TW202328457A - 無細胞ｄｎａ後生的胃腸道癌偵測及治療用的組成物及方法 - Google Patents

無細胞ｄｎａ後生的胃腸道癌偵測及治療用的組成物及方法 Download PDF

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Abstract

本揭露特別提供在具有發生胃腸道癌風險之病患中偵測DNA甲基化水平的方法、根據DNA甲基化水平診斷罹患胃腸道癌之病患的方法、在具有發生胃腸道癌風險之病患中監測DNA甲基化水平的方法，及治療罹患胃腸道癌之病患的方法。

Description

無細胞DNA後生的胃腸道癌偵測及治療用的組成物及方法
本發明係關於胃腸道癌之診斷及治療，具體係關於根據DNA甲基化水平偵測胃腸道癌及監測胃腸道癌治療的方法。
儘管近年來癌症治療的進步提高了整體癌症的存活率，癌症仍然是排名全球死因第二名(1)。在美國，迄今只有直腸癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌與前列腺癌建議於一般風險或無症狀人群中進行篩檢(2)。由於缺乏符合成本效益的診斷工具，對盛行率較低之癌症進行普篩仍具有挑戰性(3)。
循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)藉由腫瘤細胞釋放至血管內，並攜帶著起源細胞的基因和表觀遺傳印記(4)。然而，癌症突變的多樣性及這些突變在廣大的基因組區域的盛行，使得開發以突變為基礎的泛癌症診斷檢測具有挑戰性(5)。DNA甲基化變化出現在癌症發生的早期(6和7)。然而，為開發生物標誌物，迄今的大部分研究皆調查個別癌症中血漿無細胞DNA(cfDNA)的甲基化模式，然而近期的研究卻很少調查複數種癌症。胃腸道 (GI)癌，包含結直腸癌(CRC)、食道鱗狀上皮細胞癌(ESCC)、食道腺癌(EAC)、胃癌(GC)、肝癌(HCC)及胰管腺癌(PDAC)是導致全球癌症相關死亡的原因的第二名；然而，目前尚未有基於血液的針對胃腸道癌症之早期檢測和族群篩檢的方法。由於除結直腸癌以外，其他胃腸道癌症的盛行率低，及缺少具成本效益的篩檢工具(13)，導致大部分胃腸道癌在晚期才被發現，造成其高死亡率。
本文提供診斷病人的癌症之方法，包括偵測來自病人DNA樣本中複數個基因區域內的甲基化CpG位點水平，及相較標準對照組，DNA樣本中複數個基因區域之甲基化CpG位點增加時，診斷病人罹患癌症。
本文提供治療病人的癌症之方法，尤其是在有其需要的病人中，包括相較標準對照組，偵測取自病人DNA樣本中複數個基因區域之甲基化CpG位點增加；以及治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括給予病人有效量的抗癌劑。在具體態樣中，治療病人的癌症包括手術切除病人的腫瘤、給予病人有效量的放射線療法、給予病人有效量的化學療法、給予病人有效量的標靶治療、給予病人有效量的免疫療法，或其兩者或多者之組合。
本文提供監測癌症病人的治療或偵測病人罹癌風險的方法，包括在第一時間點檢測來自病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點的水平；在第二時間點檢測來自病人DNA樣本複數個基因區域甲基化的CpG位點的水平，其中，第二時間點晚於第一時間點；比較第二時間點的甲基化CpG位點水平與第一時間點的甲基化CpG位點水平，從而監測治療和偵測風險。
本文提供檢測具罹癌風險的個體之DNA甲基化水平的方法，包括判定個體DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點的水平。
本文所述方法之具體態樣中：(i)癌症是胃腸道癌且複數個基因區域包括表PGI中至少50個不同的基因區域；(ii)癌症是結直腸癌且複數個基因區域包括表CRC中至少5個不同的基因區域；(iii)癌症是肝細胞癌且複數個基因區域包括表HCC中至少5個不同的基因區域；(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌且複數個基因區域包括表ESCC中至少5個不同的基因區域；(v)癌症是胃癌且複數個基因區域包括表GC中至少5個不同的基因區域；(vi)癌症是食道腺癌且複數個基因區域包括表EAC中至少5個不同的基因區域；(vii)癌症是胰管腺癌且複數個基因區域包括表PDAC中至少5個不同的基因區域；(viii)癌症是胃腸道癌選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成的群組，且複數個基因區域包括表MCC中至少50個不同的基因區域。
本文提供自有罹患胃腸道癌風險的個體製備DNA級分(fraction)之方法，所述方法包含自個體的生物體液中實質上無細胞的樣本萃取出DNA以獲取細胞外DNA；根據包括本文揭示的任何一種方法及具體態樣來判定有罹癌風險個體的DNA甲基化水平。
本文詳細描述了此等及其他具體態樣。
圖1為描述EpiPanGI Dx的組織發現及血漿驗證研究設計。所有胃腸道(GI)癌症的全基因組450k組織DNA甲基化分析促進了GI靶向亞硫酸氫鹽定序(gitBS)的開發，其描述於circos圖中。隨後，在GI癌症的無細胞DNA 中評估gitBS以開發差異甲基化區域(differentially methylated regions，DMR)面板，該等面板可使用機器學習模型可靠地檢測個別GI癌症、泛胃腸道(panGI)與來源組織。
圖2A至2E顯示了個體GI癌症檢測準確性的示例性數據，該檢測使用由gitBS面板識別出的資訊性血漿DMRs。圖2A是顯示針對各GI癌症訓練的機器學習模型的預測準確率的盒線圖。樣本隨機分為訓練組(70%)和測試組(30%)，共分十次。在訓練組中進行DMR調用、特徵選擇及模型訓練。盒線圖顯示各胃腸道癌在測試組中預測模型的曲線下面積(Area Under Curve，AUC)值。圖2B圖為顯示使用來自圖2A的資訊性血漿DMR來預測癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)。盒線圖顯示十次獨立操作的AUC值。圖2C顯示胰管腺癌的獨立驗證組之代表性接受者操作特徵曲線(Receiver operation characteristic，ROC)和AUC值(10次運行)。圖2D是顯示早期(第I至III期)血漿樣本之預測模型的AUC的盒線圖。晚期(第IV期)血漿樣本(CRC：結直腸癌；HCC：肝細胞癌；GC：胃癌；PDAC：胰管腺癌)用於DMR調用、特徵選擇及模型訓練。將正常的血漿樣本隨機分為訓練組(70%)和測試組(30%)，一共十次。圖2E為顯示來自圖2D之資訊性血漿DMRs來預測TCGA早期GI癌組織的盒線圖。
圖3A和3B呈現了利用gitBS識別出的資訊性血漿DMRs之泛GI癌檢測準確性的示例性數據。在圖3A中，將各胃腸道癌的血漿樣本隨機二次取樣到訓練組(70%)和測試組(30%)中十次。匯集所有GI癌症的訓練組以訓練泛GI癌症預測模型。已顯示合併測試組的代表性的ROC曲線和AUC值。圖3B顯示使用來自圖3A的資訊性血漿DMRs以預測TCGA泛GI癌組織。
圖4A至4D呈現示例性數據，顯示使用由gitBS識別出的資訊性血漿DMRs之多GI癌來源組織的分類。圖4A為顯示來自GI癌病人血漿樣本的分類準確度的條狀圖。y軸的數量是指被正確預測的樣本比例。下方長條：樣本標籤與最佳預測相同。上方長條：樣本標籤在最佳2個預測之中。圖4B顯示使用來自圖4A的資訊性血漿DMRs來分類TCGA GI癌組織。圖4C至4D顯示血漿樣本(n=300)的t-分布隨機鄰域嵌入(t-distributed stochastic neighbor embedding，t-SNE)圖及利用資訊性血漿DMR產生的TCGA GI癌組織樣本(1774)。
圖5A至5C呈現示例性的AUC值及特徵數量圖之對比，其中具有跨GI癌症的可變數量的資訊性DMRs。圖5A呈現AUC值對比特徵數量圖，其顯示結直腸癌(CRC)、肝細胞癌(HCC)、食道鱗狀上皮細胞癌(ESCC)、胃癌(GC)、食道腺癌(EAC)及胰管腺癌(PDAC)的預測模型。圖5B呈現AUC值對比特徵數量圖，其顯示泛胃腸道癌預測模型。圖5C呈現AUC值對比特徵數量圖，其顯示多GI癌組織來源分類模型(結直腸癌、肝細胞癌、食道鱗狀上皮細胞癌、胃癌、食道腺癌與胰管腺癌)。
圖6A和6B顯示基於對胃腸道(GI)癌症的全基因組組織甲基化數據的分析，訓練用於癌症預測的機器學習模型的工作流程。圖6A顯示描述組織發現的研究設計的流程圖，隨後是血漿無細胞DNA的驗證流程。圖6B顯示在染色體中涵蓋的區域之circos圖。
圖7呈現結直腸癌(CRD)和健康血漿樣本的層次聚類的熱圖。
圖8呈現肝細胞癌(HCC)和健康血漿樣本的層次聚類的熱圖。
圖9呈現食道鱗狀上皮細胞癌(ESCC)和健康血漿樣本的層次聚類的熱圖。
圖10呈現胃癌(GC)和健康血漿樣本的層次聚類的熱圖。
圖11呈現食道腺癌(EAC)和健康血漿樣本的層次聚類的熱圖。
圖12呈現胰管腺癌(PDAC)和健康血漿樣本的層次聚類的熱圖。
圖13顯示數個機器學習分類器之比較的盒線圖。
圖14呈現利用來自直腸癌與健康血漿樣本中辨識出的不同數量DMRs之結直腸癌(CRC)預測正確率。
圖15呈現利用來自肝細胞癌與健康血漿樣本中辨識出的不同數量DMRs之肝癌(HCC)預測準確率。
圖16呈現利用來自食道鱗狀上皮細胞癌(ESCC)與健康血漿樣本比較中辨識出的不同數量DMRs之食道鱗狀上皮癌預測準確率。
圖17呈現利用來自胃癌(GC)與健康血漿樣本中辨識出的不同數量DMRs之胃癌預測準確率。
圖18呈現利用來自食道腺癌與健康血漿樣本中辨識出的不同數量DMRs之食道腺癌預測準確率。
圖19呈現利用來自胰管腺癌與健康血漿樣本中辨識出的不同數量DMRs之胰管腺癌預測準確率。
圖20呈現利用來自泛GI與健康血漿樣本中辨識出的不同數量DMRs之泛胃腸道預測準確率。
圖21呈現利用不同數量的胃腸道癌專一性的DMRs的多類(最高)預測準確性。。
圖22呈現利用不同數量的胃腸道癌專一性的DMRs的多類(第二高)預測準確率。
圖23呈現在300個血漿樣本中執行的GI靶向亞硫酸氫鹽定序面板(gitBS)的覆蓋分布。
圖24A和24B呈現在正常血漿樣本(圖24A)和GI癌症血漿樣本中執行的GI標靶的GI靶向亞硫酸氫鹽定序面板(gitBS)的甲基化比例分布。
除非另行定義，否則本文中使用之技術及科學術語均與該領域具通常知識者所理解之含義相同。參見，例如Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY第2版，J.Wiley & Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。任何方法、裝置、材料類似於或與本文所述同等者，可用於實施本揭露。以下提供的定義有助於對本文中常用特定術語的瞭解，且並不意謂限制本揭露之範疇。
除非內文有明確地指示，單數形式的「一」、「一個」、「該」亦包含複數形式。
術語「癌症」係指在哺乳類中(例如人類)發現的所有類型癌症、腫瘤、惡性腫瘤，包含白血病、淋巴瘤、上皮細胞癌及肉瘤。
術語「上皮細胞癌」係指由上皮細胞組成的惡性腫瘤，傾向於浸潤周圍的組織和導致轉移。
術語「胃腸道癌」或「GI癌」係指胃腸道和消化附屬器官，包含食道、胃、膽道系統、胰臟、小腸、大腸、直腸、肛門的惡性狀態。症狀與受影響的器官有關，且可包含阻塞(導致吞嚥或排泄困難)、不正常出血和其他相關問題。 個體罹患胃腸道癌的危險因子包含肥胖、飲食、家族病史、抽菸、飲酒、年齡、性別與體能活動。「泛腸胃道」或「泛GI」檢測係指檢測任一胃腸道癌。示例性的胃腸道癌包含直腸癌、肝癌(例如肝細胞癌)、食道癌(例如食道腺癌和食道鱗狀上皮細胞癌)及胰臟癌(例如胰管腺癌)。
「結直腸癌」或「CRC」(亦稱為大腸癌或直腸癌)係指發生於大腸或直腸的癌症。個體罹患結直腸癌的危險因子包含肥胖、飲食、家族病史、抽菸、飲酒、年齡、體能活動、糖尿病、疾病如巴瑞特氏食道(Barrett's esophagus)、鹹液(lye)、食道弛緩不能症、人類乳突病毒感染、發炎性腸道疾病、林奇氏症候群(Lynch syndrome)及家族性大腸腺瘤息肉症(familial adenomatous polyposis)。
「胃癌」係指發生於胃黏膜上的癌症。大部分的胃癌案例為胃癌(gastric carcinomas)，可區分為數個次類別包含胃腺癌。淋巴瘤和間葉層腫瘤也可能在胃部產生。個體罹患胃癌的危險因子包含肥胖、飲食、家族病史、抽菸、飲酒、年齡、性別、體能活動、感染幽門螺旋桿菌、長期性胃發炎(胃炎)、胃瘜肉、惡性貧血及Menetrier症(肥厚性胃病變)。
「肝細胞癌」或「HCC」係指在成人中最常見的原發性肝癌類型，也肝硬化病人最常見之死因。它發生於慢性肝臟發炎的情形下，並與慢性病毒性肝炎感染(B型和C型肝炎)或暴露於毒素中密切相關。某些疾病，例如血色素沉著症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症，會增加罹患肝細胞癌的風險。代謝症候群和非酒精性脂肪肝炎也被認為是肝細胞癌的危險因子。個體罹患肝細胞癌的危險因子包含慢性病毒性肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪肝疾病、原發性膽汁性肝硬化、飲酒、抽菸、肥胖及第二型糖尿病。
「食道癌」係指發生於食道壁上皮細胞的腫瘤或癌症，可分為兩種亞型：食道鱗狀上皮細胞癌和食道腺癌。
「食道鱗狀上皮細胞癌」或「ESCC」係指可影響食道任一部位的食道癌，但通常位在上三分之一段或中間三分之一段。
「食道腺癌」或「EAC」係指影響食道下段與胃交界處的腺體細胞的一種食道癌。
「胰管腺癌」或「PDAC」係指發生於胰管上皮細胞的腫瘤。此癌症源自將分泌物攜出胰臟的管道，而導致胰臟癌。罹患胰管腺癌的危險因子包含肥胖、飲食、家族病史、抽菸、飲酒、年齡、性別、體能活動、糖尿病、家族病史、其他遺傳性疾病(例如遺傳性胰腺炎、林奇氏症候群、遺傳性乳癌或卵巢癌症候群)、慢性胰臟炎、B型肝炎感染和肝硬化。PDAC是最常見的胰臟癌類型。
術語「診斷」係指識別出癌症。在具體態樣中，「診斷」係指以病人DNA樣本中複數個基因區域的甲基化CpG位點多寡判定或識別病人是否罹癌的過程。術語「確認性診斷步驟」或「確診步驟」係指確認一項診斷的過程。
術語「體外」係指在病患體外(例如在人類病患體外)執行的檢驗、研究或法(例如偵測在複數個基因區域的甲基化CpG位點多寡)。針對取自病人的DNA樣本或生物體液(例如血液、血漿和血清)進行的化驗、研究或方法是在體外進行的，因為它們是針對從病患體內取出的DNA樣本和生物體液執行。
「病患」或「個體」係指罹患或易於罹患疾病(即癌症)的生物體，可如本文所述進行治療。非限制性示例包含人類、其他哺乳類、牛、大鼠、小鼠、狗、貓、猴、山羊、綿羊、牛及其他非哺乳類動物。於具體態樣中，個體是人類。 於具體態樣中，個體為罹癌人類。於具體態樣中，個體為健康人類(例如未罹患癌症之個體)。於具體態樣中，個體為具罹癌風險的人類。
「對照組」是依照其平常涵義使用，係指一種檢驗、比較或實驗，其中實驗受試者或試劑被視為平行實驗，除了省略步驟、試劑或變量。在具體態樣中，對照組是用於評估實驗效果的比較標準。在具體態樣中，對照組是其DNA甲基化多寡與另一DNA甲基化多寡(例如本文揭示的基因區域的DNA甲基化多寡)的比較，舉例而言，用於決定診斷(如預測及/或預後)及/或治療策略。在具體態樣中，對照組是其甲基化CpG位點多寡與另一甲基化CpG位點多寡(例如於此揭示的基因區域的DNA甲基化多寡)之比較，舉例而言，用於決定診斷(如預測及/或預後)及/或治療策略。於具體態樣中，對照組為健康者或一群健康者。於具體態樣中，「健康個體」係指未罹癌者。於具體態樣中，「健康個體」係指未罹患胃腸道癌者。於量測取自罹癌者的生物樣本中DNA甲基化多寡的上下文中，術語「標準對照」係指在未罹癌者之生物樣本中檢測到的DNA甲基化多寡。於具體態樣中，於量測取自罹癌者的生物樣本中DNA甲基化多寡的上下文中，術語「標準對照」係指在來自健康組織(即沒有癌症細胞的組織)之生物樣本中測得的DNA甲基化多寡。於具體態樣中，對照是預先給定的值，舉例而言，是一項事先決定的閾值，該閾值根據DMRs顯著地將來源組織區分開來。在具體態樣中，閾值是在參照族群中DNA甲基化多寡的中位數或平均值(傾向使用中位數)。對照組也可以取自同一個體，例如取自更早期取得的樣本，早於疾病或早於治療之前。所屬領域中具通常知識者理解可設計對照組以評估任意數量的參數。在具體態樣中，對照組為陰性對照。在具體態樣中，對照組包括了受測群體(例如罹患胃腸道癌者)或健康群體中的平均DNA甲基化量(例如甲基化的CpG 位點)。在具體態樣中，對照組包括個體數量為5或更多、20或更多、50或更多、100或更多、1000或更多，及其類似者。在具體態樣中，對照組為標準對照組。在具體態樣中，標準對照組是與特定胃腸道癌(例如結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌)相關基因區域的DNA甲基化多寡(例如甲基化的CpG位點)。所屬領域中具通常知識者可理解在給定的情形下哪些對照組是有意義的，且能夠依據與對照值的比較來分析數據。對照組對於判定數據的顯著性也很有價值。例如，若給定的參數之值在對照組內變化很大，則測試組樣本中的變化將不被視為具顯著性。
本文所述的「細胞」係指執行足以保存或複製其基因組DNA的代謝或其他功能的細胞。細胞可由本技術領域內習知的方式加以鑑別，例如包括完整細胞膜的存在、由特定染劑標示、有能力產生後代或配子，或可以與第二個配子結合產生可存活的後代。細胞可包含原核和真核細胞。真核細胞包含但不限於細菌。真核細胞包含但不限於真菌細胞或來自植物或動物的細胞，例如哺乳類、昆蟲、人類細胞。當細胞係天然不黏附或經處理(如透過胰蛋白酶消化)後不黏附於表面時，可能是有用的。
「核酸」係指核苷酸(例如去氧核醣核苷酸或核糖核苷酸)及其單鏈、雙鍊或多鏈形式的聚合物，或其互補物；或核苷(例如去氧核醣核苷或核糖核苷)。在具體態樣中，「核酸」不包含核苷。術語「多核苷酸」、「寡核苷酸」、「寡」或其類似者，在慣常理解下，為核苷酸的線性序列。術語「核苷」，在慣常理解下，為包含一個核鹼基和一個五碳糖(核醣或去氧核醣)之醣苷胺。核苷的非限制性示例包含胞苷、尿苷、腺苷、鳥苷、胸苷及肌苷。術語「核苷酸」在慣常理解下係指多核苷酸的單個單元，亦即單體。核苷酸可為核醣核苷酸、去氧核醣 核苷酸或其經修飾的形式。本文考慮之多核苷酸的示例包括單股及雙股DNA、單股及雙股RNA以及具有單股及雙股DNA及RNA之混合物的雜交分子。核酸的示例，例如本文涵蓋的多核苷酸包含任何類型的RNA，例如mRNA、siRNA、miRNA、引導RNA和任何類型的DNA，基因體DNA、質體DNA、微環DNA及其任意片段。多核苷酸上下文中的術語「雙螺旋」，在慣常理解下係指雙股。核酸可為線性的或分支的，例如，核酸可為核苷酸的線性鍊或核酸可為分支的，例如使得核酸包含一個或多個核苷酸臂或分支。視情況地，分支核酸可反覆地分支以形成更高級的結構，例如樹狀聚合物等。
術語「DNA」或「去氧核醣核酸」係指由兩個多核苷酸鏈組成的分子，盤繞在一起形成雙股螺旋，攜帶遺傳指令，用於所有已知生物和許多病毒的發育、功能、生長和繁殖。DNA和RNA為核酸。除了蛋白質、脂質、複雜的碳水化合物(多醣)之外，核酸為所有已知生命形式所必須的四個主要大分子之一。雙股DNA被熟知為多核苷酸，由稱為核苷酸的更簡單之單體組成。各核苷酸由四種含氮鹼基(胞嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶)之一、稱為去氧核醣的醣，以及磷酸基團所組成。核苷酸由共價鍵(也稱為磷酸二酯鍵)與其他核苷酸連接於其中一個核苷酸的醣和另一個核苷酸的磷酸基，而形成一個交替的醣-磷酸骨幹。兩條獨立的多核苷酸鏈由含氮鹼基透過氫鍵結合在一起，根據鹼基配對規則(A與T；C與G)組成雙股DNA。互補的含氮鹼基分為兩組，嘧啶和嘌呤，在DNA中，嘧啶是胸腺嘧啶和胞嘧啶；嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤。
術語「DNA級分(fraction)」係指分離自其他生物樣本(例如生物體液，如血液、血漿、血清)的分子之DNA或DNA部分。
多核苷酸通常是由四個核苷鹼基之特定序列組成：腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤及胸腺嘧啶(當聚核苷酸為RNA時，胸腺嘧啶為尿嘧啶)。因此，術語「多核苷酸序列」是一個按字母表示的多核苷酸分子；或者，該術語可應用於多核苷酸本身。此種按字母之表示可輸入至具有中央處理器的電腦之資料庫，並用於生物資訊學應用，如功能基因體學和同源性檢索。多核苷酸可任選地包含一種或多種非標準核苷酸、核苷酸類似物及/或修飾過的核苷酸。
本文所述之術語「互補物」係指能夠與互補核苷酸或核苷酸序列鹼基配對的核苷酸(例如RNA或DNA)或核苷酸序列。如本文中所述及一般技術人員所習知者，腺苷的互補(配對)核苷酸是胸腺嘧啶，而鳥嘌呤的互補(配對)核苷酸是胞嘧啶。因此，互補物可包括與第二核酸序列的相應互補核苷酸鹼基配對的核苷酸序列。互補物的核苷酸可以部份地或完全地與第二核酸序列中的核苷酸配對。當互補物的核苷酸完全地與第二核酸序列中各核苷酸配對，互補段與第二核酸序列中的各核苷酸形成鹼基配對。當互補物的核苷酸與第二核酸序列的核苷酸部分配對的情況下，僅互補物的一些核苷酸與第二核酸序列的核苷酸形成鹼基對。互補序列的示例包含編碼和非編碼序列，其中，非編碼序列包含與編碼序列互補的核苷酸，因此形成編碼序列的互補序列。更多互補序列的示例為正義和反義序列，其中，正義序列含有與反義序列互補的核苷酸，而因此形成反義序列的互補序列。序列的互補性可以是部分的，其中只有一些核酸根據鹼基配對，或是完全的，即所有核酸根據鹼基配對。因此，彼此互補的兩段序列可能具有特定百分比的相同核苷酸(亦即大約60%之同一性，較佳為65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或在特定區域的更高的同一性)。
術語「生物體液」係指人類身體內的液體。液體可以是血液、血清、血漿、唾液、腹水、腹膜液或尿液。在具體態樣中，生物體液是血液。在具體態樣中，生物體液是血清。在具體態樣中，生物體液是血漿。在具體態樣中，生物體液是唾液。在具體態樣中，生物體液是腹水。在具體態樣中，生物體液是腹膜液。在具體態樣中，生物體液是尿液。
於本文所使用，術語「CpG位點」或「CG位點」係指在線性的鹼基序列中5’至3’方向，胞嘧啶核苷酸後接一個鳥嘌呤核苷酸。CpG位點以高頻率出現於基因體區域，稱為CpG島(或CG島)。CpG二核苷酸中的胞嘧啶可被甲基化形成5-甲基胞嘧啶。添加甲基的酵素稱為DNA甲基轉移酶。在哺乳動物中，70%至80%的CpG胞嘧啶被甲基化。基因內的胞嘧啶被甲基化可改變其表現。在人類中，DNA甲基化出現在CpG位點中胞嘧啶殘基的嘧啶環5’位置，形成5-甲基胞嘧啶。啟動子CpG島中多個甲基化CpG位點的存在導致基因穩定靜默。在人類中，大約70%靠近基因轉錄起始位點(近端啟動子)的啟動子包含CpG島。
術語「DNA甲基化」係指將甲基添加到DNA分子的生物學過程，即甲基被加在DNA分子上。甲基化可在不改變序列下改變DNA區段的活性。當其位於基因啟動子時，DNA甲基化通常會抑制基因轉錄。在哺乳類中，DNA甲基化對於正常發育至關重要，且與許多關鍵過程有關，包含基因體印記、X染色體不活化、抑制轉位因子、老化和致癌。在脊椎動物中，DNA甲基化通常發生於CpG位點(胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤位點，亦即在DNA序列中胞嘧啶後緊跟鳥嘌呤的位置)。此種甲基化導致胞嘧啶轉換為5-甲基胞嘧啶。Me-CpG的形成是由DNA甲基轉移酶催化。在哺乳類中，DNA甲基化常見於體細胞，而CpG位 點的甲基化似乎是既定的。人類DNA有大約80%-90%的CpG位點甲基化，但也有某些區域，稱為CpG島，富含GC(高含量的胞嘧啶和鳥嘌呤，由大約65%的GC殘基組成)，其中沒有一個被甲基化。
術語「差異性甲基化區域」或「DMRs」係指涵蓋不同生物樣本中基因體(基因)區域有不同DNA甲基化階段，被認為是參與基因轉錄調控的潛在功能性區域。生物樣本可為同一個體中的不同細胞、組織或生物體液；不同時間的相同細胞、組織或生物體液；或來自不同個體的細胞、組織或生物體液，甚至是在同一細胞中的不同等位基因。數種不同類型的DMRs包含組織專一的DMR(tissue-specific DMR，tDMR)、發育階段DMR(dDMRs)、重編程專一的DMR(reprogramming-specific DMR，rDMRs)、等位基因專一的DMR(allel-specific DMR，AMR)及老化專一的DMR(aging-specific DMR，aDMR)。DNA甲基化與細胞分化和增生有關。各表格中的基因區域也可稱為DMRs。在具體態樣中，DMRs係指當與標準對照組比較時(例如未罹癌者之生物體液)，罹癌者的生物體液中有增高的DNA甲基化狀態之基因區域。
術語「甲基化多寡」或「甲基化CpG位點的多寡」係指在特定的DNA序列(例如染色體、基因、非編碼DNA區域)中檢測到的甲基化多寡，與經分析的DNA序列的甲基化CpG位點之數量相當。「DNA甲基化多寡」或「甲基化多寡」係指於本文所述的基因區域之甲基化CpG位點的量。甲基化CpG位點的多寡可以相對或絕對值表達。此外，也不必然要正規化為一個標準或參考的樣本或對照組。數值可參考樣本或對照組的百分比或比例表示。
術語「基因」係指與產生蛋白質有關之DNA區段；其包括在編碼區域之前及之後(前導序列及尾部序列)的區域，以及個別編碼區段(外顯子)之間 的插入序列(內含子)。前導序列、尾部序列以及內含子包括在基因轉錄及轉譯期間必要之調節元件。此外，「蛋白質基因產物」為特定基因所表現之蛋白質。
術語「基因區域」係指一段完整長度的基因的任何一個部分，包含非編碼區域，可被DNA序列中的起始和結尾的核苷酸所定義。例如，表MCC列出382個基因區域，第一條目是一個五號染色體從核苷酸93905177至核苷酸93905542的一個基因區域。術語「基因區域」可指當與標準對照組比較時(例如未罹癌者之生物體液)，罹癌者之生物體液中之基因區域具有差異性的甲基化區域(例如較高的DNA甲基化)，稱為「DMR」。就本文的表格而言，術語「基因區域」不包含欄目「校正過的p值」、「Freq」或「頻率」。
如本文中所使用，術語「異常」係指異於正常。當用於描述DNA甲基化時，異常係指甲基化大於或小於正常對照組或正常未患病對照組樣本的平均值。在具體態樣中，異常係指甲基化大於正常對照組或正常未患病對照組樣本的平均值。異常活性可指引起疾病的活性量，其中異常活性恢復為正常或非疾病相關量時(例如藉由本文中所述之投予組成物或方法)，會使疾病或一種或多種該疾病之症狀減少。
術語「無細胞核酸」係指來自個體樣本或其部分中的核酸(如DNA)，其可在不對最初收集的樣本作裂解步驟(例如從細胞或病毒中萃取)的情況下分離，或是以其他方式操作。無細胞核酸(例如DNA)因此自其來源細胞或病毒中解封裝或「獲釋」，甚至是在收集個體的樣本之前。無細胞核酸(例如DNA)可以是細胞死亡(例如細胞凋亡或壞死)或細胞脫落所產出的副產物，而釋放核酸到周圍的生物體液或循環中。因此無細胞核酸(例如DNA)可從血液中(如血清或 血漿)無細胞部份、其他生物體液(如尿液)或其他類型樣本中的非細胞部份分離出。在具體態樣中，無細胞核酸為無細胞DNA。
本文所述對實質上的無細胞血漿或血清樣本萃取DNA以獲得無細胞DNA的方法，為所屬領域中已知者。在具體態樣中，「實質上」是至少50%(例如實質上無細胞DNA樣本是指其中至少50%的DNA是無細胞DNA的樣本)。在具體態樣中，「實質上」是至少60%。在具體態樣中，「實質上」至少是7%。在具體態樣中，「實質上」至少是80%。在具體態樣中，「實質上」至少是90%。在具體態樣中，「實質上」至少是95%。在具體態樣中，「實質上」至少是98%。在具體態樣中，「實質上」至少是99%。在具體態樣中，「實質上」至少是100%。
對血液、血漿或血清的無細胞樣本萃取DNA以獲得無細胞DNA的方法為本領域已知者。在具體態樣中，透過用亞硫酸氫鈉處理無細胞DNA以產生一組尿嘧啶修飾的無細胞DNA和一組甲基化的cfDNA，選擇性地僅擴增具有至少兩個甲基化生物標誌物的甲基化無細胞DNA，其中，DNA級分包含無細胞DNA的多個遺傳基因座。在具體態樣中，將無細胞DNA作為多個遺傳基因座進行甲基化定量和分析。亞硫酸氫鈉處理係指保護甲基化胞嘧啶免於轉化的反應，而未甲基化胞嘧啶則轉化為尿嘧啶。在具體態樣中，於聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction，PCR)之後，轉化的尿嘧啶被識別為胸腺嘧啶，而甲基化的胞嘧啶表現為胞嘧啶。在具體態樣中，甲基化的無細胞DNA是由PCR進行擴增。聚合酶連鎖反應為本領域中具通常知識者所熟知，係指可快速地從DNA分子混合物中製作出多個特定DNA樣本的複製物之方法。在具體態樣中，甲基化的無細胞DNA是藉由定量聚合酶連鎖反應(quantitative PCR，qPCR)來定量和 分析。qPCR係指判定樣本中已知序列的絕對或相對量的方法。在具體態樣中，分析已定量的序列以判定樣本中無細胞DNA的甲基化多寡。
方法
本文所提供方法的具體態樣包括檢測有罹癌風險個體的DNA甲基化多寡，其中，該方法包含判定來自所述個體的DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含不同基因區域。本文所提供方法的具體態樣包括透過來自病患DNA樣本中的複數個基因區域內測得的甲基化CpG位點多寡相較標準對照組增加來治療癌症；以及治療癌症病患。本文所提供方法的具體態樣包括透過於來自病患DNA樣本中複數個基因區域內測得的甲基化CpG位點多寡來診斷病患罹癌，且當該DNA樣本在複數個基因區域內相較標準對照組甲基化CpG位點增加時，診斷該病患罹癌。本文所提供方法的具體態樣包括透過在第一時間點偵測來自病人DNA樣本中複數個基因區域內測得的甲基化CpG位點多寡，來偵測病人罹癌風險或監測癌症病患的治療；在第二時間點檢測來自患者的DNA樣品中的複數個基因區域內的甲基化CpG位點多寡，其中第二時間點晚於第一時間點；比較第二時間點的甲基化CpG位點多寡與第一時間點的甲基化CpG位點多寡，從而偵測風險或監測治療。本文所提供方法的具體態樣包括製備和使用來自個體的DNA級分。DNA級分可以從個體的生物體液中製備。因此，在另一方面，提供了一種從處於罹患胃腸道癌風險的個體中製備DNA級分的方法，該方法包括：(a)自個體的實質上無細胞的生物體液中樣本萃取DNA來獲得細胞外DNA；(b)根據本文所揭示的任一方法包含其具體態樣，判定處於風險中的個體的基因區域內的DNA甲基化多寡。在具體態樣中，該基因區域提供於本說明書表PGI、表CRC、表HCC、表ESCC、 表G、表EAC、表PDAC或表MCC。「PGI」為泛胃腸道癌。「MCC」為多癌症分類。
胃腸道癌
本文提供的方法是偵測有罹患胃腸道癌風險的個體之DNA甲基化多寡，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中，複數個基因區域包含表PGI中至少50個不同的基因區域。在具體態樣中，未識別特定類型的胃腸道癌。在具體態樣中，特定類型的胃腸道癌是未知的。在具體態樣中，胃腸道癌可能是結直腸癌、肝癌(例如肝細胞癌)、食道癌(例如食道鱗狀上皮細胞癌、食道腺癌)或胰臟癌(例如胰管腺癌)。在具體態樣中，胃腸道癌是I期、II期或III期。在具體態樣中，胃腸道癌是I期。在具體態樣中，胃腸道癌是II期。在具體態樣中，胃腸道癌是III期。在具體態樣中，相較於標準對照組，甲基化CpG位點增加表示胃腸道癌的風險較高。
本文提供於有其需要病患中治療胃腸道癌的方法，其中，包含：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域內相較於標準對照組的CpG位點甲基化增高，複數個基因區域包含表PGI中至少50個不同的基因區域；(b)治療癌症病人。在具體態樣中，治療癌症病人包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，未識別特定類型的胃腸道癌。在具體態樣中，特定類型的胃腸道癌是未知的。在具體態樣中，胃腸道癌可能是結直腸癌、肝癌(例如肝細胞癌)、食道癌(例如食道鱗狀上皮細胞癌、食道腺癌)、胰臟癌(例如胰管腺癌)。 在具體態樣中，胃腸道癌是I期、II期或III期。在具體態樣中，胃腸道癌是I期。在具體態樣中，胃腸道癌是II期。在具體態樣中，胃腸道癌是III期。
本文提供診斷病人胃腸道癌的方法，包括：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域內CpG位點甲基化多寡，其中，複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組的CpG位點甲基化增高，診斷病人罹患胃腸道癌。在具體態樣中，未識別特定類型的胃腸道癌。在具體態樣中，特定類型的胃腸道癌是未知的。在具體態樣中，胃腸道癌可能是直腸癌、肝癌(例如肝細胞癌)、食道癌(例如食道鱗狀上皮細胞癌、食道腺癌)、胰臟癌(例如胰管腺癌)。在具體態樣中，胃腸道癌是I期、II期或III期。在具體態樣中，胃腸道癌是I期。在具體態樣中，胃腸道癌是II期。在具體態樣中，胃腸道癌是III期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，該方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，及結合上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測胃腸道癌病人的治療或偵測病人罹患胃腸道癌的風險之方法，包含：(a)在第一時間點偵測病人DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中，複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域；(b)在第二時間點偵測胃腸道癌病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，且第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間點甲基化CpG位點多寡，從而監測治療或偵測風險。在具體態樣中，該方法包括偵測罹患胃腸道癌的風險。在具體態樣中，當在第一時間 點的複數個基因區域內甲基化的CpG位點多寡實質上與標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域內甲基化的CpG位點多寡實質上與第一時間點相同，表示病人較不可能有罹患胃腸道癌的風險或是未罹患胃腸道癌。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域內甲基化的CpG位點實質上和標準對照組相同，且在第二時間點的複數個基因區域內甲基化的CpG位點相較於第一時間點增加，表示病人有罹患胃腸道癌的風險或是可能有胃腸道癌。在具體態樣中，未識別特定類型的胃腸道癌。在具體態樣中，特定類型的胃腸道癌是未知的。在具體態樣中，胃腸道癌可能是直腸癌、肝癌(例如肝細胞癌)、食道癌(例如食道鱗狀上皮細胞癌、食道腺癌)、胰臟癌(例如胰管腺癌)。在具體態樣中，胃腸道癌是I期、II期或III期。在具體態樣中，胃腸道癌是I期。在具體態樣中，胃腸道癌是II期。在具體態樣中，胃腸道癌是III期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，該方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，及結合上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少75個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少100個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少110個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少120個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少130個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少140個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少150個不同基因區域。在具 體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少160個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少170個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少180個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少190個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少200個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少225個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少250個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少275個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少285個不同基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI中至少285個不同基因區域。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的50個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的60個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的70個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的80個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的90個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的100個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的110個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的120個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的130個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的140個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的150個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的160個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的170 個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的180個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的190個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的200個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的225個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的250個基因區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PGI最前面的275個基因區域。
在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，來自生物體液樣本的DNA是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在具體態樣中，確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢法或組織切片。在具體態樣中，確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢法或組織切片。在具體態樣中，確認診斷試驗是X光、電腦斷層掃描(computed tomography scan，CT scan)、磁共振造影掃描(magnetic resonance imaging scan，MRI scan)、正子斷層掃描(positron emission tomography scan，PET scan)、血液檢查或糞便檢查。
在具體態樣中，該方法更進一步包含治療胃腸道癌個體。在具體態樣中，治療胃腸道癌方法包含手術、全身性化學療法、放射線療法或標靶治療。 在具體態樣中，治療胃腸道癌方法包含手術、化學療法、放射線療法、標靶治療，及其中兩者或兩者以上的結合。
表PGI
Figure 111130967-A0202-12-0024-120
Figure 111130967-A0202-12-0025-121
Figure 111130967-A0202-12-0026-122
Figure 111130967-A0202-12-0027-123
Figure 111130967-A0202-12-0028-124
Figure 111130967-A0202-12-0029-125
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結直腸癌
另一方面，提供一種方法來偵測有罹患結直腸癌風險的個體之DNA甲基化多寡，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含在表CRC中的至少5個不同基因區域。在具體態樣中，相較於標準對照組的甲基化CpG位點增高，表示有較高的結直腸癌風險。
本文提供對有其需要的結直腸癌病患的治療方法，包含：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域內相較於標準對照組的CpG位點甲基化增加，其中複數個基因區域包含在表CRC中至少5個不同的基因區域；(b)治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予 病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，結直腸癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，結直腸癌是I期。在具體態樣中，結直腸癌是II期。在具體態樣中，結直腸癌是III期。在具體態樣中，該方法包括給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，該方法包括給予病人一定有效量的化學療法。在具體態樣中，該方法包括利用手術自病人體內移除腫瘤，和給予病人一定有效量的化學療法。
本文提供診斷結直腸癌病人的方法，包括：(a)偵測自病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括至少在表CRC中5個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化多寡，診斷病人罹患結直腸癌。在具體態樣中，結直腸癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，結直腸癌胃腸道癌是I期。在具體態樣中，結直腸癌是II期。在具體態樣中，結直腸癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測結直腸癌病人的治療或偵測病人罹患結直腸癌的風險之方法，包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括至少在表CRC中5個不同的基因區 域；(b)檢測第二時間點結直腸癌病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間甲基化CpG位點多寡，從而監控治療或偵控風險。在具體態樣中，方法包括偵測罹患結直腸癌的風險。在具體態樣中，在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡實質上上和第一時間點相同，因此顯示病人較不可能有罹患結直腸癌的風險或是沒有結直腸癌。在具體態樣中，在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，且在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點相較於第一時間點有提高，因此顯示病人有罹患結直腸癌的風險或是可能罹患結直腸癌。在具體態樣中，結直腸癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，結直腸癌是I期。在具體態樣中，結直腸癌是II期。在具體態樣中，結直腸癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少4個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基 因區域包含在表CRC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少25個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少130個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個 基因區域包含在表CRC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少225個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少250DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少275個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少300個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少325個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少350DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少375個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少400個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少425個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少450個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少475個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少500DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中至少525個DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面6個的DMR。在具體 態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面11個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面12個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面13個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面14個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面16個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面17個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面18個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面19個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面個21的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面個的22DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面個的差23異性甲基化區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面個的差異24性甲基化區域。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面35個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面45個的DMR。在具體 態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面120個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面160個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面225個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面250個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面275個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面300個的DMR。在具體態樣 中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面325個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面350個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面375個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面400個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面425個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面450個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面475個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面500個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表CRC中最前面525個的DMR。
在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在具體態樣中，確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢法、組織活體檢查。在具體態樣中，確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢法、活體組織切片。在具體態樣中，確認診斷試驗是糞便DNA檢查或癌胚胎抗原檢查。
在具體態樣中，方法更進一步包含治療罹患結直腸癌的個體。在具體態樣中，治療包含手術、摘除、栓塞術、放射線療法。在具體態樣中，治療包含化學療法、標靶治療、免疫療法。在具體態樣中，治療包含化學療法、標靶治療、免疫療法，及上述兩者或兩者以上療法的結合。
表CRC
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肝細胞癌
另一方面，提供一種偵測處於罹患肝細胞癌風險的個體之DNA甲基化多寡的方法，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包含在表HCC至少5個不同基因區域。在具體態樣中，相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，表示肝細胞癌風險較高。
本文提供對有其需要的肝細胞癌病患的治療方法，包括：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含至少在表HCC中5個不同的基因區域；(b)治療癌症病人。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，肝細胞癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，肝細胞癌是I期。在具體態樣中，肝細胞癌是II期。在具體態樣中，肝細胞癌是III期。
本文提供診斷肝細胞癌病人的方法，包括：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含至少在表HCC中5個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化多寡，診斷病人罹患肝細胞癌。在具體態樣中，肝細胞癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，肝細胞癌是I期。在具體態樣中，肝細胞是II期。在具體態樣中，肝細胞癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給 予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測肝細胞癌病人的治療或偵測病人罹患肝細胞癌的風險之方法，包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括至少在表HCC中5個不同的基因區域；(b)檢測第二時間點肝細胞癌病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間點甲基化CpG位點多寡，從而監控治療或監控風險。在具體態樣中，方法包括偵測罹患肝細胞癌的風險。在具體態樣中，在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡在實質上和標準對照組相同，在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡在實質上和第一時間點相同，從而顯示病人較不可能有罹患肝細胞癌的風險或是沒有罹患肝細胞癌。在具體態樣中，在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡在實質上和標準對照組相同，且在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡相較於第一時間點提高，從而顯示病人有罹患肝細胞癌的風險或是可能罹患肝細胞癌。在具體態樣中，肝細胞癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，肝細胞癌是I期。在具體態樣中，肝細胞癌是II期。在具體態樣中，肝細胞癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少4個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少11個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少12個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少13個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少14個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少16個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少17個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少18個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少19個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少21個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少22個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少23個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少24個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少25個DMR。在具體態樣中， 複數個基因區域包含在表HCC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少130個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少225個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少250DMR。在 具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少275個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少300個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少325個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少350DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少375個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中至少400個DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面6個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面11個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面12個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面13個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面14個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面16個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面17個的DMR。 在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面18個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面19個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面21個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面22個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面23個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面24個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面35個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面45個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面120個的DMR。在具體態 樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面160個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面225個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面250個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面275個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面300個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面325個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面350個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面375個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表HCC中最前面400個的DMR。
在本文所述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文所述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文所述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文所述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文所述方法的具體態樣中，在生物體液中的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文所述方法的具體態樣中，在生 物體液中的DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在實施例中，確認診斷試驗是組織活體檢查。在實施例中，活體組織切片。在實施例中，確認診斷試驗是超音波、電腦斷層掃描、磁共振造影掃描、血管造影、α-胎兒蛋白血液檢查。
在具體態樣中，該方法更進一步包含治療肝細胞癌個體。在具體態樣中，治療包含手術、放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法。在具體態樣中，治療包含手術、放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法、或結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，治療包含放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法、或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
表HCC
Figure 111130967-A0202-12-0060-142
Figure 111130967-A0202-12-0061-143
Figure 111130967-A0202-12-0062-144
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食道鱗狀上皮細胞癌
由另一個角度提供一個方法來偵測有罹患食道鱗狀上皮細胞癌風險的個體之DNA甲基化多寡，方法包含：判斷個體DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含在表ESCC至少5個不同基因區域。在具體態樣中，相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，表示食道鱗狀上皮細胞癌風險較高。
本文提供需要治療的食道鱗狀上皮細胞癌病人的治療方法，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含至少在表ESCC中5個不同的基因區域；(b)治療癌症病人。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是I期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是II期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌為III期。
本文提供診斷食道鱗狀上皮細胞癌病人的方法，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包含在表ESCC中至少5個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，診斷病人罹患食道鱗狀上皮細胞癌。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，食 道鱗狀上皮細胞癌是I期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是II期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是III期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，該方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測食道鱗狀上皮細胞癌病人的治療或偵測病人罹患食道鱗狀上皮細胞癌的風險之方法，包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域的甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域；(b)檢測第二時間點病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間甲基化CpG位點多寡，從而監測治療或偵側風險。在具體態樣中，該方法包括偵測罹患食道鱗狀上皮細胞癌的風險。在具體態樣中，當第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，及第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和第一時間點相同，從而顯示病人較不可能有罹患食道鱗狀上皮細胞癌的風險或是沒有罹患食道鱗狀上皮細胞癌。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點相較於第一時間點提高，從而顯示病人有罹患食道鱗狀上皮細胞癌的風險或是可能罹患食道鱗狀上皮細胞癌。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是I期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是II期。在具體態樣中，食道鱗狀上皮細胞癌是III 期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，該方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少4個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少25個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個 基因區域包含在表ESCC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少130個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少225個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少250DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少275個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少300個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少325個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少350DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少375個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中至少400個DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面6個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面11個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面12個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面13個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面14個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面16個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面17個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面18個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面19個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面35個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域 包含在表ESCC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面45個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面120個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面160個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面225個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面250個的DMR。在具體態樣中， 複數個基因區域包含在表ESCC中最前面275個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面300個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面325個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面350個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面375個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表ESCC中最前面400個的DMR。
在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，生物體液樣本中的DNA實質上是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，生物體液樣本中的DNA是無細胞DNA。在本文所描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在具體態樣中，確認診斷試驗是上消化道內視鏡檢查(esophagogastroduodenoscopy，EGD)、內視鏡超音波、支氣管鏡、組織活體檢查。在具體態樣中，確認診斷試驗是腫瘤標記檢查、微衛星不穩定檢測、電腦斷層掃描、磁共振造影掃描或正子斷層造影掃描。
在具體態樣中，該方法更進一步包含治療食道鱗狀上皮細胞癌個體。在具體態樣中，治療包含手術、內視鏡治療或放射線療法。在具體態樣中， 治療包含化學療法、標靶治療或免疫療法。在具體態樣中，治療包含化學療法、標靶治療、免疫療法、或結合其上述兩者或兩者以上的結合。
表ESCC
Figure 111130967-A0202-12-0078-154
Figure 111130967-A0202-12-0079-155
Figure 111130967-A0202-12-0080-156
Figure 111130967-A0202-12-0081-157
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Figure 111130967-A0202-12-0083-159
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胃癌
由另一方面提供一種方法來偵測有罹患胃癌風險的個體的DNA甲基化多寡，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含在表GC的至少5個不同基因區域。在具體態樣中，相較於標準對照組的甲基化CpG位點增高，表示有較高的胃癌風險。
本文提供需要治療的胃癌病人之治療方法，包括：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組的甲基化CpG位點增高，其中複數個基因區域包含至少在表GC中5個不同的基因區域；(b)治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量 的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，胃癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，胃癌是I期。在具體態樣中，胃癌是II期。在具體態樣中，胃癌是III期。
本文提供診斷胃癌病人的方法，包括：(a)偵測病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含在表GC中至少5個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組的甲基化CpG位點增高，診斷病人罹患胃癌。在具體態樣中，胃癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，胃癌是I期。在具體態樣中，胃癌是II期。在具體態樣中，胃癌是III期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，該方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測胃癌病人的治療或偵測病人罹患胃癌的風險之方法，包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括至少在表GC中5個不同的基因區域；(b)檢測第二時間點病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間甲基化CpG位點多寡，從而監測治療或偵側風險。在具體態樣中，方法包括監測罹患胃癌的風險。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和第一時間點相同，從而顯示病人較不可能有罹患胃癌的風險或是沒有罹患胃癌。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域 甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點相較於第一時間點提高，從而顯示病人有罹患胃癌的風險或是可能罹患胃癌。在具體態樣中，胃癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，胃癌是I期。在具體態樣中，胃癌是II期。在具體態樣中，胃癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少4個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少25個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區 域包含在表GC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少130個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少225個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少250DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少275個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少300個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中至少320個DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面6個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面11個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面12個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面13個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面14個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面16個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面17個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面18個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面19個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面35個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複 數個基因區域包含在表GC中最前面45個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面120個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面160個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面225個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面250個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面275個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前 面300個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表GC中最前面320個的DMR。
在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是血液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是血漿中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在實施例中，確認診斷試驗確認診斷試驗是細針穿刺、上消化道內視鏡檢查、組織活體檢查。在實施例中，確認診斷試驗是電腦斷層掃描、磁共振造影掃描和糞便潛血檢查。
在具體態樣中，該方法更進一步包含治療胃癌個體。在具體態樣中，治療包含內視鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection)、部份(遠端)胃切除(partial(distal)gastrectomy)。在具體態樣中，治療包含放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法。在具體態樣中，治療包含放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
表GC
Figure 111130967-A0202-12-0094-165
Figure 111130967-A0202-12-0095-166
Figure 111130967-A0202-12-0096-167
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Figure 111130967-A0202-12-0098-169
Figure 111130967-A0202-12-0099-170
Figure 111130967-A0202-12-0100-171
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Figure 111130967-A0202-12-0102-173
Figure 111130967-A0202-12-0103-174
食道腺癌
另一方面，提供一種偵測處於罹患食道腺癌風險的個體的DNA甲基化多寡的方法，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含在表EAC至少5個不同基因區域。在具體態樣中，相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，表示食道腺癌風險較高。
本文提供需要治療的食道腺癌病人之治療方法，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化多寡，複數個基因區域包含至少在表EAC中5個不同的基因區域；(b)治療癌症病人。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，食道腺癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，食道腺癌是I期。在具體態樣中，食道腺癌是II期。在具體態樣中，食道腺癌是III期。
本文提供診斷食道腺癌病人的方法，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包含至少在表 EAC中5個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化多寡，診斷病人罹患食道腺癌。在具體態樣中，食道腺癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，食道腺癌是I期。在具體態樣中，食道腺癌是II期。在具體態樣中，食道腺癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，該方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測食道腺癌病人的治療或偵測病人罹患食道腺癌的風險之方法，包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括至少在表EAC中5個不同的基因區域；(b)檢測第二時間點病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間甲基化CpG位點多寡，從而監控治療或偵側風險。在具體態樣中，方法包括監測罹患食道腺癌的風險。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和第一時間點相同，從而顯示病人較不可能有罹患食道腺癌的風險或是沒有罹患食道腺癌。在具體態樣中，在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，且在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點相較於第一時間點提高，從而顯示病人有罹患食道腺癌的風險或是可能罹患食道腺癌。在具體態樣中，食道腺癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，食道腺癌是I期。在具體態樣中，食道腺癌是II期。 在具體態樣中，食道腺癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少4個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少25個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因 區域包含在表EAC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少130個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中至少225個DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面6個的DMR。在具體 態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面11個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面12個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面13個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面14個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面16個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面17個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面18個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面19個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面35個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面45個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個 基因區域包含在表EAC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面120個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面160個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表EAC中最前面225個的DMR。
在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，在生物體液中的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，在生 物體液中的DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在實施例中，確認診斷試驗確認診斷試驗是上消化道內視鏡檢查、內視鏡超音波、支氣管鏡、組織活體檢查。在實施例中，確認診斷試驗是腫瘤標記檢查、微衛星不穩定檢測、電腦斷層掃描、磁共振造影掃描及正子斷層造影掃描。
在具體態樣中，該方法更進一步包含治療患有食道腺癌的個體。在具體態樣中，治療包含手術、內視鏡黏膜切除術、放射線療法。在具體態樣中，治療包含化學療法、標靶治療、免疫療法，或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
表EAC
Figure 111130967-A0202-12-0109-175
Figure 111130967-A0202-12-0110-176
Figure 111130967-A0202-12-0111-177
Figure 111130967-A0202-12-0112-61
Figure 111130967-A0202-12-0113-62
Figure 111130967-A0202-12-0114-63
Figure 111130967-A0202-12-0115-64
胰管腺癌
另一方面，提供一種偵測處於罹患胰管腺癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域的甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包含在表PDAC中至少5個不同基因區域。在具體態樣中，相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，表示胰管腺癌風險較高。
本文提供需要治療的胰管腺癌病人之治療方法，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，其中複數個基因區域包含在表PDAC中至少5個不同的基因區域；(b)治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或 兩者以上的療法。在具體態樣中，胰管腺癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，胰管腺是I期。在具體態樣中，胰管腺癌是II期。在具體態樣中，胰管腺癌是III期。
本文提供診斷胰管腺癌病人的方法，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包含在表PDAC中至少5個不同的基因區域；(b)當DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的CpG位點甲基化，診斷病人罹患胰管腺癌。在具體態樣中，胰管腺癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，胰管腺癌是I期。在具體態樣中，胰管腺癌是II期。在具體態樣中，胰管腺癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療癌症病人。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供監測胰管腺癌病人的治療或偵測病人罹患胰管腺癌的風險之方法，包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域的CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括至少在表PDAC中5個不同的基因區域；(b)檢測第二時間點病人DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間甲基化CpG位點多寡，從而監測治療或偵側風險。在具體態樣中，方法包括偵測罹患胰管腺癌的風險。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點在實質上和第一時間點相同，從而顯示病人較不可能有罹患胰管腺癌的風險或是沒有罹患胰管腺癌。在具體態樣中，在第一時間 點的複數個基因區域內甲基化CpG位點實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點相較於第一時間點提高，從而顯示病人有罹患胰管腺癌的風險或是可能罹患胰管腺癌。在具體態樣中，胰管腺癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，胰管腺癌是I期。在具體態樣中，胰管腺癌是II期。在具體態樣中，胰管腺癌是III期。在具體態樣中，方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，方法更進一步包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少4個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少25個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區 域包含在表PDAC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少130個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少225個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中至少250DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面6個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面11個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面12個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面13個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面14個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面16個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面17個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面18個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面19個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面35個的DMR。在具體態 樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面45個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面120個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面160個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包 含在表PDAC中最前面225個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表PDAC中最前面250個的DMR。
在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在實施例中，確認診斷試驗是腹部超音波、內視鏡超音波、細針穿刺、組織活體檢查。在實施例中，確認診斷試驗是磁共振造影掃描(胰膽管攝影)、電腦斷層掃描、正子斷層掃描、癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen，CEA)檢測、CA19-9抗原檢測。在具體態樣中，確認診斷試驗是磁共振造影掃描、電腦斷層掃描、正子斷層掃描、癌胚抗原檢測及CA19-9抗原檢測。
在具體態樣中，該方法更進一步包含治療胰管腺癌個體。在具體態樣中，治療包含手術。在具體態樣中，治療包含放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法。在具體態樣中，治療包含放射線療法、化學療法、標靶治療、免疫療法、或結合其上述兩者或兩者以上的療法。
表PDAC
Figure 111130967-A0202-12-0121-65
Figure 111130967-A0202-12-0122-66
Figure 111130967-A0202-12-0123-67
Figure 111130967-A0202-12-0124-68
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Figure 111130967-A0202-12-0128-72
胃腸道癌
另一方面，提供一種偵測處於罹患胃腸道癌風險個體的DNA甲基化多寡和判定其可能組織來源的方法，該方法包含：判定個體DNA樣本中複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡，其中複數個基因區域包含在表MCC中闡明的至少50個不同基因區域；其中依甲基化CpG位點多寡識別該組織為直腸、肝、食道或胰臟。在具體態樣中，相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點顯示胃腸道癌風險較高。在具體態樣中，甲基化CpG位點較標準對照組的DNA樣本高。
本文提供了一種診斷患者胃腸道癌症的方法，該癌症選自結直腸癌、肝癌、食道癌和胰腺癌，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組的甲基化CpG位點增高，其中複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同的基因區域；(b)治療病人的癌症。本文提供了一種診斷患者胃腸道癌症的方法，該癌症選自結直腸癌、肝癌、食道癌和胰腺癌，包括：(a)檢測病人DNA樣本中複數個基因區域相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，其中複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同的基因區域；(b)以複數個基因區域的增高的甲基化CpG位點來識別組織來源，因此將癌症識別為結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌；(c)治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，胃腸道癌選自包含結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌的組別是I期、II期、III期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成的組的胃腸道癌是I期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成的組的 胃腸道癌是II期。在具體態樣中，選自包含結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成的組的胃腸道癌是III期。
本文提供了一種診斷患者胃腸道癌症的方法，該癌症選自結直腸癌、肝癌、食道癌和胰腺癌，包括：(a)檢測相對於標準對照組病人DNA樣本中複數個基因區域有提高的甲基化CpG位點，其中複數個基因區域包含至少在表MCC中50個不同的基因區域；(b)診斷病人患有胃腸道癌，該胃腸道癌選自結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成的組。本文提供了一種診斷患者胃腸道癌症的方法，該癌症選自結直腸癌、肝癌、食道癌和胰腺癌，包括：(a)偵測相對於標準對照組病人DNA樣本中複數個基因區域有提高的甲基化CpG位點，其中複數個基因區域包含在表MCC中至少50個不同的基因區域；(b)以複數個基因區域內的增高的甲基化CpG位點來識別組織來源；(c)以組織來源診斷病人患有結直腸癌、肝癌、食道癌或胰臟癌。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是I期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是II期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是III期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症之方法包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
本文提供一種監測選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌病人的治療，或偵測選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組 成之組的病人罹患胃腸道癌之風險的方法，包括：(a)於第一時間點檢測病人DNA樣本中複數個基因區域的甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同的基因區域；(b)於第二時間點檢測病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中第二時間點晚於第一時間點；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間甲基化CpG位點多寡，從而監測治療或偵側風險。在具體態樣中，該方法包括偵測罹患胃腸道癌的風險，該胃腸道癌選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域甲基化CpG位點在實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化CpG位點在實質上和第一時間點相同，從而顯示病人較不可能有罹患胃腸道癌的風險或是沒有罹患胃腸道癌。在具體態樣中，當在第一時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點實質上和標準對照組相同，及在第二時間點的複數個基因區域甲基化的CpG位點相較於第一時間點提高，表示病人有罹患胃腸道癌的風險或是可能罹患胃腸道癌。在具體態樣中，該方法更進一步基於複數個基因區域內提高的甲基化CpG位點來識別組織來源，從而將癌症識別為結直腸癌、肝癌、食道癌和胰臟癌。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是I期、II期、III期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是I期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是II期。在具體態樣中，選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌是III期。在具體態樣中，該方法更進一步包括治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標 靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
在具體態樣中，當與健康病人(例如沒有癌症的病人)比較時，在表MCC中的基因區域包含不同甲基化的區域，且癌症病人為過度甲基化的。在具體態樣中，一些差異性甲基化區域在個別胃腸道癌中是特有的，因此可以區分不同的胃腸道癌(例如結直腸癌、肝癌、食道癌、胰管腺癌)。因此，在具體態樣中，為了識別特定的胃腸道癌(例如分別為結直腸癌、肝癌、食道癌、胰管腺癌)，該方法更進一步包括識別組織來源(例如結腸、肝、食道、胰臟)。識別組織來自結腸或直腸顯示該胃腸道癌是結直腸癌。識別的組織來自肝顯示該胃腸道癌是肝細胞癌。識別的組織來自食道顯示該胃腸道癌是食道癌。識別的組織來自胰臟顯示該胃腸道癌是胰臟癌。組織來源可以根據複數個基因區域增高的甲基化CpG位點識別。各組織(例如結腸、肝、食道、胰臟)會與不同基因區域有著提高的甲基化CpG位點有關。不同組織來源的差異性甲基化多寡可能或不可能重疊。在具體態樣中，組織來源可以藉由與對照組比較複數個基因區域提高的甲基化CpG位點而識別。在具體態樣中，對照組是一群罹患結直腸癌的病人、一群罹患肝細胞癌的病人、一群罹患食道癌的病人、一群罹患胰管腺癌的病人、一群健康的病人(亦即沒有罹患癌症的病人)。對照組可以如本文所述準備(例如利用t-SNE圖來群聚數據)。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少1個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少2個DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少3個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少4個DMR。 在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少5個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少6個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少7個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少8個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少9DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少10個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少15個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少20個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少25個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少30個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少35DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少40個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少45個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少50個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少55個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少60個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少65DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少70個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少75個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少80個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少85個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少90個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少95DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少110個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少120個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少130個 DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少140個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少150個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少160DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少170個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少180個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少190個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少200個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少225個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少250DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少275個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少300個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少325個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少350個DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中至少375個DMR。
在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面2個的DMR(亦即基因區域)。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面3個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面4個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面5個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面6個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面7個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面8個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面9個的DMR。在具體態樣中，複數個 基因區域包含在表MCC中最前面10個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面15個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面20個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面25個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面30個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面35個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面40個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面45個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面50個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面55個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面60個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面65個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面70個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面75個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面80個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面85個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面90個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面95個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面110個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面120個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面130個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面140個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面150個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面160個的DMR。在具體態樣中， 複數個基因區域包含在表MCC中最前面170個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面180個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面190個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面200個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面225個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面250個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面275個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面300個的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面325的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面350的DMR。在具體態樣中，複數個基因區域包含在表MCC中最前面375的DMR。
在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在生物體液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血液中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA樣本實質上是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，來自生物體液的DNA是無細胞DNA。在本文描述方法的具體態樣中，生物體液是血漿。
在具體態樣中，該方法更進一步包含在個體上執行確認診斷試驗。在具體態樣中，各胃腸道癌的確認診斷試驗於本文所詳述。
表MCC
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Figure 111130967-A0202-12-0137-74
Figure 111130967-A0202-12-0138-75
Figure 111130967-A0202-12-0139-76
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Figure 111130967-A0202-12-0141-78
Figure 111130967-A0202-12-0142-79
Figure 111130967-A0202-12-0143-80
Figure 111130967-A0202-12-0144-81
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Figure 111130967-A0202-12-0146-83
治療
在具體態樣中，本文描述的方法包括治療病人的癌症。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的抗癌劑、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給 予病人一定有效量的抗癌劑、或是結合上述其中兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，治療病人的癌症包括給予病人一定有效量的抗癌劑。在具體態樣中，抗癌劑是放射線療法、免疫療法、標靶治療、化學療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，抗癌劑是免疫療法、標靶治療、化學療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，本文描述的方法包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。在具體態樣中，方法包含利用手術自病人體內移除腫瘤。在具體態樣中，方法包含給予病人一定有效量的放射線療法。在具體態樣中，方法包含給予病人一定有效量的化學療法。在具體態樣中，方法包含給予病人一定有效量的標靶治療。在具體態樣中，方法包含給予病人一定有效量的免疫療法。在具體態樣中，本文描述的方法包括利用手術自病人體內移除腫瘤和給予病人一定有效量的化學療法。在具體態樣中，本文描述的方法包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法。在具體態樣中，本文描述的方法包括給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法。在具體態樣中，本文描述的方法包括給予病人一定有效量的化學療法和給予病人一定有效量的標靶治療。在具體態樣中，本文描述的方法包括給予病人一定 有效量的化學療法和給予病人一定有效量的免疫療法。在具體態樣中，本文描述的方法包括給予病人一定有效量的標靶治療和給予病人一定有效量的免疫療法。
在本文描述方法的具體態樣中，化學療法是所屬領域中具通常知識者可理解的。在具體態樣中，化學療法包括5-氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、凱希得平(capecitabine)、多烯紫杉醇、阿黴素(doxorubicin)，及其上述兩者或兩者以上的結合。在具體態樣中，化學療法包括烷化劑、抗代謝物劑、蔥環類化合物、抗癌抗生素、鉑化合物、拓樸酶抑制劑、長春花屬生物鹼、紅豆杉烷化合物、埃博霉素化合物(epothilone compound)，及上述兩者或兩者以上的結合。在具體態樣中，烷化劑是卡鉑、氮芥苯丁酸、環磷酸醯胺、黴法蘭(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺、甲基芐(procarbazine)、塞替派(塞替派)。在具體態樣中，抗代謝物化合物是阿札胞苷(azacitidine)、凱希得平(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、羥基尿素(hydroxyurea)、胺甲葉酸(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)、5-氟尿嘧啶、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)。在具體態樣中，蔥環類化合物是道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)。在具體態樣中，抗癌抗生素是放線菌素(actinomycin)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、威柔比星(valrubicin)。在具體態樣中，鉑化合物是順鉑(cisplatin)或奧沙利鉑(oxaliplatin)。在具體態樣中，拓撲酶抑制劑是伊立替康、拓普替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、伊妥普賽(etoposide)、坦尼坡賽(teniposide)、艾日布林(eribulin)。在具體態樣中，長春花屬生物鹼是長春新鹼 (vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、溫諾平(vinorelbine)、長春花生物鹼(vindesine)。在具體態樣中，紅豆杉烷化合物是紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇。在具體態樣中，埃博霉素化合物是埃博霉素(epothilone)、伊莎貝比隆(ixabepilone)、帕妥匹隆(patupilone)、沙戈匹隆(sagopilone)。
在本文描述方法的具體態樣中，免疫療法是所屬領域具通常知識者能理解的。在具體態樣中，免疫療法是檢查點抑制劑。在具體態樣中，免疫療法包括計畫性細胞死亡蛋白-1抑制劑(PD-1 inhibitor)、計畫性細胞死亡蛋白-配體1抑制劑(PD-L1 inhibitor)、細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原-4抑制劑(CTLA-4 inhibitor)、淋巴細胞活化基因-3抑制劑(LAG-3 inhibitor)，或其上述兩者或兩者以上的結合。在具體態樣中，免疫療法包括計畫性細胞死亡蛋白-1抑制劑。在具體態樣中，計畫性細胞死亡蛋白-1抑制劑是帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單(Nivolumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、多塔利單抗(Dostarlimab)、斯巴達珠單抗(Sparlalizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tiselizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)。在具體態樣中，計畫性細胞死亡蛋白-1抑制劑是帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗或多塔利單抗。在具體態樣中，免疫療法包括計畫性細胞死亡蛋白-1抑制劑。在具體態樣中，計畫性細胞死亡蛋白-配體1抑制劑是阿替利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)或度伐利尤單抗(Durvalumab)。在具體態樣中，免疫療法包括細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原-4抑制劑。在具體態樣中，細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原-4抑制劑是易普利姆瑪(Ipilimumab)。在具體態樣中，免疫療法包括淋巴細胞活化基因-3抑制劑。在具體態樣中，淋巴細胞活化基因-3抑制劑是瑞拉單抗(Relatlimab)。在具體態樣中，免疫療法包括帕博利珠單 抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、多塔利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、易普利姆玛、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、瑞拉單抗，或其上述兩者或兩者以上的結合。在具體態樣中，免疫療法包括帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗(Nivolumab)、西米普利單(Cemiplimab)、多塔利單抗(Dostarlimab)、易普利姆玛、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐利尤單抗(Durvalumab)、瑞拉單抗、其上述兩者或兩者以上的結合。在本文描述方法的具體態樣中，標靶治療是所屬領域具通常知識者所能理解的。在具體態樣中，標靶治療是多重激酶抑制劑(Multi-kinase inhibitor)。在具體態樣中，標靶治療是雷默蘆單抗(Ramucirumab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、達沙替尼(Dasatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、瓦他拉尼(Vatalanib)、威羅菲尼(Vemurafenib)、凡德他尼(Vandetanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、普納替尼(Poatinib)、阿昔替尼(Axitinib)、盧梭利替尼(Ruxolitinib)、瑞格菲尼(Regorafenib)、克里坐蒂尼(Crizotinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、吉非替尼(Gefitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、木利替尼(Mubritinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕坐帕尼(Pazopanib)、曲妥珠單抗、索拉非尼(Sorafenib)，或其上述兩者或兩者以上的結合。
在本文所述方法的具體態樣中，標靶治療是所屬領域具通常知識者所能理解的。在具體態樣中，標靶治療雷默蘆單抗、曲妥珠單抗、達沙替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、貝伐珠單抗、瓦他拉尼、威羅菲尼、凡德他尼、卡博替尼、普納替尼、阿昔替尼、盧梭利替尼、瑞格菲尼、克里坐蒂尼、博舒替尼、西妥昔 單抗、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼羅替尼、帕尼單抗、帕坐帕尼、曲妥珠單抗、索拉非尼、伏立諾他(Vorinostat)、羅米地辛(Romidepsin)、他西地那林(Tacedinaline)、貝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)、吉維諾司他(Givinostat)、恩替諾特(Entinostat)、莫西司他(Mocetinostat)、白藜蘆醇(Resveratrol)、奎西諾斯他(Quisinostat)、艾比諾他(Abexinostat)、阿札胞苷、地西他濱(Decitabine)、匹諾司他(Pinometostat)、巴吉林(Pargyline)、反苯環丙胺(Tranylcypromine)、5-氯-2-(4-硝基苯酚)-3(2H)-異噻唑啉酮[5-chloro-2-(4-nitrophenyl)-3(2H)-isothiazolone；(CCT077791)]、山竹醇(Garcinol)、其上述兩者或兩者以上的結合。在具體態樣中，標靶治療是多重激酶抑制劑或表觀遺傳抑制劑。
在具體態樣中，標靶治療是多重激酶抑制劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體路徑(VEGF/VEGFR pathway)、表皮生長因子受體路徑(EGFR pathway)、血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2路徑(VEGF/VEGFR2 pathway)、人類表皮生長因子受體2路徑(HER2 pathway)。在具體態樣中，多重激酶抑制劑標的血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體路徑的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的表皮生長因子受體路徑的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑血管是標的內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2路徑的治療劑。具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的人類表皮生長因子受體2路徑的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑雷默蘆單抗、曲妥珠單抗、達沙替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、貝伐珠單抗、瓦他拉尼、威羅菲尼、凡德他尼、卡博替尼、普納替尼、阿昔替尼、盧梭利替尼、瑞格菲尼、克里坐蒂尼、博舒替尼、西妥昔單抗、吉非替尼、伊馬替 尼、帕替尼、樂伐替尼、木利替尼、尼羅替尼、帕尼單抗、帕坐帕尼、曲妥珠單抗或索拉非尼。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體路徑(VEGF/VEGFR pathway)、表皮生長因子受體路徑(EGFR pathway)、血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2路徑(VEGF/VEGFR2 pathway)、人類表皮生長因子受體2路徑(HER2 pathway)的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體路徑的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的表皮生長因子受體路徑的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2路徑的治療劑。在具體態樣中，多重激酶抑制劑是標的人類表皮生長因子受體2路徑的治療劑。
在具體態樣中，標靶治療是表觀遺傳抑制劑。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是組蛋白去乙醯酶抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、組蛋白甲基轉移酶抑制劑、組蛋白去甲基酶抑制劑、組蛋白乙醯轉移酶抑制劑、其上述兩者或兩者以上的結合。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是去乙醯酶抑制劑。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是DNA甲基轉移酶抑制劑。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是組蛋白甲基轉移酶抑制劑。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是組蛋白去甲基酶抑制劑。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是組蛋白乙醯轉移酶抑制劑。在具體態樣中，去乙醯酶抑制劑是伏立諾他、羅米地辛、他西地那林、貝利司他、帕比司他、吉維諾司他、恩替諾特、莫西司他、白藜蘆醇、奎西諾斯他、艾比諾他。在具體態樣中，DNA甲基轉移酶抑制劑是阿札胞苷和地西他濱。在具體態樣中，組蛋白甲基轉移酶抑制劑是匹諾司他。在具體態樣中，組蛋白去甲基酶抑制劑是巴吉林(Pargyline)和反苯環丙胺。在具體態樣中。組蛋白乙醯轉移酶抑制 劑是5-氯-2-(4-硝基苯酚)-3(2H)-異噻唑啉酮(CCT077791)或山竹醇。在具體態樣中，表觀遺傳抑制劑是伏立諾他、羅米地辛、他西地那林、貝利司他、帕比司他、吉維諾司他、恩替諾特、莫西司他、白藜蘆醇、奎西諾斯他、艾比諾他、阿札胞苷、地西他濱、匹諾司他、巴吉林、反苯環丙胺、5-氯-2-(4-硝基苯酚)-3(2H)-異噻唑啉酮(CCT077791)或山竹醇。
「化學療法」是一種使用一個或更多個抗癌藥物(例如化學治療劑)做為標準化學療法方案的一種癌症治療類型。癌症藥物的使用包含「全身性治療」或「全身性化學療法」，癌症藥物被輸入血管，因此基本上可以對付身體任何解剖位置的腫瘤。在本文描述方法的具體態樣中，化學療法是全身性化學療法。癌症全身性治療常被用於與其他治療程式結合，以構成局部性治療(即治療的療效侷限於治療被給予的解剖位置)，如放射線療法、手術或熱治療。
「放射線療法」或「放射治療」係指使用游離輻射的治療，通常是癌症治療的一部份，來控制或殺死惡性細胞，且一般由直線加速器給出。放射線療法對一定數量的癌症是有療效的，如果癌症位在身體的一個區域。也可以用於輔助性全身治療的一部份，來預防腫瘤在切除原發性惡性腫瘤(例如早期乳癌)手術後復發。放射線療法與化學療法協同使用有增效作用，且在易感癌症的化學療法之前、過程中或結束時被使用。與放射治療有關的腫瘤學分科被稱為放射腫瘤科醫師。
「免疫療法」係指藉由活化或抑制免疫系統的疾病治療。在癌症中，癌症免疫療法係指人工刺激免疫系統來治療癌症，改善免疫系統天生的能力來對抗疾病。癌症免疫療法，利用癌症細胞在其表面有可以被免疫系統的抗體蛋白質所偵測的癌症抗原之事實，使抗體蛋白質與癌症細胞黏合。癌症抗原通常是蛋 白質或是其他大分子(例如醣類)。一般的抗體與外部病原體黏合，但是修飾過的免疫療法抗體與癌症抗原黏合，來標記和識別癌症細胞使免疫系統抑制或殺死癌症細胞。
「標靶治療」係指藉由干擾參與癌症生長、惡化、擴散的特定分子或路徑使用藥物，使用一個藥物或多個藥物或其他物質來阻斷癌症的生長和擴散。在具體態樣中，標靶治療是多重激酶抑制劑、表觀遺傳抑制劑、或其結合。在具體態樣中，標靶治療是多重激酶抑制劑。在具體態樣中，標靶治療是表觀遺傳抑制劑。
「多重激酶抑制劑」是一個至少有一種蛋白質激酶的小分子抑制劑，包含酪胺酸蛋白質激酶和絲胺酸/蘇胺酸激酶。多重激酶抑制劑可以包含單一個激酶抑制劑。多重激酶抑制劑可阻礙磷酸化。多重激酶抑制劑可以做為蛋白質激酶的共價修飾物。多重激酶抑制劑可以與激酶的活性位或第二級或第三級位置黏合來抑制蛋白質激酶的活性。多重激酶抑制劑可以是抗癌多重激酶抑制劑。抗癌多重激酶抑制劑的範例包含雷默蘆單抗(ramucirumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、瓦他拉尼(vatalanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、卡博替尼(cabozantinib)、普納替尼(poatinib)、阿昔替尼(axitinib)、盧梭利替尼(ruxolitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、克里坐蒂尼(crizotinib)、博舒替尼(bosutinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、木利替尼(mubritinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕坐帕尼(pazopanib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或索拉非尼(sorafenib)。在具體態樣中，多重激酶抑制劑標的血管內 皮生長因子/血管內皮生長因子受體路徑、表皮生長因子受體路徑、血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體2路徑、人類表皮生長因子受體2路徑。
本文所使用的「表觀遺傳抑制劑」，係指表觀遺傳過程，如DNA甲基化(DNA甲基化抑制劑)或組蛋白的修飾(組蛋白修飾抑制劑)的抑制劑，。表觀遺傳抑制劑可以是組蛋白去乙醯酶Histone-deacetylase，HDAC)抑制劑、DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase，DNMT)抑制劑、組蛋白甲基轉移酶(Histone methyltransferase，HMT)抑制劑、組蛋白去甲基酶(Histone demethylase，HDM)抑制劑、組蛋白乙醯轉移酶(Histone acetyltransferase，HAT)。組蛋白去乙醯酶抑制劑的例子包含伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、CI-994、貝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、吉維諾司他(givinostat)、恩替諾特(entinostat)、莫西司他(mocetinostat)、SRT501、CUDC-101、JNJ-26481585、PCI24781。DNA甲基轉移酶抑制劑的例子包含阿札胞苷(azacitidine)和地西他濱(decitabine)。組蛋白甲基轉移酶抑制劑的例子匹諾司他(EPZ-5676)。組蛋白去甲基酶抑制劑包含巴吉(pargyline)和反苯環丙胺。組蛋白乙醯轉移酶抑制劑包含5-氯-2-(4-硝基苯酚)-3(2H)-異噻唑啉酮(CCT077791)和山竹醇(garcinol)。
術語「治療」或「療法」係指疾病(例如癌症)治療或改善中，任何可能存在的臨床上的成功，包含任何客觀或主觀的參數如減量；緩解；症狀減少或使病人情況變得更可以忍受；使退化或遞減率減緩；使病人在退化的最後階段較不虛弱；改善病人的生理和心理健康。症狀的治療或改善可以建立在客觀和主觀的參數上；包含身體檢查。「治療」不包含預防。
「有效量」是相較於沒有給予化合物的情況下，足以完成既定目的之化合物量(例如，達到給藥效果、治療疾病、降低疾病或病狀的一種或多種症 狀)。「有效量」的例子是足夠於幫助治療、降低症狀或疾病之症狀的量，其亦可稱為「治療有效量」。症狀或一些症狀的「降低」意指減少症狀的嚴重性或症狀的頻率或是消除症狀。確切的量取決於治療的目的，及經由發明所屬技術領域中具有通常知識者使用已知技術加以確定。
術語「給予」依照其平常普通涵義使用，且包含口服、局部外用、靜脈注射、腸胃外注射、腹膜內注射、肌肉內注射、病灶內注射、鞘內數這、鼻腔或皮下給藥、或對個體植入緩慢釋放裝置，例如微型滲透幫浦。給藥可經由任何路徑，包含經腸胃外及黏膜(如，口腔、舌下、腭、牙齦、鼻、經皮)。腸胃外給藥包含，例如靜脈、肌肉內、皮內、皮下、腹膜內、腦室內及顱內給藥。其他的傳送模式包含，但不限於，使用脂質體製劑、靜脈輸注、經皮貼片等。在具體態樣中，給藥並不包含其他沒有經本文敘述的治療劑。
「外科」係指對一個人使用操作說明書和工具方法來調查和治療病理狀態，如疾病和損傷。執行手術的行為可被稱為外科方法、手術、或單純是外科。形容詞外科的意指與外科相關的；例如外科器具、外科護理師。術語「摘除」係指移除部分的生物組織，通常是利用手術。術語「切除」係指使用外科方法將部分的器官或是其他身體結構移除。
「抗癌劑」是依據其平常一般意思使用，且係指一個成分(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)含有抗腫瘤特性或抑制細胞生長和增生的能力。在具體態樣中，抗癌劑是化學療法。在具體態樣中，抗癌劑是本文所識別含有治療癌症方法有用性之藥劑。在具體態樣中，抗癌劑經由美國食品藥物管理局或其他美國以外國家的類似的管理機構所認證用來治療癌症的藥劑。抗癌劑的例子包含，但不局限於，促分裂原活化蛋白激酶(MEK)(例如MEK1、MEK2 或MEK和MEK2)抑制劑(例如XL518、CI-1040、PD035901，司美替尼/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷化劑(例如環磷酸醯胺、依弗醯胺、氯芥苯丁酸、硫酸布他卡因、黴法蘭、甲基二(氯乙基)胺、尿嘧啶氮芥、塞替派、亞硝基脲類、氮芥子氣(例如雙(2-氯乙基)甲胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、meiphalan)、乙烯亞胺、三聚氯胺(例如六甲蜜胺、塞替派)、烷基磺酸(例如白消安)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素)、三氮烯(達卡巴仁))、抗代謝藥(例如5-硫唑嘌呤、甲醯四氫葉酸、凱西得平、氟達拉濱、吉西他濱、培美曲塞、雷替曲塞、類葉酸(例如胺甲葉酸)、嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟瑞啶、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫代鳥嘌呤、噴司他丁)等)、植物鹼(例如長春新鹼、長春花鹼、溫諾平、長春花生物鹼、普達非倫毒素、紫杉醇、多西紫杉醇等)、拓普酶抑制劑(例如伊立替康、拓普替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、依托泊苷磷酸酯、坦尼坡賽等)、抗癌抗生素(例如阿黴素、阿黴素、道諾黴素、表柔比星、放線菌素、博萊黴素、絲裂黴素、雙羥蒽醌、普卡黴素等)、鉑基化合物(例如順鉑、歐沙洛鉑汀、卡鉑)、蒽醌(例如雙羥蒽醌)、取代尿素(例如羥基尿素)、甲肼衍生物(例如甲基芐肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦、氨魯米特)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如道諾黴素、阿黴素、博萊黴素)、酵素(例如L-天冬酰胺)、促分裂原活化蛋白激酶傳訊抑制劑(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如利妥昔單抗)、棉酚、跟納三思、多酚E、氯褐霉素、全反維他命A酸(ATRA)、苔蘚蟲素、腫瘤壞死因子相 關的誘導凋亡配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞啶、全反式維甲酸、阿黴素、長春新鹼、依托泊昔、吉西他濱、伊馬替尼(Gleevec.RTM.)、格爾德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格示德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、取妥珠單抗、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-epi-1、25-羥基維生素D；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉霉素；醯基富烯；阿的培諾；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；艾米得；氨磷汀；胺基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑；安雷利克斯；抗背部化型態生成蛋白-1；抗雄性激素、前列腺癌；抗雌性激素；抗瘤酮；反股寡核苷酸；阿非迪黴素；細胞凋亡基因調節物；細胞凋亡調節物；類嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氧酶；奧薩那寧；阿他美坦；阿莫司汀；阿新司坦汀1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司瓊；阿扎托新；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；巴拉諾；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯並氯；苯甲醯基星形孢菌素；β內醯胺衍生物；β-阿立辛；β可來黴素B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙伸乙亞胺基精胺；雙奈法德；雙曲汀A；比折來新；比銳來特；凜匹立明；布度鈦；丁硫胺酸磺醯亞胺；鈣泊三醇；鈣感光蛋白C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；凱西得平；羧醯胺-胺基-三唑；梭胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；澳栗精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；克羅林；氯代喹喏啉磺醯胺；西卡前列素；順式卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱；氯米芬類似物；克黴唑(clotrimazole)；柯利黴素A(collismycin A)；柯利黴素B；康柏斯達汀A4(combretastatin A4)；康柏斯達汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀816(crambescidin 816)；克裏斯奈托(crisnatol)；自念珠藻環肽8(cryptophycin 8)； 自念珠藻環肽A衍生物；卡拉新A(curacin A)；環戊蔥醌；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞核苷；9-二氫紫杉酚；二苯基螺莫司汀；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿昔(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米新SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟道諾黴素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(fbrfbnimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；和普蘇姆(hepsulfam)；和瑞古林(heregulin)；六亞甲基二乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)；金絲桃素(hypericin)；伊班膦麟酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛馬司他(ilomastat)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑 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1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯替皮米德(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索非諾新(sultinosine)；超活性血管活性腸肽拮抗劑；磺化偏端黴素(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成的醣胺聚醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarbtene)；替康蘭鈉；喃氟啶；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷；坦尼坡賽；四氯十氧化物；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬劑；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；錫乙基初卟啉(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明；二氯二茂鈦；托普升替(topsentin)；托瑞米芬；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；替 伏汀(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；凡瑞林B(variolin B)；載體系統、紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；凡啶(verdin)；溫諾平；維薩汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏羅唑；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維C(zilascorb)；淨司他丁斯酯、阿黴素、放線菌素D、博萊黴素、長春花鹼、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲密胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蔥醍(ametantrone 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hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱；芬維A胺(fenretinide)；氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基尿素；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；依莫佛新(iimofosine)；白介素I1(包含重組白介素II或rlL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索納(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蔥醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖；美諾立爾(menogaril)；巰嘌呤(mercatopurine)；甲胺喋呤(methotrexate)；甲胺喋呤納；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麥考酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑 (nocodazole)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蔥醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆納(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非納(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲佐菌素；鏈佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭納(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蔥醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊昔(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；噻咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；烏拉莫司汀(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesine sulfate)；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯 (vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)、可以在G2-M期使細胞停滯和/或調節微管的形成和穩定的藥劑(例如Taxol.TM，亦即紫杉醇)、剋癌易TM、包含紫杉烷骨架的組合物、厄布洛唑(亦即R-55104)、Dolastatin 10(亦即DLS-10和NSC-376128)、羥乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionat；亦即CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯(Discodermolide；亦即NVP-XX-A-296)、ABT-751(雅培公司；亦即E-7010)、Altorhyrtins(如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海綿素(如海綿素1、海綿素2、海綿素3、海綿素4、海綿素5、海綿素6、海綿素7、海綿素8、海綿素9)、鹽酸西馬多丁(亦即LU-103793和NSC-D-669356)、埃坡霉素B(如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C；亦即脫氧埃坡霉素A或dEpoA)、埃坡霉素D(亦即KOS-862、dEpoB、脫氧埃坡霉素B)、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素A N-氧化物、16-氮雜-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B(亦即BMS-310705)、21-羥基埃坡霉素D(亦即脫氧埃坡霉素F和dEpoF)、26-氟代埃坡霉素、阿里他汀(Auristatin)PE(亦即NSC-654663)、Soblidotin(亦即TZT-1027)、LS-4559-P(法瑪西雅公司；亦即LS-4577)、LS-4578(法瑪西亞公司；亦即LS-477-P)、LS-4477(法碼西亞公司)、LS-4559(法瑪西亞公司)、RPR-112378(安內特公司)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(第一公司)、FR-182877(藤澤公司；亦即WS-9885B)、GS-164(武田公司)、GS-198(武田公司)、KAR-2(匈牙利科學研究院)、BSF-223651(巴斯夫公司；亦即ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(禮來公司/諾華公司)、SDZ-268970(禮來公司/諾華公司)、AM-97(Armad/協和發酵公司)、AM-132(Armad), AM-138(Armad/協和發酵公司)、IDN-5005(英第愛納公司)、Cryptophycin 52(亦即LY-355703)、AC-7739(味之素公司；亦即AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(味之素公司；亦即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(亦即NSC-106969)、T-138067(杜拉瑞克公司；亦即T-67、TL-138067、TI-138067)、COBRA-1(帕克休斯研究所；亦即DDE-261 and WHI-261)、H10(美國堪薩斯州立大學)、H16(美國堪薩斯州立大學)、Oncocidin A1(亦即BTO-956和DIME)、DDE-313(帕克休斯研究所)、Fijianolide B.Laulimalide、SPA-2(帕克休斯研究所)、SPA-1(帕克休斯研究所；亦即SPIKET-P)、3-IAABU(細胞骨架公司/西奈山醫學院；亦即MF-569)、那可丁(也稱作NSC-5366)、Nascapine、D-24851(德國愛斯達製藥公司)、A-105972(雅培公司)、哈米特林、3-BAABU(細胞骨架公司/西奈山醫學院；亦即MF-191)、TMPN(美國亞利桑那州立大學)、基丙酮酸瓦納多(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(杜拉瑞克公司)、Monsatrol、lnanocine(亦即NSC-698666)、3-IAABE(細胞骨架公司/西奈山醫學院)、A-204197(雅培公司),T-607(杜拉瑞克公司；亦即T-900607)、RPR-115781(安內特公司)、Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A、Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、軟海綿素B、D-64131(德國愛斯達製藥公司)、D-68144(德國愛斯達製藥公司)、Diazonamide A、A-293620(雅培公司)、NPI-2350(海神公司)、箭根酮內酯A、TUB-245(安內特公司)、A-259754(雅培公司)、Diozostatin,(-)-Phenylahistin(亦即NSCL-96F037)、D-68838(德國愛斯達製藥公司)、D-68836(德國愛斯達製藥公司)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris；亦即D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HTI-286(亦即SPA-110、三 氟醋酸鹽)(惠氏公司)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞爾斯他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(美國國家衛生研究院)、SSR-250411(賽諾菲公司)、固醇類藥物(如地賽松)、非那雄安(finasteride)、芳香酶抑制劑、性腺激素釋放素促進劑(gonadotropin-releasing hormone agonists；簡稱GnRH)如goserelin或leuprolide、腎上腺皮質激素類藥物(如潑尼松)、黃體固酮類藥物(如己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素(如二乙基己烯雌酚、乙烯雌二醇)、抗雌性激素(如他莫昔芬)、雄性激素(如丙酸睪固酮、氟羥甲基睪酮)、抗雄性激素(如氟他胺)、免疫刺激劑[如卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin；簡稱BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干擾素等]、單株抗體(如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(如抗CD33單株抗體-卡奇黴素複合體、抗CD22單株抗體-綠膿桿菌外毒素複合體等)、免疫療法(如細胞免疫療法、抗體療法、細胞激素療法、聯合免疫療法等)、放射免疫療法(如抗CD20單株抗體與111In、90Y、131I等結合)、免疫檢查點抑制劑(如CTLA4阻斷劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑等)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、放線菌素D、阿黴素、表柔比星、拓普替康、伊曲康唑(itraconazole)、長春花生物鹼、色伐他丁(cerivastatin)、長春新鹼、脫氧腺嘌呤核苷、舍曲林、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齊明(clofazimine),5-壬基氧基色胺草酸鹽(5-nonyloxytryptamine)、威羅菲尼、達拉非尼(dabrafenib)、厄落替尼、吉非替尼、EGFR抑制劑、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；簡稱EGFR)-標靶治療或治療的[如吉非替尼(IressaTM)、厄落替尼(Tarceva)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼單抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼 (canertinib)、來那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼(desmethyl erlotinib)、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626]、索拉菲尼、伊馬替尼、舒尼替尼、達沙替尼、或其類似物。
確認診斷
在具體態樣中，於本文描述的方法包括在個體上執行確認診斷試驗。
本文使用的「確認診斷試驗」係指使用醫學檢測或試驗來確認醫學診斷。確認診斷試驗可以是，例如血管造影、α-胎兒蛋白血液檢查、腫瘤標記檢查、微衛星不穩定性檢測、上消化道檢查、腹部超音波檢查、內視鏡超音波檢查、支氣管鏡檢查、組織活檢、細針穿刺、上消化道檢查、組織活體檢查、CA19-9抗原檢測、細針穿刺、內視鏡檢查、活體組織切片、血液檢查、糞便檢查、糞便潛血檢查、磁振造影掃描(例如胰膽管攝影)、電腦斷層掃描、正子斷層掃描、癌胚抗原檢測。
「切片檢查」係指醫學檢測包含萃取檢查用的樣本細胞或組織，來判定個體體內疾病的存在或範圍。萃取的組識通常由病理學家透過顯微鏡檢查，也能透過化學分析。當整塊或可疑的區域被移除，這個流程稱為切除式活體組織切片檢查。切開式活體組織切片檢查或粗針組織切片檢查以部分的不正常組織為樣本，而不企圖移除整個病變區或腫瘤。當組織或體液樣本以針移除，細胞被移除且並沒有保留組織細胞的組織結構，這個流程稱為針穿刺檢查。術語「切片 檢查原料」係指自個體體內萃取的樣本。術語「組織活體檢查」係指自個體體內萃取組織。
「針穿刺」係指診斷試驗用來調查硬塊或腫塊。在過程中，細且中空的針和、注射器用來萃取體內可疑的硬塊或異常區域的細胞、體液、組織。原料接著被顯微鏡檢查或是在實驗室中檢測，來判定導致其不正常的原因。取樣和切片檢查合起來被稱為針穿刺切片檢查或針穿刺細胞學檢查(後者強調任何穿刺切片檢查包含細胞病理學，而不是組織病理學)。
術語「糞便檢查(fecal test)」或「糞便檢查(stool test)」係指收集和分析糞便物來診斷醫學狀況的存在或不存在。術語「糞便潛血檢查」係指檢查個體的糞便中，不是顯著清晰可見(隱藏的)的血液之檢測。術語「糞便DNA檢測」係指取自個體的糞便物中的DNA檢測。
術語「DNA檢測」或「基因檢測」係指取自個體或樣本中的DNA原料檢測，被用來識別DNA序列的改變或染色體的結構。基因檢測也可以包含量測基因體改變的結果，如DNA甲基化分析，或是RNA或蛋白質分析做為基因表現的產出。在醫學的設定中，基因檢測可被用於診斷或排除可疑的癌症或基因疾病、預測罹患特定癌症的風險、獲得根據個體癌症所客製化治療之資訊。
術語「血液檢查」係指執行於血液樣本的實驗室分析。血液檢查可以被用來偵測本文所述的DNA甲基化。血液檢查時常用於健康檢查來判定生理上的和生物化學的狀態，如疾病、礦物質含量、藥物的有效性、器官功能。血液檢查可包含不同的血液樣本的檢查，如生化分析、分子譜、細胞評估。
術語「超音波」係指以超音波為基礎的醫學診斷造影技術，使肌肉、肌腱、許多內部器官可視化，利用即時斷層成像捕捉其大小、結構、任何病理病 變。「腹部超音波檢查」是一種醫學超音波掃描檢查的一種形式(超音波技術的醫學應用)，來使腹部解剖構造可視化。「內視鏡超音波檢查」係指內視鏡檢查(於空腔插入探頭)與超音波的結合，來獲得胸內部器官、腹部、大腸影像的一種醫療過程。其可被用於使這些器官壁可視化，或看見鄰近的結構。其與都卜勒成像結合可評估鄰近血管。
術語「栓塞形成」係指在血流中通過或滯留的血栓。其可能是自然來源(病理的)，在意義上可被稱為栓塞，例如肺栓塞；或其可能是人工引起的(醫療的)，如流血的止血治療或藉由有意地阻斷血管來餓死腫瘤細胞的一些癌症種類的治療。術語「血栓」係指移動於血流中未附著的腫塊，且可以形成阻塞。當血栓阻塞血管，稱為栓塞或栓塞事件。
術語「內視鏡治療」係指使用內視鏡執行治療。內視鏡是一個小的管狀裝置，可經由一個微小的切口或身體開口被插入體內，如口腔。術語「內視鏡黏膜切除術」係指使用內視鏡自消化道移除腫瘤前組織、早期腫瘤、其他不正常組織的過程(例如病變或腫瘤前生長)。
術語「胃切除術」係指部分或完全的手術移除胃。胃切除術可用於治療病人胃部的癌症。有三種主要類型的胃切除術：部分胃切除術是移除部分的胃、全胃切除術是移除全部的胃、袖狀胃切除術是移除左側的胃。術語「部分胃切除術」、「部分(遠端)胃切除術」、「遠端胃切除術」、「竇切除術」可交替使用，係指包含手術移除胃(竇)下半部30%的過程。遠端胃切除術是一種部分胃切除術的類型，包含手術僅移除部分的胃。
術語「電腦斷層掃描」或「CT掃描」係指醫學顯像技術，使用電腦處理整合多個X-光測量，拍攝自不同角度來產生身體斷層(橫斷面)影像(虛擬的 切片)，使使用者可以不需要切開身體即可視身體內部。
術語「X光」或「X輻射」係指一種穿透形式的高能量電磁輻射。大部分X-光具有10皮米至10奈米的波長範圍，對應頻率範圍為30拍赫茲至30艾赫茲(30×1015赫茲至30×1018赫茲)以及能量範圍為124電子伏特至124千電子伏特。X-光波長比紫外線短，且通常比伽瑪射線長。
術語「PET」、「PET掃描」、「正子斷層造影」、「正子斷層造影掃描」係指功能顯像技術，使用被熟知為放射性指示劑的放射性物質，來觀看和測量代謝過程的變化，和其他生理活動包含血流、區域性化學組成、吸收。不同指示劑被用於各式各樣的造影目的，取決於身體內的標的過程。PET掃描是一個常見的造影技術、一個醫學閃爍成像技術用於核子醫學。放射性藥品-放射性同位素附著於藥物作為指示劑被注射至體內。伽瑪射線被伽瑪相機放射和偵測以形成三維影像，與X光影像一樣，以類似的方式被捕捉。
術語「MRI」或「磁共振造影」係指使用於放射線學形成身體的解剖影像和生理過程的醫學顯像技術。MRI掃描器使用強磁場、磁場梯度、無線電波來產生身體器官的影像。MRI不包含X光或使用游離輻射，與CT和PET掃描做出區隔。MRI是核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)的醫學應用，亦可被用於其他NMR應用，如NMR光譜學。
術語「胰膽管攝影」係指膽管和胰臟的可視化和檢查。例如內視鏡逆行性胰膽管攝影是一個結合使用內視鏡檢查和螢光透視檢查，來診斷和治療胰膽管系統特定問題之技術。另一個胰膽管攝影的例子是磁共振胰膽管攝影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)，是一個使用磁共振造影非侵入式，來可視化膽和胰管的醫學顯像技術。
術語「血管造影」或「動脈造影」係指醫學顯像技術用來可視化身體血管和器官內部或空腔，對動脈、靜脈、心室有特定興趣。傳統上是透過注射不透射線顯影劑進入血管和使用以X-光為基礎的技術來成像，如螢光透視檢查。
術語「食道胃十二指腸鏡檢查」、「上消化道內視鏡檢查」、「EGD」係指內視鏡診斷過程，可視化腸胃道的上半部下至十二指腸。
術語「支氣管鏡檢查」係指一項內視鏡技術，可視化氣管的內部用於診斷和治療目的。裝置(支氣管鏡)被插入氣管，通常經由鼻子或口腔。這使得操作者可以檢查病人氣管的異常，如異物、出血、腫瘤、發炎反應。樣本可以取自肺部內。
術語「CA19-9」或「醣抗原19-9」係指四醣，通常附著於細胞表面的O-聚醣，被熟知為在細胞與細胞辨識過程中扮演的重要角色。CA19-9也被熟知為「唾液酸化路易斯」(sialyl-LewisA)腫瘤標記物主要用於胰臟癌臨床治療。「CA19-9抗原檢測」係指血液檢查旨在偵測和測量個體血液樣本內的CA19-9。
術語「α-胎兒蛋白」或「AFP」係指在人類中是由AFP基因所編碼的蛋白質。AFP基因為在染色體4號的q臂(4q25)上。母系AFP血清濃度被用於檢測唐氏症、神經管缺陷、其他染色體異常。AFP是一個在胎兒發育期主要的血漿蛋白，由卵黃囊和胎兒肝臟所製造。其被認為是血清白蛋白的胎兒類似物。AFP黏合於銅、鎳、脂肪酸、膽紅素，且被發現其有單體、雙體、三體型式。一項「α-胎兒蛋白血液檢查」或「α-胎兒蛋白血液檢查」係指血液檢查旨在偵測和測量來自個體中血液樣本的AFP。
於本文所使用之術語「癌胚抗原」或「CEA」係指一組高度相關的醣蛋白參與細胞黏著。CEA通常在胎兒發育期於腸胃道組織中製造，但製造於 出生前停止。因此，CEA通常在健康成人的血液中呈現非常低的濃度。然而，在一些類型的癌症中CEA在血清中濃度提高，意味著其可在臨床檢測中作為腫瘤標記物。在重度吸菸者中CEA在血清中濃度可被提高。術語「癌胚抗原(CEA)檢測」、「癌胚抗原檢測」或「CEA檢測」係指檢測旨在偵測和量測個體血液樣本的CEA含量。
術語「微衛星」係指DNA的一段連續序列。微衛星序列可由總長為1至6的鹼基對的連續單元組成。雖然微衛星的長度因人而異，有著高度的多變性並促成個體的DNA「指紋」，各個體有著固定的微衛星長度。在人類中最常見的微衛星是核苷酸C和A的雙核苷酸重複，其在基因體中出現數萬次。微衛星也被熟知為簡單重複序列(simple sequence repeats，SSRs)。術語「微衛星不穩定性」或「MSI」係指一個基因體超突變性的狀況(預先傾向於突變)，由損壞的DNA錯配修復(mismatch repair，MMR)導致。MSI的出現代表MMR沒有正常地運作之表現型證據。MMR修正DNA複製中隨機出現的錯誤，如單一鹼基錯配或短插入和刪除。蛋白質參與於MMR是藉由形成一個黏於錯配段的DNA之錯合物來修正聚合酶錯誤、刪除錯誤、在其位置插入正確序列。有著異常MMR功能的細胞無法修正DNA複製中的錯誤，因此累積錯誤。這導致形成新的微衛星片段。以聚合酶連鎖反應為基礎的檢驗可以顯示這些新的微衛星和提供MSI出現的證據。術語「微衛星不穩定性檢測」、「MSI檢測」、「微衛星不穩定性篩檢」或「MSI篩檢」係指一項檢測旨在量測涉及遺傳性非息肉症直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC，也被熟知為林奇氏症候群)的基因。HNPCC是一個體染色體顯性基因狀態，其與高風險罹患大腸癌和其他癌症，包含子宮內膜癌(第二常見)、卵巢、胃、小腸、肝膽管、上泌尿道、大腦、皮膚有關。HNPCC的特 點是有缺陷的DNA錯配修復，其導致微衛星不穩定性。
術語「腫瘤標記物」係指一生物標記物(一些疾病狀態的嚴重程度或出現的可量測指標)被發現於血液、尿液、身體組織，其可由一或多種類型的癌症被提高。有許多不同類型的腫瘤標記物，各顯示特定疾病的過程，且其被用於腫瘤學來幫助偵測癌症的出現。提高的腫瘤標記物濃度可顯示癌症；然而，也有其他導致提高的原因(偽陽性值)。腫瘤標記物可直接地被腫瘤或腫瘤細胞製造，做為腫瘤出現的反應。
電腦系統
在具體態樣中，本揭示提供一電腦程式產品，包括存儲指令的機器可讀媒體，當由至少一個可編程處理器執行指令時，使至少一可編程式處理器來執行包含本文所述的方法的操作，包含其所有具體態樣。
在具體態樣中，本揭示提供一包含電腦硬體的系統，該電腦硬體被配置為執行包括本文描述方法的操作，包括其所有實施例。
在具體態樣中，本揭示提供一與執行電腦功能有關的方法，包括本文所述的方法，包括其所有具體態樣。
在具體態樣中，本揭示提供電腦控制系統，其被編程以實施本揭示的方法，包含其所有具體態樣。電腦系統可以被編程或以其他方式配置以實施本揭示的方法，包含其所有具體態樣。電腦系統可可以是實施本文提供的方法的組成部分，否則在沒有電腦系統下則難以來執行。電腦系統可以是使用者的電子設備，或是或相對於電子設備位於遠端的電腦系統。電子設備可以是行動電子裝置。做為替代物，電腦系統可以是電腦伺服器。
電腦系統包含一中央處理器(central processing unit，CPU；也稱為 處理器和電腦處理器)，其可以是單核心或是多核心處理器，或是多個處理器用於平行處理。電腦系統也包含記憶體和記憶體位置(例如隨機存取記憶體、唯讀記憶體、快閃記憶體)、電子儲存單元(例如硬碟)、通信介面(例如網路配接器)與其他一個或更多的系統通信、周邊裝置，如快取、其他記憶體、資料儲存和/或電子顯示配接器。記憶體、儲存單元、介面、周邊裝置與CPU通過通信匯流排來通信，如主機板。儲存單元可以是一資料儲存單元(或資料儲存庫)來儲存資料。電腦系統可以有效地藉由通信介面的幫助和電腦網路(網路)連接。網路可以是網際網路、網際網路和/或商際網路或內部網路和/或商際網路，與網際網路通信。網路在某些案例中是電信和/或資料網路。網路可以包含一或更多的電腦處理器，其能夠分散式計算，如雲端計算。網路，在某些案例中藉由電腦系統的幫助，可以實行同級間網路，其可使裝置與電腦系統連接做為用戶端或處理器。
CPU可以執行一系列機器可讀的指令，其可以概括在程式或軟體裡。指令可以儲存於記憶體位置，如記憶體。指令可被CPU命令，其可隨後編制或相反地配置電腦來實施本案揭示的方法。CPU執行運算的例子包含擷取、解碼、執行、回寫。
CPU可以是電路的一部份，如積體電路。系統一個或多個組成可以被包含在電路裡。在一些案例中，電路是應用特定積體電路(application specific integrated circuit，ASIC)。
儲存單元可以儲存檔案，如驅動器、程式館、包存的程式。儲存單元可以儲存使用者資料，如偏好和使用者程式。電腦系統在一些案例中可以包含一個或多個外加的資料儲存單元，其是電腦系統外部的，如位在遠端處理器即通過內部網路或網際網路與電腦系統通信。
電腦系統可以通過網路與一個或多個遠端電腦系統通訊。舉例來說，電腦系統可以與使用者的遠端電腦系統通訊(例如病人、健康照護提供者、服務提供者)。遠端電腦系統的例子包含個人電腦(例如可攜式個人電腦)、平板或輸入版個人電腦(例如蘋果® iPad、三星® Galaxy Tab)、電話、智慧型手機(例如蘋果® iPhone、安卓支援裝置、黑莓®)、個人數位助理。使用者可以透過網路讀取電腦系統。
於本文所述的方法可當作機器(例如電腦處理器)儲存於電腦系統的電子儲存位置的可執行碼實行，例如在記憶體或是電子儲存單元。記憶體可以是資料庫的一部份。機器可執行或機器可讀碼可以由軟體的形式提供。使用過程時，編碼可以由處理器執行。在具體態樣中，編碼可以從儲存單元中被檢索和儲存於記憶體中由處理器就緒存取。在具體態樣中，電子儲存單元可以被排除，且機器可讀指令儲存於記憶體。
編碼可以與有處理器配接的機器預先編譯和配置做為使用來執行編碼，或可以在運行時間被編譯。編碼可以程式語言提供，來被選擇使編碼以預先編譯或編譯後的方式執行。
於本文提供的系統面向和方法，如電腦系統，可以概括在程式設計中。科技各種不同的面向可被認為是「產品」或「製品」，通常為機器(或處理器)可執行編碼和/或相關資料的形式，即攜帶或概括於一種形式的機器可讀媒體。機器可執行編碼可以儲存於電子儲存單元，如記憶體(例如唯讀記憶體、隨機存取記憶體、快閃記憶體)或硬碟。
「儲存」媒體可包含電腦任何或全部的真實記憶體、處理器等等，或其相關模型，如各種不同的半導體記憶體、磁帶驅動器、磁碟驅動器等等，其 可提供軟體於任何時間非暫時性的儲存。全部或部分軟體有時可通過網際網路或其他各種不同的電信網路通信。這些通信，例如可使軟體加載從一電腦或次服器進入另一個，例如來自管理伺服器或主電腦進入應用伺服器的電腦平台。因此，其他類型的媒體可具有軟體元件包含光、電子、電磁波，如介在本機裝置橫跨實體介面中使用，通過有線或光陸線網路和橫跨各種不同空中鏈路。實體元件帶有這些波，如有線或無線鏈路、光鏈路等等，也被認為是具有軟體的媒體。於本文使用的，除非限制至非暫時性、真實「儲存」媒體，術語如電腦或機器「可讀媒體」係指任何參與在提供處理器執行的指令之媒體。
因此，機器可讀媒體，如電腦可執行的編碼，可接受不同形式，包含但不限制於，真實儲存媒體、載波媒體或實體輸電媒體。永久儲存媒體包含，例如光或磁碟，如任何電腦中任何儲存裝置等等，如可被用來實行資料庫等等。依電性儲存媒體包含動態式記憶體，如電腦平台的主要記憶體。真實傳輸媒體包含同軸電纜；銅線和光纖，包含在電腦系統內包含匯流排的線。載波傳輸媒體可接受電子或電磁訊號的形式，或是聲波或光波，如那些在無線電波頻率(radio frequency，RF)和紅外(infrared，IR)資料通信中產生的。因此電腦可讀媒體的共同形式包含，例如軟性磁碟、軟式磁碟、硬碟、磁帶，其他任何磁媒體、CD-ROM、DVD或DVD-ROM其他任何光媒體、打孔卡紙帶、其他任何有打孔形式的實體儲存媒體、RAM、ROM、PROM、EPROM、FLASH-EPROM、任何其他記憶體晶片或匣、載波傳輸資料或指令、電纜或鏈路傳輸如載波或是任何其他媒體來自電腦可讀程式碼和/或資料。許多這些形式的電腦可讀媒體可包含於具有一個或多個指令的一個或多個序列的處理器來執行。
電腦系統可包含或與包含使用者介面(user interface，UI)的電子顯 示器通信用來提供，例如基因體資訊，如在單一個體或一群個體中識別導致疾病的等位基因。使用者介面的例子包含，沒有限制，圖形使用者介面(graphical user interface，GUI)和以網頁為基礎的使用者介面(或網頁介面)。
本案揭示的方法和系統可以做為一個或多個演算法實行。演算法可由中央處理器執行時做為軟體實行。演算法可以，例如由個體癌症狀態排序DMR相關性。
在具體態樣中，本文揭示者為報告，如CpG甲基化報告。使用本文所述方法和系統產生該報告，以提供使用者來自個體的多個DMR內的甲基化CpG位點多寡的分析結果。在一些方面，該報告包括相較於標準對照組有較高罹患胃腸道癌風險之指示。在一些情況下，該報告包括基於識別出的胃腸道癌的治療建議。
在具體態樣中，該報告包括來自分析的結果，該結果代表相較於對照群體，發生或罹患胃腸道癌之風險範圍(例如正常到高)。在一些方面，該對照群體由與該個體相同族裔的個體所組成。在一些方面，該參考群體對該個體而言並非族裔專一性者。一般來說，結果為正常表示該個體並不傾向於發生或罹患胃腸道癌。相反的，結果為高表示該個體相較於標準對照組有較高風險發生或罹患胃腸道癌。結果為低風險表示該個體預傾向於未發生或沒有罹患胃腸道癌。結果略高或些略低表示介於正常分數和高或低分之間。
本文描述的報告，在一些情況下，基於該個體被認為有較高胃腸道癌風險而提供使用者診斷或治療建議。在非限制示例中，對於被認為有高風險罹患胃腸道癌的個體中，可建議確認診斷試驗如細針穿刺。在非限制性示例中，對於被認為有高風險罹患胃腸道癌的個體，可建議如手術治療。
報告經過格式化，可用任何合適的方法(包括電子方式或郵寄方式)交付給使用者。在具體態樣中，報告為電子報告。在一些情況下，電子報告被格式化為透過電腦網絡傳輸到個人的個人電子設備(例如平板電腦、筆記型電腦、智慧型手機、健康追蹤裝置)。在具體態樣中，報告與個人電子裝置的行動應用程式整合。在具體態樣中，App是互動式的，且允許個人可以點擊嵌入在報告中的超連結並自動引領使用者重新導向線上資源。在具體態樣中，報告為加密的或以其他方式保護以保護個人的隱私。在具體態樣中，報告被印出來寄給使用者。
在具體態樣中，本文描述的軟體程式包含網頁應用程式。根據本文提供之揭示內容，所屬領域具通常知識者理解該網頁應用程式可利用一個或多個軟體框架和一個或多個資料庫系統。該網頁應用程式，例如在軟體框架下建立，如微軟®.NET或Ruby on Rails(RoR)。在具體態樣中，作為非限制性示例，該網頁應用程式利用一或多個資料庫系統，包含關聯式、非關聯式、特徵為主的、結合的及XML資料庫系統。作為非限制性示例，合適的關聯式資料庫系統包含微軟®結構化查詢語言伺服器、mySQLTM、Oracle®。所屬領域具通常知識者理解該網頁應用程式可被撰寫為一個或多個語言的一個或多個版本。在具體態樣中，該網頁應用程式是以一個或多個標示語言、表現層定義語言、客戶端手稿語言、伺服器端程式語言、資料庫查詢語言或其結合所撰寫而成。在具體態樣中，該網頁應用程式在某種程度上以標示語言寫成，如超文件標示語言(Hypertext Markup Language，HTML)、可延伸超文件標示語言(Extensible Hypertext Markup Language，XHTML)、可延伸標示語言(Extensible Markup Language，XML)。在具體態樣中，該網頁應用程式在某種程度上以表現層定義語言寫成，如級聯式表 單(Cascading Style Sheets，CSS)。在具體態樣中，該網頁應用程式在某種程度上以客戶端手稿語言寫成，如非同步Javascript與XML(Asynchronous Javascript and XML，AJAX)、Flash® Actionscript、Javascript、Silverlight®。在具體態樣中，該網頁應用程式在某種程度上以伺服器端程式語言寫成，如主動伺服器網頁(Active Server Pages，ASP)、ColdFusion®、Perl、JavaTM、Java伺服器網頁(JavaServer Pages，JSP)、PHP超文字前處理器(Hypertext Preprocessor，PHP)、PythonTM、Ruby、Tel、Smalltalk、WebDNA®、Groovy。在具體態樣中，該網頁應用程式在某種程度上以資料庫查詢語言寫成，如結構化查詢語言(Structured Query Fanguage，SQF)。該網頁應用程式可整合企業伺服器產品如IBM® Fotus Domino®。網頁應用程式可包含媒體播放器元件。作為非限制性示例，媒體播放器元件可使用一個或多個適合的多媒體技術，包含Adobe® Flash®、HTMF 5、蘋果® QuickTime®、微軟®螢光®、JavaTM及Unity®。
在具體態樣中，本文所述的軟體程式包含提供行動數位處理裝置的行動應用程式。該行動應用程式可以在其被生產時提供行動數位處理裝置。該行動應用程式可以藉由本文所述的電腦網路來提供行動數位處理裝置。
行動應用程式由所屬領域通常知識之技術使用領域通常知識之硬體、語言、開發環境創造。該領域具通常知識者可以辨認行動應用程式以數個語言寫成。適合的程式語言包含，做為非限制的例子，C、C++、C#、Featureive-C、JavaTM、Javascript、Pascal、Feature Pascal、PythonTM、Ruby、VB.NET、WMF、XHTMF/HTMF含或不含CSS、或其結合。
適合的行動應用程式開發環境可使用自數個來源。作為非限制性示例，市售的開發環境包含AirplaySDK、alcheMo、Appcelerator®、Celsius、 Bedrock、Flash Fite、.NET Compact Framework、Rhomobile及WorkFight Mobile Platform。作為非限制示例，其他不需要付費的可使用的開發環境包括Fazarus、MobiFlex、MoSync及Phonegap。此外，作為非限制性示例，行動裝置製造商行銷軟體開發套件包含iPhone和(iOS)SDK、AndroidTM SDK、BlackBerry® SDK、BREW SDK、Palm® OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK及Windows® Mobile SDK。
作為非限制性示例，所屬領域具通常知識者知悉數個可商購之行動應用程式，包含Apple® App Store、AndroidTM Market、BlackBerry® App World、掌上型裝置App Store、App Catalog之webOS、Windows® Marketplace之Mobile、Ovi Store之Nokia® devices、Samsung® Apps及Nintendo® DSi Shop。
在具體態樣中，於本文所述的軟體程式包含獨立應用程式，其程式可以獨立的做為電腦程序運作，並非程式的附件，例如不是外掛程式。所屬領域具通常知識者知悉獨立應用程式有時候可編譯。在具體態樣中，編譯程式是一個將以程式語言寫成的原始碼轉化成二進制特徵碼，如組合碼或機器碼之電腦程式。作為非限制性示例，適合的編譯程式語言包含C、C++、Featureive-C、COBOL、Delphi、Eiffel、JavaTM、Lisp、Perl、R、PythonTM、Visual Basic、VB.NET或其結合。至少在一定程度上，編譯可時常被執行，以創造出可執行的程式。在具體態樣中，電腦程式包含一個或多個可執行的編譯應用程式。
在具體態樣中，本文所揭示的軟體包含網頁瀏覽器外掛程式。在具體態樣中，在運算中，外掛程式是一個或多個軟體元件加入特定功能至一個更大的軟體應用程式。軟體應用程式的製造者可支援外掛程式來使第三方開發者創造延伸應用程式的能力，來輕鬆地支援新附加的特性以降低應用程式的大小。 當外掛程式是被支援時，可客制化軟體應用程式的功能性。舉例而言，外掛程式常被使用於網頁瀏覽器來播放影片、產生交互式、掃描病毒及顯示特定檔案類型。所屬領域具通常知識者熟悉數個網頁瀏覽器外掛程式，包含Adobe® Flash® Player、Microsoft® Silverlight®及Apple® QuickTime®。工具列可包括一個或多個網頁瀏覽器擴充、增益功能及附件。工具列可包括一個或多個瀏覽器欄、工具條欄及桌面工具條欄。作為非限制性示例，所屬領域具通常知識者知悉數個外掛程式框架可使用在開發外掛程式於各種不同的程式語言，包含C++、Delphi、JavaTM、PHP、PythonTM、VB.NET或其結合。
在具體態樣中，網頁瀏覽器(也稱為網際網路瀏覽器)為軟體應用程式，設計來與網路連接的數位處理裝置使用，以在全球資訊網中擷取、呈現、遊歷資料來源。作為非限制性示例，合適的網頁瀏覽器包含，Microsoft® Internet Explorer®、Mozilla® Firefox®、Google® Chrome、Apple® Safari®、Opera Software® Opera®及KDE Konqueror。在具體態樣中，網頁瀏覽器是行動網頁瀏覽器。作為非限制性示例，行動網頁瀏覽器(也稱為微型瀏覽器、迷你瀏覽器、無線瀏覽器)可被設計用於行動數位處理裝置，包含手持式電腦、平板電腦、筆記型電腦、次筆記型電腦、智慧型手機、音樂撥放器、個人數位助理及手持式電動遊戲系統。作為非限制性示例，合適的行動網頁瀏覽器包含Google® Android® browser、RIM Black Berry® Browser、Apple® Safari®、Palm® Blazer、Palm® WebOS® Browser、Mozilla® Firefox®行動應用、Microsoft® Internet Explorer® Mobile、Amazon® Kindle® Basic Web、Nokia® Browser、Opera Software® Opera® Mobile及Sony® PSPTM browser。
本文揭示之媒體、方法、系統包括一個或多個軟體、伺服器、資 料庫模組，或在語法上相同者。基於本文所提供的揭示內容，軟體模組可以透過所屬領域具通常知識者之技術使用已知的機器、軟體、語言來創建。本文所揭示的軟體模組可以眾多方式實行。在具體態樣中，軟體模組包括檔案、部分的編碼、程式特徵、程式結構或其結合。軟體模組可包括數個檔案、數個部分的編碼、數個程式特徵、數個程式結構、或其結合。作為非限制性示例，一個或多個軟體模組包括網頁應用程式、行動應用程式、和/或獨立應用程式。軟體模組可以是一個電腦程式或應用程式。軟體模組可以在多於一個的電腦程式或應用程式之中。軟體模組可以存於一個機器中。軟體模組可以寄存於多於一個的機器中。軟體模組可以寄存於雲端運算平台中。軟體模組可以在一個位置寄存於一或多個機器中。軟體模組可以在多於一個位置寄存於一或多個機器中。
本文所揭示之媒體、方法、系統包括一個或多個資料庫，如本文所述的表現型和/或基因型相關的資料庫，或在語法上相同的使用。在具體態樣中，資料庫用於罕見的基因變異和選擇性常見的基因變異。領域具通常知識者可辨認許多資料庫適合用於儲存和擷取資料。適合的資料庫包含，做為非限制性例子，關聯式資料庫、非關聯式資料庫、特徵導向資料庫、特徵資料庫、實體關係模型資料庫、結合資料庫、XML資料庫。在具體態樣中，資料庫是以網際網路為基礎的。在具體態樣中，資料庫是以網路為基礎的。在具體態樣中，資料庫是以雲端計算為基礎的。資料庫可以一個或多個區域電腦儲存裝置為基礎。
本文所揭示之媒體、方法、系統，配置來在一或多個位置執行一個或多個裝置。裝置的位置不受限於國家包含任何國家或領土。在具體態樣中，本文方法中一個或多個步驟相較於方法的另一步驟於不同國家執行。在具體態樣中，用於獲得樣本的一個或多個步驟相較於用於分析樣本基因型的一個或多 個步驟，是在不同國家執行的。在具體態樣中，一個或多個方法的步驟包含，本文方法中包含電腦系統的一個或多個步驟相較於方法的另一步驟於不同國家執行。在具體態樣中，數據處理和分析相較於本文所述方法的另一個或多個步驟於不同國家或位置執行。在具體態樣中，一個或多個物件、產品、資料從一個或多個裝置轉移至一個或多個不同的裝置來分析或進一步分析。物件包含，但不限制於，一個或多個元件獲得自個體的樣本和任何本文所揭示的物件或產品做為物件或產品。資料包含，但不限制於，資料根據本文揭示方法所產出的基因型和任何數據。在具體態樣中本文所述的方法和系統，分析被執行，接續的資料傳輸步驟會傳達或傳輸分析的結果。
在具體態樣中，本文所述的任何方法的任何步驟是由電腦中的軟體程式或模組所執行。在具體態樣中，資料來自本文所述的任何方法的任何步驟轉移至和轉移從位在相同或不同國家的裝置，包含在特定位置執行的分析和運送到另一個位置或直接地到相同或不同國家的個體之資料。在具體態樣中，資料來自本文所述的任何方法的任何步驟，轉移至和/或接收自位在相同或不同國家的裝置，包含多孔材料，在特定位置的裝置執行和相關的資料傳輸至另一個位置，或直接傳輸至在相同或不同位置或國家的個體，如治療的診斷、預期狀況、反應，或其類似者。
本文所揭示的具體態樣提供一個或多個非暫時性電腦可讀儲存媒體編碼在軟體程式包含運作系統可執行指令。在具體態樣中，編碼的軟體包含一個或多個本文所述的軟體程式。在具體態樣中，電腦可讀儲存裝置是運算裝置的實體元件。在具體態樣中，電腦可讀儲存裝置可以選擇性自運算裝置中移除。在具體態樣中，電腦可讀儲存媒體包含，做為非限制性示例，CD-ROMs、DVD、 快閃記憶體裝置、固態記憶體、磁碟驅動器、光碟驅動器、雲端運算系統和服務、或類似物。在具體態樣中，程式和指令是永久低、在實質上永久地、半永久地編碼在媒體裡。
具體態樣TW1-TW10
具體態樣TW1。診斷病人癌症之方法。方法包括：(a)偵測取自病人DNA樣本複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，(b)當DNA樣本中數個基因區域相較於標準對照組甲基化CpG位點增高，診斷病人罹患癌症；其中(I)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同基因區域。
具體態樣TW2。治療有其需要的癌症病人之方法。方法包括：(a)偵測取自病人DNA樣本複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡，(b)治療癌症病人；其中(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域癌症、(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC 中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少50個不同基因區域。
具體態樣TW3。偵測有其需要的病人罹患癌症的風險或監測罹癌病人治療之方法，該方法包括：(a)在第一時間點偵測病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡；(b)在第二時間點偵測病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中第二時間點較第一時間點晚；(c)比較第二時間點甲基化CpG位點多寡與第一時間點甲基化CpG位點多寡，由此可以偵測風險和監測治療；其中(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同基因區域。
具體態樣TW4。具體態樣TW3之方法，其中，相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點表示罹患癌症的風險較高。
具體態樣TW5。具體態樣TW1至TW2之任一方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少100個不同的基因區域；(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少10個不同的基因區域；(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少10個不同的基因區域；(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少10個不同的基因區域；(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域；(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少10個不同的基因區域；(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少10個不同的基因區域；(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少100個不同基因區域。
具體態樣TW6。具體態樣TW5之方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少150個不同的基因區域；(ii)癌症是直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少50個不同的基因區域；(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少50個不同的基因區域；(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少50個不同的基因區域；(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域；(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少50個不同的基因區域；(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少50個不同的基因區域；(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道 癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中至少150個不同基因區域。
具體態樣TW7。具體態樣TW6之方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少250個不同的基因區域；(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少100個不同的基因區域；(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少100個不同的基因區域；(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少100個不同的基因區域；(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域；(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少100個不同的基因區域；(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少100個不同的基因區域；(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中至少250個不同基因區域。
具體態樣TW8。任一具體態樣TW1至TW4之方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域；(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少10個不同的基因區域；(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少10個不同的基因區域；(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少10個不同的基因區域；(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少10個不同的基因區域；(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少10個不同的基因區域；(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少10個不同的基因區域；(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝 癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同基因區域。
具體態樣TW9。任一具體態樣TW1至TW4之方法，其中DNA樣本是無細胞DNA。
具體態樣TW10。具體態樣TW9之方法，其中DNA樣本是血漿中無細胞DNA。
具體態樣1至87。
具體態樣1。偵測有罹患胃腸道癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同基因區域。
具體態樣2。具體態樣1之方法，其中複數個基因區域包括在表PGI中至少100個基因區域。
具體態樣3。具體態樣1之方法，其中複數個基因區域包括在表PGI中至少150個基因區域。
具體態樣4。具體態樣1之方法，其中複數個基因區域包括在表PGI中至少最前面150個基因區域。
具體態樣5。上面任一具體態樣之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣6。具體態樣5之方法，其中上述確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢查、活體組織切片。
具體態樣7。具體態樣5之方法，其中上述確認診斷試驗是X光、CT掃描、MRI、PET掃描、血液檢查、糞便檢查。
具體態樣8。上面任一具體態樣之方法，進一部包括治療上述個體的胃腸道癌。
具體態樣9。具體態樣8方法，其中上述治療包括手術、全身性化學療法、放射治療、標靶治療。
具體態樣10。任何一具體態樣TW1至TW4之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點表示罹患胃腸道癌的風險較高。
具體態樣11。偵測有罹患結直腸癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同基因區域。
具體態樣12。具體態樣11的方法，其中複數個基因區域包括在表CRC中至少10個DMR。
具體態樣13。具體態樣12的方法，其中複數個基因區域包括在表CRC中至少10個DMR。
具體態樣14。任一具體態樣11至13之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣15。具體態樣14的方法，其中上述確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢查、組織活體檢查。
具體態樣16。具體態樣14的方法，其中上述確認診斷試驗是糞便DNA檢測或癌胚抗原檢測。
具體態樣17。任一具體態樣11至16之方法，進一部包括治療上述個個體的結直腸癌。
具體態樣18。具體態樣17的方法，其中上述治療包括手術、摘 除、栓塞形成、放射治療。
具體態樣19。具體態樣17的方法，其中上述治療包括化學療法、標靶治療、免疫療法。
具體態樣20。任一具體態樣11至17之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點顯示罹患結直腸癌的風險較高。
具體態樣21。偵測有罹患肝細胞癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，其中複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同基因區域。
具體態樣22。具體態樣21之方法，其中複數個基因區域包括在表HCC中至少10個DMR。
具體態樣23。具體態樣21之方法，其中複數個基因區域包括在表HCC中最前面10個DMR。
具體態樣24。任一具體態樣21至23之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣25。具體態樣24的方法，其中上述確認診斷試驗是組織活體檢查。
具體態樣26。具體態樣24的方法，其中上述確認診斷試驗是超聲波、CT掃描、MRI、血管造影、α-胎兒蛋白血液檢查。
具體態樣27。任一具體態樣21至26之方法，進一步包括治療上述個體的肝細胞癌。
具體態樣28。具體態樣27的方法，其中上述治療包括手術、放射治療、化學療法、標靶治療、免疫療法。
具體態樣29。任一具體態樣21至28之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點顯示罹患結直腸癌的風險較高。
具體態樣30。偵測有罹患食道鱗狀上皮細胞癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同基因區域。
具體態樣31。具體態樣30之方法，其中複數個基因區域包括在表ESCC中10個DMR。
具體態樣32。具體態樣30之方法，其中複數個基因區域包括在表ESCC中最前面10個DMR。
具體態樣33。任一具體態樣30至32之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣34。具體態樣33的方法，其中上述確認診斷試驗是食道胃十二指腸鏡檢查、內視鏡超音波檢查、支氣管鏡檢查、組織活體檢查。
具體態樣35。具體態樣33的方法，其中上述確認診斷試驗是腫瘤標記檢查、微衛星不穩定性檢測、CT掃描、MRI、PET掃描。
具體態樣36。任一具體態樣30至35之方法，進一步包括治療上述個體的食道鱗狀上皮細胞癌。
具體態樣37。具體態樣36的方法，其中上述治療包括手術、內視鏡治療、放射線療法。
具體態樣38。具體態樣36的方法，其中上述治療包括化學療法、標靶治療、免疫療法。
具體態樣39。任一具體態樣30至38之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點顯示罹患食道鱗狀上皮細胞癌的風險較高。
具體態樣40，偵測有罹患胃癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同基因區域。
具體態樣41。具體態樣40之方法，其中複數個基因區域包括在表GC中10個DMR。
具體態樣42。具體態樣40之方法，其中複數個基因區域包括在表GC中最前面10個DMR。
具體態樣43。任一具體態樣40至42之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣44。具體態樣43的方法，其中上述確認診斷試驗是細針穿刺、上消化道內視鏡檢查、組織活體檢查。
具體態樣45。具體態樣43的方法，其中上述確認診斷試驗是CT、PET、MRI、糞便潛血檢查。
具體態樣46。任一具體態樣40至45之方法，進一步包括治療上述個體的胃癌。
具體態樣47。具體態樣46的方法，其中上述治療包括內視鏡黏膜切除術、部分(遠端)胃切除術、胃切除術。
具體態樣48。具體態樣46的方法，其中上述治療包括放射治療、化學療法、標靶治療、免疫療法。
具體態樣49。任一具體態樣40至48之方法，其中相較於標準對 照組有增高的甲基化CpG位點顯示罹患胃癌的風險較高。
具體態樣50。偵測有罹患胰管腺癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同基因區域。
具體態樣51。具體態樣50之方法，其中複數個基因區域包括在表EAC中10個DMR。
具體態樣52。具體態樣50之方法，其中複數個基因區域包括在表EAC中最前面10個DMR。
具體態樣53。任一具體態樣50至52之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣54。具體態樣53的方法，其中上述確認診斷試驗是食道胃十二指腸鏡檢查、內視鏡超音波檢查、支氣管鏡檢查、組織活體檢查。
具體態樣55。具體態樣53的方法，其中上述確認診斷試驗是腫瘤標記檢查、微衛星不穩定性檢測、CT掃描、MRI、PET掃描。
具體態樣56。任一具體態樣50至55之方法，進一步包括治療上述個體的胰管腺癌。
具體態樣57。具體態樣56的方法，其中上述治療包括手術、內視鏡治療、放射線療法。
具體態樣58。具體態樣56的方法，其中上述治療包括化學療法、標靶治療、免疫療法。
具體態樣59。任一具體態樣50至58之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點顯示罹患食道腺癌的風險較高。
具體態樣60。偵測有罹患胰管腺癌風險個體的DNA甲基化多寡之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同基因區域。
具體態樣61。具體態樣60之方法，其中複數個基因區域包括在表PDAC中10個DMR。
具體態樣62。具體態樣60之方法，其中複數個基因區域包括在表PDAC中最前面10個DMR。
具體態樣63。任一具體態樣60至62之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣64。具體態樣63的方法，其中上述確認診斷試驗是腹部超音波檢查、內視鏡超音波檢查、細針穿刺、組織活體檢查。
具體態樣65。具體態樣63的方法，其中上述確認診斷試驗是MRI(胰膽管攝影)、CT掃描、PET掃描、癌胚抗原檢測、CA19-9抗原檢測。
具體態樣66。任一具體態樣60至65之方法，進一步包括治療上述個體的胰管腺癌。
具體態樣67。具體態樣66的方法，其中上述治療包括手術。
具體態樣68。具體態樣66的方法，其中上述治療包括放射治療、化學療法、標靶治療、免疫療法。
具體態樣69。任一具體態樣60至68之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點顯示罹患胰管腺癌的風險較高。
具體態樣70。偵測有罹患胃腸道癌風險個體的DNA甲基化多寡和判定可能的組織來源之方法，上述方法包括：判定上述個體DNA樣本中複數 個基因區域CpG位點甲基化多寡，其中複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同基因區域，其中依CpG位點甲基化多寡將組織識別為大腸直腸、肝、食道、胰臟。
具體態樣71。具體態樣70之方法，其中複數個基因區域包括在表MCC中100個DMR。
具體態樣72。具體態樣70之方法，其中複數個基因區域包括在表MCC中150個DMR。
具體態樣73。具體態樣70之方法，其中複數個基因區域包括在表MCC中最前面150個DMR。
具體態樣74。任一具體態樣70至73之方法，進一步包括在上述個體身上執行確認診斷試驗。
具體態樣75。具體態樣74之方法，其中上述確認診斷試驗是細針穿刺、內視鏡檢查、活體組織切片。
具體態樣76。具體態樣74的方法，其中上述確認診斷試驗是X-光、CT掃描、MRI、PET掃描、血液檢查、糞便檢查。
具體態樣77。任一具體態樣70至76之方法，進一步包括治療上述個體的胃腸道癌。
具體態樣78。具體態樣77之方法，其中上述治療包括手術、全身性化學療法、放射治療、標靶治療。
具體態樣79。任一具體態樣70至78之方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點表示罹患胃腸道癌的風險較高。
具體態樣80。上述任一具體態樣之方法，其中DNA樣本實質上 是無細胞DNA。
具體態樣81。上述任一具體態樣之方法，其中DNA樣本是來自生物體液。
具體態樣82。具體態樣81之方法，其中生物體液是血漿。
具體態樣83。上述任一具體態樣之方法，其中相較於標準對照組的DNA樣本有增高的甲基化CpG位點。
具體態樣84。電腦程式產品包括機器可讀媒體儲存指令，當由至少一可程式處理器執行時，導致至少一可程式處理器執行上述具體態樣中任一者的方法之操作。
具體態樣85。系統包括電腦硬體配置來執行包括具體態樣1至83中任一者之方法的操作。
具體態樣86。電腦實行的方法包括具體態樣1至83中任一者之方法。
具體態樣87。一種從具有罹患胃腸道癌風險之個體製備DNA級分的方法，所述方法包括：(a)從個體的實質上無細胞的生物體液中樣本裡萃取DNA以獲得細胞外DNA；(b)根據具體態樣1至79中任一者來判定處於風險中的個體之DNA甲基化多寡。
具體態樣A1至A46
具體態樣A1。診斷病人癌症之方法。方法包括：(a)偵測取自病人DNA樣本複數個基因區域甲基化CpG位點多寡，(b)當相對於標準對照組，DNA樣本中複數個基因區域有增高的甲基化的CpG位點，診斷病人罹患癌症；其中(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基 因區域、(ii)癌症是結直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少50個不同基因區域。
具體態樣A2，治療有需要的癌症病人的方法，方法包括：(a)檢測取自病人DNA樣本複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡，(b)治療病人的癌症；其中(i)癌症是胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域、(ii)癌症是直腸癌，且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌，且複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌，且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌，且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌，且複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌，且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少50個不同基因區域。
具體態樣A3。偵測有其需要的病人罹患癌症的風險或監測癌症病 人治療的方法，方法包括：(a)檢測第一時間點病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡；(b)檢測第二時間點病人DNA樣本中複數個基因區域甲基化的CpG位點多寡，其中第二時間點較第一時間點晚；(c)比較第二時間點甲基化的CpG位點多寡與第一時間點甲基化的CpG位點多寡，從而偵測風險和監測治療；其中(i)癌症是胃腸道癌且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌且複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌且複數個基因區域包括在表EAC中至少5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中至少50個不同基因區域。
具體態樣A4。偵測有風險罹患癌症的病人DNA甲基化多寡，方法包括判定病人DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG多寡，其中：(i)癌症是胃腸道癌且複數個基因區域包括在表PGI中至少50個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌且複數個基因區域包括在表CRC中至少5個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌且複數個基因區域包括在表HCC中至少5個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌且複數個基因區域包括在表ESCC中至少5個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌且複數個基因區域包括在表EAC中至少 5個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌且複數個基因區域包括在表PDAC中至少5個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少50個不同基因區域。
具體態樣A5。具體態樣A1的方法，其中相較於標準對照組有增高的甲基化CpG位點，表示罹患癌症的風險較高。
具體態樣A6。任一具體態樣A1至A5之方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌且複數個基因區域包括在表PGI中至少100個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌且複數個基因區域包括在表CRC中至少10個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌且複數個基因區域包括在表HCC中至少10個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌且複數個基因區域包括在表ESCC中至少10個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌且複數個基因區域包括在表EAC中至少10個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌且複數個基因區域包括在表PDAC中至少10個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少100個不同基因區域。
具體態樣A7。具體態樣A6的方法，，其中：(i)癌症是胃腸道癌且複數個基因區域包括在表PGI中至少150個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌且複數個基因區域包括在表CRC中至少50個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌且複數個基因區域包括在表HCC中至少50個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌且複數個基因區域包括在表ESCC中至少50個不同的 基因區域、(v)癌症是胃癌且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌且複數個基因區域包括在表EAC中至少50個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌且複數個基因區域包括在表PDAC中至少50個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少150個不同基因區域。
具體態樣A8。具體態樣A7之方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌且複數個基因區域包括在表PGI中至少250個不同的基因區域、(ii)癌症是結直腸癌且複數個基因區域包括在表CRC中至少100個不同的基因區域、(iii)癌症是肝細胞癌且複數個基因區域包括在表HCC中至少100個不同的基因區域、(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌且複數個基因區域包括在表ESCC中至少100個不同的基因區域、(v)癌症是胃癌且複數個基因區域包括在表GC中至少5個不同的基因區域、(vi)癌症是食道腺癌且複數個基因區域包括在表EAC中至少100個不同的基因區域、(vii)癌症是胰管腺癌且複數個基因區域包括在表PDAC中至少100個不同的基因區域、(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且複數個基因區域包括在表MCC中包括至少250個不同基因區域。
實施態樣A9。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(i)癌症是胃腸道癌。
具體態樣A10。具體態樣A9之方法，其中複數個基因區域包括表PGI中前面50個基因區域。
具體態樣A11。具體態樣A9之方法，其中複數個基因區域包括 表PGI中最前面150個基因區域。
具體態樣A12。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(ii)癌症是結直腸癌。
具體態樣A13。具體態樣A12之方法，其中複數個基因區域包括表CRC中前面10個基因區域。
具體態樣A14。具體態樣A12之方法，其中複數個基因區域包括表CRC中最前面50個基因區域。
具體態樣A15。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(iii)癌症是肝細胞癌。
具體態樣A16。具體態樣A15之方法，其中複數個基因區域包括表HCC中最前面10個基因區域。
具體態樣A17。具體態樣A15之方法，其中複數個基因區域包括表HCC中最前面50個基因區域。
具體態樣A18。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(iv)癌症是食道鱗狀上皮細胞癌。
具體態樣A19。具體態樣A18之方法，其中複數個基因區域包括表ESCC中最前面10個基因區域。
具體態樣A20。具體態樣A18之方法，其中複數個基因區域包括表ESCC中最前面50個基因區域。
具體態樣A21。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(v)癌症是胃癌。
具體態樣A22。具體態樣A21之方法，其中複數個基因區域包括 表GC中最前面10個基因區域。
具體態樣A23。具體態樣A21之方法，其中複數個基因區域包括表GC最前面50個基因區域。
具體態樣A24。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(vi)癌症是食道腺癌。
具體態樣A25。具體態樣A24之方法，其中複數個基因區域包括表EAC最前面10個基因區域。
具體態樣A26。具體態樣A24之方法，其中複數個基因區域包括表EAC最前面50個基因區域。
具體態樣A27。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(vii)癌症是胰管腺癌。
具體態樣A28。具體態樣A25之方法，其中複數個基因區域包括表PDAC最前面10個基因區域。
具體態樣A29。具體態樣A25之方法，其中複數個基因區域包括表PDAC最前面50個基因區域。
具體態樣A30。任一具體態樣A1至A8之方法，其中：(viii)癌症是選自由結直腸癌、肝癌、食道癌、胰臟癌組成之組的胃腸道癌。
具體態樣A31。具體態樣A30的方法，進一步包括根據複數個基因區域有增高的甲基化CpG位點來識別來源組織，從而識別癌症為結直腸癌、肝癌、食道癌或胰臟癌。
具體態樣A32。具體態樣A30或A31之方法，其中複數個基因區域包括表MCC最前面50個基因區域。
具體態樣A33。具體態樣A30或A31之方法，其中複數個基因區域包括表MCC最前面150個基因區域。
具體態樣A34。任一具體態樣A1至A33之方法，其中DNA樣本是無細胞DNA。
具體態樣A35。具體態樣A34之方法，其中DNA樣本是在血漿中的無細胞DNA。
具體態樣A36。任一具體態樣A1至A35之方法，其中癌症是I期。
具體態樣A37。任一具體態樣A1至A35之方法，其中癌症是II期。
具體態樣A38。任一具體態樣A1至A35之方法，其中癌症是III期。
具體態樣A39。任一具體態樣A1至A38之方法，其中標準對照組是沒有癌症的一個病人或是一群病人。
具體態樣A40。任一具體態樣A1至A39之方法，進一步包括在病人身上執行確認診斷試驗。
具體態樣A41。任一具體態樣A1和A3至A40之方法，進一步包括治療病人的癌症。
具體態樣A42。具體態樣A2或A41之方法。其中治療病人的癌症包括利用手術自病人體內移除腫瘤、給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
具體態樣A43。具體態樣A2或A41之方法。其中治療病人的癌症包括給予病人一定有效量的放射線療法、給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
具體態樣A44。具體態樣A2或A41之方法。其中治療病人的癌症包括給予病人一定有效量的化學療法、給予病人一定有效量的標靶治療、給予病人一定有效量的免疫療法、或是結合其上述兩者或兩者以上的療法。
具體態樣A45。具體態樣A2或A41之方法。其中治療病人的癌症包括給予病人一定有效量的化學療法。
具體態樣A46。任一具體態樣A1或A43之方法，其中偵測取自病人的DNA樣本中甲基化的CpG位點是在體外執行。
[實施例]
多個胃腸道癌之全基因組DNA甲基化分析，來開發泛腸胃道的診斷檢驗。藉由分析來自TCGA和GSE72872資料庫的1940腫瘤和鄰近正常組織之DNA甲基化數據，DMR在各GI癌和鄰近正常組織和橫跨所有的GI癌，是第一個被識別的。一系列67,832個組織DMR接著被依優先順序排列，包含25.6Mb基因體區域納入橫跨各種不同的GI癌中所有顯著的DMR，來設計一個客製化的SeqCap Epi標靶的亞硫酸鹽定序平台。接續的調查300cf-DNA樣本中組織專一性的DMR，且使用機器學習演算法開發出三個不同類別的DMR面板：(1)0.98(結直腸癌)、0.94(食道鱗狀上皮細胞癌)、0.90(食道腺癌)、0.90(胃癌)、0.98(肝細胞癌)、0.85(胰管腺癌)的AUC值之癌症專一性的生物標記物；(2)一泛GI面板偵測所有AUC值為0.9的癌症；(3)EpiPanGI Dx唯一多癌症預測面板， 具有對大部分GI癌0.85至0.95的預測準確率。利用一個新的尋找生物標記物方法，本文提供無細胞DNA甲基化生物標記物檢測的第一個證據，提供一個對所有胃腸道癌強而穩定診斷準確率。
對多種胃腸道癌症進行了全基因組DNA甲基化分析，隨後開發了一種用於早期檢測個體胃腸道癌症的新型cf-DNA甲基化生物標誌物組、泛GI診斷組以及多GI癌症預測組(EpiPanGI Dx)。迄今為止，大多數研究都在個體癌症的組織層級上研究了全基因組甲基化模式，隨後選擇了最重要的組織標記，並在相應癌症類型的cfDNA中測試了這些標記。因此，這些單一的癌症研究方法無法以公正和全面的方式分析DNA甲基化模式，從而缺乏發現癌症特異性標誌物的能力。為了應對這一挑戰並識別胃腸道癌症中的甲基化標記物，發明人分析了1940腫瘤和鄰近正常組織的Illumina 450k微陣列甲基化數據，並識別了個體胃腸道癌症和鄰近正常組織之間以及所有胃腸道癌症之間的DMR。發明人接著將包含25.6Mb基因體區域一系列的DMR依優先順序排列，納入橫跨各種不同GI癌中所有被識別的DMR，來設計一個客製化的SeqCap Epi標靶的亞硫酸鹽定序平台，優化過做為分析來自於血漿樣本中低豐富度cf-DNA。使用這個方法，發明人定序了所有來自GI癌的300個血漿樣本，也包含年紀吻合的健康對照組和識別了特殊的DMR面板以偵測各種不同的GI癌。
分析橫跨GI癌的全基因組組織甲基化數據和發展GI標靶的亞硫酸鹽定序面板。
研究設計描述了組織的發現，後接顯示於第6A圖的血漿無細胞DNA驗證過程。發明人第一次分析6種不同的癌症的腫瘤和鄰近正常組織之450K甲基化陣列數據：結直腸癌(CRC)、胰管腺癌(PDAC)、肝細胞癌(HCC)、食 道腺癌(EAC)、食道鱗狀上皮細胞癌(ESCC)、胃癌(GC)共包含了1940個腫瘤和鄰近正常組織。各GI癌和橫跨GI癌在正常和腫瘤細胞間的比較，發明人根據顯著的差異性甲基化的探針與橫跨所有比較中p值小於0.11且絕對的0.2△β，共識別了67,832個感興趣的區域(Regions of interest，ROI)。涵蓋的區域高度富含啟動子和基因體區域，其在腫瘤形成時易受不正常甲基化改變影響。顯示橫跨染色體區域的Circos圖呈現於圖6B。發明人接著藉由合併來自不同GI癌在組織水平重疊的ROI，最後確定一系列的ROI，且使用來設計一個標靶的亞硫酸鹽定序平台，其被發明人稱之為「GI標靶的亞硫酸鹽定序平台」面板。不像先前的研究，發明人已橫跨比較進行每個顯著的探針在450組織分析來建立gitBS，因為有更大量血液樣本數中剖析這些區域的幫助，有更大的涵蓋率。與先前報告的策略做比較(14)，gitBS包含更廣大的基因體區域，涵蓋大約1%的人類基因體，選自所有GI癌在組織層級的精細化分析。
評估血漿中cfDNA的gitBS和發展各種不同的無細胞DNA甲基化面板以偵測GI癌。
在一個新型的方法中，發明人在這裡評估在血漿中無細胞DNA被橫跨GI癌所識別的全系列來自組織的標記物(30MB)。簡言之，發明人在300個血漿樣本中執行gitBS，總共蒐集來自6種不同GI癌病人-CRC、PDAC、HCC、EAC、ESCC、GC、健康年齡吻合的對照組。發明人於每個樣本中只花費$70即在所有血漿樣本達到於平均40X覆蓋率用於gitBS，顯示這個策略對於大規模的研究是可行的。在比較各GI癌和健康對照組中，發明人總共識別了216,887個差異性甲基化的CpG(Differentially methylated CpGs；簡稱DMC)，包含10,677個DMR。在CRC中識別出的DMR數量是5689，在EAC中是1177、在ESCC 中是1063、在GC中是949、在HCC中是1072、在PDAC中是1528。為了調查橫跨各GI癌識別的DMR面板的診斷力，發明人根據該癌症類型的識別之DMR，對各GI癌執行階層聚集。對於大部分的GI癌，發明人觀察到明顯的兩叢集表示癌症和正常樣本的區別。至於PDAC，雖然癌症和正常叢集的界線較不明顯，大部分的PDAC血液樣本是聚集在一起的(第7至12圖)，顯示這些DMR可被用於偵測GI癌生物標記物。
發明人進一步利用機器學習技術來評估DMR於對各GI癌的癌症偵測。GI癌病人和健康對照組的血漿樣本首先先以70%至30%的方式分為訓練組和測試組。為了避免測試組資料洩漏至模型訓練，發明人只有在樣本來自訓練組時會於GI癌和健康對照組間稱從頭DMR，而不是使用上述的於所有樣本中被識別過的DMR。接著發明人根據Boruta演算法執行特徵選擇，其被認為對於生物特徵是非常有力(15)。被選擇的DMR接著被用來訓練隨機森林模型，其在GI癌的偵測上優於其他數個機器學習技術(圖13)。最後，發明人在測試組樣本中由AUC值評估模型的表現。整個過程重複10次以避免因為數據分組而有偏差。對於CRC和HCC，發明人的癌症預測模型達成最佳表現，AUC值的中位數為0.99，於其他GI癌的預測模型為大約0.90，高於先前的發表或與之相當(16,17)(圖2A)。
發明人接著提出關於這些使用機器學習技術所建立的，用於分辨GI癌組織與鄰近組織的DMR面板的表現之問題。如同預期，大部分GI癌的模型AUC值之中位數靠近1.0。與血漿數據相似，預測PDAC組織的模型有較差的表現(圖2B)。除了預測的準確率之外，發明人也藉由驗證獨立的PDAC血漿樣本群，來測試GI癌預測模型的可靠度做為原則驗證。上述PDAC血漿樣本的 機器學習模型、訓練、測試，在第二獨立PDAC群中達到更高的預測準確率，AUC值是0.89(圖2C)。
因為癌症檢測的最終目的是為了在早期發現癌症，發明人接著評估血漿中DMR是否可以在GI癌(CRC；HCC；GC；PDAC)早期被偵測。發明人的模型在CRC、HCC、GC、PDAC的早期癌症，達到AUC值的中位數分別是0.92、0.99、0.87、0.73。再者，當應用於這些癌症的早期腫瘤組織，DMR面板達到良好的接近1的AUC值(圖2D至2E)。總的來說，結果顯示DNA甲基化的異常可以被用於偵測單一GI癌。
泛GI癌之偵測和多GI癌之分類
在臨床實務中，對各GI癌使用不同的預測模型可能是低效的。在泛GI水平已完成這個研究後，發明人接著提出這樣的分類器是否用發明人的數據來被識別。因此，發明人匯集了用於預測單一GI癌的訓練組和測試組，分別做為泛GI訓練組和測試組。由各GI癌所識別的DMR也被匯集做為泛GI癌特徵選擇和模型訓練。發明人在血漿測試群中，對於泛GI癌預測模型達到AUC中位數為0.88(圖3A)。同樣地，血漿中DMR達到良好的AUC為0.98，做為分辨泛GI組織與正常組織(圖3B)。
對於得到陽性泛GI癌的檢測結果的個體，在進一步囑咐測試前，醫師也會想知道個體可能帶有哪一個GI癌。因此，發明人進一步訓練隨機森林模型做為GI癌的分類。鑒於ESCC和EAC皆形成於食道，發明人將他們在發明人的模型中視為同一個類別。對於各類別與其餘相比，發明人識別了類別專一性的血漿中DMR，其接著被匯集做為特徵選擇和模型訓練。在測試組中，與先前研究相比，發明人的模型將樣本分類為正常血漿、CRC、PDAC、HCC、ESCC/EAC 並具有更高的準確率(16)(圖4A)。t-SNE圖也顯示大部分的GI癌具有明顯的區別(圖4C)。此外，類別專一性的血漿DMR也分類了GI癌組織且有著高準確率(圖4B至4D)。這些結果共同地證明cfDNA甲基化標記物不只用於GI癌的檢測，也標註了GI癌的組織來源的可行性。
識別在GI癌中需要達成最佳準確率的最小DMR數量
最後，為了幫助有力的和成本低效益大的cfDNA甲基化生物標記物做GI癌偵測，發明人也在不同資訊性DMR數量被選擇做為模型訓練時，評估了發明人模型的表現。對於單一GI癌預測模型，最前面50個資訊性DMR是足夠的。儘管只有少之又少的10個DMR，HCC或CRC預測的模型仍然顯示良好的表現，AUC值高於0.95(圖5A至5C；圖14至19；表PGI、CRC、HCC、ESCC、GC、EAC、PDAC、MCC)。至於泛GI和多GI分類模型，達成優化的表現與在這個示例中至少最前面150個資訊性DMR(圖5A至5C；圖20至22；表PGI、CRC、HCC、ESCC、GC、EAC、PDAC、MCC)。
儘管未檢測的癌症的發生率上升，只有少數癌症如乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、前列腺癌在一般族群中被檢測。缺乏以族群為基礎的所有癌症的檢測，被認為導致一般族群中許多癌症的低盛行率的原因(3,18)。然而，藉由發展敏感的多個癌症或多個器官的診斷測試，族群篩檢可以在低盛行率的癌症中被實行。在這方面，胃腸道癌提供一個特別的機會來發展泛GI診斷檢驗。Alquist等人，顯示藉由發展泛GI診斷檢驗，只有83個病人需要被檢測來診斷出一個陽性GI癌(3)。於此，發明人先由剖析於所有GI癌組織和鄰近正常組織的全基因組DNA甲基化異常，執行全面性的研究，後續發展30MB的gitBS，其包含所有顯著的組織DMR被識別於橫跨GI癌中，做為大規模血漿驗證，和 建立300個血漿樣本的面板收集自6個不同GI癌。根據GI癌間被識別的血漿DMR，機器學習模型被訓練來識別DMR面板，其可偵測單一GI癌、泛GI癌以及標註組織的來源，並具有高敏感度和穩定度。
大部分過去的研究不是研究單個GI癌(9,10,19)，就是選擇一組顯著的組織標記物，接著用PCR相關方法在無細胞DNA中做驗證(20,21)。因此，癌症的特定性尚未完整的被研究，且這些研究無法建立多個器官診斷檢驗，來實行成本低效益大的族群篩檢測試。相反地，發明人在胃腸道癌間先識別了每個組織顯著的CpG，後續接使用單一標靶的甲基化測試EpiPanGi Dx，發展血漿專一性的診斷面板來準確偵測GI癌組織。與先前的研究相比(17)，發明人選擇較少的DMR數量做預測，其使得發明人的模型更可以做大規模驗證研究和臨床實務(第5A至5C圖；第14至22圖)。此外，每樣本要價$70以及低輸入之10ng無細胞DNA使得發明人的標靶的甲基化驗證對於臨床用途是可行的。
Liu等人，在50個不同的癌症中識別了甲基化標記物來源組織。另一個研究中，血漿cfDNA標記物使用標靶的甲基化序列識別，其可區分結直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、黑色素瘤(22)。Shen等人，使用cfMeDIP-seq方法發現血漿DMR，其可以區分多個確定的癌症包含胰臟癌、結直腸癌、肺癌、腎臟癌、膀胱癌(17)。然而，我們的是第一個研究器官專一性的甲基化標記物，調查做為發展一個多GI癌cDNA檢驗。令人興奮的是，少之又少的50個DMR之EpiPanGI Dx檢驗偵測準確率，橫跨所有GI癌中是相當高的，被視為一個多個癌症診斷測試。而且，發展自血漿中無細胞DNA的EpiPanGI Dx檢驗，顯示良好的診斷準確率，當應用回TCGA的GI癌組織群，AUC介於0.91至0.99。因此發明人在血漿中無細胞DNA中訓練和驗證的標記物是高度癌症專一性的。
發明人研究的優勢在於首先識別GI癌組織標誌物，然後使用帶有訓練和驗證集的機器學習算法開發血漿專一性DMR，並使用10倍交叉驗證來計算胃腸道癌症的檢測中EpiPanGI Dx的準確性。此外，檢驗相當有效益且可以使用1至2ml的血漿完成。雖然血漿樣本收集自世界數個不同的地方，cfDNA的EpiPanGI Dx偵測準確率和TCGA組織數據測試的表現，顯示發明人標記物的穩定性。
材料與方法
病人和臨床病理學數據：全基因體450k組織DNA甲基化數據橫跨GI癌和鄰近正常組常取自TCGA和GSE72872(23)。完整的臨床的、流行病學的、分子的、組織病理學的數據可於TCGA網頁查詢：https：//tcga-data.nci.nih.gov/tcga/。回溯性的血漿cfDNA樣本包含跨GI癌和健康的年齡吻合對照組的300個病人，其收集自各種不同的機構。自所有病人獲得知情同意書，且研究由所有參與機構的研究倫理審核委員會核准。
病人血漿樣本處理：血漿被轉移至2-mL的微離心管中，且在4℃下以16,000g被離心10分鐘以移除任何細胞碎片。1至2ml血漿中的循環無細胞DNA(10-100ng)由已稍加修改過的QIAamp循環核酸組(Qiagen)萃取出。實驗流程的最後一步，放置培養含有cfDNA的過濾柱5分鐘(而不是3分鐘)且使用50ul的洗脫液(AVE，由製造商提供)2次(而不是1次)將cfDNA溶析出來。cfDNA根據製造商的說明書使用Quant-iT high-sensitivity Picogreen double-stranded DNA Assay Kit(Invitrogen來自Thermo Fisher Scientific)定量。為了操作標靶的甲基化定序，每一個製造商的實驗流程，需10ng的血漿無細胞DNA使用ZYMO Gold Kit做亞硫酸鹽的前處理。發明人採用Swift Bioscience Methyl-Seq library preparation kit來產生各個文庫結合13個PCR循環數和過夜的連接。克制化的標靶的甲基化CpG探針使用Roche Nimblegen target capture kit、Custom SeqCap Epi Choice 30MB所設計。文庫在當量克分子地匯集10個文庫(每次捕獲包含2ug的全DNA)前由Quant-iT high-sensitivity Picogreen double-stranded DNA Assay Kit定量。雜交和捕獲遵照製造商建議，使用來自Roche Nimblegen的VK SeqCap Epi Reagent Kit Plus和SeqCap EZ hybridization/wash kit執行。為了阻斷，發明人使用來自IDT technologies通用型阻斷引物。發明人在Illumina NovaSeq S4中定序匯集的文庫，每帶結合150個文庫使用雙端100鹼基對讀取定序。定序基質包含所有血漿樣本的gitBS覆蓋分布和甲基化比例分布，包含在圖23和圖24A至24B。
血漿標靶的亞硫酸鹽數據處理、DMR調用、視覺化：對於各血漿樣本，在修整轉接子和低品質的鹼基後，發明人使用BSMAP(2.90)來將亞硫酸鹽定序讀取與hg19人類基因體組裝校準。CpG位點的甲基化比例是由methratio.py script(來自BSMAP package)所計算。在下游分析前少於4個讀取序列佐證的甲基化CpG比例會被捨棄。Metilene(0.2-7)被用來在2個狀況下，例如正常和癌症，計算從頭DMR。對於各CpG位點，各狀況至少3個樣本需要有分缺失值。缺失值是在DMR調用時由Metilene所估算。因為正常組織和癌症組織的甲基化差異通常在血漿中會被稀釋，發明人根據相對寬鬆的截止點(絕對甲基化差異大於0.1和p值小於0.05)選擇DMR做為下游分析。DMR的甲基化多寡是由其CpG位點平均甲基化比例。DMR甲基化多寡的z值是用熱圖視覺化。發明人使用Ward clustering和Euclidean distance繪製熱圖。
用於開發各種不同GI癌偵測面板的機器學習方法：特徵選擇做為 單一GI癌偵測和泛GI癌偵測。對於單一GI癌預測，正常和癌症血漿樣本被隨機地以70%至30%的方式被分為訓練組和測試組。各癌症之正常和癌整血漿樣本被執行DMR偵測和特徵選擇(使用Boruta R包來選擇最前面200個資訊性DMR)。只有來自訓練組的樣本會被使用上述的步驟。對於泛GI癌偵測，各GI癌中來自上述的訓練組和測試組之樣本，被分別匯集成單一的泛GI訓練組或測試組。DMR識別自各GI癌，也與總共大約8000個DMR匯集做為特徵選擇(使用Boruta R包來選擇最前面200個資訊性DMR)。又，只有來自訓練組的樣本會被用作DMR偵測和特徵選擇。
用於多GI癌分類的特徵選擇。來自6種GI癌和健康的人之血漿樣本被用來做為分類分析。有鑑於EAC和ESCC的高度相似度，兩個被合併成一個類別。來自各類別的血漿樣本被隨機地以70%至30%的方式獨立分成訓練組和測試組。類別專一性的DMR以一對比剩下的比較來被識別。最後，大約4000個DMR識別自所有類別被匯集一起，而最前面20個資訊性DMR使用R包「Boruta」系統內定參數做選擇用於下游GI癌分類。
配有Boruta包的特徵選擇。數據分為訓練組和測試組後，Boruta包被用來從訓練組中選擇最具有資訊性DMR做為癌症偵測。有鑑於隨機性是由缺失值差補法和隨機森林結構所引進，發明人重複特徵選擇步驟50次，最後選擇最常被Boruta演算法選擇的前200個DMR做為後續分析。
預測模型訓練和評估。發明人使用訓練組分別訓練單一GI癌預測、泛GI癌預測及多GI癌分類的隨機森林(R程式包「ranger」)模型。透過10倍交叉驗證調整超參數。對於模型評估，保留的測試組用於繪製ROC曲線和計算各隨機森林模型的AUC值。為了避免高估模型的性能，重複10次訓練-測試 集拆分、DMR調用和特徵選擇。
獨立群體驗證。PDAC病人樣本來自兩個獨立的群體(Pittsburg群和MCW群)。發明人使用有較多病人樣本的PDAC之Pittsburg群，做為DMR調用、特徵選擇(選擇前200個資訊性DMR)及模型訓練。最後，該模型的偵測癌症的AUC值由PDAC之MCW群計算。
早期癌症預測。晚期(IV期)癌症和70%正常血漿樣本用做DMR調用、特徵選擇(選擇前200個資訊性DMR)和模型訓練。接著以早期(I至III期)癌症樣本和保留的正常樣本評估訓練模型的性能。
癌症組織數據之資訊性DMR驗證。450K甲基化陣列數據的計算過的β值用於TCGA-COAD、TCGA-LIHC、TCGA-ESCA、TCGA-STAD、TCGA-PAAD是從UCSC Xena資料庫所下載。450K甲基化陣列數據的計算過的β值用於EAC是從GEO(GSE72872)所下載。發明人標示出選擇用於單一GI癌偵測、泛GI癌偵測、多GI癌分類的提供資訊DMR的450K CpG位點。各癌症樣本的提供資訊DMR甲基化多寡是採用已標示的CpG位點β值所計算。正常和癌症組織樣本以70%至30%的方式分成訓練組和測試組。發明人利用訓練組訓練隨機森林模型，並用保留的測試組計算模型的AUC值。
儘管本文呈現及描述了多種具體態樣與面向，然而對所屬領域中具通常知識者而言顯而易見的是，此等具體態樣與面向僅作為示例提供。在不悖離本揭露的情況下，所屬領域中具通常知識者可想到許多變化、改變及替代。
參考文獻：
1. Torre et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25, 16-27(2016);
2. Smith et al., CA Cancer J Clin 69, 184-210(2019);
3. Ahlquist, NPJ Precis Oncol 2, 23(2018);
4. van der Pol et al, Cancer Cell 36, 350-368(2019);
5. Mroz et al, Cancer 123, 917-927(2017);
6. Lam ct al, Biochim Biophys Acta 1866, 106-120(2016);
7. Kandimalla et al, Nat Rev Urol 10, 327-335(2013);
8. Moss et al., Nat Commun 9, 5068(2018);
9. Xu et al., Nat Mater 16, 1155-1161(2017);
10. Luo et al., Sci Transl Med 12,(2020);
11. Shen et al., Nature 563, 579-583(2018);
12. Guo et al., Nat Genet 49, 635-642(2017);
13. Provenzale et al., J Natl Compr Canc Netw 16, 939-949(2018);
14. Luo et al., Science Translational Medicine 12,(2020);
15. Degenhardt et al, Briefings in bioinformatics 20, 492-503(2017);
16. Cohen et al., Science 359, 926-930(2018);
17. Shen et al., Nature 563, 579(2018);
18. Cole, et al, J Natl Cancer Inst 64, 1263-1272(1980);
19. Qin et al., Clin Cancer Res 25, 7396-7404(2019);
20. Eissa et al., Clin Epigenetics 11, 59(2019);
21. Freitas et al., J Transl Med 16, 45(2018);
22. Liu et al., Ann Oncol 29, 1445-1453(2018);
23. Krause et al., Carcinogenesis 37, 356-365(2016).

Claims (10)

  1. 一種診斷病人的癌症之方法，該方法包括：
    (1)檢測來自該病人的DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG位點之水平，及
    (2)當該DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG位點相較於標準對照組具有增加的水平時，該病人係診斷為罹患癌症；
    其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表PGI中的至少50個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少5個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少5個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少5個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少5個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少5個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少5個不同基因區域；
    (viii)該癌症為選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少50個不同基因區域。
  2. 一種在有其需要的病人中偵測罹癌風險，或監測罹患癌症的病人之治療的方法，該方法包括：
    (a)在第一時間點檢測來自病人的DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG位點的水平；
    (b)在第二時間點檢測來自病人的DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG位點的水平，其中，該第二時間點晚於該第一時間點；及
    (c)比較該第二時間點的甲基化CpG位點的水平與該第一時間點的甲基化CpG位點的水平，從而偵測風險或監測治療；
    其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表PGI中的至少50個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少5個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少5個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少5個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少5個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少5個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少5個不同基因區域；
    (viii)該癌症為選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌所組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少50個不同基因區域。
  3. 一種偵測處於罹癌風險的病人之DNA甲基化水平的方法，該方法包括判定來自該病人的DNA樣本中複數個基因區域內甲基化CpG位點的水平；
    其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表PGI中的至少50個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少5個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少5個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少5個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少5個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少5個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少5個不同基因區域；
    (viii)該癌症為選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少50個不同基因區域。
  4. 如請求項3所述之方法，其中，甲基化CpG位點相較於標準對照組具有增加的水平，表示罹癌風險較高。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括在表PGI中的至少100個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少10個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少10個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少10個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少5個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少10個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少10個不同基因區域；
    (viii)該癌症為選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少100個不同基因區域。
  6. 如請求項5所述之方法，其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表PGI中的至少150個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少50個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少50個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少50個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少5個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少50個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少50個不同基因區域；
    (viii)該癌症為選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少150個不同基因區域。
  7. 如請求項6所述之方法，其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表PGI中的至少250個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少100個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少100個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少100個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少5個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少100個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少100個不同基因區域；
    (viii)該癌症選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少250個不同基因區域。
  8. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中：
    (i)該癌症為胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表PGI中的至少50個不同基因區域；
    (ii)該癌症為結直腸癌，且該複數個基因區域包括表CRC中的至少10個不同基因區域；
    (iii)該癌症為肝細胞癌，且該複數個基因區域包括表HCC中的至少10個不同基因區域；
    (iv)該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌，且該複數個基因區域包括表ESCC中的至少10個不同基因區域；
    (v)該癌症為胃癌，且該複數個基因區域包括表GC中的至少10個不同基因區域；
    (vi)該癌症為食道腺癌，且該複數個基因區域包括表EAC中的至少10個不同基因區域；
    (vii)該癌症為胰管腺癌，且該複數個基因區域包括表PDAC中的至少10個不同基因區域；
    (viii)該癌症為選自由結直腸癌、肝癌、食道癌及胰臟癌組成之組的胃腸道癌，且該複數個基因區域包括表MCC中的至少50個不同基因區域。
  9. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中，該DNA樣本為無細胞DNA。
  10. 如請求項9所述之方法，其中，該DNA樣本為血漿中的無細胞DNA。
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