TW202315630A - 一種包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠，其用於局部使用。其可用於化妝品中、用作止汗劑或用於預防及/或治療多汗症。在施用於皮膚後形成奈米粒子，且藥物物質滲透皮膚發揮其功效。水中油乳液凝膠之構成方式使得藥物物質滲透表皮且進入真皮，但僅在較小程度上滲透通過真皮且進入全身循環。

Description

一種包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠
本發明係關於一種包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠，其用於局部使用。其可用於化妝品中、用作止汗劑或用於預防及/或治療多汗症。在施用於皮膚後形成奈米粒子，且藥物物質滲透皮膚發揮其功效。水中油乳液凝膠之構成方式使得藥物物質滲透表皮且進入真皮，但藥物物質僅在較小程度上滲透通過真皮且進入全身循環。以此方式避免或明顯減少全身性不良反應。水中油乳液凝膠具有所需儲放時限且被視為安全的。
多汗症係一種造成過度出汗之醫學病況。其分為原發性或繼發性多汗症。雖然主要為身體負擔，但自心理、情感及社會視角來看，多汗症可能會降低生活品質。即使人不從事需要肌肉力量之任務，此過量出汗亦會發生，且其不取決於暴露於高溫下。
多汗症可為全身性的，或侷限於身體特定部位。手、腳、腋窩、腹股溝及面部區域係出汗最活躍的區域，因為此等區域中有大量汗腺。當局部過度出汗時，其稱為原發性多汗症或局灶性多汗症。原發性多汗症係特發性的，由交感神經之過度活動引起。其僅影響有限身體區域，主要為腋下、手掌、腳底或頭部。雖然身體的大部分保持乾燥，但有一或兩個區域會滴汗。原發性或局灶性多汗症可按受影響之區域進一步劃分，例如掌蹠多汗症（僅手或腳之症狀性出汗）或味覺多汗症（在食用某些食物後幾分鐘面部或胸部出汗）。
涉及全身之過度出汗稱為全身性多汗症或繼發性多汗症。繼發性多汗症由某些藥物之副作用或潛在醫學病況引起，諸如甲狀腺或垂體病症、糖尿病、腫瘤、痛風、更年期、某些藥物或汞中毒。繼發性多汗症可開始於生命中之任何時刻。
多汗症亦可藉由發作分類，即先天性或後天性。原發性或局灶性多汗症通常在青春期或甚至更早開始，且似乎作為常染色體顯性遺傳性狀遺傳。
在美國，有1530萬人患有多汗症，占總人口之4.8%。僅51%之患病的人與健康護理專業人員討論其病況。75%受訪者表示其病況對其社交生活、幸福感、情緒或心理健康產生負面影響。很大一部分人發現過度出汗令人尷尬且導致焦慮。
可用的治療包括外用六水氯化鋁、標籤外口服抗膽鹼劑、可注射肉毒桿菌毒素或手術。其功效、副作用、成本及易用性各不相同。最近，已提出將噻托溴銨製劑用於局部投予以達到止汗效果（CN106137955）。然而，其除施用部位之局部作用之外亦具有全身作用。噻托溴銨為抗膽鹼劑。口服抗膽鹼藥，諸如格隆溴銨（glycopyrrolate）、奧昔布寧（oxybutynin）、苯紮托品（benztropine）及普魯本辛（propantheline）治療過度出汗已為吾人所知。然而，一般而言，抗膽鹼藥全身性起作用且不能針對一個身體區域，因此其減少整個身體之出汗，即使在沒有出汗問題之部位亦如此。此整體出汗減少會使患者面臨過熱之風險。此外，此等藥物會產生嚴重的全身性副作用（極度口乾、胃痙攣、泌尿問題等）且需要停藥。
因此，仍需要開發針對受過度出汗影響之有限身體區域的組成物，且該等組成物易於使用、安全且有效。
在其最廣泛態樣中，本發明係關於一種包含噻托溴銨的皮膚病學上可接受之水中油乳液凝膠。其亦關於此類凝膠在化妝品中、作為止汗劑或在預防及/或治療多汗症中之用途。
本發明亦關於一種用於製備包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠之方法，該方法包含 i)   製備包含一或多種水溶性纖維素衍生物的水醇凝膠， ii)  製備包含噻托溴銨之有機相， iii) 將該水醇凝膠與該有機相混合以獲得該水中油乳液凝膠。
如上文所提及，本發明係關於噻托溴銨，其用作止汗劑，或用於藉由局部施用噻托溴銨且將其遞送至皮膚中來治療或預防多汗症。噻托銨係一種抗膽鹼劑，但與抗膽鹼劑必須全身性作用的一般理解相反，本發明人已發現噻托溴銨必須在皮膚內局部直接作用於汗腺。
本發明亦關於一種用於局部使用之包含噻托溴銨的組成物，該組成物呈包含噻托溴銨的皮膚病學上可接受之水中油乳液凝膠的形式。
在第一態樣中，本發明係關於一種包含噻托溴銨的皮膚病學上可接受之水中油乳液凝膠。 定義
乳液凝膠為一類軟固狀材料。此等複合材料在結構上為摻入乳液液滴之聚合凝膠基質（乳液填充凝膠），或聚集的乳液液滴之網路（乳液微粒凝膠）。
在本文中，水中油乳液凝膠為一種包含水醇凝膠之組成物，其中摻入含有噻托溴銨之有機相，由此在水凝膠相內部產生油滴（作為乳液），且其中奈米粒子在施用至皮膚後原位形成。如上文所提及，奈米粒子係在施用組成物後由於乙醇蒸發而在皮膚上形成（原位自組裝奈米粒子）。原位自組裝奈米粒子描述於WO 2013/120856中。奈米粒子係一種緩釋系統，其隨時間推移降解以緩慢釋放逐漸滲透至皮膚中之噻托溴銨。
在本文中，凝膠定義為一種半固體，其可具有介於軟及弱至硬及韌的特性。凝膠定義為實質上稀釋的交聯系統，其在穩定狀態下不表現出流動。按重量計，凝膠主要為液體，但由於液體內之三維網路，其表現得類似於固體。凝膠典型地藉由使用膠凝劑或溶脹劑及液體形成。
在本文中，術語「奈米粒子（nanoparticle）」可為基質奈米粒子，其中該基質奈米粒子包含含有植物蛋白質及至少一種水混溶性非揮發性溶劑的基質，或其可為核-殼囊狀奈米粒子，其中該核-殼囊狀奈米粒子包含核及殼，且該殼包含植物蛋白質及至少一種可混溶的非揮發性溶劑。
在本文中，術語「有機相（organic phase）」用於表示包含一或多種有機物質諸如油物質之組成物。其一個實例為油酸。在與含水組成物混合後，其可形成乳液。
在本文中，術語「噻托溴銨（tiotropium bromide）」表示藥物物質噻托溴銨，以及噻托銨之其他醫藥學上可接受之鹽及作為自由鹼之噻托銨。
如本文所用，術語「皮膚病學上可接受（dermatologically-acceptable）」意謂如此描述之組成物或其組分適用於與哺乳動物表皮組織接觸而無異常毒性、不相容性、不穩定性、過敏反應及其類似者。皮膚病學上可接受之調配物較佳亦應具有良好的美容外觀、乾燥時間及延展性。 水醇凝膠 - 在添加包含噻托溴銨之有機相之前
分散有機相之水醇凝膠典型地包含膠凝劑、一或多種溶劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
膠凝劑為一種水溶性聚合物，諸如選自纖維素衍生物或聚(丙烯酸)或與丙烯酸之共聚物的聚合物。適合的纖維素衍生物包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。適合的含有丙烯酸之聚合物包括聚(丙烯酸)，諸如卡波普（Carbopol）。
用於水醇凝膠之溶劑包括水、乙醇、丙二醇及甘油、椰油辛酸酯/癸酸酯（例如Kollicream® 3C）、異丙醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲醯胺。
水醇凝膠亦可含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如滲透增強劑。適合的滲透增強劑包括油酸、二乙二醇單乙醚（例如Transcutol HP）、二甲基異山梨醇（DMI）、十四烷酸異丙酯（IPM）、二甲亞碸（DMSO）及Kollicream® 3C。 包含噻托溴銨之有機相 - 在將其添加至水醇凝膠之前
形成的有機相包含噻托溴銨及視情況選用之水不溶性聚合物，以及一或多種能夠溶解該聚合物之溶劑（若包括）。
當混合有機相及水醇凝膠時，可在水相（凝膠）與油相之間形成乳液。油相精細地分散於水相中（水中油凝膠乳液）。
適合的水不溶性聚合物之實例為植物蛋白質，諸如屬於一類醇溶蛋白之植物聚合物。玉米蛋白為一種自玉米分離之植物蛋白質，屬於醇溶蛋白家族，由大量疏水性胺基酸諸如脯胺酸、麩醯胺酸及天冬醯胺構成。玉米蛋白為透明、無毒、可生物降解及不溶於水的植物蛋白質。玉米蛋白已經研究且用作醫藥、醫療食品、化妝品、黏著劑及包裝行業中之聚合物。
適用於水不溶性聚合物之溶劑的實例為丙二醇、乙醇、Transcutol HP、聚乙二醇、1,3-丙二醇、苯甲醇、二甲亞碸及其混合物。
有機相亦可含有一或多種醫藥學上或局部可接受之賦形劑，諸如一或多種界面活性劑、一或多種滲透增強劑及/或一或多種聚合物塑化劑。
為了建立乳液或確保油相在水中油乳液凝膠中之均勻分佈，水醇凝膠或有機相（或兩者）可含有一或多種界面活性劑。適合使用的界面活性劑為非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯（Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80）、聚氧甘油酯（Labrasol ®）及聚乙氧基化蓖麻油（諸如Cremophor EL、Cremophor RH40）。
可包括於水醇凝膠中或有機相中或兩者中之適合的滲透增強劑為油酸、Transcutol、二甲基異山梨醇（DMI）、十四烷酸異丙酯（IPM）、DMSO、Kollicream® 3C及其混合物。
適合的塑化劑包括油酸及辛醯己醯聚氧-8-甘油酯（例如Labrasol）。 水中油乳液凝膠
局部施用之組成物為水中油乳液凝膠。在溶劑蒸發後，在皮膚上原位形成包含噻托溴銨之奈米粒子。該等粒子之平均粒徑為至多500 nm，諸如至多450 nm、至多400 nm或至多350 nm，粒徑使用光散射設備量測且其中100 µL凝膠用水稀釋至5 mL。
水中油乳液凝膠之多分散指數為至多0.5，諸如至多0.45、至多0.4或至多0.35，多分散指數使用光散射設備測定且其中100 µL凝膠用水稀釋至5 mL。
本發明之水中油乳液凝膠可包含如上文在標題「包含噻托溴銨之有機相」下所提及之植物蛋白質。植物蛋白質為一種不溶於水之聚合物。當包括植物蛋白質時形成之奈米粒子含有植物蛋白質，噻托溴銨捕獲於奈米粒子中或黏附至奈米粒子表面。在奈米粒子原位形成之情況下，噻托溴銨黏附至水中油乳液凝膠中之植物蛋白質，且在形成奈米粒子後，噻托溴銨囊封於奈米粒子中或黏附至奈米粒子表面。
為了形成奈米粒子，植物蛋白質（若包括）較佳與可與水混溶性或水溶性溶劑一起存在。適合的溶劑如上所述且為丙二醇、乙醇、Transcutol HP、聚乙二醇、1,3-丙二醇、苯甲醇、二甲亞碸及其混合物。
在一個具體實例中，水中油乳液凝膠中該水不溶性聚合物（植物蛋白質）之濃度按該凝膠之總重量計為約0.05%至約10% w/w，諸如約0.1%至約8% w/w、約0.2%至約5% w/w、約0.2%至約2% w/w、約0.2%至約1.5% w/w或約0.5%至約1% w/w。
本發明之水中油乳液凝膠包含噻托溴銨。在一個具體實例中，按水中油乳液凝膠之總重量計，水中油乳液凝膠中噻托溴銨之濃度為約0.01%至約5.0% w/w，諸如約0.025%至約3.5% w/w、約0.05%至約2.5% w/w、約0.1%至約2.5% w/w、約0.5%至約2.5% w/w，諸如約0.75%至約2.0% w/w。 噻托溴銨
噻托溴銨為一種長效抗蕈毒鹼支氣管擴張劑，用於管理慢性阻塞性肺病（COPD）及哮喘。其易溶於二甲亞碸，可溶於甲醇，微溶於水且幾乎不溶於二氯甲烷。室溫下在水溶液中之溶解度為約2.5%，與pH無關。其化學名稱為2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酸[(1 S,2 S,4 R,5 R)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1.0 2,4]壬-7-基]酯溴化物。其結構式為：
Figure 02_image001
其為白色至黃白色、無味的結晶粉末。其以名稱Spiriva®及其他名稱銷售。其為蕈毒鹼受體拮抗劑，通常稱為抗蕈毒鹼或抗膽鹼劑。 水中油乳液凝膠 ( 續 )
為了形成凝膠，一或多種膠凝劑存在於本發明之水中油乳液凝膠中。典型地，膠凝劑為水溶性的或與水接觸溶脹。
水溶性聚合物係選自纖維素衍生物或丙烯酸聚合物或共聚物。
適合的纖維素衍生物可選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素，丙烯酸聚合物可為聚(丙烯酸)。
按水中油乳液凝膠之總重量計，水中油乳液凝膠中該水溶性聚合物之濃度為約0.5%至約5% w/w，諸如約0.5%至約2.5%或約0.75%至約1.5% w/w。
根據本發明之水中油乳液凝膠可包含一或多種滲透增強劑、一或多種塑化劑、一或多種界面活性劑、一或多種膠凝劑、除上述水混溶性溶劑以外的一或多種溶劑。適用於本發明之水中油乳液凝膠之此類賦形劑的實例在前文中給出。
乙醇典型地包含於本發明之水中油乳液凝膠中。乙醇之目的係成為水不溶性聚合物（植物蛋白質）之適合溶劑以及在一定程度上增強滲透。當乙醇自水中油乳液凝膠蒸發時，例如在施用後，將基於水不溶性聚合物形成奈米粒子。
界面活性劑可存在於水中油乳液凝膠中。界面活性劑之功能典型地為降低兩種液體之間或固體與液體之間的表面張力。由於界面活性劑含有疏水性基團及親水性基團二者，因此其含有水不溶性（或油溶性）組分及水溶性組分，且在不可混溶之兩種組分之間產生界面。較佳地，適用於根據本發明之水中油乳液凝膠之界面活性劑為非離子型界面活性劑，諸如上文所提及之彼等者。按水中油乳液凝膠之總重量計，水中油乳液凝膠中界面活性劑之濃度為至多15% w/w，諸如至多10% w/w、至多7.5% w/w、至多7% w/w。
在界面活性劑為聚山梨醇酯（諸如Tween®）之彼等情況下，水中油乳液凝膠中聚山梨酸酯之濃度按水中油乳液凝膠之總重量計為至多10% w/w，諸如至多7.5% w/w、至多7% w/w。
在界面活性劑為聚氧甘油酯（諸如Labrasol ®）之彼等情況下，該聚氧甘油酯之濃度為至多3% w/w。
本發明之水中油乳液凝膠可含有一或多種界面活性劑。
如上文所提及，本發明之水中油乳液凝膠亦可包含滲透增強劑。適用於本發明之滲透增強劑的實例在上文給出且包括油酸、Transcutol® HP、二甲基異山梨醇（DMI）、十四烷酸異丙酯（IPM)、DMSO及Kollicrean® 3C。一般而言，本發明之水中油乳液凝膠中該滲透增強劑之濃度按水中油乳液凝膠之總重量計為至多20% w/w，諸如至多5% w/w。在一個具體實例中，滲透增強劑之濃度在0.1至20%（w/w）範圍內。在另一個具體實例中，滲透增強劑之濃度在0.2至10%（w/w）範圍內。在另一個具體實例中，滲透增強劑之濃度在0.3至5.0%（w/w）範圍內。在另一個具體實例中，滲透增強劑之濃度在0.5至3.0%（w/w）範圍內。在包括乙醇之彼等情況下，乙醇具有不止一種功能，因為其在某種程度上既充當滲透增強劑又充當溶劑。乙醇典型地以按水中油乳液凝膠之總重量計25%至約55% w/w之濃度存在於本發明之水中油乳液凝膠中。上文提供之滲透增強劑之量不包括乙醇之量。若用另一揮發性溶劑代替乙醇且乙醇僅作為滲透增強劑包括在內，則乙醇之濃度按水中油乳液凝膠之總重量計為至多10% w/w。
本發明之水中油乳液凝膠包含溶劑。典型的溶劑包括丙二醇、甘油、乙醇及水。在一個具體實例中，按水中油乳液凝膠之總重量計，水之濃度為5%至15% w/w。在另一個具體實例中，按水中油乳液凝膠之總重量計，乙醇以25%至55% w/w，諸如30%至45% w/w之濃度存在。在另一個具體實例中，按水中油乳液凝膠之總重量計，甘油以7.5%至15% w/w之濃度存在。在另一個具體實例中，按水中油乳液凝膠之總重量計，丙二醇以15%至30% w/w之濃度存在。在另一個具體實例中，按水中油凝膠乳液之總重量計，水之濃度為5%至15% w/w，乙醇之濃度為25%至55% w/w，諸如30%至45% w/w，甘油之濃度為7.5%至15% w/w，及丙二醇之濃度為15%至30% w/w。
根據本發明之水中油乳液凝膠亦可含有一或多種其他局部可接受之賦形劑，諸如防腐劑、潤膚劑、pH調節劑、調味劑、黏度調節劑等。
本發明之特定具體實例包括 i)   一種水中油乳液凝膠，其包含 0.01%至5.0% w/w之噻托溴銨， 0.05%至10%之植物聚合物， 1%至15% w/w之非離子型界面活性劑， 0.5%至3% w/w之滲透增強劑（若存在乙醇，則其包括於溶劑濃度中） 0.5%至5%之水溶性聚合物，及 50%至80% w/w之一或多種溶劑； ii)  一種水中油乳液凝膠，其包含 0.05%至3.5% w/w之噻托溴銨， 0.25%至2.0% w/w之水不溶性聚合物，諸如玉米蛋白， 20%至30% w/w之水溶性聚合物溶劑，諸如丙二醇， 5%至10% w/w之非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20， 2%至3% w/w之非離子型界面活性劑，諸如Labrasol®（辛醯己醯聚氧-8-甘油酯）， 1.75%至2.5% w/w之脂肪酸，諸如油酸， 2%至3% w/w之滲透增強劑，諸如Transcutol®（二乙二醇單乙醚）及/或二甲基異山梨醇， 0.75%至1.25% w/w之水溶性聚合物，諸如羥丙基纖維素， 10%至15% w/w之溶劑，諸如甘油， 30%至40% w/w之溶劑，諸如乙醇，及 7.5%至13% w/w之溶劑，諸如水； iii) 一種水中油乳液凝膠，其包含 1.0%至2.5%之噻托溴銨， 0.25%至1.0% w/w之玉米蛋白， 20%至30% w/w之丙二醇， 5%至10% w/w之聚山梨醇酯20， 1.75%至2.5% w/w之油酸， 2%至3% w/w之辛醯己醯聚氧-8-甘油酯、二乙二醇單乙醚及/或二甲基異山梨醇， 0.75%至1.25% w/w之羥丙基纖維素， 30%至40% w/w之乙醇， 10%至15% w/w之甘油，及 7.5%至13% w/w之水。 本發明之水中油乳液凝膠之用途
根據本發明之水中油乳液凝膠可用於治療或預防多汗症；其可用作止汗劑且其可用於化妝品中。本發明之水中油乳液凝膠之特定特徵為凝膠經局部投予以將噻托溴銨遞送至皮膚真皮，在此其對汗腺局部發揮其治療作用。如自本文中之實施例所見，水中油乳液凝膠僅在較小程度上滲透皮膚且進入全身循環。 本發明之水中油乳液凝膠之製備方法
本發明亦關於一種用於製備包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠之方法，該方法包含 i)   製備包含一或多種水溶性聚合物之水醇凝膠， ii)  製備包含噻托溴銨之有機相， iii) 將該水醇凝膠與該有機相混合以獲得該水中油乳液凝膠。
前文所提及之關於水醇凝膠、有機相及水中油乳液凝膠之所有細節作必要修改後適用於本發明之此態樣。 水醇凝膠之製備
水醇凝膠係藉由將水溶性聚合物溶解於水中，隨後添加乙醇及視情況選用之其他局部可接受之藥劑來製備。水溶性聚合物典型地為如上文所描述之纖維素衍生物或丙烯酸聚合物。
如上文所提及，當製備水醇凝膠時，可添加一或多種局部可接受之藥劑，諸如丙二醇、甘油、羥丙基纖維素、滲透增強劑。 有機相之製備
有機相係藉由將噻托溴銨溶解於丙二醇中且添加水不溶性聚合物，且進一步添加一或多種局部可接受之賦形劑，諸如非離子型界面活性劑、滲透增強劑及視情況選用之其他局部可接受之藥劑來製備。 綜述
應理解，上文所論述之與水中油乳液凝膠有關的任何特徵及/或態樣以類似方式適用於本文所描述之本發明之其他態樣。
下文提供以下圖式及實施例以說明本發明。其意欲為說明性的且不應以任何方式理解為限制性的。 方法、材料及實施例 設備HPLC Agilent 1260 Infinity，二元泵G1312B，自動進樣器G1367E，恆溫器G1330B，配備有高靈敏度池之DAD偵測器G4212B，恆溫管柱室G1316A。由Agilent OpenLab CDS軟體版本A.02.08 SP1控制 自動Franz擴散池. Hanson公司. 粒徑分析儀. Brookhaven, 90 Plus 光學顯微鏡. Nikon, Eclipse Ci-L 氣候室. Memmert, HPP 108 分析天平. Mettler Toledo, XA 204 Delta Range 水純化系統. Millipore, Direct Q 3UV 皮刀. Braun, Acculan 3Ti 精密測厚儀. Baxlo precision, model 3000 高壓釜. Raypa, AH-21N2. 實驗室爐子. Indelab, IDL-CD-120. 數位超音波浴. Bandelin, Sonorex Digitec DT100H 排氣罩. Indelab, Flowlan GN pH計. Progen Scientific, PL-700PV -20℃冷凍器. Liebherr, GX823 冰箱. Beko, CN 232102 微移液管 其他（燒杯、試管、離心管、HPLC小瓶、容量瓶、量筒、注射器、Falcon管等） 試劑
試劑名稱 供應商 品質
1,3- 丙二醇 Dupont Tate & Lyle bioproducts -
α 生育酚乙酸酯 Fagron 歐洲藥典
苯甲醇 Panreac ACS
Cremophor EL Fagron 歐洲藥典
右旋泛酼醇 Guinama 歐洲藥典
二甲基甲醯胺 Panreac 歐洲藥典
二甲亞碸（ DMSO ） Panreac PRS
乙醇 Scharlab 合成級
Gantrez TMES-425 Quimivita -
油類之凝膠形成劑 Guinama -
甘油 Fagron 歐洲藥典
羥乙基纖維素 Fagron 歐洲藥典
羥丙基纖維素 Fagron -
羥丙基甲基纖維素 Fagron 歐洲藥典
異丙醇 Guinama -
十四烷酸異丙酯 Guinama 歐洲藥典
二甲基異山梨醇 Sigma -
Kollicream® 3C （ 椰油醯基辛癸酸酯 ） BASF 歐洲藥典
Kollicream® OD （ 辛基十二醇 ） BASF 歐洲藥典
Labrasol Gattefosse USP
乳酸 Guinama 歐洲藥典
亞麻子油 Sigma -
溶血卵磷脂 Cosphatec -
中鏈三甘油酯 Guinama 歐洲藥典
甲醇 Scharlab HPLC超梯度
肉豆蔻油 Sigma -
油酸 Panreac 歐洲藥典
正磷酸 Panreac ACS-ISO
聚乙二醇 400 Fagron 歐洲藥典
聚山梨醇酯 20 Panreac 歐洲藥典
聚山梨醇酯 80 Panreac 歐洲藥典
丙二醇 Guinama 歐洲藥典
磷酸二氫鈉 Prolabo AnalaR
Transcutol HP Gattefosse 歐洲藥典
三乙酸甘油酯 Panreac 歐洲藥典
玉米蛋白 FLO USP
程序 1.    分析方法實施
開發及實施一種新穎分析方法，以對所開發之調配物中之噻托銨進行鑑定及後續定量。
為此，使用配備有四元泵、恆溫管柱室及高靈敏度池（60 mm光學路徑長度）之Agilent 1260 Infinity HPLC。
層析條件如下： ●   分析管柱：Agilent Zorbax SB-Aq (150x4.6mm) 5µm ●   管柱溫度：40℃ ●   注射量：20 µL ●   流動速率：1.0 mL/min ●   偵測UV波長：237 nm ●   水性移動相（A）：磷酸鹽緩衝液pH= 3.00 ●   有機移動相（B）：甲醇 ●   移動相混合物：70 % A + 30 % B （等度模式） ●   運行時間：15分鐘
藉由在磷酸鹽緩衝液:甲醇（70:30）之混合物中劇烈攪拌精確稱量之產物，自調配物中萃取活性物。一旦調配物及隨後的噻托銨溶解，將混合物轉移至容量瓶中且用相同溶液填充至標記處。 2 . 溶解度、相容性及賦形劑選擇
為了選擇最適合囊封活性物之賦形劑，使用不同的溶劑及界面活性劑：乙醇、異丙醇、丙二醇、苯甲醇、1,3-丙二醇、聚乙二醇（例如PEG 400）、三乙酸甘油酯、椰油醯基辛癸酸酯（Kollicream® 3C）、辛基十二醇（Kollicream® OD）、二乙二醇單乙醚（Transcutol HP）、油酸、十四烷酸異丙酯、中鏈甘油三酯（MCT）、二甲基甲醯胺、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、labrasol、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯（cremophor EL）、亞麻子油及二甲亞碸（DMSO）等。
關於待使用之囊封聚合物，順丁烯二酸酐聚合物及共聚物，諸如聚(甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐)之單烷基酯之聚合物（例如PVM/MA共聚物之丁酯，Gantrez TMES-425）及玉米蛋白均評估為候選物。最後，玉米蛋白經選擇為最滿足要求的一個。
為了評估活性物在各賦形劑中之相容性，在適合的玻璃容器中稱量25 mg噻托溴銨（TTB）且添加逐漸增加量之適當溶劑。必要時對樣品進行加熱及超音波處理。記錄混合物之外觀及各溶劑中TTB之最大濃度。 3 . 調配物設計及開發
此項目之主要目標之一為開發一種具有優雅美容特性之產品。因此，第一步為設計一種化妝品上可接受之水醇凝膠，其中將摻入含有活性物之有機相。出於此目的，評估若干膠凝劑且研究所獲得之凝膠的物理化學特性。
同時，將不同界面活性劑、助界面活性劑及溶劑添加至溶解於丙二醇或Transcutol HP之不同濃度的玉米蛋白或Gantrez TMES-425中，以評估溶劑混合物之間的混溶性。選擇最適合的界面活性劑/助界面活性劑比率。含有Gantrez TMES425之有機相在與此囊封聚合物接觸時，由於TTB會沈澱而不得不被丟棄。然而，所有含有玉米蛋白之有機相為透明的且不顯示任何相分離、結晶或聚集。
丟棄外觀渾濁的混合物，且僅選擇透明的混合物來溶解或分散噻托溴銨。隨後，將調配物添加至適合的凝膠候選物中且界定囊封系統之特徵。
該程序概述於圖1中。 4 . 最佳化及物理化學特徵界定
如先前所描述，所獲得之調配物根據下文所描述之方法界定特徵及評估： 4 .1 宏觀外觀
宏觀觀察有機相及膠凝產物兩者。在兩種情況下，丟棄呈現聚集、相分離及/或渾濁之調配物。 4 .2 粒徑量測
使用粒徑分析儀（90S, Brookhaven）量測粒徑。出於該目的，將100 µL各調配物（膠凝產物）用水稀釋至5 mL。丟棄在與水接觸時形成聚集體之產物以及形成大於350 nm之粒子或顯示超過0.35之多分散性的產物。 4 .3 穩定性
進行不同的穩定性測試以選擇最適合的調配物： ● 篩選測試 ：在4℃下儲存5天後評估調配物之初步穩定性（藉由HPLC-UV進行活性物定量、無聚集體、滿足要求的宏觀外觀且無相分離）。 ● 應力條件下之穩定性：對最終調配物（或膠凝產物）進行四個應力循環，各循環由在高壓釜中於75℃下加熱兩小時隨後在-20℃下儲存隔夜組成。在最後一個循環完成後，藉由評估宏觀外觀以及藉由HPLC-UV進行活性物定量來評估穩定性。 ● 長期及 加速穩定性：最終調配物（或膠凝產物）在以下條件下儲存：4℃、25℃/60% RH及40℃/75% RH.其穩定性藉由評估宏觀外觀以及定期藉由HPLC-UV進行活性物定量來評估。 4 .4 活體外經皮吸收研究
在Franz擴散池中進行的此類型研究允許評估某一化學實體穿過皮膚進入受體室之滲透程度。將一塊豬皮置放在池上（見圖2）且與受體室之液體接觸。將待評估之產物施用於皮膚表面且在整個所需時間段中將系統保持在32±1℃的攪拌下。
在研究結束時，收集受體室液體，移除皮膚且用適當介質洗滌以移除任何未吸收之過量產物。分析所有試樣以測定其TTB含量。
進行若干初步活體外經皮吸收研究以比較不同原型之滲透行為。
首先，進行長達22小時的Franz擴散池研究（其中在0、0.5、1、2、4、6、8、12及22小時收集樣品）以確定在具有最高滲透能力之調配物（TTB直接溶解於DMSO中)與具有預期低滲透輪廓之調配物之間可觀察到滲透差異的時間點。
待測試之原型數目較高，無法進行標準Franz擴散池研究，因此應用高產量替代方案，即微型池。此系統由裝有已知體積之PBS的玻璃小瓶及小型磁力攪拌器組成，上面置放一塊豬皮。該系統用橡皮筋密封，施用調配物（10 µL/cm 2），且隨後置放於設定在32℃下之實驗室爐子內部的磁力攪拌器上，直至研究結束。對各原型進行六次重複實驗且藉由HPLC-UV測定受體液、皮膚及洗滌液中之活性物濃度。 4 .5 統計分析
原型之間的差異使用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗（Kruskal-Wallis test）及鄧恩多重比較事後檢驗（Dunn´s multiple comparison post-test）來評估，當p＜0.05時視為差異顯著。使用GraphPad軟體進行統計分析。 結果
測定活性物在不同賦形劑（聚合物溶劑、滲透增強劑、界面活性劑、潤膚劑等）中之溶解度。表1概述在各賦形劑中達到的最大溶解度。 表 1 ：噻托銨在選擇的賦形劑中之最大溶解度
賦形劑 最大溶解度 （ % （ w/w ）） 調配物中之作用
乙醇 0.80 聚合物溶劑/滲透增強劑
丙二醇 5.00 聚合物溶劑
PEG-400 1.67 聚合物溶劑
1,3-丙二醇 2.50 聚合物溶劑/潤膚劑
苯甲醇 50.00 聚合物溶劑
Transcutol HP ＜0.12 聚合物溶劑/滲透增強劑
IPM ＜0.12 滲透增強劑
DMSO ＞30.00 滲透增強劑
Kollicream® 3C ＜0.12 滲透增強劑/溶劑/保濕劑
異丙醇 0.13 溶劑/黏度控制劑
甘油 6.00 溶劑
油酸乙酯 ＜0.12 潤膚劑
MCT ＜0.12 保濕劑
油酸 ＜0.12 聚合物塑化劑/滲透增強劑
三乙酸甘油酯 ＜0.12 溶劑/保濕劑
三油酸甘油酯 ＜0.12 皮膚調節劑
二甲基甲醯胺 40.00 溶劑
聚山梨醇酯80 0.20 界面活性劑/保濕劑
聚山梨醇酯20 1.15 界面活性劑/保濕劑/滲透增強劑
Labrasol 0.55 界面活性劑/保濕劑/塑化劑
Cremophor EL 0.20 界面活性劑/保濕劑
Cremophor RH40 ＜0.12 界面活性劑/保濕劑
亞麻子油 ＜0.12 皮膚調節劑
乳酸 20.00 pH調節劑
根據先前溶解度研究提供之資訊，下一焦點為開發一種含有TTB相容賦形劑之具有優雅美容特性的凝膠。因此，遵循兩個主要策略： 策略 1 ：水中油乳液凝膠
設計一種凝膠，其中在產物施用後由於乙醇蒸發而在皮膚上形成奈米粒子（原位自組裝奈米粒子）。大量乙醇被認為係有益的，因為在其蒸發後TTB濃度會隨之增加。
在第一種方法中，將卡波普評估為膠凝劑，但發現其與活性物不相容。
對與高濃度乙醇相容之膠凝劑進行詳盡搜尋，且最後選擇三種主要的纖維素衍生膠凝劑。使用固定濃度之膠凝劑（羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素），分析若干乙醇:水及PG:甘油比率以選擇具有最佳美容特性之組合。此等組合可見於下表2。
在不含TTB之情況下進行初始測試以評估調配物對皮膚之美容特性。 表 2 ：第一組水醇凝膠之組成（不含TTB）。
凝膠 ID 組成（表示為 % （ v/v ）） 評估
乙醇 H 2O PG 甘油 HEC HPMC HPC
G1 - 58.80 29.40 9.80 2.00 - - ×
G2 - 58.80 19.60 19.60 2.00 - - ×
G3 - 58.80 9.80 29.40 2.00 - - ×
G4 - 58.80 4.90 34.30 2.00 - - ×
G5 9.80 53.90 25.73 8.57 2.00 - - ×
G6 9.80 53.90 17.15 17.15 2.00 - - ×
G7 9.80 53.90 8.58 25.72 2.00 - - ×
G8 9.80 53.90 4.29 30.01 2.00 - - ×
G9 - 58.80 29.40 9.80 - 2.00 - ×
G10 - 58.80 19.60 19.60 - 2.00 - ×
G11 - 58.80 9.80 29.40 - 2.00 - ×
G12 - 58.80 4.90 34.30 - 2.00 - ×
G13 9.80 53.90 25.73 8.57 - 2.00 - ×
G14 9.80 53.90 17.15 17.15 - 2.00 - ×
G15 9.80 53.90 8.58 25.72 - 2.00 - ×
G16 9.80 53.90 4.29 30.01 - 2.00 - ×
G17 9.97 54.86 26.19 8.73 0.25 - - ×
G18 9.98 54.86 4.37 30.54 0.25 - - ×
G19 - 59.84 29.93 9.98 - 0.25 - ×
G20 9.97 54.86 26.19 8.73 - 0.25 - ×
G21 9.98 54.86 4.37 30.54 - 0.25 - ×
G22 20.00 47.40 23.70 7.90 1.00 - - √
G23 20.00 47.40 3.95 27.65 1.00 - - √
G24 20.00 47.40 23.70 7.90 1.00 - - √
G25 20.00 47.40 3.95 27.65 1.00 - - √
G26 59.40 - 4.95 34.65 1.00 - - √
G27 59.40 - 29.70 9.90 1.00 - - √
G28 59.40 - 4.95 34.65 1.00 - - √
G29 49.50 9.90 29.70 9.90 - - 1.00 √
G30 49.50 9.90 4.95 34.65 - - 1.00 √
G31 49.50 9.90 29.70 9.90 - 1.00 - √
G32 49.50 9.90 4.95 34.65 - 1.00 - √
G35 49.50 9.90 19.80 19.80 - - 1.00 √
所有製劑均進行美容評估且得出結論，膠凝劑之最佳濃度為約1%，諸如在約0.5%至約5%範圍內。較高量產生過稠的產物，其難以鋪展且需要長時間乾燥。另一方面，較低量不足以提供所需的凝膠狀產物。
另外，低乙醇濃度會產生黏性凝膠且因此必須增加其濃度。觀察到HEC與乙醇（濃度大於25%）之間的主要不相容性。
凝膠G29及G35在化妝品外觀、乾燥時間及延展性方面被選為最佳凝膠。
隨後選擇十四烷酸異丙酯（IPM）、Transcutol HP及Kollicream® 3C作為滲透增強劑以評估其與此前選擇之凝膠的相容性。所獲得之組合可見於下表3中。 表 3 ：具有1%膠凝劑及若干滲透增強劑之水醇凝膠之組成
凝膠 ID 組成（表示為 % （ v/v ）） 評估
EtOH H2O PG 甘油 HPMC HPC IPM Transcutol HP Kolli-cream
G36 49.50 9.90 18.81 18.81 - 1.00 1.98 - - ×
G37 49.45 9.89 19.58 19.58 - 1.00 0.50 - - ×
G38 49.50 9.90 18.81 18.81 - 1.00 - 1.98 - ×
G39 49.50 9.90 18.81 18.81 - 1.00 - - 1.98 ×
G40 49.50 9.90 19.80 19.80 1.00 - - - - ×
G41 49.50 9.90 18.81 18.81 1.00 - 1.98 - - ×
G42 49.45 9.89 19.58 19.58 1.00 - - - 0.50 ×
G43 49.50 9.90 18.81 18.81 1.00 - - 1.98 - ×
G44 49.45 9.89 19.58 19.58 1.00 - - - 0.50 ×
G45 49.45 9.89 19.58 19.58 - 1.00 - - 0.50 ×
G46 49.45 9.89 28.97 9.69 - 1.00 1.00 - - √
G47 49.50 9.90 29.30 9.80 - 1.00 0.50 - - √
G48 49.45 9.89 28.97 9.69 - 1.00 - 1.00 - √
G49 49.45 9.89 28.97 9.69 - 1.00 - - 1.00 √
在對此等凝膠進行美容評估後，所有凝膠均很好，G46-G49略微較佳。據觀察，HPMC形成的凝膠比HPC略微更具黏性且在將凝膠施用於皮膚後，最佳PG:甘油比率為（3:1）。
隨後將玉米蛋白及Gantrez TMES425（GES）添加至所選擇之凝膠（G46至G49）以評估其相容性。所得組合可見於下表： 表 4 ：經設計以評估玉米蛋白及Gantrez TMES-425與凝膠之其他組分之相容性的混合物的組成。
凝膠 ID 組成（表示為 % （ v/v ）） 評估
EtOH H2O PG 甘油 HPC IPM Transcutol HP 玉米蛋白 GES
G50 49.40 9.88 26.77 9.98 1.00 - - 2.97 - √
G51 49.50 9.90 26.10 9.60 1.00 1.00 - 2.90 - ×
G52 49.50 9.90 26.10 9.60 1.00 - 1.00 2.90 - √
G54 49.40 9.88 26.17 9.98 1.00 - - - 3.57 √
G55 49.50 9.90 25.52 9.60 1.00 1.00 - - 3.48 ×
G56 49.50 9.90 25.52 9.60 1.00 - 1.00 - 3.48 √
將此等凝膠儲存於25℃/60% RH之氣候室中且在1週後重新評估其宏觀外觀。含有IPM之組成物（G51及G55）往往會失去其稠度且不得不被丟棄。然而，凝膠G50及G54（不含滲透增強劑）以及凝膠G52及G56（含transcutol HP）保持不變且顯示良好的宏觀特性。
謹慎選擇最適合的媒劑後，藉由將TTB溶解於PG、甘油及DMSO中，且使其與顯示出良好活性物溶解度之各種滲透增強劑、界面活性劑及塑化劑組合來製備若干有機相。見下頁表5中之製劑： 表 5 ：為此研究製備之有機相（微乳液）之組成
有機相 ID 組成（表示為 % （ v/v ）） 評估
TTB 玉米蛋白 GES PG 甘油 TW20 油酸 Transcutol HP Labrasol DMSO DMI
OP1 1.94 2.58 - 72.90 - 16.13 6.45 - - - - √
OP12 1.94 1.29 - 67.74 - 16.13 6.45 6.45 - - - √
OP13 1.94 1.29 - 67.74 - 16.13 6.45 - 6.45 - - √
OP14 1.94 1.29 - 67.74 - 16.13 6.45 - - 6.45 - √
OP15 1.94 1.29 - 67.74 - 16.13 6.45 - - - 6.45 √
OP16 2.58 1.29 - 67.74 - 16.13 6.45 - - 5.81 - ×
OP17 2.58 0.97 - 65.16 - 12.90 6.45 6.13 - 5.81 - ×
OP18 2.58 0.65 - 65.16 - 12.90 6.45 - 6.45 5.81 - ×
OP19 2.58 0.65 - 65.16 - 12.90 6.45 - - 5.81 6.45 ×
OP20 1.94 - 2.58 72.90 - 16.13 6.45 - - - - ×
OP21 1.94 - 1.29 67.74 - 16.13 6.45 6.45 - - - ×
OP22 1.94 - 1.29 67.74 - 16.13 6.45 - 6.45 - - ×
OP23 1.94 - 1.29 67.74 - 16.13 6.45 - - 6.45 - ×
OP24 1.94 - 1.29 67.74 - 16.13 6.45 - - - 6.45 ×
OP36 2.00 2.00 - 38.00 - 16.00 4.00 - - 38.00 - √
OP37 2.00 8.00 - 32.00 - 16.00 4.00 - - 38.00 - √
OP38 1.92 7.69 - 30.77 - 19.23 3.85 - - 36.54 - √
OP39 2.08 8.33 - 33.33 - 8.33 8.33 - - 39.58 - √
OP40 0.81 4.84 - 11.29 - 64.52 3.23 - - 15.32 - √
OP41 2.50 10.00 - 40.00 - - - - - 47.50 - √
OP42 2.50 15.00 - 35.00 - - - - - 47.50 - √
OP43 2.00 8.00 - 32.00 - 16.00 4.00 - - 38.00 - √
OP44 1.92 7.69 - 30.77 - 19.23 3.85 - - 36.54 - √
OP45 2.08 8.33 - 33.33 - 8.33 8.33 - - 39.58 - √
OP46 2.50 15.00 - 35.00 - - - - - 47.50 - √
OP47 2.50 10.00 - 40.00 - - - - - 47.50 - √
有機相OP20至OP24在與Gantrez TMES-425接觸時，由於TTB沈澱而不得不被丟棄。然而，所有含有玉米蛋白之有機相均為透明的且不顯示任何相分離、結晶或聚集。
最後，將先前所描述之有機相與不含玉米蛋白之凝膠G50（亦即上表4中所示之組成，包括乙醇、水、丙二醇、甘油及HPC）合併來製備最終調配物。將若干滲透增強劑單獨及以組合形式併入，以在活體外經皮吸收測試中比較其對TTB通過皮膚之滲透的影響。目標為在皮膚中達到最大活性物濃度，同時維持受體室中之最小濃度。表6顯示此等調配物之組成。
最終調配物中水不溶性聚合物（玉米蛋白）之聚合物濃度經確定在1%（w/w）以下，以形成受控遞送系統，其中活性物可在產物施用後相對較短時間後釋放。滲透增強劑濃度亦保持在20%（w/w）以下，以限制活性物之全身吸收。 表 6 ：最終裝載TTB之調配物的組成
調配物 ID 組成 （ 表示為 % （ w/w ））
TTB 玉米蛋白 PG 甘油 Tw20 油酸 DMSO Transcutol HP Labrasol DMI HPC EtOH H2O
F1 1.29 0.87 24.07 12.38 5.57 1.93 - - - - 0.93 43.80 9.16
F12 1.37 0.54 26.91 11.42 6.80 2.34 - 2.45 - - 0.83 39.10 8.24
F13 1.34 0.49 24.67 12.03 6.23 2.10 - - 2.42 - 0.87 41.25 8.60
F14 1.36 0.54 26.88 11.30 6.71 2.32 2.67 - - - 0.83 39.23 8.17
F15 1.35 0.53 26.61 11.27 6.64 2.34 - - - 2.83 0.84 39.34 8.26
F16 1.63 0.53 26.69 11.39 6.75 2.26 2.46 - - - 0.83 39.30 8.17
F17 1.65 0.27 25.86 11.63 5.38 2.27 2.45 - 2.62 - 0.82 38.95 8.11
F18 1.63 0.28 25.80 11.38 5.46 2.31 2.45 - 2.54 - 0.82 39.18 8.15
F19 1.65 0.29 25.82 11.36 5.42 2.26 2.56 - - 2.72 0.82 38.95 8.15
然而，與此同時，若干調配物經設計以使得DMSO之濃度增加（因為此為能夠溶解較高量之噻托銨的滲透增強劑）以及水不溶性聚合物之聚合物濃度更高，以發現此組合是否提供更充分的滲透輪廓。見下表7中之組成。 表 7 ：聚合物及滲透增強劑濃度增加之調配物的組成
調配物 ID 組成（表示為 % （ w/w ））
TTB 玉米蛋白 PG Tw20 油酸 DMSO HPC EtOH H2O
F31 1.17 1.08 20.52 8.97 1.65 22.16 1.25 30.86 12.34
F32 1.17 4.16 16.62 8.57 1.59 22.24 1.18 32.86 11.62
F33 1.01 3.96 15.82 10.06 1.42 19.15 1.17 35.88 11.54
F34 1.19 4.15 16.60 3.97 3.43 22.67 1.14 35.54 11.31
F36 1.23 4.72 18.89 - - 23.45 1.05 40.33 10.33
F37 1.21 7.26 16.95 - - 23.00 1.05 40.15 10.37
F38 0.98 3.47 13.87 7.15 1.33 18.57 0.37 50.62 3.65
F39 0.82 3.21 12.85 8.17 1.15 15.55 0.36 54.37 3.52
F40 1.00 3.49 13.94 3.34 2.88 19.04 0.36 52.38 3.57
F41 1.07 4.11 16.43 - - 20.39 0.34 54.28 3.38
F42 1.03 6.16 14.37 - - 19.50 0.33 55.31 3.31
策略 2 ：無水凝膠
在採取第一策略的同時，亦探索另一種調配方法，其包括使用專門為無水產品設計之凝膠形成劑設計無水凝膠調配物。此等調配物之組成顯示於下表8中。 表 8 ：用二氧化矽基凝膠形成劑製備之無水調配物
調配物 ID 組成（表示為 % （ w/w ）） 評估
玉米蛋白 PG 甘油 Tw 20 油酸 右旋泛酼醇 維生素 E Transcutol HP DMSO 油類之凝膠形成劑 EtOH
F25 0.61 42.45 9.18 8.16 4.08 - - 3.88 4.08 7.14 20.41 ×
F26 0.48 10.34 7.73 6.77 1.93 2.90 0.19 9.66 48.32 4.90 6.77 ×
調配物F25含有高濃度的丙二醇及乙醇，而調配物F26含有高濃度的DMSO，以此來比較其外觀。然而，兩種產物均呈現非常差的美容特性且在施用於潮濕手上時會表現出油膩及黏膩的感覺。
藉由將1% HPC添加至三種先前製備之有機相來製備另外三種無水調配物。 表 9 ：添加1% HPC膠凝之無水調配物
調配物ID 組成 （ 表示為% （w/w ）） 評估
玉米蛋白 PG 甘油 Tw20 油酸 右旋泛酼醇 Transcutol HP DMSO HPC EtOH
F28 0.59 13.92 9.52 4.76 2.38 3.57 11.90 28.56 1.00 23.80 ×
F29 0.67 13.98 8.88 3.33 1.11 - 11.10 26.64 1.00 33.30 ×
F30 0.67 14.14 8.98 3.37 - - 11.22 26.94 1.00 33.67 ×
此等調配物之化妝品外觀亦為不可接受的。
因此，終止此第二策略。 1 . 最佳化及物理化學特徵界定1.1  分析方法開發及實施
一旦確定用於鑑別調配物中噻托銨之最適合的層析條件，就進行基本分析測試以驗證分析方法在1.00與50.00 µg/mL之間的濃度範圍內之線性、準確度及精確度。
該分析方法所獲得之校準曲線為：Y= 191.37*X - 5.7017，其中相關係數（R 2）為0.9999。
此分析方法用於準確地確定各設計原型中活性物的濃度且監測其在預先建立之穩定條件下隨時間的演變。
對於TTB定量，在分析天平中準確地稱量約25 mg各調配物至玻璃小瓶中。藉由與比率為70:30之磷酸鹽緩衝液與甲醇之混合物劇烈攪拌，自調配物中萃取活性物。一旦調配物完全分散，將混合物轉移至容量瓶中且用相同溶液填充至標記處。經由0.22 µm膜過濾一小部分，且隨後注射至HPLC管柱上。 1.2  宏觀評估
評估所有調配物之宏觀外觀。需要以下規格：透明度、無聚集、活性結晶及/或相分離。
增加玉米蛋白濃度會導致黃色增加。所有調配物均為透明的且沒有出現任何宏觀晶體。在製備後或自任何評估的穩定性條件中釋放後，未觀察到聚集體或相分離。
然而，當自調配物中移除玉米蛋白時，觀察到宏觀晶體之形成。因此，在不受特定理論束縛之情況下，似乎玉米蛋白用於避免沈澱，至少在較高TTB濃度下。 1.3  粒徑量測
用水稀釋調配物且在Brookhaven 90S動態光散射設備上量測其粒徑。僅粒徑低於350 nm且多分散指數低於0.35之調配物視為可接受的。
所有樣品在其製備時及72小時後進行分析，作為其穩定性之初步方法。 表 10 ：粒徑量測結果
調配物 ID 時間： 0 小時 時間： 72 小時 評估
粒徑 （ nm ） PDI 粒徑 （ nm ） PDI
F1 147 0.27 163 0.27 √
F12 66 0.28 76 0.31 √
F13 78 0.27 92 0.32 √
F14 110 0.27 126 0.29 √
F15 113 0.25 119 0.29 √
F16 103 0.25 111 0.30 √
F17 149 0.26 167 0.26 √
F18 157 0.24 172 0.24 √
F19 174 0.21 185 0.27 √
F31 130 0.29 144 0.34 √
F32 225 0.21 244 0.17 √
F33 198 0.29 229 0.30 √
F34 280 0.28 269 0.23 √
F36 480 0.35 551 0.34 ×
F37 436 0.30 770 0.28 ×
F38 167 0.29 200 0.32 √
F39 216 0.29 252 0.26 √
F40 230 0.25 233 0.22 √
F41 11,500 1.09 4,247 0.49 ×
F42 n/a n/a n/a n/a ×
所有調配物均為可接受的。調配物F36、F37、F41及F42不含任何界面活性劑，且因此在與水接觸時形成較大粒子及聚集體。此等原型將在最終選擇時被丟棄。
所有調配物在用水稀釋後均呈現乳白色效果，其指示粒子之存在。另外，具有較高玉米蛋白濃度之調配物在與水接觸時，由於聚合物沈澱而呈現白色的白堊外觀。 1.4  穩定性
為了檢查調配物之行為且丟棄可能失去其特性之彼等調配物，將各調配物之小型等分試樣置放於琥珀色玻璃小瓶中，用PTFE蓋密封且儲存在若干條件下。
首先，藉助於HPLC-UV進行初始TTB定量。下表代表初始定量結果。將理論濃度與HPLC分析後獲得之實驗濃度進行比較。±10%容許區間被認為係可接受的。 表 11 ：置於穩定性下之調配物的初始定量結果
調配物 ID TTB 標稱濃度 （ % w/w ） TTB 實驗濃度 （ %w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F1 1.29 1.36 5.58 √
F12 1.37 1.47 7.60 √
F13 1.34 1.41 5.61 √
F14 1.36 1.43 5.17 √
F15 1.35 1.44 6.61 √
F16 1.63 1.74 6.59 √
F17 1.65 1.80 9.11 √
F18 1.63 1.72 5.27 √
F19 1.65 1.73 5.16 √
F31 1.17 1.24 5.89 √
F32 1.17 1.21 3.10 √
F33 1.01 1.10 9.21 √
F34 1.19 1.25 4.73 √
F36 1.23 1.26 2.56 √
F37 1.21 1.18 -2.43 √
F38 0.98 1.03 5.05 √
F39 0.82 0.90 9.97 √
F40 1.00 1.06 6.21 √
F41 1.07 1.10 2.70 √
F42 1.03 1.03 -0.37 √
*驗收準則：標稱濃度之±10% 1.4.1     篩選測試
第一穩定性測試由在4℃下儲存5天後之初步評估組成。自冰箱中取出小瓶且置放數小時使其達至室溫。隨後如先前所描述對其進行分析。下表12顯示定量結果。
在任何調配物中均未觀察到外觀變化。無相分離、無聚集且顏色或濁度無變化。 表 12 ：在4℃下儲存五天後之TTB定量結果
調配物 ID TTB 初始濃度 （ % w/w ） 在 4℃ 下儲存 5 天後之 TTB 濃度 （ %w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F1 1.36 1.24 -9.09 √
F12 1.47 1.48 0.41 √
F13 1.41 1.34 -4.78 √
F14 1.43 1.44 1.17 √
F15 1.44 1.42 -1.10 √
F16 1.74 1.74 -0.19 √
F17 1.80 1.71 -4.86 √
F18 1.72 1.62 -6.01 √
F19 1.73 1.72 -0.58 √
*驗收準則：初始濃度之±10%
因此，所有調配物在4℃下儲存五天後均符合先前已確立之驗收準則。 1.4.2     應力條件
對原型之另一等分試樣進行四個應力循環，各循環由在高壓釜中於75℃下加熱2小時隨後在-20℃下儲存隔夜組成。在最後一個循環後，分析調配物之宏觀外觀以及TTB含量。
在任何調配物中均未觀察到外觀變化。無相分離、無聚集且顏色或濁度無變化。下表13顯示定量結果。 表 13 ：四個應力條件循環後之TTB定量結果
調配物 ID TTB 初始濃度 （ % w/w ） 4 個應力循環後之 TTB 濃度 （ %w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F1 1.36 1.50 5.87 √
F12 1.47 1.37 -5.14 √
F13 1.41 1.35 -3.58 √
F14 1.43 1.41 0.69 √
F15 1.44 1.41 0.59 √
F16 1.74 1.41 -10.79 ×
F17 1.80 1.63 -6.09 √
F18 1.72 1.86 -0.46 √
F19 1.73 1.79 1.95 √
F32 1.17 1.22 3.87 √
F33 1.10 1.10 -0.40 √
F34 1.25 1.28 2.42 √
F36 1.26 1.31 4.09 √
F37 1.18 1.18 0.26 √
F38 1.03 1.05 1.76 √
F39 0.90 0.86 -4.71 √
F40 1.06 1.05 -0.99 √
F41 1.10 1.10 -0.05 √
F42 1.03 1.03 0.40 √
*驗收準則：初始濃度之±10%
可觀察到，僅調配物F16顯示初始濃度與最終濃度之間的差異大於10%。 1.4.3     4℃下之穩定性
定期分析儲存在4℃下之等分試樣以監測其隨時間推移之演變。下表14顯示在儲存四個月後之定量結果。
亦分析調配物之宏觀外觀。在任何產物中均未觀察到外觀變化。無相分離、無聚集且顏色或濁度無變化。 表 14 ：在4℃下儲存四個月後之TTB定量結果
調配物 ID TTB 初始濃度 （ % w/w ） 在 4℃ 下儲存 4 個月後之 TTB 濃度（ % w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F1 1.36 1.42 4.16 √
F12 1.47 1.47 -0.01 √
F13 1.41 1.41 9.35 √
F14 1.43 1.43 -1.03 √
F15 1.44 1.44 1.94 √
F16 1.74 1.74 2.08 √
F17 1.80 1.8 -2.43 √
F18 1.72 1.72 1.12 √
F19 1.73 1.73 -1.08 √
*驗收準則：初始濃度之±10%
因此，所有調配物在4℃下儲存四個月後均符合先前已確立之驗收準則。 1.4.4     25℃/60% RH下之穩定性
定期分析儲存於25℃及60% RH之氣候室中之等分試樣以監測其隨時間推移之演變。下表15顯示在儲存四個月後之結果。
亦分析調配物之宏觀外觀。在任何產物中均未觀察到外觀變化。無相分離、無聚集且顏色或濁度無變化。 表 15 ：在25℃/60% RH下儲存四個月後之TTB定量結果
調配物 ID TTB 初始濃度 （ % w/w) 在 25℃/60% RH 下儲存 4 個月後之 TTB 濃度 （ %w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F1 1.36 1.34 -1.18 √
F12 1.47 1.40 -4.52 √
F13 1.41 1.36 -3.43 √
F14 1.43 1.35 -5.77 √
F15 1.44 1.47 1.77 √
F16 1.74 1.65 -5.39 √
F17 1.80 1.73 -3.69 √
F18 1.72 1.75 1.49 √
F19 1.73 1.70 -1.75 √
*驗收準則：初始濃度之±10%
因此，所有調配物在25℃及60% RH下儲存四個月後均符合先前建立之驗收準則。 1.4.5     40℃/75% RH下之穩定性
定期分析儲存於40℃及75% RH之氣候室中之等分試樣以監測其隨時間推移之演變。下表16顯示在儲存三個月後之結果。
亦分析調配物之宏觀外觀。在任何產物中均未觀察到外觀變化。無相分離、無聚集且顏色或濁度無變化。 表 16 ：在40℃/75% RH下儲存三個月後之TTB定量結果
調配物 ID TTB 初始濃度 （ % w/w ） 在 40℃/75% RH 下儲存 3 個月後之 TTB 濃度 （ % w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F1 1.36 1.08 -20.28 ×
F12 1.47 1.15 -21.60 ×
F13 1.41 1.16 -18.03 ×
F14 1.43 1.17 -18.44 ×
F15 1.44 1.36 -5.81 √
F16 1.74 1.44 -17.27 ×
F17 1.80 1.47 -18.07 ×
F18 1.72 1.46 -15.23 ×
F19 1.73 1.70 -1.82 √
*驗收準則：初始濃度之±10%
所有調配物均為可接受的，但F15及F19具有顯著且令人驚訝的穩定性。因此，僅調配物15及19在40℃及75% RH下儲存三個月後符合先前確定的驗收準則且在四個月後再次進行分析。 表 17 ：F15及F19在40℃/75% RH下儲存4個月後之TTB定量結果
調配物 ID TTB 初始濃度 （ % w/w ） 在 40℃/75% RH 下儲存 4 個月後之 TTB 濃度 （ %w/w ） 相對誤差 （ % ） 評估
F15 1.44 1.31 -9.32 √
F19 1.73 1.59 -8.11 √
*驗收準則：初始濃度之±10%
此等調配物在40℃及75% RH下儲存四個月後出乎意料地符合驗收準則。 1.5  活體外經皮吸收研究
如之前所指示，已進行若干初步活體外研究以比較所選擇調配物之經皮吸收。噻托銨在位於皮膚真皮層之汗腺中發揮其作用，但亦需要使其全身逸出（亦即其在受體室中之濃度）降至最低。
調配物F1及F12至F19含有不同滲透增強劑且因此必需確定是否可發現協同作用及/或某些滲透增強劑對此活性物是否比其他滲透增強劑更有效。調配物F31含有較高濃度之DMSO，而調配物F37含有較高濃度之聚合物。另外，該研究中包括內部對照以保證實驗完整性。
為了找到經皮吸收研究之最適合端點，進行Franz擴散池研究，其中比較TTB於DMSO中之溶液（內部對照）及不含滲透增強劑之調配物的滲透輪廓。在不同時間點(0、0.5、1、2、4、6、8、12及22小時)收集且分析受體室之樣品，而在實驗結束時分析皮膚及洗滌液。分析每種調配物之三次重複實驗。 表 18 ：22小時Franz池研究後RC、皮膚及洗滌液中之TTB濃度
每種試樣累積之 TTB%
試樣 受體室 皮膚 洗滌液
時間點 0h 0.5h 1h 2h 4h 6h 8h 12h 22h 22h 22h
內部對照 0.08 0.96 2.43 5.52 16.29 23.25 28.25 32.88 36.32 16.42 15.53
F1 0.00 0.00 0.00 0.07 0.27 0.62 0.91 1.47 2.51 9.60 49.49
在對此等結果進行評估後，確定若調配物之間存在差異，六小時的時間足以在HPLC上對其進行定量，同時，其為允許吾等在一個工作日內對樣品進行處理的端點。
隨後，使用六小時端點及每種調配物之六次重複實驗進行若干微型Franz池經皮吸收研究。此等池之擴散面積為1.76 cm 2且因此需要施用大約18 µL產物（在各情況下，相應重量使用分析天平準確量測）。在施用產物後，各塊皮膚用塑料棒按摩15秒，以模擬將產物施用於患者手上時之真實情況。黏附至該棒之TTB之量亦藉由HPLC定量。 表 19 ：在微型Franz擴散池中進行6小時經皮吸收研究後，自每種調配物之各試樣中回收之TTB的平均百分比。
調配物 ID RC 中之 TTB% （ ±SD ） 皮膚中之 TTB% （ ±SD ） 洗滌液中之 TTB% （ ±SD ）
F1 1.89 ± 1.32 8.75 ± 3.51 60.96 ± 9.52
F12 1.67 ± 1.44 12.85 ± 3.98 63.92 ± 5.73
F13 2.91 ± 2.27 10.44 ± 2.72 71.88 ± 4.50
F14 0.97 ± 0.90 14.03 ± 4.88 68.82 ± 16.62
F15 1.30 ± 1.42 10.08 ± 3.03 72.05 ± 5.87
F16 0.53 ± 0.34 10.13 ± 1.60 68.20 ± 11.52
F17 0.86 ± 0.67 10.05 ± 2.67 86.48 ± 11.66
F18 4.32 ± 3.36 10.27 ± 2.58 64.25 ± 6.82
F19 1.06 ± 0.92 10.91 ± 2.75 66.85 ± 3.54
F31 8.20 ± 2.43 9.39 ± 2.97 62.99 ± 13.45
F37 1.71 ± 1.20 4.03 ± 1.12 58.04 ± 11.16
內部對照 9.28 ± 5.87 16.81 ± 5.83 52.15 ± 6.05
基於此等結果，可得出以下結論：將滲透增強劑增加至大約20%（w/w）（調配物F31）不會引起皮膚上之TTB濃度增加，但其在暴露六小時後會引起受體室中之濃度增加。另一方面，如假設般，增加水不溶性聚合物之聚合物濃度（調配物F37）不會改變暴露六小時後受體室或皮膚中之活性物濃度。
隨後用調配物F31及F37進行長達24小時的活體外實驗，以確定增加滲透增強劑及聚合物在較長暴露時間之效果。結果可見於下表20中。 表 20 ：在微型Franz擴散池中進行24小時經皮吸收研究後，自每種調配物之各試樣回收的TTB之平均百分比。
調配物 ID RC 中之 TTB% （ ±SD ） 皮膚中之 TTB% （ ±SD ） 洗滌液中之 TTB% （ ±SD ）
F31 (24h) 9.00 ± 3.47 11.62 ± 4.66 68.27 ± 9.21
F37 (24h) 5.47 ± 3.96 6.58 ± 2.94 83.22 ± 12.64
增加DMSO及/或玉米蛋白之濃度不會如預期般在6或24小時後引起皮膚中之TTB增加。
對此等數據進行統計分析，以發現調配物之間是否存在顯著差異。為此，皮膚及受體室中TTB之百分比經標準化且表示於圖3中。
原型之間的差異使用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗及鄧恩多重比較事後檢驗進行評估，當p＜0.05時視為差異顯著。使用GraphPad軟體進行統計分析。
目標為在皮膚中達到最大活性物濃度，同時維持受體室中之最小濃度。
自受體室液體來看，調配物F16及F17之TTB濃度顯著低於內部對照（在DMSO中含有TTB之水醇凝膠），且調配物F14、F16及F17之TTB濃度顯著低於F31（DMSO含量高之水中油乳液凝膠）。
當涉及到皮膚時，僅調配物F17之TTB濃度顯著低於內部對照，而F12及F14之TTB濃度顯著高於F37（聚合物含量高之水中油乳液凝膠）。此觀察結果為顯著的且向皮膚提供令人驚訝的TTB濃度。 含有及不含有玉米蛋白之比較
表6中之調配物F12及F15在較低濃度的TTB下進行測試。測試以下調配物(含有及不含有玉米蛋白之F12及F15)： 表 21
調配物 ID 組成（表示為 % （ w/w ））
TTB 玉米蛋白 PG 甘油 Tween 20 油酸 Transcutol HP DMI HPC EtOH H2O
F12 0.10 0.54 26.36 11.25 6.94 2.57 2.58 - 0.85 40.44 8.37
不含玉米蛋白之F12 0.10 - 26.96 11.26 6.61 2.25 2.76 - 0.85 40.80 8.40
F15 0.52 0.53 25.61 11.52 6.37 2.30 - 4.18 0.81 40.20 7.98
不含玉米蛋白之F15 0.50 - 25.93 11.24 7.35 2.48 - 3.99 0.80 39.83 7.88
此等組成物在如上所述於Franz池中進行的活體外經皮吸收研究中進行測試，不同之處在於用來自人類供體（高加索女性，55歲，BMI 27，位置：腹部）之皮膚代替豬皮膚樣品。此外，施用劑量為5 µl/cm 2而非10 µl/cm 2。
TTB之分佈如下： 表 22
表皮 真皮 表皮 + 真皮 受體室
F12 12.3% 3.9% 16.2% 0.6%
不含玉米蛋白之F12 6% 3% 9% 0.34%
F15 4% 1.2% 5.2% 0.19%
不含玉米蛋白之F15 4.7% 0.8% 5.5% 1.9%
此等結果表明，在調配物中含有及不含有玉米蛋白均可實現在表皮/真皮中之良好保留，全身循環在兩種情況下均受到限制。
如上文所描述進一步測試四種調配物之穩定性： 表 23 ：調配物F12（1.0 mg/g TTB）在穩定條件下三個月後之特徵界定結果。
F12
時間（月 ） QC 參數（平均值 ±SD ） 5℃ 25℃ /60% RH 40℃ /75% RH 規格
0 個月 濃度（mg/g） 不適用 1.01 ± 0.02 不適用 1.00 ± 0.05   
準確度* （%） 100.61 ± 1.58 100.00 ± 5.00
pH 4.21 4.5 ± 0.5
外觀 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 乳白色外觀 無晶體
1 個月 濃度（mg/g） 1.02 ± 0.04 1.06 ± 0.00 1.01 ± 0.02 1.00 ± 0.05   
準確度* （%） 101.36 ± 3.69 104.44 ± 0.29 99.73 ± 2.26 100.00 ± 5.00
pH 4.47 4.52 4.61 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 乳白色外觀 無晶體
3 個月 濃度（mg/g） 1.04 ± 0.01 1.04 ±0.01 0.83 ± 0.00 1.00 ± 0.05   
準確度* （%） 102.98 ± 1.07 102.70 ± 1.06 82.61 ± 0.43 100.00 ± 5.00
pH 4.52 4.48 4.29 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 乳白色外觀 無晶體
*初始時間（0個月）之準確度係相對於調配物標稱濃度計算，而後續時間點之準確度係相對於初始時間點之濃度計算。 表 24 ：不含玉米蛋白之調配物F12（1.0 mg/g TTB）在穩定條件下三個月後之特徵界定結果。
不含玉米蛋白之 F12
時間（月） QC 參數（平均值 ±SD ） 5℃ 25℃ /60% RH 40℃ /75% RH 規格
0 個月 濃度（mg/g） 不適用 1.02 ± 0.03 不適用 1.00 ± 0.05   
準確度* （%） 102.30 ± 2.62 100.0 ± 5.0
pH 4.74 4.5 ± 0.5
外觀 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 透明
1 個月 濃度（mg/g） 1.04 ± 0.04 1.05 ± 0.01 0.99 ± 0.01 1.00 ± 0.05   
準確度* （%） 101.67 ± 3.62 102.78 ± 1.12 96.76 ± 0.83 100.0 ± 5.0
pH 4.90 5.01 4.87 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 透明
3 個月 濃度（mg/g） 1.06 ± 0.01 1.02 ± 0.01 0.76 ± 0.01 1.00 ± 0.05   
準確度* （%） 103.75 ± 1.12 100.27 ± 1.07 73.95 ± 1.09 100.0 ± 5.0
pH 4.92 4.81 4.60 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 透明
*初始時間（0個月）之準確度係相對於調配物標稱濃度計算，而後續時間點之準確度係相對於初始時間點之濃度計算。 表 25 ：調配物F15（5.0 mg/g TTB）在穩定條件下三個月後之特徵界定結果。
F15
時間（月） QC 參數（平均值 ±SD ） 5℃ 25℃ /60% RH 40℃ /75% RH 規格
0 個月 濃度（mg/g） 不適用 5.09 ± 0.14 不適用 5.00 ± 0.25   
準確度* （%） 101.75 ± 2.87 100.00 ± 5.00
pH 4.12 4.5 ± 0.5
外觀 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 乳白色外觀 無晶體
1 個月 濃度（mg/g） 5.31 ± 0.01 5.31 ± 0.01 4.96 ± 0.03 5.00 ± 0.255   
準確度* （%） 104.28 ± 0.16 104.25 ± 0.22 97.33 ± 0.50 100.00 ± 5.00
pH 4.50 4.57 4.54 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 乳白色外觀 無晶體
3 個月 濃度（mg/g） 5.24 ± 0.03 5.12 ± 0.04 4.25 ± 0.05 5.00 ± 0.25   
準確度* （%） 102.88 ± 0.59 100.52 ± 0.70 83.37 ± 1.06 100.00 ± 5.00
pH 4.41 4.56 4.47 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 乳白色外觀 無晶體
*初始時間（0個月）之準確度係相對於調配物標稱濃度計算，而後續時間點之準確度係相對於初始時間點之濃度計算。 表 26 ：不含玉米蛋白之調配物F15（5.0 mg/g TTB）在穩定條件下三個月後之特徵界定結果。
不含玉米蛋白之 F15
時間（月） QC 參數（平均值 ±SD ） 5℃ 25℃ /60% RH 40℃ /75% RH 規格
0 個月 濃度（mg/g） 不適用 5.14 ± 0.07 不適用 5.00 ± 0.25   
準確度* （%） 102.87 ± 1.46 100.00 ± 5.00
pH 5.15 4.5 ± 0.5
外觀 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 透明
1 個月 濃度（mg/g） 5.30 ± 0.14 5.27 ± 0.03 4.99 ± 0.05 5.00 ± 0.255   
準確度* （%） 103.16 ± 2.80 102.51 ± 0.53 97.03 ± 1.01 100.00 ± 5.00
pH 5.03 4.76 4.75 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 透明
3 個月 濃度（mg/g） 5.33 ± 0.01 5.18 ± 0.05 4.13 ± 0.20 5.00 ± 0.25   
準確度* （%） 103.67 ± 0.17 100.73 ± 1.00 80.43 ± 3.83 100.00 ± 5.00
pH 4.69 4.75 4.61 4.5 ± 0.5
外觀 符合 符合 符合 淺黃色流動凝膠
顯微分析 符合 符合 符合 透明
*初始時間（0個月）之準確度係相對於調配物標稱濃度計算，而後續時間點之準確度係相對於初始時間點之濃度計算。
因此，除了在3個月後之最快加速條件下，所有調配物均為穩定的。 實驗結論●   為了獲得符合要求之調配物，開發五十六種凝膠及四十七種有機相，產生許多有前景的原型。 ●   探究兩種不同的調配物策略：水中油乳液凝膠以及無水凝膠。後者由於其不佳美容特性而不得不被丟棄。 ●   先前獲得之調配物均為玉米蛋白基，因為在開發期間發現Gantrez TMES-425與TTB之間的化學不相容性。 ●   關於調配物之穩定性： º    所有調配物在4℃及25℃/60% RH下儲存4個月後均符合穩定性準則。 º    除F16外的所有調配物均經受住四個應力條件循環。 º    僅F15及F19在40℃及75% RH下儲存四個月後保持穩定。 ●   進行若干活體外經皮吸收研究，證實水不溶性聚合物之最適合的聚合物濃度低於1% (w/w)以形成受控遞送系統，其中活性物可在產物施用後的相對較短時間後釋放，且滲透增強劑（PE）濃度較佳低於20% （w/w）以限制活性物之全身吸收。 ●   關於受體室液體，調配物F16及F17之TTB濃度顯著低於內部對照（在DMSO中含有TTB之水醇凝膠），且調配物F14、F16及F17之TTB濃度顯著低於F31（DMSO含量高之水中油乳液凝膠）。 ●   當涉及到皮膚時，僅調配物F17之TTB濃度顯著低於內部對照，而F12及F14之TTB濃度顯著高於F37（聚合物含量高之水中油乳液凝膠）。
無
[圖1]顯示製備本發明之水中油乳液凝膠的4個步驟。步驟1為設計水醇凝膠，步驟2為設計含有噻托溴銨之有機相，步驟3為將有機相併入水醇凝膠中以形成水中油乳液凝膠，及步驟4為將水中油乳液凝膠施用至皮膚。
[圖2]顯示Franz擴散池。
[圖3]顯示在豬皮膚上投予產物後六小時噻托溴銨（TTB）皮膚（A）及RC（B）中之分佈。統計差異藉由克魯斯卡爾-沃利斯檢驗（Kruskal Wallis）評定。*：p＜0.05；**p ＜0.01；***：p＜0.001；IC：內部對照。

Claims (15)

  1. 一種包含噻托溴銨的皮膚病學上可接受之水中油乳液凝膠。
  2. 如請求項1之凝膠，其包含選自纖維素衍生物之水溶性聚合物，諸如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
  3. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含一或多種滲透增強劑。
  4. 如請求項3之凝膠，其中該一或多種滲透增強劑之濃度在0.1至20%（w/w）範圍內，諸如在0.2至10%（w/w）範圍內，例如在0.3至5.0%（w/w）範圍內，諸如在0.5至3.0%（w/w）範圍內。
  5. 如請求項1或2之凝膠，其中噻托溴銨係由水不溶性聚合物囊封或黏附至水不溶性聚合物。
  6. 如請求項5之凝膠，其中該水不溶性聚合物為玉米蛋白。
  7. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含一或多種非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯、聚氧甘油酯、脂肪酸酯或聚乙氧基化蓖麻油。
  8. 如前述請求項中任一項之凝膠，其中該凝膠中噻托溴銨之濃度按該凝膠之總重量計為約0.01%至約5.0% w/w，諸如約0.025%至約3.5% w/w、約0.05%至約2.5% w/w、約0.1%至約2.5% w/w、約0.5%至約2.5% w/w，諸如約0.75%至約2.0% w/w。
  9. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含一或多種選自丙二醇、甘油及乙醇之溶劑。
  10. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含按該凝膠之總重量計，濃度為25%至55% w/w之乙醇。
  11. 如前述請求項中任一項之凝膠，其包含按該凝膠之總重量計，濃度為5%至15% w/w之水、濃度為25%至55% w/w之乙醇、濃度為7.5%至15% w/w之甘油及濃度為15%至30% w/w之丙二醇。
  12. 如前述請求項中任一項之凝膠，其用於治療或預防多汗症。
  13. 如請求項1至11中任一項之凝膠，其用作止汗劑。
  14. 一種用於製備包含噻托溴銨的水中油乳液凝膠之方法，該方法包含 i) 製備包含一或多種水溶性纖維素衍生物之水醇凝膠， ii) 製備包含噻托溴銨之有機相， iii) 將該水醇凝膠與該微乳液混合以獲得該水中油乳液凝膠。
  15. 如請求項14之方法，其中該水醇凝膠係藉由將該水溶性纖維素聚合物溶解於水中，隨後添加乙醇及視情況選用之其他局部可接受之藥劑來製備。
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