TW202331227A - 生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法 - Google Patents

生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202331227A
TW202331227A TW111108102A TW111108102A TW202331227A TW 202331227 A TW202331227 A TW 202331227A TW 111108102 A TW111108102 A TW 111108102A TW 111108102 A TW111108102 A TW 111108102A TW 202331227 A TW202331227 A TW 202331227A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
light
image sensor
biomolecular
biomolecule
unit pixels
Prior art date
Application number
TW111108102A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI825609B (zh
Inventor
印秉宏
鍾潤文
邵鈞義
孫效文
傅旭文
張嘉豪
Original Assignee
大陸商廣州印芯半導體技術有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商廣州印芯半導體技術有限公司 filed Critical 大陸商廣州印芯半導體技術有限公司
Publication of TW202331227A publication Critical patent/TW202331227A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI825609B publication Critical patent/TWI825609B/zh

Links

Images

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
    • H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
    • H01L27/144—Devices controlled by radiation
    • H01L27/146—Imager structures
    • H01L27/14601—Structural or functional details thereof
    • H01L27/14603—Special geometry or disposition of pixel-elements, address-lines or gate-electrodes
    • H01L27/14605—Structural or functional details relating to the position of the pixel elements, e.g. smaller pixel elements in the center of the imager compared to pixel elements at the periphery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N21/6452—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates
    • G01N21/6454—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates using an integrated detector array
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54386—Analytical elements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/0098—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor involving analyte bound to insoluble magnetic carrier, e.g. using magnetic separation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N35/1011—Control of the position or alignment of the transfer device
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
    • H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
    • H01L27/144—Devices controlled by radiation
    • H01L27/146—Imager structures
    • H01L27/14601—Structural or functional details thereof
    • H01L27/14625—Optical elements or arrangements associated with the device
    • H01L27/14627—Microlenses
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
    • H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
    • H01L27/144—Devices controlled by radiation
    • H01L27/146—Imager structures
    • H01L27/14601—Structural or functional details thereof
    • H01L27/1464—Back illuminated imager structures
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L27/00—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate
    • H01L27/14—Devices consisting of a plurality of semiconductor or other solid-state components formed in or on a common substrate including semiconductor components sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation
    • H01L27/144—Devices controlled by radiation
    • H01L27/146—Imager structures
    • H01L27/14643—Photodiode arrays; MOS imagers
    • H01L27/14645—Colour imagers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/025—Align devices or objects to ensure defined positions relative to each other
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/10—Integrating sample preparation and analysis in single entity, e.g. lab-on-a-chip concept
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G01N2021/6439—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes" with indicators, stains, dyes, tags, labels, marks
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/103—General features of the devices using disposable tips
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/04—Batch operation; multisample devices
    • G01N2201/0407—Batch operation; multisample devices with multiple optical units, e.g. one per sample

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
  • Photometry And Measurement Of Optical Pulse Characteristics (AREA)

Abstract

本發明提供一種將偵測分子設置在像素元件接收光之表面上的生物分子影像感測器，及其用於偵測生物分子的方法。

Description

生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法
本發明係關於一種生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的用途，尤其是一種將偵測分子設置在像素元件接收光之表面上的生物分子影像感測器，及其用於偵測生物分子的用途。
酵素連結免疫吸附分析法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA)或稱酵素免疫分析法(Enzyme-linked immunoassay，EIA)是所謂的專一性抗原抗體反應試驗，利用抗原與抗體之間所擁有的專一結合的特性對檢體中之待測分子進行偵測，並配合酵素進行呈色反應，即可顯示特定抗原或抗體是否存在，並可利用呈色的深淺進行定量分析，進而達到檢測篩選之目的。
生物晶片(biochip)是利用在基板上放置可以與待測生物分子產生特異性生化反應的生物材料，且能被高靈敏偵測系統定量反應訊號的微型裝置， 生物晶片具有快速、精確、低成本之生物分析檢驗能力，在分子生物學，生物晶片基本上是小型化的載板，可以同時執行數百個或數千個生化反應。
然而， 傳統生化檢測比如組織切片於操作流程後，需再使用大型且昂貴的設備接收光學或電子訊號，以檢測生化分子反應的狀況，例如以顯微鏡觀察並以額外的照相設備擷取畫面，來進一步的分析，因此需要一定的時間及人工操作。另一方面，傳統的生物晶片需要額外搭配其他昂貴且大型的影像擷取系統或設備，以偵測並捕獲生物晶片經生化檢測流程後之發光影像，來執行後續的分析。再者，傳統ELISA乃使用酵素免疫分析測讀儀(ELISA reader)偵測經酵素免疫分析套組(ELISA kit)操作後，微量多孔盤中的各孔洞(Well)中的吸收光來做定量。
隨著POCT定點照護檢驗(Point of Care Testing, POCT)的觀念日益普及，亦即分析所需時間較短操作簡單之個人化健康檢測，因此為克服傳統生物分子檢測方式需要大型設備及複雜的生化檢測流程，需要有更靈敏更簡單的檢驗設備與方法。
緣此，本發明之一目的在提供一種生物分子影像感測器，包含：一影像感測元件，包含陣列設置在一基板上的複數個單位像素，且該等單位像素中的每一者皆包含有至少一個光電轉換元件，該光電轉換元件接收一入射光後產生電子，其中該影像感測元件接收該入射光的表面定義成一光接收表面；以及複數個偵測分子，設置在該光接收表面上方，用以結合一待測生物分子。
根據本發明之一較佳實施例，該生物分子影像感測器進一步包含至少一個讀出電路，耦接於該等單位像素，且該讀出電路根據電子數量產生一電壓訊號。
根據本發明之一較佳實施例，該等偵測分子可以對應於該等單位像素設置。
根據本發明之一較佳實施例，在該光接收表面與該等偵測分子之間可以進一步包含用以將該等偵測分子設置在該光接收表面上方的一結合層。
根據本發明之一較佳實施例，在該光接收表面與該結合層之間可以進一步包含用以將該結合層附著於該光接收表面上方一介質層。
根據本發明之一較佳實施例，該結合層可以形成以陣列設置的複數個島狀結構，且該等島狀結構中的每一個可以分別對應於單一個單位像素設置。
根據本發明之一較佳實施例，該等島狀結構能夠以微影蝕刻或壓印製程形成在該光接收表面上方。
根據本發明之一較佳實施例，該結合層可以進一步包含複數個擋光層，且該等擋光層可以設置在該光接收表面上方並對應該等單位像素之間的空間，而該等擋光層的寬度可以大於該等單位像素之間的空間的寬度。
根據本發明之一較佳實施例，該等擋光層的高度可以與該介質層整體的高度相同或不同。
根據本發明之一較佳實施例，該入射光可以係為該待測生物分子之螢光標記或化學發光標記所發射的光。
本發明之另一目的在提供一種如前所述之生物分子影像感測器於偵測一待測生物分子的方法，包含：將一待測樣本中的一待測生物分子與該等偵測分子結合；使該等單位像素分別偵測一入射光，其中該入射光包含該待測生物分子之螢光標記或化學發光標記所發射的光；透過該光電轉換元件以將該等單位像素中的每一個所接收的入射光產生電子；透過該等讀出電路以根據電子數量產生一電壓訊號；以及根據該電壓訊號分析該待測生物分子的存在及/或濃度。
本發明是完全創新地以半導體製程方法發明出新穎之用於偵測待測生物分子的影像感測器，並無需額外的大型設備，而是能夠以較硬幣小的影像感測器，直接偵測得待測樣本中是否存在特定分子且能夠用以定量其濃度等。
另一方面，相對於傳統的生物晶片，本發明並無需額外的影像擷取系統或設備，亦即本發明之生物分子影像感測器本身即包含生物或化學分析以及影像擷取與判讀的功能，亦即可以直接在本發明之生物分子影像感測器上操作檢測流程，並即時得到相應的偵測結果。
又一方面，相較於以傳統方式定量生物分子的影像，本發明之生物分子影像感測器透過每個單位像素獨立偵測單位內的入射光訊號，並將測得的訊號讀值各自與所設定之閥值比較，因此即使生物分子在待測樣本中的濃度極低時，仍然能夠準確判讀生物分子之冷光或螢光訊號的存在與強度，而具有優異的偵測靈敏度；再者，本發明之生物分子影像感測器可涵蓋類比比色法與數位法的定量模式，可以根據不同的待測生物分子濃度進行切換，以最大化分子的濃度檢測範圍。
此外，由於在本發明之生物分子影像感測器中，將偵測分子設置在光接收表面的上方，使得影像感測元件中單位像素的光電轉換元件可以非常靠近待測生物分子所發射的入射光，因此光電轉換元件能夠接收到強度較弱的入射光，從而能夠提升本發明之生物分子影像感測器的偵測靈敏度。
再者，由於在本發明之生物分子影像感測器中，可以在該結合層相對各個單位像素之間的空間形成擋光層，使光電轉換元件容易判斷入射光確實來自待測生物分子上的冷光或螢光標記，且藉由調整該等擋光層的設置，可以使單一入射光僅由單一個單位像素進行接收，並得以更有效地減少該等單位像素之間的相互干擾。
爲使熟悉該項技藝人士瞭解本發明之目的、特徵及功效，茲藉由下述具體實施例，並配合所附之圖式，對本發明詳加說明如下。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
本文所用術語僅用於闡述特定實施例，而並非旨在限制本發明，除非另外有所定義，皆為本發明所屬技術領域中具通常知識者可共同瞭解的意義。除非上下文中清楚地另外指明，否則本文所用的單數形式的用語「一」及「該」旨在亦包括複數形式。本文所用的用語「及/或」包括相關所列項其中一或多者的任意及所有組合。
相似地，應理解為，當稱一個元件位於另一元件「上」或「上方」時，所述元件可直接位於所述另一元件上，或可存在中間元件。相較之下，用語「直接」意指不存在中間元件。更應理解為，當在本文中使用用語「包含」時，是表明所陳述的特徵、整數、步驟、操作、元件、及/或組件的存在，但不排除一或多個其他特徵、整數、步驟、操作、元件、組件、及/或其群組的存在或添加。
依據本發明，有關酵素結合免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
根據本發明，螢光分子可以是但並不限於FITC、HEX、FAM、TAMRA、Cy3、Cy5、量子點 (quantum dot) 、及其類似物。
圖1至圖5係為根據本發明之不同實施例的生物分子影像感測器。如圖1至圖5所示，本發明之生物分子影像感測器包含一影像感測元件10以及複數個偵測分子21，且可以進一步包含至少一個讀出電路；其中，該影像感測元件10可以包含陣列設置在一基板上的複數個單位像素11；再者，該等偵測分子21能夠用以結合一待測生物分子(圖中未顯示)，舉例來說，該等偵測分子可以是一配體(ligand)，而該待測生物分子可以其受體(receptor)，或者，該等偵測分子可以是一受體，而該待測生物分子可以是其配體，而此種受體與配體的交互作用，可以是抗原-抗體、酶-受質、DNA-RNA雜交等反應。
更具體地，根據本發明之生物分子影像感測器中的影像感測元件10可以是背照式CMOS(complementary metal-oxide-semiconductor, CMOS)影像感測器或前照式CMOS影像感測器，然而本發明不限於此。
在本發明之實施例中，該等單位像素11中的每一者皆可以包含有至少一個光電轉換元件，其中該光電轉換元件可以接收一入射光以產生電子，並且該光電轉換元件亦具有累積上述電子的能力，然而本發明不限於此。
此外，該光電轉換元件可以是產生及累積對應於該入射光的電子的元件。舉例來說，該光電轉換元件可以係為光電二極體(photodiode)、光電電晶體 (photo transistor)、光電閘 (photo gate)、嵌入式光電二極體 (pinned photo diode，PPD)、崩潰光二極體 (avalanche photodiode, APD)、單光子崩潰二極體 (single-photon avalanche diode, SPAD)、光子倍增管 (photomultiplier tube, PMT)、或其任意組合。
此外，該等偵測分子21可以係為對特定分子具有選擇性及/或專一性結合能力的分子；在本發明之較佳實施例中，該等偵測分子21可以是但不限於抗體或適體。
在本發明之實施例中，該影像感測元件10接收入射光的表面可以定義成一光接收表面，且該等偵測分子21可以設置在該光接收表面的上方；其中，該光接收表面具有可透光及消光係數小等特性。此外，在該光接收表面處可以進一步形成一保護層，較佳可以由二氧化矽(SiO 2)所組成，且該保護層可以避免外界因素傷害該影像感測元件10上的該等單位像素11或其它組件，例如可以避免氧化、防塵、防刮、防水氣等。
在本發明之一較佳實施例中，該等偵測分子21可以對應該等單位像素11尤其是其中的光電轉換元件集中設置，如此使該等單位像素11中的光電轉換元件在接收入射光時，可以對應偵測分子21處所發射出的光以提升偵測靈敏度，且亦可以減少各個單位像素11之間的相互干擾。
在本發明之實施例中，該等讀出電路可以耦接於該等單位像素11，並根據該光電轉換元件接收入射光後產生的電子數量產生一電壓訊號，以作為一訊號讀值。
在本發明之一較佳實施例中，參見圖1，根據本發明之生物分子影像感測器100中的影像感測元件10，可以係利用半導體製程得到的一CMOS影像感測器，且完成封裝後將其表面進行氧化，以形成由二氧化矽(SiO 2)組成之可透光的平坦表面，該平坦表面即為前述用以接收入射光的光接收表面處之保護層。
接著，利用化學修飾的方式，將複數個偵測分子21直接固定在該光接收表面上，舉例來說，利用該光接收表面上二氧化矽中的氧原子，先以諸如(3-胺基丙基)三乙氧基矽烷(APTES)的矽烷化合物進行表面修飾後，使其表面具有胺基(NH 2)，因此能夠與諸如抗體、受體蛋白、DNA、適體、或其他化學分子等偵測分子21產生鍵結，以將該等偵測分子21直接固定於該影像感測元件10的光接收表面上。
更具體地，可以利用EDC/NHS反應，使作為偵測分子21之抗體上的羧基與該光接收表面上的胺基產生鍵結，而得以固定於該光接收表面上；或者，可以利用戊二醛(glutaraldehyde)連接G蛋白(protein G)與該光接收表面上的胺基，由於G蛋白能夠與大多數抗體的Fc區域結合，因此能夠彈性地依據不同的待測生物分子，更換不同之作為偵測分子21的專一性抗體。
在本發明之另一較佳實施例中，參見圖2，為了使該等偵測分子21更容易地設置在該光接收表面的上方，在本發明之生物分子影像感測器100A中，該光接收表面與該等偵測分子21之間可以進一步包含一結合層(bonding layer)30，且該等偵測分子21係直接固定於該結合層30上。在本發明之實施例中，該結合層30可以由以下材料所組成，然而本發明不限於此：二氧化矽、聚醯亞胺(polyimide, PI)、聚甲基丙烯酸甲酯(poly (methyl methacrylate, PMMA)、聚對苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate, PET)、聚苯乙烯(polystyrene, PS)、聚二甲基矽氧烷(polydimethylsiloxane, PDMS)、環氧樹脂(epoxy) 、及其類似物。
此外，為了使該結合層30更容易且牢固地附著於該光接收表面的上方，在該光接收表面與該結合層30之間可以進一步包含一介質層(Passivation layer)40，在本發明之實施例中，該介質層40可以由以下材料所組成，然而本發明不限於此：氧化銦錫(indium tin oxide, ITO)、二氧化錫(SnO 2)、ZnSnO 2(ITO; 其中Zn及Sn可以是其它原子)、 氧化銦(In 2O 3)、氮化矽(Silicon Nitride)、及其類似物；其中，本發明所屬技術領域中具通常知識者可以根據該結合層30的材料，而選擇適合的材料來製備該介質層40。
在本發明之又一較佳實施例中，參見圖3，在本發明之生物分子影像感測器100B中，該結合層30可以形成以陣列設置的複數個島狀結構，且該等島狀結構中的每一個皆可以分別對應單位像素11設置，較佳為對應該等單位像素11中的光轉換元件設置。更具體來說，可以利用半導體製程，例如微影蝕刻或者壓印製程，使該結合層30在該光接收表面的上方形成複數個島狀結構，且在該光接收表面與該結合層30之間亦可以進一步包含一介質層40。
更具體地，由於該結合層30中該等島狀結構的每一個皆分別直接對應該等單位像素11，使得設置在該結合層30上方的偵測分子21可以集中設置在該等單位像素11的上方，從而使該等單位像素11中的光電轉換元件在接收入射光時，可以較為集中地接收由偵測分子21處所發射的入射光，例如與偵測分子21結合之待測生物分子所發射的冷光或螢光等入射光。由於入射光與光電轉換元件的距離較近，即便入射光的強度較弱，光電轉換元件也能夠接收到，因此能夠提升偵測該待測樣本中特定之待測生物分子的靈敏度。
在本發明之又一較佳實施例中，參見圖4，在本發明之生物分子影像感測器100C中，該結合層30可以進一步包含複數個擋光層31，且該等擋光層31可以陣列設置在該光接收表面的上方且對應該等單位像素11之間的空間處，以減少各個單位像素11之間的相互干擾。更具體地，為了避免單一入射光同時被二個或以上的單位像素11進行接收，亦即單一入射光僅由單一個單位像素11進行接收，可以在該結合層30中對應各個單位像素11之間的空間處設置該等擋光層31，以避免各個單位像素11的收光範圍相互干擾，而該等擋光層31可以由吸光物質所組成，更具體地，可以是黑色光阻、金屬、或金屬化合物，例如三氧化鉻(CrO 3)，然而本發明不限於此。
更進一步地，根據該等單位像素11之間的關係，可以調整該等擋光層31的尺寸、間距、及/或設置方式，舉例來說，該等擋光層31的寬度可以大於該等單位像素11之間的空間的寬度，亦即該等擋光層31可以略為覆蓋該等單位像素11的部分邊緣，使該等擋光層31的設置可以讓各個單位像素11之收光範圍的開口小於該等單位像素11本身，並得以更有效地減少該等單位像素11之間的相互干擾。
在本發明之又一較佳實施例中，參見圖5，基於如圖4所示之本發明生物分子影像感測器100C，為了使該等偵測分子21更集中且更靠近該影像感測元件10，以使結合在其上的待測生物分子所發射的光更容易被單位像素11中的光電轉換元件接收，在本發明之生物分子影像感測器100D中，可以利用諸如微影蝕刻的半導體製程，使該結合層30形成如前所述的島狀結構，且進一步地，該結合層30可以形成與該等擋光層31相同的高度，或者也可以低於該等擋光層31的高度。
根據本發明之生物分子影像感測器並不限於特定用途。在一較佳實施例中，根據本發明之生物分子影像感測器係用於生物或化學分析，例如檢測一待側樣本中一待測生物分子之存在及/或濃度，亦即該入射光可以為待測生物分子之螢光標記、報導分子標記、或化學發光標記所發射的光，而更具體而言，使用本發明之生物分子影像感測器偵測的待測生物分子，其在生物或化學分析的程序中，可以透過與其他分子進行發光反應，並發射出冷光或螢光等入射光；此外，該待測生物分子可以為蛋白質、胜肽、抗體、核酸、或其類似者。
更進一步的，此些生物或化學分析及發光反應可以在本發明之生物分子影像感測器上進行，並直接利用該影像感測元件10偵測待測生物分子的存在及/或濃度。舉例來說，可以在本發明之生物分子影像感測器上進行ELISA，以使待測生物分子結合在該等偵測分子21上，並進行發光反應而產生一化學冷光，且該化學冷光即為單位像素11中光電轉換元件所接收的入射光。
更具體地，參見圖6A及6B，使用本發明之生物分子影像感測器於偵測一待測樣本中一待測生物分子的方法可以為：透過ELISA等生物或化學分析，使該待測樣本中的待測生物分子與該等偵測分子21結合(步驟S11)，並使該等單位像素11分別偵測一入射光(步驟S12)，其中該入射光包含該待測生物分子之螢光標記或化學發光標記所發射的光，接著透過該光電轉換元件以將該等單位像素11中的每一個所接收的入射光產生電子(步驟S13)，並透過該等讀出電路以根據該電子產生一電壓訊號(步驟S14)，再根據該電壓訊號分析該待測生物分子的存在及/或濃度。
可替代地，該待測生物分子可以透過螢光物質標記的抗體或適體進行偵測，並藉由照射特定波長的激發光以產生一放射光，且該放射光即為該等單位像素11中光電轉換元件所接收的入射光；其中，可以使用標記不同螢光分子的抗體或適體作為偵測分子21，從而可以對同一待測樣本進行多種目標待測生物分子的偵測；再者，為配合使用含有多個螢光標記的抗體或適體，可以搭配CMOS影像感測器RGB技術。
利用本發明之生物分子影像感測器於偵測該等待測生物分子的存在及/或濃度時，除了可以透過類比比色法定量之外，亦即以該等單位像素11中的每一者所接收的入射光為單一個訊號讀值，以判斷該待測生物分子是否存在(步驟S151)，或者再分別與標準濃度曲線進行比對以獲取該待測生物分子的濃度(步驟S161)；還可以透過數位法進行定量，亦即根據所設定的閥值，將測得之訊號讀值超過閥值的單位像素11定義為1(步驟S153)，而未超過單位像素11則定義定義為0(步驟S154)，最後計算單位像素11為1的總數並與標準濃度曲線進行比對(步驟S162)，以更準確地獲取該待測生物分子的濃度。
進一步說明的是，傳統的ELISA是在進行複雜之生化檢測操作流程後，再使用大型且昂貴的設備接收光學或電學訊號，以偵檢生化分子反應的狀況。而本發明是完全創新地以半導體製程方法發明出新穎之用於偵測待測生物分子的影像感測器，並無需額外的大型設備，而是能夠以較硬幣小的影像感測器，直接偵測得待測樣本中是否存在特定生物分子且能夠用以定量其濃度等。
另一方面，相對於傳統的生物晶片，本發明並無需額外的影像擷取系統或設備，亦即本發明之生物分子影像感測器本身即包含生物或化學分析以及影像擷取與判讀的功能，亦即可以直接在本發明之生物分子影像感測器上操作檢測流程，並即時得到相應的偵測結果。
又一方面，相較於以傳統方式定量生物分子的影像，例如使用顯微鏡觀察，若待測之生物分子的濃度極低時，則將生物分子直接置於玻片表面上，可能會因為分布極不均勻，而造成僅有少部分區域具有化學冷光或螢光的訊號，因此在整體視野下並無法有效判讀光訊號的存在與強度，從而導致偵測的靈敏度下降。然而，本發明之生物分子影像感測器透過每個單位像素獨立偵測單位內的入射光訊號，並將測得的訊號讀值各自與所設定之閥值比較，因此即使生物分子在待測樣本中的濃度極低時，仍然能夠準確判讀生物分子之冷光或螢光訊號的存在與強度，而具有優異的偵測靈敏度；再者，本發明之生物分子影像感測器可涵蓋類比比色法與數位法的定量模式，可以根據不同的待測生物分子濃度進行切換，以最大化生物分子的濃度檢測範圍。
此外，由於在本發明之生物分子影像感測器中，將偵測分子設置在光接收表面的上方，使得影像感測元件中單位像素的光電轉換元件可以非常靠近待測生物分子所發射的入射光，因此光電轉換元件能夠接收到強度較弱的入射光，從而能夠提升本發明之生物分子影像感測器的偵測靈敏度。
再者，由於在本發明之生物分子影像感測器中，可以在該結合層相對各個單位像素之間的空間形成擋光層，使光電轉換元件容易判斷入射光確實來自待測生物分子上的冷光或螢光標記，且藉由調整該等擋光層的尺寸、間距、及/或設置方式，可以使單一入射光僅由單一個單位像素進行接收，並得以更有效地減少該等單位像素之間的相互干擾。
100、100A、100B、100C、100D:生物分子影像感測器 10:影像感測元件 11:單位像素 21:偵測分子 30:介質層 31:擋光層 40:保護層 S11至S162:步驟
圖1係為根據本發明之一實施例的生物分子影像感測器的剖面圖。 圖2係為根據本發明之另一實施例的生物分子影像感測器的剖面圖，其進一步包含一結合層。 圖3係為根據本發明之又一實施例的生物分子影像感測器的剖面圖，其中該結合層形成一島狀結構。 圖4係為根據本發明之又一實施例的生物分子影像感測器的剖面圖，其中該結合層又進一步包含複數個擋光層。 圖5係為根據本發明之又一實施例的生物分子影像感測器的剖面圖，其中該結合層形成島狀結構且包含複數個擋光層。 圖6A係為根據本發明之一實施例的生物分子影像感測器用於偵測待測生物分子的方法流程圖。 圖6B係為根據本發明之又一實施例的生物分子影像感測器用於偵測待測生物分子的方法流程圖。
無。
100:生物分子影像感測器
10:影像感測元件
11:單位像素
21:偵測分子

Claims (10)

  1. 一種生物分子影像感測器，包含： 一影像感測元件，包含陣列設置在一基板上的複數個單位像素，且該等單位像素中的每一者皆包含有至少一個光電轉換元件，該光電轉換元件接收一入射光後產生電子，其中該影像感測元件接收該入射光的表面定義成一光接收表面；以及 複數個偵測分子，設置在該光接收表面上方，用以結合一待測生物分子。
  2. 如請求項1所述之生物分子影像感測器，進一步包含至少一個讀出電路，耦接於該等單位像素，且該讀出電路根據電子數量產生一電壓訊號。
  3. 如請求項1所述之生物分子影像感測器，其中在該光接收表面與該等偵測分子之間進一步包含用以將該等偵測分子設置在該光接收表面上方的一結合層。
  4. 如請求項3所述之生物分子影像感測器，其中在該光接收表面與該結合層之間進一步包含用以將該結合層附著於該光接收表面上方一介質層。
  5. 如請求項3或4所述之生物分子影像感測器，其中該結合層形成以陣列設置的複數個島狀結構，且該等島狀結構中的每一個皆分別對應於單一個單位像素設置。
  6. 如請求項5所述之生物分子影像感測器，其中該等島狀結構係以微影蝕刻或壓印製程形成在該光接收表面上方。
  7. 如請求項3或4所述之生物分子影像感測器，其中該結合層進一步包含複數個擋光層，且該等擋光層設置在該光接收表面上方並對應該等單位像素之間的空間。
  8. 如請求項7所述之生物分子影像感測器，其中該等擋光層的寬度大於該等單位像素之間的空間的寬度。
  9. 如請求項1所述之生物分子影像感測器，其中該入射光係為該待測生物分子之螢光標記或化學發光標記所發射的光。
  10. 一種如請求項2所述之生物分子影像感測器於偵測一待測生物分子的方法，包含： 將一待測樣本中的一待測生物分子與該等偵測分子結合； 使該等單位像素分別偵測一入射光，其中該入射光包含該待測生物分子之螢光標記或化學發光標記所發射的光； 透過該光電轉換元件以將該等單位像素中的每一個所接收的入射光產生電子； 透過該等讀出電路以根據電子數量產生一電壓訊號；以及 根據該電壓訊號分析該待測生物分子的存在及/或濃度。
TW111108102A 2021-10-14 2022-03-04 生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法 TWI825609B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163255446P 2021-10-14 2021-10-14
US63/255,446 2021-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202331227A true TW202331227A (zh) 2023-08-01
TWI825609B TWI825609B (zh) 2023-12-11

Family

ID=85961153

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111108077A TWI821935B (zh) 2021-10-14 2022-03-04 生物檢測裝置及包含該裝置的生物檢測系統
TW111108102A TWI825609B (zh) 2021-10-14 2022-03-04 生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法
TW111108103A TW202326102A (zh) 2021-10-14 2022-03-04 生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111108077A TWI821935B (zh) 2021-10-14 2022-03-04 生物檢測裝置及包含該裝置的生物檢測系統

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111108103A TW202326102A (zh) 2021-10-14 2022-03-04 生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法

Country Status (3)

Country Link
US (3) US20230119978A1 (zh)
CN (3) CN115980024A (zh)
TW (3) TWI821935B (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140274747A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Illumina, Inc. Super resolution imaging
CN103604784B (zh) * 2013-11-05 2016-05-18 浙江工业大学 Cmos接触式荧光检测分析阵列传感芯片
WO2016104517A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 株式会社 東芝 バイオセンサ
CN105543071A (zh) * 2015-12-10 2016-05-04 严媚 一种用于高通量基因测序的cmos isfet双模式图像化学传感器芯片
US11255793B2 (en) * 2017-03-20 2022-02-22 Mgi Tech Co., Ltd. Biosensors for biological or chemical analysis and methods of manufacturing the same comprising a plurality of wells formed by a metal or metal oxide layer
NL2020621B1 (en) * 2018-01-08 2019-07-15 Illumina Inc Multiplexing of an active sensor detector using structured illumination
US10670526B2 (en) * 2018-03-05 2020-06-02 Smartsens Technology (Cayman) Co., Limited DNA sequencing system with stacked BSI global shutter image sensor

Also Published As

Publication number Publication date
CN115980022A (zh) 2023-04-18
US20230123442A1 (en) 2023-04-20
US20230123106A1 (en) 2023-04-20
TW202326102A (zh) 2023-07-01
TWI825609B (zh) 2023-12-11
US20230119978A1 (en) 2023-04-20
CN115980024A (zh) 2023-04-18
TWI821935B (zh) 2023-11-11
CN115980023A (zh) 2023-04-18
TW202317969A (zh) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9410887B2 (en) Optical sensor for analyte detection
US10281369B2 (en) Dual-image based bioimaging devices and techniques
KR100825087B1 (ko) 형광형 바이오칩의 진단장치
US20090279093A1 (en) Integrated biosensing device having photo detector
EP1228356A1 (en) System and method for detecting molecules using an active pixel sensor
KR20190059307A (ko) 분석 테스트 장치
US9885661B2 (en) Analyte detection method, fluorescence detection method, and fluorescence detection apparatus using same
WO2023066311A1 (zh) 一种单分子/单细胞检测芯片
JP2006030162A (ja) 撮像装置、生体高分子分析チップ及び分析支援装置
US20080160548A1 (en) Microoptical Detection System and Method for Determination of Temperature-Dependent Parameters of Analytes
TWI825609B (zh) 生物分子影像感測器及其用於偵測生物分子的方法
GB2515490A (en) An aperture array substrate device, a detection system and a method for detecting analytes in a sample
Sandeau et al. Large area CMOS bio-pixel array for compact high sensitive multiplex biosensing
KR101843438B1 (ko) 진단키트, 이를 이용한 진단장치 및 진단시스템
US20140050621A1 (en) Biosensor and biomaterial detection apparatus including the same
US11224877B2 (en) Systems and methods for analyzing droplets
US10633734B2 (en) Optical sensor for analyte detection
Pieler et al. Printed photonics for lab-on-chip applications
CN1223857C (zh) 蛋白质阵列芯片及其光寻址快速检测装置
KR102146877B1 (ko) 일체형 비표지식 바이오 센서 및 이를 이용한 분석 방법
Al-Rawhani et al. Wide-range optical CMOS-based diagnostics
US20070229836A1 (en) Organic Luminescent Surface Plasmon Resonance Sensor
TW202309297A (zh) 生物感測器結構、生物感測器系統以及形成生物感測器結構的方法
US20070231881A1 (en) Biomolecular interaction analyzer
Obahiagbon Modeling, Design, Fabrication, and Characterization of a Highly Sensitive Fluorescence-based Detection Platform for Point-of-Care Applications