)
tert-butyl(3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-3a-cyclopropyl-2,2- dimethyltetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate
将叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(200mg,422μmol)和碳酸铯(275mg,845μmol,)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中，反应液搅拌30分钟后，缓慢滴加碘甲烷(120mg,845μmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，加入水(10mL)稀释反应，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-7，180mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):387.1[M+H-100]+
第七步：叔丁基(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基-4-氧亚基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-8)
tert-butyl(3aS,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl)carbamoyl)-3a-cyclopropyl-2,2-dimethyl-4-oxotetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate
在氮气保护下，将水合二氧化钌(13.6mg,90.3μmol)和高碘酸钠(289.91mg,1.36mmol)溶于水(1.50mL)中，氮气置换三次，反应液在25℃下搅拌30分钟，然后将溶于乙酸乙酯(1.00mL)的叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-7，220mg,451.81μmol)缓慢加入至反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，加入饱和的亚硫酸钠(20.0mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5:1到1:1)分离纯化得到叔丁基(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基-4-氧亚基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-8，105mg,产率46.4％)。
第八步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6a-环丙基-N,2,2-三甲基-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B11-9)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-6a-cyclopropyl-N,2,2-trimethyl-6-oxotetrahydro-4H- [1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将叔丁基(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基)氨基羰基)-3a-环丙基-2,2-二甲基-4-氧亚基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B11-8，50.0mg,99.8μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，然后加入溴化锌(89.9mg,399μmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6a-环丙基-N,2,2-三甲基-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B11-9，35.0mg,产率87.5％)。
第九步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6a-环丙基-N,2,2-三甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B11-10)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-6a-cyclopropyl-N,2,2-trimethyl-5-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-oxotetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6a-环丙基-N,2,2-三甲基-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B11-9，50.0mg,124μmol)和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(36.6mg,18μmol)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)中，然后在氮气保护下分别加入碳酸钾(51.7mg,374μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10.7mg,18.7μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(21.6mg,37.4μmol,)，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌3小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物的粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)进行分离纯化，纯化后得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6a-环丙基-N,2,2-三甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B11-10，60.0mg，产率85.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):560.0[M+H]+
第十七步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4环丙基-3,4-二羟基-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-11)。
((2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-cyclopropyl-3,4-dihydroxy-N-methyl-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6a-环丙基-N,2,2-三甲基-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B11-10，20mg,35.72μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，然后在-20℃下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M,71.4μL)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相:[水(NH4HCO3)-乙腈]；梯度:50％-80％B over 10min，纯化后得到(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4环丙基-3,4-二羟基-N-甲基-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-11，12.0mg，产率20.9％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.32-8.52(m,1H),7.95-8.13(m,1H),7.45–7.54(m,1H),7.22–7.34(m,1H),5.08–5.92(m,1H),4.55-4.60(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.24–3.68(m,1H),2.52-2.70(m,1H),0.87-1.22(m,1H),0.28-0.60(m,4H).
实施例6化合物I-20的制备
合成路线如下所示：
第一步：2-氯-4-环丙基-6-甲基吡啶(B20-2)
2-chloro-4-cyclopropyl-6-methylpyridine
将2-氯-4-碘-6-甲基吡啶(501mg,1.98mmol)和环丙基硼酸(220.72mg,2.57mmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)中，然后在氮气保护下分别加入磷酸钾(1.26g,5.93mmol)、醋酸钯(66.56mg,296.49μmol)和三环己基膦烷(166.29mg,592.98μmol)，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌3小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物的粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)进行分离纯化，纯化后得到2-氯-4-环丙基-6-甲基吡啶(150mg，产率45.3％)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝6.79(s,1H),6.73(s,1H),2.47(s,3H),1.79-1.83(m,1H),1.04-1.13(m,2H),0.73-0.83(m,2H).
第二步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(4-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B20-3)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-(4-cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl)-6-oxotetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B5-10，150mg,400.25μmol)和2-氯-4-环丙基-6-甲基吡啶(134.19mg,800.50μmol)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)中，然后在氮气保护下分别加入碳酸铯(260.82mg,800.50μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(54.98mg,60.04μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(69.48mg,120.07μmol)，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌3小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物的粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)进行分离纯化，纯化后得(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(4-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B20-3，20.0mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):506.1[M+H]+
第三步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(4-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二羟基-4-甲基-N-(甲基)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-20)
(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-(4-cyclopropyl-6-methylpyridin-2-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyl-N-(methyl-d3)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(4-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B20-3，10mg,19.77μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，然后在-20℃下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M,39.5L)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，然后用二氯甲烷(10mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:[水(NH4HCO3)-乙腈]；梯度:36％-66％B over 9min，纯化后得,(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(4-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)-3,4-二羟基-4-甲基-N-(甲基-d3)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-20，0.75mg，产率3.64％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ＝8.09(t,1H),7.74-7.85(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.18(t,1H),3.97-4.03(m,1H),3.15(s,2H),2.26-2.43(m,3H),1.93(d,1H),1.76-1.82(m,1H),1.31-1.37(m,1H),0.94-1.00(m,2H),0.67-0.73(m,1H).
实施例7化合物I-21的制备
合成路线如下所示：
第一步：甲基4-(三氟甲基)吡啶甲酸酯
Methyl 4-(trifluoromethyl)picolinate
将2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(30.0g,132mmol,)溶于甲醇(300mL)中，在氮气氛围下加入三乙胺(26.8g,265mmol)和[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(1.94g,2.65mmol)，反应液使用一氧化碳气体置换三次，然后在一氧化碳(50.0Psi)气压和80℃的条件下搅拌12小时。反应完成后，直接过滤，减压浓缩得到褐色液体，然后加入水(500mL)稀释，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到甲基4-(三氟甲基)吡啶甲酸酯(27.2g，粗品)。
LCMS,M/Z(ESI):206.1[M+H]+
第二步：(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇
(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)methanol
将甲基4-(三氟甲基)甲基吡啶酯(10.0g,48.7mmol)溶于乙醇(100mL)中，然后在0度和氮气保护下分批次加入硼氢化钠(3.69g,97.5mmol)，反应液在25℃条件下搅拌12小时。反应完成后，在0℃下慢慢加入饱和氯化铵水溶液(50mL)进行淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(4.00g,粗品)，粗品直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.63(d,1H),7.54(s,1H),7.34(d,1H),4.78(s,2H).
第三步：4-(三氟甲基)甲基吡啶醛
4-(trifluoromethyl)picolinaldehyde
将(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(4.00g,22.6mmol)溶于四氢呋喃(40.0mL)中，然后分批次加入二氧化锰(19.6g,225mmol)，反应液在70℃条件下搅拌1小时。反应完成后，反应液直接过滤，减压浓缩，得到4-(三氟甲基)甲基吡啶醛(1.40g，粗品)，粗品直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ10.14(s,1H),9.00(d,1H),8.18(s,1H),7.64-7.88(m,1H),7.76(dd,0.94Hz,1H).
第四步：2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶
2-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine
将4-(三氟甲基)甲基吡啶醛(1.50g,18.5mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，然后在0℃的条 件下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.75g,37.1mmol)。反应液在25℃条件下搅拌2小时。反应完成后，在0℃的条件下加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，直至气泡不再产生，然后用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有机相得到2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.00g，粗品)，直接用于下一步。
第五步：2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
2-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine 1-oxide
将2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(2.00g,10.1mmol,)溶解在二氯甲烷(20.0mL)中，然后在0℃条件加入三氟乙酸(5.78g,50.7mmol)和过氧化氢(71.0mmol,6.82mL,30％purity)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠(10mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1)分离纯化得到2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(600mg,产率27.8％)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.33(d,1H),7.86(d,1H),7.62(dd,2.06Hz,1H),7.22(t,1H).
第六步：2-氯-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(B21-1)
2-chloro-6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine
将2-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化(160mg,505umol)溶于三氯氧磷(3.60g,23.4mmol)中，反应液在100℃搅拌3小时。反应完成后，将反应液缓慢的加入到水(10.0mL)中淬灭，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯(10.0mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤后在30℃下进行浓缩得到2-氯-6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(B21-1)(150mg，粗品)，直接用于下一步。
第七步：叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基-d3)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B21-2)
tert-butyl(3aR,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl-d3)carbamoyl)-2,2,3a-trimethyltetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate
将叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并 [4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B5-7)(3.20g,7.16mmol)和碳酸铯(4.67g,14.32mmol,)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中，反应液室温搅拌30分钟后，缓慢滴加氘代碘甲烷(3.56g,25.06mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，加入水(200mL)稀释反应，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到叔丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基-d3)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B21-2)(2.00g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):364.1[M+H]+
第八步：叔丁基(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基-d3)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基-4-氧亚基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B21-3)
tert-butyl(3aS,6S,6aS)-6-((5-chloro-2,4-difluorophenyl)(methyl-d3)carbamoyl)-2,2,3a-trimethyl-4-oxotetrahydro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-5-carboxylate
在氮气保护下，将水合三氯化钌(291mg,1.29mmol)和高碘酸钠(2.77g,12.9mmol)溶于水(30.0mL)中，氮气置换三次，反应液在25℃下搅拌30分钟，然后将溶于乙酸乙酯(30.0mL)的叔-丁基(3aR,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基-d3)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B21-2)(2.00g,4.31mmol)缓慢加入至反应液中，最后，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，加入饱和的亚硫酸钠(30.0mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5:1到1:1)分离纯化得到叔丁基(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基-d3)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基-4-氧亚基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B21-3)(1.00g,产率48.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):378.1[M+H]+
第九步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-4)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-6-oxotetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将叔丁基(3aS,6S,6aS)-6-((5-氯-2,4-二氟苯基)(甲基-d3)氨基羰基)-2,2,3a-三甲基-4-氧亚基四氢-5H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-5-甲酸基酯(B21-3)(1.00g,2.09mmol)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中， 然后加入溴化锌(2.36g,10.4mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-4)(500mg,粗品，产率63.2％)
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.61–7.67(m,1H),7.08–7.27(m,1H),6.09(d,1H),4.01(d,1H),3.43(d,1H),1.35-1.38(m,9H).
第十步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-5)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-(6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-6-oxotetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-4)(180mg,544umol)和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(B21-1)(122.58mg,529.40μmol)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)中，然后在氮气保护下分别加入碳酸铯(172.49mg,529.40μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(36.36mg,39.71μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(45.95mg,79.41μmol)，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌3小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物的粗品，粗品经prep-TLC(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)进行分离纯化，纯化后得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-5)(60.0mg，产率37.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):573.1[M+H]+
第十一步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二羟基-4-甲基-N-(甲基-d3)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-21)
(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-(6-(difluoromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyl-N-(methyl-d3)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N- (甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-5)(60.0mg,104μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，然后在-20℃下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M,314μL)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:[水(NH4HCO3)-乙腈]；B％:28％-58％,8min，纯化后得到(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二羟基-4-甲基-N-(甲基-d3)-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-21)(8.65mg，产率16.5％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.60-8.95(m,1H),8.10-8.23(m,1H),7.63(s,1H),6.60-7.27(m,1H),6.38-6.85(m,1H),5.25–5.75(m,1H),4.49(s,1H)，4.13–4.48(m,1H),3.05–3.26(m,1H),1.42–1.64(m,1H).
实施例8化合物I-22的制备
合成路线如下所示下所示：
第一步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羰基四氢-4H-[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B22-1)的合成
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-2,2,6a-trimethyl-N-(methyl-d3)-5-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-oxotetrahydro-4H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-羰基四氢-4H-[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-4)(5.6g，14.8mmol),碳酸钾(6.2g，44.4mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.36g，1.48mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(900mg,1.48mmol),2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(3.5g,17.76mmol)溶解到1,4-二氧六环(80mL)溶液中，反应体系置换氩气三次，然后在100℃反应12h。反应液过滤，滤液经水洗，干燥，浓缩干得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羰基四氢-4H-[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B22-1)(5.1g，产率63.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):537.1[M+H]+
第二步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-4-甲基-N-(甲基-d3)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羰基吡咯烷-2-甲酰胺(I-22)
(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-4-methyl-N-(methyl-d3)-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
氮气保护下，将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-5-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-羰基四氢-4H-[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B22-1)(5.1g，9.5mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)溶液中，然后0℃下加入BCl3的二氯甲烷溶液(19mL，19mmol,1mol/L)。反应液在0℃下继续搅拌2h,反应完成后用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应并调至pH＝8-9，用(二氯甲烷/甲醇＝20/1，30mL*2)混合溶剂萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经HPLC纯化得到(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-4-甲基-N-(甲基-d3)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-羰基吡咯烷-2-甲酰胺(I-22)(2.7g，产率57.4％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.57–8.39(m,1H),8.19–8.06(m,1H),7.53–7.25(m,2H),5.87–5.20(m,1H),4.50–3.94(m,1H),2.72-2.50(m,3H),1.45–1.26(m,3H).
实施例9化合物I-23的制备
合成路线如下所示：
第一步：6-氯-3-氟-4-碘-2-甲基吡啶
6-chloro-3-fluoro-4-iodo-2-methylpyridine
将6-氯-3-氟-2-甲基-吡啶(3.00g,20.6mmol,)溶于四氢呋喃(30.0mL)中，在氮气氛围，-78℃下加入二异丙基氨基锂(2.5M,10.7mL)，反应液在-78℃下搅拌30分钟，然后将溶于四氢呋喃(20.0 mL)的碘单质(10.5g,41.2mmol)缓慢滴加至反应液中，最后反应液在-78℃的条件下搅拌1.5小时。反应结束后，0℃条件下，将反应液缓慢滴加至饱和氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色固体的粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝100:1-5:1)分离纯化得到6-氯-3-氟-4-碘-2-甲基吡啶(3.00g,产率53.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,1H)2.41(d,3H)
第二步：6-氯-3-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶
6-chloro-3-fluoro-2-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine
将6-氯-3-氟-4-碘-2-甲基吡啶(4.00g,14.7mmol,)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80.0mL)中，然后在25℃下加入碘化亚铜(8.42g,44.2mmol)和甲基2,2-二氟-2-氟磺酰-醋酸盐(11.3g,58.9mmol)，反应液在100℃条件下搅拌3小时。反应完成后，在加入水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(60.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到6-氯-3-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(2.50g,粗品)，粗品直接用于下一步。LC-MS,M/Z(ESI):214.1[M+H]+
第三步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-[5-氟-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(2H3)甲基-2,2,6a-三甲基-6-氧亚基-六氢-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B23-2)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-5-[5-fluoro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-N-(2H3)methyl-2,2,6a-trimethyl-6-oxo-hexahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-4)(300mg,794μmmol)和6-氯-3-氟-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(B23-1)(508mg,2.38mmol)溶于1,4-二氧六环(3.00mL)中，然后在氮气保护下分别加入碳酸铯(517mg,1.59mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(109mg,119μmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(109mg,119μmol)，氮气置换三次后，反应液在90℃搅拌12小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物的粗品，粗品经prep-TLC(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)进行分离纯化，纯化后得到粗品，通过经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分析方法为：WatersXbridge 150*25mm*5um；mobile phase:[water(NH4HCO3)-ACN]；梯度:60％-90％B over 9min，得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6- (二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B23-2)(80.0mg，产率18.6％)。LC-MS,M/Z(ESI):555.0[M+H]+
第四步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-[5-氟-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二羟基-N-(2H3)甲基-4-甲基-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-23)
(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-1-[5-fluoro-6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3,4-dihydroxy-N-(2H3)methyl-4-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(6-(二氟甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B23-2)(60.0mg,108μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，然后在-20℃下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M,324μL)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(NH4HCO3)-乙腈]；B％:28％-58％,8min，纯化后得到(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-[5-氟-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二羟基-N-(2H3)甲基-4-甲基-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-23)(43.0mg，产率77.2％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ8.45-8.69(m,1H)8.04-8.18(m,1H)7.43-7.66&7.30-7.34(m,1H)5.10-5.97(m,1H)3.97-4.55(m,1H)2.51-2.71(m,3H)1.30-1.49(m,3H)。
实施例10化合物I-24的制备
合成路线如下所示：
第一步：2-溴-6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶
2-bromo-6-(2H3)methyl-4-(trifluoromethyl)pyridine
将2,6-二溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.00g,6.56mmol)溶于四氢呋喃(60.0mL)和N-甲基吡咯烷酮(4.00mL)中，在氮气氛围下加入乙酰丙酮铁(231.67mg,655.97μmol)和氘代甲烷碘化镁(1M,11.81mL)，反应液在25℃的条件下搅拌1小时。反应完成后，使用饱和的氯化铵(30.0mL)淬灭，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，然后饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到2-溴-6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶(B24-1)(27.2g，粗品)。
LCMS,M/Z(ESI):244.9[M+H]+
第二步：(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-(2H3)甲基-2,2,6a-三甲基-5-[6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氧亚基-六氢-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B24-2)
(3aS,4S,6aS)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-N-(2H3)methyl-2,2,6a-trimethyl-5-[6-(2H3)methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-oxo-hexahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrole-4-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,2,6a-三甲基-N-(甲基-d3)-6-氧亚基四氢-4H-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B21-4)(300mg,794μmol)和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(578mg,2.38mmol)溶于1,4-二氧六环(3.00mL)中，然后在氮气保护下分别加入碳酸铯(300mg,794μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(109mg,119μmol,)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(137mg,238μmol)，氮气置换三次后，反应液在100℃搅拌12小时。反应完成后，直接过滤浓缩得到棕色的油状物的粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)进行分离纯化，纯化后得到(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-(2H3)甲基-2,2,6a-三甲基-5-[6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氧亚基-六氢-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B24-2)(60.0mg，产率14.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):540.3[M+H]+
第三步：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-N-(2H3)甲基-4-甲基-1-[6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-24)
(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-(2H3)methyl-4-methyl-1-[6-(2H3)methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
将(3aS,4S,6aS)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-N-(2H3)甲基-2,2,6a-三甲基-5-[6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-氧亚基-六氢-[1,3]二噁戊环并[4,5-c]吡咯-4-甲酰胺(B24-2)(60.0mg,111μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，然后在-20度下加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M,333μL)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为9，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:[水(NH4HCO3)-乙腈]；B％:28％-58％,8min，纯化后得到(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-N-(2H3)甲基-4-甲基-1-[6-(2H3)甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5-氧亚基吡咯烷-2-甲酰胺(I-24)(54.0mg，产率97.2％)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δppm 8.49-8.54(m,1H)8.11-8.26(m,1H)7.46-7.58(m,1H)7.30-7.49(m,1H)5.25-5.91(m,1H)4.00-4.55(m,1H)1.31-1.50(m,3H).
以下化合物的制备可以参考实施例1-10的制备方法得到：





效果测试例1
在本发明测试例中，对照化合物I制备方法参考专利WO2021/028643A1，对照化合物II制备方法参考专利WO2021028670A1，结构如下所示。
对照化合物I
对照化合物II
测试例1:化合物对Polθ聚合酶活性抑制试验
本测试所使用的重组Polθ聚合酶结构域(aa 1819-2590)是通过Invitrogen公司的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统表达和纯化得到。测量Polθ聚合酶活性所使用的检测方法为PicoGreen dsDNA定量检测。
反应体系由溶解于DMSO的化合物、纯化的重组Polθ(aa 1819-2590)蛋白、退火混合物及dNTPs组成。其中所有化合物先用DMSO配制成10mM储备液，使用前用实验缓冲液(25mM Tris HCl pH 7.5，12.5mM NaCl，0.5mM MgCl2，5％甘油，0.01％Triton X-100,0.01％BGG和1mM DTT)进行梯度稀释；重组蛋白溶液为终浓度30nM的重组Polθ(aa 1819-2590)蛋白溶解于实验缓冲液中所得；退火混合物为终浓度150nM的引物(5'-GCG GCT GTC ATA AG-3')和终浓度150nM的模板(5'-GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT ATG ACA GCC)溶解于实验缓冲液中，加热至42℃ 3min后退火所得；dNTP溶液为终浓度为120μM的dNTP溶解于实验缓冲液中所得。
化合物筛选实验中，先在384孔板(Perkin Elmer-Proxiplate)中加入2μL/well的重组蛋白溶液，随 后依次加入0.06μL/well的不同浓度化合物及阴性对照(DMSO)，最后加入2μL/well的退火混合物和2μL/well的dNTP。空白对照组仅含有退火混合物和dNTP。将此384孔板用铝箔封口膜密封后，置于37℃下孵育30min，然后通过向测试孔中加入4μL反应终止液(25mM Tris-HCl,10mM阳EDTA以及1:80PicoGreen)终止反应，并于常温避光孵育90min后，在酶标仪(PerkinElmerλex＝485nmλem＝520nm)上读取荧光值。抑制率如下计算:抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(阴性对照组-空白组))×100％,使用GraphPad Prism8软件计算各化合物的IC50值。结果如表1所示。
表1.化合物对Polθ聚合酶活性抑制结果
实验结果表明：本发明化合物对Polθ聚合酶有良好的抑制作用。
测试例2.化合物抑制肿瘤细胞增殖试验
500cells/100μL/well的密度接种DLD-1BRCA2(-/-)细胞于96孔细胞板，并将细胞板置于培养箱培养18小时(37℃,5％CO2)。第二天开始药物处理,向培养板培养基中加入100μL/well梯度稀释的待测化合物溶液(每种药物起始浓度均为100μM，稀释液为DMSO，稀释比为1:3，每种药物稀释九个梯度点)或DMSO(阴性对照)，另设置不接种细胞株只加入培养基的空白组，加完药物后将培养板继续置于培养箱中孵育5天(37℃,5％CO2)。分别在第四天和第七天，进行更换新鲜的培养基和化合物。第十天进行检测，向每孔中加入100μL CellTiter-Glo(Promega G9243)试剂,震荡5分钟后室温静置5分钟,利用酶标仪(PerkinElmer)测定各孔的化学发光信号值。细胞增殖抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组))×100％，使用GraphPad Prism8软件计算各化合物的IC50值。结果如表2所示。
表2.化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用

实验结果表明，本发明中的化合物对DLD-1BRCA2(-/-)细胞增殖显示出抑制作用。
测试例3：小鼠药代动力学试验
使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药剂量10mg/kg，给药体积为10mL/kg。另外取3只小鼠，静脉注射给药剂量为3mg/kg，给药体积为5mL/kg。在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6000g、3分钟，分离收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟，4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。通过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin8.2.0计算药代动力学参数，提供CL,Vz，AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、和T1/2等参数及其平均值和标准差。结果如表3和表4所示。
表3.测试化合物的小鼠药代动力学试验结果
表4.测试化合物的小鼠药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物口服暴露量高,药代动力学性质佳，成药性好。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (20)

  1. 一种式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，m为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3或4；
    环K为5-6元杂芳环；
    R1和R2各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
    R1和R2中，各Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R3中，各Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
    或，R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7和R8中至少一个为氰基；
    或，R4和R5各自独立地为Rb，
    或，R6和R7各自独立地为Rb，
    或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb；
    或，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7和R8各自独立地为氢或Rb；
    或，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R8各自独立地为氢或Rb；
    或，R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5和R6各自独立地为氢或Rb；
    各Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3-6元环烷基、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基；
    各Rb中，各所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    各所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
    各环A中，所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
  2. 如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示杂环化合物满足如下条件(1)至条件(36)中一个或多个条件：
    (1)环K中，所述5-6元杂芳环中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个；例如，环K中，所述5-6元杂芳环为6元杂芳环，较佳地，所述5-6元杂芳环中，杂原子选自 N，更佳地，所述5-6元杂芳环中杂原子数为1个；
    (2)R1和R2中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氯或氟；
    (3)R1和R2中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    (4)R1和R2中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
    (5)R1和R2中，所述3-6元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基；
    (6)R1和R2中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (7)R1和R2中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    (8)R1和R2中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1-C6烷基；
    (9)R3中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    (10)R3中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (11)R3中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    (12)R3中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1-C6烷基；
    (13)R4、R5、R6、R7和R8中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    (14)所述Rb中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (15)各Rb中，所述未取代或被Ra取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
    (16)各Rb中，所述未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
    (17)各Rb中，所述未取代或被Ra取代的3-6元环烷基中3-6元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环丙烷基；
    (18)各Rb中，所述未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基中4-6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个；
    (19)各Rb中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (20)各Rb中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    (21)各Rb中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1-C6烷基；
    (22)各环A中，所述未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基中3-8元环烷基为3-6元环烷基，例如所述3-8元环烷基各自独立地为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，优选为环丙烷基；
    (23)各环A中，所述未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基中4-8元杂环烷基为4-6元杂环烷基，较佳地，所述4-6元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中一种或多种，杂原子数为1、2或3个；
    (24)各环A中，各Ra中，所述卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘；
    (25)各环A中，各Ra中，所述C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    (26)各环A中，各Ra中，所述C1-C6卤代烷基各自独立地为1个、2个或3个卤素取代地C1-C6烷基；
    (27)当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
    (28)当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
    (29)当Ra为多个时，所述Ra相同或不同；
    (30)所述“或”仅为“或”，表述要素间择一关系；
    (31)所述烷基未说明取代时，所述烷基为未取代的烷基；
    (32)所述烷基未说明为同位素取代时，所述烷基为不包含碳和/或氢同位素的烷基；
    (33)所述环烷基或碳环基未说明为不饱和或部分饱和的碳环时，所述环烷基或碳环基为饱和的环烷基或碳环基；
    (34)所述杂环烷基未说明为不饱和或部分饱和的杂环烷基时，所述杂环烷基为饱和的杂环烷基；
    (35)所述杂芳环基未说明为与苯环稠合的杂芳环基时，所述杂芳环基为未稠合的杂芳环基；
    (36)所述立体异构体为对映异构体或非对应异构体。
  3. 如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示杂环化合物为如下任一方案：
    方案一：所述的式I所示杂环化合物中，
    其中，m、n分别为0-4的整数；
    R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、3-6元环烷基；
    所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基；
    当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；
    R3为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或C1-C6烷基，R8为C1-C6烷基；
    或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    所述环A为3-8元环烷基或4-8元杂环烷基；
    所述环A任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    方案二：所述的式I所示杂环化合物中，
    其中，m为0、1、2、3、4；
    n为0、1、2、3、4；
    R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
    当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
    当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
    R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
    或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；
    或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；
    其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基；
    所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
    以上任一所述Ra各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    当Ra为多个时，所述Ra相同或不同；
    方案三：所述的式I所示杂环化合物中，
    其中，m为0、1、2、3、4；
    n为0、1、2、3、4；
    环K为5-6元杂芳环；
    R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
    当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
    当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
    R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
    或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；
    或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；
    其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3-6元环烷基、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基；
    所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
    以上任一所述Ra各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    当Ra为多个时，所述Ra相同或不同；
    方案四：所述的式I所示杂环化合物中，
    其中，m为0、1、2、3、4；
    n为0、1、2、3、4；
    环K为5-6元杂芳环；
    R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个Ra取代的3-6元环烷基；
    当m为2、3、4时，所述R1相同或不同；
    当n为2、3、4时，所述R2相同或不同；
    R3为氢、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或Rb，R8为Rb；
    或R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb，且R4、R5、R6、R7、R8中至少一个为氰基；
    或R4和R5为相同或不同的Rb，或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R6和R7为相同或不同的Rb，或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或Rb；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或Rb；
    其中，以上任一所述Rb各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、未取代或被Ra取代的C1-C6烷氧基、未取代或被Ra取代的3-6元环烷基、未取代或被Ra取代的4-6元杂环烷基；
    所述环A为未取代或被一个或多个Ra取代的3-8元环烷基、未取代或被Ra取代的4-8元杂环烷基；
    以上任一所述Ra各自独立地为氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    当Ra为多个时，所述Ra相同或不同。
  4. 如权利要求3所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示杂环化合物为如下任一方案：
    方案一：所述的式I所示杂环化合物具有结构II
    其中，m、n分别为0-4的整数；
    R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、3-6元环烷基；
    所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基；
    当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；
    R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6卤代烷基；
    R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或C1-C6烷基，R8为C1-C6烷基；
    或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    所述环A为3-8元环烷基或4-8元杂环烷基；
    所述环A任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    方案二：所述的式I所示杂环化合物具有结构II
    其中，m、n分别为0-4的整数；
    R1、R2各自独立地选自：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、3-6元环烷基；
    所述R1或R2任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基；
    当R1为多个时，所述R1相同或不同；当R2为多个时，所述R2相同或不同；
    R3为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
    R4、R5、R6、R7各自独立地为氢或C1-C6烷基，R8为C1-C6烷基；
    或R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C6烷基；
    所述环A为3-8元环烷基或4-8元杂环烷基；
    所述环A任选地被选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
  5. 如权利要求3或4所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物具有结构Ia或Ib
    其中，m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求3或4所述。
  6. 如权利要求4所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有结构R11为C1-C3烷基，R12为C1-C3卤代烷基；
    较佳地，具有结构
  7. 如权利要求4所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有结构R21、R22、R23为相同或不同的卤素；较佳地，所述R21、R22、R23分别独立地为F或Cl；
    更佳地，具有结构
  8. 如权利要求3或4所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    较佳地，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6、R7、R8各自独立地为氢；
    或R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R7、R8为氢；
    或R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R8为氢；
    或R7和R8与它们所连接的C原子一起形成环A，R4、R5、R6为氢；
    所述环A为3-6元环烷基或4-8元杂环烷基；
    较佳地，所述环A选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷；
    较佳地，所述4-8元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；当所述杂原子为多个时，所述杂原子相同或不同。
  9. 如权利要求3或4所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R5、R6、R7为氢，R8为C1-C3烷基。
  10. 如权利要求3或4所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5为相同或不同的Rb，R6、R7、R8各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    或R6和R7为相同或不同的Rb，R4、R5、R8各自独立地为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
    Rb为卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基；
    较佳地，Rb为氟、氯、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基。
  11. 如权利要求3所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物具有结构Ic、Id或Ie

    其中，环K、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求3所述。
  12. 如权利要求3或11所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环K为5元或6元含N杂芳环；较佳地，环K为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环。
  13. 如权利要求3～4和权利要求8中任一项所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为氘代甲基。
  14. 如权利要求1或2所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物满足如下条件(1)至条件(21)中一个或多个条件：
    (1)所述m为2或3，例如2；
    (2)所述n为1或3，例如3，
    (3)所述环K为5～6元杂芳环，所述5～6元杂芳环中，杂原子为N，杂原子数为1或2个，例如，所述环K为吡啶；
    (4)各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基或3-6元环烷基，优选地，各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基，例如，各R1各自独立地为卤素、三氟甲基、甲基或三氘代甲基，又如，各R1各自独立地为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    (5)当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位；
    (6)当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
    (7)各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘，例如，各R1中，各Ra各自独立地为卤素；
    (8)R2各自独立地为卤素；
    (9)R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基，例如，R3为C1-C6烷基，又如R3为被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    (10)R3中，各Ra各自独立地为氘；
    (11)各Rb各自独立地为卤素、羟基、氰基、3-6元环烷基或未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基，优选地，各Rb各自独立地为卤素、羟基或C1-C6烷基，例如，各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
    (12)各Rb中，各Ra各自独立地为卤素；
    (13)各环A各自独立地为3-8元环烷基；
    (14)R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或Rb，R8为C1-C6烷基；
    (15)R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R4为氰基；
    (16)R4、R5、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R6为氰基；
    (17)R4和R5各自独立地为Rb，R6、R7和R8各自独立地为Rb或氢，
    例如，R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢，
    优选地，R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    (18)R6和R7各自独立地为Rb，R4、R5和R8各自独立地为Rb或氢，
    例如，R6和R7各自独立地为Rb，R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢；
    (19)R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢，例如，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
    (20)R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    (21)R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R5各自独立地为氢或羟基，R8为氢。
  15. 如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物为如下任一方案：
    方案一：
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1、2、3或4；
    环K为5～6元杂芳环，所述5～6元杂芳环中，杂原子为N，杂原子数为1或2个；
    各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基或3-6元环烷基；
    各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘；
    R2各自独立地为卤素；
    R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R3中，各Ra各自独立地为氘；
    R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或Rb，R8为C1-C6烷基；
    或，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R4为氰基；
    或，R4、R5、R7和R8各自独立地为氢或Rb，且R6为氰基；
    或，R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢；
    或，R6和R7各自独立地为Rb，R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基或羟基，R8为氢；
    或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    或，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    或，R6和R7与它们所连接的C原子一起形成环A，R4和R5各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    各Rb各自独立地为卤素、羟基、氰基、3-6元环烷基或未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    各Rb中，各Ra各自独立地为卤素；
    各环A各自独立地为3-8元环烷基；
    方案二：
    m为2或3；
    n为3；
    环K为吡啶；
    各R1各自独立地为卤素、未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
    各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘；
    R2各自独立地为卤素；
    R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R3中，各Ra各自独立地为氘；
    R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
    各Rb各自独立地为卤素、羟基或C1-C6烷基；
    各环A各自独立地为3-8元环烷基；
    方案三：
    m为2或3；
    n为3；
    环K为吡啶；
    各R1各自独立地为卤素、三氟甲基、甲基或三氘代甲基；
    当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
    R2各自独立地为卤素；
    R3为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R3中，各Ra各自独立地为氘；
    R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
    各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
    各环A各自独立地为3-8元环烷基；
    方案四：
    m为2；
    n为3；
    环K为吡啶；
    各R1各自独立地为未取代或被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位；
    各R1中，各Ra各自独立地为卤素；
    R2各自独立地为卤素；
    R3为C1-C6烷基；
    R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    或，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，R6和R7各自独立地为氢，R8为氢；
    各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
    各环A各自独立地为3-8元环烷基；
    方案五：
    m为2或3；
    n为3；
    环K为吡啶；
    各R1各自独立地为卤素、三氟甲基、甲基或三氘代甲基；
    当m为2时，各R1位于环K中杂原子的邻位或对位，当m为3时，各R1相邻且位于环K中杂原子的邻位、间位或对位；
    各R1中，各Ra各自独立地为卤素或氘；
    R2各自独立地为卤素；
    R3为被一个或多个Ra取代的C1-C6烷基；
    R3中，各Ra各自独立地为氘；
    R4和R5各自独立地为Rb，R6和R7各自独立地为氢或羟基，R8为氢；
    各Rb各自独立地为羟基或C1-C6烷基；
    各环A各自独立地为3-8元环烷基。
  16. 如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物满足如下条件(1)至条件(11)中一个或多个条件：
    (1)环K为吡啶或嘧啶；
    (2)R1为甲基、三氟甲基、二氟甲基、环丙烷基、氟或三氘代甲基；
    (3)R2为氟或氯；
    (4)R3为甲基或三氘代甲基；
    (5)R4和R5各自独立地为氢、氟、羟基、甲基、环丙烷基、三氟甲基、氰基或二氟甲基；
    或者，R4和R5与它们所连接的C原子一起形成环A，所述环A为环丙烷基：
    或者，R5和R6与它们所连接的C原子一起形成环A，所述环A为环丙烷基；
    (6)R6和R7各自独立地为氢、羟基、甲基或氰基；
    (7)R8为氢或甲基；
    (8)为
    (9)为
    (10)为
    (11)为
  17. 如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物为如下任一化合物：


  18. 如权利要求1所述的式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示杂环化合物为如下任一化合物：


  19. 一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1～18中任一项式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和任选地
    i)一种或多种活性药物；和/或
    ii)药学上可接受的载体。
  20. 一种如利要求1～18中任一项式I所示杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求19所述药物组合物的用途，所述用途包括：
    1)抑制Polθ活性；
    2)预防、治疗Polθ介导的疾病；
    3)制备用于抑制Polθ活性的药物、药物组合物或制剂；
    4)制备用于预防、治疗Polθ介导的疾病的药物、药物组合物或制剂；
    较佳地，所述Polθ介导的疾病为癌症，例如所述癌症是淋巴瘤、横纹肌样瘤、多发性骨髓瘤、子宫癌、胃癌、末梢神经系统癌、横纹肌肉瘤、骨癌、结直肠癌、间皮瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、成纤维细胞癌、中枢神经系统癌、泌尿道癌、上呼吸道癌、白血病、肾癌、皮肤癌、食道癌和胰腺癌。
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