TW202245762A - 用於治療高胰島素症之5型生長抑制素受體促效劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於治療高胰島素症之方法及組合物。
Description
本文中描述5型生長抑制素受體(SST5)促效劑及使用SST5促效劑於治療將自調節5型生長抑制素受體活性受益之病狀、疾病或病症(諸如高胰島素症)中之方法。
先天性高胰島素症(HI)為罕見疾病,其導致自胰臟β-細胞之過量胰島素分泌,甚至當血糖含量係低時,從而導致威脅生命之低血糖症。患有先天性HI之患者易受永久腦損傷及死亡。目前治療係有限及於所有患者中不普遍有效。本文中提供用於治療先天性HI之方法及組合物。
本文中提供用於治療HI之方法。
於一些實施例中,該高胰島素症包括高胰島素血症性低血糖症。於一些實施例中,該高胰島素症包括先天性高胰島素症。
於一些實施例中,該人類包含三磷酸腺苷依賴性鉀(K
ATP)通道之至少一個突變。於一些實施例中,該人類包含編碼K
ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。於一些實施例中,該先天性高胰島素症包括短暫性高胰島素症、局灶性高胰島素症或瀰漫性高胰島素症。於一些實施例中,該先天性高胰島素症包括葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性高胰島素症(麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病(Jaeken's Disease))或貝克威思-威德曼(Beckwith-Wiedemann)症候群。於一些實施例中,該高胰島素症包括二氮嗪無反應性高胰島素症。於一些實施例中,該高胰島素症為獲得性高胰島素症。於一些實施例中,該獲得性高胰島素症包括胰島素瘤、胰島母細胞增殖症、藥物誘導之高胰島素症或其組合。
於一些實施例中,該人類係小於12歲、小於6歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲、小於1.5歲、小於1歲或小於6月齡。
於一些實施例中,治療高胰島素症包括增加血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合之含量。於一些實施例中,治療高胰島素症包括降低以下之血漿含量:胰島素、C肽或其組合。於一些實施例中,治療高胰島素症包括降低血漿胰島素含量。於一些實施例中,降低血漿胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。於一些實施例中,治療高胰島素症包括增加血漿葡萄糖至未患有高胰島素症之個體之平均含量。於一些實施例中,治療高胰島素症包括維持血漿葡萄糖含量在高於至少50 mg/dL、高於至少60 mg/dL、高於至少70 mg/dL或高於至少80 mg/dL。於一些實施例中,治療高胰島素症包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。於一些實施例中,治療高胰島素症包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。於一些實施例中,治療高胰島素症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。於一些實施例中,治療高胰島素症包括減少低酮低血糖症、減少嗜睡、減少易怒、降低視力喪失之風險、降低神經認知缺陷之風險、降低癲癇發作之風險、降低呼吸暫停之風險、降低昏迷之風險、降低死亡之風險或其組合。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日一次或每日兩次投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係經口投與。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.05 mg至約200 mg化合物1之量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.5 mg至約100 mg化合物1之量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.01 mg/kg至約50 mg/kg化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以足以在至少12小時、至少18小時或至少24小時內維持血漿葡萄糖含量在超過至少50 mg/dL、超過至少60 mg/dL、超過至少70 mg/dL或超過至少80 mg/dL之量每日投與。
於另一態樣中,本文中描述一種治療人類之先天性高胰島素症之方法,該方法包括向有需要人類投與具有化合物1之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中,該人類包含三磷酸腺苷依賴性鉀(K
ATP)通道之至少一個突變或缺陷。於一些實施例中,該人類包含編碼K
ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。於一些實施例中,先天性高胰島素症包括短暫性高胰島素症、局灶性高胰島素症或瀰漫性高胰島素症。於一些實施例中,先天性高胰島素症包括葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性高胰島素症(麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病)或貝克威思-威德曼症候群。於一些實施例中,先天性高胰島素症包括二氮嗪無反應性先天性高胰島素症。於一些實施例中,該人類係小於12歲、小於6歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲、小於1.5歲、小於1歲或小於6月齡。
於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括增加血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合之含量。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括降低以下之血漿含量:胰島素、C肽或其組合。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括降低血漿胰島素含量。於一些實施例中,降低血漿胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括增加血漿葡萄糖至未患有先天性高胰島素症之個體之平均含量。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括維持血漿葡萄糖含量在高於至少50 mg/dL、高於至少60 mg/dL、高於至少70 mg/dL或高於至少80 mg/dL。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。於一些實施例中,治療先天性高胰島素症包括減少低酮低血糖症、減少嗜睡、減少易怒、降低視力喪失之風險、降低神經認知缺陷之風險、降低癲癇發作之風險、降低呼吸暫停之風險、降低昏迷之風險、降低死亡之風險或其組合。
於另一態樣中,本文中描述一種抑制患有先天性高胰島素症之人類之自胰臟之胰島素分泌的方法,其包括向有需要人類投與具有化合物1之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中,抑制胰島素分泌包括抑制自胰臟β-細胞之胰島素分泌。於一些實施例中,抑制胰島素分泌包括抑制腸促胰島素誘導之胰島素分泌。於一些實施例中,抑制胰島素分泌包括治療復發性低血糖症。
於又一態樣中,本文中描述一種減少患有復發性低血糖症之人類之胰島素含量之方法,該方法包括向有需要人類投與具有化合物1之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中,該患有復發性低血糖症之人類包括高胰島素症。於一些實施例中,該患有復發性低血糖症之人類包括高胰島素症。於一些實施例中,降低胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。於一些實施例中,胰島素含量藉由減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌而減少。
於另一態樣中,本文中描述一種治療或預防患有高胰島素症之人類之低血糖症之方法,該方法包括向有需要人類投與具有化合物1之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中,該高胰島素症包括先天性高胰島素症。於一些實施例中,該低血糖症包括復發性低血糖症。
於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括減少低酮低血糖症、嗜睡、易怒、巨嬰症、視力喪失、神經認知缺陷、癲癇發作、呼吸暫停、昏迷、死亡或其組合。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括增加血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合之含量。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括增加血漿葡萄糖含量至未患有低血糖症之人類之平均含量。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括維持血漿葡萄糖含量在高於至少50 mg/dL、高於至少60 mg/dL、高於至少70 mg/dL或高於至少80 mg/dL。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括降低以下之含量:胰島素、C肽或其組合。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括降低血漿胰島素含量。於一些實施例中,降低血漿胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。於一些實施例中,治療或預防低血糖症包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。
於一些實施例中,該人類包含該三磷酸腺苷依賴性鉀(K
ATP)通道之至少一個突變或缺陷。於一些實施例中,該人類包含編碼K
ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。於一些實施例中,該人類包括短暫性高胰島素症、局灶性高胰島素症或瀰漫性高胰島素症。於一些實施例中,該人類包括葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性高胰島素症(麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病)或貝克威思-威德曼症候群。於一些實施例中,該人類係小於12歲、小於6歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲、小於1.5歲、小於1歲或小於6月齡。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日一次或每日兩次投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係經口投與。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.5 mg至約100 mg化合物1之量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.01 mg/kg至約50 mg/kg化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以足以在至少12小時、至少18小時或至少24小時內維持血漿葡萄糖含量在超過至少50 mg/dL、超過至少60 mg/dL、超過至少70 mg/dL或超過至少80 mg/dL之量每日投與。
提供製品,該等製品包含封裝材料、封裝材料內之化合物1或其醫藥上可接受之鹽及指示化合物1或其醫藥上可接受之鹽係用於調節生長抑制素受體(例如,5型生長抑制素受體(SST5))之活性,或用於治療、預防或改善將自調節生長抑制素受體(例如,5型生長抑制素受體(SST5))之活性受益之疾病或病狀之一或多種症狀之標籤。
本文中所述化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自下列實施方式變得顯然。然而,應瞭解,當指示特定實施例時,實施方式及特定實例僅經由說明提供,因為本發明之精神及範圍內之各種變化及修改將自此實施方式對熟習此項技術者變得顯然。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年2月17日申請之美國臨時申請案第63/150,266號及2021年9月14日申請之美國臨時申請案第63/244,039號之權益,其各者之全文係以引用的方式併入本文中。
先天性高胰島素症(HI)為嬰兒及兒童之復發性低血糖症之最常見原因。於美國之發病率估計為約1:30,000,但是範圍可自1:2,500至1:50,000,取決於全球區域及血緣率。低血糖症通常在出生時存在,但是於新生兒中之症狀可係微妙,從而導致延遲或錯過之診斷,使此等患者置於永久腦損傷及甚至死亡之高風險。目前治療選項係有限,具有不可耐受副作用,及於所有患者中不普遍有效;因此,存在對開發針對患有先天性HI之新生兒、嬰兒及兒童之新穎療法之迫切醫療需求。
在生理條件下,血糖含量及自胰臟β-細胞之胰島素分泌係緊密耦合使得當血糖低時,胰島素產生受抑制。β-細胞信號路徑或胰島素分泌機器之遺傳突變為先天性HI之起因,使得胰臟β-細胞繼續胰島素產生,甚至在低血糖之情況下。過量胰島素不僅降低血糖,而且抑制對低血糖症之正常反調節調適,從而抑制酮生成、脂類分解及糖原異生,導致低酮低血糖症與大腦完全缺少燃料。因而,患有先天性HI之患者尤其易受神經認知後果傷害,其中幾乎50%患者遭受發育缺陷。雖然先天性HI之嚴重度隨時間解決及於年長青少年及成人中極不常見,但是不管如何看到HI在新生兒及嬰兒期期間對神經發育結果之永久損傷,強調腦生長及發育之此關鍵窗口及在生命早期治療及預防低酮低血糖症之急迫性。
針對患有HI之許多個體,整個胰臟受影響(即,瀰漫性HI),導致失調之胰島素含量與來自β-細胞之胰島素之過量分泌。然而,K
ATP通道之父系遺傳突變可導致異常β-細胞之病灶區,而胰臟之其餘部分係正常(即,局灶性HI)。
新生兒及嬰兒之低血糖症症狀可具有不同嚴重度及可難以檢測。最嚴重發作可呈現呼吸暫停、癲癇發作及昏迷,但是諸如嗜睡及易怒之症狀可極其溫和。諸如巨嬰症及進食困難之臨床特徵可不存在於患有先天性HI之所有新生兒中;因此,針對及時診斷及治療,需要高度懷疑。
低血糖症持續48小時生命後應觸發先天性HI之評估,尤其低血糖症之其他原因。先天性HI之生物化學診斷包括在低血糖症(即,血糖<50 mg/dL)時之過量胰島素及/或過量胰島素作用之生物標誌物之綜合評估。在低血糖症時之可檢測胰島素含量針對先天性HI具高度特異性,但是由於胰島素之偶發分泌及快速清除不經常見到;升高之C-肽為更穩健生物標誌物。胰島素為可抑制酮生成、脂類分解及糖原異生之唯一激素。因此,在低血糖症時之登記在案之過量胰島素作用(包括酮抑制、游離脂肪酸抑制及對升糖素投與反應之不適當血糖升高)為較單獨胰島素含量更靈敏標誌物。
一旦基於生物標誌物診斷HI,就開始二氮嗪之治療試驗。於服用二氮嗪無法維持血糖正常之彼等中之隨後診斷步驟可包含遺傳測試,及若指定,則專門成像研究,包括使用
18氟二羥基苯丙胺酸正電子發射斷層掃描術(
18F DOPA PET)掃描以可視化β-細胞腺瘤病之病灶區域。雖然遺傳測試正在變得更廣泛,但是不於所有患者中進行,也不是診斷先天性HI所必需。
先天性HI之早期診斷及有效治療對預防威脅生命及毀滅性神經學後遺症係必需的。低血糖症之低酮性質係嚴重危險的,因為大腦不具有燃料源,及若留置不治療,則具有較其他低血糖症更嚴重得多的後果。因此,先天性HI之治療目標為快速校正低血糖症及維持血漿葡萄糖≥70 mg/dL,一種較患有低血糖症(其中存在酮)之新生兒更高之目標。
治療係透過藥理學療法或利用外科手術實現。治療選項之選擇高度取決於臨床嚴重度及不存在針對所有患者普遍有效之選項。此外,所有目前可得選項(醫療及外科手術)具有如下所述之主要限制,使患有先天性HI之患者需要新穎治療。
小兒科先天性HI之治療係極端強烈的;然而,此疾病於成人中罕見。兩種研究已將具有K
ATP突變之患者之臨床過程登記在案,其避免透過使用複雜醫療方案之手術且證實於兒童期存在疾病解決。如所討論,超過50%於嬰兒期經歷幾乎完整胰切除術之患者患有持續性低血糖症,其可利用侵略性及複雜醫療方案管理。然而,在兒童期晚期,低血糖症已解決且幾乎所有患者進展至需要胰島素療法之高胰島素症。
患有持續至成年期之低血糖症之彼等罕見患者傾向於具有麩胺酸脫氫酶(GLUD1)或葡萄糖激酶(GCK)之突變,各代表小於4%至5%之患者群體。低血糖症通常係溫和,對二氮嗪之較低劑量及/或飲食改變反應,及因此不代表具有大多數未滿足需求之兒童、嬰兒及新生兒之先天性HI。
化合物 1
化合物1為強效小分子SSTR5促效劑(EC50 < 1 nM),其為優於其他人類SST受體亞型之選擇性,且顯示對SSTR5優於SSTR2之>500倍更大選擇性。
化合物1亦稱作4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)菸鹼醯胺。
治療方法
於某些態樣中,本文中揭示一種降低人類之內源性胰島素含量之方法,其包括向有需要人類投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於其他態樣中,本文中揭示一種抑制人類之自胰臟之胰島素分泌之方法,其包括向有需要人類投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中,該人類患有先天性高胰島素症(HI)。於一些實施例中,該人類患有高胰島素血症性低血糖症。
高胰島素血症性低血糖症描述由過量胰島素引起之低血糖之病狀及效應。由於過量胰島素之低血糖症為嚴重低血糖症之最常見類型。其可係由於內源性或外源性(即,注射/投與)胰島素。於高胰島素血症性低血糖症中,存在自胰臟β-細胞之胰島素分泌之失調。胰島素分泌針對血糖含量變得不適宜,導致嚴重低血糖症。高胰島素血症性低血糖症係與腦損傷之高風險相關聯,因為胰島素抑制脂類分解及酮生成,因此防止替代腦受質(諸如酮體)之產生。因此,高胰島素血症性低血糖症必須儘可能快診斷及適當制定管理以防止腦損傷。
於某些態樣中,本文中揭示一種治療患有HI之人類之復發性低血糖症之方法,該方法包括向有需要人類投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於某些態樣中,本文中揭示一種減少患有復發性低血糖症之人類之胰島素含量的方法,該方法包括向有需要人類投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於某些態樣中,本文中揭示一種預防患有先天性HI之人類之低血糖症之方法,該方法包括向有需要人類投與具有化合物1之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
於一些實施例中,本文中所揭示之方法包括一種治療復發性低血糖症之方法。於一些實施例中,該復發性低血糖症包括HI。於一些實施例中,該復發性低血糖症包括由於內源性胰島素之低血糖症、藥物誘導之HI或由於外源性胰島素之低血糖症。於一些實施例中,該復發性低血糖症包括先天性HI。
於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少低酮低血糖症、嗜睡、易怒、視力喪失、神經認知缺陷、癲癇發作、呼吸暫停、昏迷、死亡或其組合。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少低酮低血糖症。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少嗜睡。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少易怒。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少視力喪失。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少神經認知缺陷。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括降低腦損傷之風險。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括降低腦損傷之程度。於一些實施例中,治療低血糖症包括降低胰切除術之風險。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少癲癇發作。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括減少呼吸暫停。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括降低昏迷之風險、發生率及/或持續時間。於一些實施例中,治療復發性低血糖症包括降低自復發及/或延長之低血糖症所致之死亡之風險。
於一些實施例中,本文中所述之方法包括增加至少一種代謝物之含量。於一些實施例中,該代謝物包括血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合。於一些實施例中,該代謝物與在治療之前個體中之代謝物之含量相比增加。於一些實施例中,該代謝物增加至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%或大於30%。
於一些實施例中,本文中描述一種增加患有復發性低血糖症之個體之血糖含量至未患有低血糖症之人類之平均血糖含量的方法。於一些實施例中,將患有復發性低血糖症之個體之血漿葡萄糖增加至未患有低血糖症之個體之血漿葡萄糖之平均含量。於一些實施例中,血漿葡萄糖與未患有低血糖症之個體之含量相比增加。於一些實施例中,患有低血糖症之個體具有小於70 mg/dL之血漿葡萄糖含量。於一些實施例中,患有低血糖症之個體具有大於70 mg/dL之血漿葡萄糖含量。於一些實施例中,血漿葡萄糖之含量之增加藉由靜脈內葡萄糖耐受測試測定。
於一些實施例中,本文中所述方法包括減少至少一種代謝物之含量。於一些實施例中,該代謝物包括胰島素、C肽或其組合。於一些實施例中,該代謝物與在治療之前個體中之代謝物之含量相比減少。於一些實施例中,該代謝物減少至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%或大於30%。
於一些實施例中,本文中所述方法包括降低胰島素之含量。於一些實施例中,該等方法包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。於一些實施例中,該等方法包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。於一些實施例中,胰島素之含量減少,如藉由靜脈內葡萄糖耐受測試所測定。於一些實施例中,胰島素之含量減少至少約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%或大於30%。於一些實施例中,胰島素含量與在治療之前之胰島素含量相比減少。於一些實施例中,本文中描述一種抑制患有先天性HI之人類之自胰臟之胰島素分泌的方法。
於一些實施例中,本文中所揭示之方法包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。
個體
於一些實施例中,該個體為人類。於一些實施例中,該個體係小於12歲、小於11歲、小於10歲、小於9歲、小於8歲、小於7歲、小於6歲、小於5歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲或小於1歲。於一些實施例中,該個體係小於12月、小於11月、小於10月、小於9月、小於8月、小於7月、小於6月、小於5月、小於4月、小於3月、小於2月或小於1月齡。
於一些實施例中,該個體患有短暫性新生兒HI。於一些實施例中,該個體患有持續性新生兒HI (例如,先天性HI)。於一些實施例中,該個體患有局灶性HI。於一些實施例中,該個體患有瀰漫性HI。
於一些實施例中,該個體具有三磷酸腺苷依賴性鉀(K
ATP)通道之至少一個突變。
HI之K
ATP形式為遺傳性疾病及其遺傳原因係由於組成胰臟之胰島素分泌β-細胞之鉀通道(稱作K
ATP通道)之兩個基因中之任一者的缺陷。此等兩個基因為SUR1基因及Kir6.2基因。正常地,當β細胞感知葡萄糖含量升高時,葡萄糖代謝於β細胞內產生ATP,關閉K
ATP通道;所得β-細胞去極化啟動胰島素分泌路徑。當K
ATP通道有缺陷時,不適當胰島素分泌發生及引起低血糖症。存在K
ATP-HI之兩種形式:瀰漫性K
ATP-HI及局灶性K
ATP-HI。當此等突變以常染色體隱性方式遺傳(基因中之一個突變自各親本遺傳,該親本無一者受影響)時,其引起瀰漫性疾病,意指胰臟中之每個β-細胞均異常。較不常見地,常染色體顯性突變(基因之單個副本中之突變)可引起瀰漫性疾病。當失去雜合性(自胰臟之少量細胞,遺傳來自父本之突變及失去母本之好基因)發生時,局灶性病變產生。異常β細胞受限於此局灶性病變及被正常β-細胞包圍。
局灶性及瀰漫性K
ATP-HI係臨床上不可區分的。低血糖症於生命之前幾天出現及通常需要經靜脈內提供之大量葡萄糖以保持其血糖正常。由於低血糖症,其可具有癲癇發作。由於K
ATP通道之突變,二氮嗪通常為此等兒童之無效治療,因為二氮嗪之機理為作用於K
ATP通道。藉由每6至8小時注射或藉由連續輸注提供之奧曲肽(Octreotide),生長抑制素受體2 (SST2)促效劑可係成功(有時僅於短期內)。升糖素可藉由靜脈內輸注提供以作為暫時措施穩定血糖。於專門中心,外科手術療法可為選項。隨著瀰漫性及局灶性K
ATP-HI之最近發現,試圖藉由遺傳測試及診斷成像(F-DOPA PET掃描)區分此等兩種形式係極其重要:外科手術療法通常將治癒局灶性HI,但是利用亞全胰切除術治療之瀰漫性HI通常無法完全解決該疾病。
麩胺酸脫氫酶高胰島素症(GDH-HI)為先天性HI之另一形式。其亦稱作高胰島素症/高胺血症症候群(HI/HA)、白胺酸敏感性低血糖症及二氮嗪敏感性低血糖症。GDH-HI係由酶麩胺酸脫氫酶(GDH)之突變引起。其以常染色體顯性方式遺傳或可作為不具有家族史之兒童之偶發新突變產生。GDH於調節藉由胺基酸(尤其白胺酸)刺激之胰島素分泌中起著重要作用。患有GDH-HI之個體於食用高蛋白餐後發展低血糖症及通常與癲癇發作症相關聯。GDH-HI亦與源自蛋白質之氨之升高的血液濃度相關聯。患有GDH-HI之患者通常較K
ATP通道HI更晚呈現,通常直至3至4月齡才呈現,而其他不會具有可識別低血糖症直至其睡一整夜而不半夜進食或於其開始含較高蛋白質之固體食物後。低血糖症之頻率通常低於與K
ATP-HI相關聯者。此外,GDH-HI可利用二氮嗪成功治療及避免純蛋白質負荷。一旦識別,患有GDH-HI之大多數兒童做得很好,但是若延遲診斷,則其亦可遭受來自未經治療之低血糖症之腦損傷。
先天性HI之另一形式係由酶葡萄糖激酶(GK)之突變引起。此缺陷以常染色體顯性方式遺傳,但是亦可偶發產生。葡萄糖激酶為β-細胞之「葡萄糖感受器」。其告知β-細胞血糖多高及何時分泌胰島素。引起HI之葡萄糖激酶突變指示β-細胞在較正常更低的血糖下分泌胰島素。如同GDH-HI,GK-HI可利用二氮嗪治療。
於一些實施例中,該個體具有影響胰臟β-細胞中之胰島素分泌機器之遺傳基因座突變。最常見突變(約50%至60%)在編碼K
ATP通道之SUR-1及Kir6.2亞單元之ABCC8及KCNJ11基因處出現。其他HI形式自編碼麩胺酸脫氫酶(GLUD1)及葡萄糖激酶(GCK)之基因之活化突變產生,各佔總體HI群體之小於4%至5%。更罕見原因包括肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)及編碼單羧酸轉運子1 (MCT1)之溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)之基因突變。於一些實施例中,該人類包含編碼K
ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變。
於一些實施例中,該個體具有編碼K
ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。
於一些實施例中,該個體具有葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性HI (麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病)或貝克威思-威德曼症候群(HI之症候群形式中之一者)。
於一些實施例中,該個體患有二氮嗪無反應性HI。
於一些實施例中,該個體患有獲得性HI。獲得性HI包括胰島素瘤、胰島母細胞增殖症、藥物誘導之HI或其組合。
藥物誘導之HI由藥物引起,該等藥物包括(但不限於)磺醯脲藥物、阿司匹林(aspirin)、戊烷脒(pentamidine)、奎寧、丙吡胺(disopyramide)、博代氏桿菌百日咳疫苗或感染、及D-手性(chiro)-肌醇及肌肉(myo)-肌醇。
於一些實施例中,該個體無法對針對低血糖症之先前治療反應。
二氮嗪
於一些實施例中,先前治療包括二氮嗪。二氮嗪為口服藥劑,其打開K
ATP通道,導致胰島素分泌之抑制,及為唯一FDA批准之用於高胰島素血症性低血糖症之治療。由於作用機理,二氮嗪一般於具有K
ATP通道之突變之患者中無效,致使先天性HI群體之幾乎一半具有「二氮嗪無反應性」。先天性HI之其他遺傳形式自K
ATP通道上游之信號傳遞異常產生及通常對二氮嗪具有反應性。
無法對二氮嗪反應藉由於以最大劑量投與二氮嗪5天後在適宜空腹期期間不能維持血糖≥70 mg/dL來指示。來自先天性HI國際全球註冊(最大先天性HI註冊)之2020年報包含由全球領先患者倡導組支持之患者調查,報導甚至在利用二氮嗪治療及視為反應性之彼等中,30%患者繼續患有低血糖症。於對二氮嗪耐藥性之患者中,考慮其他藥劑(諸如奧曲肽及腸葡聚糖)以及外科手術管理。
甚至於能達到血糖正常之對二氮嗪反應之患者中,副作用可係不可耐受。最常見副作用包括嚴重多毛症(約52%)、需要共同投與利尿劑之液體滯留(約30%)、及包含厭食之胃腸副作用(約12%),其通常需要進食治療服務以克服。嚴重鈉及液體滯留可導致心血管併發症,及於2015年,FDA發佈藥物安全性通信及包含於識別利用二氮嗪治療之嬰兒及新生兒之肺高壓後二氮嗪標籤之新的預警及防範。於一個研究中,4.8%之利用二氮嗪治療之患者經歷肺高壓。因此,雖然批准二氮嗪用於先天性HI,遍及醫療及患者群體,要求「更佳的二氮嗪」:口服療法,其預防低血糖症,但是不管遺傳病因學,亦於所有患者中普遍有效。
生長抑制素受體2促效劑
於一些實施例中,先前治療包括生長抑制素受體2促效劑。於一些實施例中,先前治療包括奧曲肽。奧曲肽為短效生長抑制素類似物,其活化獨立於K
ATP通道之2型生長抑制素受體(SST2)以抑制胰島素分泌。奧曲肽藉由皮下注射每天多次投與及標籤外用於治療最通常由於K
ATP通道之突變之二氮嗪無反應性先天性HI。對奧曲肽之血糖反應係可變及亦傾向於可於2至3個劑量後發生之急速免疫法或脫敏。因此,長期使用之奧曲肽僅有效用於5%至10%之患者群體中,及通常需要與腸葡聚糖共同投與。奧曲肽之使用係與膽結石之風險、生長激素及甲狀腺激素抑制、及於罕見情況下壞死性小腸結腸炎相關聯,需要密切監測及限制其於新生兒及嬰兒中之使用。
每月長效SST2促效劑,蘭瑞肽(lanreotide)儲積庫及奧曲肽長效釋放(LAR)之標籤外使用已於一些患者中替換短效奧曲肽。接受長效SST2促效劑之患者跨月具有可變血糖譜,其中高血糖症有時於劑量後持續幾天,及低血糖症通常在下個排定注射之前發生。雖然於嬰兒中存在一些使用,但是長效SST2促效劑不可於非所需副作用之事件中撤回及對劑量具有挑戰性,因此限制其於最年輕患者中之廣泛使用。
升糖素
於一些實施例中,先前治療包括升糖素。升糖素克服胰島素之葡萄糖原異生抑制作用及用作低血糖症之診斷性評價之部分。升糖素以連續IV輸注標籤外用於緊急治療及穩定患有先天性HI之患者中及可減少初始穩定化中所需之外源性IV葡聚糖的量,該初始穩定化可用於需要高濃度IV葡聚糖之患者或遭受液體超載之彼等。升糖素之常見IV調配物經受原纖維及凝膠形成,需要頻繁監測以防止管線阻塞,因為中斷可引起嚴重低血糖症。外源性IV升糖素投與亦與壞死鬆解性遊走性紅斑(於患有升糖素瘤之患者中經典觀察到之特徵皮疹)相關聯。
升糖素仍為患有先天性HI之患者之低血糖症之門診緊急治療,但是於溶液中不穩定及必須自粉末重新構成,之後經肌肉內遞送。透過胰島素泵經皮下投與之連續升糖素之標籤外使用可於減少低血糖症方面有效;然而,升糖素纖維性顫動及泵阻塞仍發生,及壞死鬆解性遊走性紅斑仍為風險,其可限制於患者中之長期使用。穩定升糖素之新穎調配物之開發係在進行中及正在評價長期安全性及功效。
補充葡聚糖
於一些實施例中,所述方法降低待利用補充葡聚糖治療之個體之需求。於一些實施例中,所述方法降低需要投與補充葡聚糖之頻率。
進食困難於幾乎一半患者中出現及與先天性HI之更嚴重形式相關聯。因而,低血糖症不應利用強制進食治療,因為此通常導致返流、抽吸及增加之進食拒絕行為。胃內連續葡聚糖可用於嚴重受影響嬰兒中以單獨或與其他療法組合幫助支持血糖。鑑於術後低血糖症之高比率,通常在預期需要長期葡聚糖支持之亞全胰切除術時放置胃造口術管。腸葡聚糖與其他療法組合之持續時間藉由彼等藥物之功效及頻率確定。
雖然腸葡聚糖劑量允許於一些患者中維持血糖正常,但是大於10 mg葡聚糖/kg/分鐘之速率遞送高滲透負荷至腸及可與差的吸收及不耐受相關聯。不良事件(諸如嘔吐及腹瀉)極其常見,及低血糖症仍可於多達31%之患者中出現。泵故障及斷開導致急劇低血糖症,及維持正常口服進食行為之重大挑戰經常仍在。
外科手術管理
於一些實施例中,本文中所述方法降低個體需要復發性低血糖症之外科手術管理之可能性。於一些實施例中,本文中所述方法延遲對復發性低血糖症之外科手術管理之需求。一部分或整個胰臟之手術移除可對患有先天性HI之患者必要,該等患者對侵略性醫療管理難治。此等患者可具有患病胰臟或患病之整個器官之病灶區域,但是HI之瀰漫性及局灶性形式係臨床上難以區分。針對先天性HI之診斷不要求遺傳測試,但是通常於患者二氮嗪療法失敗後進行以識別K
ATP突變及遺傳模式。父系遺傳K
ATP突變表明局灶性疾病更可能,假設於胰臟之特定區域中存在正常對偶基因之母系損失。此可藉由特定胰臟成像利用
18F-DOPA-PET掃描支援,其中放射性之病灶攝取可允許患病胰臟之可視化,但是用於診斷相對於瀰漫性HI之病灶之黃金標準係透過手術期間活組織檢查之組織學檢查。
約50%之具有K
ATP突變之患者患有局灶性HI,其可利用β-細胞腺瘤病之病灶之切除術治癒。對醫療管理難治之患有瀰漫性HI之患者通常需要幾乎完全胰切除術(95%至98%),其中維持接近十二指腸之胰臟之小部分以保留總膽管。不幸的是,低血糖症於幾乎完全胰切除術後仍於超過一半患者中存在,該等患者需要連續藥理學治療及於嚴重情況下,後續外科手術。然而,在青春期,具有幾乎完全胰切除術之90%至100%之患者在青春期早期將進展為糖尿病及胰島素療法。
劑量及投與
於一個實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係用於製備用於治療患有高胰島素症(HI)之人類之復發性低血糖症的藥劑。治療需要此治療之個體之本文中所述疾病或病狀中之任一者的方法涉及向該個體投與治療上有效量之醫藥組合物,該等醫藥組合物包含至少化合物1或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑化物。
於某些實施例中,投與含有本文中所述化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。於某些治療性應用中,以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀中之至少一者之量向已患有疾病或病狀之患者投與組合物。有效用於此用途之量取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。治療上有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法測定。
於預防性應用中,向易感或原本具有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中,精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時,此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。於一個態樣中,預防性治療包括向先前經歷正在治療之疾病之至少一種症狀及目前緩解之個體投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀之返回。
於某些實施例中,其中患者之病狀不改善,在醫生之裁量後,化合物之投與係長期投與,即,持續延長之時間段(包括整個患者生命之持續時間)以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
一旦患者之病狀之改善發生,若必要,則投與維持劑量。於特定實施例中,隨後,將作為症狀函數之投與劑量或頻率或二者降低至保留改善之疾病、病症或病狀之水平。然而,於某些實施例中,患者需要長期基於症狀之任何復發之間歇治療。
對應於此量之給定劑之量取決於諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重度、需要治療之個體或宿主之身份(例如,體重、性別)之因素變化,但是然而根據病例周圍之特定情況,包括(例如)正在投與之特定劑、投與途徑、正在治療之病狀及正在治療之個體或宿主測定。
然而,一般而言,用於成人治療所採用之化合物1之劑量通常於0.01 mg至200 mg/天之範圍內。於一個實施例中,所需劑量以單一劑量或以同時投與之分開劑量或以適當間隔(例如以2、3、4個或更多個子劑量/天)方便地呈現。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約0.05 mg至約200 mg化合物1之量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約0.5 mg至約100 mg化合物1之量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約1 mg至約50 mg化合物1之量投與。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約以下之量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以至少約以下之劑量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以不超過約以下之劑量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
於一個實施例中,適於本文中所述化合物1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之每日劑量為約0.01至約50 mg/kg體重。於一些實施例中,基於關於個別治療方案之許多變量,劑型中之活性劑之每日劑量或量低於或高於本文中所指定之範圍。於各種實施例中,每日劑量及單位劑量取決於許多變量,包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之需求、正在治療之疾病或病狀之嚴重度及實踐者之判斷改變。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約0.01 mg/kg至約50 mg/kg之化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約0.05 mg/kg至約10 mg/kg之化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg之化合物1之每日劑量投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約0.5 mg/kg至約2.0 mg/kg之化合物1之每日劑量投與。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以等效於約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以至少約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以不超過約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
此等治療方案之毒性及治療功效藉由細胞培養或實驗動物之標準醫藥程序(包括(但不限於) LD
50及ED
50之測定)測定。在毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及將其表示為LD
50與ED
50之間之比率。於某些實施例中,自細胞培養檢定及動物研究獲得之資料係用於調配用於個體(包括人類)之治療上有效每日劑量範圍及/或治療上有效單位劑量量。於一些實施例中,本文中所述化合物之每日劑量量位於包含具有最小毒性之ED
50之循環濃度之範圍內。於某些實施例中,取決於所採用之劑型及所利用之投與途徑,每日劑量範圍及/或單位劑量量於此範圍內變化。
於上述態樣中之任一者中,為另外實施例,其中有效量之化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物:(a)向個體全身投與;及/或(b)向個體經口投與;及/或(c)向個體經靜脈內投與。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係經口投與。
於上述態樣中之任一者中,為另外實施例,其包括單投與有效量之化合物,包含另外實施例,其中(i)每天一次投與化合物;或(ii)歷時一天之跨度多次向個體投與化合物。於一些實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日投與。
於上述態樣中之任一者中,為另外實施例,其包括多次投與有效量之化合物,包含另外實施例,其中(i)連續或間歇投與化合物:以單劑量;(ii)在多次投與之間之時間為每6小時;(iii)每8小時向個體投與化合物;(iv)每12小時向個體投與化合物;(v)每24小時向個體投與化合物。於另外或替代實施例中,該方法包括藥物假期,其中暫時停止化合物之投與或暫時減少正在投與之化合物之劑量;在藥物假期結束時,恢復化合物之給藥。於一個實施例中,藥物假期之長度自2天至1年變化。
組合治療
於某些實例中,適宜投與至少化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物與一或多種其他治療劑組合。
於一個實施例中,本文中所述化合物中之一者之治療有效性藉由投與佐劑增強(即,佐劑自身具有最小治療效益,但是與另一治療劑組合,對患者之總體治療效益增強)。或,於一些實施例中,由患者經歷之效益藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一劑(其亦包含治療方案)增加。
於一個特定實施例中,化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物與第二治療劑共同投與,其中化合物1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及第二治療劑調節正在治療之疾病、病症或病狀之不同態樣,從而提供較單獨投與任一治療劑更大總體效益。
於任何情況下,不管正在治療之疾病、病症或病狀,由患者經歷之總體效益僅為兩種治療劑之加成或患者經歷協同效益。
針對本文中所述之組合療法,共同投與之化合物之劑量取決於所採用之共藥物、所採用之特定藥物、正在治療之疾病或病狀等等變化。於另外實施例中,當與一或多種其他治療劑共同投與時,本文中所提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
於組合療法中,多重治療劑(其中之一者為本文中所述化合物中之一者)以任何順序或甚至同時投與。若投與係同時,則多重治療劑(僅舉例而言)以單個統一形式或以多個形式(例如,呈單個丸劑或呈兩個分開丸劑)提供。
化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以及組合療法在疾病或病狀之發生之前、期間或之後投與,及投與含有化合物之組合物之時間可變。因此,於一個實施例中,本文中所述化合物係用作預防劑及向具有發展病狀或疾病之傾向之個體連續投與以預防疾病或病狀之發生。於另一實施例中,化合物及組合物在症狀發作期間或於症狀發作後儘可能快向個體投與。於特定實施例中,於檢測或懷疑疾病或病狀之發作後在可行情況下儘快投與本文中所述化合物,及持續治療該疾病必要之時間長度。於一些實施例中,治療所需之長度變化,及調整治療長度以適合各個體之特定需求。
醫藥組合物
於一些實施例中,本文中所述化合物經調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之非活性成分調配,該等成分促進活性化合物加工成醫藥上使用之製劑。適當調配物係取決於所選投與途徑。本文中所述醫藥組合物之概述見於(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中,此揭示內容係以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中,本文中所述化合物係單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物投與。本文中所述之化合物及組合物之投與可藉由使能遞送化合物至作用位點之任何方法實現。此等方法包括口服投與。
於一些實施例中,適用於口服投與之醫藥組合物係呈以下呈現:離散單元,諸如各含有預先確定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑;粉末或顆粒;含於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液;或水包油液體乳液或油包水液體乳液。於一些實施例中,該活性成分呈丸劑、舐劑或膏劑呈現。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製得之推入-配合式膠囊,以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。錠劑可藉由壓縮或模塑,視情況與一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可藉由於適宜機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分,視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模塑錠劑可藉由於適宜機器中模塑用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。於一些實施例中,將錠劑包衣或刻痕及調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於口服投與之所有調配物應以適用於此投與之劑量。推入-配合式膠囊可含有與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑混合之活性成分。於軟膠囊中,可將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。於一些實施例中,添加穩定劑。糖衣丸核係利用適宜塗層提供。出於此目的,可使用濃縮糖溶液,其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸塗層中用於識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
應瞭解,除了以上特別提及之成分外,本文中所述之化合物及組合物可包含關於所討論之調配物類型之技術中習知之其他劑,例如,適用於口服投與之彼等可包含調味劑。 某些術語
除非另有指定,否則本申請案中所用之下列術語具有以下給定之定義。術語「包含(including)」以及其他形式,諸如「包含(include/includes/included)」之使用係非限制性。本文中所用之節標題係僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。
如本說明書及申請專利範圍中所用,除非上下文另有明確指定,否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。例如,術語「一樣品」包含複數個樣品,包含其混合物。
如本文中所用,術語「約」數字係指該數字加上或減去該數字之10%。術語「約」範圍係指該範圍減去其最低值之10%及加上其最高值之10%。
本文中術語「測定」、「量測」、「評價」、「評估」、「檢定」及「分析」通常可互換使用以係指量測形式。該等術語包含測定要素是否存在或不存在(例如,檢測)。此等術語可包含定量、定性或定量及定性測定。評估可係相對或絕對。「檢測…之存在」可包含除了取決於上下文測定其是否存在或不存在外測定存在之某物之量。
如本文中所用,關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對正在治療之個體之一般健康不具有持續有害效應。
如本文中所用,術語「調節」意指與目標直接或間接相互作用以便改變目標之活性,包括(僅舉例而言)增強目標之活性、抑制目標之活性、限制目標之活性或延長目標之活性。
如本文中所用,術語「調節劑」係指與目標直接或間接相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降能劑或其組合之相互作用。於一些實施例中,調節劑為促效劑。
如本文中所用,術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指可用於使能遞送化合物或組合物至生物作用之所需位點之方法。此等方法包括(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉可利用本文中所述化合物及方法採用之投與技術。於一些實施例中,本文中所述之化合物及組合物係經口投與。
如本文中所用,術語「共同投與」或類似者意欲包含向單個患者投與所選治療劑,及意欲包含治療方案,其中該等劑藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與。
如本文中所用,術語「有效量」或「治療上有效量」係指正在投與之劑或化合物之足夠量,其將在一定程度上減輕正在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者。結果包含疾病之徵兆、症狀或原因之減少及/或減輕,或生物系統之任何其他所需改變。例如,用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。視情況使用諸如劑量遞增研究之技術測定任何個別情況之適宜「有效」量。
如本文中所用,術語「增強(enhance/enhancing)」意指在效能或持續時間方面增加或延長所需效應。因此,關於增強治療劑之效應,術語「增強」係指在效能或持續時間方面增加或延長其他治療劑對系統之效應之能力。如本文中所用,「增強有效量」係指適於增強所需系統中之另一治療劑之效應的量。
如本文中所用,術語「醫藥組合」意指自將超過一種活性成分混合或組合產生之產品及包含活性成分之固定及非固定組合二者。術語「固定組合」意指活性成分(例如,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及共劑均以單一實體或單劑量之形式同時向患者投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如,式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及共劑呈分開實體同時、合併或不具有特定干預時間限制依序向患者投與,其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效含量。後者亦適用於混合療法,例如,投與三種或更多種活性成分。
術語「製品」及「套組」係作為同義詞使用。
術語「個體」或「患者」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員:人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)及其他猿及猴物種;農場動物,諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬;家養動物,諸如兔、犬及貓;實驗室動物,包括嚙齒動物,諸如大鼠、小鼠及豚鼠,及類似者。於一個態樣中,該哺乳動物為人類。
如本文中所用,術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防上或治療上減輕、廢除或改善疾病或病狀之至少一種症狀,預防附加症狀,抑制疾病或病狀,例如,抑制疾病或病狀之發展,減輕疾病或病狀,引起疾病或病狀之消退,減輕由疾病或病狀引起之狀況,或停止疾病或病狀之症狀。
整篇本申請案,各種實施例可以範圍形式呈現。應瞭解,以範圍形式之描述僅為了便利及簡潔且不應解釋為本發明之範圍之不可改變的限制。因此,應認為範圍之描述具有特定揭示之所有可能子範圍以及該範圍內之個別數值。例如,應認為諸如1至6之範圍之描述具有特定揭示之子範圍,諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等,以及該範圍內之個別數字,例如,1、2、3、4、5及6。此適用,不管範圍之寬度。
本文中所用之節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。
實例
僅出於說明目的包含下列實例且不意欲限制本發明之範圍。
實例1:SSTR檢定
膜製備:
自穩定表現五種人類或嚙齒動物生長抑制素受體亞型中之一者之中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary/CHO)細胞製備粗製膜部分。將細胞在標準組織培養皿上於具有下列添加劑之DM-MEM生長培養基(Gibco)中生長至85至100%匯合:10%胎牛血清(Gibco)、100 U/mL盤尼西林(penicillin) (Gibco)、100 μg/mL鏈黴素(streptomycin) (Gibco)、10 mM HEPES (Gibco)、0.5 mg/mL G-418 (Gibco)。為製備膜,將細胞用含有10 mM HEPES (Gibco)之1X杜貝克氏(Dulbecco's)磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco)洗滌一次,然後用無鈉結合緩衝液(50 mM Tris鹼,5 mM MgC1
2-6H
20及1 mM EGTA調整至pH 7.8)洗滌一次。然後將細胞刮入含有蛋白酶抑制劑混合物(100 μg/mL胃酶抑素A (Sigma)、50 μg/mL亮肽素(Sigma)、25 μg/mL抑肽酶(Sigma)及10 mg/mL桿菌肽(USB Corporation))之結合緩衝液中。將細胞在43,500 x g下離心,均質化,及藉由在67,000 x g下離心來收集所得膜。然後使用玻璃杜恩斯(dounce)均質器將膜再懸浮於含有蛋白酶抑制劑混合物之結合緩衝液中。
功能檢定
大體概述:所有五種SSTR亞型為Gi偶聯之G-蛋白偶聯受體(GPCR),當藉由促效劑活化時,其導致細胞內環狀AMP (cAMP)之減少。因此,細胞內cAMP含量之量測可用於評估本發明之化合物是否為SSTR亞型之促效劑(John Kelly、Troy Stevens、W. Joseph Thompson及Roland Seifert,
Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。以下描述細胞內cAMP檢定之一個實例。
SST2R 之 cAMP 檢定協定:
在檢定之前4天,將穩定表現人類生長抑制素受體亞型2之5,000個中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1,ATCC #CCL-61)於96孔經組織培養物處理之板之各孔中於補充有10%供體牛血清(Gemini Bio-Products #100-506)、100 U/mL盤尼西林、100 μg/mL鏈黴素、2 mM L-麩胺醯胺(Gemini Bio-Products #400-110)及0.2 mg/mL潮黴素(hygromycin) B (GoldBio #31282-04-9)之哈姆氏(Ham’s) F12生長培養基(ThermoFisher #10-080-CM)中平板接種。將細胞在37℃,5% CO
2及95%濕度下培養。在檢定當天,抽吸培養基及將細胞用50 µL之1.6 µM NKH477 (Sigma #N3290)加上本發明化合物於檢定緩衝液[lx漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液(ThermoFisher #SH3058802),0.5 mM HEPES pH 7.4,0.1%牛血清白蛋白,0.2 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX,VWR #200002-790)]中之各種稀釋液處理。將細胞在37℃下培育20分鐘(本發明化合物之最終濃度通常為0至10,000 nM)。將細胞用50 µL裂解緩衝液(HRTF cAMP套組,Cisbio)處理。將裂解物轉移至384孔板中及添加cAMP檢測及可視化抗體及在室溫下培育1至24小時。利用Tecan M1000Pro多板閱讀器讀取時間解析式螢光信號。藉由回歸至標準曲線來計算細胞內cAMP濃度及相對於本發明化合物之濃度繪圖及使用標準方法計算化合物之EC
50。所有數據操作係於GraphPad Prism v6或v7中。
SST5R 之 cAMP 檢定協定:
在檢定之前4天,將穩定表現人類生長抑制素受體亞型5之2,000個中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1,ATCC #CCL-61)於96孔經組織培養物處理之板之各孔中於補充有10%供體牛血清(Gemini Bio-Products #100-506)、100 U/mL盤尼西林、100 μg/mL鏈黴素、2 mM L-麩胺醯胺(Gemini Bio-Products #400-110)及0.25 mg/mL G418硫酸鹽(GoldBio #108321-42-2)之哈姆氏F12生長培養基(ThermoFisher #10-080-CM)中平板接種。將細胞在37℃,5% CO
2及95%濕度下培養。在檢定當天,抽吸培養基及將細胞用50 µL之1.6 µM NKH477 (Sigma #N3290)加上本發明化合物於檢定緩衝液[lx漢克氏平衡鹽溶液(ThermoFisher #SH3058802),0.5 mM HEPES pH 7.4,0.1%牛血清白蛋白,0.2 mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX,VWR #200002-790)]中之各種稀釋液處理。將細胞在37℃下培育20分鐘(本發明化合物之最終濃度通常為0至10,000 nM)。將細胞用50 µL裂解緩衝液(HRTF cAMP套組,Cisbio)處理30分鐘及然後將裂解物用檢定緩衝液稀釋至250 μL。將裂解物轉移至384孔板中及添加cAMP檢測及可視化抗體及在室溫下培育1至24小時。利用Tecan M1000Pro多板閱讀器讀取時間解析式螢光信號。藉由回歸至標準曲線來計算細胞內cAMP濃度及相對於本發明化合物之濃度繪圖及使用標準方法計算化合物之EC
50。所有數據操作係於GraphPad Prism v6或v7中。
化合物之說明性生物活性於下表中藉由評價cAMP活性經由人類SST受體之抑制來證實。
表1藉由評價cAMP活性經由人類SST5受體及人類SST2受體之抑制來證實化合物1針對SST5受體之說明性生物選擇性優於SST2受體。
表 1 :證實對 SST5 相對於 SST2 之偏好之說明性 SST5 活性及選擇性數據
實例2:肝微粒體穩定性檢定協定:
SST5 效能(EC 50 ;nM) | SST2 效能(EC 50 ;nM) | 針對SST5 相對於SST2 之選擇性倍數 |
<1 | >100 nM | >500 |
針對各種物種使用匯集之男性及女性人類、匯集之雄性斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠、匯集之雄性食蟹獼猴及匯集之雄性比格(Beagle)犬肝微粒體在0.5 mg/mL之微粒體蛋白質濃度下測定所關注化合物之活體外穩定性。於磷酸鉀緩衝液(50 mM)中進行培育。所有實驗之NADPH產生系統由NADP+ (1 mM)、氯化鎂(3 mM)、EDTA (1 mM)、葡萄糖-6-磷酸鹽(5 mM)及葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶(1 Unit/mL)組成。添加含於DMSO/乙腈中之所關注化合物以達成1 μM之最終培育濃度(最終DMSO濃度為0.1% v/v及最終乙腈濃度為0.9%)。最終培育體積為400 μL。在37℃下於振盪水浴中進行培育持續0、5、10、20、40及60分鐘及藉由移除50 μL培育混合物終止及添加至100 μL含有內部標準物之冰冷乙腈中。於藉由在3500 rpm及4℃下離心30分鐘沉澱後,使用多重反應監測(MRM) LC-MS/MS方法分析所得上清液中之所關注化合物及內部標準物。針對各分析物最佳化MS條件。量測所關注化合物之耗盡速率及使用此數據進行半衰期、標度內在清除率及預測之標度全身清除率計算。
實例3:嚙齒動物中之高胰島素症之遺傳模型
描述評價本文中所述之選擇性生長抑制素亞型(sst5)促效劑於嚙齒動物之高胰島素症之遺傳模型,特定言之
SUR1 -/-小鼠模型中之效應的代表性檢定。
SUR1 -/-小鼠再現K
ATP先天性高胰島素症(HI) (HI之最常見及嚴重遺傳形式)之關鍵病理生理學特徵。當空腹時,
SUR1 -/-小鼠與對照野生型相比均係顯著更血糖過低及當葡萄糖負載時,顯著更血糖過多。以下描述口服投與本文中所述之生長抑制素亞型(sst5)促效劑對空腹後血漿葡萄糖含量之效應的評價。
活體內 實驗:
以30 mg/Kg/天之劑量向
SUR1 -/-小鼠及野生型小鼠投與本文中所述之生長抑制素亞型(sst5)促效劑持續1週。於基線下16小時空腹後及於治療1週後量測空腹血漿葡萄糖、胰島素及β-羥基丁酸酯濃度。在治療期期間進行葡萄糖及胰島素耐受性測試。
樣品大小:
SUR1 -/-小鼠之平均空腹血漿葡萄糖含量為59.4 +/- 5.0 mg/dL。利用5隻小鼠/組,存在大於90%功率以檢測經治療之
SUR1 -/-小鼠相對於對照經治療之
SUR1 -/-小鼠(使用α 0.05)之空腹血漿葡萄糖含量之20%差異(等效於將含量帶至正常範圍)。
治療組:(1)本文中所述化合物;(2)選擇性生長抑制素2促效劑;及(3)安慰劑。
基因型組:(1)
SUR1 -/-小鼠;及(2)野生型小鼠
實驗程序:
空腹評價:於16小時空腹後量測空腹血漿葡萄糖。藉由掌上型血糖計(Nova Stat Strip血糖計)檢查獲自尾巴刻痕(僅一個刻痕將係必要)之血液中之血漿葡萄糖及β-羥基丁酸酯含量及收集15微升血液以量測胰島素含量。
腹膜內葡萄糖耐受性測試:於空腹過夜後,將小鼠提供葡萄糖之i.p.劑量(2 g/kg)。在基線下及每30分鐘量測血漿葡萄糖及胰島素濃度持續2小時。獲得15微升血液/時間點並量測胰島素含量。
胰島素耐受性測試:於6小時空腹後,將小鼠提供胰島素之i.p.注射(1個單位/kg)。在基線下及每10分鐘量測葡萄糖濃度持續30分鐘或直至小鼠達到低血糖狀態,然後每30分鐘量測持續2小時。
活體外 實驗:
於來自野生型及
SUR1 -/-小鼠之經分離胰島中測試本文中所述之生長抑制素亞型(sst5)促效劑或選擇性生長抑制素2促效劑對胰島素分泌之直接效應。亦於自經歷胰切除術之患有K
ATPHI之患者及來自健康人類志願者之彼等分離之胰島中測試化合物之直接效應。
批次培育:針對該研究使用5個胰島,對於每個孔,於96孔板形式中各條件4個重複。在不存在或存在2種化合物(本文中所述之生長抑制素亞型(sst5)促效劑,生長抑制素2促效劑)之4個濃度下,將胰島暴露於葡萄糖之4個濃度(0、5、10及25 mM)或胺基酸之混合物(0、2、4及10 mM)中。於彼等實驗後獲得化合物及有效劑量對胰島素分泌之效應。
細胞溶質鈣量測:使用Fura-2作為鈣指示劑評估細胞溶質鈣([Ca
2+]
i )動力學;將自野生型或
SUR1 -/-小鼠分離之胰島暴露於葡萄糖及胺基酸中。直接評價化合物對[Ca
2+]
i 動力學之效應。
胰島灌注:於批次培育及鈣量測後,測定化合物之有效濃度。於經灌注胰島中評價彼等化合物與有效劑量對胰島素分泌動力學之效應。
K
ATPHI人類胰島:亦利用K
ATPHI人類胰島測試化合物。將胰島自經歷胰切除術之患有K
ATPHI之患者之手術樣本分離。將K
ATPHI在不存在或存在化合物下在對胺基酸及葡萄糖刺激反應中灌注。亦測試[Ca
2+]
i 動力學。
實例4:人類胰島藥理學
使用灌注系統評價化合物1對來自三個健康成人供體(Prodo Labs, Aliso Viejo, CA)之人類胰島中之胰島素及升糖素分泌的活性,該灌注系統使能響應於不同刺激物自相同胰島製劑進行動態胰島素及升糖素量測。特定言之,研究對經葡萄糖刺激及經磺醯脲(甲苯磺丁脲)刺激之胰島素分泌及經精胺酸刺激之升糖素分泌之效應及將其與最大有效濃度之二氮嗪之彼等相比。於補充有5%人類AB血清(Prodo Labs #PIM-ABS001GMP)、1%麩胺醯胺-麩胱甘肽(Prodo Labs #PIM-G001GMP)及兩性黴素(amphotericin) B、環丙沙星(ciproflaxin)及慶大黴素(gentamicin)之抗生素混合物(Prodo Labs #PIM-3X001GMP)之培養基(Prodo Labs #PIM-S001GMP)中收集胰島及以1500至3000個胰島當量(IEQ)之密度於10-cm未經處理之組織培養皿(Thomas Scientific #1182M59)中平板接種。將胰島在37℃,5% CO
2及95%濕度下培養20小時。使用灌注系統Peri5 (Biorep Technologies, FL)進行動態胰島素分泌檢定。於灌注緩衝液中製備3 mM (G3)或16.7 mM (G16.7)之葡萄糖(Boston BioProducts #BM-675),或16.7 mM之葡萄糖加上100 μM甲苯磺丁脲(Sigma #T0891;G16.7 + Tolb),PB = [24 mM NaHCO
3(Fisher Scientific #S233-500)、120 mM NaCl (Spectrum Chemical #S0155)、4.8 mM KCl (Fisher Scientific #P217-500)、2.5 mM CaCl
2(Fisher Scientific #C614-500)、1.2 mM MgCl
2(Sigma #M8266)、10 mM HEPES (Gibco #15630-080)及0.1% BSA (EMD Millipore #12675-100GM)]。於G16.7或G16.7 + Tolb中製備化合物1及二氮嗪(Sigma #D9035)之各種濃度。在檢定當天,將150 IEQ分佈於各灌注腔(Biorep #灌注-腔)中。將10個腔裝載珠懸浮液(Biorep #灌注-珠-20),接著150 IEQ及另一層珠懸浮液。將腔用PB填充,放入灌注設備中及用G3平衡63分鐘(流率= 283 μL/min),接著表2中所示之針對胰島素分泌之灌注步驟。於96孔板(Fisher Scientific #12-565-368)中收集一式兩份來自該等條件之灌注物及儲存在-80℃下用於胰島素分析。使用市售Mercodia胰島素ELISA (Mercodia #10-1113-10)套組定量胰島素濃度。將灌注物樣品於供應之糖尿病樣品緩衝液(Mercodia #10-1195-01)中稀釋及添加至供應之經預塗覆之檢定盤中。根據製造者之說明書進行系列試劑添加及洗滌。於Tecan M1000Pro (Tecan,Switzerland)多板閱讀器中在450 nm下測定各孔之光密度。使用GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA)藉由回歸至標準曲線計算胰島素濃度。
表 2 :來自健康供體之經分離之胰島中之胰島素分泌之刺激事件的時程表。
條件 | 時間(min) | 流率(μL/min) | 化合物1 (μM) | |||
腔1及2 | 腔3及4 | 腔5及6 | 腔7及8 | |||
G3 | 0-10 | 200 | 0 | 0 | 0 | 0 |
G16.7 | 11-31 | 100 | 0 | 1 | 0.1 | 0.01 |
G16.7 + Tolb | 32-45 | 100 | 0 | 1 | 0.1 | 0.01 |
G3 | 46-59 | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 |
針對升糖素分泌,於PB [24 mM NaHCO
3(Fisher Scientific #S233-500)、120 mM NaCl (Spectrum Chemical #S0155)、4.8 mM KCl (Fisher Scientific #P217-500)、2.5 mM CaCl
2(Fisher Scientific #C614-500)、1.2 mM MgCl
2(Sigma #M8266)、10 mM HEPES (Gibco #15630-080)及0.1% BSA (EMD Millipore #12-675-100GM)]中製備葡萄糖(Boston BioProducts #BM-675)溶液G3、G16.7及G3加上20 mM精胺酸(Sigma #A8094;G3 + Arg)。於G16.7或G3 + Arg中製備化合物1及二氮嗪(Sigma #D9035)之各種濃度。在檢定當天,將10個灌注腔(Biorep #灌注-腔)裝載珠懸浮液(Biorep #灌注-珠-20),接著300 IEQ及另一層珠懸浮液。將腔用PB填充,放入灌注設備中及用G3平衡74分鐘(流率= 230 μL/min),接著表3中所示之用於升糖素分泌之灌注步驟。於96孔板(Fisher Scientific #12-565-368)中收集一式兩份來自該等條件之灌注物及儲存在-80℃下用於升糖素分析。使用市售Mercodia升糖素ELISA (Mercodia #10-1271-01)套組定量升糖素濃度。將未經稀釋之灌注物樣品添加至供應之經預塗覆之檢定盤中。根據製造者之說明書進行系列試劑添加及洗滌。於Tecan M1000Pro (Tecan,Switzerland)多板閱讀器中在450 nm下測定各孔之光密度。使用GraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA)藉由回歸至標準曲線計算升糖素濃度。
表 3 : 來自健康供體之經分離之胰島中之升糖素分泌之刺激事件的時程表
條件 | 時間(min) | 流率(μL/min) | 化合物1 (μM) | 二氮嗪(μM) | |||
腔1及2 | 腔3及4 | 腔5及6 | 腔7及8 | 腔9及10 | |||
G3 | 0-10 | 200 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
G3 + Arg | 11-38 | 100 | 0 | 1 | 0.01 | 100 | 10 |
G16.7 | 39-59 | 100 | 0 | 1 | 0.01 | 100 | 10 |
人類胰島藉由以二階段方式分泌胰島素對刺激劑反應。在對16.7 mM葡萄糖(G16.7)反應,第一階段係快速且短暫,及跟著第二階段,其特徵為較低胰島素分泌速率但是恆定及持續,只要存在G16.7。類似於葡萄糖,在存在16.7 mM葡萄糖下甲苯磺丁脲(G16.7+Tolb)誘導二階段反應。過渡至3 mM葡萄糖(G3)導致胰島素分泌之預期下降。經最低化合物1濃度(0.01 μM)處理之胰島展示對葡萄糖及甲苯磺丁脲二者之反應,其與暴露於對照之彼等相似。1 μM之化合物1在兩個階段期間利用兩個刺激物具有對胰島素之最強抑制效應,而0.1 μM之化合物1顯示中等效應。
於來自三個健康成人供體之胰島中,化合物1對增加至16.7 mM葡萄糖以及在存在16.7 mM葡萄糖下甲苯磺丁脲(G16.7+Tolb)反應以濃度依賴性方式抑制胰島素分泌。來自胰臟α-細胞之升糖素分泌係鈣依賴性及二階段性,但是由於容易可釋放升糖素顆粒之更高數目,初始階段較利用胰島素分泌稍微更快。此外,由於來自釋放位點內部之顆粒更快轉位,第二階段標誌為胞外分泌速率之漸增加速。於來自健康供體之胰島中,與抑制升糖素分泌多至57%之二氮嗪相比,化合物1具有對經精胺酸刺激之升糖素分泌之小的非濃度依賴性抑制效應(至多24%)。
實例5:大鼠中之高胰島素血症性低血糖症模型
磺醯脲藥物(諸如格列瑞得(glyburide))抑制K
ATP通道且可用於大鼠臨床前模型以模擬具有K
ATP通道突變之先天性HI患者之疾病狀態。已顯示磺醯脲藥物之投與刺激離體及活體內動物模型中臨床前以及人類中臨床上胰島素之胰臟分泌。胰島素之此增加導致血糖之急劇下降,其可於單劑量後持續幾小時或若重複投與,則持續降低血糖,從而模擬以先天性HI觀察到之慢性低血糖症及允許評估潛在急性及歷時幾天治療之功效。
使用格列瑞得誘導之高胰島素血症性低血糖症之此模型評估於雄性及雌性成年大鼠及雄性新生大鼠中單次投與後化合物1之藥效動力學效應。
投與格列瑞得以升高胰島素含量及誘導成年雄性斯普拉格道利大鼠之低血糖症。在雄性大鼠中,30 mg/kg格列瑞得之口服投與將血糖含量自168 mg/dL之平均基線水平降低至70 mg/dL,如
圖 1中所見。
於格列瑞得投與2小時後,藉由口服管飼提供化合物1及歷時5小時監測血糖。與媒劑投與相比,化合物1之口服投與劑量依賴性增加血糖含量。於雄性大鼠中,與利用媒劑治療歷時5小時時間段血糖含量94 mg/dL相比,利用3、10及30 mg/kg化合物1血糖含量各自達到上至111、134及203 mg/dL。利用投與≥10 mg/kg化合物1見到歷時5小時累積血糖反應之顯著增加,表示為反應之曲線下面積(AUC)。於非空腹雄性大鼠中,此模型中之化合物1之10 mg/kg最小有效劑量對應於45 ng/mL之Cmax及590 ng•h/mL之AUC。
實例6:評價化合物1之安全性、藥物動力學及藥效動力學之臨床試驗
以下描述SST5促效劑於人類中之臨床試驗之非限制性實例。
目的:
此1期、於人類中首次、雙盲、隨機、安慰劑對照之研究將評價化合物1於健康志願者中之安全性以及暴露與關鍵藥效動力學(PD)參數之間之關係。該研究將以單遞增劑量(SAD)階段,接著多遞增劑量(MAD)階段開始。亦於SAD階段之個體子集中評價食物效應。結果將用於告知終點及患有先天性HI之患者之後期研究之其他參數。
干預:
篩選期:28天
治療期:於SAD中1天/單劑量;及於MAD中10天
評估及觀察:於SAD 1a、1b及1c中各自6、7及10天(於各臂中5天);於MAD中17天
隨訪期:於SAD及MAD中各自於研究藥物之最後劑量後7及10天 (第8天/SAD及第20天/MAD)
SAD 1a/ 第 1a 部分:遞增單劑量、隨機、安慰劑對照、雙盲;至多10個隊組,n=8/隊組;SAD 1a中之個體將經歷IVGTT。劑量將自0.5 mg至120 mg遞增。
SAD 1b/ 第 1b 部分:遞增單劑量、隨機、安慰劑對照、雙盲;至多3個隊組,n=8/隊組;SAD 1b中之個體將經歷SU激發及正常血糖鉗夾程序。劑量為30 mg或60 mg。
SAD 1c/ 第 1c 部分:單劑量、1-臂交叉食物效應研究;1個隊組,n=6;SAD 1c將為非安慰劑對照或盲。劑量為120 mg。
MAD/ 第 2 部分:多遞增劑量、隨機、安慰劑對照、雙盲;至多5個隊組,n=9/隊組;MAD之個體將接受化合物1或安慰劑。個體將經歷混合餐耐受性測試(MMTT)及SU激發及正常血糖鉗夾程序。劑量將不超過SAD之劑量。劑量將自30 mg至120 mg遞增。
納入標準:
在篩選時,≥18至≤55歲健康男性及女性個體。女性必須:絕經後至少12個月或手術絕育;或自篩選直至於研究藥物之最後劑量後至少30天同意使用穩定且許可的高效避孕方法。男性必須手術絕育;或保持禁慾;或自篩選直至於研究藥物之最後劑量後至少30天同意當與有生育潛力之女性伴侶性活躍時,使用經殺精劑塗覆之避孕套。在此相同時期,女性伴侶亦應使用高效避孕形式。男性個體亦必須同意不捐精持續研究之持續時間及直至於研究藥物之最後劑量後至少90天。
根據年齡(醫療史、身體檢查、生命體徵、18.5至28 kg/m
2之身體質量指數[BMI]及實驗室評估)整體健康良好,如藉由研究者在篩選時所判斷。
排除標準:
將基於下列標準排除個體:懷孕或正在哺乳女性;先前利用化合物1治療;在篩選之前之7天內使用禁止之處方或非處方藥物及/或非藥物/替代藥物產品且在研究期間不願意放棄使用此等物質(除非另有指定);在此試驗篩選之前之30天內使用為細胞色素P450 CYP3A4之強誘導劑之藥物或在篩選之前14天內使用為CYP3A4之強抑制劑之藥物;在篩選之前,於過去60天或5個半衰期(以較長者為準)內使用任何研究藥物;在篩選時,空腹血漿葡萄糖(PG) >100 mg/dL;據研究者之見解將危害個體適宜參與此研究之任何狀況。
結果量度:
為評價化合物1之單劑量及多劑量之安全性及耐受性。
為評價化合物1之單劑量及多劑量之PK。
為測定食物(高脂肪餐)對化合物1之PK之效應。
為評估在基礎及刺激條件(靜脈內葡萄糖耐受性測試[IVGTT]、混合餐耐受性測試[MMTT]、磺醯脲[SU]誘導之低血糖症)下化合物1對血漿葡萄糖(PG)、胰島素、C肽及當適用時,β-羥基丁酸鹽、升糖素、胃抑制性肽(GIP)及類升糖素肽-1 (GLP-1)含量之PD效應。
由於過量內源性胰島素分泌,患有先天性HI之患者具有空腹低血糖症。遍及SAD及MAD二者收集代謝生物標誌物(包括葡萄糖、胰島素、C-肽及β-羥基丁酸鹽)以評估化合物1之單劑量及多劑量之效應。
亦利用刺激性測試,包括IVGTT (SAD第1a部分)、MMTT (MAD)及SU誘導之胰島素分泌(SAD第1b部分,MAD)分析化合物1抑制內源性胰島素分泌之能力。
IV 葡萄糖耐受性測試 (IVGTT)
於SAD 1a中,個體將經歷IVGTT以證實化合物1於向個體提供靜脈內葡萄糖之刺激環境下抑制內源性胰島素及增加血糖濃度之能力。來自IVGTT之結果將幫助告知將用於SAD 1b及SAD 1c中之單劑量之選擇及亦告知用於MAD中之劑量。
程序之概述係如下:收集IV速注前血液樣品用於量測PG、胰島素及C-肽。於研究藥物給藥後1小時/時間60 (±30分鐘)或標稱時間,於60秒內於20%溶液中以300 mg/kg投與葡萄糖之IV速注(針對葡萄糖劑量使用最近體重測量值)。收集IV速注後血液樣品用於量測PG、胰島素及C-肽。
磺醯脲 ( 格列瑞得 ) 激發及正常血糖鉗夾
於SAD 1b及MAD中,個體將於正常血糖鉗夾程序之環境下經歷SU激發。磺醯脲藥物用於關閉胰臟β-細胞之K
ATP通道,刺激內源性胰島素分泌。考慮到患有先天性HI之大多數(50%)患者具有K
ATP通道之突變,SU激發於健康志願者中建立此遺傳形式之HI之模型。在正常血糖鉗夾期間將使用靜脈內葡萄糖以維持葡萄糖於目標範圍內。在存在SU下,類似於需要補充葡萄糖之患有先天性HI之患者,維持目標葡萄糖所需之靜脈內(IV)葡萄糖之量將增加。SAD 1b之SU激發隊組將評估化合物1之單劑量減少或防止SU誘導之葡萄糖下降之能力,如藉由減少之IV葡萄糖輸注(減少之葡萄糖「支持」)所量測。將以葡萄糖輸注速率或GIR (mg葡聚糖/kg體重/分鐘)評估IV葡萄糖需求。於MAD中,化合物1效應之持久性將藉由評估與在不存在(預劑量)化合物1下之基線SU激發相比在SU激發期間於化合物1給藥10天後維持正常血糖所需之GIR來量測。
格列瑞得將用於SU誘導之低血糖症。基於健康志願者之可得劑量-反應數據,向所選單劑量及多劑量隊組中之健康志願者經口投與5 mg格列瑞得。由於過量之低血糖症之風險係可忽略,因為針對各個體將進行藉由鉗夾裝置之連續葡萄糖監測及將提供葡萄糖之IV輸注以維持各個體之基線葡萄糖含量。
格列瑞得藉由由CYP2C9 (具有來自CYP3A4之最小貢獻) 代謝來消除。化合物1顯示很少或無抑制或誘導主要人類CYP酶(包括涉及格列瑞得代謝之彼等)之潛力。因此,不期望化合物1抑制格列瑞得之清除率。
格列瑞得在空腹條件下於格列瑞得給藥後2至6小時內達到全身濃度峰值(t
max),具有約10小時之半衰期。將在投與化合物1之前約1小時投與格列瑞得及將在格列瑞得投與之前及之後收集血液樣品。化合物1劑量投與相對於格列瑞得之實際時間將基於觀察到之化合物1 PK及將於SRC會議備忘錄(或其他書面交流)中登記在案。
正常血糖鉗夾將藉助葡萄糖鉗夾裝置(ClampArt
®;Profil Institut für Stoffwechselforschung, Neuss, Germany)進行。將個體連接至將連續監測個體之PG之鉗夾裝置。該裝置將計算每分鐘聚集之PG值。基於此等值,將使用裝置中實施之演算法每分鐘計算GIR及藉由該裝置自動投與葡萄糖以保持個體之PG濃度恆定在預定目標水平。每小時將約2
mL血液採樣用於藉由ClampArt
®/鉗夾裝置之葡萄糖監測。約每30分鐘或若需要,則更頻繁地藉由PG量測利用實驗室葡萄糖分析儀(Super GL葡萄糖分析儀)驗證該裝置之葡萄糖測量值。
高脂肪餐之食物效應
於SAD 1c中,個體將參與1臂交叉研究以評價高脂肪餐對化合物1吸收之效應。
混合餐耐受性測試 (MMTT)
已顯示先天性HI之胰臟β-細胞對腸促胰島素誘導之胰島素分泌極其敏感。在MAD研究期間,將進行MMTT以評估化合物1對腸促胰島素誘導之胰島素分泌之影響。此將在基線(在研究藥物給藥之前)下於MAD中及在第6天(此時預測化合物1處於穩態)進行。
MMTT之目的為評價化合物1對多種燃料源(蛋白質,脂肪)反應對血漿胰島素之效應及評價對腸促胰島素誘導之胰島素分泌之影響。個體空腹至少10小時過夜直至攝取混合餐(其於研究藥物給藥約4小時後發生),及然後限制進一步食物攝取直至MMTT結束。
在第-1天及第6天在研究藥物給藥後4小時(±30分鐘) (即,時間240分鐘)或在標稱時間開始MMTT (即,飲用混合餐)。自收集第一個飲用前血液樣品直至收集最後MMTT血液樣品之MMTT之總持續時間將為約3.5小時。在MMTT期間個體處於仰臥位置,除了當消耗混合餐時。程序係如下:
在(SOA)中指定之時間點收集飲用前空腹血液樣品用於量測PG、胰島素、C-肽、升糖素、GIP及GLP-1。
於研究藥物給藥後4小時/時間240分鐘(或標稱時間),使個體於≤10分鐘內飲用400 mL (2× 200-mL瓶) Resource
®Energy (Nestlé Health Science)飲料(混合餐)。
在(SOA)中指定之時間點收集飲用後血液樣品用於量測PG、胰島素、C-肽、升糖素及GLP-1。使個體不食或飲(除了水)直至收集最後MMTT血液樣品。
除了PG (Super GL),藉由中心實驗室分析血液樣品。
來自 SAD 研究之結果
來自SAD研究之藥物動力學結果示於圖2中。所示數據為平均值± SEM。所有劑量n=6;除了針對60 mg,n=12,其於IVGTT及磺醯脲激發二者中評價。當於30分鐘內投與120 mg標準成人高脂肪早餐時,觀察到暴露之顯著減少。觀察到半衰期約40小時及在有效劑量下tmax約1至2小時。
化合物1顯示口服生物可利用率與劑量成比例暴露。
亦於靜脈內葡萄糖耐受性測試(IVGTT)之背景下評價化合物1,其中口服化合物1或安慰劑在靜脈內(IV)投與葡萄糖之前投與。在不存在藥理學干預下,葡萄糖之IV投與會導致胰島素之分泌,其將導致血糖下降回至基線值。結果顯示在IVGTT之前化合物1之口服投與劑量依賴性抑制胰島素分泌及導致血漿葡萄糖含量之快速且持續增加(參見圖3)。化合物1劑量依賴性抑制葡萄糖刺激之胰島素分泌。所示數據為平均值±SEM。N=6經化合物1治療/劑量;N=14安慰劑。IVGTT=靜脈內葡萄糖耐受性測試;PBO=安慰劑。
化合物1劑量依賴性減少藉由IV速注葡萄糖(IVGTT)刺激之胰島素分泌及減少由組織之葡萄糖攝取,導致血漿葡萄糖之延長之升高。針對27 mg、60 mg及120 mg劑量量測之胰島素AUC之減少%各自為約22%、約40%及約47%。
於磺醯脲(格列瑞得)激發及正常血糖鉗夾模型中,30 mg或60 mg化合物1逆轉磺醯脲誘導之高胰島素症。來自SAD隊組之結果顯示,化合物1於投與幾分鐘內以劑量依賴性方式逆轉磺醯脲誘導之高胰島素症,消除對IV葡萄糖支援之需求持續研究期之持續時間。化合物1藉由抑制構成性胰島素分泌來消除對IV葡萄糖支援之需求。(參見圖5及圖6)。
於此SAD研究中,化合物1證實SST5促效作用之藥理學概念驗證。於靜脈內葡萄糖耐受性測試中,化合物1提供葡萄糖誘導之胰島素分泌之劑量依賴性減少。化合物1提供於高胰島素症之藥理學模型中達成之磺醯脲誘導之胰島素分泌的劑量依賴性逆轉。
來自 MAD 研究之結果
化合物1於30、60及120 mg/天之QD給藥持續10天後,一般係安全且良好耐受。
來自MAD研究之藥物動力學結果示於圖7中。所示數據為谷底血漿含量及顯示為平均值± SEM。單劑量PK譜及暴露與相同劑量下之SAD (未顯示)可比較。於QD給藥約8天後達成穩態谷底含量。在穩態時之平均累積針對C
maz為約1.6至1.8×及針對AUC為2至2.5×。在30與120 mg劑量之間觀察到暴露之適當大於成比例增加。
於混合餐耐受性測試(MMTT)中,於經化合物1治療之個體中在第6天觀察到血漿葡萄糖之劑量依賴性增加。AUC之增加在利用30 mg及60 mg劑量治療之個體之間相似(約30%)。於利用120 mg劑量治療之個體中之血漿葡萄糖AUC之增加為約60%。隨著劑量增加,亦存在胰島素及C-肽之更持續抑制。
經化合物1治療之個體亦揭示空腹血漿葡萄糖之劑量依賴性增加。亦抑制空腹胰島素及C-肽含量。然而,缺少對空腹胰島素之明確劑量反應,及當與30 mg及60 mg劑量相比時,C-肽之抑制在120 mg劑量下更明顯得多。胰島素及C-肽之含量於利用120 mg劑量治療之個體中在給藥後96小時保持抑制,但是血漿葡萄糖與安慰劑相似(參見圖8a、圖8b、圖8c)。
於磺醯脲(格列瑞得)激發及正常血糖鉗夾模型中,化合物1於30、60或120 mg QD給藥10天後逆轉磺醯脲誘導之高胰島素症。結果顯示,化合物1於投與幾分鐘內以劑量依賴性方式逆轉磺醯脲誘導之高胰島素症,消除對IV葡萄糖支援之需求。化合物1藉由抑制構成性胰島素分泌來消除對IV葡萄糖支援之需求。在120 mg隊組中觀察到血漿葡萄糖之輕微升高(參見圖9a、圖9b、圖9c、圖9d,及圖10a、圖10b、圖10c、圖10d)。胰島素及C-肽含量在第10天於所有隊組中受抑制。
雖然本文中已顯示及描述本發明之較佳實施例,但是對熟習此項技術者明顯此等實施例僅經由實例提供。許多變型、變化及取代現將對熟習此項技術者發生而不背離本發明。應瞭解,本文中所述之本發明之實施例之各種替代可用於實踐本發明。意欲下列申請專利範圍限定本發明之範圍及從而覆蓋此等申請專利範圍之範圍內之方法及結構及其等效物。
圖 1顯示化合物1對大鼠之磺醯脲誘導之低血糖症之效應。
圖 2顯示SAD研究藥物動力學結果(0.5至120 mg化合物1)。
圖 3顯示於IVGTT中對刺激前及刺激後葡萄糖及胰島素之劑量反應及PK/PD之SAD研究結果(0.5至120 mg化合物1)。
圖 4顯示於SAD研究中探索之磺醯脲(SU)激發研究之概述(30至60 mg化合物1)。
圖 5顯示於磺醯脲激發研究中安慰劑(圖a)、30 mg化合物1(圖b)及60 mg (圖c)化合物1對葡萄糖輸注速率之效應。於各圖中,第-2天(基線)為上曲線及第1天(治療)為下曲線。曲線中之實線為平均值,及陰影面積為SEM。
圖 6a顯示於磺醯脲激發研究中安慰劑(圖a),
圖 6b顯示30 mg化合物1及
圖 6c顯示60 mg化合物1對血漿葡萄糖之效應。於各圖中,第-2天(基線)為下曲線及第1天(治療)為上曲線。曲線中之實線為平均值,及陰影面積為SEM。
圖 7顯示MAD研究藥物動力學結果(30至120 mg化合物1 QD持續10天)。
圖 8a顯示對空腹葡萄糖之劑量反應之MAD研究結果,
圖 8b顯示對空腹胰島素之劑量反應之MAD研究結果,及
圖 8c顯示對空腹C-肽之劑量反應之MAD研究結果(30至120 mg化合物1 QD持續10天)。
圖 9a顯示於磺醯脲激發研究中安慰劑對葡萄糖輸注速率之效應,
圖 9b顯示30 mg化合物1 QD持續10天對其之效應,
圖 9c顯示60 mg QD持續10天對其之效應,及
圖 9d顯示120 mg化合物1 QD持續10天對其之效應。於各圖中,第-2天(基線)為上曲線及第10天(治療)為下曲線。曲線中之實線為平均值,及陰影面積為SEM。
圖 10a顯示於磺醯脲激發研究中安慰劑對血漿葡萄糖之效應,
圖 10b顯示30 mg化合物1 QD持續10天對其之效應,
圖 10c顯示60 mg QD持續10天對其之效應,及
圖 10d顯示120 mg化合物1 QD持續10天對其之效應。於各圖中,第-2天(基線)為下曲線及第10天(治療)為上曲線。曲線中之實線為平均值,及陰影面積為SEM。
Claims (84)
- 如請求項1之方法,其中該高胰島素症包括高胰島素血症性低血糖症。
- 如請求項1或請求項2之方法,其中該高胰島素症包括先天性高胰島素症。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該人類包含三磷酸腺苷依賴性鉀(K ATP)通道之至少一個突變。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該人類包含編碼K ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該先天性高胰島素症包括短暫性高胰島素症、局灶性高胰島素症或瀰漫性高胰島素症。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該先天性高胰島素症包括葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性高胰島素症(麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病(Jaeken's Disease))或貝克威思-威德曼(Beckwith-Wiedemann)症候群。
- 如請求項1至7中任一項之方法,其中該高胰島素症包括二氮嗪無反應性高胰島素症。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該高胰島素症包括獲得性高胰島素症。
- 如請求項9之方法,其中該獲得性高胰島素症包括胰臟胰島素瘤、胰島母細胞增殖症、藥物誘導之高胰島素症或其組合。
- 如請求項1至10中任一項之方法,其中該人類係小於12歲、小於6歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲、小於1.5歲、小於1歲或小於6月齡。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括增加血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合之含量。
- 如請求項1至12中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括降低以下之血漿含量:胰島素、C肽或其組合。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括降低血漿胰島素含量。
- 如請求項14之方法,其中降低血漿胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。
- 如請求項1至15中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括增加血漿葡萄糖至未患有高胰島素症之個體之平均含量。
- 如請求項1至16中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括維持血漿葡萄糖含量在高於至少50 mg/dL、高於至少60 mg/dL、高於至少70 mg/dL或高於至少80 mg/dL。
- 如請求項1至17中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。
- 如請求項1至18中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。
- 如請求項1至19中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。
- 如請求項1至20中任一項之方法,其中治療高胰島素症包括減少低酮低血糖症、減少嗜睡、減少易怒、降低視力喪失之風險、降低神經認知缺陷之風險、降低癲癇發作之風險、降低呼吸暫停之風險、降低昏迷之風險、降低死亡之風險或其組合。
- 如請求項1至21中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日投與。
- 如請求項1至22中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日一次或每日兩次投與。
- 如請求項1至23中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係經口投與。
- 如請求項1至24中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.05 mg至約200 mg化合物1之量投與。
- 如請求項1至25中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.5 mg至約100 mg化合物1之量投與。
- 如請求項1至25中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
- 如請求項1至24中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.01 mg/kg至約50 mg/kg化合物1之每日劑量投與。
- 如請求項1至24或28中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg化合物1之每日劑量投與。
- 如請求項1至24或28中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、 8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以足以在至少12小時、至少18小時或至少24小時內維持血漿葡萄糖含量超過至少50 mg/dL、超過至少60 mg/dL、超過至少70 mg/dL或超過至少80 mg/dL之量每日投與。
- 如請求項32之方法,其中該人類包含該三磷酸腺苷依賴性鉀(K ATP)通道之至少一個突變或缺陷。
- 如請求項32之方法,其中該人類包含編碼K ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。
- 如請求項32之方法,其中該先天性高胰島素症包括短暫性高胰島素症、局灶性高胰島素症或瀰漫性高胰島素症。
- 如請求項32之方法,其中該先天性高胰島素症包括葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性高胰島素症(麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病)或貝克威思-威德曼症候群。
- 如請求項32至36中任一項之方法,其中該先天性高胰島素症包括二氮嗪無反應性先天性高胰島素症。
- 如請求項32至37中任一項之方法,其中該人類係小於12歲、小於6歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲、小於1.5歲、小於1歲或小於6月齡。
- 如請求項32至38中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括增加血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合之含量。
- 如請求項32至39中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括降低以下之血漿含量:胰島素、C肽或其組合。
- 如請求項32至40中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括降低血漿胰島素含量。
- 如請求項41之方法,其中降低血漿胰島素血漿含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。
- 如請求項32至42中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括增加血漿葡萄糖至未患有先天性高胰島素症之個體之平均含量。
- 如請求項32至42中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括維持血漿葡萄糖含量在高於至少50 mg/dL、高於至少60 mg/dL、高於至少70 mg/dL或高於至少80 mg/dL。
- 如請求項32至44中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。
- 如請求項32至44中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。
- 如請求項32至46中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。
- 如請求項32至47中任一項之方法,其中治療先天性高胰島素症包括減少低酮低血糖症、減少嗜睡、減少易怒、降低視力喪失之風險、降低神經認知缺陷之風險、降低癲癇發作之風險、降低呼吸暫停之風險、降低昏迷之風險、降低死亡之風險或其組合。
- 如請求項49之方法,其中抑制胰島素分泌包括抑制自胰臟β-細胞之胰島素分泌。
- 如請求項49之方法,其中抑制胰島素分泌包括抑制腸促胰島素誘導之胰島素分泌。
- 如請求項49至51中任一項之方法,其中抑制胰島素分泌包括治療復發性低血糖症。
- 如請求項53之方法,其中該患有復發性低血糖症之人類包括高胰島素症。
- 如請求項53之方法,其中該患有復發性低血糖症之人類包括高胰島素症。
- 如請求項53至55中任一項之方法,其中降低胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。
- 如請求項53至56中任一項之方法,其中胰島素含量藉由減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌來減少。
- 如請求項58之方法,其中該高胰島素症包括先天性高胰島素症。
- 如請求項58或請求項59之方法,其中該低血糖症包括復發性低血糖症。
- 如請求項58至60中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括減少低酮低血糖症、嗜睡、易怒、巨嬰症、視力喪失、神經認知缺陷、癲癇發作、呼吸暫停、昏迷、死亡或其組合。
- 如請求項58至61中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括降低腦損傷之風險、降低腦損傷之程度、降低胰切除術之風險或其組合。
- 如請求項58至62中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括增加血漿葡萄糖、β-羥基丁酸酯、升糖素或其組合之含量。
- 如請求項58至63中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括增加血漿葡萄糖含量至未患有低血糖症之人類之平均含量。
- 如請求項58至64中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括維持血漿葡萄糖含量在高於至少50 mg/dL、高於至少60 mg/dL、高於至少70 mg/dL或高於至少80 mg/dL。
- 如請求項58至65中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括降低以下之含量:胰島素、C肽或其組合。
- 如請求項66之方法,其中治療或預防低血糖症包括降低血漿胰島素含量。
- 如請求項67之方法,其中降低血漿胰島素含量包括降低腸促胰島素誘導之胰島素分泌之水平。
- 如請求項58至68中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括減少自胰臟β-細胞之胰島素分泌。
- 如請求項58至69中任一項之方法,其中治療或預防低血糖症包括減少或抑制胰島素分泌及最小化或避免升糖素抑制。
- 如請求項49至70中任一項之方法,其中該人類包含三磷酸腺苷依賴性鉀(K ATP)通道中之至少一個突變或缺陷。
- 如請求項49至71中任一項之方法,其中該人類包含編碼K ATP通道之SUR-1及Kir6.2 (鉀通道)亞單元之ABCC8及KCNJ11基因、麩胺酸脫氫酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝細胞核轉錄因子4A (HNF4A)、肝細胞核轉錄因子1A (HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶聯蛋白2 (UCP2)、短鏈3-OH醯基-CoA脫氫酶(HADH)、溶質載體家族16成員1 (SLC16A1)、單羧酸轉運子1 (MCT1)或其組合中之至少一個突變或缺陷。
- 如請求項49至70中任一項之方法,其中該人類包括短暫性高胰島素症、局灶性高胰島素症或瀰漫性高胰島素症。
- 如請求項49至70中任一項之方法,其中該人類包括葡萄糖激酶功能獲得性突變、高胺血症性高胰島素症(麩胺酸脫氫酶功能獲得性突變)、短鏈醯基輔酶A脫氫酶缺乏、碳水化合物缺乏醣蛋白症候群(傑肯氏病)或貝克威思-威德曼症候群。
- 如請求項49至74中任一項之方法,其中該人類係小於12歲、小於6歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲、小於1.5歲、小於1歲或小於6月齡。
- 如請求項32至75中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日投與。
- 如請求項32至76中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係每日一次或每日兩次投與。
- 如請求項32至77中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係經口投與。
- 如請求項32至78中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.5 mg至約100 mg化合物1之量投與。
- 如請求項32至78中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之量投與:0.05 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.3 mg、0.35 mg、0.4 mg、0.45 mg、0.5 mg、0.55 mg、0.6 mg、0.65 mg、0.7 mg、0.75 mg、0.8 mg、0.85 mg、0.9 mg、0.95 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5 mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16.0 mg、16.5 mg、17.0 mg、17.5 mg、18.0 mg、18.5 mg、19.0 mg、19.5 mg或20.0 mg化合物1。
- 如請求項32至77中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.01 mg/kg至約50 mg/kg化合物1之每日劑量投與。
- 如請求項32至77或81中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約0.1 mg/kg至約5.0 mg/kg化合物1之每日劑量投與。
- 如請求項32至77或81中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以等效於約以下之每日劑量投與:0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.35 mg/kg、0.4 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg、2.5 mg/kg、2.75 mg/kg、3.0 mg/kg、3.25 mg/kg、3.5 mg、3.75 mg/kg、4.0 mg/kg、4.25 mg/kg、4.5 mg/kg、4.75 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、或10.0 mg/kg化合物1。
- 如請求項32至83中任一項之方法,其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係以足以在至少12小時、至少18小時或至少24小時內維持血漿葡萄糖含量在超過至少50 mg/dL、超過至少60 mg/dL、超過至少70 mg/dL或超過至少80 mg/dL之量每日投與。
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