TW202241516A

TW202241516A - 經fap活化之放射性治療診斷(radiotheranostics)，與其相關用途

Info

Publication number: TW202241516A
Application number: TW110147486A
Authority: TW
Inventors: 威廉Ｗ巴克歐文欽; 宏森賴; 吳問根
Original assignee: 美商杜夫特學院信託管理公司
Priority date: 2020-12-17
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2022-11-01
Also published as: AU2021401426A1; JP2023554396A; CN116981479A; US20220211883A1; EP4262878A1; KR20230121800A; WO2022133288A1; CA3201844A1

Abstract

本發明係關於一種經纖維母細胞活化蛋白(FAP)活化之治療診斷前驅藥(theranostic prodrug)、包含其等之醫藥組合物及治療以FAP上調為特徵之病症，諸如癌症的方法。

Description

經FAP活化之放射性治療診斷(RADIOTHERANOSTICS)，與其相關用途

纖維母細胞活化蛋白a (FAP) (亦稱為Seprase)為II型整合膜絲胺酸肽酶。FAP屬於二肽基肽酶IV家族。其為含有兩個具有大型C端胞外域之N-醣基化亞單元的170 kDa均二聚體，其中定位有酶催化域。呈其醣基化形式之FAP具有脯胺醯基後二肽基肽酶及明膠酶活性兩者。人類FAP之同源物發現於若干物種中，該等物種包括小鼠及食蟹獼猴。

FAP選擇性表現於超過90%之所檢查之上皮惡性病(原發性及轉移性)的反應性基質纖維母細胞中，該等上皮惡性病包括肺臟、大腸直腸、膀胱、卵巢及乳房癌瘤；及惡性骨間葉細胞及軟組織肉瘤中，但其一般不存在於正常成年組織中(Brennen等人, Mol. Cancer Ther. 11(2): 257-266 (2012)；Garin-Chesa等人, Proc Natl Acad Sci USA 87, 7235-7239 (1990)；Rettig等人, Cancer Res. 53:3327-3335 (1993)；Rettig等人, Proc Natl Acad Sci USA 85, 3110-3114 (1988))。FAP亦表現於某些惡性腫瘤細胞上。

歸因於其在許多常見癌症中之表現及其在正常組織中的受限表現，FAP已被視為用於對多種癌症進行成像、診斷及治療之有前景的抗原目標。已設計出各種方法以利用FAP在腫瘤基質中用於臨床益處之選擇性表現，包括針對FAP之單株抗體、FAP酶促活性之小分子抑制劑、細胞毒性化合物的經FAP活化之前驅藥及FAP特異性CAR-T細胞。

揭示經FAP活化之放射性治療診斷，其將使得能夠以選擇性方式將放射性診斷及放射性治療劑選擇性遞送至腫瘤微環境中。此包括經設計以靶向該腫瘤微環境中之其他分子或受體的放射性治療劑，該等其他分子或受體諸如前列腺特異性膜抗原、葉酸受體及生長抑制素。FAP活化將使得能夠藉由減少向表現或含有顯著含量之所靶向初級受體或分子的正常細胞及組織之暴露量而減輕不利副作用，且因此改良治療窗及功效。

本發明之一個態樣係關於經FAP活化之治療診斷前驅藥及包含其之組合物。本發明之另一態樣為一種使用該等前驅藥及包含其之組合物治療以纖維母細胞活化蛋白(FAP)上調為特徵之病症的方法。在某些實施例中，主題經FAP活化之治療診斷前驅藥藥劑可以通式I表示：

(式 I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：「FAPs」表示包括FAPα受質之部分(「FAP受質部分」)，該FAPα受質藉由FAPα裂解以釋放FAPs-C(=O)OH及NH ₂-L-R； L為鍵結，或在藉由FAP裂解以釋放NH ₂-L-R之後為自我消除連接基團；且 R表示配位體靶定治療診斷部分，包括用於結合至細胞目標及一或多個放射性部分的配位體及/或用於螯合放射性部分之螯合劑；且其中纖維母細胞活化蛋白(FAP)對該前驅藥之酶促裂解導致該配位體靶定治療診斷部分以經活化之配位體靶定治療診斷部分形式(亦即其藥理活性形式)或以易於代謝為其活性形式之形式釋放；且當藉由FAP裂解而自該前驅藥釋放時，該經活化之配位體靶定治療診斷部分會結合至該細胞目標，其結合至該細胞目標之Kd低於該前驅藥結合至該細胞目標之Kd(亦即對該細胞目標具有更高親和力)。

在一些實施例中，該經FAP活化之治療診斷前驅藥由式II表示：

(式 II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R表示配位體靶定治療診斷部分，包括用於結合至細胞目標及一或多個放射性部分的配位體及/或用於螯合放射性部分之螯合劑； A表示5至8員雜環； X為O或S； R ¹⁰為胺基端封端基團 R ¹²為氫或(C ₁-C ₆)烷基； R ¹³為氫、(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)； R ¹⁴在每次出現時獨立地為-(C ₁-C ₆)烷基、-OH、-NH ₂或鹵素； p為0至6之整數；且 L為鍵結，或在藉由FAP裂解以釋放NH ₂-L-R之後為自我消除連接基團；且其中纖維母細胞活化蛋白(FAP)對該前驅藥之酶促裂解導致該配位體靶定治療診斷部分呈經活化之配位體靶定治療診斷部分形式(亦即其藥理活性形式)或呈易於代謝為其活性形式之形式釋放；且當藉由FAP裂解而自該前驅藥釋放時，該經活化之配位體靶定治療診斷部分會結合至該細胞目標，其結合至該細胞目標之Kd低於該前驅藥結合至該細胞目標之Kd (亦即對該細胞目標具有更高親和力)。

在式II之某些較佳實施例中，R ¹²為H。

在式II之結構的某些實施例中，R ¹⁰與其所連接之氮形成醯胺或硫醯胺，且該前驅藥由式IIa表示：

(式 IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O或S； R ¹¹-(C═X)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₆-C ₁₄)芳基、-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-O-(C ₁-C ₄)烷基-(C ₆-C ₁₄)芳基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且且R、A、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、p及L如針對式II所闡述。

在式IIa之某些較佳實施例中：X為O；且/或R ¹²為H。在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹²為H。

在某些態樣中，較佳的經FAP活化之治療診斷前驅藥由式III表示：

(式 III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R ¹⁰、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、L、X及p如上文針對式II所定義。

在式III之結構的某些實施例中，R ¹⁰與其所連接之氮形成醯胺或硫醯胺，且該前驅藥以式IIIa表示：

(式 IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O或S； R ¹¹-(C═X)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₆-C ₁₄)芳基、-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-O-(C ₁-C ₄)烷基-(C ₆-C ₁₄)芳基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且且R、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、p及L如針對式II所闡述。

在某些實施例中，該經FAP活化之治療診斷前驅藥由式IV表示：

(式 IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹³為(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)，且R、R ¹⁰、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、L、X及p如上文針對式II所定義。

在式IV之結構的某些實施例中，R ¹⁰與其所連接之氮形成醯胺或硫醯胺，且該前驅藥由式Iva表示：

(式 IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O或S； R ¹¹-(C═X)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₆-C ₁₄)芳基、-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-O-(C ₁-C ₄)烷基-(C ₆-C ₁₄)芳基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且且R、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、p及L如針對式II所闡述。

在某些實施例中，該經FAP活化之放射性藥品由式V表示：

(式 V) 或其醫藥學上可接受之鹽，或

(式 Va) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R、R ¹⁰、R ¹³及L如針對式II所闡述，且 R ¹¹-(C═O)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₆-C ₁₄)芳基、-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-O-(C ₁-C ₄)烷基-(C ₆-C ₁₄)芳基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且 R ¹³為(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)。

在某些實施例中，該經FAP活化之治療診斷前驅藥由式VI表示：

(式 VI) 或其醫藥學上可接受之鹽，或

(式 VIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R、R ¹⁰及L如針對式II所闡述，且 R ¹¹-(C═O)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₆-C ₁₄)芳基、-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-O-(C ₁-C ₄)烷基-(C ₆-C ₁₄)芳基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基；且 n為1至5之整數。

在另其他實施例中，該經FAP活化之治療診斷前驅藥由式VII表示：

(式 VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R及L如上文針對式II所定義，且-C(=O)R ¹¹形成醯基。

在某些態樣中，R為胞外受體之配位體。

在某些態樣中，R為胞外受體之配位體，該胞外受體經歷胞內內化且可在自該前驅藥釋放時將R轉運至表現該胞外受體之細胞的一或多個胞內室中。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，該細胞目標藉由FAP表現上調之組織中的細胞表現，例如FAP表現上調之處為腫瘤。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R為類似物，諸如結合至肽激素受體之肽類似物。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R為生長抑制素、鈴蟾素(bombesin)、降鈣素(calcitonin)、催產素(oxytocin)、EGF、α-黑素細胞刺激激素、小促胃泌素(minigastrin)、神經調壓素(neurotensin)或神經肽Y (NPY)之類似物，諸如肽類似物。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R為結合至整合素αvβ3、胃泌素釋放肽受體(GRPR)、生長抑制素受體(諸如生長抑制素受體亞型2)、黑皮質素受體、膽囊收縮素-2受體、神經肽Y受體或神經調壓素受體之配位體。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R為結合至II型膜蛋白之配位體。舉例而言，在某些態樣中，該II型膜蛋白為前列腺特異性膜抗原(PSMA)。

在某些態樣中，較佳前驅藥包括具有以下結構之彼等前驅藥：

其可進一步包括(視情況)與其螯合之放射性同位素。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R為結合至生長抑制素受體之配位體。

在某些態樣中，較佳前驅藥包括具有以下結構之彼等前驅藥。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基或5至10員雜芳基。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基或5至10員雜芳基。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，R ¹¹為

。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，n等於1，且AA為絲胺酸殘基。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，n為1或2。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，R ¹²為氫。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，R ¹³為氫。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，R ¹³為甲基。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，p為1或2，且R ¹⁴在每次出現時為鹵基。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，L為鍵結。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中，L為自我消除連接基團。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，在上式中， X為O； R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基， R ¹²為氫； R ¹³為(C ₁-C ₆)烷基； R ¹⁴不存在，或p為2，且R ¹⁴在每次出現時為鹵素；且 L為鍵結，或-N(H)-L-為自我消除連接基團。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，該自我消除連接基團係選自由以下組成之群：

； R ^a為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基； R ^b為鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；在價數准許時，h為0至8之整數；且 i為1至6之整數。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，該配位體包括螯合劑，該螯合劑螯合或能夠螯合放射性金屬或半金屬同位素。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，該配位體包括選自由以下組成之群的放射性同位素： ¹⁸F、 ⁴³K、 ⁴⁷Sc、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷As、 ⁷⁷Br、 ⁸¹Rb、 ⁸⁸Y、 ⁹⁰Y、 ⁹⁷Ru、 ^99mTc、 ¹⁰⁰Pd、 ^101mRh、 ¹⁰³Pb、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁰⁹Pd、 ¹¹¹Ag、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb、 ¹²¹Sn、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs、 ¹³¹Cs、 ¹³¹I、 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁸⁹Re、 ¹⁹¹Os、 ¹⁹³Pt、 ¹⁹⁴Ir、 ¹⁹⁷Hg、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Ag、 ¹⁹⁹Au、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹¹At、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac及 ²²⁷Th。

在本發明經FAP活化之治療診斷前驅藥的某些態樣中，較佳前驅藥被FAP裂解之k _cat/K _m比被脯胺醯基內肽酶裂解之k _cat/K _m大至少10倍。

在另一態樣中，提供醫藥組合物，其包含1)一或多種經FAP活化治療診斷前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽；及較佳地2)醫藥學上可接受之載劑。

在其他態樣中，提供治療以纖維母細胞活化蛋白(FAP)上調為特徵之病症的方法，該等方法可適當包含向有需要之個體投與治療有效量的如前述技術方案中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。在某些態樣中，以FAP上調為特徵之該病症為癌症。

在其他態樣中，提供治療患有癌症之個體的方法，該等方法可適當包含向有需要之個體投與治療有效量的如前述技術方案中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。

在其他態樣中，提供治療患有前列腺癌之個體的方法，該等方法可適當地包含向有需要之個體投與治療有效量的如前述技術方案中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。

下文揭示本發明之其他態樣。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年12月17日申請之美國臨時專利申請案第63/126,617號的優先權。

I. 概述

咸信使用經FAP活化之放射性藥品前驅藥靶向腫瘤微環境具有多種抗腫瘤作用模式，但主要依賴於藉由自療法所靶向之鄰近CAF局部發射的電離輻射來誘導腫瘤細胞中之DNA損傷。經FAP活化之放射療法可將電離輻射遞送至癌細胞及腫瘤基質中。組合α-發射體與β-發射體可經由向CAF之短程α-輻射及向癌細胞之中程至長程β-輻射來改良此等雙重抗腫瘤作用。

FAP陽性CAF發現於超過90%之上皮癌症中，因此代表潛在泛癌前驅藥活化酶。藉由產生經FAP活化之前驅藥型式而將配位體定向放射性藥品(及其他治療診斷藥劑)靶向至腫瘤為遞送經活化之配位體定向放射性藥品(亦即以藉由腫瘤中之FAP裂解之後能夠結合至天然配位體將結合之細胞目標的形式選擇性遞送至腫瘤中)的手段。由於其與細胞目標之結合相對於藉由FAP裂解而自前驅藥釋放之配位體極大地減小，因而相較於經活化之配位體定向放射性藥品，循環前驅藥形式以更低程度吸收於非腫瘤組織(諸如唾液腺、腎臟等)中，且可使得前驅藥之治療指數增強(相對於在以彼形式投與之情況下的經活化之配位體定向放射性藥品)、功效更佳或兩者。

在某些實施例中，主題經FAP活化之治療診斷前驅藥藥劑可按以下通式表示：

(式 I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：「FAPs」表示包括FAPα受質之部分(「FAP受質部分」)，該FAPα受質藉由FAPα裂解以釋放FAPs-C(=O)OH及NH ₂-L-R； L為鍵結，或在藉由FAP裂解以釋放NH ₂-L-R之後為自我消除連接基團；且 R表示配位體靶定治療診斷部分，包括用於結合至細胞目標及一或多個放射性部分的配位體及/或用於螯合放射性部分之螯合劑；且其中纖維母細胞活化蛋白(FAP)對前驅藥之酶促裂解導致配位體靶定治療診斷部分呈經活化之配位體靶定治療診斷部分形式(亦即其藥理活性形式)或呈易於代謝為其活性形式之形式釋放；且當藉由FAP裂解而自前驅藥釋放時，該經活化之配位體靶定治療診斷部分會結合至該細胞目標，其結合至該細胞目標之Kd低於前驅藥結合至細胞目標之Kd (亦即對細胞目標具有更高親和力)。

在某些實施例中，FAP受質部分被FAPα裂解之kcat/Km比被脯胺醯基內肽酶裂解之kcat/Km大至少10倍、至少100倍、1000倍、5000倍或10,000倍 (EC 3.4.21.26；PREP)。

在某些實施例中，經活化之配位體靶定治療診斷部分(亦即當自前驅藥釋放時)具有比前驅藥結合至細胞目標之Kd低至少2倍，且更佳地低至少5、10、20、50、100、500或甚至1000倍的結合細胞目標之Kd。

在某些實施例中，前驅藥可進一步由以下特徵中之一或多者表徵： ● 前驅藥具有比經活化之配位體靶定治療診斷部分自身(亦即在以其活性形式投與之情況下)之治療指數大至少2倍，且更佳地大至少5、10、50、100、250、500、1000、5000或甚至10,000倍的治療指數； ● 相對於循環經活化之配位體靶定治療診斷部分之濃度，經活化之配位體靶定治療診斷部分以更高局部濃度，例如以大至少2倍，且更佳地大至少5、10、100或甚至1000倍的濃度存在於目標組織(亦即腫瘤或表現FAP之其他目標組織)中； ● 在以其活性形式單獨投與之情況下，前驅藥之最大耐受劑量比經活化之配位體靶定治療診斷部分的最大耐受劑量大至少2倍，且甚至更佳地大至少5、10、100或甚至1000倍； ● 前驅藥之受體介導性吸收比經活化之配位體靶定治療診斷部分的受體介導性吸收小至少50%，且甚至更佳地小至少60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或甚至99.9%；及/或 ● 前驅藥之細胞滲透率比經活化之配位體靶定治療診斷部分的細胞滲透率小至少50%，且甚至更佳地小至少60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或甚至99.9%；及/或 ● 前驅藥具有小於5000 amu之分子量； ● 前驅藥之循環半衰期比經活化之配位體靶定治療診斷部分單獨的循環半衰期長至少25%，且甚至更佳地長至少50%、75%、100%、150%、200%、500%、750%或甚至1000%。

II. 定義

如本文中所使用之術語「纖維母細胞活化蛋白(FAP)」亦以術語「seprase」已知。兩種術語在本文中可互換使用。纖維母細胞活化蛋白為具有二肽基肽酶IV (DPPIV)樣褶皺之均二聚整體蛋白，其具有α/β-羥化酶域及八葉β-槳式域。

如本文中所使用，術語「SPECT」為單光子發射電腦斷層攝影術之縮寫。

如本文中所使用，術語「PET」為正電子發射斷層攝影術之縮寫。

如本文中所使用，術語「CT」為電腦斷層攝影術之縮寫。

如本文中所使用，術語「MRI」為磁共振成像之縮寫。

如本文中所使用，術語「SIRT」為選擇性內部放射療法之縮寫。

如本文中所使用，術語「EDTA」為乙二胺四乙酸之縮寫。

如本文中所使用，術語「DOTA」為1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-N,N',N'',N'''-四乙酸之縮寫。

如本文中所使用，術語「DTPA」為二乙三胺五乙酸之縮寫。

如本文中所使用，術語金屬「螯合劑(chelating agent)」或「螯合劑(chelator)」係指形成具有單一中心原子，尤其具有放射性同位素之兩個或更多個單獨配位鍵的多牙配位體。

如本文中所使用之術語「治療有效量」在其含義內包括無毒但足夠量的本發明中所使用之化合物或組合物以提供所要治療作用。所需之精確量將視諸如以下之因素而在個體間變化：所治療之物種、個體之年齡、體重及一般狀況、共生病症、所治療之病狀的嚴重程度、所投與之特定藥劑及投藥模式等。因此，對於任何給定情況，一般熟習此項技術者可使用僅常規方法來測定適當「有效量」。

如本文中所使用之術語「放射性部分」係指攜載放射性核種之分子組件。核種藉由在生理條件下保持穩定之共價或配位鍵結合。實例為[1311]-3-碘苯甲酸或68GaDOTA。

如本文中所使用之「螢光同位素」在藉由較短波長之電磁輻射激發之後發射電磁輻射。

如本文中所使用之「放射性同位素(radioisotope)」為發射α-輻射、β-輻射或γ-輻射之元素的放射性同位素(radioactive isotope) (藉由術語「放射性核種」包括在內)。

術語「放射性藥物」用於本發明之上下文中以指代經放射性同位素修飾之生物活性化合物。尤其地，嵌入物質可用以直接將放射性遞送至DNA之附近(例如攜載Hoechst-33258之衍生物的 ¹³¹I)。

術語「螯合劑(chelating agent/chelate)」在本發明之上下文中可互換使用，且係指分子，通常有機分子，且通常路易斯鹼(Lewis base)，其具有可用於供給至金屬離子之兩個或更多個未共用電子對。金屬離子通常藉由兩個或更多個電子對配位至螯合劑。術語「雙牙螯合劑」、「三牙螯合劑」及「四牙螯合劑」係指分別具有可易於供用於同時供給至藉由螯合劑配位之金屬離子的兩個、三個及四個電子對之螯合劑。通常，螯合劑之電子對與單一金屬離子形成配位鍵；然而，在某些實例中，螯合劑可與超過一個金屬離子形成配位鍵，其中多種結合模式為可能的。

術語「螢光染料」用於本發明之上下文中以指代在藉由較短及合適的波長之電磁輻射激發之後發射可見或紅外光之化合物。熟習此項技術者應理解，各螢光染料具有預定激發波長。

術語「對比劑」用於本發明之上下文中以指代在醫學成像中增加結構或流體之對比度的化合物。藉由吸收電磁輻射或改變電磁場來達成增強。

如本文中所使用之術語「順磁」係指介質中之未配對電子所誘導的順磁性。若施加外部磁場，則順磁質誘導磁場。不同於逆磁性，應場方向與外場相同，且不同於鐵磁性，在不存在外場之情況下維持該場。

術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈碳鏈。較佳地，鏈包含1至10個碳原子，亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，例如甲基、乙基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基或辛基。烷基視情況經取代。

術語「雜烷基」係指飽和直鏈或分支鏈碳鏈。較佳地，鏈包含1至9個碳原子，亦即1、2、3、4、5、6、7、8、9個，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基，其一或多次(例如1、2、3、4、5次)間雜有相同或不同雜原子。較佳地，雜原子係選自O、S及N，例如-O-CH ₃、-S-CH ₃、-CH ₂-O-CH ₃、-CH ₂-O-CH ₂-CH ₃、-CH ₂-S-CH ₃、-CH ₂-S-CH ₂-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-O-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-O-CH ₂-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-S-CH ₃、-CH ₂-CH ₂-S-CH ₂-CH ₃等。雜烷基視情況經取代。

除非另外陳述，否則術語「環烷基」及「雜環烷基」本身或與其他術語組合分別表示較佳地具有形成環之3、4、5、6、7、8、9或10個原子之「烷基」及「雜烷基」的環狀型式，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。術語「環烷基」及「雜環烷基」亦意謂包括其雙環、三環及多環型式。術語「雜環烷基」較佳地係指具有五員之飽和環，其中至少一個成員為N、O或S原子，且其視情況含有一個額外O或一個額外N；具有六員之飽和環，其中至少一個成員為N、O或S原子，且其視情況含有一個額外O或一個額外N或兩個額外N原子；或具有九員或十員之飽和雙環，其中至少一個成員為N、O或S原子，且其視情況含有一個、兩個或三個額外N原子。「環烷基」及「雜環烷基」視情況經取代。另外，對於雜環烷基，雜原子可佔據雜環連接至分子之其餘部分的位置。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、螺[3,3]庚基、螺[3,4]辛基、螺[4,3]辛基、螺[3,5]壬基、螺[5,3]壬基、螺[3,6]癸基、螺[6,3]癸基、螺[4,5]癸基、螺[5,4]癸基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基及其類似者。雜環烷基之實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-𠰌啉基、3-𠰌啉基、1,8重氮基-螺-[4,5]癸基、1,7重氮基-螺-[4,5]癸基、1,6重氮基-螺-[4,5]癸基、2,8重氮基-螺[4,5]癸基、2,7重氮基-螺[4,5]癸基、2,6重氮基-螺[4,5]癸基、1,8重氮基-螺-[5,4]癸基、1,7重氮基-螺四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌𠯤基、2-哌𠯤基及其類似者。

術語「芳基」較佳地係指含有6個碳原子之芳族單環、含有10個碳原子之芳族雙環系統或含有14個碳原子之芳族三環系統。實例為苯基、萘基或蒽基。芳基視情況經取代。

術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基部分，其中烷基及芳基具有如上文所概述之含義。一個實例為苄基。較佳地，在此上下文中，烷基鏈包含1至8個碳原子，亦即1、2、3、4、5、6、7或8個，例如甲基、乙基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁烯基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基。芳烷基在基團之烷基及/或芳基部分處視情況經取代。

術語「雜芳基」較佳地係指五員或六員芳族單環，其中碳原子中之至少一者經較佳地選自O、N及S之1、2、3或4個(對於五員環)或1、2、3、4或5個(對於六員環)相同或不同雜原子置換；芳族雙環系統，其中8、9、10、11或12個碳原子中之1、2、3、4、5或6個碳原子已經較佳地選自O、N及S之相同或不同雜原子置換；或芳族三環系統，其中13、14、15或16個碳原子中之1、2、3、4、5或6個碳原子已經較佳地選自O、N及S之相同或不同雜原子置換。實例為㗁唑基、異㗁唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3,-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、1,2,3-三𠯤基、1,2,4-三𠯤基、1,3,5-三𠯤基、1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、lH-吲唑基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、吲哚㗁𠯤基、2,1-苯并異㗁唑、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹啉基、1,2,3-苯并三𠯤基或1,2,4-苯并三𠯤基。

術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基部分，其中烷基及雜芳基具有如上文所概述之含義。一實例為2-烷基吡啶基、3-烷基吡啶基或2-甲基吡啶基。較佳地，在此上下文中，烷基鏈包含1至8個碳原子，亦即1、2、3、4、5、6、7或8個，例如甲基、乙基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁烯基、三級丁基、戊基、己基、戊基、辛基。

雜芳烷基在基團之烷基及/或雜芳基部分處視情況經取代。

術語「烯基」及「環烯基」係指具有一或多個雙鍵之烯系含不飽和碳原子之鏈或環。實例為丙烯基及環己烯基。較佳地，烯基鏈包含2至8個碳原子，亦即2、3、4、5、6、7或8個，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己烯基、戊烯基、辛烯基。較佳地，環烯基環包含3至8個碳原子，亦即3、4、5、6、7或8個，例如1-環丙烯基、2-環丙烯基、1-環丁烯基、2-環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、3-環戊烯基、環己烯基、環戊烯基、環辛烯基。

術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之含不飽和碳原子的鏈或環。一實例為炔丙基。較佳地，炔基鏈包含2至8個碳原子，亦即2、3、4、5、6、7或8個，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、戊炔基、辛炔基。

在一個實施例中，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烯基、環烯基、炔基中之碳原子或氫原子可彼此獨立地經選自由O、S、N組成之群的一或多種元素，或經含有選自由O、S、N組成之群的一或多種元素之基團取代。

實施例包括烷氧基、環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烯氧基、環烯基氧基、炔氧基、烷硫基、環烷基硫基、芳硫基、芳烷基硫基、烯硫基、環烯基硫基、炔硫基、烷胺基、環烷胺基、芳胺基、芳烷基胺基、烯胺基、環烯基胺基、炔胺基。

其他實施例包括羥烷基、羥基環烷基、羥芳基、羥基芳烷基、羥烯基、羥基環烯基、羥啉基、巰烷基、巰基環烷基、巰芳基、巰基芳烷基、巰烯基、巰基環烯基、巰炔基、胺烷基、胺基環烷基、胺芳基、胺基芳烷基、胺烯基、胺基環烯基、胺炔基。

在另一實施例中，烷基、雜烷基、環烷基、芳基、芳烷基、烯基、環烯基、炔基中之氫原子可彼此獨立地經一或多個鹵素原子取代。一個基團為三氟甲基。

若兩個或更多個基團或兩個或更多個殘基可彼此獨立地選擇，則術語「獨立地」意謂該等基團或殘基可相同或可不同。

如本文中所使用，定義長度範圍之限值的措辭(諸如「1至6」)意謂1至6之任何整數，亦即1、2、3、4、5及6。換言之，由兩個明確提及之整數定義的任何範圍意謂包含且揭示定義該限值之任何整數及該範圍中所包含的任何整數。

如本文中所使用之術語「鹵基」係指選自由F、Br、I及Cl組成之群的鹵素殘基。較佳地，鹵素為F。

如本文中所使用之片語「保護基」意謂保護潛在反應性官能基以避免非所要化學轉化之暫時性取代基。

術語「胺基保護基」或「N端保護基」係指意欲保護胺基酸或肽之α-N末端或另外保護胺基酸或肽之胺基以在合成程序期間避免非所要反應的彼等基團。常用N-保護基揭示於特此以引用之方式併入的Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley與Sons, New York (1981))中。另外，保護基可用作前驅藥，該等前驅藥易於在活體內例如藉由酶促水解裂解以釋放生物活性母體。α-N-保護基包含低碳數烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基(「Ac」)、丙醯基、特戊醯基、三級丁基乙醯基及其類似者；其他醯基包括2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、苯二甲醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、鄰氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及其類似者；磺醯基，諸如苯磺醯基、對甲苯磺醯基及其類似者；胺甲酸酯形成基團，諸如苯甲氧基羰基、對氯苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、對溴苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-乙氧基苯甲氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧基羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、三級丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基、環戊基氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環己氧基羰基、苯硫基羰基及其類似者；芳基烷基，諸如苯甲基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)及其類似者，以及矽基，諸如三甲基矽基及其類似者。另其他實例包括斯呃基(theyl)、丁二醯基、甲氧基丁二醯基、軟木醯基(subery)、己二醯基、壬二醯基、丹醯基(dansyl)、苯甲氧基羰基、甲氧基壬二醯基、甲氧基己二醯基、甲氧基軟木醯基及2,4-二硝基苯基。如本文中所使用之術語「連接基團」係指任何化學上合適的連接基團。較佳地，連接基團在生理條件下不裂解或僅緩慢裂解。因此，較佳地，連接基團不包含蛋白酶之識別序列或其他降解酶之識別結構。由於較佳地全身性投與本發明之化合物以允許廣泛進入身體之所有隔室且隨後本發明之化合物在身體內定位有腫瘤之處增濃，較佳地，連接基團經選擇以使得其在血液中不裂解或僅緩慢裂解。若在向人類患者投與化合物之後2 h裂解小於50%之連接基團，則該裂解被視為緩慢。舉例而言，合適的連接基團包含以下各者或由以下各者組成：視情況經取代之烷基、雜烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烯基、雜烯基、環烯基、環雜烯基、炔基、磺醯基、胺、醚、硫醚膦、胺基磷酸酯、甲醯胺、酯、醯亞胺酯、脒、硫酯、磺醯胺、3-硫基吡咯啶-2,5-二酮、胺基甲酸酯、脲、胍、硫脲、二硫鍵、肟、肼、醯肼、腙、二氮雜鍵、三唑、三唑啉、四𠯤、鉑複合物及胺基酸或其組合。較佳地，連接基團包含以下各者或由以下各者組成：1,4-哌𠯤、1,3-丙烷及酚醚或其組合。

表述「視情況經取代」係指其中一個、兩個、三個或多於三個氫原子可彼此獨立地經各別取代基置換之基團。

如本文中所使用，術語「胺基酸」係指含有一或多個胺基取代基(例如α-胺基、β-胺基或γ-胺基)之任何有機酸、脂族羧酸之衍生物。

術語「習知胺基酸」係指二十種天然存在之胺基酸，且涵蓋所有立體異構異型體，亦即其D、L-、D-及L-胺基酸。

如本文中所使用，術語「含N芳族或非芳族單環或雙環雜環」係指含有至少一個氮原子作為環狀鏈之成分的環狀飽和或不飽和烴化合物。

醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、棒酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙醯基胺基苯砒酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺醯鹽、半乳糖二酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者(參見例如Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。

化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式在某些物理特性(諸如極性溶劑中之溶解度)方面不同，但出於本發明之目的，在其他方面鹽等效於化合物之母體形式。

除鹽形式以外，本發明亦提供呈前驅藥形式之化合物。本文中所描述之化合物的前驅藥為在生理條件下容易經歷化學變化以提供式(I)化合物的彼等化合物。前驅藥為在向患者投與前驅藥之後經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似者)而經化學改質為本發明之化合物的活性或非活性化合物。另外，前驅藥可藉由化學方法或生物化學方法而在活體外環境中轉化為本發明之化合物。舉例而言，在前驅藥與合適的酶一起置放於經皮貼片儲集層中時，前驅藥可緩慢轉化為本發明之化合物。製造及使用前驅藥之適用性及涉及製造及使用前驅藥之技術為熟習此項技術者熟知的。對於涉及酯之前驅藥的一般論述參見Svensson及Tunek Drug Metabolism Reviews 16.5 (1988)及Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)。

掩蔽羧酸鹽陰離子之實例包括多種酯，諸如烷基(例如甲基、乙基)、環烷基(例如環己基)、芳烷基(例如苯甲基、對甲氧基苯甲基)及烷基羰氧基烷基(例如特戊醯氧基甲基)。胺已經掩蔽為經芳基羰氧基甲基取代之衍生物，其藉由活體內酯酶裂解，從而釋放自由藥物及甲醛(Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989))。另外，含有酸性NH基團之藥物(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似者)已經N-醯氧基甲基掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。

羥基已經掩蔽為酯及醚。EP 0 039 051 (Sloan及Little, 1981年4月11日)揭示曼尼希鹼-異羥肟酸(Mannich base-hydroxamic acid)前驅藥、其製備及用途。

本發明之某些化合物可以非溶合形式以及溶合形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶合形式等效於非溶合形式，且意欲涵蓋於本發明之範疇內。

本發明之某些化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式皆等效於本發明所涵蓋之用途，且意欲在本發明之範疇內。

本發明之某些化合物擁有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體及個別異構體均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可使用諸如氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)之放射性同位素進行放射性標記。本發明之化合物的所有同位素變體無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

如本申請案中所使用之術語「醫藥組合物」係指正用於鑑別、預防或治療組織狀態或疾病之物質及/或物質組合。醫藥組合物經調配以適合於向患者投與以便預防及/或治療疾病。此外，醫藥組合物係指使組合物適合於醫療用途之活性劑與載劑(惰性或活性)之組合。醫藥組合物可經調配以根據其化學及物理特性而用於經口、非經腸、局部、吸入、經直腸、舌下、經皮、皮下或經陰道施用途徑。醫藥組合物包含固體、半固體、液體、經皮治療性系統(TTS)。固體組合物係選自由以下組成之群：錠劑、包衣錠劑、粉末、顆粒、集結粒、膠囊、起泡錠劑或經皮治療性系統。亦包含選自由以下組成之群的液體組合物：溶液、糊漿、輸注液、萃取物、用於靜脈內施用之溶液、用於輸注之溶液或本發明之載劑系統的溶液。可在本發明之上下文中使用的半固體組合物包含乳液、懸浮液、乳膏、乳劑、凝膠、液珠、經頰錠劑及栓劑。

「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他一般公認之藥典中列出用於動物中，且更特定言之用於人類中。

如本文中所使用，術語「載劑」係指與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。此類醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油(包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似者)中之生理鹽水溶液。當靜脈內投與醫藥組合物時，生理鹽水溶液為較佳載劑。亦可採用生理鹽水溶液及右旋糖水溶液以及甘油溶液作為尤其用於可注射溶液之液體載劑。合適的醫藥賦形劑包括澱粉、葡糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、無水脫脂牛奶、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似者。視需要，組合物亦可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。合適的醫藥載劑之實例描述於E. W. Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。

III. 經 FAP 活化之放射性藥品結構的概述

在一些實施例中，經FAP活化之治療診斷前驅藥由以下表示：

(式 II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R表示配位體靶定治療診斷部分，包括用於結合至細胞目標及一或多個放射性部分的配位體及/或用於螯合放射性部分之螯合劑； A表示5至8員雜環； X為O或S； R ¹⁰為胺基端封端基團 R ¹²為氫或(C ₁-C ₆)烷基； R ¹³為氫、(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)； R ¹⁴在每次出現時獨立地為-(C ₁-C ₆)烷基、-OH、-NH ₂或鹵素； p為0至6之整數；且 L為鍵結，或在藉由FAP裂解以釋放NH ₂-L-R之後為自我消除連接基團；且其中纖維母細胞活化蛋白(FAP)對前驅藥之酶促裂解導致配位體靶定治療診斷部分呈經活化之配位體靶定治療診斷部分形式(亦即其藥理活性形式)或呈易於代謝為其活性形式之形式釋放；且當藉由FAP裂解而自前驅藥釋放時，經活化之配位體靶定治療診斷部分會結合至該細胞目標，其結合至該細胞目標之Kd低於前驅藥結合至細胞目標之Kd (亦即對細胞目標具有更高親和力)。

在式II之某些較佳實施例中，R ¹²為H。

在式II之結構的某些實施例中，R ¹⁰與其所連接之氮形成醯胺或硫醯胺，且前驅藥以下式表示：

在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹¹為羧酸之醯基，諸如以式-CO ₂H、-(C1-C10)烷基-CO ₂H、-(C1-C10)烯基-CO ₂H或-(C1-C10)芳基-CO ₂H表示，諸如以說明甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、草醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、己二醯基、丙烯醯基、順丁烯二醯基、反丁烯二醯基、乙二醇醯基、乳醯基、丙酮醯基、甘油醯基、蘋果醯基、草醯乙醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基或甲氧基丁二醯基。

在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹¹為-CO ₂H、-(C1-C10)烷基-CO ₂H、-(C1-C10)烯基-CO ₂H或-(C1-C10)芳基-CO ₂H。

在某些較佳實施例中，X為O，且-C(=O)-R ¹¹為羧酸之醯基，諸如以說明甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、草醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、己二醯基、丙烯醯基、順丁烯二醯基、反丁烯二醯基、乙二醇醯基、乳醯基、丙酮醯基、甘油醯基、蘋果醯基、草醯乙醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基或甲氧基丁二醯基。

在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹¹為-(CH ₂) _m-R ^11a，其中R ^11a為5至10員芳基或雜芳基，且m為1至6之整數。在某些實施例中，m為1或2。在某些實施例中，R ^11a為6員芳基或雜芳基。

在某些實施例中，經FAP活化之治療診斷前驅藥表示為：

在式III之某些較佳實施例中，R ¹²為H。

在式III之結構的某些實施例中，R ¹⁰與其所連接之氮形成醯胺或硫醯胺，且前驅藥以下式表示

(式 IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O或S； R ¹¹-(C═X)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且且R、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、p及L如針對式II所闡述。

在式IIIa之某些較佳實施例中：X為O；且/或R ¹²為H。在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹²為H。在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹¹為-CO ₂H、-(C1-C10)烷基-CO ₂H、-(C1-C10)烯基-CO ₂H或-(C1-C10)芳基-CO ₂H。

在某些較佳實施例中，X為O，且R ¹¹為-(CH ₂) _m-R ^11a，其中R ^11a為5至10員芳基或雜芳基，且m為1至6之整數。在某些實施例中，m為1或2。在某些實施例中，R ^11a為6員芳基或雜芳基。在某些實施例中，經FAP活化之治療診斷前驅藥由式IV表示：

(式 IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹³為(C ₁-C ₆)烷基(其可直鏈或分支鏈)或(C1-C6)，且R、R ¹⁰、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、L、X及p如上文針對式II所定義。

在式IV之某些較佳實施例中：R ¹³為甲基；p為零；且/或R ¹²為H。在某些較佳實施例中，R ¹³為甲基，p為零(亦即R ¹⁴不存在)，且R ¹²為H。

在式IV之結構的某些實施例中，R ¹⁰與其所連接之氮形成醯胺或硫醯胺，且前驅藥以式IVa表示

(式 IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為O或S； R ¹¹-(C═X)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且且R、R ¹²、R ¹³、R ¹⁴、p及L如針對式II所闡述。

在式IVa之某些較佳實施例中：R ¹³為甲基；X為O；p為零；且/或R ¹²為H。在某些較佳實施例中，R ¹³為甲基，X為O，p為零，且R ¹²為H。

在某些實施例中，經FAP活化之放射性藥品表示為：

(式 Va) 或

(式 Va) 其中， R、R ¹⁰、R ¹³及L如針對式II所闡述，且 R ¹¹-(C═O)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數，且 R ¹³為(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)。

在式V及Va之某些較佳實施例中，R ¹³為甲基。

在某些較佳實施例中，R ¹¹為-CO ₂H、-(C1-C10)烷基-CO ₂H、-(C1-C10)烯基-CO ₂H或-(C1-C10)芳基-CO ₂H。

在某些較佳實施例中，-C(=O)-R ¹¹為羧酸之醯基，諸如以說明甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、草醯基、丙二醯基、丁二醯基、戊二醯基、己二醯基、丙烯醯基、順丁烯二醯基、反丁烯二醯基、乙二醇醯基、乳醯基、丙酮醯基、甘油醯基、蘋果醯基、草醯乙醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基或甲氧基丁二醯基。

在某些較佳實施例中，R ¹¹為-(CH ₂) _m-R ^11a，其中R ^11a為5至10員芳基或雜芳基，且m為1至6之整數。在某些實施例中，m為1或2。在某些實施例中，R ^11a為6員芳基或雜芳基。

在某些實施例中，經FAP活化之治療診斷前驅藥表示為：

(式 VI) 或

(式 VIa) 其中， R、R ¹⁰及L如針對式II所闡述，且 R ¹¹-(C═O)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基；或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基；且 n為1至5之整數。

在另其他實施例中，經FAP活化之治療診斷前驅藥表示為：

(式 VII) 其中R及L如上文針對式II所定義，且-C(=O)R ¹¹形成醯基。

在上述結構II至VII之某些實施例中，-C(=X)R ¹¹或-C(=O)R ¹¹形成醯基。

在某些實施例中，醯基係選自由芳基(C ₁-C ₆)醯基及雜芳基(C ₁-C ₆)醯基組成之群。

在某些實施例中，芳基(C ₁-C ₆)醯基為經選自由以下組成之群的芳基取代之(C ₁-C ₆)醯基：苯甲基、萘基、菲基、苯酚基(phenolyl)及苯胺基(anilinyl)。

在某些實施例中，芳基(C ₁-C ₆)醯基為經選自由以下組成之群的芳基取代之(C1)醯基：苯甲基、萘基、菲基、苯酚基及苯胺基。

在某些實施例中，醯基為雜芳基(C ₁-C ₆)醯基。

在某些實施例中，雜芳基(C ₁-C ₆)醯基為經選自由以下組成之群的雜芳基取代之(C ₁-C ₆)醯基：吡咯基、呋喃基、苯硫基(又名噻吩基)、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及嘧啶基。

在某些實施例中，雜芳基(C ₁-C ₆)醯基為經選自由以下組成之群的雜芳基取代之(C ₁)醯基：吡咯基、呋喃基、苯硫基(又名噻吩基)、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基及嘧啶基。

在某些實施例中，FAP受質部分包含第三胺基位置，視情況N端至(d)-Ala (或在彼位置中且藉由R3形成之其他(d)-胺基酸)，且視情況其中第三胺基酸位置處之胺基酸為絲胺酸或蘇胺酸。

a. 自我消除連接基團

在某些實施例中，FAP受質部分經由自我消除連接基團(上式中之L)連接至配位體靶定治療診斷部分。在FAP受質部分藉由FAPα裂解後，經活化之配位體靶定治療診斷部分隨後在自我消除連接基團消除後釋放。

自我消除部分可定義為雙官能化學基團，其能夠將兩個隔開的化學部分一起共價連接為通常穩定的分子，從而藉助於酶促裂解而自分子釋放隔開的化學部分中之一者；且在酶促裂解之後，自雙官能化學基團之其餘部分自發地裂解以釋放該等隔開的化學部分中之另一者。因此，在一些實施例中，自我消除部分在其末端中之一者處直接或間接經由間隔單元藉由醯胺鍵共價連接至配位體，且在其另一末端處共價連接至待成為治療部分之化學反應性位點(官能基)。

治療共軛物一般在循環中穩定，或至少在不存在能夠使受質識別序列(FAPα-可裂解連接基團)與自我消除部分之間的醯胺鍵裂解之酶的情況下應如此。在治療共軛物暴露於合適的酶(FAPα)後，醯胺鍵裂解，從而引發自發的自我消除反應，進而使將自我消除部分共價連接至治療部分之鍵裂解，以藉此影響游離治療部分以其未衍生化或藥理活性形式釋放。共軛物中之自我消除部分併有一或多個雜原子，且藉此提供改良的溶解度，改良裂解速率，且減小共軛物聚集之傾向。

在一些實施例中，L為苯甲基氧基羰基。在其他實施例中，自我消除連接基團L為-NH-(CH ₂) ₄-C(=O)-或-NH-(CH ₂) ₃-C(=O)-。在又其他實施例中，自我消除連接基團L為對胺基苯甲氧基羰基(PABC)。在另其他實施例中，自我消除連接基團L為2,4-雙(羥基甲基)苯胺。

本發明之治療共軛物可採用共價連接至治療部分及可裂解受質識別序列之雜環自我消除部分。自我消除部分可定義為雙官能化學基團，其能夠將兩個隔開的化學部分一起共價連接為通常穩定的分子，從而藉助於酶促裂解而自分子釋放該等隔開的化學部分中之一者；且在該酶促裂解之後，自雙官能化學基團之其餘部分自發地裂解以釋放該等隔開的化學部分中之另一者。根據本發明，自我消除部分在其末端中之一者處可直接或間接經由間隔單元藉由醯胺鍵共價連接至配位體，且在其另一末端處共價連接至待成為藥物之化學反應性位點(官能基)。用自我消除部分衍生治療部分可使藥物具有較小藥理活性(例如毒性較小)或完全不具有活性，直至藥物裂解。

治療共軛物一般在循環中穩定，或至少在不存在能夠使受質識別序列與自我消除部分之間的醯胺鍵裂解之酶的情況下應如此。在治療共軛物暴露於合適的酶後，醯胺鍵裂解，從而引發自發的自我消除反應，進而使將自我消除部分共價連接至藥物之鍵裂解，以藉此影響游離治療部分以其未衍生化或藥理活性形式釋放。

在一些實施例中，本發明之共軛物中的自我消除部分併有一或多個雜原子，且藉此提供改良的溶解度，改良裂解速率，且減小共軛物聚集之傾向。本發明之雜環自我消除連接基團構築體優於非雜環PAB型連接基團之此等改良可產生驚人且出人意料的生物特性，諸如功效增加、毒性減小及更多所要藥物動力學。

在一些實施例中，L為苯甲氧基羰基。

在一些實施例中，L為

，其中R ¹為氫，未經取代或經取代之C _1-3烷基，或未經取代或經取代之雜環基。在一些實施例中，R ¹為氫。在一些情況下，R ¹為甲基。

在一些實施例中，L係選自

。

在一些實施例中，自我消除部分L係選自

其中 U為O、S或NR ⁶； Q為CR ⁴或N； V ¹、V ²及V ³獨立地為CR ⁴或N，其限制條件為對於式II及III，Q、V ¹及V ²中之至少一者為N； T為待成為該治療部分之NH、NR ⁶、O或S； R ¹、R ²、R ³及R ⁴獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、-N(R ⁵) ₂、-N(R ⁵) ₃ ⁺、C ₁-C ₈烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、-SO ₂R ⁵、-S(═O)R ⁵、-SR ⁵、-SO ₂N(R ⁵) ₂、-C(═O)R ⁵、-CO ₂R ⁵、-C(═O)N(R ⁵) ₂、-CN、-N ₃、-NO ₂、C ₁-C ₈烷氧基、C ₁-C ₈經鹵基取代之烷基、聚伸乙基氧基、膦酸根、磷酸根、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈經取代之烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₂-C ₈經取代之烯基、C ₂-C ₈炔基、C ₂-C ₈經取代之炔基、C ₆-C ₂₀芳基、C ₆-C ₂₀經取代之芳基、C ₁-C ₂₀雜環及C ₁-C ₂₀經取代之雜環；或當結合在一起時，R ²及R ³形成羰基(═O)，或具有3至7個碳原子之螺碳環；且 R ⁵及R ⁶獨立地選自H、C ₁-C ₈烷基、C ₁-C ₈經取代之烷基、C ₂-C ₈烯基、C ₂-C ₈經取代之烯基、C ₂-C ₈炔基、C ₂-C ₈經取代之炔基、C ₆-C ₂₀芳基、C ₆-C ₂₀經取代之芳基、C ₁-C ₂₀雜環及C ₁-C ₂₀經取代之雜環；其中C ₁-C ₈經取代之烷基、C ₂-C ₈經取代之烯基、C ₂-C ₈經取代之炔基、C ₆-C ₂₀經取代之芳基及C ₂-C ₂₀經取代之雜環獨立地經一或多個選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、-N(R ⁵) ₂、-N(R ⁵) ₃ ⁺、C ₁-C ₈烷基鹵、羧酸根、硫酸根、胺基磺酸根、磺酸根、C ₁-C ₈烷基磺酸根、C ₁-C ₈烷胺基、4-二烷胺基吡錠、C ₁-C ₈烷羥基、C ₁-C ₈烷基硫醇、-SO ₂R ⁵、-S(═O)R ⁵、-SR ⁵、-SO ₂N(R ⁵) ₂、-C(═O)R ⁵、-CO ₂R ⁵、-C(═O)N(R ⁵) ₂、-CN、-N ₃、-NO ₂、C ₁-C ₈烷氧基、C ₁-C ₈三氟烷基、C ₁-C ₈烷基、C ₃-C ₁₂碳環、C ₆-C ₂₀芳基、C ₂-C ₂₀雜環、聚伸乙基氧基、膦酸根及磷酸根。

將理解，當T為NH時，其衍生自待成為治療部分之一級胺(-NH2) (在偶合至自我消除部分之前)，且當T為N時，其衍生自待成為治療部分之二級胺(-NH-) (在偶合至自我消除部分之前)。類似地，當T為O或S時，其衍生自在偶合至自我消除部分之前分別待成為治療部分之羥基(-OH)或硫氫基(-SH)。

在一些實施例中，自我消除連接基團L為-NH-(CH ₂) ₄-C(=O)-或-NH-(CH ₂) ₃-C(=O)-。

在一些實施例中，自我消除連接基團L為對胺基苯甲氧基羰基(PABC)。

在一些實施例中，自我消除連接基團L為2,4-雙(羥甲基)苯胺。

容易適用於本文中所描述之治療共軛物中之自我消除連接基團的其他實例教示於例如美國專利7,754,681；WO 2012/074693A1；US 9,089,614；EP 1,732,607；WO 2015/038426A1 (其全部以引用之方式併入)；Walther等人「Prodrugs in medicinal chemistry and enzyme prodrug therapies」 Adv Drug Deliv Rev. 2017年9月1日; 118:65-77；及Tranoy-Opalinski等人「Design of self-eliminating linkers for tumour-activated prodrug therapy」, Anticancer Agents Med Chem. 2008年8月;8(6):6l8-37；其中每一者之教示內容以引用的方式併入本文中。

根據本發明使用之自我消除連接基團的又其他非限制性實例描述於2019年12月12日公佈之國際公開案第WO 2019/236567號中，該國際公開案以引用的方式併入本文中。

b. 靶向部分

在某些實施例中，配位體靶定治療診斷部分(R)由以下表示 -TM-L ¹-R ²⁰其中： TM表示選擇性結合至目標細胞上之細胞表面特徵的靶向配位體部分； L ¹表示鍵結或連接基團；且 R ²⁰表示放射性部分、螯合劑、螢光部分、光聲報導分子、拉曼活性報導分子(Raman-active reporting molecule)、對比劑或可偵測奈米粒子。

舉例而言，配位體靶定部分TM可為選擇性結合至腫瘤細胞或腫瘤基質細胞上之細胞表面特徵的部分。

舉例而言，配位體靶定部分TM可為選擇性結合至目標細胞上之蛋白、碳水化合物或脂質(諸如糖脂)的部分。

在某些實施例中，當配位體靶定治療診斷部分結合至細胞表面特徵時，細胞表面特徵內化配位體靶定治療診斷部分。

在某些實施例中，配位體靶定部分選擇性結合至目標細胞上之蛋白。在某些實施例中，目標細胞上之蛋白為受體。

在某些實施例中，受體為G蛋白偶合受體(GPCR)，諸如胃泌素釋放肽受體(諸如鈴蟾素受體，如BB1、BB2或BB3)、降鈣素受體、催產素受體、生長抑制素受體(諸如生長抑制素受體亞型2)、黑皮質素受體(例如MC1R)、膽囊收縮素受體(諸如膽囊收縮素B受體)、神經調壓素受體或神經肽Y受體。

在其他實施例中，受體為生長因子受體，諸如表皮生長因子受體(例如ErbB1、ErbB2、ErbB3或ErbB4)、胰島素生長因子受體(例如IGFR1或IGFR2)、TGFβ受體(例如TGFβR1或TGFβR2)、VEGF受體(例如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、或VEGFR4)、PDGF受體(例如PDGFRα或PDGFRβ)及FGF受體(例如FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4)。

在某些實施例中，受體結合部分結合至葉酸受體α，且可為葉酸受體配位體，諸如葉酸或葉酸類似物(諸如依他葉酸(etarfolatide)、維塔利德(vintafolide)、甲醯四氫葉酸及甲胺喋呤)。

在某些情況下，配位體靶定部分可經選擇以結合至整合素。在某些實施例中，配位體靶定部分結合至整合素α _vβ ₃。

在某些實施例中，配位體靶定部分可經選擇以結合至N-乙醯基-L-天冬胺醯基-L-麩胺酸肽酶，諸如前列腺特異性膜抗原(PSMA)。

配位體靶定部分本身可具有自身之藥理活性，或可為惰性的，且僅服務於向表現受體之細胞(且較佳地向該細胞中)遞送配位體靶定治療診斷部分的目的。

在某些實施例中，配位體靶定部分為生長抑制素或生長抑制素類似物，諸如奧麴酸(octreotate)、奧曲肽(octreotide)或噴曲肽(pentetreotide)。

在某些實施例中，配位體靶定部分結合至αIIbβ3，且可為αIIbβ3靶向配位體，諸如RGD或RGD類似物(亦即二聚體或多聚類似物)，包括說明性環狀RGD肽，如環(-Arg-Gly-Asp-D-Phe Val-) [「c(RGDfV」]、c(RGDfK)、c(RGDfC)、c(RADfC)、c(RADfK)、c(RGDfE)、c(RADfE)、RGDSK、RADSK、RGDS、c(RGDyC)、c(RADyC)、c(RGDyE)、c(RGDyK)、c(RADyK)及H-E[c(RGDyK)] ₂、EMD 12194、DMP728 DMP757及SK&F107260。

為進一步說明，在某些實施例中，配位體靶定部分結合至前列腺特異性膜抗原(PSMA)。舉例而言，上述結構中之配位體靶定治療診斷部分(R)可表示為

其中 L ¹表示鍵結或連接基團； R ²⁰表示放射性部分、螯合劑、螢光部分、光聲報導分子、拉曼活性報導分子、對比劑或可偵測奈米粒子；且 R ³⁰在每次出現時獨立地表示氫或低碳數烷基。

在某些實施例中，L ¹表示連接基團。在某些實施例中，連接基團L ¹經選擇以提供與PSMA之一些疏水性接觸。在某些實施例中，連接基團L ¹經選擇以提供與PSMA之一些疏水性接觸。

在某些實施例中，-L ¹-R ²⁰由以下表示

其中R ²⁰如上文所定義，且R ³¹為-(CH ₂) _p-芳基或為-(CH ₂) _p-雜芳基，且p為0、1、2、3或4。在某些實施例中，p為1或2，且較佳地，p為1。在某些實施例中，R ³¹為-CH ₂-芳基，其中芳基為C6至C12芳基，且為單環或雙環稠環。在某些較佳實施例中，R ³¹為-CH ₂-萘。

在某些實施例中，R ²⁰為螯合劑，其可包括螯合放射性同位素。

在某些實施例中，-L ¹-R ²⁰由以下表示

或其放射性同位素螯合調配物。

在某些實施例中，R ²⁰為含有F ¹⁸之部分。為進行說明，-L ¹-R ²⁰可選自

作為額外說明，在某些實施例中，配位體靶定部分結合至葉酸受體。舉例而言，配位體靶定治療診斷部分(R)包括葉酸或葉酸類似物，諸如可表示為以下中之一者

其中 R ²¹表示H，且R ²²表示-NH-(CH ₂) _q-R ²⁰、-NH-(CH ₂) _q-NH-C(O)-(CH ₂) _q-R ²⁰或-NH-(CH ₂) _q-C(O)-(CH ₂) _q-R ²⁰；或 R ²²表示H，且R ²¹表示-NH-(CH ₂) _q-R ²⁰或-NH-(CH ₂) _q-C(O)-(CH ₂) _q-R ²⁰；或 R ²¹或R ²²中之一者表示H，且另一者選自以下群組

R ²³表示H、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CO ₂H； R ²⁰表示放射性部分、螯合劑、螢光部分、光聲報導分子、拉曼活性報導分子、對比劑或可偵測奈米粒子；且 q在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4。

在某些實施例中，R ²⁰表示螯合部分，R ²¹表示-NH-CH ₂-R ²⁰、-NH-CH ₂-C(O)-R ²⁰、-NH-C(O)-CH ₂-R ²⁰、-NH-CH ₂-C(O)-CH ₂-R ²⁰或-NH-(CH ₂) ₂-NH-C(O)-CH ₂-R ²⁰，且R ²²表示H。

在某些實施例中，R ²⁰表示螯合部分，R ²¹表示H，且R ²²表示-NH-CH ₂-R ²⁰、-NH-CH ₂-C(O)-R ²⁰、-NH-C(O)-CH ₂-R ²⁰、-NH-CH ₂-C(O)-CH ₂-R ²⁰或-NH-(CH ₂) ₂-NH-C(O)-CH ₂-R ²⁰。

舉例而言，配位體靶定治療診斷部分(R)可為

在另其他實施例中，配位體靶定治療診斷部分(R)包括直接標記有放射性同位素之葉酸或葉酸類似物，諸如

其中R ²³表示H、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或-CO ₂H，且X表示CR ⁴⁰或N，其中R ⁴⁰為H或低碳數烷基。

在某些實施例中，配位體靶定部分結合至生長抑制素受體(諸如生長抑制素受體亞型2)。舉例而言，配位體靶定治療診斷部分(R)可包括生長抑制素或生長抑制素類似物。生長抑制素之實例為葉酸或葉酸類似物。生長抑制素類似物之實例包括奧曲肽、奧麴酸、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕瑞肽(pasireotide)、司格列肽(seglitide)、貝內瑞肽(benereotide)、KE-108、SDZ-222-100、Sst3-ODN-8、CYN-154806、JR11、J2156、SRA-880、ACQ090、P829、SSTp-58、SSTp-86、BASS及索瑪托普利姆(somatoprim)。

在某些實施例中，生長抑制素類似物為生長抑制素受體促效劑。

舉例而言，配位體靶定治療診斷部分(R)可表示為以下中之一者

；其中 L ¹表示鍵結或連接基團； R ²⁰表示放射性部分、螯合劑、螢光部分、光聲報導分子、拉曼活性報導分子、對比劑或可偵測奈米粒子；

在某些實施例中，R ²⁰為螯合部分。為進行說明，R可為DOTA-奧麴酸，諸如

。 R亦可為(DOTA ⁰-Phe ¹-Tyr ³)奧曲肽，諸如

。

在某些實施例中，R ²⁰為包括 ¹⁸F基團之部分。

R可為NOTA-奧曲肽(下文所展示之[ ¹⁸F]AlF-NOTA-奧曲肽)，諸如

。

可替代地， ¹⁸F可為直接在生長抑制素或生長抑制素類似物上之取代基，或非螯合示蹤劑部分之部分，諸如當R ²⁰-L ¹-為以下時

。

在另其他實施例中，配位體靶定部分可選自鈴蟾素類似物、降鈣素類似物、催產素類似物、EGF類似物、α-黑素細胞刺激激素類似物、小促胃泌素類似物、神經調壓素類似物及神經肽Y (NPY)類似物。

c. 放射性同位素、螯合劑及其他治療診斷標記

在某些實施例中，配位體(式I、II及III中之R)包括放射性部分，其中放射性部分包括螢光同位素、放射性同位素、放射性藥物或其組合。較佳地，放射性部分包括選自由以下組成之群的放射性同位素：α輻射發射同位素、β輻射發射同位素、γ輻射發射同位素、鄂惹(Auger)電子發射同位素、X射線發射同位素、螢光發射同位素。

放射性同位素可經選擇以使得能夠進行成像及/或放射療法。

放射性同位素可包括放射性金屬或半金屬同位素。較佳地，放射性同位素為水溶性金屬陽離子。

例示性放射性同位素包括 ¹⁸F、 ⁴³K、 ⁴⁷Sc、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷As、 ⁷⁷Br、 ⁸¹Rb、 ⁸⁸Y、 ⁹⁰Y、 ⁹⁷Ru、 ^99mTc、 ¹⁰⁰Pd、 ^101mRh、 ¹⁰³Pb、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁰⁹Pd、 ¹¹¹Ag、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb、 ¹²¹Sn、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs、 ¹³¹Cs、 ¹³¹I、 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁸⁹Re、 ¹⁹¹Os、 ¹⁹³Pt、 ¹⁹⁴Ir、 ¹⁹⁷Hg、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Ag、 ¹⁹⁹Au、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹¹At、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac及 ²²⁷Th。

在某些實施例中，放射性同位素意欲使得能夠進行成像，諸如藉由SPECT成像及/或PET成像。單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)為使用γ射線之核醫學斷層射影成像技術，且能夠提供真實3D資訊。資訊通常呈現為患者之橫截面切片。歸因於同位素之γ發射，有可能看到放射性標記材料積聚於患者身體中之何處。此真實3D圖示可有助於腫瘤成像。正電子發射斷層攝影術(PET)為產生3D影像之核醫學成像技術，且具有比傳統SPECT成像更高的靈敏度。該系統偵測藉由引入身體中之正電子發射放射性核種(示蹤劑)間接發射的γ射線對。隨後藉由電腦分析來構築體內示蹤劑聚集之3D影像，且3D成像通常藉助於在相同階段期間在相同機器中對患者執行之電腦斷層攝影術(CT) X射線掃描來實現。正電子發射同位素亦可與CT結合使用以提供經標記之醫學裝置之解剖學分佈的3D成像。

在某些實施例中，放射性同位素為元素週期表第XIII族(硼族)中之元素，其包括Ga及In。特定言之，較佳放射性同位素包括Ga-67、Ga-68、Lu-177、Y-90及In-111。最佳地，放射性同位素為Lu-177及Y-90。在一個實施例中，放射性同位素為Lu-177。

在某些實施例中，放射性同位素為過渡金屬，諸如Lu-177、Y-90、Cu-64、Cu-67及Tb-161。較佳地，放射性同位素為Lu-177或Y-90。

在某些實施例中，配位體可包括至少兩種放射性同位素之組合以使得能夠進行成像及/或治療。放射性同位素之組合可選自Ga-68及Lu-177；Ga-67及Y-90；Ga-68及Y-90；In-111及Y-90；Lu-177及Y-90以及Ga-67及Tb-161。

本發明可進一步包括使用至少一種非放射性無毒載體金屬。舉例而言，載體金屬可選自Bi及Fe。舉例而言，非放射性載體金屬可為使得能夠進行MRI成像(例如Fe)或X射線對比成像(例如Bi)之載體金屬。此外，載體金屬之實例包括三價鉍，該三價鉍另外提供微球粒中之X射線對比，以使得該等微球粒可在CT中成像。

在某些實施例中，配位體包括螯合部分，例如用於放射金屬或順磁離子之螯合劑。

螯合劑可包含此項技術中已知的任何螯合劑，參見例如Parus等人, 「Chemistry and bifunctional chelating agents for binding (177)Lu」, Curr Radiopharm. 2015; 8(2):86-94；Wangler等人，「Chelating agents and their use in radiopharmaceutical sciences」, Mini Rev Med Chem. 2011年10月; 11(11):968-83；Liu, 「Bifunctional Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides」, Adv Drug Deliv Rev. 2008年9月; 60(12): 1347-1370。

說明性實例包括例如：

額外說明性實例包括例如：

在某些較佳實施例中，配位體可包括DOTA，亦即經由其四個羧酸基團中之任一者共價連接至配位體。

在某些實施例中，螯合劑包括與其螯合之放射性同位素。

在某些實施例中，螯合劑包括與其螯合之順磁離子。順磁離子之實例包括鉻(III)、錳(II)、鐵(III)、鐵(II)、鈷(II)、鎳(II)、銅(II)、釹(III)、釤(III)、鐿(III)、釓(III)、釩(II)、鋱(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)或此等順磁離子之組合。

在部分為可偵測標記之情況下，其亦可為螢光標記。亦即，在某些實施例中，配位體包括與其共軛之螢光染料，諸如可選自由以下組成之群：雜蒽(Xanthen)、吖啶、㗁𠯤、花青、桂皮基染料、香豆素、卟啉、金屬配位體錯合物、螢光蛋白、奈米結晶、苝、硼-二吡咯亞甲基及酞菁以及此等類別之染料的共軛物及組合。特異性螢光標記之實例包括但不限於有機染料，諸如花青、螢光素、若丹明(rhodamine)、Alexa Fluors、Dylight fluors、ATTO染料、BODIPY染料等，以及生物螢光團，諸如綠色螢光蛋白(GFP)、R-藻紅素等及量子點。

在某些實施例中，螢光部分係選自由以下組成之群：Cy5、Cy5.5 (亦稱為Cy5++)、Cy2、異硫氰酸螢光素(FITC)、四甲基若丹明異硫氰酸鹽(TRITC)、藻紅素、Cy7、螢光素(FAM)、Cy3、Cy3.5 (亦稱為Cy3++)、德克薩斯紅(Texas Red)、LightCycler-Red 640、LightCycler Red 705、四甲基若丹明(TMR)、若丹明、若丹明衍生物(ROX)、六氯螢光素(HEX)、若丹明6G (R6G)、若丹明衍生物JA133、Alexa螢光染料(諸如Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 555及Alexa Fluor 647)、4',6-二甲脒基-2-苯基吲哚(DAPI)、碘化丙錠、AMCA、光譜綠、光譜橙、光譜淺綠、麗絲胺(Lissamine)及螢光過渡金屬錯合物，諸如銪。可使用之螢光化合物亦包括螢光蛋白，諸如GFP (綠色螢光蛋白)、增強型GFP (EGFP)、藍色螢光蛋白及衍生物(BFP、EBFP、EBFP2、Azurite、mKalama1)、青色螢光蛋白及衍生物(CFP、ECFP、Cerulean、CyPet)及黃色螢光蛋白及衍生物(YFP、Citrine、Venus、YPet)。亦參見WO2008142571、WO2009056282、WO9922026。

IV. 經 FAP 活化之放射性藥品的例示性治療用途

且本發明之另一態樣提供用於診斷、成像或減少動物(較佳地，人類患者)中過度表現FAP之組織的方法，該方法包含向動物投與本發明之經FAP活化之治療診斷前驅藥。

在一些實施例中，過度表現FAP之組織為腫瘤，尤其實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為選自由以下組成之群的腫瘤：大腸直腸腫瘤、胰臟腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、乳房腫瘤、腎臟腫瘤、前列腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、胃腸道腫瘤、黑素瘤、子宮頸腫瘤、膀胱腫瘤、神經膠母細胞瘤及頭頸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為大腸直腸腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為卵巢腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為肺腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為胰臟腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為黑素瘤腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為膀胱腫瘤。

為進一步說明，主題經FAP活化之放射性藥品前驅藥可用以治療罹患癌症之患者，該癌症諸如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、威耳姆氏癌(Wilm's cancer)、卵巢癌、胰臟癌、乳癌(包括三陰性乳癌)、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如小細胞或非小細胞肺癌)、胃癌、大腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑素瘤、腎橫紋肌樣瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、軟骨肉瘤、腦癌、神經膠母細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管胚細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭瘤、真性紅血球增多症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、類癌或肝癌、乳癌或胃癌。在本發明之一些實施例中，癌症為轉移癌，例如上文所描述之種類的轉移癌。

在一些實施例中，除投與本文中所描述之經FAP活化之放射性藥品前驅藥以外，方法或治療進一步包含投與至少一種額外免疫反應刺激劑。在一些實施例中，額外免疫反應刺激劑包括但不限於群落刺激因子(例如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、幹細胞因子(SCF))、介白素(例如IL-1、IL2、IL-3、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、檢查點抑制劑、阻斷免疫抑止功能之抗體(例如抗CTLA-4抗體、抗CD28抗體、抗CD3抗體)、鐸樣受體(例如TLR4、TLR7、TLR9)或B7家族之成員(例如CD80、CD86)。額外免疫反應刺激劑可在投與經FAP活化之放射性藥品前驅藥之前、同時及/或之後進行投與。亦提供包含經FAP活化之放射性藥品前驅藥及免疫反應刺激劑的醫藥組合物。在一些實施例中，免疫反應刺激劑包含1、2、3種或更多種免疫反應刺激劑。

在一些實施例中，除投與本文中所描述之經FAP活化之放射性藥品前驅藥以外，方法或治療進一步包含投與至少一種額外治療劑。額外治療劑可在投與經FAP活化之放射性藥品前驅藥之前、同時及/或之後進行投與。亦提供包含經FAP活化之放射性藥品前驅藥及額外治療劑之醫藥組合物。在一些實施例中，至少一種額外治療劑包含1、2、3種或更多種額外治療劑。

使用兩種或更多種治療劑之組合療法通常使用藉由不同作用機制起作用之藥劑，但此並非所需。使用具有不同作用機制之藥劑的組合療法可產生累加或協同作用。組合療法可允許各藥劑之劑量低於單一療法中所使用的劑量，藉此減少經FAP活化之放射性藥品前驅藥的毒副作用及/或增加其治療指數。組合療法可減小將出現耐藥性癌細胞之可能性。在一些實施例中，組合療法包含影響免疫反應(例如增強或活化反應)之治療劑及影響(例如抑制或殺死)腫瘤/癌細胞之治療劑。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，本文中所描述之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與至少一個額外治療劑的組合引起累加或協同結果。在一些實施例中，組合療法引起經FAP活化之放射性藥品前驅藥的治療指數增加。在一些實施例中，組合療法引起額外治療劑之治療指數增加。在一些實施例中，組合療法引起經FAP活化之放射性藥品前驅藥的毒性及/或副作用減少。在一些實施例中，組合療法引起額外治療劑之毒性及/或副作用減少。

適用類別之治療劑包括例如抗微管蛋白劑、奧瑞他汀(auristatins)、DNA小溝結合劑、DNA複製抑制劑、烷基化劑(例如鉑錯合物，諸如順鉑、單(鉑)、雙(鉑)及三核鉑錯合物及卡鉑(carboplatin))、蒽環黴素、抗生素、抗葉酸劑、抗代謝物、化學治療敏化劑、倍癌黴素(duocarmycin)、依託泊苷(etoposide)、氟化嘧啶、離子載體、萊克希托普森(lexitropsin)、亞硝基脲、普拉汀諾(platinol)、嘌呤抗代謝物、嘌呤黴素(puromycin)、輻射敏化劑、類固醇、紫杉烷、拓樸異構酶抑制劑、長春花生物鹼或其類似者。在一些實施例中，第二治療劑為烷基化劑、抗代謝物、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑或血管生成抑制劑。

可與本文中所描述之經FAP活化之放射性藥品前驅藥組合投與的治療劑包括化學治療劑。因此，在一些實施例中，方法或治療涉及投與本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與化學治療劑組合或與化學治療劑之混合液組合。用經FAP活化之放射性藥品前驅藥治療可在投與化學療法之前、同時或之後進行。組合投與可包括以單一醫藥調配物或使用單獨調配物共投與，或以任一次序但一般在一段時間內連續投與以使得所有活性劑可同時發揮其生物活性。此類化學治療劑之製備及給藥時程可根據製造商說明書來使用，或由熟習此項技術者根據經驗來確定。此化學療法之製備及給藥時程亦描述於The Chemotherapy Source Book, 第4版增刊, 2008, M. C. Perry, Editor, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa中。

適用於本發明中之化學治療劑包括但不限於烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、曲他胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；類紫杉醇(taxoids)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel) (TAXOL)及多西他賽(docetaxel) (TAXOTERE)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；絲裂黴素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA)；及上述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。化學治療劑亦包括用以調控或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及上述中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，額外治療劑為順鉑。在一些實施例中，額外治療劑為卡鉑。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，化學治療劑為拓樸異構酶抑制劑。拓樸異構酶抑制劑為干擾拓樸異構酶(例如拓樸異構酶I或II)之作用的化學治療劑。拓樸異構酶抑制劑包括但不限於小紅莓HCl、檸檬酸道諾黴素、米托蒽醌HCl、放線菌素D、依託泊苷、拓朴替康HCl、替尼泊甙(VM-26)及伊立替康(irinotecan)以及此等者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，額外治療劑為伊立替康。

在一些實施例中，化學治療劑為抗代謝物。抗代謝物為具有與正常生物化學反應所需之代謝物類似的結構，但不同足以干擾細胞之一或多種正常功能(諸如細胞分裂)的化學物質。抗代謝物包括但不限於吉西他濱、氟尿嘧啶、卡培他濱、甲胺喋呤鈉、雷替曲塞(ralitrexed)、培美曲唑(pemetrexed)、喃氟啶(tegafur)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、硫鳥嘌呤、5-氮胞苷、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、6-硫鳥嘌呤、噴司他丁、磷酸氟達拉濱及克拉屈濱(cladribine)以及此等者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，額外治療劑為吉西他濱。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，化學治療劑為抗有絲分裂劑，包括但不限於結合微管蛋白之藥劑。在一些實施例中，藥劑為紫杉烷。在一些實施例中，藥劑為太平洋紫杉醇或多西他賽或太平洋紫杉醇或多烯他賽之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，藥劑為太平洋紫杉醇(TAXOL)、多西他賽(TAXOTERE)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇；ABRAXANE)、DHA-太平洋紫杉醇或PG-太平洋紫杉醇。在某些替代實施例中，抗有絲分裂劑包含長春花生物鹼，諸如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱或長春地辛或其醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在一些實施例中，抗有絲分裂劑為驅動蛋白Eg5之抑制劑或有絲分裂激酶之抑制劑，諸如奧洛拉(Aurora) A或Plk1。在一些實施例中，額外治療劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，額外治療劑為nab-太平洋紫杉醇。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，額外治療劑包含諸如小分子之藥劑。舉例而言，治療可涉及組合投與本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與充當針對腫瘤相關抗原之抑制劑的小分子，該小分子包括但不限於EGFR、HER2 (ErbB2)及/或VEGF。在一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與選自由以下組成之群的蛋白激酶抑制劑組合投與：吉非替尼(gefitinib) (IRESSA)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA)、舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT)、拉帕替尼(lapatanib)、凡德他尼(vandetanib) (ZACTIMA)、AEE788、CI-1033、西地尼布(cediranib) (RECENTIN)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR)及帕唑帕尼(pazopanib) (GW786034B)。在一些實施例中，額外治療劑包含mTOR抑制劑。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，額外治療劑為抑制癌症幹細胞路徑之小分子。在一些實施例中，額外治療劑為Notch路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為Wnt路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為BMP路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為Hippo路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為mTOR/AKR路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為RSPO/LGR路徑之抑制劑。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，額外治療劑包含生物分子，諸如抗體。舉例而言，治療可涉及組合投與本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與針對腫瘤相關抗原之抗體，該等抗體包括但不限於結合EGFR、HER2/ErbB2及/或VEGF之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為對癌症幹細胞標記物具有特異性之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合Notch路徑之組分的抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合Wnt路徑之組分的抗體。在一些實施例中，額外治療劑為抑制癌症幹細胞路徑之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為Notch路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為Wnt路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為BMP路徑之抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為抑制β-連環蛋白信號傳導之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為血管生成抑制劑之抗體(例如抗VEGF或VEGF受體抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG)、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)或西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX)。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，額外治療劑為調節免疫反應之抗體。在一些實施例中，額外治療劑為抗PD-1抗體、抗LAG-3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIM-3抗體或抗TIGIT抗體。

此外，用本文中所描述之經FAP活化之放射性藥品前驅藥進行治療可包括與諸如一或多種細胞介素(例如淋巴因子、介白素、腫瘤壞死因子及/或生長因子)之其他生物分子進行組合治療，或可伴隨手術移除腫瘤、移除癌細胞或治療醫師認為必需的任何其他療法。在一些實施例中，額外治療劑為免疫反應刺激劑。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，經FAP活化之放射性藥品前驅藥可與選自由以下組成之群的生長因子組合：腎上腺髓素(AM)、血管生成素(Ang)、BMP、BDNF、EGF、紅血球生成素(EPO)、FGF、GDNF、G-CSF GM-CSF、GDF9、HGF、HDGF、IGF、遷移刺激因子、肌肉抑制素(GDF-8)、NGF、神經營養素、PDGF、血小板生成素、TGF-α、TGF-β、TNF-α、VEGF、P1GF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15及IL-18。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，額外治療劑為免疫反應刺激劑。在一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、介白素3 (IL-3)、介白素12 (IL-12)、介白素1 (IL-1)、介白素2 (IL-2)、B7-1 (CD80)、B7-2 (CD86)、4-1BB配位體、抗CD3抗體、抗CTLA-4抗體、抗TIGIT抗體、抗PD-1抗體、抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：PD-1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑、CD28活性調節劑、CD80活性調節劑、CD86活性調節劑、4-1BB活性調節劑、OX40活性調節劑、KIR活性調節劑、Tim-3活性調節劑、LAG3活性調節劑、CD27活性調節劑、CD40活性調節劑、GITR活性調節劑、TIGIT活性調節劑、CD20活性調節劑、CD96活性調節劑、IDO1活性調節劑、細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素、淋巴因子、腫瘤壞死因子(TNF)家族之成員及免疫刺激性寡核苷酸。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：PD-1拮抗劑、PD-L2拮抗劑、CTLA-4拮抗劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、KIR拮抗劑、Tim-3拮抗劑、LAG3拮抗劑、TIGIT拮抗劑、CD20拮抗劑、CD96拮抗劑及/或IDO1拮抗劑。

在本文中所描述之方法的一些實施例中，PD-1拮抗劑為特異性結合PD-1之抗體。在一些實施例中，結合PD-1之抗體為KEYTRUDA (MK-3475)、皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)、尼沃魯單抗(nivolumab)(OPDIVO、BMS-936558、MDX-1106)、MEDI0680 (AMP-514)、REGN2810、BGB-A317、PDR-001或STI-A1110。在一些實施例中，結合PD-1之抗體描述於PCT公開案WO 2014/179664中，例如鑑別為APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE 1950或APE1963之抗體，或含有此等抗體中之任一者的CDR區之抗體。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為融合蛋白，其包括PD-L2，例如AMP-224。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為肽抑制劑，例如AUNP-12。

在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為特異性結合CTLA-4之抗體。在一些實施例中，結合CTLA-4之抗體為伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY)或曲美單抗(tremelimumab) (CP-675,206)。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為CTLA-4融合蛋白，例如KAHR-102。

在一些實施例中，LAG3拮抗劑為特異性結合LAG3之抗體。在一些實施例中，結合LAG3之抗體為IMP701、IMP731、BMS-986016、LAG525及GSK2831781。在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如IMP321。

在一些實施例中，KIR拮抗劑為特異性結合KIR之抗體。在一些實施例中，結合KIR之抗體為利瑞路單抗(lirilumab)。

在一些實施例中，免疫反應刺激劑係選自由以下組成之群：CD28促效劑、4-1BB促效劑、OX40促效劑、CD27促效劑、CD80促效劑、CD86促效劑、CD40促效劑及GITR促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑包括OX40配位體或其OX40結合部分。舉例而言，OX40促效劑可為MEDI6383。在一些實施例中，OX40促效劑為特異性結合OX40之抗體。在一些實施例中，結合OX40之抗體為MEDI6469、MEDI0562或MOXR0916 (RG7888)。在一些實施例中，OX40促效劑為能夠表現OX40配位體之載體(例如表現載體或病毒，諸如腺病毒)。在一些實施例中，OX40表現載體為δ-24-RGDOX或DNX2401。

在一些實施例中，4-1BB (CD137)促效劑為結合分子，諸如抗運載蛋白。在一些實施例中，抗運載蛋白為PRS-343。在一些實施例中，4-1BB促效劑為特異性結合4-1BB之抗體。在一些實施例中，結合4-1BB之抗體為PF-2566 (PF-05082566)或烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513)。

在一些實施例中，CD27促效劑為特異性結合CD27之抗體。在一些實施例中，結合CD27之抗體為瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。

在一些實施例中，GITR促效劑包含GITR配位體或其GITR結合部分。在一些實施例中，GITR促效劑為特異性結合GITR之抗體。在一些實施例中，結合GITR之抗體為TRX518、MK-4166或INBRX-110。

在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括但不限於細胞介素，諸如趨化因子、干擾素、介白素、淋巴因子及腫瘤壞死因子(TNF)家族之成員。在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括免疫刺激性寡核苷酸，諸如CpG二核苷酸。

在一些實施例中，免疫反應刺激劑包括但不限於抗PD-1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗CD28抗體、抗CD80抗體、抗CD86抗體、抗4-1BB抗體、抗OX40抗體、抗KIR抗體、抗Tim-3抗體、抗LAG3抗體、抗CD27抗體、抗CD40抗體、抗GITR抗體、抗TIGIT抗體、抗CD20抗體、抗CD96抗體或抗IDO1抗體。

在一些實施例中，本文中所揭示之經FAP活化之放射性藥品前驅藥可單獨或與放射療法結合使用。

在一些實施例中，本文中所揭示之經FAP活化之放射性藥品前驅藥可單獨或與靶向療法結合使用。靶向療法之實例包括：激素療法、信號轉導抑制劑(例如EGFR抑制劑，諸如西妥昔單抗(艾必妥(Erbitux))及厄洛替尼(得舒緩(Tarceva))；HER2抑制劑(例如曲妥珠單抗(賀癌平)及帕妥珠單抗(帕傑它(Perjeta))；BCR-ABL抑制劑(諸如伊馬替尼(格列維克(Gleevec))及達沙替尼(dasatinib) (施達塞(Sprycel))；ALK抑制劑(諸如克卓替尼(crizotinib) (夏克瑞(Xalkori))及色瑞替尼(ceritinib) (載卡迪(Zykadia))；BRAF抑制劑(諸如維羅非尼(vemurafenib) (澤波拉夫(Zelboraf))及達拉非尼(dabrafenib) (塔芬拉(Tafinlar))、基因表現調節劑、細胞凋亡誘導劑(例如硼替佐米(bortezomib) (萬珂(Velcade))及卡非佐米(carfilzomib) (凱普羅里斯(Kyprolis))、血管生成抑制劑(例如貝伐珠單抗(阿瓦斯汀(Avastin))及雷莫蘆單抗(絲蘭紮(Cyramza))、附接至毒素之單株抗體(例如本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin) (阿德曲斯(Adcetris))及阿多曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine) (卡德克拉(Kadcyla))。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與STING促效劑結合投與，例如作為醫藥組合物之部分。環狀二核苷酸(CDN)環狀二-AMP (由單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes)及其他細菌產生)以及其類似物環狀二-GMP及環狀GMP-AMP由宿主細胞識別為病原體相關分子模型(PAMP)，該病原體相關分子模型結合至稱為干擾素基因刺激蛋白(STING)之病原體識別受體(PRR)。STING為宿主哺乳動物細胞之細胞質中的接附蛋白，該接附蛋白活化TANK結合激酶(TBK1)-IRF3及NF-κB傳信軸，從而引起IFN-β及強烈活化先天性免疫性之其他基因產物的誘導。現認識到STING為宿主胞質監督路徑之組分，該宿主胞質監督路徑感測胞內病原體之感染且作為回應而誘導IFN-α之產生，從而產生由抗原特異性CD4+及CD8+ T細胞以及病原體特異性抗體兩者組成之適應性保護性病原體特異性免疫反應。美國專利第7,709,458號及第7,592,326號；PCT公開案第WO2007/054279號、第WO2014/093936號、第WO2014/179335號、第WO2014/189805號、第WO2015/185565號、第WO2016/096174號、第WO2016/145102號、第WO2017/027645號、第WO2017/027646號及第WO2017/075477號；及Yan等人, Bioorg. Med. Chem Lett. 18:5631-4, 2008。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與Akt抑制劑結合投與。例示性AKT抑制劑包括GDC0068 (亦稱為GDC-0068、帕他色替(ipatasertib)及RG7440)、MK-2206、哌立福新(perifosine) (亦稱為KRX-0401)、GSK690693、AT7867、曲西立濱(triciribine)、CCT128930、A-674563、PHT-427、Akti-1/2、阿弗替布(afuresertib) (亦稱為GSK2110183)、AT13148、GSK2141795、BAY1125976、阿瑟替布(uprosertib) (aka GSK2141795)、Akt抑制劑VIII (1,3-二氫-1-[1-[[4-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹㗁啉-7-基)苯基]間乙基]-4-哌啶基]-2H-苯并咪唑-2-酮)、Akt抑制劑X (2-氯-N,N-二乙基-10H-啡㗁𠯤-10-丁胺單鹽酸鹽)、MK-2206 (8-(4-(1-胺基環丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][-1,6]㖠啶-3(2H)-酮)、阿瑟替布(N-((S)-1-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙-2-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺)、帕他色替((S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基)-3-(異丙胺基)丙-1-酮)-、AZD 5363 (4-哌啶甲醯胺、4-胺基-N-[(1S)-1-(4-氯苯基)-3-羥丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基))、哌立福新、GSK690693、GDC-0068、曲西立濱(tricirbine)、CCT128930、A-674563、PF-04691502、AT7867、米替福新(miltefosine)、PHT-427、和厚樸酚(honokiol)、曲西立濱磷酸鹽及KP372-1A (10H-茚并[2,1-e]四唑并[1,5-b][1,2,4]三𠯤-10-酮)、Akt抑制劑IX (CAS 98510-80-6)。額外Akt抑制劑包括：ATP競爭性抑制劑，例如異喹啉-5-磺醯胺(例如H-8、H-89、NL-71-101)、吖𠰢衍生物(例如(-)-巴拉諾衍生物((-)-balanol derivatives))、胺基呋呫(例如GSK690693)、雜環(例如7-氮雜吲哚、6-苯基嘌呤衍生物、吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、CCT128930、3-胺基吡咯啶、苯胺三唑衍生物、螺吲哚啉衍生物、AZD5363、A-674563、A-443654)、苯基吡唑衍生物(例如AT7867、AT13148)、噻吩甲醯胺衍生物(例如阿弗替布(GSK2110183)、2-嘧啶基-5-胺基噻吩衍生物(DC120)、阿瑟替布(GSK2141795)；立體異位抑制劑，例如2,3-二苯基喹喔啉類似物(例如2,3-二苯基喹喔啉衍生物、三唑并[3,4-f][1,6]㖠啶-3(2H)-酮衍生物(MK-2206))、烷基磷脂(例如依地福新(Edelfosine) (1-O-十八基-2-O-甲基-外消旋-甘油基-3-磷酸膽鹼、ET-18-OCH3)、伊莫福新(ilmofosine) (BM 41.440)、米替福新(miltefosine) (十六烷基磷酸膽鹼，HePC)、哌立福新(D-21266)、芥酸磷酸膽鹼(ErPC)、依羅福新(ErPC3，芥酸磷酸高膽鹼)、吲哚-3-甲醇類似物(例如吲哚-3-甲醇、3-氯乙醯基吲哚、二吲哚甲烷、6-甲氧基-5,7-二氫吲哚并[2,3-b]咔唑-2,10-二甲酸二乙酯(SR13668)、OSU-A9)、磺醯胺衍生物(例如PH-316、PHT-427)、硫脲衍生物(例如PIT-1、PIT-2、DM-PIT-1、N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-N'-(3-溴苯基)-硫脲)、嘌呤衍生物(例如曲西立濱(TCN，NSC 154020)、曲西立濱單磷酸鹽活性類似物(TCN-P)、4-胺基-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物API-1、3-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物、ARQ 092)、BAY 1125976、3-甲基-黃嘌呤、喹啉-4-甲醯胺、2-[4-(環己-1,3-二烯-1-基)-1H-吡唑-3-基]酚、3-側氧基-甘遂酸、3.α.-及3.β.-乙醯氧基-甘遂酸、乙醯氧基-甘遂酸；及不可逆抑制劑，例如天然產物、抗生素、乳醌黴素(Lactoquinomycin)、富倫菌素B (Frenolicin B)、卡拉真菌素(kalafungin)、曼德爾黴素(medermycin)、Boc-Phe-乙烯基酮、4-羥基壬烯醛(4-HNE)、1,6-萘啶酮衍生物及咪唑并-1,2-吡啶衍生物。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與MEK抑制劑結合投與。例示性MEK抑制劑包括AZD6244 (司美替尼(Selumetinib))、PD0325901、GSK1120212 (曲美替尼(Trametinib))、U0126-EtOH、PD184352、RDEA119 (拉法替尼(Rafametinib))、PD98059、BIX 02189、MEK162 (貝美替尼(Binimetinib))、AS-703026 (派嗎色替(Pimasertib))、SL-327、BIX02188、AZD8330、TAK-733、考比替尼(cobimetinib)及PD318088。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與蒽環黴素(諸如小紅莓)及環磷醯胺兩者(包括聚乙二醇化脂質小紅莓)結合投與。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與抗CD20抗體及抗CD3抗體兩者或雙特異性CD20/CD3結合劑(包括CD20/CD3 BiTE)結合投與。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與CD73抑制劑、CD39抑制劑或兩者結合投與。此等抑制劑可為抑制外核苷酸酶活性之CD73結合劑或CD39結合劑(諸如抗體、抗體片段或抗體模擬物)。抑制劑可為具有外核苷酸酶活性之小分子抑制劑，諸如6-N,N-二乙基-β-γ-二溴亞甲基-D-腺苷-5'-三磷酸三鈉鹽水合物、PSB069、PSB 06126。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與抑制劑聚ADP核糖聚合酶(PARP)結合投與。例示性PARP抑制劑包括奧拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、盧卡帕尼(Rucaparib)、塔拉佐帕尼(Talazoparib)、維利帕尼(Veliparib)、CEP9722、MK4827及BGB-290。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與溶瘤病毒結合投與。例示性溶瘤病毒為塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(Talimogene laherparepvec)。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與CSF-1拮抗劑結合投與，諸如結合至CSF-1或CSF1R且抑制CSF-1與巨噬細胞上之CSF1R之相互作用的藥劑。例示性CSF-1拮抗劑包括艾瑪圖單抗(Emactuzumab)及FPA008。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與抗CD38抗體結合投與。例示性抗CD39抗體包括達雷木單抗(Daratumumab)及艾薩妥昔單抗(Isatuximab)。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與抗CD40抗體結合投與。例示性抗CD40抗體包括塞立路單抗(Selicrelumab)及達西珠單抗(Dacetuzumab)。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與間變性淋巴瘤激酶(ALK)之抑制劑結合投與。例示性ALK抑制劑包括阿來替尼(Alectinib)、克卓替尼(Crizotinib)及色瑞替尼(Ceritinib)。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與多重激酶抑制劑或抗血管生成抑制劑結合投與，該多重激酶抑制劑抑制選自由VEGFR、PDGFR及FGFR之家族成員組成之群中的一或多者。例示性抑制劑包括阿西替尼(Axitinib)、西地尼布、立尼法尼(Linifanib)、莫替沙尼(Motesanib)、尼達尼布(Nintedanib)、帕唑帕尼、普納替尼(Ponatinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼、舒尼替尼、替沃紮尼(Tivozanib)、凡塔藍尼(Vatalanib)、LY2874455或SU5402。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與意欲刺激針對一或多種預定抗原之免疫反應的一或多種疫苗結合投與。抗原可直接向個體投與，或可在個體內由例如可為自體或同種異體之腫瘤細胞疫苗(例如GVAX)、樹突狀細胞疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、病毒類疫苗、細菌或酵母疫苗(例如單核球增多性李氏菌或釀酒酵母)等表現。參見例如Guo等人, Adv. Cancer Res. 2013; 119: 421-475；Obeid等人, Semin Oncol. 2015年8月; 42(4): 549-561。目標抗原亦可為包含表中所列出之抗原的免疫活性部分之片段或融合多肽。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與一或多種止吐劑結合投與，該一或多種止吐劑包括但不限於：卡索匹坦(casopitant) (GlaxoSmithKline)、奈妥吡坦(Netupitant) (MGI-Helsinn)及其他NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron) (由MGI Pharma以Aloxi出售)、阿匹坦(aprepitant) (由Merck and Co.; Rahway, N.J.以Emend出售)、苯海拉明(diphenhydramine) (由Pfizer; New York, N.Y.以Benadryl出售)、安泰樂(hydroxyzine) (由Pfizer; New York, N.Y.以Atarax出售)、甲氧氯普胺(metoclopramide) (由AH Robins Co,; Richmond, Va.以Reglan出售)、勞拉西泮(lorazepam) (以Wyeth; Madison, N.J.以Ativan出售)、阿普唑侖(alprazolam) (由Pfizer; New York, N.Y.以Xanax出售)、氟哌啶醇(haloperidol) (由Ortho-McNeil; Raritan, N.J.以Haldol出售)、氟哌啶(阿普唑侖) (Inapsine)、屈大麻酚(dronabinol) (由Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta, Ga.以Marinol出售)、地塞米松(dexamethasone) (由Merck and Co.; Rahway, N.J.以Decadron出售)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone) (由Pfizer; New York, N.Y.以Medrol出售)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (由Glaxosmithkline; Research Triangle Park, N.C.以Compazine出售)、格拉司瓊(granisetron) (由Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley, N.J.以Kytril出售)、昂丹司瓊(ondansetron) (由Glaxosmithkline; Research Triangle Park, N.C.以Zofran出售)、多拉司瓊(dolasetron) (由Sanofi-Aventis; New York, N.Y.以Anzemet出售)、特比司瓊(tropisetron) (由Novartis; East Hanover, N.J.以Navoban出售)。

癌症治療之其他副作用包括紅血球及白血球缺乏。因此，在本發明之一些實施例中，經FAP活化之放射性藥品前驅藥與治療或預防此缺乏之藥劑結合投與，該藥劑諸如非格司亭(filgrastim)、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)或阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)。

在本發明之一些實施例中，本發明之經FAP活化之放射性藥品前驅藥與抗癌放射療法結合投與。舉例而言，在本發明之一些實施例中，放射療法為外射束療法(EBT)：一種將高能X射線光束遞送至腫瘤位置之方法。光束在患者外部產生(例如藉由線性加速器)，且靶向腫瘤部位。此等X射線可破壞癌細胞，且謹慎的治療計劃允許繞過其餘正常組織。無放射性源置入患者身體內部。在本發明之一些實施例中，放射療法為質子束療法：一種使用質子而非X射線轟擊患病組織的保形療法之類型。在本發明之一些實施例中，放射療法為保形外射束放射療法：一種使用先進技術以使放射療法適應個體身體結構之程序。在本發明之一些實施例中，放射療法為近接療法：在體內暫時性置入放射性材料，通常用以對區域產生超劑量或增強輻射。

V. 例證實例1：

7885

用於製備化合物7885之合成流程描繪於圖1中，其中i. BrCH2Cl、NaHCO3；ii. TEA、NaI；iii.TFA-DCM；iv. DOTA-PNP。實例2：

6885

用於製備化合物6885之合成流程描繪於圖2中，其中i. 三光氣、Py；ii. Lys(Fmoc)-OtBu、DIEA、急驟管柱純化；iii.含50% TEA之DCM；iv. Fmoc-L-2-Nal-OH、HATU、DIEA、DMF、急驟管柱純化；v.含50% TEA之DCM；vi.N-Boc-傳明酸、HBTU、DIEA、DMF、急驟管柱純化；vii. Pd(PPh3)4、急驟管柱純化；viii. BrClCHCH3、Cs2CO3；ix. HATU、DIEA；x. Pd(PPh3)4；xi. Cs2CO3；xii. TFA-DCM；xiii. DOTA-PNP。實例3：

6879

用於化合物6879之合成流程描繪於圖3中，其中i. Pd[PPh3]4、𠰌啉、DCM；ii. Fmoc-L-2-Nal-OH、HBTU、DIEA、DMF；iii.含50%哌啶之DMF；iv. N-Fmoc-傳明酸、HBTU、DIEA、DMF；v.含50%哌啶之DMF；vi. TFA、TIPS；vii. DOTA-PNP。實例4：

6880

用於化合物6880之合成流程描繪於圖4中，其中i. Pd[PPh3]4、𠰌啉、DCM；ii. Fmoc-L-2-Nal-OH、HBTU、DIEA、DMF；iii.含50%哌啶之DMF；iv. N-Fmoc-傳明酸、HBTU、DIEA、DMF；v.含50%哌啶之DMF；vi. TFA、TIPS；vii. DOTA-PNP。實例5：

6886

用於化合物6886之合成流程描繪於圖5中，其中i.三光氣、Py；ii. Lys(Fmoc)-OtBu、DIEA；iii.含50%哌啶之DMF；iv. Fmoc-L-2-Nal-OH、HBTU、DIEA、DMF；v.含50%哌啶之DMF；vi. N-Boc-傳明酸、HBTU、DIEA、DMF；vii. Pd(PPh3)4；viii. BrClCH2、Cs2CO3；ix. HATU、DIEA；x. Pd(PPh3)4；xi. Cs2CO3；xii. TFA-DCM；xiii. DOTA-PNP。實例6：額外化合物及合成

實例 7 ： PSMA-62 (7028P) 及經 FAP 活化之 PSMA-62 (7028A 、 7028B 及 7028C) 的 IC50 檢定

目標：此研究之目標為藉由量測PSMA酶活性之抑制來證明7028P及7028A/B/C結合至前列腺特異性膜抗原(PSMA)之親和力。使用乙醯基-Asp-Glu作為受質且監測藉由肽鍵之酶促裂解產生的一級胺基之產生來量測酶活性。使用與巰基乙醇一起形成具有一級胺之螢光加合物的氟醛鄰苯二甲醛偵測胺基。

下文展示7028P及7028A/B/C之結構；

方法：材料： ● rhPSMA (R&D systems, 4234-ZN-010) ● 檢定緩衝液：50mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl ● Ac-Asp-Glu (Sigma, A5930) ● 2-PMPA (2-(膦醯基甲基)-戊二酸, Sigma, SML1612) ● 氟醛鄰苯二甲醛(Fluoraldehyde OPA, Thermo Fisher Scientific, 25025) ● 7028P、7028A、7028B及7028C (Tufts) ● Corning96孔平底聚苯乙烯NBS盤(Fisher, 07-201-203) 設備： ● 分子裝置M2e盤讀取器程序： 1.以0.4 μg/ml將rhPMSA溶解於檢定緩衝液中。 2.以80 μM將Ac-Asp-Glu溶解於檢定緩衝液中。 3.在DMSO中以100 μM製備抑制劑(7028P、7028A、7028B與7028C)之儲備溶液。 4.藉由針對40 μM工作儲備液添加160 μL至240 μL之檢定緩衝液來稀釋抑制劑儲備液。進行一系列10倍稀釋以製備如下文所展示之各抑制劑的4×濃縮樣本。

抑制劑濃度(4×反應物濃度)	抑制劑反應濃度
4.00E-06	M	1.00E-06	M
4.00E-07	M	1.00 E-07	M
4.00E-08	M	1.00E-08	M
4.00E-09	M	1.00E-09	M
4.00E-10	M	1.00E-10	M
4.00E-11	M	1.00E-11	M
4.00E-12	M	1.00E-12	M
4.00E-13	M	1.00E-13	M
4.00E-14	M	1.00E-14	M
4.00E-15	M	1.00E-15	M
4.00E-16	M	1.00E-16	M

5.藉由將100 μL抑制劑與100 μL之80 uM受質合併來混合抑制劑及受質。 6.藉由添加等體積(200 μL)之0.4 μg/mL rhPMSA開始反應。將反應混合物在37℃下培育60分鐘。 a.反應物中之酶濃度：0.2 μg/mL b.反應物中之受質濃度：20 μM 7.製備僅含有檢定緩衝液及受質之空白樣本及不具有抑制劑之無抑制劑對照反應物樣本(具有100 μL之80 μM受質及200 uL之0.4 μg/mL rhPMSA的100 μL緩衝液)，且將其視為抑制劑樣本。 8.藉由在沸水浴中加熱5分鐘來停止反應。 9.將100 μL之各樣本一式三份地置於96孔盤之孔中。 10.將100 μL之Fluoraldehyde OPA試劑添加至各孔中且混合。 11.使用激發330 nm及發射450 nm量測螢光， 12.將資料歸一化為最大值，且在Prism 9中使用「log(抑制劑)與反應物(3參數)」公式測定IC50。

結果：

圖1.藉由7028P及7028A/B/C之PSMA抑制的IC50檢定。資料為三個讀數之平均值(平均值的標準誤差經繪製但不可見)。

圖 1描繪化合物7885之合成流程。

圖 2描繪化合物6885之合成流程。

圖 3描繪化合物6879之合成流程。

圖 4描繪化合物6880之合成流程。

圖 5描繪化合物6886之合成流程。

Claims

一種經纖維母細胞活化蛋白(FAP)活化之治療診斷前驅藥，其由式I表示
(式I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：「FAPs」表示包括FAPα受質之部分(「FAP受質部分」)，該FAPα受質藉由FAPα裂解以釋放FAPs-C(=O)OH及NH ₂-L-R； L為鍵結，或在藉由FAP裂解以釋放NH ₂-L-R之後為自我消除連接基團；且 R表示配位體靶定治療診斷部分，包括用於結合至細胞目標及一或多個放射性部分的配位體及/或用於螯合放射性部分之螯合劑。
如請求項1之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中FAP對該前驅藥之酶促裂解導致該配位體靶定治療診斷部分呈經活化之配位體靶定治療診斷部分形式或呈易於代謝為其活性形式之形式釋放；且當藉由FAP裂解而自該前驅藥釋放時，該經活化之配位體靶定治療診斷部分會結合至該細胞目標，其結合至該細胞目標之Kd低於該前驅藥結合至該細胞目標之Kd。
如請求項1之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中纖維母細胞活化蛋白(FAP)對該前驅藥之酶促裂解而釋放R；且當藉由FAP裂解而自該前驅藥釋放時，R結合至該細胞目標之Kd比該前驅藥結合至該細胞目標低至少100倍。
如請求項1至3中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式II表示：
(式 II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A表示5至8員雜環； X為O或S； R ¹⁰為胺基端封端基團 R ¹²為氫或(C ₁-C ₆)烷基； R ¹³為氫、(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)； R ¹⁴在每次出現時獨立地為-(C ₁-C ₆)烷基、-OH、-NH ₂或鹵素；且 p為0至6之整數。
如請求項1至3中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式IIa表示：
(式 IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A表示5至8員雜環； X為O或S； R ¹¹-(C═X)一起表示醯基N端封端基團；或 R ¹¹為-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-OH、-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基、-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(C ₆-C ₁₄)芳基、-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-O-(C ₁-C ₄)烷基-(C ₆-C ₁₄)芳基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基，或 R ¹¹為-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷氧基、-(AA) _n-(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基、-(AA) _n-(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-(C ₆-C ₁₄)芳基、-(AA) _n-芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、-(AA) _n-5至10員雜芳基或-(AA) _n-5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基； AA在每次出現時獨立地為胺基酸殘基； n為1至5之整數， R ¹²為氫或(C ₁-C ₆)烷基； R ¹³為氫、(C ₁-C ₆)烷基(其可為直鏈或分支鏈)或(C1-C6)； R ¹⁴在每次出現時獨立地為-(C ₁-C ₆)烷基、-OH、-NH ₂或鹵素；且 p為0至6之整數。
如請求項4之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式III表示
(式 III) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項5之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式IIIa表示
(式 IIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項6之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式IIIa表示
(式 IV) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項7之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式IVa表示：
(式 IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項8或9之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹³為C1-C6烷基。
如請求項4至10中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹²為H。
如請求項6之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其表示為式VI：
(式 VI) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項7之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其由式VI表示：
(式 VIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為胞外受體之配位體。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為胞外受體的配位體，該胞外受體經歷胞內內化且可在自該前驅藥釋放時將R轉運至表現該胞外受體之細胞的一或多個胞內腔室中。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中該細胞目標藉由FAP表現上調之組織中的細胞表現。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中FAP表現上調之該組織為腫瘤。
如前述請求項中之任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為結合至肽激素受體之類似物，諸如肽類似物。
如請求項18之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為生長抑制素、鈴蟾素(bombesin)、降鈣素(calcitonin)、催產素(oxytocin)、EGF、α-黑素細胞刺激激素、小促胃泌素(minigastrin)、神經調壓素(neurotensin)或神經肽Y (NPY)之類似物，諸如肽類似物。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為結合至整合素αvβ3、胃泌素釋放肽受體(GRPR)、生長抑制素受體(諸如生長抑制素受體亞型2)、黑皮質素受體、膽囊收縮素-2受體、神經肽Y受體或神經調壓素受體之配位體。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為結合至II型膜蛋白之配位體。
如請求項21之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中該II型膜蛋白為前列腺特異性膜抗原(PSMA)。
如請求項22之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其具有選自以下之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽，其可視情況包括與其螯合之放射性同位素。
如請求項20之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R為結合至生長抑制素受體之配位體。
如請求項24之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其具有選自以下之結構：

。
如請求項5、7、9至11、或13至22中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基或5至10員雜芳基。
如請求項26之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基或5至10員雜芳基。
如請求項27之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹¹為
。
如請求項5、7、9至11、13至22、或26至28中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中n等於1，且AA為絲胺酸殘基。
如請求項5、7、9至11、或13至22、或26至28中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中n為1或2。
如請求項3至22、或26至30中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹³為氫。
如請求項3至22、或26至30中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中R ¹³為甲基。
如請求項3至22、或26至32中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中p為1或2，且R ¹⁴在每次出現時為鹵基。
如請求項1至22、或26至33中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中L為鍵結。
如請求項1至22、或26至33中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中L為自我消除連接基團。
如請求項5、7、9至11、或13至22、或26至35中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中 X為O； R ¹¹為(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₁-C ₁₀)烷氧基、(C ₁-C ₁₀)烷基-C(O)-(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₃-C ₈)環烷基、(C ₃-C ₈)環烷基(C ₁-C ₁₀)烷基、(C ₆-C ₁₄)芳基、芳基(C ₁-C ₁₀)烷基、5至10員雜芳基或5至10員雜芳基(C ₁-C ₁₀)烷基，其中R ¹¹視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、羥基、羧酸根、氰基、胺基、硝基及硫基， R ¹²為氫； R ¹³為(C ₁-C ₆)烷基； R ¹⁴不存在，或p為2，且R ¹⁴在每次出現時為鹵素；且 L為鍵結，或-N(H)-L-為自我消除連接基團。
如請求項1至22、或26至36中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中該自我消除連接基團係選自由以下組成之群：

； R ^a為氫、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基； R ^b為鹵素、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基；在價數准許時，h為0至8之整數；且 i為1至6之整數。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中該配位體包括螯合劑，該螯合劑螯合或能夠螯合放射性金屬或半金屬同位素。
如請求項38之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中該配位體包括選自由以下組成之群的放射性同位素： ¹⁸F、 ⁴³K、 ⁴⁷Sc、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷Co、 ⁵⁸Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁷¹Ge、 ⁷²As、 ⁷²Se、 ⁷⁵Br、 ⁷⁶Br、 ⁷⁷As、 ⁷⁷Br、 ⁸¹Rb、 ⁸⁸Y、 ⁹⁰Y、 ⁹⁷Ru、 ^99mTc、 ¹⁰⁰Pd、 ^101mRh、 ¹⁰³Pb、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁰⁹Pd、 ¹¹¹Ag、 ¹¹¹In、 ¹¹³In、 ¹¹⁹Sb、 ¹²¹Sn、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹²⁷Cs、 ¹²⁸Ba、 ¹²⁹Cs、 ¹³¹Cs、 ¹³¹I、 ¹³⁹La、 ¹⁴⁰La、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Eu、 ¹⁵³Eu、 ¹⁵³Sm、 ¹⁵⁹Gr、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁶⁹Eu、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁸⁹Re、 ¹⁹¹Os、 ¹⁹³Pt、 ¹⁹⁴Ir、 ¹⁹⁷Hg、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Ag、 ¹⁹⁹Au、 ²⁰¹Tl、 ²⁰³Pb、 ²¹¹At、 ²¹²Bi、 ²¹²Pb、 ²¹³Bi、 ²²⁵Ac及 ²²⁷Th。
如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥，其中該前驅藥被FAP裂解之k _cat/K _m比被脯胺醯基內肽酶裂解之k _cat/K _m大至少10倍。
一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
一種治療以纖維母細胞活化蛋白(FAP)上調為特徵之病症的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的如前述請求項中任一項之經FAP活化之治療診斷前驅藥或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項34之方法，其中該以FAP上調為特徵之病症為癌症。