TW202328664A - 檢測系統與可攜式檢測裝置 - Google Patents

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Abstract

一種檢測系統與可攜式檢測裝置，用於檢測側流式免疫分析試紙中的目標物。報導分子。檢測載體包括對照區及檢測區。檢測系統包括雷射光源、掃描與空間調變模組、訊號蒐集組件及處理裝置。雷射光源提供一雷射光，掃描與空間調變模組接收雷射光並將該雷射光轉為掃描與空間調變雷射光束，以激發對照區及檢測區中的報導分子，而產生檢測訊號。訊號蒐集組件蒐集檢測訊號，處理裝置電性連接訊號蒐集組件以接收訊號蒐集組件蒐集之檢測訊號。

Description

檢測系統與可攜式檢測裝置
本發明關於一種檢測系統與可攜式檢測裝置，特別是關於一種使用掃描與空間調變雷射光檢測側流式免疫分析檢驗試紙之目標物的檢測系統與可攜式檢測裝置。
酵素結合免疫吸附分析法(Enzyme-linked immunosorbent assay，以下稱為ELISA)及側流式免疫分析法(lateral flow immunoassay ，以下稱為LFIA)為目前常用的兩種免疫診斷方式。這兩種方式皆為根據特定抗體抗原反應的免疫診斷方式。與ELISA相比， LFIA具檢測速度快，成本低並具擴展性等優點。LFIA最早商業化的應用為1988年面市的通用驗孕試劑，隨後已成為居家照護檢測(point-of-care testing)最具可信度之檢測方式，而近年來新冠病毒之居家照護檢測亦使用LFIA的檢測試劑。先前的研究已用光子掃描器(photo scanner)以藍光通道的顯色強度量測出LFIA檢測試劑以硝酸纖維素薄膜(nitrocellulose membrane，以下稱為NC膜)為檢測試紙，並以40奈米的金奈米粒子做為檢測試紙上報導分子的檢測極限 (limit of detection)為3.78×10 6(particles/mm 2)。雖然使用側流式免疫分析法的檢測試劑利用顏色辨識具有簡易操作且直觀的優點，但其具有檢測靈敏度低，且動態範圍(dynamic range)小的缺點。與使用肉眼辨識的LFIA檢測試劑相比，免疫吸附分析法的標準檢測極限(limit of detection，以下稱為LOD)為1~10 ng/mL。更重要的是，使用肉眼辨識的LFIA檢測試劑的檢測結果無法提供為居家照護檢測、遠距醫療或相關個人照護醫療提供足以支持相關醫療診斷的量化數據。
目前已發展出多種技術來解決上述LFIA靈敏度低與難以量化的缺點，該些技術如:表面增強型拉曼散射(surface-enhanced Raman scattering，SERS)、光熱檢測技術(photothermal detection，PTD)、及光聲檢測法(photoacoustic (PA) detection)。光熱檢測技術可將LFIA的檢測極限(LOD)提高10倍，為該些技術中最具成效的技術。光熱檢測技術將連續波雷射做為激發光源來加熱試紙上的金奈米粒子(也就是報導分子)，使其於可見光波段產生高強度的吸收並發出紅外線光子。隨後利用紅外線相機測量試紙之檢測線(test line)、對照線(control line) 上報導分子的上升溫度。因熱能增加會增加試紙上的金奈米粒子(報導分子)的捕獲量，故光熱檢測技術為目前LFIA試紙較佳的定量檢測方式。但以光熱檢測技術為居家照護檢測(point-of-care testing)工具，有下列數個缺點:1. LFIA試紙為直接設於聚苯乙烯背板的NC膜，檢測過程中，聚苯乙烯背板與NC膜也暴露於雷射一併被加熱；2.使用光熱檢測技術檢測前，最好先乾燥LFIA試紙，因為若試紙是潮濕的，傳導到雷射激發區的熱會散失的很快；3.固著於試紙的報導分子需加熱一段時間(至多1秒鐘)才能達到穩定狀態，使得檢測速度受限；4.為達到高檢測靈敏度，需使用高能量雷射來克服室溫溫度擾動以提高報導分子的溫度；5.紅外線相機價格高且不便攜帶。因此有必要提供一種可提高LFIA試紙的檢測極限的檢測系統與可攜式檢測裝置，解決現有技術存在的問題。
本發明之主要目的係在提供一種使用掃描與空間調變雷射光檢測側流式免疫分析檢驗試紙上目標物的檢測系統與可攜式檢測裝置，以解決先前技術提及傳統LFIA試紙靈敏度低的缺點。
為達成上述之目的，本發明之檢測系統用於檢測側流式免疫分析檢驗試紙，其中該側流式免疫分析檢驗試紙包括檢測載體及報導分子，檢測載體包括對照區(control zone)及檢測區(test zone)。本發明之檢測系統包括雷射光源、掃描與空間調變模組、訊號蒐集組件及處理裝置。雷射光源提供雷射光，掃描與空間調變模組接收雷射光並將該雷射光轉為掃描與空間調變雷射光束，以激發對照區及檢測區中的報導分子，而產生檢測訊號。訊號蒐集組件蒐集檢測訊號，處理裝置電性連接訊號蒐集組件以接收訊號蒐集組件蒐集之檢測訊號。
根據本發明之一實施例，掃描與空間調變模組為檢流計掃描反射鏡系統(galvo scanning mirror system)以便將雷射光轉為掃描與空間調變雷射光束、或掃描與空間調變模組包括反射鏡與馬達，馬達驅動反射鏡轉動，其中該雷射光被馬達驅動的反射鏡反射產生該掃描與空間調變雷射光束。
根據本發明之一實施例，本發明之檢流計掃描反射鏡系統產生掃描與空間調變雷射光束，且斜坡電壓(ramp voltage)與正弦電壓(sinusoidal voltage)驅動檢流計掃描反射鏡系統的運作頻率介於0Hz至1kHz之間所驅動。檢流計掃描反射鏡系統用於產生掃描與空間調變雷射光束之正弦電壓(sinusoidal voltage)的均方根值(root mean square value)為0.2V。
根據本發明之一實施例，掃描與空間調變雷射光束激發側流式免疫分析檢驗試紙的掃描角度θ的範圍為90 o＞θ＞0 o或45 o＞θ＞0 o。
根據本發明之一實施例，掃描與空間調變雷射光束為連續波綠光雷射或續波紅光雷射。
根據本發明之一實施例，訊號蒐集組件為一光二極體(photodiode)，該光二極體包括一螢光濾波器以選擇性檢測該檢測訊號。
根據本發明之一實施例，螢光濾波器為一綠色濾波器、一橘色濾波器、或一黃色濾波器。
根據本發明之一實施例，檢測訊號包括散射訊號及螢光訊號，當雷射光為連續波綠光雷射時，螢光濾波器為橘色濾波器。
根據本發明之一實施例，處理裝置包括微處理器，微處理器作為移動平均平滑濾波器(moving average smoothing filter)、二階導數(second derivative)或鎖定放大器(lock-in amplifier)使用，以分析檢測訊號。
根據本發明之一實施例，處理裝置分析檢測訊號的方式為分別積分對照區強度面積及檢測區的強度面積(intensity area)，並定義出對照區與檢測區間訊號強度面積的比值來量化目標物的濃度。
根據本發明之一實施例，報導分子是金奈米粒子或著色乳膠粒子，檢測載體是硝酸纖維素薄膜(nitrocellulose membrane)。
本發明另提供一種可攜式檢測裝置，用於檢測側流式免疫分析檢驗試紙上之目標物，其中側流式免疫分析檢驗試紙包括檢測載體及報導分子，檢測載體包括對照區(control zone)及檢測區(test zone)。本發明之可攜式檢測裝置包括雷射光源、掃描與空間調變模組、訊號蒐集組件、處理裝置及容置殼體。雷射光源提供一雷射光至掃描與空間調變模組以激發對照區及檢測區中的報導分子，而產生檢測訊號。訊號蒐集組件蒐集檢測訊號，處理裝置電性連接訊號蒐集組件以接收訊號蒐集組件蒐集之檢測訊號。容置殼體容置雷射光源、掃描與空間調變模組、訊號蒐集組件及處理裝置。
本發明之檢測系統及可攜式檢測裝置，用於檢測側流式免疫分析檢驗試紙上之目標物。本發明之檢測系統及可攜式檢測裝置利用檢測載體上之報導分子(如:金奈米粒子或著色乳膠粒子)超強大的吸收截面、檢測載體(硝酸纖維素薄膜，nitrocellulose membrane)發出高強度的散射訊號及螢光訊號、快速響應的光檢測器、以及側流式免疫分析檢驗試紙上對照區及檢測區為直線的配置等優點。讓本發明之檢測系統及可攜式檢測裝置測得的靈敏度比使用肉眼觀察顏色變化的LFIA試紙的靈敏度高出1個數量級。此外，本發明之檢測系統及可攜式檢測裝置皆可用於乾燥或潮濕的側流式免疫分析檢驗試紙。再者，本發明之可攜式檢測裝置製造成本低且為手持式裝置，易於大量生產製造。本發明之檢測系統及可攜式檢測裝置對於新型冠狀病毒(COVID-19)與其他傳染病和慢性疾病居家照護檢測(point-of-care testing)的即時檢測的高靈敏度方面取得至關重要的進展。
為能更瞭解本發明之技術內容，特舉較佳具體實施例說明如下。
請參考圖1A與圖1B關於本發明之檢測系統之第一實施例、第二實施例之架構示意圖。
本發明之檢測系統1，用以檢測側流式免疫分析檢驗試紙90之目標物。根據本發明之一實施例，檢驗試紙90可以是但不限於排卵試紙、驗孕試紙、或新冠病毒抗原檢驗試紙等側流式免疫分析檢驗試紙。對於排卵試紙，其目標物為促黃體激素(luteinizing hormone，以下稱為LH)；對於驗孕試紙，其目標物為人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin ，以下稱為hCG)；對於新冠病毒抗原檢驗試紙，其目標物為SARS-CoV-2全長的核蛋白(full-length nucleoproteins，核蛋白以下稱為NP)。側流式免疫分析檢驗試紙90包括檢測載體91及報導分子，其中檢測載體91是硝酸纖維素薄膜(nitrocellulose membrane，以下稱為NC膜)，且檢測載體91上有對照區911(control zone)及檢測區912(test zone)。對照區911及檢測區912上的報導分子為金奈米粒子(gold nanoparticles，以下稱為GNPs)或著色乳膠粒子(colored latex beads ，以下稱為CLBs)。
如圖1A所示，在本發明之檢測系統1的第一實施例中，檢測系統1包括雷射光源模組10、掃描與空間調變模組20、訊號收集組件30及處理裝置40，其中雷射光源模組10發出一雷射光11，掃描與空間調變模組20接收並將該雷射光11轉為一掃描與空間調變雷射光束21，掃描與空間調變雷射光束21激發對照區911及檢測區912中之報導分子產生檢測訊號92，訊號收集組件30接收檢測訊號92，處理裝置40電性連接訊號收集組件30，處理裝置40接收檢測訊號92。
在本實施例中，雷射光11可為連續波綠光雷射或該連續波紅光雷射。掃描與空間調變模組20為檢流計掃描反射鏡系統(galvo scanning mirror system)，其運作頻率可介於0Hz至1kHz之間、或介於0Hz至15Hz之間、或介於1Hz至15H之間、或介於10Hz至100Hz之間、或介於15Hz至250Hz之間、或介於200Hz至500Hz之間、或介於300Hz至800Hz之間、或介於350Hz至1kHz之間，且施加於本實施例之檢流計掃描反射鏡系統之斜坡電壓(ramp voltage)與正弦電壓(sinusoidal voltage)的均方根值(root mean square value)為0.2V以產生掃描與空間調變雷射光束21。根據本發明之一具體實施例，掃描與空間調變模組20為檢流計掃描反射鏡系統(galvo scanning mirror system)，且其運作頻率為10Hz，所施加的斜坡電壓(ramp voltage)與正弦電壓(sinusoidal voltage)的均方根值(root mean square value)為0.2V。訊號收集組件30為一光二極體(photodiode)31，該光二極體31包括一螢光濾波器32以選擇性檢測檢測訊號92，其中螢光濾波器32為一綠色濾波器、一橘色濾波器、或一黃色濾波器。根據本發明之一具體實施例，檢測訊號92包括螢光訊號922及散射訊號921，當雷射光11為連續波綠光雷射時，螢光濾波器32為橘色濾波器。在第一實施例中，處理裝置40是一微處理器，微處理器作為移動平均平滑濾波器(moving average smoothing filter)、二階導數(second derivative)或鎖定放大器(lock-in amplifier)使用，以分析檢測訊號92。針對多種側流式免疫分析檢驗試紙90，如:排卵試紙、驗孕試紙或新冠病毒抗原試紙，被分析的檢測訊號92(螢光訊號922及散射訊號921)的分析結果於後詳細說明。
如圖1A與圖1B所示，第一實施例之檢測系統1與第二實施例之檢測系統1a間的差異在於掃描與空間調變模組20a。第二實施例之檢測系統1a的掃描與空間調變模組20a為一反射鏡22及一馬達23，其中反射鏡22設於馬達23，馬達23驅動反射鏡22相對檢驗試片90擺動以產生掃描與空間調變雷射光束21來激發側流式免疫分析檢驗試紙90中對照區911及檢測區912之報導分子產生一檢測訊號92。根據本發明之一實施例，掃描與空間調變雷射光束21的激發側流式免疫分析檢驗試紙90的掃描角度θ，掃描與空間調變雷射光束21的激發側流式免疫分析檢驗試紙90的範圍為120 o＞θ＞0 o或40 o＞θ＞10 o。
在此須注意的是，使用本發明之檢測系統1、1a應用檢測之側流式免疫分析檢驗試紙90為可於藥局購買之檢測試紙。在本實施例中，側流式免疫分析檢驗試紙90先垂直浸入含有目標物抗原的樣本溶液(100 μL/each)15分鐘以完成毛細現象。隨後本發明之檢測系統1檢測側流式免疫分析檢驗試紙90。此外，使用掃描式電子顯微鏡(Phenom ProX，Phenom-World)預先以15kV的加速電壓下研究從MDI Membrane Technologies獲得的檢測載體91(NC膜)的結構。檢測載體91(NC膜)的螢光光譜是用基於感光元件(CCD)的光譜儀獲得，該光譜儀由連續波532nm 雷射(DPGL2100F，Photop Suwtech)，二向分光鏡(Z532RDC，Chroma)，長工作距離顯微鏡物鏡(50×，Mitutoyo)，長通邊緣濾波器(E550LP，Chroma)和多通道分析儀(C7473，Hamamatsu)所組成，如前所述。 檢測載體91(NC膜)是一種無色且高度多孔的材料，並廣泛用於市售檢測試紙中。根據掃描式電子顯微鏡觀察到的NC膜結構，NC膜呈纖維狀結構，並具有隨機排列且孔徑為5-15μm的孔。NC膜的典型尺寸為20mm(長)×4mm(寬)×100μm(厚)，以及厚度為100μm的聚苯乙烯背板。
以下請參考圖2，圖2係檢測載體(硝酸纖維素薄膜)的螢光訊號(螢光發射光譜)與溶液中報導分子為40nm金奈米粒子的吸收光譜的比較圖。
如圖2所示，當檢測載體91(NC膜)暴露於連續波綠光雷射(例如波長為520 nm，功率為10 mW)，檢測載體91(NC膜)產生強烈的散射訊號921及螢光訊號922。圖2星號表示未經過濾的 532 nm 雷射。訊號收集組件30收集散射訊號 921(波長為520 nm 的漫反射光)，訊號收集組件30的有效面積(active area)為10×10mm 2，位於Ø9mm通光孔徑後面，置於距離NC膜上的雷射光激發點約30mm處約為0.1mW，即激發功率的~1%。針對螢光訊號922，取得波長大於570nm之總功率約0.1μW，在檢測時間內超越矽基(Si-based)光二極體雜訊設備功率(NEP=2×10 -13W/Hz -1/2)6個數量級。螢光訊號922的光譜分析顯示寬帶峰值約在600nm處，且寬度超過100nm。這些特徵(吸收強度與光譜寬度)共同讓螢光訊號922適用於測量紅色或紫色的報導分子(包括所有尺寸的著色乳膠粒子或金奈米粒子)的吸收量。
請參考圖3，圖3係於驗孕試紙對照區(control zone)捕獲之以金奈米粒子為報導分子之一次諧振波與二次諧振波之空間調變訊號強度分布圖。
如圖3所示，本發明之檢測系統取得驗孕試紙對照區(control zone)捕獲金奈米粒子之一次諧振波區域與二次諧振波區域之訊號強度分布圖，在第一(1f)和第二(2f)諧波區域檢測到x方向和y方向的空間調變訊號的幅度。在此實施例中，掃描和空間調變模組20運作頻率為10Hz且施加到Galvo掃描儀的正弦電壓的幅度為0.2V(均方根值)；然而，本發明不以此實施例為限，掃描和空間調變模組20運作頻率可介於0Hz至1kHz之間、或介於0Hz至15Hz之間、或介於1Hz至15H之間、或介於10Hz至100Hz之間、或介於15Hz至250Hz之間、或介於 200Hz至500Hz之間、或介於300Hz至800Hz之間、或介於350Hz至1kHz之間。圖3只顯示了，側流式免疫分析檢驗試紙90之對照區91的檢測訊號92，其中側流式免疫分析檢驗試紙90完成以含有3%牛血清白蛋白(bovine serum albumin，以下稱為BSA)未含hCG抗原的磷酸鹽緩衝液(phosphate-buffered saline，以下稱為PBS)做為樣本溶液之側流式免疫分析。圖3顯示了使用本發明之檢測統1之掃描與空間調變雷射光束21掃描驗孕試紙之側流式免疫分析檢驗試紙90之對照區91取得之兩訊號強度分布圖。
處理裝置40是微處理器(microprocessor)，用於作為移動平均平滑濾波器(moving average smoothing filter)、二階導數(second derivative)或鎖定放大器(lock-in amplifier)使用，以分析檢測訊號92。如圖3所示，兩訊號強度分布皆由鎖相放大器處理根據在不知檢測訊號92向量各自相對於側流式免疫分析報導分子位置的檢測訊號92向量的幅度 (R 繪製而成。如圖所示，強度的形狀不同，其係取決於如何於一次(1f)諧振波頻率通道或二次(2f)諧振波頻率通道中檢測該檢測訊號92。不論是兩個峰值或三個峰值的一次(1f)諧振波訊號或二次(2f)諧振波訊號，都分別呈現類高斯函數的型態。排除偵測頻率不論，掃描與空間調變雷射光束21的振幅大小主宰了實驗結果。以目前市售側流式免疫分析檢驗試紙90之對照區和檢測區最常見的寬度約1mm為例，若掃描與空間調變雷射光束21的振幅小於1mm，二次(2f)諧振波的強度會很微弱。為改善此狀況，經實驗得出，本發明最佳化的實驗參數為:最高的訊噪比(signal-to-noise ratios)為f=10Hz、施加於掃描與空間調變模組20的正弦電壓(sinusoidal voltage)的均方根值(root mean square value)為(A)=0.2V，再搭配二次(2f)諧振波區域的鎖定時間常數(a lock-in time constant)為100ms。
如圖2與圖3所示優化實驗條件後，本發明之檢測系統1可測得以金奈米粒子做為報導分子的最終檢測極限(detection limit，或稱LOD)。本發明之檢測系統1以乾燥且空白的檢測載體91(NC膜)測出二次(2f)諧振波頻率通道的雜訊度為 。40nm的金奈米粒子在光波長為530nm的接收截面為 cm 2/particle，此雜訊程度讓本發明之檢測系統1的檢測極限(LOD)達 particle/cm 2(或 particle/mm 2)。若用直徑為40nm的金奈米粒子做為側流式免疫分析的報導分子，其接收截面與在溶液中的數據相同。若使用尺寸更大的金奈米粒子(如:100nm)，檢測極限(LOD)可進一步降低一個數量級。因該些粒子的峰值吸收截面是直徑40nm金奈米粒子的20倍。使用著色膠體粒子做為報導分子的靈敏度也可達到相同程度的提升，因於聚苯乙烯顆粒中摻雜的染料分子數量與其體積成比例，而報導分子的尺寸是染料分子尺寸的3倍。
請參考圖4(a)與圖4(b)，圖4(a)係於驗孕試紙對照區(control zone)捕獲之以金奈米粒子為報導分子之未經空間調變之吸收訊號之訊號圖；圖4(b)係於驗孕試紙對照區(control zone)捕獲之金奈米粒子之空間調變訊號圖。在本實施例中，掃描與空間調變模組20的頻率為f=10Hz、施加於其上的正弦電壓(sinusoidal voltage)的均方根值(root mean square value)為0.2V，且使用鎖相放大器取得二次(2f)諧振波頻率訊號。本發明之檢測系統1的飽和訊號發生在10.5V。
圖4(a)與圖4(b)分別顯示，使用與未使用本發明之掃描與空間調變雷射光束21檢測含有3%BSA(沒有 hCG)的PBS做為樣本溶液的驗孕試紙的實驗結果。直接吸收的輪廓以擴散反射率繪製，假設常數的參考基準以獲得百分比。如圖4(a)與圖4(b)可知，使用本發明之檢測系統之掃描與空間調變雷射光束21的檢測結果呈現訊噪比(S/N level)超過一個數量級之顯著進步。雖然檢測訊號92觀察到的吸收分布圖因二次微分出現三個峰值而變得複雜，但檢測訊號92的基準線非常平坦且幾乎沒有背景值。藉由鎖定直接吸收分布(圖4(a))讓本發明之檢測統1量化檢驗試紙90上之報導分子及檢測抗原變得容易與簡單。
請參考圖5，圖5係使用本發明之檢測系統取得空白排卵試紙之散射訊號與螢光訊號之比較圖。
空間調變光譜在均質介質中具高檢測靈敏度。介質(如NC膜)中的任何的不均勻(如結構不均勻性和表面粗糙度)都會在散射雷測光束的空間調變測量中產生如圖5所示之非預期的背景訊號，從而限制其檢測能力。本發明之檢測統1檢測各種來源的空白側流式免疫分析檢驗試紙90的實驗發現，其中某些背景散射光訊號可於圖5的強度分布圖重現。儘管這些訊號只是稀疏分佈，但它們實際上將檢測靈敏度降低了大約一個數量級。在這種情況下可達到的最高訊噪比(S/N)約為500。
請參考圖6，圖6係使用本發明之檢測系統取得與圖5之空白排卵試紙相同之排卵試紙的對照區(control zone)及檢測區(test zone)的散射訊號與螢光訊號之線輪廓比較圖。
為避免前述圖5的問題，本發明之檢測統1之雷射光11為連續波綠光雷射時，選擇橙色濾光片來檢測螢光訊號922，因為檢測載體91(NC膜)在暴露於綠光雷射時會發出強烈的紅色螢光訊號。此些訊號會與金奈米粒子的吸收峰值訊號重疊(如圖2所示)，故偵測金奈米粒子的螢光訊號的波長需大於550nm-600nm。如圖6所示，與散射訊號921相比，螢光訊號922受檢測載體91(NC膜)不均勻結構的影響較小，只要檢測載體91(NC膜)的厚度一致即可。在此實施例中，以橙色濾光片取代綠色濾光片，雜訊可降低2倍(圖6)。此雜訊的降低允許本發明之檢測系統1即使在基於螢光方法直接吸收模式下，仍可觀察到非常微弱的螢光信號922，其散射信號921基本上無法被偵測。
請參考圖7，圖7係以金奈米粒子為報導分子之人類促黃體激素(LH)之散射訊號圖。
圖7顯示了本發明之檢測系統1典型的檢測結果，其中本發明之檢測系統1檢測的側流式免疫分析檢驗試紙90是以健康成年男性的尿液做為樣本溶液進行側流式免疫分析之排卵試紙。如有更均勻的螢光條，預計背景雜訊將進一步降低10倍，這會讓檢測結果接近如前所述之最終檢測極限。檢測系統1的第一應用為檢測以肉眼觀察顏色變化之市售使用金奈米為報導分子的側流式免疫分析之排卵試紙。具體來說，使用人類促黃體激素(LH)作為抗原，檢測系統1藉由取得散射訊號921來檢測側流式免疫分析檢驗試紙90的檢測極限(LOD)。人類促黃體激素(LH)是一種賀爾蒙，稱為促性腺激素，從男性和女性的腺體中產生。該賀爾蒙是一種分子量約為30kDa的異二聚體醣蛋白。在性發育和功能中起著重要作用。成年男性血液中人類促黃體激素(LH)的正常範圍為1.24至7.8 IU/L。
對於成年女性，人類促黃體激素(LH)的正常範圍取決於她們的月經週期，對於停經女性，人類促黃體激素(LH)的正常範圍為14.2-52.3IU/L。兒童(1-10歲)人類促黃體激素(LH)的正常範圍較低，女孩青春期開始前的正常範圍為0.03-3.9IU/L。為進行此排卵試紙的檢測，準備了含有LH(活性≥8,500 IU/mg)的3%BSA/PBS的樣品溶液，並進行了2倍連續稀釋。隨後使用本發明之檢測系統1取得試紙各對照區與檢測區的線條輪廓。為了減少試紙之間的差異，將每一試紙的測試區積分後的訊號強度(T)比控制區積分後的訊號強度(C)歸一化(即T/C)。藉此，如圖7所示，讓LH 濃度範圍在0-1ng/mL可進行線性量測。本發明之檢測系統1取得之LOD為~0.02 ng/mL或~0.17 IU/L，比市售肉眼顯色的排卵試紙低了約10倍。在此須注意的是，本發明之檢測系統1的測量能力與用於測量LH量以確認腺體是否存在問題的臨床測量結果十分匹配。 此外，更重要的是，本發明之檢測系統1可用於家中，讓人們能夠在家中使用基於尿液的排卵試紙來量化自己的LH量，而無需抽血進行酵素結合免疫吸附分析法的實驗室檢測。
請參考圖8，圖8係本發明之檢測系統取得以著色乳膠粒子為報導分子新冠病毒抗原檢測試紙之螢光訊號(圖左方)與新冠病毒抗原檢測試紙視覺顯色(圖右方)的比較圖。
檢測系統1的第二應用為檢測新冠病毒抗原(COVID19 antigens)。專注於SARS-CoV-2病毒的核蛋白 (nucleoproteins，NPs)，並採用重組全長NPs作為檢測樣本。使用以著色乳膠粒子做為報導分子之市售新冠病毒抗原檢測試紙，發現檢測系統1使用波長為600nm至660nm的帶通濾光片，取得之螢光信號效果良好。在此實驗中，新冠病毒抗原試紙連續稀釋(100µl/each)後浸入核蛋白溶液，隨後檢測系統1根據前述檢測LH的方式進行檢測新冠病毒抗原檢測試紙。圖8的右方的插圖顯示的是本發明之檢測系統1所檢測新冠病毒抗原檢測試紙的照片，當中對照區顯示為深黑色，測試區顯示為淡灰色。由圖8的對照可知，使用檢測系統1獲得的檢測極限(LOD)約為0.02 ng/mL，比肉眼檢測極限低將近10倍。文獻記載中已經充分證明，每個 SARS-CoV-2病毒粒子可以包含35至40個病毒RNA-蛋白(vRNP)複合物，並且在每個vRNP中，約800nt的基因組RNA被12個核蛋白複製片段包裹。核蛋白二聚體的分子量約為100kDa且每個ARS-CoV-2含有約500個核蛋白複製片段，此結果表示檢測極限約為~6×10 5virions/mL。這裡應該注意的是，本發明之檢測系統1對於冠狀病毒的檢測極限(LOD)主要受到捕獲抗體、BSA和檢測抗體之間的非特異性結合所限制，而不是檢測系統1的靈敏度。若有更好的抗體對(antibody pairs)，檢測極限(LOD)可以降低10倍。 本發明之檢測系統1測量快速且靈敏，適用於量化診所和醫院患者和醫務人員的SARS-CoV-2感染程度。
請參考圖9A與圖9B，圖9A係本發明之可攜式檢測裝置之一實施例之外觀示意圖；圖9B係本發明之可攜式檢測裝置之一實施例除去頂蓋之示意圖。
如圖9A與圖9B所示，本發明之可攜式檢測裝置100，用於檢測側流式免疫分析檢驗試紙90之一目標物，其中檢驗試紙90包括檢測載體91及報導分子，檢測載體91包括對照區911(control zone)及檢測區912(test zone)。攜帶式檢測裝置100包括雷射光源10、掃描與空間調變模組20、訊號收集組件30、處理裝置40及容置殼體110，其中容置殼體110容置雷射光源10、掃描與空間調變模組20、訊號蒐集組件30及處理裝置40。雷射光源10提供一雷射光11，掃描與空間調變模組20接收並將雷射光11轉為一掃描與空間調變雷射光束21，掃描與空間調變雷射光束21激發對照區911及檢測區912中之報導分子產生一檢測訊號92。訊號收集組件30接收檢測訊號92。處理裝置40電性連接訊號收集組件30，處理裝置40接收來自訊號收集組件30之檢測訊號92。本實施例之容置殼體110包括一觸控螢幕111，其係電性連接訊號收集組件30以顯示檢測訊號92。
如圖9A與圖9B所示，雷射光11為連續波綠光雷射或續波紅光雷射，檢測訊號92包括螢光訊號922及散射訊號921。本實施例之掃描與空間調變模組20為一反射鏡22及一馬達23，其中反射鏡22設於馬達23上，馬達23驅動反射鏡22相對檢驗試片90擺動以產生掃描與空間調變雷射光束21來激發側流式免疫分析檢驗試紙90中對照區911及檢測區912之報導分子產生一檢測訊號92。掃描與空間調變雷射光束21的激發側流式免疫分析檢驗試紙90的掃描角度θ，θ的範圍為120 o＞θ＞0 o或40 o＞θ＞10 o。訊號收集組件30為一光二極體(photodiode)，光二極體包括一螢光濾波器以選擇性檢測螢光訊號922。螢光濾波器可為一綠色濾波器、一橘色濾波器、或一黃色濾波器。當雷射光11為連續波綠光雷射時，螢光濾波器為橘色濾波器。
將本發明之檢測系統1設計成可攜式檢測裝置100，實現了本發明之檢測系統1在居家照護檢測(point-of-care testing)中的實際應用。本發明之可攜式檢測裝置100重量輕且配備有觸摸屏111，並且使用電池便於操作。與標準之檢測系統1相比，如先前所討論，可攜式檢測裝置100是實現居家照護檢測概念的更合適的方法。
圖9A與圖9B所示為本發明之可攜式檢測裝置100的實驗設置，藉由設於馬達23(28BYJ-48, MikroElektronika)上的反射鏡22，掃描與空間調變雷射光束21能掃描對照區911及檢測區912。掃描與空間調變雷射光束21的光束直徑約為1mm，雷射光源10(532nm, Edmund Optics)輸出功率10Mw，不須聚焦即可使用。檢測載體91(NC膜)發射的螢光由630/60帶通濾波器(630/30，Chroma)通過有效面積為1cm 2的訊號收集組件30(光二極體，PIN-10D, OSI Optoelectronics)接收。
圖9A顯示本發明之可攜式檢測裝置100的原型機，也可稱為定量移動式免疫分析儀(quantitative mobile immune analyzer；QMIA)，其尺寸為190mm(長)×100mm(寬)×60mm(高)，總重量小於600公克，成人可輕鬆地攜帶此裝置。
請參考圖10(a)與圖10(b)，圖10(a)係本發明之可攜式檢測裝置取得以著色乳膠粒子為報導分子之新冠病毒抗原檢測試紙之原始檢測訊號分布圖。其核蛋白濃度為7.8ng/mL；圖10(b)係本發明之可攜式檢測裝置取得以著色乳膠粒子為報導分子之新冠病毒抗原檢測試紙之檢測訊號經二次微分後之結果圖。其核蛋白濃度為7.8ng/mL。
使用藉由著色乳膠粒子做為報導分子的新冠病毒抗原試紙來驗證本發明之可攜式檢測裝置100。如圖10(a)所示，可攜式檢測裝置100取得的原始信號的基線不平坦，這抑制了側流式免疫分析檢驗試紙90上對照區和測試區在吸收帶區域(absorption band areas)的精確測量。用Savitzky-Golay平滑濾波器處理數據後，然後取二階微分並取該些數字的絕對值，其顯示的線輪廓與檢測系統1的線輪廓非常相似，如圖10(b)所示。由於顯著的基線平坦效應，可以高精度測量吸收帶(absorption band)的積分面積。對於濃度為7.8 ng/mL 的SARS-CoV-2 NP樣品，其測試區獲得訊噪比S/N＞300。該值表明其檢測極限(LOD)為~0.03ng/mL，此結果與圖8中檢測系統1的檢測結果相當。
本發明之檢測系統1、1a將側流式免疫分析檢驗試紙90之檢測靈敏度提高了10至100倍，此成果超過光熱法。除了提高檢測靈敏度，本發明之檢測系統1、1a發展為可攜式檢測裝置100後，具有低維護成本、高安全性、低製造成本、高攜帶性等優點。本發明之檢測系統1、1a可將肉眼辨識之側流式免疫分析檢驗試紙90的辨識靈敏度提高了1個數量級。此外，本發明之檢測系統1、1a可用於乾燥或濕潤的側流式免疫分析檢驗試紙。本發明之檢測系統1、1a與可攜式檢測裝置100，對於新型冠狀病毒(COVID-19)與其他傳染病和慢性疾病居家照護檢測(point-of-care testing)的即時檢測的高靈敏度方面取得至關重要的進展。
應注意的是，上述諸多實施例僅係為了便於說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
檢測系統1、1a                             雷射光源模組10 雷射光11                                     掃描與空間調變模組20、20a 檢測訊號92                                 反射鏡22 馬達23                                        訊號收集組件30 處理裝置40                                 調變雷射光22 檢驗試紙90                                 可攜式檢測裝置100 容置殼體110                                觸控螢幕111 檢測載體91                                 掃描與空間調變雷射光束21 對照區911                                   檢測區912 螢光濾波器32                              散射訊號921 螢光訊號922                                光二極體31
圖1A係本發明之檢測系統之第一實施例之架構示意圖。 圖1B係本發明之檢測系統之第二實施例之架構示意圖。 圖2係檢測載體(硝酸纖維素薄膜)的螢光訊號(螢光發射光譜)與溶液中報導分子為40nm金奈米粒子的吸收光譜的比較圖。 圖3係於驗孕試紙對照區(control zone)捕獲之以金奈米粒子為報導分子之一次諧振波與二次諧振波之空間調變訊號強度分布圖。 圖4(a)係於驗孕試紙對照區(control zone)捕獲之金奈米粒子之未經空間調變之典型吸收訊號之訊號圖。 圖4(b)係於驗孕試紙對照區(control zone)捕獲之金奈米粒子之空間調變訊號圖。 圖5係使用本發明之檢測系統取得空白排卵試紙之散射訊號與螢光訊號之比較圖。 圖6係使用本發明之檢測系統取得與圖5之空白排卵試紙相同之排卵試紙的對照區(control zone)及檢測區(test zone)的散射訊號與螢光訊號之線輪廓比較圖。 圖7係以金奈米粒子為報導分子之人類促黃體激素(LH)之散射訊號圖。 圖8係本發明之檢測系統取得以著色乳膠粒子為報導分子之新冠病毒抗原檢測試紙之螢光訊號(圖左方)與新冠病毒抗原檢測試紙視覺顯色(圖右方)的比較圖。 圖9A係本發明之可攜式檢測裝置之一實施例之外觀示意圖。 圖9B係本發明之可攜式檢測裝置之一實施例除去頂蓋之示意圖。 圖10(a)係本發明之可攜式檢測裝置取得以著色乳膠粒子為報導分子之新冠病毒抗原檢測試紙之原始檢測訊號圖。其核蛋白濃度為7.8 ng/mL；以及 圖10(b)係本發明之可攜式檢測裝置取得以著色乳膠粒子為報導分子之新冠病毒抗原檢測試紙之檢測訊號經二次微分後之結果圖。其核蛋白濃度為7.8 ng/mL。
1:檢測系統
10:雷射光源模組
11:雷射光
20:掃描與空間調變模組
21:掃描與空間調變雷射光束
30:訊號收集組件
90:檢驗試紙
921:散射訊號
91:檢測線
92:對照線
θ:角度
31:光二極體
911:對照區
912:檢測區
922:螢光訊號
32:螢光濾波器

Claims (19)

  1. 一種檢測系統，用以檢測一側流式免疫分析檢驗試紙，其中該側流式免疫分析檢驗試紙包括一檢測載體及一報導分子，該檢測載體包括一對照區(control zone)及一檢測區(test zone)，該檢測系統包括： 一雷射光源模組，發出一雷射光； 一掃描與空間調變模組，接收並將該雷射光轉為一掃描與空間調變雷射光束，以激發該對照區及該檢測區中之該報導分子產生一檢測訊號； 一訊號收集組件，接收該檢測訊號；以及 一處理裝置，電性連接該訊號收集組件，該處理裝置接收該檢測訊號。
  2. 如請求項1所述之檢測系統，該掃描與空間調變模組為一檢流計掃描反射鏡系統(galvo scanning mirror system)以便將該雷射光轉為一掃描與空間調變雷射光束、或該掃描與空間調變模組包括一反射鏡與一馬達，該馬達驅動該反射鏡轉動，其中該馬達驅動該反射鏡轉動以反射該雷射光以產生該掃描與空間調變雷射光束。
  3. 如請求項2所述之檢測系統，該檢流計掃描反射鏡系統產生該掃描與空間調變雷射光束的運作頻率介於0Hz至1kHz之間，且施加於該檢流計掃描反射鏡系統的斜坡電壓(ramp voltage)與正弦電壓(sinusoidal voltage)的均方根值(root mean square value)為0.2V。
  4. 如請求項2所述之檢測系統，該掃描與空間調變雷射光束激發該檢驗試紙的掃描角度θ的範圍為90 o＞θ＞0 o或45 o＞θ＞0 o。
  5. 如請求項1所述之檢測系統，該雷射光為連續波綠光雷射或續波紅光雷射。
  6. 如請求項5所述之檢測系統，其中該訊號蒐集組件為一光二極體(photodiode)，該光二極體包括一螢光濾波器以選擇性檢測該檢測訊號。
  7. 如請求項6所述之檢測系統，該螢光濾波器為一綠色濾波器、一橘色濾波器、或一黃色濾波器。
  8. 如請求項7所述之檢測系統，其中該檢測訊號包括一散射訊號及一螢光訊號，當該雷射光為該連續波綠光雷射時，該螢光濾波器為該橘色濾波器。
  9. 如請求項1所述之檢測系統，該處理裝置包括一微處理器，該微處理器作為移動平均平滑濾波器(moving average smoothing filter)、二階導數(second derivative)或鎖定放大器(lock-in amplifier)使用，以分析該檢測訊號。
  10. 如請求項1所述之檢測系統，其中該處理裝置藉由分別積分該對照區的訊號強度面積及該檢測區的訊號強度面積(intensity area)來分析該檢測訊號，並定義出該對照區與該檢測區兩者之間訊號強度面積的比值來量化該目標物的濃度。
  11. 如請求項1所述之檢測系統，其中該報導分子是金奈米粒子或著色乳膠粒子，該檢測載體是硝酸纖維素薄膜(nitrocellulose membrane)。
  12. 一種可攜式檢測裝置，用於檢測一側流式免疫分析檢驗試紙之一目標物，其中該檢驗試紙包括檢測載體及報導分子，該檢測載體包括對照區及檢測區，該攜帶式檢測裝置包括： 一雷射光源，提供一雷射光； 一掃描與空間調變模組，接收並將該雷射光轉為一掃描與空間調變雷射光束，以激發該對照區及該檢測區中之該報導分子產生一檢測訊號； 一訊號收集組件，接收該檢測訊號； 一處理裝置，電性連接該訊號收集組件，該處理裝置接收來自該訊號收集組件之該檢測訊號；以及 一容置殼體，用於容置該雷射光源、該掃描與空間調變模組、該訊號蒐集組件及該處理裝置。
  13. 如請求項12所述之可攜式檢測裝置，該掃描與空間調變模組包括一反射鏡與一馬達，該馬達驅動該反射鏡轉動，其中該馬達驅動該反射鏡轉動以反射該雷射光以產生該掃描與空間調變雷射光束。
  14. 如請求項13所述之可攜式檢測裝置，其中該掃描與空間調變雷射光束激發該檢驗試紙的掃描角度θ的範圍為90 o＞θ＞0 o或45 o＞θ＞0 o。
  15. 如請求項12所述之可攜式檢測裝置，其中該雷射光為連續波綠光雷射或連續波紅光雷射。
  16. 如請求項15所述之可攜式檢測裝置，其中該訊號蒐集組件為一光二極體，該光二極體包括一螢光濾波器以選擇性檢測該檢測訊號。
  17. 如請求項16所述之可攜式檢測裝置，其中該螢光濾波器為一綠色濾波器、一橘色濾波器、或一黃色濾波器。
  18. 如請求項16所述之可攜式檢測裝置，其中該檢測訊號包括一散射訊號及一螢光訊號，當該雷射光為該連續波綠光雷射時，該螢光濾波器為一橘色濾波器。
  19. 如請求項12所述之可攜式檢測裝置，其中該容置殼體包括一觸控螢幕，其係電性連接該訊號收集組件以顯示該檢測訊號。
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