TW202335679A - 山竹果殼萃取物用於製備促進糖尿病傷口癒合的藥物的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種組合物用於製備促進糖尿病傷口癒合之藥物的用途，其中該組合物包含一有效劑量之山竹果殼萃取物。
Description
本發明涉及一種組合物用於製備促進糖尿病傷口癒合之藥物的用途。
皮膚是人體最大的器官，皮膚疾病也是種類眾多，皮膚疾病可能為急性(持續僅數分鐘至數小時)或慢性的狀況，其可能影響個體數天、數月、數年甚至一生，皮膚疾病可能為真菌性的、細菌性的、或病毒性的病況，或可能為非-感染性的、免疫性的反應，例如帶有或不帶有過敏原之發炎反應，或可能為特發性病。因此，症狀可能為各式各樣且可能從溫和的癢感、發紅與腫脹至嚴重的長膿與開放性疼痛，例如傷害性的潰爛，皮膚疾病可能實質影響個體生活的品質。
糖尿病(DM)是一種代謝疾病，其係因為胰島素和/或胰島素生成功能受損進而導致高血糖。DM患者通常伴有許多併發症，其中之一就是自我修復能力受損。
糖尿病傷口癒合障礙與血管、神經病變、免疫和生化成分等多種因素有關，且均由高血糖引起。高血糖會使血管硬化，進而導致循環減慢和微血管功能障礙，並導致組織氧合減少；高血糖還會減少白血球遷移到
傷口，以致於患者更容易受到感染。而DM中的周圍神經病變可能會導致該區域的麻木以及感覺疼痛的能力降低，這可能導致傷口未立即被注意到而採取適當的治療，導致傷口慢性化(Spampinato SF,Caruso GI,De Pasquale R,Sortino MA,Merlo S.The Treatment of Impaired Wound Healing in Diabetes：Looking among Old Drugs.Pharmaceuticals(Basel).2020；13(4)：60.)。
特別注意的是，糖尿病足潰瘍(DFU)是DM的主要併發症，其發生在15%的糖尿病患者中。與DFU有關的危險因子被認為是神經病變、血管疾病和感染。過去研究也發現，糖尿病患者下肢截肢的風險是非糖尿病患者的15至46倍。
DFU的臨床治療應包括控制血糖、減輕足底壓力、抗生素、改善外周血循環、傷口敷料和手術。
山竹果已被研究應用於乳癌的預防及肌肉相關疾病等領域，亦被開發作為日常生活的營養補充劑及化妝品等，同時也被應用於治療急性肝炎、肝纖維化及預防肝硬化的用途。
Matsumoto等人亦研究由山竹果殼中純化出α-倒捻子素(mangostin)、β-倒捻子素、γ-倒捻子素、及甲基-β-倒捻子素，並研究該化合物對細胞周期各階段的抑制作用，顯示該化合物具有抗細胞增殖效果及抗腫瘤效應(Bioorg.Med.Chem.2005,13,6064-6069)。
本發明提供一種組合物用於製備治療皮膚疾病之醫藥組合物的用途。
具體而言，本發明提供一種組合物用於製備促進糖尿病傷口
癒合之藥物的用途，其中該組合物包含一有效劑量之山竹果殼萃取物。該藥物亦可用於局部治療、醫療器材或精準治療之用途。
山竹果殼包含較軟的內果殼和較硬的外果殼。
於一較佳實施方式中，該山竹果殼係利用溶劑進行萃取，該萃取溶劑係選自由甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯及水所組成之群組。
於另一較佳實施方式中，該山竹果殼萃取物包含山竹果殼水萃取物及/或山竹果殼酒精萃取物。
於一較佳實施方式中，該山竹果殼萃取物為山竹果殼水萃取物。
於另一較佳實施方式中，該山竹果殼外果殼萃取物為山竹果殼酒精萃取物。
於一較佳實施方式中，該山竹果殼包含山竹果殼的外果殼/內果殼及/或山竹果殼的全果殼。
於另一較佳實施方式中，該山竹果殼是山竹果殼的外果殼。
於一較佳實施方式中，本發明之組合物可為口服或非經腸胃道製劑，該非經腸胃道製劑可為外用製劑，該外用製劑可為乳霜、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑或貼布。
於一較佳實施方式中，本發明之山竹果殼萃取物包含α-倒捻子素(α-mangostin)及γ-倒捻子素(γ-mangostin)。
於另一較佳實施方式中，本發明之山竹果殼水萃取物包含α-倒捻子素(α-mangostin)及γ-倒捻子素(γ-mangostin)。
於又一較佳實施方式中，本發明之山竹果殼酒精萃取物包含α-倒捻子素(α-mangostin)及γ-倒捻子素(γ-mangostin)。
本發明中所稱「有效劑量」係投予至個體時達到有效結果的劑量，或者是，於體內或體外擁有所需活性的劑量。於傷口癒合的情況中，與未治療相比，有效的臨床結果包括減緩傷口嚴重性、及/或延長個體壽命、及/或提高個體生活品質。投予至個體的精確化合物量將視疾病或症狀的類型與嚴重性以及個體特性來決定，個體特性例如個體的一般健康狀況、年齡、性別、體重與對藥物的耐受性。亦視傷口嚴重性與類型來決定。熟悉本領域之技藝者依據該些及其他因素將能夠決定適當的劑量。
於一實施方式中，本發明之山竹果殼萃取物的有效劑量為0.5%(w/w)至20%(w/w)；於一較佳實施方式中，本發明之山竹果殼萃取物的有效劑量為1%(w/w)至15%(w/w)；於最佳實施方式中，該山竹果殼萃取物的有效劑量為1.25%(w/w)至10%(w/w)。
本發明之醫藥組合物可調配成各種口服或非經腸胃道製劑之型式。口服製劑可調配成固體製劑，例如粉末、顆粒、錠劑、膠囊等，或調配成液體製劑，例如懸浮液、乳液、糖漿等。非經腸胃道製劑可被調配成外用製劑，例如乳霜、軟膏、凝膠、洗劑、貼布等，或吸劑、氣溶膠、栓劑等。
本發明之醫藥組合物可包含醫藥上可接受賦形劑，尤其是可進一步包含預定之溶劑或油類，如果需要，並可進一步包含分散劑。
本發明所用溶劑的實例包括但不限於水、乙醇、異丙醇、1,3-丁二醇、丙二醇、甘油等。
可用於本發明之油類的實例係選自由玉米油、芝麻油、亞麻油、棉花籽油、大豆油、花生油、單-甘油酯、二-甘油酯、三-甘油酯、礦物油、深海魚鮫油角鯊烯(Squalene)、荷荷巴油(jojoba oil)、橄欖油、月見草油、琉璃苣油(Borage Oil)、葡萄籽油、椰子油、葵花籽油、乳油木果脂及其任意組合所組成之群組，但不以此為限。
溶劑及油類可單獨使用或使用其任何之組合。
有益之分散劑實例可包含卵磷脂、有機單甘油酯、山黎醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、硬脂酸山梨醇酐酯等，但不以此為限。這些原料亦可單獨使用或使用其任何之組合。
若需要，組合物可進一步包含額外原料，例如抗微生物劑或防腐劑。
同時，習知活性成分可與組合物同時使用，只要其在本發明組合物之醫藥活性上不具有反效果即可。例如，如神經醯胺(ceramide)之潤膚霜通常作為習知異位性皮膚炎藥劑，或液體成分、例如氫羥腎上腺皮質素之類固醇、維生素A衍生物，例如棕櫚酸維生素A及/或生育酚等可與組合物一同使用。
當該醫藥組合物作為外用製劑時，可使用適當的皮膚外用製劑作為基礎原料，水性溶液、非水性溶劑、懸浮液、乳液或凍乾製劑等均可被使用，並依習知方法消毒。
在實際上被投與或施用之本發明組合物中，劑量可根據各種因素決定，例如投與路徑、年齡、性別、及病患體重、與疾病嚴重性及作為活性成分之藥劑型式。
在本發明組合物可為食品或化妝品組合物之情況，可經由適當添加至少一種食品滋養或美容可接受性載劑而製備該組合物。
食品組合物可用於或添加於例如健康食品。如本文中所使用，「健康食品」一詞表示一種與一般食品相較下具有增進功能之含本發明組合物之食品。健康食品可經由添加該組合物至一般食品而製備，或藉由膠囊化、粉末化或懸浮液化製備。
化妝品組合物可以其本身或與其他化妝品成分一同添加，或可根據其他習知方法適當使用。化妝品包括鬚後水(aftershaves)、化妝水、乳霜、面膜及彩妝，但不以此為限。
化妝品組合物可調配成各種組合物形式，例如凝膠、乳霜、軟膏等。凝膠、乳霜及軟膏形式之組合物可根據組合物之形式使用已知方法，經由添加習知軟化劑、乳化劑及增稠劑或其他技術中已知之原料而適當地製備。
凝膠形式之組合物例如可經由添加例如三甲基醇丙烷、聚乙二醇及甘油之軟化劑、例如丙二醇、乙醇及異鯨蠟醇之溶劑、及純水製備。
乳霜形式之組合物之製備例如可經由添加脂肪醇，例如硬脂醇、荳蔻醇、山崳醇(behenyl alcohol)、花生醇、異十八醇及異鯨蠟醇；乳化劑，例如脂類，例如卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂絲胺酸、磷酸脂肌醇及其衍生物、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸山梨醇酯、硬脂酸山梨醇酯等；天然脂肪及油類，例如酪梨油、杏仁油、巴巴樹油(babassu oil)、琉璃苣油、山茶花油等；脂質組合物，例如神經醯胺、膽固醇、脂肪酸、植物鞘胺醇、卵磷脂等；溶劑，例如丙二醇等；及純水。
軟膏形式之組合物之製備可例如經由添加軟化劑、乳化劑及蠟，例如微晶蠟、石蠟、地蠟(ceresin)、蜜蠟、鯨蠟、凡士林等。
另一方面，本發明提供一種使用該組合物製備用於治療或緩解糖尿病傷口癒合延遲之藥劑的方法。如本文中所使用，「治療或緩解」一詞意指當病患使用藥劑時，指停止或延遲疾病之病程或症狀。
圖1顯示了與疾病對照組和正常對照組相比，本發明的每種試驗品的傷口癒合功效。1A：1.25% TA1；1B：2.5% TA1；1C：5% TA1；1D：2.5% TA2；1E：5% TA2；1F：2.5% TA3；1G：5% TA3。
圖2為本發明中10%TA1與疾病對照組和正常對照組相比之下的傷口癒合功效。。
以下實施方式是非限制性的，僅代表本發明的各個方面和特徵。
實驗例
材料
醫藥組合物的製備
取山竹果殼，將果殼乾燥至50%~95%，以溶劑(如水或10%~95%之酒精)進行萃取，濃縮取得山竹果殼萃取物。
將山竹果殼之外果殼及內果殼分離，分別將山竹果殼外果殼及山竹果殼內果殼乾燥至50%~95%，以溶劑(如水或10%~95%之酒精)進行萃取，濃縮取得山竹果殼外果殼萃取物及山竹果殼內果殼萃取物。
分別將山竹果全果殼(試驗品1；TA1)、山竹果外果殼(試驗品2；TA2)、山竹果內果殼(試驗品3；TA3)之酒精及水萃取物製成不同濃度的乳膏或軟膏。
實驗動物
本發明使用平均體重為200-250g的成年(7-8週齡)雄性Crl：CD®(SD)大鼠。耳號(ear-notch)和籠子標籤用於動物識別。將動物單獨圈養在聚碳酸酯籠子中，條件如下：溫度保持在22±3℃；濕度保持在50±20%；12小時/12小時的光/暗循環。在整個研究期間隨意提供食物和水。
方法
鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病模型
本發明共使用84隻大鼠，其中12隻大鼠作為正常對照組，其餘的72隻大鼠透過腹腔注射(IP)單劑量(50mg/kg)的鏈脲佐菌素(STZ；Sigma Aldrich S0130)以誘導I型糖尿病。STZ以0.1M檸檬酸鹽緩衝液(pH=4~4.5)中新鮮配製成濃度5mg/mL。
在STZ給藥後第2、4、6和7週，使用血糖儀測量每隻STZ誘導大鼠的空腹血糖水平。該模型中糖尿病的診斷標準包括：空腹血糖濃度>250mg/dL、體重減輕、多尿和多渴。
糖尿病確診一周後，對所有糖尿病大鼠進行稱重，測量空腹血糖濃度，並從研究中移除顯示血糖濃度<250mg/dL或體重增加的任何大鼠。
將54隻大鼠分為9組(每組6隻大鼠)用於本發明之研究。各組的組別、處理方式、試驗品和動物數量如下表所示：
進一步評估了更高劑量測試物品的傷口癒合功效，本發明亦將10%的TA1、TA2和TA3施用於大鼠，總共30隻雄性大鼠(每組6隻大鼠)用於本次試驗，並進行相同的實驗流程。各組的組號、處理、試驗品和動物數量如下表所示：
傷口模型的建立
將STZ誘導的糖尿病大鼠或健康大鼠進行麻醉，將所有大鼠的背部剃毛，並在肌纖膜(panniculus carnosus)肌肉層進行全層切除傷口
(20mm×20mm)。傷口沒有縫合或覆蓋，但允許第二期癒合。所有研究大鼠均以相同方式造成傷口。
局部給藥
每個試驗品(全果殼萃取物、內果殼萃取物和外果殼萃取物)或媒劑均以每天一次局部塗覆於整個傷口，塗覆呈膜狀，厚度約為0.25mm(總計0.1g/傷口)。每次塗覆前先以生理鹽水輕輕清洗傷口；每隻大鼠總共進行了21次給藥。
每天至少對所有存活的研究大鼠進行一次動物觀察，並且在第0天(給藥前)、至少每週及屍檢當日記錄體重。
傷口測量
在局部給藥期間，每天對每個傷口進行大體觀察。傷口面積以兩種不同的方式測量：(i)每3天在透明塑膠片上追踪一次，以及(ii)每3天使用數位相機記錄一次數位影像。
使用Image J軟體計算傷口面積。創傷後的初始(第0天)傷口面積用於計算每個給藥日期時每個傷口的傷口閉合百分比。新生肉芽組織覆蓋的傷口面積百分比的計算公式為{[(Area i (A i )-Area n (A n )]/Area i (A i )}×100，其中A i 是初始傷口面積，A n 是第n天的傷口面積。
分析
本發明使用SigmaPlotTM Statistical Software for WindowsTM,Release 12.0軟體(Jandel Scientific Inc.,USA)進行統計分析，所有統計檢驗均使用0.05的顯著性標準。
結果
糖尿病動物模型
本發明中使用的所有大鼠在經鏈脲佐菌素(STZ)誘導後的第二天就表現出高血糖的特徵性體徵。STZ誘導48小時後，所有組別大鼠的血糖濃度顯著升高，並且在整個實驗過程中維持升高的狀態(參照表1)，直到動物實驗終止時，除第1組外，所有組別的大鼠均處於糖尿病狀態。
表1
傷口癒合
在對照組和糖尿病實驗大鼠的傷口癒合研究期間得到了以下結果(表2)。
表2
在傷口產生後的不同時間，即第3、6、9、12、15、18和21天測量的傷口面積顯示，局部給予試驗品(TA1、TA2和TA3)對糖尿病傷
口的癒合具有正向的作用。本發明中觀察到疾病對照大鼠(第2組)的傷口閉合率與正常對照大鼠(第1組)相比有所降低，這顯示本發明中使用的慢性傷口癒合模型得到了驗證，並且從第3天開始可以看到效果更為明顯。
如圖1所示，與疾病對照大鼠(第2組)相比，自第15天起，局部給予TA1的實驗大鼠(第3組：1A、第4組：1B和第5組：1C)的傷口收縮能力顯示出明顯的傷口癒合能力。而在第21天時，與疾病對照大鼠(第2組)相比，在5% TA1治療的動物(第5組)中觀察到最大傷口癒合率(百分比)：傷口癒合率分別為63.18±10.65(第2組)和88.35±2.68(P<0.05)(第5組)。
與疾病對照大鼠(第2組)相比，局部給予TA2的實驗大鼠(第6組：1D和第7組：1E)的傷口收縮能力從第15天起顯示出明顯的傷口癒合。
與疾病對照大鼠(第2組)相比，局部給予TA3的實驗大鼠(第8組：1F和第9組：1G)的傷口收縮能力從第15天起顯示出明顯的傷口癒合。
綜上所述，本發明的研究發現，山竹果全果殼(TA1)、山竹果外果殼(TA2)和山竹果內果殼(TA3)的萃取物均具有促進傷口癒合的潛力，因為它們具有更好的表皮和真皮再生，以及肉芽組織的生成和表皮遷移。
結果指出，TA1、TA2和TA3顯著改善了糖尿病大鼠的傷口癒合緩慢的症狀。其中，5%的山竹果全果殼、2.5%和5%的山竹果內果殼的傷口癒合效果最好，並且降低了促炎細胞因子的濃度，被認為是最佳配方。比
較相同濃度(5%)的三種試驗品，傷口癒合能力的順序排列是山竹果內果殼最好，山竹果全果殼次之，最後是山竹果外果殼。
對於10% TA1、TA2和TA3的傷口癒合效果結果，與疾病對照大鼠相比，10% TA1從第12天起傷口癒合具有顯著性差異(圖2)，其中10% TA1的傷口癒合效果優於5% TA1。TA2和TA3也呈現出相同的趨勢，傷口癒合能力的順序排列是山竹果內果殼最好，山竹果全果殼次之，最後是山竹果外果殼。
儘管本發明已經被足夠詳細的描述和示例，以供所屬技術領域中具通常知識者可以製作和實施，但在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，各種替代、修改和改進應該是顯而易見的。
所屬技術領域中具通常知識者容易理解，本發明很好地適用於實現所述目的並獲得所提及的目的和優點以及其中固有的那些目的和優點。細胞、動物以及產生它們的過程和方法僅代表最佳實施方式，是例示性的，並不意在限制本發明的範圍。所屬技術領域中具通常知識者能想到其中的修改和其他用途，這些修改包含在本發明的精神內並且由申請專利範圍的範圍所限定。
Claims (11)
- 一種組合物用於製備促進糖尿病傷口癒合之藥物的用途，其中該組合物包括一有效劑量的山竹果殼萃取物。
- 如請求項1所述之用途，其中，該山竹果殼萃取物包含山竹果殼水萃取物和/或山竹果殼醇萃取物。
- 如請求項1所述之用途，其中，該山竹果殼包含山竹果殼的外果殼和/或山竹果殼的內果殼。
- 如請求項1所述之用途，其中，該山竹果殼係山竹果殼的內果殼。
- 如請求項1所述之用途，其中，該山竹果殼萃取物包含α-倒捻子素(α-mangostin)及γ-倒捻子素(γ-mangostin)。
- 如請求項1所述之用途，其中，該組合物是腸胃外製劑。
- 如請求項6所述之用途，其中，該腸胃外製劑是外用製劑。
- 如請求項1所述之用途，其中，該有效劑量為0.5% w/w至20% w/w。
- 如請求項1所述之用途，其中，該有效劑量為1% w/w至15% w/w。
- 如請求項1所述之用途，其中，該有效劑量為1.25% w/w至10% w/w。
- 如請求項1所述之用途，其中，其中該傷口包含糖尿病足潰 瘍(DFU)。
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