TW202246929A - 微流控晶片 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種微流控晶片，其包括用於液滴形成之至少兩個單元，各單元包括用於供應一第一相之一第一供應通道、用於供應一第二相之一第二供應通道及用於排放一產物相之一排放通道，其中該第一及第二供應通道在與該排放通道之一接面處匯合。該等供應通道之該液壓阻力高於該排放通道之液壓阻力，因此在該接面處有一更佳流動，產生更高均勻度之液滴。在一較佳實施例中，有一歧管，其依一平行方式向用於液滴形成之所有單元進料，其中該歧管具有比用於液滴形成之該等單元中之該等供應通道低至少十倍之一液壓阻力。此導致具有一更高均勻性之液滴。另一優點(尤其係在該晶片中用於液滴形成之較高數目個單元之情況下)係在開始該微流控晶片中之一過程時，氣泡對液體流動之擾動較少且通道之不活動性較少。

Description

微流控晶片
本發明係關於一種微流控晶片、包括此微流控晶片之盒、包括該盒之總成及用於製造液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之包括使用此微流控晶片之方法。
微流控裝置已用於在對其大小、形狀及組成進行一定程度之控制的情況下產生多種(微)液滴、囊泡、微粒及奈米顆粒，其係習知方法不可行的。此等微流控裝置利用一流動幾何形狀，該幾何形狀利用透過微流控通道之流體動力學來產生由一連續介質包圍之個別液滴。最簡單液滴產生器幾何形狀包括一T形接面，其中一個通道與一第二通道正交。當使用兩個不混溶溶劑時，一第一液體流過一個通道並在第二通道中剪掉一第二液體之液滴，或在使用可混溶溶劑時產生一非常可控梯度。藉由控制兩個液體之流速，可準確控制液滴大小。
一液滴產生器之一更複雜幾何形狀由一X接面組成，具有與一第三通道正交之兩個通道。當兩種不混溶溶劑在X接面處相遇時，產生由第二不混溶溶劑包圍之一種溶劑之液滴。當使用兩個可混溶溶劑時，產生一種越來越稀之溶劑流。此導致一濃度梯度並最終導致流中存在之組分之奈米沉澱，產生奈米範圍內之顆粒。
液滴及囊泡之產生已在許多工業、醫療及研究應用中使用。通常，功能性微粒由液滴製備，其(例如)用於藥物或化妝品之遞送載體，有利地具有一緩釋功能。
然而，由於其較小特徵大小，微流控液滴產生限於低體積通量(通常小於1 mL/hr)，其為追求高通量商業應用之人提供一挑戰。
已嘗試將複數個液滴產生器整合至一單晶片(一所謂多通道晶片)中，但此亦沒有產生具有結合均勻液滴形成之一足夠高通量之一過程。此部分歸因於對微流控晶片中液體之流速控制不足。特定言之，一晶片中不同液滴產生器之流速不均勻。
多通道晶片遇到之另一問題係一生產運行之啟動通常很麻煩。由於未知原因，並非所有液滴產生器均開始液體流動，導致其中一些處於非活動狀態(休眠)或導致其(暫時)效能不佳。此總體上降低晶片之產物產量及/或產物質量。此外，氣泡之初始存在導致不同液滴產生器以一不同流量進料之問題，其導致自整個晶片收集之顆粒更分散(更不均勻)，特別係顆粒尺寸更不均勻。解決此等啟動問題之一解決方案可涉及中止生產運行並重新開始，其既費時又會導致材料浪費。亦可繼續受損運行並嘗試啟動休眠液滴產生器。然而，如此做所獲得之任何成功更多地取決於運氣而非比率。沒有設計生產方法或多通道晶片，其預先解決休眠液滴產生器之問題，即其防止液滴產生器首先拒絕活動。亦沒有成功努力來最小化氣泡對產物質量之影響。
因此，本發明之一目的係提供一種解決上述問題之一或多者之方法及設備。
因此，本發明係關於一種微流控晶片(1)，其包括用於液滴形成之至少兩個單元(2)，各單元(2)包括 -  用於供應一第一相之一第一供應通道(3)，其包括用於該第一相之該入口之一第一入口(3a)； -  用於供應一第二相之一第二供應通道(4)，其包括用於該第二相之該入口之一第二入口(4a)； -  用於排放一產物相之一排放通道(5)，其包括用於該產物相之該出口之一出口(5a)； 其中 -  該第一及第二供應通道(3、4)在與該排放通道(5)之一接面(6)處匯合； -  該第一供應通道(3)具有一液壓阻力R s1及沿該供應通道(3)之至少部分之一最小橫截面面積MSA s1； -  該第二供應通道(4)具有一液壓阻力R s2及沿該供應通道(4)之至少部分之一最小橫截面面積MSA S2； -  該排放通道(5)具有一液壓阻力R d及沿該排放通道(5)之至少部分之一最小橫截面面積MSA d； 其中該微流控晶片(1)包括 -  一第一歧管(11)，其用於同時供應該第一相至該等單元(2)之該等第一供應通道(3)； -  一第二歧管(12)，其用於同時供應該第二相至該等單元(2)之該等第二供應通道(4)；及 其中R s1≥2 × R d及/或R s2≥2 × R d。
在下文中，為簡單起見，術語「入口開口」及「出口開口」分別簡化為「入口」及「出口」。
本發明進一步係關於一種包括如上文所描述之一微流控晶片(1)之盒(15)，該盒(15)包括 -  一第一開口，其與一第一歧管入口(11a)重合用於將該第一相供應至該微流控晶片(1)之該第一歧管(11)； -  一第二開口，其與一第二歧管入口(12a)重合用於將該第二相供應至該微流控晶片(1)之該第二歧管(12)； -  一第三開口，其與一歧管出口(13a)重合用於自該微流控晶片(1)收集該產物相； 其中 -  該等單元(2)依其等位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置，特別係該等排放通道(5)依位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置； -  所有該等歧管入口(11a、12a)及所有該等歧管出口(13a)在該平面或該彎曲表面之相同側上。
本發明進一步係關於一種總成(16)，其包括如上文所描述之一盒(15)及一相機(20)，該相機(20)定位成記錄該盒(15)中之該微流控晶片(1)之與包括該等歧管入口及該歧管出口之側相對之側，其中該微流控晶片(1)中之該等通道透過一透明板由該相機可見及/或可記錄。
本發明進一步係關於一種總成(21)，其包括如上文所描述之一盒(15)及一電磁輻射源，其用於照射該盒(15)中之該微流控晶片(1)之與包括該等歧管入口及該歧管出口之側相對之側，其中該輻射能夠透過對用於該照明之該電磁輻射透明之一板(19)到達至少該等排放通道(5)中之一內部容積。
本發明進一步係關於一種用於形成液滴之系統，其包括 -  一第一流體供應系統，其用於將該第一相供應至如上文所描述之該微流控晶片(1)之該第一歧管； -  一第二流體供應系統，其用於將該第二相供應至如上文所描述之該微流控晶片(1)之該第二歧管； -  一或多個微流控組件，該一或多個微流控組件係 ○ 如上文所描述之一或多個微流控晶片(1)；或 ○ 如上文所描述之一或多個盒(15)；或 ○ 如上文所描述之一或多個總成(16、21)； 其中該第一流體供應系統及該第二流體供應系統流體連接至該一或多個微流控組件。
本發明進一步係關於一種用於製造液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之方法，其包括使用如上文所描述之一微流控晶片(1)、如上文所描述之一盒(15)或如上文所描述之一總成(16，21)，其中 -  一分散相透過該第一通道(3)進料； -  一連續相透過該第二通道(4)進料； 使得在該排放通道(5)中產生包括液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之一產物相並在透過該排放通道(5)排放之後經收集。
附圖中之元件係為了簡單及清楚而繪示且並不一定按比例繪製。例如，圖中之一些元件之尺寸可相對於其他元件誇大以協助提高對本發明之各種例示性實施例之理解。特定言之，不可自圖得出不同通道之相對長度及直徑，亦不可自圖得出不同通道之相對液壓阻力。此外，本文中之術語「第一」、「第二」及其類似者，若有，通常用於區分相似元件，而不一定用於描述一順序或時間順序。
在本發明之上下文中，術語「分散相」意謂包括一化合物或化合物之一組合物之一相，其旨在通過本發明之一微流控晶片中用於液滴形成之單元以產生一分散體，其中分散有相已分散在連續相中。分散相本身通常在通過接面之前不分散–且因此通常並非係一分散體。其通常係均質的，例如一溶液、一液體或一液體混合物。然而，在特定例項中，分散相可為包括一分散體或一懸浮液之一相。
在本發明之上下文中，術語「連續相」意謂包括一化合物或一化合物組合物之一相，其旨在通過本發明之一微流控晶片中之液滴形成單元以產生一分散體，其中連續相形成分散相之分散介質。連續相通常係均質的，例如一溶液、一液體或一液體混合物。
在本發明之上下文中，術語「用於液滴形成之單元」意謂適合形成液滴之一單元，其包含奈米液滴及微液滴。此單元亦適於形成其他類型之實體，例如囊泡、微粒或奈米顆粒。然而，為了清楚起見，並不總是說明其他實體(諸如奈米液滴及微液滴)之形成亦經包含。熟習此項技術者知道如何選擇不同相及其等流動條件以便產生所需類型之實體。術語「用於液滴形成之單元」等同於術語「液滴產生器」，其亦在下文通篇使用。
一般而言，微流控晶片中之液滴形成發生在供應一第一相之一通道最終在供應一第二相之另一通道中之位置處。通常，此位置位於兩個通道之接面處，但當一個通道在另一通道中向下游延伸一特定長度時，其亦可位於該接面處之下游。一個相通常由一連續相形成且另一相由一分散相形成。在液滴形成之後，包括液滴之一產物相移動通過一排放通道，該排放通道亦為接面之部分。在產物相中，連續相係包圍由分散相形成之液滴之相。
在本發明之一微流控晶片中，一第一供應通道、一第二供應通道及一排放通道(所有三者由一接面彼此流體連接)形成用於液滴形成之一單元之部分。在接面處，供應通道組合並合併形成排放通道。各供應通道具有一入口且排放通道具有一出口。在操作期間，第一供應通道供應一第一相(例如一分散相)，第二供應通道供應一第二相(例如一連續相)且排放通道排放一產物相(通常包括液滴之兩相之一乳液)。供應通道中之流動方向係自入口朝向接面，且排放通道中之流動方向係遠離接面朝向出口。依此方式，包括實際液滴之一乳液可在單元中由兩種供應進料連續製備。
通道以一特定角度在接面處匯合。一供應通道與排放通道之間的角度原則上可為任何角度。然而，較佳角度在90°與180°之間 (包含值90°及180°)，其中角度係各自供應通道與排放通道之間在流動方向上之最小角度(當兩個通道之間的角為90°時，則通道垂直；當兩個通道之間的角為180°時，則兩個通道(及其中之流動)具有相同方向–流動繼續而不改變方向)。角度亦可在125至145°之範圍內、在140°至170°之範圍內或在100°至130°之範圍內。
液體透過單元行進之路徑涉及排放通道之後之第一供應通道或排放通道之後之第二供應通道。根據本發明，在此等路徑之至少一者中，供應通道具有至少係排放通道之液壓阻力R d之兩倍之一液壓阻力R s(即R s≥2 × R d)。換言之，在用於液體材料之至少1個輸送路徑中，液壓阻力比率R s/R d為2或更大。
更明確言之，第一供應通道之液壓阻力(R s1)至少係排放通道之液壓阻力(R d)之兩倍(即R s1≥2 × R d)及/或第二供應通道之液壓阻力(R s2)至少係排放通道之液壓阻力(R d)之兩倍(即R s2≥2 × R d)。
圖1顯示本發明之一微流控晶片(1)，其包括用於液滴形成之兩個單元(2)。各單元(2)包括一第一供應通道(3)、一第二供應通道(4)及一排放通道(5)。所有此等通道(4、5、6)在一接面(6)處彼此連接；所有具有參與接面之一個端。第一供應通道(3)之另一端包括一入口(3a)，第二供應通道(4)之另一端包括一入口(4a)，且排放通道(5)之另一端包括一出口(5a)。兩個單元(2)之兩個第一入口(3a)兩者連接至供應第一相之一第一歧管(11)。兩個單元(2)之兩個第二入口(4a)兩者連接至供應第二相之另一、第二歧管(12)。第一歧管(11)包括用於將第一相供應至第一歧管(11)並最終供應至晶片(1)之所有單元(2)之一第一歧管入口(11a)。第二歧管(12)包括用於將第二相供應至第二歧管(12)並最終供應至晶片(1)之所有單元(2)之一第二歧管入口(12a)。因此，各歧管入口(11a、12a)向整個晶片(1)，(即向用於液滴形成之所有單元(2))提供一特定相之供應。排放通道(5)之兩個出口(5a)連接至包括用於自晶片(1)收集產物相之一歧管出口(13a)之一歧管(13)。
圖1中之所有通道在沿其整個長度上具有一恆定直徑(或，更一般而言，各通道具有在其長度上不變化之一橫截面形狀)。然而，附圖並非按比例繪製，特別係在不能對不同通道之直徑進行比較之意義上。因此，不能自圖得出不同通道之相對液壓阻力。因此，無論要求R s≥2 × R d是否適用於一或兩個供應通道，均無法自圖1得出。一般而言，此說明顯示微流控晶片及/或用於微滴形成之單元之所有圖。
圖2顯示用於液滴形成之單元(2)之四個變體。此等經繪製為單獨結構，其為清楚起見沒有定位在一晶片上且缺少元件(諸如歧管、歧管入口及(若干)歧管出口)。
第一變體(I)係具有兩個供應通道(3、4)之一單元(2)，其中一個供應通道(3)具有一變窄部分，而另一供應通道(4)沒有。兩個供應通道(3、4)匯合至排放通道(5)中。
第二變體(II)係具有兩個供應通道(3、4)之一單元(2)，其中兩個供應通道(3、4)具有一變窄部分。兩個供應通道(3、4)匯合至排放通道(5)中。
第三變體(III)係一單元(2)，其中除兩個供應通道(3、4)之外亦有一第三供應通道(7)，該三個供應通道具有一變窄部分。此變體允許在三個供應通道(3、4、7)中供應三個不同相位。兩個供應通道(3、4)匯合至排放通道(5)中且第三供應通道(7)在排放通道(5)之另一位置處組合，因此此單元(2)包括兩個接面。
第四變體(IV)亦係具有三個供應通道(3、4、7)之一單元(2)，該三個供應通道具有一變窄部分。所有三個供應通道(3、4、7)匯合至排放通道(5)中。然而，此變體在三個供應通道中僅提供兩個不同相之供應。此係因為僅存在兩個供應入口；入口之一者之通道分成兩個通道(4、7)，一結構讓人聯想到一叉子。兩個通道(4、7)在接面處再次向下游匯合。
圖3係圖1之微流控晶片(1)之一變體，其中其用於液滴形成之單元(2)係圖2之變體(IV)類型。
此外，圖5及圖6中顯示之微流控晶片(1)包括圖2之變體(IV)類型之單元(2)。
液壓阻力係一液體流過一通道(或其他液壓組件，諸如一管道、一管、一閥門等等)時所經歷之流動阻力。其取決於變量，諸如液體之黏度及通道之尺寸(特別係其橫截面及其長度)。例如，對於具有一矩形橫截面之一通道，液壓阻力 R h 之表達式為： R h ≈12 µL/wh 3(1–0.63 h/w) 其中μ係流過通道之一特定流體，特別係一液體之一流體黏度， L、 w及 h分別係通道之長度、寬度及高度(當 h＜w時表達式有效)。
當在本發明之上下文中為一特定供應通道界定一液壓阻力時，則此意謂液壓阻力在供應通道之整個長度上界定，即自其入口至接面。
當在本發明之上下文中為一特定排放通道界定一液壓阻力時，則此意謂液壓阻力在排放通道之整個長度上界定，即自接面至其出口。
當在本發明之上下文中為一特定歧管界定一液壓阻力時，則此原則上涉及歧管之一部分，其中液體流通過用於供應用於液滴形成之一或多個單元。較佳地，此係自歧管入口延伸至歧管與用於液滴形成之一單元之一連接之一部分，該單元最遠離歧管入口(在歧管上方量測)。
對於方程式中液體之黏度(µ)，一通道之液壓阻力係該通道對於流過通道之一特定流體之一性質。此意謂一通道之液壓阻力不具有一通用值，而具有可流過通道之各流體之一特定值。然而，當比較若干通道之液壓阻力時，則流體之黏度脫離方程式。此係因為，在本發明之一微流控晶片中，不同通道之液壓阻力全部基於流過通道之一個及相同流體。本發明要求R s1≥2 × R d及/或R s2≥2 × R d，其描述一個及相同流體通過不同通道之流動之相一對阻力(且無論哪種流體，只要相同流體有關即可)。
通常而言，在其中具有一液壓阻力比率R s/R d為2或更大之一單元中，各自供應通道比排放通道更窄。更明確言之，在此一情況下，各自供應通道具有沿通道之至少一部分之一最小橫截面面積MSA s，其小於沿排放通道任何地方之最小橫截面面積MSA d。更明確言之，在此一情況下，MSA d≥MSA s1，其中MSA s1係沿第一供應通道之至少部分之最小橫截面面積且其中MSA d係沿排放通道之至少部分之最小橫截面面積。據此，在此情況下，通常MSA d≥MSA s2，其中MSA s2係沿第二供應通道之至少部分之最小橫截面面積MSA s2。例如，MSA d≥1.5 × MSA s1及/或MSA d≥1.5 × MSA s2。特定言之，MSA d≥2 × MSA s1及/或MSA d≥2 × MSAs2；更特定言之，MSA d≥10 × MSA s1及/或MSA d≥10 × MSA s2；甚至更特定言之MSA d≥20 × MSA s1及/或MSA d≥20 × MSA s2。據此，一橫截面比率MSA d/MSA s1可界定為大於1，即1.5或更大，即2或更大，即10或更大或20或更大；且一橫截面比率MSA d/MSA s2可界定為大於1、即1.5或更大、即2或更大、即10或更大或即20或更大。此有助於本發明之特徵，即供應通道中之液壓阻力高於排放通道中之液壓阻力。而且，橫截面比率越高，貢獻越大。
然而，供應通道不必比排放通道更窄；其亦可具有與排放通道相同之橫截面面積，或甚至一更高橫截面面積。在此等情況下，供應通道中之較高液壓阻力通常藉由增加供應通道之長度來達成。例如，其中所有通道具有相同橫截面面積之具有用於液滴形成之單元(2)之一微流控晶片顯示於圖1中。
在情況MSA s＜MSA d下之一較佳設計係一設計，其中 -  該第一供應通道包括一特定長度之一變窄部分，其中變窄部分之橫截面面積對應於MSA s1；及 -  排放通道具有對應於MSA d之一恆定橫截面面積。
在此設計中，第一供應通道之未變窄之一部分接著可具有對應於排放通道之橫截面面積之一橫截面面積(即與MSA d)。具有包括一或多個變窄部分之一設計之液滴形成之單元(例如)顯示於圖2中。
因此，供應至具有根據本發明之一結構之液滴形成之一單元之液體材料首先通過具有一高液壓阻力之一通道(一供應通道)且進一步通過具有低兩倍或更多倍之一液壓阻力之一通道(排放通道)之下游。在兩個通道之介面處，液體材料通過接面。液滴之形成原則上發生在接面處，或在排放通道之稍稍下游。
供應通道及排放通道之液壓阻力可自在複數個流速下在一供應通道及排放通道上量測之壓降得出。位於供應通道之入口處及排放通道之出口處之壓力感測器通常用於量測此等壓降。
藉由彼此獨立地改變供應通道之入口處之壓力，可判定各供應通道及排放通道對總壓降之單獨貢獻。通常，在第一入口及第二入口處施加三種不同壓力組合來達成此。
如上文所提及，本發明依賴於一液壓阻力比率R s/R d為2或更大(即R s1≥2 × R d及R s2≥2 × R d)之存在。液壓阻力比率R s/R d亦可為4或更大(即R s1≥4 × R d及/或R s2≥4 × R d)、7或更大(即R s1≥7 × R d及/或R s2≥7 × R d)、10或更大(即R s1≥10 × R d及/或R s2≥10 × R d)、15或更大(即R s1≥15 × R d及/或R s2≥15 × R d)、20或更大(即R s1≥20 × R d及/或R s2≥20 × R d)、30或更大(即R s1≥30 × R d及/或R s2≥30 × R d)、40或更大(即R s1≥40 × R d及/或R s2≥40 × R d)、50或更大(即R s1≥50 × R d及/或R s2≥50 × R d)、75或更大(即R s1≥75 × R d及/或R s2≥75 × R d)、100或更大(即R s1≥100 × R d及/或R s2≥100 × R d)、250或更大(即R s1≥250 × R d及/或R s2≥250 × R d)、500或更大(即R s1≥500 × R d及/或R s2≥500 × R d)或1,000或更大(即R s1≥1,000 × R d及/或R s2≥1,000 × R d)。
實際上，橫截面比率較佳地盡可能高，儘管其受設計可能性之限制。例如，可由一非常短排放通道或由一非常寬排放通道(或由兩者之一組合)來獲得一低液壓阻力R d。然而，需要一特定通道長度以允許一穩定液滴形成–一太短通道將對液滴形成具有一負面影響。此外，增加排放通道之寬度將導致不穩定液滴。
進一步言之，考慮可選地最小橫截面比率MSA d/MSA s大於1，例如1.5或更大，或2或更大。由於橫截面面積可隨一截面之長度變化，因此供應通道之最小橫截面面積之界定係基於沿供應通道某處存在之最低橫截面面積且排放通道之最小橫截面面積之界定係基於沿排放通道某處存在之最低橫截面面積。
當兩個表面積不同時，橫截面比率MSA d/MSA s可為1.5或更大(即MSA d≥1.5 × MSA s)、2或更大(即MSA d≥2 × MSA s)、4或更大(即MSA d≥4 × MSA s))、10或更大(即MSA d≥10 × MSA s)、20或更大(即MSA d≥20 × MSA s)、50或更大(即MSA d≥50 × MSA s)或100或更大(即MSA d≥100 × MSA s)。
在一個實施例中，MSA s1及MSA s2在10 μm 2至10,000 μm 2之範圍內彼此獨立及/或MSA d在25 μm 2至250,000 μm 2之範圍內。在另一實施例中，MSA s1及MSA s2在50 μm 2至5,000 μm 2之範圍內及/或MSA d在500 μm 2至100,000 μm 2之範圍內。在又一實施例中，MSA s1及MSA s2在100 μm 2至1,000 μm 2之範圍內及/或MSA d在250 μm 2至2,500 μm 2之範圍內。
在根據本發明之一微流控晶片中，其可為MSA d≥2 × MSA s1及MSA d≥2 × MSA s2及R s1≥10 × R d。特定言之，其可為MSA d≥5 × MSA s1及MSA d≥5 × MSA s2及R s1≥20 × R d。更特定言之，其可為MSA d≥10 × MSA s1及MSA d≥10 × MSA s2及R s1≥40 × R d。
一般而言，一微流控晶片之通道中之流速影響所產生之液滴之性質。流速之任何擾動或不均勻可導致一下降產物質量，特別係液滴均勻性之一降低，例如液滴之大小之均勻性。
具有一高液壓阻力之一通道之效果係，液體在到達接面處之前通過該通道，在接面處，即在形成液滴之位置處，具有液體材料之一更佳控制流速。因此，接面處之條件在整個晶片上係一致的，允許晶片產生具有一高度均勻大小之液滴。此係本發明之一微流控晶片之一優點，其藉由習知多通道晶片無法達成。
在本發明之一微流控晶片中，存在用於液體傳輸之至少兩個供應通道。由於晶片中之每一供應通道係用於通過晶片之液體傳輸之一不同路徑之部分，因此本發明之一晶片包括此等路徑之至少兩者。在此等路徑之至少一者中，R s≥2 × R d(例如R s1≥2 × R d或R s2≥2 × Rd)。然而，較佳地，兩個路徑遵循公式R s≥2 × R d(即R s1≥2 × R d及R s2≥2 × R d)。圖1顯示具有擁有兩個路徑之單元之一微流控晶片，其中一或兩個路徑遵循公式R s≥2 × R d。
進一步言之，在一單元具有所有與排放通道流體連通之三個供應通道之情況下，且因此具有用於液體傳輸之三個通道，則較佳所有三個通道遵循公式R s≥2 × R d(即R s1≥2 × R d及R s2≥2 × R d及R s3≥2 × R d)。圖3顯示具有擁有三個路徑之單元之一微流控晶片，其等之至少一者遵循公式R s≥2 × R d。
此外，在4個或5個供應通道之情況下，所有4個或5個路徑遵循公式R s≥2 × R d。
如上文所描述，根據本發明之用於在一微流控晶片中液滴形成之一單元可包括兩個以上供應通道。此(等)另外供應通道可涉及一第三、一第四、一第五或甚至另外供應通道。一另外供應通道可在排放通道之接面處或另一位置處接合(匯合)。此另外通道可為另一相之一冗餘供應商。例如，一第三供應通道可供應第一相或第二相，使得僅有兩個通道來實際供應一不同相。通常，在一單元中供應相同相之兩個不同通道在接面之相對側處合併。此在液滴產生中提供特別優勢。另一方面，一第三通道亦可供應一第三相且在更下游之一第二接面處匯合，例如用於製備雙重乳液。
據此，本發明之一微流控晶片中之單元可包括用於冗餘地供應第一相、用於冗餘地供應第二相或用於供應一第三相之一第三供應通道，其中 -  第三供應通道在與排放通道之一接面處匯合； -  第三供應通道具有一液壓阻力R s3且沿供應通道之至少部分具有一最小橫截面面積MSA s3； 其中選自R s1、R s2及R s3之群組之一或多個液壓阻力至少係液壓阻力R d之2倍。
圖3顯示根據本發明之包括具有三個供應通道(3、4、7)之一單元之一微流控晶片(1)。
根據本發明之一微流控晶片可具有用於液滴形成之單元，其中供應通道之一者自接面突出至具有一突出通道部分之排放通道中。此意謂其並非係與另一供應通道及排放通道會聚之供應通道之端部，而係通道之端部附近之通道之一中間部分。結果係一通道中之一通道(即排放通道中之供應通道)，其允許在平行流動之兩個流中之液滴或顆粒形成。在本發明之上下文中，突出至排放通道中之通道之部分係突出通道部分。突出通道部分之長度可與其寬度一樣長。其亦可為其寬度之1倍至10倍、其寬度之2倍至8倍或其寬度之3倍至5倍。
圖4顯示根據本發明之包括此一單元(2)之一微流控晶片(1)。其包括一突出通道部分(8)。
根據本發明之一微流控晶片包括用於液滴形成之單元之至少2者。然而，較佳地，晶片包括兩個以上單元，例如至少5個單元、至少10個單元、至少25個單元、至少50個單元、至少75個單元、至少100個單元或至少150個單元。通過少量單元(諸如2至10)以及大量單元(諸如150或更多)，可在本發明之一晶片之各單元中達成優異流動性質，產生均勻微滴。進一步言之，同樣在用適當相初始填充晶片期間，一特定類型之所有通道顯示相同行為且沒有單元或通道最終處於一休眠狀態。
不同單元通常依其等位於相同平面內之此方式設計及配置，特別係至少一特定類型之通道位於相同平面內或界定一彎曲表面，例如與排放通道在相同平面內或處於相同彎曲表面上。鑑於本發明之微流控晶片之製造過程，較佳所有單元位於相同平面內，因為此允許蝕刻一平坦基板中之通道，接著用一平板(諸如一玻璃板)覆蓋基板。
用於液滴形成之單元流體連接至兩個歧管，該兩個歧管通常整合於晶片中。一歧管經設計以向所有連接之單元供應一特定相用於液滴形成；或自所有連接之單元排出一產物相用於液滴形成。第一歧管通常連接至用於藉由流體連接之液滴形成之單元之第一供應通道之第一入口。此意謂沿第一歧管存在複數個此等連接。相應地，第二歧管通常連接至用於藉由流體連接之液滴形成之單元之第二供應通道之第二入口。此意謂沿第二歧管存在複數個此等連接。連接至一特定歧管之供應通道之入口數目通常等於微流控晶片中存在之用於液滴形成之單元數目。一供應通道之一入口與一歧管之流體連接通常與入口本身基本一致。
一歧管可為一筆直或圓形通道，其中所供應之液體可在一歧管入口之任一側上流動。一歧管入口亦可存在於歧管之一端處，使得一液體僅可在一個方向上流動。
可選地使用一歧管來排出在本發明之一晶片中形成之一產物。接著此歧管流體連接至晶片之排放通道。
在本發明之一微流控晶片中，兩個供應相之各者有一個歧管。據此，此晶片包括至少兩個歧管。在此晶片經設計以供應額外相(諸如一第三相或一第四相)之情況下，較佳對應額外歧管各供應一特定額外相。可選地，存在一歧管以自所有連接之單元收集一產物相。
當本發明之一晶片工作時，兩個歧管本身由一外部流體供應系統供應一流體，該外部流體供應系統通常包括將進料透過晶片之一特定液相之一儲液器及用於經由一歧管入口泵送液相至微流控晶片中之一泵送構件。此經由一最少數目個歧管入口發生，因此必須在一流體供應系統與一晶片之間進行盡可能少之連接。因此，用於流體供應之各歧管較佳地僅具有一個歧管入口。在本發明之上下文中，此入口等同於一「晶片入口」。此反映此歧管之功能：接收用於晶片中所有單元之一外部液體供應，接著將此供應分配給單元。據此，第一歧管通常包括用於將第一相供應至第一歧管並最終供應至晶片之所有單元之一第一歧管入口；且第二歧管通常包括用於將第二相供應至第二歧管並最終供應至微流控晶片之所有單元之一第二歧管入口。
相應地，當本發明之一晶片包括用於(即產物相之)流體排放之一歧管時，則其具有一歧管出口。(較佳地，此歧管包括一個歧管出口)。在本發明之上下文中，此出口等同於一「晶片出口」。此反映此歧管之功能：自連接之單元之排放通道接收產物相用於液滴形成並將其等組合，接著將其自微流控晶片釋放。
具有此等三個歧管之一晶片(例如)在圖1中展示，其中兩個歧管(11、12)各供應一不同相至兩個單元(2)且一個歧管(13)收集來自兩個單元(2)之產物。兩個供應歧管(11、12)之各者包括一歧管入口(11a、12a)且生產收集歧管(13a)包括一歧管出口(13a)。
在圖5中，兩個歧管(11、12)各供應一不同相至62個單元(2)。由於圖5之晶片(1)之圓形特性，因此沒有用於產物收集之對應歧管，如下文進一步詳述。
在其中單元配置在相同平面中之一晶片設計中，歧管通常係平行於平面延伸並因此穿過複數個供應通道之一通道。接著，歧管與一通道之間的連接通常由延伸出由單元形成之平面之一短通道形成，較佳地由垂直於平面之一通道形成。
在單元依一徑向方式配置之情況下，連接單元之入口之一歧管通常呈一圓形形狀。當排放通道配置成其等出口引導朝向徑向中心時，則所有排放通道之產物相可收集在存在於徑向中心之一孔(而非一歧管中)中-所有排放通道之出口接著匯合至孔中。此組態顯示在圖5及圖6中。
在一較佳實施例中，本發明之一晶片係一晶片 -  其中 ○   該第一歧管(11)包括用於該第一相之該入口之一第一歧管入口(11a)； ○   該等第一供應通道(3)之該等第一入口(3a)由沿該第一歧管存在之流體連接件而連接至該第一歧管(11)；及 ○   針對該第一歧管(11)之一第一部分界定對該特定流體之流動之一液壓阻力R m1，該第一部分自該第一歧管入口(11a)延伸至沿該第一歧管(11)量測之最遠離該第一歧管入口(11a)之一最遠端流體連接； -  其中 ○   該第二歧管(12)包括用於該第二相之該入口之一第二歧管入口(12a)； ○   該等第二供應通道(4)之該等第二入口(4a)由沿該第二歧管存在之流體連接件而連接至該第二歧管(12)； ○   針對該第二歧管(12)之一第二部分界定對該特定流體之流動之一液壓阻力R m2，該第二部分自該第二歧管入口(11a)延伸至沿該第二歧管(12)量測之最遠離該第二歧管入口(12a)之一最遠端流體連接；及 -  其中R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2。
當此一第一或第二歧管將一液體輸送至一特定供應通道時，則與特定供應通道之連接下游之液體壓力略微降低。此一減少發生在與一供應管道之各連接之後。重要的係，最後供應通道(即距歧管入口最遠之一者)中之液體流動不受減壓之影響。此藉由依歧管中自入口至最後供應通道之液壓阻力至少比供應通道本身低十倍之方式設計歧管來完成。此意謂R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2，其中R m1及R m2係特定流體在各自歧管之一部分中流動之液壓阻力。部分界定為歧管之自歧管入口延伸至最遠離歧管入口之供應通道之沿歧管量測之部分。
依此方式，歧管之液壓阻力原則上不對晶片之運行產生影響且亦不對晶片中之流動行為產生一影響。通常，此藉由增加歧管之橫截面面積來執行，其中SA m1係第一歧管之橫截面面積且SA m2係第二歧管之橫截面面積。熟習此項技術者知道如何藉由執行常規實驗而無需付出一創造性努力來達到其中R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2之一歧管。
當一歧管係一圓形通道時，其中所供應之液體可在一歧管入口之任一側上流動(如在圖5中)，則歧管可被認為係具相同長度之兩個歧管，其等在圓形通道之中途合併，自歧管入口量測。接著可將圓形歧管視為分成兩半。接著兩半之各者具有最遠離歧管入口之一個供應通道，或兩半可共用最遠離歧管入口之一個供應通道。
在上述實施例中(即其中R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2)，低液壓阻力在歧管中，而非在連接至歧管之用於液滴形成之單元之供應通道中。此意謂存在一個共用之低液壓阻力區域(串列，即在歧管中)，而非複數個低液壓阻力區域(平行，即在用於液滴形成之單元之所有供應通道中)。
在根據本發明之一微流控晶片中，歧管及供應通道之液壓阻力亦可以其他比率出現。例如，R s1≥15 × R m1及R s2≥15 × R m2；或R s1≥20 × R m1及R s2≥20 × R m2；或R s1≥30 × R m1及R s2≥30 × R m2；或R s1≥40 × R m1及R s2≥40 × R m2；或R s1≥50 × R m1及R s2≥50 × R m2。
在根據本發明之一微流控晶片中，亦可為 - R s1≥10 × R d；及 - R s2≥10 × R d；及 - R s1≥10 × R m1；及 - R s2≥10 × R m2。 特別係，其可為 - R s1≥20 × R d；及 - R s2≥20 × R d；及 - R s1≥20 × R m1；及 - R s2≥20 × R m2。 更特別係，其可為 - R s1≥40 × R d；及 - R s2≥40 × R d；及 - R s1≥40 × R m1；及 - R s2≥40 × R m2。
在本發明之一晶片中，SA m1及SA m2彼此獨立，通常在2,500 μm 2至50,000,000 μm 2之範圍內及/或MSA s1及MSA s2彼此獨立，通常在10 μm 2至10,000μm2之範圍內。SA m1及SA m2亦可在10,000 μm 2至10,000,000 μm 2之範圍內，特別在20,000 μm 2至5,000,000μm2之範圍內，更特別在50,000 μm 2至2,000,000μm2之範圍內，且甚至更特別在100,000 μm 2至1,000,000 µm 2之範圍內彼此獨立。
因此，在R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2之情況下，在歧管入口與流體連接至歧管之複數個供應通道之間的歧管中基本上沒有壓降。此繼而為液滴形成提供所有不同單元中之均勻流速，並最終形成一高度均勻之液滴。因此，以下順序 1)歧管中之一低液壓阻力(使得低液壓阻力在歧管中而非在供應通道中)； 2)一或兩個供應通道中之一高液壓阻力； 3)排放通道中之一低液壓阻力 提供對微流控晶片中液體流速之一高度控制，其係在單元中製備均勻液滴用於液滴產生之一先決條件。
此不可由一習知多通道晶片來執行，眾所周知，習知多通道晶片在整合於其等中之不同液滴產生器中遭受不良流量控制。更明確言之，在此等晶片中，用於液滴形成之單元中之流速在不同單元中係不同，且此導致一差整體液滴均勻性，特別係液滴大小之一差均勻性。此係因為液滴大小之均勻性僅可在個別單元之水準上達到(假設各單元中之流量係恆定)。然而，液滴大小本身通常因單元而異。在所有單元之組合產物(即自多通道晶片整體獲得之產物)中，液滴之大小則不均勻。
本發明藉由實施上述「低液壓阻力-高液壓阻力-低阻力」之順序克服此問題。
此在圖10及圖11中繪示，展示操作期間微流控晶片之顯微照片，其中微液滴形成並透過不同排放通道傳輸。圖10顯示一習知微流控晶片之五個排放通道之五個特寫，該晶片包括用於液滴形成之多個平行單元，其中流動發生在各顯微照片左側之箭頭方向上。圖11顯示根據本發明之一晶片，其中排放通道中之流動方向亦用箭頭指示。自此等圖明顯看出，習知晶片之排放通道中之流動包括沿排放通道之不同大小及不同相互間距之液滴。然而，本發明晶片之排放通道含有具一均勻大小且一均勻相互間距之液滴。
進一步言之，圖12及圖13展示本發明之晶片對液滴之有益效果。圖12展示用本發明之一微流控晶片獲得之液滴之粒徑分佈(P 25=36.39 µm；P 50=37.07 µm；及P 75=37.74 µm)。圖13係此等液滴之一顯微照片，其展示液滴之均勻性。
為了產生圖10至圖13中顯示之結果，習知微流控晶片及本發明之微流控晶片依以下方式操作。使用在二氯甲烷中之一5 wt.% PLGA溶液作為一分散相且使用在水中之一0.1 wt.% PVA溶液作為連續相。習知晶片用9個並聯通道且連續相及分散相之一總流速分別為76 mL/h及7 mL/h。本發明之晶片以525 mL/h之連續相及50 mL/h之分散相進料。
除在單元中維持一穩健穩定狀態(特別係在接面處維持一恆定及良好控制之流速)，單元之結構亦在形成液滴之啟動過程期間提供重要優點，即實際達到穩定狀態之優點。對於具有用於液滴形成之多個單元(多通道晶片)之習知微流控晶片，在所有單元顯示相同行為之情況下啟動一液滴形成過程並不簡單。由於未知原因，幾乎總是有一些拒絕允許足夠分散相流通過通道(休眠通道)之通道。此導致晶片之生產率降低並導致偏離預期之產物組成。令人驚訝的係，此問題由本發明之一微流控晶片解決。發現當在本發明之一微流控晶片中開始一過程時，液體流動通常在所有通道中同時開始，其係歸因於晶片之創造性設計。想到此與一歧管與與其連接之供應通道之間所需之液壓阻力比率有關(R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2)。此係因為在晶片之所有通道初始填充適當相期間，可見各相位在進入所有單元中之實際通道之前首先填充整個歧管。
在本發明之一微流控晶片之操作啟動期間之一相關問題係氣泡之存在及其等移除。在具有用於內部流體供應之分支結構而非一個單一歧管之習知微流控晶片中，此等氣泡通常擾亂一特定分支之流動，其立即轉化成受擾亂流動影響之複數個液滴產生器。因此，大量液滴產生器將產生與由液滴產生器之剩餘者產生之液滴不同之液滴，其導致自整個微流控晶片收集之產物之降低均勻性。本發明之一微流控晶片不遭受此問題，因為歧管固有地具有足以使氣泡快速傳播之一橫截面面積，其基本上排除一氣泡損害流動超過液滴產生器之一者之機會。當一氣泡被迫通過用於液滴形成之一單元之一供應通道時，則此不影響用於液滴形成之鄰近單元之供應通道中之流動，因為依一平行方式給所有單元進料之歧管具有至少低十倍之液壓阻力。
較佳地，單元依一徑向方式配置，使人聯想到一車輪中之輻條。例如，當排放通道經徑向配置及/或當一或兩個供應通道經徑向配置時，單元經徑向配置。在一較佳徑向配置中，排放通道配置成使其等出口朝向徑向中心。換言之，單元以一環形之形式並排配置，該環形由一內圓及一外圓界定，兩個圓同心。接著排放通道之出口界定環形之內圓。
對於此徑向配置，較佳地，單元位於相同平面中。此微流控晶片係(例如)顯示於圖5中。此圖係一微流控晶片(1)之一俯視圖，顯示用於形成液滴之複數個單元(2)，其等放置在兩個圓形歧管(11、12)上方用於供應第一相及第二相。圓形歧管(11)包括一第一歧管入口(11a)且圓形歧管(12)包括一第二歧管入口(12a)。此等歧管入口(11a、12a)用於將一液體自一流體供應系統或器件供應至各自歧管。與圖1中顯示之晶片(1)相比，圖5之晶片(1)並不真正包括用於收集產物相之一歧管，因為排放通道之所有出口到達相同空間，即晶片中之一孔，其實際上直接形成歧管出口(13a)。圖1之歧管(13)及歧管出口(13a)可被視為合併至圖5之單晶片出口(13a)中。
圖5至圖9中顯示之晶片(1)在晶片(1)之相同側上具有歧管入口(11a、12a)及歧管出口(13a)。鑑於上述說明，一歧管入口或出口分別等同於一晶片入口或出口，因此此處等同說明晶片入口及晶片出口在晶片之相同側上。此具有特定優點，該等優點在下文之盒描述中突出顯示。
在一徑向配置中，接面之位置通常界定一圓。此對於單元之其他對應元件(諸如入口及出口)，原則上亦係如此。
原則上，一徑向配置之單元亦可配置在一彎曲表面上而非一平面上。然而，具有此配置之晶片之製造更複雜。
通常，本發明之一晶片中之通道藉由光微影方法獲得。(例如)玻璃、矽或塑膠之一支撐板之表面之部分接著經蝕刻以產生具有一特定形狀之一橫截面之凹槽(沒有一蓋之通道)。例如，凹槽之橫截面具有一矩形形狀，且在一特定情況下具有一正方形形狀。凹槽通常由支撐板之頂部上之一蓋板封閉以產生實際通道。依此方式，通道通常在支撐板之表面上以二維延伸，使得晶片之所有通道在相同平面中延伸。
圖7係本發明之一微流控晶片(1)之一側視圖且顯示晶片之分層結構。其包括夾置於兩個玻璃板(17、19)之間的一矽支撐板(18)。支撐板(18)具有0.4 mm之一厚度且兩個玻璃板(17、19)各具有1.1 mm之一厚度。此圖表明所有入口及出口在晶片之相同側(底側)上。
本發明進一步係關於一種包括如上文所描述之一微流控晶片之盒(15)，其包括 -  一第一開口，其與一第一歧管入口(11a)重合用於將該第一相供應至該微流控晶片(1)之該第一歧管(11)； -  一第二開口，其與一第二歧管入口(12a)重合用於將該第二相供應至該微流控晶片(1)之該第二歧管(12)； -  一第三開口，其與一歧管出口(13a)重合用於自該微流控晶片(1)收集該產物相； 其中 -  該等單元(2)依其等位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置，特別係該等排放通道(5)依位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置； -  所有該等歧管入口及所有該等歧管出口在該平面或該彎曲表面之相同側上。
盒可看作晶片周圍之一外殼，其為晶片提供保護並允許容易操縱晶片，例如一易於安裝至一流體供應系統中，該系統含有將透過晶片及泵機構(即泵構件)依一受控方式(壓力、流量)向晶片供應此等相之不同液相之儲液器。將盒安裝至器件中通常包含在一預定壓力下通過一簡單、預定移動將其固定，導致器件與晶片之間的直接液體密封連接。
盒通常至少部分包圍微流控晶片。其包括至少兩個開口，各開口與晶片之至少入口重合(即，開口與入口對準)，使得流體供應系統之出口可直接連接至晶片之入口。此等入口基本上係一或多個歧管之入口。盒亦包括與歧管出口(即晶片出口)重合之一開口，允許自微流控晶片收集產物相。
在本發明之一盒中，微流控晶片之單元依其等形成一平面或一彎曲表面之方式配置。換言之，堆疊單元主要在二維(平面)中執行。其等亦可在三維(彎曲表面)中配置，但較佳地僅在晶片之至少一個投影中，其中單元不彼此重疊之程度。此亦適用於上文所描述之用於在沒有一盒之微流控晶片中單元之配置之彎曲表面。
當所有歧管入口及所有歧管出口位於平面或彎曲表面之相同側上時，與一歧管入口或歧管出口重合之盒之所有開口亦定位於盒之相同側上。例如，所有開口可存在於具有一頂側及一底側之一盒之底側中。本發明之一盒之一優點係另一側(例如頂側)可用於其他目的，因為在此側處或附近沒有開口且沒有其他附接設備(諸如泵)之元件。
例如，當晶片之單元包括通道上方之一透明層時，可在晶片之操作期間監測液體之供應及排放。透明層對電磁輻射係透明的，例如在光學域、UV域、IR域或其等之組合域中之電磁輻射。依此方式，例如，可監測液滴之形成。亦可檢查是否所有單元均處於活動狀態，因為可容易識別休眠單元。尤其可用一相機執行監測，使得可製作晶片之照片及/或膠片(及在其上執行之一生產過程)。據此，本發明進一步係關於如上文所描述之一盒之一總成(15)及定位成記錄盒中之微流控晶片之與包括歧管入口及歧管出口之側相對之側之一相機，其中晶片中之通道透過一透明板可見。
圖11顯示運行中之本發明之一微流控晶片之一部分之一顯微照片。用於液滴形成之單元覆蓋有一光學透明層。此允許一清晰及實時地查看用於供應及排放液體之所有通道。此亦允許提供產物之相均勻性之一直接圖形證據。
另一優點係當晶片之單元在通道上包括對用於照明之輻射透明之一層時，可用輻射照明晶片。此可用於在製備之液滴中執行輻射誘導反應，例如液滴中存在之單體(例如丙烯酸酯單體與一紫外燈組合)之聚合，其可用於將液滴轉化成固體顆粒。此為在一微流控晶片中形成之液滴之在線後處理開闢道路。據此，本發明進一步係關於如上文所描述之一盒之一總成(21)及用於照射盒中之微流控晶片之與包括歧管入口及歧管出口之側相對之側之一輻射源，其中輻射能夠透過覆蓋通道之一板到達通道之一內部容積，特別係排放通道，該板對於用於照明之輻射係透明的。
本發明之一盒在使用期間之定向通常係其中開口向下定向(即朝向地球表面)之定向。依此方式，重力可用於收集產物相，其接著可有利地發生在盒下方。
產物相之收集通常藉由允許一載液流過產物相歧管(13)以藉此吸收產物相並將其輸送至歧管出口(13a)來幫助。在晶片中之單元依一徑向方式配置之情況下，則載液通常自盒之頂側(其中沒有入口及出口開口)供應且接著透過中央歧管出口(13a)藉由重力向下流動。然而，自頂部供應載流並不需要在盒之頂部上之一入口，如上文所解釋，其將為不期望的。如圖6及圖7中顯示，可將載液之入口定位在晶片之底側上。此藉由創建一通道(14)來執行，該通道藉由自底部沿晶片(1)之側面及沿晶片(1)之頂部朝向徑向中心引導載液來供應載液。自彼處，載液在透過中央歧管出口(13a)下降期間通過單元(2)之排放通道(5)時將佔據產物相。由於通道(14)越過晶片之頂側處之單元，其自盒之頂側阻擋晶片之一小部分視線。另外，當自一輻射源發射輻射以照亮晶片之排放通道時，通道(14)阻擋此輻射之部分。然而，此並非一問題，因為通道(14)中之液體及通道(14)本身對於通道將暴露於其中之輻射而言係透明的。否則，通道(14)可藉由替換一些排放通道而與排放通道整合於相同平面中。
發現自一個外部流體供應系統同時操作根據本發明之複數個微流控晶片係有利的。此意謂其等依一並聯方式連接至流體供應系統。用連接之不同微流控晶片獲得之液滴之粒徑分佈似乎實質上相同。此為使用微流控技術大幅提升高質量液滴之生產開闢道路。另一方面，習知微流控晶片之平行化導致不同晶片很大差異之粒徑分佈。
因此，本發明進一步係關於一種用於形成液滴之系統，該系統包括 -  一第一流體供應系統，其用於將該第一相供應至如上文所描述之一微流控晶片(1)之該第一歧管； -  一第二流體供應系統，其用於將該第二相供應至如上文所描述之一微流控晶片(1)之該第二歧管； -  一或多個微流控組件，該一或多個微流控組件係 ○   如上文所描述之一或多個微流控晶片(1)；或 ○   如上文所描述之一或多個盒(15)；或 ○   如上文所描述之一或多個總成(16、21)； 其中該第一流體供應系統及該第二流體供應系統流體連接至該一或多個微流控組件。
在此系統中， -  微流控晶片(1)之數目；或 -  盒(15)之數目；或 -  總成(16、21)之數目； 通常在2至100之範圍內。其亦可在5至25之範圍內，在3至15之範圍內或在4至20之範圍內。
當一流體供應系統之出口連接至本發明之一微流控晶片之歧管入口之各者(該等歧管入口實際上亦係晶片入口)時，可操作本發明之一微流控晶片。在操作期間，相通常由流體供應系統以一恆定壓力供應，導致在接面處產生一恆定流速。
據此，本發明進一步係關於一種用於製造液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之方法，其包括使用如上文所描述之一微流控晶片(1)、一盒(15)或一總成(16，21)，其中 -  一分散相透過該第一通道(3)進料； -  一連續相透過該第二通道(4)進料； 使得在該排放通道(5)中產生包括液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之一產物相並在自該排放通道(5)排放之後經收集。
在一較佳方法中，用一相機記錄液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之形成及/或移動。在此方法中， -  使用如上文所描述之一總成(16)；及 -  用一相機(20)記錄該微流控晶片(1)之該等單元(2)，特別係用一相機(20)記錄該產物相之形成及/或移動。
在另一較佳方法中，用輻射照射該等液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒以在該產物相中引發一化學反應或對該產物相執行一滅菌。在此方法中， -  使用如上文所描述之一總成(21)；及 -  用輻射照射該產物相以在該產物相中引發一化學反應或對該產物相執行一滅菌。
在一特別較佳方法中，該盒包括本發明之一微流控晶片，其中 -  該等單元(2)以一環形之形式並排配置，該環形由一內圓及一外圓界定，兩個圓同心； -  該等排放通道(5)之該等出口界定該環形之該內圓，使得該等排放通道(5)之該等出口在一中央公共空間中合併，該中央公共空間與用於一產物相之該出口之一歧管出口(13a)流體連接； -  該晶片可選地包括用於向該中央公共空間進料能夠稀釋該產物相並將其輸送至該歧管出口(13a)之一載液之一通道。
1:微流控晶片 2:單元 3:第一供應通道 3a:第一入口 4:第二供應通道 4a:第二入口 5:排放通道 6:接面 7:第三供應通道 8:突出通道部分 11:第一歧管 11a:第一歧管入口 12:第二歧管 12a:第二歧管入口 13:產物相歧管 13a:歧管出口 14:通道 15:盒 16:總成 17:玻璃板 18:矽支撐板 19:玻璃板 20:相機
圖1顯示根據本發明之一第一微流控晶片之一俯視圖。
圖2顯示根據本發明之用於在一微流控晶片中液滴形成之一第一單元、一第二單元、一第三單元及一第四單元。
圖3顯示根據本發明之一第二微流控晶片之一俯視圖。
圖4顯示根據本發明之用於在一微流控晶片中液滴形成之一第五單元。
圖5顯示根據本發明之一第三微流控晶片之一俯視圖。
圖6顯示根據本發明之一第四微流控晶片之一俯視圖，
圖7顯示根據本發明之一第五微流控晶片之一側視圖。
圖8顯示根據本發明之一盒之一側視圖。
圖9顯示根據本發明之一總成之一側視圖。
圖10顯示運行中之一習知微流控晶片之五個排放通道之五個顯微照片。
圖11顯示根據本發明之運行中之一微流控晶片之一顯微照片。
圖12展示用本發明之一微流控晶片獲得之液滴之粒徑分佈。
圖13係用本發明之一微流控晶片獲得之液滴之一顯微照片。

Claims (21)

  1. 一種微流控晶片(1)，其包括用於液滴形成之至少兩個單元(2)，各單元(2)包括 用於供應一第一相之一第一供應通道(3)，其包括用於該第一相之入口之一第一入口(3a)； 用於供應一第二相之一第二供應通道(4)，其包括用於該第二相之該入口之一第二入口(4a)； 用於排放一產物相之一排放通道(5)，其包括用於該產物相之出口之一出口(5a)； 其中 該第一及第二供應通道(3、4)在與該排放通道(5)之一接面(6)處匯合； 該第一供應通道(3)具有對一特定流體之流動之一液壓阻力R s1及沿該供應通道(3)之至少部分之一最小橫截面面積MSA s1； 該第二供應通道(4)具有對該特定流體之流動之一液壓阻力R s2及沿該供應通道(4)之至少部分之一最小橫截面面積MSA S2； 該排放通道(5)具有對該特定流體之流動之一液壓阻力R d及沿該排放通道(5)之至少部分之一最小橫截面面積MSA d； 其中該微流控晶片(1)包括 一第一歧管(11)，其用於同時供應該第一相至該等單元(2)之該等第一供應通道(3)； 一第二歧管(12)，其用於同時供應該第二相至該等單元(2)之該等第二供應通道(4)；及 其中R s1≥2 × R d及/或R s2≥2 × R d。
  2. 如請求項1之微流控晶片(1)，其中MSA d≥2 × MSA s1及/或MSA d≥2 × MSA s2，特別係其中MSA d≥10 × MSA s1及/或MSA d≥10 × MSA s2。
  3. 如請求項1或2之微流控晶片(1)，其中R s1≥5 × R d及/或R s2≥5 × R d，特別係其中R s1≥10 × R d及/或R s2≥10 × R d，更特別係其中R s1≥50 × R d及/或R s2≥50 × R d。
  4. 如請求項1至3中任一項之微流控晶片(1)， 其中 MSA d≥2 × MSA s1及MSA d≥2 × MSA s2及R s1≥10 × R d； 特別係其中 MSA d≥5 × MSA s1及MSA d≥5 × MSA s2及R s1≥20 × R d； 更特別係其中 MSA d≥10 × MSA s1及MSA d≥10 × MSA s2及R s1≥40 × R d。
  5. 如請求項1至4中任一項之微流控晶片(1)， 其中 該第一歧管(11)包括用於該第一相之該入口之一第一歧管入口(11a)； 該等第一供應通道(3)之該等第一入口(3a)由沿該第一歧管存在之流體連接件而連接至該第一歧管(11)；及 針對該第一歧管(11)之一第一部分界定對該特定流體之流動之一液壓阻力R m1，該第一部分自該第一歧管入口(11a)延伸至沿該第一歧管(11)量測之最遠離該第一歧管入口(11a)之一最遠端流體連接； 其中 該第二歧管(12)包括用於該第二相之該入口之一第二歧管入口(12a)； 該等第二供應通道(4)之該等第二入口(4a)由沿該第二歧管存在之流體連接件而連接至該第二歧管(12)； 針對該第二歧管(12)之一第二部分界定對該特定流體之流動之一液壓阻力R m2，該第二部分自該第二歧管入口(11a)延伸至沿該第二歧管(12)量測之最遠離該第二歧管入口(12a)之一最遠端流體連接；及 其中R s1≥10 × R m1及R s2≥10 × R m2，特別係其中R s1≥20 × R m1及R s2≥20 × R m2。
  6. 如請求項5之微流控晶片(1)， 其中 MSA d≥2 × MSA s1；及 MSA d≥2 × MSA s2；及 R s1≥10 × R d；及 R s2≥10 × R d；及 R s1≥10 × R m1；及 R s2≥10 × R m2； 特別係其中 MSA d≥5 × MSA s1；及 MSA d≥5 × MSA s2；及 R s1≥20 × R d；及 R s2≥20 × R d；及 R s1≥20 × R m1；及 R s2≥20 × R m2； 更特別係其中 MSA d≥10 × MSA s1；及 MSA d≥10 × MSA s2；及 R s1≥40 × R d；及 R s2≥40 × R d；及 R s1≥40 × R m1；及 R s2≥40 × R m2。
  7. 如請求項5或6之微流控晶片(1)，其中 該第一歧管(11)具有一橫截面面積SA m1；且 該第二歧管(12)具有一橫截面面積SA m2； 且其中SA m1及SA m2在2,500 μm 2至50,000,000 μm 2之範圍內彼此獨立及/或MSA s1及MSA s2在10 μm 2至10,000 μm 2之範圍內彼此獨立。
  8. 如請求項1至7中任一項之微流控晶片(1)，其中MSA s1及MSA s2在10 μm 2至10,000 μm 2之範圍內及/或MSA d在25 μm 2至250,000 μm 2之範圍內。
  9. 如請求項1至8中任一項之微流控晶片(1)，其中該至少兩個單元(2)進一步包括用於供應該第一相、用於供應該第二相或用於供應一第三相之一第三供應通道(7)，其中 該第三供應通道(7)在與該排放通道(5)之一接面處匯合； 該第三供應通道(7)具有一液壓阻力R s3及沿該供應通道(7)之至少部分之一最小橫截面面積MSA s3； 其中選自R s1、R s2及R s3之群組之一或多個液壓阻力至少係該液壓阻力R d之2倍。
  10. 如請求項1至9中任一項之微流控晶片(1)，其中該等供應通道(3、4)之一者自該接面(6)突出至該排放通道(5)中。
  11. 如請求項1至10中任一項之微流控晶片(1)，其中該微流控晶片(1)包括用於液滴形成之該等單元(2)之至少10個單元，較佳至少50個單元。
  12. 如請求項1至11中任一項之微流控晶片(1)，其中該等單元(2)依其等位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置，特別係依該等排放通道(5)依位於相同平面或界定一彎曲表面之此方式配置。
  13. 如請求項1至12中任一項之微流控晶片(1)，其中 該等單元(2)以一環形之形式並排配置，該環形由一內圓及一外圓界定，兩個圓同心； 該等排放通道(5)之該等出口界定該環形之該內圓，使得該等排放通道(5)之該等出口在一中央公共空間中合併，該中央公共空間與用於一產物相之該出口之一歧管出口(13a)流體連接； 該晶片可選地包括用於向該中央公共空間進料能夠稀釋該產物相並將其輸送至該歧管出口(13a)之一載液之一通道。
  14. 一種包括如請求項1至13中任一項之一微流控晶片(1)之盒(15)，該盒(15)包括 一第一開口，其與一第一歧管入口(11a)重合用於將該第一相供應至該微流控晶片(1)之該第一歧管(11)； 一第二開口，其與一第二歧管入口(12a)重合用於將該第二相供應至該微流控晶片(1)之該第二歧管(12)； 一第三開口，其與一歧管出口(13a)重合用於自該微流控晶片(1)收集該產物相； 其中 該等單元(2)依其等位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置，特別係該等排放通道(5)依位於相同平面內或界定一彎曲表面之此方式配置； 所有該等歧管入口(11a、12a)及所有該等歧管出口(13a)在該平面或該彎曲表面之相同側上。
  15. 一種總成(16)，其包括如請求項14之一盒(15)及一相機(20)，該相機(20)定位成記錄該盒(15)中之該微流控晶片(1)之與包括該等歧管入口及該歧管出口之側相對之側，其中該微流控晶片(1)中之該等通道透過一透明板由該相機可見及/或可記錄。
  16. 一種總成(21)，其包括如請求項14之一盒(15)及一電磁輻射源，其用於照射該盒(15)中之該微流控晶片(1)之與包括該等歧管入口及該歧管出口之側相對之側，其中該輻射能夠透過對用於該照明之該電磁輻射透明之一板(19)到達至少該等排放通道(5)中之一內部容積。
  17. 一種用於形成液滴之系統，其包括 一第一流體供應系統，其用於將第一相供應至如請求項1至13中任一項之該微流控晶片(1)之該第一歧管； 一第二流體供應系統，其用於將第二相供應至如請求項1至13中任一項之該微流控晶片(1)之該第二歧管； 一或多個微流控組件，該一或多個微流控組件係 如請求項1至13中任一項之一或多個微流控晶片(1)；或 如請求項14之一或多個盒(15)；或 如請求項15或16之一或多個總成(16、21)； 其中該第一流體供應系統及該第二流體供應系統流體連接至該一或多個微流控組件。
  18. 如請求項17之用於形成液滴之系統，其中 微流控晶片(1)之數目；或 盒(15)之數目；或 總成(16、21)之數目； 在2至100之範圍內或在5至20之範圍內或在3至10之範圍內。
  19. 一種用於製造液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之方法，其包括使用如請求項1至13中任一項之一微流控晶片(1)、如請求項14之一盒(15)或如請求項15或16之一總成(16、21)，其中 一分散相透過該第一通道(3)進料； 一連續相透過該第二通道(4)進料； 使得在該排放通道(5)中產生包括液滴、囊泡、微粒或奈米顆粒之一產物相並在透過該排放通道(5)排放之後經收集。
  20. 如請求項19之方法，其中 使用如請求項12之一總成(16)；且 用一相機(20)記錄該微流控晶片(1)之該等單元(2)，特別係其中用一相機(20)記錄該產物相之形成及/或移動。
  21. 如請求項19或20之方法，其中 使用如請求項16之一總成(21)；且 用電磁輻射照射該產物相以在該產物相中引發一化學反應或對該產物相執行一滅菌。
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