CN117098754A - 用于治疗高胰岛素血症的促生长素抑制素受体5型激动剂 - Google Patents
用于治疗高胰岛素血症的促生长素抑制素受体5型激动剂 Download PDFInfo
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文提供了用于治疗高胰岛素血症的方法和组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年2月17日提交的美国临时申请号63/150,266和2021年9月14日提交的美国临时申请号63/244,039的权益,其中每一项均通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了促生长素抑制素受体5型(SST5)激动剂和使用STT5激动剂治疗将受益于调节促生长素抑制素受体5型活性的病况、疾病或病症(诸如高胰岛素血症)的方法。
背景技术
先天性高胰岛素血症(HI)是一种罕见疾病,即使在血液葡萄糖糖水平低时,也会导致胰腺β细胞分泌过多的胰岛素,从而导致危及生命的低血糖症。先天性HI患者容易受到永久性脑损伤和死亡。目前的治疗是有限的,且并非对所有患者都普遍有效。本文提供了用于治疗先天性HI的方法和组合物。
发明内容
本文提供用于治疗HI的方法。
在一方面,本文描述了一种治疗人的高胰岛素血症(HI)的方法,该方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,高胰岛素血症包括高胰岛素血症性低血糖症。在一些实施方案中,高胰岛素血症包括先天性高胰岛素血症。
在一些实施方案中,人包括三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变。在一些实施方案中,人包括编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合中的至少一个突变或缺陷。在一些实施方案中,先天性高胰岛素血症包括瞬时性高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症或弥漫性高胰岛素血症。在一些实施方案中,先天性高胰岛素血症包括葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性高胰岛素血症(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征。在一些实施方案中,高胰岛素血症包括二氮嗪无反应性高胰岛素血症。在一些实施方案中,高胰岛素血症是获得性高胰岛素血症。在一些实施方案中,获得性高胰岛素血症包括胰腺胰岛素瘤、成胰岛细胞过多、药物诱导的高胰岛素血症或其组合。
在一些实施方案中,人小于12岁、小于6岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁、小于1.5岁、小于1岁或小于6个月大。
在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括增加血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合的水平。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括降低胰岛素、C-肽或其组合的血浆水平。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括降低血浆胰岛素水平。在一些实施方案中,降低血浆胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括将血浆葡萄糖增加到未患有高胰岛素血症的对象的平均水平。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。在一些实施方案中,治疗高胰岛素血症包括降低低酮性低血糖症、降低嗜睡、降低应激性、降低降低视力丧失的风险、降低神经认知缺陷的风险、降低癫痫发作的风险、降低呼吸暂停的风险、降低昏迷的风险、降低死亡的风险或其组合。
在一些实施方案中,每日施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,每日一次或每日两次施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,口服施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.05mg至约200mg化合物1的量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.5mg至约100mg化合物1的量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.01mg/kg至约50mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.1mg/kg至约5.0mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1日剂量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以足以在至少12小时、至少18小时或至少24小时内维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上的量每日施用。
在另一方面,本文描述了一种治疗人的先天性高胰岛素血症的方法,该方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,人包括三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变或缺陷。在一些实施方案中,人包括编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合中的至少一个突变或缺陷。在一些实施方案中,先天性高胰岛素血症包括瞬时性高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症或弥漫性高胰岛素血症。在一些实施方案中,先天性高胰岛素血症包括葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性高胰岛素血症(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征。在一些实施方案中,先天性高胰岛素血症包括二氮嗪无反应性先天性高胰岛素血症。在一些实施方案中,人小于12岁、小于6岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁、小于1.5岁、小于1岁或小于6个月大。
在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括增加血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合的水平。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括降低胰岛素、C-肽或其组合的血浆水平。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括降低血浆胰岛素水平。在一些实施方案中,降低血浆胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括将血浆葡萄糖增加到未患有先天性高胰岛素血症的对象的平均水平。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。在一些实施方案中,治疗先天性高胰岛素血症包括降低低酮性低血糖症、降低嗜睡、降低应激性、降低视力丧失的风险、降低神经认知缺陷的风险、降低癫痫发作的风险、降低呼吸暂停的风险、降低昏迷的风险、降低死亡的风险或其组合。
在进一步的方面,本文描述了一种抑制患有先天性高胰岛素血症的人的胰腺中的胰岛素分泌的方法,其包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,抑制胰岛素分泌包括抑制来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。在一些实施方案中,抑制胰岛素分泌包括抑制肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌。在一些实施方案中,抑制胰岛素分泌包括治疗复发性低血糖症。
在又一方面,本文描述了一种减少患有复发性低血糖症的人的胰岛素水平的方法,该方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,患有复发性低血糖症的人包括高胰岛素血症。在一些实施方案中,患有复发性低血糖症的人包括高胰岛素血症。在一些实施方案中,降低胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。在一些实施方案中,通过降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌来减少胰岛素水平。
在另一方面,本文描述了一种治疗或预防患有高胰岛素血症的人的低血糖症的方法,该方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,高胰岛素血症包括先天性高胰岛素血症。在一些实施方案中,低血糖症包括复发性低血糖症。
在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括减少低酮性低血糖症、嗜睡、应激性、巨大发育、视力丧失、神经认知缺陷、癫痫发作、呼吸暂停、昏迷、死亡或其组合。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括增加血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合的水平。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括将血浆葡萄糖水平增加到未患有低血糖症的人的平均水平。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括降低胰岛素、C-肽或其组合的水平。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括降低血浆胰岛素水平。在一些实施方案中,降低血浆胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。在一些实施方案中,治疗或预防低血糖症包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。
在一些实施方案中,人包括三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变或缺陷。在一些实施方案中,人包括编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合中的至少一个突变或缺陷。在一些实施方案中,人包括瞬时性高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症或弥漫性高胰岛素血症。在一些实施方案中,人包括葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性高胰岛素血症(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征。在一些实施方案中,人小于12岁、小于6岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁、小于1.5岁、小于1岁或小于6个月大。
在一些实施方案中,每日施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,每日一次或每日两次施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,口服施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.5mg至约100mg化合物1的量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.01mg/kg至约50mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.1mg/kg至约5.0mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以足以在至少12小时、至少18小时或至少24小时内维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上的量每日施用。
提供了制品,其包括包装材料、在该包装材料内的化合物1或其药学上可接受的盐、以及标签,该标签指示化合物1、或其药学上可接受的盐用于调节促生长素抑制素受体(例如,促生长素抑制素受体5型(SST5))的活性,或用于治疗、预防或改善将会受益于促生长素抑制素受体(例如,促生长素抑制素受体5型(SST5))的活性的调节的疾病或病况的一种或多种症状。
通过以下详细描述,本文所描述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而,应理解,详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案,但仅以说明性方式给出,因为在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
附图说明
图1示出了化合物1对在大鼠中的磺酰脲诱导的低血糖症的作用。
图2示出了SAD研究的药代动力学结果(0.5至120mg的化合物1)。
图3示出了在IVGTT中对在刺激前和刺激后葡萄糖和胰岛素的剂量反应和PK/PD的SAD研究结果(0.5至120mg的化合物1)。
图4示出了在SAD研究中探索的磺酰脲(SU)挑战研究的大纲(30至60mg的化合物1)。
图5a-c示出了安慰剂(图a)、30mg的化合物1(图b)和60mg(图c)的化合物1对在磺酰脲挑战研究中葡萄糖输注速率的作用。在每个图中,第-2天(基线)是顶部曲线且第1天(治疗)是底部曲线。曲线中的实线是平均值,且阴影区域是SEM。
图6a示出了安慰剂(图a)、图6b示出了30mg的化合物1、并且图6c示出了60mg的化合物1对在磺酰脲挑战研究中的血浆葡萄糖的作用。在每个图中,第-2天(基线)是底部曲线并且第1天(治疗)是顶部曲线。曲线中的实线是平均值,且阴影区域是SEM。
图7示出了MAD研究的药代动力学结果(30至120mg的化合物1QD持续10天)。
图8a示出了对空腹葡萄糖的剂量反应的MAD研究结果,图8b示出了对空腹胰岛素的剂量反应的MAD研究结果,并且图8c示出了对空腹C-肽的剂量反应的MAD研究结果(30至120mg的化合物1QD持续10天)。
图9a示出了安慰剂、图9b示出了30mg的化合物1QD持续10天、图9c示出了60mg QD持续10天、以及图9d示出了120mg QD持续10天的化合物1,对在磺酰脲挑战研究中的葡萄糖输注速率的作用。在每个图中,第-2天(基线)是顶部曲线并且第10天(治疗)是底部曲线。曲线中的实线是平均值,且阴影区域是SEM。
图10a示出了安慰剂、图10b示出了30mg的化合物1QD持续10天、图10c示出了60mgQD持续10天、以及图10d示出了120mg QD持续10天的化合物1,对在磺酰脲挑战研究中的血浆葡萄糖的作用。在每个图中,第-2天(基线)是底部曲线并且第10天(治疗)是顶部曲线。曲线中的实线是平均值,且阴影区域是SEM。
具体实施方式
先天性高胰岛素血症(HI)是在婴儿和儿童中复发性低血糖症的最常见原因。在美国,发病率估计为约1:30,000,但根据全球区域和血缘率,发病率范围可以为1:2,500至1:50,000。低血糖通常在出生时出现,但新生儿的症状可能是不易察觉的,从而导致诊断延迟或漏诊,从而将这些患者置于永久性脑损伤甚至死亡的高风险。目前的治疗选择是有限的,具有无法忍受的副作用,并非对所有患者都普遍有效;因此,存在紧迫的医疗需要来为患有先天性HI的新生儿、婴儿和儿童开发新的疗法。
在生理条件下,血液葡萄糖水平与来自胰腺β细胞的胰岛素分泌紧密耦合,使得当血液葡萄糖低时,胰岛素的产生受到抑制。在β细胞信号传导通路或胰岛素分泌机制中的基因突变是先天性HI的基础,使得即使在低血糖的情况下,胰腺β细胞继续胰岛素的产生。过量胰岛素不仅降低血液葡萄糖,还抑制对低血糖症的正常的反调节适应,抑制生酮作用、脂类分解和糖原异生,导致大脑完全缺乏燃料的低酮性低血糖症。如此,患有先天性HI的患者特别容易受到神经认知后果的影响,几乎50%的患者患有发育缺陷。尽管先天性HI的严重性随着时间的推移而消退,并且在年龄较大的青少年和成人中十分罕见,但无论如何,HI在新生儿和婴儿时期对神经发育结果的永久性影响是可见的,这强调了大脑生长和发育的关键窗口以及在生命早期治疗和预防低酮性低血糖的紧迫性。
对于许多患有HI的对象,整个胰腺受到影响(即,弥漫性HI),导致异常调节的胰岛素水平与来自β细胞的胰岛素的过量分泌。然而,KATP通道的亲本遗传突变,可能导致异常的β细胞的局灶性区域,而胰腺的剩余部分是正常的(即,局灶性HI)。
在新生儿和婴儿中的低血糖症状可能严重程度不一并且可能难以检测。最严重的发作可能表现为呼吸暂停、癫痫发作和昏迷,但症状诸如嗜睡和应激性可能极其轻微。临床特征诸如巨大发育和喂养困难可能并非存在于所有受到先天性HI影响的新生儿中;因此,需要高度怀疑,以便及时诊断和治疗。
生命48小时后持续低血糖症应触发先天性HI的评估,以及其他引起低血糖症的原因。先天性HI的生化诊断包括对低血糖症时(即,血液葡萄糖<50mg/dL)过量胰岛素和/或过量胰岛素作用的生物标志物的全面评估。低血糖症时可检测到的胰岛素水平对先天性HI具有高度特异性,但由于胰岛素的偶尔分泌和快速清除,其并不总是可见的;升高的C-肽是一种更稳健的生物标志物。胰岛素是唯一可以抑制生酮作用、脂类分解和糖原异生的激素。因此,记录低血糖症时过量胰岛素作用,包括抑制的酮类、抑制的游离脂肪酸和施用胰高血糖素引起的不适当的血糖升高,是比单独的胰岛素水平更敏感的标志物。
一旦基于生物标志物诊断了HI,启动二氮嗪的治疗试验。对于在二氮嗪上未能维持血糖正常的那些患者,后续诊断步骤可以包括遗传测试,如果指明,并且进行专门的成像研究,包括使用18氟二羟基苯基丙氨酸正电子发射断层成像(18F DOPA PET)扫描来可视化β细胞腺瘤病的局灶性区域。虽然遗传测试正变得越来越普遍,但其并非对所有患者都进行,也不是先天性HI的诊断所必需的。
先天性HI的早期诊断和有效治疗对于预防危及生命和破坏性的神经性后遗症至关重要。低血糖症的低酮特点极其危险,因为大脑没有燃料来源,并且如果不及时治疗,具有比其他低血糖症严重得多的后果。因此,先天性HI的治疗目标是快速地矫正低血糖症并维持血浆葡萄糖≥70mg/dL,这一目标高于患有其中酮类存在的低血糖病症的新生儿。
治疗可以用药理学疗法或手术来完成。治疗方案的选择高度依赖于临床严重性,并且没有对所有患者都普遍有效的方案。此外,所有目前可用的方案(内科和手术)具有如下所描述的主要限制,使先天性HI患者需要新的治疗。
小儿先天性HI的治疗极其激烈;然而,这种疾病在成人中很罕见。两项研究记录了患有KATP突变的患者的临床疗程,这些患者通过使用复杂的医疗方案避免了手术,并表明了在儿童期存在疾病消退。如所讨论的,在婴儿期经受近乎全胰腺切除术的患者中,超过50%患有持续性低血糖症,其可能通过积极的和复杂的医疗方案进行管控。然而,到儿童晚期,低血糖症已经消退,并且几乎所有患者已经进展为需要胰岛素疗法的高血糖症。
那些确实具有持续到成年期的低血糖症的罕见患者倾向于具有谷氨酸脱氢酶(GLUD1)或葡萄糖激酶(GCK)中的突变,每个占患者群体的不到4%至5%。低血糖症通常是轻微的,对较低剂量的二氮嗪和/或饮食调整有反应,并且因此不代表具有最未满足的需求的儿童、婴儿和新生儿的先天性HI。
化合物1
化合物1是强力的小分子SSTR5激动剂(EC50<1nM),其对其他人SST受体亚型具有选择性,并且对SSTR5的选择性比SSTR2高>500倍。
化合物1是指4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]吡啶-3-甲酰胺,其具有如下所示的化学结构。
化合物1还被称为4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)烟酰胺。
治疗的方法
在某些方面,本文公开了一种降低人的内源性胰岛素水平的方法,其包括向有需要的人施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他方面,本文公开了一种抑制人的胰腺中的胰岛素分泌的方法,其包括向有需要的人施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中,人具有先天性高胰岛素血症(HI)。在一些实施方案中,人具有高胰岛素血症性低血糖症。
高胰岛素血症性低血糖症描述了由过量胰岛素引起的低血液葡萄糖的病况和作用。由于过量胰岛素的低血糖症是最常见的严重低血糖症类型。这可以是由于内源性或外源性(即,注射/施用)胰岛素。在高胰岛素血症性低血糖症中,有来自胰腺β细胞的胰岛素分泌的异常调节。胰岛素分泌变得不适合于血液葡萄糖水平,导致严重的低血糖症。高胰岛素血症性低血糖症与脑损伤的高风险有关,因为胰岛素抑制脂类分解和生酮作用,因此预防可替代的脑底物(如酮体)的产生。因此,必须尽快诊断高胰岛素血症性低血糖症,并适当建立管控以预防脑损伤。
在某些方面,本文公开了一种治疗患有HI的人的复发性低血糖症的方法,该方法包括向有需要的人施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面,本文公开了一种减少患有复发性低血糖症的人的胰岛素水平的方法,该方法包括向有需要的人施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面,本文公开了一种预防患有先天性HI的人的低血糖症的方法,该方法包括向有需要的人施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,本文所公开的方法包括一种治疗复发性低血糖症的方法。在一些实施方案中,复发性低血糖症包括HI。在一些实施方案中,复发性低血糖症包括由于内源性胰岛素的低血糖症、药物诱导的HI、或由于外源性胰岛素的低血糖症。在一些实施方案中,复发性低血糖症包括先天性HI。
在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低低酮性低血糖症、嗜睡、应激性、视力丧失、神经认知缺陷、癫痫发作、呼吸暂停、昏迷、死亡或其组合。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低运动功能减退的低血糖症。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低嗜睡。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低应激性。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低视力丧失。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低神经认知缺陷。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低脑损伤的风险。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低脑损伤的程度。在一些实施方案中,治疗低血糖症包括降低胰腺切除术的风险。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低癫痫发作。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低呼吸暂停。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低昏迷的风险、发生率和/或持续时间。在一些实施方案中,治疗复发性低血糖症包括降低由复发性和/或长期的低血糖症导致的死亡的风险。
在一些实施方案中,本文所描述的方法包括增加至少一种代谢物的水平。在一些实施方案中,代谢物包括血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合。在一些实施方案中,相比于在治疗前的对象中的代谢物的水平,代谢物增加。在一些实施方案中,代谢物增加了至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%或大于30%。
在一些实施方案中,本文描述了一种将患有复发性低血糖症的对象中的血液葡萄糖水平增加到未患有低血糖症的人的平均血液葡萄糖水平的方法。在一些实施方案中,将患有复发性低血糖症的对象中的血浆葡萄糖增加到未患有低血糖症的对象中的血浆葡萄糖的平均水平。在一些实施方案中,相比于未患有低血糖症的对象的水平,血浆葡萄糖增加。在一些实施方案中,患有低血糖症的对象具有小于70mg/dL的血浆葡萄糖水平。在一些实施方案中,未患有低血糖症的对象具有大于70mg/dL的血浆葡萄糖水平。在一些实施方案中,通过静脉内葡萄糖耐量试验确定血浆葡萄糖的水平的增加。
在一些实施方案中,本文所描述的方法包括减少至少一种代谢物的水平。在一些实施方案中,代谢物包括胰岛素、C-肽或其组合。在一些实施方案中,相比于在治疗前的对象中的代谢物的水平,代谢物减少。在一些实施方案中,代谢物减少了至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%或大于30%。
在一些实施方案中,本文所描述的方法包括降低胰岛素水平。在一些实施方案中,方法包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。在一些实施方案中,方法包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。在一些实施方案中,通过静脉内葡萄糖耐量试验确定的,胰岛素水平减少。在一些实施方案中,胰岛素水平减少了至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%或大于30%。在一些实施方案中,相比于治疗前的胰岛素水平,胰岛素水平减少。在一些实施方案中,本文描述了一种抑制患有先天性HI的人的来自胰腺的胰岛素分泌的方法。
在一些实施方案中,本文所公开的方法包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。
对象
在一些实施方案中,对象是人。在一些实施方案中,对象小于12岁、小于11岁、小于10岁、小于9岁、小于8岁、小于7岁、小于6岁、小于5岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁或小于1岁大。在一些实施方案中,对象小于12个月、小于11个月、小于10个月、小于9个月、小于8个月、小于7个月、小于6个月、小于5个月、小于4个月、小于3个月、小于2个月或小于1个月大。
在一些实施方案中,对象具有瞬时性新生儿HI。在一些实施方案中,对象具有持续性新生儿HI(例如,先天性HI)。在一些实施方案中,对象具有局灶性HI。在一些实施方案中,对象具有弥漫性HI。
在一些实施方案中,对象具有三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变。
HI的KATP形式是一种遗传性疾病,其遗传原因是由于构成胰腺的胰岛素分泌β细胞的钾通道(称为KATP通道)的两个基因中的任何一个的缺陷。这两个基因是SUR1基因和Kir6.2基因。通常,当β细胞感觉到葡萄糖水平升高时,葡萄糖代谢在β细胞内产生ATP,关闭KATP通道;由此产生的β细胞去极化启动胰岛素分泌通路。当KATP通道有缺陷时,会发生不适当的胰岛素分泌并导致低血糖症。KATP-HI存在两种形式:弥漫性KATP-HI和局灶性KATP-HI。当这些突变以常染色体隐性方式遗传时(遗传自每个父母的基因中的一个突变,父母都不受影响),它们导致弥漫性疾病,意味着胰腺中的每个β细胞都是异常的。不太常见的是,常染色体显性突变(基因的单个拷贝的突变)可能导致弥漫性疾病。当发生杂合性缺失(从父亲遗传突变且母亲的良好基因从胰腺中的几个细胞丢失)时,会出现局灶性病变。异常的β细胞仅限于这种局灶性病变,并被正常的β细胞包围。
局灶性和弥漫性KATP-HI在临床上是难以区分的。低血糖症在生命的最初几天内出现,并且通常需要静脉内提供大量的葡萄糖以保持其血液葡萄糖正常。他们可能由于低血糖症而具有癫痫发作。由于KATP通道中的突变,二氮嗪通常对于这些儿童是无效治疗,因为二氮嗪的机制是作用于KATP通道。奥曲肽,一种促生长素抑制素受体2(SST2)激动剂,每6至8小时注射给予或连续输注,可能成功(有时仅在短期内)。胰高血糖素可能通过静脉内输注给予来作为临时措施稳定血糖。在专科中心,手术疗法可能是一种选择。随着最近弥漫性和局灶性KATP-HI的发现,尝试通过遗传测试和诊断成像(F-DOPA PET扫描)区分这两种形式十分重要:手术疗法通常会治愈局灶性HI,但用胰腺次全切除术治疗弥漫性HI通常不能完全消退疾病。
谷氨酸脱氢酶高胰岛素血症(GDH-HI)是先天性HI的另一种形式。它还被称为高胰岛素血症/高氨血症综合征(HI/HA)、亮氨酸敏感性低血糖症和二氮嗪敏感性低血糖症。GDH-HI是由谷氨酸脱氢酶(GDH)的突变引起的。它以常染色体显性方式遗传或可能在无家族史的儿童中作为偶发新突变出现。GDH在调节氨基酸(特别是亮氨酸)刺激的胰岛素分泌中起重要作用。患有GDH-HI的个体在吃高蛋白膳食后会出现低血糖症,并且通常与癫痫发作病症有关。GDH-HI还与血液中氨浓度升高有关,所述氨衍生自蛋白质。通常,患有GDH-HI的患者的出现晚于KATP通道HI,通常直到3到4个月龄,而其他患者直到在夜间睡觉而没有半夜喂养或开始摄入含有较高蛋白的固体食物后才出现可识别的低血糖症。低血糖症的频率通常低于与KATP-HI相关的频率。此外,GDH-HI可以用二氮嗪成功治疗,并避免纯蛋白质负载。大多数患有GDH-HI的儿童一旦被识别就会做得很好,但如果延迟诊断,他们还可能因未经治疗的低血糖症而遭受脑损伤。
先天性HI的另一种形式是由葡萄糖激酶(GK)的突变引起的。这种缺陷以常染色体显性方式遗传,但还可能偶发出现。葡萄糖激酶是β细胞的“葡萄糖传感器”。它告诉β细胞血液葡萄糖有多高以及何时分泌胰岛素。导致HI的葡萄糖激酶突变指示β细胞在低于正常血液葡萄糖的血液葡萄糖分泌胰岛素。像GDH-HI一样,GK-HI可以用二氮嗪治疗。
在一些实施方案中,对象在影响胰腺β细胞中的胰岛素分泌机制的遗传基因座中具有突变。最常见的突变(大约50%至60%)发生在编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2亚基的ABCC8和KCNJ11基因上。其他HI形式源自编码谷氨酸脱氢酶(GLUD1)和葡萄糖激酶(GCK)的基因中的活性突变,每种占总体HI群体的小于4%至5%。更罕见的原因包括肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)和编码单羧酸转运体1(MCT1)的溶质载体家族16成员1(SLC16A1)中的基因突变。在一些实施方案中,人包括编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合中的至少一个突变。
在一些实施方案中,对象在编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合中具有至少一个突变或缺陷。
在一些实施方案中,对象具有葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性HI(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征,是HI的综合征形式之一。
在一些实施方案中,对象具有二氮嗪无反应性HI。
在一些实施方案中,对象具有获得性HI。获得性HI包括胰腺胰岛素瘤、成胰岛细胞过多、药物诱导的HI或其组合。
药物诱导的HI是由药物引起的,该药物包括但不限于,磺酰脲药物、阿司匹林、戊烷脒、奎宁、丙吡胺、百日咳博德特氏菌疫苗或感染以及D-手性肌醇和肌醇。
在一些实施方案中,对象对针对低血糖症的既往治疗没有反应。
二氮嗪
在一些实施方案中,既往治疗包括二氮嗪。二氮嗪是开启KATP通道的口服治疗药物,导致胰岛素分泌的抑制,并且是唯一FDA批准的高胰岛素血症性低血糖症治疗。由于作用的机制,二氮嗪在患有KATP通道中的突变的患者中一般是无效的,使得几乎一半的先天性HI群体“二氮嗪无反应”。先天性HI的其他遗传形式由KATP通道的上游信号传导异常引起并且通常对二氮嗪有反应。
由在适当的年龄禁食期间以最大剂量施用二氮嗪5天后无法维持血液葡萄糖≥70mg/dL,而指示对二氮嗪无反应。来自先天性HI国际全球登记处(最大的先天性HI登记处,由领先全球的患者倡导组织支持的患者调查组成)的2020年度报告,报告了即使在用二氮嗪治疗并被认为有反应的患者中,30%的患者继续患有低血糖症。在对于二氮嗪耐药的患者中,考虑其他治疗药物诸如奥曲肽和肠内右旋糖以及手术管控。
即使在对二氮嗪有反应且能够达到血糖正常的患者中,副作用可能是无法忍受的。最常见的副作用包括严重的多毛症(大约52%)、需要共施用利尿剂的液体滞留(大约30%)、以及包括厌食反应(大约12%)的胃肠道副作用,所述厌食反应通常需要喂养疗法服务来克服。严重的钠和液体滞留可以导致心血管并发症,并且在2015年,FDA发布了药物安全信息并且在用二氮嗪治疗的婴儿和新生儿中识别了肺动脉高压后,在二氮嗪标签中纳入了新的警示和预防措施。在一项研究中,4.8%用二氮嗪治疗的患者经历了肺动脉高压。因此,虽然二氮嗪被批准用于先天性HI,在整个医疗和患者群体中,一直在呼吁“更好的二氮嗪”:一种预防低血糖症的口服疗法,但不论遗传病因,还对所有患者都普遍有效。
促生长素抑制素受体2激动剂
在一些实施方案中,既往治疗包括促生长素抑制素受体2激动剂。在一些实施方案中,既往治疗包括奥曲肽。奥曲肽是一种短效促生长素抑制素类似物,其独立于KATP通道激活促生长素抑制素受体型2(SST2),以抑制胰岛素分泌。奥曲肽通过每天多次皮下注射施用并且被用于标签外治疗二氮嗪无反应的先天性HI,最常见的是由于KATP通道中的突变。对奥曲肽的血糖反应是可变的并且还易于在2至3剂后发生的快速免疫或脱敏。用于长期使用的奥曲肽仅在5%至10%的患者群体有效使用,并且通常需要与肠内右旋糖共施用。奥曲肽的使用与胆结石、生长激素和甲状腺激素抑制的风险有关,并且在罕见情况下与坏死性小肠结肠炎有关,需要密切监测并且限制其在新生儿和婴儿中的使用。
每月长效SST2激动剂、兰瑞肽库和奥曲肽长效释放(LAR)的标签外使用在一些患者中已经替代了短效奥曲肽。接受长效SST2激动剂的患者整个月具有可变的血糖谱,高血糖症有时在给药后持续数天,并且低血糖症通常发生在下一次预定的注射之前。虽然在婴儿中有一些用途,但如果发生有害的副作用,长效SST2激动剂不可以停用,并且对剂量有挑战性,因此限制了其在最年轻的患者中普遍使用。
胰高血糖素
在一些实施方案中,既往治疗包括胰高血糖素。胰高血糖素克服了胰岛素的糖异生抑制作用并且用作低血糖症的诊断评价的一部分。胰高血糖素已经在标签外用于患有先天性HI的患者的紧急治疗和稳定中的连续IV输注,并且可以降低初始稳定所需的外源性IV右旋糖的量,可用于需要高浓度的右旋糖的患者或患有流体过量的患者。胰高血糖素的常见的IV制剂受制于原纤维和凝胶形成,需要频繁监测以预防线路阻塞,因为中断可以导致严重的低血糖症。外源性IV胰高血糖素的施用还一直与坏死溶解性游走性红斑有关,在患有胰高血糖素瘤的患者中典型地观察到的特征性皮疹。
胰高血糖素仍然是用于先天性HI患者的低血糖症的门诊紧急治疗,但在溶液中不稳定并且必须在肌内递送之前从粉末重构。通过胰岛素泵皮下连续施用胰高血糖素的标签外使用可以有效降低低血糖症;然而,胰高血糖素纤颤和泵阻塞的发生仍然存在,并且坏死溶解性游走性红斑仍然是一种风险,其可能限制在患者中的长期使用。稳定胰高血糖素的新颖制剂的开发在进行中,并正在评价其长期安全性和功效。
补充右旋糖
在一些实施方案中,所描述的方法降低了待治疗的对象用补充右旋糖的需求。在一些实施方案中,所描述的方法降低需要施用补充右旋糖的频率。
喂养困难发生在几乎一般的患者中,并且与先天性HI的更严重形式有关。如此,低血糖症不应该用强制喂养治疗,因为这通常导致反流、抽吸以及增加的拒绝喂养行为。胃内连续右旋糖可能有助于严重地受累的婴儿以帮助单独支持血液葡萄糖或与其他疗法联合使用。鉴于手术后低血糖症的高发生率,胃造瘘管通常在胰腺次全切除术时放置以备需要长期右旋糖支持。通过那些治疗药物的功效和频率确定与其他疗法联合使用的肠内右旋糖的持续时间。
虽然肠内右旋糖确实在一些患者中允许维持血糖正常,但速率大于10mg右旋糖/kg/分钟向肠道递送高渗透负载,并且可能与吸收不良和不耐受有关。不良事件诸如呕吐和腹泻是十分常见的,并且多达31%的患者仍可能发生低血糖症。泵故障和断开导致急剧的低血糖症,并且通常维持正常的口服喂养行为仍然存在显著挑战。
手术管控
在一些实施方案中,本文所描述的方法降低了对象需要复发性低血糖症的手术管控的可能性。在一些实施方案中,本文所描述的方法延迟了复发性低血糖症的手术管控的需要。对于积极的药物管控难治的患有先天性HI的患者,手术移除部分或整体胰腺可能是必要的。这些患者可能具有受影响的胰腺的局灶性区域或患病的整体器官,但是HI的弥漫性和局灶性形式在临床上难以区分。先天性HI的诊断不要求遗传测试,但是通常在患者二氮嗪疗法失败后进行,以识别KATP突变和遗传模式。亲本遗传KATP突变显示更有可能是局灶性疾病,假设在胰腺的特定区域正常的等位基因母体缺失。这可以通过用18F-DOPA-PET扫描的专业胰腺成像来支持,其中放射性的局灶性摄取可能允许患病胰腺的可视化,但是诊断局灶性与弥漫性HI的金标准是通过手术期间活检的组织学检查。
大约50%患有KATP突变的患者具有局灶性HI,其可能用切除β细胞腺瘤病的局灶来治愈。药物管控难治的患有弥漫性HI的患者通常需要近乎全胰腺切除术(95%至98%),其中维持十二指肠附近的一小部分胰腺以保护胆总管。不幸的是,超过一半的患者在近乎全胰腺切除术之后仍存在低血糖症,需要继续药理学疗法并且在严重的情况下,需要后续手术。然而,在青春期,90%至100%近乎全胰腺切除术的患者将在青春期早期进展为糖尿病和胰岛素疗法。
剂量与施用
在一个实施方案中,使用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备用于治疗在患有高胰岛素血症(HI)的人中的复发性低血糖症的药物。用于在需要此类治疗的对象中治疗本文所描述的任何疾病或病况的方法,涉及以治疗有效量向所述对象施用药物组合物,该药物组合物包括至少化合物1或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中,施用含有本文所描述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中,以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量,向已经患有该疾病或病况的患者施用组合物。用于此用途的有效量取决于疾病或病况的严重性和疗程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医生的判断。治疗有效量任选地通过方法确定,该方法包括但不限于,剂量递增和/或剂量范围临床试验。
在预防性应用中,将含有本文所描述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中,精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时,用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和疗程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医生的判断。在一方面,预防性治疗包括向先前经历了所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期的对象施用药物组合物,该药物组合物包括化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的病况没有改善的某些实施方案中,根据医生的判断,化合物的施用是长期施用的,即持续延长的时间段,包括在患者的整个生命期间,以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况已经发生改善,如有必要,施用维持剂量。随后,在特定实施方案中,根据症状的变化,将给药剂量或频率或两者降低到改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而,在某些实施方案中,在任何症状复发时,患者需要长期间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的对象或宿主的特征(例如,体重、性别)等因素而变化,但仍然根据与该病例有关的具体情况确定,该具体情况包括,例如,所施用的特定药剂,给药途径、所治疗的病况和所治疗的对象或宿主。
然而,一般而言,针对成人治疗采用的化合物1的剂量通常在每天0.01mg-200mg的范围内。在一个实施方案中,所需剂量方便地以单剂量或分开的剂量呈现,该分开的剂量同时或以适当的间隔施用,例如,每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.05mg至约200mg化合物1的量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.5mg至约100mg化合物1的量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约1mg至约50mg化合物1的量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以为至少约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的剂量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以不超过约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的剂量施用。
在一个实施方案中,适用于本文所描述的化合物1的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量,为从约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中,基于关于个体治疗方案的多个变量,日剂量或剂型中的活性物的量低于或高于本文所指示的范围。在各种实施方案中,日剂量和单位剂量根据多个变量而改变,该变量包括但不限于,所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、个体对象的要求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医生的判断。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.01mg/kg至约50mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.05mg/kg至约10mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.1mg/kg至约5.0mg/kg化合物1的日剂量施用。在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.5mg/kg至约2.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以至少约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
在一些实施方案中,化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以不超过约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
此类治疗方案的毒性和治疗功效是通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定的,包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数,并且其表示为LD50和ED50之间的比率。在某些实施方案中,获得自细胞培养测定和动物研究的数据用于制定用于包括人类的对象的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中,本文所描述的化合物的日剂量位于循环浓度的范围内,该循环浓度包括具有最小的毒性的ED50。在某些实施方案中,日剂量范围和/或单位剂量根据所采用的剂型和所利用的给药途径在此范围内变化。
在上述方面中的任何方面是进一步的实施方案,其中将有效量的化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:(a)全身施用于对象;和/或(b)口服施用于对象;和/或(c)静脉内施用于对象。在一些实施方案中,口服施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的化合物的进一步的实施方案,包括这样的进一步的实施方案,其中(i)将化合物每天施用一次;或(ii)将化合物在一天的时间段中多次施用于对象。在一些实施方案中,每日施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的化合物的进一步的实施方案,包括这样的进一步的实施方案,其中(i)将化合物连续或间歇地施用:如以单剂量;(ii)多次施用间的时间为每6小时;(iii)将化合物每8小时施用于对象;(iv)将化合物每12小时施用于对象;(v)将化合物每24小时施用于对象。在进一步或替代的实施方案中,方法包括休药期,其中暂时中止施用化合物或暂时降低所施用的化合物的剂量;在休药期结束时,恢复化合物的剂量。在一个实施方案中,休药期的长度自2天至1年之间不等。
联合治疗
在某些情况下,将至少化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中,本文所描述的化合物之一的疗效通过施用佐剂来增强(即,该佐剂本身具有很小的治疗性益处,但与另一治疗剂联合时,对患者的总体治疗性益处得到增强)。或者,在一些实施方案中,患者所经历的益处通过将本文所描述的化合物之一与同样具有治疗性益处的另一药剂(其还包括治疗方案)一起施用来增加。
在一个特定实施方案中,将化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第二治疗剂共施用,其中化合物1的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面,从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下,无论所治疗的疾病、病症或病况如何,患者所经历的总体益处均简单地为两种治疗剂的加和或者患者经历的协同益处。
对于本文所描述的联合疗法,共施用化合物的剂量根据采用的共用药物(co-drug)类型、采用的特定药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中,当与一种或多种其他治疗剂共施用时,本文所提供的化合物与一种或多种其他治疗剂同时施用或依次施用。
在联合疗法中,多种治疗剂(其中一种是本文所描述的化合物之一)以任意顺序甚至同时施用。如果同时施用,仅作为实例,以单一、统一的形式或多种形式(例如,作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供多种治疗剂。
化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及联合疗法在疾病或病况的发生之前、期间或之后施用,并且施用含有化合物的组合物的时机各不相同。因此,在一个实施方案中,本文所描述的化合物被用作预防剂并且向具有发展病况或疾病倾向的对象连续地施用,以便预防疾病或病况的发生。在另一实施方案中,将化合物和组合物在症状发作期间或之后尽快地施用于对象。在特定实施方案中,在检测到或怀疑疾病或病况发作之后,在可行的情况下尽快施用本文所描述的化合物,并且持续于治疗疾病必要的时长。在一些实施方案中,治疗所需的时长各不相同,并且调整治疗时长以适应每个对象的特定需要。
药物组合物
在一些实施方案中,本文所描述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物,该非活性成分便于将活性化合物加工成药学使用的制剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。本文所描述的药物组合物的概述见于,例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980;以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999),这些文献通过引用以其公开内容并入本文。
在一些实施方案中,本文所描述的化合物单独施用,或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文中描述的化合物和组合物的施用可以通过能够将化合物递送到作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服施用。
在一些实施方案中,适合口服施用的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元,诸如胶囊、扁囊剂或片剂;作为粉末或颗粒;作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液;或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中,活性成分作为大丸剂、冲服剂或糊剂而呈现。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、通过明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及通过明胶和塑化剂诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可能通过在合适的机器中以自由流动形式诸如粉末或颗粒压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分来制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。在一些实施方案中,片剂被包衣或刻痕并且配制,以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。所有口服施用的制剂应为适合此类施用的剂量。推入配合式胶囊可以含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活性化合物可能溶解或悬浮于合适的液体中,诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中,加入稳定剂。糖衣丸核配有合适的包衣。为此,可能使用浓缩的糖溶液,其可能任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣丸包衣中,用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
应当理解,除了上文特定地提及的成分,本文所描述的化合物和组合物可能包括本领域关于所讨论的制剂类型的其他常规的药剂,例如,那些适合口服施用的药剂可能包括调味剂。
某些术语
除非另有说明,否则在本申请中所用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其它形式例如“包含”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织的目的,而不应理解为限制所描述的主题。
如在说明书和权利要求中使用的,除非上下文另有明确规定,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用。例如,术语“一个样品”包括多个样品,包括其混合物。
如本文所用,术语“约”数字是指该数字加上或减去该数字的10%。术语“大约”范围是指该范围减去其最低值的10%并加上其最大值的10%。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中通常互换使用以指代测量的形式。这些术语包括确定元素是否存在(例如,检测)。这些术语可以包括定量、定性或定量和定性确定。评估可以是相对的或绝对的。“检测存在”可以包括确定存在的事物的量,另外取决于上下文确定其存在或不存在。
如本文所用的,与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的对象的总体健康没有持续有害的作用。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用,以改变该靶标的活性,仅作为实例,包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中,调节剂是激动剂。
如本文所用的,术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中,口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的,术语“共施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用,并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的,术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量,该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解,或生物系统的任何其它期望的变化。例如,用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病症状的临床显著减少所需的、包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下适当的“有效”量任选地采用诸如剂量递增研究的技术进行确定。
如本文所用的,术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此,就增强治疗剂的作用而言,术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的作用的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而得的产物,并且其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者,其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法,例如,三种或更多种活性成分的施用。
术语“制品”和“试剂盒”作为同义词使用。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员:人,非人灵长类动物如黑猩猩,以及其它猿类和猴类;农场动物,如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物,如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿动物,如大鼠、小鼠和豚鼠,等等。在一个方面,该哺乳动物是人。
如本文所用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状,预防其它症状,抑制疾病或病况,例如,阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻由疾病或病况引起的状况,或终止疾病或病况的症状。
贯穿本申请,各种实施方案可能以范围格式呈现。应当理解,范围格式的描述只是为了方便和简洁,不应被解释为对公开范围的僵化限制。因此,对范围的描述应被认为具体披露了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。诸如,对范围(诸如从1到6)的描述应被认为具有具体披露的子范围,诸如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等,以及该范围内的单个数字,例如,1、2、3、4、5和6。无论范围有多广,这都适用。
本文所用的章节标题仅用于组织的目的,而不应理解为限制所描述的主题。
实施例
以下所包括的实施例仅用于说明目的,而并不旨在限制本发明的范围。
实施例1:SSTR测定
膜制备:
由稳定表达五种人类或啮齿类促生长素抑制素受体亚型之一的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备粗制膜级分。使细胞在标准组织培养皿上的DM-MEM生长培养基(Gibco)中生长至85-100%汇合,该培养基含有以下添加剂:10%胎牛血清(Gibco),100U/mL青霉素(Gibco),100ug/mL链霉素(Gibco),10mM HEPES(Gibco),0.5mg/mL G-418(Gibco)。为了制备膜,先用含有10mM HEPES(Gibco)的1X Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞一次,然后用无钠的结合缓冲剂(50mM Tris碱,5mM MgC12-6H2O和1mM EGTA,调节至pH 7.8)洗涤一次。然后将细胞刮入含有蛋白酶抑制剂混合物(100ug/mL抑胃酶肽A(Sigma),50ug/mL亮抑酶肽(Sigma),25ug/mL抑肽酶(Sigma)和10mg/mL杆菌肽(USB Corporation))的结合缓冲剂中。将细胞以43,500x g离心,匀浆化,并通过以67,000x g离心收集所得膜。然后使用玻璃杜恩斯匀浆器将膜重悬浮在含有蛋白酶抑制剂混合物的结合缓冲剂中。
功能测定
总体概述:所有五种SSTR亚型均是Gi偶联的G蛋白偶联受体(GPCR),当该G蛋白偶联受体被激动剂激活时导致细胞内环AMP(cAMP)的减少。因此,细胞内cAMP水平的测量可用于评估本发明化合物是否是SSTR亚型的激动剂(John Kelly,Troy Stevens,W.JosephThompson和Roland Seifert,Current Protocols in Pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。细胞内cAMP测定的一个实例在以下描述。
针对SST2R的cAMP测定方案:
在测定前4天,将5,000个稳定表达人促生长素抑制素受体亚型2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1,ATCC#CCL-61)接种在Ham's F12生长培养基(ThermoFisher#10-080-CM)中的96孔组织培养处理板的每个孔中,该培养基补充有10%供体牛血清(Gemini Bio-Products#100-506)、100U/mL青霉素;100ug/mL链霉素;2mM L-谷氨酰胺(Gemini Bio-Products#400-110)和0.2mg/mL潮霉素B(GoldBio#31282-04-9)
。将细胞在37℃、5% CO2和95%湿度下培养。在测定当天,吸出培养基,并用50μL的1.6μM NKH477(Sigma#N3290)加本发明化合物在测定缓冲剂[1x Hank平衡盐溶液(ThermoFisher#SH3058802)、0.5mM HEPES pH 7.4、0.1%牛血清白蛋白、0.2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX,VWR#200002-790)]中的各种稀释液来处理细胞。将细胞在37℃下孵育20分钟(本发明化合物的最终浓度通常为0-10,000nM)。用50μL裂解缓冲剂(HRTF cAMP试剂盒,Cisbio)处理细胞。将裂解物转移至384孔板中,并添加cAMP检测和可视化抗体,并在室温下孵育1-24小时。使用Tecan M1000Pro多板读取器读取时间分辨荧光信号。通过向标准曲线进行回归来计算细胞内cAMP浓度,并相对于本发明化合物的浓度作图,并使用标准方法计算化合物的EC50。所有数据操作均在GraphPad Prism v6或v7中进行。
针对SST5R的cAMP测定方案:
在测定前四天,将2,000个稳定表达人促生长素抑制素受体亚型5的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1,ATCC#CCL-61)接种在Ham’s F12生长培养基(ThermoFisher#10-080-CM)中的96孔组织培养处理板的每个孔中,该培养基补充有10%供体牛血清(Gemini Bio-Products#100-506)、100U/mL青霉素;100μg/mL链霉素;2mM L-谷氨酰胺(Gemini Bio-Products#400-110)和0.25mg/mL G418硫酸盐(GoldBio#108321-42-2)。将细胞在37℃、5%CO2和95%湿度下培养。在测定当天,吸出培养基,并用50μL 1.6μM NKH477(Sigma#N3290)加上本发明化合物在测定缓冲剂[1x Hank平衡盐溶液(ThermoFisher#Sh3058802)、0.5mMHEPES pH 7.4、0.1%牛血清白蛋白、0.2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX,VWR#200002-790)]中的各种稀释液处理细胞。将细胞在37℃下孵育20分钟(本发明化合物的最终浓度通常为0-10,000nM)。将细胞用50μL的裂解缓冲剂(HRTF cAMP试剂盒,Cisbio)处理30分钟,并然后用测定缓冲剂将裂解物稀释至250μL。将裂解物转移到384孔板中,并加入cAMP检测和可视化抗体,并在室温下孵育1-24小时。时间分辨荧光信号由Tecan M1000Pro多板读取器读取。通过回归到标准曲线计算细胞内cAMP浓度,并相对于本发明化合物浓度作图,并使用标准方法计算化合物的EC50。所有数据操作都在GraphPad Prism v6或v7中进行。
通过评价经由人SST受体对cAMP活性的抑制,在下表中表明了化合物的说明性生物活性。
表1通过评价经由人SST5受体和人SST2受体对cAMP活性的抑制,表明了化合物1对SST5受体相对于SST2受体的说明性生物学选择性。
表1:说明性SST5活性和选择性数据,表明相对于SST2而言针对SST5的偏好
实施例2:肝微粒体稳定性测定方案:
在微粒体蛋白质浓度为0.5mg/mL下,使用混合的雄性和雌性人类、混合的雄性Sprague-Dawley大鼠、混合的雄性食蟹猴和混合的雄性比格犬肝微粒体,针对不同物种测定目标化合物的体外稳定性。孵育在磷酸钾缓冲剂(50mM)中进行。所有实验的NADPH生成系统由NADP+(1mM)、氯化镁(3mM)、EDTA(1mM)、葡萄糖-6-磷酸(5mM)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1单位/mL)组成。加入DMSO/乙腈中的目标化合物,以达到1μM的最终孵育浓度(最终DMSO含量为0.1%v/v,且最终乙腈含量为0.9%)。最终孵育体积为400μL。孵育在摇动水浴中在37℃下进行0、5、10、20、40和60分钟并通过去除50μL的孵育混合物和加入100μL的含有内标物的冰冷乙腈终止。通过在3500rpm和4℃下离心沉淀30分钟后,在所得上清液中使用多反应监测(MRM)LC-MS/MS法来分析目标化合物和内标物。对每种分析物优化MS条件。测量目标化合物的消耗速率,并使用该数据进行半衰期、标度固有清除率和预测标度系统性清除率计算。
实施例3:啮齿动物高胰岛素血症的遗传模型
本文描述了在啮齿动物高胰岛素血症遗传模型,特别是SUR1-/-小鼠模型中评价本文所述的选择性促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂作用的代表性测定。SUR1-/-小鼠复制了KATP先天性高胰岛素血症(HI)的关键病理生理学特征,是HI的最常见和最严重的遗传形式。与对照野生型相比,SUR1-/-小鼠在禁食时显著更加降低血糖,在葡萄糖负载时显著更加升高血糖。下文描述了口服施用本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂对禁食后血浆葡萄糖水平的作用的评价。
体内实验:
对SUR1-/-小鼠和野生型小鼠施用本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂,剂量为30mg/Kg/天,持续1周。在基线时禁食16小时后和治疗1周后测量空腹血浆葡萄糖、胰岛素和β-羟基丁酸浓度。在治疗时间期间进行葡萄糖和胰岛素耐受试验。
样本量:SUR1-/-小鼠的平均空腹血浆葡萄糖水平为59.4+/-5.0mg/dL。每组5只小鼠,在受治疗的SUR1-/-小鼠相对于受对照治疗的SUR1-/-小鼠中,检测空腹血浆葡萄糖水平差异20%(相当于将水平恢复到正常范围)的能力大于90%(使用α0.05)。
治疗组:(1)本文所述的化合物;(2)选择性促生长素抑制素2激动剂;和(3)安慰剂。
基因型组:(1)SUR1-/-小鼠;和(2)野生型小鼠
实验程序:
禁食评估:禁食16小时后测量空腹血浆葡萄糖。通过手持式葡萄糖计(Nova StatStrip葡萄糖计)检查从尾部切口(只需要一个切口)处获取的血液中的血浆葡萄糖和β羟基丁酸水平,并采集15微升血液以测量胰岛素水平。
腹膜内葡萄糖耐量试验:在禁食过夜后,给小鼠腹膜内给药葡萄糖(2g/kg)。在基线时测量血浆葡萄糖和胰岛素浓度,且每30分钟进行测量,持续2小时。获取15微升血液/时间点,并测量胰岛素水平。
胰岛素耐量试验:禁食6小时后,给小鼠腹膜内注射胰岛素(1单位/kg)。在基线时测量葡萄糖浓度,且每10分钟进行测量,持续30分钟,或直到小鼠达到低血糖状态,然后每30分钟进行测量,持续2小时。
体外实验:
本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂或选择性促生长素抑制素2激动剂对胰岛素分泌的直接作用在野生型和SUR1-/-小鼠的分离胰岛中进行测试。化合物的直接作用也在从接受胰腺切除术的KATPHI患者和健康人志愿者分离的胰岛中进行测试。
分批孵育:每孔5个胰岛,每种情况4个重复,采用96孔板格式进行研究。在不存在或存在4种浓度的2种化合物(本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂,促生长素抑制素2激动剂)下,胰岛暴露于4种浓度的葡萄糖(0、5、10和25mM)或氨基酸混合物(0、2、4和10mM)。在那些实验之后,获得化合物和有效剂量对胰岛素分泌的作用。
胞浆钙测量:使用Fura-2作为钙指示剂评估胞浆钙([Ca2+]i)动力学;使从野生型或SUR1-/-小鼠分离的胰岛暴露于葡萄糖和氨基酸。直接评价化合物对[Ca2+]i动力学的作用。
胰岛灌流:在分批孵育和钙测量之后,确定化合物的有效浓度。在灌流的胰岛中评价那些有效剂量的化合物对胰岛素分泌动力学的作用。
KATPHI人类胰岛:化合物也在KATPHI人类胰岛上进行测试。胰岛是从接受胰腺切除术的KATPHI患者的手术标本中分离出来的。KATPHI是在不存在或存在化合物的情况下响应于氨基酸和葡萄糖刺激而灌流。还测试了[Ca2+]i动力学。
实施例4:人胰岛药理学
使用灌流系统评价化合物1对来自三个健康成年供体(Prodo Labs,Aliso Viejo,CA)的人胰岛中的胰岛素和胰高血糖素分泌的活性,该系统能够响应不同刺激从相同的胰岛制剂测量动态胰岛素和胰高血糖素。具体而言,研究了对葡萄糖刺激的和磺酰脲(甲苯磺丁脲)刺激的胰岛素分泌以及精氨酸刺激的胰高血糖素分泌的作用,并与二氮嗪的最大有效浓度的那些比较。在培养基(Prodo Labs#PIM-S001GMP)中收集胰岛,该培养基中补充有5%人AB血清(Prodo Labs#PIM-ABS001GMP)、1%谷氨酰胺-谷胱甘肽(Prodo Labs#PIM-G001GMP)和两性霉素B、环丙沙星和庆大霉素(Prodo Labs#PIM-3X001GMP)的抗生素混合物,并以1500-3000胰岛当量(IEQ)的密度接种在10-cm未处理的组织培养皿中(ThomasScientific#1182M59)。胰岛在37℃、5% CO2和95%湿度下培养20h。动态胰岛素分泌测定使用灌流系统来进行,Peri5(Biorep Technologies,FL.)。在灌流缓冲剂中制备3mM(G3)或16.7mM(G16.7)葡萄糖(Boston BioProducts#BM-675)、或16.7mM葡萄糖加100μM甲苯磺丁脲(Sigma#T0891;G16.7+Tolb),PB=[24mM NaHCO3(Fisher Scientific#S233-500)、120mMNaCl(Spectrum Chemical#S0155)、4.8mM KCl(Fisher Scientific#P217-500)、2.5mMCaCl2(Fisher Scientific#C614-500)、1.2mM MgCl2(Sigma#M8266)、10mM HEPES(Gibco#15630-080)和0.1% BSA(EMD Millipore#12675-100GM)]。在G16.7或G16.7+Tolb中制备不同浓度的化合物1和二氮嗪(Sigma#D9035)。在测定当天,在每个灌流腔室(Biorep#Peri-腔室)中分布150个IEQ。十个腔室负载有珠悬浮液(Biorep#Peri-珠-20),随后是150个IEQ和另一层珠悬浮液。腔室填充有PB,置于灌流设备中,并与G3平衡63min(流速=283μL/min),随后进行表2所示的胰岛素分泌的灌流步骤。将来自复制品中的条件的灌流液收集在96孔板(Fisher Scientific#12-565-368)中,并储存在-80℃用于胰岛素分析。使用市售的Mercodia胰岛素ELISA(Mercodia#10-1113-10)试剂盒定量胰岛素浓度。将灌流液样品在提供的糖尿病样品缓冲剂(Mercodia#10-1195-01)中稀释,并添加到提供的预包覆测定板中。根据制造商的说明进行一系列试剂添加和洗涤。在Tecan M1000Pro(Tecan,Switzerland)多板读取器中确定每个孔在450nm的光密度。通过使用GraphPad Prism(GraphPad,SanDiego,CA)回归到标准曲线来计算胰岛素浓度。
表2:来自健康供体的分离的胰岛中刺激胰岛素分泌的事件表。
对于胰高血糖素分泌,葡萄糖(Boston BioProducts#BM-675)溶液、G3、G16.7和G3加20mM精氨酸(Sigma#A8094;G3+Arg)在PB[24mM NaHCO3(Fisher Scientific#S233-500)、120mM NaCl(Spectrum Chemical#S0155)、4.8mM KCl(Fisher Scientific#P217-500)、2.5mM CaCl2(Fisher Scientific#C614-500)、1.2mM MgCl2(Sigma#M8266)、10mM HEPES(Gibco#15630-080)和0.1% BSA(EMD Millipore#12-675-100GM)]中制备。在G16.7或G3+Arg中制备不同浓度的化合物1和二氮嗪(Sigma#D9035)。在测定当天,十个灌流腔室(Biorep#Peri-腔室)负载有珠悬浮液(Biorep#Peri-珠-20),随后是300IEQ和另一层珠悬浮液。腔室填充有PB,置于灌流设备中,并与G3平衡74min(流速=230μL/min),然后进行胰高血糖素分泌的灌流步骤如表3所示。将来自复制品中的条件的灌流液收集在96孔板(Fisher Scientific#12-565-368)中,并在-80℃下储存用于胰高血糖素分析。使用市售的Mercodia胰高血糖素ELISA(Mercodia#10-1271-01)试剂盒定量胰高血糖素浓度。将未稀释的灌流液样品添加到提供的预包覆测定板中。根据制造商的说明进行一系列试剂添加和洗涤。在Tecan M1000Pro(Tecan,Switzerland)多板读取器中确定每个孔在450nm的光密度。通过使用GraphPad Prism(GraphPad,San Diego,CA)回归到标准曲线来计算胰高血糖素浓度。
表3:来自健康供体分离的胰岛中刺激胰高血糖素分泌的事件表
人胰岛通过两阶段方式分泌胰岛素来响应于刺激剂。响应于16.7mM葡萄糖(G16.7),第一阶段快速而短暂,随后是第二阶段,特征为较低的胰岛素分泌率,但恒定且只要G16.7存在就持续。与葡萄糖类似,甲苯磺丁脲在16.7mM葡萄糖(G16.7+Tolb)存在下诱导两阶段反应。转变到3mM葡萄糖(G3)导致胰岛素分泌的预期下降。用最低的化合物1浓度(0.01μM)治疗的胰岛表现出对葡萄糖和甲苯磺丁脲二者的反应,该反应与暴露于对照的那些相似。在两种刺激的两个阶段期间,1μM的化合物1对胰岛素的抑制作用最强,而0.1μM的化合物1显示出中等的作用。
在来自三个健康成人供体的胰岛中,化合物1抑制胰岛素分泌,该抑制以浓度依赖的方式响应于到16.7mM葡萄糖的增加以及在16.7mM葡萄糖(G16.7+Tolb)的存在下的甲苯磺丁脲。胰腺α-细胞的胰高血糖素分泌是钙依赖性的并且是双阶段的,但由于易释放的胰高血糖素颗粒数量较多,初始阶段略快于胰岛素分泌。此外,由于颗粒从内部更快地转运到释放部位,第二阶段的特点是胞外速率加速增加。化合物1对精氨酸刺激的胰高血糖素分泌具有小的非浓度依赖性抑制作用(高达24%),相比之下二氮嗪对来自健康供体的胰岛中胰高血糖素分泌的抑制高达57%。
实施例5:大鼠中的高胰岛素血症性低血糖症模型
磺酰脲药物,诸如格列本脲,抑制KATP通道并可用于大鼠临床前模型,以模拟具有KATP通道突变的先天性HI患者的疾病状态。施用磺酰脲药物已经显示在离体和体内动物模型中临床前地以及在人类中临床地刺激胰腺分泌胰岛素。胰岛素的这种增加导致血液葡萄糖急剧下降,其在单剂量后可以持续数小时,或者如果重复施用,血液葡萄糖持续性降低,从而模拟对先天性HI观察到的慢性低血糖症,并允许评估急性和数天内的潜在治疗的功效。
这种格列本脲诱导的高胰岛素血症性低血糖症的模型用于评估化合物1在雄性和雌性成年大鼠和雄性新生大鼠单次施用后的药效学作用。
施用格列本脲以升高成年雄性Sprague Dawley大鼠的胰岛素水平并诱导低血糖症。口服施用30mg/kg格列本脲将雄性大鼠的血液葡萄糖水平从平均基线水平168mg/dL降低到70mg/dL,如图1所示。
在施用格列本脲两小时后,通过口服强饲法施用化合物1并且监测血液葡萄糖5小时。相比于媒介物施用,口服施用化合物1剂量依赖性地增加血液葡萄糖水平。在雄性大鼠中,历经5小时的时间段,采用3、10和30mg/kg化合物1的血液葡萄糖水平分别达到111、134和203mg/dL,相比之下,媒介物治疗达到94mg/dL。在施用≥10mg/kg化合物1时,观察到累积血液葡萄糖反应历经5小时显著增加,这表示为反应的曲线下面积(AUC)。该模型中化合物1的10mg/kg最小有效剂量对应于非禁食的雄性大鼠的45ng/mL Cmax和590ng·h/mL AUC。
实施例6:评价化合物1的安全性、药代动力学和药效学的临床试验
人的SST5激动剂临床试验的非限制性实例如下所描述。
目的:
此阶段1,人类首次、双盲、随机、安慰剂对照研究将评价化合物1在健康志愿者中的安全性以及暴露与关键药效学(PD)参数之间的关系。该研究将从单递增剂量(SAD)阶段启动,随后是多递增剂量(MAD)阶段。还将在SAD阶段中的对象子集中评价食物影响。结果将用于在患有先天性HI的患者的后续研究中告知终点和其他参数。
干预:
筛查期:28天
治疗期:SAD中1天/单剂量;在MAD中10天
评估和观察:SAD 1a、1b和1c分别为6、7和10天(每个臂5天);在MAD中17天
随访期:在SAD和MAD中研究药物的末次剂量后分别7天和10天(第8天/SAD和第20天/MAD)
SAD 1a/1a部分:递增单剂量、随机、安慰剂对照、双盲;多达10个队列,n=8/队列;SAD 1a中的对象将经受IVGTT。剂量将从0.5mg递增到120mg。
SAD 1b/1b部分:递增单剂量、随机、安慰剂对照、双盲;多达3个队列,n=8/队列;SAD 1b中的对象将经受SU挑战和正常血糖钳夹程序。剂量为30mg或60mg。
SAD 1c/1c部分:单剂量、1-臂交叉食物影响调查;1个队列,n=6;SAD 1c不会是安慰剂对照的或盲法。剂量为120mg。
MAD/2部分:多递增剂量、随机、安慰剂对照、双盲;最多5个队列,n=9/队列;MAD中的对象将接收化合物1或安慰剂。对象将经受混合膳食耐量试验(MMTT)和SU挑战和正常血糖钳夹程序。剂量不会超过SAD中的剂量。剂量将从30mg递增到120mg。
入选标准:
在筛查时,健康的男性和女性对象的年龄≥18至≤55岁。女性必须是:绝经后至少12个月或手术绝育;或从筛查到末次剂量研究药物后至少30天,同意使用稳定且许可的高效避孕方法。男性必须手术绝育;或保持禁欲;或从筛查到末次剂量研究药物后至少30天,同意在与有生育潜力的女性伴侣发生性行为时使用杀精剂包覆的避孕套。在同一时期,女性伴侣还应使用高效的避孕形式。男性对象还必须同意在研究期间以及末次剂量研究药物后至少90天的持续时间不捐献精子。
根据年龄(医疗史、体格检查、生命体征、体重指数[BMI]为18.5至28kg/m2和实验室评估)的总体健康状况良好,由研究人员在筛查时判断。
排除标准:
基于以下标准将对象排除在外:怀孕或哺乳期的女性;之前用化合物1治疗;在筛查前7天内使用违禁处方或非处方药物和/或非治疗药物/替代的医疗产品,并且不愿意在研究期间放弃使用这些药物(除非另有说明);在此试验筛查前30天内使用细胞色素P450CYP3A4的强诱导剂或在筛查前14天内使用强抑制剂CYP3A4的药物治疗;在筛查前的过去60天或5个半衰期(以较长者为准)内使用过任何研究药物;筛查时空腹血浆葡萄糖(PG)>100mg/dL;研究人员认为会危及对象适当参与本研究的任何条件。
结果测量:
评价单剂量和多剂量化合物1的安全性和耐受性。
评价单剂量和多剂量化合物1的PK。
确定食物(高脂肪膳食)对化合物1的PK的影响。
评估化合物1对血浆葡萄糖(PG)、胰岛素、C-肽的PD作用;以及适用时,β-羟基丁酸、胰高血糖素、胃抑制肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在基础和刺激条件下的水平(静脉内葡萄糖耐量试验[IVGTT]、混合膳食耐量试验[MMTT]、磺酰脲[SU]诱导的低血糖症)。
患有先天性HI的患者由于内源性胰岛素分泌过量而具有空腹低血糖症。代谢生物标志物,包括葡萄糖、胰岛素、C-肽和β-羟基丁酸酯,将在整个SAD和MAD二者中收集,以评估单剂量和多剂量化合物1的作用。
化合物1抑制内源性胰岛素分泌的能力还将利用刺激性试验进行分析,所述刺激性试验包括IVGTT(SAD 1a部分)、MMTT(MAD)和SU诱导的胰岛素分泌(SAD 1b部分,MAD)。
IV葡萄糖耐量试验(IVGTT)
在SAD 1a中,对象将经受IVGTT以表明化合物1在他们被提供静脉内葡萄糖的刺激情况中抑制内源性胰岛素和增加血液葡萄糖浓度的能力。IVGTT的结果将有助于告知将在SAD 1b和SAD 1c中使用的单剂量的选择,并且还告知MAD中使用的剂量。
程序的总结如下:收集IV前大剂量血液样品用于测量PG、胰岛素和C-肽。在施用研究药物后1小时/时间60(±30分钟)或标称时间,在60秒内施用在20%溶液中的300mg/kg的IV大剂量葡萄糖(使用最近的体重来测量葡萄糖剂量)。收集IV后血液样品用于测量PG、胰岛素和C-肽。
磺酰脲(格列本脲)挑战和正常血糖钳夹
在SAD 1b和MAD中,对象将在正常血糖钳夹程序的情况中经受SU挑战。磺酰脲药物的作用是关闭胰腺β细胞的KATP通道,从而刺激内源性胰岛素分泌。鉴于大多数(50%)患有先天性HI的患者在KATP通道中存在突变,SU挑战在健康志愿者中模仿了这种HI的遗传形式。在正常血糖钳夹期间将使用静脉内葡萄糖,以将葡萄糖维持在目标范围内。在存在SU的情况下,维持目标葡萄糖所需的静脉内(IV)葡萄糖量会增加,类似于需要补充葡萄糖的先天性HI患者。如通过降低的IV葡萄糖输注(降低葡萄糖“支持”)衡量的,SAD 1b中的SU挑战队列将评估单剂量化合物1降低或预防SU诱导葡萄糖降低的能力。IV葡萄糖需求将被评估为葡萄糖输注速率或GIR(mg右旋糖/kg体重/分钟)。在MAD中,相比于没有(初始剂量)化合物1的基线SU挑战,化合物1作用的持久性将通过评估在化合物1给药10天后SU挑战期间维持正常血糖所需的GIR来测量。
格列本脲将用于SU诱导的低血糖症。基于健康志愿者中的可用剂量反应数据,将在选定的单剂量和多剂量队列中向健康志愿者口服施用5mg格列本脲。过量引起的低血糖症风险可以忽略不计,因为将通过钳夹装置对每个对象进行连续葡萄糖监测,并且将提供IV输注葡萄糖以维持每个对象的基线葡萄糖水平。
格列本脲通过CYP2C9代谢来消除(具有来自CYP3A4的少量贡献)。化合物1显示出很少或没有抑制或诱导主要人类CYP酶的潜力,包括那些参与格列本脲代谢的酶。因此,预计化合物1不会抑制格列本脲的清除。
在空腹条件下给药格列本脲后在2至6小时内,格列本脲达到全身浓度峰值(tmax),半衰期为大约10小时。格列本脲将在施用化合物1前大约1小时施用,并在格列本脲施用之前及之后收集血液样品。相对于格列本脲,化合物1剂量施用的实际时间将基于观察到的化合物1PK,并将记录在SRC会议备忘录(或其他书面信息)中。
血糖正常的血糖钳夹将借助于葡萄糖钳夹装置(Profil Institutfür Stoffwechselforschung,Neuss,Germany)进行。对象将连接到钳夹装置,该装置将连续监测对象的PG。装置将每分钟计算一次合计的PG值。基于这些值,将使用在装置中实施的算法每分钟计算一次GIR,并且装置将自动施用葡萄糖,以将对象的PG浓度保持在预定的目标水平。每小时将采集大约2mL的血液,用于通过/>/钳夹装置进行葡萄糖监测。装置的葡萄糖测量值大约每30分钟或更频繁地验证一次,如果需要,使用实验室葡萄糖分析仪(Super GL葡萄糖分析仪)进行PG测量。
高脂肪膳食的食物影响
在SAD 1c中,对象将参与1-臂交叉研究以评价高脂肪膳食对化合物1吸收的影响。
混合膳食耐量试验(MMTT)
先天性HI中的胰腺β细胞已经显示对肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌非常敏感。在MAD研究期间将进行MMTT,以评估化合物1对肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的影响。这将在MAD中的基线(研究药物给药之前)下和预测化合物1处于稳定状态的第6天进行。
MMTT的目的是评价化合物1响应于多种燃料来源(蛋白质、脂肪)对血浆胰岛素的作用并评价对肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的影响。对象禁食至少10小时过夜,直到摄入混合膳食(将在研究药物给药后大约4小时发生),并然后限制进一步的食物摄入,直到MMTT结束。
在第-1天和第6天在研究药物给药后(即,时间240分钟)4小时(±30分钟)或标称时间开始MMTT(即,饮用混合膳食)。MMTT的总持续时间将为大约3.5小时,从收集第一饮用前血液样品到收集末次MMTT血液样品。除了在食用混合膳食时,对象在MMTT期间应处于仰卧位。程序将会如下:
收集饮用前空腹血液样品,用于在(SOA)中指定的时间点测量PG、胰岛素、C-肽、胰高血糖素、GIP和GLP-1。
在研究药物给药后4小时/时间240分钟(或标称时间),对象在≤10分钟内饮用400mL(2×200-mL瓶)Energy(NestléHealth Science)饮料(混合膳食)。
收集饮用后血液样品,用于在(SOA)中指定的时间点测量PG、胰岛素、C-肽、胰高血糖素和GLP-1。对象在收集末次MMTT血液样品之前不吃不喝(水除外)。
血液样品,除了PG(Super GL),将由中心实验室进行分析。
来自SAD研究的结果
来自SAD研究的药代动力学结果如图2所示。所示数据为平均值±SEM。所有剂量n=6,60mg的n=12除外,其在IVGTT和磺脲挑战中均进行了评价。当在标准成人高脂肪早餐的30分钟内施用120mg时,观察到暴露显著降低。观察到半衰期约40小时,并且在有效剂量下tmax约1-2小时。
化合物1显示出具有剂量比例暴露的口服生物利用度。
化合物1还在静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)的环境中进行评价,在静脉内(IV)施用葡萄糖之前施用口服化合物1或安慰剂。在没有药物干预的情况下,IV施用葡萄糖会导致胰岛素分泌,其将导致血糖降低回到基线值。结果表明,在IVGTT之前口服施用化合物1剂量依赖性地抑制了胰岛素分泌,并导致血浆葡萄糖水平的快速和持续增加(见图3)。化合物1剂量依赖性地抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。所显示的数据是平均值±SEM。根据剂量的化合物1治疗,N=6;安慰剂N=14。IVGTT=静脉内葡萄糖耐量试验;PBO=安慰剂。
化合物1剂量依赖性地降低通过大剂量IV葡萄糖(IVGTT)刺激的胰岛素分泌并减少由组织的葡萄糖摄取,导致血浆葡萄糖的长期提升。对于27mg、60mg和120mg剂量,测量的胰岛素AUC降低%分别为约22%、约40%和约47%。
在磺酰脲(格列本脲)挑战和正常血糖钳夹模型中,30mg或60mg化合物1逆转磺酰脲诱导的高胰岛素血症。SAD队列的结果表示,化合物1在施用后几分钟内以剂量依赖性方式逆转磺酰脲诱导的高胰岛素血症,在研究周期的持续时间消除了IV葡萄糖支持的需求。化合物1通过抑制组成型胰岛素分泌消除了对IV葡萄糖支持的需求。(见图5和图6)。
在该SAD研究中,化合物1表明了SST5激动作用的药理学概念验证。化合物1在静脉内葡萄糖耐量试验中提供了对葡萄糖诱导的胰岛素分泌的剂量依赖性降低。化合物1提供了在高胰岛素血症的药理学模型中实现的磺酰脲诱导的胰岛素分泌的剂量依赖性逆转。
来自MAD研究的结果
化合物1在以30、60和120mg/天QD给药10天后一般是安全的和耐受良好的。
来自SAD研究的药代动力学结果如图7所示。所示数据是低谷血浆水平,并显示为平均值±SEM。单剂量PK曲线和暴露量相当于相同剂量下的SAD(未显示)。QD给药约8天后实现稳态低谷水平。Cmaz在稳态下的平均累积量为约1.6-1.8×且AUC为约2-2.5×。在30至120mg剂量之间观察到略大于暴露比例的增加。
在混合膳食耐量试验(MMTT)中,在用化合物1治疗的对象中在第6天观察到血浆葡萄糖的剂量依赖性增加。用30mg和60mg剂量治疗的对象之间的AUC增加相似(约30%)。用120mg剂量治疗的对象血浆葡萄糖AUC的增加为约60%。随着剂量的增加,胰岛素和C-肽的抑制还更持久。
用化合物1治疗的对象还显露了空腹血浆葡萄糖的剂量依赖性增加。空腹胰岛素和C-肽水平也受到抑制。然而,空腹胰岛素缺乏明确的剂量反应,并且当相比于30mg和60mg剂量时,C-肽的抑制在120mg剂量下更为明显。在用120mg剂量治疗的对象中,胰岛素和C-肽的水平在给药后96小时仍然受到抑制,但血浆葡萄糖与安慰剂相似(见图8a、图8b、图8c)。
在磺酰脲(格列本脲)挑战和正常血糖钳夹模型中,在30、60或120mg QD给药10天后,化合物1逆转磺酰脲诱导的高胰岛素血症。结果表示,化合物1在施用后几分钟内以剂量依赖性方式逆转磺酰脲诱导的高胰岛素血症,消除了对IV葡萄糖支持的需求。化合物1通过抑制组成型胰岛素分泌消除了对IV葡萄糖支持的需求。在120mg队列中观察到血浆葡萄糖轻微升高。(参见图9a、图9b、图9c、图9d和图10a、图10b、图10c、图10d)。所有队列中的胰岛素和C-肽水平在第10天受到抑制。
虽然本发明的优选实施方案已经在此示出和描述,但将对于本领域技术人员来说显而易见的是,此类实施方案仅作为实例提供。本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换,而不脱离本发明。应当理解,在实施本发明时可能采用本文所描述的本发明的实施方案的各种替代物。以下权利要求旨在限定本发明的范围,并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (84)
1.一种治疗人的高胰岛素血症(HI)的方法,所述方法包括向有需要的所述人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
2.如权利要求1所述的方法,其中所述高胰岛素血症包括高胰岛素血症性低血糖症。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法,其中所述高胰岛素血症包括先天性高胰岛素血症。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述人包括三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述人包括在以下项中的至少一个突变或缺陷:编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述先天性高胰岛素血症包括瞬时性高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症或弥漫性高胰岛素血症。
7.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述先天性高胰岛素血症包括葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性高胰岛素血症(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述高胰岛素血症包括二氮嗪无反应性高胰岛素血症。
9.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述高胰岛素血症是获得性高胰岛素血症。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述获得性高胰岛素血症包括胰腺胰岛素瘤、成胰岛细胞过多、药物诱导的高胰岛素血症或其组合。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述人小于12岁、小于6岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁、小于1.5岁、小于1岁或小于6个月大。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括增加血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合的水平。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括降低胰岛素、C-肽或其组合的血浆水平。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括降低血浆胰岛素水平。
15.如权利要求14所述的方法,其中降低血浆胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括将血浆葡萄糖增加到未患有高胰岛素血症的对象的平均水平。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法,其中治疗高胰岛素血症包括降低低酮性低血糖症、降低嗜睡、降低应激性、降低降低视力丧失的风险、降低神经认知缺陷的风险、降低癫痫发作的风险、降低呼吸暂停的风险、降低昏迷的风险、降低死亡的风险或其组合。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法,其中每日施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法,其中每日一次或每日两次施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法,其中口服施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.05mg至约200mg化合物1的量施用。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.5mg至约100mg化合物1的量施用。
27.如权利要求1-25中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的量施用。
28.如权利要求1-24中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.01mg/kg至约50mg/kg化合物1的日剂量施用。
29.如权利要求1-24或28中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.1mg/kg至约5.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
30.如权利要求1-24或28中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以足以在至少12小时、至少18小时或至少24小时内维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上的量每日施用。
32.一种治疗人的先天性高胰岛素血症的方法,所述方法包括向有需要的所述人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
33.如权利要求32所述的方法,其中所述人包括三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变或缺陷。
34.如权利要求32所述的方法,其中所述人包括在以下项中的至少一个突变或缺陷:编码KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合。
35.如权利要求32所述的方法,其中先天性高胰岛素血症包括瞬时性高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症或弥漫性高胰岛素血症。
36.如权利要求32所述的方法,其中先天性高胰岛素血症包括葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性高胰岛素血症(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征。
37.如权利要求32-36中任一项所述的方法,其中先天性高胰岛素血症包括二氮嗪无反应性先天性高胰岛素血症。
38.如权利要求32-37中任一项所述的方法,其中所述人小于12岁、小于6岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁、小于1.5岁、小于1岁或小于6个月大。
39.如权利要求32-38中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括增加血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合的水平。
40.如权利要求32-39中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括降低胰岛素、C-肽或其组合的血浆水平。
41.如权利要求32-40中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括降低血浆胰岛素水平。
42.如权利要求41所述的方法,其中降低血浆胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。
43.如权利要求32-42中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括将血浆葡萄糖增加到未患有先天性高胰岛素血症的对象的平均水平。
44.如权利要求32-42中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上。
45.如权利要求32-44中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。
46.如权利要求32-44中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。
47.如权利要求32-46中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。
48.如权利要求32-47中任一项所述的方法,其中治疗先天性高胰岛素血症包括降低低酮性低血糖症、降低嗜睡、降低应激性、降低视力丧失的风险、降低神经认知缺陷的风险、降低癫痫发作的风险、降低呼吸暂停的风险、降低昏迷的风险、降低死亡的风险或其组合。
49.一种抑制患有先天性高胰岛素血症的人的胰腺中的胰岛素分泌的方法,其包括向有需要的所述人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
50.如权利要求49所述的方法,其中抑制胰岛素分泌包括抑制来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。
51.如权利要求49所述的方法,其中抑制胰岛素分泌包括抑制肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌。
52.如权利要求49-51中任一项所述的方法,其中抑制胰岛素分泌包括治疗复发性低血糖症。
53.一种减少患有复发性低血糖症的人的胰岛素水平的方法,所述方法包括向有需要的所述人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
54.如权利要求53所述的方法,其中患有复发性低血糖症的所述人包括高胰岛素血症。
55.如权利要求53所述的方法,其中患有复发性低血糖症的所述人包括高胰岛素血症。
56.如权利要求53-55中任一项所述的方法,其中降低胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。
57.如权利要求53-56中任一项所述的方法,其中通过降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌来减少胰岛素水平。
58.一种治疗或预防患有高胰岛素血症的人的低血糖症的方法,所述方法包括向有需要的所述人施用具有化合物1的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
59.如权利要求58所述的方法,其中所述高胰岛素血症包括先天性高胰岛素血症。
60.如权利要求58或权利要求59所述的方法,其中所述低血糖症包括复发性低血糖症。
61.如权利要求58-60中任一项所述的方法,其中治疗或预防低血糖症包括减少低酮性低血糖症、嗜睡、应激性、巨大发育、视力丧失、神经认知缺陷、癫痫发作、呼吸暂停、昏迷、死亡或其组合。
62.如权利要求58-61中任一项所述的方法,其中治疗或预防所述低血糖症包括降低脑损伤的风险、降低脑损伤的程度、降低胰腺切除术的风险或其组合。
63.如权利要求58-62中任一项所述的方法,其中治疗或预防低血糖症包括增加血浆葡萄糖、β-羟基丁酸、胰高血糖素或其组合的水平。
64.如权利要求58-63中任一项所述的方法,其中治疗或预防低血糖症包括将血浆葡萄糖水平增加到未患有低血糖症的人的平均水平。
65.如权利要求58-64中任一项所述的方法,其中治疗或预防低血糖症包括维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上。
66.如权利要求58-65中任一项所述的方法,其中治疗或预防低血糖症包括降低胰岛素、C-肽或其组合的所述水平。
67.如权利要求66所述的方法,其中治疗或预防低血糖症包括降低血浆胰岛素水平。
68.如权利要求67所述的方法,其中降低血浆胰岛素水平包括降低肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌的水平。
69.如权利要求58-68中任一项所述的方法,其中治疗或预防所述低血糖症包括降低来自胰腺β细胞的胰岛素分泌。
70.如权利要求58-69中任一项所述的方法,其中治疗或预防所述低血糖症包括减少或抑制胰岛素分泌并且最小化或避免胰高血糖素抑制。
71.如权利要求49-70中任一项所述的方法,其中所述人包括三磷酸腺苷依赖性钾(KATP)通道中的至少一个突变或缺陷。
72.如权利要求49-71中任一项所述的方法,其中所述人包括在以下项中的至少一个突变或缺陷:编码所述KATP通道的SUR-1和Kir6.2(钾通道)亚基的ABCC8和KCNJ11基因、谷氨酸脱氢酶(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核转录因子4A(HNF4A)、肝细胞核转录因子1A(HNF1A)、己糖激酶(HK1)、解偶联蛋白2(UCP2)、短链3-OH酰基辅酶A脱氢酶(HADH)、溶质载体家族16成员1(SLC16A1)、单羧酸转运体1(MCT1)或其组合。
73.如权利要求49-70中任一项所述的方法,其中所述人包括瞬时性高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症或弥漫性高胰岛素血症。
74.如权利要求49-70中任一项所述的方法,其中所述人包括葡萄糖激酶功能获得突变、高氨血症性高胰岛素血症(谷氨酸脱氢酶功能获得突变)、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、碳水化合物缺乏型糖蛋白综合征(Jaeken疾病)或Beckwith-Wiedemann综合征。
75.如权利要求49-74中任一项所述的方法,其中所述人小于12岁、小于6岁、小于4岁、小于3岁、小于2岁、小于1.5岁、小于1岁或小于6个月大。
76.如权利要求32-75中任一项所述的方法,其中每日施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
77.如权利要求32-76中任一项所述的方法,其中每日一次或每日两次施用化合物1、或药学上可接受的盐或其溶剂化物。
78.如权利要求32-77中任一项所述的方法,其中口服施用化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
79.如权利要求32-78中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.5mg至约100mg化合物1的量施用。
80.如权利要求32-78中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg化合物1的量施用。
81.如权利要求32-77中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.01mg/kg至约50mg/kg化合物1的日剂量施用。
82.如权利要求32-77或81中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约0.1mg/kg至约5.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
83.如权利要求32-77或81中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约:0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、0.95mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3.0mg/kg、3.25mg/kg、3.5mg、3.75mg/kg、4.0mg/kg、4.25mg/kg、4.5mg/kg、4.75mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg或10.0mg/kg化合物1的日剂量施用。
84.如权利要求32-83中任一项所述的方法,其中化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物以足以在至少12小时、至少18小时或至少24小时内维持血浆葡萄糖水平在至少50mg/dL以上、至少60mg/dL以上、至少70mg/dL以上或至少80mg/dL以上的量每日施用。
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