TW202318438A - 菌液製造系統、藉由菌液製造系統製造的菌液包及菌液的製造方法 - Google Patents

菌液製造系統、藉由菌液製造系統製造的菌液包及菌液的製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明的目的在於，提供一種菌液製造系統。為解決上述問題，菌液製造系統包括：一級溶解機構，其將包含腸道內細菌之試樣S溶解於奈米氣泡水中；均質化機構，其均勻攪拌包含藉由該一級溶解機構而溶解於該奈米氣泡水中之試樣S之溶劑Y；過濾器，其對包含經該均質化機構攪拌之試樣S之溶液進行過濾；分裝機構，其分裝包含該經超濾之試樣S之溶液；及，包裝機構，其包裝分裝後之該溶液；並且，構成將該菌液製造系統整體與大氣隔斷之封閉型迴路。

Description

菌液製造系統、藉由菌液製造系統製造的菌液包及菌液的製造方法
本發明關於一種菌液系統及菌液的製造方法，所述菌液系統製造主要用於移植至體內之菌液。
近年來，已明確腸道內的環境與健康之間具有深層因果關係，暗示腸道內共生之多種細菌(Microbiota)的增減和構成平衡紊亂等可能會引發各種健康障礙。因此，糞便微生物移植法（FMT：Fecal Microbiota Transplantation，以下有時簡稱為「FMT」）受到關注，糞便微生物移植法是藉由將由健康供體所提供之新鮮糞便製成液狀，並移植至患有各種疾病之患者腸道內，來調整腸內細菌叢的數量或平衡，從而治療多種疾病。
FMT例如是對作為重症腸道感染之一的困難梭狀芽孢桿菌腸炎(CDI)有效的治療方法。進而，FMT亦被期待作為以過敏性疾病、自身免疫疾病、癌症、肥胖、生活習慣病、精神疾病為代表之其他各種難治性疾病的治療方法。例如，於2017年，報道了有胃腸道病症之自閉症類群障礙(ASD)患者藉由FMT表現出胃腸道病症的改善及行為ASD症狀的顯著改善（非專利文獻1）。
本案發明者與日本全國19家醫療機構及大學合作，致力於利用FMT治療各種難症患者。實施FMT時最重要的過程之一是採集並調整健康人的「移植用菌液」，之後加工成容易用作供體糞便的試樣（樣品）的形態。以往，該調整作業一般利用下述方法（阿姆斯特丹協議）來調整：以生理鹽水為溶劑，於大氣下等開放空間中均化，然後利用漏斗過濾（非專利文獻2，P.948，Table 1）。 [先前技術文獻] (非專利文獻)
非專利文獻1：Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study (Kang et al. Microbiome (2017) 5:10) DOI 10.1186/s40168-016-0225-7 非專利文獻2：Therapeutic Potential of Fecal Microbiota Transplantation (GASTROENTEROLOGY Vol. 145, No. 5, 2013, P.946-953)
[發明所欲解決之問題]
現行的移植用菌液調整所需的時間較長，每次移植需3.5～4.0小時，因所操作之細菌較脆弱，需要於短時間內一氣呵成地進行作業。試樣的顏色、黏度、量等每次會不同，除此以外，當根據症狀進行混合操作等時，移植菌液的再現性亦難以維持。即便是在大學醫院等，亦在注意周圍環境的同時，利用口罩、手套、防護服、眼鏡之類的重型裝備手動進行。與通常的移植治療不同，無需完全無菌操作。然而，實際上，所操作之細菌群的遺傳資訊交換速度之快是人所無法比擬的，要求與器官或骨髓、血液等的移植同等的謹慎度。
以生理鹽水為溶劑所調整之菌液由於與人腸黏液的氧化還原電位不同，故於腸道內的抗性較大，導致細菌定殖較差。因此，為了使所移植之腸內細菌到達作為腸分配器（分配角色）之「闌尾」，必須使用結腸鏡來移植調整後之菌液。又，先前的菌液調整是使用燒杯等實驗器具手動進行的，因此，無法完全排除人DNA或大氣中懸浮之病毒等的污染，再現性及可靠性不一定充足。就又一觀點而言，於大氣下進行作業會導致厭氧菌弱化，這一點亦與在接近腸道內環境之環境下調整之菌液相差甚遠。
進而，若使用實驗器具進行製造，則無法大量生產，因而成為廣泛普及FMT之障礙。
本發明旨在解決上述問題，將糞便微生物移植(FMT)技術確立為一種低侵入性、安全且效果好的治療方法。
作為本發明的又一態樣，還提供一種藉由與下述方法組合能夠而製造適合每位患者之移植用菌液之方法：根據複數種腸內細菌的平衡（菌數比率）來診斷患者的健康狀態，而非僅根據特定種類的腸內細菌（絕對數）來判斷，並基於該結果確定移植用菌液的組成。 [解決問題之技術手段]
本發明的菌液製造系統包括： 一級溶解機構(10)，其將包含腸內細菌之試樣S溶解於奈米氣泡水中；均質化機構(20)，其均勻攪拌包含藉由該一級溶解機構(10)而溶解於該奈米氣泡水中之試樣S之溶劑Y；過濾器(40)，其對包含經該均質化機構攪拌之試樣S之溶液進行過濾；分裝機構(50)，其分裝包含經該過濾器過濾之試樣S之溶液；及，包裝機構(60)，其包裝分裝後之該溶液；並且，構成將該菌液製造系統整體與大氣隔斷之封閉型迴路。
該一級溶解機構可設置有溫度控制裝置。 該均質化機構可設置有溫度控制裝置。 該均質化機構亦可構成為利用經由流體離合器機構傳遞之旋轉動力進行攪拌。該均質化機構亦可利用「線材型切割器」來代替流體離合器機構而構成。
該菌液製造系統亦可包括具有蠕動泵之流路系統動力部。 該流路系統動力部亦可包括稀釋用管路及氣體流入用管路。 該菌液製造系統亦可包括脫氣機構。 該菌液製造系統亦可包括混合盤管 該混合盤管可具有溫度調節機構。 該過濾器可為超濾器。 該超濾器的孔徑可為0.5 μm～15 μm。 該分裝機構可為旋轉型閥切換式分裝機構。 該菌液製造系統亦可構成為於流路內設置有濁度計，並根據該濁度計的輸出控制該流路系統動力部的流速。 藉由上述菌液製造系統製造菌液包。
該菌液製造系統亦可藉由構建組合有資料庫之特定系統，來構建用於診斷患者的健康狀態等之診斷系統。 具體而言，本發明的診斷系統是用於利用上述菌液製造系統診斷腸內菌群的健康狀態，其特徵在於，進一步包括資訊處理資料庫(101)、設備控制系統(102)及控制用終端(103)，並且， 於該資訊處理資料庫(101)中，預先記錄預定之與腸內菌群的健康狀態相關之一個或複數個基準作為指標， 該設備控制系統(102)基於來自該控制終端(103)的指示或由設備控制系統(102)執行之程式，執行以下步驟S1～S4： i)受理將該基準中至少一個作為指標所得到之結果的輸入（步驟S1）； ii)對所輸入之值進行分數評定及/或等級評定（步驟S2及/或步驟S3）；及， iii)顯示將該分數或等級與作為指標之基準相關聯之診斷結果（步驟S4）。
藉由應用此種系統，能夠掌握糞便提供者的當前健康狀態。若應用於患者的糞便，則能夠客觀地診斷患者的健康狀態，若應用於供體的糞便，則能夠客觀地掌握供體的菌液包中所含之菌液中包含之腸內細菌。藉此，能夠獲取得到包含患者所需的腸內細菌之移植用菌液所需的資訊。
除該步驟S1～S4以外，該設備控制系統（102）還可進一步執行以下步驟S5～S8： iv)製作報告單或雷達圖（步驟S5）； v)基於診斷結果、報告單或雷達圖，確定移植用菌液的組成（步驟S6）； vi)選擇可實現所確定之組成之供體資訊（一個以上供體的篩選及篩選出之複數個供體的菌液配比等）（步驟S7）；及， vii)受理菌液組成或所選擇之供體資訊的輸入（步驟S8）。
如此，藉由使用與診斷系統連動之菌液製造系統，能夠高效地組合自複數個供體獲得之菌液來製造移植用菌液。
本發明的程式用於執行前述各步驟。
本發明的菌液製造方法包括： (I)一級溶解步驟，其將包含腸內細菌之試樣S溶解於奈米氣泡水中； (II)均質化步驟，其均勻攪拌包含經該一級溶解步驟溶解於該奈米氣泡水中之試樣S之溶劑Y； (III)過濾步驟，其對包含經該均質化步驟攪拌之試樣S之溶液進行過濾； (IV)分裝步驟，其分裝包含經該過濾步驟過濾之試樣S之溶液；及， (V)包裝步驟，其包裝分裝後之該溶液。
又，該菌液製造方法於該步驟(I)之前，可進一步包括以下步驟(VI)至(VIII)： (VI)測定患者的腸內菌群平衡； (VII)基於該測定結果，診斷患者的健康狀態；及， (VIII)基於該測定結果或該診斷結果，選擇該步驟(I)中使用之一種或兩種以上該試樣S。
又，於該菌液製造方法中，較佳為該(VII)的診斷步驟是以該步驟(VI)中所測得之腸內菌群平衡中至少兩種以上腸內細菌群的菌數比率為指標來執行。 [發明的效果]
根據本發明的菌液製造系統，具有如下效果：能夠於接近人腸道內之環境下將試樣S（供體糞便）高效且穩定地製造成移植用菌液。
以下，參考附圖對本發明的實施方式進行說明。但是，在認定本發明的主旨時，以下實施方式均不作限定性解釋。又，有時對同一或同種構件標注相同的參考符號，並省略其說明。
[菌液製造系統] （第一實施方式） 第1圖是用於說明菌液製造系統1的基本原理之示意性構造圖。但是，有時會更複雜，例如於實際的系統中構建部分菌液循環之系統。關於該等情形，於第二實施方式中進行說明。本實施方式中說明之菌液製造系統（以下有時簡稱為「系統」）1是如下系統：投入包含腸內細菌之供體糞便（以下稱為「試樣S」）後，經過各種步驟，最終能夠得到封入至包裝中之移植用菌液。
系統1是大致由五個機構構成之間歇型連續流動式的迴路，各機構的動作分別與用於獲得最終產物之主要製造步驟(I)～(V)對應。 (I)一級溶解 (II)均質化（均化） (III)過濾（透析） (IV)分裝 (V)包裝
本實施方式的菌液製造系統1是如下構成：各裝置均由抗污染等的衛生配管及衛生接頭、或耐化學品性、耐壓性、耐磨損性等優異的柔性管等連結，藉此於系統整體與大氣完全隔斷的清潔且完整的封閉厭氧環境下進行處理。這是為了儘可能排除因混入人DNA或大氣中懸浮之病毒等而引起污染的可能性，且穩定地得到再現性或可靠性優異的菌液。與大氣隔斷之構成亦有利於防止厭氧菌弱化。與包括下述精細的溫度管理在內，自投入試樣至得到封入至包裝中之移植用菌液之最終工序的所有工序均按照「阿姆斯特丹協議」使用實驗器具手動調整之常規方法相比，污染更少，於維持在接近腸道內環境之環境下之狀態下完成菌液的調整。以下，對用於實施各製造步驟之裝置構成進行詳細描述。
[(I)一級溶解步驟] 製造菌液之第一步是將試樣S與溶劑Y混合來獲得流動性提高之菌液（以下稱為「一級溶解菌液」）。一級溶解菌液所要求的是，於溶解於溶劑Y之過程中，在盡量不損害菌的形狀及運動性、性狀及物性（鞭毛結構及纖毛等）等菌液品質的情況下進行溶解。一般而言，移植用菌液的品質會影響在腸道內壁中的定殖性。這是因為，若該等菌液的品質於一級溶解時受損，則經過下述步驟(II)～(V)最終獲得之移植用菌液中所含之菌的定殖性變差。
此處，認為菌在腸道內壁的定殖是藉由分泌至人腸道內之免疫球蛋白A（IgA：與排除病原菌或中和毒素等腸道內常駐菌的控制相關之抗體的一種）經由糖鏈與主要的腸內細菌之一結合來進行。然而，僅依賴於因患者的不同而存在個體差異之IgA的菌輸送能力之方法會導致FMT的可靠性下降。
先前以生理鹽水為溶劑進行調整之移植用菌液由於菌在腸道內壁的定殖性較差，因此必須使用結腸鏡直接移植至大腸道內，侵入性高，對患者之負擔非常大。
認為導致菌在腸道內壁的定殖下降之原因之一是生理鹽水與人腸道內壁的氧化還原電位差較大。即，相對於包含以氧化還原電位為0 mV之生理鹽水為溶劑之試樣S之菌液，認為人腸黏液的氧化還原電位約為-0.2 V，該氧化還原電位的差異被認為是導致菌在腸道內壁的定殖下降之原因之一。
因此，於本系統的一級溶解機構中使用之溶劑Y中，使用亦被稱為超微細氣泡水（以下有時稱為「UFB水」）之奈米氣泡水。UFB水含有大量帶負電之超微細尺寸的氣泡，氣泡的尺寸為奈米級。於調整一級溶解菌液時，若使用UFB水作為溶劑Y，則所獲得之一級溶解菌液的氧化還原電位為與人腸道內接近的值（約-150 mv）。而且，帶負電之氣泡表現出被腸黏膜上帶正電之有機污垢吸引之行為，結果，移植用菌液中所含之腸內細菌亦由氣泡輸送至腸壁附近的黏液層（內源性黏液層）。由於內源性黏液層具有與腸腔側黏液層反向流動之性質，因此，到達內源性黏液層之腸內細菌會容易地定殖於患者腸道內各自的居所。
使用UFB之優點除如上所述移植時於腸道內的抗性遠小於生理鹽水外，還因各個菌受到微小氣泡的保護而使菌彼此的接觸頻率大幅減少。其結果，菌的保存狀態得以改善，能夠實現更高有效率的移植。
於本案發明者所進行之基礎實驗中，表明當將UFB水用於溶劑Y時，藉由使用侵入性更低的腸導管之灌腸法，可實現難治性腸病的緩解率高達60%以上（基於主治醫生進行之五個階段的判定，若包括輕微改善在內，則為75%以上）的移植成果。
第2(A)圖是示意性示出一級溶解機構10的構造的一部分之概念圖。一級溶解機構10在腔室12內包括氣體流入口14、氣體排出口16、用於噴出經溫度管理之溶劑Y之溶劑流入口18。腔室12藉由關閉與腔室12相連之所有配管中的閥（未圖示），能夠形成完全密閉之封閉環境。再者，於圖2(A)中，為了僅說明一級溶解步驟，省略了圖示，一級溶解機構10除了具有設置有控制腔室12的內部溫度之溫度控制裝置而能夠控制內部溫度之構造以外，亦可設置有下一工序「(II)均質化步驟」中使用之旋轉動翼等攪拌裝置、其他所需機構。腔室12可構成為相對於一級溶解機構10可裝卸。又，腔室12亦可由透明且能夠觀察內部之透明樹脂構成，例如為丙烯酸樹脂製等。
將試樣S投入至腔室12內，之後利用泵對腔室12內進行減壓。之後，利用任意沖洗氣體（例如氫氣等）進行置換。沖洗氣體的種類可根據應導入之菌種改變。例如，當對包含大量厭氧菌之移植用菌液進行調整時，較佳為利用不含氧氣之氣體沖洗。一般而言，由於糖於人腸道內分解而產生之氣體大多為氫，且氫價格比較低廉，因此，於藉由保持與腸道內相同的厭氧環境來維持菌叢的平衡方面，認為氫氣是較佳的氣體之一。 就其他觀點而言，例如，亦能夠藉由有意置於氧氣、臭氧等氧化條件下進行除菌或滅菌，進一步提高移植效果。作為可能作為沖洗氣體之氣體，可考慮例如空氣、氧氣、氮氣、氫氣、二氧化碳、臭氧、氬氣等，但並不限於此。
具體而言，構成為利用真空泵（未圖示）自氣體排出口16排出腔室12內的空氣進行減壓，接著，自氣體流入口14注入沖洗氣體。 第2(A)圖是示出沖洗氣體注入後、或與注入幾乎同時，自溶劑流入口18噴出由UFB水組成之溶劑Y，並使溶劑Y流入至腔室12內之情形之圖。於注入UFB水時噴射所投入之試樣S的例如約2.5倍量（體積倍率）。再者，溶劑流入口18例如可為如噴頭般之形狀，其形狀並無特別限定。再者，通常於沖洗後注入溶劑Y，但亦可與沖洗同時注入溶劑Y，或於注入溶劑Y後沖洗。
再者，關於沖洗前的極限真空度或腔室12的氣密性，只要為實施一級溶解及下一工序的均化工序時菌叢的平衡不被破壞之程度即可。必要時，亦可於腔室12內設置測量真空度之計量儀器類。
藉由此種構成，能夠在與大氣隔斷且更接近腸道內環境之封閉環境內獲得一級溶解菌液。再者，關於氣密性，亦可構成為將氣體指示器與試樣S一起投入，並可於一級溶解結束後根據顏色變化來確認。生物學厭氧菌的數量平衡亦可構成為利用使用次世代定序儀(NGS：Next Generation Sequencer)之菌叢分析來進行，並對溶解前後的菌叢平衡進行評價。
本實施方式的一級溶解機構的腔室12可預先於裝置外測量表示試樣S的重量及其他性狀之參數，並基於其結果確定溶解時溶劑Y的噴射壓力、腔室內溫度、水量等，且可利用調壓閥調整UFB水的流入速度。
此處，對溶劑Y進行說明。溶劑Y為溶存有約數千萬～數億個/ml的奈米尺寸（小於1微米）的氣泡之UFB水。氣泡直徑及氣泡數是使用精密粒度分佈測定裝置（貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter Inc.)製 Multisizer4e），利用依據ISO13319之電阻法（庫爾特法）來測定。
關於腔室12內的溫度，亦可構成為例如以共同設置冷熱水冷卻器之方式設計裝置等，能夠將內部溫度設定在例如-80℃～40℃的範圍內。具體的加熱及冷卻手段、溫度控制手段、溫度感測器的種類及其設置場所等並無特別限定。該等均為可在考慮成本及用途等的基礎上進行各種設計之事項。例如，可於腔室內部或外壁部等設置熱電偶或輻射溫度計等溫度感測器，且於腔室外周設置配管，並通入熱水或冷水等溶劑，以進行反饋控制，亦可為根據溫度控制範圍僅利用電熱加熱器進行加溫之構造。藉由此種溫度控制手段，無論是試樣S的性狀為硬固體物的情形，還是相反較柔軟且流動性或黏著性較高的情形，均能夠於溫和條件下迅速溶解。 再者，現行的實驗環境下是以自低溫冷凍庫中進行溶解等為目的，但根據用途或目的，亦存在使用液化氮進行冷卻之情形或冷卻至更低溫度之情形。例如，認為能夠對有意選擇耐高溫菌等之菌液進行純化，從而獲得更進一步效果之可能性提高。
一級溶解時之裝置庫內自動檢測液面上升，藉由利用壓縮機進行抽吸，來根據液面對庫內進行自動脫氣、排出廢液。由於溶質（試樣S）約為1,600 ml，因此當以溶劑的量（例如溶質×2.5左右）為基準時，所試製之一級腔室的容積約為4,000 ml。
一級溶解機構是於投入試樣前預先輸入試樣的重量、硬度、黏度等初始條件，或藉由分析運行開始後的累積資料進行自動感測，並基於其結果，確定溶解時的UFB水噴射壓、庫內溫度、UFB水量等。之後，依次溶解，並在對庫內進行脫氣的同時注入置換氣體（例如氫氣等），排出與UFB水混合成為泥狀之試樣作為一級溶解菌液。
利用第2(A)圖所示之一級溶解機構的腔室12，能夠對作為處理對象之試樣S、即重量、硬度、黏度等初始條件每次並不固定的所有性狀的試樣一律進行溶解處理。
於本實施方式的菌液製造系統（以下，有時簡稱為「系統」）中，於一級溶解之後的步驟中，繼續進行用於製成移植用菌液之各種步驟，但菌液的性狀之後會保持溶解於溶劑中之狀態並於最後步驟中作為移植用菌液被包裝。
[(II)均質化步驟（均化工序）] 於腔室12內一級溶解之菌液中的試樣S與溶劑未充分混合。因此，需要如下工序（均化工序）：利用設置於一級溶解機構的腔室12內之攪拌裝置（由馬達與旋轉動翼等構成之攪拌裝置）進行攪拌、均化。此處，重要的亦是於攪拌前後在與大氣隔斷之封閉環境下進行均化。
第3圖是示意性示出利用第一旋轉動翼21於投入試樣S且充滿溶劑之腔室12內旋轉之均質化機構20，將試樣S於溶劑Y中均化之情形之概念圖。如第3圖所示，設置有溫度控制手段，該溫度控制手段是於腔室12周圍設置配管19，藉由於其內部通入熱水或冷水等熱媒來調整腔室12內的試樣S的溫度。但溫度控制手段並不限於該方法。
均質化機構20要求攪拌盡量不損害腔室12內的試樣S的物性。因此，作為一例，具有用於將試樣S均化之腔室12與流體離合器槽32鄰接之構造。流體離合器槽32為於在內部填充有黏性流體33之封閉空間內對向設置有兩片旋轉動翼（第二旋轉動翼22及第三旋轉動翼23）之所謂的扭矩轉換器。
如第3圖所示，第三旋轉動翼23的傳動軸(軸)25與設置於流體離合器槽32的外部之馬達等旋轉動力26相連。當第三旋轉動翼23藉由旋轉動力26而旋轉時，生成黏性流體33的迴旋流，其旋轉力傳遞至第二旋轉動翼22。另一方面，第二旋轉動翼22與設置於與流體離合器槽32鄰接之腔室12內之第一旋轉動翼21由共用的傳動軸(軸)24連結，因此，第二旋轉動翼22的旋轉力直接傳遞至第一旋轉動翼21。
一般而言，黏性流體33是使用潤滑油等油性流體，具有低溫時黏度高、高溫時反而黏度低的性質。因此，藉由設置控制黏性流體33的溫度之機構，能夠無段地調整所傳遞之扭矩的大小。例如，如第3圖所示，亦可為如下構造：於流體離合器槽32的外周設置配管29，藉由使冷水或熱水流至其內部能夠進行冷卻或加溫。當然，並不限於該方法，亦可使用其他溫度控制手段。
再者，腔室12的氣密構造不限於由第2圖及第3圖例示之構成。 第4圖是示出腔室12的構造的變形例之圖。如第4圖所示，為腔室中央部自底部突起，且設置有供傳動軸24插通至其頂點周邊之開口部之構造。此時，經由開口部向大氣開放，未成為密閉構造，但若將UFB水注入至腔室12內，則比UFB水的液面更靠上部之部分成為密閉空間。此時，於投入試樣S後，先將UFB水充滿腔室12內，之後使泵運轉，自氣體流出口16對腔室12的內部進行減壓，視需要自氣體流入口14導入沖洗氣體。如此，即便為第4圖的構造，第一旋轉動翼21亦成為於保持氣密性之狀態下與設置於腔室12的底部之傳動軸24連結之構造。
再者，對一級溶解機構及均質化機構是使用同一腔室12來實現之例子進行了說明，但並非必須為同一腔室，亦可為不同腔室，又，一級溶解機構10與均質化機構20亦可由具有兩種功能之同一裝置構成。又，於一級溶解工序中，亦可手動將試樣S投入至腔室，但亦可採用能夠自動進行自測量至投入之工序之機構。
經過均質化（以下記為均化工序），試樣S均等地分散溶解於溶劑Y中，且生成菌叢平衡得以保持之試樣S的「過濾前菌液」。如「(I)一級溶解」中所述，於製成最終移植用菌液為止的所有過程中，重要的是盡量不損害各個細菌的物性（鞭毛結構或纖毛等）。因此，為了將傳遞至第一旋轉動翼21之扭矩調整為與試樣S的黏度相應的合適大小，亦可採用如下構成：利用檢測一級溶解後之試樣的物性的黏度之感測器等，檢測試樣S的黏度，且產生與其黏度相應的最佳旋轉扭矩，來進行均化。
於均化工序中，由於作為處理對象之試樣為微生物甚至是細菌，因此較佳為盡量緩慢地進行扭矩的傳遞，故，作為較佳的實施方式之一，可考慮流體離合器機構，其是如旋轉啟動時慣性力發揮作用般之更精密的扭矩傳遞機構。根據流體離合器機構，可提供無段變速的變速器機構，亦可根據糞便的硬度或黏度來調整旋轉扭矩的大小，從而賦予適當的旋轉扭矩。但旋轉動力的傳遞機構不一定限於流體離合器機構，亦可採用使用齒輪及皮帶等之其他旋轉動力傳遞機構。該等只要根據成本及目的適當設計即可。
流體離合器機構可採取各種附加構成。例如，亦可採用具有溫度可變機構之加溫式流體離合器機構，以能夠使封入至內部之流體（油等）的黏度變化。又，該流體離合器機構亦可由隔熱壁覆蓋。
作為其他變形例，亦可採用於內部附加由線狀刀片構成之「線材型切割器」之構成來代替流體離合器機構。
第15圖是示意性示出實際試製之均質器的形狀之概略構造圖。於能夠控制旋轉速度之馬達280A安裝有旋轉軸280B，於旋轉軸280B安裝有網狀均質器290、線材型切割器300及混合葉片310。線材型切割器300由複數個線材300A、一個線材收容部300B及複數個線材固定部300C構成。複數個線材300A的一端固定於安裝在旋轉軸280B之環狀線材收容部300B，另一端具有與呈環狀均等配置之線材固定部300C連接之構成。網狀均質器290可沿旋轉軸280B上下移動（動力機構未圖示）。
若使用此種構成自線材型切割器300的上部側投入試樣S，則試樣S會停留在呈放射狀張開之線材300A上，而非直接進入旋轉動翼槽。之後，藉由於網狀均質器290沿旋轉軸280B下降之狀態下使旋轉軸280B旋轉，而擠碎夾於均質器290與線材300A之間之糞便，從而可使試樣S於細碎之狀態下落入旋轉動翼槽。
於均化工序中，於與大氣隔斷之封閉環境下對成為泥狀之一級溶解菌液進行攪拌，同時自溶劑流入口18持續補充注入溶劑（UFB水），例如以原糞便Qg×2.5 ml/UFB水為試樣原液，於同一「一級腔室」內根據旋轉軸24的旋轉速度算出黏度。為了算出黏度，例如可考慮如下方法：預先設定將裝置固有的扭矩v[Nm]（v牛頓米）乘以裝置常數k所得到之「裝置修正係數kv」，根據裝置所具有之固有扭矩，確定任意的「試樣黏度」。
根據使用國家或地區的不同，存在電壓或頻率的差異，因此，當無法預先準備所需扭矩（動力）時，亦可設為乘以裝置修正係數之構成。亦可於預定時間及預定溫度下持續攪拌，並利用黏度計感測並確認已成為均勻的試樣溶液，以此作為「均化完成」的指標。
作為附帶裝置，亦可對經預過濾器等簡單過濾之一級腔室內的菌液部分取樣，吸至濁度（吸光度）測定用流槽（例如管徑為3.30 mm的玻璃管）中，利用繞射光柵自以氘放電管為光源之光中提取580 nm的波長，將其作為線性光利用反射鏡反射型三次測光進行照射，藉此，定量地使一級菌液的濁度（吸光度A）數值化。 於該情況下，根據朗伯比爾定律，當將入射光強度設為I 0，將透射光強度設為I，將光路長度為l，將溶質濃度設為c，將莫耳吸光係數設為ε時，A＝log 10(I 0/I)＝εcl的關係成立，因此，能夠使用該關係式算出濁度。
亦可手動取樣來確認濁度而不安裝附帶裝置。然而，就使系統完全自動化之觀點而言，較佳為構成為自動識別濁度，並可作為移植用菌液的品質管理項目進行跟蹤。為了評價均化程度，例如利用吸光度測定來獲得濁度，並將再現性維持在標準偏差±2SD範圍內者作為對象。藉此，即使於將試樣投入至一級溶解機構時試樣存在偏差，於均化工序結束時亦可吸收該等偏差，從而獲得再現性良好的移植用菌液的「過濾前菌液」。
又，同時還將生物學上菌的多樣性作為指標，因此，藉由使用NGS之菌叢分析，具體而言，例如藉由使用NGS技術，並利用16S-rRNA（16S核糖體RNA）基因序列中的特定區域的鹼基序列，進行細菌的系統性鑒定，調查腸內細菌叢的宏基因組，能夠評價均化前後的菌叢平衡。
自設置於腔室12之配管（未圖示）吸取均化工序結束後之菌液（過濾前菌液），送至用於實施下一過濾步驟之超濾器40（第5(B)圖），但在此之前亦可經過第5(A)圖的混合步驟、脫氣步驟等。再者，當系統整體構成為規模比較大的設備時，較佳為使用衛生配管等抗沾污(污染)的配管。
[混合步驟] 第5(A)圖是示出過濾前菌液經由流路系統動力部30被投入至混合盤管39，之後連接至用於實施脫氣步驟之脫氣機構38之情形之圖。流路系統動力部30由蠕動泵34及柔性管35、36、37構成，且構成動力機構，用於將均化工序結束後之過濾前菌液經由混合盤管39及脫氣機構38送出至超濾器40。通過柔性管35、36、37之過濾前菌液於匯流點X匯流，之後被送至混合盤管39，再經由脫氣機構38被送至超濾器40。
此處，「蠕動泵（管泵）」是一種間歇式泵，其利用旋轉之複數個輥擠壓軟管進行送液，進行如所謂的蠕動運動般之動作，具有抗沾污的特徵。於試製機中，使用了直徑為10 mm、內徑為7.0 mm的柔性管35、36、37，但這取決於要送出之液體的流量或泵的規格，並無特別限定。
藉由該蠕動泵的功能，由同一配管送液之菌液得以維持由（置換）氣體隔絕之狀態，因此，可設置複數個腔室12並利用同一配管將不同種類的菌液送出。
柔性管36的一端連接於經過均化工序後排出之過濾前菌液的排出口，柔性管37連接於氣體供給源（未圖示），作為氣體流入用管路發揮功能。
又，柔性管35與溶劑Y（UFB水）供給源相連，視需要，作為進行菌液的稀釋化之稀釋用管路發揮功能。能夠藉由調整於柔性管35中流動之溶劑Y的流量，來調整自匯流點X排出之過濾前菌液的黏度。當於腔室12內一級溶解之試樣的黏度較大時，藉由混合溶劑Y來進行調整，以使過濾前菌液的黏度減小。相反，當預先獲得充足的黏度時，減少溶劑Y的供給量，或根據情況停止。再者，關於未圖示之感測菌液的黏度之機構或其安裝位置等，可考慮各種實施態樣。例如，由於黏度與為均質化機構20的一部分之攪拌裝置的扭矩相關，因此，可考慮以下方法：藉由測量攪拌裝置中傳動軸25等的旋轉扭矩，根據施加於旋轉動翼的推進軸(propeller shaft)之扭矩算出黏度，從而自動計算稀釋率（為了進行稀釋所追加之溶劑Y的量）。於試製機中，藉由裝入黏度計（黏度測定裝置）來目視確認黏度，從而確定是否稀釋。
又，柔性管37連接於氣體供給源，利用蠕動泵34間歇地切斷連續的氣流。結果，於匯流點X的下游側，過濾前菌液成為被氣泡B切斷之不連續的塊。如此由例如氫氣等的氣泡B將菌液切斷為不連續的塊是為了抑制沾污。脫氣機構38將均化處理後的過濾前菌液中所含之氣泡B除去。 如此，成為如下構造：藉由於過濾前菌液出一級溶解腔室後立即投入間歇地分斷之氣泡來防止沾污，較佳為於即將投入至超濾器等之前利用脫氣機構38進行脫氣，之後再次將（置換）氣體斷續地投入。尤其是當菌液於系統內不斷循環並於需要時取出所需要的量時，認為（置換）氣體的注入及脫氣對防止沾污而言較為重要。
調整至合適黏度且由氣泡B切斷之菌液被投入至混合盤管39。此處，對混合盤管39的作用進行說明。於在流路中移動之過濾前菌液中，由於質量差異，較重的分子偏向下方，相反地，較輕的分子偏向上方。然而，藉由通過流路為螺旋狀之混合盤管39，能夠修正偏差。又，藉由通過混合盤管39，能夠將過濾前菌液維持在恆定溫度，並維持恆定的均化狀態。作為混合盤管39的溫度管理方法，藉由例如將混合盤管浸沒至水浴（溫浴槽）或油浴（油浴槽）等恆溫槽中，或配置於冷凍、冷藏室內等，來得到適合過濾前菌液中所含之細菌的孵育的各種任意的溫度環境。
藉由通過經適當溫度管理之混合盤管39，而活化過濾前菌液中的細菌。如此，混合盤管39亦發揮培養箱的功能。如此，設置混合盤管39雖並非必須，但於過濾前菌液的均勻性進一步提高及孵育效率進一步提高的方面較佳。
應插入混合盤管39之部位為上述匯流點X與超濾器40的中間，當流路較長時，亦可於迴路的任意部位設置複數個。將混合盤管設置於哪個位置、設置多少個、將長度設為多長等各條件取決於系統整體的設計。再者，就一級溶解後的過濾前菌液的狀態或系統的簡化的觀點而言，亦考慮如下設計：省略混合盤管39，在匯流點X之後，投入至超濾器40。
[脫氣步驟] 通過混合盤管39之過濾前菌液由脫氣機構38除去氣泡B（第5(A)圖）。第6圖是脫氣機構38的概念圖。脫氣機構38為如使玻璃管等的較窄流路的中途向上方分支之三叉路般之構造。若過濾前菌液中混入有氣泡B之液體與氣體各自分開之氣液混合流體通過玻璃管流路內，則於流體力學上，氣體成為橢圓形的立體構造。若於其連續流上設置朝上（用於向大氣開放）的脫氣管，則氣體向上逸出，僅液體留在本流路。這是脫氣機構的基本原理。 通過混合盤管39之過濾前菌液自脫氣機構38的導入口381流入，於脫氣機構38的內部脫氣，並自脫氣口382向上方放出氣泡B中的氣體，自排出口383排出之過濾前菌液流入至超濾器40。
脫氣機構38較佳應採用具有氣阱流路之大氣開放型氣阱方式，但並不限於此。
於流路內流動之過濾前菌液需要始終維持恆定的壓力及與大氣封閉之環境。試樣受到裝置外氣溫及氣壓等的影響並不佳。然而，所處理的細菌的生物活性或流路內結合部等的阻力亦可能導致於流路系統中途產生微小氣泡，因該等裝置內部的溫度或壓力的變化而於流路系統中途產生之溶存氣體亦由上述脫氣機構38脫氣。
[(III)過濾步驟（透析（超濾）工序）] 第5(B)圖是示出過濾前菌液通過脫氣機構38後流入至超濾器40之情形之圖。 超濾器40是分子篩(篩)的一種，且是用於透析過濾等之濾器的一種。若使過濾前菌液自與要透析過濾之試樣對應之孔徑的膜（薄膜）47的下側的流入口43流入，且自上方的流入口44投入UFB水，則可利用壓力差自下而上過分子篩。過濾後的菌液作為「二級菌液」自出口管48排出，經分子過濾被除去之廢液自排出口49排出。
第7(A)及(B)～(D)圖是用於說明超濾器的構造之示意圖。超濾器40是僅使特定粒徑的顆粒通過之過濾器的一種。就與大氣環境完全隔離之封閉流路內實現連續過濾之觀點而言，較佳為使用流路型過濾器，但並不限於此。 超濾器具有隧道流路，該隧道流路具有使內部具有U型迴轉型的半圓形凹槽之長方形的丙烯酸等製的模塊彼此相對重疊而成之隧道構造，且於重疊之模塊間夾有例如孔徑為10 μm的膜濾器。自下方流路流入至超濾器內之試樣中，大小為10 μm以上的小腸黏膜或食物殘渣等被濾除，於殘留於下方流路內之狀態下流走而成為廢液。又，自上方流路內過濾的是幾乎只有腸內細菌的狀態。 再者，由於細菌的大小平均為0.7 μm左右，因此於實驗中製作的第10圖的系統中，將超濾器的孔徑設定為0.7～0.8 μm。然而，於試樣中所含之各種各樣的菌中，既有如球菌般單一且大小為0.5 μm左右的較小菌，亦有因結合成葡萄狀或如鏈球菌般較長地相連而非常大的菌，還有大小為1.0 μm左右或更大的情況。考慮到該等菌會於成為泥狀的塊之狀態下通過超濾器，關於孔徑，可根據目的設定各種數值範圍。
此處，設定為間歇式流動是為了防止試樣S的自動連續處理中的污染。利用常規的漏斗等分子篩進行之物理過濾無法對抗地球的重力。試樣為細菌，因此如濾紙或紗布般於通過時會產生巨大外部阻力之分子篩會引發除正常生命活動以外的分裂及增殖能力。
關於該方面，藉由使用連續流路之超濾器，於構造上，因流路及過濾器所產生之阻力與人體幾乎無異，例如即便是使濾器的細孔形狀為自下向上收縮之圓錐形形狀亦能夠無阻力地通過。若利用流路系統的壓力差，使細孔的尺寸為所操作之細菌的尺寸以上，則過濾物質（溶質）對抗著重力自下而上通過，從而能夠過分子篩。如此，可高效且自動篩分作為試樣中的巨大成分之食物殘渣、小腸組織等、及腸內細菌、水分等。評價是基於過濾率，設為利用漏斗之先前過濾法的每單位時間的過濾率進行評價，同時與「B.均質化機構」中說明的情況相同，藉由NGS菌叢分析對多樣性、平衡等進行比較，並作為評價項目。
[(IV)分裝步驟及(V)包裝步驟] 第8圖是示出旋轉型閥切換式分裝機構（分裝裝置）50的構造之示意圖。超濾後的試樣視需要由氣阱機構脫氣，並流入至旋轉型閥切換式分裝裝置。第8圖的旋轉型閥切換式分裝裝置由[A]、[B]、[C]三個圓柱型模塊組成，其中，僅B模塊可旋轉。於[A]、[B]、[C]三個圓柱型模塊中，當自流入側至流出側配置有例如八個連通孔時，為通道1用～通道6用、排出用、稀釋用的連通孔。
為了易於理解旋轉型閥切換式分裝裝置的動作原理，可聯想鐵路的轉盤。其機制為藉由使轉盤旋轉，能夠自由連結大小（重量）及種類不同的鐵路車輛。將軌道製成筒之構造便為旋轉型閥切換式分裝裝置。可在泵的送出時點及閥的旋轉時點改變量或進行混合。再者，於圓柱形模塊上開多少個孔是設計中應探討之事項之一。當為多類型的裝置時，亦可進一步增加模塊數。 於旋轉型閥切換式分裝裝置內任意調換複數種菌液的送出順序，通過管路58並進行包裝，而獲得於菌液包P內得到混合之菌液。
經透析裝置過濾之移植用菌液於流路內進一步移動後，自管路51流入至分裝裝置50，在蠕動泵的間歇（暫時停止狀態）時點使閥旋轉，準確稱量，並自管路58進行包裝。另一方面，自管路52投入例如UFB水作為稀釋液，分裝後的廢液（污水）自管路59排出。藉由重複該過程來維持準確的定量性，從而能夠維持移植用菌液的濃度（可大致稱為菌數）。閥主體的材料及旋轉部的構造有進一步探討的空間，於試製機中是由不鏽鋼（或陶瓷）構成，旋轉部為製造UFB水時所使用之剪切混合器的研磨水準。
於試製機中，模塊B管內的容積預定為20 ml，藉由旋轉5～6圈以實施一次FMT，能夠純化一份移植用菌液真空包。構成為自旋轉型閥切換式分裝裝置流出之移植用菌液流入至真空的封閉型分裝腔室內，並自然地進入至由粗度為18 G（量規）以上的注射器減壓後之真空包。
第9圖是示出製造將自管路58排出之菌液一份一份定量包裝之菌液包P之包裝機構（包裝裝置）60之圖。
（第二實施方式） 第10圖示出實際設計之菌液製造系統的構成例。自投入試樣S至一級溶解、及隨後的均質化以及之後的流路系統動力是以利用蠕動泵之間歇型連續流動方式維持恆定壓力及封閉環境。運行時於流路系統中在上一處理與下一處理之間通入80℃以上的熱水，然後通入5%甘油溶液。然後用生理鹽水預洗流路。試樣不會受到裝置外部氣溫或氣壓等的影響，但所處理的細菌的生物活性或流路內結合部等的阻力可能會導致於流路系統中途產生微小氣泡，因該等裝置內部的溫度或壓力的變化而於流路系統中途產生之溶存氣體是由大氣開放型氣阱方式的脫氣機構脫氣。
混合盤管39設置有4℃的水浴作為孵育用的恆溫槽。超濾的孔徑為0.7 μm～0.8 μm。超濾後的二級菌液進一步與氣體及稀釋用UFB水混合，並流入至分裝機構50。於分裝機構50的出口側設置有濁度計55，此處，根據所測得之濁度調整作為系統的動力源之蠕動泵的旋轉速度。 因擔心於實驗中試製之第一台裝置中菌會劣化，故於恆溫槽中亦將水浴的溫度設定為4℃進行冷藏，但當縮小目標菌的範圍進行純化時，有時於高溫下維持一段時間較為有效。此時，可將恆溫槽替換為油浴而非熱水浴來實現高溫反應。
上述系統是於接近人腸道內的厭氧環境及無DNA的非污染環境（5級以上的高水準清潔環境）的處理空間內，藉由間歇型連續流動方式的封閉型迴路的開發來實現，從而提供用於實現能夠安全且高精度地自動處理試樣之「廉價且低侵入的FMT治療」之「移植用菌液自動純化裝置（菌液製造系統）」。隨此，能夠再現性良好地以低成本大量純化作為純化物之移植用菌液。能夠使大氣中雜質及懸浮DNA等的混入風險為零。又，藉由使供體糞便的溶解、均化、過濾工序完全自動化，來防止由人手工作業所引起之偶然誤差或試樣劣化的發生，且能夠實現衛生且安全的高效作業及純化精度的提高、以及成本的下降及通用化。
評價藉由基於作為產物之移植用菌液的重量法之再現性的確認及使用NGS之16S-rRNA菌叢分析等來評價菌叢平衡。
試製機以將與上述(I)～(V)對應之各裝置連續相連之迴路型構成一個單元，可以複數個單元（試製之實驗機中最多為六個單元）同時運用它們。此處，單元是指一個迴路（配管路徑）中流動之菌液的種類數，單元數與腔室12的數量一致。即，以六個單元運用是指設置六個腔室12，於各腔室12內投入不同試樣S，經由同一配管進行各種工序後，最終利用閥切換式分裝裝置更換菌液的種類，藉此將所需配比的菌液送至菌液包P。再者，由於配管內流動之不同種類的菌液是於由（置換）氣體隔絕之狀態下在配管內輸送，因此，於菌液在配管內流動時，相鄰之菌液不會發生接觸或混合。
用於FMT「腸內菌群移植」之一至六個單元量（1～6次量）的移植用菌液製造（純化）速度設想為40～60分鐘，可將自一級溶解至超濾為止的構成於迴路內配置六個單元，此時的處理能力能夠實現6～36次量/小時的移植用菌液製造。並且，藉由進一步將閥切換式分裝裝置增設至六個（六個單元），處理能力進一步提高至六倍，理論上而言，與一個（一個單元）閥切換式分裝裝置的情形相比，可實現36～216次量/小時的移植用菌液純化。於歐美的糞便庫中，每年進行數十萬次FMT治療，組合複數個利用該新技術的機構而成之多單元型自動製造裝置的機動性之高是人手工作業無法比擬的。
如此，藉由使試樣S的溶解、均化、過濾工序完全自動化，來防止由人手工作業所引起之偶然誤差或試樣劣化的發生，且能夠實現衛生且安全的高效作業及純化精度（製造品質的精度）的提高、以及成本的下降及通用化。
表1是本實施方式的特徵的比較。 [表1]
   本技術開發 先前技術 阿姆斯特丹協議
菌液調整用溶劑 UFB水◎ 生理鹽水× 生理鹽水×
菌液調整方法 全自動◎ 手工作業△ 手工作業△
作業的再現性 ◎ △ △
作業的安全性 封閉◎ 開放△ 開放△
小型化 可◎ 不可× 不可×
如此，可容易地獲得針對不同疾病之包裝商品「移植用菌液包」，其不僅對於CDI（由C.difficlle的異常增加引起的重症腸道感染），而且對於各種難治性疾病（過敏性疾病、自身免疫疾病、癌症、肥胖、生活習慣病、精神疾病等）具有預期效果。進而，亦可應用於程式等中，該程式是與電子病歷所記載之資料結合來獲得適當的配方，以根據患者的症狀混合複數種菌液。這可如例如下述本發明的菌液製造方法的（第二實施態樣）等所示，於本發明的菌液製造方法中利用步驟(VI)至(VIII)來實現。
又，面向大規模的基層醫院，可開發出一種小型且通用化的、再現性良好、安全且衛生、可根據醫生的判斷容易地自動調整任意疾病專用的移植用菌液之「自動菌液調整裝置」、或製造一種可針對每位患者進行特異性的醫療機構特有的菌液調整之裝置。又，本裝置藉由組合利用「封閉型氣體置換技術」、「超濾技術」、「UFB水的表面活性作用」實現之膠體化及交聯效果，可應用於連續流動式流路內的發酵、釀造領域、畜產領域。
再者，藉由對流路例如用約80℃的熱水，接著用5%甘油溶液，最後用生理鹽水進行預洗後，填充各種氣體等，可再現人消化道等菌原本生存（棲息）之環境。於此種環境下製造之菌液在移植至實際生物體時，能夠更順利地定殖（移植生存）至生物體，就該方面而言較佳。
[菌液製造方法] （第三實施方式） 第二實施方式中所說明之菌液製造系統可將資訊處理資料庫、設備控制系統、控制用終端聯係起來。亦可進一步附加控制系統，用於基於當前的健康狀態考慮混合不同種類的菌液時的配比等。例如，可構成為可基於患者的分析結果或醫生的要求、分析邏輯的結果，調制最佳的菌液。
第11圖示出附加有資訊處理資料庫101、設備控制系統102及控制用終端103之構成例。控制用終端例如為設置於各地醫院等之終端，較佳為可存取電子病歷資訊。醫生聽取患者的陳述後，將除治療以外之疾病或體質改善的目的等發送至設備控制系統102，則設備控制系統102可檢索資訊處理資料庫101，並生成製造與目的相應的配比的菌液之配方。又，藉由將經混合之菌液實際應用於患者等所得到之臨床資料反饋至資訊處理資料庫101，資訊處理資料庫101可累積更完整的配方資訊。
以上述構成的菌液製造系統為前提，本發明的菌液製造方法包括： (I)一級溶解步驟，其將包含腸內細菌之試樣S溶解於奈米氣泡水中； (II)均質化步驟，其均勻攪拌包含經該一級溶解步驟溶解於該奈米氣泡水中之試樣S之溶劑Y； (III)過濾步驟，其對包含經該均質化步驟攪拌之試樣S之溶液進行過濾； (IV)分裝步驟，其分裝包含經該過濾步驟過濾之試樣S之溶液；及， (V)包裝步驟，其包裝分裝後之該溶液。
（第四實施方式） 又，以第11圖中所例示之菌液製造系統為前提，該菌液製造方法於該步驟(I)之前，可進一步包括以下步驟(VI)至(VIII)： (VI)測定患者的腸內菌群平衡； (VII)基於該測定結果，診斷患者的健康狀態；及， (VIII)基於該測定結果或該診斷結果，選擇該步驟(I)中使用之一種或兩種以上該試樣S，當所選擇之試樣S為複數種時，確定其配比。 藉由追加上述步驟，可更高效地製造菌液。
再者，關於該(VII)的診斷步驟，例如列舉日本特開2021-45097號公報所記載之手段作為較佳示例，具體而言，較佳為以該步驟(VI)中所測得之腸內菌群平衡中至少兩種以上腸內細菌群的菌數比率為指標來執行。
該兩種以上腸內細菌群例如分別較佳為下述(A)或(B)中的任一者。 (A)下述18組中的任一種組 (B)組合下述18組中的至少兩種以上之複合組
組1：其他（others） 組2：腸桿菌屬（Enterobacterales） 組3：細梭菌屬（Fusobacterium） 組4：梭菌叢（Clostridium cluster）XIX 組5：梭菌叢XVIII 組6：梭菌叢XV 組7：梭菌叢XI 組8：梭菌叢IX 組9：梭菌亞叢（Clostridium subcluster）XIVab 組10：梭菌叢IV 組11：梭菌叢I&II&III 組12：佈勞特氏梭菌叢（Clostridium cluster Blautia） 組13：Equolifaciens 組14：普雷沃菌（Prevotella） 組15：類桿菌屬（Bacteroides） 組16：阿克曼氏菌（Akkermansia） 組17：乳桿菌目（Lactobacillales） 組18：雙岐桿菌屬（Bifidobacterium）
再者，上述「其他（others）」是指不屬於上述組2～18中任一者、且除所有腸內細菌以外的其他細菌、真菌、病毒等糞便中存在之除「組2～18的腸內細菌」以外的所有微生物。
上述每個組的「菌數比率」或「組數」的測定可藉由利用基因分析方法測定患者的腸內菌群來實施。
作為本發明中所使用之「基因分析方法」，較佳為組合使用眾所周知的「核糖體分析（16S核糖體RNA(rRNA)序列）」與上述眾所周知的「次世代定序儀(NGS)」之方法。
再者，作為分析方法，除「核糖體分析(Ribosome profiling)」以外，亦可使用綜合分析被檢體中存在之所有微生物的所有基因之「鳥槍法宏基因組定序」等，但較佳為序列量少且可以低成本實施之「核糖體分析」。
（核糖體分析） 「核糖體分析」是指近年來廣泛應用於微生物物種等的確定或分類等之方法，是利用經翻譯處理之基因轉錄產物的鑒定之方法。藉由對大多數微生物中存在之「16SrRNA基因」進行定序，可推斷被測體中存在之微生物物種的鑒定、或其存在比率，因此，適合至今為止難以分析之菌叢（微生物叢：微生物群體）的分析，尤其是據說存在接近約100兆～1000兆個之腸內細菌叢的分析等。
（次世代定序儀(NGS)） 「次世代定序儀」是指2000年左右於美國開發，且可並行讀出鹼基序列之DNA片段的數量在數量級上多於先前的DNA定序儀之設備，由美國的伊魯米那(Illumina)公司等開發。
於本發明中，作為伊魯米那股份有限公司製造的次世代定序儀，可使用例如DNA定序儀「M iSeq系列」、「NextSeq系列」、「HiSeq系列」等，其原理及使用方法等揭示於以下網站中。
https://jp.illumina.com/landing/s/metagenome.html
再者，作為該診斷步驟(VII)的更具體的實施方法，可列舉執行下述手段i)至iii)的各步驟之方法作為較佳的方法。
i)受理將預定之一個或複數個基準中至少一個作為指標所得到之結果的輸入（步驟S1）； ii)對所輸入之值進行分數評定及/或等級評定（步驟S2及/或步驟S3）；及， iii)顯示將該分數或等級與作為指標之基準相關聯之診斷結果（步驟S4）。
上述實施方式的菌液製造系統較佳為進一步執行以下步驟iv)至vii)的各步驟。該等步驟可藉由預先程式化而實現自動化。將該程式的一例（流程圖）示於第12圖。
iv)製作報告單或雷達圖（步驟S5）； v)基於診斷結果、報告單或雷達圖，確定移植用菌液的組成（步驟S6）； vi)選擇可實現所確定之組成之供體資訊（一個以上供體的篩選及篩選出之複數個供體的菌液配比等）（步驟S7）；及， vii)受理菌液組成或所選擇之供體資訊的輸入（步驟S8）。
此處，對可用於獲得診斷結果之i)的「作為指標之基準」進行例示。作為i)的「預定之一個或複數個基準」，可列舉例如下述基準1～8等。 再者，下述「菌力」是指腸內菌群所具有之「有助於維持健康之能力」，即「患者的腸內菌群所具有之自己欲變得健康之潛在能力」的有無（或高低）。
基準1（免疫活性菌力判定基準） 1-1：下述(B2)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (B2)組4至組12的所有梭菌（亞）叢（Clostridium (sub)cluster）的合計菌數 及/或 1-2：下述(B3)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (B3)組17及組18的合計菌數
基準2（免疫耐受菌力判定基準） 2-1：下述(B4)與(B2)的比率 (B2)組4至組12的所有梭菌（亞）叢菌數 (B4)組5、組9、組10、組11及組12的合計菌數 及/或 2-2：下述(B5)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (B5)組4至組12的所有梭菌（亞）叢、組17及組18的合計菌數
基準3（精神菌力判定基準） 3-1：下述(A2)與(A1)的比率 (A1)組9的菌數 (A2)組8的菌數
基準4（脂質代謝指令菌力判定基準） 4-1：下述(A3)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (A3)組15的菌數
基準5（糖類代謝指令菌力判定基準） 5-1：下述(B6)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (B6)組14、組17及組18的合計菌數
基準6（組織及皮膚再生菌力判定基準） 6-1：下述(A4)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (A4)組13的菌數
基準7（長壽支持菌力判定基準） 7-1：下述(B7)與(B1)的比率 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (B7)組17及組18的合計菌數
基準8（器官間通信菌力判定） 7-2(8-1)：下述(A5～A13)與(B1)的比率為0.2%以上之組的個數 (B1)組1至組18的腸內微生物總數 (A5~13)組4至組12中任一組的菌數
但是，該等基準是一例，並不限於此。
＜具體的診斷基準值＞ 於上述各基準中，作為「菌力」的診斷基準之具體值（最佳值）根據民族、年齡、性別及其他條件亦會有一些變化，不能一概而定，但於成年日本人中，例如例示下述數值作為健康身體的標準值（參考值：reference）。
基準1（免疫活性菌力判定） 基準1-1：36.66(%) 基準1-2：15.81(%)
基準2（免疫耐受菌力判定） 基準2-1：78.3(%) 基準2-2：46.47(%)
基準3-1（精神菌力）：37.5(%)
基準4-1（脂質代謝指令菌力）：42.53(%)
基準5-1（糖類代謝指令菌力）：15.06(%)
基準6-1（組織及皮膚再生菌力）：6.20(%)
基準7（長壽支持菌力） 基準7-1：14.81(%) 基準7-2：7（個）
基準8（器官間通信菌力） 基準8-1：7（個）
再者，上述值是根據基於實際上疾病或症狀明確之數百例以上的許多患者的分析結果之統計分析導出之值，但不一定限於該等值。
作為具體的診斷方法，判斷為愈（上下）偏離上述值，該基準所示之「菌力」愈弱。再者，當單位為「個」，而非「%」時，愈向下偏離，判斷為「菌力」愈弱。
＜診斷中的判定方法＞ 接近至何種程度時判定為該「菌力」高取決於示出何種程度的精度的診斷結果，因此，可由各個診斷機關確定，不能一概而論，例如可採用下述判定方法，但不一定限於該方法。
（基於三級分數的判定方法） 將以上述reference值為中心之一定範圍的值設為滿分為3分時的3分。將理論上的最低值(0%)及最高值（100%以上）設為0分。於reference值與最低值或最高值之間適當設置1分或2分的幅度。
但是，該分數評定的結果的分類並非必須分為三級，亦可為一級或二級、或者四級以上。
再者，亦可針對每個基準使用不同的分類方法，例如亦可於某基準中為三級，但其他基準以二級進行分數評定。
再者，亦可將該分數進一步用於各「菌力」的等級評定。
作為等級評定的例子，可列舉例如下述方法。
A等級：基準內的所有分數值的合計（或平均）為W以上 B等級：基準內的所有分數值的合計（或平均）為X以上且小於W C等級：基準內的所有分數值的合計（或平均）為Y以上且小於X D等級：基準內的所有分數值的合計（或平均）為Z以上且小於Y
再者，該分數評定的規則可用於下述的本發明的「診斷系統」、「診斷裝置」及「診斷程式」等。
又，基於上述規則等所導出之分數可分別單獨、或以上述各「基準1～8」各自的分數的綜合判斷用於本發明的「診斷方法」或「健康狀態診斷表」等。
又，為了基於以此方式獲得之診斷結果，獲得適合各個患者之移植用菌液，重要的是，亦預先得到不同種類的菌液（每個供體的菌液）的基於上述基準之診斷結果、報告單或雷達圖等，並預先將該等資料記錄於資訊處理資料庫101。然後，利用來自控制用終端103的操作等，基於設備控制系統102，考慮到患者及根據預先準備之一個或複數個供體的糞便（經純化之菌液）所獲得之診斷結果，選擇可實現每位患者的理想腸內菌群平衡之一種或兩種以上供體，並確定所選擇之供體菌液的最佳配比，將該等選擇或確定的結果傳遞至旋轉型閥切換式分裝機構等，並確定來自複數個通道之供體菌液的各分裝比率，藉由以上等操作，可製造對每個患者而言最佳的移植用菌液。 再者，於資訊處理資料庫101中，將所確定之菌液的配比、及其他調配條件等記錄為配方，進而，藉由對將所調制之菌液移植至患者後的狀態變化進行反饋，設備控制系統102可構成為應用參考歷史資料進行機械學習之系統，來實現更高精度的調制。
再者，將報告單（評分報告）與雷達圖的影像圖分別示於第13、14圖。 第13圖所示之報告單是示出針對各基準進行評分之結果、及基於該結果之等級評定的結果之一覽表。 第14圖是形象化表現第13圖的結果之雷達圖。
本發明的菌液製造系統可藉由以如下方式構成，而應用於診斷糞便提供者的健康狀態之系統。 具體而言，於該菌液製造系統中，亦可進一步包括資訊處理資料庫(101)、設備控制系統(102)及控制用終端(103)， 於該資訊處理資料庫(101)中，預先記錄預定之複數個基準作為指標， 基於來自該控制終端(103)的指示或由設備控制系統(102)執行之程式， 執行以下步驟S1～S4： i)受理將預定之複數個基準中至少一個作為指標所得到之結果的輸入（步驟S1）； ii)對所輸入之值進行分數評定及/或等級評定（步驟S2及/或步驟S3）；及， iii)顯示將該分數或等級與作為指標之基準相關聯之診斷結果（步驟S4）。
或者，本發明的診斷系統用於診斷腸內菌群的健康狀態，於該菌液製造系統中，亦可進一步包括資訊處理資料庫(101)、設備控制系統(102)及控制用終端(103)， 於該資訊處理資料庫(101)中，預先記錄預定之與腸內菌群的健康狀態相關之一個或複數個基準作為指標， 該設備控制系統(102)基於來自控制用終端(103)的指示或由設備控制系統(102)執行之程式， 執行以下步驟S1～S8： i)受理將該基準中至少一個作為指標所得到之結果的輸入（步驟S1）； ii)對所輸入之值進行分數評定及/或等級評定（步驟S2及/或步驟S3）； iii)顯示將該分數或等級與作為指標之基準相關聯之診斷結果（步驟S4）； iv)製作報告單或雷達圖（步驟S5）； v)基於診斷結果、報告單或雷達圖，確定移植用菌液的組成（步驟S6）； vi)選擇可實現所確定之組成之供體資訊（一個以上供體的篩選及篩選出之複數個供體的菌液配比等）（步驟S7）；及， vii)受理菌液組成或所選擇之供體資訊的輸入（步驟S8）。
再者，更具體而言，上述v)的步驟S6及vi)的步驟S7例如可按如下方式執行。 v)基於患者的診斷結果、報告單或雷達圖，辨別該患者缺乏之菌力。 接著，確定有助於改善與該缺乏的菌力相關之腸內細菌群的組成比，且對該患者而言較為理想的腸內菌群平衡組成。 vi)自預先鏈接至菌液製造系統之供體菌液組中選擇可最大限度實現所確定之組成之一種或兩種以上供體菌液及其配比。
本發明的程式可構成為用於執行上述本發明的方法及上述本發明的診斷系統的各步驟之電腦程式。 [產業上的可利用性]
本發明提供一種能夠穩定地連續製造高品質菌液之技術方案，定位為用於實現有助於各種疾病中改善率提高之創新研究及開發之安全且有效率高的糞便微生物移植(FMT)技術之關鍵技術。
1:超微細氣泡產生裝置 10:一級溶解機構 12:腔室 14:氣體流入口 16:氣體排出口 18:溶劑流入口 19:配管 20:均質化機構 21:第一旋轉動翼 22:第二旋轉動翼 23:第三旋轉動翼 24,25:傳動軸(軸) 26:旋轉動力 29:配管 30:流路系統動力部 32:流體離合器槽 33:黏性流體 34:蠕動泵 35,36,37:柔性管 38:脫氣機構 39:混合盤管 40:超濾器 43,44:流入口 47:膜（薄膜） 48:出口管 49:排出口 50:分裝機構 51:管路（分裝前的移植用菌液） 52:管路（稀釋用UFB水） 55:濁度計 58:管路（分裝後的移植用菌液） 59:管路（廢液） 60:包裝機構 80:泵的旋轉速度調整機構 101:資訊處理資料庫 102:設備控制系統 103:控制用終端 280A:馬達 280B:旋轉軸 290:網狀均質器 300:線材型切割器 300A:線材 300B:線材收容部 300C:線材固定部 310:混合葉片 381:導入口 382:脫氣口 383:排出口 [A],[B],[C]:圓柱型模塊 B:氣泡 P:菌液包 S:試樣 S0～S8:步驟 X:匯流點 Y:溶劑
第1圖是用於說明菌液製造系統1的基本原理之示意性構造圖。 第2(A)圖是示意性示出一級溶解機構10的構造的一部分之概念圖，且是示出沖洗氣體注入後、或與注入幾乎同時，自溶劑流入口18噴出由UFB水組成之溶劑Y，並使溶劑Y流入至腔室12內之情形之圖。第2(B)圖是示出藉由一級溶解機構製造之一級溶解菌液之圖。 第3圖是示意性示出利用第一旋轉動翼21於投入試樣S且充滿溶劑之腔室12內旋轉之均質化機構20，將試樣S於溶劑Y中均化之情形之概念圖。 第4圖是示出腔室12的構造的變形例之圖。 第5(A)圖是示出過濾前菌液經由流路系統動力部30被投入至混合盤管39，之後連接至脫氣機構38之情形之圖。第5(B)圖是示出過濾前菌液通過脫氣機構38後流入至超濾器40之情形之圖。 第6圖是脫氣機構38的概念圖。 第7(A)及(B)～(D)圖是用於說明超濾器的構造之示意圖。 第8圖是示出旋轉型閥切換式分裝裝置（分裝機構50）的構造之示意圖。 第9圖是示出製造將自管路58排出之菌液一份一份定量包裝之菌液包P之包裝裝置（包裝機構60）之圖。 第10圖示出實際設計之菌液製造系統的構成例。 第11圖示出附加有資訊處理資料庫101、設備控制系統102及控制用終端103之本發明的菌液製造系統的構成例。 第12圖是示出用於執行本發明的菌液製造系統中的診斷步驟(VII)或(VIII)之過程之流程圖的一例。 第13圖是示出「菌力及報告單」的影像之圖，其中，「菌力及報告單」示出藉由本發明的菌液製造系統中的診斷系統等的實施所得到之結果。 第14圖是示出「菌力及雷達圖」的影像之圖，其中，「菌力及雷達圖」示出藉由本發明的菌液製造系統中的診斷系統等的實施所得到之結果。 第15圖是示意性示出實際試製之均質器的形狀之概略構造圖。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
12:腔室
39:混合盤管
40:超濾器
50:分裝機構
55:濁度計
60:包裝機構
80:泵的旋轉速度調整機構

Claims (20)

  1. 一種菌液製造系統，其包括：一級溶解機構，其將包含腸內細菌之試樣S溶解於奈米氣泡水中；均質化機構，其均勻攪拌包含藉由該一級溶解機構而溶解於該奈米氣泡水中之試樣S之溶劑Y；過濾器，其對包含經該均質化機構攪拌之試樣S之溶液進行過濾；分裝機構，其分裝包含經該過濾器過濾之試樣S之溶液；及，包裝機構，其包裝分裝後之該溶液；並且，構成將該菌液製造系統整體與大氣隔斷之封閉型迴路。
  2. 如請求項1所述之菌液製造系統，其中，該一級溶解機構設置有溫度控制裝置。
  3. 如請求項1所述之菌液製造系統，其中，該均質化機構設置有溫度控制裝置。
  4. 如請求項1或2所述之菌液製造系統，其中，該均質化機構利用經由流體離合器機構傳遞之旋轉動力進行攪拌。
  5. 如請求項1或2所述之菌液製造系統，其中，該菌液製造系統包括具有蠕動泵之流路系統動力部。
  6. 如請求項5所述之菌液製造系統，其中，該流路系統動力部包括稀釋用管路及氣體流入用管路。
  7. 如請求項1或6所述之菌液製造系統，其中，該菌液製造系統包括脫氣機構。
  8. 如請求項1或6所述之菌液製造系統，其中，該菌液製造系統包括混合盤管。
  9. 如請求項8所述之菌液製造系統，其中，該混合盤管具有溫度調節機構。
  10. 如請求項1或2所述之菌液製造系統，其中，該過濾器為超濾器。
  11. 如請求項10所述之菌液製造系統，其中，該超濾器的孔徑為0.5 μm～15 μm。
  12. 如請求項1或2所述之菌液製造系統，其中，該分裝機構為旋轉型閥切換式分裝機構。
  13. 如請求項5所述之菌液製造系統，其中，該菌液製造系統於流路內設置有濁度計，並根據該濁度計的輸出控制該流路系統動力部的流速。
  14. 一種菌液包，其由如請求項1或2所述之菌液製造系統製造。
  15. 一種菌液製造方法，其包括： (I)一級溶解步驟，其將包含腸內細菌之試樣S溶解於奈米氣泡水中； (II)均質化步驟，其均勻攪拌包含經該一級溶解步驟溶解於該奈米氣泡水中之試樣S之溶劑Y； (III)過濾步驟，其對包含經該均質化步驟攪拌之試樣S之溶液進行過濾； (IV)分裝步驟，其分裝包含經該過濾步驟過濾之試樣S之溶液；及， (V)包裝步驟，其包裝分裝後之該溶液。
  16. 如請求項15所述之菌液製造方法，其中， 於該步驟(I)之前，進一步包括以下步驟(VI)至(VIII)： (VI)測定患者的腸內菌群平衡； (VII)基於該測定結果，診斷患者的健康狀態；及， (VIII)基於該測定結果或該診斷結果，選擇該步驟(I)中使用之一種或兩種以上該試樣S。
  17. 如請求項16所述之菌液製造方法，其中，該(VII)的診斷步驟是以該步驟(VI)中所測得之腸內菌群平衡中至少兩種以上腸內細菌群的菌數比率為指標來執行。
  18. 一種診斷系統，其用於利用如請求項1所述之菌液製造系統診斷腸內菌群的健康狀態，進一步包括資訊處理資料庫(101)、設備控制系統(102)及控制用終端(103)， 於該資訊處理資料庫(101)中，預先記錄預定之與腸內菌群的健康狀態相關之一個或複數個基準作為指標， 該設備控制系統(102)基於來自該控制終端(103)的指示或由設備控制系統(102)執行之程式，執行以下步驟S1～S4： i)受理將該基準中至少一個作為指標所得到之結果的輸入（步驟S1）； ii)對所輸入之值進行分數評定及/或等級評定（步驟S2及/或步驟S3）；及， iii)顯示將該分數或等級與作為指標之基準相關聯之診斷結果（步驟S4）。
  19. 一種診斷系統，其用於利用如請求項1所述之菌液製造系統診斷腸內菌群的健康狀態，進一步包括資訊處理資料庫(101)、設備控制系統(102)及控制用終端(103)， 於該資訊處理資料庫(101)中，預先記錄預定之與腸內菌群的健康狀態相關之一個或複數個基準作為指標， 該設備控制系統(102)基於來自該控制用終端(103)的指示或由設備控制系統(102)執行之程式，執行以下步驟S1～S8： i)受理將該基準中至少一個作為指標所得到之結果的輸入（步驟S1）； ii)對所輸入之值進行分數評定及/或等級評定（步驟S2及/或步驟S3）； iii)顯示將該分數或等級與作為指標之基準相關聯之診斷結果（步驟S4）； iv)製作報告單或雷達圖（步驟S5）； v)基於診斷結果、報告單或雷達圖，確定移植用菌液的組成（步驟S6）； vi)選擇可實現所確定之組成之供體資訊（一個以上供體的篩選及篩選出之複數個供體的菌液配比等）（步驟S7）；及， vii)受理菌液組成或所選擇之供體資訊的輸入（步驟S8）。
  20. 一種電腦程式，其用於執行如請求項15至19中任一項所述之各步驟。
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