TW202323289A - 抗生長激素抗體 - Google Patents
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Abstract
一實施形態中，本發明提供特異性結合於人類GH之抗體或其抗原結合片段。
一實施形態中，本發明係關於一種抗體或其抗原結合片段，其係特異性結合於人類GH之抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區域(VH)及輕鏈可變區域(VL)，VH包含作為VH互補性決定區域(CDR)1(VHCDR1)之序列編號5之胺基酸序列、作為VHCDR2之序列編號6之胺基酸序列，及作為VHCDR3之序列編號7之胺基酸序列，VL包含作為VL互補性決定區域(CDR)1(VLCDR1)之序列編號8之胺基酸序列、作為VLCDR2之序列編號9之胺基酸序列、作為VLCDR3之序列編號10之胺基酸序列。
Description
於一實施形態中，本發明係關於特異性結合於人類生長激素之抗體或其抗原結合片段、編碼該等之核酸、包含前述核酸之載體、包含前述核酸或載體之細胞、包含前述抗體或其抗原結合片段之醫藥，或包含投予治療有效量的前述抗體或其抗原結合片段之步驟的用以減低血液中之類胰島素生長因子1(IGF-1)之量的方法。
生長激素(Growth Hormone，以下亦稱「GH」)，為由腦下垂體合成及分泌的蛋白性之激素。GH中已知有分子量22kDa與20kDa之同功型(GH-22K、GH-20K)，人類血清中之主要分子種為GH-22K，但已知其以外亦存在20kDa(GH-20K)等之複數種同功型(非專利文獻1)。又，於孕婦中係由胎盤分泌分子量22kDa及20kDa之GH同功型(GH-V-22K、GH-V-20K)(非專利文獻2)。GH係藉由對組織之直接作用，與通過對肝臟及其他組織中表現的生長激素受體(生長激素受體，以下亦稱「GHR」)之作用而釋出刺激類胰島素生長因子1(Insulin-like growth factor-1，以下亦稱「IGF-1」)的兩者，而顯示出骨的伸長或肌肉的成長等成長相關之作用或代謝促進、血糖值上昇、恆定性之維持等代謝相關之作用(非專利文獻3)。
GH之分泌過多或分泌不足係與眾多疾病相關。GH分泌過多係因良性之腦下垂體腺瘤而產生，其典型的症狀，已知有肢端肥大症與巨人症。肢端肥大症，亦稱「末端肥大症」，其係伴隨有額頭、鼻或下頷、手足、舌頭等身體的前端肥大，體毛剛毛化、皮膚之肥厚、皮脂腺或汗腺之肥大造成大量排汗及令人不快的體臭、喉頭軟骨之增殖造成聲音的低音化等之疾病。GH分泌過多若在青春期之前發病則成為巨人症。
肢端肥大症之有病率係有報告於人口每10萬人係有4~24人，其數目雖不多而為罕見疾病，但長期持續過剩分泌GH時，於上述症狀以外，會伴隨糖尿病、高血壓、高脂血症等之代謝異常、睡眠呼吸中止症候群、心肥大等之症狀，進而亦有引起狹心症、心肌梗塞、腦血管障礙等的危險性，已知若忽略GH分泌過多而不治療，死亡率會增高。又，已知肢端肥大症合併有大腸癌、甲狀腺癌等的可能性亦會變高，早期發現治療係重要的。
作為GH過剩分泌所致之疾病，已知有肢端肥大症、巨人症，此外已知有癌、糖尿病性腎病、關節炎、肺發炎等。非專利文獻4中，記載癌細胞之GH表現係與子宮內膜癌、乳癌等之進行相關，非專利文獻5中，記載GH受體拮抗藥之Pegvisomant於腫瘤模式小鼠中的腫瘤抑制作用。非專利文獻6中，記載GH與糖尿病性腎病之相關性，非專利文獻7中，記載GH與關節痛或關節炎之相關性，又，非專利文獻8中，記載IGF-1與肺發炎之相關性。
作為肢端肥大症或巨人症之治療法，係實施過剩分泌GH之下垂體腺瘤的摘出手術或以放射線療法使其退縮，以及藥物治療。下垂體腺瘤摘出手術與其他之外科手術同樣地，伴隨著包含死亡之併發症的風險，需要高度的技術。又，於放射線療法亦伴隨同樣的風險，發揮效力可能需時數年。目前，於市場中可使用的治療藥，係有生長抑制素類似物(奧曲肽(octreotide)乙酸鹽緩釋性製劑、蘭瑞肽(lanreotide)乙酸鹽緩釋性製劑等)、多巴胺作用藥(甲磺酸溴麥角克普汀)、GH受體拮抗藥(Pegvisomant)，但同時滿足有效性、安全性、便利性的藥劑尚不存在。
專利文獻1中，揭示結合於GH-22K，但實質上不結合於GH-20K之抗人類GH小鼠單株抗體(mAb)(hGH-25、hGH-26)、結合於GH-20K，但實質上不結合於GH-22K之抗人類GH小鼠mAb(hGH-33)，以及對GH-22K、GH-20K均會結合之抗人類GH小鼠mAb(hGH-12)。此等之抗體係於使人類GHR/G-CSFR強制表現之Ba/F3細胞株的GH依賴性的增殖試驗中，顯示出hGH-25、hGH-26僅阻礙GH-22K依賴性的細胞增殖，hGH-33僅阻礙GH-20K依賴性的細胞增殖，hGH-12係阻礙GH-22K及GH-20K依賴性的細胞增殖，但阻礙的強度(IC
50：50%阻礙濃度)未有明示。
非專利文獻9中，記載取得8種之抗人類GH小鼠mAb，此等之中，對人類胎盤性乳腺刺激激素(hCS)(人類胎盤性催乳激素(hPL))交叉反應的殖株EB1、EB2、NA71係會抑制人類GH或hCS依賴性的Nb
2大鼠淋巴瘤細胞株之增殖，但阻礙活性的強度(IC
50)未有明示。
非專利文獻10中，揭示非專利文獻1記載之抗人類GH小鼠mAb EB1、EB2反而促進人類GH或hCS之於矮小小鼠中的軟骨細胞增殖作用及鴿子中的乳腺刺激作用。
非專利文獻11中，記載複數之抗人類GH小鼠mAb，其揭示非專利文獻10、11記載之殖株EB1與EB2會阻礙人類GH對人類GHR之結合，且會阻礙人類GH對於3T3-F422A脂肪細胞株攝入葡萄糖之阻礙活性，但阻礙的強度(IC
50)未有明示。
非專利文獻12係相關於專利文獻1者。非專利文獻12中，揭示於使人類GHR/G-CSFR強制表現的Ba/F3細胞株之GH依賴性的增殖試驗中，hGH-25、hGH-26僅阻礙GH-22K依賴性的細胞增殖，hGH-33僅阻礙GH-20K依賴性的細胞增殖，hGH-12係阻礙GH-22K及GH-20K依賴性的細胞增殖，但阻礙的強度(IC
50)未有明示。
非專利文獻13中，記載3種之抗人類GH小鼠mAb，其中，揭示強烈阻礙人類GH對Nb
2大鼠淋巴瘤細胞株之結合的2殖株(AC8、F11)，會阻礙人類GH依賴性的Nb
2細胞增殖，但阻礙的強度(IC
50)未有明示。
非專利文獻14中，記載10種之人類GH特異性的小鼠mAb，且記載會抑制有絲分裂促進劑(mitogen)刺激(PHA)所致的T細胞之增殖，但未揭示對人類GH之阻礙活性。
非專利文獻15中，記載3種之抗人類GH小鼠mAb，其揭示僅有以高濃度對hPL交叉反應的殖株(B-2)，會阻礙人類GH-人類GHR結合，但阻礙的強度(IC
50)未有明示。
非專利文獻16中，記載使用了使人類GHR強制表現之Ba/F3細胞株(Ba/F3-hGHR)的新穎之血清中人類GH活性測定法，作為用以顯示Ba/F3-hGHR之增殖為GH依賴性之陽性控制抗體，係使用抗人類GH小鼠mAb(clone 5801)。相對於人類GH，50倍或100倍莫耳量之5801抗體會完全阻礙Ba/F3-hGHR之GH依賴性的增殖，但阻礙的強度(IC
50)未有明示。
非專利文獻17中，記載具有中和活性之抗人類GH小鼠mAb(6J33)。其揭示6J33抗體具有中和活性，但阻礙的強度(IC
50)未有明示。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
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[非專利文獻]
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一實施形態中，本發明提供對人類GH特異性地結合之抗體或其抗原結合片段。
本發明包含以下之實施形態。
(1)一種特異性結合於人類生長激素之抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區域(VH)及輕鏈可變區域(VL)，
VH包含VH互補性決定區域(CDR)1(VHCDR1)、VHCDR2，及VHCDR3，
VHCDR1，包含序列編號5之胺基酸序列，或序列編號5之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，
VHCDR2，包含序列編號6之胺基酸序列，或序列編號6之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，
VHCDR3，包含序列編號7之胺基酸序列，或序列編號7之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，
VL包含VL互補性決定區域(CDR)1(VLCDR1)、VLCDR2，及VLCDR3，
VLCDR1，包含序列編號8之胺基酸序列，或序列編號8之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，
VLCDR2，包含序列編號9之胺基酸序列，或序列編號9之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，
VLCDR3，包含序列編號10之胺基酸序列，或序列編號10之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列。
(2)一種特異性結合於人類生長激素之抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區域(VH)及輕鏈可變區域(VL)，
VH包含作為VH互補性決定區域(CDR)1(VHCDR1)之序列編號5之胺基酸序列、作為VHCDR2之序列編號6之胺基酸序列，及作為VHCDR3之序列編號7之胺基酸序列，
VL包含作為VL互補性決定區域(CDR)1(VLCDR1)之序列編號8之胺基酸序列、作為VLCDR2之序列編號9之胺基酸序列、作為VLCDR3之序列編號10之胺基酸序列。
(3)如(1)或(2)之抗體或其抗原結合片段，其中藉由表面電漿子共振法進行測定時，係以1.0×10
-8mol/L以下之平衡解離常數(K
D)結合於人類生長激素。
(4)如(1)~(3)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其係中和生長激素作用。
(5)如(1)~(4)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含：
包含於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列中，於CDR1~CDR3以外之區域，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的VH，及/或
包含於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列中，於CDR1~CDR3以外之區域，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的VL。
(6)如(5)之抗體或其抗原結合片段，其包含具有序列編號3、11、12或19之胺基酸序列的VH，及/或具有序列編號4、13、14或20之胺基酸序列的VL。
(7)如(1)~(6)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體為單株抗體。
(8)如(1)~(7)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體為嵌合體抗體、人類化抗體、鑲嵌化(veneered)抗體或完全人類抗體。
(9)如(1)~(8)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體包含：
包含於序列編號17之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列的重鏈恆定區域，或包含相對於序列編號17之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的重鏈恆定區域，及/或
包含於序列編號18之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列的輕鏈恆定區域，或包含相對於序列編號18之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的輕鏈恆定區域。
(10)如(1)~(9)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體包含具有序列編號17之胺基酸序列的重鏈恆定區域，及/或具有序列編號18之胺基酸序列的輕鏈恆定區域。
(11)如(1)~(10)中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗原結合片段，為Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv。
(12)一種核酸，其編碼如(1)~(11)中任一項之抗體或其抗原結合片段。
(13)一種載體，其包含如(12)之核酸。
(14)一種細胞，其包含如(12)之核酸或如請求項(13)之載體。
(15)一種醫藥，其包含如(1)~(11)中任一項之抗體或其抗原結合片段。
(16)如(15)之醫藥，其係用於減低血液中之類胰島素生長因子1(IGF-1)之量。
(17)如(15)或(16)之醫藥，其係用於治療及/或預防選自由肢端肥大症、巨人症、癌、糖尿病性腎病、關節炎，及肺發炎所成之群的疾病。
(18)一種用於減低血液中之類胰島素生長因子1(IGF-1)之量的方法，其包含投予治療有效量之如(1)~(11)中任一項之抗體或其抗原結合片段的步驟。
一實施形態中，藉由本發明，提供特異性結合於人類GH之抗體或其抗原結合片段。
1.結合於生長激素之抗體
一實施形態中，本發明提供特異性結合於人類生長激素(growth hormone、GH)之抗體或其抗原結合片段(以下亦稱「抗GH抗體」)。
「生長激素」係指由腦下垂體前葉中之細胞所分泌的激素，係與個體之成長或代謝相關。GH藉由對組織之直接作用，與透過對肝臟及其他組織中表現的GH受體(GHR)之作用而釋出刺激類胰島素生長因子1(IGF-1)的兩者，而顯示出骨之伸長或肌肉之成長等與成長相關之作用或代謝促進、血糖值上昇、恆定性之維持等與代謝相關之作用。IGF-1為具備與胰島素類似之結構的胜肽激素，於以肝臟為首的各種組織中分泌。IGF-1作用於多種臟器，其生理功能多樣，有促進細胞之增殖分化蛋白質合成等，又，具備抑制細胞死亡之活性等。
人類GH之胺基酸序列及mRNA序列等之資訊，可由GenBank等之可對公眾公開的資料庫獲得。又，關於小鼠、猴子等其他哺乳動物之GH亦同樣地，可由可對公眾公開的資料庫獲得此等序列資訊。
本說明書中，單獨稱「GH」時，係指GH蛋白質。依情況不同，亦可能有將編碼GH蛋白質之基因單獨稱為GH之情況。「GH」指編碼GH蛋白質之基因的情況係所屬技術領域中具有通常知識者可由上下文明確得知。本說明書中，典型而言，GH為人類GH，但亦可為人類以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、猴子等)之GH。
本說明書中，「抗體」係指包含藉由雙硫鍵相互鍵結的至少2個重鏈(Heavy chain)與2個輕鏈(Light chain)，IgM的情況進一步包含J鏈之糖蛋白質。重鏈包含重鏈可變區域(VH)及重鏈恆定區域。重鏈之恆定區域中存在有γ鏈、μ鏈、α鏈、δ鏈及ε鏈，依其不同，存在有稱為IgG、IgM、IgA、IgD及IgE之同型。重鏈恆定區域包含3個結構域亦即CH1、CH2及CH3，IgE及IgM的情況進一步包含CH4。輕鏈包含輕鏈可變區域(VL)及輕鏈恆定區域，輕鏈恆定區域包含1個結構域亦即CL。輕鏈之恆定區域中存在有稱為λ鏈及κ鏈的2種。VH及VL區域，進一步細分為稱作框架區域(FR)的可變區域之中較為保守的4個區域(FR1、FR2、FR3、FR4)，與稱作互補性決定區域(CDR)而有助於抗原結合的3個超可變區域(CDR1、CDR2、CDR3)。VH從胺基末端朝向羧基末端，包含以FR1、CDR1(CDRH1)、FR2、CDR2(CDRH2)、FR3、CDR3 (CDRH3)、FR4之順序排列的3個CDR及4個FR。VL從胺基末端朝向羧基末端，包含以FR1、CDR1(CDRL1)、FR2、CDR2(CDRL2)、FR3、CDR3(CDRL3)、FR4的順序排列的3個CDR及4個FR。CDR例如可遵照Kabat等人的方法而決定(Kabat E.A.等人、1992、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、Public Health Service、NIH、Washington D.C.)。
本說明書中之「抗體」中，包含完整的免疫球蛋白之全部類型及次類型。本說明書記載之抗體，例如為IgG，更具體而言，其恆定區域為人類IgG1、使IgG1之效用功能(effector functions)消失的修飾體、IgG2、IgG4，或IgG4(S228P)，又更具體而言，可為IgG1，或使IgG1之效用功能消失的修飾體。一般而言，於功能發揮上不需要效用功能之抗體，就安全性之觀點，較佳使用效用功能弱的同型或使效用功能消失之修飾體，但本說明書記載之抗體由於以可溶性之GH為標的，故該必要性較少。
本說明書中，抗體之「抗原結合片段」，可列舉經分離之重鏈、輕鏈、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv等。
本說明書中，抗體或其抗原結合片段中，包含該等之衍生物。抗體或其抗原結合片段之衍生物，可列舉對恆定區域人工導入胺基酸變異之抗體、改變了恆定區域之結構域的構成之抗體、每1分子具有2個以上的Fc之抗體、醣鏈修飾抗體、雙特異性抗體、連結了抗體或其抗原結合片段與其他成分之抗體接合體、抗體酵素、串聯scFv(tandem scFv)、雙特異性串聯scFv、三重特異性串聯scFv、微雙鏈抗體(Diabody)等。
本說明書中記載之抗體，可為多株抗體及單株抗體之任意者，特佳為單株抗體。
「單株抗體」(亦記載為「mAb」)，典型而言係指由源自單一之抗體產生細胞的殖株所得到的抗體。亦即，mAb，其構成均勻的或實質均勻的集團之每個抗體之胺基酸序列，除了可少量存在之自然產生的可能突變以外係相同的。mAb結合於抗原上之單一的抗原決定基(抗原決定位)，而具有高的特異性。另一方面，多株抗體為由胺基酸序列1個部位以上不同的複數之mAb所構成的混合物。
本說明書中，mAb中包含完全人類抗體，及非人類抗體。
非人類抗體係指完全人類抗體以外者，例如可列舉小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠等之動物之抗體、嵌合體抗體、人類化抗體及鑲嵌化抗體。
「嵌合體抗體」係指可變區域序列源自1種、恆定區域序列源自別種之抗體，例如可變區域序列源自人類以外之動物抗體、恆定區域序列源自人類抗體之抗體等。
「人類化抗體」係指僅有可變區域中CDR序列及一部分的框架之胺基酸殘基源自人類以外之動物抗體，其以外之序列亦即大部分的框架序列及全部的恆定區域序列係源自人類抗體之抗體等。
「鑲嵌化抗體」，係指人類化抗體之一型，其係保持人類以外之動物抗體之CDR的一部分(通常為全部)與人類以外之動物可變區域框架殘基的一部分，但將可有助於B或T細胞抗原決定位的其他可變區域框架殘基例如露出的殘基(Padlan、Mol. Immunol. 28：489、1991)，取代為人類抗體序列之相對應位置的殘基。
「完全人類抗體」係指也包含CDR序列，全部為源自人類抗體之抗體。
本說明書中「特異性結合」係指抗體對於某抗原，相較於對於非抗原物質之親和性(非特異性的相互作用)而言，以顯著較高的親和性結合。親和性可藉由常規方法測定。如此之方法不特別限定，例如可列舉酵素結合免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay：ELISA)、表面電漿子共振法(SPR)等。如此之親和性測定時，亦可將抗體及/或抗原以酵素、螢光物質等標識，並測定標識物質，來檢測親和性。
作為顯示親和性之參數，通常可使用K
D(平衡解離常數)、k
on(結合速度常數)、k
off(解離速度常數)。
本說明書中被使用時，k
on係指就抗體之與抗原結合而言的速度常數、k
off係指就抗體從抗原-抗體複合體解離而言的速度常數。又，本說明書中被使用時，K
D係指抗原-抗體相互作用之平衡解離常數，係作為k
off/k
on而算出。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，當遵照本說明書之實施例12記載之方法測定時，K
D例如係以1×10
-8mol/L以下、1×10
-9mol/L以下、1×10
-10mol/L以下、5×10
-11mol/L以下、2×10
-11mol/L以下及/或1.0×10
-13以上、1.0×10
-12以上，或1.0×10
-11以上而結合於人類GH。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，於人類GH之同功型(GH-22K、GH-20K)中，對GH-22K之親和性較高。
本說明書中「交叉反應性」，係指以對於本說明書記載之實施例中作為抗原使用的人類GH(GH-22K)之反應性為100%時，對其他蛋白質例如源自人類以外之哺乳動物之GH、與人類GH顯示結構類似性之蛋白質(例如人類胎盤生乳素(PL)、人類泌乳素(PRL))，及/或人類GH之其他同功型(GH-20K)的反應性。
抗GH抗體之交叉反應性，例如可於in vitro，藉由實施例3、4及14記載之競爭性ELISA或實施例13記載之SPR來測定。
一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，包含VH及VL，VH包含VH互補性決定區域(CDR)1(VHCDR1)、VHCDR2及VHCDR3，VL包含VL互補性決定區域(CDR)1(VLCDR1)、VLCDR2及VLCDR3。一實施形態中，VHCDR1，包含序列編號5之胺基酸序列，或序列編號5之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。一實施形態中，VHCDR2，包含序列編號6之胺基酸序列，或序列編號6之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。一實施形態中，VHCDR3，包含序列編號7之胺基酸序列，或序列編號7之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。一實施形態中，VLCDR1，包含序列編號8之胺基酸序列，或序列編號8之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。一實施形態中，VLCDR2，包含序列編號9之胺基酸序列，或序列編號9之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。一實施形態中，VLCDR3，包含序列編號10之胺基酸序列，或序列編號10之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。一實施形態中，VHCDR1，包含序列編號5之胺基酸序列中1個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成，VHCDR2，包含序列編號6之胺基酸序列中1個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成，VHCDR3，包含序列編號7之胺基酸序列中1個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成，VLCDR1，包含序列編號8之胺基酸序列中1個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成，VLCDR2，包含序列編號9之胺基酸序列中1個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成，VLCDR3，包含序列編號10之胺基酸序列中1個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或由該等所構成。
一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，VH包含作為VH互補性決定區域(CDR)1之序列編號5之胺基酸序列、作為VHCDR2之序列編號6之胺基酸序列，及作為VHCDR3之序列編號7之胺基酸序列，VL包含作為VL互補性決定區域(CDR)1之序列編號8之胺基酸序列、作為VLCDR2之序列編號9之胺基酸序列、作為VLCDR3之序列編號10之胺基酸序列。VHCDR1~CDR3可分別由序列編號5~7之胺基酸序列所構成，VLCDR1~CDR3可分別由序列編號8~10之胺基酸序列所構成。
本說明書之抗體或其抗原結合片段之框架區域的序列，只要係抗體或其抗原結合片段可特異性結合於GH則不限定。一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，包含：
包含於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列中，於CDR1~CDR3以外之區域，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列具有90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上，或99%以上的同一性之胺基酸序列，且CDR1~CDR3之區域分別由序列編號5~7所構成的VH，及/或
包含於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列中，於CDR1~CDR3以外之區域，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列具有90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上，或99%以上的同一性之胺基酸序列，且CDR1~CDR3之區域分別由序列編號8~10所構成的VL。
一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，包含：
包含於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列具有90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上，或99%以上的同一性之胺基酸序列的VH，及/或
包含於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列具有90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上，或99%以上的同一性之胺基酸序列的VL。
本說明書中，「數個」例如可為2~10個、2~8個、2~5個，例如2個或3個。
本說明書中，胺基酸序列的「同一性」(identity)，意指一致的胺基酸殘基之比例。胺基酸序列的同一性，例如可藉由BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)解析法決定。
一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，包含具有序列編號3、11、12或19之胺基酸序列的VH，及/或具有序列編號4、13、14或20之胺基酸序列的VL。
一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，包含：
包含於序列編號17之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列之重鏈恆定區域，或包含相對於序列編號17之胺基酸序列具有90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上，或99%以上的同一性之胺基酸序列的重鏈恆定區域，及/或
包含於序列編號18之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列之輕鏈恆定區域，或包含相對於序列編號18之胺基酸序列具有90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上，或99%以上的同一性之胺基酸序列的輕鏈恆定區域。此處，序列編號17之胺基酸序列中，可存在亦可不存在C末端之離胺酸殘基。
一實施形態中，本說明書之抗體或其抗原結合片段，包含具有序列編號17之胺基酸序列之重鏈恆定區域，及/或具有序列編號18之胺基酸序列之輕鏈恆定區域。此處，序列編號17之胺基酸序列中，可存在亦可不存在C末端之離胺酸殘基。
恆定區域之胺基酸序列，亦可包含延長血中半衰期的取代(例如參照Hinton P.R.等人、J. Biol. Chem. 279：6213-6216, 2004)。
作為以延長抗體之血中半衰期為目的之於重鏈恆定區域內的1或複數個胺基酸之改變，例如係有參照美國專利第7,083,784號、美國專利第7,217,797號、美國專利第8,088,376號所記載之方法。前述文獻記載之例子，例如，可列舉將如Kabat之EU編號計重鏈250號的蘇胺酸取代為麩醯胺者、將重鏈428號的甲硫胺酸取代為白胺酸者、將重鏈434號的天門冬醯胺取代為絲胺酸者等，前述胺基酸取代亦可組合複數種。
本說明書中，含有包含對於原本的胺基酸序列，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於原本的胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的VH及/或VL之抗體或其抗原結合片段，亦可具有與具有原本的胺基酸序列之抗體或其抗原結合片段同等之生物學活性。此處，「同等之生物學活性」，可列舉(i)對GH之特異性結合活性、(ii)GH之中和活性、(iii)結合於GH時之IGF-1產生抑制活性，或(iv)此等之任2者以上或全部。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，會中和GH作用。本說明書中「中和」係指結合於目標之蛋白，使其作用無力化或減弱化，「中和活性」係指無力化或減弱化之作用的程度。本說明書記載之抗體，特別是結合於GH，故只要未指明，或只要上下文中非明指對其他蛋白，則中和活性係指對GH之無力化或減弱化的程度。一實施形態中，本說明書記載之抗體，藉由特異性結合於GH而阻斷與GHR之相互作用，使血漿及/或組織中之IGF-1量降低。
本說明書記載之抗體之中和活性，例如可於in vitro(例如藉由本案說明書之實施例2記載之GH-GHR結合阻礙分析或GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析)測定。一實施形態中，本說明書記載之抗體，於實施例2記載之GH-GHR結合阻礙分析中，具有10,000pmol/L以下、1,000pmol/L以下，或100pmol/L以下，及/或1pmol/L以上、0.1pmol/L以上，或0.01pmol/L以上之IC
50。一實施形態中，本說明書記載之抗體，於實施例2記載之GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析中，具有1,000pmol/L以下、100pmol/L以下，或10pmol/L以下，及/或1pmol/L以上、0.1pmol/L以上，或0.01pmol/L以上之IC
50。
本說明書記載之抗體可使用於減低血清IGF-1濃度，緩和、治療GH分泌過多所致之各種症狀，亦可使用作為預防劑，其係用在因GH過剩而將來可能呈現某種症狀的人類。本說明書記載之抗體，亦可使用於對於GH分泌過多症而以往的治療藥不奏效的患者。一實施形態中，本說明書記載之抗體，例如可使用於包含肢端肥大症、巨人症、某種特定之癌、糖尿病性腎病、關節炎，及肺發炎的伴隨GH分泌過多之障礙的治療及/或預防。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，可具有優良的(例如與Pegvisomant同等以上的)藥效、安全性，及/或良好的血中動態。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，於in vivo降低血清IGF-1值。例如，本說明書記載之抗體，係用量依賴性的降低因為對由於下垂體摘除而缺乏內因性GH之大鼠持續投予外因性人類GH所產生之血清IGF-1值上昇。又，一實施形態中，本說明書記載之抗體，係藉由對哺乳動物例如猴子投予，而中和內因性GH，持續降低血清IGF-1值。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，幾乎和完全不具有對哺乳動物之毒性。
一實施形態中，本說明書記載之抗體，顯示良好的物性(例如水溶性、酸安定性、熱安定性、疏水性相互作用之至少一者)。
2.本說明書記載之抗體之製作
本說明書記載之抗體，例如可由藉由對動物之抗原免疫而得的B細胞中，藉由融合瘤法、各種展現法、1細胞篩選法等之該技術領域中公知之多種多樣的方法而選擇取得。又，可藉由使用對抗原免疫動物接入人類抗體基因的基因改變動物，或使用由人類抗體基因池構築的抗體展現基因庫，來製作完全人類單株抗體。
融合瘤技術，為由藉由使將抗原對小鼠或大鼠等之動物誘發免疫而得之抗體產生B細胞與骨髓瘤細胞融合，而經不死化之單株的融合瘤細胞株中，選擇取得目標抗體產生株，而得到單株抗體之手法。其手法並不限定，例如可如以下般實施。
用以製作本說明書記載之抗體的抗原，可使用人類GH或其片段等。將此等之抗原與各種佐劑一起對小鼠或大鼠等之動物誘發免疫複數次，對於血清抗體價上昇的動物進行抗原之最終誘發免疫後，摘出脾臟或淋巴節，回收包含抗體產生B細胞之淋巴球。將前述淋巴球(B細胞)使用聚乙二醇或電細胞融合裝置，與骨髓瘤細胞株融合，以僅兩者之融合細胞可存活之選擇培養基(例如含有HAT(次黃嘌呤-胺基喋呤-胸苷)之選擇培養基)進行培養，樹立融合瘤。適當培養如此方式所得之單株的融合瘤，測定其培養上清液之人類GH結合活性及人類GH中和活性，可選擇取得人類GH特異性的中和抗體產生融合瘤。融合瘤製作技術之詳情為公知，例如可參照Koehler,G.等人、Nature 256：495-497、1975、Hnasko R.M.等人、Methods Mol. Biol. 1318：15-28、2015。
以展現技術製作抗體之方法，例如可列舉噬菌體展現、酵母展現、cDNA展現、核糖體展現、動物細胞展現等。具體而言，係將由上述融合瘤技術記載之免疫動物或非免疫動物、疾病患者或健康人中單離的B細胞池中所單離的基因所編碼之抗體片段(scFv或Fab等)提示於各種展現系統，構築基因庫。由該基因庫藉由稱為生物淘選之選別操作，藉由將對抗原具有親和性之抗體及其基因予以濃縮、放大、單離，可得到目標抗體。展現技術之詳情為公知，例如可參照美國專利第5,223,409號、美國專利第5,885793號、美國專利第6,582,915號、美國專利第5,969,108號及美國專利第6,172,197號、美國專利第5,821,047號、美國專利第6,706,484號、美國專利第6,753,136號，以及Winter G.P.等人、Annu. Rev. Immunol. 12：433-455、1994、Rothe C. 等人、J. Mol. Biol. 376：1182-1200、2008、Scholler N.、Methods Mol. Biol. 1827：211-233、2018、Yamaguchi J. 等人、Nucleic Acids Res. 37：e108、2009、Dreier B. 等人、Methods Mol. Biol. 1827：235-268、2018、Zhou C. 等人、Methods Mol. Biol. 907：293-302、2012。
以B細胞之1細胞篩選技術製作抗體之方法，可列舉將由上述免疫動物或疾病患者所單離之B細胞，例如於極小槽中以1細胞/槽播種，藉由螢光反應檢測各細胞所分泌之抗體活性，以選別目的抗體產生B細胞之方法，或使B細胞與螢光標識抗原反應，將被螢光染色之目的抗體產生B細胞藉由螢光活性化細胞分選(FACS)，以1細胞/孔選別之方法等，藉由從如此方式回收之B細胞中單離抗體基因，可得到目標抗體。B細胞之1細胞篩選技術之詳情為公知，例如可參照Love J.C.等人、Nat. Biotechnol. 24：703-707、2006、Tiller T.等人、J. Immunol. Methods 29：112-124、2008、Jin A.等人、Nat. Med. 15：1088-1092、2009、Starkie D.O.等人、PLoS ONE 11：20152282、2016、Winters A.等人、mAbs 11：1025-1035、2019、Josephides D.等人、SLAS Technol. 25：177-189、2020。
嵌合體抗體，例如可藉由將非人類抗體可變區域序列與人類抗體恆定區域序列予以基因工程地連結，並以後述方法製造而製作。嵌合體抗體製作技術之詳情為公知，例如可參照美國專利第5,482,856號、Morrison S.L.等人、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81：6851-6855、1984。
人類化抗體，例如可藉由將非人類抗體之CDR之一部分及通常為全部，與非人類可變區域框架殘基之一部分，移植於與非人類抗體可變區域序列同源性高的人類抗體可變區域來製作。人類化抗體製作技術之詳情為公知，例如可參照美國專利第5,530,101號、美國專利第5,585,089號、美國專利第5,225,539號、美國專利第6,407,213號、美國專利第5,859,205號、美國專利第6,881,557號、Queen C.L.等人、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86：10029-10033、1989、Tsurushita N.等人、Methods 36：69-83、2005、Choi Y.等人、MAbs 7：1045-1057、2015。
鑲嵌化抗體，例如可藉由保持非人類抗體之CDR之一部分及通常為全部，與非人類可變區域框架殘基之一部分，並將可與B細胞或T細胞抗原決定位(例如露出之殘基)(Padlan, Mol. Immunol. 28：489, 1991)相關的其他可變區域框架殘基取代為源自人類抗體序列所對應之位置的殘基來製作。鑲嵌化抗體製作技術之詳情為公知，例如可參照美國專利第5,585,089號、Riechmann L.等人、Nature 322：323-327、1988。
完全人類抗體，例如可由藉由對人類抗體基因之基因導入動物進行抗原免疫所得到的B細胞，使用前述單株抗體製作技術來製作。又，可由從疾病患者或健康人所單離之B細胞池所製作的各種抗體展現基因庫來製作。完全人類抗體製作技術之詳情為公知，例如可參照Green L.L.等人、Nat. Genet. 7：13-21、1994、Lonberg N.等人、Nature 368：856-859、1994、Mendez M.J. 等人、Nat. Genet. 15：146-156、1997、Ishida I.等人、Cloning Stem Cells 4：91-102、2002、Osborn M.J.等人、J. Immunol. 190：1481-1490、2013、Lee E.C.等人、Nat. Biotechnol. 32：356-363、2014、Murphy A.J.等人、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111：5153-5158、2014、Winter G.P.等人、Annu. Rev. Immunol. 12：433-455、1994、Rothe C.等人、J. Mol. Biol. 376：1182-1200、2008、美國專利第5,223,409號、美國專利第5,885793號、美國專利第6,582,915號、美國專利第5,969,108號及美國專利第6,172,197號、美國專利第5,821,047號、美國專利第6,706,484號、美國專利第6,753,136號。
嵌合體抗體、人類化抗體、鑲嵌化抗體或完全人類抗體之重鏈及輕鏈可變區域，例如可分別連結於任意之人類重鏈及人類輕鏈的恆定區域。重鏈恆定區域同型之選擇，係依賴於作為標的或抗體之作用機制，是否期望補體依賴性細胞損傷或抗體依賴性細胞損傷。例如，一般而言人類IgG1及IgG3具有強的補體依賴性細胞損傷或抗體依賴性細胞損傷，人類IgG2及IgG4此等之效用功能較弱。又，輕鏈恆定區域，可選擇lambda或kappa之任一者。人類恆定區域，於各種個體間顯示異型差異，然係包含具備任意之天然異型的恆定區域或佔有天然異型之多型性位置的殘基之任意取代。抗體之輕鏈及/或重鏈之胺基或羧基末端的1或複數之胺基酸(例如重鏈之C末端離胺酸)，亦可為特定比例之分子或全部分子經缺失，或經衍生物化。
本說明書記載之抗體，可藉由取代重鏈恆定區域之胺基酸殘基，而延長血中半衰期。為了延長血中半衰期之典型的取代，例如係有以如Kabat之EU編號計，將重鏈250號之蘇胺酸取代為麩醯胺之方法、將重鏈428號之甲硫胺酸取代為白胺酸之方法、將重鏈434號之天門冬醯胺取代為絲胺酸之方法，前述胺基酸取代亦可組合複數種(參照美國專利第7,083,784號、美國專利第7,217,797號、美國專利第8,088,376號)。
3.本說明書記載之抗體之製造
一實施形態中，本發明提供製造本說明書記載之抗體或抗原結合片段之方法。
一實施形態中，本發明提供編碼本說明書記載之抗體或抗原結合片段的經單離之核酸。核酸分子可為RNA或DNA。本說明書記載之核酸，可使用於製造本說明書記載之抗體或抗原結合片段。編碼本說明書記載之抗體或抗原結合片段的核酸，例如可由產生本說明書記載之抗體的B細胞、融合瘤、各種抗體展現之單離殖株(噬菌體、酵母、動物細胞、cDNA等)單離，而決定序列。例如，編碼抗體之重鏈及或輕鏈之可變區域胺基酸序列的基因，可使用特異性結合於此等之恆定區域序列之寡核苷酸探針，來進行單離及序列決定。
又，胺基酸序列明確的抗體(包含經嵌合化、人類化、鑲嵌化之抗體，及完全人類抗體以及對可變區域或恆定區域施加胺基酸改變的抗體等)，可將編碼其胺基酸序列之核酸使用公知之基因重組手法，或藉由化學合成來製造。藉由基因重組手法所製作的抗體或抗原結合片段亦稱為重組抗體或重組抗原結合片段。
一實施形態中，本發明提供包含編碼本說明書記載之抗體或抗原結合片段的核酸之載體。包含編碼本說明書記載之抗體或抗原結合片段的核酸之載體，典型而言例如包含對於編碼該抗體或抗體結合片段的核酸序列以可實施之狀態連結的可對真核生物宿主細胞轉形或轉染之表現控制序列(例如複製起始點、啟動子、增強子(Queen C.等人、Immunol.Rev. 89：49-68、1986)，以及必要之加工資訊位點(例：包含核糖體結合部位、RNA剪接部位、多腺苷酸化部位及轉錄終止子序列))，可藉由公知之基因重組技術容易地構築。
一實施形態中，本發明提供編碼本說明書記載之抗體或抗原結合片段的核酸，或包含含有該核酸之載體的細胞。例如就含有編碼本說明書記載之抗體或抗原結合片段的核酸之融合瘤細胞的製作法而言係如上所述。
例如，表現重組抗體或重組抗原結合片段之細胞(以下亦稱「重組細胞」)，可藉由將包含編碼該抗體或抗原結合片段之核酸的載體導入宿主細胞進行暫時或穩定表現而得到。宿主細胞可列舉大腸菌細胞、酵母細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞等，其中尤佳的宿主可列舉哺乳動物細胞，例如可列舉人類HEK293源自胎兒腎之細胞、猴子COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、小鼠骨髓瘤細胞(Sp2/0、NS0)等。表現重組抗體或重組抗原結合片段之細胞的製作技術之詳情為公知。
重組抗體或重組抗原結合片段，可藉由培養前述重組細胞，由細胞之萃取液或培養上清液遵照包含各種管柱層析、超微濃縮之標準的蛋白純化技術進行純化而製造。純化重組抗體或重組抗原結合片段之技術的詳情為公知。
關於上述之胺基酸序列明確的抗體之製造方法、包含編碼抗體或抗原結合片段之核酸的載體構築方法、重組細胞製作技術、重組抗體或重組抗原結合片段之純化技術，例如可參照Ossipow V.等人、Monoclonal Antibodies, Methods Mol. Biol. 1131(第2版)、2014。
進一步地，重組抗體或重組抗原結合片段，亦可於將包含編碼此等之蛋白之核酸的載體接入染色體而得之基因重組植物(例如菸草、水萍)中或基因重組動物(例如牛、山羊)之乳中表現，遵照與前述相同之方法純化、製造。關於抗體基因重組植物及抗體基因重組動物之製作方法，例如請參照Perdigones A.S.等人、Cell Engineering 7：143-164、2011、Pollock D.P.等人、J. Immunol.Methods 231：147-157、1999。
抗原結合片段，除了上述抗體之製造方法以外，亦可藉由抗體之酵素消化或(例如約50個胺基酸以下之短的多肽的情況係)化學合成而製造。抗體之酵素消化及化學合成之方法為公知。關於酵素消化，例如，藉由IgG之以木瓜酶等所進行的部分消化而配製Fab之技術之詳情為公知，例如可參照Zao Y.等人、Protein Expression and Purification 67：182-189、2009。又，關於化學合成，例如可使用固相方法而藉由自動多肽合成機製造，例如可參照美國專利第5,807,715號；美國專利第4,816,567號；及美國專利第6, 331,415號。
4.醫藥及方法
一實施形態中，本發明係關於含有本說明書記載之抗體或抗原結合片段的醫藥。
一實施形態中，本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥，可使用於減低血液中之IGF-1之量。一實施形態中，本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥，可使用於預防及/或治療個體中過剩的GH，及/或過剩的IGF-1相關之症狀。
過剩的GH及/或過剩的IGF-1相關之症狀，可列舉肢端肥大症、巨人症、下垂體性巨人症、耐糖能力異常、糖尿病性腎病、睡眠呼吸中止症候群、精力減退、月經不順、癌、腫瘤發病率提高、咬合不全、發汗過多、手足麻木、關節炎、變形性關節病所致之關節痛、肺發炎等。過剩的GH及/或過剩的IGF-1相關之症狀，較佳為肢端肥大症、巨人症、耐糖能力異常、糖尿病性腎病、睡眠呼吸中止症候群；更佳為肢端肥大症、巨人症。
一實施形態中，本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥，會降低血中IGF-1值。血中IGF-1值，例如可為投予前之90%以下、80%以下、70%以下、60%以下、50%以下、50%以下、40%以下、30%以下、20%以下，或10%以下。
一實施形態中，藉由本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥之治療性投予，造成肢端肥大症之1個或2個以上之症狀的減輕或改善，及/或發生的減低。肢端肥大症之症狀不特別限定，例如可列舉過剩的IGF-1、大量之排汗、令人不快的體臭、皮膚之肥厚、皮膚之發黑、油性肌、皮膚之小突起(皮贅)、疲勞、肌力降低、聲帶肥大及副鼻腔之擴大及/或喉頭之軟骨增殖所致之聲音的低音化、重度之打鼾、睡眠時無呼吸、視覺障礙、頭痛、舌頭肥大、背部痛、關節痛、關節之可動範圍受限、月經週期不順、性慾降低、勃起功能不全、手的肥大、腳的肥大、大且擴張的面貌、由於下顎突出致下齒列較上齒列突出(反咬合)、肝臟肥大、心臟肥大、腎臟肥大、脾臟肥大、胸圍增大(桶狀胸)、粗體毛的增加、食物中之糖的不適當加工、糖尿病、高血壓、尿中之鈣之增加、腎結石、膽石、甲狀腺之腫脹(甲狀腺瘤)、心臟疾病、關節炎、結腸之癌前性成長(瘜肉)、腕隧道症候群、下垂體功能降低症、子宮肌瘤、以神經內纖維性增殖為結果所產生的週邊神經病變、增殖之關節軟骨的壞死及/或糜爛、高磷酸血症，以及脊髓壓迫等。
再者，肢端肥大症之臨床基準或預後指標係於本技術領域中週知，肢端肥大症之診斷或評價已被確立。適於以本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥所進行的治療及/或預防之個體，可藉由前述臨床基準或評價等而選擇。肢端肥大症重症度之評價，例如可基於血中IGF-1量之測定、經口葡萄糖試驗之前後的GH之測定，及用以檢測下垂體腫瘤之頭部的磁共振造影(MRI)等公知之試驗實施。又，肢端肥大症之症狀之減輕、改善、調節、發生之減低，或發病或進行的延遲，可藉由試驗血中IGF-1量而測定。
一實施形態中，係藉由本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥之治療性投予，而造成巨人症之1個或2個以上之症狀的減輕或改善，及/或發生之減低。巨人症之症狀不特別限定，例如可列舉過剩的IGF-1、過剩的身高成長、過剩的肌肉成長、過剩的臟器成長、青春期之延遲、複視、週邊視野困難、額隆起、突出之顎、頭痛、排汗增加、月經不順、大手、大腳、粗手指、粗腳趾、母乳排出、容貌肥厚、衰弱、腎上腺不全、尿崩症、性腺功能降低症，及甲狀腺功能性降低症等。
再者，巨人症之臨床基準或預後指標於本技術領域中為週知，巨人症之診斷或評價已被確立。適於以本說明書記載之抗體或抗原結合片段或醫藥所進行的治療及/或預防之個體，可藉由前述臨床基準或評價等而選擇。巨人症重症度之評價，例如可基於用以檢測下垂體腫瘤之頭部的電腦斷層攝影法(CT)或MRI、經口葡萄糖試驗之前後的GH之測定、血中泌乳素之測定、血中IGF-1之測定、血中可體松之測定、血中雌二醇之測定、血中睪固酮之測定，及甲狀腺激素之測定等公知之試驗來實施。又，巨人症之症狀的減輕、改善、調節、發生之減低，或發病或進行之延遲，可藉由測定血中IGF-1量來測定。
本說明書中「治療」係包含過剩的GH所相關之症狀改善，此外包含經改善之症狀持續、復發抑制、其他治療之減低等GH過剩所相關之醫學性治療全部，亦包含具有GH過剩所致症狀者之生活品質的提高。本說明書中「預防」，係包含防止過剩的GH所相關之症狀產生或減低其風險。
一實施形態中，本說明書記載之醫藥，進一步含有藥學上可容許之承載體(賦形劑、增量劑、結合劑、潤滑劑等)及/或公知之添加劑(緩衝劑、等張劑、鉗合劑、著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等)。
本說明書記載之醫藥組成物，亦可含有1種或2種以上之其他藥劑。
本說明書記載之醫藥，通常係全身地或局部地以經口或非經口之形態被投予。本說明書記載之醫藥，例如可藉由靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射、栓劑，或外用劑等，對生物體投予。本說明書記載之醫藥之投予量，係依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，依各種條件而變動。例如，對於個體，以醫藥或有效成分計，能夠以每1日0.0001~100 mg/kg、較佳為0.01~100 mg/kg的方式投予。
本說明書記載之醫藥，可作為藥學上可容許之製劑。前述製劑可藉由通常所進行的手段，作為無菌性溶液劑、懸浮液、冷凍乾燥製劑等之注射劑，或錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、乳劑、懸浮劑、糖漿劑等。
本說明書記載之醫藥，可單獨或與其他以往之處置方法組合來使用。此時，本說明書記載之醫藥與其他藥劑之投予時期及治療時期並不限定，可將此等對於投予對象同時投予、亦可隔著時間差投予。
一實施形態中，本發明關於一種方法，其為用以減低血液中之IGF-1之量之方法，其包含投予治療有效量的本說明書之抗體或其抗原結合片段的步驟。本方法可為用以治療及/或預防上述過剩的GH及/或過剩的IGF-1所相關之症狀者。本方法亦可進一步包含特定出具有過剩的GH及/或過剩的IGF-1所相關之疾病的風險之個體的步驟、針對風險因子將個體進行評價之步驟，及/或針對症狀將個體進行評價或診斷之步驟。
[實施例]
以下列舉實施例而更詳細說明本發明之實施形態，但此等不限定本發明，又，在不脫離本發明之範圍的範圍內亦可變化。
＜實施例1：GH結合活性測定法＞
於96半孔免疫分析盤(Corning)中使經Dulbecco磷酸緩衝液(PBS)稀釋為5μg/mL的重組人類GH(醫藥品醫療機器Regulatory Science財團)以50μL/孔進行固定化，以含有1%牛血清白蛋白(BSA)之PBS進行阻隔(blocking)。之後，將經分析緩衝液(含有0.2% BSA、0.05% Tween 20之PBS)稀釋的陽性控制(抗GH小鼠mAb(MAB1067、R&D Systems))或含有抗GH小鼠mAb之樣品各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。將該孔盤以洗淨緩衝液(含有0.05% Tween 20之PBS)洗淨後，將經分析緩衝液稀釋為0.1μg/mL的HRP(Horseradish peroxidase(辣根過氧化酶))標識抗小鼠IgG山羊抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)各添加50μL/well，於室溫靜置2小時。進一步將孔盤以洗淨緩衝液洗淨後，將3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)溶液各添加50μL/well作為HRP之基質，於室溫反應10分鐘。添加0.5 mol/L H
2SO
4水溶液使反應停止後，使用微孔盤讀取儀測定450nm之吸光度。
＜實施例2：GH中和活性測定法＞
以抗GH抗體之GH中和活性評價為目的，確立(a)GH-GH受體(GHR)結合阻礙分析及(b)GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析。
(a)GH-GHR結合阻礙分析
GH-GHR結合阻礙活性，係藉由算出相對於在ELISA孔盤中介隔著抗人類Fcγ小鼠抗體而固定化的GHR細胞外區域蛋白-人類Fc融合體(GHR-hFc)而言，生物素標識GH之結合訊息的阻礙率而進行測定。生物素標識GH，係將重組GH使用EZ-Link Micro NHS-PEG4-Biotinylation kit(Thermo Fisher Scientific)標識而配製。具體的方法係如以下所述。於96半孔免疫分析盤中將經PBS稀釋為1μg/mL的抗人類Fcγ小鼠抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)以50μL/孔進行固定化，以含有1% BSA之PBS進行阻隔。之後，將經分析緩衝液(含有0.2% BSA、0.05% Tween 20之PBS)稀釋為0.1μg/mL的GHR-hFc(R&D Systems)各添加50μL/孔，捕捉於孔盤。將該孔盤以洗淨緩衝液(含有0.05% Tween 20之PBS)洗淨後，將經分析緩衝液稀釋為終濃度5.5 ng/mL的生物素標識GH，與經分析緩衝液稀釋的檢體(含有抗GH小鼠mAb之樣品)予以等容量混合，並將所得之物各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。再者，作為陽性控制，係使用非標識GH，或抗GH小鼠mAb(MAB1067)以取代檢體。將該孔盤以洗淨緩衝液洗淨4次後，將經分析緩衝液稀釋為0.1μg/mL的HRP標識鏈黴親合素(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。進一步將孔盤洗淨6次後，將TMB溶液各添加50μL/孔作為HRP之基質，於室溫反應10分鐘。添加0.5 mol/L H
2SO
4水溶液使反應停止後，使用微孔盤讀取儀測定450nm之吸光度。僅添加生物素標識GH時之吸光度設為0 %阻礙、生物素標識GH非添加時之吸光度設為100 %阻礙，換算各樣品之GH-GHR結合阻礙率，算出IC
50。上述條件中之陽性控制抗體MAB1067之IC
50為6,860 pmol/L。
(b)GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析
作為基於細胞之GH中和活性測定法，係使用已知作為標準的GH活性測定法之Nb
2大鼠淋巴瘤細胞株增殖分析(Omae Y. et al., Endocrinol Japon 36, 9-13, 1989)。具體的方法如以下所述。將於含有10%胎牛血清及10%馬血清(HS)之Fischer’s培養基中經馴化的Nb2-11細胞株(EC90741101、ECACC)，於含有1% HS之Fischer’s培養基中，以CO
2培養箱(37℃、5% CO
2)培養約24小時，置於血清飢餓狀態。將該細胞以2×10
4細胞/孔播種於96 孔培養盤，將經含有0.1% BSA之PBS稀釋為終濃度9.1 pmol/L(EC
80：80%有效濃度)的人類GH(醫藥品醫療機器Regulatory Science財團)，及將抗GH mAb檢體(5 nmol/L)經同緩衝液稀釋5
0~
7倍者分別各添加10μL/孔。再者，作為陽性控制，係使用抗GH小鼠mAb(MAB1067)以取代檢體。將此等之細胞於CO
2培養箱中培養約72小時後，將WST-8 (Cell counting kit-8、同仁化學研究所股份有限公司)分別添加10μL/孔，於37℃反應約3小時後，使用微孔盤讀取儀測定450nm之吸光度，作為活細胞數之指標。將GH非添加且抗GH抗體非添加時之吸光度設為100%阻礙、GH添加且抗GH抗體非添加時之吸光度設為0%阻礙，算出IC
50。上述條件中之陽性控制抗體MAB1067之IC
50為21,500 pmol/L。
＜實施例3：抗GH小鼠mAb之對源自實驗動物之GH的交叉反應性＞
藉由競爭性ELISA，測定抗GH小鼠mAb對源自猴子、小鼠、大鼠之GH的交叉反應性。具體的方法記載如以下。
(a)重組食蟹猴GH之配製
將由食蟹猴腦下垂體cDNA所選殖之猴子GH的DNA序列(NM_001290284.1)插入pIEx-4昆蟲細胞表現載體(Merck Millipore)。將該載體對HighFive細胞株(Invitrogen)導入基因，於28℃旋回培養72小時後，藉由離心分離回收培養上清液。將該培養上清液供給至經含有150 mmol/L NaCl之20 mmol/L Tris-鹽酸緩衝液(pH 8.0)平衡化的CaptureSelect hGH Affinity Matrix(Thermo Fisher Scientific)，以含有500 mmol/L NaCl之同緩衝液洗淨後，以含有150 mmol/L NaCl之20 mmol/L檸檬酸緩衝液(pH 3.0)將吸附於承載體的猴子GH溶出。將溶出液對含有150 mmol/L NaCl、10%甘油之20 mmol/L Tris-鹽酸緩衝液(pH 8.0)進行透析，將所得之物作為最終標準品(猴子GH)。藉由猴子GH之SDS-PAGE及使用Superdex 75 Increase 10/300 GL(GE Healthcare)的尺寸篩除層析所得之純度為＞85%，實施例2(b)記載之Nb
2細胞株增殖分析中顯示EC
50=9.8 pmol/L之活性。
(b)交叉反應性試驗
於96半孔免疫分析盤(Corning)中，將經PBS稀釋為5μg/mL的重組人類GH(醫藥品醫療機器Regulatory Science財團)以50μL/孔進行固定化，以含有1% BSA之PBS進行阻隔。之後，將經分析緩衝液(含有0.2% BSA、0.05% Tween20之PBS)階段性稀釋的人類GH、上述所配製的食蟹猴GH、小鼠GH(LifeSpan BioSciences)、大鼠GH(Protein Laboratories Rehovot)與經同緩衝液稀釋為終濃度30 ng/mL的抗GH小鼠mAb予以混合，將所得之物各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。將該孔盤以洗淨緩衝液(含有0.05% Tween20之PBS)洗淨後，將經分析緩衝液稀釋為0.1μg/mL的HRP標識抗小鼠IgG山羊抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc)各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。進一步將孔盤以洗淨緩衝液洗淨後，各添加TMB溶液50μL/孔作為HRP基質，於室溫進行酵素反應。10分鐘後，添加0.5 mol/L H
2SO
4使反應停止，使用微孔盤讀取儀測定450nm之吸光度。針對抗GH小鼠mAb由人類GH及源自實驗動物之GH的濃度依賴曲線求得IC
20(nmol/L)，藉由下述式1算出對於源自各實驗動物之GH的交叉反應性。
對源自實驗動物之GH的交叉反應性(%)=IC
20(人類GH)/IC
20(源自實驗動物之GH)×100･･･(式1)
＜實施例4：抗GH小鼠mAb對GH類似蛋白(與GH具有結構類似性之蛋白)的交叉反應性試驗＞
藉由競爭性ELISA測定抗GH小鼠mAb對與GH具有結構類似性之蛋白質(胎盤生乳素(PL)、泌乳素(PRL))的交叉反應性。具體的方法記載如以下。
於96半孔免疫分析盤(Corning)中，將經PBS稀釋為5μg/mL的重組人類GH(醫藥品醫療機器Regulatory Science財團)以50μL/孔進行固定化，以含有1% BSA之PBS進行阻隔。之後，將經分析緩衝液(含有0.2% BSA、0.05% Tween20之PBS)階段性稀釋的人類GH、PL(Protein Laboratories Rehovot)、PRL(BBT Boster Immunoleader)與經同緩衝液稀釋為終濃度30 ng/mL的抗GH小鼠mAb予以混合，將所得之物各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。將該孔盤以洗淨緩衝液(含有0.05% Tween20之PBS)洗淨後，將經分析緩衝液稀釋為0.1μg/mL的HRP標識抗小鼠IgG山羊抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc)各添加50μL/孔，於室溫靜置2小時。進一步將孔盤以洗淨緩衝液洗淨後，將TMB溶液各添加50μL/孔作為HRP基質，於室溫進行酵素反應。10分鐘後，添加0.5 mol/L H
2SO
4使反應停止，使用微孔盤讀取儀，測定450nm之吸光度。針對抗GH小鼠mAb由人類GH及GH類似蛋白的濃度依賴曲線求得IC
20(nmol/L)，藉由下述式2算出對GH類似蛋白的交叉反應性。
對GH類似蛋白的交叉反應性(%)=IC
20(人類GH)/IC
20(GH類似蛋白)×100･･･(式2)
＜實施例5：抗GH小鼠mAb之製作＞
(1)抗GH小鼠mAb之製作
對於雌性小鼠(7週齡)，將各種佐劑與5μg或10μg之重組人類GH(富士軟片和光純藥股份有限公司、醫藥品醫療機器Regulatory Science財團)一併進行一週2次、重複7~13次的皮下免疫。由此等之小鼠經時性進行採血，使用實施例1記載之ELISA測定血漿抗體價。對血漿抗體價充分上昇的小鼠之尾靜脈內或腹腔內使10μg之重組人類GH進行最終誘發免疫，於3~4日後使其安樂死，摘出淋巴節及脾臟。使單離的淋巴球與小鼠骨髓瘤細胞株P3U1 (JCRB0708、國立研究開發法人 醫藥基盤/健康/營養研究所)進行電融合，於含有次黃嘌呤-胺基喋呤-胸苷(HAT)之半固體選擇培養基(STEMCELL Technologies)中，於CO
2培養箱培養8~12日。藉由群落挑選器(colony picker)挑選增殖的單株之融合瘤，移植到加入含有次黃嘌呤-胸苷(HT)之液體培養基(STEMCELL Technologies)的96孔培養盤中，以CO
2培養箱培養3~4日。
將如此方式所得之融合瘤培養上清液的10倍稀釋液，進行實施例1記載之ELISA，測定GH結合活性。又，將培養上清液的2倍稀釋液進行根據實施例2(a)記載之方法的GH-GHR結合阻礙分析，測定GH中和活性。將於GH-GHR結合阻礙分析中顯示出70%以上之阻礙活性的抗GH小鼠mAb產生融合瘤於24孔盤擴大培養，將其培養上清液中再現出GH結合活性、GH-GHR結合阻礙活性，產生單一之IgG次型(subtype)者作為中和mAb產生融合瘤而選擇取得，予以冷凍保存。
將前述所選擇取得的抗GH小鼠mAb產生融合瘤以含有10 % Ultra Law IgG之DMEM培養基擴大培養，由培養上清液使用rProtein A Sepharose FF(GE Healthcare)將mAb純化，得到抗GH小鼠mAb。又，藉由SDS-PAGE確認純度，由280 nm之吸光度，作為分子吸光係數(1 mg/mL)=1.38來定量抗體濃度。
將如此方式所配製的小鼠mAb標準品，仔細探查實施例2記載之GH-GHR結合阻礙分析、GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析、實施例3記載的對源自實驗動物之GH之交叉反應性、實施例4記載之對GH類似蛋白之交叉反應性，於GH結合特性及GH中和活性之觀點，選擇取得了綜合上優良的抗GH小鼠mAb、13H02(IgG2a/κ)。
(2)抗GH小鼠mAb、13H02之基本性質(profile)
針對抗GH小鼠mAb(13H02)，將以實施例2之方法所測定之GH-GHR結合阻礙活性(IC
50)及GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙活性(IC
50)示於表1，將以實施例3之方法所測定之對源自實驗動物之GH的交叉反應性示於表2，將以實施例4之方法所測定之對GH類似蛋白的交叉反應性示於表3。再者，作為陽性控制使用市售之抗GH小鼠mAb(MAB1067)時，亦顯示其結果。
13H02於GH-GH GHR結合分析得到IC
50=65.3 pmol/L、又於GH依賴性的Nb
2細胞增殖分析得到IC
50=3.36 pmol/L，強烈地阻礙GH活性。13H02其對小鼠GH、大鼠GH的交叉反應性為＜1%，實質上不結合，但對猴子GH其交叉反應性為41%，統計上顯著地結合。又，13H02其對GH類似蛋白(PL、PRL)的交叉反應性為＜1%，實質上不結合。
＜實施例6：抗GH小鼠mAb(13H02)之下垂體摘除/GH補充大鼠中之藥效＞
將實施例5中選擇取得的抗GH小鼠mAb(13H02)之藥效，於模擬肢端肥大症之下垂體摘除/GH補充大鼠中進行評價。
對於在4週齡摘除下垂體，因內在性之GH不全而呈現血清IGF-I降低的下垂體摘除SD大鼠(日本SLC、6週齡)(以下亦稱「下垂體摘除大鼠」)之皮下，埋入封入有重組人類GH(Sandoz股份有限公司、30μg/day)的2週型ALZET滲透壓泵(室町機械股份有限公司)。對該下垂體摘除/GH補充大鼠，於GH緩釋開始1日後將13H02以0.01、0.1、1、5及10 mg/kg進行單次皮下投予(n=5或6)。再者，正常對照群(Normal)係下垂體摘除/GH非補充大鼠(重組人類GH非投予下垂體摘除大鼠)，陰性對照群係對下垂體摘除/GH補充大鼠投予控制群小鼠IgG1(Leinco Technologies, Inc.、M1411)。13H02投予2日後之血清IGF-1值示於圖1(平均值及標準誤差)。13H02於1、5及10 mg/kg投予群中，使血清IGF-I值統計上顯著地降低(###：p＜0.001對 正常對照群/Aspin-Welch之t檢定、*：p＜0.05對 病態對照群/Steel之多重比較檢定)。
＜實施例7：13H02之可變區域胺基酸序列決定＞
由實施例5中選擇的抗GH小鼠mAb(13H02)之產生融合瘤，使用Dynabeads mRNA DIRECT Kit(ThermoFischer Scientific)，遵照套組添附的指引手冊配製mRNA。以前述mRNA溶液5μL為模板，使用SMARTer RACE 5’/3’ Kit(Takara Bio股份有限公司)合成cDNA，以同套組附屬的10× Universal Primer A Mix為正向引子、從已知之小鼠抗體基因之恆定區域序列所設計的5’-RACE Reverse primer為反向引子，藉由使用KOD-Fx Neo(TOYOBO)為聚合酶的PCR，將抗體H鏈、L鏈之可變區域基因(VH、VL)放大。
將放大的PCR產物接入選殖載體pCR4Blunt-TOPO(Thermo Fisher Scientific)後，對Stellar competent cells(Takara Bio股份有限公司)導入基因而得到轉形體。藉由使用了SapphireAmp Fast PCR Master Mix(Takara Bio股份有限公司)的群落PCR由可確認到VH、VL插入的殖株配製質體，由所決定之可變區域DNA序列推定胺基酸序列。此等H鏈、L鏈之可變區域胺基酸序列中之CDR1~3係使用Discovery Studio(Biovia)基於Kabat等人的方法而決定。將13H02之H鏈可變區域(VH)之DNA序列及胺基酸序列分別示於序列編號1及序列編號19，將L鏈可變區域(VL)之DNA序列及胺基酸序列分別示於序列編號2及序列編號20。又，將從序列編號19之位置20開始的訊息胜肽被去除之成熟型13H02_VH之胺基酸序列示於序列編號3，將從序列編號20之位置23開始的訊息胜肽被去除之成熟型13H02_VL之胺基酸序列示於序列編號4。13H02 VH之互補性決定區域(CDR)1、2、3，分別為SSEIS(序列編號5)、WIYPGTGSSKFNQKFTG(序列編號6)、RGFFGGSFDY(序列編號7)。又，13H02 VL之CDR1、2、3，分別為TATSSVSSSYLH(序列編號8)、STSNLAS(序列編號9)、HQYHHSPPT(序列編號10)。
＜實施例8 抗GH小鼠-人類嵌合體mAb之配製＞
將人類IgG1/κ抗體之H鏈、L鏈恆定區域基因導入於pcDNA3.4(Thermo Fisher Scientific)，製作小鼠-人類嵌合體抗體H鏈、L鏈表現匣式載體(以下，將含人類IgG1/κ抗體之恆定區域基因之小鼠-人類嵌合體抗體H鏈，及小鼠-人類嵌合體抗體L鏈表現匣式載體亦稱為「人類IgG1/κ小鼠-人類嵌合體抗體(H鏈、L鏈)匣式載體」)。將實施例7所單離的13H02之VH、VL基因插入前述人類IgG1/κ小鼠-人類嵌合體抗體(H鏈、L鏈)匣式載體，分別構築重組小鼠-人類嵌合體抗體(H鏈、L鏈)表現載體。將重組小鼠-人類嵌合體抗體(H鏈、L鏈)表現載體使用ExpiFectamine CHO Transfection Kit(Thermo Fisher Scientific)於ExpiCHO-S細胞株以H鏈：L鏈=1：1(重量比)共同表現，於CO
2培養箱振盪器(37℃、8%CO
2)中振盪培養8日。將培養上清液藉由離心分離而回收，使用rProtein A Sepharose FF(GE Healthcare)純化抗體，得到重組抗GH小鼠-人類嵌合體mAb(Ch-13H02)。再者，藉由SDS-PAGE確認蛋白純度，由280 nm之吸光度，作為分子吸光係數(1 mg/mL)=1.38將抗體濃度定量。
＜實施例9：抗GH小鼠-人類嵌合體mAb(Ch-13H02)之GH依賴性的Nb
2增殖阻礙活性＞
於實施例2(b)記載之GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析中測定實施例8所配製的重組抗GH小鼠-人類嵌合體mAb(Ch-13H02)之GH中和活性。結果示於表4。
Ch-13H2其IC
50=6.27 pmol/L，與源自融合瘤之親代小鼠抗體(13H02)具有大致同等之GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙活性，確認到由13H02產生融合瘤可單離有助於活性的H鏈及L鏈基因。
＜實施例10：抗GH小鼠mAb(13H02)之人類化＞
13H02之VH及VL之人類化設計，係遵照Queen C.等人的報告(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 10029-10033, 1989)及Tsurushita N.等人的方法(Methods 36, 69-83, 2005)進行。若予以簡述則如以下所述。首先，使用JN Biosciences公司獨自的演算法構築13H02之VH、VL之3維分子模式，於框架區域內特定出對CDR結構維持而言為重要的胺基酸殘基。又，由公共資料庫分別特定出與本抗體之VH、VL同源性最高的人類VH、VL胺基酸序列。然後，將13H02之VH、VL各3個CDR序列，與於框架區域內對CDR結構維持而言為重要的胺基酸殘基一起，移植至上述特定出的人類抗體框架區域序列，將13H02進行人類化設計(Hu-13H02)。
將經人類化設計之Hu-13H02_VH之胺基酸序列示於序列編號11，將從序列編號11之位置20開始的訊息胜肽被去除之成熟型Hu-13H02_VH之胺基酸序列示於序列編號12。又，將Hu-13H02_VL之胺基酸序列示於序列編號13，將從序列編號13之位置23開始的訊息胜肽被去除之成熟型Hu-13H02_VL之胺基酸序列示於序列編號14。
＜實施例11：抗GH人類化抗體之配製＞
將編碼實施例10中設計的抗GH人類化抗體(Hu-13H02)之VH胺基酸序列(序列編號11)的DNA(序列編號15)及編碼VL胺基酸序列(序列編號13)的DNA(序列編號16)，插入實施例8所構築之人類IgG1/κ小鼠-人類嵌合體抗體(H鏈、L鏈)匣式載體，分別構築重組人類抗體(H鏈、L鏈)表現載體(以下亦稱「Hu-13H02用(H鏈、L鏈)表現載體」)。
又，以血中動態改善為目的，配製將Hu-13H02之H鏈Met
428取代為Leu殘基之Fc修飾體(Hu-13H02m)。具體而言，製作於將編碼將H鏈之Met
428取代為Leu
428之人類IgG1恆定區域的基因導入於pcDNA3.4而得的H鏈表現匣式載體中，插入有編碼抗GH人類化抗體(Hu-13H02)之VH胺基酸序列的DNA者(以下亦稱「Hu-13H02m用(H鏈、L鏈)表現載體」)。
將Hu-13H02或Hu-13H02m用(H鏈、L鏈)表現載體，使用ExpiFectamine CHO Transfection Kit(Thermo Fisher Scientific)，於ExpiCHO-S細胞株中以H鏈：L鏈=1：1(重量比)分別共同表現，遵照該表現系統的標準實驗指南或Max titer實驗指南進行培養。將培養上清液藉由離心分離回收，使用HiTrap rProtein A FF Column (GE Healthcare)純化抗體，得到Hu-13H02或Hu-13H02m標準品。再者，藉由SDS-PAGE確認純度，由280 nm之吸光度，作為分子吸光係數(1 mg/ml)=1.38而定量抗體濃度。大鼠藥效試驗所用之標準品係使用Endospecy ES-50M(生化學工業股份有限公司)測定內毒素含量，確認＜1EU/mg。將如此方式所配製之Hu-13H02或Hu-13H02m標準品用於以後的試驗。將Hu-13H02m之重鏈恆定區域之胺基酸序列示於序列編號17，將Hu-13H02m之輕鏈恆定區域之胺基酸序列示於序列編號18。
＜實施例12：抗GH嵌合體抗體及抗GH人類化抗體之GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙活性＞
針對實施例11所配製之重組抗GH人類化抗體(Hu-13H02)、抗GH人類化抗體之Fc修飾體(Hu-13H02m)，及實施例8所配製之嵌合體抗體(Ch-13H02)，實施實施例2(b)記載之GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙分析，由濃度依賴性曲線求得對人類GH之IC
50。又，使用實施例3所製作之猴子GH以取代實施例2(b)中之人類GH，求得對猴子GH之IC
50。人類GH作為終濃度係添加9.1 pmol/L、猴子GH作為終濃度係添加41 pmol/L。結果示於表5。
Hu-13H02及Hu-13H02m對於人類及猴子GH，顯示出與Ch-13H02同樣強的GH依賴性的Nb
2細胞增殖阻礙活性。
＜實施例13：抗GH人類化抗體對人類GH及猴子GH之結合特性＞
藉由使用BIACORE 8K+(GE Healthcare)之SPR來測定實施例11所配製之重組抗GH人類化抗體(Hu-13H02)及其Fc修飾體(Hu-13H02m)、實施例8所配製之嵌合體抗體(Ch-13H02)對人類GH(醫藥品醫療機器Regulatory Science財團)、猴子GH(實施例3)之結合特性。於CM5感測器晶片上將抗人類IgG(Fc)抗體固定化，捕捉此等3種(Hu-13H02、Hu-13H02m、Ch-13H02)之抗體標準品(1μg/mL)。接著以0.13~8.0 nmol/L流通人類GH或以0.50~32 nmol/L流通猴子GH，算出結合、解離參數。結果示於表6。
Hu-13H02及Hu-13H02m保持與Ch-13H02大致同等之人類GH結合活性，對猴子GH亦顯示出強的結合活性。
＜實施例14：抗GH嵌合體抗體及抗GH人類化抗體對GH類似蛋白之交叉反應性＞
以與實施例4記載之方法相同之方法，藉由競爭性ELISA測定實施例11所配製之重組抗GH人類化抗體(Hu-13H02)及其Fc修飾體(Hu-13H02m)與實施例8所配製之親嵌合體抗體(Ch-13H02)之對與GH顯示結構類似性之蛋白質(胎盤生乳素(PL)、泌乳素(PRL))的交叉反應性。針對各抗GH抗體，由人類GH及GH類似蛋白之濃度依賴曲線求得IC
50(nmol/L)，藉由下述式3算出對GH類似蛋白之交叉反應性。
對GH類似蛋白之交叉反應性(%)=IC
50(人類GH)/IC
50(GH類似蛋白)×100･･･(式3)
結果示於表7。
Ch-13H02、Hu-13H02，及Hu-13H02m係與親小鼠抗體13H02同樣地，對PL、PRL之交叉反應性均為＜1%，實質上不結合於此等之GH類似蛋白。
＜實施例15：抗GH小鼠-人類嵌合體mAb(Ch-13H02)及抗GH人類化抗體Fc修飾體(Hu-13H02m)之於下垂體摘除/GH補充大鼠中之藥效＞
於實施例6記載之下垂體摘除/GH補充大鼠中評價抗GH小鼠-人類嵌合體mAb(Ch-13H02)及抗GH人類化抗體Fc修飾體(Hu-13H02m)之藥效。
對於4週齡摘除下垂體，因內在性之GH不全而呈現血清IGF-I降低的下垂體摘除SD大鼠(日本SLC、6週齡)之皮下，埋入封入有重組人類GH(Sandoz股份有限公司、30μg/day)之3日型ALZET滲透壓泵(室町機械股份有限公司)。對該下垂體摘除/GH補充大鼠，於GH緩釋開始1日後將抗GH抗體(Ch-13H02、Hu-13H02m)各自以1、3，及10 mg/kg進行單次皮下投予(n=6)。再者，正常對照群(Normal)設為下垂體摘除/GH非補充大鼠(重組人類GH非投予下垂體摘除大鼠)，陰性對照群係對下垂體摘除/GH補充大鼠投予控制群人類IgG1(Bio X Cell, Inc.、BE0297)。Ch-13H02投予2日後之血清IGF-1值示於圖2、Hu-13H02m投予2日後之血清IGF-1值示於圖3(平均值及標準誤差)。Ch-13H02於3及10 mg/kg投予群中，Hu-13H02m於3及10 mg/kg投予群中，血清IGF-I值統計上顯著地降低(###：p＜0.001對 正常對照群/Aspin-Welch之t檢定、*：p＜0.05對 陰性對照群/Steel之多重比較檢定)。」
[序列表]
本說明書記載之序列如以下所示。
[圖1]圖1顯示對下垂體摘除/GH補充大鼠，投予抗GH小鼠mAb(13H02)2日後之血清IGF-1值。正常對照群(Normal)為下垂體摘除/GH非補充大鼠，陰性對照群為對下垂體摘除/GH補充大鼠投予控制群小鼠 IgG1者。
[圖2]圖2顯示對下垂體摘除/GH補充大鼠，投予抗GH 小鼠-人類嵌合體mAb(Ch-13H02)2日後之血清IGF-1值。正常對照群(Normal)為下垂體摘除/GH非補充大鼠，陰性對照群為對下垂體摘除/GH補充大鼠投予控制群人類 IgG1者。
[圖3]圖3顯示對下垂體摘除/GH補充大鼠，投予抗GH人類化抗體Fc修飾體(Hu-13H02m)2日後之血清IGF-1值。正常對照群(Normal)為下垂體摘除/GH非補充大鼠，陰性對照群為對下垂體摘除/GH補充大鼠投予控制群人類 IgG1者。
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Claims (18)
- 一種抗體或其抗原結合片段，其係特異性結合於人類生長激素之抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區域(VH)及輕鏈可變區域(VL)， VH包含VH互補性決定區域(CDR)1(VHCDR1)、VHCDR2，及VHCDR3， VHCDR1，包含序列編號5之胺基酸序列，或序列編號5之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列， VHCDR2，包含序列編號6之胺基酸序列，或序列編號6之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列， VHCDR3，包含序列編號7之胺基酸序列，或序列編號7之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列， VL包含VL互補性決定區域(CDR)1(VLCDR1)、VLCDR2，及VLCDR3， VLCDR1，包含序列編號8之胺基酸序列，或序列編號8之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列， VLCDR2，包含序列編號9之胺基酸序列，或序列編號9之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列， VLCDR3，包含序列編號10之胺基酸序列，或序列編號10之胺基酸序列中1或2個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列。
- 一種抗體或其抗原結合片段，其係特異性結合於人類生長激素之抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區域(VH)及輕鏈可變區域(VL)， VH包含作為VH互補性決定區域(CDR)1(VHCDR1)之序列編號5之胺基酸序列、作為VHCDR2之序列編號6之胺基酸序列，及作為VHCDR3之序列編號7之胺基酸序列， VL包含作為VL互補性決定區域(CDR)1(VLCDR1)之序列編號8之胺基酸序列、作為VLCDR2之序列編號9之胺基酸序列、作為VLCDR3之序列編號10之胺基酸序列。
- 如請求項1或2之抗體或其抗原結合片段，其中藉由表面電漿子共振法進行測定時，係以1.0×10 -8mol/L以下之平衡解離常數(K D)結合於人類生長激素。
- 如請求項1~3中任一項之抗體或其抗原結合片段，其會中和生長激素作用。
- 如請求項1~4中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含： 包含於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列中，於CDR1~CDR3以外之區域，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號3、11、12或19之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的VH，及/或 包含於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列中，於CDR1~CDR3以外之區域，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列，或相對於序列編號4、13、14或20之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的VL。
- 如請求項5之抗體或其抗原結合片段，其包含具有序列編號3、11、12或19之胺基酸序列的VH，及/或具有序列編號4、13、14或20之胺基酸序列的VL。
- 如請求項1~6中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體為單株抗體。
- 如請求項1~7中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體為嵌合體抗體、人類化抗體、鑲嵌化抗體或完全人類抗體。
- 如請求項1~8中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體包含： 包含於序列編號17之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列的重鏈恆定區域，或包含相對於序列編號17之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的重鏈恆定區域，及/或 包含於序列編號18之胺基酸序列中，1或數個之胺基酸經取代、附加或缺失之胺基酸序列的輕鏈恆定區域，或包含相對於序列編號18之胺基酸序列具有90%以上的同一性之胺基酸序列的輕鏈恆定區域。
- 如請求項1~9中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體包含具有序列編號17之胺基酸序列的重鏈恆定區域，及/或具有序列編號18之胺基酸序列的輕鏈恆定區域。
- 如請求項1~10中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗原結合片段，為Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv。
- 一種編碼如請求項1~11中任一項之抗體或其抗原結合片段之核酸。
- 一種包含如請求項12之核酸之載體。
- 一種包含如請求項12之核酸或如請求項13之載體之細胞。
- 一種含有如請求項1~11中任一項之抗體或其抗原結合片段之醫藥。
- 如請求項15之醫藥，其係用於減低血液中之類胰島素生長因子1(IGF-1)之量。
- 如請求項15或16之醫藥，其係用於治療及/或預防選自由肢端肥大症、巨人症、癌、糖尿病性腎病、關節炎，及肺發炎所成之群的疾病。
- 一種用以減低血液中之類胰島素生長因子1(IGF-1)之量的方法，其包含投予治療有效量之如請求項1~11中任一項之抗體或其抗原結合片段之步驟。
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