TW202342470A - 結晶型(+)-丁苯那嗪 - Google Patents

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TW202342470A
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雨華 李
詹仕帆
黃文彥
李明欣
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逸達生物科技股份有限公司
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Abstract

本申請案係關於(+)-丁苯那嗪之結晶形式。本申請案亦關於包含(+)-丁苯那嗪之結晶形式之醫藥組合物，以及使用(+)-丁苯那嗪之結晶形式於治療過動性運動障礙中之方法，及獲得此等結晶形式之方法。

Description

結晶型(+)-丁苯那嗪
本申請案係關於(+)-丁苯那嗪之結晶形式。本申請案亦關於包含(+)-丁苯那嗪之結晶形式之醫藥組合物，以及使用(+)-丁苯那嗪之結晶形式於治療過動性運動障礙中之方法，及獲得此等結晶形式之方法。
丁苯那嗪(TBZ) (亦稱作Ro 1-9569)為苯并喹嗪衍生物，具有化學名稱1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(GB 789,789及US 2,830,993)。TBZ藉由可逆結合至囊泡單胺轉運蛋白2 (VMAT2)以抑制單胺攝取至突觸前神經元之顆粒囊泡及從而增強其藉由細胞質內單胺氧化酶之降解來展示多巴胺耗盡效應(Scherman, D.、Jaudon, P.、Henry, J.，Characterization of the monoamine carrier of chromaffin granule membrane by binding of [2-3H]dihydrotetrabenazine, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1983, 80:584-588；Thiriot, D. S.、Ruoho, E. A.，Mutagenesis and Derivatization of Human Vesicle Monoamine Transporter 2 (VMAT2) Cysteines Identifies Transporter Domains Involved in Tetrabenazine Binding and Substrate Transport, J. Biol. Chem., 2001, 276:27304-27315)。TBZ於1971年在英國及最近(2008年8月15日)於美國由FDA批准作為治療與亨廷頓氏病(Huntington's disease)相關聯之舞蹈症之第一藥物(Mestre, T.、Ferreira, J.、Coelho, M. M.、Rosa, M.、Sampaio, C.，Therapeutic interventions for symptomatic treatment in Huntington's disease, Cochrane Database Syst. Rev., 2009, 3, CD006456)。其尤其以商標名稱Nitoman TM及Xenazine TM銷售。
雖然丁苯那嗪(Xenazine)由FDA批准以治療與亨廷頓氏病相關聯之舞蹈症，但是該治療之安全性及功效受劑量限制性副作用影響。具體而言，劑量必須針對各個別患者經由延長之劑量遞增方法來滴定。遞增至最有效劑量受副作用[例如，嗜睡(36.5%)、震顫麻痺(28.5%)、抑鬱(15.0%)、失眠症(11.0%)、緊張或焦慮(10.3%)及靜坐不能(9.5%)之發作限制(J. Jankovic及J. Beach，Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders, Neurology, 1997年2月，48(2):358-62)。此方法於各患者中引入引發副作用之安全性擔憂並限制療法之功效，因為最佳劑量在副作用發作之前可未達成。證據顯示，與丁苯那嗪相關聯之副作用與活性代謝物之升高之峰值血漿濃度相關。
TBZ在3及11b碳原子處具有兩個對掌性中心及理論上可具有四種異構形式。然而，銷售之藥物Nitoman TM或Xenazine TM僅為(+)-(3R,11bR)-TBZ及(−)-(3S,11bS)-TBZ之外消旋物(TBZ之反式異構體)，這是由於TBZ之順式-異構體之熱力學不穩定，如反應圖1中所示(Johannes M.、Altmann K. H.，A ring-closing metathesis-based approach to the synthesis of (+)-tetrabenazine, Org. Lett., 2012年7月20日，14(14):3752-5，2012年6月28日；Yao Z、Wei X、Wu X等人，Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors, Eur. J. Med. Chem., 2011, 46(5):1841-1848)。 反應圖1.反式-丁苯那嗪及其對映異構體(+)-TBZ及(-)-TBZ之結構。
TBZ具有低且可變的生物可利用率。於活體內，TBZ經歷快速且廣泛肝代謝成其對應2-羥基衍生物(二氫丁苯那嗪(DHTBZ)，反應圖2)作為藥理學活性物質。重要的是，DHTBZ至VMAT2之結合係高度立體特異性，其中針對衍生自(+)-TBZ之(+)-α-及(+)-β-二氫衍生物(2R,3R,11bR)-DHTBZ及(2S,3R,11bR)-DHTBZ之Ki值各自為3.96 nM及13.4 nM。相比之下，衍生自(-)-TBZ之對應還原產物之結合親和力僅於微莫耳水平(針對(-)-α-及(-)-β-DHTBZ各自為23.7 µM及2.5 µM) (Yao, Z.、Wei, X.、Wu, X.、Katz, J. L.、Kopajtic, T.、Greig, N. H.、Sun, H.，Eur. J. Med. Chem., 2011, 46;1841；Kilbourn, M. R.、Lee, L. C.、Heeg, M. J.、Jewett, D. M.，Chirality, 1997, 9;59。Kilbourn, M.、Lee, L.、Vander Borght, T.、Jewett, D.、Frey, K.，Eur. J. Pharmacol., 1995, 278:249)。 反應圖2.在C-3相對於C-11b處具有反式構型之TBZ代謝物(DHTBZ)之結構。
此外，(2R,3R,11bR)-DHTBZ ((+)-α-DHTBZ)及(2S,3R,11bR)-DHTBZ ((+)-β-DHTBZ)異構體展示在多巴胺受體處之可忽略的結合，指示其可不能引起所遭遇到之巴多胺能副作用(Clarke I.、Turtle R.、Johnston G.，國際專利申請公開案第WO2005077946號)。此外，其亦缺少與TBZ相關聯之非所需鎮靜作用。DHTBZ之立體特異性結合特性指示TBZ對映異構體及DHTBZ立體異構體可具有不同藥理學及/或毒理學特性，其仍待測定。因此，高度期望開發光學純TBZ對映異構體及DHTBZ立體異構體之實用途徑以支持開發用於治療過動性運動障礙(諸如與亨廷頓氏病相關聯之舞蹈症)之更強效且更安全藥物。
TBZ外消旋物或氘代TBZ外消旋物可呈結晶或非晶型形式。外消旋TBZ之結晶形式於WO 2012081031 A1及WO 2015175505 A1中報導，及氘代丁苯那嗪之彼等於WO 2014047167 A1及US9550780B2中報導。Jayachandra及同仁揭示製備呈非晶型形式之氘代丁苯那嗪之方法，包含經由諸如噴霧乾燥或蒸餾之技術製備呈非晶型形式之氘代丁苯那嗪之方法(WO 2019130252 A2)。呈非晶型形式之丁苯那嗪亦可購自Biorbyt Ltd (Cambridge, Cambridgeshire, CB4 0WY, United Kingdom)。
藥物化合物之不同結晶形式可具有不同性質，諸如晶體堆積、熱力學、光譜、動力學、表面及機械性質。藥物化合物之特定結晶形式可對熱、相對濕度(RH)及/或光較不敏感，從而導致所需穩定性及適用期。藥物化合物之特定結晶形式亦可提供更有利的流動性、壓縮性及/或密度性質，從而提供用於調配物及/或藥物產品製造之更所需特性。藥物化合物之特定結晶形式亦可具有最佳溶解度，其允許達成所需溶解特性及/或特定藥物動力學特性。
公認的是，不可預測任何給定化合物是否將展示結晶多晶型或非晶型。因此，不可知曉針對(+)-TBZ可存在之結晶形式之數目及類型，或將適用於製備任何給定結晶形式之方法。此外，任何未知結晶形式之性質之預測及其如何與相同化合物之其他結晶形式區分仍難以捉摸(Joel Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, Oxford University Press, New York, 2002)。因此，仍存在對用於製備具有改善性質之藥物產品之(+)-TBZ之新穎結晶形式的需求。
本申請案之目標為提供改善用於治療過動性運動障礙之(+)-TBZ之性質的新穎方法，以及提供(+)-TBZ之結晶形式。
本申請案提供(+)-TBZ之結晶形式，用於製備(+)-TBZ之結晶形式之方法，包含(+)-TBZ之結晶形式之醫藥組合物，及(+)-TBZ之結晶形式用於治療過動性運動障礙之用途。
於一些實施例中，本申請案提供(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其特徵在於該結晶形式具有包含在8.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
於一些實施例中，(+)-丁苯那嗪之結晶形式為形式1。
於某些實施例中，形式1之X-射線繞射光譜包含在6.5±0.2°、8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之2θ角處之峰。
於某些實施例中，形式1之X-射線繞射光譜包含如本申請案之表2中所示之峰。
於某些實施例中，形式1具有實質上如圖1A或圖1B中所示之由繞射角2θ角表示之X-射線粉末繞射光譜。
於一些實施例中，(+)-丁苯那嗪之結晶形式為形式2。
於某些實施例中，形式2之X-射線繞射光譜包含在8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之2θ角處之峰。
於某些實施例中，形式2之X-射線繞射光譜包含如本申請案之表3中所示之峰。
於某些實施例中，形式2具有實質上如圖2A或圖2B中所示之由繞射角2θ角表示之X-射線粉末繞射光譜。
於某些實施例中，形式2具有包含在115±5℃處之吸熱峰之示差掃描量熱法掃描光譜。
於某些實施例中，形式2具有實質上如圖12A或圖12B或圖12C中所示之示差掃描量熱法掃描光譜。
於某些實施例中，形式2具有實質上如圖13A或圖13B或圖13C中所示之熱重分析曲線。
本發明提供一種製備(+)-丁苯那嗪之結晶形式(包含形式1及形式2)的方法。
於一些實施例中，該結晶形式為形式1，且該方法包括： a)使用解析劑自外消旋物TBZ獲得(+)-TBZ之鹽，較佳地該解析劑為(1S)-(+)-10-樟腦磺酸((+)-CSA)； b)將該(+)-TBZ之鹽溶解於溶劑中，以獲得溶液； c)利用pH調節劑調整該溶液之pH至鹼性條件，較佳地至pH 7.5至8.5；及 d)藉由過濾獲得形式1。
於某些實施例中，步驟(b)中之溶劑為能溶解(+)-TBZ之任何液體物質。較佳地，該溶劑選自由甲醇、乙醇及N-甲基-2-吡咯啶酮組成之群。
於某些實施例中，步驟(c)中之pH調節劑為可調整溶液至鹼性條件之任何劑。較佳地，該pH調節劑為氫氧化銨、氫氧化鈉或碳酸鈉，更佳地氫氧化銨。
於一些實施例中，該結晶形式為形式2，且該方法包括： a)使用解析劑自外消旋物TBZ獲得(+)-TBZ之鹽，較佳地該解析劑為(1S)-(+)-10-樟腦磺酸((+)-CSA)； b)將該(+)-TBZ之鹽溶解於溶劑中，以獲得溶液； c)視情況利用pH調節劑調整該溶液之pH至鹼性條件，較佳地至pH 7.5至8.5； d)將反溶劑添加至步驟(b)之溶液中；及 e)藉由過濾獲得形式2。
於某些實施例中，步驟(b)中之溶劑為能溶解(+)-TBZ之任何液體物質。較佳地，該溶劑選自由甲醇、乙醇及N-甲基-2-吡咯啶酮組成之群。
於某些實施例中，步驟(c)中之pH調節劑為可調整溶液至鹼性條件之任何劑。較佳地，該pH調節劑為氫氧化銨、氫氧化鈉或碳酸鈉，更佳地氫氧化銨。
於某些實施例中，步驟(d)中之反溶劑為(+)-TBZ於其中溶解不良的任何液體物質。較佳地，該反溶劑選自由水及聚乙烯吡咯啶酮組成之群。
本申請案進一步提供醫藥組合物，其包含本申請案之(+)-TBZ之結晶形式及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
於一些實施例中，本發明之(+)-TBZ之結晶形式或醫藥調配物可經調配成錠劑、膠囊、丸劑、顆粒、溶液、懸浮液、糖漿、注射液(包括注射溶液、注射用無菌粉末及注射用濃縮溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧。
此外，本發明之(+)-TBZ之結晶形式或醫藥組合物亦可藉由任何適宜投與模式(例如，口服、非經腸、直腸、肺內或局部投與)向需要此治療之患者或個體投與。針對口服投與，該醫藥組合物可經調配成口服調配物，例如，口服固體調配物，諸如錠劑、膠囊、丸劑、顆粒及類似者；或口服液體調配物，諸如口服溶液、口服懸浮液、糖漿及類似者。當經調配成口服調配物時，該醫藥調配物可進一步包含適宜填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑及類似者。針對非經腸投與，該醫藥調配物可經調配成注射調配物，包括注射溶液、注射用無菌粉末及注射用濃縮溶液。當經調配成注射調配物時，該醫藥組合物可藉由醫藥工業中之習知方法產生。當調配注射液時，取決於藥劑之性質，可不添加另外劑至醫藥調配物中，或可添加適宜另外劑。針對直腸投與，該醫藥調配物可經調配成栓劑及類似者。針對肺內投與，該醫藥調配物可經調配成吸入劑或噴霧及類似者。
於某些較佳實施例中，本發明之結晶形式以治療上及/或預防上有效量存在於醫藥組合物或藥劑中。於某些較佳實施例中，本發明之結晶形式以單位劑量存在於醫藥組合物或藥劑中。
本申請案亦提供一種治療過動性運動障礙之方法，其包括向患有過動性運動障礙(例如，亨廷頓氏病及遲發性運動障礙TD)之人投與治療上有效量之本申請案之(+)-TBZ之結晶形式或醫藥組合物。
本發明之其他特徵及優點自本文中所提供之另外描述(包含不同實例)顯然。所提供之實例說明可用於實踐本發明之不同分量及方法學。此等實例不限制所主張之發明。基於本發明，熟習技工可識別且採用可用於實踐本發明之其他分量及方法學。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2022年2月15日申請之美國臨時專利申請案第63/268,017號之優先權，其揭示內容之全文係以引用的方式併入本文中。
於先前技術及整篇說明書中引用或描述各種出版物、文章及專利；此等參考文獻各者之全文係以引用的方式併入本文中。包含於本說明書中之文件、動作、材料、裝置、文章或類似者之討論係出於提供本發明之上下文之目的。此討論不承認此等事情中之任一者或所有形成關於所揭示或主張之任何發明之先前技術之部分。
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。不然，本文中所用之某些術語具有如本說明書中所闡述之含義。本文中引用之所有專利、公開之專利申請案及公開案係以引用的方式併入，如同本文中充分闡述般。
因此，本申請案提供製備呈結晶形式之(+)-TBZ之方法。結晶型(+)-TBZ可呈游離鹼、鹽、水合物或無水合物之形式，其具有一或多種所需性質，諸如化學純度、溶解度、溶解速率、晶體形態學、多晶型穩定性、熱穩定性、機械穩定性、儲存穩定性、低含量之殘留溶劑、低程度吸濕性及有利加工及操作特性，諸如流動性、潤濕性、壓縮性及體積密度。較佳地，結晶型(+)-TBZ係呈游離鹼之形式，其中氮原子未經質子化。
以下藉由實施例更詳細描述本發明之不同態樣而不限制本發明。本發明之各態樣可藉由一個實施例或藉由組合實施例中之兩者或更多者來描述。
定義必須注意，如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「 一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。
如本文中所用，除非另有指定，否則在數值或一系列數值前之術語「約」意指該數值之±10%。例如，「約100 mg」意指90至110 mg。
除非另有指定，否則在一系列要素前面之術語「至少」應理解為係指系列中之每個要素。熟習此項技術者應知曉或能夠僅使用常規實驗來確定本文中所述之本發明之特定實施例之許多等效物。此等等效物意欲包含於本發明。
整篇本說明書及隨後申請專利範圍，除非上下文另有要求，否則詞語「包括(comprise)」及變型，諸如「包括(comprises/comprising)」應理解為暗示包含所述整數或步驟或整數或步驟之群，但是不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之群。當本文中使用時，術語「包括」可經術語「含有」或「包含」替代或有時當本文中使用時，經術語「具有」替代。
當本文中使用時，「由…組成」排除未於主張要素中指定之任何要素、步驟或成分。當本文中使用時，「基本上由…組成」不排除不實質影響申請專利範圍之基本且新穎特性之材料或步驟。無論本文中於本發明之態樣或實施例之背景下何時使用，以上提及之術語「包括」、「含有」、「包含」及「具有」中之任一者可經術語「由…組成」或「基本上由…組成」替換以改變本發明之範圍。
如本文中所用，在多個詳述要素之間之連接術語「及/或」應理解為包含個別及組合選項二者。例如，在兩個要素由「及/或」連接之情況下，第一選項係指第一要素而非第二要素之適用性。第二選項係指第二要素而非第一要素之適用性。第三選項係指第一及第二要素一起之適用性。此等選項中之任一者應理解為落入含義內，及因此滿足如本文中所用之術語「及/或」之要求。選項中之超過一者之同時適用性亦應理解為落入含義內，及因此滿足術語「及/或」之要求。
如本文中所用，術語「(+)-丁苯那嗪或(+)-TBZ游離鹼」係指具有化學結構之「(+)-丁苯那嗪或(+)-TBZ游離鹼」之固體形式，其中該分子不與任何酸分子締合。如本文中所用，術語「(-)-丁苯那嗪或(-)-TBZ游離鹼」係指具有化學結構之「(-)-丁苯那嗪或(-)-TBZ游離鹼」之固體形式，其中該分子不與任何酸分子締合。如本文中所用，術語「外消旋混合物、外消旋TBZ、外消旋物、TBZ外消旋物或外消旋物TBZ」係指約1:1比率之(+)-TBZ及(-)-TBZ之混合物。
如本文中所用，除非上下文另有要求，否則整篇本說明書及隨後申請專利範圍中，術語「結晶型(+)-TBZ」可與術語「(+)-TBZ晶體」及術語「結晶之(+)-TBZ」及術語「(+)-TBZ之結晶形式」互換。
如本文中所用，術語「水合物」係指結晶型固體，其中水於晶體結構中配位或由晶體結構容納[例如，水為晶體結構之部分或陷留至晶體中(水納入)]。因此，水可以化學計量或非化學計量量存在。
本文中術語「物理形式」及「固體形式」可互換使用及係指化合物之任何結晶型及/或非晶型相。
如本文中所用，X-射線繞射[如稱作粉末X-射線繞射(PXRD)、X-射線粉末繞射(XRPD)或X-射線繞射(XRD)]為揭示結構資訊(諸如化學組成、晶體結構、微晶尺寸、應力、較佳定向及層厚度)之實驗室技術。XRD可用於分析自粉末至固體之寬範圍之材料，諸如薄膜及奈米材料。X-射線繞射圖中之峰在特定繞射角(布拉格(Bragg)角)下由來自由固體材料中之原子之平行平面散射之X-射線的建設性干涉引起，該等原子以長程位置順序以有序且重複模式分佈。此固體材料被歸類為結晶型材料。非結晶型之化合物之固體形式經定義為非晶型材料。非晶型化合物不具有長程有序且不顯示確定X-射線繞射圖。(參見Vitalij等人之「Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials」，Kluwer Academic Publishers, 2003，第3頁)。應獲得具有清晰銳峰與低背景噪音之良好X-射線繞射圖以使能數據分析及解釋。
用於本申請案中之術語「2θ」或「2θ角」或「2-θ」係指繞射角，且θ為布拉格角，及其單位為°或角度。2θ之誤差範圍介於±0.1與±0.5之間，較佳地介於±0.1與±0.3之間，及可為-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，及更佳地±0.2。
如本文中所用，關於XRD之術語「實質上如…所示」意指峰位置及峰之相對強度之變異性是要考慮的。例如，2-θ值之典型精度係於±0.2° 2-θ之範圍內，較佳地於±0.1° 2-θ之範圍內。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度將顯示裝置間變異性以及由於結晶度、較佳定向、樣品製備及熟習此項技術者已知之其他因素之變異性。
如本文中所用，關於組合物中之結晶型(+)-TBZ之量之術語「基本上由…組成」意指量之輕微變異性是要考慮的。此術語於本文中亦應理解為此組合物包含基於該組合物之總重量計至少96重量%，較佳地98重量%，更佳地99重量%，及最佳地99.9重量%之如上所定義之結晶型(+)-TBZ。
(+)-TBZ之結晶型固體形式於本文中可係指由「如圖中所示」之圖形數據表徵。此數據包含(例如) XRD、示差掃描量熱法及熱重分析。熟習此項技術者理解，諸如儀器類型、反應之變化及樣品方向性、樣品濃度、樣品純度、樣品歷史及樣品製備之變化之因素可導致當以圖形形式呈現時之此數據之變化，例如，與精確峰位置及強度相關之變化。然而，本文中圖之圖形數據與針對未知物理形式生成之圖形數據之比較以及兩組圖形數據與相同結晶形式有關之證實係於熟習此項技術者之知識範圍內。樣品之多種多晶型物亦可藉由XRD測定。(參見：美國專利申請案20190315744)。所有粉末X-射線繞射圖係藉由此項技術中已知方法使用Bruker D2 Phaser XPRD分析儀A26-X1-A2B0B2A0 (序列號：209872，Germany)與Cu陽極獲得。
出於評價可於經加熱樣品中發生之物理及化學變化之目的進行熱分析之量測。熱反應本質上可係吸熱(例如，熔化、沸騰、升華、蒸發、脫溶劑化、固-固相轉變、化學降解等)或放熱(例如，結晶、氧化分解等)。此方法學已於醫藥工業中於表徵多晶型中具有廣泛應用。已證明熱量測可用於表徵多晶型體系。最常應用之技術為熱重分析(TGA)、示差熱分析(DTA)及示差掃描量熱法(DSC)。
DSC為直接評估樣品於控制升溫或降溫過程中發生之熱能吸收之熱力學工具。整個製程中應用量熱法以監測樣品之相轉變之變化。本文中呈現之DSC曲線藉由此項技術中已知方法使用Waters Q200獲得。樣品之重量為約1至約5 mg。將樣品以5℃/min增量自25℃上至200℃掃描。
TGA為熱誘導之材料重量損失呈所施加溫度之函數關係的量測。TGA受限於涉及質量增加或損失之轉變，及其最常用於研究脫溶劑化製程及化合物分解。本文中呈現之TGA曲線藉由此項技術中已知方法使用Waters TGA 550獲得。樣品之重量為約5至約10 mg。將樣品以10℃/min增量自25℃上至650℃掃描。將樣品用氮氣以25 mL/min之流率淨化。將樣品保持於用蓋覆蓋之標準鉑鍋中。
如本文中所用，關於DSC或TGA之術語「實質上如…所示」意指峰位置、峰形狀、熱吸收或釋放、重量損失%及/或曲線形狀之變異性是要考慮的。
如本文中所用，溶劑為能溶解(+)-TBZ之任何液體物質。如本文中所用，術語「反溶劑」意指化合物於其中溶解不良之液體。反溶劑至溶劑之添加會降低化合物之溶解度。如本文中所用，溶劑之混合物係指包含超過一種溶劑之組合物。
用於製備本發明之結晶形式之方法中之起始物質可為任何形式之(+)-TBZ或外消旋物TBZ，及特定形式包括(但不限於)非晶型形式、任意結晶形式及類似者。
根據本申請案之實施例，(+)-TBZ可藉由使用解析劑化學解析外消旋物TBZ來製備。解析劑之實例包括(但不限於) (1S)-(+)-10-樟腦磺酸((+)-CSA)作為解析劑。
於一些實施例中，結晶型(+)-TBZ藉由反溶劑沉澱、溶劑蒸發或溫度更改製備。可取決於(+)-TBZ之所需物理化學性質或用於製備醫藥組合物之後續製程選擇不同結晶方法。本申請案使能生產結晶型(+)-TBZ之實用可再現方法。此等方法可容易在各種溫度控制下(包含在室溫下)擴大規模。此製程係快速且僅需要少量溶劑，同時產率可超過80%。更佳地，產率可超過90%。
此外，本申請案證實在不同批次大小內之成功晶體粒度控制。因為活性醫藥成分(API)之粒度於藥物釋放中起著至關重要作用，所以本文中所發明之具有簡單可調API粒度控制之此API結晶方法將經由API粒度選擇提供關於調配物開發在控制釋放特性方面之巨大優點。此可調尺寸控制可藉由(但不限於)溫度控制、API儲備溶液/反溶劑之進料速率及溶劑/反溶劑之比率達成。
於一個實施例中，(+)-TBZ於大鼠肝微粒體中提供與TBZ外消旋物相比更高或可比較量之治療上活性VMAT2抑制劑[(+)-TBZ及(+)-DHTBZ]，而使用(+)-TBZ避免生成任何非所需代謝物[例如，(-)-DHTBZ之同功異型物]，其可透過脫靶結合至血清素(5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B)或多巴胺(D1或D2)受體而潛在導致顯著副作用[Harriott等人，「VMAT2 Inhibitors and the Path to Ingrezza (Valbenazine)」，Progress in Medicinal Chemistry，第57卷，第87至111頁(2018)]。
於一些實施例中，結晶型(+)-TBZ之形狀及尺寸係使用本申請案之方法定製。具有限定形態學(形狀及尺寸)之結晶的(+)-TBZ之對應物理化學性質可決定最終醫藥組合物之品質(例如，改善之API流動性)。於一些實施例中，本申請案揭示在可控制批次大小、晶體形狀及粒度分佈下均以可再現方式以超過80%產率製造結晶型(+)-TBZ之方法。於仍另一實施例中，在本文中所提供方法下獲得之結晶型(+)-TBZ證實極佳流動性，其實際用於藥物產品開發(例如，易於填充及操作)。
於一個實施例中，醫藥組合物包含結晶型(+)-TBZ、生物相容性溶劑及選自由均聚物聚丙交酯或聚乳酸(PLA)、共聚物聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)及其組合組成之群之可生物降解聚合物。該等可生物降解聚合物具有範圍自約1,000至約120,000，較佳地約5,000至約40,000之重量平均分子量(Mw)，如藉由凝膠滲透層析法(GPC)所測定。該可生物降解聚合物可具有一個酯末端官能基及一個羥基端基及亦可經製備以具有一個或兩個羧基端基。該可生物降解聚合物可利用選自由N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、苄醇、苯甲酸苄酯、三醋精及其組合組成之群之生物相容性溶劑溶解以製備聚合物溶液作為治療活性VMAT2抑制劑之遞送媒劑。
於一個實施例中，醫藥組合物包含結晶型(+)-TBZ、生物相容性溶劑及可生物降解疏水性非聚合物材料。該可生物降解疏水性非聚合物材料為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。SAIB為二醣蔗糖與兩個乙酸及六個異丁酸之酯化產物。其係極其黏性，具有超過100,000 cP之黏度及基本上不溶於水性介質中。可將SAIB加熱達至顯著降低其黏度，接著與選自由乙醇、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、苄醇、苯甲酸苄酯、三醋精及其組合組成之群之生物相容性溶劑混合以製備低黏性溶液作為治療活性VMAT2抑制劑之遞送媒劑。
於另一實施例中，(+)-TBZ之結晶度允許吾人區分形成對映異構體與外消旋物，外消旋物甚至不可藉由NMR確定。於另一實施例中，本發明中所述之(+)-TBZ之結晶度係獨特的及可由一般技術者與TBZ外消旋物之結晶度明顯區分(WO 2012/081031 A1)。
實例本申請案之下列實例進一步說明本申請案之性質。應瞭解，下列實例不限制本申請案且本申請案之範圍由隨附申請專利範圍確定。
縮略語除非另有指定，否則化學試劑及合成條件之縮略語具有此項技術中已知之其尋常含義，如下： 「EA」係指乙酸乙酯； 「PE」係指石油醚； 「r.t.」及「rt」及「RT」係指室溫； 「THF」係指四氫呋喃； 「DCM」係指二氯甲烷； 「Hex」係指己烷； 「DMF」係指二甲基甲醯胺； 「NMP」係指N-甲基-2-吡咯啶酮； 「PVP」係指聚乙烯吡咯啶酮； 「h」係指小時； 「min」係指分鐘； 「MeOH」係指甲醇。 「EtOH」係指乙醇。 「i-PrOH」係指異丙醇。
實例 1 ：製備 (+)-TBZ(+)-丁苯那嗪係根據CN110092785A中所揭示之程序製備。將(±)-丁苯那嗪(3 g，9.45 mmol，1 eq)及(1S)-(+)-1-樟腦磺酸(4.39 g，18.9 mmol，2.0 eq)添加至30 mL乙酸乙酯(10 V，v/w)中，及將混合物回流96小時。將溶液冷卻至室溫及在RT下攪拌，接著將溫度降低至10℃，同時攪拌0.5小時。出人意料地，不存在白色固體沉澱，如CN110092785A中所揭示。將以上提及之混合物進一步冷卻降至0℃。於0℃下攪拌8小時後，仍不存在固體沉澱，因此，將混合物升溫至室溫(RT)及再攪拌2天直至固體沉澱。過濾所沉澱之產物(+)-丁苯那嗪-(+)-CSA鹽及用6 mL乙酸乙酯(2V，v/w)洗滌。(+)-丁苯那嗪-(+)-CSA鹽之產率為24.9%，對掌性純度為36.32%，相對於CN110092785A中所揭示之各自79.1%及99.5%。此係極意外的，因為(+)-丁苯那嗪之產率及對掌性純度較CN110092785A中所揭示之彼等低得多。重複該程序及證實該觀察結果。
實例 2. 結晶型 (+)-TBZ 製備：對掌性解析 Ⅰ將20 g (3R,11bR)-及(3S,11bS)-丁苯那嗪或TBZ外消旋物及至少0.1當量莫耳之(1S)-(+)-10-CSA溶解於溫丙酮中及攪拌1小時。添加乙酸乙酯及在RT下攪拌48小時以獲得(+)-TBZ-(+)-CSA鹽。將所獲得之(+)-TBZ-(+)-CSA鹽溶解於甲醇中。然後添加氫氧化銨之水性溶液以調整pH至7.5至8.5及然後允許(+)-TBZ (游離鹼)之結晶。然後過濾所獲得之結晶型(+)-TBZ (游離鹼)及用水洗滌，以得到約4.5 g無色固體。然後將所獲得之(3R,11bR)-丁苯那嗪或結晶型(+)-TBZ在40℃下乾燥。最終純度超過99%及產率為30%。使用Bruker D2 Phaser XPRD分析儀A26-X1-A2B0B2A0 (序列號：209872，Germany)與Cu陽極獲得XRD。將發散狹縫及抗散射狹縫各自設置為0.2 mm及1.0 mm。將約10 mg樣品以0.02°/秒之步長自3°至45°掃描。將參數於表1中製成表。 表1. X-射線粉末繞射法之參數
陽極 Cu
發散狹縫 0.2 mm
抗散射狹縫 1.0 mm
樣品 10 mg
掃描範圍 3 o至45 o
步長 0.02 o
每步時間 0.5秒
溫度 室溫
圖 1A(原始視圖)及 1B(放大視圖)顯示使用對掌性解析方法獲得之結晶型(+)-TBZ (結晶(+)-TBZ (游離鹼)，形式1)之XRD圖。結晶型(+)-TBZ之形式1之特徵峰概述於表2中。 表2. 特徵峰：結晶型(+)-TBZ，形式1之清單
繞射2θ角(°) 相對強度
6.48 2.2
8.70 100.0
12.09 11.3
14.05 22.1
14.13 22.6
14.94 13.8
15.00 12.3
16.50 10.9
17.37 12.1
17.89 16.8
18.56 4.2
19.94 5.5
20.71 6.5
21.96 2.2
22.51 18.5
22.61 24.7
23.16 27.4
23.52 7.6
24.29 6.8
24.76 1.5
25.16 2.6
26.19 5.5
26.22 5.6
31.09 1.4
32.31 0.8
39.92 0.9
實例 3. 結晶型 (+)-TBZ 製備：對掌性溶液 Ⅱ將5 g (3R,11bR)-及(3S,11bS)-丁苯那嗪或TBZ外消旋物及至少0.1當量莫耳之(1S)-(+)-10-CSA溶解於丙酮及乙酸乙酯之共溶劑中，接著在RT下攪拌48小時，以獲得(+)-TBZ-(+)-CSA鹽。將所獲得之(+)-TBZ-(+)-CSA鹽溶解於甲醇中。然後添加pH調節劑氫氧化銨以調整pH至7.5至8.5。本文中亦可使用其他pH調節劑，及此等劑之實例包括(但不限於)氫氧化銨、氫氧化鈉及碳酸鈉。引入水以允許(+)-TBZ之結晶，以獲得結晶型(+)-TBZ (游離鹼)。最終純度超過99%。使用Bruker D2 Phaser XPRD分析儀A26-X1-A2B0B2A0 (序列號：209872，Germany)與Cu陽極獲得XRD分析。將發散狹縫及抗散射狹縫各自設置為0.2 mm及1.0 mm。將約10 mg樣品以0.02°/秒之步長自3°至45°掃描。參數與表1中製成表相同。 圖 2A(原始視圖)及 2B(放大視圖)證實經由對掌性解析Ⅱ獲得之結晶型(+)-TBZ之形式2 (結晶型(+)-TBZ (游離鹼)，形式2)之XRD圖。結晶型(+)-TBZ之形式2之特徵峰概述於表3中。出人意料地，與實例2中所揭示之結晶型(+)-TBZ形式1相比，至少11個顯著峰在2θ角6.48°、14.13°、15.00°、21.96°、22.51°、24.76°、25.16°、26.19°、31.09°、32.31°及39.92°處消失。於實例3中獲得之結晶型(+)-TBZ (游離鹼，形式2)用作本申請案之隨後實例之原料。 表3.特徵峰：結晶型(+)-TBZ，形式2之清單
繞射2θ角(°) 相對強度(%)
8.64 100.0
12.06 6.2
14.09 12.2
14.96 6.7
16.47 3.3
17.32 6.1
17.89 4.6
18.59 1.3
19.98 1.5
20.69 1.7
22.60 13.2
23.15 12.6
23.49 2.6
24.26 1.6
26.24 1.7
實例 4. 結晶方法 Ⅰ ：藉由反溶劑添加之結晶本申請案之發明者已發現，(+)-TBZ之結晶可藉由將反溶劑逐滴加料至(+)-TBZ儲備溶液中來達成。晶體形態學及尺寸可受若干因素影響，包括(+)-TBZ儲備溶液之濃度、溶劑及反溶劑之類型、加料速率、溶劑與反溶劑比率、攪拌速度、溫度、及接晶種程序之採用。
於此實例中，將1.5 g (+)-TBZ溶解於50 mL乙醇中以形成澄清溶液。然後將50 mL去離子(DI)水作為反溶劑以1 mL/min逐滴引入溶液中，同時使用頂置式攪拌器在800 rpm下攪拌(IKA，EUROSTAR 40 DIGITAL)，同時將溫度維持在30℃。在此條件下，產生更短棒狀晶體( 圖 3A)，然而藉由連續兩次添加該量水至相同溶液中，晶體轉移至具有甚至更大縱橫比的更長得多的棒( 圖 3B)。XRD係使用Bruker D2 Phaser XPRD分析儀A26-X1-A2B0B2A0 (序列號：209872，Germany)與Cu陽極獲得。將發散狹縫及抗散射狹縫各自設置為0.2 mm及1.0 mm，及XRD證實於此實例中獲得之晶體為形式2。
實例 5. 結晶方法 Ⅱ ：利用聚乙烯吡咯啶酮之反溶劑添加在30℃下，於水浴中，在設置在800 rpm之頂置式攪拌器(IKA，EUROSTAR 40 DIGITAL)之幫助下，將1.375 g (+)-TBZ溶解於50 mL乙醇中。於製備(+)-TBZ乙醇溶液及將溫度穩定在30℃後，以1 mL/min之速率逐滴(經由注射器泵)添加30 mL 1%聚乙烯吡咯啶酮(PVP)水性溶液(反溶劑)，同時在800 rpm下攪拌。各滴反溶劑創造局部過飽和，從而導致成核，但是立即重新溶解以變得澄清。於30 mL反溶劑添加後，將溶液保持在30℃下在800 rpm下攪拌30分鐘。在此製程期間，溶液澄清而無任何可見核。隨後，再次以1 mL/min之速率逐滴加料10 mL反溶劑，同時在30℃下在800 rpm下攪拌。在此加料製程期間，所形成之核更慢地重新溶解及最終形成穩定(+)-TBZ晶種。允許經接晶種之(+)-TBZ懸浮液再生長60分鐘，同時在30℃下攪拌。同時，成核及晶體生長日益加速。於此晶體生長階段後，再次分三部分(各30 mL)以1 mL/min之速率(逐滴)添加90 mL反溶劑，同時在30℃下在800 rpm下攪拌。於引入各部分後，將溶液連續攪拌30分鐘以允許晶體生長，之後添加另一部分之反溶劑。於最後30分鐘之晶體生長階段後，結晶完成及藉由過濾收集晶體並乾燥(37℃)。產率為約90%。經由此方法產生之晶體更容易分散( 圖 4)及藉由XRD證實為形式2。此方法係穩健且可再現，其中D10/D50/D90為約42.2/71.9/116 µm (Malvern，Mastersizer 3000E)。
實例 6. 結晶方法 Ⅲ ： (+)-TBZ 結晶尺寸控制本申請案亦使能以可控方式產生各種尺寸範圍之結晶型(+)-TBZ。對結晶型(+)-TBZ產生之尺寸控制之可調參數包括(但不限於)對製程溫度之控制、對API儲備溶液/反溶劑之進料速率之控制及對溶劑/反溶劑比率之控制。例如，此可藉由控制在特定溫度下結晶來達成。引入同軸兩步製程，其包含第一接晶種階段，接著第二成核/晶體生長階段。
於一個實例中，接晶種製程藉由將1 g (+)-TBZ溶解於50 mL乙醇中作為第一(+)-TBZ儲備溶液來實現，其中在300 rpm攪拌下(IKA，EUROSTAR 40 DIGITAL)，以1 mL/min速率逐滴添加40 mL去離子(DI)水(作為反溶劑)，同時將整個製程控制在30℃。同時，為了繼續成核/晶體生長階段之製程，藉由將10 g (+)-TBZ溶解於50 mL N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中來製備第二(+)-TBZ儲備溶液。於接晶種製程後(於添加第一API儲備溶液後)，進一步成核及晶體生長發生，同時在300 rpm攪拌下(IKA，EUROSTAR 40 DIGITAL)，以1 mL/min速率將50 mL第二(+)-TBZ儲備溶液及同時將50 mL去離子(DI)水引入至接晶種溶液中。將整個製程控制在30℃。於完成結晶製程後，將所獲得之晶體用去離子(DI)水洗滌若干次及然後藉由透過0.2 µm過濾杯過濾來收集，接著在37℃下烘箱乾燥過夜。產率為約75至80%。經由此方法產生之晶體容易分散。整個製程係穩健可再現及可於小於2小時內進行( 圖 5A)。
於另一實例中，將系統溫度降低至5℃，在接晶種製程上具有一些調整。將400 mg (+)-TBZ溶解於50 mL乙醇中作為第一API儲備溶液。在300 rpm攪拌下(IKA，EUROSTAR 40 DIGITAL)，以1 mL/min速率逐滴添加30 mL去離子(DI)水(作為反溶劑)至第一API儲備溶液中。將整個製程控制在5℃。同時，藉由將10 g (+)-TBZ溶解於50 mL NMP中來製備第二API儲備溶液。於接晶種製程後，進一步成核及晶體生長發生，在300 rpm攪拌下(IKA，EUROSTAR 40 DIGITAL)，以1 mL/min之速率將55 mL第二(+)-TBZ儲備溶液及另外55 mL去離子(DI)水同時添加至接晶種溶液中。將整個製程控制在5℃。於完成結晶製程後，將所獲得之晶體用去離子(DI)水洗滌若干次及然後藉由透過0.2 µm過濾杯過濾來收集，接著在37℃下烘箱乾燥過夜。以約85%產率生成更小晶體( 圖 5B)。
於仍另一實例中，將整個製程溫度進一步降低至-5℃，其中針對接晶種製程將(+)-TBZ之初始量降低至300 mg，同時針對隨後成核/晶體生長製程之參數保持相同。可以約85%產率產生甚至更小晶體( 圖 5C)。
XRD證實於此實例中獲得之所有晶體為形式2。在不同溫度條件下製備之形式2 (+)-TBZ結晶使用Malvern Mastersizer 3000之粒度分析結果概述於圖6及表4中。 表4.在各種溫度下製備之形式2 (+)-TBZ結晶之PSD之概述
樣品 D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm) 跨度
(+)-TBZ結晶，30℃ 28.6 48.5 78.7 1.032
(+)-TBZ結晶，5℃ 43.8 73.5 121.0 1.050
(+)-TBZ結晶，-5℃ 72.2 123.0 197.0 1.015
實例 7. 結晶方法 Ⅳ ：反溶劑添加之製程 規模擴大本申請案亦使能以可控方式規模擴大地生產具有相同粒度分佈之(+)-TBZ結晶。
於一個實例中，當在20℃下在300 rpm攪拌下控制第一接晶種階段時，啟動生產10-g批次。此藉由將200 mg (+)-TBZ溶解於50 mL EtOH中作為第一API儲備溶液進行。接下來，將30 mL去離子(DI)水填充至聚丙烯注射器中(反溶劑)及經由注射器泵以1 mL/min之速率逐滴進料至第一API儲備溶液中。於第二階段中，成核及晶體生長(在20℃，300 rpm攪拌下控制)藉由將10 g (+)-TBZ溶解於50 mL NMP作為第二API儲備溶液繼續進行。接下來，將約110 mL去離子(DI)水填充至另一聚丙烯注射器中作為反溶劑，接著經由注射器泵各自以1 mL/min及2 mL/min之速率同時進料第二API儲備溶液及反溶劑。於完成後，將晶體用1 L去離子(DI)水洗滌及然後經由過濾(0.45 µm尼龍過濾器)收集，接著在40℃下烘箱乾燥過夜。經由Malvern粒度儀及光學顯微鏡二者研究晶體以證實粒子形狀/粒度及粒度分佈(D10/D50/D90：50/85/140 µm) ( 圖 7A 及 7C)。
於另一實例中，當在10℃下在300 rpm攪拌下控制第一接晶種階段時，啟動生產20-g批次。此藉由將800 mg (+)-TBZ溶解於100 mL EtOH中作為第一API儲備溶液進行。接下來，將60 mL去離子(DI)水填充至聚丙烯注射器中(反溶劑)及經由注射器泵以2.5 mL/min之速率逐滴進料至第一API儲備溶液中。於成核及晶體生長之第二階段中，將系統溫度保持相同在10℃，同時300 rpm攪拌，接著將20 g (+)-TBZ溶解於100 mL NMP作為第二API儲備溶液。接下來，將約110 mL去離子(DI)水填充至另一聚丙烯注射器中作為反溶劑，接著經由注射器泵以2.5 mL/min之速率同時進料第二API儲備溶液及反溶劑。於完成後，將晶體用1 L去離子(DI)水洗滌及然後經由過濾(0.45 µm尼龍過濾器)收集，接著在40℃下烘箱乾燥過夜。經由Malvern粒度儀及光學顯微鏡二者研究所獲得之結晶型(+)-TBZ以證實粒子形狀/粒度( 圖 7B)及粒度分佈(D10/D50/D90：50/85/130 µm， 圖 7C)。XRD證實於此實例中獲得之所有晶體為形式2。
實例 8. 結晶方法 Ⅴ ：經由冷卻之結晶： 3 g 批次在約63℃下，於120 mL玻璃小瓶中，將3 g (+)-TBZ溶解於20 mL乙醇中，同時適當混合。一旦溶液變得澄清及固體微粒不存在，就藉由耦接玻璃雙層夾套及水循環冷卻器將溶液之溫度以約2℃/min之速度冷卻。將溶液保持在200 rpm下攪拌。在約42至45℃下開始觀察到白色沉澱及將懸浮液在此溫度下維持1小時。於此等溫間隔後，將(+)-TBZ懸浮液之溫度以10℃/50 min之速度，接著4℃/10 min之溫度梯度降低至5℃。在收穫之前，將(+)-TBZ懸浮液在5℃下平衡2小時，接著過濾及在室溫下乾燥。產率為約80%。冷卻室之構造繪製於 圖 8中。概述於表5及 圖 8中之操作參數簡單證實結晶型(+)-TBZ經由冷卻方法之製備；一般技術者應能藉由按照或修改相應設置及參數獲得所需結晶型(+)-TBZ。結晶型(+)-TBZ之形態學係在顯微鏡下證實( 圖 9)，而結晶型(+)-TBZ之PSD經由Malvern Master粒度儀3000E表徵(表6)。XRD證實於此實例中獲得之晶體為形式2。 表5. 3 g (+)-TBZ冷卻結晶之操作參數
ETOH之體積(mL) 攪拌棒之尺寸(cm 3) 總高度，H T(cm) 攪拌棒之高度，H S(cm) 室之內徑，ID (cm) 攪拌棒之長度，L S(cm)
20 1.8 1.4 0.8 5 4
表6.經由冷卻製程獲得之形式2結晶型(+)-TBZ之PSD
結晶型(+)-TBZ D 10(μm) D 50(μm) D 90(μm) 跨度
3 g-01 17.3 38.5 75 1.5
3 g-02 13.3 27.9 51 1.4
3 g-03 23.2 53.6 102 1.5
3 g-04 16.8 34.4 61.4 1.3
3 g-05 16.8 33.8 60.4 1.3
3 g-06 26.3 56.6 109 1.5
3 g-07 22 45.9 85.7 1.4
3 g-08 16.6 33.7 60.7 1.3
實例 9. 結晶方法 Ⅵ ：經由冷卻之結晶： 12 g 批次在約63℃下，於120 mL玻璃小瓶中，將12 g (+)-TBZ溶解於80 mL經加熱乙醇中，同時適當混合。一旦溶液變得澄清及固體微粒不存在，就藉由耦接玻璃雙層夾套及水循環冷卻器將溶液之溫度以約2℃/min之速度冷卻。將溶液保持在200 rpm下攪拌。在約42至45℃下開始觀察到白色沉澱及將懸浮液在此溫度下維持1小時。於此等溫間隔後，將(+)-TBZ懸浮液之溫度以10℃/50 min之速度，接著4℃/10 min之溫度梯度降低至5℃。在收穫之前，將(+)-TBZ懸浮液在5℃下平衡2小時，接著過濾及在室溫下乾燥。產率為約90%。冷卻室之構造與 圖 8中所繪製相同。操作參數概述於表7中。結晶型(+)-TBZ之形態學係在顯微鏡下證實( 圖 10)，而結晶型(+)-TBZ之PSD經由Malvern Master粒度儀3000E表徵(表8)。XRD證實於此實例中獲得之晶體為形式2。 表7.在200 rpm下攪拌之12-g (+)-TBZ冷卻結晶之操作參數
ETOH之體積(mL) 攪拌棒之尺寸(cm 3) 總高度，HT (cm) 攪拌棒之高度，HS (cm) 室之內徑，ID (cm) 攪拌棒之長度，LS (cm)
80 1.8 5.1 0.8 5 4
表8.經由冷卻製程在12 g之規模下在200 rpm攪拌下獲得之形式2結晶型(+)-TBZ之PSD
結晶型(+)-TBZ D10 (μm) D50 (μm) D90 (μm) 跨度
12 g-01 20.2 51.4 103.8 1.6
12 g-02 24.2 61.1 120.5 1.6
12 g-03 18.4 57.9 125.7 1.9
實例 10. 結晶方法 Ⅶ ：在不同混合速度下經由冷卻之結晶在約63℃下，於120 mL玻璃小瓶中，將12 g (+)-TBZ溶解於80 mL經加熱乙醇中，同時適當混合。一旦溶液變得澄清及固體微粒不存在，就藉由耦接玻璃雙層夾套及水循環冷卻器將溶液之溫度以約2℃/min之速度冷卻。將溶液保持在500 rpm下攪拌。在約42至45℃下開始觀察到白色沉澱及將懸浮液在此溫度下維持1小時。於此等溫間隔後，將(+)-TBZ懸浮液之溫度以0.2℃/min之速度，接著0.4℃/min之溫度梯度降低至5℃。在收穫之前，將(+)-TBZ懸浮液在5℃下平衡2小時，接著過濾及在室溫下乾燥。產率為約90%。冷卻室之構造與 圖 8中所繪製相同。操作參數概述於表9中。結晶型(+)-TBZ之形態學係在顯微鏡下證實( 圖 11)，而結晶型(+)-TBZ之PSD經由Malvern Master粒度儀3000E表徵(表10)。XRD證實於此實例中獲得之晶體為形式2。 表9. 12-g (+)-TBZ結晶之操作參數：在500 rpm下攪拌
ETOH之體積(mL) 攪拌棒之尺寸(cm 3) 總高度，HT (cm) 攪拌棒之高度，HS (cm) 室之內徑，ID (cm) 攪拌棒之長度，LS (cm)
80 1.8 5.1 0.8 5 4
表10.經由冷卻製程在12 g之規模下在500 rpm攪拌下獲得之形式2結晶型(+)-TBZ之PSD
結晶型(+)-TBZ D10 (μm) D50 (μm) D90 (μm) 跨度
12 g-04 15.9 34.9 65.8 1.4
12 g-05 17.7 40.8 80.4 1.5
12 g-06 16.7 38 76 1.6
實例 11 (+)-TBZ 之結晶：改善之流動性本申請案使能生產各種粒度範圍及晶體形態學(例如，棒狀晶體及更對稱晶體)之結晶型(+)-TBZ。因為API粉末/晶體流動性於製造藥物產品中係關鍵的，所以研究本申請案中之結晶型(+)-TBZ之流動性質。USP表徵之流動性分類示於表11中。 表11. USP 1174粉末流動
流動性 質 安息角 ( 。 )
優異 25-30
良好 31-35
適當(不需要幫助) 36-40
尚可(可掛料) 41-45
差(必須攪拌、振動) 46-55
極差 56-65
極極差 ＞66
於本申請案中產生之大多數形式2結晶型(+)-TBZ顯示良好流動性質，而棒狀晶體顯示較差流動性(表12)。出人意料地，在約80 µm之相同D50值下，結晶形態學導致關於粉末流動性之顯著差異(安息角針對更對稱結晶型(+)-TBZ及棒狀結晶型(+)-TBZ各自為約35°及約64°)。於本申請案中開發之結晶方法允許製造以寬範圍粒度之具有良好流動性質之結晶型(+)-TBZ粒子。 表12.形式2結晶型(+)-TBZ之流動性質
具有不同 D50 之結晶型 (+)-TBZ 反應 角 ( 。 )
15 µm 45.3 ± 5.0
35 µm 43.3 ± 2.5
50 µm 36.7 ± 7.6
80 µm 34.7 ± 1.2
125 µm 35.3 ± 2.3
棒狀 (80 µm) 64.3 ± 1.2
實例 12. 具有定製尺寸控制之 (+)-TBZ 之結晶：示差掃描量熱法 (DSC) 分析本文中所呈現之DSC曲線藉由此項技術中已知方法使用Waters Q200獲得。樣品之重量為約1至約5 mg。將樣品以5℃/min增量自25℃至200℃掃描。本申請案使能生產各種粒度範圍及晶體形態學(例如，棒狀晶體及更對稱晶體)之結晶型(+)-TBZ。 圖 12A 至 12C中證實不同形式2結晶型(+)-TBZ之DSC分析。所有此等DSC顯示在115±5℃處之吸熱峰。尖銳吸熱峰證實此等形式2結晶型(+)-TBZ為美好且純結晶形式。
實例 13. 具有定製尺寸控制之 (+)-TBZ 之結晶：熱重分析 (TGA)本文中所呈現之TGA曲線藉由此項技術中已知方法使用Waters TGA 550獲得。樣品之重量為約5至約10 mg。將樣品以10℃/min增量自25℃至650℃掃描。將樣品用氮氣以25 mL/min之流率淨化。將樣品保持於覆蓋蓋子之標準鉑鍋中。本申請案使能生產各種粒度範圍及晶體形態學(例如，棒狀晶體及更對稱晶體)之結晶型(+)-TBZ。 圖 13A 至 13C中概述不同形式2結晶型(+)-TBZ之TGA分析。
實例 14. 結晶型 (+)-TBZ ( 冷卻方法 ) 及 TBZ 外消旋物之溶解度將20 mg形式2結晶型(+)-TBZ分散於1 ml具有0.2% (w/v)吐溫(Tween) 20之PBS中。然後，將此過度飽和懸浮液在37℃下攪拌過夜。將0.8 ml先前懸浮液轉移至1.5 mL埃彭道夫(Eppendorf)離心管中。使用臺式離心機在14000 rpm旋轉5分鐘將未溶解之固體旋轉下來。藉由下述分析方法量測溶解度： -儀器：Shimadzu分離模組(LC-30AD)與Shimadzu PDA檢測器(SPD-m30A)。 -管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (150 x 3.0 mm，1.7 m) -流動相A：0.5 mM，乙酸銨：ACN = 1:1 -流動相B：IPA -運行時間：10分鐘 -溶離梯度：
時間 (min) % MPB
0 35
4 90
6 95
6.5 35
10 再平衡
-流率：0.3 mL/min -管柱溫度：55℃ -注射體積：2 μL -檢測：220 nm -運行時間：10分鐘 -(+)-TBZ滯留時間：約3.5分鐘
形式2結晶型(+)-TBZ (冷卻方法)及TBZ外消旋物之溶解度概述於表13中。TBZ外消旋物顯示與形式2結晶型(+)-TBZ相比於PBS (具有0.2% w/v吐溫20)中之溶解度少約40%。 表13.形式2結晶型(+)-TBZ (冷卻方法)及TBZ外消旋物之溶解度
樣品 溶解度(µg/mL)
TBZ外消旋物 36.364
結晶型(+)-TBZ 61.032
實例 15. 形式 2 (+)-TBZ 及外消旋物 TBZ 於大鼠肝微粒體 (RLM) 中之代謝進行大鼠肝微粒體(RLM)研究以研究形式2 (+)-TBZ及TBZ外消旋物之醫藥活性代謝物之產生。如表14中所概述，形式2 (+)-TBZ於RLM中產生與外消旋物TBZ相比可比較量之治療活性VMAT2抑制劑(+)-TBZ及(+)-DHTBZ。當針對過動性運動障礙之市售治療使用TBZ外消旋物及d6-TBZ外消旋物(諸如丁苯那嗪及安泰坦(Austedo))時，本申請案證實(+)-TBZ僅產生活性(+)-DHTBZ及其藉由避免產生非活性TBZ同功異型物(諸如(-)-TBZ及(-)-DHTBZ)來改善用於過動性運動障礙之治療以最小化副作用的潛力。 表14 (+)-TBZ及TBZ外消旋物於RLM中之代謝
大鼠 (+)-TBZ於RLM中(ng/mL) TBZ外消旋物於RLM中(ng/mL)
時間(min) 0 15 30 45 60 0 15 30 45 60
(+)-TBZ 2056 881 366 122 42 1892 957 477 199 83
(+)-DHTBZ 0 455 608 616 627 28 351 489 539 564
(-)-TBZ 0 0 0 0 0 2217 503 73 0 0
(-)-DHTBZ 0 0 0 0 0 28 54 24 0 0
半衰期(min) 10.6 10.6
實例 16. 包含結晶型 (+)-TBZ 之持續釋放型聚合物醫藥組合物聚合物可藉由一或多種生物相容性溶劑溶解以形成用於原位儲積液形成調配物之液體遞送媒劑。不可溶植入物可於注射後在與體液接觸後形成，接著由擴散及聚合物降解控制藥物之連續釋放。實例16證實，(+)-TBZ之持續釋放可於包含以所需PLGA/NMP比率之PLGA，Resomer RG752H (具有75:25丙交酯:乙交酯比率及羧酸端基之PLGA)及NMP之醫藥組合物中達成。
於一個實例中，聚合物溶液媒劑首先藉由使用行星式混合器(KURABO，MAZERUSTAR)以65/35、50/50或40/60 (w/w)比率將Resomer RG752H完全溶解於NMP中來製備。然後將形式2結晶型(+)-TBZ摻合於混合孔中以提供50% (w/w)藥物負載之最終均勻調配物。在37℃下，將調配物之等分試樣(15±5 mg)注射至400 mL pH 7.4磷酸鹽緩衝鹽水(具有0.2%吐溫80)中。在預定時間點，抽取0.5 mL釋放介質用於HPLC分析以計算釋放介質中之藥物濃度。整個研究在下沉條件下進行活體外釋放。在各時間點計算釋放之藥物之累積量。包含65/35、50/50及40/60 (w/w)比率之Resomer RG752H/NMP之所有三種調配物顯示持續釋放至少經3週。在第1週及第3週各自觀察到或多或少的5%初始突釋，接著約10%且小於25%活體外釋放( 圖 14)。因此，(+)-TBZ之活體外釋放特性可藉由選擇有益組合物來調整。
實例 17. 包含結晶型 (+)-TBZ 之持續釋放型 SAIB 基醫藥組合物乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)可用作藥物之持續遞送之遞送基質。不可溶植入物可於注射後在SAIB與體液接觸後形成，接著藉由擴散控制藥物之連續釋放。於一個實例中，製備包含結晶型(+)-TBZ、一或多種生物相容性溶劑及SAIB之醫藥組合物以用於(+)-TBZ之持續釋放。藉由首先將SAIB在60℃下加熱約20分鐘以降低其黏度，接著與一或多種生物相容性溶劑(諸如乙醇(EtOH)及苯甲酸苄酯(BB))以SAIB-EtOH 70/30及SAIB/EtOH/BB 70/25/5比率(w/w)混合來製備SAIB基媒劑。然後將形式2結晶型(+)-TBZ使用行星式混合器(KURABO，MAZERUSTAR)於以上提及之組合物中懸浮及徹底混合5分鐘，以獲得30%或50% (w/w)藥物負載之均勻調配物。在37℃下，將調配物之等分試樣(15±5 mg)注射至400 mL pH 7.4磷酸鹽緩衝鹽水(具有0.2%吐溫80)中。在預定時間點，抽取0.5 mL釋放介質用於HPLC分析以計算釋放介質中之藥物濃度。整個研究在下沉條件下進行活體外釋放。在各時間點計算釋放之藥物之累積量。 圖 15證實(+)-TBZ於不同SAIB溶液調配物中隨時間流逝之累積釋放。如 圖 15中所示，針對所選結晶型(+)-TBZ-SAIB懸浮液觀察到小於5%的初始突釋。取決於所選調配物之組成及藥物負載，1週累積藥物釋放介於10至25%之間。因此，(+)-TBZ之活體外釋放特性可藉由選擇有益組合物來調整。
熟習此項技術者應瞭解，可在不背離其廣義本發明概念下，對上述實施例作出改變。因此，應瞭解，本發明不限於所揭示之特定實施例，但是其意欲覆蓋如由本描述所定義之本發明之精神及範圍內的修改。
當結合附圖閱讀時，將更佳理解本發明之上述發明內容以及以下實施方式。應瞭解，本發明不限於圖中所示之確切實施例。
圖 1A 至 1B證實藉由對掌性解析製備之結晶型(+)-TBZ (游離鹼)之形式1之XRD分析。 圖 1A：原始視圖； 圖 1B：放大視圖。
圖 2A 至 2B證實藉由對掌性解析製備之結晶型(+)-TBZ (游離鹼)之形式2之XRD分析。 圖 2A：原始視圖； 圖 2B：放大視圖。
圖 3A 至 3B證實使用去離子(DI)水作為反溶劑之結晶型(+)-TBZ之形態學。 圖 3A：(+) TBZ之結晶：1.5 g/50 mL乙醇，反溶劑：去離子(DI)水50 mL，1 mL/min；及 圖 3B：(+)-TBZ之結晶：1.5 g/50 mL乙醇，反溶劑：去離子(DI)水100 mL，1 mL/min。
圖 4證實使用1% PVP水溶液作為反溶劑之結晶型(+)-TBZ之形態學。
圖 5A 至 5C證實在不同溫度下製備之結晶型(+)-TBZ之形態學。 圖 5A：(+)-TBZ在30℃下之結晶：接晶種：1 g (+)-TBZ/50 mL乙醇；晶體生長：10 g (+)-TBZ/50 mL NMP，1 mL/min及反溶劑：去離子(DI)水50 mL，1 mL/min； 圖 5B：(+)-TBZ在5℃下之結晶：接晶種：400 mg (+)-TBZ/50 mL乙醇；晶體生長：10 g (+)-TBZ/50 mL NMP，1 mL/min及反溶劑：去離子(DI)水55 mL，1 mL/min；及 圖 5C：(+)-TBZ在-5℃下之結晶：接晶種：300 mg (+)-TBZ/50 mL乙醇；晶體生長：10 g (+)-TBZ/50 mL NMP，1 mL/min及反溶劑：去離子(DI)水55 mL，1 mL/min。
圖 6證實結晶型(+)-TBZ在各種溫度控制下之粒度分佈(PSD)。
圖 7A 至 7C證實於規模擴大製程中生產之結晶型(+)-TBZ之形態學及粒度分佈(PSD)。 圖 7A：10 g批次之結晶型(+)-TBZ (D10/D50/D90：50.7/87.9/140.0 µm)； 圖 7B：20 g批次之結晶型(+)-TBZ (D10/D50/D90：50.3/83.1/130.0 µm)；及 圖 7C：在規模擴大製程下生產之結晶型(+)-TBZ之PSD。
圖 8證實冷卻室之構造。
圖 9證實在3 g之規模與200 rpm攪拌下經由冷卻製程獲得之結晶型(+)-TBZ之顯微圖像。
圖 10證實在12 g之規模與200 rpm攪拌下經由冷卻製程獲得之結晶型(+)-TBZ之顯微圖像。
圖 11證實在12 g批次之規模與500 rpm攪拌下經由冷卻製程獲得之結晶型(+)-TBZ之顯微圖像。
圖 12A 至 12C證實結晶型(+)-TBZ之示差掃描量熱法(DSC)分析。 圖 12A：結晶型(+)-TBZ，D50約35 µm； 圖 12B：結晶型(+)-TBZ，D50約50 µm；及 圖 12C：結晶型(+)-TBZ，棒狀。
圖 13A 至 13C證實結晶型(+)-TBZ之熱重分析(TGA)。 圖 13A：結晶型(+)-TBZ，D50約35 µm； 圖 13B：結晶型(+)-TBZ，D50約50 µm；及 圖 13C：結晶型(+)-TBZ，棒狀。
圖 14證實(+)-TBZ自包含結晶型(+)-TBZ之不同聚合物調配物之持續釋放。
圖 15證實(+)-TBZ自包含結晶型(+)-TBZ之不同SAIB基調配物之持續釋放。

Claims (29)

  1. 一種(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其具有包含在8.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  2. 如請求項1之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式1，該形式1具有包含在6.5±0.2°、8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  3. 如請求項1或2之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式1，該形式1具有實質上如圖1A或圖1B中所示之X-射線繞射光譜。
  4. 如請求項1之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式2，該形式2具有包含在8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  5. 如請求項1或4之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式2，該形式2具有實質上如圖2A或圖2B中所示之X-射線繞射光譜。
  6. 如請求項1或4或5之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式2，該形式2具有包含在115±5℃處之吸熱峰之示差掃描量熱法掃描光譜。
  7. 如請求項1及4至6中任一項之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式2，該形式2具有實質上如圖13A或圖13B或圖13C中所示之熱重分析曲線。
  8. 如請求項1及4至7中任一項之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式2，該形式2具有D50範圍自1 μm至200 μm，更佳地範圍自5 μm至150 μm，及仍更佳地範圍自10 μm至100 μm之粒度。
  9. 如請求項1及4至8中任一項之(+)-丁苯那嗪之結晶形式，其為形式2，該形式2具有小於46±5°之安息角。
  10. 一種製備具有包含在8.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜之(+)-丁苯那嗪之結晶形式的方法，其包括：允許(+)-丁苯那嗪自選自由異丙醇(IPA)、乙醇、丙酮、乙酸乙酯(EA)、乙酸異丙酯(IPAc)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、水、其混合物或組合組成之群之溶劑結晶。
  11. 如請求項10之方法，其中該結晶形式為形式2，該形式2具有包含在8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  12. 如請求項10或11之方法，其中該結晶形式為形式2，該形式2具有實質上如圖2A或圖2B中所示之X-射線繞射光譜。
  13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中允許(+)-丁苯那嗪在-15℃至40℃之溫度下結晶。
  14. 如請求項10至12中任一項之方法，其中允許(+)-丁苯那嗪在10℃至25℃之溫度下結晶。
  15. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及(+)-丁苯那嗪之結晶形式，該結晶形式具有包含在8.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式1，該形式1具有包含在6.5±0.2°、8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  17. 如請求項15或16之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式1，該形式1具有實質上如圖1A或圖1B中所示之X-射線繞射光譜。
  18. 如請求項15之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式2，該形式2具有包含在8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  19. 如請求項15或18之醫藥組合物，其中該結晶形式為形式2，該形式2具有實質上如圖2A或圖2B中所示之X-射線繞射光譜。
  20. 如請求項15至19中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑包括選自由均聚物聚丙交酯或聚乳酸(PLA)、共聚物聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)及其組合組成之群之可生物降解聚合物，較佳地，其中該PLGA具有50:50與99:1之間(包含端值)之丙交酯:乙交酯(或乳酸:乙醇酸)之單體比率。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑進一步包括選自由N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、苄醇、苯甲酸苄酯、三醋精及其組合組成之群之醫藥上可接受之有機溶劑。
  22. 如請求項15至19中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑包括可生物降解疏水性非聚合物載劑，較佳地選自可生物降解糖衍生物之群，及更佳地，該可生物降解非聚合物疏水性糖衍生物為乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑進一步包括選自由N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、苯甲酸苄酯及其組合組成之群之醫藥上可接受之有機溶劑。
  24. 一種治療VMAT2介導之病症之方法，其包括向有需要患者投與治療上有效量之具有包含在8.6±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜之(+)-丁苯那嗪的結晶形式。
  25. 如請求項24之方法，其中該VMAT2介導之病症為選自由亨廷頓氏(Huntington's)舞蹈症、遲發性運動障礙、妥瑞氏(Tourette's)症候群及抽搐組成之群之過動性運動障礙。
  26. 如請求項24或25之方法，其中該結晶形式為形式1，該形式1具有包含在6.5±0.2°、8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、16.5±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該結晶形式為形式1，該形式1具有實質上如圖1A或圖1B中所示之X-射線繞射光譜。
  28. 如請求項24或25之方法，其中該結晶形式為形式2，該形式2具有包含在8.6±0.2°、12.1±0.2°、14.1±0.2°、15.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、22.6±0.2°及23.1±0.2°之繞射2θ角處之峰之X-射線繞射光譜。
  29. 如請求項24、25及28中任一項之方法，其中該結晶形式為形式2，該形式2具有實質上如圖2A或圖2B中所示之X-射線繞射光譜。
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