TW202330492A - Sstr4促效劑鹽 - Google Patents

Sstr4促效劑鹽 Download PDF

Info

Publication number
TW202330492A
TW202330492A TW111134517A TW111134517A TW202330492A TW 202330492 A TW202330492 A TW 202330492A TW 111134517 A TW111134517 A TW 111134517A TW 111134517 A TW111134517 A TW 111134517A TW 202330492 A TW202330492 A TW 202330492A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
hydrate
formula
peak
peaks
Prior art date
Application number
TW111134517A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI822326B (zh
Inventor
大衛 安德魯 寇特
大衛 麥可 雷米克
Original Assignee
美商美國禮來大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商美國禮來大藥廠 filed Critical 美商美國禮來大藥廠
Publication of TW202330492A publication Critical patent/TW202330492A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI822326B publication Critical patent/TWI822326B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本發明係關於(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺之特定鹽，包含該等鹽之醫藥組合物，使用該等鹽治療生理學病症之方法，及可用於合成該等鹽之中間體。

Description

SSTR4促效劑鹽
本發明係關於新穎SSTR4促效劑鹽，包含該等鹽之醫藥組合物，使用該等鹽治療生理學病症之方法，及可用於合成該等鹽之中間體。
生長抑素或生長激素釋放抑制因子(SRIF)為於人類中發現之環肽。其於人體中廣泛產生及全身及局部作用以抑制各種激素、生長因子及神經傳遞質之分泌。生長抑素之效應藉由G蛋白偶合受體家族介導，該家族中五種亞型係已知。將此等亞型分成兩個亞家族，第一者包含SSTR2、SSTR3及SSTR5及第二者包含SSTR1及SSTR4。
生長抑素涉及諸如例如細胞增殖、葡萄糖穩態、發炎及疼痛之過程之調節。於此態樣中，據信，生長抑素或生長抑素肽家族之其他成員經由SSTR4路徑抑制傷害感受性及發炎過程。已討論SSTR4促效劑之許多另外治療領域(例如，參見Crider, A; Mini Rev. Med. Chem.2002, 7, 213及其中參考文獻；WO 2010/059922及其中參考文獻)。
WO 2014/184275揭示某些3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺衍生物，其為SSTR4促效劑，且其可用於預防或治療與SSTR4相關之醫學病症。
存在對選擇性SSTR4促效劑之替代固態形式的需求，其具有於賦形劑中之提高之穩定性及針對活性醫藥產品及藥物產品之製造有利的流動及主體性質。
因此，本發明提供式I化合物： 式I 或其水合物。
本發明亦提供式I化合物，其非水合物。
本發明亦提供式I化合物，其為水合物。本發明亦提供式I化合物，其為水合物，其中在環境溫度下之含水量係於3重量%至9重量%之範圍內。
本發明亦提供式Ia化合物： 式Ia
本發明進一步提供化合物，其為(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-酒石酸鹽倍半水合物。此外，本發明提供化合物，其為(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-酒石酸鹽倍半水合物，其係結晶。
本發明亦提供式II化合物： 式II
本發明亦提供化合物，其為(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺檸檬酸鹽。此外，本發明提供化合物，其為(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺檸檬酸鹽，其係結晶。
此外，本發明提供式III化合物： 式III
此外，本發明亦提供化合物，其為(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-蘋果酸鹽。本發明另外提供化合物，其為(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-蘋果酸鹽，其係結晶。
本發明提供式Ia化合物之結晶形式，其藉由包含以下之使用CuKα輻射之X-射線粉末繞射圖表徵：在15.2º之繞射角2-θ處之峰及在10.6º及21.9º (各自±0.2º)處之一或多個峰。
本發明亦提供式II化合物之結晶形式，其藉由包含以下之使用CuKα輻射之X-射線粉末繞射圖表徵：在20.8º之繞射角2-θ處之峰及在10.3º、16.2º及5.4º (各自±0.2º)處之一或多個峰。
本發明亦進一步提供式III化合物之結晶形式，其藉由包含以下之使用CuKα輻射之X-射線粉末繞射圖表徵：在18.1º之繞射角2-θ處之峰及在4.9º及17.3º (各自±0.2º)處之一或多個峰。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。於特定實施例中，該組合物另外包含一或多種治療劑。
本發明提供一種治療患者之疼痛之方法，其包括向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物，或包含式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。本發明提供一種治療患者之慢性背痛(包括慢性下背痛)之方法，其包括向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物或包含式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。本發明進一步提供一種治療患者之神經性疼痛之方法，其包括向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物或包含式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。於一些實施例中，該神經性疼痛為糖尿病性周圍神經性疼痛。本發明亦提供一種治療患者之與骨關節炎相關聯之疼痛之方法，其包括向需要此治療之患者投與有效量之式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物或包含式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
此外，本發明提供式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物，其用於療法中。此外，本發明提供式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物，其用於治療疼痛。本發明亦提供式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物，其用於治療慢性背痛，包括慢性下背痛。本發明進一步提供式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物，其用於治療神經性疼痛。於一些實施例中，該神經性疼痛為糖尿病性周圍神經性疼痛。本發明亦提供式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物，其用於治療與骨關節炎相關聯之疼痛。
此外，本發明提供式I化合物或其水合物、式Ia、式II或式III化合物之用途，其用於製造用於治療選自疼痛、慢性背痛(包括慢性下背痛)、神經性疼痛及與骨關節炎相關聯之疼痛之疾病或病狀之藥物。於一些實施例中，該神經性疼痛為糖尿病性周圍神經性疼痛。
本發明亦包含用於合成式I化合物或其水合物之新穎中間體，及用於合成式I化合物或其水合物、式Ia、式II及式III化合物之新穎製程。
本申請案主張2021年9月14日申請之美國臨時申請案序列號63/243,785根據35 U.S.C. §119(e)之權益，該案之揭示內容係以引用的方式併入本文中。
如本文中所用，術語「水合物」係指含有化合物或其鹽及水之固體加合物，其中水分子被併入該化合物或其鹽之晶格中。如本文中所用，術語「倍半水合物」係指化合物或其鹽之水合物，其中水與化合物或其鹽之化學計量比為1.5:1。
如本文中所用，術語「治療(treating/to treat)」包括抑制、減慢、停止或逆轉現有症狀或病症之進展或嚴重度。
如本文中所用，術語「患者」係指哺乳動物，諸如小鼠、豚鼠、大鼠、犬或人類。應瞭解，較佳患者為人類。
如本文中所用，術語「有效量」係指在向患者單劑量或多劑量投與後於處於診斷或治療之患者中提供所需效應之本發明之化合物的量或劑量。
有效量可藉由熟習此項技術者藉由使用已知技術容易測定。於測定患者之有效量中，考慮許多因素，包括(但不限於)：患者之種類；其大小、年齡及一般健康；涉及之特定疾病或病症；疾病或病症之程度或累及或嚴重度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物可利用率特徵；所選劑量方案；伴隨藥物之使用；及其他相關情況。
本發明之化合物較佳地呈藉由使化合物生物可利用之任何途徑(包括口服途徑)投與之醫藥組合物調配。最佳地，此等組合物係用於口服投與。此等醫藥組合物及其製備方法係此項技術中熟知(參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Adejare編輯，第23版，Elsevier Academic Press, 2020)。
本發明之化合物可根據下列製法及實例藉由此項技術中熟知且瞭解之方法製備。此等製法及實例之步驟之適宜反應條件係此項技術中熟知及溶劑及共試劑之適宜取代係於技術能力內。同樣，熟習此項技術者應瞭解，可視需要或所需將合成中間體藉由各種熟知技術分離及/或純化，及頻繁地，將可於後續合成步驟中在很少或不純化下直接使用各種中間體。作為說明，可將製法及實例之化合物(例如)藉由矽膠純化分離，藉由過濾直接分離，或結晶。此外，熟習技工應瞭解於一些情況下，引入部分之順序係不重要。需要產生本發明之化合物之步驟之特定順序取決於正在合成之特定化合物、起始化合物及經取代之部分之相對責任。除非另有指定，否則所有取代基係如先前所定義，及所有試劑係此項技術中熟知且瞭解。
某些縮略語係如下定義：「APCI」係指大氣壓力化學電離； 「BOC」表示第三丁氧羰基；「BSA」表示牛血清白蛋白；「cAMP」表示環狀單磷酸腺苷；「CTL」表示對照；「DAD」表示二極體陣列檢測；「DCM」表示二氯甲烷；「DIPEA」表示N,N-二異丙基乙胺；「DMF」表示N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」表示二甲亞碸；「EDTA」表示乙二胺四乙酸；「EtOAc」表示乙酸乙酯；「HATU」表示1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽；「HBSS」表示漢克氏(Hank’s)平衡鹽溶液；「HEPES」表示4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸；「h」表示小時；「HPLC-MS」表示高效液相層析法質譜法；「hSSTR」意指人類生長抑素受體；「IPA」表示異丙醇；「min」表示分鐘；「MS」表示質譜法；「IBMX」表示1-甲基-3-(2-甲基丙基)-7 H-嘌呤-2,6-二酮；「m/z」表示質量電荷比；「MTP」表示微量滴定盤；「R t」表示滯留時間；「NADPH」表示二氫菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽；「RT」表示室溫；「rpm」表示轉/分鐘；「TRIS」表示2-胺基-2-(羥甲基)丙-1,3-二醇；「UPLC」表示超效液相層析法；「v/v」表示體積比。 反應圖 1
反應圖1描述用於合成(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺之一般方法。
於步驟A中，將2-甲基丙-1-醇使用氫化鈉在降低之溫度下去質子化。然後使所得陰離子與2-氟-3-甲基吡啶在升高之溫度下原位反應，以得到2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺。熟習此項技術者應知曉，許多替代鹼可用於2-甲基丙-1-醇之去質子化，及或者，該反應可以一鍋程序使用較溫和鹼進行。
於步驟B中，在存在有機鹼及醯胺偶合試劑HATU下使2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺與(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸反應，以得到(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯。熟習此項技術者應知曉，許多不同醯胺偶合試劑及有機鹼可用於達成此醯胺形成。
於最後步驟C中，使用微波輻射於甲醇及水之混合物中在升高之溫度下，使(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯經受BOC-脫去保護基，以得到(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺。熟習此項技術者應意識到，進行BOC脫去保護基之許多替代方法。此等方法之綜合列表可見於(例如) Wuts, P.G.M.及Greene, T.W. (2006), Protective groups in organic synthesis,Hoboken, N.J.: Wiley中。
LC-MS 方法 1儀器：LC/MS Thermo Scientific™ Finnigan，HPLC Surveyor DAD，MSQ Plus™單四極；管柱：Synergi™ Hydro-RP 100 Å，2.5 μm，3 x 50 mm；流動相：A = H 2O 90% + 10% CH 3CN + NH 4COOH 10 mM，B = CH 3CN 90% + H 2O 10% + NH 4COOH 10 mM；梯度：0.0 min 0% B → 4.00 min 100% B → 5.30 min 100% B → 5.50 min 0% B → 6.00 min 0% B；流率：1.2 mL/min；檢測：UV 254 nm；離子源：APCI+/ APCI-。
LC-MS 方法 2LC-MS方法2：儀器：LC/MS Waters Acquity® UPLC System DAD，SQD單四極；管柱：BEH C18 1.7 μM 2,1 x 50 mm，溫度35℃；流動相：A = H 2O 90% + 10% CH 3CN + NH 4COOH 5 mmol, B = CH 3CN 90% + H 2O 10%；梯度：0.0 min 0% B → 1.20 min 100% B → 1.45 min 100% B → 1.55 min 0% B → 1.75 min 0% B；流率：0.70 mL/min；檢測：UV 254 nm；檢測：SQD單四極；離子源：ES+/ ES-；掃描範圍：90至900 amu。
製法 12-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺 將2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(11 mL，118.8 mmol)溶解於二噁烷(20 mL)中及在0℃下分部分添加氫化鈉(含於礦物油中之60%懸浮液，5.0 g，124.7 mmol)及於15分鐘後，添加2-氟-3-甲基-吡啶(3 mL，29.7 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱1小時。將反應用DCM稀釋及用水洗滌。分離有機層，乾燥，及在減壓下蒸發以得到標題化合物(5.1 g，95%)，將其按原樣使用。HPLC-MS (方法1): R t= 1.78 min，MS (APCI): m/z = 181 (M+H) +。
製法 2(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯 將2-甲基-1-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]丙-2-胺(5.1 g，28.3 mmol)、HATU (10.8 g，28.3 mmol)及DIPEA (15.5 g，56.589 mmol)添加至含(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(6.4 g，28.3 mmol) (購自ACBR或WuXi AppTec)之DMF (10 mL)中及繼續攪拌3小時。將揮發物在減壓下蒸發。添加EtOAc及將反應混合物用NaHCO 3飽和溶液及然後用鹽水洗滌。藉由相分離器濾筒分離有機層及蒸發溶劑，得到殘留物，將其藉由急驟層析法(溶離劑20至50% EtOAc/環己烷)純化，以得到標題化合物(8.4 g，76%)。HPLC-MS (方法1): R t= 3.30 min，MS (APCI): m/z = 390 (M+H) +。
製法 3(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺 將(1R,5S,6r)-6-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(13 g，33.4 mmol)懸浮於甲醇/水1:1 v/v (35 mL/35 mL)中，分成7個相等批次及在微波輻射(150℃)下加熱70分鐘。在減壓下移除溶劑，以得到殘留物，將其藉由急驟層析法(溶離劑100% DCM至93:7:0.7 DCM/甲醇/NH 3)純化，以得到標題化合物(7.0 g，72%)。LC-MS (方法2): R t= 0.68 min，MS (ESI pos): m/z = 290 (M+H) +。
製法 4(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-酒石酸鹽 向(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(5.5 g，18.4 mmol)中添加IPA (68 mL)及水(2 ml)。將混合物加熱至65℃，此時溶解發生。然後將含於IPA (34 mL)及水(1.5 mL)中之L-酒石酸(2.86 g，19.1 mmol)添加至溶液中。然後允許將溶液冷卻至RT過夜。將所得白色固體藉由真空過濾分離及用冰冷IPA (20 mL)沖洗，以得到標題化合物(5.7 g，70%)。
實例 1結晶(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-酒石酸鹽倍半水合物 將(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-酒石酸鹽(60 g，136.5 mmol)轉移至250 mL反應容器中及添加THF/水95:5 v/v至225 mL之體積。將混合物加熱至60℃及以1 mL等分試樣添加水以將起始物質充分溶解(總計8 mL水)。允許將反應器自然冷卻，及允許將混合物在RT下攪拌過週末。將所得晶體藉由真空過濾分離及空氣乾燥若干天。將所得固體過篩，以得到標題化合物(42.3 g，66%)。
實例 2結晶(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺檸檬酸鹽 將(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(10.8 g，33 mmol)溶解於無水乙醇(200 mL)中，同時在300 rpm下在60℃下攪拌。將此溶液透過0.65 µm尼龍過濾器過濾，以得到透明溶液。將該溶液攪拌5分鐘，之後固體沉澱出現。製備在60℃下溶解於無水乙醇(60 mL)中之檸檬酸(7.06 g，36 mmol)之溶液。在60℃下緩慢添加檸檬酸溶液。將混合物透過維持在60℃之0.45 µm注射器過濾器過濾。然後終止加熱及將混合物在500 rpm下攪拌，逐漸冷卻至RT。在完全平衡至RT後，獲得極厚白色漿液(餅)。將燒瓶用無水乙醇(5 x 10 mL)沖洗，來沖洗餅。將餅固體在尼龍膜上在真空下分離，在氮氣下乾燥，然後在70℃下在真空下過夜，以得到呈白色固體之標題化合物(16.8 g，98%)。
實例 3結晶(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺L-蘋果酸鹽 將(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(25 g，88 mmol)添加至100 mL異丙醇中，同時在約400 rpm下攪拌。將樣品加熱至60℃。然後添加14.6 mL含於水中之L-蘋果酸溶液(109 mmol)。形成透明微黃色溶液。將溶液冷卻至RT。觀察到上油，因此將相分離在氮氣流下蒸發至乾。將固體殘留物懸浮於丙酮及水中用於在55℃下再結晶。將25 g游離鹼等效物質於200 ml丙酮及15 mL水(總計215 mL溶劑)中再結晶。將固體自反應容器在RT下使用布氏(Buchner)漏斗在減壓下分離。將白色濾餅用丙酮沖洗及在50℃下在真空下乾燥，以得到標題化合物(21 g，57 %)。
X- 射線粉末繞射 (XRPD) 方法 1在配備有CuKα (1.5418Å)源及Lynxeye™檢測器之Bruker D8 Endeavor X-射線粉末繞射儀在40 kV及40 mA下操作獲得結晶固體之XRPD圖。將樣品在4與42 2θ°之間掃描，其中步長為0.009 2θ°及掃描速率為0.5秒/步，及使用0.3°初始狹縫開口，及3.9° PSD開口。將乾粉末在石英樣品架上填裝及使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集結晶形式繞射圖。基於具有8.853及26.774 2θ°處之峰之內部NIST 675標準於整圖位移後於MDI-Jade中測定晶體峰位置。於結晶學技術中熟知，針對任何給定結晶形式，由於自諸如晶體形態學及習性之因素產生之較佳定向，繞射峰之相對強度可變化。在存在較佳定向之效應之情況下，峰強度改變，但是多晶型物之特徵峰位置不變。參見，例如，The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18，第1843至1844頁，1995。此外，於結晶學技術中亦熟知，針對任何給定結晶形式，角峰位置可稍微變化。例如，由於分析樣品之溫度之變化、樣品位移或內部標準物之存在或不存在，峰位置可移動。於本發明情況下，假設 ± 0.2 2θ°之峰位置可變性以考慮此等潛在變化而不阻礙指定結晶形式之明確識別。可基於區別峰之任何獨特組合進行結晶形式之證實。
X- 射線粉末繞射 (XRPD) 方法 2在配備有CuKα (1.5418Å)源及Vantec™檢測器之Bruker D4 Endeavor X-射線粉末繞射儀在35 kV及50 mA下操作獲得結晶固體之XRPD圖。將樣品在4與40 2θ°之間掃描，其中步長為0.008 2θ°及掃描速率為0.5秒/步，及使用1.0 mm發散，6.6 mm固定反散射及11.3 mm檢測器狹縫。將乾粉末在石英樣品架上填裝及使用載玻片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集結晶形式繞射圖。基於具有8.853及26.774 2θ°處之峰之內部NIST 675標準於整圖位移後於MDI-Jade中測定晶體峰位置。於結晶學技術中熟知，針對任何給定結晶形式，由於自諸如晶體形態學及習性之因素產生之較佳定向，繞射峰之相對強度可變化。在存在較佳定向之效應之情況下，峰強度改變，但是多晶型物之特徵峰位置不變。參見，例如，The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18，第1843至1844頁，1995。此外，於結晶學技術中亦熟知，針對任何給定結晶形式，角峰位置可稍微變化。例如，由於分析樣品之溫度之變化、樣品位移或內部標準物之存在或不存在，峰位置可移動。於本發明情況下，假設 ± 0.2 2θ°之峰位置可變性以考慮此等潛在變化而不阻礙指定結晶形式之明確識別。可基於區別峰之任何獨特組合進行結晶形式之證實。
實例 1 之 XRPDXRPD方法1係用於實例1中。經製備之實例1樣品藉由使用CuKα輻射之XRPD圖表徵為包含如下表1中所述之繞射峰(2-θ值)，及特定言之包含在15.2º之繞射角2-θ處之峰及在10.6º及21.9º處之峰中之一或多者；其中繞射角之公差為0.2º。 表 1.實例1之X-射線粉末繞射峰
實例1
峰 角度(°2-θ) ± 0.2° 相對強度 (最強峰之%)
1 8.2 9.6%
2 10.6 16.3%
3 12.6 11.1%
4 12.9 13.7%
5 13.5 18.9%
6 14.6 21.2%
7 15.0 39.0%
8 15.2 100.0%
9 15.8 26.4%
10 16.2 22.9%
11 16.5 8.5%
12 17.6 39.6%
13 17.9 30.5%
14 18.4 40.7%
15 18.6 21.2%
16 19.5 46.8%
17 20.7 15.0%
18 21.3 33.3%
19 21.9 77.4%
20 22.9 27.3%
實例 2 之 XRPDXRPD方法2係用於實例2中。經製備之實例2之樣品藉由使用CuKα輻射之XRPD圖表徵為包含如下表2中所述之繞射峰(2-θ值)，及特定言之包含在20.8º之繞射角2-θ處之峰及在10.3º、16.2º及5.4º處之峰中之一或多者；其中繞射角之公差為0.2º。 表 2.實例2之X-射線粉末繞射峰
實例2
峰 角度(°2-θ) ± 0.2° 相對強度 (最強峰之%)
1 5.4 53.70%
2 8.1 11.00%
3 9.1 9.70%
4 10.3 60.00%
5 16.2 56.40%
6 19.9 22.40%
7 20.8 100.00%
8 21.5 14.00%
9 22.1 21.10%
10 24.5 42.80%
實例 3 之 XRPDXRPD方法2係用於實例3中。經製備之實例3之樣品藉由使用CuKα輻射之XRPD圖表徵為包含如下表3中所述之繞射峰(2-θ值)，及特定言之包含在18.1º之繞射角2-θ處之峰及在4.9º及17.3º處之峰中之一或多者；其中繞射角之公差為0.2º。 表 3.實例3之X-射線粉末繞射峰
實例3
峰 角度(°2-θ) ± 0.2° 相對強度 (最強峰之%)
1 4.9 72.10%
2 14.9 100.00%
3 16.9 6.40%
4 17.3 11.00%
5 18.1 33.70%
6 19.3 10.90%
7 19.7 18.90%
8 20.6 17.70%
9 21.0 4.70%
10 23.9 15.00%
cAMP 分析於利用毛喉素(Forskolin)刺激後，SSTR4受體(G偶合)之活化造成分子內cAMP之抑制，其可藉由使用適宜分析套組及適當板閱讀器定量。此技術係用於表徵SSTR4受體促效劑利用hSSTR4表現H4細胞之藥理學效應。將化合物於DMSO中溶解及稀釋。最終測試溶液含有1% DMSO。於含有1% DMSO之分析緩衝液(具有0.1% BSA，5 mM HEPES，0.5 M IBMX，pH 7.4之HBSS)中製備cAMP標準(Lance™ cAMP 384套組；PerkinElmer，目錄號AD0264)及至少在一個板上包含cAMP標準曲線。將細胞離心及懸浮於分析緩衝液(包含1:100稀釋之Alexa Fluor®抗體)中。針對該分析，將5 µL細胞懸浮液(約5000個細胞/孔)(包含Alexa Fluor®抗體(1:100稀釋))添加至384孔MTP微量滴定盤中，除了一列或行(取決於板佈局)，保留其用於標準曲線。然後添加2 µL化合物樣品作為濃度反應曲線(例如，1e-5 M至6e-10 M)，通常一式三份。各分析含有針對非抑制cAMP生成(100% CTL；「高值」)利用媒劑對照代替化合物作為對照之培育及針對完全抑制及背景(0% CTL；「低值」)利用1 µM生長抑素作為對照之培育。於約10至15分鐘培育時間後，添加3 µL毛喉素(溶解於DMSO中，最終濃度15 µM)。然後將板短暫振盪及在RT下培育60分鐘。於60分鐘後，將10 µL檢測混合物添加至所有孔，接著1小時之另外培育期。於適宜板閱讀器中讀取板。數據分析係基於供體及受體螢光團之時差式螢光量測之「比率」 (Ex: 320 nm；Em1: 665 nm；Em2: 615 nm；比率665/615)。自此比率，自標準曲線計算cAMP濃度及藉由最小二乘方曲線擬合程式估計EC 50。基本上如上所述測試實例1、2及3之游離鹼。 表 4.實例1、2及3 (游離鹼)之EC 50
實例 SSTR4 促效作用EC 50(nM)
1、2及3 (游離鹼) 3.7
如表4中所示，實例1、2及3於溶解成其游離鹼形式後為SSTR4之促效劑。
選擇性於競爭實驗中，未經標記之測試化合物與經標記之配位體之結合位點競爭。經標記之配位體經測試化合物之置換導致減少之信號。針對結合實驗，使用自下列蛋白質量之一的200 µL膜勻漿：hSSTR1 (40 µg/孔)、hSSTR2 (25 µg/孔)、hSSTR3 (1.5 µg/孔)、hSSTR4 (0.5 µg/孔)、hSSTR5 (25 µg/孔)。除了使用Hepes緩衝液(10 mM，EDTA 1 mM，MgCl 25 mM，pH 7.6，BSA 0.5%，枯草菌素(Bacitracin) 0.003%，DMSO 1%)增加測試化合物或媒劑(100%結合)於250 µL之總體積中之濃度，將勻漿利用0.05 nM放射性配位體([3-125I-Tyr]-生長抑素-(1-14))在RT下培育180分鐘。藉由用冰冷NaCl 0.9%透過經聚乙烯亞胺處理(0.3 %)之GF/B級玻璃纖維過濾器使用細胞收穫器過濾終止培育。於適宜閱讀器中量測蛋白質結合放射活性。非特異性結合經定義為在培育期期間在存在1 μM生長抑素-14下之放射性結合。濃度結合曲線之分析藉由電腦輔助非線性最小二乘方曲線擬合方法使用一個受體結合位點之模型進行。 表 5.實例1、2及3 (游離鹼)之選擇性
實例 SSTR4 結合 K i(nM) SSTR1 結合 K i(nM) SSTR2 結合 K i(nM) SSTR3 結合 K i(nM) SSTR5 結合 K i(nM)
1、2及3 (游離鹼) 39.9 ＞9148 ＞9603 ＞8618 ＞9863
如表5中所示，實例1、2及3於溶解成其游離鹼形式後選擇性結合至SSTR4超過SSSTR1、SSSTR2、SSSTR3及SSSTR5。
穩定性研究(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(錠劑A)、實例1 (錠劑B)及實例3 (錠劑C)之原型錠劑各自利用表6、7及8中所示之調配物來製備。 表 6.錠劑A之調配物
材料 % w/w
(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺 50.00
微晶纖維素 42.00
交聯羧甲基纖維素鈉 5.00
硬脂醯基富馬酸鈉 3.00
總計 100
表 7.錠劑B之調配物
材料 % w/w
實例1 65.00
微晶纖維素 26.50
交聯羧甲基纖維素鈉 5.00
硬脂醯基富馬酸鈉 3.50
總計 100
表 8.錠劑C之調配物
材料 % w/w
實例3 65.00
微晶纖維素 26.50
交聯羧甲基纖維素鈉 5.00
硬脂醯基富馬酸鈉 3.50
總計 100
使錠劑經受根據ICH指導方針使用加速儲存條件(40℃/ 75% RH)之穩定性測試持續1、2、4、8及12週時間。
針對層析法分析，將一個錠劑溶解於50/50流動相A/流動相B (參見以下HPLC層析法條件)中，以獲得呈(1S,5R)-(1α,5α,6α)-N-[1,1-二甲基-2-[(3-甲基-2-吡啶基)氧基]乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺(游離鹼)之約0.2 mg/mL之樣品濃度。然後將樣品藉由HPLC層析法(XBridge TMBEH C18，2.5 μm，4.6 mm x 75 mm I.D；流動相；A = H 2O 99.9% + 0.1% TFA，B = 99.9% CH 3CN + 0.1% TFA；梯度：0.0 min 5% B → 12.1 min 70% B → 13.0 min 95% B → 16.0 min 95% B → 16.1 min 5% B → 20.0 min 5% B；流率：1.5 mL/min；管柱溫度：30℃；檢測：UV 220 nm；注射體積：10 μL；自動進樣器溫度：環境)分析。針對所測試之各樣品製備個別標準曲線。
表9顯示在穩定性測試期間形成之總相關物質百分比(TRS)。 表 9.錠劑A、B及C之雜質概況(儲存條件：40℃/75% RH)。
時間(週) 錠劑A TRS (%) 錠劑B TRS (%) 錠劑C TRS (%)
1 0.33 0.00 0.00
2 0.55 0.00 0.00
4 1.40 0.18 0.21
8 2.56 0.09 0.30
12 3.08 0.07 0.71
結果顯示L-酒石酸鹽(實例1，錠劑B)及L-蘋果酸鹽(實例3，錠劑C)與其各自游離鹼相比具有在加速儲存條件下提高之於賦形劑中之穩定性。此外，結果顯示L-酒石酸鹽(實例1，錠劑B)與L-蘋果酸鹽(實例3，錠劑C)相比具有提高之於賦形劑中之穩定性。

Claims (19)

  1. 一種下式化合物 ， 或其水合物。
  2. 如請求項1之化合物或其水合物，其為水合物。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物或其水合物，其為水合物，其中在環境溫度下之含水量係於3重量%至9重量%之範圍內。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物或其水合物，其為： 。
  5. 如請求項4之化合物或其水合物，其係結晶。
  6. 如請求項1之化合物或其水合物，其為： 。
  7. 一種下式化合物 。
  8. 如請求項7之化合物，其係結晶。
  9. 一種下式化合物 。
  10. 如請求項9之化合物，其係結晶。
  11. 如請求項4之化合物，其係結晶，且其藉由使用CuKα輻射包含以下峰之X-射線粉末繞射圖表徵：在15.2º之繞射角2-θ處之峰及在10.6º或21.9º (各自±0.2º)處之一或多個峰。
  12. 如請求項7之化合物，其係結晶，且其藉由使用CuKα輻射包含以下峰之X-射線粉末繞射圖表徵：在20.8º之繞射角2-θ處之峰及在10.3º、16.2º或5.4º (各自±0.2º)處選定之一或多個峰。
  13. 如請求項9之化合物，其係結晶，且其藉由使用CuKα輻射包含以下峰之X-射線粉末繞射圖表徵：在18.1º之繞射角2-θ處之峰及在4.9º或17.3º (各自±0.2º)處之一或多個峰。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其水合物或如請求項7至13中任一項之化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其水合物或如請求項7至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物於製造用於治療患者之疼痛之藥物中的用途。
  16. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其水合物或如請求項7至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物於製造用於治療患者之慢性背痛之藥物中的用途。
  17. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其水合物或如請求項7至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物於製造用於治療患者之神經性疼痛之藥物中的用途。
  18. 如請求項17之用途，其中該神經性疼痛為糖尿病性周圍神經性疼痛。
  19. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其水合物或如請求項7至13中任一項之化合物或如請求項14之醫藥組合物於製造用於治療患者之與骨關節炎相關聯之疼痛之藥物中的用途。
TW111134517A 2021-09-14 2022-09-13 Sstr4促效劑鹽 TWI822326B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163243785P 2021-09-14 2021-09-14
US63/243,785 2021-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202330492A true TW202330492A (zh) 2023-08-01
TWI822326B TWI822326B (zh) 2023-11-11

Family

ID=83508479

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111134517A TWI822326B (zh) 2021-09-14 2022-09-13 Sstr4促效劑鹽
TW112136333A TW202400577A (zh) 2021-09-14 2022-09-13 Sstr4促效劑鹽

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112136333A TW202400577A (zh) 2021-09-14 2022-09-13 Sstr4促效劑鹽

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11834435B2 (zh)
KR (1) KR20240056751A (zh)
CN (1) CN117940413A (zh)
AR (1) AR127055A1 (zh)
AU (1) AU2022348561A1 (zh)
CA (1) CA3231451A1 (zh)
CO (1) CO2024003038A2 (zh)
TW (2) TWI822326B (zh)
WO (1) WO2023044326A1 (zh)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159941A (en) 1996-05-14 2000-12-12 Novo Nordisk A/S Use of somatostatin agonists and antagonists for treating diseases related to the eye
US6355613B1 (en) 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6057338A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6063796A (en) 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20100004339A1 (en) 2003-10-06 2010-01-07 Oy Juvantia Pharma Ltd. Somatostatin Receptor 1 and/or 4 Selective Agonists and Antagonists
FI20031454A0 (fi) 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
DK1680124T3 (en) 2003-10-14 2017-08-21 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
EP1931633A2 (en) 2005-09-05 2008-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Derivatives of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0616574D0 (en) * 2006-08-21 2006-09-27 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008075172A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
WO2010005922A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
WO2010059922A1 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
US20140005165A1 (en) 2011-03-17 2014-01-02 Anilkumar G. Nair Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists
CN102675290B (zh) 2011-03-18 2014-11-12 山东亨利医药科技有限责任公司 含有并环的二氢吡唑类化合物
KR101556318B1 (ko) 2013-05-15 2015-10-01 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 6-피라졸일아미도-3-치환된 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 유도체
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
US10183940B2 (en) 2014-11-14 2019-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl and heteroaryl-fused tetrahydro-1,4-oxazepine amides as somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
CA2965566A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Morpholine and 1,4-oxazepane amides as somatostatin receptor subtype 4 (sstr4) agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AR127055A1 (es) 2023-12-13
CA3231451A1 (en) 2023-03-23
TWI822326B (zh) 2023-11-11
KR20240056751A (ko) 2024-04-30
US11834435B2 (en) 2023-12-05
US20230099116A1 (en) 2023-03-30
TW202400577A (zh) 2024-01-01
CN117940413A (zh) 2024-04-26
CO2024003038A2 (es) 2024-04-18
WO2023044326A1 (en) 2023-03-23
AU2022348561A1 (en) 2024-03-14
US20240067628A1 (en) 2024-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3573983B1 (en) N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor
AU2023254980A1 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP4025572A1 (en) Heterocyclic rip1 kinase inhibitors
EP3331879B1 (en) Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
CA3099018A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EP0984779A1 (en) Somatostatin agonists
US11059814B2 (en) Kinase inhibitors and methods for making and using
CN111132984A (zh) 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型
CN113906020B (zh) 环状缓激肽b2受体拮抗剂
CN110603256A (zh) 可用作wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮
US20190194168A1 (en) Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor
CA3178994A1 (en) Ampk activators
JP2021523120A (ja) セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）の固体形態
TWI822326B (zh) Sstr4促效劑鹽
JP2023543080A (ja) ピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法
WO2021100019A1 (en) Prodrugs of abiraterone
JP2020073523A (ja) 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
TWI826013B (zh) 咪唑啉酮衍生物的晶型
WO2023124824A1 (zh) 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
WO2023130878A1 (zh) 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用
WO2023061372A1 (zh) 占诺美林衍生物的苹果酸盐、a晶型及其制备方法和用途
TW202110429A (zh) 環狀緩激肽b2受體拮抗劑
WO2024026262A1 (en) Substituted pyrazolyl-pyridinyl compounds as ligand directed degraders of irak3
TW202408504A (zh) 噻吩[2,3-d]咪唑類化合物的鹽及其晶型和在醫藥上的用途