TW202302748A - 抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明是有關於一種抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法，其係利用具有特定熔點的雙離子高分子，透過先混拌雙離子高分子與塑化劑，再混拌聚氯乙烯，從而提高雙離子高分子於抗沾黏材料的分散性，進而使抗沾黏材料可以較少量的雙離子高分子達到較佳的抗沾黏材料的拉伸強度、拉伸率及抗沾黏效果。

Description

抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法

本發明是有關於一種抗沾黏材料，特別是有關於一種含有抗沾黏聚氯乙烯組成物的抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法

聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)具有質地柔軟、彈性佳、可塑性高等特性，不僅不易變形、破損及/或斷裂，還因成本低而有大規模生產之優勢，故廣泛應用於一次性的醫療器材。上述一次性的醫療器材常用來做為接觸血液的醫療器材，如：血袋、血液透析管路或醫療管接頭等，以保持衛生安全。然而，這些接觸血液的醫療器材容易引發非特異性的生物分子沾黏，從而造成細菌感染、凝血及/或堵塞等問題，導致血液殘留及/或醫療器材喪失功能，嚴重者甚至可能致死。

習知解決方式之一，是於接觸血液的醫療器材的表面上塗佈雙離子高分子，其中雙離子高分子係一種由非離子型單體和兩性離子型單體聚合而成的共聚物，故塗佈雙離子高分子後，醫療器材表面上可形成水合層，從而可避免上述非特異性的生物分子沾黏的發生，換言之，塗佈雙離子高分子可改善醫療器材的抗沾黏效果。然而，上述醫療器材經長期使用後，易出現雙離子高分子脫落及/或分解等問題，影響醫療器材的抗沾黏效果。

因此，亟需一種抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法，以改善習知接觸血液之醫療器材的種種問題。

因此，本發明之一樣態是提供一種抗沾黏材料的製造方法，其係藉由使用特定熔點的雙離子高分子，並以特定的混拌順序進行製造，從而可有效改善雙離子高分子於抗沾黏材料中的分散性，並改善抗沾黏材料的拉伸強度、拉伸率及抗沾黏效果。

本發明之又一態樣是提供一種抗沾黏材料，其係利用上述方法製得，因此抗沾黏材料沒有雙離子高分子形成的白點。

本發明之又一態樣是提供一種接觸血液之醫療器材，故而可應用於血袋、血液透析管路或醫療管接頭等接觸血液之醫療器材。

根據本發明之上述態樣，提出一種抗沾黏材料的製造方法。首先，提供抗沾黏聚氯乙烯組成物，其中抗沾黏聚氯乙烯組成物可包含但不限於100重量份的聚氯乙烯、50重量份至65重量份的塑化劑、3重量份至10重量份的環氧植物油，以及0.2重量份至0.5重量份之雙離子高分子，其中雙離子高分子的熔點為可例如90°C至110°C，且雙離子高分子可具有甜菜鹼基(betaine group)。

接著，於60°C至90°C下，對雙離子高分子及塑化劑進行第一混拌步驟，以獲得第一混拌物。然後，混合第一混拌物、聚氯乙烯及環氧植物油，並於100°C至120°C下進行第二混拌步驟，以獲得第二混拌物。接下來，於150°C至180°C下對第二混拌物進行造粒步驟及混煉加工步驟，以獲得抗沾黏材料。

在上述實施例中，雙離子高分子之粒徑可例如不大於80目。在一些實施例中，塑化劑可例如為鄰苯二甲酸2-乙基己基酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP]。

在一些實施例中，第二混拌步驟可選擇性包含混合不大於1重量份之滑劑及/或不大於3重量份之安定劑。在一些具體例中，上述滑劑可包含但不限於硬脂酸丁酯、月桂基醇、硬脂基醇、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸及/或二醯胺。上述安定劑可包含但不限於鋅鈣安定劑、硬脂酸鋅及/或硬脂酸鈣。

根據本發明之另一態樣，提出一種接觸血液的抗沾黏材料，其可例如由上述製造方法製得，其中每10 cm × 10 cm，抗沾黏材料之白點數可例如為1個以下。

在一實施例中，上述抗沾黏材料之拉伸強度可例如為大於或等於16 MPa。在一實施例中，上述抗沾黏材料之伸長率可例如為大於或等於220%且小於300%。

根據本發明之又一態樣，提出一種接觸血液之醫療器材，包含上述抗沾黏材料。上述醫療器材可包含但不限於血袋、血液透析管路或醫療管接頭。

應用本發明之抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法，其係使用特定熔點的雙離子高分子，並藉由特定順序進行混拌，以改善雙離子高分子於抗沾黏材料中的分散性，從而可改善抗沾黏材料的拉伸強度及拉伸率，並可使用較少的雙離子高分子使抗沾黏材料達到較佳的抗沾黏效果。

本發明所提到的單數形式“一”、“一個”和“所述”包含複數引用，除非上下文另有明確規定。上述用語是用以說明及理解本發明，而非用以限制本發明。

藉由以下詳細說明，並參酌所附圖式，以下詳細說明本發明的實施例。圖式及說明書使用之相同圖號，盡可能是指相同或類似的部分。

此處參照引用的所有文獻，視同透過引用每篇個別文獻或專利申請書特定且個別併入參考文獻。倘若引用文獻對一術語的定義或用法，與此處對該術語的定義不一致或相反，則適用此處對該術語的定義，而不適用該引用文獻對該術語的定義。

如前所述，本發明提供一種抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法，其係藉由添加具有特定熔點的雙離子高分子，並使雙離子高分子先後混拌塑化劑及聚氯乙烯，可改善雙離子高分子於聚氯乙烯之分散性，從而可改善抗沾黏材料的拉伸率及/或拉伸強度，並可使用較少的雙離子高分子，使抗沾黏材料達到較佳的抗沾黏，且可延長接觸抗沾黏材料之血液的凝血時間，故可應用於接觸血液的醫療器材。

請參閱圖1，其係繪示根據本發明之一實施例的抗沾黏材料之製造方法100的流程圖。首先，如步驟110所示，提供抗沾黏聚氯乙烯組成物，其中抗沾黏聚氯乙烯組成物包含聚氯乙烯、塑化劑、環氧植物油及雙離子高分子。

上述聚氯乙烯是氯乙烯單體經聚合及乾燥後形成。聚氯乙烯的型態不限，在一實施例中，聚氯乙烯可呈粉末狀，且其粒徑不限，具體例可為小於42目。在一實施例中，聚氯乙烯可為經熱混拌後凝膠化的聚氯乙烯。在一實施例中，聚氯乙烯的聚合度不限，可例如為大於1000而小於3000，在一些具體例中，聚氯乙烯可使用市售商品，可包含但不限於型號為S-65、S-65D、S-65S、S-70、S-70M、S-70R、S-75、S-80及S-85等的懸浮均一粉(Formolon)。

上述塑化劑是用以改變聚氯乙烯之硬度及韌性。在一實施例中，當聚氯乙烯的添加量為100重量份時，塑化劑的添加量可例如為50重量份至65重量份(例如：50重量份、55重量份、60重量份、65重量份或前述區間中的任意數值)，以使抗沾黏材料具有特定的機械性質，如：抗沾黏材料之拉伸強度為大於或等於16 MPa，且拉伸率可例如為大於或等於220%。在一些實施例中，抗沾黏材料之拉伸率可例如小於300%。如果塑化劑的添加量少於50重量份，則製得之抗沾黏材料的柔軟度過低，且透氣性不佳，故無法滿足接觸血液之醫療器材對於二氧化碳、氧氣及水氣之通透性之要求。如果塑化劑的添加量多於65重量份，則製得之抗沾黏材料的柔軟度過高，造成使用上的不便，且容易破損。在一實施例中，塑化劑可例如為鄰苯二甲酸2-乙基己基酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP]。

上述環氧植物油具有高環氧值及低碘價，其可提升抗沾黏材料的塑化性、潤滑性、熱安定性、加工性、透明性及/或耐候性。上述環氧植物油之環氧值的具體例可例如為6至7，且碘價的具體例可例如為4至6。當聚氯乙烯的添加量為100重量份時，上述環氧植物油的添加量為3重量份至10重量份。如果環氧植物油的添加量小於3重量份，則無法達到上述功效。如果環氧植物油的添加量係大於10重量份，則環氧植物油容易滲出，導致製得之抗沾黏材料的觸感油膩。在一些具體例中，環氧植物油可包含環氧化的大豆油、棉籽油、菜籽油、玉米油、花生油、葵花籽油及/或紅花籽油。

上述雙離子高分子的型態不限，具體可呈粉末狀，其中粉末狀的雙離子高分子之粒徑可例如為小於或等於80目。在一實施例中，雙離子高分子可包含但不限於如台灣專利公告號TW I496819 B所述的結構，其中雙離子高分子可例如包含式(1)或式(2)所述之AU _mBU _n的嵌段共聚物、無規共聚物或交替共聚物。AU表示式(1)中-CR ¹R ²-所示之具有取代基之二價亞甲基，BU表示式(1)中-CH ₂CR ³H-所示之具有取代基之二價伸乙基或式(2)中-CR ⁴HCH ₂CR ⁵H-所示的具有取代基之二價伸丙基，m表示5至120的整數，n表示5至120的整數，其中AU具有錨定基團，BU具有雙離子性基團或擬雙離子性基團。

式1

式2

詳細而言，上述R ¹表示碳數3至18之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基、酯基[亦即-COOR ^x，其中R ^x表示碳數3至18之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基、芳香基或碳數5至12之雜芳基(heteroaryl)]、芳香基或碳數5至12之雜芳基。上述R ²表示氫原子或甲基，且R ³表示-COOR’或-CONR”H，其中R’及R”分別獨立表示甜菜鹼基(betaine group)、磺基甜菜鹼基(sulfobetaine group)或羧基甜菜鹼基(carboxybetaine group)。上述R ⁴表示氫原子或羧基(-COOH)，其中當R ⁴為氫原子時，R ⁵為-COOR’或-CONR”H，且當上述R ⁴為羧基時，R ⁵可例如為陽離子基，具體例可為N,N-二甲基銨基伸乙基胺基乙烯基(N,N-dimethylammnio-ethylene -1-amino- vinyl)、N,N-二甲基銨基伸丙基胺基乙烯基(N,N-dimethylammnio-propylene-1-amino- vinyl)、N,N-二甲基銨基伸丁基胺基乙烯基(N,N- dimethylammnio-butylene-1-amino-vinyl)及N,N-二甲基銨基伸戊基胺基乙烯基(N,N- dimethylammnio-pentylene-1-amino-vinyl)。

值得注意的是，上述雙離子高分子之熔點可例如為90°C至110°C(例如：90°C、95°C、100°C、105°C、110°C或前述區間中的任意數值)，具體例可為93.58°C或109.41°C，以利後續混拌的進行。在一實施例中，雙離子高分子的熔點是93.58°C至109.41°C。此外，如果聚氯乙烯的使用量為100重量份，雙離子高分子的使用量是不小於0.2重量份，否則製得之抗沾黏材料無法有效抗沾黏。一般而言，雙離子高分子的使用量越多，製得之抗沾黏材料之抗沾黏的效果越佳。然而，如果雙離子高分子的使用量大於1.0重量份，則導致製作成本大幅提升之情況下，抗沾黏的功效亦未再有顯著的提升。在一實施例中，雙離子高分子的使用量是0.2重量份至0.5重量份。

在一實施例中，為提升抗沾黏材料的熱穩定性及/或潤滑性，抗沾黏聚氯乙烯組成物可選擇性包含不大於1重量份之滑劑及/或不大於3重量份之安定劑，惟本發明不限於此處所舉。在一具體例中，上述滑劑可包含但不限於硬脂酸丁酯、月桂基醇、硬脂基醇、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸及/或二醯胺。在一具體例中，上述安定劑可包含但不限於固體或液體之鋅鈣安定劑、硬脂酸鋅及/或硬脂酸鈣。

接著，於60°C至90°C下，對雙離子高分子及塑化劑進行第一混拌步驟，以獲得第一混拌物，如步驟130所示。為避免塑化劑(閃火點不小於93.4°C)燃燒，第一混拌步驟的溫度不能大於90°C。因此，雙離子高分子的熔點需為90°C至110°C，以於上述第一混拌步驟的溫度下，和塑化劑混合均勻。然而，第一混拌步驟的溫度不可低於60°C，以免第一混拌步驟的溫度與雙離子高分子的熔點差異太大，導致混合不均勻。上述第一混拌步驟的時間不限，具體例可例如為20分鐘至30分鐘，以使雙離子高分子及塑化劑可均勻混合。在一實施例中，第一混拌的溫度是60°C、65°C、70°C、75°C、80°C、85°C、90°C、95°C、100°C、105°C、110°C或前述區間中的任意數值。

然後，如步驟150所示，混合第一混拌物、聚氯乙烯及環氧植物油，並於100°C至120°C下進行第二混拌步驟，以獲得第二混拌物。由於聚氯乙烯可吸收第一混拌物中之塑化劑，故於高溫之第二混拌步驟中，塑化劑不會燃燒。需注意的是，如果第二混拌步驟的溫度過低，則第二混拌物既無法均勻混合，也無法充分去除揮發分，從而影響成品的性能。但如果第二混拌步驟的溫度過高，則安定劑及/或環氧化植物油容易降解，從而影響成品的熱穩定性。其次，第二混拌步驟的時間不限，可例如為20分鐘至30分鐘，使聚氯乙烯可充分吸收第一混拌物。

接下來，於150°C至180°C下對第二混拌物進行造粒步驟及混煉加工步驟，以獲得抗沾黏材料，如步驟107所示。上述造粒步驟及混煉加工步驟的具體方法不限，可例如於軋輪機中進行達4分鐘至6分鐘。在一實施例中，藉由混煉加工步驟，製得厚度為0.4 mm至0.5 mm的抗沾黏材料。在一實施例中，每單位面積(10 cm×10 cm)的抗沾黏材料無肉眼可見的白點。

在此說明的是，倘若未使用熔點為90°C至110°C之雙離子高分子及/或未以特定的順序進行混拌，所獲得之抗沾黏材料會有雙離子高分子分散性不佳的問題，而使得每單位面積的抗沾黏材料出現肉眼可見的白點，進而降低其透明度，並使得抗沾黏材料無法符合國際標準化組織(International Organization for Standardization，ISO)第3826-1:2013號有關「塑料可折疊容器人體血液及血液成分-第1部分：傳統型血袋」之標準規範。

補充說明的是，提升抗沾黏材料中的雙離子高分子之分散性可減少的雙離子高分子之使用量。上述「抗沾黏」是指防止生物分子(如：蛋白質及/或聚醣類)、細胞(如：纖維細胞及血球細胞)及/或細菌非特異性沾黏之特性，可利用蛋白質、全血球細胞、纖維母細胞及/或細菌於抗沾黏材料表面的貼附量進行評估。本發明所稱之「抗沾黏」代表蛋白質對於所製得之抗沾黏材料的相對貼附百分比不大於50%及/或血球細胞、纖維母細胞及/或細菌對於所製得之抗沾黏材料的相對貼附百分比不大於20%。

利用上述抗沾黏材料，可製得接觸血液之醫療器材，其中接觸血液之醫療器材可包含但不限於血袋、血液透析管路或醫療管接頭。

以下利用數個實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。 製備抗沾黏的PVC薄片 實施例1

實施例1的底材包含0.1重量份雙離子高分子、70重量份塑化劑、100重量份的聚氯乙烯、2重量份的環氧大豆油、3重量份的鈣鋅安定劑及0.7重量份的硬脂酸，其中環氧大豆油的環氧值為6.6，且碘價為5.0。上述雙離子高分子係根據台灣專利公告號TW I496819 B所揭示之方法製造(由普瑞博生技有限公司提供)，其中雙離子高分子的熔點是109.41°C。使用前，先以80目的篩子過篩雙離子高分子。

於70°C下，分別對雙離子高分子及塑化劑進行混拌步驟達25分鐘，以獲得第一混拌物。接著，混合第一混拌物、聚氯乙烯、環氧大豆油、鈣鋅安定劑及硬脂酸，並於110°C下進行第二混拌步驟達25分鐘，從而獲得第二混拌物。接下來，於165°C下對第二混拌物進行造粒步驟及混煉加工步驟，以獲得厚度為0.4 mm至0.5 mm之PVC薄片。 實施例2至實施例5

實施例2至實施例5之PVC薄片的的底材及製程與實施例1相同，不同處在於實施例2至實施例5的雙離子高分子的使用量分別為0.2重量份、0.3重量份、0.5重量份及1.0重量份。 比較例1及比較例2

比較例1及比較例2之PVC薄片的底材與實施例5相同，差異在於比較例2不含雙離子高分子，且比較例1及比較例2是同時於110°C混拌底材，換言之，比較例1係同時混拌雙離子高分子、塑化劑及聚氯乙烯。 評估方式

在製作PVC薄片前，利用差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC)分析雙離子高分子之熱流對溫度的關係。圖2A及圖2B係繪示根據本發明之一實施例的雙離子高分子之熱流對溫度之曲線圖，其中橫軸表示溫度，且縱軸表示熱流(heat flow)。如圖2A所示，雙離子高分子於93.58°C具有熔點吸熱峰，如圖2B所示，雙離子高分子於109.41°C具有熔點吸熱峰。實施例1至4及比較例1至2使用圖2A所示之雙離子高分子，但使用圖2B所示之雙離子高分子，製得之抗沾黏材料具有相似的物性及抗沾黏性，不再贅述。 1.雙離子高分子的分散性

剪裁5 cm×7 cm之PVC薄片，並以肉眼觀察PVC薄片上是否有白點。圖3A及圖3B係分別顯示以不同順序進行混拌的之PVC薄片的照片(即實施例5及比較例1)。如圖3A所示，實施例5的PVC薄片沒有白點，但比較例1(如圖3B所示)之PVC薄片上有數百個以上50 μm至200 μm的白點，顯示先混拌塑化劑及雙離子高分子再混拌聚氯乙烯，可有效增加雙離子高分子於PVC薄片中的分散性。 2.拉伸強度及拉伸率

拉伸強度及拉伸率是利用美國材料與試驗協會(American Society for Testing and Materials，ASTM)制定的ASTM D882所述的方法測得。結果係記錄於表1中。 [表1]

PVC薄片	實施例	比較例
1	2	3	4	1	2
厚度(mm)	0.40	0.41	0.42	0.43	0.41	0.41
拉伸強度(MPa)	21.7	17.0	18.1	18.3	17.1	22.9
伸長率(%)	253.9	235.2	228.9	221.5	198.8	269.7

如表1所示，比較例1之PVC薄片的拉伸率係小於200%，說明如同時混拌底材，雙離子高分子於PVC薄片的分散性不佳，導致PVC薄片的拉伸率無法符合ISO 第3826-1:2013號的標準。 3.評估抗沾黏效果 3.1評估PVC薄片對蛋白質之抗沾黏效果

利用酵素結合免疫吸附分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)評估蛋白質之抗沾黏效果。首先，將10 mm×10 mm的PVC薄片浸泡於磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，PBS)緩衝液30分鐘後，吸乾PVC薄片上的液體。接著，於PVC薄片上施加1 mL、1 mg/mL的纖維蛋白原(fibrinogen)溶液，並將PVC薄片靜置於37°C的烘箱30分鐘，以使纖維蛋白原貼附於PVC薄片上。然後，以PBS緩衝液清洗PVC薄片，再吸乾PVC薄片上的液體，以移除未貼附於PVC薄片上的纖維蛋白原及/或雜質。

接下來，於PVC薄片上施加1 mL、濃度為1 mg/mL之牛血清白蛋白(bovine serum albmin，BSA)溶液，以進行封閉(blocking)步驟，從而填補PVC薄片上未吸附纖維蛋白原的部分。然後，將PVC薄片靜置於37°C的烘箱30分鐘後，以PBS緩衝液清洗PVC薄片3次，再吸乾PVC薄片上的液體。接下來，在PVC薄片上施加纖維蛋白原的抗體(第一抗體)，再將PVC薄片靜置於37°C的烘箱30分鐘後，以PBS緩衝液清洗PVC薄片3次，並吸乾PVC薄片上的液體。接著，再進行一次上述封閉步驟。接下來，在PVC薄片上施加1 mL、濃度為1 mg/mL的第二抗體，並將PVC薄片靜置於37°C的烘箱30分鐘後，以PBS緩衝液清洗PVC薄片5次，再吸乾PVC薄片上的液體。上述第二抗體對第一抗體具有專一性，且第二抗體上標記有辣根過氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)。

接著，將PVC薄片移至24孔盤中，並於PVC薄片上施加0.5 mL的3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(3,3’,5,5’-Tetramethylbenzidine，TMB)，以進行顯色反應6分鐘，再於PVC薄片上施加0.5 mL的1 M硫酸，以終止顯色反應，從而獲得樣品溶液。上述TMB可在HRP的催化下轉變成藍色，並在混合硫酸後呈黃色，因此如果PVC薄片上的纖維蛋白原貼附量越多，樣品溶液的顏色越深。吸取200 μL的樣品溶液於96孔盤，再利用微量盤分光光度計(microplate absorbance reader)測量樣品溶液於波長450 nm的紫外光下的吸光值，藉以回推PVC薄片上的纖維蛋白原貼附量。

圖4係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片之纖維蛋白原的相對貼附百分比之直條圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示以比較例1的纖維蛋白原貼附量為100%的纖維蛋白原相對貼附百分比。如圖4所示，相較於比較例2，添加雙離子高分子的實施例1至實施例4及比較例1的纖維蛋白原相對貼附百分比較低，顯示雙離子高分子可有效改善PVC薄片的抗沾黏功效。其次，相較於含有1.0重量份的雙離子高分子的比較例1，實施例1至實施例4的PVC薄片含有較少量的雙離子高分子(0.1重量份至0.5重量份)，但纖維蛋白原相對貼附百分比較低，顯示底材的混拌順序可影響雙離子高分子於PVC薄片的分散性，從而影響製得之PVC薄片的抗沾黏功效。 3.2評估PVC薄片對血液細胞之抗沾黏功效

利用血液細胞貼附試驗評估PVC薄片對血液細胞之抗沾黏效果。首先，將PVC薄片浸泡於PBS緩衝液30分鐘，接著吸乾液體，再以1 mL的全血覆蓋PVC薄片上，於37°C培養2小時。接著，以PBS緩衝液洗去未貼附於PVC薄片的血球細胞，並浸泡PVC薄片於戊二醛中24小時，使戊二醛與血液細胞中的蛋白質產生交聯反應，從而固定血球細胞於PVC薄片上。然後，以雷射掃瞄式共軛焦電子顯微鏡(laser scanning confocal microscope，LSCM)觀察PVC薄片上的血球細胞貼附量。

圖5A至圖5F係分別顯示根據本發明之一實施例的實施例1(圖5A)、實施例2(圖5B)、實施例3(圖5C)、實施例4(圖5D)、比較例1(圖5E)及比較例2(圖5F)之PVC薄片的血液細胞貼附試驗的結果照片。如圖5A至圖5F所示，相較於比較例2，實施例1至實施例4及比較例1的血液細胞貼附量較少，顯示添加雙離子高分子確實可改善PVC薄片的抗沾黏效果。

圖6係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片每單位面積的血球細胞貼附量及血球細胞相對貼附百分比的直條圖，其中橫軸表示組別，且左縱軸及右縱軸分別表示每單位面積的血球細胞貼附量及血球細胞相對貼附百分比。如圖6所示，以比較例2的血球細胞貼附量為100%，添加0.2重量份至0.5重量分之雙離子高分子的PVC薄片之血液細胞相對貼附百分比小於20%，表示可抗沾黏。其次，相較於比較例1，實施例3及實施例4之PVC薄片具有較低之血液細胞貼附量，顯示利用特定混拌順序製得之PVC薄片雖具有較少的雙離子高分子，但仍可達到較佳的抗沾黏功效。 3.3評估PVC薄片的抗凝血效果

將PVC薄片放置於96孔盤，並於每個孔內加入36 μL的PBS緩衝液及4 μL的氯化鈣溶液，再加入160 μL的高濃度血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)。接著，使用微量光譜量測儀以波長660 nm每30秒測量一次PVC薄片的吸光值，連續測量一小時。

圖7係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片的凝血試驗之凝血時間的直條圖，其中橫軸表示組別，縱軸表示平均凝血時間，直條701表示平均凝血時間差，其數值標示於括號內，且直條703表示比較例2的平均凝血時間。如圖7所示，相較於比較例2，實施例1至4的平均凝血時間增加，其中雙離子高分子的含量越多，凝血時間越長，顯示PVC薄片添加0.1重量分至0.5重量分的雙離子高分子，可避免血液殘留於PVC薄片上。 3.4評估PVC薄片對細菌之抗沾黏效果

利用大腸桿菌( Escherichia coli)貼附試驗評估PVC薄片對細菌之抗沾黏效果。首先，以Lysogeny broth (LB)培養液於37°C下培養大腸桿菌，以獲得波長660 nm之OD值為1的菌液。接著，以1 mL菌液覆蓋PVC薄片，再於37°C、150 rpm的培養箱中培養24小時。接著，以PBS緩衝液洗去PVC薄片上未貼附的大腸桿菌，再浸泡PVC薄片於戊二醛中24小時，以固定PVC薄片上的大腸桿菌。接下來，以雷射掃瞄式共軛焦電子顯微鏡觀察貼附於PVC薄片上大腸桿菌。

圖8A至圖8F係分別顯示根據本發明之一實施例的實施例1(圖8A)、實施例2(圖8B)、實施例3(圖8C)、實施例4(圖8D)、比較例1(圖8E)及比較例2(圖8F)之PVC薄片的大腸桿菌貼附試驗的結果照片。如圖8A至圖8F所示，相較於比較例2，實施例1至實施例4及比較例1的大腸桿菌貼附量較少，顯示雙離子高分子可使PVC薄片抗沾黏。

圖9係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片每單位面積的大腸桿菌貼附量及大腸桿菌相對貼附百分比的直條圖，其中橫軸表示組別，且左縱軸及右縱軸分別表示每單位面積的大腸桿菌貼附量及每單位面積的大腸桿菌相對貼附百分比。

如圖9所示，相較於比較例2，添加雙離子高分子的實施例1至實施例4及比較例1的大腸桿菌貼附量較低，且以比較例2的每單位面積的大腸桿菌貼附量為100%，實施例2至實施例4及比較例1每單位面積的大腸桿菌相對貼附百分比係小於20%，顯示含有0.2重量份至0.5重量份的雙離子高分子之PVC薄片可抗沾黏。此外，相較於比較例1，實施例4的PVC薄片的大腸桿菌貼附量較低，顯示利用特定順序混拌底材製造PVC薄片，可使用較少量的雙離子高分子，達到較佳的抗沾黏效果。 4.評估PVC薄片的細胞毒性

利用體外細胞毒性試驗評估PVC薄片的細胞毒性，其中體外細胞毒性試驗係以小鼠纖維母細胞L929細胞株進行試驗。首先，利用含有10%馬血清的最低限度必需培養基(minimal essential medium，MEM)的培養基(以下簡稱為MEM培養液)在培養基中培養L929細胞株於37°C、5% CO ₂下7天。然後，移除MEM培養液，再以PBS緩衝液清洗細胞3次。接著，在培養皿中加入胰蛋白酶，靜置6分鐘後，輕拍培養皿，使L929細胞株脫離培養皿，再於培養皿中加入MEM培養液，使L929細胞株分散於MEM培養液中。接著，從培養皿中轉移MEM培養液至離心管中進行離心，並蒐集沉澱物，以移除殘餘的胰蛋白酶，其中沉澱物包含L929細胞株。上述離心步驟是本發明所述技術領域具有通常知識者所熟知，於此不再贅述。接下來，利用MEM培養液回溶沉澱物，以獲得細胞液，再以適量的MEM培養液調整細胞液至每毫升細胞液含有1.0×10 ⁵個或1.5×10 ⁵個L929細胞株(1.0×10 ⁵個/mL或1.5×10 ⁵個/mL)。

利用MEM培養液萃取PVC薄片，請參考ISO 10993-12之規定，其中PVC薄片面積：MEM培養液體積的比例是為6 cm ²：1 mL。其次，分別利用MEM培養液萃取二乙基二硫代氨基甲酸鋅(zinc diethyl-dithiocarbamate，ZDEC)及高密度聚乙烯(high density polyethylene，HDPE)為陽性對照組及陰性對照組，其中ZDEC質量：MEM培養液體積的比例是0.1 g：1 mL，且HDPE質量：MEM培養液體積的比例是0.2 g：1 mL。上述萃取是於37°C、150 rpm下進行24小時，以獲得實驗組萃取液、陽性對照組萃取液及陰性對照組萃取液。

利用96孔培養盤培養細胞液於37°C、5% CO ₂24小時。然後，移出液體，並分別利用0.1 mL的實驗組萃取液、MEM培養液、陽性對照組萃取液及陰性對照組萃取液於7°C、5% CO ₂下培養24小時。然後，利用倒立式相位差光學式顯微鏡觀察細胞，並依據細胞的生理型態評估毒性，其中評估標準係如表2所示。 [表2]

等級	反應程度	毒性判斷	細胞培養情況	單層細胞密度
0	無差異	無細胞毒性	細胞內各胞器等顆粒明顯完整；無細胞崩解	100%
1	細微	細微細胞毒性	少於20%的細胞成圓球狀、不貼附、細胞內無顆粒，有一些細胞崩解	80%~100%
2	輕微	輕微細胞毒性	50%的細胞成圓球狀且無細胞內顆粒細胞；無持續的細胞崩解與細胞間產生空間	50%~80%
3	中度	中度細胞毒性	少於70%的層狀生長細胞成圓球狀或崩解	30%~50%
4	嚴重	嚴重細胞毒性	應該是層狀生長的細胞幾乎完全破壞崩解	30%

接著，加入0.1 mL的2,3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2氫-四唑-5-甲醯胺內鹽(以下簡稱為XTT試劑)，再於37°C、5% CO ₂下培養3小時，以獲得測試液。利用微量盤分光光度計測量測試液於波長450 nm的OD值，以分別獲得實驗組吸光值、空白組吸光值、陽性對照組吸光值及陰性吸光值，再藉由式1計算細胞存活率。

式1

上述樣品吸光值表示實驗組吸光值、陽性對照組吸光值或陰性吸光值，培養液吸光值表示等體積MEM培養液之波長450 nm的OD值。將結果記錄於表3及圖10A至圖10I。 [表3]

組別	細胞生長密度(%)	細胞存活率(%)	細胞型態	細胞毒性
空白組	100	100	細胞型態完整	0
陰性對照組	104.14	92.46	細胞型態完整	0
陽性對照組	6.52	6.42	細胞幾乎完全崩解	4
實施例1	94.69	80.25	細胞型態完整	1
實施例2	81.08	84.66	細胞型態完整	1
實施例3	102.46	89.14	細胞型態完整	1
實施例4	98.11	86.38	細胞型態完整	1
比較例1	112.84	86.23	細胞型態完整	1
比較例2	95.52	87.87	細胞型態完整	1

圖10A至圖10I分別係顯示根據本發明之一實施例之空白組(圖10A)、陰性對照組(圖10B)、陽性對照組(圖10C)、實施例1(圖10D)、實施例2(圖10E)、實施例3(圖10F)、實施例4(圖10G)、比較例1(圖10H)及比較例2(圖10I)的細胞型態之顯微鏡圖。

如圖10A至圖10I及表3所示，實施例1至實施例4、比較例1及比較例2的相對於空白組的細胞存活率較低，但細胞存活率及細胞生長密度皆在80%以上，且細胞型態完整，細胞毒性為1，表示含有雙離子高分子之PVC薄片的細胞毒性低，適合做為醫療器材之材料。

由上述實施例可知，本發明之抗沾黏材料、含其之接觸血液之醫療器材及其製造方法，其優點在利用具有特定熔點的雙離子高分子，透過特定的混拌順序進行製造，不僅可提高雙離子高分子於抗沾黏材料的分散性，從而可改善抗沾黏材料的拉伸強度、拉伸率及抗沾黏效果，可應用於接觸血液之醫療器材，如血袋、血液透析管路或醫療管接頭。

雖然本發明已以數個特定實施例揭露如上，但可對前述揭露內容進行各種潤飾、各種更動及替換，而且應可理解的是，在不脫離本發明之精神和範圍內，某些情況將採用本發明實施例之某些特徵但不對應使用其他特徵。因此，本發明的精神和權利要求範圍不應限於以上例示實施例所述。

100:方法110,130,150,170:步驟701,703:直條

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下： [圖1]係繪示根據本發明之一實施例的抗沾黏材料之製造方法的流程圖。 [圖2A]及[圖2B]係繪示根據本發明之一實施例的雙離子高分子之熱流對溫度之曲線圖。 [圖3A]及[圖3B]係分別顯示以不同順序進行混拌的之PVC薄片的照片。 [圖4]係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片之纖維蛋白原的相對貼附百分比之直條圖。 [圖5A]至[圖5F]係分別顯示根據本發明之一實施例的實施例1至實施例4、比較例1及比較例2之PVC薄片的血液細胞貼附試驗的結果照片。 [圖6]係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片每單位面積的血球細胞貼附量及血球細胞相對貼附百分比的直條圖。 [圖7]係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片的凝血試驗之凝血時間的直條圖。 [圖8A]至[圖8F]係分別顯示根據本發明之一實施例的實施例1至實施例4與比較例1及比較例2之PVC薄片的大腸桿菌貼附試驗的結果照片。 [圖9]係繪示根據本發明之一實施例的不同PVC薄片每單位面積的大腸桿菌貼附量及大腸桿菌相對貼附百分比的直條圖。 [圖10A]至[圖10I]分別係顯示根據本發明之一實施例之空白組、陰性對照組、陽性對照組、實施例1至實施例4、比較例1及比較例2的細胞型態之顯微鏡圖。

100:方法

110,130,150,170:步驟

Claims (10)

1. 一種抗沾黏材料的製造方法，包含： 提供一抗沾黏聚氯乙烯組成物，包含： 100重量份的聚氯乙烯； 50重量份至65重量份的塑化劑； 3重量份至10重量份的環氧植物油；以及 0.2重量份至0.5重量份之雙離子高分子，其中該雙離子高分子之一熔點為90°C至110°C，且該雙離子高分子具有甜菜鹼基(betaine group)； 於60°C至90°C下，對該雙離子高分子及該塑化劑進行一第一混拌步驟，以獲得一第一混拌物； 混合該第一混拌物、該聚氯乙烯及該環氧植物油，並於100°C至120°C下進行一第二混拌步驟，以獲得一第二混拌物； 於150°C至180°C下對該第二混拌物進行一造粒步驟及一混煉加工步驟，以獲得該抗沾黏材料。
2. 如請求項1所述之抗沾黏材料的製造方法，其中該雙離子高分子之一粒徑為不大於80目。
3. 如請求項1所述之抗沾黏材料的製造方法，其中該塑化劑係鄰苯二甲酸2-乙基己基酯[bis(2-ethylhexyl)phthalate，DEHP]。
4. 如請求項1所述之抗沾黏材料的製造方法，其中該第二混拌步驟更包含混合不大於1重量份之滑劑及/或不大於3重量份之安定劑。
5. 如請求項4所述之抗沾黏材料的製造方法，其中該滑劑包含硬脂酸丁酯、月桂基醇、硬脂基醇、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸及/或二醯胺。
6. 如請求項4所述之抗沾黏材料的製造方法，其中該安定劑包含鋅鈣安定劑、硬脂酸鋅及/或硬脂酸鈣。
7. 一種接觸血液的抗沾黏材料，其係由如請求項1至請求項6任一項所述之方法製得，其中每10 cm × 10 cm，該抗沾黏材料之白點數為1個以下。
8. 如請求項7所述之接觸血液的抗沾黏材料，其中該抗沾黏材料之一拉伸強度為大於或等於16 MPa。
9. 如請求項7所述之接觸血液的抗沾黏材料，其中該抗沾黏材料之一伸長率為大於或等於220%且小於300%。
10. 一種接觸血液之醫療器材，包含如請求項7至請求項9任一項所述之抗沾黏材料，其中該醫療器材包含一血袋、一血液透析管路或一醫療管接頭。

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