TW202317601A - 用於調節ｍｙｃ表現之組合物及方法 - Google Patents

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艾比蓋爾 伊麗莎白 威特
傑瑞米爾 戴爾 法拉利
亞當 華特 雪德格爾
威廉 湯姆斯 二世 史耐彼得斯
茱蒂 密雪爾 甘迺迪
哈德 貝拉葛塞爾
德芙妮 雅拉爾
李尤金
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美商旗艦先鋒創新公司
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Abstract

本發明係關於用於減少MYC基因在細胞中之表現的組合物及方法。在一些實施例中，表現抑制子包含結合MYC啟動子、錨定序列或超級增強子的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制子包含抑制轉錄或使DNA甲基化的效應部分。亦揭示包含兩種表現抑制子的系統。該等組合物可用於例如治療癌症，諸如HCC或NSCLC。

Description

用於調節MYC表現之組合物及方法
基因表現的異常調控為許多疾病(例如哺乳動物，例如人類)之潛在病因，例如贅瘤、神經病症、代謝障礙及肥胖症。轉錄因子MYC的調節異常在多種人類腫瘤及慢性肝病中起主要作用。MYC蛋白因多種因素(例如缺乏所定義的配位體結合位點，該配位體結合位點為維持正常組織而必需的生理功能)而被視為「不可成藥」。適於調節MYC基因表現的技術為治療此等疾病提供可行的替代方法。需要新穎的工具、系統及方法來穩定地改變(例如降低)疾病相關基因(諸如MYC)的表現。
本發明尤其提供可用於調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的表現抑制子及表現抑制系統。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含結合至靶基因啟動子(例如MYC啟動子)的靶向部分及視情況存在的效應部分，其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合靶基因座(例如MYC)的靶向部分及包含MQ1的效應部分或其片段或變異體，其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合至位於MYC之超級增強子區域中之調控元件的靶向部分及視情況存在的效應部分，其中該表現抑制子能夠降低MYC表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中之調控元件的靶向部分及效應部分(例如KRAB或MQ1，或其片段或變異體)，其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中之調控元件的靶向部分，其中該靶向部分包含鋅指域，其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合位於MYC之超級增強子區域中之調控元件的靶向部分，其中該靶向部分包含鋅指域或TAL效應域；以及效應部分，其中該效應部分包含轉錄抑制子(例如KRAB或其片段或變異體)或DNA甲基轉移酶(例如MQ1或其片段或變異體)；其中該表現抑制子能夠降低MYC表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合靶基因座(例如MYC)的靶向部分，其中該靶向部分包含鋅指域，其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些態樣中，本發明提供表現抑制子，其包含：結合基因體基因座的靶向部分，該基因座包含SEQ ID NO: 1、3、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、109、110或75、76、78、79、80、81、84、85、86之序列中的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸，其中該表現抑制子能夠降低MYC表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合基因體基因座的靶向部分，該基因座包含SEQ ID NO: 2或77、82、83之序列中的至少16、17、18、19或20個核苷酸，且其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。在一些實施例中，表現抑制子包含效應部分。
在一些態樣中，本發明提供包含靶向部分的表現抑制子，其中該靶向部分結合SEQ ID NO: 4上游或下游1400 nt內的基因體基因座。
在一些態樣中，本發明提供包含靶向部分的表現抑制子，其中該靶向部分結合包含SEQ ID NO: 4、77、82或83之序列中之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的基因體基因座。
在一些態樣中，本發明提供包含靶向部分的表現抑制子，其中該靶向部分結合包含SEQ ID NO: 83、96或108之序列中之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的基因體基因座。
在一些態樣中，本發明提供一種系統，其包含：包含第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))，或結合至與轉譯調控元件近接的序列；以及包含第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的第二表現抑制子，其中該第二表現抑制子結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列，或結合至與錨定序列近接的序列。
在一些態樣中，本發明提供一種系統，其包含：包含第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))，或結合至與轉譯調控元件近接的序列；以及包含第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的第二表現抑制子，其中該第二表現抑制子結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座。
在某些實施例中，第一靶向部分特異性結合第一DNA序列且第二靶向部分特異性結合不同於第一DNA序列的第二DNA序列。在某些實施例中，第一效應部分不同於第二效應部分。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))或結合至與該轉譯調控元件近接之序列的靶向部分，該靶向部分包含CRISPR/Cas分子，例如包含無催化活性CRISPR/Cas蛋白；以及包含MQ1或其功能變異體或片段的效應部分。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中之基因體基因座的靶向部分，該靶向部分包含CRISPR/Cas分子，例如包含無催化活性CRISPR/Cas蛋白；以及包含KRAB、MQ1或其功能變異體或片段的效應部分，其中該表現抑制子能夠降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中之錨定序列或結合至與錨定序列近接之序列的靶向部分，該靶向部分包含CRISPR/Cas分子，例如包含無催化活性CRISPR/Cas蛋白；以及包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：包含鋅指分子的靶向部分，該靶向部分結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))或結合至與該轉譯調控元件近接的序列；以及包含MQ1或其功能變異體或片段的效應部分。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：包含鋅指分子的靶向部分，該靶向部分結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列，或結合至與錨定序列近接的序列；及包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。
在一些態樣中，本發明提供一種表現抑制子，其包含：包含鋅指分子的靶向部分，該靶向部分結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座；及包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。
在一些態樣中，本發明係關於一種編碼第一表現抑制子、第二表現抑制子、此兩者的核酸，或其組分(例如gRNA、mRNA)。在一些實施例中，編碼表現抑制系統的核酸為多順反子序列。在一些實施例中，多順反子序列為雙順反子序列。
在一些態樣中，本發明係關於一種載體，其包含本文所述之核酸、系統或表現抑制子。在另一態樣中，本發明係關於一種脂質奈米粒子，其包含本文所述之載體、核酸、系統或表現抑制子。在另一態樣中，本發明係關於一種反應混合物，其包含本文所述之表現抑制子、系統、核酸、載體或脂質奈米粒子。在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本文所述之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或反應混合物。
在一些態樣中，本發明係關於一種降低靶基因表現的方法，其包含提供本文所述之表現抑制子或表現抑制系統及使靶基因及/或一或多種可操作地連接的轉錄控制元件與表現抑制子或表現抑制系統接觸，藉此降低靶基因表現。
在一些態樣中，本發明係關於一種治療個體之與靶基因(例如MYC)過度表現相關之病狀的方法，其包含將本文所述之表現抑制子或系統、核酸或載體投與該個體，藉此治療該病狀。
在一些態樣中，本發明係關於一種治療個體之與靶基因(例如MYC)之異常調控相關之病狀的方法，其包含向該個體投與本文所述之表現抑制子、系統、核酸或載體，藉此治療該病狀。
在一些態樣中，本發明提供一種降低靶基因(例如MYC)在細胞中之表現的方法，該方法包含：使該細胞與一系統接觸，藉此降低靶基因(例如MYC)在細胞中之表現，該系統包含：包含第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))；以及包含第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的第二表現抑制子，其中該第二表現抑制子結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或結合至與錨定序列近接的序列。
在一些態樣中，本發明提供一種降低靶基因(例如MYC)在細胞中之表現的方法，該方法包含：使該細胞與一系統接觸，藉此降低靶基因(例如MYC)在細胞中的表現，該系統包含：包含第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))；以及包含第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的第二表現抑制子，其中該第二表現抑制子結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座。
本發明另外部分地提供一種套組，其包含：a)容器，該容器包含含有表現抑制子的組合物，該表現抑制子包含結合至靶基因、啟動子(例如MYC)的靶向部分及能夠調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的效應部分；及b)一組說明書，其包含用該組合物調節靶基因(例如MYC)在細胞內之表現的至少一種方法。
本發明另外部分地提供一種套組，其包含：a)容器，該容器包含含有表現抑制子的組合物，該表現抑制子包含結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中之基因座的靶向部分及能夠調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的效應部分；以及b)一組說明書，其包含用該組合物調節靶基因(例如MYC)在細胞內之表現的至少一種方法。
在一些態樣中，套組包含a)容器，該容器包含含有一系統的組合物，該系統包含兩種表現抑制子，包含含有第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))或結合至與轉譯調控元件近接的序列；以及含有第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的表現抑制子，其中第二表現抑制子結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或結合至與錨定序列近接的序列。
在一些態樣中，套組包含a)容器，該容器包含含有一系統的組合物，該系統包含兩種表現抑制子，包含含有第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))或結合至與轉譯調控元件近接的序列；以及含有第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的表現抑制子，其中該第二表現抑制子結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座。
在一些實施例中，套組進一步包含b)一組說明書，其包含用該組合物治療疾病或調節(例如降低)靶基因(例如MYC)在細胞內之表現的至少一種方法。在一些實施例中，套組可視情況包括用於該組合物的遞送媒劑(例如脂質奈米粒子)。可提供懸浮於賦形劑及/或遞送媒劑中的試劑，或試劑可作為各別組分提供，之後可與賦形劑及/或遞送媒劑合併。在一些實施例中，套組可視情況含有與組合物共投與的其他治療劑，以影響所需靶基因表現，例如調節MYC基因表現。雖然說明材料典型地為書面或印刷材料，但其不限於此。本發明考慮了能夠儲存此類說明書且將其傳達至最終使用者之任何介質。此類介質包括(但不限於)電子儲存介質(例如磁盤、磁帶、盒式磁盤、晶片)、光學介質(例如CD ROM)及其類似物。此類介質可包括提供此類說明材料之網際網路站點的地址。
任一種前述方法或組合物的其他特徵包括以下列舉的一或多個實施例。
熟習此項技術者將認識到，或僅使用常規實驗便能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的許多等效物。以下列舉的實施例意欲涵蓋此類等效物。
本文提及的所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻(例如序列資料庫參考編號)均以全文引用的方式併入。舉例而言，本文(例如本文的任何表中)所提及之所有GenBank、Unigene及Entrez序列以引用之方式併入。除非另外指明，否則本文中(包括本文的任何表中)指定之序列寄存編號係指截至2020年12月15日之資料庫條目。當一種基因或蛋白質提及複數個序列寄存編號時，涵蓋所有序列變異體。
所列舉的實施例1. 一種表現抑制子，其包含： 結合至MYC啟動子的靶向部分，及 視情況存在的效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 2. 如實施例1之表現抑制子，其中該靶向部分結合SEQ ID NO: 4、199或201上游或下游1400、1200、1000、800、600、400或200 nt內的基因體基因座。 3. 如實施例1之表現抑制子，其中該靶向部分結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 4、77、82、83、85、199或201的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。 4. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 3、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、109、110、75、76、78、79、80、81、84、85、86、190、191、192、200或202的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸；及 視情況存在的效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 5. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 2、77、82、83、199或201之至少16、17、18、19或20個核苷酸，及 視情況存在的效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 6. 一種表現抑制子，其包含： 結合MYC基因座的靶向部分，及 包含MQ1或其片段或變異體的效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 7. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其結合MYC超級增強子區域中之基因座， 視情況存在的效應部分，例如包含DNA甲基轉移酶的效應部分，其中視情況地，該效應部分包含MQ1或其片段或變異體， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 8. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其結合MYC超級增強子區域中之基因座， 包含轉錄抑制子的效應部分，其中視情況，該效應部分包含KRAB或其片段或變異體， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 9. 如實施例7或8之表現抑制子，其中該靶向部分結合的基因體基因座包含SEQ ID NO: 96-110、83、199、201中之任一者之序列的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。 10. 如實施例7至9中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分結合的基因體基因座包含使用hg19參考基因體之序列GRCh37:chr8:129162465-129212140中之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。 11. 如實施例7至10中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 96或108中之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。 12. 如實施例7至11中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含鋅指域或TAL效應域。 13. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其結合基因座，例如MYC基因座， 包含EZH2或其片段或變異體的第一效應部分，及 包含KRAB或其片段或變異體的第二效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少該基因座的表現，例如減少MYC表現。 14. 如實施例13之表現抑制子，其中該靶向部分結合MYC啟動子、超級增強子區域或錨定序列。 15. 如實施例13或14之表現抑制子，其中該靶向部分包含TAL效應域、CRISPR/Cas域或鋅指域。 16. 如實施例13至15中任一例之表現抑制子，其中第一效應部分位於第二效應子的N端，或其中第一效應子位於第二效應部分的C端。 17. 一種表現抑制子，其包含： 結合MYC基因座的靶向部分，其中該靶向部分包含鋅指域，及 視情況存在的效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 18. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其包含CRISPR/Cas域，例如包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質，該靶向部分結合至可操作地連接至MYC基因的轉譯調控元件(例如啟動子、增強子、超級增強子或轉錄起點(TSS))或近接於該轉譯調控元件的序列；及 包含MQ1或其功能變異體或片段的效應部分。 19. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其包含CRISPR/Cas域，例如包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質，該靶向部分結合至可操作地連接至MYC基因的轉譯調控元件(例如啟動子、增強子或轉錄起點(TSS))或近接於該轉譯調控元件的序列；及 包含MQ1或其功能變異體或片段的效應部分。 20. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其包含CRISPR/Cas域，例如包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質，該靶向部分結合至可操作地連接至MYC基因的轉譯調控元件(例如啟動子、增強子或轉錄起點(TSS))或近接於該轉譯調控元件的序列；及 包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。 21. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其包含CRISPR/Cas域，例如包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質，其結合至包含MYC基因之錨定序列介導性接合體(ASMC)的錨定序列，或結合至近接於該錨定序列的序列；及 包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。 22. 一種表現抑制子，其包含： 包含鋅指域的靶向部分，該鋅指域結合至可操作地連接至MYC基因的轉譯調控元件(例如啟動子、增強子或轉錄起點(TSS))或近接於該轉譯調控元件的序列；及 包含MQ1或其功能變異體或片段的效應部分。 23. 一種表現抑制子，其包含： 包含鋅指域的靶向部分，該鋅指域結合至可操作地連接至MYC基因的轉譯調控元件(例如啟動子、增強子或轉錄起點(TSS))或近接於該轉譯調控元件的序列；及 包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。 24. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其結合的小鼠基因體基因座包含SEQ ID NO: 190-192中之任一者之序列的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸；及 視情況存在的效應部分， 其中該表現抑制子能夠減少MYC表現。 25. 如技術方案24之表現抑制子，其中該效應部分包含DNA甲基轉移酶，例如MQ1或其片段或變異體。 26. 如實施例24或25之表現抑制子，其中該靶向部分包含TAL效應域、CRISPR/Cas域、鋅指域、tetR域、巨核酸酶域或寡核苷酸。 27. 如實施例24至26中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含鋅指域或TAL效應域。 28. 如實施例24至27中任一例之表現抑制子，其中該表現抑制子包含選自SEQ ID NO: 160-165中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 29. 如實施例24至28中任一例之表現抑制子，其中該表現抑制子係由以下編碼：選自SEQ ID NO: 166-168中之任一者的核苷酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 30. 如實施例24至29中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含根據SEQ ID NO: 154-156中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 31. 如實施例24至30中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含根據SEQ ID NO: 157-159中之任一者的核酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 32. 如實施例24至31中任一例之表現抑制子，其中該效應部分為持久效應部分。 33. 如實施例24至32中任一例之表現抑制子，其中該效應部分為短暫效應部分。 34. 如實施例24至33中任一例之表現抑制子，其中該表現抑制子為融合分子。 35. 如實施例24至34中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含鋅指域，且該效應部分包含表觀遺傳修飾部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1或其片段或變異體。 36. 如實施例18至20、22或23中任一例之表現抑制子，其中該調控元件為一串調控元件的一部分。 37. 如實施例18至20、22或23中之任一者的表現抑制子，其中該調控元件位於非編碼區域中。 38. 如實施例18至20、22或23中任一例之表現抑制子，其中該調控元件為遠端強化子，例如位於遠離靶基因啟動子(例如MYC)至少1,000 nt處的遠端增強子。 39. 如實施例18至20、22、23或36至38中任一例之表現抑制子，其中該調控元件增強靶基因(例如MYC)表現。 40. 如實施例18至20、22、23或36至39中任一例之表現抑制子，其中該調控元件含有一或多個突變。 41. 如實施例18至20、22、23或36至40中任一例之表現抑制子，其中該調控元件含有至少一種疾病相關單核苷酸多形性(SNP)。 42. 如實施例18至20、22、23或36至41中任一例之表現抑制子，其中該轉錄調控元件經由增強子對接位點與靶基因(例如MYC)之啟動子相互作用。 43. 如實施例42之表現抑制子，其中該增強子對接位點包含根據SEQ ID NO: 71-74中之任一者的核苷酸序列。 44. 一種表現抑制子，其包含： 包含鋅指域的靶向部分，該鋅指域結合至包含MYC基因之錨定序列介導性接合體(ASMC)的錨定序列或結合至近接於該錨定序列的序列；及 包含KRAB或其功能變異體或片段的效應部分。 45. 如實施例1至23或36至43中任一例之表現抑制子，其中該表現抑制子包含選自SEQ ID NO: 22-37、129、133、134、139-149或177-186中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 46. 如實施例1至23或36至45中任一例之表現抑制子，其中該表現抑制子係由以下編碼：選自SEQ ID NO: 55-70、130、189或193-197中之任一者的核苷酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 47. 如實施例1至23或36至46中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含根據SEQ ID NO: 5-16或169-172中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 48. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該效應部分包含根據SEQ ID NO: 18、19或87之胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 49. 如實施例1至12、17至19、22、36至42或44至47中任一例之表現抑制子，其中該效應部分為持久效應部分。 50. 如實施例1至23或36至48中任一例之表現抑制子，其中該效應部分為短暫效應部分。 51. 如實施例1至12、17至19、22、36至42或44至48中任一例之表現抑制子，其中該效應部分包含DNA甲基轉移酶，例如MQ1或其片段或變異體。 52. 如實施例1至23、36至47或49中任一例之表現抑制子，其中該效應部分包含轉錄抑制子，例如包含KRAB或其片段或變異體。 53. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該靶向部分包含TAL效應域、CRISPR/Cas域、鋅指域、tetR域、巨核酸酶域或寡核苷酸。 54. 如實施例53之表現抑制子，其中該CRISPR/Cas域結合gRNA，例如所結合之基因體基因座包含SEQ ID NO: 1-4中任一者之序列之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的gRNA，例如其中該gRNA包含包括SEQ ID NO: 1-4中任一者之序列之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的序列。 55. 如實施例53之表現抑制子，其中該CRISPR/Cas域結合gRNA，例如所結合之基因體基因座包含SEQ ID NO: 96-110中任一者之序列之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的gRNA，例如其中該gRNA包含包括SEQ ID NO: 96-110中任一者之序列之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的序列。 56. 如實施例53至55中任一例之表現抑制子，其中該CRISPR/Cas域包含選自表1的Cas蛋白質或Cpf1蛋白質或其任一者之變異體(例如突變體)。 57. 如實施例53至56中任一例之表現抑制子，其中該CRISPR/Cas域包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質，例如dCas9。 58. 如實施例53之表現抑制子，其中該鋅指域結合的基因體基因座包含SEQ ID NO: 96-110中任一者之序列的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸，例如其中該gRNA包含包括SEQ ID NO: 96-110中任一者之序列之至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸的序列。 59. 如實施例17、22、26至53或57中任一例之表現抑制子，其中該鋅指域包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個鋅指(且視情況不超過11、10、9、8、7、6或5個鋅指)。 60. 如實施例17、22、26至53、57或58中任一例之表現抑制子，其中該鋅指域包含1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-10、2-9、2-8、2-7、2-6、2-5、2-4、2-3、3-10、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-10、5-9、5-8、5-7、5-6、6-10、6-9、6-8、6-7、7-10、7-9、7-8、8-10、8-9或9-10個鋅指。 61. 如實施例17、22、26至53或57至59中任一例之表現抑制子，其中該鋅指域包含3或9個鋅指。 62. 如任一前述實施例之表現抑制子，其為融合分子。 63. 如任一前述實施例之表現抑制子，其包含位於靶向域與效應域之間的連接子，視情況其中該連接子包含根據SEQ ID NO: 137或SEQ ID NO: 138之胺基序列。 64. 如實施例1至17、20、21、23、44至48、50或52至57中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含無催化活性的CRISPR/Cas域(例如dCas9)且該效應部分包含轉錄抑制子，例如KRAB或其片段或變異體。 65. 如實施例1至17、20、21、23、44至48、50、52或53至64中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含鋅指域，且該效應部分包含轉錄抑制子，例如KRAB或其片段或變異體。 66. 如實施例17、36至43、45至47、53或58至63中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含鋅指域，且該表現抑制子不包含效應部分。 67. 如實施例1至12、18至19、22、36至43、45至49、51或53至57中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含無催化活性的CRISPR/Cas域(例如dCas9)且該效應部分包含表觀遺傳修飾部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1或其片段或變異體。 68. 如實施例1至12、17至19、22、36至43、45至49、51、53或58至63中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分包含鋅指域，且該效應部分包含表觀遺傳修飾部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1或其片段或變異體。 69. 如任一前述實施例之表現抑制子，其包含SEQ ID NO: 22-37、129、133、134、139-149或177-186中任一者之胺基酸序列，或與其至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致的序列。 70. 如任一前述實施例之表現抑制子，其：(i)包含一或多個核定位信號序列(NLS)，或(ii)不包含NLS。 71. 如任一前述實施例之表現抑制子，其包含位於N端的第一NLS，例如其中該第一NLS具有序列SEQ ID NO: 88。 72. 如任一前述實施例之表現抑制子，其包含位於C端的NLS，例如第二NLS，例如具有序列SEQ ID NO: 89。 73. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中第一NLS與第二NLS具有相同序列。 74. 如實施例71至73中任一例之表現抑制子，其中第一NLS與第二NLS具有不同序列。 75. 如任一前述實施例之表現抑制子，其包含抗原決定基標籤。 76. 如實施例75之表現抑制子，其中該抗原決定基標籤為HA標籤。 77. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該錨定序列包含序列SEQ ID NO: 71或72，或相對於其具有不超過8、7、6、5、4、3、2或1個變化的序列。 78. 如實施例1至77中任一例之表現抑制子，其中該錨定序列包含根據SEQ ID NO: 73或74之序列，或相對於其具有不超過8、7、6、5、4、3、2或1個變化的序列。 79. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該錨定序列與MYC基因位於同一染色體上。 80. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該錨定序列位於MYC基因上游(例如TSS上游或啟動子上游)。 81. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該錨定序列與MYC基因(例如MYC基因之TSS或啟動子)相距至少1、5、10、50、100或1000千鹼基。 82. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該錨定序列與MYC基因(例如MYC基因之TSS或啟動子)相距0.1-0.5、0.1-1、0.1-5、0.1-10、0.1-50、0.1-100、0.1-500、0.1-1000、0.5-1、0.5-5、0.5-10、0.5-50、0.5-100、0.5-500、0.5-1000、1-5、1-10、1-50、1-100、1-500、1-1000、5-10、5-50、5-100、5-500、5-1000、10-50、10-100、10-500、10-1000、50-100、50-500、50-1000、100-500、100-1000或500-1000千鹼基。 83. 如實施例1至79或81至82中任一例之表現抑制子，其中靶序列位於MYC基因下游(例如TSS下游或啟動子下游)。 84. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該靶向部分結合至位於以下染色體座標處的序列或與其近接的序列：128746342-128746364、128746321-128746343、128746525-128746547、128748014-128748036、129188878-129188900、129188958-129188980、129188960-129188982、129189067-129189089、129189457-129189479、129189554-129189576、129189679-129189701、129209511-129209533、129209643-129209665、129209658-129209680、129209856-129209878、129189452-129189474、129189190-129189212、129189274-129189296、129189421-129189443、128746405-128746425、128748069-128748089、129188825-129188845或129188822-129188842。 85. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中相較於表現抑制子不存在下發生的甲基化，該表現抑制子結合至該標靶基因座(例如MYC)使標靶基因座(例如MYC)中之位點的甲基化增加10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由ELISA所量測或如實例7或28中之任一例中所述，其中視情況，針對甲基化分析的位點為根據hg19參考基因體的chr8:129188693-129189048，例如包含根據SEQ ID NO: 123之序列。 86. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該表現抑制子結合至標靶基因座(例如MYC)使標靶基因座(例如MYC)中之位點的甲基化增加以下時段：至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂，例如如實例28中所述。 87. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中相較於表現抑制子不存在下的表現，該表現抑制子結合至MYC基因座使細胞中的MYC表現減弱10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由ELISA所量測或如實例2至7或9中之任一例中所述。 88. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該表現抑制子結合至MYC基因座使MYC表現明顯地減少以下時段：至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂，例如如藉由ELISA所量測或如實例2至7或9中之任一例中所述。 89. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中在轉染後的第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80或96小時，該表現抑制子結合至MYC基因座明顯地減弱MYC表現。 90. 如實施例1至23或36至89中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分結合至人類基因體基因座。 91. 如實施例24至43、49、51、53、56至57、59至62、66至68、70至89中任一例之表現抑制子，其中該靶向部分結合至小鼠基因體基因座。 92. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該表現抑制子結合至MYC基因座降低了包含MYC基因座之細胞(例如癌細胞)的存活率。 93. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中使複數個細胞與該表現抑制子或編碼該表現抑制子之核酸接觸降低了該複數個細胞之存活率。 94. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中存活率相較於第一表現抑制子不存在下的存活率降低10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由CellTiter Glo所量測或如實例2至7中之任一例所述。 95. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該表現抑制子的投與使得靶細胞(例如癌細胞)中的至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、75%發生細胞凋亡。 96. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該複數個細胞包含複數個癌細胞及複數個非癌細胞及/或複數個感染細胞及複數個未感染細胞。 97. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該複數個細胞與該表現抑制子或編碼該表現抑制子之核酸接觸使複數個癌細胞之存活率降低，降幅超過其使複數個非癌細胞之存活率達成的降幅。 98. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該複數個細胞與該表現抑制子或編碼該表現抑制子的核酸接觸使複數個癌細胞的存活率降低，降幅超過其使複數個非癌細胞之存活率達成之降幅的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x。 99. 如實施例92至97中任一例之表現抑制子，其中該癌細胞為肺癌細胞、胃癌細胞、胃腸癌細胞、結腸直腸癌細胞、胰臟癌細胞或肝癌細胞。 100. 如實施例92至99中任一例之表現抑制子，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、纖維板層肝細胞癌(FHCC)、膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、腺癌、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞(未分化)癌瘤、三陰性乳癌、胃腺癌、子宮內膜癌或胰臟癌。 101. 如任一前述實施例之表現抑制子，其當與複數個感染細胞及複數個未感染細胞接觸時，使複數個感染細胞之存活率降低，降幅超過其使複數個未感染細胞之存活率達成的降幅。 102. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該感染為病毒感染。 103. 如實施例102之表現抑制子，其中該病毒感染為肝炎，例如B型肝炎。 104. 如實施例92至103中任一例之表現抑制子，其中感染的細胞為人類肝細胞。 105. 如任一前述實施例之表現抑制子，藉由使用LNP遞送編碼表現抑制子之mRNA，該表現抑制子在癌細胞(例如HCC細胞)存活率的分析中(例如在根據實例12的分析中)測試時，具有0.04-0.4、0.04-0.1、0.1-0.2、0.2-0.3或0.3-0.4 µg/mL的EC50。 106. 如實施例1至104中任一例之表現抑制子，藉由使用LNP遞送編碼該表現抑制子的mRNA，該表現抑制子在癌細胞(例如肺癌細胞)存活率分析中(例如在根據實例18的分析中)測試時，具有0.1-2.5、0.5-2.2、1.0-1.5、1.2-2 µg/mL的EC50。 107. 如任一前述實施例之表現抑制子，藉由使用LNP遞送編碼該表現抑制子的mRNA，該表現抑制子在關於降低癌細胞(例如HCC細胞)中之MYC mRNA水準的分析中(例如在根據實例12的分析中)測試時，具有0.004-0.08、0.004-0.01、0.01-0.02、0.02-0.04或0.04-0.08 µg/mL的EC50。 108. 如任一前述實施例之表現抑制子，藉由使用LNP遞送編碼該表現抑制子的mRNA，該表現抑制子在關於降低癌細胞(例如肺癌細胞)中之MYC mRNA水準的分析中(例如在根據實例18的分析中)測試時，具有0.04-0.1、0.04-0.09、0.05-0.09或0.06-0.8 µg/mL的EC50。 109. 如任一前述實施例之表現抑制子，相較於未處理細胞中的蛋白質水準，該表現抑制子使細胞中之靶基因(例如MYC)所編碼的蛋白質水準降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。 110. 如任一前述實施例之表現抑制子，其能夠使例如人類個體或哺乳動物模型中的腫瘤體積減小。 111. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中該表現抑制子能夠使腫瘤體積減小的程度類似於或大於化學治療劑，例如在哺乳動物模型中，例如當在治療開始之後的第20天量測時，例如其中該表現抑制子以每5天3 mg/kg之劑量投與。 112. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中相較於PBS對照物，該表現抑制子能夠減小腫瘤體積，例如在哺乳動物模型中，例如當治療開始之後的第20天量測時，例如其中該表現抑制子投與4次劑量，每5天一次，隨後每3天一次，投與3次劑量：1 mg/kg、1.5 mg/kg或3 mg/kg。 113. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中相較於PBS治療的對照組，腫瘤體積減小至少約10%、20%、30%或40%，例如在治療開始之後的第20天。 114. 如實施例111至113中任一例之表現抑制子，其中該化學治療劑為索拉非尼(sorafenib)或順鉑(cisplatin)。 115. 如任一前述實施例之表現抑制子，其中系統能夠使腫瘤體積減小的程度類似於或大於小分子MYC抑制劑。 116. 如實施例115之表現抑制子，其中該小分子MYC抑制劑為MYCi975，其中視情況，腫瘤體積相較於MYCi975治療的對照組減小至少約10%、20%、30%或40%，例如在治療開始之後的第20天。 117. 如任一前述實施例之表現抑制子，相較於治療開始時，其未使體重減少，或其使體重減少小於3%、2%或1%。 118. 一種系統，其包含： 任一前述實施例之第一表現抑制子，及 第二表現抑制子，例如本文所述之第二表現抑制子，例如任一前述實施例之第二表現抑制子。 119. 一種系統，其包含： 第一表現抑制子，其包含第一靶向部分及視情況存在的第一效應部分，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至MYC基因的轉錄調控元件(例如啟動子、增強子或轉錄起點(TSS))或結合至近接於該轉錄調控元件的序列；以及 第二表現抑制子，其包含第二靶向部分及視情況存在的第二效應部分，其中該第二表現抑制子結合至包含MYC基因之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或結合至近接於該錨定序列的序列。 120. 如實施例118或119之系統， 其中該轉錄調控元件包含啟動子，且 其中該錨定序列包含CTCF結合模體。 121. 如實施例118至120中任一例之系統，其中第二表現抑制子結合至與CTCF結合模體鄰接的下游區域。 122. 如實施例118至120中任一例之系統，其中第二表現抑制子結合至與CTCF結合模體鄰接的上游區域。 123. 如實施例118至122中任一例之系統，其中 該第一表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 2、3、4、71至86或200至206中的至少16、17、18、19或20個核苷酸；及 該第二表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 2、3、4、71至86或200至206中的至少16、17、18、19或20個核苷酸。 124. 如實施例118至123中任一例之系統，其中 該第一表現抑制子包含的靶向部分結合包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者之序列之至少16、17、18、19或20個核苷酸的基因體基因座。 125. 如實施例118至124中任一例之系統，其中， 該第一表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO: 71、SEQ ID NO: 72或SEQ ID NO: 83中的至少16、17、18、19或20個核苷酸；及 該第二表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分結合的基因體基因座包含序列SEQ ID NO:77中的至少16、17、18、19或20個核苷酸。 126. 一種系統，其包含： 第一表現抑制子，其包含第一靶向部分及視情況存在的第一效應部分，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至MYC基因的啟動子或結合至近接於該啟動子的序列，及 第二表現抑制子，其包含第二靶向部分及視情況存在的第二效應部分，其中該第二表現抑制子結合至MYC基因的增強子(例如超級增強子)。 127. 如實施例126之系統，其中， 該第一表現抑制子包含的靶向部分結合包含序列SEQ ID NO:204之至少16、17、18、19或20個核苷酸的基因體基因座，且 該第二表現抑制子包含的靶向部分結合包含SEQ ID NO: 199或201中之任一者之序列中之至少16、17、18、19或20個核苷酸的基因體基因座。 128. 一種用於減少MYC表現的系統，該系統包含： a)第一表現抑制子，其包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)第二表現抑制子，其包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 7、169或171的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 129. 如實施例128之系統，其中該第一表現抑制子進一步包含第一核定位信號，例如SV40 NLS，例如根據SEQ ID NO: 135之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致之序列，例如位於第一靶向部分之N端。 130. 如實施例128或129之系統，其中該第一表現抑制子進一步包含第二核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致之序列，例如位於第一效應部分之C端。 131. 如實施例128至130中任一項之系統，其中該第二表現抑制子進一步包含第一核定位信號，例如SV40 NLS，例如根據SEQ ID NO: 135之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致之序列，例如位於第二靶向部分之N端。 132. 如實施例128至131中任一例之系統，其中第二表現抑制子進一步包含第二核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致之序列，例如位於第二效應部分之C端。 133. 如實施例128至132中任一例之系統，其中第一表現抑制子進一步包含位於第一靶向部分與第一效應部分之間的第一連接子，其中視情況，第一連接子具有根據SEQ ID NO: 137之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 134. 如實施例128至133中任一例之系統，其中第二表現抑制子進一步包含位於第二靶向部分與第二效應部分之間的第二連接子，其中視情況，第二連接子具有根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 135. 如實施例128至134中任一例之系統，其中該第一表現抑制子進一步包含第一效應部分C端的胺基酸序列，例如至多30、25、20或18個胺基酸的序列，例如根據SEQ ID NO: 126的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 136. 如實施例128至132中任一例之系統，其中該第二表現抑制子進一步包含第二靶向部分N端的胺基酸序列，例如至多30、25、20或18個胺基酸的序列，例如根據SEQ ID NO: 128的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 137. 如實施例128至136中任一例之系統，其中該第一表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 138. 如實施例128至137中任一例之系統，其中第二表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 139. 如實施例128至137中任一例之系統，其中第二靶向部分包含根據SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 140. 如實施例128至137中任一例之系統，其中第二靶向部分包含根據SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 141. 如實施例128至140中任一例之系統，其中第二表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 177或183之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 142. 如實施例128至140中任一例之系統，其中第二表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 179、185之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 143. 一種核酸，其編碼如實施例128至142中任一例之系統中的第一表現抑制子及第二抑制子。 144. 一種核酸，其編碼用於減少MYC表現的系統，該核酸包含： a)編碼第一表現抑制子的第一區域，該第一表現抑制子包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)編碼第二表現抑制子的第二區域，該第二表現抑制子包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 145. 如實施例144之核酸，其中第一區域位於第二區域的5'。 146. 如實施例144之核酸，其中第一區域位於第二區域的3'。 147. 如實施例145或146之核酸，其中第一區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第一核定位信號，例如SV40 NLS，例如根據SEQ ID NO: 135的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第一靶向部分的N端。 148. 如實施例145至147中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第二核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第一效應部分的C端。 149. 如實施例145至148中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第一核定位信號，例如SV40 NLS，例如根據SEQ ID NO: 135之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第二靶向部分之N端。 150. 如實施例145至149中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第二核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第二效應部分之C端。 151. 如實施例145至150中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含編碼第一連接子之核苷酸序列，該第一連接子位於該第一靶向部分與該第一效應部分之間，其中視情況，該第一連接子具有根據SEQ ID NO: 137之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 152. 如實施例145至151中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含編碼第二連接子的核苷酸序列，該第二連接子位於第二靶向部分與第二效應部分之間，其中視情況，該第二連接子具有根據SEQ ID NO: 138之胺基酸序列或與其至少80%、85%、90%、95%、99%或100%一致的序列。 153. 如實施例145至152中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第一效應部分C端之胺基酸序列，例如至多30、25、20或18個胺基酸之序列，例如根據SEQ ID NO: 126的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 154. 如實施例145至153中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第二靶向部分N端之胺基酸序列，例如至多30、25、20或18個胺基酸之序列，例如根據SEQ ID NO: 128的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 155. 如實施例145至154中任一例之核酸，其中該第一表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 30或129之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 156. 如實施例145至155中任一例之核酸，其中該第二表現抑制因子具有根據SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 157. 如實施例145至156中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一靶向部分之核苷酸序列，其中編碼第一靶向部分之核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 46或131之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 158. 如實施例145至157中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一效應部分之核苷酸序列，其中編碼第一效應部分之核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 52或132之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 159. 如實施例145至158中任一例之核酸，其中第二區域包含編碼第二靶向部分之核苷酸序列，其中編碼第二靶向部分之核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 40之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 160. 如實施例145至159中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一效應部分之核苷酸序列，其中編碼第一效應部分之核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 51之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 161. 如實施例145至160中任一例之核酸，其中第一區域包含根據SEQ ID NO: 63或130之核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 162. 如實施例145至161中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 57之核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 163. 一種核酸，其編碼用於減少MYC表現的系統，該核酸包含： a)編碼第一表現抑制子的第一區域，該第一表現抑制子包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，以及 b)編碼第二表現抑制子的第二區域，該第二表現抑制子包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 169的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 164. 一種核酸，其編碼用於減少MYC表現的系統，該核酸包含： a)編碼第一表現抑制子的第一區域，該第一表現抑制子包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)編碼第二表現抑制子的第二區域，該第二表現抑制子包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 171的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 165. 如實施例163或164之核酸，其中第一區域位於第二區域的5'。 166. 如實施例163或164之核酸，其中第一區域位於第二區域的3'。 167. 如實施例163至166中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第一核定位信號，例如SV40 NLS，例如根據SEQ ID NO: 135的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第一靶向部分之N端。 168. 如實施例163至167中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第二核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第一效應部分的C端。 169. 如實施例163至168中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第一核定位信號，例如SV40，例如根據SEQ ID NO: 135的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第二靶向部分的N端。 170. 如實施例163至169中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第二核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，例如位於第二效應部分之C端。 171. 如實施例163至170中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含編碼第一連接子的核苷酸序列，該第一連接子位於第一靶向部分與第一效應部分之間，其中視情況，該第一連接子具有根據SEQ ID NO: 137的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 172. 如實施例163至171中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含編碼第二連接子的核苷酸序列，該第二連接子位於第二靶向部分與第二效應部分之間，其中視情況，該第二連接子具有根據SEQ ID NO: 138的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 173. 如實施例163至171中任一例之核酸，其中第一區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第一效應部分C端之胺基酸序列，例如至多30、25、20或18個胺基酸的序列，例如根據SEQ ID NO: 126之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 174. 如實施例163至173中任一例之核酸，其中第二區域進一步包含核苷酸序列，該核苷酸序列編碼第二靶向部分N端之胺基酸序列，例如至多30、25、20或18個胺基酸的序列，例如根據SEQ ID NO: 128之序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 175. 如實施例163至174中任一例之核酸，其中第一表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 176. 如實施例144至175中任一例之核酸，其中第二表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 177或183的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 177. 如實施例144至176中任一例之核酸，其中第二表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 179或185的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 178. 如實施例144至177中任一例之核酸，其中第一表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，且第二表現抑制子具有根據SEQ ID NO: 24、141、177、179、183或185的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。 179. 如實施例144至178中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一靶向部分的核苷酸序列，其中編碼第一靶向部分的核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 46或131的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 180. 如實施例144至179中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一效應部分的核苷酸序列，其中編碼第一效應部分的核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 52或132的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 181. 如實施例144至180中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 173的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 182. 如實施例144至181中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 175的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 183. 如實施例144至182中任一例之核酸，其中第二區域包含編碼第二效應部分的核苷酸序列，其中編碼第二效應部分的核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 51的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 184. 如實施例144至183中任一例之核酸，其中第一區域包含根據SEQ ID NO: 63或130的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 185. 如實施例144至184中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 189的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 186. 如實施例144至185中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 194的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。 187. 如實施例144至186中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一效應部分的核苷酸序列，其中編碼第一效應部分的核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 52或132的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 188. 如實施例144至187中任一例之核酸，其中第一區域包含編碼第一靶向部分的核苷酸序列，其中編碼第一靶向部分的核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 46或131的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 189. 如實施例144至188中任一例之核酸，其中第二區域包含編碼第二效應部分的核苷酸序列，其中編碼第二效應部分的核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 51的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 190. 如實施例144至189中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 189的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 191. 如實施例144至190中任一例之核酸，其中第二區域包含根據SEQ ID NO: 194的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 192. 如實施例144至191中任一例之核酸，其具有根據SEQ ID NO: 93、112的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 193. 如實施例144至192中任一例之核酸，其具有根據SEQ ID NO: 196或197的核苷酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 194. 如實施例118至193中任一例之系統或核酸，其中第一表現抑制子包含第一效應部分。 195. 如實施例118至194中任一例之系統或核酸，其中第二表現抑制子包含第二效應部分。 196. 如實施例118至195中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分具有與第二效應部分不同之胺基酸序列。 197. 如實施例118至196中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分為持久效應部分。 198. 如實施例118至125或144至197中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分為短暫效應部分。 199. 如實施例118至198中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分為表觀遺傳修飾部分。 200. 如實施例118至143、163至197或199中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分包含組蛋白甲基轉移酶。 201. 如實施例200之系統或核酸，其中第一效應部分包含選自以下的蛋白質：SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2或其任一者的功能變異體或片段，例如其任一者的SET域。 202. 如實施例118至143、163至197或199中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分包含組蛋白去甲基酶(例如離胺酸去甲基酶)。 203. 如實施例202之系統或核酸，其中第一效應部分包含選自以下的蛋白質：KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66 (或其任一者的功能變異體或片段)。 204. 如實施例118至143、163至197或199中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分包含組蛋白去乙醯酶。 205. 如實施例204之系統或核酸，其中第一效應部分包含選自以下的蛋白質：HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9，或其任一者的功能變異體或片段。 206. 如實施例118至197或200中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分包含DNA甲基轉移酶。 207. 如實施例206之系統或核酸，其中第一效應部分包含選自以下的蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L或其任一者的功能變異體或片段。 208. 如實施例118至143、160至196或198中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分為轉錄抑制子部分，例如包含轉錄抑制子。 209. 如實施例198或199之系統或核酸，其中第一效應部分包含選自以下的蛋白質：KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者之功能變異體或片段。 210. 如實施例118至209中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分促進轉錄調控元件或與其接近之序列的表觀遺傳修飾。 211. 如實施例118至210中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分催化轉錄調控元件或與其近接之序列的表觀遺傳修飾。 212. 如實施例118至125、194或197至211中任一例之系統或核酸，其中第二表現抑制子不包含效應部分。 213. 如實施例118至212中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分為短暫效應部分。 214. 如實施例118至125或194至211中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分為持久效應部分。 215. 如實施例118至211或214中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分為表觀遺傳修飾部分。 216. 如實施例118至125、194至211或214至215中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分包含組蛋白甲基轉移酶。 217. 如實施例216之系統或核酸，其中第二效應部分包含選自以下的蛋白質：SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2或其任一者的功能變異體或片段，例如其任一者的SET域。 218. 如實施例118至125、194至211或214至215中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分包含組蛋白去甲基酶(例如離胺酸去甲基酶)。 219. 如實施例218之系統或核酸，其中第二效應部分包含選自以下的蛋白質：KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66 (或其任一者的功能變異體或片段)。 220. 如實施例118至125、194至211或214至215中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分包含組蛋白去乙醯酶。 221. 如實施例220之系統或核酸，其中第二效應部分包含選自以下的蛋白質：HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9，或其任一者的功能變異體或片段。 222. 如實施例118至125、194至211或214至215中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分包含DNA甲基轉移酶。 223. 如實施例222之系統或核酸，其中第二效應部分包含選自以下的蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L或其任一者的功能變異體或片段。 224. 如實施例118至211或213中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分為轉錄抑制子部分。 225. 如實施例224之系統或核酸，其中第二效應部分促進錨定序列或與其近接之序列的表觀遺傳修飾。 226. 如實施例223或224之系統或核酸，其中第二效應部分結合至一或多種內源性表觀遺傳修飾蛋白或一或多種內源性轉錄修飾蛋白。 227. 如實施例223至226中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分包含KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者之功能變異體或片段。 228. 如實施例118至197、199至207、210至211、213或224至227中任一例之系統或核酸，其中： 第一效應部分為持久效應部分，且 第二效應部分為短暫效應部分。 229. 如實施例228之系統或核酸，其中第一效應部分為表觀遺傳修飾部分。 230. 如實施例227或228之系統或核酸，其中第二效應部分為轉錄抑制子部分。 231. 如實施例227至230中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯酶、DNA甲基轉移酶、其任一者之功能變異體或片段，或其任一者之組合，且 該第二效應部分包含轉錄抑制子或其任一者之功能變異體或片段。 232. 如實施例118至125、194、197、199至207、210至212或190中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯酶、DNA甲基轉移酶、其任一者之功能變異體或片段，或其任一者之組合，且 該第二表現抑制子不包含第二效應部分。 233. 如實施例118至125、199至207、210至211、213至214或224至231中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、其任一者之功能變異體或片段，或其任一者的組合，且 該第二效應部分包含KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12、其任一者之功能變異體或片段，或其任一者之組合。 234. 如實施例118至197、199、206至207、210至211、213、215、224至231或233中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含DNA甲基轉移酶，且 該第二效應部分包含轉錄抑制子。 235. 如實施例118至125、194、197、200、206至207、210至212或232中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含DNA甲基轉移酶，且 該第二表現抑制子不包含第二效應部分。 236. 如實施例118至125、200、206至207、210至235中任一例之系統或核酸，其中第一效應部分包含MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L或其任一者的功能變異體或片段。 237. 如實施例118至211、214、224至234或236中任一例之系統或核酸，其中第二效應部分包含KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者之功能變異體或片段。 238. 如實施例118至211、199、206至207、210至211、213、224至234或236至237中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含MQ1或其任一者之功能變異體或片段，且 該第二效應子包含KRAB或其任一者之功能變異體或片段。 239. 如實施例118至125、194、197、199至207、或210至212、229、232、235或236中任一例之系統或核酸，其中： 該第一效應部分包含MQ1或其任一者之功能變異體或片段，且 該第二表現抑制子不包含第二效應部分。 240. 如實施例118至200中任一例之系統或核酸，其中第一表現抑制子包含選自SEQ ID NO: 22-37、129、133、134、139-149、177-180或183-186中之任一者的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 241. 如實施例118至198、200、206至211、213至216、222至223、236至237或240中任一例之系統或核酸，其中第二表現抑制子包含選自SEQ ID NO: 22-37、129、133、134、139-149、177-180或183-186中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 242. 如實施例118至198、200、206至211、213至216、222至223、236至237或240至241中任一例之系統或核酸，其中第一表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30、129、133，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，且第二表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24、134、141、177、179、183或185，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 243. 如實施例118至198、200、206至211、213至216、222至223、236至237或240至242中任一例之系統或核酸，其中該第一表現抑制子由以下編碼：第一核苷酸序列SEQ ID NO: 63或130，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，且該第二表現抑制子由以下編碼：第二核苷酸序列SEQ ID NO: 57、189或194，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 244. 如實施例118至198、200、206至211、213至216、222至223、236至237或240至243中任一例之系統或核酸，其中第一抑制子及第二抑制子由以下編碼：核酸序列SEQ ID NO: 93、94、112、113、196或197，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 245. 如實施例244之系統或核酸，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91、92、121、122、181、182、187或188，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 246. 如實施例118至197、199、206至207、210至211、213、215、224至231、233至234、236至237或240至244中任一例之系統或核酸，其中： 該第一表現抑制子自N端至C端包含： (i)第一核定位信號，例如SV40 NLS；例如根據SEQ ID NO: 135的序列； (ii)第一靶向部分，例如鋅指結合域，例如ZF9；例如根據SEQ ID NO: 13的序列； (iii)第一效應部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1；例如根據SEQ ID NO: 19或87的序列； (iv)第二核定位信號，例如核質蛋白NLS；例如根據SEQ ID NO: 136的序列； 且該第二表現抑制子自N端至C端包含： (v)第三核定位信號，例如SV40NLS；例如根據SEQ ID NO: 135的序列； (vi)第二靶向部分，例如鋅指結合域，例如ZF3；例如根據SEQ ID NO: 7的序列； (vii)第二效應部分，例如KRAB，例如根據SEQ ID NO: 18的序列；及 (viii)第四核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136的序列。 247. 如實施例118至197、199、206至207、210至211、213、215、224至231、233至234、236至237或240至244中任一例之系統或核酸，其中： 該第一表現抑制子自N端至C端包含： (i)第一核定位信號，例如SV40 NLS；例如根據SEQ ID NO: 135的序列； (ii)第一靶向部分，例如鋅指結合域，例如ZF9；例如根據SEQ ID NO: 13的序列； (iii)第一效應部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1；例如根據SEQ ID NO: 19或87的序列； (iv)第二核定位信號，例如核質蛋白NLS；例如根據SEQ ID NO: 136的序列； 且該第二表現抑制子自N端至C端包含： (v)第三核定位信號，例如SV40NLS；例如根據SEQ ID NO: 135的序列； (vi)第二靶向部分，例如鋅指結合域，例如ZF54；例如根據SEQ ID NO: 169的序列； (vii)第二效應部分，例如KRAB，例如根據SEQ ID NO: 18的序列；及 (viii)第四核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136的序列。 248. 如實施例118至197、199、206至207、210至211、213、215、224至231、233至234、236至237或240至244中任一例之系統或核酸，其中： 該第一表現抑制子自N端至C端包含： (i)第一核定位信號，例如SV40 NLS；例如根據SEQ ID NO: 135的序列； (ii)第一靶向部分，例如鋅指結合域，例如ZF9；例如根據SEQ ID NO: 13的序列； (iii)第一效應部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1；例如根據SEQ ID NO: 19或87的序列； (iv)第二核定位信號，例如核質蛋白NLS；例如根據SEQ ID NO: 136的序列； 且該第二表現抑制子自N端至C端包含： (v)第三核定位信號，例如SV40NLS；例如根據SEQ ID NO: 135的序列； (vi)第二靶向部分，例如鋅指結合域，例如ZF67；例如根據SEQ ID NO: 171的序列； (vii)第二效應部分，例如KRAB，例如根據SEQ ID NO: 18的序列；及 (viii)第四核定位信號，例如核質蛋白NLS，例如根據SEQ ID NO: 136的序列。 249. 如實施例118至248中任一例之系統，其中該系統能夠使MYC表現減少的程度大於單獨的第一表現抑制子或單獨的第二表現抑制子。 250. 如實施例128至194或242至249中任一例之系統，其中該系統能夠使MYC表現減少的程度大於單獨或組合的SEQ ID: 22、23、25-29、31-37之表現抑制子中的任一者。 251. 如實施例118至250中任一例之系統，其能夠減小例如人類個體或哺乳動物模型中之腫瘤體積。 252. 如實施例128至193或242至209中任一例之系統，其中該系統能夠使腫瘤體積減小的程度類似於或大於化學治療劑，例如哺乳動物模型中，例如當在治療開始之後的第20天量測時，例如其中表現抑制子以每5天3 mg/kg之劑量投與，例如在如實例15所述的模型系統中。 253. 如實施例128至193或242至252中任一例之系統，其中該系統能夠使腫瘤體積減小的程度大於化學治療劑，例如哺乳動物模型中，例如當在治療開始之後的第15天量測時，例如其中表現抑制子以每5天6 mg/kg之劑量投與，例如在如實例14所述的模型系統中。 254. 如實施例128至193或242至253中任一例之系統，其中相較於PBS治療的對照組，腫瘤體積減小至少約10%、20%、30%、40%、50%或60%，例如在治療開始之後的第20天。 255. 如實施例254之系統，其中該化學治療劑為索拉非尼或順鉑。 256. 如實施例128至193或242至253中任一例之系統，其中該系統能夠使腫瘤體積減小的程度類似於或大於小分子MYC抑制劑。 257. 如實施例256之系統，其中該小分子MYC抑制劑為MYCi975，其中視情況，腫瘤體積相較於MYCi975治療的對照組減小至少約10%、20%、30%或40%，例如在治療開始之後的第20天。 258. 如具體實例118至257中任一例之系統，與治療開始時相比，其不引起體重降低，或引起體重的降幅小於3%、2%或1%。 259. 如實施例118至258中任一例之系統或核酸，其中該第一靶向部分選自TAL效應域、CRISPR/Cas域、鋅指域、tetR域、巨核酸酶一種寡核苷酸。 260. 如實施例11至260中任一例之系統或核酸，其中第二靶向部分選自TAL效應域、CRISPR/Cas域、鋅指域、tetR域、巨核酸酶或寡核苷酸。 261. 如實施例118至260中任一例之系統或核酸，其中第一靶向部分包含CRISPR/Cas域(例如第一CRISPR/Cas域)。 262. 如實施例118至261中任一例之系統或核酸，其中第二靶向部分包含第二CRISPR/Cas域(例如第二CRISPR/Cas域)。 263. 如實施例262之系統或核酸，其中：i)第一CRISPR/Cas域結合第一嚮導RNA，ii)第二CRISPR/Cas域結合第二嚮導RNA，或iii) (i)與(ii)兩者。 264. 如實施例262或263之系統或核酸，其中第一CRISPR/Cas域不結合第二嚮導RNA或以至少10、20、50、100、1000或10,000 nM的K D結合，且第二CRISPR/Cas域不結合第一嚮導RNA或以至少10、20、50、100、1000或10,000 nM的K D結合。 265. 如實施例260至264中任一例之系統或核酸，其中第一CRISPR/Cas域包含與第二CRISPR/Cas域不同的胺基酸序列。 266. 如實施例260至265中任一例之系統或核酸，其中該第一或第二CRISPR/Cas域包含選自表1之Cas蛋白質或Cpf1蛋白質或其任一者之變異體(例如突變體)的胺基酸序列。 267. 如實施例260至266中任一例之系統或核酸，其中該第一CRISPR/Cas域包含選自表1之Cas蛋白質或Cpf1蛋白質或其任一者之變異體(例如突變體)的胺基酸序列，且該第二CRISPR/Cas域包含選自表1之不同Cas蛋白質或Cpf1蛋白質或其任一者之變異體(例如突變體)的胺基酸序列。 268. 如實施例118至260中任一例之系統或核酸，其中第一靶向部分包含鋅指域(例如第一鋅指域)。 269. 如實施例118至260或268中任一例之系統或核酸，其中第二靶向部分包含鋅指域(例如第二鋅指域)。 270. 如實施例118至261或268至269中任一例之系統或核酸，其中第一靶向部分包含第一鋅指域且第二靶向部分包含第二鋅指域。 271. 如實施例268至270中任一例之系統或核酸，其中該第一鋅指域與該第二鋅指域結合相同基因體基因座，例如具有相同胺基酸序列。 272. 如實施例268至271中任一例之系統或核酸，其中第一鋅指域與第二鋅指域具有不同的胺基酸序列或結合不同的基因體基因座。 273. 如實施例118至261或267至272中任一例之系統或核酸，其中第一鋅指分子包含至少1、2、3、4、5、7、8、9或10個鋅指(且視情況不超過11、10、9、8、7、6或5個鋅指)。 274. 如實施例267至273中任一例之系統或核酸，其中第一鋅指分子包含1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、3至4、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、4至5、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9或9至10個鋅指。 275. 如實施例268至274中任一例之系統或核酸，其中該第一鋅指域包含3或9個鋅指。 276. 如實施例268至275中任一例之系統或核酸，其中第二鋅指域包含至少1、2、3、4、5、7、8、9或10個鋅指(且視情況不超過11、10、9、8、7、6或5個鋅指)。 277. 如實施例268至276中任一例之系統或核酸，其中第二鋅指域包含1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、3至4、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、4至5、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9或9至10個鋅指。 278. 如實施例268至277中任一例之系統或核酸，其中該第二鋅指域包含3或9個鋅指。 279. 如實施例11至278中任一例之系統或核酸，其中第一靶向部分包含TAL效應域(例如第一TAL效應域)。 280. 如實施例118至260或279中任一例之系統或核酸，其中第二靶向部分包含TAL效應域(例如第二TAL效應域)。 281. 如實施例279或280中任一例之系統或核酸，其中第一TAL效應域包含至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38或40個中心重複(且視情況不超過45、40、35、30、25、20、15或10個中心重複)。 282. 如實施例279至281中任一例之系統或核酸，其中第一TAL效應域包含2至40、5至40、10至40、15至40、20至40、25至40、30至40、35至40、2至35、5至35、10至35、15至35、20至35、25至35、30至35、2至30、5至30、10至30、15至30、20至30、25至30、2至25、5至25、10至25、15至25、20至25、2至20、5至20、10至20、15至20、2至15、5至15、10至15、2至10、5至10或2至5個中心重複。 283. 如實施例279至282中任一例之系統或核酸，其中第二TAL效應域包含至少2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38或40個中心重複(且視情況不超過45、40、35、30、25、20、15或10個中心重複)。 284. 如實施例279至283中任一例之系統或核酸，其中第二TAL效應域包含2至40、5至40、10至40、15至40、20至40、25至40、30至40、35至40、2至35、5至35、10至35、15至35、20至35、25至35、30至35、2至30、5至30、10至30、15至30、20至30、25至30、2至25、5至25、10至25、15至25、20至25、2至20、5至20、10至20、15至20、2至15、5至15、10至15、2至10、5至10或2至5個中心重複。 285. 如實施例118至284中任一例之系統或核酸，其中第一靶向部分包含核酸(例如第一核酸)。 286. 如實施例129至285中任一例之系統，其中第二靶向部分包含核酸(例如第二核酸)。 287. 如實施例129至286中任一例之系統或核酸，其中第一靶向部分包含多肽(例如第一多肽)。 288. 如實施例129至287中任一例之系統或核酸，其中第二靶向部分包含多肽(例如第二多肽)。 289. 如實施例287或288之系統，其中核酸共價連接至多肽。 290. 如實施例288或289之系統，其中核酸與多肽非共價結合。 291. 如實施例275至290中任一例之系統或核酸，其中該核酸包含與轉錄調控元件或與其近接之序列互補的序列，或相對於該轉錄調控元件或與其近接的序列，包含不超過10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個錯配。 292. 如實施例275至291中任一例之系統或核酸，其中該核酸包含與錨定序列或與其近接之序列互補的序列，或相對於該錨定序列或與其近接的序列，包含不超過10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個錯配。 293. 如實施例275至292中任一例之系統，其中該核酸包含DNA、肽核酸(PNA)、肽-寡核苷酸偶聯物、鎖定核酸(LNA)、橋接核酸(BNA)、聚醯胺、成三螺旋體寡核苷酸、反義寡核苷酸、tRNA、mRNA、rRNA、miRNA、gRNA、siRNA或其他RNAi分子。 294. 如實施例275至293中任一例之系統，其中該核酸包含gRNA。 295. 如實施例275至294中任一例之系統，其中該核酸包含與SEQ ID NO: 1-4中之任一者至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 296. 如實施例275至295中任一例之系統，其中第一核酸包含與SEQ ID NO: 1-4中之任一者至少80、85、90、95、99或100%一致的序列或與其有差異之位置數不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且第二核酸包含與SEQ ID NO: 1-4中之任一者至少80、85、90、95、99或100%一致的序列或與其有差異之位置數不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 297. 如實施例275至295中任一例之系統，其中第一核酸包含與SEQ ID NO: 96-110中之任一者至少80、85、90、95、99或100%一致的序列或與其有差異之位置數不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且第二核酸包含與SEQ ID NO: 96-110中之任一者至少80、85、90、95、99或100%一致的序列或與其有差異之位置數不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 298. 如實施例118至297中任一例之系統，其中該轉錄調控元件包含啟動子。 299. 如實施例118至298中任一例之系統，其中該轉錄調控元件包含增強子；例如超級增強子。 300. 如實施例118至299中任一例之系統，其中該錨定序列包含CTCF結合模體。 301. 如實施例118至300中任一例之系統，其中該錨定序列包含YY1結合模體。 302. 如實施例118至301中任一例之系統，其中該錨定序列包含序列SEQ ID NO: 71或72，或相對於其具有不超過8、7、6、5、4、3、2或1個變化的序列。 303. 如實施例118至302中任一例之系統，其中該錨定序列包含根據SEQ ID NO: 73或74的序列，或相對於其具有不超過8、7、6、5、4、3、2或1個變化的序列。 304. 如實施例118至303中任一例之系統，其中該錨定序列與MYC基因位於同一染色體上。 305. 如實施例118至304中任一例之系統，其中該錨定序列位於MYC基因上游(例如TSS上游或啟動子上游)。 306. 如實施例118至305中任一例之系統，其中該錨定序列與MYC基因(例如MYC基因之TSS或啟動子)相距至少1、5、10、50、100或1000千鹼基。 307. 如實施例118至306中任一例之系統，其中該錨定序列與MYC基因(例如MYC基因之TSS或啟動子)相距0.1至0.5、0.1至1、0.1至5、0.1至10、0.1至50、0.1至100、0.1至500、0.1至1000、0.5至1、0.5至5、0.5至10、0.5至50、0.5至100、0.5至500、0.5至1000、1至5、1至10、1至50、1至100、1至500、1至1000、5至10、5至50、5至100、5至500、5至1000、10至50、10至100、10至500、10至1000、50至 100、50至500、50至1000、100至500、100至1000或500至1000千鹼基。 308. 如實施例118至303或305至307中任一例之系統，其中該錨定序列與該MYC基因位於不同染色體上。 309. 如實施例118至308中任一例之系統，其中第二靶向部分以足以與內源多肽(例如CTCF或YY1)競爭結合的親和力結合至錨定序列或與錨定序列近接的序列。 310. 如實施例118至309中任一例之系統，其中該第一靶向部分結合至以下染色體座標的序列或與其近接的序列：128746342-128746364、128746321-128746343或128746525-128746547。 311. 如實施例118至309中任一例之系統，其中該第一靶向部分結合至以下染色體座標的序列或與其近接的序列：128746405-128746425、128748069-128748089、129188825-129188845或129188822-129188842。 312. 如實施例118至311中任一例之系統，其中第二靶向部分結合至染色體座標128748014-128748036的序列或與其近接的序列。 313. 如實施例118至311中任一例之系統，其中該第二靶向部分結合至以下染色體座標的序列或與其近接的序列：128746405-128746425、128748069-128748089、129188825-129188845或129188822-129188842。 314. 如實施例118至314中任一例之系統，其中第一表現抑制子為融合分子。 315. 如實施例118至314中任一例之系統，其中第二表現抑制子為融合分子。 316. 如實施例118至315中任一例之系統，其中第一表現抑制子包含連接子。 317. 如實施例118至316中任一例之系統，其中第二表現抑制子包含連接子。 318. 如實施例118至267或285至317中任一例之系統，其中： 第一表現抑制子包含：靶向部分，其包含第一CRISPR/Cas分子，例如包含無催化活性的第一CRISPR/Cas蛋白質；及效應部分，其包含表觀遺傳修飾部分；且 第二表現抑制子包含：靶向部分，其包含第二CRISPR/Cas分子，例如包含無催化活性的第二CRISPR/Cas蛋白質；及視情況存在的效應部分，其包含轉錄抑制子。 319. 如實施例118至260、268至278或285至317中任一例之系統，其中： 第一表現抑制子包含含有第一鋅指域的靶向部分及含有表觀遺傳修飾部分的效應部分；且 第二表現抑制子包含含有第二鋅指域的靶向部分及視情況存在之含有轉錄抑制子的效應部分。 320. 如實施例118至120、262、268或275至318中任一例之系統，其中： 第一表現抑制子包含：靶向部分，其包含CRISPR/Cas分子，例如包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質；及效應部分，其包含表觀遺傳修飾部分；且 第二表現抑制子包含含有鋅指域的靶向部分及視情況存在之含有轉錄抑制子的效應部分。 321. 如實施例118至260、268、或275至318中任一例之系統，其中： 第一表現抑制子包含含有鋅指域的靶向部分及含有表觀遺傳修飾部分的效應部分；且 第二表現抑制子包含：靶向部分，其包含CRISPR/Cas域，例如包含無催化活性的CRISPR/Cas蛋白質；及視情況存在的效應部分，其包含轉錄抑制子。 322. 如實施例260、268至278、或275至318中任一例之系統，其中鋅指域(例如第一或第二鋅指域)包含1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、3至4、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、4至5、5至10、5至9、5至8、5至 7、5至6、6至10、6至9、6至8、6至7、7至10、7至9、7至8、8至10、8至9或9至10個鋅指，例如3或9個鋅指。 323. 如實施例322中任一例之系統，其中該表觀遺傳修飾部分包含DNA甲基轉移酶。 324. 如實施例118至323中任一例之系統，其中該表觀遺傳修飾部分包含MQ1或其功能變異體或片段。 325. 如實施例118至324中任一例之系統，其中該第二表現抑制子包含含有轉錄抑制子之效應部分。 326. 如實施例118至323中任一例之系統，其中該轉錄抑制子包含KRAB或其功能變異體或片段。 327. 如實施例118至326中任一例之系統，其中第一表現抑制子包含SEQ ID NO: 28-33或35-37、145-149、151、152中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 328. 如實施例118至327中任一例之系統，其中第二表現抑制子包含SEQ ID NO: 22-27、34、139-144、150、177-180、183-186中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 329. 如實施例118至328中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列減少MYC在細胞中之表現。 330. 如實施例327之系統，其中相較於第一表現抑制子不存在下的表現，該系統達成的表現減少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 331. 如實施例326或327之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件使MYC表現明顯減少以下時段：至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 332. 如實施例329至331中任一例之系統，其中在轉染後的第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80或96小時，第一表現抑制子結合至轉錄調控元件明顯地減少MYC表現。 333. 如實施例328至332中任一例之系統，其中第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列減少MYC在細胞中的表現。 334. 如實施例333之系統，其中相較於第二表現抑制子不存在下的表現，該系統達成的表現減少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 335. 如實施例333或334之系統，其中第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接之序列使MYC表現減少以下時段：至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 336. 如實施例334至335中任一例之系統，其中在轉染後的第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80或96小時，第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列明顯地減少MYC表現。 337. 如實施例329至336中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列減少MYC在細胞中的表現。 338. 如實施例329至337中任一例之系統，其中在轉染後的第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80或96小時，第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列明顯地減少MYC表現。 339. 如實施例337或338中任一例之系統，其中相較於第一與第二表現抑制子不存在下的表現，該系統達成的表現減少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 340. 如實施例329至339中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列使MYC表現明顯地減少以下時段：至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個小時，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 341. 如實施例329至340中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列所引起的表現減少大於由第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列個別地引起的表現減少。 342. 如實施例341之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列使表現減少，減少的幅度為由第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列個別地引起減少之幅度的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 343. 如實施例329至342中任一例之系統，其中相較於由第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列個別地引起的表現減少，第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列所引起的表現減少保持更長的時間(例如更多的小時數、天數或細胞分裂數)。 344. 如實施例343之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列使表現減少，表現減少的時間為由第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列個別地引起表現減少之時間的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 345. 如實施例329至344中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列使MYC表現減少以下時段：至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 346. 如實施例329至345中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列所引起的表現減少大於由第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列個別地引起的表現減少。 347. 如實施例346之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列使表現減少，減少的幅度為由第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列個別地引起減少之幅度的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 348. 如實施例329至347中任一例之系統，其中相較於由第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列個別地引起表現減少的時間，第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列所引起的表現減少保持更長的時間(例如更多的小時數、天數或細胞分裂數)。 349. 如實施例348之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列使表現減少的時間為由第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列個別地引起表現減少之時間的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x長(例如以小時數、天數或細胞分裂數量度)，例如如藉由QPCR或ELISA所量測。 350. 如實施例329至349中任一例之系統，其中表現無限期地(例如大於實驗上可量度的時段)明顯減少。 351. 如實施例329至350中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列使包含轉錄調控元件或與其近接之序列的細胞存活率降低。 352. 如實施例329至351中任一例之系統，其中複數個細胞與第一表現抑制子或編碼第一表現抑制子的核酸接觸使該複數個細胞的存活率降低，視情況其中複數個細胞包含癌細胞及非癌細胞及/或感染細胞及未感染細胞。 353. 如實施例352之系統，其中相較於第一表現抑制子不存在下的存活率，該系統達成的存活率降低10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由CellTiter Glo所量測。 354. 如實施例329至353中任一例之系統，其中第一表現抑制子的投與使得靶細胞(例如癌細胞)中的至少5%、6%、7%、8%、9% 10%、12%、15%、17% 20%、25% 30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、75%發生細胞凋亡。 355. 如實施例329至354中任一例之系統，其中第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列使包含錨定序列或與其近接之序列的細胞存活率降低。 356. 如實施例329至355中任一例之系統，其中使複數個細胞與第二表現抑制子或編碼第二表現抑制子之核酸接觸降低了該複數個細胞之存活率。 357. 如實施例329至356中任一例之系統，其中第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列使包含轉錄調控元件或與其近接之序列的細胞存活率降低。 358. 如實施例329至357中任一例之系統，其中複數個細胞與第二表現抑制子或編碼第一表現抑制子的核酸接觸使該複數個細胞的存活率降低，視情況其中複數個細胞包含癌細胞及非癌細胞及/或感染細胞及未感染細胞。 359. 如實施例358之系統，其中相較於第二表現抑制子不存在下的存活率，該系統達成的存活率降低10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由CellTiter Glo所量測。 360. 如實施例329至359中任一例之系統，其中第二表現抑制子的投與使得靶細胞(例如癌細胞)中的至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、75%發生細胞凋亡。 361. 如實施例329至360中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列使包含錨定序列或與其近接之序列之細胞的存活率降低。 362. 如實施例329至361中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列使細胞存活率降低。 363. 如實施例329至362中任一例之系統，其中複數個細胞與系統或編碼該系統的核酸接觸使該複數個細胞的存活率降低。 364. 如實施例329至363之系統，其中相較於該系統不存在下的存活率，該系統達成的存活率降低10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%，例如如藉由CellTiter Glo所量測。 365. 如實施例329至364中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列所引起的存活率降幅大於由第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列個別地引起的存活率降幅。 366. 如實施例329至365中任一例之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列所引起的存活率降幅大於由第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列個別地引起的存活率降幅。 367. 如實施例366之系統，其中第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列使存活率降低的幅度為由第一表現抑制子結合至轉錄調控元件或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至錨定序列或與其近接的序列個別地引起存活率降低幅度的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x，例如如藉由CellTiter Glo所量測。 368. 如實施例366或367之系統，其中第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列及第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列使存活率降低的幅度為由第一表現抑制子結合至啟動子或與其近接的序列或第二表現抑制子結合至超級增強子或與其近接的序列個別地引起存活率降低幅度的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x，例如如藉由CellTiter Glo所量測。 369. 如實施例329至368中任一例之系統，其中第一表現抑制子及第二表現抑制子的投與使得靶細胞(例如癌細胞)中的至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、75%發生細胞凋亡。 370. 如實施例329至369之系統，其中該複數個細胞包含複數個癌細胞及複數個非癌細胞。 371. 如實施例370之系統，其中複數個細胞與系統或編碼該系統的核酸接觸使複數個癌細胞的存活率降低，降幅超過其使複數個非癌細胞之存活率降低的幅度。 372. 如實施例370或371之系統，其中複數個細胞與系統或編碼該系統的核酸接觸使複數個癌細胞之存活率降低，降幅為其使複數個非癌細胞之存活率降低之幅度的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x。 373. 如任一前述實施例之表現抑制子或系統，其使非癌細胞(例如原代肝細胞)之存活率降低不超過5、10、15或20%，例如根據實例29分析時。 374. 如實施例320之表現抑制子或系統，其中在細胞與該表現抑制子或系統接觸之後的第72小時分析存活率。 375. 如實施例374之表現抑制子或系統，其中該分析包含使非癌細胞與2.5、2、1.25、1、0.6或0.5 μg/ml之該表現抑制子或系統接觸。 376. 如實施例352至375中任一例之系統，該系統當與複數個感染細胞及複數個未感染細胞接觸時，使複數個感染細胞之存活率降低的幅度超過其使複數個未感染細胞之存活率降低的幅度且/或使複數個癌細胞之存活率降低的幅度超過其使複數個非癌細胞之存活率降低的幅度。 377. 如實施例352至376中任一例之系統，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、纖維板層肝細胞癌(FHCC)、膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、腺癌、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞(未分化)癌瘤、三陰性乳癌、胃腺癌、子宮內膜癌或胰臟癌。 378. 如實施例352至377中任一例之系統，其中該癌細胞為肺癌細胞、胃癌細胞、胃腸癌細胞、結腸直腸癌細胞、胰臟癌細胞或肝癌細胞。 379. 如實施例352至378中任一例之系統，其中該等細胞為人類肺上皮細胞或人類肺纖維母細胞。 380. 如實施例352至379中任一例之系統，其中該感染為病毒感染。 381. 如實施例380之表現抑制子，其中該病毒感染為肝炎，例如B型肝炎。 382. 如實施例378至381中任一例之系統，其中該等感染細胞為人類肝細胞。 383. 如實施例352至382中任一例之系統，其中該病毒感染為慢性感染。 384. 一種融合蛋白，其包含： 第一胺基酸區域，其包含編碼如實施例118至383中任一例之系統中之第一表現抑制子的序列；及 第二胺基酸區域，其包含編碼如實施例118至383中任一例之系統中之第二表現抑制子的序列。 385. 如實施例384之融合蛋白，其包含第三胺基酸區域，其中該第三胺基酸區域位於第一胺基酸區域與第二胺基酸區域之間。 386. 如實施例385之融合蛋白，其中第三胺基酸區域包含蛋白酶裂解肽序列，例如自裂解肽序列，例如T2A自裂解肽序列，例如根據SEQ ID NO: 120的序列。 387. 如實施例386之融合蛋白，其中第三胺基酸區域包含蛋白酶裂解肽序列，例如自裂解肽序列，例如串聯2A肽序列，例如tPT2A序列，例如根據SEQ ID NO: 124的序列。 388. 如實施例385之融合蛋白，其中該肽序列包含T2A肽序列及P2A肽序列。 389. 如實施例384至388中任一例之融合蛋白，其中： 該第一表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列；且 該第二表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 24或142的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列。 390. 如實施例384至388中任一例之融合蛋白，其中： 該第一表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列；且 該第二表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 177或183的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列。 391. 如實施例384至388中任一例之融合蛋白，其中： 該第一表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列；且 該第二表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 179或185的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列。 392. 如實施例384至391中任一例之融合蛋白，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91、92、121或122，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 393. 如實施例384至392中任一例之融合蛋白，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181、182、187或188，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 394. 一種核酸，其包含編碼如實施例118至393中任一例之系統的序列。 395. 一種核酸，其包含編碼如實施例394之系統的序列。 396. 如實施例394或395之核酸，其包含： 第一區域，其包含編碼如實施例118至393中任一例之系統中之第一表現抑制子的序列；及 第二區域，其包含編碼如實施例118至393中任一例之系統中之第二表現抑制子的序列。 397. 如實施例394至396中任一例之核酸，其包含第三區域，其中該第三區域位於第一區域與第二區域之間。 398. 如實施例394至397中任一例之核酸，其中該第三區域編碼核糖體跳讀序列。 399. 如實施例397或398之核酸，其中該第三區域編碼tPT2A肽序列，例如根據SEQ ID NO: 124的序列。 400. 如實施例397至399中任一例之核酸，其中該第三區域編碼蛋白酶裂解肽序列，例如自裂解肽序列，例如T2A自裂解肽序列，例如根據SEQ ID NO: 95的序列。 401. 如實施例397至400中任一例之核酸，其中該第三區域編碼蛋白酶裂解肽序列，例如自裂解肽序列，例如串聯2A肽序列，例如tPT2A肽序列，例如根據SEQ ID NO: 124的序列。 402. 如實施例394至401中任一例之核酸，其中 該第一表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 30或129的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列；且 該第二表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 24、142的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列。 403. 如實施例394至401中任一例之核酸，其中 該第一表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 30、129的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列；且 該第二表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 177、179、183或185的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列。 404. 如實施例394至403中任一例之核酸，其編碼SEQ ID NO: 91、92、121、122之胺基酸序列或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 405. 如實施例394至404中任一例之核酸，其編碼胺基酸序列SEQ ID NO: 181、182、187、188，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 406. 如實施例394至405中任一例之核酸，其包含核苷酸序列SEQ ID NO: 93、94、112或113或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 407. 如實施例394至406中任一例之核酸，其包含核苷酸序列SEQ ID NO: 196、197，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 408. 一種核酸，其包含編碼如實施例1至407中任一例之表現抑制子或表現抑制系統的序列。 409. 如實施例394至408中任一例之核酸，其為RNA，例如mRNA。 410. 如實施例394至409中任一例之核酸，其包含N7甲基化鳥苷，例如連接至RNA的5'端，例如經由逆向5'至5'三磷酸酯鍵聯。 411. 如實施例394至410中任一例之核酸，其包含5' UTR。 412. 如實施例394至411中任一例之核酸，其包含Kozak序列，例如介於5' UTR與編碼表現抑制子的序列之間。 413. 一種系統，其包含： 第一核酸，其包含編碼如實施例118至393中任一例之系統中之第一表現抑制子的序列；及 第二核酸，其包含編碼第二表現抑制子(例如如實施例118至393中任一例之系統中的第二表現抑制子)的序列。 414. 如實施例413之系統，其中該第一核酸具有核苷酸序列SEQ ID NO: 63、130，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，且該第二核酸具有核苷酸序列SEQ ID NO: 57，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 415. 如實施例414之系統，其中該第一核酸具有核苷酸序列SEQ ID NO: 63、130，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，且該第二核酸具有核苷酸序列SEQ ID NO: 189或194，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 416. 如實施例415之系統，其中該第一核酸具有核苷酸序列SEQ ID NO: 189、194，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，且該第二核酸具有核苷酸序列SEQ ID NO: 63或130，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 417. 如實施例394至416中任一例之核酸或系統，其中該核酸包含mRNA。 418. 一種載體，其包含編碼如任一前述實施例之系統或表現抑制子的核酸。 419. 一種脂質奈米粒子，其包含如任一前述實施例之系統、核酸、mRNA或載體。 420. 如實施例419之脂質奈米粒子，其包含可離子化脂質，例如陽離子脂質，例如MC3、SSOP。 421. 如實施例419或420之脂質奈米粒子，其進一步包含以下中的一或多者：中性脂質、可離子化含胺脂質、生物可降解炔基化脂質、類固醇、磷脂、多元不飽和脂質、結構脂質(例如固醇)、PEG、膽固醇，或聚合物偶聯的脂質。 422. 一種反應混合物，其包含如任一前述實施例之表現抑制子、系統、核酸、載體或脂質奈米粒子。 423. 如實施例422之反應混合物，其進一步包含細胞。 424. 一種醫藥組合物，其包含如任一前述實施例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或反應混合物。 425. 一種減少細胞中之MYC基因表現的方法，該方法包含： 使該細胞(例如癌細胞)與如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、一或多種編碼該系統或表現抑制子之核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物接觸， 藉此減少該細胞中的MYC基因表現。 426. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含： 將如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物投與該個體， 藉此治療該個體之癌症。 427. 一種減少有需要之個體之腫瘤生長的方法，該方法包含： 將如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物投與該個體， 藉此減小該個體的腫瘤尺寸。 428. 如實施例427之方法，其中腫瘤生長的減少包含腫瘤體積相較於治療開始時的腫瘤體積減小。 429. 如實施例428之方法，其中該個體之腫瘤生長的減少幅度大於未治療之個體。 430. 一種增強或恢復癌症對激酶抑制劑(例如索拉非尼)敏感性的方法，該方法包含將本文所述之表現抑制子或系統投與患有該癌症的個體。 431. 如實施例430之方法，其中該表現抑制子或系統的投與使激酶抑制劑的IC 50降低10%、20%、30%或40%，例如在癌細胞存活率分析中，例如在根據實例38的分析中。 432. 如實施例430或431之方法，其中該激酶抑制劑抑制VEGFR、PDGFR或RAF激酶中的一或多者(例如全部)。 433. 一種增強或恢復癌症對溴域抑制劑(例如BET抑制劑，例如JQ1)敏感性的方法，該方法包含將本文所述(例如實施例1至423中之任一例)之表現抑制子、系統或核酸投與患有該癌症的個體，其中視情況，該表現抑制子或系統的投與使該溴域抑制劑的IC 50降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，例如在癌細胞存活率分析中，例如在根據實例39的分析中。 434. 如實施例433之方法，其中該溴域抑制劑為或包含JQ1、BET672或必納昔布(birabresib)。 435. 一種增強或恢復癌症對MEK抑制劑(例如曲美替尼(Trametinib))敏感性的方法，該方法包含將本文所述(例如實施例1至423中之任一例)之表現抑制子、系統或核酸投與患有該癌症的個體，其中視情況，該表現抑制子或系統的投與使該MEK抑制劑的IC 50降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，例如在癌細胞存活率分析中，例如在根據實例51的分析中。 436. 如實施例427至435中任一例之方法，其中該個體之腫瘤生長的減少幅度大於或類似於當個體用化學治療劑或小分子MYC抑制劑治療時的腫瘤尺寸減小幅度。 437. 如實施例436之方法，其中該化學治療劑為索拉非尼或順鉑。 438. 如實施例437之方法，其中該小分子MYC抑制劑為MYCi975。 439. 一種減小有需要之個體之腫瘤尺寸的方法，該方法包含： 將如1至424之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物投與該個體，其中腫瘤尺寸的減小幅度大於或類似於當個體用化學治療劑治療時的腫瘤尺寸減小幅度。 440. 如439之方法，其中該化學治療劑為索拉非尼或順鉑。 441. 如任一前述實施例之方法，其中與化學治療劑或小分子MYC抑制劑治療時相比，該個體未經歷任何顯著副作用。 442. 如實施例436至441中任一例之方法，其中該化學治療劑為索拉非尼或順鉑。 443. 如實施例442之方法，其中該小分子MYC抑制劑為MYCi975。 444. 如實施例426至443中任一例之方法，其中該癌症為I期、II期、III期或IV期癌症。 445. 如任一前述實施例之方法，其中該個體之體重在治療前與治療後保持大致相同。 446. 如前述實施例中任一例之方法，其中該個體未經歷體重的降低，或其中該個體的體重相較於治療開始時降幅小於3%、2%或1%。 447. 如前述實施例中任一項之方法，其中相較於該個體在治療之前的體重，該個體在治療後未經歷體重的降低或增加。 448. 一種治療有需要之個體之肝病的方法，該方法包含： 向該個體投與表現抑制子，其中該表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分結合MYC基因座(例如MYC轉錄區域、MYC啟動子，或包含MYC基因之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或近接於該錨定序列的序列)；及視情況存在的效應部分，例如本文所述之效應部分； 藉此治療該個體的該肝病。 449. 如實施例447之方法，其進一步包含向該個體投與第二表現抑制子，該第二表現抑制子包含：靶向部分，該靶向部分結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列；及視情況存在的第二效應部分，例如本文所述之效應部分，例如KRAB； 藉此治療該個體的該肝病。 450. 一種治療有需要之個體之肝病的方法，該方法包含： 將如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物投與該個體， 藉此治療該個體之該肝病。 451. 如實施例450之方法，其中該肝病為慢性肝病。 452. 如實施例450或451之方法，其中該肝病與病毒或酒精有關。 453. 如實施例450至452中任一例之方法，其中該肝病為肝炎或肝細胞癌。 454. 如實施例453之方法，其中該肝細胞癌選自HCC亞型S1、HCC亞型S2或HCC亞型S3。 455. 如實施例453或454之方法，其中該肝細胞癌為HCC S1。 456. 如實施例453或454之方法，其中該肝細胞癌為HCC S2。 457. 如實施例450至456中任一例之方法，其中該肝病係由B型肝炎病毒或C型肝炎病毒引起。 458. 一種治療有需要之個體之肺病的方法，該方法包含： 向該個體投與表現抑制子，其中該表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分結合MYC基因座(例如MYC轉錄區域、MYC啟動子，或包含MYC基因之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或近接於該錨定序列的序列)；及視情況存在的效應部分，例如本文所述之效應部分； 藉此治療該個體之該肺病。 459. 如實施例458之方法，其進一步包含向該個體投與第二表現抑制子，該第二表現抑制子包含：靶向部分，該靶向部分結合位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座；及視情況存在的第二效應部分，例如本文所述之效應部分，例如KRAB； 藉此治療該個體之該肺病。 460. 一種治療有需要之個體之肺病的方法，該方法包含： 將如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物投與該個體， 藉此治療該個體之該肺病。 461. 如實施例459或460之方法，其中該肺病為癌症，例如肺癌，例如肺癌瘤，例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌。 462. 如實施例425至461中任一例之方法，其中接觸或投藥包含靜脈內投與個體。 463. 如實施例425至462中任一例之方法，其中接觸或投藥包含腫瘤內遞送(例如注射)。 464. 如實施例425至463中任一例之方法，其中該癌症之特徵為MYC表現相對於參考水準(例如相對於參考細胞的MYC表現，例如該個體之在其他方面類似的非癌細胞)增加。 465. 如實施例426至464中任一例之方法，其中該癌症之特徵為MYC基因之一部分或全部複製。 466. 如實施例426至465中任一例之方法，其中該癌症係選自結腸直腸癌、乳癌、AML、前列腺癌、神經母細胞瘤、肺癌、子宮內膜癌、肝癌、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤)、子宮頸癌或胃癌。 467. 如實施例426至466中任一例之方法，其中該癌症為人類絨毛膜促性腺激素(hCG)分泌性癌症。 468. 如實施例426至467中任一例之方法，其中該癌症為肝癌。 469. 如實施例426至468中任一例之方法，其中該癌症為非反應性癌症，例如非反應性肝癌。 470. 如實施例426至469中任一例之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。 471. 如實施例426至470中任一例之方法，其中該癌症過度表現α-胎蛋白(AFP)(例如相對於參考細胞的AFP表現，例如該個體之在其他方面類似的非癌細胞)。 472. 如實施例431至471中任一例之方法，其中該癌症之細胞的特徵為存在超級增強子，例如包含MYC基因或包含含有MYC基因之錨定序列介導性接合體，其中視情況，該癌症係選自肝癌、結腸直腸癌、乳癌、AML、前列腺癌、神經母細胞瘤、肺癌或子宮內膜癌。 472. 如實施例471之方法，其中該表現抑制子(例如第二表現抑制子)結合至包含MYC基因之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或結合至近接於該錨定序列的序列。 473. 如實施例426至472中任一例之方法，其中該癌症之細胞的特徵為缺乏超級增強子，該超級增強子包含MYC基因或包含含有MYC基因的錨定序列介導性接合體。 474. 如實施例473之方法，其中該表現抑制子(例如該第一表現抑制子)結合MYC啟動子。 475. 如實施例426至474中任一例之方法，其中該癌症包含：包含超級增強子的細胞，該超級增強子包含MYC基因或包含含有MYC基因的錨定序列介導性接合體；及不包含超級增強子的細胞，該超級增強子包含MYC基因或包含含有MYC基因的錨定序列介導性接合體。 476. 如請求項426至475中任一例之方法，其中該癌症包含以MYC表現相對於參考水準(例如相對於參考細胞的MYC表現，例如該個體之在其他方面類似的非癌細胞)增加為特徵的細胞，及不以MYC表現相對於參考水準(例如相對於參考細胞的MYC表現，例如該個體之在其他方面類似的非癌細胞)增加為特徵(例如具有正常的MYC表現)的細胞。 477. 如實施例426至476中任一例之方法，其中該表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物作為單一療法投與。 478. 如實施例426至477中任一例之方法，其包含向該個體投與複數次劑量的該表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物，例如至少2、3、4、5或6次劑量。 479. 如實施例426至479中任一例之方法，其包含以5天時間間隔向該個體投與複數次劑量的該表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子或醫藥組合物。 480. 如實施例426至479中任一例之方法，其包含： a)首先向該個體投與第一複數次劑量的本文所述(例如實施例1至424中任一例)之表現抑制子或系統，其中視情況，在第一複數次劑量中之前一劑量之後的第5天投與第一複數次劑量中的各後一劑量； b)其次，停止投與該表現抑制子或系統一段時間(「藥物假期」)，例如約2週，及 c)第三，向該個體投與第二複數次劑量的該表現抑制子或系統，其中視情況，在該第二複數次劑量中之前一劑量之後的第5天，投與該第二複數次劑量中的後一劑量。 481. 如實施例480之方法，其中該第一複數次劑量包含4次劑量。 482. 如實施例479或480之方法，其中該第二複數次劑量包含2次劑量。 483. 如實施例480至482中任一例之方法，其中該個體在藥物假期期間完全不接受治療劑。 484. 如實施例480至483中任一例之方法，其中該個體在藥物假期期間接受第二治療劑。 485. 如實施例480至484中任一例之方法，其中該藥物假期為第一複數次劑量中之各劑量投與之間的時間的至少兩倍長。 486. 如實施例480至486中任一例之方法，其中該藥物假期為第二複數次劑量中之各劑量投與之間的時間的至少兩倍。 487. 如實施例426至486中任一例之方法，其中在該表現抑制子或系統治療之後，腫瘤體積降低至不可偵測的水準。 488. 如請求項426至487中任一項之方法，在該表現抑制子或系統的治療停止之後，腫瘤體積降低(例如降至不可偵測的水準)。 489. 如實施例425至488中任一例之方法，其中該癌症對該表現抑制子或系統不具有抗性，或在10、20、30、40、50或60天的時段內對該表現抑制子或系統不具有抗性。 490. 如實施例425至489中任一例之方法，其中該等癌細胞具有功能性細胞凋亡路徑。 491. 如實施例425至490中任一例之方法，其中該等癌細胞具有功能性凋亡蛋白酶3。 492. 如實施例491之方法，其中該表現抑制子或系統投與該個體後，癌細胞中的凋亡蛋白酶3上調。 493. 如實施例425至492中任一例之方法，其中該表現抑制子或系統投與該個體後，癌細胞中的Ki67下調。 494. 如實施例425至493中任一例之方法，其中該表現抑制子或系統投與該個體後，癌細胞增殖衰減。 495. 如實施例425至494中任一例之方法，其中該方法進一步包含 a.使該細胞與第二治療劑接觸，或 b.向該個體投與第二治療劑。 496. 如實施例495之方法，其中該第二治療劑不為結合至MYC啟動子的表現抑制子。 497. 如實施例495或496之方法，其中該第二治療劑不為如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、融合蛋白、核酸、載體、反應混合物、醫藥組合物或脂質奈米粒子。 498. 如實施例494至496中任一例之方法，其中該第二治療劑為如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、融合蛋白、核酸、載體、反應混合物、醫藥組合物或脂質奈米粒子。 499. 如實施例495至497中任一例之方法，其中該第二治療劑為免疫療法、免疫檢查點及抗血管內皮細胞生長因子療法中之一者或兩者、全身化學療法、酪胺酸激酶抑制劑(例如索拉非尼)、促分裂原活化蛋白激酶激酶抑制劑(MEK抑制劑)(例如曲美替尼)，或溴域抑制劑(例如BET抑制劑，例如JQ1，例如必納昔布)。 500. 如實施例495至499中任一例之方法，其中該第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑，例如索拉非尼。 501. 如實施例495至499中任一例之方法，其中該第二治療劑為溴域抑制劑，例如BET抑制劑，例如JQ1、必納昔布或BET 672。 502. 如實施例495至499中任一例之方法，其中該第二治療劑為促分裂原活化蛋白激酶激酶抑制劑(MEK抑制劑)，例如曲美替尼。 503. 如實施例495至502中任一例之方法，其中該方法進一步包含向該個體投與另一種療法。 504. 如實施例504之方法，其中該另一種療法包含手術切除正位肝臟移植、射頻消融、光動力學療法(PDT)、雷射療法、近接療法、放射療法、經導管動脈化療栓塞或放射栓塞，或立體定向放射療法。 505. 如實施例495至504中任一例之方法，其中該第二治療劑係選自檢查點抑制劑或小分子。 506. 如實施例495至505中任一例之方法，其中該第二治療劑為化學治療劑，例如激酶抑制劑或溴域抑制劑，例如BET抑制劑。 507. 如實施例505或506之方法，其中該第二治療劑係選自索拉非尼、JQ1、BET672、必納昔布，或曲美替尼。 508. 如實施例495至506中任一例之方法，其中該表現抑制子、系統或核酸與該第二治療劑同時投與。 509. 如實施例495至508中任一例之方法，其中該表現抑制子、系統或核酸與該第二治療劑依序投與。 509. 如實施例503至509中任一例之方法，其中同時投與另一種療法。 511. 如實施例503至510中任一例之方法，其中依序投與另一種療法。 512. 如實施例495至511中任一例之方法，其中第二治療劑與如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子、醫藥組合物或反應混合物同時投與。 513. 如實施例495至512中任一例之方法，其中第二治療劑與如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、核酸、載體、脂質奈米粒子、醫藥組合物或反應混合物連貫投與。 514. 如實施例495至513中任一例之方法，其中靜脈內投與該表現抑制子、系統或核酸，且經口投與第二療法。 515. 如任一前述實施例之方法，其中該癌症為抗藥性或難治性癌症。 516. 如任一前述實施例之方法，其中該癌症對激酶抑制劑(例如抑制VEGFR、PDGFR或RAF激酶中之一或多者的激酶抑制劑，例如索拉非尼)具有抗藥性或難治性。 517. 如任一前述實施例之方法，其中該個體的MYC超級增強子擴增。 518. 一種套組，其包含：包含組合物的容器，該組合物包含如實施例1至424中任一例之表現抑制子、系統、編碼該系統或表現抑制子的一或多種核酸、載體、脂質奈米粒子、反應混合物或醫藥組合物；及一組說明書，包含至少一種使用該組合物調節(例如減少)細胞內之MYC基因表現的方法。
定義 一 (A/an) 、該 (the) ：如本文所用，單數形式「一」及「該」包括複數個提及物，除非上下文另外明確規定。
藥劑 ：如本文所用，術語「藥劑」可用於指任何化學類別的化合物或實體，包括例如多肽、核酸、醣、脂質、小分子、金屬，或其組合或複合物。如熟習此項技術者自上下文將顯而易知，在一些實施例中，該術語可用於指一種實體，該實體為或包含細胞或生物體，或其部分、萃取物或組分。替代地或另外，如熟習此項技術者根據上下文將瞭解，在一些實施例中，該術語可用於指在自然中發現且/或從自然獲得的天然產物。在一些實施例中，再次如熟習此項技術者根據上下文將瞭解，該術語可用於指一或多種人造實體，其經設計、工程改造且/或經由人類手工操作來產生且/或在自然中未發現。在一些實施例中，藥劑可以分離或純形式使用；在一些實施例中，藥劑可以粗物質形式使用。在一些實施例中，潛在藥劑可以集合或文庫形式提供，例如其可經篩選以鑑別或表徵其內之活性劑。在一些實施例中，術語「藥劑」可指一種化合物或實體，其為或包含聚合物；在一些實施例中，該術語可指包含一或多種聚合物部分的化合物或實體。在一些實施例中，術語「藥劑」可指不為聚合物及/或基本上不含任何聚合物及/或基本上不含一或多種特定聚合部分之化合物或實體。在一些實施例中，該術語可指缺乏或基本上不含任何聚合部分之化合物或實體。
錨定序列 ：如本文所用，術語「錨定序列」係指被成核劑識別的核酸序列，該成核劑充分結合以形成錨定序列介導性接合體，例如複合物。在一些實施例中，錨定序列包含一或多個CTCF結合模體。在一些實施例中，錨定序列不位於基因編碼區內。在一些實施例中，錨定序列位於基因間區域內。在一些實施例中，錨定序列不位於增強子或啟動子內。在一些實施例中，錨定序列位於與任何轉錄起點相距至少400 bp、至少450 bp、至少500 bp、至少550 bp、至少600 bp、至少650 bp、至少700 bp、至少750 bp、至少800 bp、至少850 bp、至少900 bp、至少950 bp或至少1 kb處。在一些實施例中，錨定序列位於與基因體印跡、單對偶基因表現及/或單對偶基因表觀遺傳標記不相關的區域內。在一些實施例中，錨定序列具有一或多種選自以下的功能，結合內源成核多肽(例如CTCF)、與第二錨定序列相互作用以形成錨定序列介導性接合體，或隔絕錨定序列介導性接合體外部的增強子。在本發明的一些實施例中，提供可特異性靶向一或多種特定錨定序列、而不靶向其他錨定序列(例如在不同背景中可以含有成核劑(例如CTCF)結合模體的序列)的技術；此類所靶向的錨定序列可稱為「標靶錨定序列」。在一些實施例中，調節標靶錨定序列的序列及/或活性，而不調節可作為標靶錨定序列存在於同一系統中(例如存在於同一細胞中及/或在一些實施例中，存在於同一核酸分子(例如同一染色體)上)之一或多種其他錨定序列的序列及/或活性。在一些實施例中，錨定序列包含或為成核多肽結合模體。在一些實施例中，錨定序列鄰接於成核多肽結合模體。
錨定序列介導性接合體 ： 如本文所用，術語「錨定序列介導性接合體」係指DNA結構，在一些情況下係指複合物，其經由一或多種多肽(諸如成核多肽)或一或多種蛋白質及/或核酸實體(諸如RNA或DNA)對DNA中之至少兩種錨定序列的物理相互作用或結合來存在及/或維持，該一或多種多肽或一或多種蛋白質及/或核酸實體結合錨定序列以能夠使錨定序列之間達成空間近接及功能關聯(參見例如圖1)。
相關 ：如該術語在本文中所用，若兩個事件或實體中之一者的存在、水準、形式及/或功能與另一者相關，則該兩個事件或實體彼此「相關」。舉例而言，在一些實施例中，若特定實體(例如多肽、基因標誌、代謝物、微生物等)的存在、水準、形式及/或功能與特定疾病、病症或病狀的發生率及/或對疾病、病症或病狀的易感性(例如在整個相關群體中)相關，則認為該特定實體與該疾病、病症或病狀相關。在一些實施例中，兩個或更多個實體若直接或間接相互作用，使得其彼此處於及/或保持實體近接，則彼此在實體上「締合」。在一些實施例中，彼此在實體上締合的兩個或更多個實體彼此共價連接；在一些實施例中，彼此在實體上締合的兩個或更多個實體彼此不共價連接，而以非共價形式締合，例如藉助於氫鍵、凡得瓦爾力相互作用(van der Waals interaction)、疏水相互作用、磁力及其組合。在一些實施例中，當核酸至少部分地處於標靶基因體或轉錄複合物內且標靶基因體或轉錄複合物的形成或破壞對DNA序列中之基因的表現有影響時，DNA序列與標靶基因體或轉錄複合物「相關」。
域 ：如本文所用，術語「域」係指實體的一段或一部分。在一些實施例中，「域」與實體的特定結構特徵及/或功能特徵相關，使得當域在實體上與其親代實體的其餘部分分離時，其基本上或完全地保持特定結構特徵及/或功能特徵。或者或另外，在一些實施例中，域可為實體的一部分或包括實體的一部分，其當與(親代)實體分離且與不同(接受者)實體連接時，基本上保持及/或賦予接受者實體一或多種結構特徵及/或功能特徵，該等特徵為其在親代實體中的特徵。在一些實施例中，域為或包含分子(例如小分子、碳水化合物、脂質、核酸、多肽等)的一段或一部分。在一些實施例中，域為多肽的一段或包含多肽的一段。在一些此類實施例中，域的特徵為特定的結構元件(例如特定胺基酸序列或序列模體、α-螺旋特徵、β-薄片特徵、捲曲螺旋特徵、隨機螺旋特徵等)，及/或特定功能特徵(例如結合活性、酶活性、摺疊活性、信號傳導活性等)。
效應部分 ：如本文所用，術語「效應部分」係指當定位於細胞核中的適當位點時，能夠改變靶基因表現的域。在一些實施例中，效應部分募集轉錄機器的組分。在一些實施例中，效應部分抑制轉錄因子或表現抑制因子的組分募集。在一些實施例中，效應部分包含表觀遺傳修飾部分(例如以表觀遺傳方式修飾標靶DNA序列)。
表觀遺傳修飾部分 ：如本文所用，「表觀遺傳修飾部分」係指當表觀遺傳修飾部分適當地定位於核酸(例如藉由靶向部分)時，改變以下的域：i)染色質的結構，例如二維結構；及/或ii)表觀遺傳標記物(例如DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙醯化、組蛋白類小泛素化、組蛋白磷酸化及RNA相關靜默中的一或多者)。在一些實施例中，表觀遺傳修飾部分包含影響一或多種表觀遺傳標記物(例如提高或降低其水準)的酶或其功能片段或變異體。在一些實施例中，表觀遺傳修飾部分包含DNA甲基轉移酶、組蛋白甲基轉移酶、CREB結合蛋白(CBP)，或其任一者之功能片段。
表現控制序列 ：如本文所用，術語「表現控制序列」係指增加或減少基因轉錄的核酸序列且包括(但不限於)啟動子及增強子。「增強序列」係指表現控制序列的一種亞型且增加基因轉錄的可能性。「靜默或抑制子序列」係指表現控制序列的一種亞型且降低基因轉錄的可能性。
表現抑制子： 如本文所用，術語「表現抑制子」係指具有一或多種功能的藥劑或實體，其減少細胞中的靶基因表現且特異性結合至DNA序列(例如與靶基因或可操作地連接至靶基因之轉錄控制元件相關的DNA序列)。表現抑制子包含至少一個靶向部分及視情況存在的一個效應部分。
表現抑制系統 ： 如本文所用，術語「表現抑制系統」係指減少細胞中之靶基因表現的複數種表現抑制子。在一些實施例中，表現抑制系統包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中第一表現抑制子與第二表現抑制子(或編碼第一表現抑制子及第二表現抑制子的核酸)一起存在於單一組合物、混合物或醫藥組合物中。在一些實施例中，表現抑制系統包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中第一表現抑制子及第二表現抑制子(或編碼第一表現抑制子及第二表現抑制子的核酸)存在於各別的組合物或醫藥組合物中。在一些實施例中，第一表現抑制子與第二表現抑制子同時存在於相同細胞中。在一些實施例中，第一表現抑制子與第二表現抑制子並非同時存在於相同細胞中，例如其依序存在。舉例而言，第一表現抑制子可在細胞中存在第一時段，且接著，第二表現抑制子可在細胞中存在第二時段，其中第一時段與第二時段可重疊或不重疊。
融合分子 ：如本文所用，術語「融合分子」係指一種化合物，其包含共價連接的兩個或更多個部分，例如靶向部分及效應部分。融合分子及其部分可包含多肽、核酸、聚糖、小分子或本文所述之其他組分的任何組合(例如靶向部分可包含核酸且效應部分可包含多肽)。在一些實施例中，融合分子為融合蛋白，例如包含一或多個經由肽鍵共價連接的多肽域。在一些實施例中，融合分子為偶聯物分子，其包含藉由除肽鍵或磷酸二酯鍵之外之共價鍵連接的靶向部分與效應部分(例如包含核酸的靶向部分與包含多肽的效應部分藉由除肽鍵或磷酸二酯鍵之外的共價鍵連接)。在一些實施例中，表現抑制子為融合分子或包含融合分子。
基因體複合物 ：如本文所用，術語「基因體複合物」為一種複合物，其經由複數種蛋白質及/或其他組分(潛在地包括基因體序列元件)之間的相互作用使一或多個染色體上彼此間隔開的兩個基因體序列元件結合在一起。在一些實施例中，基因體序列元件為複合物之一或多種蛋白質組分所結合的錨定序列。在一些實施例中，基因體複合物可包含錨定序列介導性接合體。在一些實施例中，基因體序列元件可為或包含CTCF結合模體、啟動子及/或增強子。在一些實施例中，基因組序列元件包括啟動子及/或調控位點(例如強化子)中之至少一者或兩者。在一些實施例中，複合物形成在基因體序列元件處成核且/或藉由一或多種蛋白質組分結合至基因體序列元件而成核。如熟習此項技術者所瞭解，在一些實施例中，基因體位點經由複合物形成而發生的共定位(例如接合)使基因體序列元件處或附近的DNA拓樸結構(在一些實施例中，包括其間的DNA拓樸結構)發生改變。在一些實施例中，基因體複合物包含含有一或多個環的錨定序列介導性接合體。在一些實施例中，如本文所述的基因體複合物藉由成核多肽(諸如CTCF及/或黏合素)發生成核。在一些實施例中，如本文所述的基因體複合物可包括例如以下中的一或多者：CTCF、黏合素、非編碼RNA (例如eRNA)、轉錄機器蛋白質(例如RNA聚合酶、一或多種轉錄因子，例如選自由以下組成之群：TFIIA、TFIIB、TFIID、TFIIE、TFIIF、TFIIH等)、轉錄調控因子(例如介體、P300、增強子結合蛋白、抑制子結合蛋白、組蛋白修飾因子等)等。在一些實施例中，如本文所述的基因體複合物包括一或多種多肽組分及/或一或多種核酸組分(例如一或多種RNA組分)，在一些實施例中，其彼此可相互作用及/或與一或多個基因體序列元件(例如錨定序列、啟動子序列、調控序列(例如增強子序列))相互作用以便將一段基因體DNA圍束成拓樸組態(例如環)，當不形成複合物時，其不會呈現拓樸組態。
部分 ：如本文所用，術語「部分」係指定義的化學基團或實體，其具有特定結構及/或活性，如本文所述。
調節劑 ：如本文所用，術語「調節劑」係指包含一或多個靶向部分及一或多個效應部分的藥劑，其能夠改變(例如增強或減少)靶基因(例如MYC)表現。
MYC ：如本文所用，術語「MYC基因座」係指編碼MYC多肽(例如NCBI寄存編號NP002458.2中所揭示的多肽，或其突變體)的人類基因體之一部分、可操作地連接至MYC的啟動子(「MYC啟動子」)，及形成包含MYC基因之ASMC的錨定序列。在一些實施例中，MYC基因座編碼具有NCBI寄存編號NM-002467的核酸。在一些實施例中，MYC基因為原癌基因，且在一些實施例中，MYC基因為致癌基因。在某些情況下，MYC基因發現於染色體8上的8q24.21處。在某些情況下，MYC基因始於距短臂末端128,816,862 bp處且終止於距短臂末端128,822,856 bp處。在某些情況下，MYC基因為約6 kb。在某些情況下，MYC基因編碼至少八種各別mRNA序列：5種交替剪接變異體及3種非剪接變異體。
核酸 ：如本文所用，術語「核酸（nucleic acid）」在其最廣泛意義上係指被併入寡核苷酸鏈或可併入寡核苷酸鏈中的任何化合物及/或物質。在一些實施例中，核酸為經由磷酸二酯鍵聯併入或可併入寡核苷酸鏈中之化合物及/或物質。如自上下文將瞭解，在一些實施例中，「 核酸」係指個別核酸殘基(例如核苷酸及/或核苷)；在一些實施例中，「 核酸」係指包含個別核酸殘基的寡核苷酸鏈。在一些實施例中，「 核酸」為或包含RNA；在一些實施例中，「 核酸」為或包含DNA。在一些實施例中，核酸為、包含一或多個天然核酸殘基或由一或多個天然核酸殘基組成。在一些實施例中，核酸為、包含一或多種核酸類似物或由一或多種核酸類似物組成。在一些實施例中，核酸類似物與核酸的不同之處在於其不使用磷酸二酯主鏈。舉例而言，在一些實施例中，核酸為、包含或由一或多個「 肽核酸」組成，其在此項技術中已知且主鏈中以肽鍵代替磷酸二酯鍵，其皆被視為在本發明之範疇內。或者或另外，在一些實施例中，核酸具有一或多個硫代磷酸酯鍵聯及/或5'-N-胺基亞磷酸酯鍵聯而非磷酸二酯鍵。在一些實施例中，核酸為、包含或由一或多種天然核苷(例如腺苷、胸苷、鳥苷、胞苷、尿苷、去氧腺苷、去氧胸苷、去氧鳥苷及去氧胞苷)組成。在一些實施例中，核酸為、包含或由一或多種核苷類似物(例如2-胺基腺苷、2-硫胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-胺基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-胺基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鳥苷、8-側氧基腺苷、8-側氧基鳥苷、0(6)-甲基鳥嘌呤、2-硫胞苷、甲基化鹼基、插入鹼基及其組合)組成。在一些實施例中，相較於天然核酸中的糖，核酸包含一或多種經修飾之糖(例如2'-氟核糖、核糖、2'-去氧核糖、阿拉伯糖及己糖)。在一些實施例中，核酸具有編碼功能性基因產物(諸如RNA或蛋白質)的核苷酸序列。在一些實施例中，核酸包括一或多個內含子。在一些實施例中，核酸藉由以下中之一或多者製備：自天然來源分離、基於互補模板藉由聚合進行酶合成(活體內或活體外)、在重組細胞或系統中複製，及化學合成。在一些實施例中，核酸具有至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000或更多個殘基長度。在一些實施例中，核酸部分地或全部地為單股；在一些實施例中，核酸部分地或全部地為雙股。在一些實施例中，核酸具有包含至少一個元件的核苷酸序列，該至少一個元件編碼多肽或為編碼多肽之序列的補體。在一些實施例中，核酸具有酶活性。
成核多肽 ：如本文所用，術語「成核多肽」，或如本文所用，「接合體成核多肽」係指直接地或間接地與錨定序列締合且可與一或多種接合體成核多肽相互作用(可與錨定序列或其他核酸相互作用)以形成二聚體(或更高有序結構)的蛋白質，該二聚體包含彼此可相同或可不相同的此類接合體成核多肽。當與不同錨定序列相關的接合體成核多肽彼此間締合使得不同錨定序列在實體上維持彼此間近接時，藉此產生的結構為錨定序列介導之接合體。亦即，一種成核多肽-錨定序列與另一成核多肽-錨定序列在實體上緊密近接而相互作用，產生始於且終止於錨定序列的錨定序列介導性接合體(例如在一些情況下，為DNA環)。熟習此項技術者閱讀本說明書將立即瞭解，諸如「成核多肽」、「成核分子」、「成核蛋白質」、「接合體成核蛋白質」等術語有時可用於指接合體成核多肽。熟習此項技術者閱讀本說明書將類似地立即瞭解，兩種或更多種接合體成核多肽的組合體集合(在一些實施例中，其可包括相同藥劑的多個複本及/或在一些實施例中，複數種不同藥劑中之一或多者或每一者)可稱為「複合物」、「二聚體」、「多聚體」等。
可操作地連接 ：如本文所用，片語「可操作地連接」係指一種並接，其中所述組分呈允許其以其預定方式發揮作用的關係。「 可操作地連接」至功能元件(例如基因)的轉錄控制元件係以在與轉錄控制元件相容之條件下達成功能元件(例如基因)表現及/或活性的方式關聯。在一些實施例中，「 可操作地連接」的轉錄控制元件與所關注之編碼元件(例如基因)鄰接(例如共價連接)；在一些實施例中，可操作地連接的轉錄控制元件相對於所關注之功能元件(例如基因)以反式發揮作用或在距其一定距離處以其他方式發揮作用。在一些實施例中，可操作地連接意謂同一核酸分子上包含兩種核酸序列。在另一實施例中，可操作地連接可進一步意謂兩種核酸序列在同一核酸分子上彼此近接，例如彼此在1000、500、100、50或10個鹼基對內或彼此直接鄰接。
肽、多肽、蛋白質 ：如本文所用，術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」係指包含藉由肽鍵或藉由除肽鍵之外的方式共價連接之胺基酸殘基的化合物。蛋白質或肽必須含有至少兩個胺基酸，且對可以構成蛋白質或肽序列之胺基酸的最大數目無限制。多肽包括包含兩個或更多個胺基酸的任何肽或蛋白質，該等胺基酸彼此藉由肽鍵連接或藉由除肽鍵之外的方式連接。如本文所用，該術語係指短鏈(其在此項技術中通常亦稱為例如肽、寡肽及寡聚物)與長鏈(其在此項技術中一般稱為蛋白質，其存在多種類型)。
醫藥組合物 ：如本文所用，術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的活性劑(例如調節劑，例如破壞劑)。在一些實施例中，活性劑以適合投與之單位劑量的量存在於治療方案中，其在投與相關群體時顯示統計學上顯著之達成預定治療作用的機率。在一些實施例中，醫藥組合物可專門調配成固體或液體形式投與，包括針對以下調適之彼等形式：經口投藥，例如頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如針對頰內、舌下及全身性吸收之錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒、施用於舌部之糊劑；非經腸投藥，例如皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射，例如作為無菌溶液或懸浮液，或持續釋放型調配物；局部施用，例如以乳膏、軟膏或控制釋放型貼片或噴霧形式施用於皮膚、肺或口腔；陰道內或直腸內投藥，例如子宮托、乳膏或發泡體形式；舌下；眼部；經皮；或鼻、肺及/或其他黏膜表面。
近接 ：如本文所用，「近接」係指兩個位點(例如核酸位點)接近，使得表現抑制子在第一位點的結合及/或表現抑制子對第一位點的修飾就對另一位點的結合及/或修飾而言將產生相同或基本上相同的作用。舉例而言，靶向部分可結合至近接於增強子(第二位點)的第一位點，且與該靶向部分締合的效應部分可以表觀遺傳方式修飾第一位點，以便調節增強子對靶基因表現的影響，從而與已結合及/或修飾的第二位點(增強子序列)基本上相同。在一些實施例中，近接於靶基因(例如外顯子、內含子，或靶基因內的剪接位點)、近接於可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件或近接於錨定序列的位點為距離靶基因(例如外顯子、內含子，或靶基因內的剪接位點)、轉錄控制元件或錨定序列小於5000、4000、3000、2000、1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100、50或25個鹼基對(且視情況，距離靶基因(例如外顯子、內含子，或靶基因內的剪接位點)、轉錄控制元件或錨定序列至少20、25、50、100、200或300個鹼基對)。
特異性： 熟習此項技術者應瞭解，如本文所用，術語「特異性」當提及一種具有活性的藥劑時，意謂該藥劑在潛在標靶實體或狀態之間有區別。舉例而言，在一些實施例中，若藥劑在一或多種競爭替代標靶存在下優先與其標靶結合，則將其稱為「特異性」結合至該標靶。在一些實施例中，特異性相互作用取決於標靶實體之特定結構特徵(例如抗原決定基、裂隙、結合位點)的存在。應瞭解，特異性不必為絕對的。在一些實施例中，特異性可作為結合劑對一或多種其他潛在標靶實體(例如競爭者)之特異性來評價。在一些實施例中，特異性係作為參考特異性結合劑之特異性來評價。在一些實施例中，特異性係作為參考非特異性結合劑之特異性來評價。在一些實施例中，藥劑或實體在結合至其標靶實體之條件下不可偵測地結合至競爭替代標靶。在一些實施例中，相較於競爭替代標靶，結合劑以更高締合速率、更低解離速率、增加之親和力、減少之解離及/或增加之穩定性結合至其標靶實體。
特異性結合 ：如本文所用，術語「特異性結合」係指在發生結合之環境中在可能的結合搭配物之間作出區分的能力。在一些實施例中，當存在其他潛在標靶時與一種特定標靶相互作用之結合劑稱為「 特異性結合」至與其相互作用之標靶。在一些實施例中，藉由偵測或測定結合劑與其搭配物之間的締合程度來評估特異性結合；在一些實施例中，藉由偵測或測定結合劑-搭配物複合物的解離程度來評估特異性結合。在一些實施例中，藉由偵測或測定結合劑與替代相互作用競爭的能力來評估特異性結合，該替代相互作用發生於其搭配物與另一實體之間。在一些實施例中，藉由在整個濃度範圍內進行此類偵測或測定來評估特異性結合。
基本上 ：如本文所用，術語「基本上」係指展現所關注特徵或特性之總程度或近總程度或水準的定性條件。一般技術者應瞭解，生物學及化學現象很少(若曾有)進行完全及/或繼續進行至完全或很少達成或避免絕對結果。因此，術語「基本上」在本文的一些實施例中可用於捕捉多種生物學及化學現象中所固有之完整性的潛在缺乏。
症狀減少 ：如本文所用，當特定疾病、病症或病狀之一或多種症狀的量級(例如強度、嚴重度等)及/或頻率減少時，可使用片語「症狀減少」。在一些實施例中，將特定症狀發作的延遲視為症狀頻率降低之一種形式。
標靶 ：一種藥劑或實體若其在其彼此接觸的件下特異性結合至靶向劑或實體，則根據本發明被視為「靶向」另一種藥劑或實體。在一些實施例中，舉例而言，抗體(或其抗原結合片段)靶向其同源抗原決定基或抗原。在一些實施例中，具有特定序列的核酸靶向序列基本上互補的核酸。
靶基因 ：如本文所用，術語「靶基因」意謂為了調節(例如調節表現)而被靶向的基因。在一些實施例中，靶基因為標靶基因體複合物的一部分(例如其基因體序列的至少一部分作為標靶基因體複合物之一部分的基因，例如位於錨定序列介導性接合體的內部)，如本文所述的一或多種調節劑靶向該基因體複合物。在一些實施例中，調節包含抑制靶基因的表現。在一些實施例中，藉由使靶基因或可操作地連接至靶基因的轉錄控制元件與本文所述之表現抑制系統(例如表現抑制子)接觸來調節靶基因。在一些實施例中，靶基因異常表現(例如過度表現)於細胞中，例如個體(例如患者)的細胞。
靶向部分 ：如本文所用，術語「靶向部分」意謂特異性靶向(例如結合)基因體序列元件(例如表現控制序列或錨定序列)的藥劑或實體。在一些實施例中，基因體序列元件近接於且/或可操作地連接至靶基因(例如MYC)。
治療劑 ：如本文所用，片語「治療劑」係指當投與個體時，具有治療作用且/或引發所要生物學及/或藥理學作用的藥劑。在一些實施例中，治療劑為可用於緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重度及/或減小其一或多種症狀或特徵之發生率的任何物質。在一些實施例中，治療劑包含本文所述之表現抑制系統，例如表現抑制子。在一些實施例中，治療劑包含編碼本文所述之表現抑制系統(例如表現抑制子)的核酸。在一些實施例中，治療劑包含本文所述之醫藥組合物。
治療有效量 ：如本文所用，術語「治療有效量」意謂當作為治療方案之一部分投與時可引發所要生物反應的物質(例如治療劑、組合物及/或調配物)之量。在一些實施例中，物質之治療有效量為當投與患有或易患疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療、診斷、預防該疾病、病症及/或病狀及/或延遲其發作的量。如一般熟習此項技術者將瞭解，物質的有效量可依據諸如所需生物學終點、待遞送的物質、靶細胞或組織等因素而變化。舉例而言，在一些實施例中，調配物中之化合物治療疾病、病症及/或病狀之有效量為緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重度及/或降低其一或多種症狀或特徵之發生率的量。在一些實施例中，治療有效量係以單次劑量投與；在一些實施例中，遞送治療有效量需要多次單位劑量。
相關申請案的交叉參考本申請案主張2021年6月21日申請之美國臨時申請案63/212,991、2021年11月18日申請之美國臨時申請案63/281,022及2021年12月15日申請之專利合作條約申請案PCT/US21/10059的優先權，其全部內容以引用的方式併入本文中。
序列表本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式、以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。2021年12月6日創建之該ASCII複本命名為O2057-7029WO_SL.txt且大小為624,274個位元組。
本發明提供經由利用本文所述之表現抑制子或系統調節(例如降低)細胞(例如個體或患者中之細胞)中之靶基因(例如MYC)表現的技術。
基因表現的異常調控可導致多種不同疾病及症候群，包括癌症、自體免疫、心血管疾病及肥胖症。特定而言，長久以來已知轉錄因子的過度表現會造成腫瘤發生，且近期研究表明過度表現的致癌轉錄因子可改變細胞的核心自調控迴路。
轉錄因子及主要細胞調控因子MYC在逾50%的人類癌症中頻繁地受到異常調控且在致瘤過程的幾乎每個方面皆起主要作用。除早期反應基因之外，MYC典型地上調基因表現。MYC為最頻繁擴增的致癌基因，且其基因產物的表現升高與腫瘤攻擊性及不良臨床結果相關。c-MYC的水準升高可促進多種組織中的腫瘤發生。大多數腫瘤細胞的生長及增殖依賴於轉錄因子c-MYC。MYC過度表現亦與慢性肝病相關，例如病毒及酒精相關肝病。MYC過度表現量因特定的癌症亞型而異。不希望受理論束縛，調節(例如降低)罹患MYC異常調控病症之個體(例如整個個體，或特定靶組織或組織)中的MYC水準被認為可減輕或消除MYC異常調控病症之症狀。
本發明部分地提供一種表現抑制子，其包含：結合至靶基因啟動子(例如MYC啟動子或可操作地連接至靶基因，例如MYC基因)的靶向部分，及當藉由靶向部分定位時能夠調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的效應部分。在一些實施例中，本文所揭示之表現抑制子經由靶向部分特異性結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的表現控制元件(例如啟動子或增強子、抑制子或緘默子)，且效應部分調節靶基因(例如MYC)的表現。在一些實施例中，本文所揭示之表現抑制子經由靶向部分特異性結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或與錨定序列近接的序列，且效應部分調節靶基因(例如MYC)的表現。在一些實施例中，本文所揭示之表現抑制子特異性結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座，且效應部分調節靶基因(例如MYC)的表現。
本發明另外部分地提供一種表現抑制系統，其包含兩種或更多種各自包含靶向部分及視情況存在之效應部分的表現抑制子。在一些實施例中，靶向部分靶向兩種或更多種不同序列(例如各表現抑制因子可靶向不同序列)。在一些實施例中，第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))，且第二表現抑制子結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列。在一些實施例中，第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))，且第二表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的表現控制元件(例如增強子、超級增強子、抑制子或緘默子)。在一些實施例中，第一表現抑制子結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列，且第二表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因的表現控制元件(例如增強子、超級增強子、抑制子或緘默子)。一般而言，藉由表現抑制系統調節靶基因(例如MYC)的表現涉及使第一表現抑制子及第二表現抑制子分別結合至第一及第二DNA序列。第一及第二DNA序列的結合使第一及第二效應部分的功能定位於彼等位點。不希望受理論所束縛，在一些實施例中，利用第一與第二抑制子部分的功能穩定地抑制與第一及/或第二DNA序列相連或包含第一及/或第二DNA序列之靶基因的表現，例如其中第一及/或第二DNA序列為或包含靶基因或一或多個可操作地連接之轉錄控制元件的序列。在一些實施例中，表現抑制系統係由雙順反子核酸序列編碼。
本發明進一步提供編碼該等表現抑制子及/或表現抑制因子系統的核酸、包含表現抑制子及/或表現抑制系統的組合物，及遞送該等核酸的方法。進一步提供利用本文所述之表現抑制子或表現抑制系統增強細胞中之靶基因表現(例如MYC基因表現)的方法。
表現抑制子  如本文所述，本發明部分地提供用於調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的表現抑制子。在一些實施例中，表現抑制子可包含結合至靶基因啟動子(例如MYC啟動子)的靶向部分及視情況存在的效應部分。在一些實施例中，靶向部分特異性結合標靶DNA序列，例如MYC DNA序列，藉此將表現抑制子的功能定位於DNA序列。在一些實施例中，表現抑制子包含一個靶向部分及一個效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含一個靶向部分及複數個效應部分(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或更多個效應域(且視情況，少於20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個效應域))。
表現抑制子可包含複數個效應部分，其中各效應部分包含與其他效應部分不同的功能。舉例而言，表現抑制子可包含兩個效應部分，其中第一效應部分包含DNA甲基化酶功能，且第二效應部分包含轉錄抑制子功能。在一些實施例中，表現抑制子包含在降低靶基因(例如MYC)表現方面具有彼此互補之功能的效應部分，其中該等功能合起來能夠抑制表現且視情況不抑制表現或當個別地存在時對表現的抑制可忽略。在一些實施例中，表現抑制子包含複數個效應部分，其中各效應部分與各其他效應部分互補，各效應部分減少靶基因(例如MYC)表現。
在一些實施例中，表現抑制子包含效應部分的組合，在減少靶基因(例如MYC)表現方面，該等效應部分的功能彼此協同發揮作用。不希望受理論束縛，在一些實施例中，對基因體基因座的表觀遺傳修飾累積起來，因為多種個別的轉錄活化表觀遺傳標記物(例如多種不同類型的表觀遺傳標記物及/或指定類型的更大範圍標記)合起來抑制表現比單獨的個別修飾更有效(例如使表現更大幅度的減少及/或使表現更持久的減少)。在一些實施例中，表現抑制子包含複數個效應部分，其中各效應部分與各其他效應部分互補，例如各效應部分減少靶基因(例如MYC)表現。在一些實施例中，表現抑制子(包含複數個彼此協同作用的效應部分)在抑制靶基因(例如MYC)表現方面比包含個別效應部分的表現抑制子更有效。在一些實施例中，包含該等複數個效應部分的表現抑制子有效降低靶基因(例如MYC)表現的有效性為包含個別效應部分之表現抑制子的至少1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.55x、1.6x、1.65x、1.7x、1.75x、1.8x、1.85x、1.9x、1.95x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x或100x。
在一些實施例中，表現抑制子包含一或多個靶向部分，例如Cas域、TAL效應域或Zn指域。在一個實施例中，當表現抑制系統包含相同類型的兩個或更多個靶向部分(例如兩個或更多個Cas域)時，該等靶向部分特異性結合兩種或更多種不同序列。舉例而言，在包含兩個或更多個Cas域的表現抑制系統中，可選擇或改變兩個或更多個Cas域，使得其僅明顯地結合與其靶序列對應的gRNA (例如與對應於另一Cas域之標靶的結合不明顯)。
在一些實施例中，表現抑制子包含共價連接(例如藉由肽鍵共價連接)的靶向部分及效應部分。在一些實施例中，靶向部分及效應部分位於同一多肽鏈上，例如藉由一或多個肽鍵及/或一個連接子連接。在一些實施例中，表現抑制子為或包含融合分子，例如包含藉由肽鍵及/或連接子連接之靶向部分及效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含安置於同一多肽鏈上之效應部分之N端的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制子包含安置於同一多肽鏈上之效應部分之C端的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制子包含藉由非肽鍵共價連接的靶向部分及效應部分。在一些實施例中，靶向部分與效應部分藉由非肽鍵偶聯。在一些實施例中，表現抑制子包含一個靶向部分及複數個效應部分，其中靶向部分與複數個效應部分共價連接，例如藉由肽鍵共價連接(例如靶向部分與複數個效應部分皆藉由一系列共價鍵連接，但各個別部分與每個其他效應部分可以不共享共價鍵)。
在其他實施例中，表現抑制子包含非共價連接(例如彼此非共價結合)的靶向部分及效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含非共價結合至效應部分的靶向部分或反之亦然。在一些實施例中，表現抑制子包含一個靶向部分及複數個效應部分，其中靶向部分與至少一個效應部分非共價連接，例如彼此非共價結合，且其中靶向部分與至少一個其他效應部分共價連接，例如藉由肽鍵共價連接。
一般而言，如本文所述的表現抑制子結合(例如經由靶向部分)近接於及/或可操作地連接至靶基因(例如MYC)的基因體序列元件。在一些實施例中，表現抑制子對基因體序列元件的結合調節(例如降低)靶基因(例如MYC)的表現。舉例而言，包含效應部分之表現抑制子結合至基因體序列元件可調節(例如降低)靶基因(例如MYC)的表現，該效應部分募集轉錄機構的組分或抑制轉錄機構的組分募集。作為另一實例，包含具有酶活性之效應部分(例如表觀遺傳修飾部分)之表現抑制子的結合可經由效應部分的酶活性定位來調節(例如降低)靶基因(例如MYC)的表現。作為另一實例，表現抑制子對基因體序列元件的結合與表現抑制子的酶活性定位可對靶基因(例如MYC)之表現促成所得的調節(例如降低)。
在一些實施例中，表現抑制子包含效應部分，其中該效應部分包含選自以下的蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2、KRAB (例如KRAB域)、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，表現抑制子包含第一效應部分及第二效應部分，其中該第一效應部分包含選自以下的蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2、KRAB (例如KRAB域)、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其功能變異體或片段，且第二效應部分包含選自以下的不同蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2、KRAB (例如KRAB域)、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，本發明提供編碼如本文所述之表現抑制子、表現抑制系統、靶向部分及/或效應部分的核酸序列。熟習此項技術者已知RNA的核酸序列與相應DNA序列一致，但其中胸腺嘧啶(T)典型地被尿嘧啶(U)置換。應理解，當核苷酸序列由DNA序列(例如包含、A、T、G、C)表示時，本發明亦提供相應的RNA序列(例如包含A、U、G、C)，其中「U」置換「T」。本文中使用習知符號來描述聚核苷酸序列：單股聚核苷酸序列之左側末端為5'端；雙股聚核苷酸序列之左側方向稱為5'方向。
熟習此項技術者應瞭解，由於遺傳密碼的簡併，因此可產生編碼包含如本文所述之靶向部分及/或效應部分之表現抑制子的多種核苷酸序列，其中一些與本文所揭示之核酸序列具有相似性，例如90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。舉例而言，密碼子AGA、AGG、CGA、CGC、CGG及CGU皆編碼胺基酸精胺酸。因此，在本發明之核酸分子中的每個位置，在精胺酸由密碼子說明的情況下，可將密碼子改變成上述任一種相應密碼子而不改變所編碼的多肽。
在一些實施例中，編碼包含靶向部分及/或效應部分之表現抑制子的核酸內聚性可為密碼子優化之編碼區(根據哺乳動物(例如人類)中之密碼子使用來優化)的一部分或全部。在一些實施例中，編碼靶向部分及/或效應部分的核酸內聚性經密碼子優化以增強蛋白質表現及/或增加蛋白質表現的持續時間。在一些實施例中，藉由密碼子優化之核酸序列產生的蛋白質比該蛋白質當藉由未經密碼子優化之核酸序列編碼時的水準高至少1%、至少2%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。
表現抑制系統  本發明之表現抑制系統可包含兩種或更多種表現抑制子。在一些實施例中，表現抑制系統包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12種或更多種表現抑制子(且視情況不超過15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2)。在一些實施例中，表現抑制系統靶向兩種或更多種不同序列(例如第1及第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12及/或其他DNA序列，且視情況不超過第20、第19、第18、第17、第16、第15、第14、第13、第12、第11、第10、第9、第8、第6、第5、第4、第3或第2序列)。在一些實施例中，表現抑制系統包含複數個表現抑制子，其中複數個表現抑制子中的每個成員對複數個表現抑制子中之另一個成員的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中第一表現抑制子對第二表現抑制子的結合偵測不到，例如不結合。
在一些實施例中，本發明之表現抑制系統包含兩種或更多種表現抑制子，其中表現抑制子一起存在於組合物、醫藥組合物或混合物中。在一些實施例中，本發明之表現抑制系統包含兩種或更多種表現抑制子，其中一或多個表現抑制子不與至少一個其他表現抑制子混合。舉例而言，表現抑制系統可包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中第一表現抑制子於一個細胞之核中的存在與第二表現抑制子於同一細胞之核中的存在不重疊，其中表現抑制系統經由第一與第二表現抑制子之不重疊存在來達成MYC基因表現的降低。在一些實施例中，表現抑制系統使MYC基因表現達成的降幅大於單獨的第一或第二表現抑制子所達成之MYC基因表現的降幅。
在一些實施例中，表現抑制系統中的表現抑制子各自包含不同的靶向部分(例如第一、第二、第三或其他表現抑制子各自包含彼此不同的靶向部分)。舉例而言，表現抑制系統可包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中該第一表現抑制子包含第一靶向部分(例如Cas9域、TAL效應域或Zn指域)，且第二表現抑制子包含不同於第一靶向部分的第二靶向部分(例如Cas9域、TAL效應域或Zn指域)。在一些實施例中，不同可意謂包含不同類型的靶向部分，例如第一靶向部分包含Cas9域，且第二DNA靶向部分包含Zn指域。在其他實施例中，不同可意謂包含相同類型之靶向部分的不同變異體，例如第一靶向部分包含第一Cas9域(例如來自第一物種)且第二靶向部分包含第二Cas9域(例如來自第二物種)。在一個實施例中，當表現抑制系統包含相同類型的兩個或更多個靶向部分(例如兩個或更多個Cas9或ZF域)時，靶向部分特異性結合兩種或更多種不同序列。舉例而言，在包含兩個或更多個Cas9域的表現抑制系統中，可選擇或改變兩個或更多個Cas9域，使得其僅明顯地結合與其靶序列對應的gRNA (例如與對應於另一Cas9域之標靶的結合不明顯)。在另一實例中，在包含兩個或更多個效應部分的表現抑制系統中，可選擇或改變兩個或更多個效應部分，使得其僅明顯地結合至其靶序列(例如與另一效應部分之靶序列的結合不明顯)。
在一些實施例中，表現抑制系統包含三種或更多種表現抑制子且兩種或更多種表現抑制子包含相同的靶向部分。舉例而言，表現抑制系統可包含三種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一靶向部分且第三表現抑制子包含不同的第二靶向部分。在另一實例中，表現抑制系統可包含四種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一靶向部分且第三及第四表現抑制子包含不同的第二靶向部分。在另一實例中，表現抑制系統可包含五種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一靶向部分，第三與第四表現抑制子均包含不同的第二靶向部分，且第五表現抑制子包含不同的第三靶向部分。如上文所述，不同可意謂包含不同類型的靶向部分或包含相同類型之靶向部分的不同變異體。
在一些實施例中，表現抑制系統中的表現抑制子各自結合至不同DNA序列(例如第一、第二、第三或其他表現抑制子各自結合彼此不同的DNA序列)。舉例而言，表現抑制系統可包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中第一表現抑制子結合至第一DNA序列，且第二表現抑制子結合至第二DNA序列。在一些實施例中，不同可意謂：一種表現抑制子所結合之DNA序列與另一種表現抑制子所結合之DNA序列之間存在至少一個不一致的位置，或一種表現抑制子所結合之DNA序列中存在的至少一個位置不存在於另一種表現抑制子所結合的DNA序列中。
在一些實施例中，第一DNA序列可位於第一基因體DNA股上且第二DNA序列可位於第二基因體DNA股上。在一些實施例中，第一DNA序列可位於與第二DNA序列相同的基因體DNA股上。
在一些實施例中，表現抑制系統包含三種或更多種表現抑制子且兩種或更多種表現抑制子包含相同的DNA序列。舉例而言，表現抑制系統可包含三種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一DNA序列且第三表現抑制子包含不同的第二DNA序列。在另一實例中，表現抑制系統可包含四種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均結合第一DNA序列且第三與第四表現抑制子均結合第二DNA序列。在另一實例中，表現抑制系統可包含五種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均結合第一DNA序列，第三與第四表現抑制子均結合第二DNA序列，且第五表現抑制子結合第三DNA序列。如上文所述，不同可意謂：一種表現抑制子所結合之DNA序列與另一種表現抑制子所結合之DNA序列之間存在至少一個不一致的位置，或一種表現抑制子所結合之DNA序列中存在的至少一個位置不存在於另一種表現抑制子所結合的DNA序列中。
在一些實施例中，表現抑制系統包含兩種或更多種(例如兩種)表現抑制子且複數種(例如兩種)表現抑制子包含結合至不同DNA序列的靶向部分。在此類實施例中，第一靶向部分可結合至第一DNA序列且第二DNA靶向部分可結合至第二DNA序列，其中第一與第二DNA序列不同且不重疊。在一些此類實施例中，第一DNA序列與第二DNA序列相隔至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個鹼基對(且視情況，不超過500、400、300、200、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55或50個鹼基對)。在一些此類實施例中，第一DNA序列與第二DNA序列相隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100個鹼基對(且視情況，無鹼基對，例如第一與第二序列彼此直接鄰接)。
在一些實施例中，表現抑制系統中的表現抑制子各自包含不同的靶向部分(例如第一、第二、第三或其他表現抑制子各自包含彼此不同的效應部分)。舉例而言，表現抑制系統可包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，其中第一表現抑制子包含第一效應部分(例如包含DNA甲基轉移酶或其功能片段)，且第二表現抑制子包含與第一效應部分不同的第二效應部分(例如包含轉錄抑制子(例如KRAB)或其功能片段)。在一些實施例中，不同可意謂包含不同類型的效應部分。在其他實施例中，不同可意謂包含相同類型之效應部分的不同變異體，例如第一效應部分包含第一DNA甲基轉移酶(例如具有第一位點特異性或胺基酸序列)且第二效應部分包含第二DNA甲基轉移酶(例如具有第二位點特異性或胺基酸序列)。
在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一效應部分的第一表現抑制子及含有第二效應部分的第二表現抑制子，其中該第一效應部分包含選自以下的蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2、KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其功能變異體或片段；且第二效應部分包含選自以下的不同蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2、KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性(例如MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L或其任一者之功能變異體或片段，且另一效應部分包含轉錄抑制活性(例如KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者之功能變異體或片段)，且第一或第二效應部分包含組蛋白甲基轉移酶活性，且另一效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9或其任一者之功能變異體或片段)。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白甲基轉移酶活性且另一效應部分包含DNA甲基轉移酶活性(例如MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L或其任一者的功能變異體或片段)。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性且另一效應部分包含轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白甲基轉移酶活性且另一效應部分包含轉錄抑制活性(例如KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者之功能變異體或片段)。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含轉錄抑制活性且另一效應部分包含不同的轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性且另一效應部分包含相同的DNA甲基轉移酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性且另一效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去甲基酶活性且另一效應部分包含DNA甲基轉移酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白甲基轉移酶活性且另一效應部分包含DNA去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去甲基酶活性且另一效應部分包含轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去甲基酶活性且另一效應部分包含不同的組蛋白去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去甲基酶活性且另一效應部分包含相同的組蛋白去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性且另一效應部分包含DNA甲基轉移酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性且另一效應部分包含DNA去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性且另一效應部分包含轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性且另一效應部分包含不同的組蛋白去乙醯酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含組蛋白去乙醯酶活性且另一效應部分包含相同的組蛋白去乙醯酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性且另一效應部分包含DNA去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA去甲基酶活性且另一效應部分包含轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性且另一效應部分包含不同的DNA甲基轉移酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA甲基轉移酶活性且另一效應部分包含相同的DNA甲基轉移酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA去甲基酶活性且另一效應部分包含轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA去甲基酶活性且另一效應部分包含不同的DNA去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含DNA去甲基酶活性且另一效應部分包含相同的DNA去甲基酶活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含轉錄抑制活性且另一效應部分包含不同的轉錄抑制活性。在一些實施例中，第一或第二效應部分包含轉錄抑制活性且另一效應部分包含相同的轉錄抑制活性。
在一些實施例中，表現抑制系統包含三種或更多種表現抑制子且兩種或更多種表現抑制子包含相同的DNA靶向部分。舉例而言，表現抑制系統可包含三種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一效應部分且第三表現抑制子包含不同的第二效應部分。在另一實例中，表現抑制系統可包含四種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一效應部分且第三及第四表現抑制子包含不同的第二效應部分。在另一實例中，表現抑制系統可包含五種表現抑制子，其中第一與第二表現抑制子均包含第一效應部分，第三與第四表現抑制子均包含不同的第二效應部分，且第五表現抑制子包含不同的第三效應部分。如上文所述，不同可意謂包含不同類型的效應部分或包含相同類型之效應部分的不同變異體。
在一些實施例中，表現抑制系統中的兩種或更多種(例如所有)表現抑制子彼此間未共價結合，例如各種表現抑制子與任何其他表現抑制子未共價結合。在另一個實施例中，表現抑制系統中的兩種或更多種表現抑制子彼此共價結合。在一個實施例中，表現抑制系統包含安置於同一多肽上的第一表現抑制子及第二表現抑制子，例如呈融合分子形式，例如藉由肽鍵且視情況藉由連接子連接。在一些實施例中，肽為自裂解肽，例如T2A自裂解肽。在一個實施例中，表現抑制系統包含藉由非肽鍵連接(例如彼此偶聯)的第一表現抑制子及第二表現抑制子。
連接子 如本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統可包含一或多個連接子。連接子可使靶向部分與效應部分連接、使效應部分與另一效應部分連接，或使靶向部分與另一靶向部分連接。連接子可為化學鍵，例如一或多個共價鍵或非共價鍵。在一些實施例中，連接子為共價的。在一些實施例中，連接子為非共價的。在一些實施例中，連接子為肽連接子。此類連接子的長度可為2-30、5-30、10-30、15-30、20-30、25-30、2-25、5-25、10-25、15-25、20-25、2-20、5-20、10-20、15-20、2-15、5-15、10-15、2-10、5-10或2-5個胺基酸，或長度大於或等於2、5、10、15、20、25或30個胺基酸(且視情況，長度至多50、40、30、25、20、15、10或5個胺基酸)。在一些實施例中，連接子可用於將第一域或部分與第二域或部分隔開，例如將DNA靶向部分與效應部分隔開。在一些實施例中，舉例而言，連接子可位於DNA靶向部分與效應部分之間，例如以提供二級及三級結構的分子柔順性。連接子可包含本文所述之柔順性、剛性及/或可裂解連接子。在一些實施例中，連接子包括至少一個甘胺酸、丙胺酸及絲胺酸胺基酸以提供柔順性。在一些實施例中，連接子為疏水性連接子，諸如包括帶負電的磺酸酯基團、聚乙二醇(PEG)基團或焦磷酸二酯基團。在一些實施例中，連接子可裂解以選擇性地自調節劑釋放部分(例如多肽)，但充分穩定以防止過早裂解。
在一些實施例中，本文所述之表現抑制子中的一或多個部分及/或域經由一或多個連接子連接。在一些實施例中，表現抑制可包含位於靶向部分與效應部分之間的連接子。在一些實施例中，連接子可具有ASGSGGGSGGARD (SEQ ID NO: 137)或ASGSGGGSGG (SEQ ID NO: 138)之序列。在一些實施例中，包含第一及第二抑制子的系統可包含位於第一靶向部分與第一效應部分之間的第一連接子及位於第二靶向部分與第二效應部分之間的第二連接子。在一些實施例中，第一與第二連接子可相同。在一些實施例中，第一與第二連接子可不同。在一些實施例中，第一連接子可包含根據SEQ ID NO: 137的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，且第二連接子可包含根據SEQ ID NO: 138的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列。
如熟習此項技術者已知，常用的柔性連接子具有主要由Gly及Ser殘基之鏈段組成的序列(「GS」連接子)。柔性連接子可適用於將需要某種程度之移動或相互作用的域/部分連接且可包括小的、非極性(例如Gly)或極性(例如Ser或Thr)胺基酸。併入Ser或Thr亦可藉由與水分子形成氫鍵來維持連接子在水溶液中之穩定性，且因此減少連接子與部分/域之間的不利相互作用。在一些實施例中，連接子為GS連接子或其變異體，例如G4S (SEQ ID NO: 207)。
剛性連接子適用於保持域/部分之間的固定距離且維持其獨立功能。當各域的空間間隔對於保持融合物中之一或多種組分的穩定性或生物活性至關重要時，剛性連接子亦可為適用的。剛性連接子可具有α螺旋結構或富Pro序列(XP) n，其中X表示任何胺基酸，較佳為Ala、Lys或Glu。
可裂解連接子可在活體內釋放自由功能域。在一些實施例中，連接子可在特定條件下裂解，諸如在還原試劑或蛋白酶存在下裂解。活體內可裂解連接子可利用二硫鍵之可逆性質。一個實例包括兩個Cys殘基之間的凝血酶敏感性序列(例如PRS)。CPRSC之活體外凝血酶處理引起凝血酶敏感性序列裂解，而可逆的二硫鍵保持完整。此類連接子已知且描述於例如Chen等人, 2013. Fusion Protein Linkers: Property, Design and Functionality. Adv Drug Deliv Rev. 65(10): 1357-1369。融合物中連接子之活體內裂解亦可藉由蛋白酶進行，該等蛋白酶在活體內在某些條件下、在特定細胞或組織中表現，或限定於某些細胞隔室內。多種蛋白酶之特異性使得連接子在限定的隔室中較慢地裂解。在一些實施例中，可裂解連接子可為自裂解連接子，例如T2A肽連接子。在一些實施例中，連接子可包含「核糖體跳讀」序列，例如tPT2A連接子。
適用於本文所述之連接子之分子實例包括帶負電的磺酸酯基團；脂質，諸如聚(--CH 2--)烴鏈，諸如聚乙二醇(PEG)基團、其不飽和變化形式、其羥基化變化形式、其醯胺化變化形式或另外含N的變化形式；非碳連接子；碳水化合物連接子；磷酸二酯連接子，或能夠使表現抑制子之兩種或更多種組分共價連接的其他分子。亦包括非共價連接子，諸如多肽連接(例如經由多肽之疏水性區域或多肽之疏水性延伸部分連接)之疏水性脂質球，諸如富含白胺酸、異白胺酸、纈胺酸或可能亦富含丙胺酸、苯丙胺酸或甚至酪胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸或其他疏水性殘基的一系列殘基。表現抑制子中的組分可利用基於電荷的化學試劑連接，使得表現抑制子中的帶正電組分連接至帶負電荷的另一組分。
靶向部分  本發明提供例如包含靶向部分的表現抑制子，其特異性靶向(例如結合)近接於及/或可操作地連接至靶基因的基因體序列元件(例如啟動子、TSS或錨定序列)。靶向部分可特異性結合DNA序列，例如與靶基因(例如MYC)相關的DNA序列。特異性結合DNA序列的任何分子或化合物可用作靶向部分。
在一些實施例中，靶向部分靶向(例如結合)基因體複合物(例如ASMC)中的組分。在一些實施例中，靶向部分靶向(例如結合)可操作地連接至靶基因的表現控制序列(例如啟動子或增強子)。在一些實施例中，靶向部分靶向(例如結合)靶基因或靶基因的一部分。靶向部分的標靶可稱為其標靶組分。標靶組分可為可操作地連接至靶基因的任何基因體序列元件或靶基因本身，包括(但不限於)啟動子、增強子、錨定序列、外顯子、內含子、UTR編碼序列、剪接位點或轉錄起點。在一些實施例中，靶向部分特異性結合至一或多種標靶錨定序列(例如細胞內)而不結合至非靶向錨定序列(例如同一細胞內)。
在一些實施例中，靶向部分可為或包含CRISPR/Cas域、TAL效應域、Zn指域、肽核酸(PNA)或核酸分子。在一些實施例中，表現抑制子包含一個效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含複數個靶向部分，其中各靶向部分對另一靶向部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含複數個表現抑制子，其中複數個表現抑制子中的各成員包含靶向部分，其中各靶向部分對另一靶向部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一靶向部分的第一表現抑制子及含有第二靶向部分的第二表現抑制子，其中第一靶向部分對第二靶向部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一靶向部分的第一表現抑制子及含有第二靶向部分的第二表現抑制子，其中第一靶向部分對另一個第一靶向部分的結合偵測不到，例如不結合，且第二靶向部分對另一個第二靶向部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，本文所述之組合物及方法中使用的靶向部分在單體(例如非二聚)狀態下發揮功能(例如結合至DNA序列)。
在一些實施例中，靶向部分對標靶組分的結合使標靶組分對另一種轉錄因子、基因體複合物組分或基因體序列元件的結合親和力減小。在一些實施例中，靶向部分結合至其靶序列的K D小於或等於500、450、400、350、300、250、200、150、100、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.005、0.002或0.001 nM (且視情況，K D為至少50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.005、0.002或0.001 nM)。在一些實施例中，靶向部分結合至其靶序列的K D為0.001 nM至500 nM，例如0.1 nM至5 nM，例如約0.5 nM。在一些實施例中，靶向部分結合至非標靶序列的K D為至少500、600、700、800、900、1000、2000、5000、10,000或100,000 nM (且視情況，對非標靶序列的結合不明顯)。在一些實施例中，靶向部分不結合至非標靶序列。
在一些實施例中，靶向部分包含與標靶組分(例如靶基因(例如MYC)的調控元件(例如啟動子或增強子))互補的核酸序列。在一些實施例中，靶向部分包含與標靶組分至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%互補的核酸序列。
在一些實施例中，靶向部分可為或包含CRISPR/Cas域、TAL效應域、Zn指域或核酸分子。
在一些實施例中，表現抑制子中的靶向部分包含不超過100、90、80、70、60、50、40、30或20個核苷酸(且視情況，至少10、20、30、40、50、60、70、80或90個核苷酸)。在一些實施例中，融合分子中的表現抑制子或效應部分包含不超過2000、1900、1800、1700、1600、1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500、400、300、200或100個胺基酸(且視情況，至少50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800或1900個胺基酸)。在一些實施例中，融合分子中的表現抑制子或效應部分包含100-2000、100-1900、100-1800、100-1700、100-1600、100-1500、100-1400、100-1300、100-1200、100-1100、100-1000、100-900、100-800、100-700、100-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-2000、200-1900、200-1800、200-1700、200-1600、200-1500、200-1400、200-1300、200-1200、200-1100、200-1000、200-900、200-800、200-700、200-600、200-500、200-400、200-300、300-2000、300-1900、300-1800、300-1700、300-1600、300-1500、300-1400、300-1300、300-1200、300-1100、300-1000、300-900、300-800、300-700、300-600、300-500、300-400、400-2000、400-1900、400-1800、400-1700、400-1600、400-1500、400-1400、400-1300、400-1200、400-1100、400-1000、400-900、400-800、400-700、400-600、400-500、500-2000、500-1900、500-1800、500-1700、500-1600、500-1500、500-1400、500-1300、500-1200、500-1100、500-1000、500-900、500-800、500-700、500-600、600-2000、600-1900、600-1800、600-1700、600-1600、600-1500、600-1400、600-1300、600-1200、600-1100、600-1000、600-900、600-800、600-700、700-2000、700-1900、700-1800、700-1700、700-1600、700-1500、700-1400、700-1300、700-1200、700-1100、700-1000、700-900、700-800、800-2000、800-1900、800-1800、800-1700、800-1600、800-1500、800-1400、800-1300、800-1200、800-1100、800-1000、800-900、900-2000、900-1900、900-1800、900-1700、900-1600、900-1500、900-1400、900-1300、900-1200、900-1100、900-1000、1000-2000、1000-1900、1000-1800、1000-1700、1000-1600、1000-1500、1000-1400、1000-1300、1000-1200、1000-1100、1100-2000、1100-1900、1100-1800、1100-1700、1100-1600、1100-1500、1100-1400、1100-1300、1100-1200、1200-2000、1200-1900、1200-1800、1200-1700、1200-1600、1200-1500、1200-1400、1200-1300、1300-2000、1300-1900、1300-1800、1300-1700、1300-1600、1300-1500、1300-1400、1400-2000、1400-1900、1400-1800、1400-1700、1400-1600、1400-1500、1500-2000、1500-1900、1500-1800、1500-1700、1500-1600、1600-2000、1600-1900、1600-1800、1600-1700、1700-2000、1700-1900、1700-1800、1800-2000、1800-1900或1900-2000個胺基酸。
表現抑制子或包含如本文所揭示之抑制子的系統可包含核酸，例如一或多個核酸。術語「核酸」係指併入或可併入寡核苷酸鏈中的任何化合物。在一些實施例中，核酸為經由磷酸二酯鍵聯併入或可併入寡核苷酸鏈中之化合物及/或物質。如自上下文將瞭解，在一些實施例中，「核酸」係指個別核酸殘基(例如核苷酸及/或核苷)；在一些實施例中，「核酸」係指包含個別核酸殘基的寡核苷酸鏈。在一些實施例中，「核酸」為或包含RNA；在一些實施例中，「核酸」為或包含DNA。在一些實施例中，核酸為或包含超過50%的核糖核苷酸且在本文中稱為核糖核酸(RNA)。在一些實施例中，核酸為、包含一或多個天然核酸殘基或由一或多個天然核酸殘基組成。在一些實施例中，核酸為、包含一或多種核酸類似物或由一或多種核酸類似物組成。在一些實施例中，核酸類似物與核酸的不同之處在於其不使用磷酸二酯主鏈。舉例而言，在一些實施例中，核酸為、包含一或多種「肽核酸」或由一或多種「肽核酸」組成，該等肽核酸在此項技術中已知且在主鏈中具有肽鍵而非磷酸二酯鍵且被認為在本發明之範疇內。或者或另外，在一些實施例中，核酸具有一或多個硫代磷酸酯鍵聯及/或5'-N-胺基亞磷酸酯鍵聯而非磷酸二酯鍵。在一些實施例中，核酸為、包含或由一或多種天然核苷(例如腺苷、胸苷、鳥苷、胞苷、尿苷、去氧腺苷、去氧胸苷、去氧鳥苷及去氧胞苷)組成。在一些實施例中，核酸為、包含或由一或多種核苷類似物(例如2-胺基腺苷、2-硫胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-胺基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-胺基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鳥苷、8-側氧基腺苷、8-側氧基鳥苷、0(6)-甲基鳥嘌呤、2-硫胞苷、甲基化鹼基、插入鹼基及其組合)組成。在一些實施例中，相較於天然核酸中的糖，核酸包含一或多種經修飾之糖(例如2'-氟核糖、核糖、2'-去氧核糖、阿拉伯糖及己醣)。在一些實施例中，核酸具有編碼功能性基因產物(諸如RNA或蛋白質)的核苷酸序列。在一些實施例中，核酸包括一或多個內含子。在一些實施例中，核酸藉由以下中之一或多者製備：自天然來源分離、基於互補模板藉由聚合進行酶合成(活體內或活體外)、在重組細胞或系統中複製，及化學合成。如本文所用，「重組」當用於描述核酸時，係指非天然存在的任何核酸。在一些實施例中，核酸具有至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000個或更多個殘基的長度。在一些實施例中，核酸可具有約2至約5000 nts、約10至約100 nts、約50至約150 nts、約100至約200 nts、約150至約250 nts、約200至約300 nts、約250至約350 nts、約300至約500 nts、約10至約1000 nts、約50至約1000 nts、約100至約1000 nts、約1000至約2000 nts、約2000至約3000 nts、約3000至約4000 nts、約4000至約5000 nts或其間任何範圍內的長度。在一些實施例中，核酸部分地或全部地為單股；在一些實施例中，核酸部分地或全部地為雙股。在一些實施例中，核酸具有包含至少一個元件的核苷酸序列，該至少一個元件編碼多肽或為編碼多肽之序列的補體。在一些實施例中，核酸具有酶活性。
在一些實施例中，靶向部分包含或為核酸序列、蛋白質、蛋白質融合物，或膜易位多肽。在一些實施例中，靶向部分選自外源接合成核分子、編碼接合成核分子的核酸，或序列靶向性多肽與接合成核分子的融合物。接合成核分子可為例如CTCF、黏合素、USF1、YY1、TATA-box結合蛋白相關因子3 (TAF3)、ZNF143結合模體。在一些實施例中，靶向部分包含或為聚合物或聚合部分，例如核苷酸聚合物(諸如寡核苷酸)、肽核酸、肽-核酸混聚物、肽或多肽、聚醯胺、碳水化合物等。
在一些實施例中，靶向部分包含或為核酸。在一些實施例中，效應部分包含或為核酸。在一些實施例中，可包括於一個部分中的核酸可為或包含DNA、RNA及/或人工或合成核酸或核酸類似物或模擬物。舉例而言，在一些實施例中，核酸可為或包括以下中的一或多者：基因體DNA (gDNA)、互補DNA (cDNA)、肽核酸(PNA)、肽-核酸混聚物、肽-寡核苷酸偶聯物、鎖定核酸(LNA)、橋接式核酸(BNA)、聚醯胺、形成三螺旋體的寡核苷酸、反義寡核苷酸、tRNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA或其他RNAi分子(例如靶向如本文所述的非編碼RNA及/或靶向與如本文所述之標靶基因體複合物相關之特定基因的表現產物)等。適用於調節劑的核酸序列可包括經修飾的寡核苷酸(例如化學修飾，諸如改變主鏈鍵聯、糖分子及/或核酸鹼基的修飾)及/或人工核酸。在一些實施例中，核酸序列包括(但不限於)基因體DNA、cDNA、肽核酸(PNA)或肽寡核苷酸偶聯物、鎖定核酸(LNA)、橋接式核酸(BNA)、聚醯胺、形成三螺旋體的寡核苷酸、經修飾的DNA、反義DNA寡核苷酸、tRNA、mRNA、rRNA、經修飾的RNA、miRNA、gRNA，及siRNA或其他RNA或DNA分子。在一些實施例中，核酸可包括不為天然存在之DNA或RNA殘基的一或多個殘基，可包括不為磷酸二酯鍵的一或多個鍵聯(例如可為例如硫代磷酸酯鍵等)，且/或可包括一或多個修飾，諸如2'O修飾，諸如2'-OmeP。適用於製備合成核酸的多種核酸結構在此項技術中已知(參見例如WO2017/062862l及WO2014/012081)，熟習此項技術者將瞭解此等核酸結構可根據本發明加以利用。
核酸的一些實例包括(但不限於)與靶基因(例如MYC)雜交的核酸(例如如本文在別處所述的gRNA或反義ssDNA)、與外源核酸雜交的核酸(諸如病毒DNA或RNA)、與RNA雜交的核酸、干擾基因轉錄的核酸、干擾RNA轉譯的核酸、使RNA穩定或使RNA不穩定(諸如經由靶向以達成降解)的核酸、干擾DNA或RNA結合因子(經由干擾其表現或其功能)的核酸、與細胞內蛋白質或蛋白質複合物連接且調節其功能的核酸等。
在一些實施例中，表現抑制子包含一或多種核苷類似物。在一些實施例中，核酸序列另外或作為替代方案可包括一或多種天然核苷，例如嘌呤或嘧啶，例如腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶及尿嘧啶；一或多種核苷類似物。在一些實施例中，核酸序列包括一或多種核苷類似物。核苷類似物可包括(但不限於)諸如以下核苷類似物：5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黃嘌呤、黃嘌呤、4-乙醯胞嘧啶、4-甲基苯并咪唑、5-(羧基羥基甲基)尿嘧啶、5-羧甲基胺基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基胺基甲基尿嘧啶、二氫尿嘧啶、二氫尿苷、β-D-半乳糖苷基Q核苷、肌苷、N6-異戊烯基腺嘌呤、1-甲基鳥嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鳥嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鳥嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、5-甲基胺基甲基尿嘧啶、5-甲氧基胺基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖苷基Q核苷、5'-甲氧基羧基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫基-N6-異戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、懷丁氧苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧基乙酸(v)、5-甲基-2-硫基尿嘧啶、3-(3-胺基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w、2,6-二胺基嘌呤、3-硝基吡咯、肌苷、硫尿苷、Q核苷(queuosine)、懷俄苷(wyosine)、二胺基嘌呤、異鳥嘌呤、異胞嘧啶、二胺基嘧啶、2,4-二氟甲苯、異喹啉、吡咯并[2,3-β]吡啶，及可與嘌呤或嘧啶側鏈鹼基配對的任何其他核苷類似物。
CRISPR/Cas域  在一些實施例中，靶向部分為或包含CRISPR/Cas域。CRISPR/Cas蛋白可包含CRISPR/Cas效應子及視情況存在的一或多種其他域。CRISPR/Cas域典型地與涉及叢集之調控性間雜短回文重複(CRISPR)系統的蛋白質(例如Cas蛋白)具有結構及/或功能相似性。CRISPR/Cas域視情況包含嚮導RNA，例如單嚮導RNA (sgRNA)。在一些實施例中，CRISPR/Cas域所含的gRNA被CRISPR/Cas域非共價結合。
CRISPR系統為最初在細菌及古菌中發現的適應性防禦系統。CRISPR系統利用RNA導引的核酸酶(稱為CRISPR相關的核酸內切酶或「Cas」核酸內切酶(例如Cas9或Cpf1))使外來DNA裂解。舉例而言，在典型的CRISPR/Cas系統中，內切核酸酶藉由靶向單股或雙股DNA序列的序列特異性非編碼「嚮導RNA」被引向標靶核苷酸序列(例如基因體中序列將被編輯的位點)。已鑑定出三類(I-III) CRISPR系統。II類CRISPR系統使用單一Cas核酸內切酶(而非多種Cas蛋白)。一個II類CRISPR系統包括II型Cas核酸內切酶，諸如Cas9、CRISPR RNA (「crRNA」)及反式活化crRNA (「tracrRNA」)。crRNA含有「嚮導RNA」，典型地為對應於標靶DNA序列的約20個核苷酸RNA序列。crRNA亦含有結合至tracrRNA的區域，以形成被核糖核酸酶III裂解之部分雙股結構，產生crRNA/tracrRNA雜交體。crRNA/tracrRNA雜交體接著導引Cas9核酸內切酶識別且裂解標靶DNA序列。標靶DNA序列通常必須鄰接於指定Cas核酸內切酶所特有的「原間隔序列相鄰模體」(「PAM」)；然而，PAM序列出現在整個指定基因體中。自多種原核生物物種鑑定的CRISPR核酸內切酶具有獨特的PAM序列要求；PAM序列之實例包括5'-NGG (釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes))、5'-NNAGAA (嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus) CRISPR1)、5'-NGGNG (嗜熱鏈球菌CRISPR3)及5'-NNNGATT (腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningiditis))。一些核酸內切酶(例如Cas9核酸內切酶)與富含G之PAM位點(例如5'-NGG)相關，且在PAM位點上游(5') 3個核苷酸位置處對標靶DNA進行鈍端裂解。另一種II類CRISPR系統包括V型核酸內切酶Cpf1，其小於Cas9；實例包括AsCpf1 (來自胺基酸球菌屬種(Acidaminococcus sp.))及LbCpf1 (來自毛螺菌科種(Lachnospiraceae sp.))。與Cpf1相關的CRISPR陣列在無需tracrRNA的情況下被加工成成熟crRNA；換言之，Cpf1系統僅需Cpf1核酸酶及crRNA便使標靶DNA序列裂解。Cpf1核酸內切酶與富含T之PAM位點(例如5'-TTN)相關。Cpf1亦可識別5'-CTA PAM模體。Cpf1藉由引入具有4或5個核苷酸5'突出端之偏移或交錯雙股斷裂而使標靶DNA裂解，例如在編碼股上之PAM位點下游(3') 18個核苷酸處及互補股上之PAM位點下游23個核苷酸處，利用5個核苷酸偏移切割或交錯切割使標靶DNA裂解；此類偏移裂解產生之5個核苷酸突出端允許藉由同源重組、藉由DNA插入進行的基因體編輯比在鈍端裂解之DNA處進行的插入更精確。參見例如Zetsche等人 (2015) Cell, 163:759 – 771。
本發明所提供之技術中可使用多種CRISPR相關(Cas)基因或蛋白質且Cas蛋白的選擇視方法的特定條件而定。Cas蛋白的特定實例包括II類系統，包括Cas1、Cas2、Cas3、Cas4、Cas5、Cas6、Cas7、Cas8、Cas9、Cas10、Cpf1、C2C1或C2C3。在一些實施例中，Cas蛋白(例如Cas9蛋白)可來自多種原核生物物種中的任一者。在一些實施例中，選擇特定的Cas蛋白(例如特定的Cas9蛋白)識別特定的原間隔子鄰接模體(PAM)序列。在一些實施例中，DNA靶向部分包括序列靶向性多肽，諸如Cas蛋白，例如Cas9。在某些實施例中，Cas蛋白(例如Cas9蛋白)可自細菌或古菌獲得或利用已知方法合成。在某些實施例中，Cas蛋白可來自革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)或革蘭氏陰性細菌。在某些實施例中，Cas蛋白可來自鏈球菌屬(例如釀膿鏈球菌或嗜熱鏈球菌)、弗朗西斯菌屬(Francisella)(例如新兇手弗朗西斯菌(F. novicida))、葡萄球菌(例如金黃色葡萄球菌(S. aureus))、胺基酸球菌屬(例如胺基酸球菌屬BV3L6)、奈瑟氏菌屬(例如奈瑟氏腦膜炎菌(N. meningitidis))、隱球菌屬(Cryptococcus)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、真桿菌屬(Eubacterium)、巴斯德菌屬(Pasteurella)、普氏菌屬(Prevotella)、韋榮氏球菌屬(Veillonella)或海桿菌屬(Marinobacter)。
在一些實施例中，Cas蛋白需要標靶DNA序列中存在或鄰接原間隔序列相鄰模體(PAM)以便Cas蛋白結合及/或發揮功能。在一些實施例中，PAM自5'至3'為或包含NGG、YG、NNGRRT、NNNRRT、NGA、TYCV、TATV、NTTN或NNNGATT，其中N表示任何核苷酸，Y表示C或T，R表示A或G，且V表示A或C或G。在一些實施例中，Cas蛋白為表1中所列的蛋白質。在一些實施例中，Cas蛋白包含改變其PAM的一或多個突變。在一些實施例中，Cas蛋白包含E1369R、E1449H及R1556A突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，Cas蛋白包含E782K、N968K及R1015H突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，Cas蛋白包含D1135V、R1335Q及T1337R突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，Cas蛋白包含S542R及K607R突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，Cas蛋白包含S542R、K548V及N552R突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。 表1
名稱 酶 菌種 Aas 編號 PAM 改變 PAM 識別的突變 引起催化失效的突變
FnCas9 Cas9 新兇手弗朗西斯菌 1629 5'-NGG-3' Wt D11A/H969A/N995A
FnCas9 RHA Cas9 新兇手弗朗西斯菌 1629 5'-YG-3' E1369R/E1449H/R1 556A D11A/H969A/N995A
SaCas9 Cas9 金黃色葡萄球菌 1053 5'-NNGRRT-3' Wt D10A/H557A
SaCas9 KKH Cas9 金黃色葡萄球菌 1053 5'-NNNRRT-3' E782K/N968K/R101 5H D10A/H557A
SpCas9 Cas9 釀膿鏈球菌 1368 5'-NGG-3' Wt D10A/D839A/H840A/ N863A
SpCas9 VQR Cas9 釀膿鏈球菌 1368 5'-NGA-3' D1135V/R1335Q/T1 337R D10A/D839A/H840A/ N863A
AsCpf1 RR Cpf1 胺基酸球菌屬 BV3L6 1307 5'-TYCV-3' S542R/K607R E993A
AsCpf1 RVR Cpf1 胺基酸球菌屬 BV3L6 1307 5'-TATV-3' S542R/K548V/N552 R E993A
FnCpf1 Cpf1 新兇手弗朗西斯菌 1300 5'-NTTN-3' Wt D917A/E1006A/D1255A
NmCas9 Cas9 腦膜炎奈瑟氏菌 1082 5'-NNNGATT-3' Wt D16A/D587A/H588A/ N611A
在一些實施例中，Cas蛋白經修飾以使核酸酶不活化，例如缺乏核酸酶的Cas。在一些實施例中，Cas蛋白為Cas9蛋白。儘管野生型Cas9在gRNA靶向的特定DNA序列處產生雙股斷裂(DSB)，但可使用具有經修改之功能的多種CRISPR核酸內切酶，例如：Cas9的「切口酶」版本僅產生單股斷裂；無催化活性的Cas9 (「dCas9」)不切割標靶DNA。在一些實施例中，dCas結合至DNA序列可藉由空間位阻來干擾該位點處的轉錄。在一些實施例中，DNA靶向部分為或包含無催化活性的Cas，例如dCas。在此項技術中已知多種無催化活性的Cas蛋白。在一些實施例中，dCas9包含位於Cas蛋白之各核酸內切酶域中的突變，例如D10A及H840A突變。
在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D11A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含H969A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含N995A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D11A、H969A和N995A突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。
在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D10A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含H557A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D10A和H557A突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。
在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D839A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含H840A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含N863A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D10A、D839A、H840A和N863A突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。
在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含E993A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。
在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D917A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含E1006A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D1255A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D917A、E1006A和D1255A突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。
在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D16A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D587A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含H588A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含N611A突變或類似的針對與該位置對應之胺基酸的取代。在一些實施例中，無催化活性的Cas9蛋白(例如dCas9)包含D16A、D587A、H588A和N611A突變或類似的針對與該等位置對應之胺基酸的取代。
在另一態樣中，本發明係關於一種表現抑制子或多肽，其包含一或多個(例如一個)靶向部分及一或多個效應部分，其中一或多個靶向部分為或包含CRISPR/Cas域，包含Cas蛋白，例如無催化活性的Cas9蛋白，例如dCas9，或其功能變異體或片段。在一些實施例中，dCas9包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
在一些實施例中，dCas9由核酸序列SEQ ID NO: 50編碼：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
在一些實施例中，靶向部分可包含含有gRNA或連接(例如共價連接)至gRNA的Cas域。gRNA為短合成RNA，其由為了Cas蛋白結合而必需的「支架」序列及使用者定義之針對基因體標靶的約20種核苷酸靶向序列構成。實務上，嚮導RNA序列通常設計成具有17至24個核苷酸(例如19、20或21個核苷酸)的長度且與靶向核酸序列互補。用於設計有效嚮導RNA的定製gRNA產生器及算法可市購。亦已使用嵌合「單嚮導RNA」(「sgRNA」)實現基因編輯，該單嚮導RNA為模擬天然存在之crRNA-tracrRNA複合物且含有tracrRNA (用於結合核酸酶)與至少一種crRNA (以將核酸酶導引至用於編輯的標靶序列)的經工程改造(合成)之單一RNA分子。亦已證明經化學修飾之sgRNA有效用於Cas蛋白；參見例如Hendel等人(2015) Nature Biotechnol., 985 - 991。例示性嚮導RNA序列揭示於表2及表13中。
在一些實施例中，gRNA包含與靶基因相關DNA序列互補的核酸序列。在一些實施例中，DNA序列為可操作地連接至靶基因的表現控制元件、包含該元件或與該元件重疊。在一些實施例中，gRNA包含與靶基因相關DNA序列至少90、95、99或100%互補的核酸序列。在一些實施例中，聯合包含Cas分子之DNA靶向部分使用的gRNA為sgRNA。
在一些實施例中，聯合CRISPR/Cas域使用的gRNA特異性結合與CTCF相關的靶序列。在一些實施例中，聯合CRISPR/Cas域使用的gRNA特異性結合與啟動子相關的靶序列。在一些實施例中，gRNA結合表2或表13中所列之靶序列。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子結合至表2或表13中所列之靶序列。 表2：例示性gRNA序列
嚮導名稱 靶點 靶序列 基因體座標 股
GD-28616 CTCF
Figure 02_image011
 chr8:128746342- 128746364 +
GD-28859 CTCF
Figure 02_image013
 chr8:128746321- 128746343 -
GD-28862 CTCF
Figure 02_image015
 chr8:128746525- 128746547 +
GD-28617 啟動子
Figure 02_image017
 chr8:128748014- 128748036 +
表13.例示性gRNA序列
嚮導名稱 靶序列 基因體座標
GD-29833
Figure 02_image019
 GRCh37: chr8:129188878-129188900
GD-29834
Figure 02_image021
 GRCh37: chr8:129188958-129188980
GD-29835
Figure 02_image023
 GRCh37: chr8:129188960-129188982
GD-29836
Figure 02_image025
 GRCh37: chr8:129189067-129189089
GD-29837
Figure 02_image027
 GRCh37: chr8:129189457-129189479
GD-29838
Figure 02_image029
 GRCh37: chr8:129189554-129189576
GD-29839
Figure 02_image031
 GRCh37: chr8:129189679-129189701
GD-29840
Figure 02_image033
 GRCh37: chr8:129209511-129209533
GD-29841
Figure 02_image035
 GRCh37: chr8:129209643-129209665
GD-29842
Figure 02_image037
 GRCh37: chr8:129209658-129209680
GD-29843
Figure 02_image039
 GRCh37: chr8:129209856-129209878
GD-29844
Figure 02_image041
 GRCh37: chr8:129189452-129189474
GD-29914
Figure 02_image043
 GRCh37: chr8:129189190-129189212
GD-29915
Figure 02_image045
 GRCh37: chr8:129189274-129189296
GD-29916
Figure 02_image047
 GRCh37: chr8:129189421-129189443
GD-28662
Figure 02_image049
 GRCh37: chr19:55627120-55627139
在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一DNA靶向部分的第一表現抑制子及含有第二DNA靶向部分的第二表現抑制子，其中該第一DNA靶向部分包含或為第一CRISPR/Cas域且該第二DNA靶向部分包含或為第二CRISPR/Cas域。在一些實施例中，第一CRISPR/Cas域包含第一CRISPR/Cas蛋白及第一嚮導RNA，且第二CRISPR/Cas域包含第二CRISPR/Cas蛋白及第二嚮導RNA。在一些實施例中，第一CRISPR/Cas蛋白對第二嚮導RNA的結合不明顯(例如不結合)，例如以至少10、20、50、100、1000或10,000 nM的KD結合，且第二CRISPR/Cas蛋白對第一嚮導RNA的結合不明顯(例如不結合)，例如以至少10、20、50、100、1000或10,000 nM的K D結合。
TAL效應域  在一些實施例中，DNA靶向部分為或包含TAL效應域。TAL效應域，例如特異性結合DNA序列的TAL效應域，包含複數個TAL效應子重複序列或其片段，且視情況包含天然存在之TAL效應子重複序列的一或多個其他部分(例如複數個TAL效應域的N端及/或C端)，其中各TAL效應子重複序列識別核苷酸。TAL效應蛋白可包含TAL效應域及視情況存在的一或多種其他域。多種TAL效應域已為熟習此項技術者所知且可市購，例如購自Thermo Fisher Scientific。
TALE為細菌病原體之多種菌種所分泌的天然效應蛋白，該等菌種包括植物病原體調節宿主植物中之基因表現且促進細菌拓殖及存活的黃單孢菌屬( Xanthomonas)。TAL效應子的特異性結合係基於中心重複域，其為典型地33或34個胺基酸的串聯排列、幾乎一致的重複序列(重複-可變雙殘基，RVD域)。
TAL效應子家族成員不同之處主要在於其重複的數目及次序。重複的數目在1.5至33.5個重複的範圍內且C端重複通常具有較短的長度(例如約20個胺基酸)且一般稱為「半重複」。TAL效應子中之每個重複的特徵為一個重複與一個鹼基對的相關性，其中不同的重複類型展現不同的鹼基對特異性(一個重複識別靶基因序列上的一個鹼基對)。一般而言，重複數目愈小，則蛋白質-DNA相互作用愈弱。6.5個重複的數目已顯示足以活化報導基因的轉錄(Scholze等人, 2010)。
重複序列間的變化主要存在於胺基酸位置12及13處，其因此稱為「高變」且對與標靶DNA啟動子序列相互作用之特異性負責，如列舉例示性重複可變雙殘基(RVD)及其與核酸鹼基標靶之對應關係的表3中所示。 表3 - RVD及核酸鹼基特異性
標靶 可能的RVD胺基酸組合
A NI NN CI HI KI                        
G NN GN SN VN LN DN QN EN HN RH NK AN FN
C HD RD KD ND AD                        
T NG HG VG IG EG MG YG AA EP VA QG KG RG
相應地，可調節TAL效應子中的重複序列以靶向特定的DNA序列。其他研究已表明RVD NK可靶向G。TAL效應子的靶點亦傾向於包括與第一重複序列所靶向之5'鹼基側接的T，但此識別的確切機制未知。迄今為止已知超過113種TAL效應序列。來自黃單孢菌屬之TAL效應子的非限制性實例包括Hax2、Hax3、Hax4、AvrXa7、AvrXa10及AvrBs3。
相應地，本發明之TAL效應域中的TAL效應子重複序列可來源於任何細菌菌種(例如黃單孢菌屬菌種，諸如非洲水稻黃單孢菌水稻變種( Xanthomonas oryzae pv . Oryzae)菌株(Yu等人2011)、野油菜黃單孢菌蘿蔔致病變種( Xanthomonas campestris pv . raphani)菌株756C及水稻黃單孢菌條斑病菌菌株( Xanthomonas oryzae pv . Oryzicolastrain) BLS256 (Bogdanove等人2011))的TAL效應子。如本文所用，根據本發明之TAL效應域包含RVD域以及亦來自天然存在之TAL效應子的側接序列(RVD域之N端及/或C端一側的序列)。其可包含比天然存在之TAL效應域中的RVD更多或更少的重複序列。本發明之TAL效應域基於上述代碼及此項技術中已知的其他代碼設計成靶向指定的DNA序列。TAL效應子重複(例如單體或模組)及其特定序列的數目係基於所需DNA靶序列來選擇。舉例而言，可移除或添加TAL效應子重複以便適合特定的靶序列。在一個實施例中，本發明之TAL效應域包含6.5至33.5個TAL效應子重複。在一個實施例中，本發明之TAL效應域包含8至33.5個TAL效應子重複，例如10至25個TAL效應子重複，例如10至14個TAL效應子重複。
在一些實施例中，TAL效應域包含與DNA靶序列完全匹配對應的TAL效應子重複序列。在一些實施例中，重複序列與DNA靶序列上之標靶鹼基對之間的錯配只要其讓表現抑制系統(例如包含TAL效應域的表現抑制子)發揮功能即被允許。一般而言，TALE結合與錯配數目負相關。在一些實施例中，相對於標靶DNA序列，本發明之表現抑制子中的TAL效應域包含不超過7個錯配、6個錯配、5個錯配、4個錯配、3個錯配、2個錯配或1個錯配，及視情況無錯配。不希望受理論束縛，一般而言，TAL效應域中的TAL效應子重複數目愈小，則耐受的錯配數目愈小且仍允許表現抑制系統(例如包含TAL效應域的表現抑制子)發揮功能。結合親和力被認為依賴於匹配的重複序列-DNA組合之總和。舉例而言，具有25個或更多個TAL效應子重複的TAL效應域能夠耐受至多7個錯配。
除TAL效應子重複之外，本發明之TAL效應域可包含來源於天然存在之TAL效應子的其他序列。TAL效應域中之TAL效應子重複部分的每一側所包括的C端及/或N端序列長度可變化且可由熟習此項技術者選擇，例如基於Zhang等人(2011)的研究。Zhang等人已鑑定出基於Hax3衍生之TAL效應子之蛋白質的多種C端及N端截斷突變體且已鑑定出對最佳結合至靶序列及因此對轉錄活化有貢獻的關鍵元件。一般而言，發現轉錄活性與N端長度負相關。就C端而言，鑑定出對Hax 3序列之前68個胺基酸內之DNA結合殘基重要的元件。相應地，在一些實施例中，本發明之表現抑制子的TAL效應域中包括天然存在之TAL效應子中之TAL效應子重複序列的C端一側的前68個胺基酸。相應地，在一個實施例中，本發明之TAL效應域包含：1)來源於天然存在之TAL效應子的一或多個TAL效應子重複序列；2)來自天然存在之TAL效應子、位於TAL效應子重複序列之N端一側的至少70、80、90、100、110、120、130、140、150、170、180、190、200、220、230、240、250、260、270、280個或更多個胺基酸；及/或3)來自天然存在之TAL效應子、位於TAL效應子重複序列之C端一側的至少68、80、90、100、110、120、130、140、150、170、180、190、200、220、230、240、250、260個或更多個胺基酸。
在一些實施例中，調節劑包含靶向部分，該靶向部分包含經工程改造之DNA結合域(DBD)，例如包含TAL效應子重複序列的TAL效應子，該TAL效應子重複序列結合至靶序列，例如可操作地連接至靶基因(例如MYC)的啟動子或轉錄起點(TSS)序列，例如與轉譯調控元件近接的序列，例如包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列，例如與錨定序列近接的序列。在一些實施例中，TAL效應域可經工程改造以將表觀遺傳效應部分載送至靶點。
Zn指域  在一些實施例中，DNA靶向部分為或包含Zn指域。Zn指域包含Zn指，例如天然存在之Zn指，例如天然存在之Zn指或經工程改造之Zn指，或其片段。多種Zn指已為熟習此項技術者所知且可市購，例如購自Sigma-Aldrich。一般而言，Zn指域包含複數個Zn指，其中每個Zn指識別三個核苷酸。Zn指蛋白可包含Zn指域及視情況存在的一或多種其他域。
在一些實施例中，Zn指分子包含非天然存在之Zn指蛋白，其經工程改造以結合至所選的標靶DNA序列。參見例如Beerli等人, (2002) Nature Biotechnol. 20:135-141；Pabo等人, (2001) Ann. Rev. Biochem. 70:313-340；Isalan等人, (2001) Nature Biotechnol. 19:656-660；Segal等人, (2001) Curr. Opin. Biotechnol. 12:632-637；Choo等人, (2000) Curr. Opin. Struct. Biol. 10:411-416；美國專利第6,453,242號、第6,534,261號、第6,599,692號、第6,503,717號、第6,689,558號、第7,030,215號、第6,794,136號、第7,067,317號、第7,262,054號、第7,070,934號、第7,361,635號、第7,253,273號及美國專利公開案第2005/0064474號、第2007/0218528號、第2005/0267061號，該等文獻皆以全文引用之方式併入本文中。
與天然存在之Zn指相比，經工程改造之Zn指可具有新穎的結合特異性。工程化方法包括(但不限於)合理設計及各種類型之選擇。合理設計包括例如使用包含三聯體(或四聯體)核苷酸序列及個別Zn指胺基酸序列之資料庫，其中各三聯體或四聯體核苷酸序列與結合特定三聯體或四聯體序列之鋅指的一或多個胺基酸序列相關。參見例如美國專利第6,453,242號及第6,534,261號，該等專利以全文引用的方式併入本文中。
例示性選擇方法，包括噬菌體呈現及雙雜交體系統，揭示於美國專利第5,789,538號、第5,925,523號、第6,007,988號、第6,013,453號、第6,410,248號、第6,140,466號、第6,200,759號及第6,242,568號；以及國際專利公開案第WO 98/37186號、第WO 98/53057號、第WO 00/27878號及第WO 01/88197號及第GB 2,338,237號。另外，針對鋅指蛋白之結合特異性的增強已描述於例如國際專利公開案第WO 02/077227號中。
另外，如此等及其他參考文獻中所揭示，鋅指及/或多指鋅指域可利用任何適合的連接子序列(包括例如長度為5個或更多個胺基酸的連接子)連接在一起。關於長度為6個或更多個胺基酸的例示性連接子序列，亦參見美國專利第6,479,626號、第6,903,185號及第7,153,949號。本文所述之蛋白質可在蛋白質之個別鋅指之間包括適合連接子之任何組合。另外，針對鋅指結合域之結合特異性的增強已描述於例如共同擁有之國際專利公開案第WO 02/077227號中。
用於設計及構築融合蛋白(及編碼其的聚核苷酸)的Zn指及方法已為熟習此項技術者所知且詳細地描述於美國專利第6,140,0815號、第789,538號、第6,453,242號、第6,534,261號、第5,925,523號、第6,007,988號、第6,013,453號及第6,200,759號；國際專利公開案第WO 95/19431號、第WO 96/06166號、第WO 98/53057號、第WO 98/54311號、第WO 00/27878號、第WO 01/60970號、第WO 01/88197號、第WO 02/099084號、第WO 98/53058號、第WO 98/53059號、第WO 98/53060號、第WO 02/016536號及第WO 03/016496號。
在某些實施例中，DNA靶向部分包含Zn指域，該Zn指域包含結合(以序列特異性方式)至標靶DNA序列的經工程改造之鋅指。在一些實施例中，Zn指域包含一個Zn指或其片段。在一些實施例中，Zn指域包含複數個Zn指(或其片段)，例如2、3、4、5、6個或更多個Zn指(及視情況，不超過12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2個Zn指)。在一些實施例中，Zn指域包含至少三個Zn指。在一些實施例中，Zn指域包含四個、五個或六個Zn指。在一些實施例中，Zn指域包含8、9、10、11或12個Zn指。在一些實施例中，包含三個Zn指的Zn指域識別包含9或10個核苷酸的標靶DNA序列。在一些實施例中，包含四個Zn指的Zn指域識別包含12至14個核苷酸的標靶DNA序列。在一些實施例中，包含六個Zn指的Zn指域識別包含18至21個核苷酸的標靶DNA序列。
在一些實施例中，靶向域包含雙手Zn指蛋白。雙手鋅指蛋白為其中鋅指的兩個叢集被中間胺基酸分隔的彼等蛋白質，使得兩個鋅指域結合至兩個不連續的標靶DNA序列。雙手型鋅指結合蛋白的一個實例為SIP1，其中四個鋅指的叢集位於蛋白質的胺基端且三個Zn指的叢集位於羧基末端(參見Remade等人(1999) EMBO Journal 18(18):5073-5084)。此等域中之鋅指的每個叢集能夠結合至獨特的靶序列且兩個靶序列之間的間距可包含多個核苷酸。
在一些實施例中，表現抑制子包含靶向部分，該靶向部分包含經工程改造之DNA結合域(DBD)，例如包含Zn指(ZFN)的Zn指域，其結合至靶序列，例如可操作地連接至靶基因(例如MYC)的啟動子或轉錄起點(TSS)，例如與轉譯調控元件近接的序列，例如包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列，例如與錨定序列近接的序列。在一些實施例中，ZFN可經工程改造以將表觀遺傳效應分子載送至靶點。在一些實施例中，靶向部分包含含有2、3、4、5、6、7或8個鋅指的Zn指域。本文所揭示之例示性靶向部分的胺基酸序列列舉於表4中。編碼本文所揭示之例示性靶向部分的核苷酸序列列舉於表5中。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子或系統包含具有表4中所示之序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致之序列的靶向部分。在一些實施例中，本文所述之核酸包含表5中所示的序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致的序列。 表4：例示性靶向部分的胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF1 (aa) 5
Figure 02_image051
ZF2 (aa) 6
Figure 02_image053
ZF3 (aa) 7
Figure 02_image055
ZF4 (aa) 8
Figure 02_image057
ZF5 (aa) 9
Figure 02_image059
ZF6 (aa) 10
Figure 02_image061
ZF7 (aa) 11
Figure 02_image063
ZF8 (aa) 12
Figure 02_image065
ZF9 (aa) 13
Figure 02_image067
ZF10 (aa) 14
Figure 02_image069
ZF11 (aa) 15
Figure 02_image071
ZF12 (aa) 16
Figure 02_image073
ZF54 (aa) 169
Figure 02_image075
ZF61 (aa) 170
Figure 02_image077
ZF67 (aa) 171
Figure 02_image079
ZF68 (aa) 172
Figure 02_image081
表 5 ： 例示性靶向部分之核苷酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF1 (nt) 38
Figure 02_image083
ZF2 (nt) 39
Figure 02_image085
ZF3 (nt) 40
Figure 02_image087
ZF4 (nt) 41
Figure 02_image089
ZF5 (nt) 42
Figure 02_image091
ZF6 (nt) 43
Figure 02_image093
ZF7 (nt) 44
Figure 02_image095
ZF8 (nt) 45
Figure 02_image097
ZF9 (nt) 46
Figure 02_image099
ZF10 (nt) 47
Figure 02_image101
ZF11 (nt) 48
Figure 02_image103
ZF12 (nt) 49
Figure 02_image105
ZF12 (nt) 全長 115
Figure 02_image107
ZF9 131
Figure 02_image109
ZF54 173
Figure 02_image111
ZF61 174
Figure 02_image113
ZF67 175
Figure 02_image115
ZF68 176
Figure 02_image117
在一些實施例中，表現抑制系統包含靶向部分，該靶向部分包含經工程改造之DNA結合域(DBD)，例如包含Zn指(ZFN)的Zn指域，其結合至靶序列，例如可操作地連接至靶基因(例如MYC)的啟動子或轉錄起點(TSS)序列，例如與轉譯調控元件近接的序列，例如包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列，例如與小鼠基因體中之錨定序列近接的序列。在一些實施例中，ZFN可經工程改造以將表觀遺傳效應分子載送至靶點。在一些實施例中，靶向部分包含含有2、3、4、5、6、7或8個鋅指的Zn指域。本文所揭示之例示性靶向部分的胺基酸序列列舉於表14中。編碼本文所揭示之例示性靶向部分的核苷酸序列列舉於表15中。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子或系統包含具有表14中所示之序列或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致之序列的靶向部分。在一些實施例中，本文所述之核酸包含表15中所示的序列，或與其至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致的序列。    表14：例示性小鼠特異性靶向部分的胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF15 (aa) 154
Figure 02_image119
ZF16(a a) 155
Figure 02_image121
ZF17(a a) 156
Figure 02_image123
表 15 ： 例示性小鼠特異性靶向部分之核苷酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF15 nt 157
Figure 02_image125
Figure 02_image127
ZF16 nt 158
Figure 02_image129
ZF17 nt 159
Figure 02_image131
核酸分子在一些實施例中，靶向部分為或包含來自核酸酶的DNA結合域。舉例而言，已知歸巢核酸內切酶及巨核酸酶(諸如I-SceI、I-CeuI、PI-PspI、PI-Sce、I-SceIV、I-CsmI、I-PanI、I-SceII、I-PpoI、I-SceIII、I-CreI、I-TevI、I-TevII及I-TevIII)的識別序列。亦參見美國專利第5,420,032號、第6,833,252號；Belfort等人, (1997) Nucleic Acids Res. 25:3379-3388; Dujon等人, (1989) Gene 82:115-118; Perler等人, (1994) Nucleic Acids Res. 22:1125-1127; Jasin (1996) Trends Genet. 12:224-228; Gimble等人, (1996); J. Mol. Biol. 263:163-180; Argast等人, (1998) J. Mol. Biol. 280:345-353及New England Biolabs目錄。另外，歸巢核酸內切酶及巨核酸酶的DNA結合特異性可經工程改造以結合非天然靶點。參見例如Chevalier等人, (2002) Molec. Cell 10:895-905; Epinat等人, (2003) Nucleic Acids Res. 31:2952-2962; Ashworth等人, (2006) Nature 441:656-659; Paques等人, (2007) Current Gene Therapy 7:49-66；美國專利公開案第2007/0117128號。
在一些實施例中，DNA靶向部分包含或為核酸。在一些實施例中，可包括於DNA靶向部分中的核酸可為或包含DNA、RNA及/或人工或合成核酸或核酸類似物或模擬物。舉例而言，在一些實施例中，核酸可為或可包括以下中的一或多者：基因體DNA (gDNA)、互補DNA (cDNA)、肽核酸(PNA)、肽-寡核苷酸偶聯物、鎖定核酸(LNA)、橋接式核酸(BNA)、聚醯胺、形成三螺旋體的寡核苷酸、反義寡核苷酸、tRNA、mRNA、rRNA、miRNA、gRNA、siRNA或其他RNAi分子(例如靶向如本文所述的非編碼RNA及/或靶向與如本文所述之標靶基因體複合物相關之特定基因的表現產物)等。在一些實施例中，核酸可包括不為天然存在之DNA或RNA殘基的一或多個殘基，可包括不為磷酸二酯鍵的一或多個鍵聯(例如可為例如硫代磷酸酯鍵等)，且/或可包括一或多個修飾，諸如2'O修飾，諸如2'-OmeP。適用於製備合成核酸的多種核酸結構在此項技術中已知(參見例如WO2017/062862l及WO2014/012081)，熟習此項技術者將瞭解此等核酸結構可根據本發明加以利用。
適用於表現抑制子(例如DNA靶向部分)的核酸可包括(但不限於) DNA、RNA、經修飾的寡核苷酸(例如化學修飾，諸如改變主鏈鍵聯、糖分子及/或核酸鹼基的修飾)，及人工核酸。在一些實施例中，核酸包括(但不限於)基因體DNA、cDNA、肽核酸(PNA)或肽寡核苷酸偶聯物、鎖定核酸(LNA)、橋接式核酸(BNA)、聚醯胺、形成三螺旋體的寡核苷酸、經修飾的DNA、反義DNA寡核苷酸、tRNA、mRNA、rRNA、經修飾的RNA、miRNA、gRNA，及siRNA或其他RNA或DNA分子。
在一些實施例中，DNA靶向部分包含長度為約15-200、20-200、30-200、40-200、50-200、60-200、70-200、80-200、90-200、100-200、110-200、120-200、130-200、140-200、150-200、160-200、170-200、180-200、190-200、215-190、20-190、30-190、40-190、50-190、60-190、70-190、80-190、90-190、100-190、110-190、120-190、130-190、140-190、150-190、160-190、170-190、180-190、15-180、20-180、30-180、40-180、50-180、60-180、70-180、80-180、90-180、100-180、110-180、120-180、130-180、140-180、150-180、160-180、170-180、15-170、20-170、30-170、40-170、50-170、60-170、70-170、80-170、90-170、100-170、110-170、120-170、130-170、140-170、150-170、160-170、15-160、20-160、30-160、40-160、50-160、60-160、70-160、80-160、90-160、100-160、110-160、120-160、130-160、140-160、150-160、215-150、20-150、30-150、40-150、50-150、60-150、70-150、80-150、90-150、100-150、110-150、120-150、130-150、140-150、15-140、20-140、30-140、40-140、50-140、60-140、70-140、80-140、90-140、100-140、110-140、120-140、130-140、15-130、20-130、30-130、40-130、50-130、60-130、70-130、80-130、90-130、100-130、110-130、120-130、215-120、20-120、30-120、40-120、50-120、60-120、70-120、80-120、90-120、100-120、110-120、15-110、20-110、30-110、40-110、50-110、60-110、70-110、80-110、90-110、100-110、15-100、20-100、30-100、40-100、50-100、60-100、70-100、80-100、90-100、15-90、20-90、30-90、40-90、50-90、60-90、70-90、80-90、15-80、20-80、30-80、40-80、50-80、60-80、70-80、15-70、20-70、30-70、40-70、50-70、60-70、15-60、20-60、30-60、40-60、50-60、15-50、20-50、30-50、40-50、15-40、20-40、30-40、15-30、20-30或15-20個核苷酸或其間任何範圍的核酸。
效應部分  在一些實施例中，本發明之表現抑制子包含一或多個效應部分。在一些實施例中，效應部分當作為本文所述之表現抑制子或表現抑制系統的一部分使用時，減少靶基因在細胞中的表現。
在一些實施例中，效應部分具有與靶向部分結合無關的功能。舉例而言，效應部分可靶向(例如結合)靶向部分所靶向之基因體序列元件或與該基因體序列元件近接的基因體複合物組分，或募集轉錄因子。作為另一實例，效應部分可包含酶活性，例如基因修飾功能。
在一些實施例中，效應部分包含表觀遺傳修飾部分。在一些實施例中，效應部分包含DNA修飾功能，例如DNA甲基轉移酶。在一些實施例中，效應部分為或包含選自以下的蛋白質：MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L，或其任一者的功能變異體或片段。
在一些實施例中，效應部分包含轉錄抑制子。在一些實施例中，轉錄抑制子阻斷刺激或促進例如靶基因轉錄之因子募集。在一些實施例中，轉錄抑制子募集抑制例如靶基因轉錄的因子。在一些實施例中，效應部分(例如轉錄抑制子)為或包含選自以下的蛋白質：KRAB、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12，或其任一者的功能變異體或片段。
在一些實施例中，效應部分促進表觀遺傳修飾，例如直接地或間接地促進表觀遺傳修飾。舉例而言，效應部分可藉由募集對染色質進行表觀遺傳修飾的內源蛋白來間接地促進表觀遺傳修飾。效應部分可藉由催化表觀遺傳修飾來直接促進表觀遺傳修飾，其中該效應部分包含酶活性且將表觀遺傳標記直接置於染色質上。
在一些實施例中，效應部分包含組蛋白修飾功能，例如組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶或組蛋白去乙醯酶活性。在一些實施例中，效應部分為或包含選自以下的蛋白質：KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66，或其任一者的功能變異體或片段。在一些實施例中，效應部分為或包含選自以下的蛋白質：HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9，或其任一者的功能變異體或片段。
在一些實施例中，效應部分包含具有本文所述之功能的蛋白質。在一些實施例中，效應部分為或包含選自以下的蛋白質：KRAB (例如根據NP_056209.2或由NM_015394.5編碼之蛋白質)；SET域(例如以下中的SET域：SETDB1 (例如根據NP_001353347.1或由NM_001366418.1編碼之蛋白質)；EZH2 (例如根據NP-004447.2或由NM_004456.5編碼之蛋白質)；G9A (例如根據NP_001350618.1或由NM_001363689.1編碼之蛋白質)；或SUV39H1 (例如根據NP_003164.1或由NM_003173.4編碼之蛋白質))；組蛋白去甲基酶LSD1 (例如根據NP_055828.2或由NM_015013.4編碼之蛋白質)；FOG1 (例如FOG1的N端殘基)(例如根據NP_722520.2或由NM_153813.3編碼之蛋白質)；或KAP1 (例如根據NP_005753.1或由NM_005762.3編碼之蛋白質)；其任一者的功能片段或變異體，或序列與任一種上述序列至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致的多肽。在一些實施例中，效應部分為或包含選自以下的蛋白質：DNMT3A (例如人類DNMT3A)(例如根據NP_072046.2或由NM_022552.4編碼之蛋白質)；DNMT3B (例如根據NP_008823.1或由NM_006892.4編碼之蛋白質)；DNMT3L (例如根據NP_787063.1或由NM_175867.3編碼之蛋白質)；DNMT3A/3L複合物細菌MQ1 (例如根據CAA35058.1或P15840.3)；其任一者的功能片段，或序列與任一種上述序列至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致的多肽。
在另一態樣中，本發明係關於包含一或多個(例如一個)靶向部分及一或多個效應部分的表現抑制子或多肽，其中一或多個效應部分為或包含Krueppel相關盒(KRAB)，例如根據NP_056209.2或由NM_015394.5編碼之蛋白質，或其功能變異體或片段。在一些實施例中，KRAB為合成KRAB構築體。在一些實施例中，KRAB包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18：
Figure 02_image133
在一些實施例中，KRAB效應部分由核苷酸序列SEQ ID NO: 51編碼。在一些實施例中，本文所述之核苷酸序列包含序列SEQ ID NO: 51或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
Figure 02_image135
在一些實施例中，本文所述之多肽或表現抑制子中所用的KRAB為變異體，例如相對於SEQ ID NO: 18之KRAB序列，包含一或多個突變的變異體。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 18，KRAB變異體包含一或多個胺基酸取代、缺失或插入。
在一些實施例中，多肽或表現抑制子為包含效應部分(為或包含KRAB)及DNA靶向部分的融合蛋白。在一些實施例中，靶向部分為或包含鋅指域、TAL域或CRISPR/Cas域，例如包含CRISPR/Cas蛋白，例如dCas9蛋白。在一些實施例中，多肽或表現抑制子包含本文所述之其他部分。在一些實施例中，多肽或表現抑制子減少靶基因(例如MYC)的表現。在一些實施例中，該多肽或表現抑制子可用於調節(例如降低)基因表現的方法、治療病狀的方法或對靶基因(例如MYC)或本文所述之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾(例如代替表現抑制系統)的方法中。在一些實施例中，表現抑制系統包含兩種或更多種(例如兩種、三種或四種)表現抑制子，其中第一表現抑制子包含效應部分，該效應部分包含SEQ ID NO: 18之KRAB序列或其功能變異體或片段。
在另一態樣中，本發明係關於包含一或多個(例如一個)靶向部分及一或多個效應部分的表現抑制子或多肽，其中一或多個效應部分為或包含MQ1，例如細菌MQ1，或其功能變異體或片段。在一些實施例中，MQ1為柔膜菌螺原體( Mollicutes spiroplasma) MQ1。在一些實施例中，MQ1為胡蜂螺原體( Spiroplasma monobiae) MQ1。在一些實施例中，MQ1為來自菌株ATCC 33825且/或與Uniprot ID P15840對應的MQ1。在一些實施例中，MQ1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，MQ1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87。在一些實施例中，本文所述之效應域包含SEQ ID NO: 19或87，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
Figure 02_image137
在一些實施例中，MQ1由核苷酸序列SEQ ID NO: 52或132編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含SEQ ID NO: 52、132之序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
Figure 02_image139
Figure 02_image141
在一些實施例中，本文所述之多肽或表現抑制子中所用的MQ1為變異體，例如相對於野生型MQ1 (例如SEQ ID NO: 19)，包含一或多個突變。在一些實施例中，相對於野生型MQ1，例如SEQ ID NO: 19之MQ1，MQ1變異體包含一或多個胺基酸取代、缺失或插入。在一些實施例中，MQ1變異體包含K297P取代。在一些實施例中，MQ1變異體包含N299C取代。在一些實施例中，MQ1變異體包含E301Y取代。在一些實施例中，MQ1變異體包含Q147L取代(例如相對於野生型MQ1，具有減小的DNA甲基轉移酶活性)。在一些實施例中，MQ1變異體包含K297P、N299C及E301Y取代(例如相對於野生型MQ1，具有減小的DNA結合親和力)。在一些實施例中，MQ1變異體包含Q147L、K297P、N299C及E301Y取代(例如相對於野生型MQ1，具有減小的DNA甲基轉移酶活性及DNA結合親和力)。
在一些實施例中，多肽或表現抑制子為包含效應部分及靶向部分的融合蛋白，該效應部分為或包含MQ1，且該靶向部分為或包含鋅指域、TAL域或CRISPR/Cas域、dCas9域。在一些實施例中，多肽或表現抑制子包含本文所述之其他部分。在一些實施例中，多肽或表現抑制子減少靶基因(例如MYC)的表現。在一些實施例中，該多肽或表現抑制子可用於調節(例如降低)基因表現的方法、治療病狀的方法或對靶基因(例如MYC)或本文所述之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾(例如代替表現抑制系統)的方法中。在一些實施例中，表現抑制系統包含兩種或更多種(例如兩種、三種或四種)表現抑制子，其中第一表現抑制子包含效應部分，該效應部分包含MQ1，例如細菌MQ1，或其功能變異體或片段。
在另一態樣中，本發明係關於包含一或多個(例如一個)靶向部分及一或多個效應部分的表現抑制子或多肽，其中一或多個效應部分為或包含DNMT1，例如人類DNMT1，或其功能變異體或片段。在一些實施例中，DNMT1為人類DNMT1，例如對應於基因ID 1786，例如對應於UniProt ID P26358.2。在一些實施例中，DNMT1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20。在一些實施例中，本文所述之效應域包含根據SEQ ID NO: 20的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列：
Figure 02_image143
在一些實施例中，DNMT1由核苷酸序列SEQ ID NO: 53編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含序列SEQ ID NO: 53或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列
Figure 02_image145
Figure 02_image147
在一些實施例中，本文所述之多肽或表現抑制子中所用的DNMT1為變異體，例如相對於SEQ ID NO: 20之DNMT序列，包含一或多個突變。在一些實施例中，相對於野生型DNMT1，效應域包含一或多個胺基酸取代、缺失或插入。在一些實施例中，多肽為包含抑制域(其為或包含DNMT1)及靶向部分的融合蛋白。在一些實施例中，靶向部分為或包含鋅指域、TAL域或CRISPR/Cas域，例如dCas9域。在一些實施例中，表現抑制系統包含兩種或更多種(例如兩種、三種或四種)表現抑制子，其中第一表現抑制子包含效應部分，該效應部分包含DNMT1，或其功能變異體或片段。
在另一態樣中，本發明係關於包含一或多個(例如一個)靶向部分及一或多個效應部分的表現抑制子或多肽，其中該一或多個效應部分為或包含DNMT3a/3L複合物，或其功能變異體或片段。在一些實施例中，DNMT3a/3L複合物融合構築體。在一些實施例中，DNMT3a/3L複合物包含DNMT3A (例如人類DNMT3A)(例如根據NP_072046.2或由NM_022552.4編碼之蛋白質)。在一些實施例中，DNMT3a/3L複合物包含DNMT3L (例如根據NP_787063.1或由NM_175867.3編碼之蛋白質)。在一些實施例中，DNMT3a/3L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 114。在一些實施例中，本文所述之效應域包含SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 114，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
Figure 02_image149
在一些實施例中，DNMT3a/3L由核苷酸序列SEQ ID NO: 54編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含序列SEQ ID NO: 54或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
Figure 02_image151
Figure 02_image153
在一些實施例中，本文所述之多肽或表現抑制子中所用的DNMT3a/3L為變異體，例如相對於SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 114之DNMT3a/3L，包含一或多個突變。在一些實施例中，相對於SEQ ID NO: 21或SEQ ID NO: 114，DNMT3a/3L變異體包含一或多個胺基酸取代、缺失或插入。在一些實施例中，多肽或表現抑制子為包含效應部分(為或包含DNMT3a/3L)及靶向部分的融合蛋白。在一些實施例中，靶向部分為或包含鋅指域、TAL域或CRISPR/Cas域，例如dCas9域。在一些實施例中，表現抑制系統包含兩種或更多種(例如兩種、三種或四種)表現抑制子，其中第一表現抑制子包含效應部分，該效應部分包含DNMT3a/3L，或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，效應部分為或包含多肽。在一些實施例中，效應部分為或包含核酸。在一些實施例中，效應部分為化學試劑，例如調節胞嘧啶I或腺嘌呤(A)的化學試劑(例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫銨)。在一些實施例中，效應部分具有酶活性(例如甲基轉移酶、去甲基酶、核酸酶(例如Cas9)或去胺酶活性)。效應部分可為或包含以下中的一或多者：小分子、肽、核酸、奈米粒子、適體，或具有不良PK/PD的醫藥劑。
在一些實施例中，效應部分可包含肽配位體、全長蛋白質、蛋白質片段、抗體、抗體片段及/或靶向適體。在一些實施例中，蛋白質可結合受體，諸如細胞外受體、神經肽、激素肽、肽藥物、毒性肽、病毒或微生物肽、合成肽，或促效劑或拮抗劑肽。
在一些實施例中，效應部分可包含抗原、抗體、抗體片段(諸如單域抗體)、配位體或受體，諸如升糖素樣肽-1 (GLP-1)、GLP-2受體2、膽囊收縮素B (CCKB)或生長抑素受體；肽治療劑，諸如結合至特定細胞表面受體(諸如G蛋白偶聯受體(GPCR))或離子通道的彼等物；合成肽或來自天然生物活性肽的肽類似物、抗微生物肽、成孔肽、靶向腫瘤的肽或細胞毒性肽，或降解肽或自摧毀肽，諸如誘導細胞凋亡的肽信號或光敏肽。
如本文所述之效應部分中所用的肽或蛋白質部分亦可包括小抗原結合肽，例如抗原結合抗體或抗體樣片段，諸如單鏈抗體、奈米抗體(參見例如Steeland等人, 2016. Nanobodies as therapeutics: big opportunities for small antibodies. Drug Discov Today: 21(7):1076-113)。此類小抗原結合肽可結合胞溶質抗原、細胞核抗原或細胞器內抗原。
在一些實施例中，效應部分包含負顯性組分(例如負顯性部分)，例如識別且結合序列(例如錨定序列，例如CTCF結合模體)、但具有非活性(例如突變)二聚域(例如不能形成功能錨定序列介導性接合體的二聚域)的蛋白質，或結合至基因體複合物之組分(例如轉錄因子亞單元等)的蛋白質，從而防止形成功能轉錄因子等。舉例而言，可改變CTCF的鋅指域，以便其結合特異性錨定序列(藉由添加識別側接核酸的鋅指)，同時改變均二聚域，以防止經工程改造之CTCF與內源形式之CTCF之間發生相互作用。在一些實施例中，負顯性組分包含合成的成核多肽，其對標靶錨定序列介導性接合體內的錨定序列具有選定的結合親和力。在一些實施例中，結合親和力可比與標靶錨定序列締合之內源成核多肽(例如CTCF)的結合親和力的至少10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更高或更低。合成成核多肽與相應的內源成核多肽可具有30-90%、30-85%、30-80%、30-70%、50-80%、50-90%胺基酸序列一致性。成核多肽可經由諸如競爭性結合來調節(例如破壞)例如與內源成核多肽競爭結合至其錨定序列。
在一些實施例中，效應部分包含抗體或其片段。在一些實施例中，經由使用效應部分來改變靶基因(例如MYC)表現，該等效應部分為或包含一或多種抗體或其片段。在一些實施例中，經由使用效應部分來改變基因表現，該等效應部分為或包含一或多種抗體(或其片段)及dCas9。
在一些實施例中，效應部分中所用的抗體或其片段可為單株的。抗體可為融合物、嵌合抗體、非人類化抗體、部分或完全人類化抗體等。如熟習此項技術者所瞭解，所用抗體的形式可為相同或不同的，此視指定的標靶而定。
在一些實施例中，效應部分包含接合成核分子、編碼接合成核分子的核酸，或其組合。接合成核分子可為例如CTCF、黏合素、USF1、YY1、TATA盒結合蛋白相關因子3 (TAF3)、ZNF143結合模體，或促進錨定序列介導性接合體形成的另一多肽。接合成核分子可為內源多肽或其他蛋白質，諸如轉錄因子，例如自體免疫調控因子(AIRE)、另一種因子，例如X-不活化特異性轉錄本(XIST)，或經工程改造之多肽，該多肽經工程改造以識別所關注之特異性DNA序列，例如具有用於序列識別的鋅指、白胺酸拉鏈或bHLH域。接合成核分子可調節錨定序列介導性接合體內或周圍的DNA相互作用(例如與靶向部分所靶向的基因體序列元件相關或包含靶向部分所靶向的基因體序列元件)。舉例而言，接合成核分子可將其他因子募集至改變錨定序列介導性接合體形成或斷裂的錨定序列。
接合成核分子亦可具有均二聚或雜二聚的二聚域。一或多種接合成核分子(例如經工程改造之內源接合成核分子)可相互作用而形成錨定序列介導性接合體。在一些實施例中，接合成核分子經工程改造以進一步包括使錨定序列介導性接合體穩定的穩定域，例如內聚相互作用域。在一些實施例中，接合成核分子經工程改造以結合靶序列，例如調節靶序列結合親和力。在一些實施例中，接合成核分子經選擇或工程改造而對錨定序列介導性接合體內待錨定序列具有選定的結合親和力。
接合成核分子及其相應的錨定序列可經由使用CTCF中含有不活化突變之細胞及染色體構象捕捉方法或基於3C之方法加以鑑定，例如Hi-C或高通量定序，以檢查拓樸相關域，例如在缺乏CTCF的情況下，遠端DNA區域或基因座之間的拓樸相互作用。亦可鑑定長程DNA相互作用。其他分析可包括ChIA-PET分析，其利用誘鉺(諸如黏合素、YY1或USF1、ZNF143結合模體，及MS)鑑定與誘鉺相關的複合物。
在一些實施例中，效應部分包含蛋白質的DNA結合域。在一些實施例中，效應部分中的DNA結合域增強或改變調節劑的靶向，但不能單獨達成調節劑的完全靶向(例如靶向部分仍需達成調節劑的靶向)。在一些實施例中，DNA結合域增強調節劑的靶向。在一些實施例中，DNA結合域增強調節劑的功效。DNA結合蛋白具有熟習此項技術者已知的不同結構模體，其在結合DNA方面起重要作用。在一些實施例中，DNA結合域包含螺旋-轉角-螺旋(HTH)模體(抑制子蛋白質中通用的DNA識別模體)。此類模體包含兩個螺旋，其中之一識別側鏈提供結合特異性的DNA (亦稱為識別螺旋)。此類模體常用於調控涉及發育過程的蛋白質。有時，超過一種蛋白質競爭相同序列或識別相同DNA片段。不同蛋白質的不同之處可在於其對相同序列或DNA構象的親和力分別經由氫鍵、鹽橋及凡得瓦爾相互作用(Van der Waals interactions)達成。
在一些實施例中，DNA結合域包含螺旋-髮夾-螺旋(HhH)模體。具有HhH結構模體的DNA結合蛋白可涉及非序列特異性DNA結合，該結合係經由蛋白質主鏈氮與DNA磷酸酯基團之間形成氫鍵而發生。
在一些實施例中，DNA結合域包含螺旋-環-螺旋(HLH)模體。具有HLH結構模體的DNA結合蛋白為轉錄調控性蛋白質且主要與寬範圍的發育過程有關。就殘基而言，HLH結構模體比HTH或HhH模體長。許多此等蛋白質相互作用而形成均二聚體及雜二聚體。結構模體係由兩個長螺旋區域構成，其中N端螺旋結合至DNA，而複合區域允許蛋白質發生二聚。
在一些實施例中，DNA結合域包含白胺酸拉鏈模體。在一些轉錄因子中，針對DNA的二聚體結合位點形成白胺酸拉鏈。此模體包括兩個兩親媒性螺旋(一個來自各亞單元)，該兩個螺旋彼此相互作用，產生左手捲曲螺旋超二級結構。白胺酸拉鏈為一個螺旋中之有規律間隔之白胺酸殘基與來自相鄰螺旋之白胺酸的交錯接合。涉及白胺酸拉鏈的螺旋大部分展現七肽序列(abcdefg)，其中殘基 a及 d具疏水性且其他殘基具親水性。白胺酸拉鏈模體可介導均二聚體或雜二聚體形成。
在一些實施例中，DNA結合域包含Zn指域，其中Zn ++離子與2個Cys及2個His殘基配位。此類轉錄因子包括具有化學計量ββ 'α大三聚體。Zn ++配位的表觀效應為使小複合物結構而非疏水性核心殘基穩定。各Zn指係以構形相同方式與雙螺旋之較大溝槽中的連續三重鹼基對鏈段發生相互作用。蛋白質-DNA相互作用係根據兩個因素測定：(i) α-螺旋與DNA鏈段之間的氫鍵相互作用，大部分為Arg殘基與鳥嘌呤鹼基之間的氫鍵相互作用。(ii)與DNA磷酸酯主鏈的H鍵相互作用，大部分為與Arg及His的H鍵相互作用。替代的Zn指模體將Zn ++與6個Cys螯合在一起。
在一些實施例中，DNA結合域包含TATA盒結合蛋白(TBP)。TBP最初鑑定為II類起始因子TFIID的組分。此等結合蛋白參與所有三種核RNA聚合酶的轉錄，充當其每一者中的亞單元。TBP結構顯示具有89-90個胺基酸的兩個α/β結構域。TBP的C端或核心區域以高親和力結合至TATA共同序列(TATAa/tAa/t，SEQ ID NO: 210)，該共同序列識別小溝決定子且促進DNA彎曲。TBP類似於分子鞍。結合側襯有10股反向平行β-薄片中的中心8個股。上表面含有四個α-螺旋且結合至轉錄機構之各種組分。
在一些實施例中，DNA結合域為或包含轉錄因子。轉錄因子(TF)可為模組化蛋白質，其含有負責特異性識別鹼基序列的DNA結合域及可活化或抑制轉錄的一或多種效應域。TF與染色質相互作用且募集充當或共活化因子或共抑制因子的蛋白質複合物。
在一些實施例中，效應部分包含一或多種RNA (例如gRNA)及dCas9。在一些實施例中，一或多種RNA經由dCas9及標靶特異性嚮導RNA來靶向基因體序列元件。如熟習此項技術者所瞭解，用於靶向的RNA可為相同或不同的，此視指定的標靶而定。效應部分可包含適體，諸如寡核苷酸適體或肽適體。適體部分為寡核苷酸或肽適體。
效應部分可包含寡核苷酸適體。寡核苷酸適體為單股DNA或RNA (ssDNA或ssRNA)分子，其可以高親和力及特異性結合至預先選擇的標靶，包括蛋白質及肽。
寡核苷酸適體為核酸物種，其可經由重複數輪之活體外選擇或等效地經由SELEX (指數級富集的配位體系統進化)加以工程改造以便結合至各種分子標靶，諸如小分子、蛋白質、核酸，及甚至細胞、組織及生物體。適體提供有區別的分子識別且可由化學合成產生。另外，適體具有所需儲存特性，且在治療應用中引發極少免疫原性或無免疫原性。
DNA與RNA適體對各種標靶均顯示穩固的結合親和力。舉例而言，DNA及RNA適體已選用於t溶菌酶、凝血酶、人類免疫缺乏病毒反式作用反應元件(HIV TAR)、血晶素、干擾素γ、血管內皮生長因子(VEGF)、前列腺特異性抗原(PSA)、多巴胺及非經典致癌基因熱休克因子1 (HSF1)。
基於適體之血漿蛋白質概況分析用的診斷技術包括適體血漿蛋白質體學。此技術能夠在未來實現多生物標記蛋白質量測，從而可有助於診斷性區分疾病相對於健康狀態。
效應部分可包含肽適體部分。肽適體具有一(或多)個可變短肽域，包括具有低分子量12-14 kDa之肽。肽適體可設計成特異性結合且干擾細胞內之蛋白質-蛋白質相互作用。
肽適體為經選擇或經工程改造以結合特定靶分子之人工蛋白質。此等蛋白質包括可變序列之一或多種肽複合物。其典型地自組合文庫中分離且通常隨後藉由定向突變或數輪可變區誘變及選擇來改良。肽適體可活體內結合細胞蛋白質標靶且發揮生物效應，包括干擾其靶分子與其他蛋白質的正常蛋白質相互作用。特定而言，針對連接至轉錄因子活化域之靶蛋白來篩選連接至轉錄因子結合域之可變肽適體複合物。肽適體經由此選擇策略活體內結合至其標靶係根據下游酵母標記基因之表現來偵測。此類實驗鑑定出適體所結合的特定蛋白質，及使適體斷裂而產生指定表型的蛋白質相互作用。另外，經適當官能部分衍生的肽適體可促使其標靶蛋白質發生特異性轉譯後修飾，或改變標靶的亞細胞定位。肽適體亦可活體外識別標靶。其已用於代替生物感測器的抗體且用於偵測含有非活性與活性蛋白質形式之群體中的蛋白質之活性同功異型物。稱為蝌蚪(其中肽適體「頭」共價連接至獨特的序列雙股DNA「尾」)之衍生物允許藉由對其DNA尾進行PCR (使用例如定量式即時聚合酶鏈反應)來定量混合物中的稀少靶分子。
可使用不同系統進行肽適體選擇，但當前最常使用酵母雙雜交系統。肽適體亦可選自組合肽文庫，其藉由噬菌體呈現及其他表面呈現技術構築而成，諸如mRNA呈現、核糖體呈現、細菌呈現及酵母呈現。此等實驗程序亦稱為生物淘選(biopannings)。在自生物淘洗獲得之肽中，可將模擬表位(mimotope)視為一種肽適體。自組合肽文庫中淘選的肽已儲存於名為MimoDB之特殊資料庫中。
例示性效應部分可包括(但不限於)：泛素、作為泛素連接酶抑制劑的雙環肽、轉錄因子、DNA及蛋白質修飾酶，諸如拓樸異構酶；拓樸異構酶抑制劑，諸如拓朴替康(topotecan)；DNA甲基轉移酶，諸如DNMT家族(例如DNMT3A、DNMT3B、DNMT3a/3L、MQ1)；蛋白質甲基轉移酶(例如病毒離胺酸甲基轉移酶(vSET)、蛋白質-離胺酸N-甲基轉移酶(SMYD2)、去胺酶(例如APOBEC、UG1)、組蛋白甲基轉移酶，諸如zeste同源物2增強子(EZH2)、PRMT1、組蛋白-離胺酸-N-甲基轉移酶(Setdb1)、組蛋白甲基轉移酶(SET2)、真染色質組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶2 (G9a)、組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶(SUV39H1)及G9a)；組蛋白去乙醯酶(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3)、具有DNA脫甲基化作用的酶(例如催化5-甲基胞嘧啶氧化成5-羥甲基胞嘧啶及更高價氧化衍生物的TET家族酶)；蛋白質去甲基酶，諸如KDM1A及離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1 (LSD1)；解螺旋酶，諸如DHX9、去乙醯酶(例如長壽蛋白(sirtuin) 1、2、3、4、5、6或7)、激酶、磷酸酶、DNA插入劑(諸如溴化乙錠、SYBR綠及普羅黃素(proflavine))；流出泵抑制劑，諸如肽模擬物，如苯丙胺酸精胺醯基β-萘基醯胺或喹啉衍生物；核受體活化劑及抑制劑、蛋白酶體抑制劑、針對諸如涉及溶酶體貯積病之酶的競爭性抑制劑、蛋白質合成抑制劑、核酸酶(例如Cpf1、Cas9、鋅指核酸酶)、來自蛋白質的特定域(諸如KRAB域)，其一或多者的融合物(例如dCas9-DNMT、dCas9-MQ1、dCas9-KRAB)。
在一些實施例中，可藉由熟習此項技術者已知之方法測定適用作效應部分的候選域。舉例而言，可藉由分析來測試候選效應部分，不論當候選效應部分存在於細胞核中且適當地定位(例如定位至靶基因或可操作地連接至該靶基因的轉錄控制元件，例如經由靶向部分)時，候選效應部分減少靶基因於細胞中的表現，例如降低靶基因所編碼之RNA轉錄本的水準(例如如RNASeq或北方墨點法所量測)或降低靶基因所編碼之蛋白質的水準(例如如ELISA所量測)。
在一些實施例中，表現抑制子包含複數個效應部分，其中各效應部分對另一效應部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一效應部分的第一表現抑制子及含有第二效應部分的第二表現抑制子，其中第一效應部分對第二效應部分的結合偵測不到，例如不結合。
在一些實施例中，表現抑制系統包含複數個表現抑制子，其中複數個表現抑制子中的各成員包含效應部分，其中各效應部分對另一效應部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一效應部分的第一表現抑制子及含有第二效應部分的第二表現抑制子，其中第一效應部分對第二效應部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一效應部分的第一表現抑制子及含有第二效應部分的第二表現抑制子，其中第一效應部分對另一個第一效應部分的結合偵測不到，例如不結合，且第二效應部分對另一個第二效應部分的結合偵測不到，例如不結合。在一些實施例中，用於本文所述之組合物及方法中的效應部分在單體(例如非二聚)狀態下發揮功能。
在一些實施例中，效應部分為或包含表觀遺傳修飾部分，例如調節染色質之二維結構(亦即，以改變其二維呈現之方式調節染色質結構)的表觀遺傳修飾部分。
適用於本發明之方法及組合物中的表觀遺傳修飾部分包括影響表觀遺傳標記物的藥劑，例如DNA甲基化、組蛋白甲基化、組蛋白乙醯化、組蛋白類小泛素化、組蛋白磷酸化及RNA相關靜默。可靶向如本文所述之基因體序列元件的例示性表觀遺傳酶包括DNA甲基化酶(例如DNMT3a、DNMT3b、DNMT3a/3L、MQ1)、DNA去甲基化(例如TET家族)、組蛋白甲基轉移酶、組蛋白去乙醯酶(例如HDAC1、HDAC2、HDAC3)、長壽蛋白1、2、3、4、5、6或7、離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1 (LSD1)、組蛋白-離胺酸-N-甲基轉移酶(Setdb1)、真染色質組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶2 (G9a)、組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶(SUV39H1)、zeste同源物2增強子(EZH2)、病毒離胺酸甲基轉移酶(vSET)、組蛋白甲基轉移酶(SET2)，及蛋白質-離胺酸N-甲基轉移酶(SMYD2)。此類表觀遺傳調節劑之實例描述於例如de Groote等人, Nuc. Acids Res. (2012):1-18中。
在一些實施例中，本文中適用的表現抑制子(例如包含表觀遺傳修飾部分的表現抑制子)包含或為Koferle等人, Genome Medicine 7.59 (2015):1-3中所述的構築體，該文獻以引用的方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，表現抑制子包含或為Koferle等人之表1中所發現的構築體，例如表1中所述的組蛋白去乙醯酶、組蛋白甲基轉移酶、DNA去甲基化或H3K4及/或H3K9組蛋白去甲基酶(例如dCas9-p300、TALE-TET1、ZF-DNMT3A或TALE-LSD1)。
在一些實施例中，效應部分包含基因編輯系統的組分，例如CRISPR/Cas域，例如Zn指域，例如TAL效應域。在一些實施例中，表觀遺傳修飾部分可包含多肽(例如肽或蛋白質部分)，該多肽連接至gRNA及標靶核酸酶，例如Cas9，例如野生型Cas9、切口酶Cas9 (例如Cas9 D10A)、無催化活性的Cas9 (dCas9)、eSpCas9、Cpf1、C2C1或C2C3，或編碼此類核酸酶的核酸。
如本文所用，「效應域之生物活性部分」為維持效應域(例如「最小」或「核心」域)之功能(例如完全地、部分地、最低程度地維持該功能)的部分。在一些實施例中，dCas9與表觀遺傳修飾劑(諸如DNA甲基化酶或具有DNA去甲基化作用的酶，例如DNMT3a、DNMT3b、DNMT3L、DNMT抑制劑、其組合、TET家族酶、蛋白質乙醯基轉移酶或去乙醯酶、dCas9-DNMT3a/3L、dCas9-DNMT3a/3L/KRAB、dCas9/VP64)之一或多個效應域之全部或一部分的融合形成嵌合蛋白，其連接至多肽且適用於本文所述的方法。包含此類嵌合蛋白的效應部分稱為基因修飾部分(由於其使用基因編輯系統組分Cas9)或表觀遺傳修飾部分(由於其使用表觀遺傳修飾劑的效應域)。
在一些實施例中，描述了包含gRNA特異性靶向靶基因的所提供技術。在一些實施例中，靶基因為致癌基因、腫瘤抑制因子，或MYC異常調控病症相關基因。在一些實施例中，靶基因為MYC。
在一些實施例中，本文提供的技術包括將本文所述之一或多個基因修飾部分(例如CRISPR系統的組分)遞送至個體的方法，例如遞送至個體之細胞核或組織的方法，此係藉由將此類部分與靶向部分作為融合分子之一部分連接來達成。在一些實施例中，本文提供的技術包括藉由將一或多個基因修飾部分(例如CRISPR系統的組分)囊封於脂質奈米粒子中而將本文所述之一或多個基因修飾部分(例如CRISPR系統的組分)遞送至個體(例如遞送至個體之細胞核或組織)的方法。
其他部分  表現抑制子可進一步包含一或多個其他部分(例如除一或多個靶向部分及一或多個效應部分之外)。在一些實施例中，其他部分係選自標記或監測部分、可裂解部分(例如位於DNA靶向部分與效應部分之間，或位於多肽之N端或C端多可裂解部分)、小分子、膜易位多肽，或醫藥劑部分。
例示性表現抑制子  以下例示性表現抑制子僅為了說明的目的而展示且不希望具有限制性。
在一些實施例中，表現抑制子包含含有dCas9 (例如金黃色葡萄球菌dCas9)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1)的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子由核酸序列SEQ ID NO: 68 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))編碼。在一些實施例中，表現抑制子由核酸序列SEQ ID NO: 119編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含核酸序列SEQ ID NO: 68、119或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20, 19, 18, 17, 16、 15、 14、 13、 12、 11、 10、 9、 8、 7、 6、 5、 4、 3、 2或1的序列。
dCas9-MQ1核苷酸序列：
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
在一些實施例中，表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35或151。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35、151或與其具有至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
dCas9-MQ1蛋白質序列：
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
在一些實施例中，表現抑制子包含含有dCas9 (例如釀膿鏈球菌dCas9)的靶向部分及含有KRAB (例如KRAB域)的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子由核酸序列SEQ ID NO: 67 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含核酸序列SEQ ID NO: 67或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
dCas9-KRAB核苷酸序列：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
在一些實施例中，表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34或150。在一些實施例中，本文所述之核酸包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34、150或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
dCas9-KRAB蛋白質序列：
Figure 02_image179
Figure 02_image181
在一些實施例中，表現抑制子包含含有dCas9 (例如金黃色葡萄球菌dCas9)的DNA靶向部分及含有DNMT1 (例如人類DNMT1)的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子由核酸序列SEQ ID NO: 69 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含核酸序列SEQ ID NO: 69或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個位置的序列。
dCas9-DNMT1核苷酸序列
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
在一些實施例中，表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36或152。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36、152或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
dCas9-DNMT1蛋白質序列：
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
在一些實施例中，表現抑制子包含含有dCas9 (例如金黃色葡萄球菌dCas9)的DNA靶向部分及含有DNMT13a/3L的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子由核酸序列SEQ ID NO: 70 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))編碼。在一些實施例中，本文所述之核酸包含核酸序列SEQ ID NO: 70或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
dCas9-DNMT3a/3L核苷酸序列
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
在一些實施例中，表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37或153。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
dCas9-DNMT3a/3L蛋白質序列
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域的靶向部分及含有KRAB (例如KRAB域)的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子係由SEQ ID NO: 55、56、57、58、59、60、189、194、195及196中之任一者的核酸序列(例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))編碼。此等例示性表現抑制子之核酸序列揭示於表6中。在一些實施例中，本文所述之核酸包含SEQ ID NO:55-60、189、194-196中之任一者的核酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。在一些實施例中，核酸序列包含聚腺苷酸序列，且在其他實施例中，核酸缺乏聚腺苷酸序列。 表 6 ： 例示性 ZF - KRAB 效應子之核苷酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF1-KRAB (nt) 55
Figure 02_image211
ZF2-KRAB (nt) 56
Figure 02_image213
Figure 02_image215
ZF3-KRAB (nt) 57
Figure 02_image217
Figure 02_image219
ZF4-KRAB (nt) 58
Figure 02_image221
Figure 02_image223
ZF5-KRAB (nt) 59
Figure 02_image225
ZF6-KRAB (nt) 60
Figure 02_image227
Figure 02_image229
ZF54-KRAB 189
Figure 02_image231
Figure 02_image233
ZF61-KRAB 193
Figure 02_image235
Figure 02_image237
ZF67-KRAB 194
Figure 02_image239
Figure 02_image241
ZF68-KRAB 195
Figure 02_image243
Figure 02_image245
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域(例如具有根據SEQ ID NO: 5-10或169-172中之任一者的胺基酸序列)的靶向部分及含有KRAB (例如胺基酸序列SEQ ID NO: 18)(例如KRAB域)的效應部分。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含SEQ ID NO: 22、23、24、25、26、27、139-144、177-180或183-186中之任一者的胺基序列。此等例示性表現抑制子的蛋白質序列揭示於表7中。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含SEQ ID NO: 22-27、139-144、177-180、183-186中之任一者的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 表7：例示性鋅指-KRAB效應子的胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF1-KRAB (aa) 22
Figure 02_image247
ZF2-KRAB (aa) 23
Figure 02_image249
ZF3-KRAB (aa) 24
Figure 02_image251
ZF4-KRAB (aa) 25
Figure 02_image253
ZF5-KRAB (aa) 26
Figure 02_image255
ZF6-KRAB (aa) 27
Figure 02_image257
tPT2A片段3+ZF3-KRAB 134
Figure 02_image259
不含HA的ZF1-KRAB (aa) 139
Figure 02_image261
不含HA的ZF2-KRAB (aa) 140
Figure 02_image263
不含HA的ZF3-KRAB (aa) 141
Figure 02_image265
不含HA的ZF4-KRAB (aa) 142
Figure 02_image267
不含HA的ZF5-KRAB (aa) 143
Figure 02_image269
不含HA的ZF6-KRAB (aa) 144
Figure 02_image271
ZF54-KRAB aa 177
Figure 02_image273
ZF61-KRAB aa 178
Figure 02_image275
ZF67-KRAB aa 179
Figure 02_image277
ZF68-KRAB aa 180
Figure 02_image279
不含HA標記的ZF54-KRAB aa 183
Figure 02_image281
不含HA標記的ZF61-KRAB aa 184
Figure 02_image283
不含HA標記的ZF67-KRAB aa 185
Figure 02_image285
不含HA標記的ZF68-KRAB 186
Figure 02_image287
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域(例如由SEQ ID NO: 44-49或115中之任一者的核苷酸序列編碼的Zn指域)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1 (例如由核苷酸序列SEQ ID NO: 52編碼的細菌MQ1))的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子係由核酸序列SEQ ID NO: 61、62、63、64、65、66、116、117、118或130編碼。此等例示性表現抑制子之核酸序列揭示於表8中。在一些實施例中，本文所述之核酸包含SEQ ID NO: 61-66、116-118、130中之任一者的核酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。在一些實施例中，核酸序列包含聚腺苷酸序列，且在其他實施例中，核酸缺乏聚腺苷酸序列。舉例而言，在一些實施例中，本文所述之核酸包含根據SEQ ID NO: 61-66、116-118或130中之任一者的序列(或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列)，但缺乏3'聚腺苷酸序列或包含長度較短之3'聚腺苷酸序列。 表8：例示性ZF-MQ1效應子之核苷酸序列
名稱 SE Q ID NO. 序列
ZF7-MQ1 (nt) 61
Figure 02_image289
Figure 02_image291
ZF8-MQ1 (nt) 62
Figure 02_image293
Figure 02_image295
ZF9-MQ1 (nt) 63
Figure 02_image297
Figure 02_image299
ZF10-MQ1 (nt) 64
Figure 02_image301
Figure 02_image303
ZF11-MQ1 (nt) 65
Figure 02_image305
Figure 02_image307
ZF12-MQ1 (nt) 66
Figure 02_image309
Figure 02_image311
ZF10-MQ1 (nt) 全長 116
Figure 02_image313
Figure 02_image315
Figure 02_image317
ZF11-MQ1 (nt) 全長 117
Figure 02_image319
Figure 02_image321
ZF12-MQ1 (nt) 全長 118
Figure 02_image323
Figure 02_image325
不含HA的ZF9-MQ1 130
Figure 02_image327
Figure 02_image329
Figure 02_image331
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域(例如SEQ ID NO: 11-14中之任一者的胺基酸序列)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1 (例如SEQ ID NO: 19))的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含SEQ ID NO: 28、29、30、31、32、33、129及145-149中之任一者的胺基序列。此等例示性表現抑制子的蛋白質序列揭示於表9中。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含SEQ ID NO: 28-33、129中之任一者的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 表9.例示性ZF-MQ1效應子的胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF7-MQ1 (aa) 28
Figure 02_image333
Figure 02_image335
ZF8-MQ1 (aa) 29
Figure 02_image337
ZF9-MQ1 (aa) 30
Figure 02_image339
ZF10-MQ1 (aa) 31
Figure 02_image341
Figure 02_image343
ZF11-MQ1 (aa) 32
Figure 02_image345
ZF12-MQ1 (aa) 33
Figure 02_image347
不含HA的ZF9-MQ1 129
Figure 02_image349
ZF9-MQ1 + tPT2A的片段1 (aa) 133
Figure 02_image351
不含HA的ZF7-MQ1 (aa) 145
Figure 02_image353
Figure 02_image355
不含HA的ZF8-MQ1 (aa) 146
Figure 02_image357
不含HA的ZF10-MQ1 (aa) 147
Figure 02_image359
不含HA的ZF11-MQ1 (aa) 148
Figure 02_image361
Figure 02_image363
不含HA的ZF12-MQ1 (aa) 149
Figure 02_image365
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域(例如具有SEQ ID NO: 11-14中之任一者的胺基酸序列)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1 (例如SEQ ID NO: 87))的效應部分。
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域(例如由SEQ ID NO: 166-168中之任一者的核苷酸序列編碼的Zn指域)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1 (例如由核苷酸序列SEQ ID NO: 52編碼的細菌MQ1))的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子係由SEQ ID NO: 157、158或159之核酸序列編碼。此等例示性表現抑制子之核酸序列揭示於表16中。在一些實施例中，本文所述之核酸包含SEQ ID NO: 166-168中之任一者的核酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。在一些實施例中，核酸序列包含聚腺苷酸序列，且在其他實施例中，核酸缺乏聚腺苷酸序列。舉例而言，在一些實施例中，本文所述之核酸包含根據SEQ ID NO: 166-168中之任一者的序列(或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列)，但缺乏3'聚腺苷酸序列或包含長度較短之3'聚腺苷酸序列。 表16：例示性小鼠特異性ZF-MQ1效應子之核苷酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF15-MQ1 nt 166
Figure 02_image367
Figure 02_image369
ZF16-MQ1 nt 167
Figure 02_image371
ZF17-MQ1 nt 168
Figure 02_image373
Figure 02_image375
在一些實施例中，表現抑制子包含含有Zn指域(例如SEQ ID NO: 154-156中之任一者的胺基酸序列)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1 (例如SEQ ID NO: 19))的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含SEQ ID NO: 160-165中之任一者的胺基序列。此等例示性表現抑制子的蛋白質序列揭示於表17中。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含SEQ ID NO: 160-165中之任一者的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13,12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。 表17：例示性ZF-MQ1效應子的胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO. 序列
ZF15-MQ1 aa 160
Figure 02_image377
ZF16-MQ1 aa 161
Figure 02_image379
ZF17-MQ1 aa 162
Figure 02_image381
不含HA標記的ZF15-MQ1 aa 163
Figure 02_image383
不含HA標記的ZF16-MQ1 aa 164
Figure 02_image385
不含HA標記的ZF17-MQ1 aa 165
Figure 02_image387
在一些實施例中，本發明提供一種表現抑制系統，其包含：含有第一ZF的第一靶向部分、含有DNA甲基轉移酶(例如MQ1或其功能片段)的第一效應部分、含有第二ZF的第二靶向部分，及含有KRAB (例如KRAB域)的第二效應部分。在一些實施例中，表現抑制系統係由編碼第一靶向部分及第一效應部分的第一核酸編碼，其中表現係由第一啟動子或IRES驅動；以及編碼第二靶向部分及第二效應部分的第二核酸，其中表現係由第二啟動子或IRES驅動。在一些實施例中，使用單順反子序列。在一些實施例中，編碼表現抑制系統的核酸為多順反子序列。在一些實施例中，多順反子序列為雙順反子序列。在一些實施例中，多順反子序列包含編碼第一表現抑制子的序列及編碼第二表現抑制子的序列。在一些實施例中，多順反子序列編碼可自裂解肽序列，例如2A肽序列，例如T2A肽序列、P2A序列。在一些實施例中，多順反子序列編碼T2A肽序列及P2A肽序列。在一些實施例中，多順反子序列編碼串聯2A序列，例如tPT2A序列。在一些實施例中，多順反子構築體自5'至3'編碼：(i)第一核定位信號，例如SV40 NLS；(ii)第一靶向部分，例如DNA結合域，例如鋅指結合域，例如ZF-9；(iii)第一效應部分，例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1；(iv)第二核定位信號，例如核質蛋白NLS；(v)連接子，例如tPT2A連接子；(vi)第三核定位信號，例如SV40NLS；(vii)第二靶向部分，例如DNA結合域，例如鋅指結合域，例如ZF-3；(viii)第二效應部分，例如轉錄抑制部分，例如KRAB；及(ix)第四核定位信號，例如核質蛋白NLS。在一些實施例中，雙順反子構築體進一步包含聚腺苷酸尾。在一些實施例中，在雙順反子基因構築體轉錄後，產生編碼第一表現抑制子及第二表現抑制子的單一mRNA轉錄本，該轉錄本在轉譯後裂解，例如在2A肽內的甘胺酸殘基之後裂解，產生第一表現抑制子及第二表現抑制子作為兩種各別蛋白質。在一些實施例中，第一與第二表現抑制子藉由「核糖體跳讀」分隔。在一些實施例中，在核糖體跳讀之後，第一表現抑制子及/或第二表現抑制子保持2A肽的片段。在一些實施例中，第一與第二表現抑制子的表現量相等。在一些實施例中，第一與第二表現抑制子的表現量不同。在一些實施例中，第一表現抑制子的蛋白質水準在(大於或小於)第二表現抑制子之蛋白質水準的1%、2%、5%或10%內。
在一些實施例中，與其中第一及第二表現抑制子由單順反子核酸編碼的其他類似系統相比，由雙順反子核酸編碼的系統使靶基因(例如MYC)在細胞中的表現減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%。
在一些實施例中，雙順反子序列編碼SEQ ID NO: 91、92、121、122、181、182、187、188之胺基酸，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有Zn指域(例如包含SEQ ID NO: 7或13中之任一者的胺基酸序列)的靶向部分及含有MQ1 (例如細菌MQ1 (例如SEQ ID NO: 19)或KRAB，例如KRAB域(例如SEQ ID NO: 18)的效應部分。在一些實施例中，表現抑制子包含SEQ ID NO: 91、92、121、122、181、182、187、188中之任一者的胺基序列。此等例示性表現抑制系統的蛋白質序列揭示於表10中。在一些實施例中，本文所述之表現抑制系統包含SEQ ID NO: 91-92、121-122、181、182、187、188中之任一者的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
在一些實施例中，雙順反子序列包含核酸序列SEQ ID NO: 93或112 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))或SEQ ID NO: 94或113 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))。在一些實施例中，雙順反子序列包含核酸序列SEQ ID NO: 196 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))或SEQ ID NO: 197 (例如編碼表現抑制子的核酸(例如cDNA))。在一些實施例中，本文所述之核酸包含核酸序列SEQ ID NO: 93、94、112、113、196或197，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。編碼此等例示性表現抑制系統的核酸序列揭示於表10中。在一些實施例中，核酸序列包含聚腺苷酸序列，且在其他實施例中，核酸缺乏聚腺苷酸序列。 表10.例示性表現抑制系統的胺基酸序列及編碼例示性表現抑制系統的核酸序列
名稱 SEQ ID NO: 序列
ZF9- MQ1+ZF 3-KRAB (aa) 91
Figure 02_image389
ZF3- KRAB+Z F9- MQ1(aa) 92
Figure 02_image391
ZF9- MQ1+ZF 3-KRAB (nt) 93
Figure 02_image393
Figure 02_image395
Figure 02_image395
ZF3- KRAB+Z F9-MQ1 (nt) 94
Figure 02_image398
Figure 02_image400
ZF9- MQ1+ZF 3-KRAB 完整nt 序列 112
Figure 02_image402
Figure 02_image404
ZF3- KRAB+Z F9-MQ1 完整nt序列 113
Figure 02_image406
Figure 02_image408
Figure 02_image410
ZF09- MQ1- tPT2A- ZF54- KRAB nt 196
Figure 02_image412
Figure 02_image414
ZF54- KRAB- tPT2A- ZF09- MQ1 nt 197
Figure 02_image416
Figure 02_image418
ZF9- MQ1+ZF 3-KRAB (aa) 121
Figure 02_image420
ZF3- KRAB+Z F9- MQ1(aa) 122
Figure 02_image422
ZF09- MQ1- tPT2A- ZF54- KRAB aa 181
Figure 02_image424
Figure 02_image426
ZF54- KRAB- tPT2A- ZF09- MQ1 aa 182
Figure 02_image428
不含HA標記的ZF09- MQ1- tPT2A- ZF54- KRAB aa    187
Figure 02_image430
不含HA標記的ZF54- KRAB- tPT2A- ZF09- MQ1 aa 188
Figure 02_image432
Figure 02_image434
在一些實施例中，表現抑制子包含核定位序列(NLS)。在一些實施例中，表現抑制子包含NLS，例如在N端包含SV40 NLS。在一些實施例中，表現抑制子包含NLS，例如在C端包含核質蛋白NLS。在一些實施例中，表現抑制子在N端包含第一NLS且在C端包含第二NLS。在一些實施例中，第一與第二NLS具有相同序列。在一些實施例中，第一與第二NLS具有不同序列。在一些實施例中，表現抑制抑制子包含SV40 NLS，例如表現抑制子包含根據PKKKRK (SEQ ID NO: 135)的序列。在一些實施例中，N端序列包含NLS及間隔子，例如具有根據MAPKKKRKVGIHGVPAAGSSGS (SEQ ID NO: 88)的序列。在一些實施例中，表現抑制子包含含有以下中之一或多者(例如任何兩者或全部三者)的C端序列：間隔子、核質蛋白核定位序列及HA標籤：例如SGGKRPAATKKAGQAKKKGSYPYDVPDYA (SEQ ID NO: 89)。在一些實施例中，表現抑制子包含抗原決定基標籤，例如HA標籤：YPYDVPDYA (SEQ ID NO: 90)。舉例而言，表現抑制子可包含抗原決定基標籤的兩個複本。
儘管抗原決定基標籤適用於多種研究背景中，但在治療背景中有時需要省略抗原決定基標籤。相應地，在一些實施例中，表現抑制子缺乏抗原決定基標籤。在一些實施例中，本文所述之表現抑制子包含本文提供的序列(或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列)，但其缺乏SEQ ID NO: 90之HA標籤。在一些實施例中，本文所述之核酸包含本文提供的序列(或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列)，但其缺乏編碼SEQ ID NO: 90之HA標籤的區域。在一些實施例中，表現抑制子包含核質蛋白NLS，例如表現抑制子包含KRPAATKKAGQAKKK (SEQ ID NO: 136)之序列。在一些實施例中，表現抑制子不包含NLS。在一些實施例中，表現抑制子不包含抗原決定基標籤。在一些實施例中，表現抑制子不包含HA標籤。在一些實施例中，表現抑制子不包含根據SEQ ID NO: 90之HA標籤序列。
在一些實施例中，本發明提供包含自裂解肽的表現抑制系統。最初發現於小核糖核酸病毒中的自裂解肽為長度在19至22個胺基酸之間的肽且通常發現於小核糖核酸病毒家族之一些成員中的兩種蛋白質之間。小核糖核酸病毒能夠利用自裂解蛋白質、自相同mRNA產生等莫耳水準的多個基因。已知此類自裂解蛋白質發現於病毒的其他屬種中，且熟習此項技術者在需要時基於本文提供的資訊能夠容易確定適用於本文所揭示之自裂解蛋白質的取代。在一些實施例中，表現抑制系統包含自裂解肽，例如2A自裂解肽。在一些實施例中，2A肽包含單個裂解位點，例如2A肽，例如P2A、T2A、E2A或F2A肽。在一些實施例中，自裂解肽(例如2A肽)包含兩個裂解位點，例如pPT2A或P2A-T2A-E2A。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有複數個裂解位點的自裂解肽，例如T2A自裂解肽及P2A自裂解肽。在一些實施例中，2A肽在轉譯之後裂解。在一些實施例中，自裂解肽在裂解之後產生兩個或更多個片段。在一些實施例中，2A肽片段包含SEQ ID NO: 126-128之序列。在一些實施例中，2A自裂解肽包含SEQ ID NO: 120、124、125之序列或其衍生物。在一些實施例中，SEQ ID NO: 95包含自裂解肽序列。
Figure 02_image436
當然應瞭解，雖然2A序列(例如tPT2A序列(例如根據SEQ ID NO: 124)在科學文獻及本文中可稱為自裂解肽，但此係依據非限制性理論。根據另一非限制性理論，在一些實施例中，2A序列經由核糖體跳讀來起作用。舉例而言，編碼2A序列的mRNA可誘導核糖體跳讀，其中核糖體未能形成肽鍵，同時轉譯2A區域，引起轉譯產物的第一部分釋放。核糖體接著產生轉譯產物的第二部分。總體而言，已明確確定，置於第一序列與第二序列之間的2A序列引起包含第一序列之第一蛋白質及包含第二序列之各別第二蛋白質產生。就藉以達成此的分子機制而言，本發明不受任何特定理論束縛。
功能特徵本發明之表現抑制子或系統可用於減少靶基因(例如MYC)在細胞中的表現。一般而言，如本文所述的表現抑制子或系統結合(例如經由靶向部分)近接至及/或可操作地連接至靶基因(例如MYC)的基因體序列元件。在一些實施例中，表現抑制子或系統對基因體序列元件的結合調節(例如降低)靶基因(例如MYC)的表現。舉例而言，包含效應部分的表現抑制子或系統結合至基因體序列元件可調節(例如減少)靶基因(例如MYC)表現，該效應部分抑制轉錄機構的組分募集。作為另一實例，包含具有酶活性之效應部分(例如表觀遺傳修飾部分)之表現抑制子或系統的結合可經由效應部分的酶活性定位來調節(例如降低)靶基因(例如MYC)的表現。作為另一實例，表現抑制子或系統對基因體序列元件的結合與表現抑制子或系統的酶活性定位可對靶基因(例如MYC)之表現促成所得的調節(例如降低)。
在一些實施例中，降低表現包含降低靶基因(例如MYC)所編碼之RNA (例如mRNA)的水準。在一些實施例中，降低表現包含降低靶基因(例如MYC)所編碼之蛋白質的水準。在一些實施例中，降低表現包含降低靶基因(例如MYC)所編碼之mRNA與蛋白質的水準。在一些實施例中，與未接觸本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統或不包含本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統之細胞中的靶基因表現量相比，接觸本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統或包含本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統之細胞中的靶基因表現降低至少1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.55x、1.6x、1.65x、1.7x、1.75x、1.8x、1.85x、1.9x、1.95x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x或100x。靶基因(例如MYC)的表現可藉由熟習此項技術者已知的方法分析，包括RT-PCR、ELISA、西方墨點法及實例2至9之方法。可藉由評價血液(例如全血)中的靶基因(例如MYC)水準，例如藉由以下文獻中的方法來評估個體中的靶基因(例如MYC)表現量，例如患者，例如患有MYC異常調控病症的患者，例如患有肝疾病的患者、患有贅瘤及/或病毒或酒精相關肝疾病的患者，例如患有肝癌的患者，例如患有肝癌亞型S1或肝癌亞型S2的患者：Oglesbee等人, Clin Chem. 2013年10月;59(10):1461-9. 數位物件識別碼: 10.1373/clinchem.2013.207472 或Deutsch等人, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014年9月;85(9):994- 1002. 數位物件識別碼: 10.1136/jnnp-2013-306788，該等文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明之表現抑制子或系統可用於在某一時段內減少靶基因(例如MYC)在細胞中的表現。在一些實施例中，接觸表現抑制子或系統或包含表現抑制子或系統之細胞中的靶基因(例如MYC)表現明顯地減少至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時，或至少1、2、3、4、5、6、7、10、14或15天，或至少1、2、3、4或5週，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或至少1、2、3、4或5年(例如無限期地)。視情況，接觸表現抑制子或系統或包含表現抑制子或系統之細胞中的靶基因(例如MYC)表現明顯地減少不超過10、9、8、7、6、5、4、3、2或1年。在一些實施例中，接觸表現抑制子或系統或包含表現抑制子或系統之細胞中的靶基因(例如MYC)表現在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂期間明顯減少。本發明之表現抑制子或系統可用於使標靶啟動子(例如MYC啟動子)中的CpG核苷酸發生甲基化。在一些實施例中，MYC表現發生的轉錄變化與CpG甲基化百分比相關。在一些實施例中，本文所揭示之表現抑制子或系統處理後，甲基化保持至少1天、至少2天、至少5天、至少7天、至少10天、至少15天或至少20天。
本發明之表現抑制子或系統可用於減少包含標靶基因座(例如MYC基因座)之細胞的存活率。在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於減少包含標靶基因座(例如MYC基因座)之複數個細胞的存活率。在一些實施例中，與未接觸表現抑制子或系統或不包含表現抑制子或系統之對照細胞群中的活細胞數目相比，接觸表現抑制子或系統或包含表現抑制子或系統之活細胞的數目明顯減少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100%。
在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於減少包含癌細胞及非癌細胞之複數個細胞的存活率。在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於降低複數個癌細胞的存活率，降幅超過其降低複數個非癌細胞之存活率的降幅。在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於降低複數個癌細胞的存活率，降幅為其降低複數個非癌細胞之存活率之降幅的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x。
在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於降低包含感染細胞及未感染細胞之複數個細胞的存活率。在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於降低複數個感染細胞的存活率，降幅超過其降低複數個未感染細胞之存活率的降幅。在一些實施例中，本發明之表現抑制子或系統可用於降低複數個感染細胞的存活率，降幅為其降低複數個未感染細胞之存活率之降幅的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x。
表現抑制系統可包含複數個表現抑制子，其中各表現抑制子包含功能與另一表現抑制子之效應部分不同的效應部分。舉例而言，表現抑制系統可包含兩個表現抑制子，其中第一表現抑制子包含含有表觀遺傳修飾部分(例如DNA甲基轉移酶，例如MQ1)的第一效應部分且第二表現抑制子包含含有轉錄抑制子(例如KRAB)的第二效應部分。在一些實施例中，第二表現抑制子不包含第二效應部分。在一些實施例中，表現抑制系統包含含有效應部分之組合的表現抑制子，該等效應部分的功能就抑制靶基因(例如MYC)表現而言彼此互補，其中該等功能合起來能夠抑制表現且視情況當個別地存在時不抑制或可忽略地抑制表現。在一些實施例中，表現抑制系統包含複數個表現抑制子，其中各表現抑制子包含與各其他表現抑制子之效應部分互補的效應部分，例如各效應部分降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些實施例中，表現抑制系統包含含有效應部分之組合的表現抑制子，該等效應部分的功能就抑制靶基因(例如MYC)表現而言彼此協同作用。不希望受理論束縛，對基因體基因座的表觀遺傳修飾可累積起來，因為多種個別的抑制性表觀遺傳標記物(例如多種不同類型的表觀遺傳標記物及/或指定類型的更大範圍標記)合起來抑制表現比單獨的個別修飾更有效(例如使表現更大幅度的減少及/或使表現更持久的減少)。在一些實施例中，表現抑制系統包含複數個表現抑制子，其中各表現抑制子包含與各其他表現抑制子之效應部分協同作用的效應部分，例如各效應部分降低靶基因(例如MYC)表現。
在一些實施例中，表現抑制子或系統調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現，其藉由改變與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至其之表現控制序列相關的一或多種表觀遺傳標記物來達成。在一些實施例中，改變包含降低與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至其之表現控制序列相關的表觀遺傳標記物水準。表觀遺傳標記物包括(但不限於) DNA甲基化、組蛋白甲基化及組蛋白去乙醯化。
在一些實施例中，改變表觀遺傳標記物的水準使與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至其的表現控制序列相關的表觀遺傳標記物水準降低，比未接觸表現抑制子或系統或不包含表現抑制子或系統之細胞中之與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至其之表現控制序列相關的表觀遺傳標記物水準低至少1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.55x、1.6x、1.65x、1.7x、1.75x、1.8x、1.85x、1.9x、1.95x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、30x、40x、50x、60x、70x、80x、90x或100x。表觀遺傳標記物水準可藉由熟習此項技術者已知的方法分析，包括全基因體亞硫酸氫鹽定序、簡化表示亞硫酸氫鹽定序、亞硫酸氫鹽擴增子定序、甲基化陣列、焦磷酸定序、ChIP-seq或ChIP-qPCR。在一些實施例中，可利用亞硫酸氫鹽基因體定序，分析表觀遺傳標記物(例如DNA甲基化)在根據hg19參考基因體的精確基因體座標(例如根據hg19參考基因體之chr8:129188693-129189048之間)處的變化(例如增加或降低)。在一些實施例中，可利用亞硫酸氫鹽基因體定序，分析表觀遺傳標記物(例如DNA甲基化)在根據SEQ ID NO: 123的基因體位置處的變化(例如增加或降低)。
Figure 02_image438
本發明之表現抑制子或系統可用於在某一時段內改變與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至其之表現控制序列相關之表觀遺傳標記物在細胞中的水準。在一些實施例中，接觸表現抑制子或系統或包含表現抑制子或系統之細胞中之與靶基因或可操作地連接至其之表現控制序列相關的表觀遺傳標記物水準明顯地降低至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時，或至少1、2、3、4、5、6、7、10或14天，或至少1、2、3、4或5週，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或至少1、2、3、4或5年(例如無限期地)。視情況，接觸表現抑制子或系統或包含表現抑制子或系統之細胞中之與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至其之表現控制序列相關的表觀遺傳標記物水準明顯降低不超過10、9、8、7、6、5、4、3、2或1年。
抑制子組合
在一些實施例中，表現抑制系統包含含有第一效應部分的第一表現抑制子及含有第二效應部分的第二表現抑制子，其中第一效應部分與第二效應部分彼此不同。在一些實施例中，第一效應部分為或包含第一表觀遺傳修飾部分(例如增加或減少第一表觀遺傳標記物)或其功能片段且第二效應部分為或包含第二表觀遺傳修飾部分(例如增加或減少第二表觀遺傳標記物)或其功能片段。在一些實施例中，第一效應部分為或包含DNA甲基轉移酶或其功能片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能片段。在一些實施例中，第一效應部分為或包含組蛋白去乙醯酶或其功能片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能片段。在一些實施例中，第一效應部分為或包含組蛋白甲基轉移酶或其功能片段且第二效應部分n為或包含KRAB或其功能片段。在一些實施例中，第一效應部分為或包含組蛋白去甲基酶或其功能片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2或其任一者的功能片段，且第二效應部分為或包含KRAB (例如KRAB域)、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者的功能片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含KRAB (例如KRAB域)、MeCP2、HP1、RBBP4、REST、FOG1、SUZ12或其任一者的功能片段，且第二效應部分為或包含MQ1、DNMT1、DNMT3A1、DNMT3A2、DNMT3B1、DNMT3B2、DNMT3B3、DNMT3B4、DNMT3B5、DNMT3B6、DNMT3L、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、SIRT8、SIRT9、KDM1A (亦即，LSD1)、KDM1B (亦即，LSD2)、KDM2A、KDM2B、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5D、KDM4B、NO66、SETDB1、SETDB2、EHMT2 (亦即，G9A)、EHMT1 (亦即，GLP)、SUV39H1、EZH2、EZH1、SUV39H2、SETD8、SUV420H1、SUV420H2或其任一者的功能片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含MQ1或其功能變異體或片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含DNMT3A或其功能變異體或片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含DNMT3B或其功能變異體或片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含DNMT3L或其功能變異體或片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能變異體或片段。
在一些實施例中，第一效應部分為或包含DNMT3a/3L複合物或其功能變異體或片段且第二效應部分為或包含KRAB或其功能變異體或片段。
靶點  本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統可用於調節(例如降低)靶基因(例如MYC)於細胞(例如個體或患者之細胞)中的表現。靶基因(例如MYC)可為熟習此項技術者已知的任何基因。在一些實施例中，靶基因(例如MYC)與個體(例如哺乳動物，例如人類、牛、馬、綿羊、雞、大鼠、小鼠、貓或犬)的疾病或病狀相關。靶基因可包括編碼序列，例如外顯子，及/或非編碼序列，例如內含子、3'UTR或5'UTR。在一些實施例中，靶基因可操作地連接至轉錄控制元件。
適用於本文所述之表現抑制子或表現抑制系統的靶向部分可結合(例如特異性結合)至：靶基因(例如MYC)內的任何位點、可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件、錨定序列(例如與靶基因近接的錨定序列或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(例如若接合體之斷裂改變了靶基因(例如MYC)的表現，則錨定序列介導性接合體可操作地連接至靶基因)相關的錨定序列)，或位於超級增強子區域中的調控元件(例如位於MYC之超級增強子區域中的調控元件)。
在一些實施例中，本文所述之表現抑制子係在某一位點或在鄰近於該位點的位置結合。舉例而言，靶向部分可結合至鄰近於抑制子(第二位點)的第一位點，且與該靶向部分相連的效應部分可以表觀遺傳方式修飾第一位點，以便調節增強子對靶基因表現的影響，從而與已結合及/或修飾的第二位點(增強子序列)基本上相同。在一些實施例中，近接於靶基因(例如外顯子、內含子，或靶基因內的剪接位點)、近接於可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件或近接於錨定序列的位點為來自靶基因(例如MYC)(例如外顯子、內含子，或靶基因(例如MYC)內的剪接位點)、轉錄控制元件或錨定序列的小於5000、4000、3000、2000、1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100、50或25個鹼基對(且視情況，來自靶基因(例如MYC)(例如外顯子、內含子，或靶基因內的剪接位點)、轉錄控制元件或錨定序列的至少20、25、50、100、200或300個鹼基對)。
在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因，例如MYC。在一些實施例中，DNA靶向部分結合至靶基因(例如MYC)之外顯子內的位點。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因(例如MYC)之內含子內的位點。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因(例如MYC)之外顯子與內含子邊界處的位點，例如剪接位點。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因(例如MYC)之5'UTR內的位點。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因(例如MYC)之3'UTR內的位點。靶基因包括(但不限於)編碼MYC的基因。
在一些實施例中，靶向部分結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉錄控制元件。在一些實施例中，靶向部分結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)之啟動子的一部分或該啟動子內的位點。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因(例如MYC)之轉錄起點。在一些實施例中，靶向部分結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)之增強子的一部分或該增強子內的位點。在一些實施例中，基因體複合物(例如ASMC)使兩個或更多個基因體序列元件共定位，其中該兩個或更多個基因體序列元件包括啟動子。啟動子典型地為起始相連關基因轉錄的序列元件。啟動子典型地靠近基因的5'端，距離其轉錄起點不遠。如一般技術者所瞭解，真核細胞中之蛋白質編碼基因的轉錄典型地始於一般轉錄因子(例如TFIID、TFIIE、TFIIH、FUSE、CT元件等)及介體結合至核心啟動子序列成為起始前複合物，該起始前複合物將RNA聚合酶II引向轉錄起點，且在許多情形中保持結合至核心啟動子序列，甚至在RNA聚合酶逃逸且起始初級轉錄本延伸之後。在一些實施例中，啟動子包括諸如TATA、Inr、DPE或BRE之序列元件，但熟習此項技術者充分瞭解此類序列不一定為定義啟動子而必需的。熟習此項技術者熟悉與基因相連的多種正轉錄控制元件(例如增強子)或負轉錄控制元件(例如抑制子或靜默子)。在一些實施例中，轉錄控制元件為轉錄因子結合位點。典型地，當同源調控蛋白結合至此類轉錄控制元件時，來自相連基因的轉錄被改變(例如增加或減少)。在一些實施例中，靶向部分結合至位於基因體座標GRCh37:chr8:129162465-129212140內的基因體序列。
在一些實施例中，靶向部分結合至基因體序列元件所包含或部分包含的靶序列。在一些實施例中，基因體序列元件為或包含表現控制序列。在一些實施例中，基因體序列元件為或包含靶基因，例如MYC或靶基因(例如MYC)的一部分。在一些實施例中，靶向部分結合至長度為至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35個鹼基(且視情況，長度不超過40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20個鹼基)的靶序列。在一些實施例中，靶向部分結合至長度為10-30、15-30、15-25、18-24、19-23、20-23、21-23或22-23個鹼基的靶序列。在一些實施例中，靶序列具有10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40個鹼基的長度。在一些實施例中，基因體序列元件為或包含錨定序列。
各ASMC包含一或多個錨定序列，例如複數個。在一些實施例中，可操控或改變錨定序列以調節(例如破壞)天然存在之基因體複合物(例如ASMC)或形成新基因體複合物(例如ASMC)(例如與外源或改變的錨定序列一起形成非天然存在之基因體複合物(例如ASMC))。在一些實施例中，錨定序列介導性接合體可斷裂以改變(例如抑制，例如降低)靶基因表現。此斷裂可調節基因表現，例如藉由改變DNA的拓樸結構，例如藉由調節靶基因與轉錄控制元件(例如增強及靜默/抑制序列)相互作用的能力來調節基因表現。
在一些實施例中，靶向部分結合至錨定序列，例如近接於靶基因(例如MYC)或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)相關的錨定序列(例如若接合體的斷裂改變靶基因(例如MYC)表現，則錨定序列介導性接合體可操作地連接至靶基因，例如MYC)。一般而言，錨定序列為基因體複合物組分(例如成核多肽)所特異性結合的基因體序列元件。在一些實施例中，基因體複合物組分結合至錨定序列引起成核複合物形成，例如ASMC形成。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因，例如MYC基因座。基因座通常定義為包含轉錄區域、啟動子，及包含靶基因(例如MYC)之ASMC的錨定位點。在一些實施例中，靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 75-86或199-206中之任一者的序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 75-86中之任一者的序列且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 75-86中之任一者的序列，其中第一及第二靶向部分結合至相同序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 75-86中之任一者的序列且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 75-86中之任一者的序列，其中第一與第二靶向部分結合至不同序列。在一些實施例，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 83、203或206中之任一者的序列，且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 77的序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 77之序列且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 83、203或206中之任一者的序列。在一些實施例，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 83、203或206中之任一者的序列，且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 199、204或205中之任一者的序列。在一些實施例，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 199、204或205中之任一者的序列，且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 83、203或206中之任一者的序列。在一些實施例，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 83、203或206中之任一者的序列，且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 201的序列。在一些實施例中，編碼第一及第二表現抑制子的核酸包含編碼第一表現抑制子的第一區域，其中該第一區域位於編碼第二表現抑制子之第二區域的上游。在一些實施例中，編碼第一及第二表現抑制子的核酸包含編碼第一表現抑制子的第一區域，其中該第一區域在編碼第二表現抑制子之第二區域的下游。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 75-86或199-206中之任一者的序列，且第二靶向部分(例如包含gRNA的CRISPR/Cas域)結合至包含SEQ ID NO: 1-4中之任一者的序列。在一些實施例中，靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者的序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者的序列且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者的序列，其中第一及第二靶向部分結合至相同序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者的序列且第二靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者的序列，其中第一與第二靶向部分結合至不同序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 96-110中之任一者的序列，且第二靶向部分(例如包含gRNA的CRISPR/Cas域)結合至包含SEQ ID NO: 1-4中之任一者的序列。在一些實施例中，第一靶向部分結合至包含表2、12或13中所揭示之任一種SEQ ID No.的序列，且第二靶向部分(例如包含gRNA的CRISPR/Cas域)結合至包含表2、12或13中所揭示之任一種SEQ ID No.的序列。
例示性靶序列揭示於表12中。 表12：例示性靶序列
名稱 SEQ ID NO: 序列 基因體座標
ZF1- KRAB 75
Figure 02_image440
 GRCh37: chr8:128746267-128746287
ZF2- KRAB 76
Figure 02_image442
 GRCh37: chr8:128746349-128746369
ZF3- KRAB 77
Figure 02_image444
 GRCh37: chr8:128746405-128746425
ZF4- KRAB 78
Figure 02_image446
 GRCh37: chr8:128746455-128746475
ZF5- KRAB 79
Figure 02_image448
 GRCh37: chr8:128746339-128746359
ZF6- KRAB 80
Figure 02_image450
 GRCh37: chr8:128746287-128746307
ZF7-MQ1 81
Figure 02_image452
 GRCh37: chr8:128747885-128747905
ZF8-MQ1 82
Figure 02_image454
 GRCh37: chr8:128747990-128748010
ZF9-MQ1 83
Figure 02_image456
 GRCh37: chr8:128748069-128748089
ZF10- MQ1 84
Figure 02_image458
 GRCh37: chr8:128748143-128748163
ZF11- MQ1 85
Figure 02_image460
 GRCh37: chr8:128747897-128747917
ZF12- MQ1 86
Figure 02_image462
 GRCh37: chr8:128747829-128747849
ZF54- KRAB 199
Figure 02_image464
 GRCh37: chr8:129188825- 129188845
ZF61- KRAB 200
Figure 02_image466
 GRCh37: chr8:129209866-129209888
ZF67- KRAB 201
Figure 02_image468
 GRCh37: chr8:129188822-129188842
ZF68- KRAB 202
Figure 02_image470
 GRCh37: chr8:129189024-129189044
ZF09- MQ1- tPT2A- ZF54- KRAB 靶序列1 203
Figure 02_image472
 GRCh37: chr8:128748069-128748089
ZF09- MQ1- tPT2A- ZF54- KRAB 靶序列2 204
Figure 02_image474
 GRCh37: chr8:129188825-129188845
ZF54- KRAB- tPT2A- ZF09- MQ1 靶序列1 205
Figure 02_image476
 GRCh37: chr8:129188825-129188845
ZF54- KRAB- tPT2A- ZF09- MQ1 靶序列2 206
Figure 02_image478
 GRCh37: chr8:128748069-128748089
在一些實施例中，表現抑制子結合具有本文所示之序列(例如SEQ ID NO: 1-4、75-86、96-110或199-206中之任一者)的基因體基因座。應瞭解，在許多情況下，所結合的基因體基因座包含雙股DNA，且此基因座可藉由示出其有義股或其反義股的序列來描述。因此，具有指定間隔子序列的gRNA可促使表現抑制子結合至特定基因體基因座，其中該基因體基因座中的一個股具有類似於或等同於間隔子序列的序列，且該基因體基因座中的另一個股具有互補序列。典型地，gRNA對基因體基因座的結合將涉及基因體基因座的一些展開及gRNA間隔子與間隔子互補股的配對。
在一些實施例中，靶向部分結合至錨定序列，例如近接於靶基因(例如MYC)或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)相關的錨定序列(例如若接合體的斷裂改變小鼠基因體中之靶基因(例如MYC)的表現，則錨定序列介導性接合體可操作地連接至靶基因，例如MYC)。一般而言，錨定序列為基因體複合物組分(例如成核多肽)所特異性結合的基因體序列元件。在一些實施例中，基因體複合物組分結合至錨定序列引起成核複合物形成，例如ASMC形成。在一些實施例中，靶向部分結合至靶基因，例如MYC基因座。基因座通常定義為包含轉錄區域、啟動子，及包含靶基因(例如MYC)之ASMC的錨定位點。在一些實施例中，靶向部分結合至包含SEQ ID NO: 190-192中之任一者的序列。在一些實施例中，靶向部分結合至包含表18中所揭示之任一種SEQ ID No.的序列。小鼠基因體中的例示性靶序列揭示於表18中。 表18：小鼠基因體中的例示性靶序列
名稱 SEQ ID NO: 序列 基因體座標
ZF15- MQ1 190
Figure 02_image480
 GRCm38: chr15:61985053- 61985073
ZF16- MQ1 191
Figure 02_image482
 GRCm38: chr15:61985079- 61985099
ZF17- MQ1 192
Figure 02_image484
 GRCm38: chr15:61985151- 61985171
在一些實施例中，表現抑制子結合具有本文所示之序列(例如SEQ ID NO: 190-192中之任一者)的基因體基因座。應瞭解，在許多情況下，所結合的基因體基因座包含雙股DNA，且此基因座可藉由示出其有義股或其反義股的序列來描述。
在一個實施例中，錨定序列介導性接合體包含環，諸如染色體內環。在某些實施例中，錨定序列介導性接合體具有複數個環。一或多個環可包括第一錨定序列、核酸序列、轉錄控制序列及第二錨定序列。在另一個實施例中，至少一個環依次包括第一錨定序列、轉錄控制序列及第二錨定序列，或第一錨定序列、核酸序列及第二錨定序列。在又另一個實施例中核酸序列與轉錄控制序列中的一或兩者位於環內或環外。在另一實施例中，一或多個環包含轉錄控制序列。
在一些實施例中，錨定序列介導性接合體包括TATA盒、CAAT盒、GC盒或CAP位點。在一些實施例中，錨定序列介導性接合體包含複數個環，且其中錨定序列介導性接合體在一或多個環中包含錨定序列、核酸序列及轉錄控制序列中的至少一者。
在一些實施例中，藉由取代、添加或缺失錨定序列內的一或多個核苷酸來修飾染色質結構。在一些實施例中，藉由取代、添加或缺失錨定序列介導性接合體之錨定序列內的一或多個核苷酸來修飾染色質結構。在一些實施例中，藉由包括活化環或排除抑制環來抑制轉錄。在一個此類實施例中，錨定序列介導性接合體不包括減少核酸序列轉錄的轉錄控制序列。在一些實施例中，藉由包括抑制環或排除活化環來抑制轉錄。在一個此類實施例中，錨定序列介導性接合體包括減少核酸序列轉錄的轉錄控制序列。
錨定序列彼此可不鄰接。在使用非鄰接錨定序列的實施例中，第一錨定序列與第二錨定序列可相隔約500 bp至約500 Mb、約750 bp至約200 Mb、約1 kb至約100 Mb、約25 kb至約50 Mb、約50 kb至約1 Mb、約100 kb至約750 kb、約150 kb至約15 500 kb，或約175 kb至約500 kb。在一些實施例中，第一錨定序列與第二錨定序列相隔約500 bp、600 bp、700 bp、800 bp、900 bp、1 kb、5 kb、10 kb、15 kb、20 kb、25 kb、30 kb、35 kb、40 kb、45 kb、50 kb、55 kb、60 kb、65 kb、70 kb、75 kb、80 kb、85 kb、90 kb、95 kb、100 kb、125 kb、150 kb、175 kb、200 kb、225 kb、250 kb、275 kb、300 kb、350 kb、400 kb、500 kb、600 kb、700 kb、800 kb、900 kb、1 Mb、2 Mb、3 Mb、4 Mb、5 Mb、6 Mb、7 Mb、8 Mb、9 Mb、10 Mb、15 Mb、20 Mb、25 Mb、50 Mb、75 Mb、20 100 Mb、200 Mb、300 Mb、400 Mb、500 Mb或其間的任何尺寸。
在一些更多實施例中，靶向部分引入以下中之至少一者：至少一個外源錨定序列；至少一個接合成核分子結合位點的變化，諸如藉由改變接合成核分子的結合親和力；至少一種共同核苷酸序列的取向變化，諸如CTCF結合模體、YY1結合模體、ZNF143結合模體或本文中提及的其他結合模體；以及至少一種錨定序列的取代、添加或缺失，諸如CTCF結合模體、YY1結合模體、ZNF143結合模體或本文中提及的其他結合模體。
在一些實施例中，錨定序列包含成核多肽結合模體，例如CTCF結合模體：N(T/C/G)N(G/A/T)CC(A/T/G)(C/G)(C/T/A)AG(G/A)(G/T)GG(C/A/T)(G/A)(C/G)(C/T/A)(G/A/C) (SEQ ID NO: 71)，其中N為任何核苷酸。
CTCF結合模體亦可呈相反取向，例如(G/A/C)(C/T/A)(C/G)(G/A)(C/A/T)GG(G/T)(G/A)GA(C/T/A)(C/G)(A/T/G)CC(G/A/T)N(T/C/G)N (SEQ ID NO: 72)。其中N為任何核苷酸。
在一些實施例中，錨定序列包含SEQ ID NO: 71或SEQ ID NO: 72或與SEQ ID NO: 71或SEQ ID NO: 72至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%一致的序列。
在一些實施例中，錨定序列包含成核多肽結合模體，例如YY1結合模體：CCGCCATNTT (SEQ ID NO: 73)，其中N為任何核苷酸。
YY1結合模體亦可呈相反取向，例如AANATGGCGG (SEQ ID NO: 74)，其中N為任何核苷酸。
在一些實施例中，錨定序列介導性接合體至少包含第一錨定序列及第二錨定序列。舉例而言，在一些實施例中，第一錨定序列及第二錨定序列可各自包含成核多肽結合模體，例如各包含CTCF結合模體。
在一些實施例中，第一錨定序列及第二錨定序列包含不同序列，例如第一錨定序列包含CTCF結合模體，且第二錨定序列包含除CTCF結合模體之外的錨定序列。在一些實施例中，各錨定序列包含成核多肽結合模體及位於成核多肽結合模體之一側或兩側的一或多個側接核苷酸。
可形成ASMC的兩個CTCF結合模體(例如鄰接或非鄰接的CTCF結合模體)可以任何取向存在於基因體中，例如相同取向(串聯) 5'-3' (左串聯，例如兩個包含SEQ ID NO: 71的CTCF結合模體)或3'-5' (右串聯，例如兩個包含SEQ ID NO: 72的CTCF結合模體)，或收斂取向，其中一個CTCF結合模體包含SEQ ID NO: 71且另一個其餘模體包含SEQ ID NO: 72。
在一些實施例中，錨定序列包含與靶基因(例如MYC)相關的CTCF結合模體，其中該靶基因與疾病、病症及/或病狀相關，例如MYC異常調控病症，例如肝病(例如肝癌)或肺癌。
在一些實施例中，本發明之方法包含調節(例如破壞)基因體複合物(例如ASMC)，例如藉由修飾染色質結構，藉由取代、添加或缺失錨定序列(例如成核多肽結合模體)內的一或多個核苷酸。可特異性靶向一或多個核苷酸，例如靶向變化，以便在錨定序列(例如成核多肽結合模體)內達成取代、添加或缺失。
在一些實施例中，可藉由改變至少一種成核多肽結合模體之取向來改變基因體複合物(例如ASMC)。在一些實施例中，錨定序列包含成核多肽結合模體，例如CTCF結合模體，且靶向部分將變化引入至少一種成核多肽結合模體，例如改變針對成核多肽的結合親和力。
在一些實施例中，本文所述之表現抑制子或系統投與之前，靶基因(例如MYC)具有定義的表現狀態，例如病變狀態。舉例而言，靶基因(例如MYC)在病變細胞中可具有高表現量。藉由破壞錨定序列介導性接合體，可減少靶基因(例如MYC)的表現。
適用於本文所述之表現抑制系統中之表現抑制子的靶向部分可結合(例如特異性結合)至包含至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸或鹼基對(且視情況，不超過50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10個核苷酸或鹼基對)的位點。在一些實施例中，DNA靶向部分結合至包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50個核苷酸或鹼基對的位點。
本發明之表現抑制系統可包含兩種或更多種表現抑制子。在一些實施例中，表現抑制系統中的表現抑制子各自包含不同的靶向部分。
在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合靶基因(例如外顯子、內含子，或外顯子與內含子邊界(例如剪接位點))的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合靶基因(例如外顯子、內含子，或外顯子與內含子邊界(例如剪接位點))的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合靶基因(例如外顯子、內含子，或外顯子與內含子邊界(例如剪接位點))的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件(例如啟動子或增強子)的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合至可操作地連接至靶基因之轉錄控制元件(例如啟動子或增強子)的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合至可操作地連接至靶基因之轉錄控制元件(例如啟動子或增強子)的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合至與靶基因(例如MYC)近接或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體相關之錨定序列的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件(例如啟動子或增強子)的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合至與靶基因(例如MYC)近接或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體相關之錨定序列的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合至靶基因(例如MYC)(例如外顯子、內含子，或外顯子與內含子邊界(例如剪接位點))的靶向部分。在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合至與靶基因(例如MYC)近接或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體相關之錨定序列的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合至與靶基因(例如MYC)近接或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體相關之錨定序列的靶向部分。
在一些實施例中，表現抑制系統包含：第一表現抑制子，其包含結合至第一位點(例如可操作地連接至靶基因(例如MYC)的啟動子中的第一位點)的靶向部分；及第二表現抑制子，其包含結合至第二位點(例如可操作地連接至靶基因(例如MYC)的啟動子中的第二位點)的靶向部分。第一位點與第二位點可為不同且不重疊的位點，例如第一位點與第二位點不共享共同的任何序列。第一位點與第二位點可為不同但重疊的位點，例如第一位點及第二位點包含不同序列，但共享共同的一些序列。
在一些實施例中，靶基因為MYC。在一些實施例中，MYC位於人類染色體8。在一些實施例中，如本文所述的表現抑制子或表現抑制系統結合至MYC的轉錄起點(TSS)。
其他組合物  核酸及載體 本發明進一步部分地關於編碼本文所述之表現抑制子或表現抑制系統的核酸。在一些實施例中，表現抑制子可經由包含編碼表現抑制子之核酸的組合物提供，其中該核酸與足以達成表現抑制子在所關注之系統(例如特定細胞、組織、生物體等)中表現的其他序列相關。在一些實施例中，表現抑制系統可經由包含編碼表現抑制系統(例如表現抑制系統中的表現抑制子)之核酸的組合物提供，其中該核酸與足以達成表現抑制系統(例如表現抑制系統中的表現抑制子)在所關注之系統(例如特定細胞、組織、生物體等)中表現的其他序列相關。
在一些特定實施例中，本發明提供編碼表現抑制子或其多肽部分之核酸的組合物。在一些此類實施例中，所提供的核酸可為或包括如本文所述的DNA、RNA或任何其他核酸部分或實體，且可藉由本文所述或者此項技術中可獲得之任何技術製備(例如合成、選殖、擴增、活體外或活體內轉錄等)。在一些實施例中，編碼表現抑制子或其多肽部分的所提供核酸可在操作上與一或多個複製、整合及/或表現信號締合，該等信號適當地且/或足以達成所提供之核酸在所關注之系統(例如特定細胞、組織、生物體等)中的整合、複製及/或表現。
在一些實施例中，用於遞送本文所述之表現抑制子的組合物為或包含載體，例如病毒載體，該載體包含編碼如本文所述之表現抑制子或表現抑制子之一或多種組分的一或多種核酸。
在一些特定實施例中，本發明提供編碼表現抑制系統、一或多種表現抑制子或其多肽部分的核酸之組合物。在一些此類實施例中，所提供的核酸可為或包括如本文所述的DNA、RNA或任何其他核酸部分或實體，且可藉由本文所述或者此項技術中可獲得之任何技術製備(例如合成、選殖、擴增、活體外或活體內轉錄等)。在一些實施例中，編碼表現抑制系統、一或多種表現抑制子或其多肽部分的所提供核酸可在操作上與一或多種複製、整合及/或表現信號締合，該等信號適當地且/或足以達成所提供之核酸在所關注之系統(例如特定細胞、組織、生物體等)中的整合、複製及/或表現。
在一些實施例中，用於遞送本文所述之表現抑制系統的組合物為或包含載體，例如病毒載體，該載體包含編碼表現抑制系統之一或多種組分(例如如本文所述之表現抑制系統中的表現抑制子)的一或多種核酸。
在一些實施例中，用於遞送本文所述之表現抑制子的組合物為或包含RNA，例如mRNA，該RNA包含編碼如本文所述之表現抑制子或表現抑制子之一或多種組分的一或多種核酸。
在一些實施例中，用於遞送本文所述之表現抑制系統的組合物為或包含RNA，例如mRNA，其包含編碼表現抑制系統之一或多種組分(例如如本文所述之表現抑制系統中的表現抑制子)的一或多種核酸。
如本文所述之核酸或編碼本文所述之蛋白質的核酸可併入載體中。載體，包括來源於逆轉錄病毒(諸如慢病毒)之載體，為達成長期基因轉移之適合工具，因為其允許轉殖基因長期穩定整合且在子細胞中繁殖。載體之實例包括表現載體、複製載體、探針產生載體及定序載體。表現載體可以病毒載體形式提供給細胞。病毒載體技術在此項技術中已熟知且描述於多個病毒學及分子生物學手冊中。適用作載體之病毒包括(但不限於)逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒及慢病毒。一般而言，適合載體含有在至少一種生物體中發揮功能之複製起點、啟動子序列、適宜限制性核酸內切酶位點及一或多種可選擇標記物。
天然或合成核酸的表現典型地藉由將編碼所關注之基因的核酸可操作地連接至啟動子及將構築體併入表現載體來達成。載體可適於在真核生物中複製且整合。典型的選殖載體含有轉錄及轉譯終止子、起始序列及適用於表現所需核酸序列的啟動子。
其他啟動子元件(例如增強序列)可調控轉錄起始頻率。典型地，此等序列位於轉錄起點上游30-110 bp的區域中，但多種啟動子最近已顯示亦可在轉錄起始位點下游含有功能元件。
在一些實施例中，本文所述之表現抑制子或系統作用於增強序列。在一些實施例中，增強序列為增強子、延伸段增強子、影子增強子、基因座控制區域(LCR)或超級增強子。在一些實施例中，超級增強子包含增強子及其他調控元件之叢集。在一些實施例中，此等序列位於轉錄起點上游或下游.2-2  Mb的區域中。在一些實施例中，該區域為非編碼區域。在一些實施例中，該區域含有至少一種與產生癌症之較高風險相關的SNP。在一些實施例中，該區域與靶基因(例如MYC)之長程調控相關。在一些實施例中，該區域具有細胞類型特異性。在一些實施例中，超級增強子藉由募集靶基因啟動子(例如MYC啟動子)來調節(例如增加或減少)靶基因表現，例如MYC表現。在一些實施例中，超級增強子與靶基因啟動子(例如MYC啟動子)經由增強子對接位點發生相互作用。在一些實施例中，增強子對接位點為錨定序列。在一些實施例中，增強子對接位點位於離靶基因啟動子(例如MYC啟動子)至少100 bp、200 bp、500 bp、1000 bp、1500 bp、2000 bp或3000 bp處。在一些實施例中，超級增強子區域具有至少100 bp、至少200 bp、至少300 bp、至少500 bp、至少1 kb、至少2 kb、至少3 kb、至少5 kb、至少10 kb、至少15 kb、至少20 kb或至少25 kb長度。
啟動子元件之間的間距通常為靈活的，因此當元件相對彼此倒置或移動時，啟動子功能得以保持。在胸苷激酶(tk)啟動子中，啟動子元件之間的間距在活性開始下降之前可以增加至相隔50 bp。視啟動子而定，個別元件似乎可協作地或獨立地起活化轉錄作用。
適合啟動子之一個實例為即刻早期巨細胞病毒(CMV)啟動子序列。此啟動子序列為強組成型啟動子序列，其能夠驅使可操作地連接至其之任何聚核苷酸序列高量表現。在之一些實施例中，適合啟動子為延伸生長因子-1α (EF-1α)。然而，亦可使用其他組成型啟動子序列，包括(但不限於)猴病毒40 (SV40)早期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)、人類免疫缺乏病毒(HIV)長末端重複序列(LTR)啟動子、MoMuLV啟動子、禽類白血病病毒啟動子、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)即刻早期啟動子、勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)啟動子，以及人類基因啟動子，諸如(但不限於)肌動蛋白啟動子、肌凝蛋白啟動子、血紅素啟動子及肌酸激酶啟動子。
本發明不應解釋為限於使用任何特定啟動子或啟動子類別(例如組成型啟動子)。舉例而言，在一些實施例中，考慮誘導型啟動子作為本發明之一部分。在一些實施例中，使用誘導型啟動子提供分子開關，該分子開關能夠開啟可操作地連接至其的聚核苷酸序列之表現(當需要此類表現時)。在一些實施例中，使用誘導型啟動子提供分子開關，當不需要表現時，該分子開關能夠關閉表現。誘導型啟動子之實例包括(但不限於)金屬硫蛋白啟動子、糖皮質激素啟動子、孕酮啟動子及四環素啟動子。
在一些實施例中，待引入之表現載體亦可含有可選標記基因或報導基因或兩者以有助於自設法經由病毒載體轉染或感染之細胞群中鑑別及選擇表現細胞。在一些態樣中，可選標記物可攜載於單獨的DNA段上且用於共轉染程序。可選標記物與報導基因均可側接適當的轉錄控制序列以能夠在宿主細胞中表現。適用的可選標記物可包括例如抗生素抗性基因，諸如neo等。
在一些實施例中，報導基因可以用於鑑別潛在地經轉染的細胞及/或用於評價轉錄控制序列的功能。一般而言，報導基因為不存在於(報導基因之)接受者來源中或由(報導基因之)接受者來源表現的基因，且該基因所編碼之多肽的表現體現為一些容易偵測的特性，例如酶活性或可視化螢光。在DNA已引入接受者細胞中之後的適合時間分析報導基因之表現。適合的報導基因可包括編碼螢光素酶、β-半乳糖苷酶、氯黴素乙醯基轉移酶、分泌性鹼性磷酸酶的基因，或綠色螢光蛋白基因(例如Ui-Tei等人, 2000 FEBS Letters 479: 79-82)。適合的表現系統已熟知且可使用已知技術製備或商業購買。一般而言，顯示報導基因之最高表現量、具有最小5'側接區域的構築體經鑑別為啟動子。此類啟動子區域可連接至報導基因且用於評價藥劑調節啟動子驅動之轉錄的能力。
細胞本發明另外部分地關於包含本文所述之表現抑制子或表現抑制系統的細胞。熟習此項技術者已知的任何細胞，例如細胞株，例如適於表現重組多肽的細胞株，適於包含本文所述之表現抑制子或表現抑制系統。在一些實施例中，細胞(例如細胞株)可用於表現表現抑制子或表現抑制系統，例如本文所述之表現抑制子。在一些實施例中，細胞(例如細胞株)可用於表現或擴增編碼表現抑制子或表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)的核酸，例如載體。在一些實施例中，細胞包含編碼表現抑制子或表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)的核酸。
在一些實施例中，細胞包含編碼表現抑制系統之第一組分(例如第一表現抑制子)的第一核酸，及編碼表現抑制系統之第二組分(例如第二表現抑制子)的第二核酸。在其中細胞包含編碼包含兩個或更多個表現抑制子之表現抑制系統之核酸的一些實施例中，編碼各表現抑制子的序列安置於各別的核酸分子上，例如安置於不同載體上，例如編碼第一表現抑制子的第一載體及編碼第二表現抑制子的第二載體。在一些實施例中，編碼各表現抑制子的序列安置於相同核酸分子上，例如相同載體上。在一些實施例中，編碼表現抑制系統之核酸中的一些或全部整合於細胞之基因體DNA中。在一些實施例中，編碼表現抑制系統中之第一表現抑制子的核酸整合於細胞之基因體DNA中，且編碼表現抑制系統中之第二表現抑制子的核酸不整合於細胞之基因體DNA中(例如位於載體上)。在一些實施例中，編碼表現抑制系統中之第一及第二表現抑制子的核酸整合於細胞之基因體DNA中，例如整合於基因體DNA中之相同(例如相鄰或共定位)位點或不同位點。
可包含且/或表現本文所述之表現抑制系統或表現抑制子的細胞實例包括(但不限於)肝細胞、神經元細胞、內皮細胞、肌細胞及淋巴球。
本發明另外部分地關於藉由本文所述之方法或製程製備的細胞。在一些實施例中，本發明提供一種如下產生的細胞：提供本文所述之表現抑制子或表現抑制系統，提供細胞，及使該細胞與表現抑制子(或編碼表現抑制子的核酸，或包含該表現抑制子或核酸的組合物)或表現抑制系統(或編碼表現抑制系統的核酸，或包含該表現抑制系統或核酸的組合物)接觸。在一些實施例中，使細胞與表現抑制子接觸包含使該細胞與編碼表現抑制子的核酸在允許細胞產生表現抑制子的條件下接觸。在一些實施例中，使細胞與表現抑制子接觸包含使包含細胞的生物體與表現抑制子或編碼表現抑制子的核酸在允許細胞產生表現抑制子的條件下接觸。
不希望受理論所束縛，與尚未接觸表現抑制子或表現抑制系統的類似細胞相比，與本文所述之表現抑制子或表現抑制系統接觸的細胞可展現：靶基因(例如MYC)表現的降低及/或與以下相關之表觀遺傳標記物的改變：靶基因(例如MYC)、可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉錄控制元件，或近接於靶基因或與可操作地連接至靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體相關的錨定序列。在一些實施例中，展現靶基因(例如MYC)表現之該降低及/或表觀遺傳標記物之改變的細胞不包含表現抑制子或表現抑制系統。表觀之降低及/或遺傳標記物表現之改變可持久存在，例如在與表現抑制子或表現抑制系統接觸之後，存在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時，或至少1、2、3、4、5、6、7、10或14天，或至少1、2、3、4或5週，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或至少1、2、3、4或5年(例如無限期地)。
在一些實施例中，在表現抑制子或表現抑制系統不再存在於細胞中之後，表現抑制子或表現抑制系統先前接觸之細胞中的表現之降低及/或表觀遺傳標記物之改變得以保持，例如在表現抑制子或表現抑制系統不再存在於細胞中之後，保持至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時，或至少1、2、3、4、5、6、7、10或14天，或至少1、2、3、4或5週，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或至少1、2、3、4或5年(例如無限期地)。
製造表現抑制系統及/或表現抑制子的方法  在一些實施例中，表現抑制子包含或為蛋白質且因此可藉由蛋白質製造方法產生。在一些實施例中，表現抑制系統(例如表現抑制系統中的表現抑制子)包含一或多種蛋白質且因此可藉由蛋白質製造方法產生。如熟習此項技術者將瞭解，蛋白質或多肽(其可包括於如本文所述之調節劑中)製造方法為此項技術中之常規方法。一般參見Smales及James (編), Therapeutic Proteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press (2005); 及Crommelin, Sindelar及Meibohm (編), Pharmaceutical Biotechnology: Fundamentals and Applications, Springer (2013)。
本發明組合物中的蛋白質或多肽可利用標準固相技術、以生物化學方式合成。此類方法包括排他性固相合成、部分固相合成方法、片段縮合、經典溶液合成。當肽相對較短(例如10 kDa)時及/或當其無法藉由重組技術產生(亦即，不由核酸序列編碼)且因此涉及不同化學試劑時，可使用此等方法。
固相合成程序在此項技術中已熟知且進一步描述於John Morrow Stewart及Janis Dillaha Young, Solid Phase Peptide Syntheses, 第2版, Pierce Chemical Company, 1984; 及Coin, I.等人, Nature Protocols, 2:3247-3256, 2007。
對於較長肽而言，可使用重組方法。重組治療多肽製造方法在此項技術中為常規方法。一般參見Smales及James (編), Therapeutic Proteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press (2005); 及Crommelin, Sindelar & Meibohm (編), Pharmaceutical Biotechnology: Fundamentals and Applications, Springer (2013)。
用於產生治療性醫藥蛋白質或多肽之例示性方法涉及在哺乳動物細胞中表現，但亦可使用昆蟲細胞、酵母、細菌或其他細胞在適當啟動子控制下產生重組蛋白。哺乳動物表現載體可包含非轉錄元件，諸如複製起點、適合啟動子及其他5'或3'側接非轉錄序列，及5'或3'非轉譯序列，諸如必需核糖體結合位點、聚腺苷酸化位點、剪接供體及受體位點，及終止序列。來源於SV40病毒基因體的DNA序列，例如SV40起點、早期啟動子、剪接位點及聚腺苷酸化位點，可用於提供供異源DNA序列表現而必需的其他基因元件。適用於細菌、真菌、酵母及哺乳動物細胞宿主的選殖及表現載體描述於Green及Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第四版), Cold Spring Harbor Laboratory Press (2012)中。
在需要大量蛋白質或多肽的情況下，其可使用諸如以下文獻所述的技術產生：Brian Bray, Nature Reviews Drug Discovery, 2:587-593, 2003; 及Weissbach及Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, 第VIII章, 第421-463頁。
可利用各種哺乳動物細胞培養系統表現及製造重組蛋白。哺乳動物表現系統之實例包括CHO細胞、COS細胞、HeLA及BHK細胞株。用於產生蛋白質治療劑之宿主細胞培養方法描述於Zhou及Kantardjieff (編), Mammalian Cell Cultures for Biologics Manufacturing (Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology), Springer (2014)中。本文所述之組合物可包括編碼重組蛋白的載體，諸如病毒載體，例如慢病毒載體。在一些實施例中，載體(例如病毒載體)可包含編碼重組蛋白的核酸。本文所述之組合物可包括脂質奈米粒子，該脂質奈米粒子囊封編碼重組蛋白的載體，諸如病毒載體，例如慢病毒載體。在一些實施例中，囊封載體(例如病毒載體)的脂質奈米粒子可包含編碼重組蛋白的核酸。
蛋白質治療劑之純化描述於Franks, Protein Biotechnology: Isolation, Characterization, and Stabilization, Humana Press (2013); 及Cutler, Protein Purification Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press (2010)。蛋白質治療劑之調配描述於Meyer (編), Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic, Woodhead Publishing Series (2012)。
蛋白質包含一或多個胺基酸。胺基酸包括可併入多肽鏈中(例如經由一或多個肽鍵的形成)的任何化合物及/或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通式結構H 2N-C(H)I-COOH。在一些實施例中，胺基酸為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為非天然胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為L-胺基酸。「標準胺基酸」係指通常發現於天然存在之肽中之二十種標準L-胺基酸中的任一者。「非標準胺基酸」係指除標準胺基酸之外的任何胺基酸，無論其以合成方式製備或自天然來源獲得。在一些實施例中，相較於上述通式結構，胺基酸(包括多肽中之羧基及/或胺基端胺基酸)可含有結構修飾。舉例而言，在一些實施例中，相較於通式結構，可藉由(例如胺基、羧酸基、一或多個質子及/或羥基)甲基化、醯胺化、乙醯化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化及/或取代來修飾胺基酸。在一些實施例中，與含有在其他方面相同的未經修飾胺基酸之多肽相比，此類修飾可例如改變含有經修飾胺基酸之多肽的循環半衰期。在一些實施例中，與含有在其他方面相同的未經修飾胺基酸之多肽相比，此類修飾不能顯著改變含有經修飾氨基酸之多肽的相關活性。如自上下文顯見，在一些實施例中，術語「胺基酸」可用於指游離胺基酸；在一些實施例中，其可用於指多肽之胺基酸殘基。
醫藥組合物、調配物、遞送及投藥  本發明另外部分地關於包含表現抑制子或表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)的醫藥組合物；包含編碼表現抑制子或表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)之核酸的醫藥組合物；及/或將表現抑制子或表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)遞送至細胞、組織、器官及/或個體的組合物。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指連同醫藥學上可接受之一或多種載劑(例如熟習此項技術者已知的醫藥學上可接受之載劑)一起調配的活性劑(例如表現抑制子或表現受體之核酸，例如表現抑制系統，例如表現抑制系統中的表現抑制子，或編碼其的核酸)。在一些實施例中，活性劑以適合投與之單位劑量的量存在於治療方案中，其在投與相關群體時顯示統計學上顯著之達成預定治療作用的機率。在一些實施例中，包含本發明之表現抑制子的醫藥組合物包含表現抑制子或編碼其的核酸。在一些實施例中，包含本發明之表現抑制系統的醫藥組合物包含表現抑制系統中之各種表現抑制子或編碼其的核酸(例如若表現抑制系統包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，則醫藥組合物包含第一及第二表現抑制子)。在一些實施例中，醫藥組合物包含表現抑制系統中之少於全部的表現抑制子，該表現抑制系統包含複數種表現抑制子。舉例而言，表現抑制系統可包含第一表現抑制子及第二表現抑制子，且第一醫藥組合物可包含第一表現抑制子或編碼其的核酸且第二醫藥組合物可包含第二表現抑制子或編碼其的核酸。在一些實施例中，醫藥組合物可包含一或多種表現抑制子或編碼其之核酸的共調配物。
在一些實施例中，醫藥組合物可專門調配成固體或液體形式投與，包括針對以下調適之彼等形式：經口投藥，例如頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如針對頰內、舌下及全身性吸收之錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒、施用於舌部之糊劑；非經腸投藥，例如皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射，例如作為無菌溶液或懸浮液，或持續釋放型調配物；局部施用，例如以乳膏、軟膏或控制釋放型貼片或噴霧形式施用於皮膚、肺或口腔；陰道內或直腸內投藥，例如子宮托、乳膏或發泡體形式；舌下；眼部；經皮；或鼻、肺及/或其他黏膜表面。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內，適合與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及將本發明化合物自身體之一個器官或部分載運或輸送至身體之另一器官或部分的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料。各載劑就與調配物之其他成分相容且對患者無害而言必須為「可接受的」。在一些實施例中，舉例而言，可充當醫藥學上可接受之載劑的材料包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指此類化合物之鹽，其適合在醫藥背景下使用，亦即，在合理醫學判斷之範疇內，適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理的益處/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受的鹽在此項技術中已熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)無毒酸加成鹽，其為胺基與無機酸或與有機酸形成之鹽或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在一些實施例中，適當時，醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根。
在多個實施例中，本發明提供本文所述之醫藥組合物，其具有醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑包括適用於製備通常安全、無毒且合乎需要之醫藥組合物的賦形劑，且包括對於獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。此類賦形劑可為固體、液體、半固體，或在氣溶膠組合物情況下為氣體。
可依循習知製藥技術製備醫藥製劑：對於錠劑形式，涉及研磨、混合、造粒及必要時之壓縮；或對於硬明膠膠囊形式，涉及研磨、混合及填充。當使用液體載劑時，製劑將呈糖漿、酏劑、乳液或水性或非水性溶液或懸浮液形式。此類液體調配物可直接經口投與。
在一些實施例中，醫藥組合物可調配成經由任何投藥途徑遞送至細胞及/或個體。向個體投與之模式可包括注射、輸注、吸入、鼻內、眼內、體表遞送、插管內遞送或攝入。注射包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、心室內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、腦脊髓內，及胸骨內注射及輸注。在一些實施例中，投藥包括氣溶膠吸入，例如利用霧化。在一些實施例中，投藥為全身的(例如經口、直腸、鼻、舌下、頰內或非經腸)、腸內的(例如全系統效應，但經由胃腸道遞送)或局部的(例如局部施用於皮膚、玻璃體內注射)。在一些實施例中，一或多種組合物全身性投與。在一些實施例中，投藥為非腸胃外的且治療劑為非經腸治療劑。在一些特定實施例中，投藥可經由支氣管(例如藉由支氣管滴注)、頰內、真皮(可為或包含例如體表至真皮、皮內、真皮間、經皮等中之一或多者)、腸內、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、心室內、特定器官內(例如肝內)、黏膜、鼻、經口、直腸、皮下、舌下、體表、氣管(例如藉由氣管內滴注)、陰道、經玻璃體等。在一些實施例中，投藥可為單次劑量。在一些實施例中，投藥可涉及間歇性給藥(例如時間分隔開之複數次劑量)及/或定期給藥(例如以恆定時段分隔開之個別劑量)。在一些實施例中，投藥可涉及連續給藥(例如灌注)至少所選時段。在一些實施例中，在一次治療期間或在作為治療療程的一段時間內，可向個體給與六次、八次、十次、12次、15次或20次或更多次投藥。
在一些實施例中，可視需要投藥，例如只要與疾病、病症或病狀相關的症狀持續存在。在一些實施例中，可在個體生命之剩餘時間內指定重複投藥。治療期可變化且可為例如一天、兩天、三天、一週、兩週、一個月、兩個月、三個月、六個月、一年或更長。
劑量 所投與之藥劑或組合物的劑量可基於以下而變化：例如所治療之病狀、疾病之嚴重度、個體的個別參數，包括年齡、生理狀況、體型及體重、治療持續時間、待進行之治療類型(若存在)、特定投藥途徑及類似因素。因此，本文所述之藥劑的投與劑量可視此類不同參數而定。所投與之組合物的劑量亦可視其他因素而變化，如個體之性別、一般醫學狀況及所治療之病症嚴重程度。可能需要向個體提供一定劑量的本文所揭示之調節劑或調節劑組合，該劑量作為單次靜脈內輸注係在約1 mg/kg至6 mg/kg範圍內，但環境決定時，亦可投與更低或更高劑量。必要時可重複給藥，例如每天一次(例如1-30天)、每3天一次(例如1-30天)、每5天一次(例如1-30天)、每週一次(例如1-6週或2-5週)。在一些實施例中，劑量可包括(但不限於) 1.0 mg/kg-6mg/kg、1.0 mg/kg-5 mg/kg、1.0 mg/kg-4 mg/kg、1.0-3.0mg/kg、1.5 mg/kg-3.0mg/kg、1.0 mg/kg-1.5 mg/kg、1.5 mg/kg-3 mg/kg、3 mg/kg-4 mg/kg、4 mg/kg-5 mg/kg或5 mg/kg-6 mg/kg。劑量可投與多次，例如一週一次或兩次，或每1或2週一次。在一些實施例中，向個體提供一定劑量的本文所揭示調節劑或調節劑組合，該劑量作為多次靜脈內輸注係在約1 mg/kg至6 mg/kg範圍內，但環境決定時，亦可投與更低或更高劑量。
如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可每3-5天投與一次劑量，重複總共至少3次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以3 mg/kg、每5天一次投與25天。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以1.0-5.0 mg/kg、每3-5天一次投與1-10次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以1.0-3.0 mg/kg、每5天一次投與3次劑量，接著每3天一次投與3次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以1.0-3.0 mg/kg、每5天一次投與4次劑量，接著每3天一次投與3次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以6 mg/kg、每5天一次投與1-10次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以3 mg/kg、每5天一次投與1-10次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以1.5 mg/kg、每5天一次投與2次劑量；以3 mg/kg、每5天一次投與3次劑量；以3 mg/kg、每3天一次投與1次劑量。或者，如本文所揭示之調節劑或調節劑組合可以6 mg/kg、每5天一次，或以1.5 mg/kg、一天一次投與5天，停藥2天。給藥時程可視情況以其他時間間隔重複且可經由各種非經腸途徑，在適當調節劑量及時程的情況下給與劑量。在一些實施例中，調節劑或調節劑組合的給與可包括1.0 mg/kg至6.0 mg/kg之間的劑量，其視情況每週給與一次、每週給與兩次，或每隔一週給與一次。一般技術者將認識到，在選擇如本文所揭示之調節劑或調節劑組合的劑量時，可考慮多種因素，且在治療過程期間，可增加或減少投藥劑量及/或頻率。視需要可重複給藥，證據表明至少2至8次劑量之後觀測到腫瘤體積減小。與順鉑、索拉非尼(sorafenib)或小分子比較物相比，本文所揭示之投藥劑量及時程對個體之總體重顯示最小影響。本發明方法可包括每隔一定時間使用CT及/或PET/CT或MRI量測腫瘤反應。亦可監測腫瘤標記物的血液水準。需要時，可根據成像結果及/或標記物血液水準來調節劑量及/或投藥時程。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可與一或多種選自以下的治療劑或方法組合投與以治療疾病或病症：手術切除；酪胺酸激酶抑制劑(TKI)，例如索拉非尼；溴域抑制劑，例如BET抑制劑，例如JQ1，例如BET672，例如必納昔布(birabresib)；MEK抑制劑(例如曲美替尼(Trametinib))、正位肝臟移植、射頻消融、免疫療法、免疫檢查點加抗血管內皮細胞生長因子組合療法、光動力療法(PDT)、雷射療法、近接療法、放射療法、經導管動脈化學或放射栓塞、立體定向放射療法、化學療法及/或全身化學療法。下表21揭示例示性治療劑。
表21：小分子化合物，例如與本文所述之表現抑制子用於組合療法
索拉非尼
Figure 02_image486
JQ1
Figure 02_image488
BET762
Figure 02_image490
必納昔布
Figure 02_image492
曲美替尼
Figure 02_image494
本發明之醫藥組合物可以治療有效量遞送。精確的治療有效量為就治療功效而言將在指定個體中產生最有效結果之組合物的量。此量將視多種因素而變，包括(但不限於)治療性化合物之特徵(包括活性、藥物動力學、藥效學及生物可用性)、個體之生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型及階段、一般身體狀況、對指定劑量之反應及藥物類型)、調配物中之醫藥學上可接受之一或多種載劑的性質，及投藥途徑。
在一些態樣中，本發明提供遞送治療劑的方法，包含向個體投與如本文所述的組合物，其中調節劑為治療劑且/或其中相對於治療劑不存在下的基因表現，治療劑的遞送引起基因表現發生變化。
如本文之各種實施例中所提供之方法可用於本文所述的任一些態樣中。在一些實施例中，一或多種組合物靶向特定細胞或一或多種特定組織。
舉例而言，在一些實施例中，一或多種組合物靶向肝、上皮、結締組織、肌肉、生殖及/或神經組織或細胞。在一些實施例中，組合物靶向特定器官系統的細胞或組織，例如心血管系統(心臟、血管)；消化系統(食道、胃、肝臟、膽囊、胰臟、腸、結腸、直腸及肛門)；內分泌系統(下丘腦、腦垂體腺體、松果體或松果體腺體、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺)；排泄系統(腎臟、輸尿管、膀胱)；淋巴系統(淋巴、淋巴結、淋巴管、扁桃體、腺樣體、胸腺、脾臟)；表皮系統(皮膚、毛髮、指甲)；肌肉系統(例如骨骼肌)；神經系統(腦、脊髓、神經)；生殖系統(卵巢、子宮、乳腺、睪丸、輸精管、儲精囊、前列腺)；呼吸系統(咽、喉、氣管、支氣管、肺、隔膜)；骨骼系統(骨骼、軟骨)；及/或其組合。
在一些實施例中，本發明之組合物穿越血腦障壁、胎盤膜或血液-睪丸障壁。
在一些實施例中，如本文所提供的醫藥組合物係全身性投與。
在一些實施例中，投藥為非腸胃外的且治療劑為非經腸治療劑。
本文所提供之方法及組合物可包含藉由足以緩解疾病、病症及/或病狀之症狀的療法投與的醫藥組合物。在一些態樣中，本發明提供藉由投與如本文所述之組合物來遞送治療劑的方法。
本發明之醫藥用途可包括如本文所述之組合物(例如調節劑，例如干擾劑)。
在一些實施例中，相較於單獨的活性劑，本發明之醫藥組合物具有改善的PK/PD，例如增強的藥物動力學或藥效學，諸如改善的靶向、吸收或傳輸(例如改善至少5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多)。在一些實施例中，相較於單獨的治療劑，醫藥組合物的不良效應減少，諸如向非標靶位置的擴散、脫靶活性或毒性代謝減少(例如相較於單獨的活性劑，減少至少5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多)。在一些實施例中，相較於單獨的活性劑，組合物增加治療劑的功效且/或減少治療劑的毒性(例如至少5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多)。
所調配的本文所述醫藥組合物可例如包括載劑，諸如醫藥載劑及/或聚合載劑，例如奈米粒子、脂質體或囊泡，且藉由已知方法遞送至有需要之個體(例如人類或非人類農畜或家畜，例如牛、犬、貓、馬、家禽)。此類方法包括轉染(例如脂質介導、陽離子聚合物、磷酸鈣)；電穿孔或膜破壞(例如核轉染)及病毒遞送(例如慢病毒、逆轉錄病毒、腺病毒、AAV)之其他方法。遞送方法亦描述於例如Gori等人, Delivery and Specificity of CRISPR/Cas9 Genome Editing Technologies for Human Gene Therapy. Human Gene Therapy. 2015年7月, 26(7): 443-451. 數位物件識別碼:10.1089/hum.2015.074; 及Zuris等人, Cationic lipid-mediated delivery of proteins enables efficient protein-based genome editing in vitro and in vivo. Nat Biotechnol. 2014年10月30日;33(1):73-80。
脂質奈米粒子 如本文所述的表現抑制子或表現抑制系統可使用包括粒子的任何生物學遞送系統/調配物(例如奈米粒子遞送系統)遞送。奈米粒子包括維度(例如直徑)在約1奈米與約1000奈米之間、約1奈米與約500奈米尺寸之間、約1與約100 nm之間、約30 nm與約200 nm之間、約50 nm與約300 nm之間、約75 nm與約200 nm之間、約100 nm與約200 nm之間及其間任何範圍的粒子。奈米粒子具有奈米級維度之複合結構。在一些實施例中，奈米粒子典型地呈球形，但視奈米粒子組成而定，可呈不同形態。奈米粒子之與奈米粒子外部環境接觸的部分通常鑑別為奈米粒子之表面。在一些實施例中，奈米粒子具有25 nm與200 nm之間的最大維度範圍。如本文所述的奈米粒子包含可以任何形式提供的遞送系統，包括(但不限於)固體、半固體、乳液或膠態奈米粒子。奈米粒子遞送系統可包括(但不限於)基於脂質之系統、脂質體、微胞、微囊泡、胞外體或基因槍。在一個實施例中，奈米粒子為脂質奈米粒子(LNP)。在一些實施例中，LNP為包含複數個脂質分子之粒子，該等脂質分子彼此藉由分子間力以物理方式締合。
在一些實施例中，LNP可包含多種組分，例如3至4種組分。在一個實施例中，表現抑制子或包含該表現抑制子(或編碼其的核酸，或包含該表現抑制子核酸的醫藥組合物)的醫藥組合物囊封於LNP中。在一個實施例中，表現抑制系統或包含該表現抑制系統(或編碼其之核酸，或包含該表現抑制系統核酸之醫藥組合物)的醫藥組合物囊封於LNP中。在一些實施例中，編碼第一表現抑制子的核酸與編碼第二表現抑制子的核酸存在於同一LNP中。在一些實施例中，編碼第一表現抑制子的核酸與編碼第二表現抑制子的核酸存在於不同LNP中。可根據Rosin等人, Molecular Therapy, 第19卷, 第12期, 第1286-2200頁, 2011年12月)來使用及/或調適LNP製備及調節劑囊封。在一些實施例中，本文所揭示之脂質奈米粒子組合物適用於mRNA所編碼之蛋白質的表現。在一些實施例中，核酸當存在於脂質奈米粒子中時，在水溶液中抵抗核酸酶的降解作用。
在一些實施例中，LNP調配物可包括CCD脂質、中性脂質及/或輔助脂質。在一些實施例中，LNP調配物包含可離子化脂質。在一些實施例中，可離子化脂質可為陽離子脂質、可離子化陽離子脂質，或可容易質子化的含胺脂質。在一些實施例中，脂質為陽離子脂質，視pH而定，其可以帶正電或中性形式存在。在一些實施例中，陽離子脂質為能夠在例如生理條件下帶正電之脂質。在一些實施例中，脂質粒子包含陽離子脂質與以下中之一或多者的調配物：中性脂質、可離子化含胺脂質、可生物降解的炔烴脂質、類固醇、包括多元不飽和脂質之磷脂、結構性脂質(例如固醇)、PEG、膽固醇及聚合物偶聯的脂質。
在一些實施例中，LNP調配物(例如MC3及/或SSOP)包括膽固醇、PEG及/或輔助脂質。LNP可為例如在一些實施例中大體上呈球形的微球體(包括單層及多層囊泡、層狀相脂質雙層)。
在一些實施例中，LNP可包含水性核心，例如包含編碼如本文所揭示之表現抑制子或系統的核酸。在本發明之一些實施例中，LNP調配物之負載包括至少一種嚮導RNA。在一些實施例中，負載(例如編碼如本文所揭示之表現抑制子或系統的核酸)可吸附至LNP (例如包含陽離子脂質的LNP)的表面。在一些實施例中，負載(例如編碼如本文所揭示之表現抑制子或系統的核酸)可與LNP締合。在一些實施例中，負載(例如編碼如本文所揭示之表現抑制子或系統的核酸)可囊封(例如完全地囊封及/或部分地囊封)於LNP中。
在一些實施例中，包含負載的LNP可針對全身遞送來投與，例如遞送治療有效劑量的負載，從而可使得活性劑在生物體內廣泛暴露。脂質奈米粒子的全身遞送可藉由此項技術中已知的任何方式達成，包括例如靜脈內、動脈內、皮下及腹膜內遞送。在一些實施例中，脂質奈米粒子的全身遞送係藉由靜脈內遞送達成。在一些實施例中，包含負載的LNP可針對局部遞送來投與，例如將活性劑直接遞送至生物體內的靶點。在一些實施例中，LNP可局部遞送至疾病位點(例如腫瘤)、其他靶點(例如發炎位點)，或遞送至標靶器官，例如肝臟、肺、胃、大腸、胰臟、子宮、乳房、淋巴結及其類似物。在一些實施例中，如本文所揭示之LNP可局部遞送至特定細胞，例如肝細胞、星形細胞、庫弗細胞(Kupffer cells)、內皮細胞、肺泡及/或上皮細胞。在一些實施例中，如本文所揭示之LNP可局部遞送至特定腫瘤位點，例如皮下、正位。
LNP可作為分散相調配於乳液、微胞中，或作為內相調配於懸浮液中。在一些實施例中，LNP為生物可降解的。在一些實施例中，LNP在治療有效劑量下、在活體內不能累積至細胞毒性水準或產生毒性。在一些實施例中，LNP在治療有效劑量下重複投與之後，在活體內不能累積至細胞毒性水準或產生毒性。在一些實施例中，LNP在治療有效劑量下不產生導致實質性副作用的先天性免疫反應。
在一些實施例中，所用LNP包含式4-(二甲胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯或ssPalmO-苯基-P4C2 (ssPalmO-Phe，SS-OP)。在一些實施例中，LNP調配物包含4-(二甲胺基)丁酸式(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯(MC3)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、膽固醇、1,2-二肉豆蔻醯基-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000 (PEG2k-DMG)，例如MC3 LNP或ssPalmO-苯基-P4C2 (ssPalmO-Phe，SS-OP), 1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、膽固醇、1,2-二肉豆蔻醯基-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000 (PEG2k-DMG)，例如SSOP-LNP。
脂質體為球狀囊泡結構，其由包圍內部水性隔室之單層或多層脂質雙層及相對不可滲透之外部親脂性磷脂雙層構成。脂質體可為陰離子、中性或陽離子型。脂質體具有生物相容性，無毒性，可遞送親水性與親脂性藥物分子，防止其負載被血漿酶降解，且傳輸其負載穿越生物膜及血腦障壁(BBB)(欲回顧，參見例如Spuch及Navarro, Journal of Drug Delivery, 第2011卷, Article ID 469679, 第12頁, 2011. 數位物件識別碼:10.1155/2011/469679)。
囊泡可由若干種不同類型的脂質製成；然而，磷脂最常用於產生脂質體作為藥物載劑。囊泡可包含但不限於DOTMA、DOTAP、DOTIM、DDAB，其單獨或連同膽固醇一起產生DOTMA及膽固醇、DOTAP及膽固醇、DOTIM及膽固醇以及DDAB及膽固醇。用於製備多層囊泡脂質之方法係此項技術中已知的(參見例如美國專利第6,693,086號，其關於多層囊泡脂質製備之教示內容以引用的方式併入本文中)。雖然當脂質膜與水溶液混合時可自發形成囊泡，但其亦可藉由使用均質器、音波處理器或擠出設備施加振盪形式的力來加快(欲回顧，參見例如Spuch及Navarro, Journal of Drug Delivery, 第2011卷, 論文 ID 469679, 第12頁, 2011. 數位物件識別碼:10.1155/2011/469679)。擠出式脂質可經由減小尺寸之過濾器擠出來製備，如Templeton等人, Nature Biotech, 15:647-652, 1997中所述，關於擠出式脂質製備的教示內容以引用的方式併入本文中。
本文所提供之方法及組合物可包含藉由足以緩解疾病、病症及/或病狀之症狀的療法投與的醫藥組合物。在一些態樣中，本發明提供藉由投與如本文所述之組合物來遞送治療劑的方法。
用途  本發明另外關於本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統的用途。此外，在一些實施例中，所提供的此類技術可用於達成例如細胞中之靶基因(例如MYC)表現的調節，例如抑制，例如能夠控制靶基因，例如控制MYC活性、遞送及基因表現頻率。在一些實施例中，細胞為哺乳動物(例如人類)細胞。在一些實施例中，細胞為體細胞。在一些具體實例中，細胞為原代細胞。舉例而言，在一些實施例中，細胞為哺乳動物體細胞。在一些實施例中，哺乳動物體細胞為原代細胞。在一些實施例中，哺乳動物體細胞為非胚胎細胞。
調節基因表現
本發明另外部分地關於一種調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的方法，該方法包含：提供本文所述之表現抑制子(或編碼其的核酸，或包含該表現抑制子核酸的醫藥組合物)或表現抑制系統(或編碼其的核酸，或包含該表現抑制系統或核酸的醫藥組合物)，以及使靶基因(例如MYC)及/或可操作地連接的轉錄控制元件與表現抑制子或表現抑制系統接觸。在一些實施例中，調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現包含：相較於參考值(例如靶基因(例如MYC)在表現抑制子或表現抑制系統缺乏情況下的轉錄)，調節靶基因(例如MYC)的轉錄。在一些實施例中，離體使用調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的方法，例如針對來自個體(例如哺乳動物個體，例如人類個體)之細胞使用。在一些實施例中，活體內使用調節(例如降低)靶基因(例如MYC)表現的方法，例如針對哺乳動物個體(例如人類個體)使用。在一些實施例中，活體外使用調節(例如降低)靶基因例如MYC)表現的方法，例如針對本文所述之細胞或細胞株使用。
本發明另外部分地關於一種治療個體之與靶基因(例如MYC)之異常調控(例如過度表現)相關之病狀的方法，包含向該個體投與本文所述之表現抑制子(或編碼其的核酸，或包含該表現抑制子核酸的醫藥組合物)或表現抑制系統(或編碼其的核酸，或包含該表現抑制系統或核酸的醫藥組合物)。與特定基因之過度表現相關的病狀已為熟習此項技術者所知。此類病狀包括(但不限於)代謝障礙、癌症(例如實體腫瘤)及肝炎。
如本文所提供的方法及組合物可藉由穩定地或暫時地改變(例如減少)靶基因(例如MYC)轉錄來治療與靶基因(例如MYC)之過度表現或異常調控相關的病狀。在一些實施例中，此類調節保持至少約1小時至約30天、或至少約2小時、6小時、12小時、18小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更長時間或其間的任何時間。在一些實施例中，此類調節保持至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時，或至少1、2、3、4、5、6或7天，或至少1、2、3、4或5週，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或至少1、2、3、4或5年(例如永久地或無限期地)。視情況，此類調節保持不超過10、9、8、7、6、5、4、3、2或1年。
在一些實施例中，相對於組合物未接觸或未經方法處理之細胞中的靶基因表現，本文所提供之方法或組合物可使靶基因(例如MYC)在細胞中之表現減少至少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100% (且視情況，高達100%)。
在一些實施例中，本文提供的方法可藉由破壞與該靶基因相關的基因體複合物(例如錨定序列介導性接合體)來調節(例如減少)靶基因(例如MYC)表現。與錨定序列介導性接合體相關的基因可至少部分地處於接合體內(亦即，逐序列位於第一與第二錨定序列之間)，或其可處於接合體外部，使得其並非逐序列位於第一與第二錨定序列之間，而是位於同一染色體上且至少與第一或第二錨定序列充分近接，以便可藉由控制錨定序列介導性接合體之拓樸結構來調節其表現。一般熟習此項技術者應瞭解，在一些實施例中，兩個元件之間(例如基因與錨定序列介導性接合體之間)之三維空間距離的相關性可大於就鹼基對而言的距離。在一些實施例中，處於外部但相關的基因位於第一或第二錨定序列的2 Mb內、1.9 Mb內、1.8 Mb內、1.7 Mb內、1.6 Mb內、1.5 Mb內、1.4 Mb內、1.3 Mb、1.3 Mb內、1.2 Mb內、1.1 Mb內、1 Mb內、900 kb內、800 kb內、700 kb內、500 kb內、400 kb內、300 kb內、200 kb內、100 kb內、50 kb內、20 kb內、10 kb內或5 kb內。
在一些實施例中，調節基因(例如MYC)表現包含改變轉錄控制序列對基因(例如MYC)的可及性。轉錄控制序列(不論處於錨定序列介導性接合體內部或外部)可為增強序列或靜默(或抑制)序列。
在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的基因異常調控病症，例如MYC基因異常調控病症，例如與MYC基因異常調控相關的症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的MYC基因異常調控病症或與MYC基因異常調控病症相關的症狀。在一些實施例中，該病症與MYC異常調控(例如MYC過度表現)相關。在一些實施例中，該病症與AFP異常調控(例如AFP過度表現)相關。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於使靶基因(例如MYC)之啟動子發生甲基化，以治療有需要之個體(例如患者)的基因異常調控病症，例如MYC基因異常調控病症，例如與MYC基因異常調控相關的症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可選擇性地影響細胞存活率，該細胞異常地表現由靶基因(例如MYC)編碼的多肽。
在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的肝病或與肝病相關的病症，例如症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的肺病或與肝病相關的病症，例如症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的贅瘤病症，例如與贅瘤病症相關的病症或症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的病毒感染相關病症，例如與病毒感染相關病症相關的病症或症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)的酒精誤用相關病症，例如與酒精誤用相關病症有關的病症或症狀。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療有需要之個體(例如患者)之與病毒感染或酒精誤用相關的贅瘤病症，例如與病毒感染或酒精誤用相關之贅瘤病症有關的病症或症狀。
在一些實施例中，所治療之病狀為贅瘤。在一些實施例中，所治療之病狀為腫瘤發生。在一些實施例中，所治療之病狀為癌症。在一些實施例中，癌症與不良預後相關。在一些實施例中，癌症與MYC異常調控(例如MYC過度表現)相關。在一些實施例中，癌症與AFP異常調控(例如AFP過度表現)相關。在一些實施例中，癌症為乳癌、肝癌、大腸直腸癌、肺癌、胰臟癌、胃癌及/或子宮癌。在一些實施例中，癌症與感染(例如病毒，例如細菌)相關。在一些實施例中，癌症與酒精濫用相關。在一些實施例中，癌症為肝癌。
在一些實施例中，癌細胞為肺癌細胞、胃癌細胞、胃腸癌細胞、大腸直腸癌細胞、胰臟癌細胞或肝癌細胞。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)、纖維板層肝細胞癌(FHCC)、膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、腺癌、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞(未分化)癌瘤、三陰性乳癌、胃腺癌、子宮內膜癌或胰臟癌。
在一些實施例中，所治療之病狀為肝病。在一些實施例中，所治療之病狀與MYC異常調控(例如MYC過度表現)相關。在一些實施例中，所治療之病狀為慢性疾病。在一些實施例中，所治療之病狀為慢性肝病。在一些實施例中，所治療之病狀為病毒感染。在一些實施例中，所治療之病狀為酒精誤用相關病症。
在一些實施例中，所治療之病狀為肺病。在一些實施例中，所治療之病狀與MYC異常調控(例如MYC過度表現)相關。在一些實施例中，所治療之病狀為慢性疾病。在一些實施例中，所治療之病狀為慢性肺病。在一些實施例中，所提供的此類技術可用於治療或減少肺癌生長、轉移、抗藥性及/或癌症幹細胞(CSC)維持。在一些實施例中，所治療之病狀為癌瘤，例如非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，慢性肺病與菸草誤用相關。
在一些實施例中，癌症肝癌亞型S1 (HCC S1)、肝癌亞型S2 (HCC S2)或肝癌亞型S3 (HCC S2)。在一些實施例中，HCC亞型與MYC過度表現相關。在一些實施例中，癌症為HCC S1或HCC S2。在一些實施例中，癌症亞型與侵襲性腫瘤及不良的臨床結果相關。
在一些實施例中，本發明提供可針對個體、基於個體中之HCC亞型設計的治療方案，例如基於個體中之HCC亞型定製治療攻擊性的個人化方案。在一些實施例中，本發明提供一種使用本文所揭示之表現抑制子或表現抑制系統治療的方法，該方法包含鑑別患者中的HCC亞型及基於HCC亞型鑑別來確定該等表現抑制子及/或表現抑制系統的劑量及投藥時程。
本文描述向個體遞送藥劑或如本文所揭示之組合物以治療病症的方法，使得該個體遭受的副作用或全身毒性與化學療法治療相比最小。在一些實施例中，個體當用本文所述之藥劑及/或組合物治療時，未經歷與化學療法典型相關的任何顯著副作用。在一些實施例中，個體當用本文所述之藥劑及/或組合物治療時，未經歷顯著副作用，包括(但不限於)禿髮、噁心、嘔吐、食慾不振、酸痛、嗜中性球減少症、貧血、血小板減少症、眩暈、疲勞、便秘、口腔潰瘍、皮膚發癢、脫皮、神經及肌肉損傷、聽覺變化、體重減輕、腹瀉、免疫抑制、淤血、心臟損傷、出血、肝損傷、腎損傷、水腫、口腔及咽喉生瘡、不育、纖維化、脫髮、濕性脫皮、黏膜乾燥、眩暈及腦病變。在一些實施例中，個體當用本文所述之藥劑及/或組合物治療時，未顯示顯著的體重減輕。
本文所述之藥劑及組合物可投與個體，例如哺乳動物，例如活體內投與，以治療或預防如本文所述的多種病症。該病症包括涉及以MYC之表現模式改變為特徵之細胞的病症。
表觀遺傳修飾本發明另外部分地關於一種對靶基因、可操作地連接至靶基因之轉錄控制元件或錨定序列(例如近接於靶基因或與可操作地連接至靶基因之錨定序列介導性接合體相關的錨定序列)進行表觀遺傳修飾的方法，該方法包含：提供表現抑制子(或編碼其的核酸)或表現抑制系統(例如表現抑制子)，或編碼其的核酸，或包含該表現抑制子(或編碼其的核酸)或表現抑制系統或核酸的醫藥組合物；以及使靶基因或可操作地連接至靶基因的轉錄控制元件與表現抑制子或表現抑制系統接觸，藉此對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾。
在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法包含增加或減少靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件的DNA甲基化。在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法包含增加或減少與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件相關之組蛋白的組蛋白甲基化。在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法包含減少與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件相關之組蛋白的組蛋白乙醯化。在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法包含增加或減少與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件相關之組蛋白的組蛋白類小泛素化。在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法包含增加或減少與靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件相關之組蛋白的組蛋白磷酸化。
在一些實施例中，相對於組合物未接觸或未經該方法處理之細胞中的該位點之表觀遺傳修飾水準，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法可使表觀遺傳修飾水準降低至少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100% (且視情況，高達100%)。在一些實施例中，相對於組合物未接觸或未經該方法處理之細胞中的該位點之表觀遺傳修飾水準，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾的方法可使表觀遺傳修飾水準增加至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、300、400、500、600、700、800、900或1000% (且視情況，高達200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000%)。在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件的表觀遺傳修飾可修改靶基因(例如MYC)之表現量，例如如本文所述。
在一些實施例中，藉由本文所述之方法產生的表觀遺傳修飾保持至少約1小時至約30天，或至少約2小時、6小時、12小時、18小時、24小時、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更長，或其間的任何時間。在一些實施例中，此類調節保持至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時，或至少1、2、3、4、5、6或7天，或至少1、2、3、4或5週，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月，或至少1、2、3、4或5年(例如無限期地)。視情況，此類調節保持不超過10、9、8、7、6、5、4、3、2或1年。
在一些實施例中，對靶基因(例如MYC)或可操作地連接至靶基因(例如MYC)之轉錄控制元件進行表觀遺傳修飾之方法中使用的表現抑制子或表現抑制系統包含含有效應部分的表現抑制子，該效應部分為或包含表觀遺傳修飾部分。
舉例而言，效應部分可為或包含具有DNA甲基轉移酶活性的表觀遺傳修飾部分，且內源或天然存在之靶序列(例如靶基因，例如MYC，或轉錄控制元件)可經改變以增加其甲基化(例如減少轉錄因子與靶基因(例如MYC)或轉錄控制元件之一部分的相互作用，減少成核蛋白質對錨定序列的結合，及/或破壞或阻礙錨定序列介導性接合體)，或可經改變以減少其甲基化(例如增加轉錄因子與靶基因(例如MYC)或轉錄控制元件之一部分的相互作用，增加成核蛋白質對錨定序列的結合，及/或促進或增加錨定序列介導性接合體的強度)。
套組本發明另外部分地關於一種套組，其包含表現抑制子或表現抑制系統，例如本文所述之表現抑制子。在一些實施例中，套組包含表現抑制子或表現抑制系統(例如表現抑制系統中的表現抑制子)及該表現抑制子或表現抑制系統之使用說明書。在一些實施例中，套組包含編碼表現抑制子的核酸或編碼表現抑制系統或其組分(例如表現抑制系統中之表現抑制子)的核酸及該表現抑制子(及/或該核酸)及/或該表現抑制系統(及/或該核酸)的使用說明書。在一些實施例中，套組包含細胞，該細胞包含編碼表現抑制子的核酸或編碼表現抑制系統或其組分(例如表現抑制系統中的表現抑制子)的核酸；及該細胞、核酸及/或該表現抑制子或表現抑制系統的使用說明書。
在一些態樣中，套組包含a)容器，該容器包含含有一系統的組合物，該系統包含兩種表現抑制子，包含含有第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))或結合至與轉譯調控元件近接的序列；以及含有第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的表現抑制子，其中第二表現抑制子結合至包含靶基因(例如MYC)之錨定序列介導性接合體(ASMC)中的錨定序列或結合至與錨定序列近接的序列。
在一些態樣中，套組包含a)容器，該容器包含含有一系統的組合物，該系統包含兩種表現抑制子，包含含有第一靶向部分及視情況存在之第一效應部分的第一表現抑制子，其中該第一表現抑制子結合至可操作地連接至靶基因(例如MYC)的轉譯調控元件(例如啟動子或轉錄起點(TSS))或結合至與轉譯調控元件近接的序列；以及含有第二靶向部分及視情況存在之第二效應部分的表現抑制子，其中該第二表現抑制子結合至位於靶基因(例如MYC)之超級增強子區域中的基因體基因座。
在一些實施例中，套組進一步包含b)一組說明書，其包含用該組合物治療疾病或調節(例如降低)靶基因(例如MYC)在細胞內之表現的至少一種方法。在一些實施例中，套組可視情況包括用於該組合物的遞送媒劑(例如脂質奈米粒子)。可提供懸浮於賦形劑及/或遞送媒劑中的試劑，或試劑可作為各別組分提供，之後可與賦形劑及/或遞送媒劑合併。在一些實施例中，套組可視情況含有與組合物共投與的其他治療劑，以影響所需靶基因表現，例如調節MYC基因表現。雖然說明材料典型地為書面或印刷材料，但其不限於此。考慮能夠儲存此類說明書且將其傳達至最終使用者之任何介質。此類介質包括(但不限於)電子儲存介質(例如磁盤、磁帶、盒式磁盤、晶片)、光學介質(例如CD ROM)及其類似物。此類介質可包括提供此類說明材料之網際網路站點的地址。
在一些實施例中，套組包含表現抑制子、表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)的單位劑型，或編碼表現抑制系統(例如本文所述之表現抑制子)之核酸(例如載體)的單位劑型。
以下實例係為了進一步說明本發明之一些實施例而提供，但不希望其限制本發明之範疇；應瞭解，根據其例示性性質，可替代地使用熟習此項技術者已知之其他程序、方法或技術。
實例 實例 1 ： CTCF 模體的靶向修飾引起 MYC 下調
此實例描述利用Cas9對CTCF模體或與CTCF模體鄰接的區域進行核酸酶編輯以下調MYC表現。
在此實例中，為了鑑別出導引表觀遺傳效應子介導MYC基因下調的最佳標靶區域，設計與外顯子1中所含之啟動子區域CpG島互補的四種sgRNA。c-MYC基因含有較長的非轉譯外顯子1 (Spencer CA, Groudine M 1991)，外顯子2及3含有主要編碼區。為了鑑別出適合的下調區域，使用與MYC啟動子CpG島區域互補之四種sgRNA所靶向的CRISPR-dCas9-KRAB及CRISPR-dCas9-MQ1 (來自細菌柔膜菌螺原體的DNMT)效應子進行基因體編輯。使用(1) dCas9 (無效應子)與sgRNA的組合及(2)未處理的細胞作為對照，以評估MYC表現的變化。對容易生長且可轉染的細胞K562及HEK293進行此等初始篩選以選擇sgRNA且確定sgRNA GD-28617對MYC mRNA下調介導最強的作用(資料未展示)。
利用2.5 μg/ml SSOP調配物將靶向CTCF模體(GD-28616)或緊鄰於CTCF模體之上游區域(GD-28859)(CTCF錨定位點)的Cas9轉染至三種人類HCC模型(HepG2、Hep3B及SKHEP1)中(表11及圖1A-B)。Cas9 (與GD-28616的組合)對CTCF模體的破壞引起所有三種HCC細胞株(HepG2、Hep3B及SKHEP1)中的MYC表現下調32-39%。對CTCF模體相鄰區域(GD-28859)的破壞將三種株系中之兩者(HepG2及Hep3B)中的MYC表現下調35-45% (圖2A)。如AmpSeq所評估的編輯效率證實細胞株發生77-100%編輯(圖2B)。 表11：嚮導
嚮導名稱 靶點 靶序列 基因體座標
GD-28616 CTCF
Figure 02_image496
 chr8:128746342-128746364
GD-28859 CTCF
Figure 02_image498
 chr8:128746321-128746343
GD-28862 CTCF
Figure 02_image500
 chr8:128746525-128746547
GD-28617 啟動子
Figure 02_image502
 chr8:128748014-128748036
實例 2 ： 與 dCas9sgRNA 融合之 KRAB 效應子對 MYC1 表現的下調作用
此實例描述藉由使與dCas9sgRNA融合的KRAB效應子靶向CTCF模體(GD-28616)或緊鄰於CTCF模體的上游區域(GD-28859)或MYC啟動子(GD-28617)而下調MYC1表現。為了靶向HCC中的MYC表現，藉由將CRISPR-dCas9系統繫拴至KRAB來修改該系統。
在此實例中，將dCas9-KRAB mRNA與個別sgRNA (表1及圖1A-B)一起遞送至人類HCC細胞株(HepG2、Hep3B及SKHEP1)，從而使其靶向CTCF模體(GD-28616)、CTCF「錨定」位點(GD-28859)或MYC啟動子(GD-28617)。利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA與sgRNA共遞送。作為對照，使用(1) dCas9 (無效應子)與sgRNA的組合及(2)未處理的細胞評估變化。將HCC細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(5000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(2-2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染mRNA及sgRNA。所有處理均以生物學方式重複三次。評估24至168小時範圍內之時間點的MYC表現及細胞存活率。使用RNeasy ®plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自四個獨立實驗的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現。未處理的樣品及dCas9 (無效應子)樣品用作校準物。
實驗資料表明，在48/72小時時間點，LNP介導之dCas9-KRAB/GD-28616轉染使Hep3B及SKHEP1中的MYC表現下調11-34%。在48/72小時時間點，LNP介導之dCas9-KRAB/GD-28859轉染使所有3種HCC模型中的MYC表現下調18-44% (圖3)。截至第168小時，此效應在兩種株系(Hep3B及SKHEP1)中減小，但HepG2株系中的MYC表現在第168小時下降28% (圖3)。在48/72小時時間點，經由dCas9-KRAB/GD-28617將dCas9-KRAB引向MYC啟動子使所有3種HCC模型中的MYC表現下調24-58%。截至第168小時，此效應在兩種株系(Hep3B及SKHEP1)中減小，但HepG2中的MYC在第168小時下降43% (圖3)。 實例3：與鋅指域融合的KRAB效應子對MYC1表現的下調作用
此實例描述藉由使與鋅指域融合的KRAB效應子靶向緊鄰於CTCF模體的上游區域來下調MYC1表現(GD-28859)。在此實例中，指向鋅指的KRAB效應子(ZF-KRAB效應子)設計成結合位於GD-28859所靶向之DNA區域處的錨定位點(圖4A)。設計7種構築體(dCas-KRAB/GD-59、ZF1-KRAB、ZF2-KRAB、ZF3-KRAB、ZF4-KRAB、ZF5-KRAB及ZF6-KRAB)且在人類HCC模型(HepG2、Hep3B、SKHEP1)中進行篩選。此等實驗的陰性對照包括未處理的細胞且使用dCas9-KRAB/GD-28859作為陽性對照。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自兩個獨立實驗(各以生物學方式重複三次)的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性Taqman引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品及dCas9 (無效應子)樣品作為校準物。使用CellTiter-GLO ®發光細胞存活率分析(Promega #G9241)，藉由ATP定量來評估細胞存活率。將HCC細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(5000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(0.6-2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染mRNA及sgRNA。所有處理均以生物學方式重複三次。
此等資料表明，ZF2-KRAB、ZF3-KRAB及ZF4-KRAB使Hep3B細胞中之MYC下調的程度等效於或大於dCas9-KRAB/GD-28859，其中ZF3-KRAB具有最強的下調作用(圖4B)。在其他兩種HCC模型HepG2及SKHEP1中，ZF3-KRAB亦顯示使MYC下調的程度等效於或大於dCas9-KRAB/GD-28859 (圖4C)。亦測定ZF3-無效應子(NE)對MYC表現具有下調作用，原因可能為調控位點出現空間位阻。ZF3-KRAB與ZF3-NE在Hep3B中、在24、72及120小時的時程內均對MYC表現及存活率展現下調作用(圖4D)。 實例4：與dCas9sgRNA融合之MQ1效應子對MYC1表現的下調作用
此實例描述藉由使與dCas9sgRNA融合的MQ1效應子靶向CTCF模體(GD-28616)或緊鄰於CTCF模體的上游區域(GD-28859)、GD-28862或MYC啟動子(GD-28617)而下調MYC1表現。
在此實例中，將dCas9-MQ1 mRNA與個別sgRNA (表11及圖1A-B)一起遞送至人類HCC細胞株(HepG2、Hep3B及SKHEP1)，從而使其靶向CTCF「錨定」位點或MYC啟動子。利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA與sgRNA共遞送。作為對照，使用(1) dCas9 (無效應子)與sgRNA的組合及(2)未處理的細胞評估變化。依循基本上如實例2中所述的方案來進行實驗。
結果表明，dCas9-MQ1藉由GD-16、GD-59及GD-62靶向CTCF，以細胞株特異性方式引起可變的下調及上調。dCas9-MQ1藉由GD-17靶向啟動子，在第72小時引起MYC下調50-90%，且在所有三種HCC模型中保持至第168小時(圖5)。儘管MYC下調對SK-HEP-1存活率的影響最小，但在第72小時及第168小時，MYC下調使HepG2及Hep3B的存活率顯著降低。相較於未處理的對照物，dCas9-sgRNA對照物對表現或存活率無影響。 實例5：與鋅指域融合的MQ1效應子對MYC1表現的下調作用
此實例描述藉由使與鋅指域融合的MQ1效應子靶向MYC啟動子(GD-28617)而下調MYC1表現。
在此實例中，指向鋅指的MQ1效應子(ZF-MQ1效應子)設計成結合GD-28617所靶向的DNA區域(圖4A及圖6A)。圍繞GD-28617設計6種構築體(ZF7-MQ1、ZF8-MQ1、ZF9-MQ1、ZF10-MQ1、ZF11-MQ1及ZF12-MQ1)以結合實例4篩選中所鑑別的區域且在人類HCC模型(HepG2、Hep3B、SKHEP1)中篩選。使用未處理的細胞及經單獨ZF蛋白質(ZF-無效應子或ZF-NE)轉染的細胞作為實驗的陰性對照且使用dCas9-KRAB/GD-28859作為陽性對照。依循如實例3中所述之方案。
結果表明，ZF8-MQ1、ZF9-MQ1及ZF11-MQ1以最大程度下調Hep3B細胞中的MYC，其中ZF9-MQ1的下調作用最強(圖6B)。資料進一步表明，成功地減少MYC表現之ZF-MQ1分子(ZF8-MQ1、ZF9-MQ1及ZF11-MQ1)的基因體結合位點與不改變MYC表現之ZF-MQ1分子(ZF7-MQ1、ZF10-MQ1及ZF12-MQ1)的基因體結合位點緊密鄰近。此可為以下各者的影響：結合效率、3-D結合取向、區域甲基化延伸或特異性效應子相對於MYC啟動子中之調控元件定位的結果。ZF-效應子結合位點的稍微偏移似乎給MYC基因調控帶來顯著後果。發現ZF9-MQ1強烈下調MYC mRNA且降低所有三種HCC模型的存活率，且在ZF9-MQ1構築體存在下發現的效應比dCas9-MQ1/GD-28617系統可指向的效應大得多。 實例6：與其他ZF-MQ1效應子相比，ZF9-MQ1對MYC1表現展現最強的下調作用
此實例描述相較於所測試的其他ZF-MQ1效應子，ZF9-MQ1藉由使與鋅指域融合的MQ1效應子靶向MYC啟動子而在下調MYC1表現方面發揮最強的作用(GD-28617)。
在此實例中，將ZF9-MQ1下調所有HCC模型(HepG2、Hep3B及SKHEP1)中之MYC表現的作用分別與ZF12-MQ1、ZF8-MQ1及dCas9-MQ1/GD-28617的作用進行比較。使用未處理的細胞及經單獨ZF蛋白質(ZF-無效應子或ZF-NE)轉染的細胞作為實驗的陰性對照且使用dCas9-KRAB/GD-28859作為陽性對照。依循如實例3中所述之方案。
與ZF12-MQ1相比，ZF9-MQ1顯示可強烈下調MYC且使所檢查之所有三種HCC模型(Hep3B、HepG2及SKHEP1)的存活率降低(圖7A-C)。ZF9-MQ1調控的MYC1表現下調相對大於在ZF8-MQ1存在下所見的下調(圖7D-F)且在ZF9-MQ1構築體存在下所見的效應比dCas9-MQ1/GD-28617系統可指向的效應大得多(圖7G-I)。資料進一步顯示，雖然ZF9-MQ1下調MYC表現的速度快達24小時，但第72小時或之後才觀測到對存活率的影響。相比之下，ZF8-MQ1使MYC mRNA達成顯著低得多的變化，且使細胞存活率達成大得多的直接降低。 實例7：dCas9-MQ1對MYC表現的影響顯著大於人類dCas9-DNMT1或dCas9-DNMT-3A-3L
此實例表明dCas9-MQ1對MYC表現的影響顯著大於人類dCas9-DNMT1或dCas9-DNMT-3A-3L。
在此實例中，藉由將CRISPR-dCas9系統繫拴至一系列表觀遺傳抑制子(包括KRAB、人類DNMT1、人類DNMT3A-3L融合物、人類DNMT3Bm原核DNMT及MQ1)來修飾該系統。此等分子藉由募集抑制性複合物(KRAB)或使DNA之CpG核苷酸(DNMT1、DNMT3A-3L、DNMT3B及MQ1)甲基化來調節轉錄抑制。利用一組人類HCC細胞株(包括HepG2、Hep3B及SKHEP1)，在肝瘤模型中進行效應子篩選。將GD-28617 sgRNA與dCas9-DNMT mRNA組合且藉由LNP轉染而共遞送至此等細胞株中。CRISPR-Cas9研究藉由量測sgRNA/Cas9之編輯效率來評估LNP遞送功效，證明使用此系統達成90-99%編輯效率(資料未展示)。轉染後，接著在多個時間點，藉由qPCR分析細胞中的MYC mRNA表現，且藉由CellTiter-GLO ®分析細胞的存活率。為了藉由亞硫酸氫鹽定序進行標靶及全域甲基化分析，使用Lucigen DNA萃取套組分離基因體DNA。
此等研究表明，dCas9-MQ1對MYC表現的影響顯著大於所檢查的任一種人類dCas9-DNMT或dCas9-KRAB (資料未展示)。第72小時，dCas9-MQ1使所有三種株系中的mRNA達成50-90%減少(圖8A)。儘管MYC下調對SK-HEP-1存活率的影響最小，但在第72小時及第168小時，MYC下調使HepG2及Hep3B的存活率顯著降低(圖8B)。相較於未處理的對照物，dCas9-sgRNA對照物對表現或存活率無影響。
由於在MYC下調後，SK-HEP-1模型的存活率展現最小的變化，因此使用此株系評估針對MYC表現之下調作用的耐久性。第5天，MYC mRNA相較於單獨的dCas9 DBD及未處理的對照降低80%。MYC mRNA在第7天及第11天分別減少約70%及約55%。遠至第15天，轉錄本維持約40%的下調(圖8C)。利用亞硫酸氫鹽基因體定序(以單鹼基對解析度量測5-甲基胞嘧啶的定性及定量方式)，確定dCas9-MQ1/GD-28617處理將從頭甲基化引向靶向區域，且確定此等轉錄變化與標靶區域中之CpG甲基化百分比緊密相關且證實甲基化保持至第15天(圖8D)。 實例8：dCas9-MQ1/GD-17處理在活體內抑制腫瘤生長
此實例描述對皮下Hep3B異種移植物進行dCas9-MQ1/GD-17處理的活體內分析，相較於對照物處理(PBS及/或dCas9/GD-安全港)，其引起腫瘤生長的抑制。
在此實例中，在第1天及第7天，藉由瘤內注射(20 µl/小鼠)將0.6 mg/ml LNP (MC3)調配效應子(dCas9-MQ1/GD-17)遞送至測試組動物中的腫瘤位點。將PBS或0.6 mg/ml LNP (MC3)對照效應子dCas9/GD-安全港(20 µl/小鼠)注射至對照組小鼠的腫瘤位點。各對照組及測試組由具有SubQ Hep3B異種移植物(250 mm 3)的6隻動物組成。15天期間內每3天量測各組的腫瘤體積變化。15天結束時，利用成對T檢驗來量測平均腫瘤體積的變化且作圖。與兩個對照組相比，經dCas9-MQ1/GD-17處理的小鼠顯示腫瘤體積減小(圖9)。 實例9：在B型肝炎感染的背景下，dCas9-MQ1/GD-17使人類肝細胞中的MYC下調
此實例表明，在B型肝炎感染的背景下，dCas9-MQ1/GD-17使人類肝細胞中的MYC下調。
在此實例中，用HBV感染人類肝細胞且使未感染的肝細胞與經感染的肝細胞接種且生長8天的時段。9天結束時，與未感染的細胞相比，HBV感染的人類肝細胞顯示更高的MYC表現。用具有對照效應子(dCas9 + 安全港sgRNA (GD-SH))或效應子dCas9-MQ1/GD-17的LNP轉染未感染的肝細胞與經HBV感染的肝細胞且允許再生長48小時。接著在48小時之後，藉由qPCR評估MYC表現(圖8)。以生物學方式重複研究三次。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案分離RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，且使用dCas9 + GD-SH樣品作為校準物。
48小時之後如藉由qPCR所評估且相對於未感染之人類肝細胞對照組標準化的MYC表現表明，dCas9-MQ1/GD-17 (啟動子)使未感染之細胞及經感染之細胞中的MYC下調(圖10)。
實例10：鋅指域與靶向MYC ASMC之轉錄效應子的組合使MYC表現下調
此實例表明，與鋅指域融合的KRAB效應子(或無效應子或NE)靶向緊鄰於CTCF模體的上游區域(ZF3-NE或ZF3-KRAB)及與鋅指域融合的MQ1效應子靶向MYC啟動子(ZF9-MQ1)使MYC mRNA表現下調。與此實例中測試的其他效應子(個別地或組合)相比，ZF9-MQ1與ZF3-KRAB的組合更有效地下調MYC表現。
將靶向錨定CTCF的ZF3-NE或ZF3-KRAB效應子與ZF9-MQ1組合，其設計成結合且靶向HCC細胞株Hep3B中的MYC啟動子。使用dCas-KRAB/GD-28859及dCas9-MQ1/GD-28617作為兩個區域的陽性對照。此等實驗的陰性對照包括未處理的細胞及經ZF5-NE及綠色螢光蛋白(GFP)轉染的細胞。利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA共遞送。將HCC細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(約5000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(0.6 μg/ml)添加至細胞中以轉染mRNA，接著針對不同時間點進行培育。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品及dCas9 (無效應子)樣品作為校準物。
此等資料顯示，ZF3-KRAB加ZF9-MQ1使MYC下調的程度大於dCas9-KRAB/GD-28859、ZF3-KRAB、ZF3-NE、dCas9-MQ1/GD-28617、單獨ZF9-MQ1，或ZF3-NE，或ZF5-NE加ZF9-MQ1組合(圖11)。單獨的GFP及ZF5-NE對MYC表現的影響可忽略。所測試之時程(24、48及72小時)內的資料類似，其中在24小時之後出現最大抑制，持續至至少72小時。 實例11：ZF9-MQ1與ZF3-KRAB的組合使三種HCC模型中的MYC表現下調.
此實例表明，與單獨或組合之其他所測試效應子相比，ZF9-MQ1與ZF3-KRAB的組合使其他HCC細胞株(Hep3B、HepG2及SKHEP1)中的MYC mRNA表現更大幅度地下調。
將靶向錨定CTCF的ZF3-NE或ZF3-KRAB效應子與ZF9-MQ1組合，其設計成結合且靶向三種HCC細胞株Hep3B、HepG2及SKHEP1中的MYC啟動子。此等實驗的陰性對照包括經ZF5-NE轉染的細胞。利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA共遞送。將HCC細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(約5000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(0.6 μg/ml)添加至細胞中以轉染mRNA，接著針對不同時間點進行培育。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品及dCas9 (無效應子)樣品作為校準物。
此等資料顯示，ZF3-KRAB加ZF9-MQ1使MYC下調的程度大於單獨的ZF9-MQ1或ZF3-NE加ZF9-MQ1組合(圖12)。測試時程(24、48及72小時)內的資料類似。 實例12：ZF9-MQ1在其他HCC模型中達成之存活率及MYC表現的劑量反應曲線.
此實例描述利用劑量反應曲線、藉由ZF9-MQ1下調五種HCC細胞株中的Myc表現及細胞存活率。
在此實例中，設計成結合且靶向MYC啟動子的ZF9-MQ1以多種濃度給與五種HCC細胞株：Hep3B、HepG2、SKHEP1、SNU-182及SNU-449 (圖13A)。未處理之細胞用作陰性對照。使用SSOP形式的LNP遞送來遞送效應子mRNA。將HCC細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(約5000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(始於5或0.6 μg/ml)添加至3個孔中，接著各在後續孔中約1:2稀釋成6至10次劑量，以便轉染mRNA，接著培育72小時。收集不同複本盤以獲得存活率及RNA。使用Promega的Celltiter GLO分析套組，根據製造商方案量測存活率。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品及dCas9 (無效應子)樣品作為校準物。依據劑量反應曲線計算EC50值。
此等資料顯示，ZF9-MQ1在測試的所有五種HCC細胞株中下調MYC表現且減小存活率。第72小時，ZF9-MQ1下調此等五種HCC細胞株中的MYC表現，其EC50範圍在0.0057-0.065 μg/ml LNP/mRNA之間，其關於活體外存活率的EC50效應在0.049-0.29 μg/ml範圍內(圖13B-F)。 實例13：ZF9-MQ1在裸小鼠皮下生長之Hep 3B模型中的活體內功效
此實例表明用ZF9-MQ1處理抑制雌性裸小鼠中所建立之Hep 3B腫瘤的生長。
將Hep 3B腫瘤細胞植入三十隻雌性裸小鼠的左側腹以誘發腫瘤。
量測腫瘤體積的變化且當平均腫瘤體積達到約100-150 mm 3時，開始治療。將小鼠分成治療組及對照組，使得各組中之平均腫瘤體積大致相等。向對照組注射PBS或MYCi975 (一種小分子比較物)。各組中的小鼠瘤內注射PBS (3次劑量，每5天注射，接著切換為2次劑量，靜脈內注射)、靜脈內注射ZF9-MQ1 (每5天注射，3 mg/kg)或腹膜內注射MYCi975 (每週5天，每天一次)。所有動物每日稱重且目測評估。各組腫瘤體積變化每週量測3次。在22天過程中，利用成對T檢驗量測體重相對於基線的變化及平均腫瘤體積且作圖(圖14A-B)。
結果顯示，與PBS對照物治療之小鼠相比，ZF9-MQ1能夠顯著減少腫瘤生長(自第6天起)。ZF9-MQ1減少腫瘤生長的程度大於小分子比較物(MYCi975)(圖14A)。另外，最後一次劑量之後第48小時的IHC染色顯示ZF9-MQ1多肽表現、MYC表現減少及增殖減少，如藉由Ki67所量測(資料未展示)。ZF9-MQ1對整個動物體重的作用最小(圖14B)。 實例14：ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB在Fox Chase CB17 SCID小鼠中正位生長之Hep 3B模型中的活體內功效
此實例展現雙順反子ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB在給與雌性Fox Chase CB17 SCID小鼠之後在正位Hep3B-luc模型中的長期抗腫瘤功效及耐久性。
Hep-3B-luc細胞注射於SCID小鼠之肝臟的左上葉中。隨機分組之各組的平均腹視全身腫瘤相關生物發光(TABL)為約2.8x10 9p/s。在細胞植入後的第7天，將小鼠隨機分配至兩組各用PBS及ZF9-MQ1+ZF3-KRAB治療的12隻小鼠及一組用索拉非尼治療的6隻小鼠。腫瘤細胞植入後的第8天(在圖上標記為給藥第1天)開始治療。小鼠在靜脈內用PBS治療(4次劑量，每5天治療，接著2次劑量，每3天治療)、靜脈內用LNP (MC3) ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB治療(2次劑量，每5天1.5 mg/kg；3次劑量，每5天3 mg/kg；1次劑量，每3天3 mg/kg)，用索拉非尼(每日50 mg/kg)經口治療。所有動物每日稱重且目測評估。每週2次藉由生物發光量測腫瘤尺寸。
結果顯示，與PBS對照物治療之小鼠相比，用ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB治療使腫瘤生長(自第21天起)顯著減少。ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB減少的腫瘤生長類似於索拉非尼(圖15A)。ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB治療對整個動物體重的影響最小(圖15B)。 實例15：ZF9-MQ1及共調配之ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB在裸小鼠中皮下生長之Hep 3B模型中的活體內功效
此實例表明ZF9-MQ1及共調配之ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB能夠以劑量依賴性方式抑制雌性裸小鼠中的Hep 3B腫瘤生長。
將Hep 3B腫瘤細胞植入七十二隻雌性裸小鼠的左側腹中以誘發腫瘤。量測腫瘤體積的變化且當平均腫瘤體積達到約200 mm 3時，開始治療。將小鼠分成九個治療組(每組8隻小鼠)，使得每組的平均腫瘤體積大致相等。每組中的小鼠靜脈內注射PBS (3次劑量，每5天注射；接著3次劑量，每3天注射)、1 mg/kg及3 mg/kg的ZF9-MQ1 (3次劑量，每5天注射；接著3次劑量，每3天注射)、1 mg/kg及3 mg/kg的共調配ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB (3次劑量，每5天注射；接著3次劑量，每3天注射)、1 mg/kg及3 mg/kg的陰性對照mRNA (3次劑量，每5天注射；接著3次劑量，每3天注射)、腹膜內注射100 mg/kg的MYCi975 (每週5天，每天一次)或腹膜內注射1 mg/kg的順鉑(每15天一次)。所有動物每日稱重且目測評估。腫瘤體積變化每週量測3次。
結果顯示，與陰性對照物治療之小鼠相比，1 mg/kg的ZF9-MQ1個別地及ZF9-MQ1與ZF3-KRAB之組合能夠減少腫瘤生長(圖16A)。另外，與陰性對照物治療之小鼠相比，3 mg/kg的ZF9-MQ1個別地(自第13天起)及共調配之ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB組合(自第6天起)能夠顯著減少腫瘤生長(圖16B)。共調配的ZF9-MQ1 +/ ZF3-KRAB在1 mg/kg與3 mg/kg劑量下，均能夠以類似於或大於順鉑或小分子比較物(MYCi975)的程度減少腫瘤生長。與1 mg/kg及3 mg/kg劑量之順鉑與MYCi975相比，共調配的ZF9-MQ1 +/- ZF3-KRAB對整個動物體重的影響最小(圖16C-D)。 實例16：鋅指域 + 靶向MYC隔離之基因體域(IGD)之DNA甲基轉移酶的組合使MYC表現下調且減少各種肺癌細胞株的細胞存活率
此實例表明，藉由使與鋅指域融合的MQ1效應子靶向NSCLC株系(A549、NCI-H2009、NCI-H358HCC95)中的MYC啟動子(ZF9-MQ1)而下調Myc1 mRNA表現使得多種肺癌細胞株的細胞存活率降低。
為了結合及靶向肺癌細胞株中之MYC啟動子而設計的ZF9-MQ1與陰性對照物一起遞送，陰性對照物包括未處理的細胞及經綠色螢光蛋白(GFP)轉染的細胞。利用如上文實例12及14中所述的SSOP LNP遞送來遞送編碼ZF9-MQ1或GFP的mRNA。將肺癌細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(約10000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(1 μg/ml)添加至細胞中以轉染mRNA，接著分別培育72小時及120小時。收集不同的複本盤以測定存活率及mRNA表現的變化。使用Promega的Celltiter-GLO ®分析套組，根據製造商方案量測存活率。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品作為校準物。
此等資料表明，ZF9-MQ1能夠降低四種肺癌細胞株中的MYC mRNA水準＞80%且此與所有四種細胞株之肺癌細胞存活率的顯著降低一致(圖17A-H)。 實例17：ZF9-MQ1誘導NSCLC細胞株NCI-H2009發生細胞凋亡
此實例展現ZF9-MQ1對肺癌細胞之細胞凋亡的作用。
存活率分析，諸如Cell Titer GLO (實例16中所用)，藉由基於ATP水準來測定孔中剩餘的相對細胞數來量測存活率。此等分析無法在細胞增殖損失與不同類型的細胞死亡之間作出區分(例如壞死性凋亡相對於細胞凋亡)。
用ZF9-MQ1轉染之後，利用針對磷脂結合蛋白V蛋白質之螢光標記抗體及碘化丙錠(PI)核染料定量細胞凋亡的細胞。除未處理的細胞之外，使用編碼不含效應蛋白之ZF9鋅指域(ZF9-NE)的mRNA作為陰性對照。將肺細胞株NCI-H2009於生長培養基中接種於12孔盤中(每孔50,000個細胞)。接著將具有mRNA的LNP調配物(1 μg/ml)添加至細胞中以轉染ZF9-MQ1或ZF9-NE mRNA，接著培育96小時。收集細胞且使用BD磷脂結合蛋白V: FITC細胞凋亡偵測套組(BDB556570)加以染色且藉由流式細胞術加以分析。對於磷脂結合蛋白V-FITC及PI呈陽性的細胞歸類為細胞凋亡。
此等資料表明，96小時之後，在陰性對照(經ZF9-NE處理的細胞及未處理的細胞)中，僅18%細胞為細胞凋亡的(圖18A-B、18D)。相比之下，在經ZF9-MQ1處理的NCI-H2009培養物中，40%細胞為細胞凋亡的(圖18C-D)。此表明ZF9-MQ1可誘導肺癌細胞發生細胞凋亡。
實例18：使用ZF9-MQ1之其他NSCLC細胞株之存活率及MYC表現的劑量反應曲線.
此實例表明ZF9-MQ1以劑量反應性方式使NSCLC細胞株的MYC1表現及細胞存活率下調。
設計成結合且靶向MYC啟動子的ZF9-MQ1以多種濃度給與兩種NSCLC細胞株：A549及HCC95。未處理的細胞用作陰性對照。利用SSOP形式的LNP遞送來遞送效應子mRNA。將肺癌細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(約10000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(始於5 μg/ml)添加至3個孔中，接著各在後續孔中約1:2稀釋成10種劑量以便轉染mRNA，且培育72小時。收集不同的複本盤以測定存活率及mRNA表現的變化。
使用Promega的Celltiter-GLO ®分析套組，根據製造商方案量測存活率。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品及dCas9 (無效應子)樣品作為校準物。
資料表明，第72小時，ZF9-MQ1使A549與HCC95的MYC均下調，其EC50為0.08 μg/ml LNP /mRNA，其對存活率具有約25倍高的活體外EC50效應(2 μg/ml)(圖19A-B)。
實例19：ZF9-MQ1使NSCLC細胞株NCI-H2009中的MYC蛋白質水準降低逾80%
此實例經由免疫墨點技術展現MYC蛋白質水準的變化作為ZF9-MQ1治療的反應。
除陰性對照ZF9-NE及未處理的細胞之外，遞送被設計成結合且靶向肺癌細胞株中之MYC啟動子的ZF9-MQ1。將肺細胞株NCI-H2009於生長培養基中接種於12孔盤中(每孔50,000個細胞)。接著將LNP調配物(1 μg/ml)添加至細胞中以轉染ZF9-MQ1或ZF9-NE mRNA，接著培育96小時。接著將細胞溶解於RIPA緩衝液中且利用Pierce BCA蛋白質分析(23225)定量蛋白質水準。各樣品負載等量的蛋白質且使用NuPAGE TM小型凝膠系統(Thermo Fisher)、根據尺寸加以分離。接著使用iBlot™ 2凝膠轉移裝置(Thermo Fisher)將蛋白質轉移至PVDF膜上。用ABCAM抗MYC抗體(ab32072)探測膜隔夜。Cell Signaling抗肌動蛋白抗體(8H10D10)用作內參考物。接著使用針對MYC的螢光二級抗體及肌動蛋白抗體物種、使用LI-COR成像系統將信號可視化且定量。
資料顯示，肺癌細胞株處理後第96小時，ZF9-MQ1處理使MYC蛋白質水準降低逾80% (圖20A-B)，類似於mRNA表現量的降低(實例17)。 實例20：ZF9-MQ1在裸小鼠皮下生長之NCI-H2009模型中的活體內功效
此實例表明，ZF9-MQ1抑制雌性裸小鼠中所建立的NCI-H2009腫瘤生長。
藉由將NCI-H2009腫瘤細胞植入左側腹中來誘導雌性裸小鼠發生疾病。當平均腫瘤體積達到約100-150 mm 3時，開始治療。將小鼠分成治療組，使得各組之平均腫瘤體積大致相等。mRNA於MC3 LNP中遞送。小鼠靜脈內注射3 mg/kg之ZF9-MQ1或含有非編碼mRNA之MC3 LNP，或注射PBS (每5天一次，4次劑量，接著每3天一次，3次劑量；小鼠總共給與7次劑量)。所有動物每日稱重且目測評估。每週量測腫瘤尺寸3次。
結果顯示，與PBS對照物治療之小鼠相比，ZF9-MQ1能夠顯著減少腫瘤生長(自第8天起)(圖21)。ZF9-MQ1對整個動物體重的影響最小。 實例21：嚮導RNA與靶向MYC IGD超級增強子之轉錄抑制子(經由dCas9)的組合利用SSOP LNP使MYC表現下調
此實例表明，當調控A549細胞株中之MYC表現的肺特異性超級增強子被KRAB效應蛋白靶向時，MYC mRNA表現下調。
根據整個肺超級增強子區域來設計嚮導RNA (表13)且與KRAB抑制蛋白組合測試，該抑制蛋白與酶失效CAS9偶聯。以GFP之mRNA遞送作為陰性對照，利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA與嚮導RNA共遞送。NCSLC細胞株A549於生長培養基中接種於96孔盤中(約10000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染效應子mRNA/嚮導RNA，接著培育72小時。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品作為校準物。 表13：嚮導
嚮導名稱 靶序列 基因體座標
GD-29833
Figure 02_image504
 GRCh37: chr8:129188878-129188900
GD-29834
Figure 02_image506
 GRCh37: chr8:129188958-129188980
GD-29835
Figure 02_image508
 GRCh37: chr8:129188960-129188982
GD-29836
Figure 02_image510
 GRCh37: chr8:129189067-129189089
GD-29837
Figure 02_image512
 GRCh37: chr8:129189457-129189479
GD-29838
Figure 02_image514
 GRCh37: chr8:129189554-129189576
GD-29839
Figure 02_image516
 GRCh37: chr8:129189679-129189701
GD-29840
Figure 02_image518
 GRCh37: chr8:129209511-129209533
GD-29841
Figure 02_image520
 GRCh37: chr8:129209643-129209665
GD-29842
Figure 02_image522
 GRCh37: chr8:129209658-129209680
GD-29843
Figure 02_image524
 GRCh37: chr8:129209856-129209878
GD-29844
Figure 02_image526
 GRCh37: chr8:129189452-129189474
GD-29914
Figure 02_image528
 GRCh37: chr8:129189190-129189212
GD-29915
Figure 02_image530
 GRCh37: chr8:129189274-129189296
GD-29916
Figure 02_image532
 GRCh37: chr8:129189421-129189443
GD-28662
Figure 02_image534
 GRCh37: chr19:55627120-55627139
此等資料顯示，嚮導RNA GD-29833及29914當與dCAS9-KRAB效應子mRNA一起遞送時，可下調MYC mRNA水準，突顯了利用此遠端調控元件減少致癌MYC的能力(圖22)。 實例22：嚮導RNA與靶向MYC IGD超級增強子之轉錄抑制子(dCas9)的組合利用MC3 LNP使MYC表現下調
此實例描述利用替代脂質MC3 (相對於實例21中的SSOP)、藉由使KRAB效應蛋白靶向調控MYC表現的肺特異性超級增強子來下調MYC mRNA表現。
根據整個肺超級增強子區域來設計嚮導RNA (表13)且與KRAB抑制蛋白組合測試，該抑制蛋白與酶失效CAS9偶聯。以GFP之mRNA遞送作為陰性對照，利用MC3形式的LNP遞送，將效應子mRNA與嚮導RNA共遞送。NCSLC細胞株A549於生長培養基中接種於96孔盤中(約10000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染效應子mRNA/嚮導RNA，接著培育72小時。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品作為校準物。
此等資料顯示，嚮導RNA GD-29833及29914當與dCAS9-KRAB效應子mRNA一起遞送時，可下調MYC mRNA水準，突顯了利用此遠端調控元件減少致癌MYC的能力(圖23)。利用SSOP (實例21)與MC3脂質轉染(實例22)，均發現此作用。 實例23：嚮導RNA與靶向MYC IGD超級增強子之轉錄抑制子(dCas9)的組合使NSCLC中的MYC表現下調
此實例描述藉由使各種轉錄效應蛋白(EZH2、EZH2-KRAB或MQ1)靶向調控MYC表現的肺特異性超級增強子來下調MYC mRNA表現。
靶向MYC超級增強子的嚮導RNA (GD-29833及GD-29914)與抑制蛋白(包括組蛋白甲基轉移酶EZH2 (單獨或連同KRAB一起)及與酶失效CAS9偶聯的DNA甲基轉移酶MQ1)組合測試。以GFP之mRNA遞送作為陰性對照，利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA與嚮導RNA共遞送。NCSLC細胞株A549或NCI-H2009於生長培養基中接種於96孔盤中(約10000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染效應子mRNA/嚮導RNA，接著培育72小時。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品作為校準物。
此等資料表明，嚮導RNA GD-29833及29914當與所有3種效應蛋白(EZH2、EZH2-KRAB及MQ1)一起遞送、針對2種不同NSCLC細胞株(A549及NCI-H2009)測試時，可有效地下調MYC mRNA水準(圖24A-B)。 實例24：嚮導RNA與靶向MYC IGD超級增強子之轉錄抑制子(dCas9)的組合在第120小時使NSCLC中的MYC表現進一步下調
此實例表明，在靶向超級增強子的嚮導與KRAB或MQ1效應蛋白一起轉染肺癌細胞株(A549及NCI-H2009)之後的第120小時，觀測到MYC mRNA表現的降幅增加。
靶向MYC超級增強子的嚮導RNA與KRAB抑制蛋白或MQ1 DNA甲基轉移酶組合測試。以GFP之mRNA遞送作為陰性對照，利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA與嚮導RNA共遞送。NCSLC細胞株A549或NCI-H2009於生長培養基中接種於12孔盤中(約50000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染效應子mRNA/嚮導RNA，接著培育120小時。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現，使用未處理的樣品作為校準物。
此等資料表明，第120小時，與KRAB或MQ1一起遞送的嚮導RNA GD-29833及29914可顯著下調2種NSCLC細胞株(A549及NCI-H2009)中的MYC mRNA水準(圖25A-B)。另外，所觀測到的下調類似於ZF9-MQ1處理NCI-H2009所觀測到的下調(圖25B)。 實例25：將dCAS9-MQ1引向MYC超級增強子使得超級增強子靶點及MYC啟動子區域處的DNA甲基化增加。
此實例表明，可將dCas9-MQ1引向MYC超級增強子，從而使得靶點及MYC啟動子區域發生甲基化。
藉由將CRISPR-dCas9系統繫拴至表觀遺傳抑制子MQ1來修飾該系統。此等分子調節轉錄抑制，從而使DNA的CpG核苷酸發生甲基化。以GFP或dCAS9-無效應子構築體(dCas9-NE)之mRNA遞送作為陰性對照，利用SSOP形式的LNP遞送，將效應子mRNA與超級增強子嚮導RNA (29833及29914)共遞送。NCSLC細胞株NCI-H2009於生長培養基中接種於6孔盤中(約100000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(2.5 μg/ml)添加至細胞中以轉染效應子mRNA/嚮導RNA，接著培育72小時。使用Lucigen QuickExtract™ DNA提取套組分離出DNA且藉由對啟動子及超級增強子區域使用標靶亞硫酸氫鹽定序來測定甲基化區域。
此等研究表明，dCas9-MQ1使NSCLC中的靶點甲基化增加60%且亦將甲基化引向遠端啟動子區域(增加至約50%)(圖26A-B)。 實例 26 ： 嚮導 RNA 與靶向 MYC IGD 超級增強子之轉錄抑制子 ( 經由「失效」的 CAS9 ) 的 組合使 NSCLC 細胞株 NCI - H2009 中的 MYC 蛋白質水準降低
此實例展現MYC蛋白質水準的變化，此係藉由免疫墨點法技術將嚮導RNA靶向NSCLC細胞中的MYC超級增強子來達成。
設計成結合且靶向肺癌細胞株中之MYC超級增強子的GD-29833與dCAS9-KRAB或dCAS9-MQ1效應子mRNA共遞送。將肺細胞株NCI-H2009於生長培養基中接種於12孔盤中(每孔50,000個細胞)。接著將LNP調配物(1 μg/ml)添加至細胞中以轉染嚮導mRNA及效應子mRNA，接著培育96小時。dCAS9-無效應子(dCAS9-NE)構築體用作陰性對照。接著將細胞溶解於RIPA緩衝液中且利用Pierce BCA蛋白質分析(23225)定量蛋白質水準。各樣品負載等量的蛋白質且使用NuPAGE TM小型凝膠系統(Thermo Fisher)、根據尺寸加以分離。接著使用Invitrogen iBlot™ 2凝膠轉移裝置(Thermo Fisher)將蛋白質轉移至PVDF膜上。用ABCAM抗MYC抗體(ab32072)探測膜隔夜。Cell Signaling抗肌動蛋白抗體(8H10D10)用作內參考物。接著使用針對MYC的螢光二級抗體及肌動蛋白抗體物種、使用LI-COR成像系統將信號可視化且定量。
此等資料表明，第96小時，將嚮導與轉錄抑制子一起引向MYC肺超級增強子使NCI-H2009肺癌細胞株中的MYC蛋白質水準降低高達50%(圖27A-B)，類似於mRNA表現量的降低(實例16)。 實例27：全細胞溶解物中存在ZF9-MQ1蛋白與Hep3B細胞株中的MYC蛋白下調相關
實例描述在ZF9-MQ1處理之後的時程內，測定Hep 3B細胞中之ZF9-MQ1及MYC蛋白表現量的變化。
ZF9-MQ1處理之後的第6、16及48小時，評估ZF9-MQ1及MYC蛋白質表現量(西方墨點法)，在處理開始之後的第24小時移除LNP且置換培養基。使用RIPA緩衝液提取蛋白質且利用BCA分析(Thermo Fisher)定量總蛋白質。總蛋白質在NuPAGE TMBis-Tris凝膠(Thermo Fisher)上經由MOPS電泳緩衝液跑電泳，且使用iBlot™ 2凝膠轉移裝置(Thermo Fisher)轉移。
MYC西方墨點法：β-肌動蛋白抗體用在594 nm波長下發射之螢光團標記的二級抗體染色，且MYC抗體(Abcam)用在488 nm波長下發射之螢光團標記的二級抗體染色。利用近紅外(NIR)螢光的Odyssey ®CLx成像系統(LI-COR)用於擷取蛋白質影像，經由LI-COR軟體、利用該等蛋白質影像進行定量。自各MYC及肌動蛋白色帶的曲線下面積(AUC)中減去背景面積，接著皆相對於各時間點的陰性對照加以標準化。
ZF9-MQ1 (經血球凝集素[HA]抗原決定基標記的對照物)西方墨點法：β-肌動蛋白抗體用在594 nm波長下發射之螢光團標記的二級抗體染色，且HA抗體用在488 nm波長下發射之螢光團標記的二級抗體染色。利用NIR螢光的Odyssey ®CLx成像系統(LI-COR)用於擷取蛋白質影像，經由LI-COR軟體、利用該等蛋白質影像進行定量。自各HA及肌動蛋白色帶的AUC中減去背景面積，接著皆相對於各時間點的陰性對照加以標準化。
資料顯示，用ZF9-MQ1處理細胞之後，全細胞溶解物中存在的ZF9-MQ1蛋白質與MYC蛋白質表現量均減少(圖28A-B)，且全細胞溶解物中存在的ZF9-MQ1蛋白質與MYC蛋白質的下調相關(圖28C)。 實例28：MYC表現減少的持續時間及甲基化狀態
實驗評估ZF9-MQ1處理之後，MYC表現減少的耐久性。另外，此實驗展現且評估MYC表現與標靶基因座處增加之DNA甲基化的相關性。
存活率展現最小變化、但MYC下調40-50%的SKHEP-1細胞株(實例4)用於評估反應的耐久性。SK-HEP-1用LNP/ZF9-MQ1或ZF-無效應子轉染(陰性對照)，接著在處理24小時之後，用新培養基置換。在指定的時間點收集細胞用於提取mRNA及基因體DNA (Qiagen RNA/DNA套組)。為了評估MYC mRNA，處理全細胞RNA以產生互補DNA (cDNA)(使用聚腺苷酸引子)，接著用於逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析，該分析使用對人類MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)。為了評估標靶基因座處的甲基化狀態，利用標靶亞硫酸氫鹽基因體定序、以單DNA鹼基對解析度來量測5-甲基胞嘧啶。
第3天，相較於陰性對照(ZF-無效應子)及未處理的細胞(未圖示)，MYC mRNA減少89%。mRNA表現的下調緩慢增加，MYC轉錄本在第15天維持45%下調(圖29A)。另外，ZF9-MQ1的表現將從頭CpG甲基化引向MYC啟動子區域。直至第15天，MYC轉錄變化與甲基化百分比相關(圖29B)。 實例29：使用雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB之原代肝細胞的C-MYC表現及細胞存活率
該實例評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對原代肝細胞之MYC mRNA及存活率的影響。將低溫保存的人類原代肝細胞(Lonza)解凍且添加至預溫熱的解凍培養基中且第24小時時接種。將細胞再懸浮於接種培養基中且計數以製備成指定濃度(10 6個細胞/毫升)。接著將五十(50) μL細胞溶液添加至96孔盤(含有額外50 μL接種培養基)中達到100 μL總體積且培育隔夜。將LNP調配的mRNA (GFP、ZF-NE、ZF9-MQ1、ZF3-KRAB、ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB，或雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB)以0.6 µg/ml、1.25 µg/ml及2.5 µg/ml濃度添加至含有細胞的100 µL額外培養基中。培育細胞72小時，第6小時開始置換維持培養基且隨後每日置換。處理之後的第72小時，評估MYC mRNA表現量(RT-PCR)及細胞存活率(CellTiter-GLO ®)。
與GFP、ZF-NE或ZF3-KRAB相比，經ZF9-MQ1、ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB或雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理的原代肝細胞顯示MYC mRNA表現減少(圖30A)。總體而言，該處理對存活率顯示的影響最小，表明正常細胞隨之發生的MYC表現減少低於HCC細胞株(圖30B)。
在另一實驗中，低溫保存的PHH在預溫熱的肝細胞解凍培養基中解凍且在室溫下以100 g離心8分鐘。將細胞集結粒再懸浮於肝細胞接種培養基中。接著對細胞計數，且量測其基線存活率。製備細胞稀釋液，且將50,000個細胞接種於雙重複96孔盤中。培育細胞隔夜。次日完全移除接種培養基且添加預溫熱的肝細胞培養基。細胞用2.0、1.0或0.5 μg/mL的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB、ZF9-MQ1、ZF3-KRAB、ZF9-NE或對照GFP mRNA加以處理，重複三次，且培育6小時。接著移除處理培養基且用200 μL新鮮肝細胞培養基置換。轉染後再培育細胞66小時(總共72小時)。處理後，一個培養盤用CellTiter-GLO®試劑溶解，使用Glo Max Discovery讀盤器定量發光。藉由抽吸自第二個細胞培養盤中移除培養基且用RLT Plus溶解緩衝液溶解細胞。使用Rneasy® Plus 96套組，根據製造商說明書進行mRNA提取。提取之後，使用LunaScript® RT SuperMix套組(NEB)將mRNA轉化為cDNA。使用MYC (標靶)及GAPDH (參考)探針，經由ΔΔCT qPCR分析cDNA。
與對照相比，經雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理的PHH顯示MYC mRNA減少(圖30C)。ZF9-MQ1 (所有劑量)及ZF3-KRAB (2 µg/mL)下調MYC mRNA，對細胞存活率的影響最小(圖30D)。ZF9-NE不影響MYC mRNA或存活率(圖30C-D)。總體而言，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理對存活率顯示的影響最小，表明正常細胞中之MYC表現的減少不影響細胞存活率(圖30A-D)。 實例30：ZF9-MQ1+ZF3-KRAB在裸小鼠皮下生長之NCI-H2009模型中的活體內功效
此實例表明，ZF9-MQ1+ZF3-KRAB抑制雌性裸小鼠中所建立的NCI-H2009腫瘤生長。
藉由將NCI-H2009腫瘤細胞植入左側腹中來誘導雌性裸小鼠發生疾病。當平均腫瘤體積達到約100-150 mm 3時，開始治療。將小鼠分成治療組，使得各組之平均腫瘤體積大致相等。mRNA於MC3 LNP中遞送。小鼠每5天靜脈內注射3 mg/kg的ZF9-MQ1+ZF3-KRAB，或每5天靜脈內注射3 mg/kg的含有非編碼mRNA之MC3 LNP，或每15天腹膜內注射1 mg/kg的順鉑，或每5天注射PBS。
結果顯示，ZF9-MQ1+ZF3-KRAB療法在投與三次之後，使腫瘤尺寸顯示統計學上顯著的降低，腫瘤體積在第25天與對照相比降低63%(圖31A)，對經治療之小鼠的體重無顯著影響(圖31B)。在此研究中，ZF9-MQ1+ZF3-KRAB療法與順鉑療法對腫瘤體積的影響相等(圖31A)。 實例31：ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB共調配物在Fox Chase CB17 SCID小鼠中正位生長之Hep 3B模型中的活體內功效
此實例展現ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB共調配物在給與雌性Fox Chase CB17 SCID小鼠之後在正位Hep3B-luc模型中的長期抗腫瘤功效及耐久性。
Hep-3B-luc細胞注射於SCID小鼠之肝臟的左上葉中。隨機分組之各組的平均腹視全身腫瘤相關生物發光(TABL)為約2.8x10 9p/s。小鼠隨機分配至四組12隻小鼠，該等小鼠各用PBS、ZF9-MQ1+ZF3-KRAB (較高劑量，亦即，6 mg/kg)、ZF9-MQ1+ZF3-KRAB (中劑量，亦即，3 mg/kg)、ZF9-MQ1+ZF3-KRAB (低劑量，亦即，3 mg/kg)治療，且分配至一組6隻小鼠，該等小鼠在細胞植入後的第7天用索拉非尼治療。腫瘤細胞植入後的第8天(在圖上標記為給藥第1天)開始治療。小鼠靜脈內以PBS (每5天一次，4次劑量，接著為每3天一次，2次劑量)、LNP (MC3) ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB (1.5 mg/kg，每5天一次)治療，靜脈內以LNP (MC3) ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB (3 mg/kg，每5天一次)治療，靜脈內以LNP (MC3) ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB (6 mg/kg，每5天一次)治療，且以索拉非尼(50 mg/kg，每日一次)經口治療。所有動物每日稱重且目測評估。每週2次藉由生物發光量測腫瘤尺寸。
結果顯示，ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法在投與兩次之後，與腫瘤尺寸受到顯著抑制相關。與陰性對照相比，1.5 mg/kg劑量治療使得腫瘤生長截至第23天受到約63%抑制；與陰性對照相比，3 mg/kg治療使得腫瘤生長截至第23天受到約54%抑制(圖32A)。類似地，6 mg/kg劑量ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法在投與兩次之後，與統計學上顯著的腫瘤尺寸減小相關，使得第23天的腫瘤體積比陰性對照低63% (圖32A)。3 mg/kg ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法與索拉非尼療法等效(圖32A)。經ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB治療之小鼠的體重未經歷顯著降低(圖32B)。經索拉非尼治療之小鼠的體重初始經歷下降，隨後總體重因腫瘤塊增大而潛在地增加(圖32B)。此等資料表明ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法在此研究中的耐受性良好。 實例32：編碼ZF9-MQ1及ZF3-KRAB的雙順反子mRNA減少MYC表現及細胞存活率
此實例對雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與單一構築體ZF3-KRAB及ZF9-MQ1以及ZF3-KRAB與ZF9-MQ1之共調配物的功效進行比較。此等構築體經由囊封於脂質奈米粒子(LNP)中之mRNA遞送至肝細胞癌細胞。
ZF9-MQ1、ZF3-KRAB、雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB及共調配的ZF9-MQ1與ZF3-KRAB構築體係藉由將各別mRNA囊封於LNP中來製備。藉由將每孔10,000個細胞接種於96孔盤中來轉染Hep 3B細胞且進一步用0.6 μg/mL及2 μg/mL mRNA/LNP處理。
轉染後的第48小時，分析MYC mRNA及細胞存活率。使用Promega的Celltiter-GLO ®分析套組，根據製造商方案量測存活率。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現(使用TaqMan TM引子/探針)。利用未處理的細胞將MYC表現標準化。
此等資料表明，雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB使Hep 3B細胞之MYC mRNA及細胞存活率下調的程度大於單獨的單一構築體(ZF3-KRAB或ZF9-MQ1)(圖33A-33B)。第48小時，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在0.6 µg/ml與2 µg/ml濃度下均使總MYC mRNA水準降低99% (圖33A)。雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在2 µg/ml與0.6 µg/ml濃度下分別使Hep3B細胞存活率降低約80%及27% (圖33B)。另外，雙順反子構築體療法與ZF3-KRAB及ZF9-MQ1構築體的共調配物同樣有效。 實例33：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB以劑量依賴性方式降低所有HCC亞型的MYC mRNA及HCC細胞存活率
此實例評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對所有HCC亞型S1及S2的效能。用雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理HCC S1亞型細胞株SKHEP-1、SNU-449及SNU-182以及S2亞型細胞株Hep 3B及Hep G2。在處理72小時之後，吾等評價雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在連續稀釋之濃度下的MYC mRNA及細胞存活率。
將HCC細胞於生長培養基中接種於96孔盤中(約10,000個細胞/孔)。接著將LNP調配物(始於2.5 μg/ml)添加至3個孔中，接著各在後續孔中約1:2稀釋成10個劑量點以便轉染mRNA，接著培育72小時。收集不同複本盤以獲得存活率及RNA。使用Promega的Celltiter-GLO ®分析套組，根據製造商方案量測存活率。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現(使用TaqMan TM引子/探針)。利用未處理的細胞將MYC表現標準化。
結果表明，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理對所有HCC亞型的細胞存活率皆顯示作用(圖34A-C)。關於抑制MYC mRNA的EC50值在＜1-20 ng/mL範圍內，而S1與S2亞型之間無此傾向(圖34D)。類似地，與MYC mRNA EC50相比，50%細胞存活率的減小換算成更高的數值範圍(120-200 ng/mL)。在S1與S2亞型之間，MYC mRNA表現或細胞存活率無顯著差異。三種S1及兩種S2亞型HCC腫瘤細胞株的EC50值證明，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB有效針對兩種HCC亞型(圖34D)。 實例34：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對HCC細胞誘導的細胞凋亡
此實例描述雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對HCC細胞產生的細胞凋亡作用。存活率分析(諸如CellTiter-GLO ®)僅評估孔中剩餘的細胞相對數，其基於細胞增殖損失與細胞死亡之間無法區分的ATP水準來評估。
在此實例中，用雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB轉染之後，使用連至磷脂結合蛋白V蛋白(磷脂結合蛋白V FITC)及碘化丙錠(PI)的螢光標記抗體定量以下三種HCC細胞株中的凋亡細胞：Hep 3B、Hep G2及SK-HEP-1。除未處理之細胞之外，非編碼mRNA用作陰性對照。HCC細胞於生長培養基中接種於12孔盤中(每孔個50,000個細胞)。接著將LNP調配物(1 μg/ml)添加至細胞中以轉染mRNA且培育48小時。收集細胞且使用BD磷脂結合蛋白V: FITC細胞凋亡偵測套組(BDB556570)加以染色且藉由流式細胞術加以分析。對於磷脂結合蛋白V FITC及PI呈陽性的細胞歸類為細胞凋亡。
此等資料顯示在雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理第48小時，偵測到Hep 3B及Hep G2細胞株的凋亡細胞＞75%且偵測到SK-HEP-1細胞株的凋亡細胞為15% (圖35)。與未處理的細胞(5-20%背景細胞凋亡)相比，非編碼mRNA對照物對細胞無影響(圖35)。表明雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB能夠誘導培養中之HCC細胞株發生細胞凋亡。
實例35：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB以持久方式降低MYC mRNA水準
在此實例中，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB SSOP LNP處理一次之後，評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB實現MYC mRNA下調的耐久性。雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB藉由將甲基化及抑制性組蛋白標記引向MYC IGD來抑制MYC。為了確定彼等修飾可有效發揮作用的持續時間，使用SK-HEP-1細胞，因為在雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理之後，彼等修飾對細胞存活率展現的影響最小。此研究的目標為確定雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理一次是否能使MYC mRNA抑制維持約2週。
將SK-HEP-1細胞於2 mL生長培養基中以每孔200,000個細胞接種於6孔盤中。接著用0.6 μg/mL雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB或對照的非編碼mRNA LNP處理細胞。第1天，用雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理後，以胰蛋白酶處理細胞且分成三個樣品；1個樣品用於RNA提取、1個樣品用於基因體DNA (gDNA)提取、1個樣品保存供將來的時間點用。處理後的第3天、第6天、第9天及第12天重複此過程。第15天，將剩餘的細胞等分用於RNA及gDNA提取。使用Rneasy ®Plus 96孔套組(Qiagen)，依循製造商方案，分離來自三個生物學複本的RNA。使用LunaScript ®RT SuperMix套組(NEB)將RNA樣品逆轉錄成cDNA且使用MYC特異性TaqMan TM引子/探針組分析及TaqMan TMFast Advanced預混液(Thermo Scientific)，藉由定量PCR (qPCR)加以分析(技術實驗重複三次)。使用ΔΔCt方法，相對於GAPDH參考基因的表現來定量MYC表現(使用TaqMan TM引子/探針)。利用未處理的細胞將MYC表現標準化。
此資料展現雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB介導MYC基因表現調節的耐久性。雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理SKHEP1細胞一次之後，MYC mRNA水準在第1天降低且在處理之後保持抑制長達15天(圖36)。 實例36：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB減少HCC細胞株的MYC mRNA及蛋白質表現及細胞存活率
為了理解雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對多種HCC細胞的藥效學，在雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理之後的第6-96小時，評估HCC細胞中之MYC mRNA表現及蛋白質水準、細胞存活率，及雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB表現。
在各時間點，將Hep 3B或SK-HEP-1細胞於培養基中以每孔10,000個細胞接種於一組兩個96孔盤中且以每孔400,000個細胞接種於6孔盤中。用1 μg/mL的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB或非編碼mRNA處理96孔盤，重複三次，以進行細胞存活率及mRNA分析。用1 μg/mL的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB或非編碼mRNA處理6孔盤，重複兩次，以進行蛋白質分析。在處理之後的第6、24、48、72或96小時培育細胞，在各時間點保留一小組細胞作為未處理的陰性對照。在各時間點，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GLOMAX ®定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用RT LunaScript ®將mRNA轉化為cDNA。接著使用MYC (標靶)及GAPDH (參考)探針，經由ΔΔCT qPCR分析cDNA。在各時間點用RIPA緩衝液溶解6孔盤中的細胞用於蛋白質分離。使用Pierce BCA蛋白質分析(23225)定量總蛋白質。各樣品負載等量的蛋白質且使用NuPAGE TM小型凝膠系統(Thermo Fisher)、根據尺寸加以分離。接著使用iBlot™ 2凝膠轉移裝置(Thermo Fisher)將蛋白質轉移至PVDF膜上。用抗MYC抗體(Abcam ab32072)探測膜隔夜。抗β-肌動蛋白抗體(Cell Signaling 8H10D10)用作內參考物。接著使用針對MYC的螢光二級抗體及β-肌動蛋白初級抗體、使用LI-COR成像系統將信號可視化且定量。
與非編碼短mRNA或未處理的細胞相比，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在第6小時使兩種細胞株中的MYC mRNA及蛋白質表現均減少，隨後96小時保持下調(圖37)。用雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理之後的第48小時，觀測到兩種細胞株的細胞存活率降低(圖37)。較短的非編碼陰性對照物對細胞存活率沒有影響。 實例37：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB mRNA表現ZF9-MQ1與ZF3-KRAB，如藉由HA標記的蛋白質可視化
在此實例中，經由西方墨點分析來證實雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB mRNA/LNP所編碼之蛋白質的表現。在細胞內部，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB產生兩種ZF蛋白質(ZF3-KRAB及ZF9-MQ1)，在此實驗中，該兩種蛋白質用HA標記，從而允許在轉染HCC細胞之後對蛋白質表現進行定量。
在各時間點，將Hep 3B或SK-HEP-1細胞於培養基中以每孔400,000個細胞接種於6孔盤中。用1 μg/mL的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理6孔盤，重複兩次，以進行蛋白質分析。培育細胞6或24小時。接著將細胞溶解於RIPA緩衝液中且利用Pierce BCA蛋白質分析(23225)定量總蛋白質水準。各樣品負載等量的蛋白質且使用NuPAGE TM小型凝膠系統(Thermo Fisher)、根據尺寸加以分離。接著使用iBlot™ 2凝膠轉移裝置(Thermo Fisher)將蛋白質轉移至PVDF膜上。用Abcam HA抗體探測膜隔夜。抗β-肌動蛋白抗體(Cell Signaling 8H10D10)用作內參考物。使用針對MYC的螢光二級抗體及β-肌動蛋白抗體、使用LI-COR成像系統可視化信號且加以定量。
在轉染之後的第6小時與第24小時，由雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB mRNA編碼的ZF3-KRAB與ZF9-MQ1蛋白質在西方墨點上藉由HA標籤可視化(圖38)。觀測ZF3-KRAB與ZF9-MQ1構築體在兩個時間點的聚集。 實例38：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB增強HCC細胞對索拉非尼的反應
在此實例中，評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對小分子索拉非尼(多激酶抑制劑)於HCC細胞株中之功效的影響。索拉非尼用作HCC的標準照護療法且高MYC水準可預測索拉非尼抗藥性。假設雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB可經由其下調MYC而使HCC對索拉非尼再敏感。劑量反應分析係用於評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB療法是否能降低索拉非尼的IC 50。
為了評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與索拉非尼之間的潛在協同作用，將Hep 3B或SK-HEP-1細胞以每孔10,000個細胞接種於96孔盤中。接著用劑量範圍在0.1與25 μM之間的索拉非尼(1:2連續稀釋)處理細胞。接著以0.1或0.6 μg/mL之劑量將載運雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB的脂質混合物添加至一小組孔中。一組細胞用單獨的索拉非尼處理以用作對照。處理72小時之後，用CellTiter-GLO ®試劑溶解細胞且使用Glo Max定量發光。藉由將未處理的值取平均值且將各實驗的螢光素酶值除以該平均值來計算相對的細胞存活率。 表19：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB對索拉非尼IC 50的影響
Hep3B SKHEP-1
雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB濃度 索拉非尼IC 50 雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB濃度 索拉非尼IC 50
0 µg/ml 4.4 µM 0 µg/ml 12.3 µM
0.1 µg/ml 4.25 µM 0.1 µg/ml 12.3 µM
0.6 µg/ml 2.9 µM 0.6 µg/ml 10.7 µM
資料顯示，當索拉非尼與0.6 µg/ml雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB組合投與時，索拉非尼針對SKHEP1的IC 50自12.3減小至10.7 µM (圖39A及表19)且針對Hep 3B的IC 50自4.4減小至2.9 µM (圖39B及表19)。當索拉非尼與0.1 µg/ml雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB組合投與時，索拉非尼針對Hep 3B或SK-HEP-1細胞的IC 50未出現顯著變化(圖39A-39B)。索拉非尼與雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB的組合比單獨的索拉非尼更有效(圖39A-39B)。此資料表明雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與索拉非尼之間的協同活性。 實例39：雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB增強HCC細胞對JQ1的反應
此實例評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與JQ1 (BET抑制劑)之組合針對多種HCC細胞株的功效。BET蛋白質已顯示對MYC轉錄具有重要作用。臨床中當前正針對血液學適應症評價新一代BET抑制劑；然而，其毒性概況已限制其使用。在降低的劑量水準下可增強BET抑制劑效能的組合療法可改善BET抑制劑耐受性。
為了評價雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與JQ1之間的潛在協同作用，將Hep 3B或SK-HEP-1細胞以每孔10,000個細胞接種於96孔盤中。接著用劑量範圍在0.1與25 μM之間的JQ1 (1:2連續稀釋)處理細胞。接著以0.1或0.6 μg/mL之劑量將載運雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB的脂質混合物添加至一組孔中。一組細胞用單獨的JQ1處理以用作對照。處理72小時之後，用CellTiter-GLO ®試劑溶解細胞且使用Glo Max定量發光。藉由將未處理的值取平均值且將各實驗的螢光素酶值除以該平均值來計算相對的細胞存活率。 表 20 ： 雙順反子 ZF9 - MQ1 _ ZF3 - KRAB 對 JQ1 IC50 的 影響
Hep3B SKHEP-1
雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB濃度 JQ1 IC 50 雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB濃度 JQ1 IC 50
0 µg/ml 6.6 µM 0 µg/ml ＞25 µM
0.1 µg/ml 0.6 µM 0.1 µg/ml 1.9 µM
0.6 µg/ml 0.2 µM 0.6 µg/ml 1.1 µM
0.6 μg/mL的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與JQ1組合使JQ1針對SK-HEP1的IC 50自＞25減小至1.1 µM (圖40A及表20)且使JQ1針對Hep 3B的IC 50自6.6減小至0.2 μM (圖40B及表20)。0.1 μg/mL的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與JQ1組合使JQ1針對SK-HEP1的IC 50自＞25減小至1.9 µM (圖40A及表20)且使JQ1針對Hep 3B的IC 50自6.6減小至0.6 μM (圖40B及表20)。此資料表明雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB與JQ1之間的協同活性。 實例40：篩選為了靶向MYC基因體基因座而設計的小鼠替代構築體
此實例(小鼠肝細胞癌模型Hepa1-6)用於評價靶向小鼠中之MYC IGD的構築體。開發此等構築體(ZF15-MQ1、ZF16-MQ1及ZF17-MQ1)作為靶向小鼠基因體之雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB的替代物。吾等評價此等構築體下調MYC mRNA表現且降低小鼠HCC細胞存活率的能力。
產生一組小鼠替代構築體(ZF15-MQ1、ZF16-MQ1及ZF17-MQ1)且藉由將每孔10,000個細胞接種於雙重複盤中而在Hepa1-6細胞中篩選，用於mRNA提取或細胞存活率分析。用0.6或1.2 μg/mL的候選ZF處理96孔盤，重複三次。培育細胞72小時。培育期之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用RT LunaScript ®將mRNA轉化為cDNA。接著使用MYC (標靶)及GAPDH (參考)探針，經由ΔΔCT qPCR分析cDNA。
此篩選表明，ZF17-MQ1顯示小鼠MYC mRNA下調(圖41A)，與此對應的是存活率降低(圖41B)。 實例41：小鼠替代構築體ZF17-MQ1對HCC細胞存活率及MYC mRNA及蛋白質表現的影響
在此實例中，使用小鼠肝細胞癌模型Hepa1-6評價ZF17-MQ1構築體使MYC mRNA及蛋白質表現及小鼠HCC細胞存活率下調的作用。
用ZF17-MQ1或GFP mRNA處理96小時後，分析MYC mRNA及細胞存活率。Hepa1-6細胞以每孔10,000個細胞接種於雙重複盤中以進行mRNA提取或細胞存活率分析。用0.6或1.2 μg/mL的ZF17-MQ1處理96孔盤，重複三次。培育之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用MYC (標靶)及GAPDH (參考)探針，經由ΔΔCT qPCR分析cDNA。
藉由在12孔盤中用ZF17-MQ1或對照GFP mRNA轉染100,000個細胞而處理24及48小時之後，分析MYC蛋白質水準。將細胞溶解於RIPA緩衝液中且利用Pierce BCA蛋白質分析(23225)定量總蛋白質水準。各樣品負載等量的蛋白質且使用NuPAGE TM小型凝膠系統(Thermo Fisher)、根據尺寸加以分離。接著使用iBlot™凝膠轉移裝置(Thermo Fisher)將蛋白質轉移至PVDF膜上。用抗MYC抗體(Abcam ab32072)探測膜隔夜。抗β-肌動蛋白抗體(Cell Signaling 8H10D10)用作內參考物。接著使用針對MYC的螢光二級抗體及β-肌動蛋白抗體、使用LI-COR成像系統將信號可視化且定量。
資料表明，ZF17-MQ1藉由靶向MYC IGD而能夠充當雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB的小鼠替代物。ZF17-MQ1對小鼠HCC細胞Hepa1-6的處理在第24及48小時顯著下調MYC蛋白(圖42A)。ZF17-MQ1對小鼠HCC細胞Hepa1-6的處理顯示MYC mRNA在第96小時顯著下調(圖42C)且細胞存活率在第96小時降低(圖42D)。 實例42：Hepa1-6皮下同基因模型顯示ZF17-MQ1的功效
此實例展現ZF17-MQ1在免疫勝任動物中的功效。特定言之，將Hepa1-6植入同基因接受者C57BL/6正常小鼠中。
藉由將Hepa1-6腫瘤細胞植入左側腹中來誘導雌性C57BL/6小鼠發生疾病。當平均腫瘤體積達到約150 mm 3時，開始治療。將小鼠分成治療組(PBS或ZF17-MQ1各有9隻小鼠，索拉非尼有6隻小鼠)，使得各組的平均腫瘤體積大致相等。小鼠靜脈內注射3 mg/kg的PBS或ZF17-MQ1。50 mg/kg的陽性對照標準照護療法藥物索拉非尼每天經由經口管飼給與。ZF17-MQ1每5天給與一次，共4次劑量，接著停藥2週，再開始治療兩次以上。所有動物每日稱重且目測評估。經由測徑規每週量測腫瘤尺寸3次。
結果顯示，4次劑量之後，ZF17-MQ1顯著減小動物腫瘤負荷(圖43)。藥物假期之後，在約4週之後，小鼠的再治療引起完全的腫瘤耗乏(圖43)。此等資料表明，ZF17-MQ1可有效地減少免疫勝任動物中之HCC異種移植物的腫瘤負荷。
實例43：作為潛在新穎的HCC療法，對MYC致癌基因進行表觀遺傳調節
此實例描述藉由量測MYC mRNA及細胞存活率來表徵HCC細胞株(Hep 3B、Hep G2、SK-HEP-1、SNU-182及SNU-449)中的雙順反子ZF9-MQ1-ZF3-KRAB。
藉由量測MYC mRNA及細胞存活率來表徵HCC細胞株(Hep 3B、Hep G2、SK-HEP-1、SNU-182及SNU-449)中的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB構築體。測試雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB的持久表觀遺傳(例如DNA/染色質甲基化)及總轉錄本(例如RNA-seq)變化。使用各種蛋白質體方法量測MYC蛋白質水準及路徑信號傳導的變化。最後，藉由評估腫瘤體積、腫瘤相關生物發光(BLI)及免疫組織化學(IHC)來分析雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB在皮下(subQ)及正位HCC模型中的活體內活性。
吾等鑑別出包括雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在內的構築體，其靶向MYC IGD上的多個基因座且有效地減少HCC細胞的MYC mRNA、蛋白質及細胞存活率，同時避開正常細胞。在HCC細胞中，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB的中值EC50就抑制MYC mRNA而言，為＜0.001 ng/mL且就抑制細胞存活率而言，為120 ng/mL。重要的是，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB的作用保持逾2週，從而提供持久的MYC mRNA抑制。截至第23天，與陰性對照相比，存在於LNP中之雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB以3及6 mg/kg Q5D靜脈內遞送於無胸腺裸小鼠之Hep 3B subQ模型中分別展現54%及63%之統計顯著性腫瘤生長抑制(TGI)。經雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB治療之小鼠的體重(BW)與陰性對照或索拉非尼治療之小鼠相比，未出現顯著降低。經雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB及對照物治療之腫瘤的IHC顯示MYC及Ki67 (增殖標記物)顯著下調以及凋亡蛋白酶3 (細胞凋亡標記物)上調。在Hep 3B正位模型中，3 mg/kg雙順反子ZF9-MQ1_ZF3KRAB Q5D顯示之BLI與50 mg/kg QD之索拉非尼出現類似的減少，而BW不降低。 實例44：小鼠替代構築體對LL2細胞之MYC表現及細胞存活率的影響
該實例係關於評價小鼠替代構築體(ZF15-MQ1、ZF16-MQ1及ZF17-MQ1)對LL2細胞之MYC表現及細胞存活率的影響。
LL2細胞以每孔5,000個細胞接種於雙重複96孔盤中以進行mRNA提取或細胞存活率分析。用0.625 µg/mL (mRNA及存活率讀數)及1.25 µg/ml (mRNA及存活率讀數)的負載ZF15-MQ1、ZF16-MQ1或ZF17-MQ1之LNP處理96孔盤，重複三次，且培育。6孔盤每孔接種200,000個細胞且用1.25 µg/ml的上述構築體轉染(西方墨點法讀數)。經GFP處理之細胞用作陰性對照。培育之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對小鼠MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。進行西方墨點法時，β-肌動蛋白抗體用在594 nm波長下發射之螢光團標記的二級抗體染色，且MYC抗體(Abcam)用在488 nm波長下發射之螢光團標記的二級抗體偵測。利用近紅外(NIR)螢光的Odyssey ®CLx成像系統(LI-COR)用於擷取蛋白質影像。
資料表明，在LL2細胞中，經ZF17-MQ1處理之細胞相較於未處理或經GFP處理之調節細胞顯示降低的MYC蛋白質水準(圖44A)。與未處理之細胞中所觀測的水準相比，ZF17-MQ1及ZF16-MQ1分別使LL2細胞中的MYC mRNA水準降低＞99.9%或74% (圖44B)。另外，所有三種構築體皆能夠以大於未處理及經GFP處理之細胞的程度減小LL2細胞的細胞存活率(圖44C)。與未處理的細胞相比，構築體ZF17-MQ1、ZF16-MQ1及ZF15-MQ1分別使LL2細胞的存活率減小高達74%、65%及30%。 實例 45 ： 經 ZF17 - MQ1 處理之 LL2 及 CT26 細胞中的 MYC 轉錄本下調
此實例係關於評價ZF17-MQ1構築體下調CT26及LL2細胞之MYC mRNA表現且降低其細胞存活率的功效。
CT26及LL2細胞以每孔2,500個細胞接種於雙重複盤中以進行mRNA提取或細胞存活率分析。用1.25 µg/mL及2.5 µg/ml的負載ZF17-MQ1之LNP處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對小鼠MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示ZF17-MQ1下調MYC mRNA且使LL2及CT26細胞之細胞存活率降低的程度大於未處理的細胞及經GFP處理的細胞(陰性對照組)。與未處理之細胞中所觀測的水準相比，ZF17-MQ1在2.5 µg/mL下分別使LL2及CT26細胞中的MYC mRNA水準降低93%及85% (圖45A)。另外，與未處理的細胞相比，在此等條件下，ZF17-MQ1使LL2及CT26細胞的細胞存活率分別降低87%及93% (圖45B)。 實例 46 ： 經 ZF17 - MQ1 處理之 LL2 及 CMT167 細胞中的 MYC 轉錄本下調
此實例係關於評價ZF17-MQ1構築體下調CMT167及LL2細胞之MYC mRNA表現且降低其細胞存活率的功效。
CMT167及LL2細胞以每孔5,000個細胞接種於雙重複盤中以進行mRNA提取或細胞存活率分析。用1.0 µg/mL的負載GFP、非編碼RNA或ZF17-MQ1之LNP處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對小鼠MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示ZF17-MQ1下調CMT167及LL2細胞之MYC mRNA且使其細胞存活率降低的程度大於未處理的細胞及經GFP處理的細胞(陰性對照組)。與未處理之細胞中所觀測的水準相比，ZF17-MQ1分別使CMT167及LL2細胞中的MYC mRNA水準降低62%及73% (圖46)。另外，與未處理的細胞相比，在此等條件下，ZF17-MQ1使CMT167及LL2細胞的細胞存活率分別降低54%及57% (圖46)。 實例47：ZF9-MQ1對原代細胞存活率顯示的影響極小
此實例評價ZF9-MQ1構築體對原代細胞存活率的影響。
以每孔7,500個細胞(小氣管原代上皮細胞)或5000個細胞(肺葉原代上皮細胞及肺原代纖維母細胞)將小氣管原代上皮細胞、肺葉原代上皮細胞及肺原代纖維母細胞接種於雙重複盤中用於細胞存活率分析。用1.0 µg/mL的負載GFP或ZF9-MQ1之LNP處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。用RLT Plus溶解緩衝液溶解第二個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對人類MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示與未處理的細胞相比，ZF9-MQ1使小氣管原代上皮細胞、肺葉原代上皮細胞及肺原代纖維母細胞中的MYC mRNA水準分別下調94%、96%、96%水準(圖47)。然而，存活率比對照細胞僅降低16%、9%及22%，表明與針對H2009癌細胞的先前研究結果相比，ZF9-MQ1對正常肺上皮細胞或纖維母細胞之細胞存活率僅具有中等的影響。 實例48：ZF9-MQ1與JQ1的共處理對A549存活率顯示大於相加的效應
此實例評價ZF9-MQ1構築體當與不同濃度的JQ1抑制劑組合使用時，對A549細胞存活率的影響。
以每孔4,000個細胞將A549細胞接種於雙重複盤中用於細胞存活率分析。將0.5 µg/mL或1.0 µg/mL的負載GFP或ZF9-MQ1之LNP與濃度增加的BET抑制劑JQ1 (濃度直至6.25 μM)組合處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育72小時之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。
資料顯示ZF9-MQ1及JQ1各自分別抑制A549細胞的細胞存活率(圖48A)。ZF9-MQ1 (0.5或1 µg/ml)與JQ1 (濃度直至6.25 μM)組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示出大於相加的效應，表明ZF9-MQ1與JQ1組合協同地抑制A549細胞的存活率(圖48B-48C)。 實例49：ZF9-MQ1與BET762的共處理對A549存活率顯示大於相加的效應
此實例評價ZF9-MQ1構築體當與不同濃度的BET762抑制劑組合使用時，對A549細胞存活率的影響。
以每孔4,000個細胞將A549細胞接種於雙重複盤中用於細胞存活率分析。將0.5 µg/mL或1.0 µg/mL的負載GFP或ZF9-MQ1之LNP與濃度增加(濃度直至1.25 μM)的BET抑制劑BET762組合處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育72小時之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。
資料顯示ZF9-MQ1及BET762各自分別抑制A549細胞的細胞存活率(圖49A)。ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)與BET762 (對於經0.5 µg/ml ZF9-MQ1處理的細胞而言，濃度直至1.25uM，且對於經1.0 µg/ml ZF9-MQ1處理的細胞而言，濃度直至0.625 μM)當組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示大於相加的效應(圖49B)。ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)與BET762 (濃度至多0.625 µM)當組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示大於相加的效應(圖49C)。資料表明，ZF9-MQ1與BET762組合協同地抑制A549細胞的存活率(圖49B-C)。
實例50：ZF9-MQ1與必納昔布(Birabresib)的共處理對A549存活率顯示大於相加的效應
此實例評價ZF9-MQ1構築體當與不同濃度的BET抑制劑組合使用時，對A549細胞存活率的影響。
以每孔4,000個細胞將A549細胞接種於雙重複盤中用於細胞存活率分析。用0.5 µg/mL或1.0 µg/mL的負載GFP或ZF9-MQ1之LNP與濃度增加(對於經0.5 µg /ml ZF9-MQ1處理的細胞而言，濃度直至0.625 μM；且對於經1.0 µg/ml ZF9-MQ1處理的細胞而言，濃度直至0.313 μM)之BET抑制劑必納昔布的組合對96孔盤進行處理，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育72小時之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。
資料顯示ZF9-MQ1及必納昔布各自分別抑制A549細胞的細胞存活率(圖50A)。ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)與必納昔布(濃度至多0.625 µM)當組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示大於相加的效應(圖50B)。ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)與必納昔布(濃度至多0.313 µM)當組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示大於相加的效應(圖50C)。資料表明，ZF9-MQ1與必納昔布組合協同地抑制A549細胞的存活率(圖50B-50C)。 實例51：ZF9-MQ1與曲美替尼的共處理對A549存活率顯示大於相加的效應
此實例評價ZF9-MQ1構築體當與不同濃度的MEK抑制劑曲美替尼組合使用時，對A549細胞存活率的影響。
以每孔4,000個細胞將A549細胞接種於雙重複盤中用於細胞存活率分析。將0.5 µg/mL或1.0 µg/mL的負載GFP或ZF9-MQ1之LNP與濃度增加(濃度直至0.05 μM)的MEK抑制劑曲美替尼組合處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育72小時之後，用CellTiter-GLO ®溶解一個96孔盤且使用GloMax ®Discovery讀盤器定量發光。
資料顯示ZF9-MQ1及曲美替尼各自分別抑制A549細胞的細胞存活率(圖51A)。ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)與曲美替尼(濃度至多0.05 µM)當組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示大於相加的效應(圖51B)。ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)與曲美替尼(濃度至多0.05 µM)當組合時，與根據其個別活性所預測的效應相比，對抑制A549存活率顯示大於相加的效應(圖51C)。資料表明，ZF9-MQ1與曲美替尼組合協同地抑制A549細胞的存活率(圖51B-51C)。 實例52：使用靶向超級增強子區域之一組ZF-KRAB構築體下調多種細胞株中之MYC的研究
此實例評價ZF9-MQ1及靶向超級增強子區域之一組鋅指構築體ZF9-MQ1、ZF54-KRAB、ZF61-KRAB、ZF67-KRAB及ZF68-KRAB下調H2009、H460及H226細胞中之MYC的作用。
以每孔5,000個細胞將H2009及H226細胞接種於雙重複盤中用於mRNA分析。用1.0 µg/mL的負載GFP、ZF9-MQ1、ZF54-KRAB、ZF67-KRAB或ZF68 KRAB之LNP處理96孔盤，重複三次，且培育。亦用1.0 µg/mL的負載非編碼RNA之LNP處理H226細胞，重複三次，且培育。以每孔5,000個細胞將H460細胞接種於雙重複盤中用於mRNA分析。用1.0 µg/mL的負載GFP、ZF9-MQ1、ZF61-KRAB、ZF67-KRAB或ZF68-KRAB的LNP處理96孔盤，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育72小時之後，用RLT Plus溶解緩衝液溶解細胞，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對人類MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示，相較於未處理的細胞，ZF9-MQ1、ZF54-KRAB、ZF67-KRAB及ZF68-KRAB使H2009中的MYC mRNA水準下調至少42% (圖52A)且使H226細胞中的MYC mRNA水準下調至少27% (圖52B-52C)。另外，相較於未處理的細胞，ZF9-MQ1、ZF61-KRAB、ZF67-KRAB及ZF68-KRAB使H460細胞中的MYC mRNA水準下調至少26% (圖52D)。 實例53：相較於單獨的ZF9-MQ1，ZF54-KRAB與ZF9-MQ1的共處理使MYC mRNA水準進一步降低
此實例評價ZF9-MQ1與ZF54-KRAB組合療法下調H2009細胞中之MYC的影響。
以每孔5,000個細胞將H2009細胞接種於96孔盤中用於mRNA分析。盤壁用1.0 µg/mL或2.0 µg/mL GFP、ZF9-MQ1、負載式LNP與濃度增加之負載ZF9-MQ1之LNP組合處理，重複三次，且培育72小時。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。培育之後，用RLT Plus溶解緩衝液溶解細胞以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對人類MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示相對於未處理的對照細胞，ZF9-MQ1及ZF54-KRAB在所測試的最高濃度下各自分別下調H2009細胞中的MYC mRNA，分別下調99%或62%。當小於0.313 µg/mL的ZF9-MQ1與1或2 µg/mL的ZF54-KRAB組合時，MYC mRNA下調的程度大於單獨處理所觀測到的下調程度，表明ZF9-MQ1及ZF54-KRAB各自對活體外下調H2009細胞株中之MYC mRNA水準有貢獻(圖53)。 實例54：ZF9-MQ1與ZF54-KRAB的1:1組合在長達至少6天的所有時間點抑制MYC表現
此實例評價ZF9-MQ1與ZF54-KRAB組合療法下調H1299細胞中之MYC的耐久性。
以每孔10,000個細胞將H1299細胞接種於96孔盤中用於mRNA分析。96孔盤壁用1.0 µg/mL的負載GFP、ZF54-KRAB或ZF9-MQ1 + ZF54-KRAB之LNP處理，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。轉染後的第6小時、第1天、第2天、第3天或第6天進行量測。培育之後，用RLT Plus溶解緩衝液溶解一個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對人類MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示相對於未處理的對照細胞，ZF9-MQ1在第48小時使H1299細胞中的MYC mRNA下調95%且在第144小時將下調維持在對照水準的90%。ZF9-MQ1 + ZF54-KRAB組合第48小時使MYC mRNA水準降低至98%且在第144小時將下調維持在對照水準的93% (圖54)。另外，資料顯示ZF9-MQ1及ZF9-MQ1與ZF54-KRAB的組合使H1299細胞中的MYC mRNA水準下調至少6天(圖54)。 實例 55 ： 雙順反子 ZF9 - MQ1 _ ZF54 - KRAB 比 ZF9 - MQ1 更早地 抑制 MYC 水準
此實例評價與單獨的ZF9-MQ1及ZF54-KRAB構築體相比，雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF54-KRAB及ZF54-KRAB_ZF9-MQ1的功效。
以每孔5,000個細胞將H2009細胞接種於96孔盤中用於mRNA分析。96孔盤壁用0.5 µg/mL或1.0 µg/mL的負載GFP、ZF9-MQ1、ZF54-KRAB、ZF9-MQ1_ZF54-KRAB或ZF54-KRAB_ZF9-MQ1之LNP處理，重複三次，且培育。未處理的細胞及經GFP處理之細胞用作對照。在轉染後第24小時及第48小時進行量測。培育之後，用RLT Plus溶解緩衝液溶解一個96孔盤，以便使用Rneasy ®Plus 96套組進行mRNA提取。使溶解的樣品結合至RNA管柱，用緩衝液洗滌且溶離出來。接著使用聚腺苷酸引子及RT Lunascript將mRNA轉化為cDNA。接著使用cDNA，使用對人類MYC mRNA轉錄本具有特異性的TaqMan TM探針(Thermo Fisher)進行逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析。利用GAPDH mRNA轉錄本水準，對所有組進行標準化。
資料顯示相較於未處理的細胞，ZF9-MQ1及ZF54-KRAB在引入H2009細胞之後的第24小時，使MYC mRNA水準分別下調高達83%及55%。在處理之後的第48小時，經ZF9-MQ1處理之細胞中的MYC mRNA水準進一步降低另外13%，為未處理對照組的96%，而ZF54-KRAB未使MYC水準進一步下調。在處理後的第24小時，經ZF9-MQ1_ZF54-KRAB及ZF54-KRAB_ZF9-MQ1處理之細胞中的MYC mRNA水準分別降低至對照細胞的95%及96%。資料表明此等控制劑能夠比ZF9-MQ1更早地降低H2009細胞中的MYC mRNA水準，在第24小時使經處理之細胞中的MYC下調程度大於經ZF9-MQ1處理的細胞。(圖55)。 實例56：ZF9-MQ1療法抑制帶有H460 SQ腫瘤之小鼠中之腫瘤生長的作用
此實例表明，ZF9-MQ1抑制裸小鼠中所建立的皮下H460腫瘤生長。
藉由將皮下H460腫瘤細胞植入左側腹中來誘導裸小鼠發生疾病。當平均腫瘤體積達到約100-150 mm 3時，開始治療。將小鼠分成治療組，使得各組之平均腫瘤體積大致相等。用PBS (媒劑)、索拉非尼(標準照護療法)、調配於MC3 LNP中的非編碼RNA或調配於MC3 LNP中的ZF9-MQ1 mRNA治療腫瘤。PBS、非編碼RNA (SEQ ID NO: 198) LNP及ZF9-MQ1 LNP以3 mg/kg給與，每五天投與一次。每日給與50 mg/kg索拉非尼。每週量測腫瘤長度及寬度兩次。腫瘤體積按照(寬度2×長度)/2計算。
結果顯示ZF9-MQ1療法抑制H460皮下腫瘤模型的腫瘤生長。PBS治療組、mRNA陰性對照物治療組及ZF09-MQ1治療組在研究結束時的平均腫瘤體積分別為1921 mm 3、1829 mm 3及702 mm 3。索拉非尼治療之小鼠的平均腫瘤體積(752mm 3)與ZF9-MQ1-LNP治療之小鼠不可區分，表明ZF9-MQ1在此模型中展現與標準照護療法藥劑索拉非尼相似或更好的活性。此等結果表明，相較於陰性對照組，負載ZF9-MQ1的LNP有效地抑制活體內H460皮下腫瘤模型中的腫瘤生長(圖56)。
等效物應瞭解，雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇係由所附申請專利範圍之範疇限定。一些態樣、優點及潤飾屬於以下申請專利範圍之範疇內。
本發明實施例之以下詳細描述當結合附圖閱讀時將得到更好的理解。為了說明本發明之目的，附圖中展示當前例示性實施例。然而，應瞭解，本發明不限於附圖中所示實施例之精確佈置及執行。 圖1A描繪基於MYC啟動子之持久嵌段及CTCF/TF位點之短暫(48/72小時)嵌段之雙目標方法的示意圖，該持久嵌段使用與DNA甲基轉移酶融合的DBD，該短暫嵌段使用DBD或與短期效應子融合的DBD。 圖1B描繪MYC基因之靶點(CTCF及啟動子)處的嚮導RNA定位及染色質環境。自上而下，圖形表示HepG2細胞之MYC基因座中的H3K4me3 (組蛋白H3 Ky三甲基化)程度；H3K9me3 (組蛋白H3 K9三甲基化)程度(複本1)；H3K9me3 (組蛋白H3 K9三甲基化)程度(複本2)；H3K27me3 (組蛋白H3 K27三甲基化)程度；H3K27ac (組蛋白H3 K27乙醯化)程度；GROseq_正向股程度(轉錄活性RNA pol II對正向股的結合)；GROseq_反向股程度(轉錄活性RNA pol II對反向股的結合)；RNAseq_rep2含量(使用RNAseq量測的MYC轉錄本含量，複本2)；如藉由WGBS (全基因體亞硫酸氫鹽定序)所量測的DNA甲基化程度，及CTCF結合程度。四種gRNA的位置用箭頭指示。gRNA GD-28859、GD-28616、GD-28862靶向MYC上游之錨定位點或其附近，且gRNA GD-28617靶向MYC啟動子。在本發明中，GD-28859亦稱為GD-59；GD-28616亦稱為GD-16；GD-28862亦稱為GD-62；且GD-28617亦稱為GD-17。 圖1C顯示例示性雙順反子構築體之示意圖。構築體的5'端具有由N7-甲基化鳥苷限定的帽結構，該鳥苷經由反向5'至5'三磷酸酯鍵聯連接至mRNA的第一核苷酸。在一些實施例中，該帽結構促進蛋白質轉譯及穩定性。帽結構下游為設計成促進高水準蛋白質轉譯的非轉譯區(5' UTR)，該非轉譯區之後為典型的「Kozak」序列，該序列被核糖體識別以起始蛋白質的轉譯。繼「Kozak」序列之後為CDS，CDS為單一連續序列，其包含含有第一靶向部分及第一效應部分的第一表現抑制子以及含有經tPT2A「核糖體跳讀」序列(連接子)分隔之第二靶向部分及第二效應部分的第二表現抑制子。不希望受理論所束縛，當核糖體到達tPT2A連接子時，其開始將連接子轉譯成胺基酸。由P2A連接子產生的前18個胺基酸仍處於第一表現抑制子(例如包含ZF DBD及MQ1)的C端，核糖體接著將其釋放。核糖體接著繼續行進直至其到達T2A連接子，且將T2A連接子的前17個殘基轉譯且釋放。接著轉譯包含單一胺基酸的第二多肽，且接著開始轉譯第二表現抑制子(例如包含第二ZF DBD及KRAB)。CDS之後為設計成有助於高水準轉譯以及使mRNA穩定的3' UTR。最後，mRNA的最末端3'端為聚腺苷酸尾。在一些實施例中，聚腺苷酸尾促進蛋白質轉譯及mRNA穩定性。 圖2A顯示Cas9-核酸酶對CTCF模體的編輯引起MYC表現下調。Cas9 (與GD-28616的組合)對CTCF模體的破壞引起所有三種HCC細胞株(HepG2、Hep3B及SKHEP1)中的MYC表現下調32-39%。對CTCF模體相鄰區域(GD-28859)的破壞將三種細胞株中之兩者(HepG2及Hep3B)中的MYC表現調控35-45%。 圖2B顯示如藉由AmpSeq所評估的編輯效率，證實所有細胞株被編輯77-100%。 圖3顯示dCas9-KRAB當針對啟動子或相連的CTCF模體時，下調MYC表現。在48/72小時時間點，LNP介導dCas9-KRAB/GD-28616轉染使Hep3B及SKHEP1中的MYC表現下調11-34%。在48/72小時時間點，LNP介導dCas9-KRAB/GD-28859轉染使所有3種HCC模型中的MYC表現下調18-44%。在48/72小時時間點，經由dCas9-KRAB/GD-28617將dCas9-KRAB引向MYC啟動子使所有3種HCC模型中的MYC表現下調24-58%。 圖4A描繪與啟動子相連之CTCF模體處的sgRNA定位及鋅指設計。圖式揭示SEQ ID NO: 208。 圖4B顯示針對與啟動子相連之CTCF的ZF-KRAB構築體實現了Hep3B中的MYC下調。ZF2-KRAB、ZF3-KRAB及ZF4-KRAB使Hep3B細胞中之MYC下調的程度等效於或大於dCas9-KRAB/GD-28859，其中ZF3-KRAB具有最強的下調作用。 圖4C顯示ZF3-非效應子及ZF3-KRAB使多種人類HCC模型(HepG2、Hep3B及SKHEP1)中的MYC表現下調。在其他兩種HCC模型HepG2及SKHEP1中，ZF3-KRAB亦顯示使MYC下調的程度等效於或大於ZF3-非效應子及ZF5-非效應子。 圖4D顯示在不同時間點(24小時、72小時及120小時)，ZF3-非效應子及ZF3-KRAB對Hep3B細胞的MYC表現及存活率展現等效作用。 圖5顯示dCas9-MQ1當靶向多種HCC模型(HepG2、Hep3B及SKHEP1)中的MYC啟動子時，下調MYC表現。 圖6A描繪MYC啟動子處的sgRNA定位及鋅指設計。圖式揭示SEQ ID NO: 209。 圖6B描繪針對MYC啟動子之6種ZF-MQ1構築體，根據Hep3B中之MYC下調作用加以篩選。ZF8-MQ1、ZF9-MQ1及ZF11-MQ1使Hep3B細胞中的MYC下調至最大程度，其中ZF9-KRAB MQ1具有最強的下調作用。 圖7A顯示與ZF12-MQ1相比，ZF9-MQ1顯著下調MYC表現且減小Hep3B存活率。 圖7B顯示與ZF12-MQ1相比，ZF9-MQ1顯著下調MYC表現且減小HepG2的存活率。 圖7C顯示與ZF12-MQ1相比，ZF9-MQ1顯著下調MYC表現且減小SKHEP1的存活率。 圖7D顯示與ZF8-MQ1相比，ZF9-MQ1更有效地下調MYC表現且減小Hep3B的存活率。 圖7E顯示與ZF8-MQ1相比，ZF9-MQ1更有效地下調MYC表現且減小HepG2的存活率。 圖7F顯示與ZF8-MQ1相比，ZF9-MQ1更有效地下調MYC表現且減小SKHEP1的存活率。 圖7G顯示與dCas9-MQ1/GD17相比，ZF9-MQ1顯著下調MYC表現且減小Hep3B的存活率。 圖7H顯示與dCas9-MQ1/GD17相比，ZF9-MQ1顯著下調MYC表現且減小HepG2的存活率。 圖7I顯示與dCas9-MQ1/GD17相比，ZF9-MQ1顯著下調MYC表現且減小SKHEP1的存活率。 圖8A顯示dCas9-MQ1在第72小時使所有三種細胞株(Hep3B、HepG2及SKHEP1)中的mRNA實現50-90%減少。 圖8B顯示儘管MYC下調對SK-HEP-1存活率的影響最小，但在第72小時及第168小時，MYC下調使HepG2及Hep3B的存活率顯著降低。 圖8C顯示MYC mRNA在第7天及第11天分別減少約70%及約55%。遠至第15天，轉錄本維持約40%的下調。 圖8D顯示用dCas9-MQ1/GD-28617處理將從頭甲基化引向標靶區域且此等轉錄變化與標靶區域中的CpG甲基化百分比緊密相關且證實甲基化保持至第15天。 圖9顯示用dCas9-MQ1/GD-17處理抑制活體內腫瘤生長。 圖10顯示dCas9-MQ1/GD-17在B型肝炎感染之背景下使人類肝細胞中的MYC下調。 圖11顯示靶向與CTCF模體直接鄰接之上游區域的與鋅指域融合之KRAB效應子(或非效應子或NE)(ZF3-NE或ZF3-KRAB)且靶向MYC啟動子的與鋅指域融合之MQ1效應子(ZF9-MQ1)下調MYC1 mRNA表現。 圖12顯示ZF3-KRAB + ZF9-MQ1使MYC下調的程度大於單獨的ZF9-MQ1，或ZF3-NE + ZF9-MQ1組合。 圖13A顯示設計成結合且靶向MYC啟動子的ZF9-MQ1以多種濃度給與五種HCC細胞株：Hep3B、HepG2、SKHEP1、SNU-182及SNU-449。 圖13B-F顯示ZF9-MQ1下調MYC表現且減小所測試之所有五種HCC細胞株的存活率且ZF9-MQ1以0.028 μg/ml LNP/mRNA之中值EC50下調MYC表現，且在活體外、在第72小時對HepG2細胞株的存活率具有約10倍高的中值EC50效應(0.13 μg/ml)。 圖14顯示與PBS對照物治療之小鼠相比，ZF9-MQ1能夠顯著減少腫瘤生長(自第6天起)且ZF9-MQ1減少腫瘤生長超過小分子比較物(MYCi975)(A)。與PBS或MYCi975 (B)相比，ZF9-MQ1對整個動物體重的影響最小。 圖15A顯示1.5 mg/kg (每5天一次，2次劑量)、3 mg/kg (每5天一次，3次劑量)、3 mg/kg (每3天一次，1次劑量)的ZF9-MQ1與ZF3-KRAB組合使腫瘤生長減少的程度與索拉非尼(sorafenib)類似。 圖15B顯示與索拉非尼治療對整個動物體重的影響相比，用ZF9-MQ1與ZF3-KRAB之組合治療對整個動物體重的影響最小。 圖16A顯示與陰性對照物治療之小鼠相比，ZF9-MQ1 (自第13天起)及ZF9-MQ1與ZF3-KRAB之共調配物(自第6天起)在1 mg/kg下能夠顯著減少腫瘤生長。 圖16B顯示與陰性對照物治療之小鼠相比，ZF9-MQ1個別地及ZF9-MQ1與ZF3-KRAB之共調配物在3 mg/kg下能夠減少腫瘤生長。 圖16C顯示ZF9-MQ1與ZF3-KRAB之共調配物在1 mg/kg與3 mg/kg劑量下，能夠以類似於或大於順鉑(cisplatin)或小分子比較物(MYCi975)的程度減少腫瘤生長。 圖16D顯示與順鉑或MYCi975治療對整個動物體重的影響相比，ZF9-MQ1與ZF3-KRAB之共調配物在1 mg/kg與3 mg/kg劑量下對整個動物體重的影響最小。 圖17A顯示處理後第120小時，ZF9-MQ1使A549細胞株中的MYC mRNA水準降低逾80%。 圖17B顯示處理後第120小時，ZF9-MQ1使NCI-H2009細胞株中的MYC mRNA水準降低逾80%。 圖17C顯示處理後第120小時，ZF9-MQ1使NCI-H358細胞株中的MYC mRNA水準降低逾80%。 圖17D顯示處理後第72小時，ZF9-MQ1使HCC95細胞株中的MYC mRNA水準降低逾80%。 圖17E顯示處理後第120小時，ZF9-MQ1使得A549細胞株的細胞存活率降低。 圖17F顯示處理後第120小時，ZF9-MQ1使得NCI-H2009細胞株的細胞存活率降低。 圖17G顯示處理後第120小時，ZF9-MQ1使得NCI-H358細胞株的細胞存活率降低。 圖17H顯示處理後第72小時，ZF9-MQ1使得HCC95細胞株的細胞存活率降低。 圖18A顯示處理後第96小時，未處理細胞群中約17.5%細胞發生細胞凋亡。 圖18B顯示處理後第96小時，經ZF9-NE處理之細胞群中約18%細胞發生細胞凋亡。 圖18C顯示處理後第96小時，經ZF9-MQ1處理之細胞群中約38.9%細胞發生細胞凋亡。 圖18D顯示處理後第96小時，經ZF9-MQ1處理之細胞群中約38.9%細胞發生細胞凋亡，相比之下，未處理細胞與經ZF9-NE處理之細胞群中約18%細胞發生細胞凋亡，表明ZF9-MQ1能夠誘導肺癌細胞發生細胞凋亡。 圖19 A及B顯示ZF9-MQ1以0.08 μg/ml LNP/mRNA之EC50下調MYC，且在活體外、在第72小時對此等A549 (圖19A)及HCC95 (圖19B)細胞株的存活率具有約25倍高的EC50效應(2 μg/ml)。 圖20A及B顯示肺癌細胞株處理後第96小時，ZF9-MQ1處理使MYC蛋白含量降低逾80%。 圖21顯示與PBS對照物治療之小鼠相比，ZF9-MQ1能夠顯著減少腫瘤生長(自第8天起)。亦觀測到ZF9-MQ1對整個動物體重的影響最小。 圖22顯示嚮導RNA GD-29833及29914當與dCAS9-KRAB效應子mRNA一起使用LNP以SSOP形式遞送時，可有效地下調MYC mRNA水準，突顯了使用此遠端調控元件減少致癌MYC的能力。 圖23顯示嚮導RNA GD-29833及29914當與dCAS9-KRAB效應子mRNA一起使用LNP以MC3形式遞送時，可有效地下調MYC mRNA水準，突顯了使用此遠端調控元件減少致癌MYC的能力。 圖24A顯示嚮導RNA GD-29833及29914當與所有3種效應蛋白(EZH2、EZH2-KRAB及MQ1)一起遞送時，可有效地下調A549細胞株中的MYC mRNA水準。 圖24B顯示嚮導RNA GD-29833及29914當與所有3種效應蛋白(EZH2、EZH2-KRAB及MQ1)一起遞送時，可有效地下調NCI-H2009細胞株中的MYC mRNA水準。 圖25A顯示與KRAB或MQ1一起遞送的嚮導RNA GD-29833及29914在處理後的第120小時可顯著下調A549細胞株中的MYC mRNA水準。 圖25B顯示與KRAB或MQ1一起遞送的嚮導RNA GD-29833及29914在處理後的第120小時可顯著下調NCI-H2009細胞株中的MYC mRNA水準且該下調類似於ZF9-MQ1處理後所觀測到的下調。 圖26A顯示dCas9-MQ1使NSCLC中的靶點甲基化增加至約60%。 圖26B顯示dCas9-MQ1將甲基化引向遠端啟動子區域(增加至約50%)。 圖27A-B顯示經由轉錄抑制子將嚮導引向MYC肺超級增強子在第96小時使NCI-H2009肺癌細胞株中的MYC蛋白水準降低。 圖28A顯示ZF9-MQ1處理Hep3B細胞之後，全細胞溶解物中存在的ZF9-MQ1蛋白逐漸減少。 圖28B顯示ZF9-MQ1處理Hep3B細胞之後，全細胞溶解物中的MYC蛋白表現逐漸下調。 圖28C顯示ZF9-MQ1處理Hep3B細胞之後，全細胞溶解物中存在的ZF9-MQ1蛋白與MYC蛋白的下調相關。 圖29A顯示在ZF9-MQ1處理之後的若干時間點直至第15天，SK-HEP細胞株之MYC轉錄本中的mRNA表現下調，下調45%。 圖29B顯示直至第15天，MYC轉錄變化與甲基化百分比相關。 圖30A顯示與單獨的GFP、ZF-NE或ZF3-KRAB相比，經0.6 µg/ml、1.25 µg/ml及2.5 µg/ml濃度之ZF9-MQ1、ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB或雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理的原代肝細胞顯示MYC mRNA表現減少。 圖30B顯示用0.6 µg/ml、1.25 µg/ml及2.5 µg/ml濃度之ZF9-MQ1、ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB或雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理對原代肝細胞的存活率影響最小，證明正常細胞隨之發生的MYC表現減少低於HCC細胞株。 圖30C顯示與單獨的GFP、ZF-NE或ZF3-KRAB相比，經0.5 µg/ml、1.0 µg/ml及2.0 µg/ml濃度之ZF9-MQ1、ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB或雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理的原代肝細胞顯示MYC mRNA表現減少。 圖30D顯示用0.5 µg/ml、1.0 µg/ml及2.0 µg/ml濃度之ZF9-MQ1、ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB或雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理對原代肝細胞的存活率影響最小，證明正常細胞隨之發生的MYC表現減少低於HCC細胞株。 圖31A顯示ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法在投與三次之後，腫瘤尺寸顯示統計學上顯著的減小，第25天腫瘤體積比對照組低63%，且ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法對腫瘤體積的作用等效於順鉑療法。 圖31B顯示經ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB治療之小鼠的體重未經歷顯著的降低。 圖32A顯示1.5 mg/kg ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法投與兩次之後，使得腫瘤尺寸出現統計學上顯著的減小，第23天將腫瘤生長抑制63% (與陰性對照組相比)。3 mg/kg ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB在投與兩次之後，使得腫瘤尺寸出現統計學上顯著之減小，第23天將腫瘤生長抑制54% (與陰性對照組相比)，且6 mg/kg劑量的ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB療法在投與兩次之後，使得腫瘤尺寸出現統計學上顯著之減小，第23天將腫瘤體積降低63% (與陰性對照組相比)。 圖32B顯示經ZF9-MQ1 + ZF3-KRAB治療之小鼠的體重未經歷顯著的減小。經索拉非尼治療之小鼠的體重初始經歷下降，隨後總體重因腫瘤塊增大而潛在地增加。 圖33A顯示雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在0.6 µg/ml及2.0 µg/ml濃度下使Hep 3B細胞中的MYC mRNA表現下調的程度大於單獨的單一構築體(ZF3-KRAB或ZF9-MQ1)。第48小時，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在0.6 µg/ml與2 µg/ml濃度下均使總MYC mRNA水準降低99%。 圖33B顯示雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB使Hep 3B細胞的細胞存活率下調的程度大於單獨的單一構築體(ZF3-KRAB或ZF9-MQ1)。雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB在0.6 µg/ml與2 µg/ml濃度下分別使Hep3B細胞的存活率降低約80%及27%。 圖34A顯示雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB以劑量依賴性方式下調Hep3B細胞的MYC mRNA及細胞存活率。 圖34B顯示雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB以劑量依賴性方式下調HepG2細胞的MYC mRNA及細胞存活率。 圖34C顯示雙順反子構築體ZF9-MQ1_ZF3-KRAB以劑量依賴性方式下調SKHEP1細胞的MYC mRNA及細胞存活率。 圖34D顯示雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB有效針對HCC S1與S2亞型。 圖35顯示在雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理第48小時，偵測到Hep 3B及Hep G2細胞株的凋亡細胞＞75%且偵測到SK-HEP-1細胞株的凋亡細胞為約15%。與未處理的細胞(5-20%背景細胞凋亡)相比，非編碼mRNA對照物對細胞無影響。 圖36顯示雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB構築體處理1次之後，SKHEP1細胞中的MYC mRNA水準在第一天降低且在處理後保持抑制狀態長達十五天。 圖37顯示與非編碼短mRNA或未處理的細胞相比，雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理在第6小時使Hep3B與SKHEP1細胞株中的MYC mRNA及蛋白質表現均減少，隨後96小時保持下調。 圖38顯示在轉染之後的第6小時與第24小時時間點，由雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB mRNA編碼的OEC ZF3-KRAB與ZF9-MQ1蛋白質在西方墨點上藉由HA標籤可視化。 圖39A顯示當索拉非尼與0.6 µg/ml雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB組合投與時，索拉非尼針對SKHEP1的IC 50自12.3 µM減小至10.7 µM。當索拉非尼與0.1 µg/ml雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB組合投與時，索拉非尼針對SKHEP1細胞的IC 50未出現顯著變化。 圖39B顯示當索拉非尼與0.6 µg/ml雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB組合投與時，索拉非尼針對Hep 3B的IC50自4.4 µM減小至2.9 µM。當索拉非尼與0.1 µg/ml雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB組合投與時，索拉非尼針對Hep 3B細胞的IC 50未出現顯著變化。 圖40A顯示當分別用0.6 µg/ml及0.1 µg/ml濃度的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理時，JQ1針對SKHEP1細胞的IC 50減小。 圖40B顯示當分別用0.6 µg/ml及0.1 µg/ml濃度的雙順反子ZF9-MQ1_ZF3-KRAB處理時，JQ1針對Hep 3B細胞的IC 50減小。 圖41A顯示與未處理的細胞相比，ZF17-MQ1在0.6 µg/ml與1.2 µg/ml濃度下均能夠下調小鼠Hepa1-6細胞中的MYC mRNA表現。 圖41B顯示與未處理的細胞相比，ZF17-MQ1在0.6 µg/ml與1.2 µg/ml濃度下均能夠降低小鼠Hepa1-6細胞的細胞存活率。 圖42A顯示ZF17-MQ1對小鼠HCC細胞Hepa1-6的處理在第24及48小時顯著下調MYC蛋白。 圖42B顯示ZF17-MQ1對小鼠HCC細胞Hepa1-6的處理在第24及48小時顯著下調MYC蛋白。 圖42C顯示ZF17-MQ1對小鼠HCC細胞Hepa1-6的處理在第96小時顯著下調MYC mRNA。 圖42D顯示ZF17-MQ1對小鼠HCC細胞Hepa1-6的處理在第96小時使細胞存活率顯著降低。 圖43顯示ZF17-MQ1在4次劑量之後顯著減小動物腫瘤負荷且在兩週藥物假期之後，以ZF17-MQ1再治療小鼠使得腫瘤在約4週之後完全耗乏。 圖44A顯示相較於未處理或經GFP處理的細胞，經ZF17-MQ1處理之細胞(LL2細胞)中的MYC蛋白水準降低。 圖44B顯示與未處理之細胞中所觀測的水準相比，ZF17-MQ1及ZF16-MQ1分別使LL2細胞中的MYC mRNA水準降低＞99.9%或74%。 圖44C顯示與未處理的細胞及經GFP處理的細胞相比，所有三種構築體ZF15-MQ1、ZF16-MQ1及ZF17-MQ1皆能夠以更大的程度降低LL2細胞的細胞存活率。 圖45A顯示ZF17-MQ1在1.25 µg/mL與2.5 µg/mL濃度下均降低MYC mRNA水準。與未處理之細胞中所觀測的水準相比，ZF17-MQ1在2.5 µg/mL下使LL2及CT26細胞中的MYC mRNA水準分別降低93%及85%。 圖45B顯示ZF17-MQ1在兩種濃度下均降低細胞存活率。與未處理的細胞相比，在此等條件下，ZF17-MQ1使LL2及CT26細胞的細胞存活率分別降低87%及93%。 圖46顯示ZF17-MQ1下調CMT167及LL2細胞之MYC mRNA且使其細胞存活率降低的程度大於未處理的細胞及經GFP處理的細胞(陰性對照組)。與未處理之細胞中所觀測的水準相比，ZF17-MQ1使CMT167及LL2細胞中的MYC mRNA水準分別降低62%及73%。另外，與未處理的細胞相比，在此等條件下，ZF17-MQ1使CMT167及LL2細胞的細胞存活率分別降低54%及57%。 圖47顯示與未處理的細胞相比，ZF9-MQ1使小氣管原代上皮細胞、肺葉原代上皮細胞及肺原代纖維母細胞中的MYC mRNA水準分別下調94%、96%、96%水準。然而，存活率比對照細胞僅降低16%、9%及22%。 圖48A顯示ZF9-MQ1及JQ1各自分別抑制A549細胞的細胞存活率。 圖48B顯示ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)及JQ1 (濃度至多6.25 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖48C顯示ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)及JQ1 (濃度至多6.25 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖49A顯示ZF9-MQ1及BET762各自分別抑制A549細胞的細胞存活率。 圖49B顯示ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)及BET762 (濃度至多1.25 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖49C顯示ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)及BET762 (濃度至多0.625 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖50A顯示ZF9-MQ1及必納昔布(Birabresib)各自分別抑制A549細胞的細胞存活率。 圖50B顯示ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)及必納昔布 (濃度至多0.625 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖50C顯示ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)及必納昔布(濃度至多0.313 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖51A顯示ZF9-MQ1及曲美替尼(Trametinib)各自分別抑制A549細胞的細胞存活率。 圖51B顯示ZF9-MQ1 (0.5 µg/ml)及曲美替尼(濃度至多0.05 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖51C顯示ZF9-MQ1 (1.0 µg/ml)及曲美替尼(濃度至多0.05 µM)在抑制A549存活率方面，相較於根據其個別活性所預測的效應，呈現大於相加的效應。 圖52A顯示與未處理的細胞相比，所有構築體ZF9-MQ1、ZF54-KRAB、ZF67-KRAB及ZF68-KRAB在處理後的第72小時皆能夠使H2009細胞中的MYC mRNA水準下調至少42%。 圖52B顯示與未處理的細胞相比，構築體ZF9-MQ1、ZF67-KRAB及ZF68-KRAB在處理後的第72小時能夠使H226細胞中的MYC mRNA水準下調至少27%。 圖52C顯示與未處理的細胞相比，構築體ZF9-MQ1與ZF54-KRAB在處理後的第72小時均能夠使H226細胞中的MYC mRNA水準下調至少27%。 圖52D顯示與未處理的細胞相比，構築體ZF9-MQ1、ZF61-KRAB、ZF67-KRAB及ZF68-KRAB在處理後的第72小時能夠使H460細胞中的MYC mRNA水準下調至少26%。 圖53顯示相對於未處理的對照細胞，ZF9-MQ1及ZF54-KRAB在所測試的最高濃度下各自分別下調H2009細胞中的MYC mRNA，分別下調99%或62%。當小於0.313 µg/mL的ZF9-MQ1與1或2 µg/mL ZF54-KRAB組合時，MYC mRNA下調的程度大於針對單獨療法所觀測的程度。 圖54顯示相對於未處理的對照細胞，ZF9-MQ1在第48小時使H1299細胞中的MYC mRNA下調95%且在第144小時將下調維持在對照水準的90%。ZF9-MQ1 + ZF54-KRAB組合第48小時使MYC mRNA水準降低至98%且在第144小時將下調維持在對照水準的93% (圖54)。另外，資料顯示ZF9-MQ1及ZF9-MQ1與ZF54-KRAB的組合使H1299細胞中的MYC mRNA水準下調至少6天。 圖55顯示相較於未處理的細胞，ZF9-MQ1及ZF54-KRAB在引入H2009細胞之後的第24小時，使MYC mRNA水準分別下調高達83%及55%。在處理之後的第48小時，經ZF9-MQ1處理之細胞中的MYC mRNA水準進一步降低另外13%，降至未處理對照組的96%，而ZF54-KRAB未使MYC水準進一步下調。在處理後的第24小時，經ZF9-MQ1_ZF54-KRAB及ZF54-KRAB_ZF9-MQ1處理之細胞中的MYC mRNA水準分別降低至對照細胞的95%及96%。資料表明此等控制劑能夠比ZF9-MQ1更早地降低H2009細胞中的MYC mRNA水準，在第24小時使經處理之細胞中的MYC下調程度大於經ZF9-MQ1處理的細胞。 圖56顯示ZF9-MQ1療法抑制H460皮下腫瘤模型中之腫瘤生長的程度類似於或高於索拉非尼誘導的腫瘤生長抑制。 

          <![CDATA[<110> 美商旗艦先鋒創新公司(FLAGSHIP PIONEERING INNOVATIONS V, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 用於調節MYC表現之組合物及方法]]>
          <![CDATA[<130> O2057-7029WO]]>
          <![CDATA[<140> TW 111112954]]>
          <![CDATA[<141> 2022-04-01]]>
          <![CDATA[<150> 63/281,022]]>
          <![CDATA[<151> 2021-11-18]]>
          <![CDATA[<150> 63/212,991]]>
          <![CDATA[<151> 2021-06-21]]>
          <![CDATA[<150> PCT/US21/10059]]>
          <![CDATA[<151> 2021-12-15]]>
          <![CDATA[<160> 210   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn 3.5版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          atgatctctg ctgccagtag                                                   20
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          atcgcgcctg gatgtcaacg                                                   20
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          attgtgcagt gcatcggatt                                                   20
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          gtcaaacagt actgctacgg                                                   20
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 209]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Lys 
                  35                  40                  45              
          Asn Ser Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Ala Leu Thr Glu His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<21]]>1> 209]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成多肽]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 6]]&gt;
          <br/><![CDATA[Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Thr Ser His Ser Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 209]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
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          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
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          65                  70                  75                  80  
          Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr His Leu Asp Leu Ile 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
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          <![CDATA[<400> 13]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
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                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg 
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          Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
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          <![CDATA[<400> 14]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
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          Gly His Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr His Leu Asp Leu Ile 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
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          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
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                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Ser 
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          <![CDATA[<400> 16]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser 
                  35                  40                  45              
          Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
          Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Ser 
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          <![CDATA[<400> 17]]>
          Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe Lys 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser Phe 
                          85                  90                  95      
          Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys His 
                      100                 105                 110         
          Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr His 
                  115                 120                 125             
          Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His Met 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro Asp 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr Asn 
                      180                 185                 190         
          Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala Lys 
                  195                 200                 205             
          Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn Leu 
              210                 215                 220                 
          Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe Asp 
                          245                 250                 255     
          Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp Leu 
                  275                 280                 285             
          Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp Ile 
              290                 295                 300                 
          Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser Met 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe Asp 
                      340                 345                 350         
          Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser Gln 
                  355                 360                 365             
          Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp Gly 
              370                 375                 380                 
          Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe Leu 
                      420                 425                 430         
          Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile Pro 
                  435                 440                 445             
          Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp Met 
              450                 455                 460                 
          Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr Asn 
                          485                 490                 495     
          Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser Leu 
                      500                 505                 510         
          Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys Tyr 
                  515                 520                 525             
          Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln Lys 
              530                 535                 540                 
          Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr Val 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp Ser 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly Thr 
                      580                 585                 590         
          Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp Asn 
                  595                 600                 605             
          Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr Leu 
              610                 615                 620                 
          Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala His 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr Thr 
                          645                 650                 655     
          Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp Lys 
                      660                 665                 670         
          Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe Ala 
                  675                 680                 685             
          Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe Lys 
              690                 695                 700                 
          Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu His 
          705                 710                 715                 720 
          Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly Ile 
                          725                 730                 735     
          Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly Arg 
                      740                 745                 750         
          His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln Thr 
                  755                 760                 765             
          Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile Glu 
              770                 775                 780                 
          Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro Val 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu Gln 
                          805                 810                 815     
          Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg Leu 
                      820                 825                 830         
          Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys Asp 
                  835                 840                 845             
          Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg Gly 
              850                 855                 860                 
          Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys Asn 
          865                 870                 875                 880 
          Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys Phe 
                          885                 890                 895     
          Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp Lys 
                      900                 905                 910         
          Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr Lys 
                  915                 920                 925             
          His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp Glu 
              930                 935                 940                 
          Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser Lys 
          945                 950                 955                 960 
          Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg Glu 
                          965                 970                 975     
          Ile Asn Asn Tyr His His Ala His Asp Ala Tyr Leu Asn Ala Val Val 
                      980                 985                 990         
          Gly Thr Ala Leu Ile Lys Lys Tyr  Pro Lys Leu Glu Ser  Glu Phe Val 
                  995                 1000                 1005             
          Tyr Gly  Asp Tyr Lys Val Tyr  Asp Val Arg Lys Met  Ile Ala Lys 
              1010                 1015                 1020             
          Ser Glu  Gln Glu Ile Gly Lys  Ala Thr Ala Lys Tyr  Phe Phe Tyr 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Asn  Ile Met Asn Phe Phe  Lys Thr Glu Ile Thr  Leu Ala Asn 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Glu  Ile Arg Lys Arg Pro  Leu Ile Glu Thr Asn  Gly Glu Thr 
              1055                 1060                 1065             
          Gly Glu  Ile Val Trp Asp Lys  Gly Arg Asp Phe Ala  Thr Val Arg 
              1070                 1075                 1080             
          Lys Val  Leu Ser Met Pro Gln  Val Asn Ile Val Lys  Lys Thr Glu 
              1085                 1090                 1095             
          Val Gln  Thr Gly Gly Phe Ser  Lys Glu Ser Ile Leu  Pro Lys Arg 
              1100                 1105                 1110             
          Asn Ser  Asp Lys Leu Ile Ala  Arg Lys Lys Asp Trp  Asp Pro Lys 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Tyr  Gly Gly Phe Asp Ser  Pro Thr Val Ala Tyr  Ser Val Leu 
              1130                 1135                 1140             
          Val Val  Ala Lys Val Glu Lys  Gly Lys Ser Lys Lys  Leu Lys Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Lys  Glu Leu Leu Gly Ile  Thr Ile Met Glu Arg  Ser Ser Phe 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Lys  Asn Pro Ile Asp Phe  Leu Glu Ala Lys Gly  Tyr Lys Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Val Lys  Lys Asp Leu Ile Ile  Lys Leu Pro Lys Tyr  Ser Leu Phe 
              1190                 1195                 1200             
          Glu Leu  Glu Asn Gly Arg Lys  Arg Met Leu Ala Ser  Ala Gly Glu 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Gln  Lys Gly Asn Glu Leu  Ala Leu Pro Ser Lys  Tyr Val Asn 
              1220                 1225                 1230             
          Phe Leu  Tyr Leu Ala Ser His  Tyr Glu Lys Leu Lys  Gly Ser Pro 
              1235                 1240                 1245             
          Glu Asp  Asn Glu Gln Lys Gln  Leu Phe Val Glu Gln  His Lys His 
              1250                 1255                 1260             
          Tyr Leu  Asp Glu Ile Ile Glu  Gln Ile Ser Glu Phe  Ser Lys Arg 
              1265                 1270                 1275             
          Val Ile  Leu Ala Asp Ala Asn  Leu Asp Lys Val Leu  Ser Ala Tyr 
              1280                 1285                 1290             
          Asn Lys  His Arg Asp Lys Pro  Ile Arg Glu Gln Ala  Glu Asn Ile 
              1295                 1300                 1305             
          Ile His  Leu Phe Thr Leu Thr  Asn Leu Gly Ala Pro  Ala Ala Phe 
              1310                 1315                 1320             
          Lys Tyr  Phe Asp Thr Thr Ile  Asp Arg Lys Arg Tyr  Thr Ser Thr 
              1325                 1330                 1335             
          Lys Glu  Val Leu Asp Ala Thr  Leu Ile His Gln Ser  Ile Thr Gly 
              1340                 1345                 1350             
          Leu Tyr  Glu Thr Arg Ile Asp  Leu Ser Gln Leu Gly  Gly Asp 
              1355                 1360                 1365         
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 96]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn 
                  35                  40                  45              
          Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val 
                          85                  90                  95      
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 385]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val Phe Glu Ala Phe 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys Val Arg Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val Pro Ala Ile Val 
                  35                  40                  45              
          Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys Leu Glu Tyr Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu Asn Lys Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr Trp Lys Arg Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile Lys Leu Ser Glu 
                      100                 105                 110         
          Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr Lys Arg Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys Gln Asp Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser Gly Thr Arg Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser Thr Glu Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly Ala Leu Leu His 
                      180                 185                 190         
          Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln Lys Leu Glu Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala Ala Asp Phe Gly 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser Thr Leu Asn Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys Ser Ile Lys Lys 
                          245                 250                 255     
          Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu Asn Asn Leu Leu 
                      260                 265                 270         
          Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser Asn Ile Asn Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu Gly Tyr Val Tyr 
              290                 295                 300                 
          Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser Gly Ala Asn Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys Met Asn Ser Asp 
                          325                 330                 335     
          Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp Gly Lys Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile Phe Val Cys Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile Asp Lys Ile Gly 
              370                 375                 380                 
          Gly 
          385 
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 480]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Val Asp Leu Arg Thr Leu Asp Val Phe Ser Gly Cys Gly Gly Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Phe His Gln Ala Gly Ile Ser Asp Thr Leu Trp Ala Ile Glu 
                      20                  25                  30          
          Met Trp Asp Pro Ala Ala Gln Ala Phe Arg Leu Asn Asn Pro Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Thr Val Phe Thr Glu Asp Cys Asn Ile Leu Leu Lys Leu Val Met Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Glu Thr Thr Asn Ser Arg Gly Gln Arg Leu Pro Gln Lys Gly Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Met Leu Cys Gly Gly Pro Pro Cys Gln Gly Phe Ser Gly Met 
                          85                  90                  95      
          Asn Arg Phe Asn Ser Arg Thr Tyr Ser Lys Phe Lys Asn Ser Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Phe Leu Ser Tyr Cys Asp Tyr Tyr Arg Pro Arg Phe Phe Leu 
                  115                 120                 125             
          Leu Glu Asn Val Arg Asn Phe Val Ser Phe Lys Arg Ser Met Val Leu 
              130                 135                 140                 
          Lys Leu Thr Leu Arg Cys Leu Val Arg Met Gly Tyr Gln Cys Thr Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Leu Gln Ala Gly Gln Tyr Gly Val Ala Gln Thr Arg Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Ala Ile Ile Leu Ala Ala Ala Pro Gly Glu Lys Leu Pro Leu Phe Pro 
                      180                 185                 190         
          Glu Pro Leu His Val Phe Ala Pro Arg Ala Cys Gln Leu Ser Val Val 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Asp Lys Lys Phe Val Ser Asn Ile Thr Arg Leu Ser Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Phe Arg Thr Ile Thr Val Arg Asp Thr Met Ser Asp Leu Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Val Arg Asn Gly Ala Ser Ala Leu Glu Ile Ser Tyr Asn Gly Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Gln Ser Trp Phe Gln Arg Gln Leu Arg Gly Ala Gln Tyr Gln Pro Ile 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg Asp His Ile Cys Lys Asp Met Ser Ala Leu Val Ala Ala Arg 
                  275                 280                 285             
          Met Arg His Ile Pro Leu Ala Pro Gly Ser Asp Trp Arg Asp Leu Pro 
              290                 295                 300                 
          Asn Ile Glu Val Arg Leu Ser Asp Gly Thr Met Ala Arg Lys Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Thr His His Asp Arg Lys Asn Gly Arg Ser Ser Ser Gly Ala Leu 
                          325                 330                 335     
          Arg Gly Val Cys Ser Cys Val Glu Ala Gly Lys Ala Cys Asp Pro Ala 
                      340                 345                 350         
          Ala Arg Gln Phe Asn Thr Leu Ile Pro Trp Cys Leu Pro His Thr Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Arg His Asn His Trp Ala Gly Leu Tyr Gly Arg Leu Glu Trp Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Phe Phe Ser Thr Thr Val Thr Asn Pro Glu Pro Met Gly Lys Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Arg Val Leu His Pro Glu Gln His Arg Val Val Ser Val Arg Glu 
                          405                 410                 415     
          Cys Ala Arg Ser Gln Gly Phe Pro Asp Thr Tyr Arg Leu Phe Gly Asn 
                      420                 425                 430         
          Ile Leu Asp Lys His Arg Gln Val Gly Asn Ala Val Pro Pro Pro Leu 
                  435                 440                 445             
          Ala Lys Ala Ile Gly Leu Glu Ile Lys Leu Cys Met Leu Ala Lys Ala 
              450                 455                 460                 
          Arg Glu Ser Ala Ser Ala Lys Ile Lys Glu Glu Glu Ala Ala Lys Asp 
          465                 470                 475                 480 
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 457]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Trp Gly Pro Phe Asp Leu Val Ile Gly Gly Ser Pro Cys Asn Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ile Val Asn Pro Ala Arg Lys Gly Leu Tyr Glu Gly Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Arg Leu Phe Phe Glu Phe Tyr Arg Leu Leu His Asp Ala Arg Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Glu Gly Asp Asp Arg Pro Phe Phe Trp Leu Phe Glu Asn Val Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Met Gly Val Ser Asp Lys Arg Asp Ile Ser Arg Phe Leu Glu Ser Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Met Ile Asp Ala Lys Glu Val Ser Ala Ala His Arg Ala Arg 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Trp Gly Asn Leu Pro Gly Met Asn Arg Pro Leu Ala Ser Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Asn Asp Lys Leu Glu Leu Gln Glu Cys Leu Glu His Gly Arg Ile 
                  115                 120                 125             
          Ala Lys Phe Ser Lys Val Arg Thr Ile Thr Thr Arg Ser Asn Ser Ile 
              130                 135                 140                 
          Lys Gln Gly Lys Asp Gln His Phe Pro Val Phe Met Asn Glu Lys Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Leu Trp Cys Thr Glu Met Glu Arg Val Phe Gly Phe Pro Val 
                          165                 170                 175     
          His Tyr Thr Asp Val Ser Asn Met Ser Arg Leu Ala Arg Gln Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Arg Ser Trp Ser Val Pro Val Ile Arg His Leu Phe Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Leu Lys Glu Tyr Phe Ala Cys Val Ser Ser Gly Asn Ser Asn Ala Asn 
              210                 215                 220                 
          Ser Arg Gly Pro Ser Phe Ser Ser Gly Leu Val Pro Leu Ser Leu Arg 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser His Met Asn Pro Leu Glu Met Phe Glu Thr Val Pro Val Trp 
                          245                 250                 255     
          Arg Arg Gln Pro Val Arg Val Leu Ser Leu Phe Glu Asp Ile Lys Lys 
                      260                 265                 270         
          Glu Leu Thr Ser Leu Gly Phe Leu Glu Ser Gly Ser Asp Pro Gly Gln 
                  275                 280                 285             
          Leu Lys His Val Val Asp Val Thr Asp Thr Val Arg Lys Asp Val Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Trp Gly Pro Phe Asp Leu Val Tyr Gly Ala Thr Pro Pro Leu Gly 
          305                 310                 315                 320 
          His Thr Cys Asp Arg Pro Pro Ser Trp Tyr Leu Phe Gln Phe His Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Leu Gln Tyr Ala Arg Pro Lys Pro Gly Ser Pro Arg Pro Phe Phe 
                      340                 345                 350         
          Trp Met Phe Val Asp Asn Leu Val Leu Asn Lys Glu Asp Leu Asp Val 
                  355                 360                 365             
          Ala Ser Arg Phe Leu Glu Met Glu Pro Val Thr Ile Pro Asp Val His 
              370                 375                 380                 
          Gly Gly Ser Leu Gln Asn Ala Val Arg Val Trp Ser Asn Ile Pro Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Arg Ser Arg His Trp Ala Leu Val Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu 
                          405                 410                 415     
          Leu Ala Gln Asn Lys Gln Ser Ser Lys Leu Ala Ala Lys Trp Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Lys Leu Val Lys Asn Cys Phe Leu Pro Leu Arg Glu Tyr Phe Lys Tyr 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Thr Glu Leu Thr Ser Ser Leu 
              450                 455         
          <![CDATA[<210> 22]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Thr Lys Asn Ser Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
          <![CDATA[<210> 23]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser His Ser Leu Thr Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 367]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
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          <![CDATA[<211> 367]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr His Leu Asp Leu Ile Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 367]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly Ala Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 661]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly His 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Thr Lys Asn Ser Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660     
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 661]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Arg Asp Glu Leu Asn Val His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Ser Lys Lys Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr His Leu Asp Leu Ile Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660     
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 661]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660     
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 661]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly His Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Thr Leu Thr Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr His Leu Asp Leu Ile Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660     
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 661]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Ser Lys Lys Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His 
                  115                 120                 125             
          Leu Leu Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660     
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 661]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660     
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 1528]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Lys  Arg Pro Ala Ala Thr  Lys Lys Ala Gly Gln  Ala Lys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Lys Lys  Ala Ser Asp Ala Lys  Ser Leu Thr Ala Trp  Ser Arg Thr 
              1400                 1405                 1410             
          Leu Val  Thr Phe Lys Asp Val  Phe Val Asp Phe Thr  Arg Glu Glu 
              1415                 1420                 1425             
          Trp Lys  Leu Leu Asp Thr Ala  Gln Gln Ile Leu Tyr  Arg Asn Val 
              1430                 1435                 1440             
          Met Leu  Glu Asn Tyr Lys Asn  Leu Val Ser Leu Gly  Tyr Gln Leu 
              1445                 1450                 1455             
          Thr Lys  Pro Asp Val Ile Leu  Arg Leu Glu Lys Gly  Glu Glu Pro 
              1460                 1465                 1470             
          Trp Leu  Val Glu Arg Glu Ile  His Gln Glu Thr His  Pro Asp Ser 
              1475                 1480                 1485             
          Glu Thr  Ala Phe Glu Ile Lys  Ser Ser Val Ser Gly  Gly Lys Arg 
              1490                 1495                 1500             
          Pro Ala  Ala Thr Lys Lys Ala  Gly Gln Ala Lys Lys  Lys Lys Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Ser Tyr  Pro Tyr Asp Val Pro  Asp Tyr Ala 
              1520                 1525             
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 1820]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Lys  Arg Pro Ala Ala Thr  Lys Lys Ala Gly Gln  Ala Lys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Lys Lys  Ala Arg Asp Ser Lys  Val Glu Asn Lys Thr  Lys Lys Leu 
              1400                 1405                 1410             
          Arg Val  Phe Glu Ala Phe Ala  Gly Ile Gly Ala Gln  Arg Lys Ala 
              1415                 1420                 1425             
          Leu Glu  Lys Val Arg Lys Asp  Glu Tyr Glu Ile Val  Gly Leu Ala 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Trp  Tyr Val Pro Ala Ile  Val Met Tyr Gln Ala  Ile His Asn 
              1445                 1450                 1455             
          Asn Phe  His Thr Lys Leu Glu  Tyr Lys Ser Val Ser  Arg Glu Glu 
              1460                 1465                 1470             
          Met Ile  Asp Tyr Leu Glu Asn  Lys Thr Leu Ser Trp  Asn Ser Lys 
              1475                 1480                 1485             
          Asn Pro  Val Ser Asn Gly Tyr  Trp Lys Arg Lys Lys  Asp Asp Glu 
              1490                 1495                 1500             
          Leu Lys  Ile Ile Tyr Asn Ala  Ile Lys Leu Ser Glu  Lys Glu Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Asn Ile  Phe Asp Ile Arg Asp  Leu Tyr Lys Arg Thr  Leu Lys Asn 
              1520                 1525                 1530             
          Ile Asp  Leu Leu Thr Tyr Ser  Phe Pro Cys Gln Asp  Leu Ser Gln 
              1535                 1540                 1545             
          Gln Gly  Ile Gln Lys Gly Met  Lys Arg Gly Ser Gly  Thr Arg Ser 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Leu  Leu Trp Glu Ile Glu  Arg Ala Leu Asp Ser  Thr Glu Lys 
              1565                 1570                 1575             
          Asn Asp  Leu Pro Lys Tyr Leu  Leu Met Glu Asn Val  Gly Ala Leu 
              1580                 1585                 1590             
          Leu His  Lys Lys Asn Glu Glu  Glu Leu Asn Gln Trp  Lys Gln Lys 
              1595                 1600                 1605             
          Leu Glu  Ser Leu Gly Tyr Gln  Asn Ser Ile Glu Val  Leu Asn Ala 
              1610                 1615                 1620             
          Ala Asp  Phe Gly Ser Ser Gln  Ala Arg Arg Arg Val  Phe Met Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Ser Thr  Leu Asn Glu Phe Val  Glu Leu Pro Lys Gly  Asp Lys Lys 
              1640                 1645                 1650             
          Pro Lys  Ser Ile Lys Lys Val  Leu Asn Lys Ile Val  Ser Glu Lys 
              1655                 1660                 1665             
          Asp Ile  Leu Asn Asn Leu Leu  Lys Tyr Asn Leu Thr  Glu Phe Lys 
              1670                 1675                 1680             
          Lys Thr  Lys Ser Asn Ile Asn  Lys Ala Ser Leu Ile  Gly Tyr Ser 
              1685                 1690                 1695             
          Lys Phe  Asn Ser Glu Gly Tyr  Val Tyr Asp Pro Glu  Phe Thr Gly 
              1700                 1705                 1710             
          Pro Thr  Leu Thr Ala Ser Gly  Ala Asn Ser Arg Ile  Lys Ile Lys 
              1715                 1720                 1725             
          Asp Gly  Ser Asn Ile Arg Lys  Met Asn Ser Asp Glu  Thr Phe Leu 
              1730                 1735                 1740             
          Tyr Ile  Gly Phe Asp Ser Gln  Asp Gly Lys Arg Val  Asn Glu Ile 
              1745                 1750                 1755             
          Glu Phe  Leu Thr Glu Asn Gln  Lys Ile Phe Val Cys  Gly Asn Ser 
              1760                 1765                 1770             
          Ile Ser  Val Glu Val Leu Glu  Ala Ile Ile Asp Lys  Ile Gly Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Ser  Ser Gly Gly Lys Arg  Pro Ala Ala Thr Lys  Lys Ala Gly 
              1790                 1795                 1800             
          Gln Ala  Lys Lys Lys Lys Gly  Ser Tyr Pro Tyr Asp  Val Pro Asp 
              1805                 1810                 1815             
          Tyr Ala  
              1820 
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 1922]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Ser  Gly Gly Lys Arg Pro  Ala Ala Thr Lys Lys  Ala Gly Gln 
              1385                 1390                 1395             
          Ala Lys  Lys Lys Lys Ser Gly  Gly Gly Gly Ser Val  Asp Leu Arg 
              1400                 1405                 1410             
          Thr Leu  Asp Val Phe Ser Gly  Cys Gly Gly Leu Ser  Glu Gly Phe 
              1415                 1420                 1425             
          His Gln  Ala Gly Ile Ser Asp  Thr Leu Trp Ala Ile  Glu Met Trp 
              1430                 1435                 1440             
          Asp Pro  Ala Ala Gln Ala Phe  Arg Leu Asn Asn Pro  Gly Ser Thr 
              1445                 1450                 1455             
          Val Phe  Thr Glu Asp Cys Asn  Ile Leu Leu Lys Leu  Val Met Ala 
              1460                 1465                 1470             
          Gly Glu  Thr Thr Asn Ser Arg  Gly Gln Arg Leu Pro  Gln Lys Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Asp Val  Glu Met Leu Cys Gly  Gly Pro Pro Cys Gln  Gly Phe Ser 
              1490                 1495                 1500             
          Gly Met  Asn Arg Phe Asn Ser  Arg Thr Tyr Ser Lys  Phe Lys Asn 
              1505                 1510                 1515             
          Ser Leu  Val Val Ser Phe Leu  Ser Tyr Cys Asp Tyr  Tyr Arg Pro 
              1520                 1525                 1530             
          Arg Phe  Phe Leu Leu Glu Asn  Val Arg Asn Phe Val  Ser Phe Lys 
              1535                 1540                 1545             
          Arg Ser  Met Val Leu Lys Leu  Thr Leu Arg Cys Leu  Val Arg Met 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Tyr  Gln Cys Thr Phe Gly  Val Leu Gln Ala Gly  Gln Tyr Gly 
              1565                 1570                 1575             
          Val Ala  Gln Thr Arg Arg Arg  Ala Ile Ile Leu Ala  Ala Ala Pro 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Glu  Lys Leu Pro Leu Phe  Pro Glu Pro Leu His  Val Phe Ala 
              1595                 1600                 1605             
          Pro Arg  Ala Cys Gln Leu Ser  Val Val Val Asp Asp  Lys Lys Phe 
              1610                 1615                 1620             
          Val Ser  Asn Ile Thr Arg Leu  Ser Ser Gly Pro Phe  Arg Thr Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Thr Val  Arg Asp Thr Met Ser  Asp Leu Pro Glu Val  Arg Asn Gly 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Ser  Ala Leu Glu Ile Ser  Tyr Asn Gly Glu Pro  Gln Ser Trp 
              1655                 1660                 1665             
          Phe Gln  Arg Gln Leu Arg Gly  Ala Gln Tyr Gln Pro  Ile Leu Arg 
              1670                 1675                 1680             
          Asp His  Ile Cys Lys Asp Met  Ser Ala Leu Val Ala  Ala Arg Met 
              1685                 1690                 1695             
          Arg His  Ile Pro Leu Ala Pro  Gly Ser Asp Trp Arg  Asp Leu Pro 
              1700                 1705                 1710             
          Asn Ile  Glu Val Arg Leu Ser  Asp Gly Thr Met Ala  Arg Lys Leu 
              1715                 1720                 1725             
          Arg Tyr  Thr His His Asp Arg  Lys Asn Gly Arg Ser  Ser Ser Gly 
              1730                 1735                 1740             
          Ala Leu  Arg Gly Val Cys Ser  Cys Val Glu Ala Gly  Lys Ala Cys 
              1745                 1750                 1755             
          Asp Pro  Ala Ala Arg Gln Phe  Asn Thr Leu Ile Pro  Trp Cys Leu 
              1760                 1765                 1770             
          Pro His  Thr Gly Asn Arg His  Asn His Trp Ala Gly  Leu Tyr Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Arg Leu  Glu Trp Asp Gly Phe  Phe Ser Thr Thr Val  Thr Asn Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Glu Pro  Met Gly Lys Gln Gly  Arg Val Leu His Pro  Glu Gln His 
              1805                 1810                 1815             
          Arg Val  Val Ser Val Arg Glu  Cys Ala Arg Ser Gln  Gly Phe Pro 
              1820                 1825                 1830             
          Asp Thr  Tyr Arg Leu Phe Gly  Asn Ile Leu Asp Lys  His Arg Gln 
              1835                 1840                 1845             
          Val Gly  Asn Ala Val Pro Pro  Pro Leu Ala Lys Ala  Ile Gly Leu 
              1850                 1855                 1860             
          Glu Ile  Lys Leu Cys Met Leu  Ala Lys Ala Arg Glu  Ser Ala Ser 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Lys  Ile Lys Glu Glu Glu  Ala Ala Lys Asp Gly  Gly Gly Gly 
              1880                 1885                 1890             
          Ser Gly  Lys Arg Pro Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys 
              1895                 1900                 1905             
          Lys Lys  Lys Gly Ser Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala 
              1910                 1915                 1920         
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 1986]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Ser  Ala Gly Gly Gly Gly  Ser Gly Gly Gly Gly  Ser Gly Gly 
              1385                 1390                 1395             
          Gly Gly  Ser Gly Pro Lys Lys  Lys Arg Lys Val Ala  Ala Ala Gly 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Asn  His Asp Gln Glu Phe  Asp Pro Pro Lys Val  Tyr Pro Pro 
              1415                 1420                 1425             
          Val Pro  Ala Glu Lys Arg Lys  Pro Ile Arg Val Leu  Ser Leu Phe 
              1430                 1435                 1440             
          Asp Gly  Ile Ala Thr Gly Leu  Leu Val Leu Lys Asp  Leu Gly Ile 
              1445                 1450                 1455             
          Gln Val  Asp Arg Tyr Ile Ala  Ser Glu Val Cys Glu  Asp Ser Ile 
              1460                 1465                 1470             
          Thr Val  Gly Met Val Arg His  Gln Gly Lys Ile Met  Tyr Val Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Asp Val  Arg Ser Val Thr Gln  Lys His Ile Gln Glu  Trp Gly Pro 
              1490                 1495                 1500             
          Phe Asp  Leu Val Ile Gly Gly  Ser Pro Cys Asn Asp  Leu Ser Ile 
              1505                 1510                 1515             
          Val Asn  Pro Ala Arg Lys Gly  Leu Tyr Glu Gly Thr  Gly Arg Leu 
              1520                 1525                 1530             
          Phe Phe  Glu Phe Tyr Arg Leu  Leu His Asp Ala Arg  Pro Lys Glu 
              1535                 1540                 1545             
          Gly Asp  Asp Arg Pro Phe Phe  Trp Leu Phe Glu Asn  Val Val Ala 
              1550                 1555                 1560             
          Met Gly  Val Ser Asp Lys Arg  Asp Ile Ser Arg Phe  Leu Glu Ser 
              1565                 1570                 1575             
          Asn Pro  Val Met Ile Asp Ala  Lys Glu Val Ser Ala  Ala His Arg 
              1580                 1585                 1590             
          Ala Arg  Tyr Phe Trp Gly Asn  Leu Pro Gly Met Asn  Arg Pro Leu 
              1595                 1600                 1605             
          Ala Ser  Thr Val Asn Asp Lys  Leu Glu Leu Gln Glu  Cys Leu Glu 
              1610                 1615                 1620             
          His Gly  Arg Ile Ala Lys Phe  Ser Lys Val Arg Thr  Ile Thr Thr 
              1625                 1630                 1635             
          Arg Ser  Asn Ser Ile Lys Gln  Gly Lys Asp Gln His  Phe Pro Val 
              1640                 1645                 1650             
          Phe Met  Asn Glu Lys Glu Asp  Ile Leu Trp Cys Thr  Glu Met Glu 
              1655                 1660                 1665             
          Arg Val  Phe Gly Phe Pro Val  His Tyr Thr Asp Val  Ser Asn Met 
              1670                 1675                 1680             
          Ser Arg  Leu Ala Arg Gln Arg  Leu Leu Gly Arg Ser  Trp Ser Val 
              1685                 1690                 1695             
          Pro Val  Ile Arg His Leu Phe  Ala Pro Leu Lys Glu  Tyr Phe Ala 
              1700                 1705                 1710             
          Cys Val  Ser Ser Gly Asn Ser  Asn Ala Asn Ser Arg  Gly Pro Ser 
              1715                 1720                 1725             
          Phe Ser  Ser Gly Leu Val Pro  Leu Ser Leu Arg Gly  Ser His Met 
              1730                 1735                 1740             
          Asn Pro  Leu Glu Met Phe Glu  Thr Val Pro Val Trp  Arg Arg Gln 
              1745                 1750                 1755             
          Pro Val  Arg Val Leu Ser Leu  Phe Glu Asp Ile Lys  Lys Glu Leu 
              1760                 1765                 1770             
          Thr Ser  Leu Gly Phe Leu Glu  Ser Gly Ser Asp Pro  Gly Gln Leu 
              1775                 1780                 1785             
          Lys His  Val Val Asp Val Thr  Asp Thr Val Arg Lys  Asp Val Glu 
              1790                 1795                 1800             
          Glu Trp  Gly Pro Phe Asp Leu  Val Tyr Gly Ala Thr  Pro Pro Leu 
              1805                 1810                 1815             
          Gly His  Thr Cys Asp Arg Pro  Pro Ser Trp Tyr Leu  Phe Gln Phe 
              1820                 1825                 1830             
          His Arg  Leu Leu Gln Tyr Ala  Arg Pro Lys Pro Gly  Ser Pro Arg 
              1835                 1840                 1845             
          Pro Phe  Phe Trp Met Phe Val  Asp Asn Leu Val Leu  Asn Lys Glu 
              1850                 1855                 1860             
          Asp Leu  Asp Val Ala Ser Arg  Phe Leu Glu Met Glu  Pro Val Thr 
              1865                 1870                 1875             
          Ile Pro  Asp Val His Gly Gly  Ser Leu Gln Asn Ala  Val Arg Val 
              1880                 1885                 1890             
          Trp Ser  Asn Ile Pro Ala Ile  Arg Ser Arg His Trp  Ala Leu Val 
              1895                 1900                 1905             
          Ser Glu  Glu Glu Leu Ser Leu  Leu Ala Gln Asn Lys  Gln Ser Ser 
              1910                 1915                 1920             
          Lys Leu  Ala Ala Lys Trp Pro  Thr Lys Leu Val Lys  Asn Cys Phe 
              1925                 1930                 1935             
          Leu Pro  Leu Arg Glu Tyr Phe  Lys Tyr Phe Ser Thr  Glu Leu Thr 
              1940                 1945                 1950             
          Ser Ser  Leu Ser Gly Gly Lys  Arg Pro Ala Ala Thr  Lys Lys Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Gly Gln  Ala Lys Lys Lys Lys  Gly Ser Tyr Pro Tyr  Asp Val Pro 
              1970                 1975                 1980             
          Asp Tyr  Ala 
              1985     
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          ctggagcccg gcgagaaacc ctacaagtgc cccgagtgcg gcaaatcctt ctctagaagc       60
          gacaaactga ccgaacatca gaggacccac accggcgaga agccttataa gtgtcccgaa      120
          tgcggcaaat ccttcagcac caagaactct ctgacagaac accagagaac acataccgga      180
          gagaaacctt ataaatgccc cgagtgcggc aagtccttct cccagtccgg cgatctgagg      240
          agacaccaaa gaacacatac cggcgaaaag ccttacaagt gccccgagtg tggaaagagc      300
          ttctccacca ccggcgctct gaccgagcac cagagaacac acaccggcga gaaaccctat      360
          aaatgtcccg agtgtggcaa atccttcagc gacagcggca atctgagagt gcaccaaaga      420
          acccataccg gcgaaaaacc ctacaaatgc cccgagtgcg gcaaatcctt cagccagagg      480
          gcccatctgg agaggcacca aaggacacac accggagaaa agccctacaa gtgtcccgag      540
          tgtggaaaaa gctttagcac aagcggcgag ctggtgaggc atcaaaggac ccacaccggc      600
          gaaaagccca ccggcaaaaa gaccagc                                          627
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工]]>序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          ctggagcccg gcgagaagcc ctacaagtgc cccgagtgcg gaaagtcctt cagctccccc       60
          gccgatctga caagacatca gagaacccat accggcgaga aaccttacaa atgccccgaa      120
          tgtggcaagt cctttagcga tcccggacat ctggtgaggc accagaggac acacaccggc      180
          gaaaagccct ataaatgtcc cgagtgtgga aagagctttt ctagaagcga caatctcgtg      240
          agacaccaga gaacccacac cggagagaag ccttacaagt gccccgagtg cggcaaatcc      300
          ttcagccaga gctcctctct ggtgaggcac caaaggaccc acaccggcga gaaaccttat      360
          aagtgtcccg agtgtggcaa aagcttcagc acctcccact ctctgaccga gcatcaaaga      420
          acccacaccg gcgaaaaacc ttataaatgc cccgagtgtg gcaaatcctt cagcagaaat      480
          gacgctctga cagagcacca aagaacacat accggagaaa agccctacaa atgccccgag      540
          tgtggaaaat ccttttctag aaacgatgct ctgaccgaac accaaagaac acacaccggc      600
          gaaaagccta ccggaaaaaa gaccagc                                          627
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          ctggagcccg gcgaaaaacc ttacaagtgc cccgagtgcg gaaagagctt cagcagaagc       60
          gacaaactgg tgaggcatca aaggacacat accggagaga agccctataa gtgccccgaa      120
          tgtggcaaat ccttttccca gagggctcat ctggaaagac accagaggac ccataccggc      180
          gaaaaaccct acaaatgtcc cgagtgtgga aagagctttt ccgatcccgg ccatctggtc      240
          agacatcaga ggacacatac cggcgaaaag ccttacaagt gtcccgaatg cggaaaatcc      300
          ttctccagaa gcgacaagct ggtgaggcac caaagaaccc acaccggcga aaaaccctat      360
          aaatgccccg agtgcggcaa gtcctttagc cagctggccc atctgagagc ccaccagaga      420
          acacacaccg gagagaagcc ttataagtgt cccgagtgcg gaaagtcctt ctctagagcc      480
          gacaatctga ccgaacatca aaggacacac accggcgaga aaccttataa atgccccgag      540
          tgcggaaaaa gcttttccga ctgcagagat ctggctagac accagagaac ccacaccggc      600
          gagaaaccca ccggcaaaaa gaccagc                                          627
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          ctggagcccg gcgaaaagcc ttataaatgt cccgaatgcg gcaagagctt tagccacacc       60
          ggccatctgc tggaacacca aaggacccat accggcgaaa agccctataa gtgccccgag      120
          tgtggcaaga gcttcagcac caccggcaat ctgacagtcc atcagaggac ccacaccgga      180
          gagaaaccct ataaatgccc cgagtgtgga aagtccttct ccgacaagaa ggatctgaca      240
          agacaccaga ggacccatac cggcgagaaa ccctacaaat gccccgagtg cggcaaatcc      300
          ttctcccaga gcggcgatct gaggagacat caaagaacac ataccggcga aaaaccctat      360
          aagtgccccg aatgcggcaa gtccttcagc cagagggccc atctggaaag gcatcagagg      420
          acacacaccg gcgagaagcc ttacaaatgt cccgagtgcg gaaagagctt ctctagaagc      480
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          gacaagaagt acagcatcgg cctggccatc ggcaccaaca gcgtgggctg ggccgtgatc       60
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          ggcgtggagg accggttcaa cgccagcctg ggcacctacc acgacctgct gaagatcatc     1800
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          ctgttcgacg acaaggtgat gaagcagctg aagcggcggc ggtacaccgg ctggggccgg     1980
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          ttcctgaaat ccgacggctt cgccaaccgg aacttcatgc agctgatcca cgacgacagc     2100
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          aagtacgacg agaacgacaa gctgatccgg gaggtgaagg tgatcaccct gaaatccaag     2880
          ctggtgagcg acttccggaa ggacttccag ttctacaagg tgcgggagat caacaactac     2940
          caccacgccc acgacgccta cctgaacgcc gtggtgggca ccgccctgat caagaagtac     3000
          cccaagctgg agagcgagtt cgtgtacggc gactacaagg tgtacgacgt gcggaagatg     3060
          atcgccaaga gcgagcagga gatcggcaag gccaccgcca agtacttctt ctacagcaac     3120
          atcatgaact tcttcaagac cgagatcacc ctggccaacg gcgagatccg gaagcggccc     3180
          ctgatcgaga ccaacggcga gaccggcgag atcgtgtggg acaagggccg ggacttcgcc     3240
          accgtgcgga aggtgctgag catgccccag gtgaacatcg tgaagaaaac cgaggtgcag     3300
          accggcggct tcagcaagga gagcatcctg cccaagcgga acagcgacaa gctgatcgcc     3360
          cggaagaagg actgggaccc caagaagtac ggcggcttcg acagccccac cgtggcctac     3420
          agcgtgctgg tggtggccaa ggtggagaag ggcaagagca agaagctgaa atccgtgaag     3480
          gagctgctgg gcatcaccat catggagcgg agcagcttcg agaagaaccc catcgacttc     3540
          ctggaggcca agggctacaa ggaggtgaag aaggacctga tcatcaagct gcccaagtac     3600
          agcctgttcg agctggagaa cggccggaag cggatgctgg ccagcgccgg cgagctgcag     3660
          aagggcaacg agctggccct gcccagcaag tacgtgaact tcctgtacct ggccagccac     3720
          tacgagaagc tgaagggcag ccccgaggac aacgagcaga agcagctgtt cgtggagcag     3780
          cacaagcact acctggacga gatcatcgag cagatcagcg agttcagcaa gcgggtgatc     3840
          ctggccgacg ccaacctgga caaggtgctg agcgcctaca acaagcaccg ggacaagccc     3900
          atccgggagc aggccgagaa catcatccac ctgttcaccc tgaccaacct gggcgccccc     3960
          gccgccttca agtacttcga caccaccatc gaccggaagc ggtacaccag caccaaggag     4020
          gtgctggacg ccaccctgat ccaccagagc atcaccggcc tgtacgagac ccggatcgac     4080
          ctgagccagc tgggcggcga c                                               4101
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 288]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          gacgccaaga gcctgaccgc ctggagccgg accctggtga ccttcaagga cgtgttcgtg       60
          gacttcaccc gggaggagtg gaagctgctg gacaccgccc agcagatcct gtaccggaac      120
          gtgatgctgg agaactacaa gaacctggtg agcctgggct accagctgac caagcccgac      180
          gtgatcctgc ggctggagaa gggcgaggag ccctggctgg tggagcggga gatccaccag      240
          gagacccacc ccgacagcga gaccgccttc gagatcaaga gcagcgtg                   288
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 1155]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          agcaaggtgg agaacaagac caagaagctg cgggtgttcg aggccttcgc cggcatcggc       60
          gcccagcgga aggccctgga gaaggtgcgg aaggacgagt acgagatcgt gggcctggcc      120
          gagtggtacg tgcccgccat cgtgatgtac caggccatcc acaacaactt ccacaccaag      180
          ctggagtaca agagcgtgag ccgggaggag atgatcgact acctggagaa caagaccctg      240
          agctggaaca gcaagaaccc cgtgagcaac ggctactgga agcggaagaa ggacgacgag      300
          ctgaagatca tctacaacgc catcaagctg agcgagaagg agggcaacat cttcgacatc      360
          cgggacctgt acaagcggac cctgaagaac atcgacctgc tgacctacag cttcccctgc      420
          caggacctga gccagcaggg catccagaag ggcatgaagc ggggcagcgg cacccggagc      480
          ggcctgctgt gggagatcga gcgggccctg gacagcaccg agaagaacga cctgcccaag      540
          tacctgctga tggagaacgt gggcgccctg ctgcacaaga agaacgagga ggagctgaac      600
          cagtggaagc agaagctgga gagcctgggc taccagaaca gcatcgaggt gctgaacgcc      660
          gccgacttcg gcagcagcca ggcccggcgg cgggtgttca tgatcagcac cctgaacgag      720
          ttcgtggagc tgcccaaggg cgacaagaag cccaagagca tcaagaaggt gctgaacaag      780
          atcgtgagcg agaaggacat cctgaacaac ctgctgaagt acaacctgac cgagttcaag      840
          aaaaccaaga gcaacatcaa caaggccagc ctgatcggct acagcaagtt caacagcgag      900
          ggctacgtgt acgaccccga gttcaccggc cccaccctga ccgccagcgg cgccaacagc      960
          cggatcaaga tcaaggacgg cagcaacatc cggaagatga acagcgacga gaccttcctg     1020
          tacatcggct tcgacagcca ggacggcaag cgggtgaacg agatcgagtt cctgaccgag     1080
          aaccagaaga tcttcgtgtg cggcaacagc atcagcgtgg aggtgctgga ggccatcatc     1140
          gacaagatcg gcggc                                                      1155
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 1440]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          gtggatctga ggacactcga cgtgtttagc ggatgcggcg gactctccga aggcttccac       60
          caagccggaa tttccgacac actctgggcc attgagatgt gggaccccgc cgctcaagcc      120
          ttcagactga ataatcccgg ctccaccgtg ttcaccgagg actgcaacat tctgctgaag      180
          ctggtgatgg ctggcgaaac caccaactct agaggccaga ggctgcccca gaagggagat      240
          gtggaaatgc tctgtggagg ccctccttgc caaggcttct ccggcatgaa caggttcaac      300
          tctagaacat acagcaagtt caagaactct ctggtcgtga gctttctgag ctactgcgac      360
          tactatagac ctaggttctt tctgctggag aacgtgagaa atttcgtgtc cttcaagagg      420
          agcatggtgc tgaagctgac actgaggtgt ctggtgagga tgggctacca gtgcacattc      480
          ggagtgctgc aagctggcca gtacggcgtg gcccagacca gaaggagggc catcattctg      540
          gctgctgccc ccggcgagaa actccctctg ttccccgagc ccctccacgt gttcgcccct      600
          agagcttgcc agctgagcgt ggtggtcgac gataagaagt tcgtgagcaa catcacaagg      660
          ctgtccagcg gacccttcag aaccattacc gtgagggata ccatgtccga cctccccgag      720
          gtgaggaatg gcgccagcgc tctggagatt tcctacaacg gcgaacctca gagctggttc      780
          caaaggcagc tgagaggcgc tcagtatcag cccattctga gggaccacat ctgcaaagat      840
          atgagcgctc tggtggccgc tagaatgaga catattcctc tggcccccgg cagcgactgg      900
          agagatctgc ccaatattga ggtgagactc agcgacggaa caatggctag aaaactgagg      960
          tacacccatc atgatagaaa gaacggaagg agcagcagcg gcgctctgag aggagtgtgt     1020
          agctgcgtgg aagctggcaa ggcttgcgat cccgccgcta ggcagttcaa taccctcatc     1080
          ccttggtgtc tgcctcacac cggcaacaga cacaatcatt gggctggact gtatggaagg     1140
          ctcgaatggg acggcttttt cagcaccacc gtgaccaatc ccgaacctat gggcaagcaa     1200
          ggaagggtgc tccaccccga gcagcataga gtcgtgtccg tgagagaatg cgctagaagc     1260
          caaggcttcc ccgacaccta tagactgttc ggcaacattc tggataagca cagacaagtg     1320
          ggaaatgctg tccctcctcc tctggccaag gctatcggac tggagatcaa gctgtgtatg     1380
          ctcgccaaag ctagggagag cgcttccgcc aagattaagg aggaggaggc cgccaaggac     1440
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 1626]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          aaccacgacc aggagttcga cccccccaag gtgtaccccc ccgtgcccgc cgagaagcgg       60
          aagcccatcc gggtgctgag cctgttcgac ggcatcgcca ccggcctgct ggtgctgaag      120
          gacctgggca tccaggtgga ccggtacatc gccagcgagg tgtgcgagga cagcatcacc      180
          gtgggcatgg tgcggcacca gggcaagatc atgtacgtgg gcgacgtgcg gagcgtgacc      240
          cagaagcaca tccaggagtg gggccccttc gacctggtga tcggcggcag cccctgcaac      300
          gacctgagca tcgtgaaccc cgcccggaag ggcctgtacg agggcaccgg ccggctgttc      360
          ttcgagttct accggctgct gcacgacgcc cggcccaagg agggcgacga ccggcccttc      420
          ttctggctgt tcgagaacgt ggtggccatg ggcgtgagcg acaagcggga catcagccgg      480
          ttcctggaga gcaaccccgt gatgatcgac gccaaggagg tgagcgccgc ccaccgggcc      540
          cggtacttct ggggcaacct gcccggcatg aaccggcccc tggccagcac cgtgaacgac      600
          aagctggagc tgcaggagtg cctggagcac ggccggatcg ccaagttcag caaggtgcgg      660
          accatcacca cccggagcaa cagcatcaag cagggcaagg accagcactt ccccgtgttc      720
          atgaacgaga aggaggacat cctgtggtgc accgagatgg agcgggtgtt cggcttcccc      780
          gtgcactaca ccgacgtgag caacatgagc cggctggccc ggcagcggct gctgggccgg      840
          agctggagcg tgcccgtgat ccggcacctg ttcgcccccc tgaaggagta cttcgcctgc      900
          gtgagcagcg gcaacagcaa cgccaacagc cggggcccca gcttcagcag cggcctggtg      960
          cccctgagcc tgcggggcag ccacatgaat cctctggaga tgttcgagac agtgcccgtg     1020
          tggagaaggc aacccgtgag ggtgctgagc ctcttcgagg acattaagaa ggagctgacc     1080
          tctctgggct ttctggaatc cggcagcgac cccggccagc tgaaacacgt ggtggacgtg     1140
          accgacacag tgaggaagga cgtggaagag tggggcccct ttgacctcgt gtatggagcc     1200
          acacctcctc tcggccacac atgcgatagg cctcccagct ggtatctctt ccagttccac     1260
          agactgctcc agtacgccag acctaagccc ggcagcccca gacccttctt ctggatgttc     1320
          gtggacaatc tggtgctgaa caaggaggat ctggatgtgg ccagcagatt tctggagatg     1380
          gaacccgtga caatccccga cgtgcatggc ggctctctgc agaacgccgt gagagtgtgg     1440
          tccaacatcc ccgccattag aagcagacac tgggctctgg tgagcgagga ggaactgtct     1500
          ctgctggccc agaataagca gtcctccaag ctggccgcca agtggcccac caagctggtg     1560
          aagaactgct ttctgcctct gagggagtat ttcaagtatt tcagcaccga actgaccagc     1620
          agcctg                                                                1626
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 1345]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggagc      120
          ccggcgagaa accctacaag tgccccgagt gcggcaaatc cttctctaga agcgacaaac      180
          tgaccgaaca tcagaggacc cacaccggcg agaagcctta taagtgtccc gaatgcggca      240
          aatccttcag caccaagaac tctctgacag aacaccagag aacacatacc ggagagaaac      300
          cttataaatg ccccgagtgc ggcaagtcct tctcccagtc cggcgatctg aggagacacc      360
          aaagaacaca taccggcgaa aagccttaca agtgccccga gtgtggaaag agcttctcca      420
          ccaccggcgc tctgaccgag caccagagaa cacacaccgg cgagaaaccc tataaatgtc      480
          ccgagtgtgg caaatccttc agcgacagcg gcaatctgag agtgcaccaa agaacccata      540
          ccggcgaaaa accctacaaa tgccccgagt gcggcaaatc cttcagccag agggcccatc      600
          tggagaggca ccaaaggaca cacaccggag aaaagcccta caagtgtccc gagtgtggaa      660
          aaagctttag cacaagcggc gagctggtga ggcatcaaag gacccacacc ggcgaaaagc      720
          ccaccggcaa aaagaccagc gctagcggca gcggcggcgg cagcggcggc gacgccaaga      780
          gcctgaccgc ctggagccgg accctggtga ccttcaagga cgtgttcgtg gacttcaccc      840
          gggaggagtg gaagctgctg gacaccgccc agcagatcct gtaccggaac gtgatgctgg      900
          agaactacaa gaacctggtg agcctgggct accagctgac caagcccgac gtgatcctgc      960
          ggctggagaa gggcgaggag ccctggctgg tggagcggga gatccaccag gagacccacc     1020
          ccgacagcga gaccgccttc gagatcaaga gcagcgtgag cggcggcaag cggcccgccg     1080
          ccaccaagaa ggccggccag gccaagaaga agaagggcag ctacccctac gacgtgcccg     1140
          actacgcctg agcggccgct taattaagct gccttctgcg gggcttgcct tctggccatg     1200
          cccttcttct ctcccttgca cctgtacctc ttggtctttg aataaagcct gagtaggaag     1260
          tctagaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1320
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa                                           1345
          <![CDATA[<210> 56]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 56]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggagc      120
          ccggcgagaa gccctacaag tgccccgagt gcggaaagtc cttcagctcc cccgccgatc      180
          tgacaagaca tcagagaacc cataccggcg agaaacctta caaatgcccc gaatgtggca      240
          agtcctttag cgatcccgga catctggtga ggcaccagag gacacacacc ggcgaaaagc      300
          cctataaatg tcccgagtgt ggaaagagct tttctagaag cgacaatctc gtgagacacc      360
          agagaaccca caccggagag aagccttaca agtgccccga gtgcggcaaa tccttcagcc      420
          agagctcctc tctggtgagg caccaaagga cccacaccgg cgagaaacct tataagtgtc      480
          ccgagtgtgg caaaagcttc agcacctccc actctctgac cgagcatcaa agaacccaca      540
          ccggcgaaaa accttataaa tgccccgagt gtggcaaatc cttcagcaga aatgacgctc      600
          tgacagagca ccaaagaaca cataccggag aaaagcccta caaatgcccc gagtgtggaa      660
          aatccttttc tagaaacgat gctctgaccg aacaccaaag aacacacacc ggcgaaaagc      720
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          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa                                           1345
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          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaa                                                               2227
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          gcctgagtag gaagtctaga aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1740
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa                            1779
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          aaggaaataa gagagaaaag aagagtaaga agaaatataa gagccaccat ggcccccaag       60
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          ggcgccctgc tgttcgacag cggcgagacc gccgaggcca cccggctgaa gcggaccgcc      300
          cggcggcggt acacccggcg gaagaaccgg atctgctacc tgcaggagat cttcagcaac      360
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          ctgctggtga agctgaaccg ggaggacctg ctgcggaagc agcggacctt cgacaacggc     1320
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          cagaaggccc aggtgagcgg ccagggcgac agcctgcacg agcacatcgc caacctggcc     2280
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          accacccaga agggccagaa gaacagccgg gagcggatga agcggatcga ggagggcatc     2460
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          gagaagctgt acctgtacta cctgcagaac ggccgggaca tgtacgtgga ccaggagctg     2580
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          accggcgaga tcgtgtggga caagggccgg gacttcgcca ccgtgcggaa ggtgctgagc     3360
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          gagttcgtgt acggcgacta caaggtgtac gacgtgcgga agatgatcgc caagagcgag       60
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          aaaaaaaaaa a                                                          2591
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          ccaagcacag cctgctgtac gagtacttca ccgtgtacaa cgagctgacc aaggtgaagt     1680
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          tggacctgct gttcaagacc aaccggaagg tgaccgtgaa gcagctgaag gaggactact     1800
          tcaagaagat cgagtgcttc gacagcgtgg agatcagcgg cgtggaggac cggttcaacg     1860
          ccagcctggg cacctaccac gacctgctga agatcatcaa ggacaaggac ttcctggaca     1920
          acgaggagaa cgaggacatc ctggaggaca tcgtgctgac cctgaccctg ttcgaggacc     1980
          gggagatgat cgaggagcgg ctgaaaacct acgcccacct gttcgacgac aaggtgatga     2040
          agcagctgaa gcggcggcgg tacaccggct ggggccggct gagccggaag ctgatcaacg     2100
          gcatccggga caagcagagc ggcaagacca tcctggactt cctgaaatcc gacggcttcg     2160
          ccaaccggaa cttcatgcag ctgatccacg acgacagcct gaccttcaag gaggacatcc     2220
          agaaggccca ggtgagcggc cagggcgaca gcctgcacga gcacatcgcc aacctggccg     2280
          gcagccccgc catcaagaag ggcatcctgc agaccgtgaa ggtggtggac gagctggtga     2340
          aggtgatggg ccggcacaag cccgagaaca tcgtgatcga gatggcccgg gagaaccaga     2400
          ccacccagaa gggccagaag aacagccggg agcggatgaa gcggatcgag gagggcatca     2460
          aggagctggg cagccagatc ctgaaggagc accccgtgga gaacacccag ctgcagaacg     2520
          agaagctgta cctgtactac ctgcagaacg gccgggacat gtacgtggac caggagctgg     2580
          acatcaaccg gctgagcgac tacgacgtgg ccgccatcgt gccccagagc ttcctgaagg     2640
          acgacagcat cgacaacaag gtgctgaccc ggagcgacaa ggcccggggc aagagcgaca     2700
          acgtgcccag cgaggaggtg gtgaagaaga tgaagaacta ctggcggcag ctgctgaacg     2760
          ccaagctgat cacccagcgg aagttcgaca acctgaccaa ggccgagcgg ggcggcctga     2820
          gcgagctgga caaggccggc ttcatcaagc ggcagctggt ggagacccgg cagatcacca     2880
          agcacgtggc ccagatcctg gacagccgga tgaacaccaa gtacgacgag aacgacaagc     2940
          tgatccggga ggtgaaggtg atcaccctga aatccaagct ggtgagcgac ttccggaagg     3000
          acttccagtt ctacaaggtg cgggagatca acaactacca ccacgcccac gacgcctacc     3060
          tgaacgccgt ggtgggcacc gccctgatca agaagtaccc caagctggag agcgagttcg     3120
          tgtacggcga ctacaaggtg tacgacgtgc ggaagatgat cgccaagagc gagcaggaga     3180
          tcggcaaggc caccgccaag tacttcttct acagcaacat catgaacttc ttcaagaccg     3240
          agatcaccct ggccaacggc gagatccgga agcggcccct gatcgagacc aacggcgaga     3300
          ccggcgagat cgtgtgggac aagggccggg acttcgccac cgtgcggaag gtgctgagca     3360
          tgccccaggt gaacatcgtg aagaaaaccg aggtgcagac cggcggcttc agcaaggaga     3420
          gcatcctgcc caagcggaac agcgacaagc tgatcgcccg gaagaaggac tgggacccca     3480
          agaagtacgg cggcttcgac agccccaccg tggcctacag cgtgctggtg gtggccaagg     3540
          tggagaaggg caagagcaag aagctgaaat ccgtgaagga gctgctgggc atcaccatca     3600
          tggagcggag cagcttcgag aagaacccca tcgacttcct ggaggccaag ggctacaagg     3660
          aggtgaagaa ggacctgatc atcaagctgc ccaagtacag cctgttcgag ctggagaacg     3720
          gccggaagcg gatgctggcc agcgccggcg agctgcagaa gggcaacgag ctggccctgc     3780
          ccagcaagta cgtgaacttc ctgtacctgg ccagccacta cgagaagctg aagggcagcc     3840
          ccgaggacaa cgagcagaag cagctgttcg tggagcagca caagcactac ctggacgaga     3900
          tcatcgagca gatcagcgag ttcagcaagc gggtgatcct ggccgacgcc aacctggaca     3960
          aggtgctgag cgcctacaac aagcaccggg acaagcccat ccgggagcag gccgagaaca     4020
          tcatccacct gttcaccctg accaacctgg gcgcccccgc cgccttcaag tacttcgaca     4080
          ccaccatcga ccggaagcgg tacaccagca ccaaggaggt gctggacgcc accctgatcc     4140
          accagagcat caccggcctg tacgagaccc ggatcgacct gagccagctg ggcggcgaca     4200
          gcggcggcaa gcggcccgcc gccaccaaga aggccggcca ggccaagaag aagaagtcgg     4260
          gcgggggtgg ctcagtggat ctgaggacac tcgacgtgtt tagcggatgc ggcggactct     4320
          ccgaaggctt ccaccaagcc ggaatttccg acacactctg ggccattgag atgtgggacc     4380
          ccgccgctca agccttcaga ctgaataatc ccggctccac cgtgttcacc gaggactgca     4440
          acattctgct gaagctggtg atggctggcg aaaccaccaa ctctagaggc cagaggctgc     4500
          cccagaaggg agatgtggaa atgctctgtg gaggccctcc ttgccaaggc ttctccggca     4560
          tgaacaggtt caactctaga acatacagca agttcaagaa ctctctggtc gtgagctttc     4620
          tgagctactg cgactactat agacctaggt tctttctgct ggagaacgtg agaaatttcg     4680
          tgtccttcaa gaggagcatg gtgctgaagc tgacactgag gtgtctggtg aggatgggct     4740
          accagtgcac attcggagtg ctgcaagctg gccagtacgg cgtggcccag accagaagga     4800
          gggccatcat tctggctgct gcccccggcg agaaactccc tctgttcccc gagcccctcc     4860
          acgtgttcgc ccctagagct tgccagctga gcgtggtggt cgacgataag aagttcgtga     4920
          gcaacatcac aaggctgtcc agcggaccct tcagaaccat taccgtgagg gataccatgt     4980
          ccgacctccc cgaggtgagg aatggcgcca gcgctctgga gatttcctac aacggcgaac     5040
          ctcagagctg gttccaaagg cagctgagag gcgctcagta tcagcccatt ctgagggacc     5100
          acatctgcaa agatatgagc gctctggtgg ccgctagaat gagacatatt cctctggccc     5160
          ccggcagcga ctggagagat ctgcccaata ttgaggtgag actcagcgac ggaacaatgg     5220
          ctagaaaact gaggtacacc catcatgata gaaagaacgg aaggagcagc agcggcgctc     5280
          tgagaggagt gtgtagctgc gtggaagctg gcaaggcttg cgatcccgcc gctaggcagt     5340
          tcaataccct catcccttgg tgtctgcctc acaccggcaa cagacacaat cattgggctg     5400
          gactgtatgg aaggctcgaa tgggacggct ttttcagcac caccgtgacc aatcccgaac     5460
          ctatgggcaa gcaaggaagg gtgctccacc ccgagcagca tagagtcgtg tccgtgagag     5520
          aatgcgctag aagccaaggc ttccccgaca cctatagact gttcggcaac attctggata     5580
          agcacagaca agtgggaaat gctgtccctc ctcctctggc caaggctatc ggactggaga     5640
          tcaagctgtg tatgctcgcc aaagctaggg agagcgcttc cgccaagatt aaggaggagg     5700
          aggccgccaa ggacggaggt ggcggatcgg gaaagcggcc cgccgccacc aagaaggccg     5760
          gtcaggccaa gaagaagaag ggcagctacc cctacgacgt gcccgactac gcctgagcgg     5820
          ccgcttaatt aagctgcctt ctgcggggct tgccttctgg ccatgccctt cttctctccc     5880
          ttgcacctgt acctcttggt ctttgaataa agcctgagta ggaagtctag aaaaaaaaaa     5940
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     6000
          aaaaaaaaaa                                                            6010
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 6202]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccga caagaagtac agcatcggcc      120
          tggccatcgg caccaacagc gtgggctggg ccgtgatcac cgacgagtac aaggtgccca      180
          gcaagaagtt caaggtgctg ggcaacaccg accggcacag catcaagaag aacctgatcg      240
          gcgccctgct gttcgacagc ggcgagaccg ccgaggccac ccggctgaag cggaccgccc      300
          ggcggcggta cacccggcgg aagaaccgga tctgctacct gcaggagatc ttcagcaacg      360
          agatggccaa ggtggacgac agcttcttcc accggctgga ggagagcttc ctggtggagg      420
          aggacaagaa gcacgagcgg caccccatct tcggcaacat cgtggacgag gtggcctacc      480
          acgagaagta ccccaccatc taccacctgc ggaagaagct ggtggacagc accgacaagg      540
          ccgacctgcg gctgatctac ctggccctgg cccacatgat caagttccgg ggccacttcc      600
          tgatcgaggg cgacctgaac cccgacaaca gcgacgtgga caagctgttc atccagctgg      660
          tgcagaccta caaccagctg ttcgaggaga accccatcaa cgccagcggc gtggacgcca      720
          aggccatcct gagcgcccgg ctgagcaaga gccggcggct ggagaacctg atcgcccagc      780
          tgcccggcga gaagaagaac ggcctgttcg gcaacctgat cgccctgagc ctgggcctga      840
          cccccaactt caagagcaac ttcgacctgg ccgaggacgc caagctgcag ctgagcaagg      900
          acacctacga cgacgacctg gacaacctgc tggcccagat cggcgaccag tacgccgacc      960
          tgttcctggc cgccaagaac ctgagcgacg ccatcctgct gagcgacatc ctgcgggtga     1020
          acaccgagat caccaaggcc cccctgagcg ccagcatgat caagcggtac gacgagcacc     1080
          accaggacct gaccctgctg aaggccctgg tgcggcagca gctgcccgag aagtacaagg     1140
          agatcttctt cgaccagagc aagaacggct acgccggcta catcgacggc ggcgccagcc     1200
          aggaggagtt ctacaagttc atcaagccca tcctggagaa gatggacggc accgaggagc     1260
          tgctggtgaa gctgaaccgg gaggacctgc tgcggaagca gcggaccttc gacaacggca     1320
          gcatccccca ccagatccac ctgggcgagc tgcacgccat cctgcggcgg caggaggact     1380
          tctacccctt cctgaaggac aaccgggaga agatcgagaa gatcctgacc ttccggatcc     1440
          cctactacgt gggccccctg gcccggggca acagccggtt cgcctggatg acccggaaat     1500
          ccgaggagac catcaccccc tggaacttcg aggaggtggt ggacaagggc gccagcgccc     1560
          agagcttcat cgagcggatg accaacttcg acaagaacct gcccaacgag aaggtgctgc     1620
          ccaagcacag cctgctgtac gagtacttca ccgtgtacaa cgagctgacc aaggtgaagt     1680
          acgtgaccga gggcatgcgg aagcccgcct tcctgagcgg cgagcagaag aaggccatcg     1740
          tggacctgct gttcaagacc aaccggaagg tgaccgtgaa gcagctgaag gaggactact     1800
          tcaagaagat cgagtgcttc gacagcgtgg agatcagcgg cgtggaggac cggttcaacg     1860
          ccagcctggg cacctaccac gacctgctga agatcatcaa ggacaaggac ttcctggaca     1920
          acgaggagaa cgaggacatc ctggaggaca tcgtgctgac cctgaccctg ttcgaggacc     1980
          gggagatgat cgaggagcgg ctgaaaacct acgcccacct gttcgacgac aaggtgatga     2040
          agcagctgaa gcggcggcgg tacaccggct ggggccggct gagccggaag ctgatcaacg     2100
          gcatccggga caagcagagc ggcaagacca tcctggactt cctgaaatcc gacggcttcg     2160
          ccaaccggaa cttcatgcag ctgatccacg acgacagcct gaccttcaag gaggacatcc     2220
          agaaggccca ggtgagcggc cagggcgaca gcctgcacga gcacatcgcc aacctggccg     2280
          gcagccccgc catcaagaag ggcatcctgc agaccgtgaa ggtggtggac gagctggtga     2340
          aggtgatggg ccggcacaag cccgagaaca tcgtgatcga gatggcccgg gagaaccaga     2400
          ccacccagaa gggccagaag aacagccggg agcggatgaa gcggatcgag gagggcatca     2460
          aggagctggg cagccagatc ctgaaggagc accccgtgga gaacacccag ctgcagaacg     2520
          agaagctgta cctgtactac ctgcagaacg gccgggacat gtacgtggac caggagctgg     2580
          acatcaaccg gctgagcgac tacgacgtgg ccgccatcgt gccccagagc ttcctgaagg     2640
          acgacagcat cgacaacaag gtgctgaccc ggagcgacaa ggcccggggc aagagcgaca     2700
          acgtgcccag cgaggaggtg gtgaagaaga tgaagaacta ctggcggcag ctgctgaacg     2760
          ccaagctgat cacccagcgg aagttcgaca acctgaccaa ggccgagcgg ggcggcctga     2820
          gcgagctgga caaggccggc ttcatcaagc ggcagctggt ggagacccgg cagatcacca     2880
          agcacgtggc ccagatcctg gacagccgga tgaacaccaa gtacgacgag aacgacaagc     2940
          tgatccggga ggtgaaggtg atcaccctga aatccaagct ggtgagcgac ttccggaagg     3000
          acttccagtt ctacaaggtg cgggagatca acaactacca ccacgcccac gacgcctacc     3060
          tgaacgccgt ggtgggcacc gccctgatca agaagtaccc caagctggag agcgagttcg     3120
          tgtacggcga ctacaaggtg tacgacgtgc ggaagatgat cgccaagagc gagcaggaga     3180
          tcggcaaggc caccgccaag tacttcttct acagcaacat catgaacttc ttcaagaccg     3240
          agatcaccct ggccaacggc gagatccgga agcggcccct gatcgagacc aacggcgaga     3300
          ccggcgagat cgtgtgggac aagggccggg acttcgccac cgtgcggaag gtgctgagca     3360
          tgccccaggt gaacatcgtg aagaaaaccg aggtgcagac cggcggcttc agcaaggaga     3420
          gcatcctgcc caagcggaac agcgacaagc tgatcgcccg gaagaaggac tgggacccca     3480
          agaagtacgg cggcttcgac agccccaccg tggcctacag cgtgctggtg gtggccaagg     3540
          tggagaaggg caagagcaag aagctgaaat ccgtgaagga gctgctgggc atcaccatca     3600
          tggagcggag cagcttcgag aagaacccca tcgacttcct ggaggccaag ggctacaagg     3660
          aggtgaagaa ggacctgatc atcaagctgc ccaagtacag cctgttcgag ctggagaacg     3720
          gccggaagcg gatgctggcc agcgccggcg agctgcagaa gggcaacgag ctggccctgc     3780
          ccagcaagta cgtgaacttc ctgtacctgg ccagccacta cgagaagctg aagggcagcc     3840
          ccgaggacaa cgagcagaag cagctgttcg tggagcagca caagcactac ctggacgaga     3900
          tcatcgagca gatcagcgag ttcagcaagc gggtgatcct ggccgacgcc aacctggaca     3960
          aggtgctgag cgcctacaac aagcaccggg acaagcccat ccgggagcag gccgagaaca     4020
          tcatccacct gttcaccctg accaacctgg gcgcccccgc cgccttcaag tacttcgaca     4080
          ccaccatcga ccggaagcgg tacaccagca ccaaggaggt gctggacgcc accctgatcc     4140
          accagagcat caccggcctg tacgagaccc ggatcgacct gagccagctg ggcggcgaca     4200
          gcgccggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggccccaaga     4260
          agaagcggaa ggtggccgcc gccggcagca accacgacca ggagttcgac ccccccaagg     4320
          tgtacccccc cgtgcccgcc gagaagcgga agcccatccg ggtgctgagc ctgttcgacg     4380
          gcatcgccac cggcctgctg gtgctgaagg acctgggcat ccaggtggac cggtacatcg     4440
          ccagcgaggt gtgcgaggac agcatcaccg tgggcatggt gcggcaccag ggcaagatca     4500
          tgtacgtggg cgacgtgcgg agcgtgaccc agaagcacat ccaggagtgg ggccccttcg     4560
          acctggtgat cggcggcagc ccctgcaacg acctgagcat cgtgaacccc gcccggaagg     4620
          gcctgtacga gggcaccggc cggctgttct tcgagttcta ccggctgctg cacgacgccc     4680
          ggcccaagga gggcgacgac cggcccttct tctggctgtt cgagaacgtg gtggccatgg     4740
          gcgtgagcga caagcgggac atcagccggt tcctggagag caaccccgtg atgatcgacg     4800
          ccaaggaggt gagcgccgcc caccgggccc ggtacttctg gggcaacctg cccggcatga     4860
          accggcccct ggccagcacc gtgaacgaca agctggagct gcaggagtgc ctggagcacg     4920
          gccggatcgc caagttcagc aaggtgcgga ccatcaccac ccggagcaac agcatcaagc     4980
          agggcaagga ccagcacttc cccgtgttca tgaacgagaa ggaggacatc ctgtggtgca     5040
          ccgagatgga gcgggtgttc ggcttccccg tgcactacac cgacgtgagc aacatgagcc     5100
          ggctggcccg gcagcggctg ctgggccgga gctggagcgt gcccgtgatc cggcacctgt     5160
          tcgcccccct gaaggagtac ttcgcctgcg tgagcagcgg caacagcaac gccaacagcc     5220
          ggggccccag cttcagcagc ggcctggtgc ccctgagcct gcggggcagc cacatgaatc     5280
          ctctggagat gttcgagaca gtgcccgtgt ggagaaggca acccgtgagg gtgctgagcc     5340
          tcttcgagga cattaagaag gagctgacct ctctgggctt tctggaatcc ggcagcgacc     5400
          ccggccagct gaaacacgtg gtggacgtga ccgacacagt gaggaaggac gtggaagagt     5460
          ggggcccctt tgacctcgtg tatggagcca cacctcctct cggccacaca tgcgataggc     5520
          ctcccagctg gtatctcttc cagttccaca gactgctcca gtacgccaga cctaagcccg     5580
          gcagccccag acccttcttc tggatgttcg tggacaatct ggtgctgaac aaggaggatc     5640
          tggatgtggc cagcagattt ctggagatgg aacccgtgac aatccccgac gtgcatggcg     5700
          gctctctgca gaacgccgtg agagtgtggt ccaacatccc cgccattaga agcagacact     5760
          gggctctggt gagcgaggag gaactgtctc tgctggccca gaataagcag tcctccaagc     5820
          tggccgccaa gtggcccacc aagctggtga agaactgctt tctgcctctg agggagtatt     5880
          tcaagtattt cagcaccgaa ctgaccagca gcctgagcgg cggcaagcgg cccgccgcca     5940
          ccaagaaggc cggccaggcc aagaagaaga agggcagcta cccctacgac gtgcccgact     6000
          acgcctgagc ggccgcttaa ttaagctgcc ttctgcgggg cttgccttct ggccatgccc     6060
          ttcttctctc ccttgcacct gtacctcttg gtctttgaat aaagcctgag taggaagtct     6120
          agaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     6180
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa                                              6202
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          <![CDATA[<221> modified_base]]>
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          nbndccdsha grkgghrshv                                                   20
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          ccgccatntt                                                              10
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          aanatggcgg                                                              10
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          gctggaaacc ttgcacctcg g                                                 21
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          ctgctgccag tagagggcac a                                                 21
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          gcccagagag ggggcggagg g                                                 21
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<400> 78]]>
          acgcggggag caaccaatcg c                                                 21
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<400> 79]]>
          actggcagca gagatcatcg c                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          gggggcagga gcaggagcgt c                                                 21
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          cagccttagc gaggcgccct g                                                 21
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<400> 82]]>
          actcacagga caaggatgcg g                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<400> 83]]>
          agcaaaagaa aatggtaggc g                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<400> 84]]>
          actcagccgg gcagccgagc a                                                 21
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          <![CDATA[<211> 21]]>
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          <![CDATA[<400> 85]]>
          cgtaccaggc tgcagggcgc c                                                 21
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213]]>> 智人]]&gt;
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          <![CDATA[<211> 386]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Met Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val Phe Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys Val Arg Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val Pro Ala Ile 
                  35                  40                  45              
          Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys Leu Glu Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu Asn Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr Trp Lys Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile Lys Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr Lys Arg Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys Gln Asp Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser Gly Thr Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser Thr Glu Lys 
                          165                 170                 175     
          Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly Ala Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln Lys Leu Glu 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala Ala Asp Phe 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser Thr Leu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys Ser Ile Lys 
                          245                 250                 255     
          Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu Asn Asn Leu 
                      260                 265                 270         
          Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser Asn Ile Asn 
                  275                 280                 285             
          Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu Gly Tyr Val 
              290                 295                 300                 
          Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser Gly Ala Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys Met Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp Gly Lys Arg 
                      340                 345                 350         
          Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile Phe Val Cys 
                  355                 360                 365             
          Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile Asp Lys Ile 
              370                 375                 380                 
          Gly Gly 
          385     
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 29]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 1123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
                  675                 680                 685             
          Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly 
              690                 695                 700                 
          Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile 
                          725                 730                 735     
          His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu 
                      740                 745                 750         
          Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp 
                  755                 760                 765             
          Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys 
              770                 775                 780                 
          Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg 
          785                 790                 795                 800 
          His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys 
                          805                 810                 815     
          Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr 
                      820                 825                 830         
          His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe 
                  835                 840                 845             
          Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu 
              850                 855                 860                 
          Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala 
          865                 870                 875                 880 
          His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys 
                          885                 890                 895     
          Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu 
                      900                 905                 910         
          His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys 
                  915                 920                 925             
          Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr 
              930                 935                 940                 
          His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg 
                          965                 970                 975     
          Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu 
                      980                 985                 990         
          Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln  Gln Ile Leu Tyr Arg  Asn Val Met 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Glu  Asn Tyr Lys Asn Leu  Val Ser Leu Gly Tyr  Gln Leu Thr 
              1010                 1015                 1020             
          Lys Pro  Asp Val Ile Leu Arg  Leu Glu Lys Gly Glu  Glu Pro Trp 
              1025                 1030                 1035             
          Leu Val  Glu Arg Glu Ile His  Gln Glu Thr His Pro  Asp Ser Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Thr Ala  Phe Glu Ile Lys Ser  Ser Val Ser Gly Gly  Lys Arg Pro 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala Ser Ser Gly  Gly Lys Arg 
              1085                 1090                 1095             
          Pro Ala  Ala Thr Lys Lys Ala  Gly Gln Ala Lys Lys  Lys Lys Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Ser Tyr  Pro Tyr Asp Val Pro  Asp Tyr Ala 
              1115                 1120             
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 1123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365             
          Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ala Thr Asn Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Thr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu Glu Gly Ser Ser Gly Ser 
                      420                 425                 430         
          Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              450                 455                 460                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
                      500                 505                 510         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  515                 520                 525             
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                          565                 570                 575     
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
                      580                 585                 590         
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                  595                 600                 605             
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
              610                 615                 620                 
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                          645                 650                 655     
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                  675                 680                 685             
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
              690                 695                 700                 
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
                          725                 730                 735     
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
                      740                 745                 750         
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                  755                 760                 765             
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
              770                 775                 780                 
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
                          805                 810                 815     
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
                      820                 825                 830         
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
              850                 855                 860                 
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
                          885                 890                 895     
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
                      900                 905                 910         
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                  915                 920                 925             
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
              930                 935                 940                 
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
                          965                 970                 975     
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
                      980                 985                 990         
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile  Lys Asp Gly Ser Asn  Ile Arg Lys 
                  995                 1000                 1005             
          Met Asn  Ser Asp Glu Thr Phe  Leu Tyr Ile Gly Phe  Asp Ser Gln 
              1010                 1015                 1020             
          Asp Gly  Lys Arg Val Asn Glu  Ile Glu Phe Leu Thr  Glu Asn Gln 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Ile  Phe Val Cys Gly Asn  Ser Ile Ser Val Glu  Val Leu Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Ala Ile  Ile Asp Lys Ile Gly  Gly Pro Ser Gly Gly  Lys Arg Pro 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala Ser Ser Gly  Gly Lys Arg 
              1085                 1090                 1095             
          Pro Ala  Ala Thr Lys Lys Ala  Gly Gln Ala Lys Lys  Lys Lys Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Ser Tyr  Pro Tyr Asp Val Pro  Asp Tyr Ala 
              1115                 1120             
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 3332]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          gcggcaaatc cttttctaga agcgatcatc tgaccaccca ccaaagaaca cataccggcg       60
          agaagcctta caaatgtccc gagtgcggaa agtccttctc ccagagagcc aatctgaggg      120
          ctcatcaaag gacccatacc ggcgaaaagc cctacaaatg ccccgagtgc ggaaaatcct      180
          tcagccagct ggcccatctg agagcccacc aaaggacaca caccggagag aaaccctata      240
          agtgccccga gtgtggaaaa agcttttccc agagggccaa tctgagggcc catcagagga      300
          cccataccgg agagaagcct tataaatgtc ccgagtgcgg aaaaagcttc agcgagagga      360
          gccatctgag ggaacatcaa agaacccaca ccggcgaaaa acccaccgga aaaaagacca      420
          gcgctagcgg cagcggcggc ggcagcggcg gcgcccggga cagcaaggtg gagaacaaga      480
          ccaagaagct gcgggtgttc gaggccttcg ccggcatcgg cgcccagcgg aaggccctgg      540
          agaaggtgcg gaaggacgag tacgagatcg tgggcctggc cgagtggtac gtgcccgcca      600
          tcgtgatgta ccaggccatc cacaacaact tccacaccaa gctggagtac aagagcgtga      660
          gccgggagga gatgatcgac tacctggaga acaagaccct gagctggaac agcaagaacc      720
          ccgtgagcaa cggctactgg aagcggaaga aggacgacga gctgaagatc atctacaacg      780
          ccatcaagct gagcgagaag gagggcaaca tcttcgacat ccgggacctg tacaagcgga      840
          ccctgaagaa catcgacctg ctgacctaca gcttcccctg ccaggacctg agccagcagg      900
          gcatccagaa gggcatgaag cggggcagcg gcacccggag cggcctgctg tgggagatcg      960
          agcgggccct ggacagcacc gagaagaacg acctgcccaa gtacctgctg atggagaacg     1020
          tgggcgccct gctgcacaag aagaacgagg aggagctgaa ccagtggaag cagaagctgg     1080
          agagcctggg ctaccagaac agcatcgagg tgctgaacgc cgccgacttc ggcagcagcc     1140
          aggcccggcg gcgggtgttc atgatcagca ccctgaacga gttcgtggag ctgcccaagg     1200
          gcgacaagaa gcccaagagc atcaagaagg tgctgaacaa gatcgtgagc gagaaggaca     1260
          tcctgaacaa cctgctgaag tacaacctga ccgagttcaa gaaaaccaag agcaacatca     1320
          acaaggccag cctgatcggc tacagcaagt tcaacagcga gggctacgtg tacgaccccg     1380
          agttcaccgg ccccaccctg accgccagcg gcgccaacag ccggatcaag atcaaggacg     1440
          gcagcaacat ccggaagatg aacagcgacg agaccttcct gtacatcggc ttcgacagcc     1500
          aggacggcaa gcgggtgaac gagatcgagt tcctgaccga gaaccagaag atcttcgtgt     1560
          gcggcaacag catcagcgtg gaggtgctgg aggccatcat cgacaagatc ggcggcccca     1620
          gcagcggcgg caagcggccc gccgccacca agaaggccgg ccaggccaag aagaagaagg     1680
          gcagctaccc ctacgacgtg cccgactacg ccgggtccta cccgtacgac gtgcccgatt     1740
          acgccgccac caacttctcg ctgctgaagc aggccggaga tgtggaagaa aaccctggac     1800
          ctaccagtgc cggaaagctc ggtagcggag agggtcgggg aagcctgctt acttgcggcg     1860
          acgtggaaga gaaccccggt ccgctggagg gttcgtccgg ctccggatcc cccaagaaga     1920
          agcggaaggt gggcatccac ggcgtgcccg ccgccggcag cagcggatcc ctggagcccg     1980
          gcgaaaaacc ttacaagtgc cccgagtgcg gaaagagctt cagcagaagc gacaaactgg     2040
          tgaggcatca aaggacacat accggagaga agccctataa gtgccccgaa tgtggcaaat     2100
          ccttttccca gagggctcat ctggaaagac accagaggac ccataccggc gaaaaaccct     2160
          acaaatgtcc cgagtgtgga aagagctttt ccgatcccgg ccatctggtc agacatcaga     2220
          ggacacatac cggcgaaaag ccttacaagt gtcccgaatg cggaaaatcc ttctccagaa     2280
          gcgacaagct ggtgaggcac caaagaaccc acaccggcga aaaaccctat aaatgccccg     2340
          agtgcggcaa gtcctttagc cagctggccc atctgagagc ccaccagaga acacacaccg     2400
          gagagaagcc ttataagtgt cccgagtgcg gaaagtcctt ctctagagcc gacaatctga     2460
          ccgaacatca aaggacacac accggcgaga aaccttataa atgccccgag tgcggaaaaa     2520
          gcttttccga ctgcagagat ctggctagac accagagaac ccacaccggc gagaaaccca     2580
          ccggcaaaaa gaccagcgct agcggcagcg gcggcggcag cggcggcgac gccaagagcc     2640
          tgaccgcctg gagccggacc ctggtgacct tcaaggacgt gttcgtggac ttcacccggg     2700
          aggagtggaa gctgctggac accgcccagc agatcctgta ccggaacgtg atgctggaga     2760
          actacaagaa cctggtgagc ctgggctacc agctgaccaa gcccgacgtg atcctgcggc     2820
          tggagaaggg cgaggagccc tggctggtgg agcgggagat ccaccaggag acccaccccg     2880
          acagcgagac cgccttcgag atcaagagca gcgtgagcgg cggcaagcgg cccgccgcca     2940
          ccaagaaggc cggccaggcc aagaagaaga agggcagcta cccctacgac gtgcccgact     3000
          acgcctgaag cagcggcggc aagcggcccg ccgccaccaa gaaggccggc caggccaaga     3060
          agaagaaggg cagctacccc tacgacgtgc ccgactacgc ctgagcggcc gcttaattaa     3120
          gctgccttct gcggggcttg ccttctggcc atgcccttct tctctccctt gcacctgtac     3180
          ctcttggtct ttgaataaag cctgagtagg aagtctagaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     3240
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     3300
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa                                   3332
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 3012]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          tataaatgcc ccgagtgcgg aaaaagcttt tccgactgca gagatctggc tagacaccag       60
          agaacccaca ccggcgagaa acccaccggc aaaaagacca gcgctagcgg cagcggcggc      120
          ggcagcggcg gcgacgccaa gagcctgacc gcctggagcc ggaccctggt gaccttcaag      180
          gacgtgttcg tggacttcac ccgggaggag tggaagctgc tggacaccgc ccagcagatc      240
          ctgtaccgga acgtgatgct ggagaactac aagaacctgg tgagcctggg ctaccagctg      300
          accaagcccg acgtgatcct gcggctggag aagggcgagg agccctggct ggtggagcgg      360
          gagatccacc aggagaccca ccccgacagc gagaccgcct tcgagatcaa gagcagcgtg      420
          agcagcggcg gcaagcggcc cgccgccacc aagaaggccg gccaggccaa gaagaagaag      480
          ggcagctacc cctacgacgt gcccgactac gccgggtcct acccgtacga cgtgcccgat      540
          tacgccgcca ccaacttctc gctgctgaag caggccggag atgtggaaga aaaccctgga      600
          cctaccagtg ccggaaagct cggtagcgga gagggtcggg gaagcctgct tacttgcggc      660
          gacgtggaag agaaccccgg tccgctggag ggttcgtccg gctccggatc ccccaagaag      720
          aagcggaagg tgggcatcca cggcgtgccc gccgccggca gcagcggatc cctggagccc      780
          ggcgagaaac cttacaaatg ccccgagtgc ggcaagagct tcagcagaag cgacgatctg      840
          gtgaggcacc aaagaaccca caccggcgaa aaaccttaca agtgtcccga atgcggaaag      900
          tccttcagca gagaggacaa tctgcacacc caccagagaa cacacaccgg agaaaagcct      960
          tacaagtgcc ccgaatgcgg caaatccttt tctagaagcg atcatctgac cacccaccaa     1020
          agaacacata ccggcgagaa gccttacaaa tgtcccgagt gcggaaagtc cttctcccag     1080
          agagccaatc tgagggctca tcaaaggacc cataccggcg aaaagcccta caaatgcccc     1140
          gagtgcggaa aatccttcag ccagctggcc catctgagag cccaccaaag gacacacacc     1200
          ggagagaaac cctataagtg ccccgagtgt ggaaaaagct tttcccagag ggccaatctg     1260
          agggcccatc agaggaccca taccggagag aagccttata aatgtcccga gtgcggaaaa     1320
          agcttcagcg agaggagcca tctgagggaa catcaaagaa cccacaccgg cgaaaaaccc     1380
          accggaaaaa agaccagcgc tagcggcagc ggcggcggca gcggcggcgc ccgggacagc     1440
          aaggtggaga acaagaccaa gaagctgcgg gtgttcgagg ccttcgccgg catcggcgcc     1500
          cagcggaagg ccctggagaa ggtgcggaag gacgagtacg agatcgtggg cctggccgag     1560
          tggtacgtgc ccgccatcgt gatgtaccag gccatccaca acaacttcca caccaagctg     1620
          gagtacaaga gcgtgagccg ggaggagatg atcgactacc tggagaacaa gaccctgagc     1680
          tggaacagca agaaccccgt gagcaacggc tactggaagc ggaagaagga cgacgagctg     1740
          aagatcatct acaacgccat caagctgagc gagaaggagg gcaacatctt cgacatccgg     1800
          gacctgtaca agcggaccct gaagaacatc gacctgctga cctacagctt cccctgccag     1860
          gacctgagcc agcagggcat ccagaagggc atgaagcggg gcagcggcac ccggagcggc     1920
          ctgctgtggg agatcgagcg ggccctggac agcaccgaga agaacgacct gcccaagtac     1980
          ctgctgatgg agaacgtggg cgccctgctg cacaagaaga acgaggagga gctgaaccag     2040
          tggaagcaga agctggagag cctgggctac cagaacagca tcgaggtgct gaacgccgcc     2100
          gacttcggca gcagccaggc ccggcggcgg gtgttcatga tcagcaccct gaacgagttc     2160
          gtggagctgc ccaagggcga caagaagccc aagagcatca agaaggtgct gaacaagatc     2220
          gtgagcgaga aggacatcct gaacaacctg ctgaagtaca acctgaccga gttcaagaaa     2280
          accaagagca acatcaacaa ggccagcctg atcggctaca gcaagttcaa cagcgagggc     2340
          tacgtgtacg accccgagtt caccggcccc accctgaccg ccagcggcgc caacagccgg     2400
          atcaagatca aggacggcag caacatccgg aagatgaaca gcgacgagac cttcctgtac     2460
          atcggcttcg acagccagga cggcaagcgg gtgaacgaga tcgagttcct gaccgagaac     2520
          cagaagatct tcgtgtgcgg caacagcatc agcgtggagg tgctggaggc catcatcgac     2580
          aagatcggcg gccccagcgg cggcaagcgg cccgccgcca ccaagaaggc cggccaggcc     2640
          aagaagaaga agggcagcta cccctacgac gtgcccgact acgcctgaag cagcggcggc     2700
          aagcggcccg ccgccaccaa gaaggccggc caggccaaga agaagaaggg cagctacccc     2760
          tacgacgtgc ccgactacgc ctgagcggcc gcttaattaa gctgccttct gcggggcttg     2820
          ccttctggcc atgcccttct tctctccctt gcacctgtac ctcttggtct ttgaataaag     2880
          cctgagtagg aagtctagaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2940
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     3000
          aaaaaaaaaa aa                                                         3012
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ala Thr Asn Phe Ser 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu Glu Gly Ser Ser Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          tgccacttcc ccactaaccc                                                   20
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          ggccacacaa ggaagctgca                                                   20
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          ccacacaagg aagctgcagg                                                   20
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          tgattggaat gcaacccgaa                                                   20
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          ttttgccctt gctaccccaa                                                   20
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          agctgatggt atccactagg                                                   20
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          cacatccaag aatgtagtgg                                                   20
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          gatacagcca caaagctcac                                                   20
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          attacataac agaatccagg                                                   20
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          cccttgactg tgctgccacc                                                   20
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          cagacgagga acctgaaccc                                                   20
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          agaatccctt ggggtagcaa                                                   20
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          cagcactctc gctgaccgca                                                   20
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          gttgagtcat gtgtactctg                                                   20
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          aggaacagga tgttacaact                                                   20
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          ggggccacta gggacaggat                                                   20
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 3650]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggagc      120
          ccggcgagaa accttacaaa tgccccgagt gcggcaagag cttcagcaga agcgacgatc      180
          tggtgaggca ccaaagaacc cacaccggcg aaaaacctta caagtgtccc gaatgcggaa      240
          agtccttcag cagagaggac aatctgcaca cccaccagag aacacacacc ggagaaaagc      300
          cttacaagtg ccccgaatgc ggcaaatcct tttctagaag cgatcatctg accacccacc      360
          aaagaacaca taccggcgag aagccttaca aatgtcccga gtgcggaaag tccttctccc      420
          agagagccaa tctgagggct catcaaagga cccataccgg cgaaaagccc tacaaatgcc      480
          ccgagtgcgg aaaatccttc agccagctgg cccatctgag agcccaccaa aggacacaca      540
          ccggagagaa accctataag tgccccgagt gtggaaaaag cttttcccag agggccaatc      600
          tgagggccca tcagaggacc cataccggag agaagcctta taaatgtccc gagtgcggaa      660
          aaagcttcag cgagaggagc catctgaggg aacatcaaag aacccacacc ggcgaaaaac      720
          ccaccggaaa aaagaccagc gctagcggca gcggcggcgg cagcggcggc gcccgggaca      780
          gcaaggtgga gaacaagacc aagaagctgc gggtgttcga ggccttcgcc ggcatcggcg      840
          cccagcggaa ggccctggag aaggtgcgga aggacgagta cgagatcgtg ggcctggccg      900
          agtggtacgt gcccgccatc gtgatgtacc aggccatcca caacaacttc cacaccaagc      960
          tggagtacaa gagcgtgagc cgggaggaga tgatcgacta cctggagaac aagaccctga     1020
          gctggaacag caagaacccc gtgagcaacg gctactggaa gcggaagaag gacgacgagc     1080
          tgaagatcat ctacaacgcc atcaagctga gcgagaagga gggcaacatc ttcgacatcc     1140
          gggacctgta caagcggacc ctgaagaaca tcgacctgct gacctacagc ttcccctgcc     1200
          aggacctgag ccagcagggc atccagaagg gcatgaagcg gggcagcggc acccggagcg     1260
          gcctgctgtg ggagatcgag cgggccctgg acagcaccga gaagaacgac ctgcccaagt     1320
          acctgctgat ggagaacgtg ggcgccctgc tgcacaagaa gaacgaggag gagctgaacc     1380
          agtggaagca gaagctggag agcctgggct accagaacag catcgaggtg ctgaacgccg     1440
          ccgacttcgg cagcagccag gcccggcggc gggtgttcat gatcagcacc ctgaacgagt     1500
          tcgtggagct gcccaagggc gacaagaagc ccaagagcat caagaaggtg ctgaacaaga     1560
          tcgtgagcga gaaggacatc ctgaacaacc tgctgaagta caacctgacc gagttcaaga     1620
          aaaccaagag caacatcaac aaggccagcc tgatcggcta cagcaagttc aacagcgagg     1680
          gctacgtgta cgaccccgag ttcaccggcc ccaccctgac cgccagcggc gccaacagcc     1740
          ggatcaagat caaggacggc agcaacatcc ggaagatgaa cagcgacgag accttcctgt     1800
          acatcggctt cgacagccag gacggcaagc gggtgaacga gatcgagttc ctgaccgaga     1860
          accagaagat cttcgtgtgc ggcaacagca tcagcgtgga ggtgctggag gccatcatcg     1920
          acaagatcgg cggccccagc agcggcggca agcggcccgc cgccaccaag aaggccggcc     1980
          aggccaagaa gaagaagggc agctacccct acgacgtgcc cgactacgcc gggtcctacc     2040
          cgtacgacgt gcccgattac gccgccacca acttctcgct gctgaagcag gccggagatg     2100
          tggaagaaaa ccctggacct accagtgccg gaaagctcgg tagcggagag ggtcggggaa     2160
          gcctgcttac ttgcggcgac gtggaagaga accccggtcc gctggagggt tcgtccggct     2220
          ccggatcccc caagaagaag cggaaggtgg gcatccacgg cgtgcccgcc gccggcagca     2280
          gcggatccct ggagcccggc gaaaaacctt acaagtgccc cgagtgcgga aagagcttca     2340
          gcagaagcga caaactggtg aggcatcaaa ggacacatac cggagagaag ccctataagt     2400
          gccccgaatg tggcaaatcc ttttcccaga gggctcatct ggaaagacac cagaggaccc     2460
          ataccggcga aaaaccctac aaatgtcccg agtgtggaaa gagcttttcc gatcccggcc     2520
          atctggtcag acatcagagg acacataccg gcgaaaagcc ttacaagtgt cccgaatgcg     2580
          gaaaatcctt ctccagaagc gacaagctgg tgaggcacca aagaacccac accggcgaaa     2640
          aaccctataa atgccccgag tgcggcaagt cctttagcca gctggcccat ctgagagccc     2700
          accagagaac acacaccgga gagaagcctt ataagtgtcc cgagtgcgga aagtccttct     2760
          ctagagccga caatctgacc gaacatcaaa ggacacacac cggcgagaaa ccttataaat     2820
          gccccgagtg cggaaaaagc ttttccgact gcagagatct ggctagacac cagagaaccc     2880
          acaccggcga gaaacccacc ggcaaaaaga ccagcgctag cggcagcggc ggcggcagcg     2940
          gcggcgacgc caagagcctg accgcctgga gccggaccct ggtgaccttc aaggacgtgt     3000
          tcgtggactt cacccgggag gagtggaagc tgctggacac cgcccagcag atcctgtacc     3060
          ggaacgtgat gctggagaac tacaagaacc tggtgagcct gggctaccag ctgaccaagc     3120
          ccgacgtgat cctgcggctg gagaagggcg aggagccctg gctggtggag cgggagatcc     3180
          accaggagac ccaccccgac agcgagaccg ccttcgagat caagagcagc gtgagcggcg     3240
          gcaagcggcc cgccgccacc aagaaggccg gccaggccaa gaagaagaag ggcagctacc     3300
          cctacgacgt gcccgactac gcctgaagca gcggcggcaa gcggcccgcc gccaccaaga     3360
          aggccggcca ggccaagaag aagaagggca gctaccccta cgacgtgccc gactacgcct     3420
          gagcggccgc ttaattaagc tgccttctgc ggggcttgcc ttctggccat gcccttcttc     3480
          tctcccttgc acctgtacct cttggtcttt gaataaagcc tgagtaggaa gtctagaaaa     3540
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     3600
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                3650
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 3650]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggagc      120
          ccggcgaaaa accttacaag tgccccgagt gcggaaagag cttcagcaga agcgacaaac      180
          tggtgaggca tcaaaggaca cataccggag agaagcccta taagtgcccc gaatgtggca      240
          aatccttttc ccagagggct catctggaaa gacaccagag gacccatacc ggcgaaaaac      300
          cctacaaatg tcccgagtgt ggaaagagct tttccgatcc cggccatctg gtcagacatc      360
          agaggacaca taccggcgaa aagccttaca agtgtcccga atgcggaaaa tccttctcca      420
          gaagcgacaa gctggtgagg caccaaagaa cccacaccgg cgaaaaaccc tataaatgcc      480
          ccgagtgcgg caagtccttt agccagctgg cccatctgag agcccaccag agaacacaca      540
          ccggagagaa gccttataag tgtcccgagt gcggaaagtc cttctctaga gccgacaatc      600
          tgaccgaaca tcaaaggaca cacaccggcg agaaacctta taaatgcccc gagtgcggaa      660
          aaagcttttc cgactgcaga gatctggcta gacaccagag aacccacacc ggcgagaaac      720
          ccaccggcaa aaagaccagc gctagcggca gcggcggcgg cagcggcggc gacgccaaga      780
          gcctgaccgc ctggagccgg accctggtga ccttcaagga cgtgttcgtg gacttcaccc      840
          gggaggagtg gaagctgctg gacaccgccc agcagatcct gtaccggaac gtgatgctgg      900
          agaactacaa gaacctggtg agcctgggct accagctgac caagcccgac gtgatcctgc      960
          ggctggagaa gggcgaggag ccctggctgg tggagcggga gatccaccag gagacccacc     1020
          ccgacagcga gaccgccttc gagatcaaga gcagcgtgag cagcggcggc aagcggcccg     1080
          ccgccaccaa gaaggccggc caggccaaga agaagaaggg cagctacccc tacgacgtgc     1140
          ccgactacgc cgggtcctac ccgtacgacg tgcccgatta cgccgccacc aacttctcgc     1200
          tgctgaagca ggccggagat gtggaagaaa accctggacc taccagtgcc ggaaagctcg     1260
          gtagcggaga gggtcgggga agcctgctta cttgcggcga cgtggaagag aaccccggtc     1320
          cgctggaggg ttcgtccggc tccggatccc ccaagaagaa gcggaaggtg ggcatccacg     1380
          gcgtgcccgc cgccggcagc agcggatccc tggagcccgg cgagaaacct tacaaatgcc     1440
          ccgagtgcgg caagagcttc agcagaagcg acgatctggt gaggcaccaa agaacccaca     1500
          ccggcgaaaa accttacaag tgtcccgaat gcggaaagtc cttcagcaga gaggacaatc     1560
          tgcacaccca ccagagaaca cacaccggag aaaagcctta caagtgcccc gaatgcggca     1620
          aatccttttc tagaagcgat catctgacca cccaccaaag aacacatacc ggcgagaagc     1680
          cttacaaatg tcccgagtgc ggaaagtcct tctcccagag agccaatctg agggctcatc     1740
          aaaggaccca taccggcgaa aagccctaca aatgccccga gtgcggaaaa tccttcagcc     1800
          agctggccca tctgagagcc caccaaagga cacacaccgg agagaaaccc tataagtgcc     1860
          ccgagtgtgg aaaaagcttt tcccagaggg ccaatctgag ggcccatcag aggacccata     1920
          ccggagagaa gccttataaa tgtcccgagt gcggaaaaag cttcagcgag aggagccatc     1980
          tgagggaaca tcaaagaacc cacaccggcg aaaaacccac cggaaaaaag accagcgcta     2040
          gcggcagcgg cggcggcagc ggcggcgccc gggacagcaa ggtggagaac aagaccaaga     2100
          agctgcgggt gttcgaggcc ttcgccggca tcggcgccca gcggaaggcc ctggagaagg     2160
          tgcggaagga cgagtacgag atcgtgggcc tggccgagtg gtacgtgccc gccatcgtga     2220
          tgtaccaggc catccacaac aacttccaca ccaagctgga gtacaagagc gtgagccggg     2280
          aggagatgat cgactacctg gagaacaaga ccctgagctg gaacagcaag aaccccgtga     2340
          gcaacggcta ctggaagcgg aagaaggacg acgagctgaa gatcatctac aacgccatca     2400
          agctgagcga gaaggagggc aacatcttcg acatccggga cctgtacaag cggaccctga     2460
          agaacatcga cctgctgacc tacagcttcc cctgccagga cctgagccag cagggcatcc     2520
          agaagggcat gaagcggggc agcggcaccc ggagcggcct gctgtgggag atcgagcggg     2580
          ccctggacag caccgagaag aacgacctgc ccaagtacct gctgatggag aacgtgggcg     2640
          ccctgctgca caagaagaac gaggaggagc tgaaccagtg gaagcagaag ctggagagcc     2700
          tgggctacca gaacagcatc gaggtgctga acgccgccga cttcggcagc agccaggccc     2760
          ggcggcgggt gttcatgatc agcaccctga acgagttcgt ggagctgccc aagggcgaca     2820
          agaagcccaa gagcatcaag aaggtgctga acaagatcgt gagcgagaag gacatcctga     2880
          acaacctgct gaagtacaac ctgaccgagt tcaagaaaac caagagcaac atcaacaagg     2940
          ccagcctgat cggctacagc aagttcaaca gcgagggcta cgtgtacgac cccgagttca     3000
          ccggccccac cctgaccgcc agcggcgcca acagccggat caagatcaag gacggcagca     3060
          acatccggaa gatgaacagc gacgagacct tcctgtacat cggcttcgac agccaggacg     3120
          gcaagcgggt gaacgagatc gagttcctga ccgagaacca gaagatcttc gtgtgcggca     3180
          acagcatcag cgtggaggtg ctggaggcca tcatcgacaa gatcggcggc cccagcggcg     3240
          gcaagcggcc cgccgccacc aagaaggccg gccaggccaa gaagaagaag ggcagctacc     3300
          cctacgacgt gcccgactac gcctgaagca gcggcggcaa gcggcccgcc gccaccaaga     3360
          aggccggcca ggccaagaag aagaagggca gctaccccta cgacgtgccc gactacgcct     3420
          gagcggccgc ttaattaagc tgccttctgc ggggcttgcc ttctggccat gcccttcttc     3480
          tctcccttgc acctgtacct cttggtcttt gaataaagcc tgagtaggaa gtctagaaaa     3540
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     3600
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                3650
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 542]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Asn His Asp Gln Glu Phe Asp Pro Pro Lys Val Tyr Pro Pro Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Glu Lys Arg Lys Pro Ile Arg Val Leu Ser Leu Phe Asp Gly Ile 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Gly Leu Leu Val Leu Lys Asp Leu Gly Ile Gln Val Asp Arg 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ile Ala Ser Glu Val Cys Glu Asp Ser Ile Thr Val Gly Met Val 
              50                  55                  60                  
          Arg His Gln Gly Lys Ile Met Tyr Val Gly Asp Val Arg Ser Val Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Lys His Ile Gln Glu Trp Gly Pro Phe Asp Leu Val Ile Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Cys Asn Asp Leu Ser Ile Val Asn Pro Ala Arg Lys Gly Leu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Glu Gly Thr Gly Arg Leu Phe Phe Glu Phe Tyr Arg Leu Leu His 
                  115                 120                 125             
          Asp Ala Arg Pro Lys Glu Gly Asp Asp Arg Pro Phe Phe Trp Leu Phe 
              130                 135                 140                 
          Glu Asn Val Val Ala Met Gly Val Ser Asp Lys Arg Asp Ile Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Leu Glu Ser Asn Pro Val Met Ile Asp Ala Lys Glu Val Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala His Arg Ala Arg Tyr Phe Trp Gly Asn Leu Pro Gly Met Asn Arg 
                      180                 185                 190         
          Pro Leu Ala Ser Thr Val Asn Asp Lys Leu Glu Leu Gln Glu Cys Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu His Gly Arg Ile Ala Lys Phe Ser Lys Val Arg Thr Ile Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Arg Ser Asn Ser Ile Lys Gln Gly Lys Asp Gln His Phe Pro Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Met Asn Glu Lys Glu Asp Ile Leu Trp Cys Thr Glu Met Glu Arg Val 
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          Phe Gly Phe Pro Val His Tyr Thr Asp Val Ser Asn Met Ser Arg Leu 
                      260                 265                 270         
          Ala Arg Gln Arg Leu Leu Gly Arg Ser Trp Ser Val Pro Val Ile Arg 
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          His Leu Phe Ala Pro Leu Lys Glu Tyr Phe Ala Cys Val Ser Ser Gly 
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          Asn Ser Asn Ala Asn Ser Arg Gly Pro Ser Phe Ser Ser Gly Leu Val 
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          Pro Leu Ser Leu Arg Gly Ser His Met Asn Pro Leu Glu Met Phe Glu 
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          Thr Val Pro Val Trp Arg Arg Gln Pro Val Arg Val Leu Ser Leu Phe 
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          Ser Asp Pro Gly Gln Leu Lys His Val Val Asp Val Thr Asp Thr Val 
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          Arg Lys Asp Val Glu Glu Trp Gly Pro Phe Asp Leu Val Tyr Gly Ala 
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          Thr Pro Pro Leu Gly His Thr Cys Asp Arg Pro Pro Ser Trp Tyr Leu 
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          Phe Gln Phe His Arg Leu Leu Gln Tyr Ala Arg Pro Lys Pro Gly Ser 
                      420                 425                 430         
          Pro Arg Pro Phe Phe Trp Met Phe Val Asp Asn Leu Val Leu Asn Lys 
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          Ile Pro Asp Val His Gly Gly Ser Leu Gln Asn Ala Val Arg Val Trp 
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          ctggagcccg gcgagaaacc ctataaatgc cccgaatgcg gaaaaagctt cagccagtcc       60
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          gctcaccaaa gaacccatac cggcgagaag ccttacaaat gccccgagtg tggaaaatcc      300
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          acccacaccg gcgagaaacc ttacaaatgt cccgagtgtg gcaaaagctt ttctagaagc      480
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          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 2227]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
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          cacctgtacc tcttggtctt tgaataaagc ctgagtagga agtctagaaa aaaaaaaaaa     2160
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaa                                                               2227
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          <![CDATA[<211> 2227]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          acctgctgat ggagaacgtg ggcgccctgc tgcacaagaa gaacgaggag gagctgaacc     1380
          agtggaagca gaagctggag agcctgggct accagaacag catcgaggtg ctgaacgccg     1440
          ccgacttcgg cagcagccag gcccggcggc gggtgttcat gatcagcacc ctgaacgagt     1500
          tcgtggagct gcccaagggc gacaagaagc ccaagagcat caagaaggtg ctgaacaaga     1560
          tcgtgagcga gaaggacatc ctgaacaacc tgctgaagta caacctgacc gagttcaaga     1620
          aaaccaagag caacatcaac aaggccagcc tgatcggcta cagcaagttc aacagcgagg     1680
          gctacgtgta cgaccccgag ttcaccggcc ccaccctgac cgccagcggc gccaacagcc     1740
          ggatcaagat caaggacggc agcaacatcc ggaagatgaa cagcgacgag accttcctgt     1800
          acatcggctt cgacagccag gacggcaagc gggtgaacga gatcgagttc ctgaccgaga     1860
          accagaagat cttcgtgtgc ggcaacagca tcagcgtgga ggtgctggag gccatcatcg     1920
          acaagatcgg cggccccagc agcggcggca agcggcccgc cgccaccaag aaggccggcc     1980
          aggccaagaa gaagaagggc agctacccct acgacgtgcc cgactacgcc tgagcggccg     2040
          cttaattaag ctgccttctg cggggcttgc cttctggcca tgcccttctt ctctcccttg     2100
          cacctgtacc tcttggtctt tgaataaagc ctgagtagga agtctagaaa aaaaaaaaaa     2160
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaa                                                               2227
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 5705]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          aaggaaataa gagagaaaag aagagtaaga agaaatataa gagccaccat ggcccccaag       60
          aagaagcgga aggtgggcat ccacggcgtg cccgccgccg acaagaagta cagcatcggc      120
          ctggccatcg gcaccaacag cgtgggctgg gccgtgatca ccgacgagta caaggtgccc      180
          agcaagaagt tcaaggtgct gggcaacacc gaccggcaca gcatcaagaa gaacctgatc      240
          ggcgccctgc tgttcgacag cggcgagacc gccgaggcca cccggctgaa gcggaccgcc      300
          cggcggcggt acacccggcg gaagaaccgg atctgctacc tgcaggagat cttcagcaac      360
          gagatggcca aggtggacga cagcttcttc caccggctgg aggagagctt cctggtggag      420
          gaggacaaga agcacgagcg gcaccccatc ttcggcaaca tcgtggacga ggtggcctac      480
          cacgagaagt accccaccat ctaccacctg cggaagaagc tggtggacag caccgacaag      540
          gccgacctgc ggctgatcta cctggccctg gcccacatga tcaagttccg gggccacttc      600
          ctgatcgagg gcgacctgaa ccccgacaac agcgacgtgg acaagctgtt catccagctg      660
          gtgcagacct acaaccagct gttcgaggag aaccccatca acgccagcgg cgtggacgcc      720
          aaggccatcc tgagcgcccg gctgagcaag agccggcggc tggagaacct gatcgcccag      780
          ctgcccggcg agaagaagaa cggcctgttc ggcaacctga tcgccctgag cctgggcctg      840
          acccccaact tcaagagcaa cttcgacctg gccgaggacg ccaagctgca gctgagcaag      900
          gacacctacg acgacgacct ggacaacctg ctggcccaga tcggcgacca gtacgccgac      960
          ctgttcctgg ccgccaagaa cctgagcgac gccatcctgc tgagcgacat cctgcgggtg     1020
          aacaccgaga tcaccaaggc ccccctgagc gccagcatga tcaagcggta cgacgagcac     1080
          caccaggacc tgaccctgct gaaggccctg gtgcggcagc agctgcccga gaagtacaag     1140
          gagatcttct tcgaccagag caagaacggc tacgccggct acatcgacgg cggcgccagc     1200
          caggaggagt tctacaagtt catcaagccc atcctggaga agatggacgg caccgaggag     1260
          ctgctggtga agctgaaccg ggaggacctg ctgcggaagc agcggacctt cgacaacggc     1320
          agcatccccc accagatcca cctgggcgag ctgcacgcca tcctgcggcg gcaggaggac     1380
          ttctacccct tcctgaagga caaccgggag aagatcgaga agatcctgac cttccggatc     1440
          ccctactacg tgggccccct ggcccggggc aacagccggt tcgcctggat gacccggaaa     1500
          tccgaggaga ccatcacccc ctggaacttc gaggaggtgg tggacaaggg cgccagcgcc     1560
          cagagcttca tcgagcggat gaccaacttc gacaagaacc tgcccaacga gaaggtgctg     1620
          cccaagcaca gcctgctgta cgagtacttc accgtgtaca acgagctgac caaggtgaag     1680
          tacgtgaccg agggcatgcg gaagcccgcc ttcctgagcg gcgagcagaa gaaggccatc     1740
          gtggacctgc tgttcaagac caaccggaag gtgaccgtga agcagctgaa ggaggactac     1800
          ttcaagaaga tcgagtgctt cgacagcgtg gagatcagcg gcgtggagga ccggttcaac     1860
          gccagcctgg gcacctacca cgacctgctg aagatcatca aggacaagga cttcctggac     1920
          aacgaggaga acgaggacat cctggaggac atcgtgctga ccctgaccct gttcgaggac     1980
          cgggagatga tcgaggagcg gctgaaaacc tacgcccacc tgttcgacga caaggtgatg     2040
          aagcagctga agcggcggcg gtacaccggc tggggccggc tgagccggaa gctgatcaac     2100
          ggcatccggg acaagcagag cggcaagacc atcctggact tcctgaaatc cgacggcttc     2160
          gccaaccgga acttcatgca gctgatccac gacgacagcc tgaccttcaa ggaggacatc     2220
          cagaaggccc aggtgagcgg ccagggcgac agcctgcacg agcacatcgc caacctggcc     2280
          ggcagccccg ccatcaagaa gggcatcctg cagaccgtga aggtggtgga cgagctggtg     2340
          aaggtgatgg gccggcacaa gcccgagaac atcgtgatcg agatggcccg ggagaaccag     2400
          accacccaga agggccagaa gaacagccgg gagcggatga agcggatcga ggagggcatc     2460
          aaggagctgg gcagccagat cctgaaggag caccccgtgg agaacaccca gctgcagaac     2520
          gagaagctgt acctgtacta cctgcagaac ggccgggaca tgtacgtgga ccaggagctg     2580
          gacatcaacc ggctgagcga ctacgacgtg gccgccatcg tgccccagag cttcctgaag     2640
          gacgacagca tcgacaacaa ggtgctgacc cggagcgaca aggcccgggg caagagcgac     2700
          aacgtgccca gcgaggaggt ggtgaagaag atgaagaact actggcggca gctgctgaac     2760
          gccaagctga tcacccagcg gaagttcgac aacctgacca aggccgagcg gggcggcctg     2820
          agcgagctgg acaaggccgg cttcatcaag cggcagctgg tggagacccg gcagatcacc     2880
          aagcacgtgg cccagatcct ggacagccgg atgaacacca agtacgacga gaacgacaag     2940
          ctgatccggg aggtgaaggt gatcaccctg aaatccaagc tggtgagcga cttccggaag     3000
          gacttccagt tctacaaggt gcgggagatc aacaactacc accacgccca cgacgcctac     3060
          ctgaacgccg tggtgggcac cgccctgatc aagaagtacc ccaagctgga gagcgagttc     3120
          gtgtacggcg actacaaggt gtacgacgtg cggaagatga tcgccaagag cgagcaggag     3180
          atcggcaagg ccaccgccaa gtacttcttc tacagcaaca tcatgaactt cttcaagacc     3240
          gagatcaccc tggccaacgg cgagatccgg aagcggcccc tgatcgagac caacggcgag     3300
          accggcgaga tcgtgtggga caagggccgg gacttcgcca ccgtgcggaa ggtgctgagc     3360
          atgccccagg tgaacatcgt gaagaaaacc gaggtgcaga ccggcggctt cagcaaggag     3420
          agcatcctgc ccaagcggaa cagcgacaag ctgatcgccc ggaagaagga ctgggacccc     3480
          aagaagtacg gcggcttcga cagccccacc gtggcctaca gcgtgctggt ggtggccaag     3540
          gtggagaagg gcaagagcaa gaagctgaaa tccgtgaagg agctgctggg catcaccatc     3600
          atggagcgga gcagcttcga gaagaacccc atcgacttcc tggaggccaa gggctacaag     3660
          gaggtgaaga aggacctgat catcaagctg cccaagtaca gcctgttcga gctggagaac     3720
          ggccggaagc ggatgctggc cagcgccggc gagctgcaga agggcaacga gctggccctg     3780
          cccagcaagt acgtgaactt cctgtacctg gccagccact acgagaagct gaagggcagc     3840
          cccgaggaca acgagcagaa gcagctgttc gtggagcagc acaagcacta cctggacgag     3900
          atcatcgagc agatcagcga gttcagcaag cgggtgatcc tggccgacgc caacctggac     3960
          aaggtgctga gcgcctacaa caagcaccgg gacaagccca tccgggagca ggccgagaac     4020
          atcatccacc tgttcaccct gaccaacctg ggcgcccccg ccgccttcaa gtacttcgac     4080
          accaccatcg accggaagcg gtacaccagc accaaggagg tgctggacgc caccctgatc     4140
          caccagagca tcaccggcct gtacgagacc cggatcgacc tgagccagct gggcggcgac     4200
          aagcggcccg ccgccaccaa gaaggccggc caggccaaga agaagaaggc ccgggacagc     4260
          aaggtggaga acaagaccaa gaagctgcgg gtgttcgagg ccttcgccgg catcggcgcc     4320
          cagcggaagg ccctggagaa ggtgcggaag gacgagtacg agatcgtggg cctggccgag     4380
          tggtacgtgc ccgccatcgt gatgtaccag gccatccaca acaacttcca caccaagctg     4440
          gagtacaaga gcgtgagccg ggaggagatg atcgactacc tggagaacaa gaccctgagc     4500
          tggaacagca agaaccccgt gagcaacggc tactggaagc ggaagaagga cgacgagctg     4560
          aagatcatct acaacgccat caagctgagc gagaaggagg gcaacatctt cgacatccgg     4620
          gacctgtaca agcggaccct gaagaacatc gacctgctga cctacagctt cccctgccag     4680
          gacctgagcc agcagggcat ccagaagggc atgaagcggg gcagcggcac ccggagcggc     4740
          ctgctgtggg agatcgagcg ggccctggac agcaccgaga agaacgacct gcccaagtac     4800
          ctgctgatgg agaacgtggg cgccctgctg cacaagaaga acgaggagga gctgaaccag     4860
          tggaagcaga agctggagag cctgggctac cagaacagca tcgaggtgct gaacgccgcc     4920
          gacttcggca gcagccaggc ccggcggcgg gtgttcatga tcagcaccct gaacgagttc     4980
          gtggagctgc ccaagggcga caagaagccc aagagcatca agaaggtgct gaacaagatc     5040
          gtgagcgaga aggacatcct gaacaacctg ctgaagtaca acctgaccga gttcaagaaa     5100
          accaagagca acatcaacaa ggccagcctg atcggctaca gcaagttcaa cagcgagggc     5160
          tacgtgtacg accccgagtt caccggcccc accctgaccg ccagcggcgc caacagccgg     5220
          atcaagatca aggacggcag caacatccgg aagatgaaca gcgacgagac cttcctgtac     5280
          atcggcttcg acagccagga cggcaagcgg gtgaacgaga tcgagttcct gaccgagaac     5340
          cagaagatct tcgtgtgcgg caacagcatc agcgtggagg tgctggaggc catcatcgac     5400
          aagatcggcg gccccagcag cggcggcaag cggcccgccg ccaccaagaa ggccggccag     5460
          gccaagaaga agaagggcag ctacccctac gacgtgcccg actacgcctg agcggccgct     5520
          taattaagct gccttctgcg gggcttgcct tctggccatg cccttcttct ctcccttgca     5580
          cctgtacctc ttggtctttg aataaagcct gagtaggaag tctagaaaaa aaaaaaaaaa     5640
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     5700
          aaaaa                                                                 5705
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 1092]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
                  675                 680                 685             
          Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly 
              690                 695                 700                 
          Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile 
                          725                 730                 735     
          His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu 
                      740                 745                 750         
          Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp 
                  755                 760                 765             
          Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys 
              770                 775                 780                 
          Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg 
          785                 790                 795                 800 
          His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys 
                          805                 810                 815     
          Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr 
                      820                 825                 830         
          His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe 
                  835                 840                 845             
          Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu 
              850                 855                 860                 
          Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala 
          865                 870                 875                 880 
          His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys 
                          885                 890                 895     
          Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu 
                      900                 905                 910         
          His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys 
                  915                 920                 925             
          Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr 
              930                 935                 940                 
          His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg 
                          965                 970                 975     
          Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu 
                      980                 985                 990         
          Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln  Gln Ile Leu Tyr Arg  Asn Val Met 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Glu  Asn Tyr Lys Asn Leu  Val Ser Leu Gly Tyr  Gln Leu Thr 
              1010                 1015                 1020             
          Lys Pro  Asp Val Ile Leu Arg  Leu Glu Lys Gly Glu  Glu Pro Trp 
              1025                 1030                 1035             
          Leu Val  Glu Arg Glu Ile His  Gln Glu Thr His Pro  Asp Ser Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Thr Ala  Phe Glu Ile Lys Ser  Ser Val Ser Gly Gly  Lys Arg Pro 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala 
              1085                 1090         
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 1092]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365             
          Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Ala Thr Asn Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Thr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
                          405                 410                 415     
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu Glu Gly Ser Ser Gly Ser 
                      420                 425                 430         
          Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              450                 455                 460                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
                      500                 505                 510         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  515                 520                 525             
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              530                 535                 540                 
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                          565                 570                 575     
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
                      580                 585                 590         
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                  595                 600                 605             
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
              610                 615                 620                 
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                          645                 650                 655     
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                  675                 680                 685             
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
              690                 695                 700                 
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
                          725                 730                 735     
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
                      740                 745                 750         
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                  755                 760                 765             
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
              770                 775                 780                 
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
                          805                 810                 815     
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
                      820                 825                 830         
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                  835                 840                 845             
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
              850                 855                 860                 
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
                          885                 890                 895     
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
                      900                 905                 910         
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                  915                 920                 925             
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
              930                 935                 940                 
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
                          965                 970                 975     
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
                      980                 985                 990         
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile  Lys Asp Gly Ser Asn  Ile Arg Lys 
                  995                 1000                 1005             
          Met Asn  Ser Asp Glu Thr Phe  Leu Tyr Ile Gly Phe  Asp Ser Gln 
              1010                 1015                 1020             
          Asp Gly  Lys Arg Val Asn Glu  Ile Glu Phe Leu Thr  Glu Asn Gln 
              1025                 1030                 1035             
          Lys Ile  Phe Val Cys Gly Asn  Ser Ile Ser Val Glu  Val Leu Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Ala Ile  Ile Asp Lys Ile Gly  Gly Pro Ser Gly Gly  Lys Arg Pro 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala 
              1085                 1090         
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 355]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          cagagaagga ggaagttaat tcacattctt aattttttct aagggcaaaa aaaaaaaaaa       60
          aatgcaccag ctcattttcc atctctgctt gggtcatcag tgtgcattgt gagcctgtac      120
          aaaggcctta gacggggaat gctgccgaga gcatcacctt ttatgtcttc ttttatatga      180
          aatgtgccac ttccccacta accctggctc tgggctctgc ctctgctctc ctgatggtgt      240
          gtttatggtg gattcagcat tctgggccac acaaggaagc tgcagggggt gtccaagttc      300
          acatgtcccc gcattccagg cgaatgtttc tgacattgag caatgatatg gctct           355
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 46]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                  35                  40                  45      
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly 
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 1]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Pro 
          1   
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 652]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650         
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 2234]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          gggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggagc      120
          ccggcgagaa accttacaaa tgccccgagt gcggcaagag cttcagcaga agcgacgatc      180
          tggtgaggca ccaaagaacc cacaccggcg aaaaacctta caagtgtccc gaatgcggaa      240
          agtccttcag cagagaggac aatctgcaca cccaccagag aacacacacc ggagaaaagc      300
          cttacaagtg ccccgaatgc ggcaaatcct tttctagaag cgatcatctg accacccacc      360
          aaagaacaca taccggcgag aagccttaca aatgtcccga gtgcggaaag tccttctccc      420
          agagagccaa tctgagggct catcaaagga cccataccgg cgaaaagccc tacaaatgcc      480
          ccgagtgcgg aaaatccttc agccagctgg cccatctgag agcccaccaa aggacacaca      540
          ccggagagaa accctataag tgccccgagt gtggaaaaag cttttcccag agggccaatc      600
          tgagggccca tcagaggacc cataccggag agaagcctta taaatgtccc gagtgcggaa      660
          aaagcttcag cgagaggagc catctgaggg aacatcaaag aacccacacc ggcgaaaaac      720
          ccaccggaaa aaagaccagc gctagcggca gcggcggcgg cagcggcggc gcccgggaca      780
          gcaaggtgga gaacaagacc aagaagctgc gggtgttcga ggccttcgcc ggcatcggcg      840
          cccagcggaa ggccctggag aaggtgcgga aggacgagta cgagatcgtg ggcctggccg      900
          agtggtacgt gcccgccatc gtgatgtacc aggccatcca caacaacttc cacaccaagc      960
          tggagtacaa gagcgtgagc cgggaggaga tgatcgacta cctggagaac aagaccctga     1020
          gctggaacag caagaacccc gtgagcaacg gctactggaa gcggaagaag gacgacgagc     1080
          tgaagatcat ctacaacgcc atcaagctga gcgagaagga gggcaacatc ttcgacatcc     1140
          gggacctgta caagcggacc ctgaagaaca tcgacctgct gacctacagc ttcccctgcc     1200
          aggacctgag ccagcagggc atccagaagg gcatgaagcg gggcagcggc acccggagcg     1260
          gcctgctgtg ggagatcgag cgggccctgg acagcaccga gaagaacgac ctgcccaagt     1320
          acctgctgat ggagaacgtg ggcgccctgc tgcacaagaa gaacgaggag gagctgaacc     1380
          agtggaagca gaagctggag agcctgggct accagaacag catcgaggtg ctgaacgccg     1440
          ccgacttcgg cagcagccag gcccggcggc gggtgttcat gatcagcacc ctgaacgagt     1500
          tcgtggagct gcccaagggc gacaagaagc ccaagagcat caagaaggtg ctgaacaaga     1560
          tcgtgagcga gaaggacatc ctgaacaacc tgctgaagta caacctgacc gagttcaaga     1620
          aaaccaagag caacatcaac aaggccagcc tgatcggcta cagcaagttc aacagcgagg     1680
          gctacgtgta cgaccccgag ttcaccggcc ccaccctgac cgccagcggc gccaacagcc     1740
          ggatcaagat caaggacggc agcaacatcc ggaagatgaa cagcgacgag accttcctgt     1800
          acatcggctt cgacagccag gacggcaagc gggtgaacga gatcgagttc ctgaccgaga     1860
          accagaagat cttcgtgtgc ggcaacagca tcagcgtgga ggtgctggag gccatcatcg     1920
          acaagatcgg cggccccagc agcggcggca agcggcccgc cgccaccaag aaggccggcc     1980
          aggccaagaa gaagaagggc agctgagcgg ccgcttaatt aagctgcctt ctgcggggct     2040
          tgccttctgg ccatgccctt cttctctccc ttgcacctgt acctcttggt ctttgaataa     2100
          agcctgagta ggaagtctag aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2160
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaaaaa aaaa                                                       2234
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          cuggagcccg gcgagaaacc uuacaaaugc cccgagugcg gcaagagcuu cagcagaagc       60
          gacgaucugg ugaggcacca aagaacccac accggcgaaa aaccuuacaa gugucccgaa      120
          ugcggaaagu ccuucagcag agaggacaau cugcacaccc accagagaac acacaccgga      180
          gaaaagccuu acaagugccc cgaaugcggc aaauccuuuu cuagaagcga ucaucugacc      240
          acccaccaaa gaacacauac cggcgagaag ccuuacaaau gucccgagug cggaaagucc      300
          uucucccaga gagccaaucu gagggcucau caaaggaccc auaccggcga aaagcccuac      360
          aaaugccccg agugcggaaa auccuucagc cagcuggccc aucugagagc ccaccaaagg      420
          acacacaccg gagagaaacc cuauaagugc cccgagugug gaaaaagcuu uucccagagg      480
          gccaaucuga gggcccauca gaggacccau accggagaga agccuuauaa augucccgag      540
          ugcggaaaaa gcuucagcga gaggagccau cugagggaac aucaaagaac ccacaccggc      600
          gaaaaaccca ccggaaaaaa gaccagc                                          627
          <![CDATA[<210> ]]>132
          <![CDATA[<211> 1155]]>
          <![CDATA[<212> RNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          agcaaggugg agaacaagac caagaagcug cggguguucg aggccuucgc cggcaucggc       60
          gcccagcgga aggcccugga gaaggugcgg aaggacgagu acgagaucgu gggccuggcc      120
          gagugguacg ugcccgccau cgugauguac caggccaucc acaacaacuu ccacaccaag      180
          cuggaguaca agagcgugag ccgggaggag augaucgacu accuggagaa caagacccug      240
          agcuggaaca gcaagaaccc cgugagcaac ggcuacugga agcggaagaa ggacgacgag      300
          cugaagauca ucuacaacgc caucaagcug agcgagaagg agggcaacau cuucgacauc      360
          cgggaccugu acaagcggac ccugaagaac aucgaccugc ugaccuacag cuuccccugc      420
          caggaccuga gccagcaggg cauccagaag ggcaugaagc ggggcagcgg cacccggagc      480
          ggccugcugu gggagaucga gcgggcccug gacagcaccg agaagaacga ccugcccaag      540
          uaccugcuga uggagaacgu gggcgcccug cugcacaaga agaacgagga ggagcugaac      600
          caguggaagc agaagcugga gagccugggc uaccagaaca gcaucgaggu gcugaacgcc      660
          gccgacuucg gcagcagcca ggcccggcgg cggguguuca ugaucagcac ccugaacgag      720
          uucguggagc ugcccaaggg cgacaagaag cccaagagca ucaagaaggu gcugaacaag      780
          aucgugagcg agaaggacau ccugaacaac cugcugaagu acaaccugac cgaguucaag      840
          aaaaccaaga gcaacaucaa caaggccagc cugaucggcu acagcaaguu caacagcgag      900
          ggcuacgugu acgaccccga guucaccggc cccacccuga ccgccagcgg cgccaacagc      960
          cggaucaaga ucaaggacgg cagcaacauc cggaagauga acagcgacga gaccuuccug     1020
          uacaucggcu ucgacagcca ggacggcaag cgggugaacg agaucgaguu ccugaccgag     1080
          aaccagaaga ucuucgugug cggcaacagc aucagcgugg aggugcugga ggccaucauc     1140
          gacaagaucg gcggc                                                      1155
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 690]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                      660                 665                 670         
          Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn 
                  675                 680                 685             
          Pro Gly 
              690 
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 366]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Pro Leu Glu Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  35                  40                  45              
          Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                          85                  90                  95      
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His 
                      100                 105                 110         
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
              130                 135                 140                 
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                          165                 170                 175     
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                  195                 200                 205             
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His 
              210                 215                 220                 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala 
                          245                 250                 255     
          Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr 
                      260                 265                 270         
          Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg 
                  275                 280                 285             
          Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355                 360                 365     
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Pro Lys Lys Lys Arg Lys 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 358]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Thr Lys Asn Ser Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<400> 140]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser His Ser Leu Thr Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
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          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<400> 141]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala His Leu Glu Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
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          <![CDATA[<400> 142]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr His Leu Asp Leu Ile Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<400> 144]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly Ala Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys 
                  275                 280                 285             
          Asn Leu Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Arg Leu Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Glu Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 652]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 145]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Gly His Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly His 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Thr Lys Asn Ser Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650         
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 652]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Thr Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Arg Asp Glu Leu Asn Val His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Ser Lys Lys Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr His Leu Asp Leu Ile Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650         
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 652]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly His Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Pro Gly His 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Thr Leu Thr Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr His Leu Asp Leu Ile Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650         
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 652]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His Leu Leu Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Ser Lys Lys Ala Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Thr Gly His 
                  115                 120                 125             
          Leu Leu Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650         
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 652]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650         
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 1519]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Lys  Arg Pro Ala Ala Thr  Lys Lys Ala Gly Gln  Ala Lys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Lys Lys  Ala Ser Asp Ala Lys  Ser Leu Thr Ala Trp  Ser Arg Thr 
              1400                 1405                 1410             
          Leu Val  Thr Phe Lys Asp Val  Phe Val Asp Phe Thr  Arg Glu Glu 
              1415                 1420                 1425             
          Trp Lys  Leu Leu Asp Thr Ala  Gln Gln Ile Leu Tyr  Arg Asn Val 
              1430                 1435                 1440             
          Met Leu  Glu Asn Tyr Lys Asn  Leu Val Ser Leu Gly  Tyr Gln Leu 
              1445                 1450                 1455             
          Thr Lys  Pro Asp Val Ile Leu  Arg Leu Glu Lys Gly  Glu Glu Pro 
              1460                 1465                 1470             
          Trp Leu  Val Glu Arg Glu Ile  His Gln Glu Thr His  Pro Asp Ser 
              1475                 1480                 1485             
          Glu Thr  Ala Phe Glu Ile Lys  Ser Ser Val Ser Gly  Gly Lys Arg 
              1490                 1495                 1500             
          Pro Ala  Ala Thr Lys Lys Ala  Gly Gln Ala Lys Lys  Lys Lys Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 1811]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Lys  Arg Pro Ala Ala Thr  Lys Lys Ala Gly Gln  Ala Lys Lys 
              1385                 1390                 1395             
          Lys Lys  Ala Arg Asp Ser Lys  Val Glu Asn Lys Thr  Lys Lys Leu 
              1400                 1405                 1410             
          Arg Val  Phe Glu Ala Phe Ala  Gly Ile Gly Ala Gln  Arg Lys Ala 
              1415                 1420                 1425             
          Leu Glu  Lys Val Arg Lys Asp  Glu Tyr Glu Ile Val  Gly Leu Ala 
              1430                 1435                 1440             
          Glu Trp  Tyr Val Pro Ala Ile  Val Met Tyr Gln Ala  Ile His Asn 
              1445                 1450                 1455             
          Asn Phe  His Thr Lys Leu Glu  Tyr Lys Ser Val Ser  Arg Glu Glu 
              1460                 1465                 1470             
          Met Ile  Asp Tyr Leu Glu Asn  Lys Thr Leu Ser Trp  Asn Ser Lys 
              1475                 1480                 1485             
          Asn Pro  Val Ser Asn Gly Tyr  Trp Lys Arg Lys Lys  Asp Asp Glu 
              1490                 1495                 1500             
          Leu Lys  Ile Ile Tyr Asn Ala  Ile Lys Leu Ser Glu  Lys Glu Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Asn Ile  Phe Asp Ile Arg Asp  Leu Tyr Lys Arg Thr  Leu Lys Asn 
              1520                 1525                 1530             
          Ile Asp  Leu Leu Thr Tyr Ser  Phe Pro Cys Gln Asp  Leu Ser Gln 
              1535                 1540                 1545             
          Gln Gly  Ile Gln Lys Gly Met  Lys Arg Gly Ser Gly  Thr Arg Ser 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Leu  Leu Trp Glu Ile Glu  Arg Ala Leu Asp Ser  Thr Glu Lys 
              1565                 1570                 1575             
          Asn Asp  Leu Pro Lys Tyr Leu  Leu Met Glu Asn Val  Gly Ala Leu 
              1580                 1585                 1590             
          Leu His  Lys Lys Asn Glu Glu  Glu Leu Asn Gln Trp  Lys Gln Lys 
              1595                 1600                 1605             
          Leu Glu  Ser Leu Gly Tyr Gln  Asn Ser Ile Glu Val  Leu Asn Ala 
              1610                 1615                 1620             
          Ala Asp  Phe Gly Ser Ser Gln  Ala Arg Arg Arg Val  Phe Met Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Ser Thr  Leu Asn Glu Phe Val  Glu Leu Pro Lys Gly  Asp Lys Lys 
              1640                 1645                 1650             
          Pro Lys  Ser Ile Lys Lys Val  Leu Asn Lys Ile Val  Ser Glu Lys 
              1655                 1660                 1665             
          Asp Ile  Leu Asn Asn Leu Leu  Lys Tyr Asn Leu Thr  Glu Phe Lys 
              1670                 1675                 1680             
          Lys Thr  Lys Ser Asn Ile Asn  Lys Ala Ser Leu Ile  Gly Tyr Ser 
              1685                 1690                 1695             
          Lys Phe  Asn Ser Glu Gly Tyr  Val Tyr Asp Pro Glu  Phe Thr Gly 
              1700                 1705                 1710             
          Pro Thr  Leu Thr Ala Ser Gly  Ala Asn Ser Arg Ile  Lys Ile Lys 
              1715                 1720                 1725             
          Asp Gly  Ser Asn Ile Arg Lys  Met Asn Ser Asp Glu  Thr Phe Leu 
              1730                 1735                 1740             
          Tyr Ile  Gly Phe Asp Ser Gln  Asp Gly Lys Arg Val  Asn Glu Ile 
              1745                 1750                 1755             
          Glu Phe  Leu Thr Glu Asn Gln  Lys Ile Phe Val Cys  Gly Asn Ser 
              1760                 1765                 1770             
          Ile Ser  Val Glu Val Leu Glu  Ala Ile Ile Asp Lys  Ile Gly Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Ser  Ser Gly Gly Lys Arg  Pro Ala Ala Thr Lys  Lys Ala Gly 
              1790                 1795                 1800             
          Gln Ala  Lys Lys Lys Lys Gly  Ser 
              1805                 1810     
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 1913]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Ser  Gly Gly Lys Arg Pro  Ala Ala Thr Lys Lys  Ala Gly Gln 
              1385                 1390                 1395             
          Ala Lys  Lys Lys Lys Ser Gly  Gly Gly Gly Ser Val  Asp Leu Arg 
              1400                 1405                 1410             
          Thr Leu  Asp Val Phe Ser Gly  Cys Gly Gly Leu Ser  Glu Gly Phe 
              1415                 1420                 1425             
          His Gln  Ala Gly Ile Ser Asp  Thr Leu Trp Ala Ile  Glu Met Trp 
              1430                 1435                 1440             
          Asp Pro  Ala Ala Gln Ala Phe  Arg Leu Asn Asn Pro  Gly Ser Thr 
              1445                 1450                 1455             
          Val Phe  Thr Glu Asp Cys Asn  Ile Leu Leu Lys Leu  Val Met Ala 
              1460                 1465                 1470             
          Gly Glu  Thr Thr Asn Ser Arg  Gly Gln Arg Leu Pro  Gln Lys Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Asp Val  Glu Met Leu Cys Gly  Gly Pro Pro Cys Gln  Gly Phe Ser 
              1490                 1495                 1500             
          Gly Met  Asn Arg Phe Asn Ser  Arg Thr Tyr Ser Lys  Phe Lys Asn 
              1505                 1510                 1515             
          Ser Leu  Val Val Ser Phe Leu  Ser Tyr Cys Asp Tyr  Tyr Arg Pro 
              1520                 1525                 1530             
          Arg Phe  Phe Leu Leu Glu Asn  Val Arg Asn Phe Val  Ser Phe Lys 
              1535                 1540                 1545             
          Arg Ser  Met Val Leu Lys Leu  Thr Leu Arg Cys Leu  Val Arg Met 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Tyr  Gln Cys Thr Phe Gly  Val Leu Gln Ala Gly  Gln Tyr Gly 
              1565                 1570                 1575             
          Val Ala  Gln Thr Arg Arg Arg  Ala Ile Ile Leu Ala  Ala Ala Pro 
              1580                 1585                 1590             
          Gly Glu  Lys Leu Pro Leu Phe  Pro Glu Pro Leu His  Val Phe Ala 
              1595                 1600                 1605             
          Pro Arg  Ala Cys Gln Leu Ser  Val Val Val Asp Asp  Lys Lys Phe 
              1610                 1615                 1620             
          Val Ser  Asn Ile Thr Arg Leu  Ser Ser Gly Pro Phe  Arg Thr Ile 
              1625                 1630                 1635             
          Thr Val  Arg Asp Thr Met Ser  Asp Leu Pro Glu Val  Arg Asn Gly 
              1640                 1645                 1650             
          Ala Ser  Ala Leu Glu Ile Ser  Tyr Asn Gly Glu Pro  Gln Ser Trp 
              1655                 1660                 1665             
          Phe Gln  Arg Gln Leu Arg Gly  Ala Gln Tyr Gln Pro  Ile Leu Arg 
              1670                 1675                 1680             
          Asp His  Ile Cys Lys Asp Met  Ser Ala Leu Val Ala  Ala Arg Met 
              1685                 1690                 1695             
          Arg His  Ile Pro Leu Ala Pro  Gly Ser Asp Trp Arg  Asp Leu Pro 
              1700                 1705                 1710             
          Asn Ile  Glu Val Arg Leu Ser  Asp Gly Thr Met Ala  Arg Lys Leu 
              1715                 1720                 1725             
          Arg Tyr  Thr His His Asp Arg  Lys Asn Gly Arg Ser  Ser Ser Gly 
              1730                 1735                 1740             
          Ala Leu  Arg Gly Val Cys Ser  Cys Val Glu Ala Gly  Lys Ala Cys 
              1745                 1750                 1755             
          Asp Pro  Ala Ala Arg Gln Phe  Asn Thr Leu Ile Pro  Trp Cys Leu 
              1760                 1765                 1770             
          Pro His  Thr Gly Asn Arg His  Asn His Trp Ala Gly  Leu Tyr Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Arg Leu  Glu Trp Asp Gly Phe  Phe Ser Thr Thr Val  Thr Asn Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Glu Pro  Met Gly Lys Gln Gly  Arg Val Leu His Pro  Glu Gln His 
              1805                 1810                 1815             
          Arg Val  Val Ser Val Arg Glu  Cys Ala Arg Ser Gln  Gly Phe Pro 
              1820                 1825                 1830             
          Asp Thr  Tyr Arg Leu Phe Gly  Asn Ile Leu Asp Lys  His Arg Gln 
              1835                 1840                 1845             
          Val Gly  Asn Ala Val Pro Pro  Pro Leu Ala Lys Ala  Ile Gly Leu 
              1850                 1855                 1860             
          Glu Ile  Lys Leu Cys Met Leu  Ala Lys Ala Arg Glu  Ser Ala Ser 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Lys  Ile Lys Glu Glu Glu  Ala Ala Lys Asp Gly  Gly Gly Gly 
              1880                 1885                 1890             
          Ser Gly  Lys Arg Pro Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys 
              1895                 1900                 1905             
          Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1910             
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 1977]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asp Lys Lys Tyr Ser Ile Gly Leu Ala Ile Gly Thr Asn Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Ala Val Ile Thr Asp Glu Tyr Lys Val Pro Ser Lys Lys Phe 
                  35                  40                  45              
          Lys Val Leu Gly Asn Thr Asp Arg His Ser Ile Lys Lys Asn Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Leu Leu Phe Asp Ser Gly Glu Thr Ala Glu Ala Thr Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Arg Thr Ala Arg Arg Arg Tyr Thr Arg Arg Lys Asn Arg Ile Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Leu Gln Glu Ile Phe Ser Asn Glu Met Ala Lys Val Asp Asp Ser 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe His Arg Leu Glu Glu Ser Phe Leu Val Glu Glu Asp Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          His Glu Arg His Pro Ile Phe Gly Asn Ile Val Asp Glu Val Ala Tyr 
              130                 135                 140                 
          His Glu Lys Tyr Pro Thr Ile Tyr His Leu Arg Lys Lys Leu Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Thr Asp Lys Ala Asp Leu Arg Leu Ile Tyr Leu Ala Leu Ala His 
                          165                 170                 175     
          Met Ile Lys Phe Arg Gly His Phe Leu Ile Glu Gly Asp Leu Asn Pro 
                      180                 185                 190         
          Asp Asn Ser Asp Val Asp Lys Leu Phe Ile Gln Leu Val Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Asn Gln Leu Phe Glu Glu Asn Pro Ile Asn Ala Ser Gly Val Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Lys Ala Ile Leu Ser Ala Arg Leu Ser Lys Ser Arg Arg Leu Glu Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ile Ala Gln Leu Pro Gly Glu Lys Lys Asn Gly Leu Phe Gly Asn 
                          245                 250                 255     
          Leu Ile Ala Leu Ser Leu Gly Leu Thr Pro Asn Phe Lys Ser Asn Phe 
                      260                 265                 270         
          Asp Leu Ala Glu Asp Ala Lys Leu Gln Leu Ser Lys Asp Thr Tyr Asp 
                  275                 280                 285             
          Asp Asp Leu Asp Asn Leu Leu Ala Gln Ile Gly Asp Gln Tyr Ala Asp 
              290                 295                 300                 
          Leu Phe Leu Ala Ala Lys Asn Leu Ser Asp Ala Ile Leu Leu Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Leu Arg Val Asn Thr Glu Ile Thr Lys Ala Pro Leu Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Met Ile Lys Arg Tyr Asp Glu His His Gln Asp Leu Thr Leu Leu Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Val Arg Gln Gln Leu Pro Glu Lys Tyr Lys Glu Ile Phe Phe 
                  355                 360                 365             
          Asp Gln Ser Lys Asn Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Asp Gly Gly Ala Ser 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Glu Phe Tyr Lys Phe Ile Lys Pro Ile Leu Glu Lys Met Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Glu Glu Leu Leu Val Lys Leu Asn Arg Glu Asp Leu Leu Arg 
                          405                 410                 415     
          Lys Gln Arg Thr Phe Asp Asn Gly Ser Ile Pro His Gln Ile His Leu 
                      420                 425                 430         
          Gly Glu Leu His Ala Ile Leu Arg Arg Gln Glu Asp Phe Tyr Pro Phe 
                  435                 440                 445             
          Leu Lys Asp Asn Arg Glu Lys Ile Glu Lys Ile Leu Thr Phe Arg Ile 
              450                 455                 460                 
          Pro Tyr Tyr Val Gly Pro Leu Ala Arg Gly Asn Ser Arg Phe Ala Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Met Thr Arg Lys Ser Glu Glu Thr Ile Thr Pro Trp Asn Phe Glu Glu 
                          485                 490                 495     
          Val Val Asp Lys Gly Ala Ser Ala Gln Ser Phe Ile Glu Arg Met Thr 
                      500                 505                 510         
          Asn Phe Asp Lys Asn Leu Pro Asn Glu Lys Val Leu Pro Lys His Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Leu Tyr Glu Tyr Phe Thr Val Tyr Asn Glu Leu Thr Lys Val Lys 
              530                 535                 540                 
          Tyr Val Thr Glu Gly Met Arg Lys Pro Ala Phe Leu Ser Gly Glu Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Ala Ile Val Asp Leu Leu Phe Lys Thr Asn Arg Lys Val Thr 
                          565                 570                 575     
          Val Lys Gln Leu Lys Glu Asp Tyr Phe Lys Lys Ile Glu Cys Phe Asp 
                      580                 585                 590         
          Ser Val Glu Ile Ser Gly Val Glu Asp Arg Phe Asn Ala Ser Leu Gly 
                  595                 600                 605             
          Thr Tyr His Asp Leu Leu Lys Ile Ile Lys Asp Lys Asp Phe Leu Asp 
              610                 615                 620                 
          Asn Glu Glu Asn Glu Asp Ile Leu Glu Asp Ile Val Leu Thr Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Phe Glu Asp Arg Glu Met Ile Glu Glu Arg Leu Lys Thr Tyr Ala 
                          645                 650                 655     
          His Leu Phe Asp Asp Lys Val Met Lys Gln Leu Lys Arg Arg Arg Tyr 
                      660                 665                 670         
          Thr Gly Trp Gly Arg Leu Ser Arg Lys Leu Ile Asn Gly Ile Arg Asp 
                  675                 680                 685             
          Lys Gln Ser Gly Lys Thr Ile Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ala Asn Arg Asn Phe Met Gln Leu Ile His Asp Asp Ser Leu Thr Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Glu Asp Ile Gln Lys Ala Gln Val Ser Gly Gln Gly Asp Ser Leu 
                          725                 730                 735     
          His Glu His Ile Ala Asn Leu Ala Gly Ser Pro Ala Ile Lys Lys Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Leu Gln Thr Val Lys Val Val Asp Glu Leu Val Lys Val Met Gly 
                  755                 760                 765             
          Arg His Lys Pro Glu Asn Ile Val Ile Glu Met Ala Arg Glu Asn Gln 
              770                 775                 780                 
          Thr Thr Gln Lys Gly Gln Lys Asn Ser Arg Glu Arg Met Lys Arg Ile 
          785                 790                 795                 800 
          Glu Glu Gly Ile Lys Glu Leu Gly Ser Gln Ile Leu Lys Glu His Pro 
                          805                 810                 815     
          Val Glu Asn Thr Gln Leu Gln Asn Glu Lys Leu Tyr Leu Tyr Tyr Leu 
                      820                 825                 830         
          Gln Asn Gly Arg Asp Met Tyr Val Asp Gln Glu Leu Asp Ile Asn Arg 
                  835                 840                 845             
          Leu Ser Asp Tyr Asp Val Ala Ala Ile Val Pro Gln Ser Phe Leu Lys 
              850                 855                 860                 
          Asp Asp Ser Ile Asp Asn Lys Val Leu Thr Arg Ser Asp Lys Ala Arg 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Lys Ser Asp Asn Val Pro Ser Glu Glu Val Val Lys Lys Met Lys 
                          885                 890                 895     
          Asn Tyr Trp Arg Gln Leu Leu Asn Ala Lys Leu Ile Thr Gln Arg Lys 
                      900                 905                 910         
          Phe Asp Asn Leu Thr Lys Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Glu Leu Asp 
                  915                 920                 925             
          Lys Ala Gly Phe Ile Lys Arg Gln Leu Val Glu Thr Arg Gln Ile Thr 
              930                 935                 940                 
          Lys His Val Ala Gln Ile Leu Asp Ser Arg Met Asn Thr Lys Tyr Asp 
          945                 950                 955                 960 
          Glu Asn Asp Lys Leu Ile Arg Glu Val Lys Val Ile Thr Leu Lys Ser 
                          965                 970                 975     
          Lys Leu Val Ser Asp Phe Arg Lys Asp Phe Gln Phe Tyr Lys Val Arg 
                      980                 985                 990         
          Glu Ile Asn Asn Tyr His His Ala  His Asp Ala Tyr Leu  Asn Ala Val 
                  995                 1000                 1005             
          Val Gly  Thr Ala Leu Ile Lys  Lys Tyr Pro Lys Leu  Glu Ser Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Val  Tyr Gly Asp Tyr Lys  Val Tyr Asp Val Arg  Lys Met Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Lys  Ser Glu Gln Glu Ile  Gly Lys Ala Thr Ala  Lys Tyr Phe 
              1040                 1045                 1050             
          Phe Tyr  Ser Asn Ile Met Asn  Phe Phe Lys Thr Glu  Ile Thr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Ala Asn  Gly Glu Ile Arg Lys  Arg Pro Leu Ile Glu  Thr Asn Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Thr  Gly Glu Ile Val Trp  Asp Lys Gly Arg Asp  Phe Ala Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Val Arg  Lys Val Leu Ser Met  Pro Gln Val Asn Ile  Val Lys Lys 
              1100                 1105                 1110             
          Thr Glu  Val Gln Thr Gly Gly  Phe Ser Lys Glu Ser  Ile Leu Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Lys Arg  Asn Ser Asp Lys Leu  Ile Ala Arg Lys Lys  Asp Trp Asp 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Lys  Lys Tyr Gly Gly Phe  Asp Ser Pro Thr Val  Ala Tyr Ser 
              1145                 1150                 1155             
          Val Leu  Val Val Ala Lys Val  Glu Lys Gly Lys Ser  Lys Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Lys Ser  Val Lys Glu Leu Leu  Gly Ile Thr Ile Met  Glu Arg Ser 
              1175                 1180                 1185             
          Ser Phe  Glu Lys Asn Pro Ile  Asp Phe Leu Glu Ala  Lys Gly Tyr 
              1190                 1195                 1200             
          Lys Glu  Val Lys Lys Asp Leu  Ile Ile Lys Leu Pro  Lys Tyr Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Phe  Glu Leu Glu Asn Gly  Arg Lys Arg Met Leu  Ala Ser Ala 
              1220                 1225                 1230             
          Gly Glu  Leu Gln Lys Gly Asn  Glu Leu Ala Leu Pro  Ser Lys Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Val Asn  Phe Leu Tyr Leu Ala  Ser His Tyr Glu Lys  Leu Lys Gly 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Glu Asp Asn Glu Gln  Lys Gln Leu Phe Val  Glu Gln His 
              1265                 1270                 1275             
          Lys His  Tyr Leu Asp Glu Ile  Ile Glu Gln Ile Ser  Glu Phe Ser 
              1280                 1285                 1290             
          Lys Arg  Val Ile Leu Ala Asp  Ala Asn Leu Asp Lys  Val Leu Ser 
              1295                 1300                 1305             
          Ala Tyr  Asn Lys His Arg Asp  Lys Pro Ile Arg Glu  Gln Ala Glu 
              1310                 1315                 1320             
          Asn Ile  Ile His Leu Phe Thr  Leu Thr Asn Leu Gly  Ala Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Phe  Lys Tyr Phe Asp Thr  Thr Ile Asp Arg Lys  Arg Tyr Thr 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Thr  Lys Glu Val Leu Asp  Ala Thr Leu Ile His  Gln Ser Ile 
              1355                 1360                 1365             
          Thr Gly  Leu Tyr Glu Thr Arg  Ile Asp Leu Ser Gln  Leu Gly Gly 
              1370                 1375                 1380             
          Asp Ser  Ala Gly Gly Gly Gly  Ser Gly Gly Gly Gly  Ser Gly Gly 
              1385                 1390                 1395             
          Gly Gly  Ser Gly Pro Lys Lys  Lys Arg Lys Val Ala  Ala Ala Gly 
              1400                 1405                 1410             
          Ser Asn  His Asp Gln Glu Phe  Asp Pro Pro Lys Val  Tyr Pro Pro 
              1415                 1420                 1425             
          Val Pro  Ala Glu Lys Arg Lys  Pro Ile Arg Val Leu  Ser Leu Phe 
              1430                 1435                 1440             
          Asp Gly  Ile Ala Thr Gly Leu  Leu Val Leu Lys Asp  Leu Gly Ile 
              1445                 1450                 1455             
          Gln Val  Asp Arg Tyr Ile Ala  Ser Glu Val Cys Glu  Asp Ser Ile 
              1460                 1465                 1470             
          Thr Val  Gly Met Val Arg His  Gln Gly Lys Ile Met  Tyr Val Gly 
              1475                 1480                 1485             
          Asp Val  Arg Ser Val Thr Gln  Lys His Ile Gln Glu  Trp Gly Pro 
              1490                 1495                 1500             
          Phe Asp  Leu Val Ile Gly Gly  Ser Pro Cys Asn Asp  Leu Ser Ile 
              1505                 1510                 1515             
          Val Asn  Pro Ala Arg Lys Gly  Leu Tyr Glu Gly Thr  Gly Arg Leu 
              1520                 1525                 1530             
          Phe Phe  Glu Phe Tyr Arg Leu  Leu His Asp Ala Arg  Pro Lys Glu 
              1535                 1540                 1545             
          Gly Asp  Asp Arg Pro Phe Phe  Trp Leu Phe Glu Asn  Val Val Ala 
              1550                 1555                 1560             
          Met Gly  Val Ser Asp Lys Arg  Asp Ile Ser Arg Phe  Leu Glu Ser 
              1565                 1570                 1575             
          Asn Pro  Val Met Ile Asp Ala  Lys Glu Val Ser Ala  Ala His Arg 
              1580                 1585                 1590             
          Ala Arg  Tyr Phe Trp Gly Asn  Leu Pro Gly Met Asn  Arg Pro Leu 
              1595                 1600                 1605             
          Ala Ser  Thr Val Asn Asp Lys  Leu Glu Leu Gln Glu  Cys Leu Glu 
              1610                 1615                 1620             
          His Gly  Arg Ile Ala Lys Phe  Ser Lys Val Arg Thr  Ile Thr Thr 
              1625                 1630                 1635             
          Arg Ser  Asn Ser Ile Lys Gln  Gly Lys Asp Gln His  Phe Pro Val 
              1640                 1645                 1650             
          Phe Met  Asn Glu Lys Glu Asp  Ile Leu Trp Cys Thr  Glu Met Glu 
              1655                 1660                 1665             
          Arg Val  Phe Gly Phe Pro Val  His Tyr Thr Asp Val  Ser Asn Met 
              1670                 1675                 1680             
          Ser Arg  Leu Ala Arg Gln Arg  Leu Leu Gly Arg Ser  Trp Ser Val 
              1685                 1690                 1695             
          Pro Val  Ile Arg His Leu Phe  Ala Pro Leu Lys Glu  Tyr Phe Ala 
              1700                 1705                 1710             
          Cys Val  Ser Ser Gly Asn Ser  Asn Ala Asn Ser Arg  Gly Pro Ser 
              1715                 1720                 1725             
          Phe Ser  Ser Gly Leu Val Pro  Leu Ser Leu Arg Gly  Ser His Met 
              1730                 1735                 1740             
          Asn Pro  Leu Glu Met Phe Glu  Thr Val Pro Val Trp  Arg Arg Gln 
              1745                 1750                 1755             
          Pro Val  Arg Val Leu Ser Leu  Phe Glu Asp Ile Lys  Lys Glu Leu 
              1760                 1765                 1770             
          Thr Ser  Leu Gly Phe Leu Glu  Ser Gly Ser Asp Pro  Gly Gln Leu 
              1775                 1780                 1785             
          Lys His  Val Val Asp Val Thr  Asp Thr Val Arg Lys  Asp Val Glu 
              1790                 1795                 1800             
          Glu Trp  Gly Pro Phe Asp Leu  Val Tyr Gly Ala Thr  Pro Pro Leu 
              1805                 1810                 1815             
          Gly His  Thr Cys Asp Arg Pro  Pro Ser Trp Tyr Leu  Phe Gln Phe 
              1820                 1825                 1830             
          His Arg  Leu Leu Gln Tyr Ala  Arg Pro Lys Pro Gly  Ser Pro Arg 
              1835                 1840                 1845             
          Pro Phe  Phe Trp Met Phe Val  Asp Asn Leu Val Leu  Asn Lys Glu 
              1850                 1855                 1860             
          Asp Leu  Asp Val Ala Ser Arg  Phe Leu Glu Met Glu  Pro Val Thr 
              1865                 1870                 1875             
          Ile Pro  Asp Val His Gly Gly  Ser Leu Gln Asn Ala  Val Arg Val 
              1880                 1885                 1890             
          Trp Ser  Asn Ile Pro Ala Ile  Arg Ser Arg His Trp  Ala Leu Val 
              1895                 1900                 1905             
          Ser Glu  Glu Glu Leu Ser Leu  Leu Ala Gln Asn Lys  Gln Ser Ser 
              1910                 1915                 1920             
          Lys Leu  Ala Ala Lys Trp Pro  Thr Lys Leu Val Lys  Asn Cys Phe 
              1925                 1930                 1935             
          Leu Pro  Leu Arg Glu Tyr Phe  Lys Tyr Phe Ser Thr  Glu Leu Thr 
              1940                 1945                 1950             
          Ser Ser  Leu Ser Gly Gly Lys  Arg Pro Ala Ala Thr  Lys Lys Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Gly Gln  Ala Lys Lys Lys Lys  Gly Ser 
              1970                 1975         
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 209]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Thr Ser Gly Ser Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 209]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly His Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 209]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser His Arg Thr Thr Leu Thr Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          cttgagcccg gagaaaagcc atacaaatgt cctgaatgcg gaaagtcatt ttctacgagc       60
          ggcgaactcg tgcggcacca aaggactcat accggcgaaa agccttacaa atgcccggag      120
          tgcggaaaaa gcttctccga gcgctcgcac ttgcgggaac accagcgaac ccacacaggg      180
          gagaaaccgt ataagtgccc agagtgcggc aaatcgttct cccggaacga caccctgacc      240
          gaacaccaac gcactcatac tggcgaaaaa ccttacaagt gccctgagtg tggaaagagc      300
          ttctcccgcg ccgataacct gaccgagcac cagcggaccc ataccgggga aaagccgtac      360
          aagtgtccgg aatgcggcaa aagcttcagc acctcgggtt ccctggtccg gcatcagaga      420
          actcacaccg gagagaaacc ctataagtgt cctgagtgcg ggaagtcctt ttcatcgccc      480
          gcggacctga ctagacacca gaggacccac accggggaga agccctacaa gtgccccgaa      540
          tgtggaaagt ccttctccga ctccggcaac ctccgggtgc accagcgcac ccacactgga      600
          gagaagccga ccggaaagaa aacttcc                                          627
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          ctggaacccg gagaaaaacc ttataagtgc cctgaatgcg gaaagtcatt ctcgaggtcg       60
          gacaagctcg tgcggcacca gaggacacac accggggaaa agccatacaa gtgtcccgaa      120
          tgtggaaagt ccttcagcca acgcgccaac ctgagagctc atcagcggac tcacactggc      180
          gaaaaaccgt acaaatgccc cgaatgcggc aaaagcttct cccgcgccga caacttgacc      240
          gagcaccagc ggacccatac cggcgaaaag ccgtacaagt gcccggagtg tgggaagtcg      300
          ttcagccagt cctcttccct cgtgcgccac caacgcaccc atactgggga gaagccctat      360
          aagtgtcctg agtgtggcaa atcattcagc gataagaagg atcttacccg gcaccaacgg      420
          actcataccg gagagaagcc ttacaagtgc cccgagtgcg gaaagagctt ctcgtccccg      480
          gcggacctga ctagacacca gcgcacccac accggagaaa agccctacaa gtgcccagag      540
          tgcgggaagt ccttttccca atccggtcac ctgactgagc accagagaac ccacacggga      600
          gagaaaccga ccggaaagaa aacctcc                                          627
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 627]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          ttggaacccg gagaaaagcc atacaaatgc cccgaatgcg gaaagtcgtt cagccagtcc       60
          ggcgacctca gacggcacca acggactcac accggcgaaa aaccgtacaa gtgcccagag      120
          tgcggcaaaa gctttagcca gtcgggcgat ctgcggagac atcagcgcac tcacactggt      180
          gaaaagccct acaagtgtcc tgagtgcggg aagtccttca gcgagcgctc ccatcttcgc      240
          gagcaccaga gaacccacac tggagaaaaa ccttataagt gccctgagtg tggcaaatcc      300
          ttctcaacca ccggcaacct gactgtgcac cagcggaccc acacagggga gaagccttac      360
          aagtgcccgg agtgtgggaa gtcattctcc catcggacga ccctgaccaa ccaccagagg      420
          acccatactg gcgaaaagcc gtataagtgt ccggagtgcg gaaagagctt ctccgactcc      480
          ggaaacctca gggtgcacca acgcacccac accggagaga agccgtacaa atgtcccgaa      540
          tgtggaaagt ccttctccca atcctcttcg ctggtccggc accagcgaac tcataccggg      600
          gaaaagccca ccggaaagaa aacctcg                                          627
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 659]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Asp Thr Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Ser Leu Val Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro 
                          645                 650                 655     
          Asp Tyr Ala 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 161]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Ser Gly His Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro 
                          645                 650                 655     
          Asp Tyr Ala 
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 659]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Arg Thr Thr Leu Thr Asn His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro 
                          645                 650                 655     
          Asp Tyr Ala 
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 650]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Asp Thr Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ala Asp Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Ser Leu Val Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650 
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 650]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Asp Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Ser Pro Ala Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Ser Gly His Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650 
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 650]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Arg Thr Thr Leu Thr Asn His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Asp Ser Gly Asn Leu Arg Val His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Ser Ser Ser Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                          645                 650 
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 2255]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tcccttgagc      120
          ccggagaaaa gccatacaaa tgtcctgaat gcggaaagtc attttctacg agcggcgaac      180
          tcgtgcggca ccaaaggact cataccggcg aaaagcctta caaatgcccg gagtgcggaa      240
          aaagcttctc cgagcgctcg cacttgcggg aacaccagcg aacccacaca ggggagaaac      300
          cgtataagtg cccagagtgc ggcaaatcgt tctcccggaa cgacaccctg accgaacacc      360
          aacgcactca tactggcgaa aaaccttaca agtgccctga gtgtggaaag agcttctccc      420
          gcgccgataa cctgaccgag caccagcgga cccataccgg ggaaaagccg tacaagtgtc      480
          cggaatgcgg caaaagcttc agcacctcgg gttccctggt ccggcatcag agaactcaca      540
          ccggagagaa accctataag tgtcctgagt gcgggaagtc cttttcatcg cccgcggacc      600
          tgactagaca ccagaggacc cacaccgggg agaagcccta caagtgcccc gaatgtggaa      660
          agtccttctc cgactccggc aacctccggg tgcaccagcg cacccacact ggagagaagc      720
          cgaccggaaa gaaaacttcc gcctccggtt cgggaggagg ctcaggagga gcgagagatt      780
          ccaaggtcga gaacaagacc aagaagctgc gggtgttcga ggcctttgct ggcatcggag      840
          cccagaggaa ggccctcgag aaggtccgca aggatgagta cgagatcgtg ggactcgcgg      900
          agtggtacgt gcccgccatt gtgatgtacc aggccatcca taacaacttc cacactaagc      960
          tggagtacaa gtccgtgtcc cgggaggaaa tgattgacta cctggagaat aagaccctgt     1020
          catggaactc taagaacccc gtgtcgaacg gttactggaa gagaaagaag gatgacgaac     1080
          tgaagattat ctacaacgcg atcaagctga gcgagaagga gggcaacatc ttcgacatcc     1140
          gggacctcta caagcgcacc ttgaagaaca tcgatctgct gacctactcc ttcccgtgcc     1200
          aagacctgag ccagcagggc atccagaagg ggatgaaacg gggctccggt actcgcagcg     1260
          gcttgctgtg ggaaattgag cgggccctgg atagcaccga gaagaacgac ttgccgaagt     1320
          atcttctcat ggaaaacgtc ggggctctcc ttcacaagaa gaacgaggaa gaactgaacc     1380
          agtggaagca aaagctggaa tccctcggat accagaactc cattgaggtc ctgaacgccg     1440
          ccgacttcgg atcgtcgcaa gccagacgga gggtgttcat gattagcact ctgaacgaat     1500
          tcgtggaact gccgaagggc gacaagaagc ctaagtccat caagaaggtg ctgaacaaga     1560
          tcgtgtccga gaaggacatt ctcaacaatc tgctgaagta caacctgaca gagttcaaga     1620
          aaaccaagtc caacatcaac aaggcctcct tgattggtta ctcaaagttc aacagcgagg     1680
          gatacgtgta cgaccccgaa ttcactggac ccactctgac cgcctccgga gcaaactcta     1740
          ggattaagat caaggacggc tccaacatcc ggaagatgaa ctccgacgaa acctttctgt     1800
          acatcggctt cgactcgcaa gacggaaagc gcgtgaacga gatcgaattt cttaccgaaa     1860
          accagaagat cttcgtgtgc ggcaattcaa tctccgtgga agtcctggaa gcgattatcg     1920
          acaagatcgg aggcagtggt ggaaagcgcc cagcagccac taagaaggcc ggacaggcca     1980
          agaagaagaa gggatcctac ccttacgatg tgccggatta cgcttgagcg gccgcttaat     2040
          taagctgcct tctgcggggc ttgccttctg gccatgccct tcttctctcc cttgcacctg     2100
          tacctcttgg tctttgaata aagcctgagt aggaagtcta gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2160
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa                                2255
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 2255]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggaac      120
          ccggagaaaa accttataag tgccctgaat gcggaaagtc attctcgagg tcggacaagc      180
          tcgtgcggca ccagaggaca cacaccgggg aaaagccata caagtgtccc gaatgtggaa      240
          agtccttcag ccaacgcgcc aacctgagag ctcatcagcg gactcacact ggcgaaaaac      300
          cgtacaaatg ccccgaatgc ggcaaaagct tctcccgcgc cgacaacttg accgagcacc      360
          agcggaccca taccggcgaa aagccgtaca agtgcccgga gtgtgggaag tcgttcagcc      420
          agtcctcttc cctcgtgcgc caccaacgca cccatactgg ggagaagccc tataagtgtc      480
          ctgagtgtgg caaatcattc agcgataaga aggatcttac ccggcaccaa cggactcata      540
          ccggagagaa gccttacaag tgccccgagt gcggaaagag cttctcgtcc ccggcggacc      600
          tgactagaca ccagcgcacc cacaccggag aaaagcccta caagtgccca gagtgcggga      660
          agtccttttc ccaatccggt cacctgactg agcaccagag aacccacacg ggagagaaac      720
          cgaccggaaa gaaaacctcc gcctccggtt cgggaggagg ctcaggagga gcgagagatt      780
          ccaaggtcga gaacaagacc aagaagctgc gggtgttcga ggcctttgct ggcatcggag      840
          cccagaggaa ggccctcgag aaggtccgca aggatgagta cgagatcgtg ggactcgcgg      900
          agtggtacgt gcccgccatt gtgatgtacc aggccatcca taacaacttc cacactaagc      960
          tggagtacaa gtccgtgtcc cgggaggaaa tgattgacta cctggagaat aagaccctgt     1020
          catggaactc taagaacccc gtgtcgaacg gttactggaa gagaaagaag gatgacgaac     1080
          tgaagattat ctacaacgcg atcaagctga gcgagaagga gggcaacatc ttcgacatcc     1140
          gggacctcta caagcgcacc ttgaagaaca tcgatctgct gacctactcc ttcccgtgcc     1200
          aagacctgag ccagcagggc atccagaagg ggatgaaacg gggctccggt actcgcagcg     1260
          gcttgctgtg ggaaattgag cgggccctgg atagcaccga gaagaacgac ttgccgaagt     1320
          atcttctcat ggaaaacgtc ggggctctcc ttcacaagaa gaacgaggaa gaactgaacc     1380
          agtggaagca aaagctggaa tccctcggat accagaactc cattgaggtc ctgaacgccg     1440
          ccgacttcgg atcgtcgcaa gccagacgga gggtgttcat gattagcact ctgaacgaat     1500
          tcgtggaact gccgaagggc gacaagaagc ctaagtccat caagaaggtg ctgaacaaga     1560
          tcgtgtccga gaaggacatt ctcaacaatc tgctgaagta caacctgaca gagttcaaga     1620
          aaaccaagtc caacatcaac aaggcctcct tgattggtta ctcaaagttc aacagcgagg     1680
          gatacgtgta cgaccccgaa ttcactggac ccactctgac cgcctccgga gcaaactcta     1740
          ggattaagat caaggacggc tccaacatcc ggaagatgaa ctccgacgaa acctttctgt     1800
          acatcggctt cgactcgcaa gacggaaagc gcgtgaacga gatcgaattt cttaccgaaa     1860
          accagaagat cttcgtgtgc ggcaattcaa tctccgtgga agtcctggaa gcgattatcg     1920
          acaagatcgg aggcagtggt ggaaagcgcc cagcagccac taagaaggcc ggacaggcca     1980
          agaagaagaa gggatcctac ccttacgatg tgccggatta cgcttgagcg gccgcttaat     2040
          taagctgcct tctgcggggc ttgccttctg gccatgccct tcttctctcc cttgcacctg     2100
          tacctcttgg tctttgaata aagcctgagt aggaagtcta gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2160
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa                                2255
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 2255]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccttggaac      120
          ccggagaaaa gccatacaaa tgccccgaat gcggaaagtc gttcagccag tccggcgacc      180
          tcagacggca ccaacggact cacaccggcg aaaaaccgta caagtgccca gagtgcggca      240
          aaagctttag ccagtcgggc gatctgcgga gacatcagcg cactcacact ggtgaaaagc      300
          cctacaagtg tcctgagtgc gggaagtcct tcagcgagcg ctcccatctt cgcgagcacc      360
          agagaaccca cactggagaa aaaccttata agtgccctga gtgtggcaaa tccttctcaa      420
          ccaccggcaa cctgactgtg caccagcgga cccacacagg ggagaagcct tacaagtgcc      480
          cggagtgtgg gaagtcattc tcccatcgga cgaccctgac caaccaccag aggacccata      540
          ctggcgaaaa gccgtataag tgtccggagt gcggaaagag cttctccgac tccggaaacc      600
          tcagggtgca ccaacgcacc cacaccggag agaagccgta caaatgtccc gaatgtggaa      660
          agtccttctc ccaatcctct tcgctggtcc ggcaccagcg aactcatacc ggggaaaagc      720
          ccaccggaaa gaaaacctcg gcctccggtt cgggaggagg ctcaggagga gcgagagatt      780
          ccaaggtcga gaacaagacc aagaagctgc gggtgttcga ggcctttgct ggcatcggag      840
          cccagaggaa ggccctcgag aaggtccgca aggatgagta cgagatcgtg ggactcgcgg      900
          agtggtacgt gcccgccatt gtgatgtacc aggccatcca taacaacttc cacactaagc      960
          tggagtacaa gtccgtgtcc cgggaggaaa tgattgacta cctggagaat aagaccctgt     1020
          catggaactc taagaacccc gtgtcgaacg gttactggaa gagaaagaag gatgacgaac     1080
          tgaagattat ctacaacgcg atcaagctga gcgagaagga gggcaacatc ttcgacatcc     1140
          gggacctcta caagcgcacc ttgaagaaca tcgatctgct gacctactcc ttcccgtgcc     1200
          aagacctgag ccagcagggc atccagaagg ggatgaaacg gggctccggt actcgcagcg     1260
          gcttgctgtg ggaaattgag cgggccctgg atagcaccga gaagaacgac ttgccgaagt     1320
          atcttctcat ggaaaacgtc ggggctctcc ttcacaagaa gaacgaggaa gaactgaacc     1380
          agtggaagca aaagctggaa tccctcggat accagaactc cattgaggtc ctgaacgccg     1440
          ccgacttcgg atcgtcgcaa gccagacgga gggtgttcat gattagcact ctgaacgaat     1500
          tcgtggaact gccgaagggc gacaagaagc ctaagtccat caagaaggtg ctgaacaaga     1560
          tcgtgtccga gaaggacatt ctcaacaatc tgctgaagta caacctgaca gagttcaaga     1620
          aaaccaagtc caacatcaac aaggcctcct tgattggtta ctcaaagttc aacagcgagg     1680
          gatacgtgta cgaccccgaa ttcactggac ccactctgac cgcctccgga gcaaactcta     1740
          ggattaagat caaggacggc tccaacatcc ggaagatgaa ctccgacgaa acctttctgt     1800
          acatcggctt cgactcgcaa gacggaaagc gcgtgaacga gatcgaattt cttaccgaaa     1860
          accagaagat cttcgtgtgc ggcaattcaa tctccgtgga agtcctggaa gcgattatcg     1920
          acaagatcgg aggcagtggt ggaaagcgcc cagcagccac taagaaggcc ggacaggcca     1980
          agaagaagaa gggatcctac ccttacgatg tgccggatta cgcttgagcg gccgcttaat     2040
          taagctgcct tctgcggggc ttgccttctg gccatgccct tcttctctcc cttgcacctg     2100
          tacctcttgg tctttgaata aagcctgagt aggaagtcta gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2160
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2220
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa                                2255
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 204]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser 
                  35                  40                  45              
          Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Thr Asp Thr Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys Thr Ser 
                  195                 200                 
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 204]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Gln Lys Ser Ser Leu Ile Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser His Lys 
                  35                  40                  45              
          Asn Ala Leu Gln Asn His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Ser Asn Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala Leu Thr Glu His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Gly His Leu Ala Ser His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys Thr Ser 
                  195                 200                 
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 204]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400]]>> 171]]&gt;
          <br/><![CDATA[Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys 
                  35                  40                  45              
          Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His 
                      180                 185                 190         
          Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys Thr Ser 
                  195                 200                 
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 204]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Lys 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Leu Ile Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
              50                  55                  60                  
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Arg Asp Glu Leu Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp Leu Arg Arg His Gln Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Ser Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His Gln Arg Thr His Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ala Gly His Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Ser His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys Thr Ser 
                  195                 200                 
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 612]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          ctggagcctg gagagaaacc ctacaaatgc ccggaatgcg ggaagtcctt ttccgaacgc       60
          tcgcacctga gggaacacca gagaactcac accggcgaaa aaccctataa gtgcccagaa      120
          tgcggaaaga gcttttcacg gtcggacaac ctcgtgcggc accaacgcac tcataccgga      180
          gagaagccgt acaagtgtcc tgagtgcgga aagtcattct ccgactgccg ggatttggcc      240
          cgccaccaaa gaacacacac tggcgaaaag ccctacaagt gcccggagtg tggaaagtcc      300
          ttcagcactt ccggagagct ggtccggcac cagaggaccc acaccgggga gaagccttac      360
          aaatgtccag agtgcggtaa aagcttctcc accaccggca acctcaccgt gcaccagcgg      420
          acccacactg gagaaaagcc gtataaatgc cccgaatgcg gcaagagctt ctcgcgatcc      480
          gataagcttg tgcggcatca gagaacgcac actggggaaa agccttataa gtgtccggag      540
          tgcggcaaat ccttctcccg cactgacacc ctgcgggacc atcagcgcac ccataccggc      600
          aaaaagacct ct                                                          612
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 61]]>2
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          cttgaacccg gggagaagcc ctacaagtgc ccggaatgcg gaaagagctt cagccagaag       60
          tcctcgctga tcgcgcacca gaggactcac accggcgaaa agccatacaa gtgtcctgag      120
          tgtggcaaat ccttctcgca caagaacgca ctgcagaacc accagagaac ccacaccggg      180
          gaaaagccgt ataagtgccc cgaatgtgga aagtcgttca gccagtcatc caacctcgtg      240
          cgccatcaaa ggactcatac cggagagaaa ccttacaaat gccctgaatg cggcaaatct      300
          ttctcccgga atgatgccct gaccgagcac cagcgcactc acacgggaga gaagccgtac      360
          aaatgtccgg agtgcggaaa gtccttctcc gacaagaagg acttgaccag acaccagcgg      420
          acccatactg gcgaaaaacc ctataagtgt ccagagtgcg ggaagtcctt tagccaagcc      480
          ggtcacctcg cttcccacca acggacccac acaggagaaa agccttataa atgccccgag      540
          tgcggcaaaa gcttctccga taagaaggac ctgactcggc atcagcgcac ccataccgga      600
          aagaaaacct ca                                                          612
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 612]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          ctggagcctg gcgaaaaacc ctataagtgc ccagaatgcg gaaagagctt ttcacggtcg       60
          gacaacctcg tgcggcacca acgcactcat accggagaga agccgtacaa gtgtcctgag      120
          tgcggaaagt cattctccga ctgccgggat ttggcccgcc accaaagaac acacactggc      180
          gaaaagccct acaagtgccc ggagtgtgga aagtccttca gcacttccgg agagctggtc      240
          cggcaccaga ggacccacac cggggagaag ccttacaaat gtccagagtg cggtaaaagc      300
          ttctccacca ccggcaacct caccgtgcac cagcggaccc acactggaga aaagccgtat      360
          aaatgccccg aatgcggcaa gagcttctcg cgatccgata agcttgtgcg gcatcagaga      420
          acgcacactg gggaaaagcc ttataagtgt ccggagtgcg gcaaatcctt ctcccgcact      480
          gacaccctgc gggaccacca gagaacccat actggcgaga agccatacaa atgcccggaa      540
          tgtggaaaga gtttctcgcg cgaggacaac ctccacaccc atcagcgcac ccataccggc      600
          aaaaagacct ct                                                          612
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 612]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          ctggaacccg gagagaaacc ctacaaatgc ccagagtgcg gcaaatcgtt ctcacggtcc       60
          gatcacctca ccacccacca gaggacccat accggggaga agccttacaa gtgtcctgag      120
          tgtggaaagt ccttcagcca aaagtcctcg ctgatcgcac accagcgcac gcacactggg      180
          gaaaagccat ataaatgccc ggagtgtggc aaatccttct cccgccgcga cgaactgaac      240
          gtgcaccaga gaacccacac tggagagaag ccgtataagt gtccggagtg cggaaagagc      300
          ttctcgcaat ccggggacct tcggagacat cagaggacac acactggcga aaagccctat      360
          aagtgccctg agtgcgggaa gtcctttagc caagccggtc acctggcctc ccaccaacgg      420
          actcacaccg gcgaaaaacc gtacaagtgc cccgaatgcg gaaagtcgtt ctctacctcc      480
          ggaaacttga ccgaacacca gcggacccac accggagaaa agccgtacaa atgtcctgaa      540
          tgcggcaaaa gcttcagcca ggccggtcat ctcgcgagcc atcagcggac tcatactggc      600
          aaaaagacct ca                                                          612
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          <![CDATA[<400> 177]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
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          <![CDATA[<211> 367]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Lys Ser Ser Leu Ile Ala His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser His Lys Asn Ala Leu Gln Asn His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Ser Ser Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
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          <![CDATA[<400> 179]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
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          <![CDATA[<400> 180]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Lys Ser Ser Leu Ile Ala His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Asp Glu Leu Asn Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 
                  355                 360                 365         
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          <![CDATA[<400> 181]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala 
                      660                 665                 670         
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly 
                  675                 680                 685             
          Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
              690                 695                 700                 
          Asn Pro Gly Pro Leu Glu Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly 
                          725                 730                 735     
          Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys 
                      740                 745                 750         
          Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr 
                  755                 760                 765             
          Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg 
              770                 775                 780                 
          Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu 
                          805                 810                 815     
          Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro 
                      820                 825                 830         
          Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln 
                  835                 840                 845             
          Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys 
              850                 855                 860                 
          Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg 
                          885                 890                 895     
          Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro 
                      900                 905                 910         
          Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Thr Asp Thr Leu 
                  915                 920                 925             
          Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly 
              930                 935                 940                 
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp Ala Lys Ser Leu Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe 
                          965                 970                 975     
          Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr 
                      980                 985                 990         
          Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr  Lys Asn Leu Val Ser  Leu Gly Tyr 
                  995                 1000                 1005             
          Gln Leu  Thr Lys Pro Asp Val  Ile Leu Arg Leu Glu  Lys Gly Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Glu Pro  Trp Leu Val Glu Arg  Glu Ile His Gln Glu  Thr His Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Asp Ser  Glu Thr Ala Phe Glu  Ile Lys Ser Ser Val  Pro Ser Ser 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Gly  Lys Arg Pro Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys 
              1055                 1060                 1065             
          Lys Lys  Lys Gly Ser Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala 
              1070                 1075                 1080         
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 1082]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly 
                  355                 360                 365             
          Ser Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ile His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser 
              450                 455                 460                 
          Asp Asp Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His 
                          485                 490                 495     
          Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                      500                 505                 510         
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg 
                  515                 520                 525             
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
              530                 535                 540                 
          Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu 
                          565                 570                 575     
          Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                      580                 585                 590         
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg 
                  595                 600                 605             
          Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
              610                 615                 620                 
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly 
                          645                 650                 655     
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys 
                      660                 665                 670         
          Thr Lys Lys Leu Arg Val Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln 
                  675                 680                 685             
          Arg Lys Ala Leu Glu Lys Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly 
              690                 695                 700                 
          Leu Ala Glu Trp Tyr Val Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His 
          705                 710                 715                 720 
          Asn Asn Phe His Thr Lys Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu 
                          725                 730                 735     
          Met Ile Asp Tyr Leu Glu Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn 
                      740                 745                 750         
          Pro Val Ser Asn Gly Tyr Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys 
                  755                 760                 765             
          Ile Ile Tyr Asn Ala Ile Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe 
              770                 775                 780                 
          Asp Ile Arg Asp Leu Tyr Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Tyr Ser Phe Pro Cys Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys 
                          805                 810                 815     
          Gly Met Lys Arg Gly Ser Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile 
                      820                 825                 830         
          Glu Arg Ala Leu Asp Ser Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu 
                  835                 840                 845             
          Leu Met Glu Asn Val Gly Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu 
              850                 855                 860                 
          Leu Asn Gln Trp Lys Gln Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Ile Glu Val Leu Asn Ala Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg 
                          885                 890                 895     
          Arg Val Phe Met Ile Ser Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys 
                      900                 905                 910         
          Gly Asp Lys Lys Pro Lys Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val 
                  915                 920                 925             
          Ser Glu Lys Asp Ile Leu Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu 
              930                 935                 940                 
          Phe Lys Lys Thr Lys Ser Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Lys Phe Asn Ser Glu Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly 
                          965                 970                 975     
          Pro Thr Leu Thr Ala Ser Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp 
                      980                 985                 990         
          Gly Ser Asn Ile Arg Lys Met Asn  Ser Asp Glu Thr Phe  Leu Tyr Ile 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Phe  Asp Ser Gln Asp Gly  Lys Arg Val Asn Glu  Ile Glu Phe 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Thr  Glu Asn Gln Lys Ile  Phe Val Cys Gly Asn  Ser Ile Ser 
              1025                 1030                 1035             
          Val Glu  Val Leu Glu Ala Ile  Ile Asp Lys Ile Gly  Gly Pro Ser 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Gly  Lys Arg Pro Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys 
              1055                 1060                 1065             
          Lys Lys  Lys Gly Ser Tyr Pro  Tyr Asp Val Pro Asp  Tyr Ala 
              1070                 1075                 1080         
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 358]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 358]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Lys Ser Ser Leu Ile Ala His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser His Lys Asn Ala Leu Gln Asn His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Gln Ser Ser Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Asn Asp Ala 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Asp Leu Thr Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<400> 185]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<400> 186]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Gln Lys Ser Ser Leu Ile Ala His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Arg Asp Glu Leu Asn Val His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ser Gly Asp 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Asn Leu Thr Glu His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gln Ala Gly His Leu Ala Ser His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser 
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          <![CDATA[<400> 187]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asp Leu Val Arg His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His Thr His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu Ala His Leu Arg Ala His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys Thr Lys Lys Leu Arg Val 
                          245                 250                 255     
          Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln Arg Lys Ala Leu Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly Leu Ala Glu Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His Asn Asn Phe His Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu Met Ile Asp Tyr Leu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn Pro Val Ser Asn Gly Tyr 
                          325                 330                 335     
          Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys Ile Ile Tyr Asn Ala Ile 
                      340                 345                 350         
          Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe Asp Ile Arg Asp Leu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu Thr Tyr Ser Phe Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys Gly Met Lys Arg Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile Glu Arg Ala Leu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu Leu Met Glu Asn Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu Leu Asn Gln Trp Lys Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser Ile Glu Val Leu Asn Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg Arg Val Phe Met Ile Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys Gly Asp Lys Lys Pro Lys 
                          485                 490                 495     
          Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val Ser Glu Lys Asp Ile Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu Phe Lys Lys Thr Lys Ser 
                  515                 520                 525             
          Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr Ser Lys Phe Asn Ser Glu 
              530                 535                 540                 
          Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly Pro Thr Leu Thr Ala Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp Gly Ser Asn Ile Arg Lys 
                          565                 570                 575     
          Met Asn Ser Asp Glu Thr Phe Leu Tyr Ile Gly Phe Asp Ser Gln Asp 
                      580                 585                 590         
          Gly Lys Arg Val Asn Glu Ile Glu Phe Leu Thr Glu Asn Gln Lys Ile 
                  595                 600                 605             
          Phe Val Cys Gly Asn Ser Ile Ser Val Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Lys Ile Gly Gly Pro Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Ala Gly Gln Ala Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala 
                      660                 665                 670         
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly 
                  675                 680                 685             
          Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu 
              690                 695                 700                 
          Asn Pro Gly Pro Leu Glu Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly 
                          725                 730                 735     
          Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys 
                      740                 745                 750         
          Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg Thr His Thr 
                  755                 760                 765             
          Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg 
              770                 775                 780                 
          Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Asp Cys Arg Asp Leu 
                          805                 810                 815     
          Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro 
                      820                 825                 830         
          Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Gln 
                  835                 840                 845             
          Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys 
              850                 855                 860                 
          Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His Gln Arg Thr His Thr 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg 
                          885                 890                 895     
          Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro 
                      900                 905                 910         
          Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Thr Asp Thr Leu 
                  915                 920                 925             
          Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly 
              930                 935                 940                 
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp Ala Lys Ser Leu Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp Val Phe Val Asp Phe 
                          965                 970                 975     
          Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala Gln Gln Ile Leu Tyr 
                      980                 985                 990         
          Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr  Lys Asn Leu Val Ser  Leu Gly Tyr 
                  995                 1000                 1005             
          Gln Leu  Thr Lys Pro Asp Val  Ile Leu Arg Leu Glu  Lys Gly Glu 
              1010                 1015                 1020             
          Glu Pro  Trp Leu Val Glu Arg  Glu Ile His Gln Glu  Thr His Pro 
              1025                 1030                 1035             
          Asp Ser  Glu Thr Ala Phe Glu  Ile Lys Ser Ser Val  Pro Ser Ser 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Gly  Lys Arg Pro Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys 
              1055                 1060                 1065             
          Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1070             
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 1073]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Met Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly Ile His Gly Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Asn Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp Cys Arg Asp Leu Ala Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Ser Gly Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Thr Thr Gly Asn Leu Thr Val His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp Lys Leu Val Arg His Gln Arg Thr His 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Thr Asp Thr Leu Arg Asp His Gln Arg Thr His Thr Gly Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr Ser Ala Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Lys Ser Leu Thr Ala Trp Ser Arg Thr Leu Val Thr Phe Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Val Asp Phe Thr Arg Glu Glu Trp Lys Leu Leu Asp Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Gln Gln Ile Leu Tyr Arg Asn Val Met Leu Glu Asn Tyr Lys Asn Leu 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Leu Gly Tyr Gln Leu Thr Lys Pro Asp Val Ile Leu Arg Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Lys Gly Glu Glu Pro Trp Leu Val Glu Arg Glu Ile His Gln Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr His Pro Asp Ser Glu Thr Ala Phe Glu Ile Lys Ser Ser Val Pro 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Gly Gly Lys Arg Pro Ala Ala Thr Lys Lys Ala Gly Gln Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Lys Lys Gly Ser Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly 
                  355                 360                 365             
          Ser Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Pro Gly Pro Thr Ser Ala Gly Lys Leu Gly Ser Gly Glu Gly Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Leu 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Ser Ser Gly Ser Gly Ser Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly 
                      420                 425                 430         
          Ile His Gly Val Pro Ala Ala Gly Ser Ser Gly Ser Leu Glu Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser 
              450                 455                 460                 
          Asp Asp Leu Val Arg His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Glu Asp Asn Leu His 
                          485                 490                 495     
          Thr His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
                      500                 505                 510         
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Thr Thr His Gln Arg 
                  515                 520                 525             
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser 
              530                 535                 540                 
          Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Leu 
                          565                 570                 575     
          Ala His Leu Arg Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr 
                      580                 585                 590         
          Lys Cys Pro Glu Cys Gly Lys Ser Phe Ser Gln Arg Ala Asn Leu Arg 
                  595                 600                 605             
          Ala His Gln Arg Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Pro Glu 
              610                 615                 620                 
          Cys Gly Lys Ser Phe Ser Glu Arg Ser His Leu Arg Glu His Gln Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Thr His Thr Gly Glu Lys Pro Thr Gly Lys Lys Thr Ser Ala Ser Gly 
                          645                 650                 655     
          Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ala Arg Asp Ser Lys Val Glu Asn Lys 
                      660                 665                 670         
          Thr Lys Lys Leu Arg Val Phe Glu Ala Phe Ala Gly Ile Gly Ala Gln 
                  675                 680                 685             
          Arg Lys Ala Leu Glu Lys Val Arg Lys Asp Glu Tyr Glu Ile Val Gly 
              690                 695                 700                 
          Leu Ala Glu Trp Tyr Val Pro Ala Ile Val Met Tyr Gln Ala Ile His 
          705                 710                 715                 720 
          Asn Asn Phe His Thr Lys Leu Glu Tyr Lys Ser Val Ser Arg Glu Glu 
                          725                 730                 735     
          Met Ile Asp Tyr Leu Glu Asn Lys Thr Leu Ser Trp Asn Ser Lys Asn 
                      740                 745                 750         
          Pro Val Ser Asn Gly Tyr Trp Lys Arg Lys Lys Asp Asp Glu Leu Lys 
                  755                 760                 765             
          Ile Ile Tyr Asn Ala Ile Lys Leu Ser Glu Lys Glu Gly Asn Ile Phe 
              770                 775                 780                 
          Asp Ile Arg Asp Leu Tyr Lys Arg Thr Leu Lys Asn Ile Asp Leu Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Thr Tyr Ser Phe Pro Cys Gln Asp Leu Ser Gln Gln Gly Ile Gln Lys 
                          805                 810                 815     
          Gly Met Lys Arg Gly Ser Gly Thr Arg Ser Gly Leu Leu Trp Glu Ile 
                      820                 825                 830         
          Glu Arg Ala Leu Asp Ser Thr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Lys Tyr Leu 
                  835                 840                 845             
          Leu Met Glu Asn Val Gly Ala Leu Leu His Lys Lys Asn Glu Glu Glu 
              850                 855                 860                 
          Leu Asn Gln Trp Lys Gln Lys Leu Glu Ser Leu Gly Tyr Gln Asn Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Ile Glu Val Leu Asn Ala Ala Asp Phe Gly Ser Ser Gln Ala Arg Arg 
                          885                 890                 895     
          Arg Val Phe Met Ile Ser Thr Leu Asn Glu Phe Val Glu Leu Pro Lys 
                      900                 905                 910         
          Gly Asp Lys Lys Pro Lys Ser Ile Lys Lys Val Leu Asn Lys Ile Val 
                  915                 920                 925             
          Ser Glu Lys Asp Ile Leu Asn Asn Leu Leu Lys Tyr Asn Leu Thr Glu 
              930                 935                 940                 
          Phe Lys Lys Thr Lys Ser Asn Ile Asn Lys Ala Ser Leu Ile Gly Tyr 
          945                 950                 955                 960 
          Ser Lys Phe Asn Ser Glu Gly Tyr Val Tyr Asp Pro Glu Phe Thr Gly 
                          965                 970                 975     
          Pro Thr Leu Thr Ala Ser Gly Ala Asn Ser Arg Ile Lys Ile Lys Asp 
                      980                 985                 990         
          Gly Ser Asn Ile Arg Lys Met Asn  Ser Asp Glu Thr Phe  Leu Tyr Ile 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Phe  Asp Ser Gln Asp Gly  Lys Arg Val Asn Glu  Ile Glu Phe 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Thr  Glu Asn Gln Lys Ile  Phe Val Cys Gly Asn  Ser Ile Ser 
              1025                 1030                 1035             
          Val Glu  Val Leu Glu Ala Ile  Ile Asp Lys Ile Gly  Gly Pro Ser 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Gly  Lys Arg Pro Ala Ala  Thr Lys Lys Ala Gly  Gln Ala Lys 
              1055                 1060                 1065             
          Lys Lys  Lys Gly Ser 
              1070             
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 1376]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tccctggagc      120
          ctggagagaa accctacaaa tgcccggaat gcgggaagtc cttttccgaa cgctcgcacc      180
          tgagggaaca ccagagaact cacaccggcg aaaaacccta taagtgccca gaatgcggaa      240
          agagcttttc acggtcggac aacctcgtgc ggcaccaacg cactcatacc ggagagaagc      300
          cgtacaagtg tcctgagtgc ggaaagtcat tctccgactg ccgggatttg gcccgccacc      360
          aaagaacaca cactggcgaa aagccctaca agtgcccgga gtgtggaaag tccttcagca      420
          cttccggaga gctggtccgg caccagagga cccacaccgg ggagaagcct tacaaatgtc      480
          cagagtgcgg taaaagcttc tccaccaccg gcaacctcac cgtgcaccag cggacccaca      540
          ctggagaaaa gccgtataaa tgccccgaat gcggcaagag cttctcgcga tccgataagc      600
          ttgtgcggca tcagagaacg cacactgggg aaaagcctta taagtgtccg gagtgcggca      660
          aatccttctc ccgcactgac accctgcggg accatcagcg cacccatacc ggcaaaaaga      720
          cctctgctag cggcagcggc ggcggcagcg gcggcgcccg ggacgacgcc aagagcctga      780
          ccgcctggag ccggaccctg gtgaccttca aggacgtgtt cgtggacttc acccgggagg      840
          agtggaagct gctggacacc gcccagcaga tcctgtaccg gaacgtgatg ctggagaact      900
          acaagaacct ggtgagcctg ggctaccagc tgaccaagcc cgacgtgatc ctgcggctgg      960
          agaagggcga ggagccctgg ctggtggagc gggagatcca ccaggaaacc caccccgaca     1020
          gcgaaaccgc cttcgagatc aagagcagcg tgcccagcag cggcggcaag cggcccgccg     1080
          ccaccaagaa ggccggccag gccaagaaga agaagggcag ctacccctac gacgtgcccg     1140
          actacgcctg agcggccgct taattaagct gccttctgcg gggcttgcct tctggccatg     1200
          cccttcttct ctcccttgca cctgtacctc ttggtctttg aataaagcct gagtaggaag     1260
          tctagaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1320
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa         1376
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          aacacagttc agccgagcgc t                                                 21
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          cgaacaaccg tacagaaagg g                                                 21
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          gtaaacagta atagcgcagc a                                                 21
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 1376]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          aggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag agccaccatg gcccccaaga       60
          agaagcggaa ggtgggcatc cacggcgtgc ccgccgccgg cagcagcgga tcccttgaac      120
          ccggggagaa gccctacaag tgcccggaat gcggaaagag cttcagccag aagtcctcgc      180
          tgatcgcgca ccagaggact cacaccggcg aaaagccata caagtgtcct gagtgtggca      240
          aatccttctc gcacaagaac gcactgcaga accaccagag aacccacacc ggggaaaagc      300
          cgtataagtg ccccgaatgt ggaaagtcgt tcagccagtc atccaacctc gtgcgccatc      360
          aaaggactca taccggagag aaaccttaca aatgccctga atgcggcaaa tctttctccc      420
          ggaatgatgc cctgaccgag caccagcgca ctcacacggg agagaagccg tacaaatgtc      480
          cggagtgcgg aaagtccttc tccgacaaga aggacttgac cagacaccag cggacccata      540
          ctggcgaaaa accctataag tgtccagagt gcgggaagtc ctttagccaa gccggtcacc      600
          tcgcttccca ccaacggacc cacacaggag aaaagcctta taaatgcccc gagtgcggca      660
          aaagcttctc cgataagaag gacctgactc ggcatcagcg cacccatacc ggaaagaaaa      720
          cctcagctag cggcagcggc ggcggcagcg gcggcgcccg ggacgacgcc aagagcctga      780
          ccgcctggag ccggaccctg gtgaccttca aggacgtgtt cgtggacttc acccgggagg      840
          agtggaagct gctggacacc gcccagcaga tcctgtaccg gaacgtgatg ctggagaact      900
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          ccaagtacct gctgatggag aacgtgggcg ccctgctgca caagaagaac gaggaggagc     2640
          tgaaccagtg gaagcagaag ctggagagcc tgggctacca gaacagcatc gaggtgctga     2700
          acgccgccga cttcggcagc agccaggccc ggcggcgggt gttcatgatc agcaccctga     2760
          acgagttcgt ggagctgccc aagggcgaca agaagcccaa gagcatcaag aaggtgctga     2820
          acaagatcgt gagcgagaag gacatcctga acaacctgct gaagtacaac ctgaccgagt     2880
          tcaagaaaac caagagcaac atcaacaagg ccagcctgat cggctacagc aagttcaaca     2940
          gcgagggcta cgtgtacgac cccgagttca ccggccccac cctgaccgcc agcggcgcca     3000
          acagccggat caagatcaag gacggcagca acatccggaa gatgaacagc gacgagacct     3060
          tcctgtacat cggcttcgac agccaggacg gcaagcgggt gaacgagatc gagttcctga     3120
          ccgagaacca gaagatcttc gtgtgcggca acagcatcag cgtggaggtg ctggaggcca     3180
          tcatcgacaa gatcggcggc cccagcggcg gcaagcggcc cgccgccacc aagaaggccg     3240
          gccaggccaa gaagaagaag ggcagctacc cctacgacgt gcccgactac gcctgagcgg     3300
          ccgcttaatt aagctgcctt ctgcggggct tgccttctgg ccatgccctt cttctctccc     3360
          ttgcacctgt acctcttggt ctttgaataa agcctgagta ggaagtctag aaaaaaaaaa     3420
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     3480
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a                         3521
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 1385]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          gaaataagag agaaaagaag agtaagaaga aatataagac ctaatagtaa tagtaatagc       60
          ccaagaagaa gcgcaaggtc gggatccacg gagtcccggc agcaggatcc tcaggctcac      120
          tggaaccggg ggaaaaaccc tacaagtgcc cggagtgcgg caagagcttc tcgacctccg      180
          ggaacctgac cgagcaccag cgcacccaca ccggagagaa accgtacaag tgccccgagt      240
          gcgggaaatc gttctcagac tcgggaaacc tcagggtgca ccagcggacc cacacggggg      300
          aaaagccgta caagtgcccg gagtgcggga agtcattctc ccacaagaac gcgctgcaga      360
          accaccaaag aacccacacc ggcgaaaaac cgtacaagtg ccccgagtgc ggaaagtcct      420
          tctcccgcaa cgacaccctc accgaacacc aacgcaccca caccggagaa aagccctaca      480
          agtgcccgga gtgcggaaag agcttcagcc agagggccca cctggaaaga caccagagaa      540
          cccacaccgg cgaaaagccg tacaagtgcc cggagtgcgg gaagtccttc agccggtcag      600
          acaagctggt ccgccaccaa aggacccaca caggagaaaa gccctacaag tgcccggagt      660
          gcggaaaatc gttcagcgac cccggacacc tggtccggca ccagaggacc cacaccgggg      720
          agaagccgac cggcaaaaag acctcagcaa gcgggagcgg aggaggaagc ggaggggacg      780
          ccaagagcct gaccgcgtgg agcaggaccc tcgtgacctt caaagacgtg ttcgtggact      840
          tcacccgcga agagtggaag ctgctggaca ccgcgcagca aatcctgtac cggaacgtga      900
          tgctggaaaa ctacaagaac ctcgtcagcc tcggctacca actgaccaag cccgacgtga      960
          tcctgcggct ggaaaagggc gaagaaccct ggctcgtgga gcgggagatc caccaggaaa     1020
          cccacccgga cagcgaaacc gcgttcgaaa tcaagagcag cgtcagcgga ggaaaaagac     1080
          cagccgccac caagaaggcc ggccaagcca agaagaaaaa gggcagctac ccctacgacg     1140
          tgccggacta cgcatgagcg gccgcttaat taagctgcct tctgcggggc ttgccttctg     1200
          gccatgccct tcttctctcc cttgcacctg tacctcttgg tctttgaata aagcctgagt     1260
          aggaagtcta gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1320
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1380
          aaaaa                                                                 1385
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          acggggaatg ctgccgagag c                                                 21
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          acctgaaccc tggaaattat a                                                 21
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          tagacgggga atgctgccga g                                                 21
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          tgacattgag caatgatatg g                                                 21
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          agcaaaagaa aatggtaggc g                                                 21
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          acggggaatg ctgccgagag c                                                 21
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          acggggaatg ctgccgagag c                                                 21
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          agcaaaagaa aatggtaggc g                                                 21
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 830]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          gatgttcatt agcagtggtg ataggttaat tttcaccatc tcttatgcgg ttgaatagtc       60
          acctctgaac cactttttcc tccagtaact cctctttctt cggaccttct gcagccaacc      120
          tgaaagaata acaaggaggt ggctggaaac ttgttttaag gaaccgcctg tccttccccc      180
          gctggaaacc ttgcacctcg gacgctcctg ctcctgcccc cacctgaccc ccgccctcgt      240
          tgacatccag gcgcgatgat ctctgctgcc agtagagggc acacttactt tactttcgca      300
          aacctgaacg cgggtgctgc ccagagaggg ggcggaggga aagacgcttt gcagcaaaat      360
          ccagcatagc gattggttgc tccccgcgtt tgcggcaaag gcctggaggc aggagtaatt      420
          tgcaatcctt aaagctgaat tgtgcagtgc atcggatttg gaagctacta tattcactta      480
          acacttgaac gctgagctgc aaactcaacg ggtaataacc catcttgaac agcgtacatg      540
          ctatacacgc acccctttcc cccgaattgt tttctctttt ggaggtggtg gagggagaga      600
          aaagtttact taaaatgcct ttgggtgagg gaccaaggat gagaagaatg ttttttgttt      660
          ttcatgccgt ggaataacac aaaataaaaa atcccgaggg aatatacatt atatattaaa      720
          tatagatcat ttcagggagc aaacaaatca tgtgtggggc tgggcaacta gctaagtcga      780
          agcgtaaata aaatgtgaat acacgtttgc gggttacata cagtgcactt                 830
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 830]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          taggcatcgt tttcctcctt atgcctctat cattcctccc tatctacact aacatcccac       60
          gctctgaacg cgcgcccatt aatacccttc tttcctccac tctccctggg actcttgatc      120
          aaagcgcggc cctttcccca gccttagcga ggcgccctgc agcctggtac gcgcgtggcg      180
          tggcggtggg cgcgcagtgc gttctcggtg tggagggcag ctgttccgcc tgcgatgatt      240
          tatactcaca ggacaaggat gcggtttgtc aaacagtact gctacggagg agcagcagag      300
          aaagggagag ggtttgagag ggagcaaaag aaaatggtag gcgcgcgtag ttaattcatg      360
          cggctctctt actctgttta catcctagag ctagagtgct cggctgcccg gctgagtctc      420
          ctccccacct tccccaccct ccccaccctc cccataagcg cccctcccgg gttcccaaag      480
          cagagggcgt gggggaaaag aaaaaagatc ctctctcgct aatctccgcc caccggccct      540
          ttataatgcg agggtctgga cggctgagga cccccgagct gtgctgctcg cggccgccac      600
          cgccgggccc cggccgtccc tggctcccct cctgcctcga gaagggcagg gcttctcaga      660
          ggcttggcgg gaaaaagaac ggagggaggg atcgcgctga gtataaaagc cggttttcgg      720
          ggctttatct aactcgctgt agtaattcca gcgagaggca gagggagcga gcgggcggcc      780
          ggctagggtg gaagagccgg gcgagcagag ctgcgctgcg ggcgtcctgg                 830
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          tatawaw                                                                  7
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Claims (57)

  1. 一種表現抑制子，其包含： 第一靶向部分，其結合包含序列SEQ ID NO: 83之至少16、17、18、19或20個核苷酸的基因體基因座，及 第一效應部分，其包含DNA甲基轉移酶。
  2. 如請求項1之表現抑制子，其中該第一靶向部分包含鋅指域。
  3. 如請求項1或2之表現抑制子，其中該第一靶向部分包含根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  4. 如前述請求項中任一項之表現抑制子，其中該第一效應部分包含MQ1或其功能變異體或片段。
  5. 如前述請求項中任一項之表現抑制子，其中該第一效應部分包含序列SEQ ID NO: 19或87，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  6. 如前述請求項中任一項之表現抑制子，其中該第一效應部分包含序列SEQ ID NO: 30或129，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  7. 一種核酸，其編碼如前述請求項中任一項之表現抑制子。
  8. 如請求項7之核酸，其包含編碼該第一靶向部分的核苷酸序列，其中編碼該第一靶向部分的該核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 46或131之序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  9. 如請求項7或8之核酸，其包含編碼該第一效應部分的核苷酸序列，其中編碼該第一效應部分的該核苷酸序列包含根據SEQ ID NO: 52或132之序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  10. 如請求項7至9中任一項之核酸，其包含根據SEQ ID NO: 63或130之核苷酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。
  11. 一種系統，其包含： 如請求項1至6中任一項之第一表現抑制子，及 第二表現抑制子。
  12. 如請求項11之系統，其中該第二表現抑制子包含： 結合基因體基因座的第二靶向部分，及 第二效應部分。
  13. 如請求項12之系統，其中該第二靶向部分結合基因體基因座，該基因座包含序列SEQ ID NO:77、199或201的至少14、15、16、17、18、19或20個核苷酸。
  14. 如請求項12或13之系統，其中該第二靶向部分包含鋅指域。
  15. 如請求項12至14中任一項之系統，其中該第二靶向部分包含根據SEQ ID NO: 7、169、171之胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  16. 如請求項12至15中任一項之系統，其中該第二效應部分包含KRAB或其功能變異體或片段。
  17. 如請求項12至16中任一項之系統，其中該第二效應部分包含根據SEQ ID NO: 18之胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  18. 如請求項12至17中任一項之系統，其中該第二表現抑制子包含根據SEQ ID NO: 24、177、183、179或185之胺基酸序列或與其至少80%、85%、90%、95%、99%或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  19. 一種核酸，其編碼如請求項12至18中任一項之系統中的該第一表現抑制子及第二抑制子。
  20. 如請求項19之核酸，其包含根據SEQ ID NO: 113、196或197之核苷酸序列，其中視情況存在聚腺苷酸序列。
  21. 一種表現抑制系統，其包含： a)第一表現抑制子，其包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)第二表現抑制子，其包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  22. 一種表現抑制系統，其包含： a)第一表現抑制子，其包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)第二表現抑制子，其包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 169、171的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  23. 一種表現抑制系統，其包含： a)第一表現抑制子，其包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 169、171的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與有其差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)第二表現抑制子，其包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  24. 如前述請求項中任一項之表現抑制子或表現抑制系統，其在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次細胞分裂的時段期間，使MYC表現明顯減少，例如如藉由ELISA所量測。
  25. 一種融合蛋白，其包含編碼本文所述之第一表現抑制子的第一胺基酸區域及包含本文所述之第二表現抑制子的第二胺基酸區域。
  26. 如前述請求項中任一項之表現抑制子、融合蛋白或表現抑制系統，其中在該表現抑制子或表現抑制系統轉染後的1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80或96小時，該表現抑制子結合至該MYC基因座使MYC表現明顯減少。
  27. 如前述請求項中任一項之表現抑制子、融合蛋白或表現抑制系統，其中複數個細胞與該表現抑制子、表現抑制系統或編碼該表現抑制子或該第一表現抑制子及該第二表現抑制子的核酸接觸使該複數個細胞的存活率降低。
  28. 如前述請求項中任一項之表現抑制子、融合蛋白或表現抑制系統，其中投與該表現抑制子或表現抑制系統使得靶細胞(例如癌細胞)中的至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、25%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、75%發生細胞凋亡。
  29. 如請求項17d之表現抑制子、融合蛋白或表現抑制系統，其中該複數個細胞包含複數個癌細胞及複數個非癌細胞。
  30. 如請求項17e之表現抑制子、融合蛋白或表現抑制系統，其中該複數個細胞與該系統或編碼該系統的核酸接觸使該複數個癌細胞之存活率的降幅超過其使該複數個非癌細胞之存活率的降幅，視情況，其中該複數個癌細胞之存活率的降幅為該複數個非癌細胞之存活率之降幅的1.05x (亦即，1.05倍)、1.1x、1.15x、1.2x、1.25x、1.3x、1.35x、1.4x、1.45x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、20x、50x或100x。
  31. 一種核酸，其包含編碼如請求項1至30中任一項之表現抑制子、融合蛋白或系統的序列。
  32. 一種編碼表現抑制系統的核酸，該核酸包含： a)編碼第一表現抑制子的第一區域，該第一表現抑制子包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)編碼第二表現抑制子的第二區域，該第二表現抑制子包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 7的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  33. 一種編碼表現抑制系統的核酸，該核酸包含： a)編碼第一表現抑制子的第一區域，該第一表現抑制子包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)編碼第二表現抑制子的第二區域，該第二表現抑制子包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 169、171的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  34. 一種編碼表現抑制系統的核酸，該核酸包含： a)編碼第一表現抑制子的第一區域，該第一表現抑制子包含： i)第一靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 169、171的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第一效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 18的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；以及 b)編碼第二表現抑制子的第二區域，該第二表現抑制子包含： i)第二靶向部分，其具有根據SEQ ID NO: 13的胺基酸序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 ii)第二效應部分，其具有根據SEQ ID NO: 19或87的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  35. 如請求項19、21或22中任一項之核酸，其包含核苷酸序列SEQ ID NO: 93、94、112、113、196、197，或與其至少80、85、90、95或99%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  36. 一種表現抑制子，其包含： 結合基因體基因座的靶向部分，該基因座包含表12之序列中的至少16、17、18、19或20個核苷酸；及 視情況存在的效應部分。
  37. 一種表現抑制子，其包含： 靶向部分，其具有根據表4的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列；及 視情況存在的效應部分。
  38. 如請求項37之表現抑制子，其包含根據表7或表9的胺基酸序列，或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  39. 一種核酸，其包含根據表5、表6、表8、表16或表10的序列或與其至少80、85、90、95、99或100%一致的序列，或與其有差異之位置數不超過20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1的序列。
  40. 一種載體，其包含編碼如前述請求項中任一項之融合蛋白、系統或表現抑制子的核酸。
  41. 一種反應混合物，其包含如前述請求項中任一項之表現抑制子、系統、融合蛋白、核酸或載體。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之表現抑制子、系統、融合蛋白、核酸、載體或反應混合物。
  43. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含： 投與如請求項1至20中任一項之表現抑制子、系統、融合蛋白或編碼該表現抑制子或該系統的核酸。
  44. 如請求項43之方法，其中該癌症為肝細胞癌(HCC)、纖維板層肝細胞癌(FHCC)、膽管癌、血管肉瘤、繼發性肝癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、腺癌、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞(未分化)癌瘤、三陰性乳癌、胃腺癌、子宮內膜癌或胰臟癌。
  45. 一種治療有需要之個體之肝炎的方法，該方法包含： 投與如請求項1至42中任一項之表現抑制子、融合蛋白、系統或編碼該表現抑制子或該系統的核酸。
  46. 一種減少有需要之個體之腫瘤生長的方法，該方法包含： 將如請求項1至42中任一項之表現抑制子、融合蛋白、系統、核酸、載體或醫藥組合物投與該個體， 藉此減少該個體的腫瘤生長。
  47. 一種增強或恢復癌症對例如索拉非尼(sorafenib)之激酶抑制劑之敏感性的方法，該方法包含將如請求項1至42中任一項之表現抑制子或系統投與患有該癌症的個體，視情況其中該表現抑制子或系統的投與使該激酶抑制劑的IC 50降低10%、20%、30%或40%，例如在癌細胞存活率分析中。
  48. 一種增強或恢復癌症對溴域抑制劑之敏感性的方法，該溴域抑制劑例如為BET抑制劑，例如JQ1，該方法包含將如請求項1至42中任一項之表現抑制子或系統投與患有該癌症的個體，其中視情況，該表現抑制子或系統的投與使該溴域抑制劑的IC 50降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，例如在癌細胞存活率分析中。
  49. 一種增強或恢復癌症對例如曲美替尼(Trametinib)之MEK抑制劑之敏感性的方法，該方法包含將如請求項1至42中任一項之表現抑制子或系統投與患有該癌症的個體，其中視情況，該表現抑制子或系統的投與使該MEK抑制劑的IC 50降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%，例如在癌細胞存活率分析中。
  50. 如請求項43至49中任一項之方法，其中該癌症包含以MYC表現相對於參考水準(例如相對於參考細胞的MYC表現，例如該個體之在其他方面類似的非癌細胞)增加為特徵的細胞，及不以MYC表現相對於參考水準(例如相對於參考細胞的MYC表現，例如該個體之在其他方面類似的非癌細胞)增加為特徵(例如具有正常的MYC表現)的細胞。
  51. 如請求項43至50中任一項之方法，其包含： a)首先，向該個體投與第一複數次劑量的如請求項_____中任一項之表現抑制子或系統，其中視情況，在該第一複數次劑量中之早先劑量之後的5天，投與該第一複數次劑量中的各後續劑量； b)其次，停止投與該表現抑制子或系統一段時間(「藥物假期」)，例如約2週，及 c)第三，向該個體投與第二複數次劑量的該表現抑制子或系統，其中視情況，在該第二複數次劑量中之早先劑量之後的5天，投與該第二複數次劑量中的後續劑量。
  52. 如請求項43至51中任一項之方法，其中在該表現抑制子、融合蛋白或系統的治療停止之後，腫瘤體積降低(例如降至不可偵測的水準)。
  53. 如請求項43至52中任一項之方法，其中該方法進一步包含 a.使該細胞與第二治療劑接觸，或 b.將第二治療劑投與該個體，視情況其中該第二治療劑不為如請求項_____中任一項之表現抑制子、系統、融合蛋白、核酸、載體、反應混合物或醫藥組合物。
  54. 如請求項43至53中任一項之方法，其中該第二治療劑為免疫療法、免疫檢查點及抗血管內皮細胞生長因子療法中之一者或兩者、全身化學療法、酪胺酸激酶抑制劑(例如索拉非尼)、促分裂原活化蛋白激酶激酶抑制劑(例如曲美替尼)，或溴域抑制劑(例如BET抑制劑，例如JQ1，例如必納昔布(birabresib))。
  55. 如請求項43至54中任一項之方法，其中第一治療劑與該第二治療劑同時投與。
  56. 如請求項43至55中任一項之方法，其中該第一治療劑與該第二治療劑依序投與。
  57. 如請求項43至56中任一項之方法，其中該個體的至少一些細胞中存在MYC的過度表現。
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