TW202233677A - Bcma/taci抗原結合分子 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露BCMA/TACI抗原結合分子。亦揭露編碼該等BCMA/TACI抗原結合分子之核酸及表現載體、包含該等BCMA/TACI抗原結合分子之組成物及使用該等BCMA/TACI抗原結合分子之方法。
Description
發明領域
本申請案主張2020年11月2日申請之GB 2017319.1及2021年4月7日申請之GB 2104935.8的優先權，其內容及要素出於所有目的以引用之方式併入本文中。
本揭露內容係關於分子生物學領域，更具體而言，係關於抗體技術。本揭露內容亦關於醫學治療及預防之方法。
發明背景
BCMA在多發性骨髓瘤細胞上表現，且已研究抗BCMA抗體-藥物結合物J6M0-mcMMAF (GSK2857916)用於治療多發性骨髓瘤(參見例如Tai等人, Blood. (2014) 123(20): 3128-3138)。BCMA亦由B細胞惡性腫瘤諸如霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤)及淋巴球性白血病之細胞表現，且已研究BCMA/TACI拮抗劑阿塞西普(Atacicept)作為用於治療多發性骨髓瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病及非霍奇金氏淋巴瘤之藥劑(Vasiliou, Drugs Fut 2008, 33(11): 921)。
多發性骨髓瘤(MM)為第二大常見血液惡性腫瘤及美國癌症死亡之第十四大主要原因(估計每年超過12,000例死亡)。目前MM患者之治療現狀包括以單一療法或組合形式投予之不同類別之第一代及第二代藥劑，包括烷基化劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物、單株抗體及自體幹細胞移植。
最近的治療進展使患者之預期壽命自32個月增加至53個月。然而，5年生存率仍僅為52%，且現有治療具有重大的侷限性。存在與此類治療相關之嚴重副作用，其可降低生活品質。大多數患者復發或變得難以用現有療法治療，且姑息性護理往往成為唯一的選擇。反應率隨著療法線增加以及復發性及難治性病例出現而降低。最近批准之抗CD38單株抗體達雷木單抗(daratumumab)在臨床試驗中僅顯示出適度的改善，由於報告的CD38丟失之病例而具有其自身侷限性，且可潛在地消耗CD38+ NK細胞及單核球。
諸如PD1/PD-L1抗體之新興療法在臨床試驗中顯示出嚴重的不良毒性效應。
因此，對用於血液惡性腫瘤，尤其患有復發性或難治性疾病之患者之新穎且更有效的療法存在大量未滿足的需求。BCMA結合抗體揭露於WO 2002/066516 A2中。
發明概要
本揭露內容提供一種任擇地經分離之抗原結合分子，其能夠與BCMA結合。亦提供一種任擇地經分離之抗原結合分子，其能夠與TACI結合。亦提供一種任擇地經分離之抗原結合分子，其能夠(獨立地)與BCMA及TACI結合。
本揭露內容亦提供一種任擇地經分離之抗原結合分子，其顯示出與BCMA及TACI之交叉反應性結合。
在一些實施例中，抗原結合分子包含：
(a)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的HC-CDR2
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(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
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(b)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
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(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(c)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
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具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(d)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的HC-CDR1
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具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(e)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
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(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
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(f)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(g)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(h)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(i)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(j)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(k)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗原結合分子包含：
VH區，其包含與SEQ ID NO:490、455、465、471、477、479、136、52或22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列；及
VL區，其包含與SEQ ID NO:497、459、463、468、474、478、483、487、60或30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗原結合分子包含：
(i) 包含與SEQ ID NO:490之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:497之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:459之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:463之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iv) 包含與SEQ ID NO:465之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:468之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(v) 包含與SEQ ID NO:471之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:474之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vi) 包含與SEQ ID NO:477之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:478之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:483之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(viii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:487之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ix) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(x) 包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xi) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xii) 包含與SEQ ID NO:22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子經由與對應於SEQ ID NO:554中所示區域之BCMA區域的一或多個胺基酸殘基接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子經由與對應於SEQ ID NO:555中所示區域之BCMA區域的一或多個胺基酸殘基接觸而與BCMA結合。
本揭露內容亦提供一種任擇地經分離之抗原結合分子，其與BCMA結合，其中該抗原結合分子包含：
(a)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:493之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:499之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(b)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(c)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(d)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(e)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:472之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(f)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(g)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(h)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(i)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(j)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(k)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(l)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(m)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:40之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(n)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(o)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(p)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(q)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(r)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(s)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(t)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(u)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(v)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(w)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(x)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(y)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:78之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(z)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:84之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:86之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:91之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:92之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:93之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(aa)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(bb)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(cc)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:418之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(dd)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(ee)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:388之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3。
在一些實施例中，抗原結合分子包含：
VH區，其包含與SEQ ID NO:490、455、465、471、477、479、136、144、22、38、52、67、83、98、112、122、127、393、401、408、417、338、346、353、361、367、372、380或387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列；及
VL區，其包含與SEQ ID NO:497、459、463、468、474、478、483、487、151、30、44、60、75、90、105、118、124、133、396、405、412、422、341、349、357、365、370、376、383或391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗原結合分子包含：
(i) 包含與SEQ ID NO:490之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:497之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:459之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:463之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iv) 包含與SEQ ID NO:465之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:468之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(v) 包含與SEQ ID NO:471之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:474之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vi) 包含與SEQ ID NO:477之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:478之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:483之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(viii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:487之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ix) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(x) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xi) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xii) 包含與SEQ ID NO:22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xiii) 包含與SEQ ID NO:38之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xiv) 包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xv) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xvi) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xvii) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xviii) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xix) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xx) 包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxi) 包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxii) 包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxiii) 包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxiv) 包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxv) 包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxvi) 包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxvii) 包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxviii) 包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxix) 包含與SEQ ID NO:83之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxx) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxi) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxii) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxiii) 包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxiv) 包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxv) 包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxvi) 包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxvii) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxviii) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxix) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xl) 包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xli) 包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlii) 包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xliii) 包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xliv) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlv) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlvi) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlvii) 包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlviii) 包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlix) 包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(l) 包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(li) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(lii) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(liii) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(liv) 包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(lv) 包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(lvi) 包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(lvii) 包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子與TACI結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與人類BCMA及小鼠BCMA結合。
在一些實施例中，抗原結合分子為多特異性抗原結合分子，且進一步包含與除BCMA以外之抗原結合的抗原結合域。
本揭露內容亦提供一種任擇地經分離之抗原結合分子，其為多特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：(i)與BCMA結合之抗原結合域，其包含根據本揭露內容之抗原結合分子或由根據本揭露內容之抗原結合分子組成，及(ii)與除BCMA以外之抗原結合的抗原結合域。
在一些實施例中，除BCMA以外之抗原為CD47。
在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合且抑制CD47與SIRPα之間的相互作用的抗原結合域；任擇地，其中該抗原結合分子能夠增加表現BCMA及/或CD47之細胞的吞噬作用。
在一些實施例中，除BCMA以外之抗原為CD3多肽。
本揭露內容亦提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含根據本揭露內容之抗原結合分子。
本揭露內容亦提供一種核酸或多種核酸，其任擇地經分離，編碼根據本揭露內容之抗原結合分子或根據本揭露內容之CAR。
本揭露內容亦提供一種表現載體或多種表現載體，其包含根據本揭露內容之一種核酸或多種核酸。
本揭露內容亦提供一種細胞，其包含根據本揭露內容之抗原結合分子、CAR、一種核酸或多種核酸或一種表現載體或多種表現載體。
本揭露內容亦提供一種方法，其包含在適合於由根據本揭露內容之細胞表現抗原結合分子或CAR的條件下培養該細胞。
本揭露內容亦提供一種組成物，其包含根據本揭露內容之抗原結合分子、CAR、一種核酸或多種核酸、一種表現載體或多種表現載體或細胞，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
本揭露內容亦提供根據本揭露內容之抗原結合分子、CAR、一種核酸或多種核酸、一種表現載體或多種表現載體、細胞或組成物，其用於醫學治療或預防之方法。
本揭露內容亦提供根據本揭露內容之抗原結合分子、CAR、一種核酸或多種核酸、一種表現載體或多種表現載體、細胞或組成物，其用於治療或預防癌症之方法。
本揭露內容亦提供根據本揭露內容之抗原結合分子、CAR、一種核酸或多種核酸、一種表現載體或多種表現載體、細胞或組成物之用途，其用於製造用於治療或預防癌症之方法的藥劑。
本揭露內容亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向個體投予治療或預防有效量之根據本揭露內容之抗原結合分子、CAR、一種核酸或多種核酸、一種表現載體或多種表現載體、細胞或組成物。
在一些實施例中，癌症係選自：血液惡性腫瘤、骨髓性血液惡性腫瘤、淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴球性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
本揭露內容亦提供根據本揭露內容之抗原結合分子的用途，其用於增加表現BCMA/TACI之細胞的吞噬作用。
本揭露內容亦提供一種活體外複合物，其任擇地經分離，包含與BCMA/TACI結合之根據本揭露內容之抗原結合分子。
本揭露內容亦提供一種用於偵測樣本中之BCMA/TACI的方法，其包含使含有或疑似含有BCMA/TACI之樣本與根據本揭露內容之抗原結合分子接觸，且偵測該抗原結合分子與BCMA/TACI之複合物的形成。
本揭露內容亦提供一種對個體進行選擇或分層以用BCMA/TACI靶向劑治療之方法，該方法包含使來自該個體之樣本與根據本揭露內容之抗原結合分子活體外接觸，且偵測該抗原結合分子與BCMA/TACI之複合物的形成。
本揭露內容亦提供根據本揭露內容之抗原結合分子作為活體外或活體內診斷劑或預後劑的用途。
本揭露內容亦提供根據本揭露內容之抗原結合分子在用於對癌症進行偵測、定位或成像之方法中的用途，任擇地，其中該癌症係選自：血液惡性腫瘤、骨髓性血液惡性腫瘤、淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴球性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
較佳實施例之詳細說明
本揭露內容提供與先前技術中所揭露之抗原結合分子相比具有所需生物物理及/或功能特性之組合的抗原結合分子。
本揭露內容之態樣係關於能夠與BCMA結合之抗原結合分子。因此，本文所述之BCMA結合分子可用於靶向骨髓性血液惡性腫瘤，例如多發性骨髓瘤。在本文所述之態樣中，提供抗原結合分子，其：(i)以高親和力與人類BCMA結合，(ii)與非人類靈長類BCMA及/或小鼠BCMA交叉反應，(iii)抑制BCMA與APRIL之間的相互作用，及/或(iv)與TACI交叉反應。
本揭露內容之態樣特別關於能夠與BCMA或TACI結合之抗原結合分子(亦即對BCMA及TACI具有交叉反應性之抗原結合分子)。不希望受任何特定理論束縛，在本文中證明與BCMA及TACI二者結合之抗原結合分子被認為識別在分子之間具有高度結構同源性之BCMA及TACI之區。
BCMA抗原丟失為長期臨床獲益之關鍵挑戰，且經由γ-分泌酶自腫瘤細胞裂解BCMA及下調BCMA之表現而發生。靶向額外多發性骨髓瘤抗原，諸如通常共表現之TACI受體，可防止經由抗原丟失而逃逸。共靶向在MM細胞以及腫瘤浸潤性Treg上共表現之TACI，可藉由克服BCMA抗原丟失引起之抗性來擴展基於抗BCMA之療法。
儘管在諸如多發性骨髓瘤(MM)之B細胞惡性腫瘤中出現有前景的新治療策略，但對更好的方法仍存在大量未滿足的需求。骨髓中大量的組織駐留巨噬細胞代表血液惡性腫瘤之有吸引力的治療目標。BCMA/TACI及CD47在所有表徵之MM細胞株及許多患者樣本中高度共表現，且發揮降低抗原丟失風險之功能作用。其表現位準對MM之進展及結果有預示作用。
惡性造血細胞利用CD47之過度表現來防止巨噬細胞清除且逃避骨髓微環境中之免疫監視。骨髓破骨細胞分泌之APRIL活化多發性骨髓瘤細胞之BCMA/TACI受體，且經由典型及非典型NF-kB路徑誘導抗凋亡、免疫抑制及破骨細胞生成基因的上調。
本揭露內容之態樣亦關於能夠與BCMA/TACI及CD47結合之抗原結合分子。本文所述之多特異性BCMA/TACI結合、CD47結合抗原結合分子顯示出與表現BCMA/TACI及CD47二者之細胞優先結合，且因此可用於靶向骨髓性血液惡性腫瘤，例如多發性骨髓瘤。其代表與例如先前技術之CD47結合抗體相比對骨髓性血液惡性腫瘤之改良治療，因為BCMA/TACI結合臂將CD47結合臂靶向癌細胞，使脫靶效應降到最低。
BCMA
人類B細胞成熟抗原(BCMA；亦稱為TNFRSF17)為UniProt Q02223鑑別之蛋白質。由人類
TNFRSF17基因編碼之mRNA的選擇性剪接產生二種同功異型物：同功異型物1 (UniProt: Q02223-1, v2；SEQ ID NO:1)及同功異型物2 (UniProt: Q02223-2；SEQ ID NO:2)，其中對應於SEQ ID NO:1之位置44至93的胺基酸序列經『R』取代。
BCMA之結構及功能綜述於例如Coquery及Erickson, Crit Rev Immunol. (2012) 32(4): 287-305中，其以全文引用之方式併入本文中。BCMA為TNF受體超家族之細胞表面受體。BCMA包含N端胞外域(SEQ ID NO:3)，其具有富含半胱胺酸之TNFR重複區(SEQ ID NO:4)。胞外域藉由跨膜域(SEQ ID NO:5)與細胞質域(SEQ ID NO:6)連接，其含有對TRAF相互作用及NFκB之活化重要的區域(SEQ ID NO:7；Hatzoglou等人, J Immunol. (2000) 165(3):1322-30)。
BCMA由成熟B淋巴球表現，且在B細胞分化為漿細胞中發揮重要作用(參見Tai及Anderson, Immunotherapy (2015) 7(11): 1187-1199，其以全文引用之方式併入本文中)。BCMA由B細胞系細胞表現，特別是在生發中心之濾泡間區，由漿母細胞及分化的漿細胞表現。在漿細胞分化期間選擇性地誘導BCMA表現。BCMA可藉由刺激正常漿細胞及漿母細胞之存活來增強體液免疫，但在初始及大部分記憶B細胞上不存在。BCMA亦由CD138
-BDCA-4
+漿細胞樣樹突狀細胞表現(Chauhan等人,. Cancer Cell (2009) 16(4):309-23)。
B細胞活化因子(BAFF)及/或增殖誘導配體(APRIL)與BCMA之結合活化NFκB及MAPK8/JNK胞內信號傳導路徑，從而促進表現BCMA之細胞的存活及增殖。BCMA在不成熟B細胞分化為成熟漿細胞期間差異性表現，且在MM細胞株及MM患者之CD138+細胞中高度表現。實際上，BCMA為MM細胞株及患者MM細胞上最具選擇性表現之細胞表面受體。與健康供體相比，MM患者之血清BCMA位準亦較高。
已觀察到BCMA之表現在多發性骨髓瘤患者中變化很大(Otero等人, J. Clin. Med. (2020) 9(11): 3577；Cohen等人, J. Clin Invest. (2019) 129(6):2210-2221；Brudno等人, J. Clin. Oncol. (2018) 36(22))。研究表明，BCMA經由γ-分泌酶之活性自癌細胞裂解及脫落，其繼而造成對BCMA靶向療法之抗性及用此類療法治療之患者的復發(Otero等人, J. Clin. Med. (2020) 9(11): 3577)。此外，γ分泌酶介導之BCMA裂解產生可溶性BCMA (sBCMA)，其能夠活化CD4+ T-reg細胞。活化的CD4+ T-reg表現免疫調節因子，諸如IL-10及TGF-β，且複合免疫抑制BM微環境，其對MM細胞之存活至關重要且保護其免受自發+/-藥物誘導之凋亡。
Brudno等人, J. Clin. Oncol. (2018) 36(22)揭露一項研究之結果，其中在用BCMA靶向CAR-T療法治療之前及期間評估MM細胞上之BCMA表現。在CAR-BCMA T細胞輸注之前，MM群體表現高位準之BCMA。在CAR-BCMA T細胞輸注後56週，存在少數MM細胞缺乏BCMA表現，且在CAR-BCMA T細胞輸注後68週，MM細胞顯示混合BCMA表現，一些細胞對BCMA表現呈陰性。
Samur等人, Nature Communications (2021) 12: 868最近報導，一名MM患者在參與BCMA靶向CAR T細胞療法(Idecabtagene Vicleucel)之I期研究之前用4種先前療法線治療，在第1次輸注CAR-T療法後9個月復發，且在第二次輸注時對更高劑量之療法無反應。發現抗性MM細胞在
BCMA之一個對偶基因中存在缺失，且在另一個對偶基因中存在轉譯中止突變，導致BCMA抗原表現喪失(繼而導致在第二次輸注後缺乏CAR T細胞活化及增殖)。
在本說明書中，『BCMA』係指來自任何物種之BCMA且包括來自任何物種之BCMA同功異型物、片段、變體或同源物。
BCMA之片段的最小長度可為10、20、30、40、50、100、150或175個胺基酸中之一者，且最大長度可為20、30、40、50、100、125、150或175個胺基酸中之一者。
在一些實施例中，BCMA為來自哺乳動物(例如靈長類動物(恆河猴、獼猴或人類)及/或嚙齒動物(例如大鼠或小鼠) BCMA)之BCMA。BCMA之同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地表徵為與來自給定物種例如人類之不成熟或成熟BCMA同功異型物之胺基酸序列具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性。
在一些實施例中，BCMA為人類BCMA。在一些實施例中，BCMA為食蟹獼猴BCMA。在一些實施例中，BCMA為小鼠BCMA。
同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地為功能性同功異型物、片段、變體或同源物，例如具有參考BCMA (例如人類BCMA同功異型物1)之功能特性/活性，如藉由對功能特性/活性之適合分析法所分析確定。舉例而言，BCMA之同功異型物、片段、變體或同源物可顯示與例如BAFF及/或APRIL締合。
在一些實施例中，BCMA包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:1或2具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，BCMA之片段包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:3具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
人類A增殖誘導配體(APRIL；亦稱為TNFSF13)為UniProt O75888鑑別之蛋白質。APRIL在高基氏體中由弗林蛋白酶轉化酶在位置104-105之間裂解，產生成熟、分泌形式之蛋白質(Lopez-Fraga等人 (2001) EMBO Rep. 2: 945-951)。APRIL組裝為同源三聚體，其與單體BCMA及TACI受體建立聯繫，導致受體三聚化及NF-kB路徑之活化。在本說明書中，『APRIL』係指來自任何物種之APRIL且包括來自任何物種之APRIL同功異型物、片段、變體或同源物。在一些實施例中，APRIL為來自哺乳動物(例如靈長類動物(恆河猴、獼猴或人類)及/或嚙齒動物(例如大鼠或小鼠) APRIL)之APRIL。APRIL之同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地表徵為與來自給定物種例如人類之不成熟或成熟APRIL同功異型物之胺基酸序列具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性。
在一些實施例中，APRIL包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:281、282、283、284、285或286具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，APRIL之片段包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:287、288、289或290具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
人類B細胞活化因子(BAFF；亦稱為TNFSF13B及BLys)為UniProt Q9Y275鑑別之蛋白質。在本說明書中，『BAFF』係指來自任何物種之BAFF且包括來自任何物種之BAFF同功異型物、片段、變體或同源物。在一些實施例中，BAFF為來自哺乳動物(例如靈長類動物(恆河猴、獼猴或人類)及/或嚙齒動物(例如大鼠或小鼠) BAFF)之BAFF。BAFF之同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地表徵為與來自給定物種例如人類之不成熟或成熟BAFF同功異型物之胺基酸序列具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性。
在一些實施例中，BAFF包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:291、292或293具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，BAFF之片段包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:296、297、298、299、300或301具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
TACI
跨膜活化物及CAML相互作用因子(TACI；亦稱為TNFRSF13B)為UniProt O14836鑑別之蛋白質。由人類
TNFRSF13B基因編碼之mRNA的選擇性剪接產生三種同功異型物：同功異型物1 (UniProt: O14836-1, v1；SEQ ID NO:260)，同功異型物2 (UniProt: O14836-2；SEQ ID NO:261)，其中對應於SEQ ID NO:260之位置21至67的胺基酸序列經『W』取代，及同功異型物3 (UniProt: O14836-3；SEQ ID NO:262)，其中對應於SEQ ID NO:260之位置150至176的胺基酸序列經27個胺基酸之序列取代，且缺乏對應於SEQ ID NO:260之位置177至293的胺基酸序列。
TACI之結構及功能綜述於例如Bossen及Schneider, Semin Immunol (2006) 18(5):263-275中，其以全文引用之方式併入本文中。TACI為TNF受體超家族之細胞表面受體，且包含N端胞外域(SEQ ID NO:333)，其具有二個富含半胱胺酸之TNFR重複區(SEQ ID NOs:334及335)。胞外域藉由跨膜域(SEQ ID NO:336)與細胞質域(SEQ ID NO:337)連接。
TACI由B淋巴球表現，且為鈣調節物及親環素配體(CAML)、BAFF及APRIL之受體(Wu等人, Journal of Biological Chemistry (2000) 275 (45):35478-85)。BAFF及APRIL經由TACI信號傳導，誘導數種轉錄因子之活化，包括NFAT、AP-1及NFκB。TACI為免疫反應調節因子，其抑制B細胞擴增且促進漿細胞之分化及存活。
TACI表現在諸如多發性骨髓瘤(MM)之B細胞惡性腫瘤中上調。MM細胞株及來自患者之新鮮腫瘤樣本已證明結合可溶性BAFF且表現BCMA、TACI及BAFF-R，且BAFF調節細胞介素刺激之MM細胞的增殖能力，可能是經由其經由此等受體信號傳導促進存活之能力(Novak等人, Blood (2004) 103:689-694)。TACI之表現圖譜與BCMA之表現圖譜高度相似，使其成為BCMA靶向療法之有吸引力的『共同目標』。在MM中，TACI在B細胞上高度表現，且BCMA及TACI在MM患者中共表現(Lee等人, Blood. (2018) 131(7): 746-758)。TACI亦涉及其他B細胞惡性腫瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)及套細胞淋巴瘤(MCL) (Xu等人, Cancers (2020) 12(4): 1045；Lee等人, Blood. (2018) 131(7): 746-758；Gupta等人, Blood (2007) 110 (11): 3585；Wada等人 Histopathology (2009) 54: 221-232)。
除了在MM及其他B細胞惡性腫瘤中作為腫瘤抗原之作用外，TACI亦在免疫抑制腫瘤微環境中之T-reg上表現。APRIL促進MM之免疫抑制，經由TACI信號傳導且顯著上調T-reg之增殖、存活及免疫抑制功能(Tai等人, Leukemia (2019) 33(2): 426-438)。T-reg造成抗腫瘤免疫反應受損，導致免疫逃逸以及實體癌及血癌(包括MM)之進展。APRIL介導之經由T-reg上表現之TACI的信號傳導造成免疫抑制MM BM環境。在CD4
+CD25
+Foxp3
高亞群中觀察到免疫抑制細胞介素IL-10之最高表現位準，該亞群亦表現最高位準之TACI。
重要的是，已觀察到MM細胞在沒有BCMA表現之情況下仍保留TACI表現。靶向BCMA及TACI之療法值得在MM (尤其復發性-難治性MM)及其他B細胞癌症中進行研究。
Schmidts等人, Blood Adv (2019) 3 (21): 3248-3260最近描述表現第三代基於APRIL之三聚體CAR的T細胞，其能夠殺死表現BCMA或TACI之目標細胞。然而，很少有採用基於APRIL之BCMA/TACI靶向方案進展至臨床。APRIL與BCMA及TACI結合為表現具有挑戰性之同源三聚體，且APRIL與其目標結合之親和力亦顯著低於治療方案中通常採用之親和力位準(APRIL與BCMA結合之K
D= ~16 nM，且與TACI結合之K
D= ~11 nM)。
在本說明書中，『TACI』係指來自任何物種之TACI且包括來自任何物種之TACI同功異型物、片段、變體或同源物。
TACI之片段的最小長度可為10、20、30、40、50、100、150、200或250個胺基酸中之一者，且最大長度可為20、30、40、50、100、125、150、200或250個胺基酸中之一者。
在一些實施例中，TACI為來自哺乳動物(例如靈長類動物(恆河猴、獼猴或人類)及/或嚙齒動物(例如大鼠或小鼠) TACI)之TACI。TACI之同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地表徵為與來自給定物種例如人類之不成熟或成熟TACI同功異型物之胺基酸序列具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性。
同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地為功能性同功異型物、片段、變體或同源物，例如具有參考TACI (例如人類TACI同功異型物1)之功能特性/活性，如藉由對功能特性/活性之適合分析法所分析確定。舉例而言，TACI之同功異型物、片段、變體或同源物可顯示與例如BAFF及/或APRIL締合。
在一些實施例中，TACI包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:330、331或332具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，TACI之片段包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:333具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
BCMA及TACI為有吸引力的治療目標。BCMA及TACI在不成熟B細胞分化為成熟漿細胞期間差異性表現，且在MM細胞株及MM患者之CD138+細胞中高度表現。APRIL與BCMA/TACI之結合經由典型及非典型NF-kB信號傳導路徑促進細胞存活、增殖及免疫抑制。用競爭性拮抗劑破壞APRIL與BCMA/TACI之間的相互作用將抑制下游BCMA/TACI介導之信號傳導。
在本文中，提及『BCMA/TACI』涵蓋提及(i) BCMA (僅)， (i) TACI (僅)，或(iii) BCMA及TACI。
因此，與『BCMA/TACI』結合之分子可與BCMA、TACI結合，或可與BCMA及TACI二者結合。在一些實施例中，與BCMA及TACI二者結合之分子可獨立地與BCMA及TACI中之每一者結合，且可描述為對BCMA及TACI具有交叉反應性。
在本文中提及表現『BCMA/TACI』之細胞/癌症涵蓋提及表現BCMA、TACI或BCMA及TACI二者之細胞/癌症。
CD47
人類CD47 (亦稱為IAP、MER6及OA3)為UniProt Q08722鑑別之蛋白質。由人類
CD47基因編碼之mRNA的選擇性剪接產生C端胞質尾區之序列不同的四種同功異型物：同功異型物OA3-323 (UniProt: Q08722-1, v1；SEQ ID NO:171)；同功異型物OA3-293 (UniProt: Q08722-2；SEQ ID NO:172)，其缺乏對應於SEQ ID NO:171之位置293至323的胺基酸序列；同功異型物OA3-305 (UniProt: Q08722-3；SEQ ID NO:173)，其包含相對於SEQ ID NO:171之取代K304N及A305N，且其缺乏對應於SEQ ID NO:171之位置306至323的胺基酸序列；及同功異型物OA3-312 (UniProt: Q08722-4；SEQ ID NO:174)，其缺乏對應於SEQ ID NO:171之位置312至323的胺基酸序列。
SEQ ID NOs:171至174之N端18個胺基酸構成信號肽，且因此同功異型物OA3-323、OA3-293、OA3-305及OA3-312之成熟形式(亦即在加工移除信號肽之後)分別具有SEQ ID NOs:175至178中所示之胺基酸序列。
CD47之結構及功能綜述於例如Sick等人, Br J Pharmacol. (2012) 167(7): 1415-1430及Willingham等人 Proc Natl Acad Sci U S A. (2012) 109(17): 6662-6667中，二者均以全文引用之方式併入本文中。CD47為一種遍在表現之~50 kDa的多次跨膜受體，其屬於免疫球蛋白超家族，包含具有V型Ig樣域(SEQ ID NO:179)之N端胞外區(SEQ ID NO:180)、五個跨膜域(SEQ ID NOs:181、183、185、187及189)及短C端胞內尾(SEQ ID NO:190)。
CD47經由與跨膜信號調節蛋白(SIRP) SIRPα及SIRPγ以及整合素(例如αvβ3整合素)連接參與細胞間通信，且亦經由與血小板反應蛋白-1 (TSP-1)結合介導細胞-胞外基質相互作用。CD47參與廣泛的細胞過程，包括黏附、遷移、增殖及凋亡，且在免疫過程及血管生成中發揮關鍵作用。
CD47為SIRPα之配體，其在巨噬細胞及樹突狀細胞上表現。CD47與吞噬細胞表面上之SIRPα結合，觸發SIRPα ITIM信號傳導，抑制表現CD47之細胞的吞噬作用。CD47為多次跨膜蛋白，而SIRPα由4個胞外域及一個胞內ITIM域組成。SIRPα之末端V組域與CD47之Ig V樣域相互作用。
一旦與CD47結合，SIRPα啟動信號級聯，從而抑制表現CD47之細胞的吞噬作用。此『不要吃我』信號係藉由Src激酶對SIRPα之細胞質域中基於免疫受體酪胺酸之抑制劑模體(ITIM)進行磷酸化而傳輸。含有Src同源2 (SH2)域之酪胺酸磷酸酶SHP-1及SHP-2之後續結合及活化阻斷吞噬作用，可能是經由阻止肌球蛋白IIA在吞噬突觸處積聚。破壞沿CD47之反平行β摺疊的相互作用防止下游ITIM介導之信號傳導，使得吞噬細胞能夠『吃掉』且摧毀癌細胞。
異常CD47表現/活性涉及許多癌症之發展及進展，且愈來愈多的證據表明CD47之細胞表面表現為癌細胞保護自身免受吞噬之常見機制。
在本說明書中，『CD47』係指來自任何物種之CD47且包括來自任何物種之CD47同功異型物、片段、變體或同源物。
如本文所用，蛋白質之『片段』、『變體』或『同源物』可任擇地表徵為與參考蛋白質(例如參考同功異型物)之胺基酸序列具有至少60%，較佳70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性。在一些實施例中，參考蛋白質之片段、變體、同功異型物及同源物之特徵可在於其能夠執行參考蛋白質所執行之功能。
『片段』通常係指參考蛋白質之一部分。『變體』通常係指具有相對於參考蛋白質之胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代、插入、缺失或其他修飾，但與參考蛋白質之胺基酸序列保持相當程度之序列一致性(例如至少60%)之胺基酸序列的蛋白質。『同功異型物』通常係指與參考蛋白質之物種相同的物種所表現之參考蛋白質的變體(例如OA3-323、OA3-293、OA3-305及OA3-312均為彼此的同功異型物)。『同源物』通常係指與參考蛋白質之物種相比不同的物種所產生之參考蛋白質的變體。舉例而言，人類CD47同功異型物OA3-323 (Q08722-1, v1；SEQ ID NO:171)及恆河獼猴CD47 (UniProt: F7F5Y9-1, v2)為彼此的同源物。同源物包括直系同源物。
參考蛋白質之『片段』可具有任何長度(以胺基酸數目計)，但可任擇地為參考蛋白質(亦即，衍生片段之蛋白質)之長度的至少25%，且最大長度可為參考蛋白質之長度的50%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%中之一者。
CD47之片段的最小長度可為10、20、30、40、50、100、150、200、250或300個胺基酸中之一者，且最大長度可為20、30、40、50、100、150、200、250或300個胺基酸中之一者。
在一些實施例中，CD47為來自哺乳動物(例如靈長類動物(恆河猴、獼猴或人類)及/或嚙齒動物(例如大鼠或小鼠) CD47)之CD47。CD47之同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地表徵為與來自給定物種例如人類之不成熟或成熟CD47同功異型物之胺基酸序列具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性。
同功異型物、片段、變體或同源物可任擇地為功能性同功異型物、片段、變體或同源物，例如具有參考CD47 (例如人類CD47同功異型物OA3-323)之功能特性/活性，如藉由對功能特性/活性之適合分析法所分析確定。舉例而言，CD47之同功異型物、片段、變體或同源物可顯示與以下中之一或多者締合：SIRPα、SIRPγ、TSP-1及αvβ3整合素。
在一些實施例中，CD47包含以下或由以下組成：與SEQ ID NOs:171至178中之一者具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，CD47之片段包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:179或180中之一者具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
CD47為有吸引力的治療目標。CD47通常在正常健康細胞及遷移造血幹細胞之表面上表現以防止吞噬，且在幾乎所有血液及實體腫瘤(包括MM細胞)中上調，以逃避免疫監視及逃避吞噬作用。破壞CD47與SIRPα之間的相互作用使得吞噬細胞能夠『吃掉』且摧毀癌細胞。CD47阻斷使腫瘤相關巨噬細胞再極化為促炎性、抗腫瘤狀態，且藉由吞噬細胞清除惡性細胞為適應性免疫系統提供額外的新抗原呈現途徑。
抗原結合分子
本揭露內容提供抗原結合分子。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與BCMA結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與TACI結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與BCMA或TACI結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與CD47結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與BCMA及CD47結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與TACI及CD47結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子能夠與BCMA或TACI及CD47結合。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子包含(i)能夠與BCMA結合之抗原結合域及(ii)能夠與CD47結合之抗原結合域。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子包含(i)能夠與TACI結合之抗原結合域及(ii)能夠與CD47結合之抗原結合域。在本揭露內容之態樣中，抗原結合分子包含(i)能夠與BCMA或TACI結合之抗原結合域及(ii)能夠與CD47結合之抗原結合域。能夠與給定目標抗原結合之抗原結合分子亦可描述為與給定目標抗原結合之抗原結合分子。
『抗原結合分子』係指與目標抗原結合之分子。抗原結合分子包括例如單株抗體、多株抗體、單特異性及多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段(例如Fv、scFv、Fab、scFab、F(ab')
2、Fab
2、雙功能抗體、三功能抗體、scFv-Fc、微型抗體、單域抗體(例如VhH)等)，只要其顯示與相關目標分子結合。
根據本揭露內容之抗原結合分子亦包括抗體衍生之分子，例如包含衍生自抗體之抗原結合區/域之分子。抗體衍生之抗原結合分子可包含抗原結合區/域，其包含或由抗體之抗原結合區(例如抗體之抗原結合片段)組成。在一些實施例中，抗體衍生之抗原結合分子的抗原結合區/域可為或包含抗體之Fv (例如以scFv形式提供)或Fab區，或全抗體。舉例而言，根據本揭露內容之抗原結合分子包括包含(細胞毒性)藥物部分(例如下文所述)之抗體-藥物結合物(ADC)。根據本揭露內容之抗原結合分子亦包括多特異性抗原結合分子，諸如包含用於募集(效應)免疫細胞之域的免疫細胞接合分子(綜述於例如Goebeler及Bargou, Nat. Rev. Clin. Oncol. (2020) 17: 418-434及Ellerman, Methods (2019) 154:102-117，其均特此以全文引用之方式併入)，包括BiTE、BiKE及TriKE。根據本揭露內容之抗原結合分子亦包括嵌合抗原受體(CAR)，其為提供抗原結合及T細胞活化功能之重組受體(CAR結構、功能及工程改造綜述於例如Dotti等人, Immunol Rev (2014) 257(1)中，其特此以全文引用之方式併入)。
本揭露內容之抗原結合分子包含能夠與目標抗原結合之一或多個部分。在一些實施例中，能夠與目標抗原結合之部分包含能夠與目標抗原特異性結合之抗體的抗體重鏈可變區(VH)及抗體輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，能夠與目標抗原結合之部分包含或由能夠與目標抗原結合之適體組成，例如核酸適體(綜述於例如Zhou及Rossi Nat Rev Drug Discov. 2017 16(3):181-202中)。在一些實施例中，能夠與目標抗原結合之部分包含以下或由以下組成：抗原結合肽/多肽，例如肽適體、硫氧還蛋白、單功能抗體、抗運載蛋白(anticalin)、Kunitz域、高親和性多聚體(avimer)、打結素(knottin)、菲諾體(fynomer)、阿曲體(atrimer)、DARPin、親和抗體、奈米抗體(亦即單域抗體(sdAb))、阿菲林(affilin)、犰狳重複蛋白(ArmRP)、OBody或纖網蛋白，綜述於例如Reverdatto等人, Curr Top Med Chem. 2015; 15(12): 1082-1101中，其特此以全文引用之方式併入(亦參見例如Boersma等人, J Biol Chem (2011) 286:41273-85及Emanuel等人, Mabs (2011) 3:38-48)。
如本文所用，『肽』係指藉由肽鍵連接之二個或更多個胺基酸單體鏈。肽之長度通常在約2至50個胺基酸之範圍內。『多肽』為二個或更多個肽之聚合物鏈。多肽之長度通常大於約50個胺基酸。
本揭露內容之抗原結合分子通常包含抗原結合域，其包含能夠與目標抗原特異性結合之抗體的VH及VL。由VH及VL形成之抗原結合域在本文中亦可稱為Fv區。
抗原結合分子可為或可包含抗原結合多肽或抗原結合多肽複合物。抗原結合分子可包含多於一個多肽，其共同形成抗原結合域。多肽可共價或非共價締合。在一些實施例中，多肽形成包含多肽之更大多肽的一部分(例如在包含VH及VL之scFv的情況下，或在包含VH-CH1及VL-CL之scFab的情況下)。
抗原結合分子可指多於一個多肽(例如2、3、4、6或8個多肽)之非共價或共價複合物，例如包含二個重鏈多肽及二個輕鏈多肽之IgG樣抗原結合分子。
本揭露內容之抗原結合分子可使用能夠與BCMA/TACI及CD47結合之單株抗體(mAb)的序列來設計及製備。亦可使用/提供抗體之抗原結合區，諸如單鏈可變片段(scFv)、Fab及F(ab')
2片段。『抗原結合區』為與給定抗體所特異性針對之目標結合之抗體的任何片段。
抗體通常包含六個互補決定區CDR；三個在重鏈可變(VH)區中：HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3，且三個在輕鏈可變(VL)區中：LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。六個CDR共同定義抗體之互補位，其為抗體與目標抗原結合之部分。
VH區及VL區包含各CDR二側之構架區(FR)，其為CDR提供骨架。自N端至C端，VH區包含以下結構：N端-[HC-FR1]-[HC-CDR1]-[HC-FR2]-[HC-CDR2]-[HC-FR3]-[HC-CDR3]-[HC-FR4]-C端；且VL區包含以下結構：N端-[LC-FR1]-[LC-CDR1]-[LC-FR2]-[LC-CDR2]-[LC-FR3]-[LC-CDR3]-[LC-FR4]-C端。
存在數種用於定義抗體CDR及FR之不同慣例，諸如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)，Chothia等人, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)中所述之慣例，及如Retter等人, Nucl. Acids Res. (2005) 33 (增刊1): D671-D674中所述之VBASE2。本文所述之抗體純系之VH區及VL區的CDR及FR係根據國際IMGT (ImMunoGeneTics)資訊系統定義(LeFranc等人, Nucleic Acids Res. (2015) 43 (Database issue):D413-22)，其使用如Lefranc等人, Dev. Comp. Immunol. (2003) 27:55-77中所述之IMGT V-DOMAIN編號規則。在較佳實施例中，本文所提及之抗原結合分子的CDR及FR係根據IMGT資訊系統定義。
在一些實施例中，抗原結合分子包含與BCMA/TACI結合之抗原結合分子的CDR。在一些實施例中，抗原結合分子包含與BCMA/TACI結合之抗原結合分子的FR。在一些實施例中，抗原結合分子包含與BCMA/TACI結合之抗原結合分子的CDR及FR。亦即，在一些實施例中，抗原結合分子包含與BCMA/TACI結合之抗原結合分子的VH區及VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含本文所述之BCMA/TACI結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區，或衍生自本文所述之BCMA/TACI結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區的CDR、FR及/或VH及/或VL區。在一些實施例中，BCMA或TACI結合抗體純系係選自：538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8、539-SP5-D7、539-SP7-F4、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、1E9-4H、1E9-QE、2F8-2Q、2F8-5U、5B10-4Y、5B10-5I、1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3、1C8-25及1C8-27。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(1)至(19)中之一者的VH區：
(1) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(2) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(3) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(4) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:40之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(5) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(6) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(7) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:84之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:86之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(8) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(9) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(10) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(11) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(12) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(13) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:418之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(14) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(15) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:388之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(16) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:493之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(17) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(18) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(19) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:472之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(20)至(47)中之一者的VH區：
(20) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:140之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:142之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(21) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:147之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:148之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:149之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:150之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(22) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:28之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:29之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(23) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:41之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:42之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(24) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:58之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:59之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(25) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:73之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(26) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:87之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:88之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:89之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(27) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:102之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:103之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(28) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:117之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(29) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:117之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(30) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:102之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:130之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:131之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:132之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(31) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:339之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:395之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(32) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:402之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:403之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:404之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(33) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:409之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:410之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:411之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(34) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:419之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:420之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:421之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(35) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:339之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:340之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(36) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:339之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:348之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(37) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:354之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:355之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:356之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(38) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:362之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:363之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:364之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(39) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:368之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:369之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(40) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:373之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:374之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:375之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(41) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:381之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:229之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:382之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(42) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:389之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:374之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:390之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(43) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:494之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:495之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:496之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(44) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:457之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:458之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(45) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:467之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:458之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(46) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:473之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:458之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(47) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:480之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:481之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:482之胺基酸序列的HC-FR4，
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含VH區，其包含根據上述(1)至(19)中任一項之CDR及根據上述(20)至(47)中任一項之FR。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(48)至(76)中之一者的VH區：
(48)包含根據(1)之CDR及根據(20)之FR的VH區。
(49)包含根據(2)之CDR及根據(21)之FR的VH區。
(50)包含根據(3)之CDR及根據(22)之FR的VH區。
(51)包含根據(4)之CDR及根據(23)之FR的VH區。
(52)包含根據(5)之CDR及根據(24)之FR的VH區。
(53)包含根據(6)之CDR及根據(25)之FR的VH區。
(54)包含根據(7)之CDR及根據(26)之FR的VH區。
(55)包含根據(8)之CDR及根據(27)之FR的VH區。
(56)包含根據(9)之CDR及根據(28)之FR的VH區。
(57)包含根據(9)之CDR及根據(29)之FR的VH區。
(58)包含根據(10)之CDR及根據(30)之FR的VH區。
(59)包含根據(11)之CDR及根據(31)之FR的VH區。
(60)包含根據(12)之CDR及根據(32)之FR的VH區。
(61)包含根據(3)之CDR及根據(33)之FR的VH區。
(62)包含根據(13)之CDR及根據(34)之FR的VH區。
(63)包含根據(8)之CDR及根據(35)之FR的VH區。
(64)包含根據(14)之CDR及根據(36)之FR的VH區。
(65)包含根據(12)之CDR及根據(37)之FR的VH區。
(66)包含根據(12)之CDR及根據(38)之FR的VH區。
(67)包含根據(3)之CDR及根據(39)之FR的VH區。
(68)包含根據(3)之CDR及根據(40)之FR的VH區。
(69)包含根據(5)之CDR及根據(41)之FR的VH區。
(70)包含根據(15)之CDR及根據(42)之FR的VH區。
(71)包含根據(16)之CDR及根據(43)之FR的VH區。
(72)包含根據(17)之CDR及根據(44)之FR的VH區。
(73)包含根據(18)之CDR及根據(45)之FR的VH區。
(74)包含根據(19)之CDR及根據(46)之FR的VH區。
(75)包含根據(5)之CDR及根據(44)之FR的VH區。
(76)包含根據(17)之CDR及根據(47)之FR的VH區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(77)至(105)中之一者的VH區：
(77)包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(78)包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(79)包含與SEQ ID NO:22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(80)包含與SEQ ID NO:38之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(81)包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(82)包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(83)包含與SEQ ID NO:83之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(84)包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(85)包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(86)包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(87)包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(88)包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(89)包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(90)包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(91)包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(92)包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(93)包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(94)包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(95)包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(96)包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(97)包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(98)包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(99)包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(100)包含與SEQ ID NO:490之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(101)包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(102)包含與SEQ ID NO:465之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(103)包含與SEQ ID NO:471之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(104)包含與SEQ ID NO:477之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(105)包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(106)至(119)中之一者的VL區：
(106) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(107) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(108) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(109) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(110) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:78之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(111) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:91之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:92之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:93之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(112) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(113) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(114) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(115) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:499之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(116) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(117) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(118) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(119) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的LC-CDR3，
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(120)至(148)中之一者的VL區：
(120) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:154之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(121) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:37之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(122) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:49之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:50之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(123) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:64之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(124) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:79之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:80之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:81之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:82之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(125) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:94之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:97之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(126) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:109之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:110之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:111之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(127) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:121之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:110之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:111之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(128) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:121之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:110之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(129) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:111之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(130) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:397之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:398之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:399之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:400之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(131) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:406之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:407之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:360之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(132) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:413之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:414之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:415之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:416之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(133) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:423之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(134) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:342之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:343之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:344之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:345之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(135) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:350之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:351之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:352之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(136) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:358之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:359之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:360之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:345之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(137) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:366之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:360之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:345之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(138) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:342之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:371之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:240之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(139) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:377之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:378之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:379之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(140) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:385之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(141) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:392之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(142) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:500之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:501之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:502之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:503之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(143) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:461之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:462之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(144) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:385之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:462之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(145) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:469之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:470之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(146) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:469之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:475之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:476之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(147) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:486之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(148) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:489之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:486之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含VL區，其包含根據上述(106)至(119)中任一項之CDR及根據上述(120)至(148)中任一項之FR。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(149)至(178)中之一者的VL區：
(149)包含根據(106)之CDR及根據(120)之FR的VL區。
(150)包含根據(107)之CDR及根據(121)之FR的VL區。
(151)包含根據(108)之CDR及根據(122)之FR的VL區。
(152)包含根據(109)之CDR及根據(123)之FR的VL區。
(153)包含根據(110)之CDR及根據(124)之FR的VL區。
(154)包含根據(111)之CDR及根據(125)之FR的VL區。
(155)包含根據(112)之CDR及根據(126)之FR的VL區。
(156)包含根據(113)之CDR及根據(127)之FR的VL區。
(157)包含根據(114)之CDR及根據(128)之FR的VL區。
(158)包含根據(114)之CDR及根據(129)之FR的VL區。
(159)包含根據(112)之CDR及根據(130)之FR的VL區。
(160)包含根據(114)之CDR及根據(131)之FR的VL區。
(161)包含根據(107)之CDR及根據(132)之FR的VL區。
(162)包含根據(109)之CDR及根據(133)之FR的VL區。
(163)包含根據(112)之CDR及根據(134)之FR的VL區。
(164)包含根據(112)之CDR及根據(135)之FR的VL區。
(165)包含根據(114)之CDR及根據(136)之FR的VL區。
(166)包含根據(114)之CDR及根據(137)之FR的VL區。
(167)包含根據(107)之CDR及根據(138)之FR的VL區。
(168)包含根據(107)之CDR及根據(139)之FR的VL區。
(169)包含根據(109)之CDR及根據(140)之FR的VL區。
(170)包含根據(109)之CDR及根據(141)之FR的VL區。
(171)包含根據(115)之CDR及根據(142)之FR的VL區。
(172)包含根據(116)之CDR及根據(143)之FR的VL區。
(173)包含根據(117)之CDR及根據(144)之FR的VL區。
(174)包含根據(109)之CDR及根據(145)之FR的VL區。
(175)包含根據(109)之CDR及根據(146)之FR的VL區。
(176)包含根據(109)之CDR及根據(144)之FR的VL區。
(177)包含根據(118)之CDR及根據(147)之FR的VL區。
(178)包含根據(119)之CDR及根據(148)之FR的VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(179)至(208)中之一者的VL區：
(179)包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(180)包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(181)包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(182)包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(183)包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(184)包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(185)包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(186)包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(187)包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(188)包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(189)包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(190)包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(191)包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(192)包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(193)包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(194)包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(195)包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(196)包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(197)包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(198)包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(199)包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(200)包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(201)包含與SEQ ID NO:497之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(202)包含與SEQ ID NO:459之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(203)包含與SEQ ID NO:463之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(204)包含與SEQ ID NO:468之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(205)包含與SEQ ID NO:474之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(206)包含與SEQ ID NO:478之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(207)包含與SEQ ID NO:483之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(208)包含與SEQ ID NO:487之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據上述(1)至(105)中任一項之VH區及根據上述(106)至(208)中任一項之VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之抗原結合分子的CDR。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之抗原結合分子的FR。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之抗原結合分子的CDR及FR。亦即，在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之抗原結合分子的VH區及VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含WO 2019/086573 A1 (其特此以全文引用之方式併入)中所述之CD47結合抗體純系的CDR、FR及/或VH及/或VL區，或衍生自WO 2019/086573 A1中所述之CD47結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區的CDR、FR及/或VH及/或VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含本文所述之CD47結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區，或衍生自本文所述之CD47結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區的CDR、FR及/或VH及/或VL區。在一些實施例中，CD47結合抗體純系係選自：1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10或11A1H11。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(209)至(211)中之一者的VH區：
(209) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(210) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(211) 併入以下CDR之VH區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3，
或其變體，其中HC-CDR1、HC-CDR2或HC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(212)至(220)中之一者的VH區：
(212) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:248之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:249之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:250之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(213) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(214) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:41之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(215) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:228之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:231之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(216) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:228之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:232之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(217) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:229之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:233之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:237之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(218) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:230之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:234之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:237之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(219) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:230之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:235之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(220) 併入以下FR之VH區：
具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的HC-FR1
具有SEQ ID NO:230之胺基酸序列的HC-FR2
具有SEQ ID NO:235之胺基酸序列的HC-FR3
具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的HC-FR4
或其變體，其中HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3或HC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含VH區，其包含根據上述(209)、(210)或(211)中之一者的CDR及根據上述(212)、(213)、(214)、(215)、(216)、(217)、(218)、(219)或(220)中之一者的FR。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(221)至(229)中之一者的VH區：
(221)包含根據(209)之CDR及根據(212)之FR的VH區。
(222)包含根據(210)之CDR及根據(213)之FR的VH區。
(223)包含根據(210)之CDR及根據(214)之FR的VH區。
(224)包含根據(210)之CDR及根據(215)之FR的VH區。
(225)包含根據(210)之CDR及根據(216)之FR的VH區。
(226)包含根據(210)之CDR及根據(217)之FR的VH區。
(227)包含根據(210)之CDR及根據(218)之FR的VH區。
(228)包含根據(211)之CDR及根據(219)之FR的VH區。
(229)包含根據(211)之CDR及根據(220)之FR的VH區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(230)至(237)中之一者的VH區：
(230)包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(231)包含與SEQ ID NO:192之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(232)包含與SEQ ID NO:204之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(233)包含與SEQ ID NO:211之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(234)包含與SEQ ID NO:213之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(235)包含與SEQ ID NO:214之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(236)包含與SEQ ID NO:215之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
(237)包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VH區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(238)至(243)中之一者的VL區：
(238) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:246之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:247之胺基酸序列的LC-CDR3
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(239) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(240) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:223之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(241) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:224之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(242) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(243) 併入以下CDR之VL區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列的LC-CDR3
或其變體，其中LC-CDR1、LC-CDR2或LC-CDR3中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(244)至(248)中之一者的VL區：
(244) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:238之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:239之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:251之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(245) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:50之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(246) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:209之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:210之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:51之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(247) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:238之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:239之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:240之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
(248) 併入以下FR之VL區：
具有SEQ ID NO:238之胺基酸序列的LC-FR1
具有SEQ ID NO:239之胺基酸序列的LC-FR2
具有SEQ ID NO:241之胺基酸序列的LC-FR3
具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的LC-FR4，
或其變體，其中LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3或LC-FR4中之一或多者中的一或二或三個胺基酸經另一個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗原結合分子包含VL區，其包含根據上述(238)、(239)、(240)、(241)、(242)或(243)中之一者的CDR及根據上述(244)、(245)、(246)、(247)或(248)中之一者的FR。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(249)至(256)中之一者的VL區：
(249)包含根據(238)之CDR及根據(244)之FR的VL區。
(250)包含根據(239)之CDR及根據(245)之FR的VL區。
(251)包含根據(239)之CDR及根據(246)之FR的VL區。
(252)包含根據(239)之CDR及根據(247)之FR的VL區。
(253)包含根據(240)之CDR及根據(248)之FR的VL區。
(254)包含根據(241)之CDR及根據(248)之FR的VL區。
(255)包含根據(242)之CDR及根據(248)之FR的VL區。
(256)包含根據(243)之CDR及根據(247)之FR的VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據以下(257)至(264)中之一者的VL區：
(257)包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(258)包含與SEQ ID NO:198之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(259)包含與SEQ ID NO:207之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(260)包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(261)包含與SEQ ID NO:217之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(262)包含與SEQ ID NO:218之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(263)包含與SEQ ID NO:219之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
(264)包含與SEQ ID NO:220之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者之胺基酸序列的VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含根據上述(209)至(237)中任一項之VH區及根據上述(238)至(264)中任一項之VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含：
BCMA/TACI結合區，其包含根據上述(1)至(105)中任一項之VH區及根據上述(106)至(209)中任一項之VL區；及
CD47結合區，其包含根據上述(209)至(237)中任一項之VH區及根據上述(238)至(264)中任一項之VL區。
在根據本揭露內容之實施例中，一或多個胺基酸經另一個胺基酸取代，取代可為守恆取代，例如根據下表。在一些實施例中，中間欄中同一方框中之胺基酸經取代。在一些實施例中，最右欄中同一行中之胺基酸經取代：
| 脂族 | 非極性 | G A P |
| I L V | ||
| 極性 - 不帶電 | C S T M | |
| N Q | ||
| 極性 - 帶電 | D E | |
| K R | ||
| 芳族 | H F W Y |
在一些實施例中，取代可為功能上守恆的。亦即，在一些實施例中，與等效未經取代之分子相比，取代可能不會影響(或可能不實質上影響)包含取代之抗原結合分子的一或多種功能特性(例如目標結合)。
抗體之抗原結合區的VH區及VL區共同構成Fv區。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之Fv區。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之Fv區。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之Fv區及與CD47結合之Fv區。在一些實施例中，Fv之VH區及VL區提供為由連接子區接合之單一多肽，亦即單鏈Fv (scFv)。
抗體之抗原結合區的VL及輕鏈恆定(CL)區以及VH區及重鏈恆定1 (CH1)區共同構成Fab區。在一些實施例中，抗原結合分子包含Fab區，其包含VH、CH1、VL及CL (例如Cκ或Cλ)。在一些實施例中，Fab區包含：包含VH及CH1之多肽(例如VH-CH1融合多肽)以及包含VL及CL之多肽(例如VL-CL融合多肽)。在一些實施例中，Fab區包含：包含VH及CL之多肽(例如VH -CL融合多肽)以及包含VL及CH之多肽(例如VL-CH1融合多肽)；亦即，在一些實施例中，Fab區為CrossFab區。在一些實施例中，Fab或CrossFab之VH、CH1、VL及CL區提供為由連接子區接合之單一多肽，亦即單鏈Fab (scFab)或單鏈CrossFab (scCrossFab)。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之Fab區。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之Fab區。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之Fab區及與CD47結合之Fab區。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之全抗體。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD47結合之全抗體。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之全抗體及與CD47結合之全抗體。如本文所用，『全抗體』係指具有與免疫球蛋白(Ig)之結構實質上類似之結構的抗體。不同種類之免疫球蛋白及其結構描述於例如Schroeder及Cavacini J Allergy Clin Immunol. (2010) 125(202): S41-S52中，其特此以全文引用之方式併入。
G型免疫球蛋白(亦即IgG)為包含二條重鏈及二條輕鏈之約150 kDa糖蛋白。自N端至C端，重鏈包含VH，隨後為包含三個恆定域(CH1、CH2及CH3)之重鏈恆定區，且類似地，輕鏈包含VL，隨後為CL。視重鏈而定，免疫球蛋白可分類為IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA (例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM。輕鏈可為卡帕(κ)或拉姆達(λ)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子包含以下或由以下組成：與BCMA/TACI結合之IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA (例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子包含與CD47結合之IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA (例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含免疫球蛋白重鏈恆定序列之一或多個區(例如CH1、CH2、CH3等)。在一些實施例中，免疫球蛋白重鏈恆定序列為或衍生自IgG (例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgA (例如IgA1、IgA2)、IgD、IgE或IgM，例如人類IgG (例如hIgG1、hIgG2、hIgG3、hIgG4)、hIgA (例如hIgA1、hIgA2)、hIgD、hIgE或hIgM之重鏈恆定序列。在一些實施例中，免疫球蛋白重鏈恆定序列為或衍生自人類IgG1異型(例如G1m1、G1m2、G1m3或G1m17)之重鏈恆定序列。
在一些實施例中，抗原結合分子包含與SEQ ID NO:254、259、517或519之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗原結合分子包含CH1區，其包含與SEQ ID NO:255或260之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。在一些實施例中，抗原結合分子包含鉸鏈區，其包含與SEQ ID NO:256或268之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。在一些實施例中，抗原結合分子包含CH2區，其包含與SEQ ID NO:257或518之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。在一些實施例中，抗原結合分子包含CH3區，其包含與SEQ ID NO:258或261之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。
應瞭解，CH2及/或CH3區可根據對如本文所述之抗原結合分子之Fc區的修飾具有進一步的取代。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含免疫球蛋白輕鏈恆定序列之一或多個區。在一些實施例中，免疫球蛋白輕鏈恆定序列為人類免疫球蛋白κ恆定(IGKC；Cκ)。在一些實施例中，免疫球蛋白輕鏈恆定序列為人類免疫球蛋白λ恆定(IGLC；Cλ)，例如IGLC1、IGLC2、IGLC3、IGLC6或IGLC7。
在一些實施例中，抗原結合分子包含與SEQ ID NO:262、263、264、265、266或267之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗原結合分子為或包含完全人類抗體/抗體片段。完全人類抗體/抗體片段可由人類核酸序列編碼。完全人類抗體/抗體片段可不含非人類胺基酸序列。常用的生產完全人類抗體之技術包括(i)噬菌體呈現，其中人類抗體基因在噬菌體呈現庫中表現，及(ii)在經工程改造以具有人類抗體基因之轉殖基因小鼠中生產抗體(描述於Park及Smolen, Advances in Protein Chemistry (2001) 56: 369-421中)。簡言之，在人類抗體基因-噬菌體呈現技術中，編碼VH及VL鏈之基因藉由PCR擴增及自『初始』人類淋巴球選殖產生，且組裝成庫，該等基因自該庫中可表現為二硫鍵連接之Fab片段或單鏈Fv (scFv)片段。Fab或scFv編碼基因與絲狀噬菌體之表面外殼蛋白融合，且隨後可藉由用抗原篩選庫來鑑別能夠與感興趣的目標結合之Fab或scFv。可採用分子進化或親和力成熟程序來增強Fab/scFv片段之親和力。在轉殖基因小鼠技術中，內源性鼠類lg基因座已藉由同源重組經其人類同源物置換之小鼠經抗原免疫接種，且藉由習知融合瘤技術製備單株抗體，以產生完全人類單株抗體。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子為小鼠抗體/抗體片段。在一些實施例中，抗體/抗體片段係自使用人類初始抗體基因庫之噬菌體呈現獲得。
在一些實施例中，抗原結合分子為小鼠/人類嵌合抗體/抗體片段(亦即包含小鼠抗體可變域及人類抗體恆定區之抗原結合分子)。在一些實施例中，抗原結合分子為人類化抗體/抗體片段。在一些實施例中，抗原結合分子包含小鼠抗體CDR及人類抗體構架及恆定區。
小鼠/人類嵌合抗原結合分子可藉由嵌合方法由小鼠抗體製備，如Human Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols, Michael Steinitz (編者), Methods in Molecular Biology 1060, Springer Protocols, Humana Press (2014)，在其第8章，尤其第8章第3節中所述。
人類化抗原結合分子可藉由人類化方法由小鼠抗體製備，如Human Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols, Michael Steinitz (編者), Methods in Molecular Biology 1060, Springer Protocols, Humana Press (2014)，在其第7章，尤其第7章題為『抗體人類化』之第3.1節中所述。抗體人類化之技術亦描述於例如Safdari等人, Biotechnol Genet Eng Rev (2013) 29:175-86中。
本揭露內容之態樣係關於多特異性抗原結合分子。『多特異性』意謂抗原結合分子對多於一個目標顯示出特異性結合。在一些實施例中，抗原結合分子為雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，抗原結合分子包含至少二個不同的抗原結合域(亦即至少二個抗原結合域，例如包含不一致的VH及VL)。
在一些實施例中，抗原結合分子與BCMA/TACI及另一個目標(例如除BCMA/TACI以外之抗原)結合，且因此為至少雙特異性的。術語『雙特異性』意謂抗原結合分子能夠與至少二個不同的抗原決定子特異性結合。在一些實施例中，除BCMA/TACI以外之抗原為CD47。在一些實施例中，抗原結合分子與CD47及另一個目標(例如除CD47以外之抗原)結合。在一些實施例中，除CD47以外之抗原為BCMA/TACI。
應瞭解，根據本揭露內容之抗原結合分子(例如多特異性抗原結合分子)可包含能夠與抗原結合分子所特異性針對之目標結合的抗原結合分子。舉例而言，與BCMA/TACI及除BCMA/TACI以外之抗原(例如CD47)結合之抗原結合分子可包含：(i)與BCMA/TACI結合之抗原結合分子，及(ii)與除BCMA/TACI以外之抗原(例如CD47)結合之抗原結合分子。舉例而言，與CD47及除CD47以外之抗原(例如BCMA/TACI)結合之抗原結合分子可包含：(i)與CD47結合之抗原結合分子，及(ii)與除CD47以外之抗原(例如BCMA/TACI)結合之抗原結合分子。
亦應瞭解，根據本揭露內容之抗原結合分子(例如多特異性抗原結合分子)可包含能夠與抗原結合分子所特異性針對之目標結合的抗原結合多肽或抗原結合多肽複合物。
在一些實施例中，較大抗原結合分子(例如多特異性抗原結合分子)之組分抗原結合分子可稱為例如較大抗原結合分子之『抗原結合域』或『抗原結合區』。
在一些實施例中，多特異性抗原結合分子中除CD47以外之抗原或除BCMA/TACI以外之抗原為免疫細胞表面分子。在一些實施例中，抗原為癌細胞抗原。在一些實施例中，抗原為受體分子，例如細胞表面受體。在一些實施例中，抗原為細胞信號傳導分子，例如細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素或淋巴激素。在一些實施例中，抗原為生長因子或激素。
癌細胞抗原為由癌細胞表現或過度表現之抗原。癌細胞抗原可為任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂質或其片段。癌細胞抗原之表現可能與癌症相關。癌細胞抗原可由癌細胞異常表現(例如癌細胞抗原可以異常定位表現)，或可由癌細胞以異常結構表現。癌細胞抗原可能能夠引發免疫反應。在一些實施例中，抗原在癌細胞之細胞表面表現(亦即癌細胞抗原為癌細胞表面抗原)。在一些實施例中，由本文所述之抗原結合分子結合之抗原的一部分呈現於癌細胞之外表面上(亦即胞外)。癌細胞抗原可為癌症相關抗原。在一些實施例中，癌細胞抗原為表現與癌症之發展、進展或症狀嚴重程度相關的抗原。癌症相關抗原可能與癌症之病因或病理相關，或可能由於癌症而異常表現。在一些實施例中，癌細胞抗原為表現例如與可比非癌細胞(例如來源於相同組織/細胞類型之非癌細胞)之表現位準相比由癌細胞上調(例如在RNA及/或蛋白質位準)的抗原。在一些實施例中，癌症相關抗原可能優先由癌細胞表現，且不由可比非癌細胞(例如來源於相同組織/細胞類型之非癌細胞)表現。在一些實施例中，癌症相關抗原可為突變致癌基因或突變腫瘤抑制基因之產物。在一些實施例中，癌症相關抗原可為過度表現之細胞蛋白質、由致癌病毒產生之癌症抗原、癌胚抗原或細胞表面糖脂或糖蛋白的產物。
免疫細胞表面分子可為在免疫細胞之細胞表面處或細胞表面上表現的任何肽/多肽、糖蛋白、脂蛋白、聚糖、糖脂、脂質或其片段。在一些實施例中，由本揭露內容之抗原結合分子結合之免疫細胞表面分子的一部分在免疫細胞之外表面上(亦即胞外)。免疫細胞表面分子可在任何免疫細胞之細胞表面處表現。在一些實施例中，免疫細胞可為造血來源之細胞，例如嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、樹突狀細胞、淋巴球或單核球。淋巴球可為例如T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞、NKT細胞或先天性淋巴樣細胞(ILC)或其前體(例如胸腺細胞或前B細胞)。
在一些實施例中，抗原為由血液惡性腫瘤、骨髓性血液惡性腫瘤、淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、多發性骨髓瘤、膀胱癌或腦癌之細胞表現的抗原。
在一些實施例中，抗原為由AML之細胞表現的抗原，如Hoseini及Cheung, Blood Cancer J. (2017) 7(2):e522中所述，其特此以全文引用之方式併入。在一些實施例中，抗原係選自：TACI、CD33、CD123、威爾姆氏腫瘤蛋白質(WT1)、CD13、CD15、CD30、CD45、C型凝集素樣分子1 (CLL1)、Fms樣酪胺酸激酶3 (FLT-3)、VEGF及血管生成素2 (Ang-2)。在一些實施例中，抗原為CD3多肽(例如CD3ε、CD3δ、CD3γ或CD3ζ)。
在一些實施例中，本文所述之多特異性抗原結合分子對BCMA/TACI顯示至少單價結合，且對CD47亦顯示至少單價結合。
在一些實施例中，抗原結合分子包含能夠與BCMA/TACI結合之抗原結合區(例如多肽、Fv、Fab或抗體)及能夠與CD47結合之抗原結合區(例如多肽、Fv、Fab或抗體)。在一些實施例中，抗原結合分子包含能夠與BCMA/TACI結合之抗體的VH及VL以及能夠與CD47結合之抗體的VH及VL。
結合價係指抗原結合分子中對給定抗原決定子之結合位點的數目。舉例而言，本文實例6中所述之雙特異性抗BCMA/TACI、抗CD47抗體在與BCMA/TACI結合方面顯示單價結合(經由BCMA/TACI特異性Fab)，且在與CD47結合方面顯示單價結合(經由CD47特異性scFv)。
因此，在一些實施例中，抗原結合分子包含一個BCMA/TACI結合位點及一個CD47結合位點。
在一些實施例中，本文所述之多特異性抗原結合分子對BCMA/TACI顯示至少單價結合，且對CD3多肽(例如CD3ε、CD3δ、CD3γ或CD3ζ；較佳CD3ε、CD3δ或CD3γ；或更佳CD3ε)亦顯示至少單價結合。在一些實施例中，抗原結合分子包含一個BCMA/TACI結合位點及一個CD3多肽結合位點。
在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD3多肽(例如CD3ε、CD3δ、CD3γ或CD3ζ；較佳CD3ε、CD3δ或CD3γ；或更佳CD3ε)結合之抗原結合分子的CDR。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD3多肽(例如CD3ε、CD3δ、CD3γ或CD3ζ；較佳CD3ε、CD3δ或CD3γ；或更佳CD3ε)結合之抗原結合分子的FR。在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD3多肽(例如CD3ε、CD3δ、CD3γ或CD3ζ；較佳CD3ε、CD3δ或CD3γ；或更佳CD3ε)結合之抗原結合分子的CDR及FR。亦即，在一些實施例中，抗原結合分子包含與CD3多肽(例如CD3ε、CD3δ、CD3γ或CD3ζ；較佳CD3ε、CD3δ或CD3γ；或更佳CD3ε)結合之抗原結合分子的VH區及VL區。
在一些實施例中，抗原結合分子包含本文所述之CD3多肽結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區，或衍生自本文所述之CD3多肽結合抗體純系之CDR、FR及/或VH及/或VL區的CDR、FR及/或VH及/或VL區。
在一些實施例中，CD3多肽結合抗體純系係選自：OKT3 (描述於本文以及Kjer-Nielsen等人, PNAS (2004) 101(20):7675-80中)、SP34 (描述於例如WO 2014/122143 A1中)、UCHT1 (描述於例如WO 2000/041474 A1中)、HIT3a (Invitrogen目錄號16-0039-85)及純系SK7 (Invitrogen目錄號16-0036-81)。
在一些實施例中，抗原結合分子包含由SEQ ID NOs:452及453形成之Fv的CDR、FR及/或VH及/或VL區。在一些實施例中，抗原結合分子包含OKT3之CDR、FR及/或VH及/或VL區。在一些實施例中，抗原結合分子包含：(i)包含SEQ ID NO:525中所示之HC-CDR1、SEQ ID NO:526中所示之HC-CDR2及SEQ ID NO:527中所示之HC-CDR3的VH；及(ii)包含SEQ ID NO:531中所示之LC-CDR1、SEQ ID NO:532中所示之LC-CDR2及SEQ ID NO:533中所示之LC-CDR3的VL。在一些實施例中，抗原結合分子包含：(i)包含SEQ ID NO:528中所示之HC-FR1、SEQ ID NO:529中所示之HC-FR2、SEQ ID NO:530中所示之HC-FR3及SEQ ID NO:29中所示之HC-FR4的VH；及(ii)包含SEQ ID NO:534中所示之LC-FR1、SEQ ID NO:535中所示之LC-FR2、SEQ ID NO:536中所示之LC-FR3及SEQ ID NO:537中所示之LC-FR4的VL。在一些實施例中，抗原結合分子包含：(i)具有SEQ ID NO:452中所示之序列的VH；及(ii)具有SEQ ID NO:453中所示之序列的VL。
在一些實施例中，抗原結合分子包含由SEQ ID NOs:538及545形成之Fv的CDR、FR及/或VH及/或VL區。在一些實施例中，抗原結合分子包含SP34之CDR、FR及/或VH及/或VL區。在一些實施例中，抗原結合分子包含：(i)包含SEQ ID NO:539中所示之HC-CDR1、SEQ ID NO:540中所示之HC-CDR2及SEQ ID NO:541中所示之HC-CDR3的VH；及(ii)包含SEQ ID NO:546中所示之LC-CDR1、SEQ ID NO:547中所示之LC-CDR2及SEQ ID NO:548中所示之LC-CDR3的VL。在一些實施例中，抗原結合分子包含：(i)包含SEQ ID NO:542中所示之HC-FR1、SEQ ID NO:543中所示之HC-FR2、SEQ ID NO:544中所示之HC-FR3及SEQ ID NO:43中所示之HC-FR4的VH；及(ii)包含SEQ ID NO:549中所示之LC-FR1、SEQ ID NO:550中所示之LC-FR2、SEQ ID NO:551中所示之LC-FR3及SEQ ID NO:552中所示之LC-FR4的VL。在一些實施例中，抗原結合分子包含：(i)具有SEQ ID NO:538中所示之序列的VH；及(ii)具有SEQ ID NO:545中所示之序列的VL。
在一些實施例中，抗原結合分子包含能夠與BCMA/TACI結合之抗原結合區(例如多肽、Fv、Fab或抗體)及能夠與CD3多肽結合之抗原結合區(例如多肽、Fv、Fab或抗體)。在一些實施例中，抗原結合分子包含能夠與BCMA/TACI結合之抗體的VH及VL以及能夠與CD3多肽結合之抗體的VH及VL。
在一些實施例中，抗原結合分子為免疫細胞接合子。免疫細胞接合子綜述於例如Goebeler及Bargou, Nat. Rev. Clin. Oncol. (2020) 17: 418-434及Ellerman, Methods (2019) 154:102-117中，其均特此以全文引用之方式併入。
免疫細胞接合分子包含用於感興趣的目標抗原的抗原結合區及用於募集/接合感興趣的免疫細胞的抗原結合區。免疫細胞接合子經由特異性針對免疫細胞表面分子之抗原結合區募集/接合免疫細胞。
研究得最好的免疫細胞接合子為雙特異性T細胞接合子(BiTE)，其包含目標抗原結合域及CD3多肽(通常CD3ε)結合域，BiTE經由後者募集T細胞。BiTE與其目標抗原及T細胞表現之CD3多肽的結合致使T細胞活化，且最終引導T細胞效應子活性針對表現目標抗原之細胞。其他種類之免疫細胞接合子為此項技術中眾所周知的，且包括募集及活化NK細胞之自然殺手細胞接合子，諸如雙特異性殺手接合子(BiKE)。
在一些實施例中，免疫細胞接合子接合之免疫細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，免疫細胞接合子為T細胞接合子。
根據本揭露內容之多特異性抗原結合分子可以任何適合之型式提供，諸如Brinkmann及Kontermann, MAbs (2017) 9(2): 182-212中所述之彼等型式，該文獻特此以全文引用之方式併入。適合型式包括Brinkmann及Kontermann MAbs (2017) 9(2): 182-212之圖2中所示之彼等型式：抗體結合物，例如IgG
2、F(ab')
2或CovX-Body；IgG或IgG樣分子，例如IgG、嵌合IgG、κλ-body共同HC；CH1/CL融合蛋白，例如scFv2-CH1/CL、VHH2-CH1/CL；『僅可變域』雙特異性抗原結合分子，例如串聯scFv (taFV)、三功能抗體、雙功能抗體(Db)、dsDb、Db(kih)、DART、scDB、dsFv-dsFv、tandAb、三功能頭(triple heads)、串聯dAb/VHH、四價dAb.VHH；非Ig融合蛋白，例如scFv
2-白蛋白、scDb-白蛋白、taFv-白蛋白、taFv-毒素、微型抗體、DNL-Fab
2、DNL-Fab
2-scFv、DNL-Fab
2-IgG-細胞介素
2、ImmTAC (TCR-scFv)；經修飾之Fc及CH3融合蛋白，例如scFv-Fc(kih)、scFv-Fc(CH3電荷對)、scFv-Fc (EW-RVT)、scFv-fc (HA-TF)、scFv-Fc (SEEDbody)、taFv-Fc(kih)、scFv-Fc(kih)-Fv、Fab-Fc(kih)-scFv、Fab-scFv-Fc(kih)、Fab-scFv-Fc(BEAT)、Fab-scFv-Fc (SEEDbody)、DART-Fc、scFv-CH3(kih)、TriFab；Fc融合物，例如二-雙功能抗體、scDb-Fc、taFv-Fc、scFv-Fc-scFv、HCAb-VHH、Fab-scFv-Fc、scFv
4-Ig、scFv
2-Fcab；CH3融合物，例如Dia-雙功能抗體、scDb-CH3；IgE/IgM CH2融合物，例如scFv-EHD2-scFv、scFvMHD2-scFv；Fab融合蛋白，例如Fab-scFv (二功能抗體)、Fab-scFv
2(三功能抗體)、Fab-Fv、Fab-dsFv、Fab-VHH、正交Fab-Fab；非Ig融合蛋白，例如DNL-Fab
3、DNL-Fab
2-scFv、DNL-Fab
2-IgG-細胞介素
2；不對稱IgG或IgG樣分子，例如IgG(kih)、IgG(kih)共同LC、ZW1 IgG共同LC、Biclonics共同LC、CrossMab、CrossMab(kih)、scFab-IgG(kih)、Fab-scFab-IgG(kih)、正交Fab IgG(kih)、DuetMab、CH3電荷對+ CH1/CL電荷對、鉸鏈/CH3電荷對、SEED-body、Duobody、四合一CrossMab(kih)、LUZ-Y共同LC；LUZ-Y scFab-IgG、FcFc*；附接及Fc修飾之IgG，例如IgG(kih)-Fv、IgG HA-TF-Fv、IgG(kih)scFab、scFab-Fc(kih)-scFv2、scFab-Fc(kih)-scFv、半DVD-Ig、DVI-Ig (四合一)、CrossMab-Fab；經修飾之Fc及CH3融合蛋白，例如Fab-Fc(kih)-scFv、Fab-scFv-Fc(kih)、Fab-scFv-Fc(BEAT)、Fab-scFv-Fc-SEEDbody、TriFab；附接IgG-HC融合物，例如IgG-HC、scFv、IgG-dAb、IgG-taFV、IgG-CrossFab、IgG-正交Fab、IgG-(CαCβ) Fab、scFv-HC-IgG、串聯Fab-IgG (正交Fab)、Fab-IgG(CαCβ Fab)、Fab-IgG(CR3)、Fab-鉸鏈-IgG(CR3)；附接IgG-LC融合物，例如IgG-scFv(LC)、scFv(LC)-IgG、dAb-IgG；附接IgG-HC及LC融合物，例如DVD-Ig、TVD-Ig、CODV-Ig、scFv
4-IgG、Zybody；Fc融合物，例如Fab-scFv-Fc、scFv
4-Ig；F(ab')2融合物，例如F(ab')
2-scFv
2；CH1/CL融合蛋白，例如scFv
2-CH1-鉸鏈/CL；經修飾之IgG，例如DAF (二合一IgG)、DutaMab、Mab
2；及非Ig融合物，例如DNL-Fab
4-IgG。
熟習此項技術者能夠設計及製備雙特異性抗原結合分子。產生雙特異性抗原結合分子之方法包括化學交聯抗原結合分子或抗體片段，例如用可還原二硫鍵或不可還原硫醚鍵，如Segal及Bast, 2001. Production of Bispecific Antigen-binding molecules. Current Protocols in Immunology. 14:IV:2.13:2.13.1-2.13.16中所述，其特此以全文引用之方式併入。舉例而言，
N-丁二醯亞胺基-3-(-2-吡啶基二硫基)-丙酸酯(SPDP)可用於經由鉸鏈區SH-基團化學交聯例如Fab片段，以產生二硫鍵連接之雙特異性F(ab)
2異二聚體。
產生雙特異性抗原結合分子之其他方法包括例如用聚乙二醇融合產生抗體之融合瘤，以產生能夠分泌雙特異性抗體之四源融合瘤(quadroma)細胞，如D. M.及Bast, B. J. 2001. Production of Bispecific Antigen-binding molecules. Current Protocols in Immunology. 14:IV:2.13:2.13.1-2.13.16中所述。
根據本揭露內容之雙特異性抗原結合分子亦可藉由自例如編碼抗原結合分子之多肽的核酸構築體表現重組產生，如Antibody Engineering: Methods and Protocols, 第二版 (Humana Press, 2012), 第40章: Production of Bispecific Antigen-binding molecules: Diabodies and Tandem scFv (Hornig and Färber-Schwarz)或French, How to make bispecific antigen-binding molecules, Methods Mol. Med. 2000; 40:333-339中所述，二者之全部內容以引用的方式併入本文中。
舉例而言，可藉由分子選殖技術製備編碼二個抗原結合片段之輕鏈及重鏈可變域(亦即能夠結合BCMA/TACI或CD47之抗原結合片段的輕鏈及重鏈可變域，及能夠與另一個目標蛋白結合之抗原結合片段的輕鏈及重鏈可變域)且包括編碼抗原結合片段之間的適合連接子或二聚域之序列的DNA構築體。重組雙特異性抗體此後可藉由在適合之宿主細胞(例如哺乳動物宿主細胞)中表現(例如活體外)構築體而產生，且表現之重組雙特異性抗體可隨後任擇地經純化。
在本揭露內容之態樣及實施例中，能夠與BCMA結合之抗原結合分子亦能夠與TACI結合。亦即，抗原結合分子可顯示與BCMA或TACI結合。此類抗原結合分子可描述為對BCMA及TACI具有『交叉反應性』。交叉反應性係指抗原結合分子顯示與給定抗原(例如BCMA)及另一抗原(例如TACI)特異性結合的能力。舉例而言，本文實例3.2中顯示抗BCMA結合純系538-SP5-B10、539-SP1-C8及539-SP2-H3顯示與TACI結合。
應瞭解，由此類交叉反應性分子之重鏈及輕鏈CDR形成之抗原結合分子互補位賦予與BCMA之結合，且亦賦予與TACI之結合。
因此，在整個本揭露內容中，能夠與BCMA結合之抗原結合分子在一些態樣及實施例中可為能夠與TACI結合之抗體，或能夠與BCMA/TACI結合之抗原結合分子。
Fc 區
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含Fc區。
Fc區由來自一個多肽之CH2及CH3區以及來自另一個多肽之CH2及CH3區構成。來自二個多肽之CH2及CH3區共同構成Fc區。
Fc介導之功能包括Fc受體結合、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、膜攻擊複合物(MAC)之形成、細胞去顆粒、細胞介素及/或趨化介素產生以及抗原處理及呈現。影響Fc介導之功能之抗體Fc區的修飾為此項技術中已知的，諸如描述於例如Wang等人, Protein Cell (2018) 9(1):63-73中之彼等修飾，該文獻特此以全文引用之方式併入。已知影響抗體效應功能之例示性Fc區修飾概述於Wang等人, Protein Cell (2018) 9(1):63-73之表1中。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含Fc區，其包含修飾以與包含相應未經修飾之Fc區的抗原結合分子相比增加或減少Fc介導之功能。
在Fc區/CH2/CH3描述為包含『對應於』參考取代之修飾的情況下，考慮到同源Fc/CH2/CH3中之等效取代。舉例而言，人類IgG1中之L234A/L235A取代(根據如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述之EU編號系統進行編號)對應於小鼠Ig γ-2A鏈C區之位置117及118處的L至A取代(UniProtKB: P01863-1, v1)。
在Fc區描述為包含修飾之情況下，該修飾可存在於共同形成Fc區之多肽鏈中之一或二者中。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含有包含修飾之Fc區。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含在CH2及/或CH3區中之一或多者中包含修飾之Fc區。
在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加Fc介導之功能。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加ADCC。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加ADCP。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加CDC。包含含有修飾以增加Fc介導之功能(例如ADCC、ADCP、CDC)之Fc區的抗原結合分子，與包含相應未經修飾之Fc區的抗原結合分子相比，誘導相關效應功能之位準增加。
在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與Fc受體之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與Fcγ受體之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb中之一或多者的結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與FcγRIIIa之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與FcγRIIa之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與FcγRIIb之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與FcRn之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與補體蛋白之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加與C1q之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以促進抗原結合分子之六聚化。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加抗原結合分子之半衰期。在一些實施例中，Fc區包含修飾以增加共接合。
在一些實施例中，Fc區包含對應於如Stavenhagen等人 Cancer Res. (2007) 67:8882-8890中所述之取代F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Lazar等人, Proc Natl Acad Sci USA. (2006)103:4005-4010中所述之取代S239D/I332E或S239D/I332E/A330L之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Shields等人, J Biol Chem. (2001) 276:6591-6604中所述之取代S298A/E333A/K334A之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於取代L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A之組合的對一個重鏈多肽之修飾，及對應於取代D270E/K326D/A330M/K334E之組合的對另一個重鏈多肽之修飾，如Mimoto等人, MAbs. (2013): 5:229-236中所述。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Richards等人, Mol Cancer Ther. (2008) 7:2517-2527中所述之取代G236A/S239D/I332E之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於如Idusogie等人 J Immunol. (2001) 166(4):2571-5中所述之取代K326W/E333S之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Moore等人 MAbs. (2010) 2(2):181-9中所述之取代S267E/H268F/S324T之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於Natsume等人, Cancer Res. (2008) 68(10):3863-72中所述之取代之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Diebolder等人 Science (2014) 343(6176):1260-3中所述之取代E345R/E430G/S440Y之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於如Dall'Acqua等人 J Immunol. (2002) 169:5171-5180中所述之取代M252Y/S254T/T256E之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Zalevsky等人 Nat Biotechnol. (2010) 28:157-159中所述之取代M428L/N434S之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於如Chu等人, Mol Immunol. (2008) 45:3926-3933中所述之取代S267E/L328F之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Shang等人 Biol Chem. (2014) 289:15309-15318中所述之取代N325S/L328F之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止Fc介導之功能。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止ADCC。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止ADCP。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止CDC。包含含有修飾以減少/防止Fc介導之功能(例如ADCC、ADCP、CDC)之Fc區的抗原結合分子，與包含相應未經修飾之Fc區的抗原結合分子相比，誘導相關效應功能之位準降低。
在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與Fc受體之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與Fcγ受體之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb中之一或多者的結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與FcγRIIIa之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與FcγRIIa之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與FcγRIIb之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與補體蛋白之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止與C1q之結合。在一些實施例中，Fc區包含修飾以減少/防止對應於N297之胺基酸殘基的糖基化。
在一些實施例中，Fc區不能誘導一或多種Fc介導之功能(亦即缺乏引發相關Fc介導之功能的能力)。因此，包含此類Fc區之抗原結合分子亦缺乏誘導相關功能之能力。此類抗原結合分子可描述為沒有相關功能。
在一些實施例中，Fc區不能誘導ADCC。在一些實施例中，Fc區不能誘導ADCP。在一些實施例中，Fc區不能誘導CDC。在一些實施例中，Fc區不能誘導ADCC及/或不能誘導ADCP及/或不能誘導CDC。
在一些實施例中，Fc區不能與Fc受體結合。在一些實施例中，Fc區不能與Fcγ受體結合。在一些實施例中，Fc區不能與FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb中之一或多者結合。在一些實施例中，Fc區不能與FcγRIIIa結合。在一些實施例中，Fc區不能與FcγRIIa結合。在一些實施例中，Fc區不能與FcγRIIb結合。在一些實施例中，Fc區不能與FcRn結合。在一些實施例中，Fc區不能與補體蛋白結合。在一些實施例中，Fc區不能與C1q結合。在一些實施例中，Fc區在對應於N297之胺基酸殘基處未糖基化。
在一些實施例中，Fc區包含對應於如Leabman等人, MAbs. (2013) 5:896-903中所述之N297A或N297Q或N297G的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Alegre等人, J Immunol. (1992) 148:3461-3468中所述之L235E的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Xu等人, Cell Immunol. (2000) 200:16-26中所述之取代L234A/L235A或F234A/L235A之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Schlothauer等人, Protein Engineering, Design and Selection (2016), 29(10):457-466中所述之P329A或P329G的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Lo等人 J. Biol. Chem (2017) 292(9):3900-3908中所述之取代L234A/L235A/P329G之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於Rother等人, Nat Biotechnol. (2007) 25:1256-1264中所述之取代之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Newman等人, Clin. Immunol. (2001) 98:164-174中所述之取代S228P/L235E之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如An等人, MAbs. (2009) 1:572-579中所述之取代H268Q/V309L/A330S/P331S之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如Vafa等人, Methods. (2014) 65:114-126中所述之取代V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於如US 2015/0044231 A1中所述之取代L234A/L235E/G237A/A330S/P331S之組合的修飾。
已知取代『L234A/L235A』及相應取代(諸如人類IgG4中之F234A/L235A)之組合破壞Fc與Fcγ受體之結合且抑制ADCC、ADCP，且亦減少C1q結合且因此減少CDC (Schlothauer等人, Protein Engineering, Design and Selection (2016), 29(10):457-466，特此以全文引用之方式併入)。取代『P329G』及『P329A』減少C1q結合(且從而減少CDC)。已知用『A』、『G』或『Q』取代『N297』消除糖基化，從而減少Fc與C1q及Fcγ受體之結合，且因此減少CDC及ADCC。Lo等人 J. Biol. Chem (2017) 292(9):3900-3908 (特此以全文引用之方式併入)報導，取代L234A/L235A/P329G之組合消除鼠類IgG2a及人類IgG1之補體結合及固定以及Fcγ受體依賴性、抗體依賴性、細胞介導之細胞毒性。
US 2015/0044231 A1中揭露IgG1 Fc中之取代L234A/L235E/G237A/A330S/P331S之組合，以消除對吞噬作用、ADCC及CDC之誘導。
在一些實施例中，Fc區包含對應於如Silva等人, J Biol Chem. (2015) 290(9):5462-5469中所述之取代S228P的修飾。IgG4 Fc中之取代S228P減少Fab臂交換(Fab臂交換可能為不希望的)。
在一些實施例中，Fc區包含對應於取代L234A/L235A之組合的修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於取代P329G之修飾。在一些實施例中，Fc區包含對應於取代N297Q之修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於取代L234A/L235A/P329G之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於取代L234A/L235A/P329G/N297Q之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於取代L234A/L235E/G237A/A330S/P331S之組合的修飾。
在一些實施例中，Fc區包含對應於取代S228P之修飾，例如在IgG4中。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含在CH2及CH3區中之一或多者中包含促進Fc區締合之修飾的Fc區。抗原結合分子之組成多肽的重組共表現及後續締合產生數種可能的組合。為了提高重組生產中抗原結合分子中所需多肽組合的產量，在Fc區中引入促進所需重鏈多肽組合之締合的修飾為有利的。修飾可促進例如不同多肽鏈之CH2及/或CH3區之間的疏水及/或靜電相互作用。適合的修飾描述於例如Ha等人, Front. Immnol (2016) 7:394中，其特此以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含Fc區，其根據如Ha等人, Front. Immnol (2016) 7:394之表1中所示之以下型式中之一者在Fc區之CH3區中包含成對取代：KiH、KiH
s-s、HA-TF、ZW1、7.8.60、DD-KK、EW-RVT、EW-RVT
s-s、SEED或A107。
在一些實施例中，Fc區包含『杵-臼』或『KiH』修飾，如例如US 7,695,936及Carter, J Immunol Meth 248, 7-15 (2001)中所述。在此類實施例中，Fc區之CH3區中之一者包含『杵』修飾，且另一CH3區包含『臼』修飾。『杵』及『臼』修飾定位於各自的CH3區內，使得『杵』可定位於『臼』中，以促進多肽之異二聚化(且抑制同二聚化)及/或穩定異二聚體。杵藉由用具有較大側鏈之胺基酸(例如酪胺酸或色胺酸)取代具有小鏈之胺基酸來構築。臼藉由用具有較小側鏈之胺基酸(例如丙胺酸或蘇胺酸)取代具有大側鏈之胺基酸而形成。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子的Fc區之CH3區中之一者包含取代(本文Fc、CH2及CH3區中之位置/取代的編號係根據如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述之EU編號系統) T366W，且Fc區之另一CH3區包含取代Y407V。在一些實施例中，抗原結合分子之Fc區之CH3區中之一者包含取代T366W，且Fc區之另一CH3區包含取代T366S及L368A。在一些實施例中，抗原結合分子之Fc區之CH3區中之一者包含取代T366W，且Fc區之另一CH3區包含取代Y407V、T366S及L368A。
在一些實施例中，Fc區包含如例如US 8592562 B2中所述之『DD-KK』修飾。在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代K392D及K409D，且Fc區之另一CH3區包含取代E356K及D399K。該等修飾促進CH3區之間的靜電相互作用。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含如Labrijn等人, Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110(13):5145-50中所述修飾之Fc區，稱為『Duobody』型式。在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代K409R，且Fc區之另一CH3區包含取代F405L。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含Fc區，其包含如Strop等人, J Mol Biol. (2012) 420(3):204-19中所述之『EEE-RRR』修飾。在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代D221E、P228E及L368E，且Fc區之另一CH3區包含取代D221R、P228R及K409R。
在一些實施例中，抗原結合分子包含Fc區，其包含Choi等人, Mol Cancer Ther (2013) 12(12):2748-59中所述之『EW-RVT』修飾。在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代K360E及K409W，且Fc區之另一CH3區包含取代Q347R、D399V及F405T。
在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代S354C，且Fc區之另一CH3區包含取代Y349C。引入此等半胱胺酸殘基使得在Fc區之二個CH3區之間形成二硫橋鍵，進一步穩定異二聚體(Carter (2001), J Immunol Methods 248, 7-15)。
在一些實施例中，Fc區包含『KiH
S-S』修飾。在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代T366W及S354C，且Fc區之另一CH3區包含取代T366S、L368A、Y407V及Y349C。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含Fc區，其包含如Davis等人, Protein Eng Des Sel (2010) 23(4):195-202中所述之『SEED』修飾，其中人類IgG1 CH3及IgA CH3之β股段經交換。
在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代S364H及F405A，且Fc區之另一CH3區包含取代Y349T及T394F (參見例如Moore等人, MAbs (2011) 3(6):546-57)。
在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代T350V、L351Y、F405A及Y407V，且Fc區之另一CH3區包含取代T350V、T366L、K392L及T394W (參見例如Von Kreudenstein等人, MAbs (2013) 5(5):646-54)。
在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代K360D、D399M及Y407A，且Fc區之另一CH3區包含取代E345R、Q347R、T366V及K409V (參見例如Leaver-Fay等人, Structure (2016) 24(4):641-51)。
在一些實施例中，CH3區中之一者包含取代K370E及K409W，且Fc區之另一CH3區包含取代E357N、D399V及F405T (參見例如Choi等人, PLoS One (2015) 10(12):e0145349)。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子包含多肽，其包含與SEQ ID NO:269、270、271、272、273、274、275、276、278、279、280之胺基酸序列具有至少70%序列一致性，更佳至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性中之一者的胺基酸序列。
多肽及特定例示性抗原結合分子
本揭露內容亦提供抗原結合分子之多肽成分。該等多肽可以經分離或實質上經純化之形式提供。
本揭露內容之抗原結合分子可為或可包含多肽複合物。
在本說明書中，其中多肽包含多於一個域或區，應瞭解，多個域/區較佳存在於同一多肽鏈中。亦即，包含多於一個域或區之多肽為包含該等域/區之融合多肽。
在一些實施例中，根據本揭露內容之多肽包含或由如本文所述之VH組成。在一些實施例中，根據本揭露內容之多肽包含或由如本文所述之VL組成。
在一些實施例中，多肽另外包含一或多個抗體重鏈恆定區(CH)。在一些實施例中，多肽另外包含一或多個抗體輕鏈恆定區(CL)。在一些實施例中，多肽包含免疫球蛋白(Ig)之CH1、CH2區及/或CH3區。
在一些實施例中，多肽包含免疫球蛋白重鏈恆定序列之一或多個區。在一些實施例中，多肽包含如本文所述之CH1區。在一些實施例中，多肽包含如本文所述之CH1-CH2鉸鏈區。在一些實施例中，多肽包含如本文所述之CH2區。在一些實施例中，多肽包含如本文所述之CH3區。
在一些實施例中，多肽包含CH3區，其包含以下胺基酸取代/胺基酸取代組合中之任一者(例如Ha等人, Front. Immnol (2016) 7:394之表1中所示，以引用的方式併入上文)：T366W；T366S、L368A及Y407V；T366W及S354C；T366S、L368A、Y407V及Y349C；S364H及F405A；Y349T及T394F；T350V、L351Y、F405A及Y407V；T350V、T366L、K392L及T394W；K360D、D399M及Y407A；E345R、Q347R、T366V及K409V；K409D及K392D；D399K及E356K；K360E及K409W；Q347R、D399V及F405T；K360E、K409W及Y349C；Q347R、D399V、F405T及S354C；K370E及K409W；及E357N、D399V及F405T。
在一些實施例中，多肽之CH2及/或CH3區包含一或多個胺基酸取代，用於促進多肽與另一個包含CH2及/或CH3區之多肽的締合。
在一些實施例中，多肽包含免疫球蛋白輕鏈恆定序列之一或多個區。在一些實施例中，多肽包含如本文所述之CL區。
在一些實施例中，根據本揭露內容之多肽包含根據以下中之一者之自N端至C端的結構：
(i) VH
(ii) VL
(iii) VH-CH1
(iv) VL-CL
(v) VL-CH1
(vi) VH-CL
(vii) VH-CH1-CH2-CH3
(viii) VL-CL-CH2-CH3
(ix) VL-CH1-CH2-CH3
(x) VH-CL-CH2-CH3
本揭露內容亦提供由本揭露內容之多肽構成的抗原結合分子。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含以下多肽組合中之一者：
(A) VH + VL
(B) VH-CH1 + VL-CL
(C) VL-CH1 + VH-CL
(D) VH-CH1-CH2-CH3 + VL-CL
(E) VH-CL-CH2-CH3 + VL-CH1
(F) VL-CH1-CH2-CH3 + VH-CL
(G) VL-CL-CH2-CH3 + VH-CH1
(H) VH-CH1-CH2-CH3 + VL-CL-CH2-CH3
(I) VH-CL-CH2-CH3 + VL-CH1-CH2-CH3
在一些實施例中，抗原結合分子包含上述(A)至(I)中所示之組合的多肽中之多於一者。舉例而言，參考上述(D)，在一些實施例中，抗原結合分子包含二個包含結構VH-CH1-CH2-CH3之多肽及二個包含結構VL-CL之多肽。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含以下多肽組合中之一者：
(J) VH (抗BCMA/TACI) + VL (抗BCMA/TACI)
(K) VH (抗BCMA/TACI)-CH1 + VL (抗BCMA/TACI)-CL
(L) VL (抗BCMA/TACI)-CH1 + VH (抗BCMA/TACI)-CL
(M) VH (抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VL (抗BCMA/TACI)-CL
(N) VH (抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VL (抗BCMA/TACI)-CH1
(O) VL (抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VH (抗BCMA/TACI)-CL
(P) VL (抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VH (抗BCMA/TACI)-CH1
(Q) VH (抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VL (抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3
(R) VH (抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VL (抗BCMA)-CH1-CH2-CH3
(S) VH(抗BCMA/TACI) + VL(抗BCMA/TACI) + VH(抗CD47) + VL(抗CD47)
(T) VH(抗BCMA/TACI)-CH1 + VL(抗BCMA/TACI)-CL + VH(抗CD47)-CH1 + VL(抗CD47)-CL
(U) VL(抗BCMA/TACI)-CH1 + VH(抗BCMA/TACI)-CL+ VL(抗CD47)-CH1 + VH(抗CD47)-CL
(V) VH(抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VL(抗BCMA/TACI)-CL + VH(抗CD47)-CH1-CH2-CH3 + VL(抗CD47)-CL
(W) VH(抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VL(抗BCMA/TACI)-CH1 + VH(抗CD47)-CL-CH2-CH3 + VL(抗CD47)-CH1
(X) VL(抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VH(抗BCMA/TACI)-CL + VL(抗CD47)-CH1-CH2-CH3 + VH(抗CD47)-CL
(Y) VL(抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VH(抗BCMA/TACI)-CH1 + VL(抗CD47)-CL-CH2-CH3 + VH(抗CD47)-CH1
(Z) VH(抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VL(抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VH(抗CD47)-CH1-CH2-CH3 + VL(抗CD47)-CL-CH2-CH3
(AA) VH(抗BCMA/TACI)-CL-CH2-CH3 + VL(抗BCMA/TACI)-CH1-CH2-CH3 + VH(抗CD47)-CL-CH2-CH3 + VL(抗CD47)-CH1-CH2-CH3
其中：『VH(抗BCMA/TACI)』係指如本文所述能夠與BCMA/TACI結合之抗原結合分子的VH，如(1)至(105)中之一者所定義；『VL(抗BCMA/TACI)』係指如本文所述能夠與BCMA/TACI結合之抗原結合分子的VL，如(106)至(209)中之一者所定義；『VH(抗CD47)』係指如本文所述能夠與CD47結合之抗原結合分子的VH，如(210)至(238)中之一者所定義；及『VL(抗CD47)』係指如本文所述能夠與CD47結合之抗原結合分子的VL，如(239)至(265)中之一者所定義。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含多肽，其包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:490、455、465、471、477、479、136、52、22、38、67、83、98、122、112、127、338、346、353、361、367、372、380或387具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含多肽，其包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:497、459、463、468、474、478、483、487、60、30、44、75、90、105、124、118、133、341、349、357、365、370、376、383或391具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含多肽，其包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:504、507、509、511、513、516、304、302、306、308、310、312、314、316、318、424、426、428、430、432、434、436或438具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含多肽，其包含以下或由以下組成：與SEQ ID NO:505、506、508、510、512、514、515、305、303、307、309、311、313、315、317、319、425、427、429、431、433、435、437或439具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:22具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:30具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:52具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:60具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:38具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:44具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:67具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:75具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:83具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:90具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:98具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:105具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:122具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:124具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:112具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:118具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:127具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:133具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:338具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:341具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:346具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:349具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:353具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:357具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:361具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:365具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:367具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:370具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:372具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:376具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:380具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:383具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:387具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:391具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:490具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:497具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:455具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:459具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:455具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:463具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:465具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:468具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:471具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:474具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:477具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:478具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:479具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:483具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子包含：
(i)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:479具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列，及
(ii)包含以下或由以下組成之多肽：與SEQ ID NO:487具有至少70%，較佳80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之胺基酸序列一致性的胺基酸序列。
應瞭解，在一些實施例中，抗原結合分子可包含多肽，其包含根據前述段落定義之(i)及(ii)的多肽。舉例而言，在抗原結合分子包含或由單鏈Fv組成之實施例中，根據(i)及(ii)之多肽可在同一多肽中串聯提供，例如藉由連接子序列接合。
連接子及額外序列
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子及多肽包含胺基酸序列之間的一或多個連接子序列。可在抗原結合分子/多肽之VH、VL、CH1-CH2鉸鏈區、CH2區及CH3區中之一或多者的一端或二端提供連接子序列。
連接子序列為熟習此項技術者已知的，且描述於例如Chen等人, Adv Drug Deliv Rev (2013) 65(10): 1357-1369中，其特此以全文引用之方式併入。在一些實施例中，連接子序列可為可撓性連接子序列。可撓性連接子序列允許由連接子序列連接之胺基酸序列的相對移動。可撓性連接子為熟習此項技術者已知的，且在Chen等人, Adv Drug Deliv Rev (2013) 65(10): 1357-1369中鑑別數種可撓性連接子。可撓性連接子序列通常包含高比例的甘胺酸及/或絲胺酸殘基。
在一些實施例中，連接子序列包含至少一個甘胺酸殘基及/或至少一個絲胺酸殘基。在一些實施例中，連接子序列由甘胺酸及絲胺酸殘基組成。在一些實施例中，連接子序列包含序列模體G
4S之一或多個複本(例如串聯)。在一些實施例中，連接子序列之長度為1-2、1-3、1-4、1-5、1-10、1-15、1-20、1-25或1-30個胺基酸。
本揭露內容之抗原結合分子及多肽可另外包含其他胺基酸或胺基酸序列。舉例而言，抗原結合分子及多肽可包含促進抗原結合分子/多肽之表現、摺疊、運輸、加工、純化或偵測之胺基酸序列。舉例而言，抗原結合分子/多肽可包含編碼His (例如6×His)、Myc、GST、MBP、FLAG、HA、E或生物素標籤之序列，任擇地在抗原結合分子/多肽之N端或C端。在一些實施例中，抗原結合分子/多肽包含可偵測部分，例如螢光、發光、免疫可偵測、放射、化學、核酸或酶標記。
本揭露內容之抗原結合分子及多肽可另外包含信號肽(亦稱為前導序列或信號序列)。信號肽通常由5-30個疏水性胺基酸之序列組成，其形成單一α螺旋。分泌蛋白及在細胞表面表現之蛋白質通常包含信號肽。
信號肽可存在於抗原結合分子/多肽之N端，且可存在於新合成之抗原結合分子/多肽中。信號肽提供抗原結合分子/多肽之有效運輸及分泌。信號肽通常藉由裂解移除，且因此不包含於自表現抗原結合分子/多肽之細胞分泌的成熟抗原結合分子/多肽中。
許多蛋白質之信號肽為已知的，且記錄於諸如GenBank、UniProt、Swiss-Prot、TrEMBL、Protein Information Resource、Protein Data Bank、Ensembl及InterPro之資料庫中，及/或可例如使用胺基酸序列分析工具，諸如SignalP (Petersen等人, 2011 Nature Methods 8: 785-786)或Signal-BLAST (Frank及Sippl, 2008 Bioinformatics 24: 2172-2176)鑑別/預測。
標記及結合物
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子另外包含可偵測部分。
在一些實施例中，抗原結合分子包含可偵測部分，例如螢光標記、磷光標記、發光標記、免疫可偵測標記(例如抗原決定基標籤)、放射性標記、化學、核酸或酶標記。抗原結合分子可經可偵測部分共價或非共價標記。
螢光標記包括例如螢光素、若丹明、別藻藍蛋白、曙紅及NDB、綠色螢光蛋白(GFP)、諸如銪(Eu)、鋱(Tb)及釤(Sm)之稀土的螯合物、四甲基若丹明、德克薩斯紅(Texas Red)、4-甲基傘酮、7-胺基-4-甲基香豆素、Cy3及Cy5。放射性標記包括放射性同位素，諸如碘
123、碘
125、碘
126、碘
131、碘
133、溴
77、鍀
99m、銦
111、銦
113m、鎵
67、鎵
68、釕
95、釕
97、釕
103、釕
105、汞
207、汞
203、錸
99m、錸
101、錸
105、鈧
47、碲
121m、碲
122m、碲
125m、銩
165、銩
167、銩
168、銅
67、氟
18、釔
90、鈀
100、鉍
217及銻
211。發光標記包括如放射性發光、化學發光(例如吖啶酯、魯米諾、異魯米諾)及生物發光標記。免疫可偵測標記包括半抗原、肽/多肽、抗體、受體及配體，諸如生物素、抗生物素蛋白、抗生蛋白鏈菌素或地高辛。核酸標記包括適體。酶標記包括例如過氧化酶、鹼性磷酸酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶及螢光素酶。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與化學部分結合。化學部分可為提供治療作用之部分。抗體-藥物結合物綜述於例如Parslow等人, Biomedicines. 2016年9月; 4(3):14中。在一些實施例中，化學部分可為藥物部分(例如細胞毒性劑)。在一些實施例中，藥物部分可為化學治療劑。在一些實施例中，藥物部分係選自卡奇黴素(calicheamicin)、DM1、DM4、單甲基奧瑞他汀E (monomethylauristatin E，MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、SN-38、小紅莓(doxorubicin)、倍癌黴素(duocarmycin)、D6.5及PBD。
抗原結合分子之功能特性
本文所述之抗原結合分子可藉由參考某些功能特性而表徵。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子可具有以下特性中之一或多者：
與BCMA (例如人類BCMA、食蟹獼猴BCMA及/或小鼠BCMA)結合；
與TACI (例如人類TACI、食蟹獼猴TACI及/或小鼠TACI)結合；
對BCMA (例如人類BCMA、食蟹獼猴BCMA及/或小鼠BCMA)及TACI (例如人類TACI、食蟹獼猴TACI及/或小鼠TACI)具有交叉反應性；
在存在或不存在BCMA配體(例如APRIL/BAFF)之情況下與BCMA結合；
與BCMA及BCMA配體(例如APRIL/BAFF)之多肽複合物結合；
抑制BCMA與BCMA配體(例如APRIL/BAFF)之間的相互作用；
與表現BCMA之細胞結合；
與表現TACI之細胞結合；
抑制BCMA介導之信號傳導；
增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA之細胞的吞噬作用；
增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA/TACI之細胞的吞噬作用；
增加表現BCMA之細胞的ADCC；
增加表現BCMA/TACI之細胞的ADCC；
增加T細胞介導之表現BCMA之細胞的細胞溶解；
增加T細胞介導之表現BCMA/TACI之細胞的細胞溶解；
與CD47 (例如人類CD47、食蟹獼猴CD47及/或小鼠CD47)結合；
抑制CD47與CD47配體(例如SIRPα)之間的相互作用；
與表現CD47之細胞結合；
抑制SIRPα介導之信號傳導；
增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現CD47之細胞的吞噬作用；
增加表現CD47之細胞的ADCC；
與BCMA及CD47結合(同時)；
與BCMA/TACI及CD47結合(同時)；
與表現BCMA及CD47之細胞結合；
與表現BCMA/TACI及CD47之細胞結合；
相比於表現BCMA且不表現CD47之細胞或表現CD47且不表現BCMA之細胞，優先與表現BCMA及CD47之細胞結合；
相比於表現BCMA/TACI且不表現CD47之細胞或表現CD47且不表現BCMA/TACI之細胞，優先與表現BCMA/TACI及CD47之細胞結合；
增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA及CD47之細胞的吞噬作用；
增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA/TACI及CD47之細胞的吞噬作用；
增加表現BCMA及CD47之細胞的ADCC；
增加表現BCMA/TACI及CD47之細胞的ADCC；
增加癌症抗原特異性免疫細胞之數目/比例；
不引起大量血球凝集；
與參考抗CD47抗體相比，引起較少的血球凝集；
增加對癌細胞之殺傷；
抑制癌症之發展/進展。
應瞭解，給定抗原結合分子可顯示前一段落中所列舉之特性中之多於一者。可使用適合分析法評估給定抗原結合分子之前一段落中所列舉之特性。舉例而言，分析法可為例如活體外分析法、任擇地基於細胞之分析法或無細胞分析法。在一些實施例中，分析法可為例如活體內分析法，亦即在非人類動物中進行。在一些實施例中，分析法可為例如離體分析法，亦即使用自個體獲得之細胞/組織/器官進行。
在分析法為基於細胞之分析法的情況下，其可包含用給定抗原結合分子處理細胞，以確定抗原結合分子是否顯示所列舉特性中之一或多者。分析可採用標記有可偵測實體之物種，以便於其偵測。分析可包含在用一系列數量/濃度之給定抗原結合分子(例如稀釋系列)分別處理細胞後，評估所列舉之特性。應瞭解，細胞較佳表現抗原結合分子之目標抗原(例如BCMA/TACI)。
對此類分析法之結果的分析可包含確定達到相關活性最大位準之50%時的濃度。達到相關活性最大位準之50%時給定藥劑之濃度可稱為與相關活性有關之藥劑的『半最大有效濃度』，亦可稱為『EC
50』。舉例而言，給定抗原結合分子與人類BCMA結合之EC
50可為達到與人類BCMA結合之最大位準之50%時的抗原結合分子之濃度。
視特性而定，EC
50亦可稱為『半最大抑制濃度』或『IC
50』，此為觀察到對給定特性之最大抑制位準之50%時的藥劑濃度。舉例而言，給定抗原結合分子用於減少BCMA與APRIL之間的相互作用的IC
50可為達到BCMA與APRIL之間的相互作用之最大抑制位準之50%時的抗原結合分子之濃度。
本文所述之抗原結合分子與BCMA/TACI及/或CD47結合。本文所述之抗原結合分子及抗原結合域較佳顯示與相關目標抗原(例如BCMA/TACI、CD47)之特異性結合。如本文所用，『特異性結合』係指對抗原具有選擇性之結合，且可與對非目標抗原之非特異性結合區分開。與目標分子特異性結合之抗原結合分子/域較佳以比其與其他非目標分子結合更大的親和力及/或更長的持續時間結合目標。
給定多肽與給定分子特異性結合之能力可藉由根據此項技術中已知之方法進行分析來確定，諸如藉由ELISA、表面電漿子共振(SPR；參見例如Hearty等人, Methods Mol Biol (2012) 907:411-442)、生物層干涉術(參見例如Lad等人, (2015) J Biomol Screen 20(4): 498-507)、流動式細胞測量術或放射性標記之抗原結合分析法(RIA)酶聯免疫吸附分析法。經由此類分析可量測及定量與給定分子之結合。在一些實施例中，結合可為給定分析法中偵測到的反應。
在一些實施例中，抗原結合分子與非目標分子之結合程度小於抗體與目標分子之結合的約10%，如例如藉由ELISA、SPR、生物層干涉術或RIA所量測。或者，結合特異性可根據結合親和力反映，其中抗原結合分子結合之解離常數(KD)比抗原結合分子對非目標分子之KD大至少0.1個數量級(亦即0.1×10
n，其中n為代表數量級之整數)。此可任擇地為至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0之一。
本文所述之抗原結合分子與給定目標抗原之結合親和力可藉由生物層干涉術測定，如本揭露內容之實例中所述。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以微莫耳範圍內之親和力與BCMA結合，亦即K
D= 9.9×10
-4至1×10
-6M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞微莫耳親和力與BCMA結合，亦即K
D＜ 1×10
-6M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以奈莫耳範圍內之親和力與BCMA結合，亦即K
D= 9.9×10
-7至1×10
-9M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞奈莫耳親和力與BCMA結合，亦即K
D＜ 1×10
-9M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以皮莫耳範圍內之親和力與BCMA結合，亦即K
D= 9.9×10
-10至1×10
-12M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞皮莫耳親和力與BCMA結合，亦即K
D＜ 1×10
-12M。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與BCMA結合之K
D為10 µM或更小，較佳為≤5 µM、≤2 µM、≤1 µM、≤500 nM、≤100 nM、≤75 nM、≤50 nM、≤40 nM、≤30 nM、≤20 nM、≤15 nM、≤12.5 nM、≤10 nM、≤9 nM、≤8 nM、≤7 nM、≤6 nM、≤5 nM、≤4 nM ≤3 nM、≤2 nM、≤1 nM、≤500 pM、≤400 pM、≤300 pM、≤200 pM、≤100 pM、≤50 pM、≤40 pM、≤30 pM、≤20 pM、≤10 pM或≤1 pM中之一者(例如，如藉由實例3.4中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以微莫耳範圍內之親和力與TACI結合，亦即K
D= 9.9×10
-4至1×10
-6M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞微莫耳親和力與TACI結合，亦即K
D＜ 1×10
-6M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以奈莫耳範圍內之親和力與TACI結合，亦即K
D= 9.9×10
-7至1×10
-9M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞奈莫耳親和力與TACI結合，亦即K
D＜ 1×10
-9M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以皮莫耳範圍內之親和力與TACI結合，亦即K
D= 9.9×10
-10至1×10
-12M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞皮莫耳親和力與TACI結合，亦即K
D＜ 1×10
-12M。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以微莫耳範圍內之親和力與CD47結合，亦即K
D= 9.9×10
-4至1×10
-6M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞微莫耳親和力與CD47結合，亦即K
D＜ 1×10
-6M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以奈莫耳範圍內之親和力與CD47結合，亦即K
D= 9.9×10
-7至1×10
-9M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞奈莫耳親和力與CD47結合，亦即K
D＜ 1×10
-9M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以皮莫耳範圍內之親和力與CD47結合，亦即K
D= 9.9×10
-10至1×10
-12M。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子以亞皮莫耳親和力與CD47結合，亦即K
D＜ 1×10
-12M。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與CD47結合之K
D為10 µM或更小，較佳為≤5 µM、≤2 µM、≤1 µM、≤500 nM、≤100 nM、≤75 nM、≤50 nM、≤40 nM、≤30 nM、≤20 nM、≤15 nM、≤12.5 nM、≤10 nM、≤9 nM、≤8 nM、≤7 nM、≤6 nM、≤5 nM、≤4 nM ≤3 nM、≤2 nM、≤1 nM或≤500 pM中之一者。在一些實施例中，抗原結合分子與CD47結合之親和力為K
D= ≤10 nM、≤9 nM、≤8 nM、≤7 nM或≤6 nM (例如，如藉由WO 2019/086573 A1之實例6.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與人類BCMA結合之K
D為100 nM或更小，較佳為≤75 nM、≤50 nM、≤25 nM、≤10 nM、≤5 nM、≤4 nM、≤3 nM、≤2 nM、≤1.5 nM、≤1 nM、≤900 pM、≤800 pM、≤700 pM、≤600 pM或≤500 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與食蟹獼猴BCMA結合之K
D為100 nM或更小，較佳為≤75 nM、≤50 nM、≤40 nM、≤30 nM、≤25 nM、≤20 nM、≤15 nM、≤10 nM、≤5 nM、≤2 nM、≤1.5 nM或≤1 nM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與人類TACI結合之K
D為1.5 mM或更小，較佳為≤1 mM、≤500 µM、≤1 µM、≤900 nM、≤800 nM、≤700 nM、≤600 nM、≤500 nM、≤400 nM、≤300 nM、≤200 nM、≤100 nM、≤50 nM、≤40 nM、≤30 nM、≤25 nM、≤20 nM、≤15 nM、≤10 nM、≤5 nM、≤2 nM、≤1.5 nM或≤1 nM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與人類BCMA結合之EC
50為1 nM或更小，較佳為≤500 pM、≤400 pM、≤300 pM、≤200 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM、≤50 pM、≤40 pM、≤30 pM、≤20 pM或≤10 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與食蟹獼猴BCMA結合之EC
50為1 nM或更小，較佳為≤500 pM、≤400 pM、≤300 pM、≤200 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM、≤50 pM、≤40 pM、≤30 pM、≤20 pM或≤10 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與人類TACI結合之EC
50為5 nM或更小，較佳為≤2 nM、≤1.5 nM、≤1 nM、≤900 pM、≤800 pM、≤700 pM、≤600 pM、≤500 pM、≤400 pM、≤300 pM、≤200 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM、≤50 pM、≤40 pM、≤30 pM、≤20 pM或≤10 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與食蟹獼猴TACI結合之EC
50為1 nM或更小，較佳為≤500 pM、≤400 pM、≤300 pM、≤200 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM、≤50 pM、≤40 pM、≤30 pM、≤20 pM或≤10 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，抗原結合分子對目標抗原之一或多種同源物(亦即BCMA/TACI、CD47)具有交叉反應性。在一些實施例中，抗原結合分子對BCMA及TACI具有交叉反應性。如本文所用，『交叉反應性』抗原結合分子/域/多肽與該抗原結合分子/域交叉反應之目標抗原結合。舉例而言，對人類BCMA及小鼠BCMA具有交叉反應性之抗原結合分子/域/多肽與人類BCMA結合，且亦能夠與小鼠BCMA結合。類似地，對BCMA及TACI具有交叉反應性之抗原結合分子/域/多肽與BCMA結合，且亦能夠與TACI結合。交叉反應性抗原結合分子/域/多肽可顯示與目標抗原中之每一者的特異性結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與人類BCMA、食蟹獼猴BCMA及小鼠BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子與人類BCMA及食蟹獼猴BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子與人類CD47、食蟹獼猴CD47及小鼠CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與人類CD47及食蟹獼猴CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與人類TACI、食蟹獼猴TACI及小鼠TACI結合。在一些實施例中，抗原結合分子與人類TACI及食蟹獼猴TACI結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與BCMA (例如人類BCMA)及TACI (例如人類TACI)結合。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與BCMA及CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子同時與BCMA及CD47結合。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與BCMA/TACI及CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子同時與BCMA/TACI及CD47結合。
本揭露內容之抗原結合分子可與目標抗原之感興趣的特定區域結合。根據本揭露內容之抗原結合分子的抗原結合區可與目標抗原(例如BCMA/TACI、CD47)之線性抗原決定基結合，該抗原決定基由連續的胺基酸序列(亦即胺基酸一級序列)組成。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原結合區可與目標抗原之構形抗原決定基結合，該抗原決定基由胺基酸序列之不連續胺基酸序列組成。
抗體結合之肽/多肽之區可由熟習此項技術者使用此項技術中熟知的多種方法來確定，包括抗體-抗原複合物之X射線共晶體分析、肽掃描、突變誘發定位、利用質譜分析之氫-氘交換分析、噬菌體呈現、競爭ELISA及基於蛋白水解之『保護』方法。此類方法描述於例如Gershoni等人, BioDrugs, 2007, 21(3):145-156中，其特此以全文引用之方式併入。在較佳實施例中，抗體結合之肽/多肽之區係藉由利用質譜分析之氫-氘交換分析來確定，基本上如本文實例14中所述進行。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與BCMA之胞外域結合。在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:3中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:3中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:448中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:448中所示之BCMA區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:448中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:448中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:448中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:554中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:554中所示之BCMA區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:554中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:554中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:554中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:555中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:555中所示之BCMA區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:555中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:555中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:555中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:556中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:556中所示之BCMA區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:556中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:556中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:556中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:557中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:557中所示之BCMA區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:557中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:557中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:557中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:558中所示之BCMA區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:558中所示之BCMA區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:558中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:558中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:558中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與TACI之胞外域結合。在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:333中所示之TACI區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:333中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:449中所示之TACI區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子接觸SEQ ID NO:449中所示之TACI區域。在一些實施例中，抗原結合分子經由與SEQ ID NO:449中所示之區域之一或多個胺基酸接觸而與TACI結合。在一些實施例中，抗原結合分子之抗原決定基包含或由SEQ ID NO:449中所示之胺基酸序列組成。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:449中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與由SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列組成之多肽結合的親和力比抗原結合分子與由SEQ ID NO:450中所示之胺基酸序列組成之多肽結合的親和力大。在一些實施例中，抗原結合分子與由SEQ ID NO:450中所示之胺基酸序列組成之多肽的結合位準小於與由SEQ ID NO:1中所示之胺基酸序列組成之多肽的結合位準的50%。在一些實施例中，抗原結合分子顯示與由SEQ ID NO:450中所示之胺基酸序列組成之多肽實質上不結合。
在一些實施例中，抗原結合分子與由SEQ ID NO:330中所示之胺基酸序列組成之多肽結合的親和力比抗原結合分子與由SEQ ID NO:451中所示之胺基酸序列組成之多肽結合的親和力大。在一些實施例中，抗原結合分子與由SEQ ID NO:451中所示之胺基酸序列組成之多肽的結合位準小於與由SEQ ID NO:330中所示之胺基酸序列組成之多肽的結合位準的50%。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與BCMA之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2 (特此以全文引用之方式併入)中揭露之抗體所結合的BCMA之抗原決定基不一致。在一些實施例中，抗原結合分子與TACI之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體所結合的TACI之抗原決定基不一致。
在一些實施例中，抗原結合分子與BCMA之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體純系255.7所結合的BCMA之抗原決定基不一致。在一些實施例中，抗原結合分子與TACI之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體純系255.7所結合的TACI之抗原決定基不一致。在一些實施例中，抗原結合分子與BCMA之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體純系255.4所結合的BCMA之抗原決定基不一致。在一些實施例中，抗原結合分子與TACI之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體純系248.24所結合的TACI之抗原決定基不一致。在一些實施例中，抗原結合分子與TACI之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體純系251.10所結合的TACI之抗原決定基不一致。在一些實施例中，抗原結合分子與TACI之抗原決定基結合，該抗原決定基與WO 2002/066516 A2中揭露之抗體純系250.13所結合的TACI之抗原決定基不一致。
抗原結合分子與給定肽/多肽結合之能力可藉由熟習此項技術者熟知的方法進行分析，包括藉由ELISA、免疫墨點(例如西方墨點法)、免疫沈澱、表面電漿子共振及生物層干涉術進行分析。
在一些實施例中，當BCMA在細胞表面(亦即在細胞膜中或在細胞膜處)表現時，本揭露內容之抗原結合分子在抗原結合分子(亦即胞外抗原結合分子)可接近之區域與BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子與表現BCMA之細胞之細胞表面表現的BCMA結合。在一些實施例中，抗原結合分子與表現BCMA之細胞(例如漿B細胞、多發性骨髓瘤細胞(例如U-266/70細胞、U-266/84細胞、RPMI-8226細胞、MM.1S細胞、NCI-H929細胞或Karpas-707細胞)、伯基特淋巴瘤細胞(例如Daudi細胞、BL36細胞或Raji細胞)或淋巴球性白血病細胞(例如REH細胞))結合。
在一些實施例中，當TACI在細胞表面(亦即在細胞膜中或在細胞膜處)表現時，本揭露內容之抗原結合分子在抗原結合分子(亦即胞外抗原結合分子)可接近之區域與TACI結合。在一些實施例中，抗原結合分子與表現TACI之細胞之細胞表面表現的TACI結合。在一些實施例中，抗原結合分子與表現TACI之細胞(例如漿B細胞、多發性骨髓瘤細胞(例如U-266/70細胞、U-266/84細胞、RPMI-8226細胞、MM.1S細胞、NCI-H929細胞)、伯基特淋巴瘤細胞(例如Raji細胞)或淋巴球性白血病細胞(例如REH細胞))結合。
在一些實施例中，當CD47在細胞表面(亦即在細胞膜中或在細胞膜處)表現時，本揭露內容之抗原結合分子在抗原結合分子(亦即胞外抗原結合分子)可接近之區域與CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與表現CD47之細胞之細胞表面表現的CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與表現CD47之細胞(例如骨髓細胞、骨髓性白血病細胞、HL-60細胞、HMC-1細胞、HEL細胞或Raji細胞)結合。
抗原結合分子與給定細胞類型結合之能力可藉由使細胞與抗原結合分子接觸，且偵測與細胞結合之抗原結合分子，例如在洗滌步驟後移除未結合之抗原結合分子來分析。抗原結合分子與表現免疫細胞表面分子之細胞及/或表現癌細胞抗原之細胞結合的能力可藉由諸如流動式細胞測量術及免疫螢光顯微術之方法來分析。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與表現BCMA之細胞及表現CD47之細胞結合。在一些實施例中，抗原結合分子能夠同時與表現BCMA之細胞及表現CD47之細胞結合。在一些實施例中，抗原結合分子與同一細胞表現之BCMA及CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與不同細胞表現之BCMA及CD47結合。在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與表現BCMA/TACI之細胞及表現CD47之細胞結合。在一些實施例中，抗原結合分子能夠同時與表現BCMA/TACI之細胞及表現CD47之細胞結合。在一些實施例中，抗原結合分子與同一細胞表現之BCMA/TACI及CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與不同細胞表現之BCMA/TACI及CD47結合。
在一些實施例中，相比於表現CD47且不表現BCMA之細胞(亦即CD47+BCMA-細胞，例如HEK293T細胞)及/或表現BCMA且不表現CD47之細胞(亦即CD47-BCMA+細胞)，抗原結合分子優先與表現BCMA及CD47之細胞(亦即CD47+BCMA+細胞，例如多發性骨髓瘤細胞、Raji細胞)結合。抗原結合分子優先與CD47+BCMA+細胞而非CD47+BCMA-細胞及/或CD47-BCMA+細胞結合之能力可藉由分析抗原結合分子與CD47+BCMA+細胞及CD47+BCMA-細胞及/或CD47-BCMA+細胞之結合來確定，例如藉由流動式細胞測量術。相比於CD47+BCMA-細胞及/或CD47-BCMA+，優先與CD47+BCMA+細胞結合之抗原結合分子可藉由偵測抗原結合分子對CD47+BCMA+細胞之染色位準與抗原結合分子對CD47+BCMA-細胞及/或CD47-BCMA+細胞之染色位準相比增加來確定。在一些實施例中，相比於表現CD47且不表現BCMA/TACI之細胞(亦即CD47+BCMA/TACI-細胞，例如HEK293T細胞)及/或表現BCMA/TACI且不表現CD47之細胞(亦即CD47-BCMA/TACI+細胞)，抗原結合分子優先與表現BCMA/TACI及CD47之細胞(亦即CD47+BCMA/TACI+細胞，例如多發性骨髓瘤細胞、Raji細胞)結合。抗原結合分子優先與CD47+BCMA/TACI+細胞而非CD47+BCMA/TACI-細胞及/或CD47-BCMA/TACI+細胞結合之能力可藉由分析抗原結合分子與CD47+BCMA/TACI+細胞及CD47+BCMA/TACI-細胞及/或CD47-BCMA/TACI+細胞之結合來確定，例如藉由流動式細胞測量術。相比於CD47+BCMA/TACI-細胞及/或CD47-BCMA/TACI+，優先與CD47+BCMA/TACI+細胞結合之抗原結合分子可藉由偵測抗原結合分子對CD47+BCMA/TACI+細胞之染色位準與抗原結合分子對CD47+BCMA/TACI-細胞及/或CD47-BCMA/TACI+細胞之染色位準相比增加來確定。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與表現人類BCMA之細胞結合的EC
50為10 nM或更小，較佳為≤5 nM、≤4 nM、≤3 nM、≤2 nM、≤1 nM、≤900 pM、≤800 pM、≤700 pM、≤600 pM或≤500 pM中之一者(例如，如藉由實例3.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與H929細胞結合之EC
50為0.5 nM或更小，較佳為≤200 pM、≤150 pM、≤140 pM、≤130 pM、≤120 pM、≤110 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM或≤50 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子與RPMI-8226細胞結合之EC
50為0.5 nM或更小，較佳為≤200 pM、≤150 pM、≤140 pM、≤130 pM、≤120 pM、≤110 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM或≤50 pM中之一者(例如，如藉由實例13.2中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，抗原結合分子能夠使BCMA之相同區域或BCMA之重疊區域與抗體所結合之BCMA之區域結合，該抗體包含純系538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8、539-SP5-D7、539-SP7-F4、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、1E9-4H、1E9-QE、2F8-2Q、2F8-5U、5B10-4Y、5B10-5I、1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3、1C8-25及1C8-27中之一者的VH區及VL區。在一些實施例中，抗原結合分子能夠使TACI之相同區域或TACI之重疊區域與抗體所結合之TACI之區域結合，該抗體包含本文所述之TACI結合純系的VH區及VL區。
測試抗原結合分子是否與參考抗原結合分子結合至給定目標之相同或重疊區域可例如藉由分析(i)在無參考結合分子存在下，測試抗原結合分子與目標之間的相互作用，及(ii)在參考抗原結合分子存在下，或在目標與參考抗原結合分子一起培育後，測試抗原結合分子之間的相互作用來評估。與(i)相比，在根據(ii)進行分析後，確定測試抗原結合分子與目標之間的相互作用位準降低可支持測試及參考抗原結合分子與目標之相同或重疊區域結合的推斷。適用於此類分析之分析法包括例如競爭ELISA分析法及抗原決定基分組分析法。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與CD47之胞外域結合。在一些實施例中，抗原結合分子在CD47之胞外區1 (亦即SEQ ID NO:180中所示之區域)與CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子與CD47之V型Ig樣域(亦即SEQ ID NO:179中所示之區域)結合。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:180中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:179中所示之胺基酸序列組成的多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子能夠使CD47之相同區域或CD47之重疊區域與抗體所結合之CD47之區域結合，該抗體包含WO 2019/086573 A1中所述之CD47結合抗體純系的VH區及VL區。在一些實施例中，抗原結合分子能夠使CD47之相同區域或CD47之重疊區域與抗體所結合之CD47之區域結合，該抗體包含選自以下之CD47結合抗體純系的VH區及VL區：1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10或11A1H11。
在一些實施例中，抗原結合分子與SEQ ID NO:191中所示之CD47區域結合。在一些實施例中，抗原結合分子與包含或由SEQ ID NO:191中所示之胺基酸序列組成之肽或多肽結合。
在一些實施例中，抗原結合分子在不與BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)結合之區域與BCMA/TACI結合。在一些實施例中，抗原結合分子不抑制BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)與BCMA/TACI之間的相互作用。在一些實施例中，抗原結合分子不為BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)與BCMA/TACI結合之競爭性抑制劑。在一些實施例中，抗原結合分子不為BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)與BCMA/TACI結合之異位抑制劑。在一些實施例中，抗原結合分子不會將BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)自包含BCMA/TACI及BCMA/TACI之配體的多肽複合物中置換出來。在一些實施例中，抗原結合分子與包含BCMA/TACI及BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)的多肽複合物結合。在一些實施例中，抗原結合分子不與包含或由SEQ ID NO:287、288、289或290中所示之序列組成之多肽所結合的BCMA/TACI區域結合。
在一些實施例中，抗原結合分子在BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)所結合之區域與BCMA/TACI結合。在一些實施例中，抗原結合分子抑制BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)與BCMA/TACI之間的相互作用。在一些實施例中，抗原結合分子為BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)與BCMA/TACI結合之競爭性抑制劑。在一些實施例中，抗原結合分子為BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)與BCMA/TACI結合之異位抑制劑。在一些實施例中，抗原結合分子將BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)自包含BCMA/TACI及BCMA/TACI之配體的多肽複合物中置換出來。在一些實施例中，抗原結合分子不與包含BCMA及BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)的多肽複合物結合。在一些實施例中，抗原結合分子在包含或由SEQ ID NO:287、288、289或290中所示之序列組成之多肽所結合的區域與BCMA/TACI結合。
抗原結合分子抑制二種因子之間相互作用的能力可例如藉由分析在抗體/片段存在下或在相互作用搭配物中之一或二者與抗體/片段一起培育後之相互作用來確定。確定給定抗原結合分子是否能夠抑制二種相互作用搭配物之間的相互作用的適合分析法的一個實例為競爭ELISA分析法。能夠抑制給定相互作用(例如BCMA/TACI與APRIL/BAFF之間，或CD47與SIRPα之間)之抗原結合分子係藉由觀察在抗原結合分子存在下或在相互作用搭配物中之一或二者與抗原結合分子一起培育後，相互作用搭配物之間的相互作用位準與在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下)之相互作用位準相比減小/降低來鑑別。適合之分析可活體外進行，例如使用重組相互作用搭配物或使用表現相互作用搭配物之細胞。表現相互作用搭配物之細胞可內源性表現，或可由引入細胞中之核酸表現。出於此類分析法之目的，相互作用搭配物中之一或二者及/或抗原結合分子可經標記或與可偵測實體結合使用，以用於偵測及/或量測相互作用位準之目的。
抗原結合分子抑制BCMA/TACI與APRIL之間相互作用的能力可如實例3.3中所述進行分析。抗原結合分子抑制CD47與SIRPα之間相互作用的能力可如實例7.5中所述進行分析。抗原結合分子抑制二種結合搭配物之間相互作用的能力亦可藉由分析此類相互作用之下游功能結果來確定。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將BCMA/TACI與BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)之間的相互作用抑制至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下) BCMA/TACI與BCMA/TACI之配體之間的相互作用位準的小於1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。
在一些實施例中，抗原結合分子在BCMA/TACI之配體(例如APRIL或BAFF)存在或不存在下與BCMA/TACI結合(亦即無論BCMA/TACI是否以配體結合或未結合之形式提供)。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子抑制人類BCMA與人類APRIL之間的相互作用，其IC
50為5 nM或更小，較佳為≤2 nM、≤1.5 nM、≤1 nM、≤750 pM、≤500 pM、≤200 pM、≤150 pM、≤140 pM、≤130 pM、≤140 pM、≤110 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM、≤50 pM、≤40 pM、≤30 pM、≤20 pM或≤10 pM中之一者(例如，如藉由實例3.3中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，抗原結合分子在SIRPα所結合之區域與CD47結合。在一些實施例中，抗原結合分子抑制SIRPα與CD47之間的相互作用。在一些實施例中，抗原結合分子為SIRPα與CD47結合之競爭性抑制劑。在一些實施例中，抗原結合分子不能與包含CD47及SIRPα之多肽複合物結合。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將CD47與SIRPα之間的相互作用抑制至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下) CD47與SIRPα之間的相互作用位準的小於1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。
在一些實施例中，抗原結合分子為BCMA/TACI之拮抗劑。在一些實施例中，抗原結合分子能夠抑制由BCMA/TACI或含有BCMA/TACI之多肽複合物介導之功能或過程(例如相互作用、信號傳導或其他活性)。在本文中，『抑制』係指相對於對照情況之減少、降低或減輕。
在一些實施例中，抗原結合分子為CD47之拮抗劑。在一些實施例中，抗原結合分子能夠抑制由CD47或含有CD47之多肽複合物介導之功能或過程。
在一些實施例中，抗原結合分子抑制BCMA/TACI介導之信號傳導(亦即由BCMA/TACI或含有BCMA/TACI之多肽複合物介導之信號傳導)。BCMA/TACI介導之信號傳導可使用表現BCMA/TACI之細胞來分析，例如使用偵測及/或定量BCMA/TACI介導之信號傳導的分析法。
適合於研究BCMA/TACI介導之信號傳導的分析法包括例如NFκB報導基因分析法及用於偵測由於BCMA/TACI介導之信號傳導而經磷酸化/活化/表現之因子的磷酸化/活性/表現的分析法。此類分析法可包含例如在APRIL或BAFF存在下，使表現BCMA/TACI之細胞與根據本揭露內容之抗原結合分子接觸。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將BCMA/TACI介導之信號傳導抑制至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下) BCMA/TACI介導之信號傳導位準的小於1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。
在一些實施例中，抗原結合分子抑制SIRPα介導之信號傳導(亦即由SIRPα或含有SIRPα之多肽複合物介導之信號傳導)。SIRPα介導之信號傳導可使用表現SIRPα之細胞來分析，例如使用偵測及/或定量SIRPα ITIM磷酸化之分析法，或使用表現SIRPα之細胞(例如巨噬細胞)對表現CD47之細胞(例如Raji細胞)之吞噬作用的活體外分析法。舉例而言，表現SIRPα之細胞對表現CD47之細胞之吞噬作用的活體外分析法可如Feng等人, Proc Natl Acad Sci U S A. (2015) 112(7): 2145-2150 (特此以全文引用之方式併入)中所述或如本文實驗實例中所述進行。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將SIRPα介導之信號傳導抑制至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下) SIRPα介導之信號傳導位準的小於1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠增加表現CD47之細胞的吞噬作用。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠增加表現BCMA/TACI及CD47之細胞的吞噬作用。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠增加吞噬細胞，例如表現SIRPα之吞噬細胞(例如巨噬細胞)對Raji細胞之吞噬作用。
能夠增加吞噬細胞對給定細胞類型之吞噬作用的抗原結合分子係藉由觀察在抗原結合分子存在下或在給定細胞類型與抗原結合分子一起培育後，吞噬細胞對細胞類型之吞噬作用位準與在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下)偵測之吞噬作用位準相比增加來鑑別。
抗原結合分子增加吞噬細胞對給定細胞類型之吞噬作用的能力可如實例7.6中所述進行分析。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現CD47之細胞之吞噬作用增加至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下)吞噬細胞對表現CD47之細胞之吞噬作用位準的大於1倍，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA及CD47之細胞之吞噬作用增加至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下)吞噬細胞對表現BCMA及CD47之細胞之吞噬作用位準的大於1倍，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子能夠將吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA/TACI及CD47之細胞之吞噬作用增加至在無抗原結合分子存在下(或在適當對照抗原結合分子存在下)吞噬細胞對表現BCMA/TACI及CD47之細胞之吞噬作用位準的大於1倍，例如≥1.01倍、≥1.02倍、≥1.03倍、≥1.04倍、≥1.05倍、≥1.1倍、≥1.2倍、≥1.3倍、≥1.4倍、≥1.5倍、≥1.6倍、≥1.7倍、≥1.8倍、≥1.9倍、≥2倍、≥3倍、≥4倍、≥5倍、≥6倍、≥7倍、≥8倍、≥9倍或≥10倍。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子加強巨噬細胞對表現BCMA之細胞(例如H929細胞)的吞噬作用，其EC
50為2.5 nM或更小，較佳為≤2 nM、≤1.5 nM、≤1 nM、≤500 pM、≤200 pM、≤150 pM、≤140 pM、≤130 pM、≤140 pM、≤110 pM、≤100 pM、≤90 pM、≤80 pM、≤70 pM、≤60 pM或≤50 pM中之一者(例如，如藉由實例7.6中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，例如在適當活體外分析法中或在活體內，本揭露內容之抗原結合分子能夠相對於陰性對照條件增加癌症抗原特異性免疫細胞(例如CD8+ T細胞或CD8+ CTL)之數目/比例。Tseng等人, Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110(27): 11103-11108 (特此以全文引用之方式併入)證明，在抗CD47抗體存在下巨噬細胞對表現CD47之癌細胞的吞噬作用增加與癌症抗原特異性CD8+ T細胞之激活增加相關。能夠致使癌症抗原特異性免疫細胞之數目/比例增加的抗原結合分子可使用T細胞激活分析法來鑑別，如Tseng等人, Proc Natl Acad Sci U S A. (2013) 110(27): 11103-11108中所述。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子不會引起大量的血球凝集(例如在高達400 μg/ml之濃度下)。血球凝集係指紅血細胞(紅血球)之凝集。引起血球凝集之藥劑可稱為血球凝集素。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子不為血球凝集素。
抗體引起血球凝集之能力可例如使用活體外血球凝集分析法進行分析。用於此類分析目的之適合的血球凝集分析法描述於例如WO 2013/119714 A1 (特此以全文引用之方式併入)的實例5中，或為本文實例7.7中所述之血球凝集分析法。『大量』血球凝集可為在無抗原結合分子存在下(或在不引起血球凝集之適當對照抗原結合分子存在下)偵測到的血球凝集位準的大於2倍，例如大於3、4、5、6、7、8、9或10倍的血球凝集位準。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與參考抗CD47抗體(例如先前技術抗CD47抗體)相比引起較少的血球凝集。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子與參考抗CD47抗體(例如先前技術抗CD47抗體)相比引起小於1倍，例如≤0.99倍、≤0.95倍、≤0.9倍、≤0.85倍、≤0.8倍、≤0.75倍、≤0.7倍、≤0.65倍、≤0.6倍、≤0.55倍、≤0.5倍、≤0.45倍、≤0.4倍、≤0.35倍、≤0.3倍、≤0.25倍、≤0.2倍、≤0.15倍、≤0.1倍、≤0.05倍或≤0.01倍的血球凝集位準，如使用血球凝集之活體外分析法所測定。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子可加強(亦即上調、增強)包含/表現BCMA及/或CD47之細胞的細胞殺傷。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子可抑制包含有包含/表現BCMA及/或CD47之細胞之癌症的生長或減少其轉移。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子可加強(亦即上調、增強)包含/表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的細胞殺傷。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子可抑制包含有包含/表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞之癌症的生長或減少其轉移。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠減少表現BCMA及/或CD47之細胞的數目/比例。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠減少表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的數目/比例。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠消耗此類細胞/增強此類細胞之消耗。
根據本揭露內容之抗原結合分子可包含一或多個部分，用於加強表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞之數目/比例的減少。舉例而言，根據本揭露內容之抗原結合分子可例如包含Fc區及/或藥物部分。
Fc區提供與Fc受體及免疫系統之其他分子的相互作用以產生功能效應。IgG Fc介導之效應功能綜述於例如Jefferis等人, Immunol Rev 1998 163:59-76 (特此以全文引用之方式併入)中，且經由Fc介導之免疫細胞(例如巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性球、嗜鹼性球、嗜酸性球、血小板、肥大細胞、NK細胞及T細胞)經由Fc區與免疫細胞表現之Fc受體之間的相互作用募集及活化，經由Fc區與補體蛋白C1q之結合募集補體路徑組分及隨後補體級聯之活化來實現。Fc介導之功能包括Fc受體結合、抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、膜攻擊複合物(MAC)之形成、細胞去顆粒、細胞介素及/或趨化介素產生以及抗原處理及呈現。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子包含Fc區，其能夠加強/引導針對表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞(例如在細胞表面表現BCMA/TACI及/或CD47，及/或包含BCMA/TACI之複合物及/或包含CD47之複合物之細胞)之ADCC、ADCP、CDC中之一或多者，及/或加強該細胞上之MAC形成或該細胞之細胞去顆粒。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠加強/引導針對表現BCMA之細胞的ADCC。在一些實施例中，抗原結合分子能夠加強/引導針對表現TACI之細胞的ADCC。在一些實施例中，抗原結合分子能夠加強/引導針對表現BCMA及TACI之細胞的ADCC。抗原結合分子加強/引導針對表現BCMA及/或TACI之細胞的ADCC的能力可如實例9中所述進行分析。
在一些實施例中，本文所述之抗原結合分子加強針對表現BCMA及/或TACI之細胞的ADCC，其EC
50為10 nM或更小，較佳為≤9 nM、≤8 nM、≤7 nM、≤6 nM、≤5 nM、≤4 nM、≤3 nM、≤2 nM、≤1.5 nM、≤1 nM、≤0.9 nM、≤0.8 nM、≤0.7 nM、≤0.6 nM、≤0.5 nM、≤0.4 nM、≤0.3 nM、≤0.2 nM、≤0.1 nM、≤900 pM、≤800 pM、≤700 pM、≤600 pM、≤500 pM、≤400 pM或≤300 pM中之一者(例如，如藉由實例9中所述之分析所測定)。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子包含藥物部分。抗原結合分子可與藥物部分結合。抗體-藥物結合物綜述於例如Parslow等人, Biomedicines. 2016年9月; 4(3):14 (特此以全文引用之方式併入)中。在一些實施例中，藥物部分為或包含細胞毒性劑，使得抗原結合分子對表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞(例如在細胞表面表現BCMA/TACI及/或CD47，及/或包含BCMA/TACI及/或CD47之複合物之細胞)顯示細胞毒性。在一些實施例中，藥物部分為或包含化學治療劑。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子包含免疫細胞接合部分。在一些實施例中，抗原結合分子包含CD3多肽結合部分(例如能夠與CD3多肽結合之抗原結合域)。
在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠加強/引導T細胞介導之針對表現BCMA之細胞的溶胞活性。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠加強/引導T細胞介導之針對表現TACI之細胞的溶胞活性。在一些實施例中，根據本揭露內容之抗原結合分子能夠加強/引導T細胞介導之針對表現BCMA及TACI之細胞的溶胞活性。抗原結合分子加強/引導T細胞介導之針對表現BCMA及/或TACI之細胞的溶胞活性的能力可如實例10中所述進行分析。
在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子顯示出抗癌活性。在一些實施例中，本揭露內容之抗原結合分子增加對癌細胞之殺傷。在一些實施例中，例如與適當對照條件相比，本發明之抗原結合分子使得活體內癌細胞數目減少。癌症可為表現BCMA之癌症。癌症可為表現BCMA及CD47之癌症。癌症可為表現BCMA/TACI之癌症。癌症可為表現BCMA/TACI及CD47之癌症。
可在適當的活體內模型中分析本揭露內容之抗原結合分子的抗癌活性，例如多發性骨髓瘤細胞株衍生之異種移植模型或伯基特氏淋巴瘤細胞株衍生之異種移植模型(例如Raji、U-266/70、U-266/84、RPMI-8226或MM.1S細胞株衍生之異種移植模型)。
在一些實施例中，投予根據本揭露內容之抗原結合分子可引起以下中之一或多者：抑制癌症之發展/進展、延遲/預防癌症之發作、減少/延遲/預防腫瘤生長、減少/延遲/預防轉移、減輕癌症症狀之嚴重程度、減少癌細胞之數目、減小腫瘤尺寸/體積及/或增加存活期(例如無進展存活期)，例如在適當細胞株衍生之異種移植模型中所確定。
嵌合抗原受體(CAR)
本揭露內容亦提供包含本揭露內容之抗原結合多肽或多肽的嵌合抗原受體(CAR)。
CAR為提供抗原結合及T細胞活化功能之重組受體。CAR結構及工程改造綜述於例如Dotti等人, Immunol Rev (2014) 257(1)中，其特此以全文引用之方式併入。CAR包含與細胞膜錨定區及信號傳導區連接之抗原結合區。任擇的鉸鏈區可提供抗原結合區與細胞膜錨定區之間的分隔，且可充當可撓性連接子。
本揭露內容之CAR包含抗原結合區，其包含或由本揭露內容之抗原結合分子組成，或其包含或由根據本揭露內容之多肽組成。
細胞膜錨定區位於CAR之抗原結合區與信號傳導區之間，且用於將CAR錨定至表現CAR之細胞的細胞膜，其中抗原結合區在胞外空間中且信號傳導區在細胞內。在一些實施例中，CAR包含細胞膜錨定區，其包含或由胺基酸序列組成，該胺基酸序列包含以下、由以下組成或衍生自以下：CD3-ζ、CD4、CD8或CD28中之一者之跨膜區胺基酸序列。如本文所用，『衍生自』參考胺基酸序列之區域包含與參考序列具有至少60%，例如至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者之序列一致性的胺基酸序列。
CAR之信號傳導區允許T細胞活化。CAR信號傳導區可包含CD3-ζ之胞內域的胺基酸序列，其提供基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)，用於表現CAR之T細胞的磷酸化及活化。包含其他含ITAM之蛋白質諸如FcγRI之序列的信號傳導區亦已用於CAR中(Haynes等人, 2001 J Immunol 166(1):182-187)。CAR之信號傳導區亦可包含衍生自共刺激分子之信號傳導區的共刺激序列，以促進表現CAR之T細胞在與目標蛋白結合後之活化。適合之共刺激分子包括CD28、OX40、4-1BB、ICOS及CD27。在一些情況下，CAR經工程改造以提供不同胞內信號傳導路徑之共刺激。舉例而言，與CD28共刺激相關之信號傳導優先活化磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)路徑，而4-1BB介導之信號傳導係經由TNF受體相關因子(TRAF)轉接蛋白。因此，CAR之信號傳導區有時含有衍生自多於一個共刺激分子之信號傳導區的共刺激序列。在一些實施例中，本揭露內容之CAR包含一或多個共刺激序列，其包含或由胺基酸序列組成，該胺基酸序列包含以下、由以下組成或衍生自以下：CD28、OX40、4-1BB、ICOS及CD27中之一或多者之胞內域的胺基酸序列。
任擇的鉸鏈區可提供抗原結合域與跨膜域之間的分隔，且可充當可撓性連接子。鉸鏈區可衍生自IgG1。在一些實施例中，本揭露內容之CAR包含鉸鏈區，其包含或由胺基酸序列組成，該胺基酸序列包含以下、由以下組成或衍生自以下：IgG1之鉸鏈區的胺基酸序列。
亦提供一種細胞，其包含根據本揭露內容之CAR。根據本揭露內容之CAR可用於產生表現CAR之免疫細胞，例如CAR-T或CAR-NK細胞。CAR工程改造至免疫細胞中可在活體外培養期間進行。
本揭露內容之CAR的抗原結合區可以任何適合之型式提供，例如scFv、scFab等。
核酸及載體
本揭露內容提供一種核酸或多種核酸，其編碼根據本揭露內容之抗原結合分子、多肽或CAR。在一些實施例中，該(等)核酸包含或由DNA及/或RNA組成。
本揭露內容亦提供一種載體或多種載體，其包含根據本揭露內容之一種核酸或多種核酸。
根據本揭露內容之核酸及載體可以經純化或分離之形式提供，亦即自其他核酸或天然存在之生物材料純化或分離。
核苷酸序列可含於載體，例如表現載體中。如本文所用之『載體』為用作將外源核酸轉移至細胞中之運載工具的核酸分子。載體可為用於在細胞中表現核酸之載體。此類載體可包括可操作地連接於編碼待表現序列之核苷酸序列的啟動子序列。載體亦可包括終止密碼子及表現強化子。此項技術中已知的任何適合的載體、啟動子、強化子及終止密碼子可用於自根據本揭露內容之載體表現肽或多肽。
術語『可操作地連接』可包括如下情形：其中選定的核酸序列及調節核酸序列(例如啟動子及/或強化子)係以使得核酸序列之表現處於調節序列之影響或控制下之方式共價連接(從而形成表現卡匣)。因此，若調節序列能夠影響核酸序列之轉錄，則調節序列可操作地連接於選定的核酸序列。所得轉錄物可隨後轉譯成所需肽/多肽。
適合的載體包括質體、二元載體、DNA載體、mRNA載體、病毒載體(例如γ反轉錄病毒載體(例如鼠類白血病病毒(MLV)衍生載體)、慢病毒載體、腺病毒載體、腺相關病毒載體、痘瘡病毒載體及疱疹病毒載體)、基於轉位子之載體及人工染色體(例如酵母人工染色體)。
在一些實施例中，載體可為真核載體，例如包含在真核細胞中自載體表現蛋白質所必需之元件的載體。在一些實施例中，載體可為哺乳動物載體，例如包含細胞巨大病毒(CMV)或SV40啟動子以驅動蛋白質表現。
根據本揭露內容之抗原結合分子的組成多肽可由多種核酸中之不同核酸或由多種載體中之不同載體編碼。
包含/ 表現抗原結合分子及多肽之細胞
本揭露內容亦提供一種細胞，其包含或表現根據本揭露內容之抗原結合分子、多肽或CAR。亦提供一種細胞，其包含或表現根據本揭露內容之一種核酸、多種核酸、一種載體或多種載體。
細胞可為真核細胞，例如哺乳動物細胞。哺乳動物可為靈長類動物(恆河猴、獼猴、非人類靈長類動物或人類)或非人類哺乳動物(例如兔、天竺鼠、大鼠、小鼠或其他嚙齒動物(包括嚙齒目中之任何動物)、貓、狗、豬、綿羊、山羊、牛(包括母牛，例如乳用母牛，或牛目中之任何動物)、馬(包括馬目中之任何動物)、驢及非人類靈長類動物)。
在一些實施例中，細胞為或衍生自常用於表現用於人類療法之多肽的細胞類型。例示性細胞描述於例如Kunert及Reinhart, Appl Microbiol Biotechnol. (2016) 100:3451-3461 (特此以全文引用之方式併入)中，且包括例如CHO、HEK 293、PER.C6、NS0及BHK細胞。在較佳實施例中，細胞為或衍生自CHO細胞。
本揭露內容亦提供一種用於產生包含根據本揭露內容之核酸或載體之細胞的方法，其包含將根據本揭露內容之一種核酸、多種核酸、一種載體或多種載體引入細胞中。在一些實施例中，將根據本揭露內容之經分離核酸或載體引入細胞中包含轉型、轉染、電穿孔或轉導(例如反轉錄病毒轉導)。
本揭露內容亦提供一種用於產生表現/包含根據本揭露內容之抗原結合分子、多肽或CAR之細胞的方法，其包含將根據本揭露內容之一種核酸、多種核酸、一種載體或多種載體引入細胞中。在一些實施例中，該等方法另外包含在適合細胞表現核酸或載體之條件下培養細胞。在一些實施例中，該等方法在活體外進行。
本揭露內容亦提供藉由根據本揭露內容之方法獲得或可獲得的細胞。
產生抗原結合分子及多肽
根據本揭露內容之抗原結合分子及多肽可根據熟習此項技術者已知的用於產生多肽之方法製備。
多肽可藉由化學合成，例如液相或固相合成來製備。舉例而言，肽/多肽可使用例如Chandrudu等人, Molecules (2013), 18: 4373-4388中所述之方法合成，該文獻特此以全文引用之方式併入。
或者，抗原結合分子及多肽可藉由重組表現產生。適合於重組產生多肽之分子生物學技術為此項技術中眾所周知的，諸如Green及Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第4版), Cold Spring Harbor Press, 2012及Nat Methods. (2008); 5(2): 135-146中所闡述之彼等技術，該等文獻均特此以全文引用之方式併入。重組產生抗原結合分子之方法亦描述於Frenzel等人, Front Immunol. (2013); 4: 217以及Kunert及Reinhart, Appl Microbiol Biotechnol. (2016) 100: 3451-3461中，該等文獻均特此以全文引用之方式併入。
在一些情況下，本揭露內容之抗原結合分子包含多於一條多肽鏈。在此類情況下，抗原結合分子之產生可包含多於一個多肽之轉錄及轉譯，以及後續多肽鏈之締合以形成抗原結合分子。
對於根據本揭露內容之重組產生，可使用任何適合表現多肽之細胞。細胞可為原核生物或真核生物。在一些實施例中，細胞為原核細胞，諸如古菌或細菌之細胞。在一些實施例中，細菌可為革蘭氏陰性細菌，諸如腸桿菌科之細菌，例如大腸桿菌。在一些實施例中，細胞為真核細胞，諸如酵母細胞、植物細胞、昆蟲細胞或哺乳動物細胞，例如上文所述之細胞。
在一些情況下，細胞不為原核細胞，因為一些原核細胞不允許進行與真核細胞相同的摺疊或轉譯後修飾。另外，在真核生物中可能有非常高的表現位準，且蛋白質可更易於使用適當標籤自真核生物純化。亦可利用增強蛋白質分泌至培養基中之特定質體。
在一些實施例中，多肽可藉由無細胞蛋白質合成(CFPS)製備，例如根據Zemella等人 Chembiochem (2015) 16(17): 2420-2431中所述之系統，該文獻特此以全文引用之方式併入。
生產可涉及經修飾以表現感興趣的多肽的真核細胞的培養或醱酵。培養或醱酵可在具備營養物、空氣/氧氣及/或生長因子之適當供應的生物反應器中進行。分泌蛋白可藉由將培養基/醱酵液與細胞分開，提取蛋白質內含物，且分離個別蛋白質以分離出分泌多肽來收集。培養、醱酵及分離技術為熟習此項技術者所熟知的，且描述於例如Green及Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第4版；以引用之方式併入上文中)中。
生物反應器包括一或多個容器，其中可培養細胞。生物反應器中之培養可連續進行，反應物連續流入反應器，且培養的細胞連續流出反應器。或者，培養可分批進行。生物反應器監測及控制環境條件，諸如pH、氧氣、進出容器的流速及容器內的攪拌，以便為正在培養的細胞提供最佳條件。
在培養表現抗原結合分子/多肽之細胞後，可分離出感興趣的多肽。可使用此項技術中已知的用於自細胞分離蛋白質之任何適合方法。為了分離多肽，可能需要將細胞與營養培養基分離。若多肽係自細胞分泌，則可藉由離心將細胞與含有感興趣的分泌多肽的培養基分離。若感興趣的多肽聚集在細胞內，則蛋白質分離可包含離心以自細胞培養基分離細胞，用溶解緩衝液處理細胞集結粒，及例如藉由超音波處理、快速凍融或滲透性溶解破壞細胞。
隨後可能需要自可能含有其他蛋白質及非蛋白質組分之上清液或培養基分離感興趣的多肽。自上清液或培養基分離蛋白質組分之常見方法係藉由沈澱。不同溶解度之蛋白質在不同濃度之沈澱劑(諸如硫酸銨)下沈澱。舉例而言，在低濃度之沈澱劑下，提取水溶性蛋白質。因此，藉由添加不同增加濃度之沈澱劑，可區分不同溶解度之蛋白質。隨後可使用透析自經分離蛋白質移除硫酸銨。
其他用於區分不同蛋白質的方法為此項技術中已知的，例如離子交換層析法及尺寸層析法。此等方法可用作沈澱之替代方法，或可在沈澱後進行。
一旦自培養物中分離出感興趣的多肽，可能需要或必需濃縮該(等)多肽。許多濃縮蛋白質的方法為此項技術中已知的，諸如超濾或凍乾。
組成物
本揭露內容亦提供包含本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸、表現載體及細胞之組成物。
本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸、表現載體及細胞可調配為用於臨床用途之醫藥組成物或藥劑，且可包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。組成物可調配用於局部、非經腸、全身、腔內、靜脈內、動脈內、肌肉內、鞘內、眼內、結膜內、瘤內、皮下、皮內、鞘內、經口或經皮投予途徑，其可包括注射或輸注。
適合的調配物可在無菌或等張介質中包含抗原結合分子。藥劑及醫藥組成物可以流體(包括凝膠)形式調配。流體調配物可經調配以藉由注射或輸注(例如經由導管)投予至人類或動物身體之選定區域。
在一些實施例中，組成物經調配用於注射或輸注至例如血管、感興趣的組織/器官或腫瘤中。
本揭露內容亦提供用於生產醫藥學上有用之組成物的方法，此類生產方法可包含一或多個選自以下之步驟：生產本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)或細胞；分離本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)或細胞；及/或將本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)或細胞與醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑混合。
舉例而言，本揭露內容之另一個態樣係關於一種調配或生產用於治療疾病/病況(例如癌症)之藥劑或醫藥組成物的方法，該方法包含藉由將本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)或細胞與醫藥學上可接受之載劑、佐劑、賦形劑或稀釋劑混合來調配醫藥組成物或藥劑。
治療及預防應用
本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸、表現載體、細胞及組成物可用於治療及預防方法。
本揭露內容提供本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物，其用於醫學治療或預防之方法中。亦提供本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物之用途，其用於製造用於治療或預防疾病或病況之藥劑。亦提供一種治療或預防疾病或病況之方法，其包含向個體投予治療或預防有效量之本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物。
該等方法可有效減少疾病/病況之發展或進展、緩解疾病/病況之症狀或減少疾病/病況之病理變化。該等方法可有效防止疾病/病況之進展，例如防止疾病/病況之惡化或減緩其發展速度。在一些實施例中，該等方法可引起疾病/病況之改善，例如減少疾病/病況之症狀或減少疾病/病況之嚴重性/活動性的一些其他相關因素。在一些實施例中，該等方法可防止疾病/病況發展至晚期(例如慢性期或轉移)。
應瞭解，本揭露內容之製品可用於治療/預防任何將自表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的數目及/或活性減少獲得治療或預防益處的疾病/病況。舉例而言，疾病/病況可為在病理學上牽涉表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的疾病/病況，例如表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的數目/比例增加與疾病/病況之發作、發展或進展及/或疾病/病況之一或多個症狀的嚴重程度呈正相關，或表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的數目/比例增加為疾病/病況之發作、發展或進展之風險因素的疾病/病況。
在一些實施例中，根據本揭露內容待治療/預防之疾病/病況為特徵在於表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的數目/比例/活性增加的疾病/病況，例如與在無疾病/病況存在下表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的數目/比例/活性相比。
根據本揭露內容之方法進行的治療可達成以下一或多項：減少個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性細胞(例如BCMA/TACI及/或CD47陽性癌細胞)之數目、減小個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性腫瘤/病灶之大小、抑制個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性癌細胞之生長、抑制個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性腫瘤/病灶之生長、抑制BCMA/TACI及/或CD47陽性癌症之發展/進展(例如至晚期或轉移)、減輕個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性癌症之症狀的嚴重程度、增加個體之存活率(例如無進展存活率或總存活率)、減少個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性癌細胞之數目或活性的相關因素及/或減少個體之BCMA/TACI及/或CD47陽性癌症負擔。
BCMA由B細胞惡性腫瘤諸如多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤)及淋巴球性白血病之細胞表現。已研究抗BCMA抗體-藥物結合物J6M0-mcMMAF (GSK2857916)用於治療多發性骨髓瘤(參見例如Tai等人, Blood. (2014) 123(20): 3128-3138)，且已研究BCMA/TACI拮抗劑阿塞西普(TACI受體之BAFF結合域及APRIL結合域的重組融合蛋白；參見Hartung等人 Ther Adv Neurol Disord. (2010) 3(4): 205-216)作為用於治療多發性骨髓瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病及非霍奇金氏淋巴瘤之藥劑(Vasiliou, Drugs Fut 2008, 33(11): 921)。亦已研究阿塞西普作為全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)、視神經炎及多發性硬化症(MS)之治療劑，參見例如Hartung等人 Ther Adv Neurol Disord. (2010) 3(4): 205-216。
CD47已提議為所有人類癌症表現之細胞表面標記物(Willingham等人, Proc Natl Acad Sci U S A. (2012) 109(17): 6662-6667)。CD47在各種癌症之發展及進展中之作用綜述於例如Sick等人 Br J Pharmacol. (2012) 167(7): 1415-1430及Chao等人, Curr Opin Immunol. 2012年4月; 24(2): 225-232 (特此以全文引用之方式併入)中。CD47表現升高為數種癌症之負面預後指標，且可能藉由減少對癌細胞之殺傷及增加癌細胞之增殖、遷移及/或侵襲而促進癌症發展/進展。已證明CD47抑制先天性巨噬細胞及NK細胞介導之抗癌反應(Soto-Pantoja等人, Expert Opin Ther Targets. (2013) 17(1): 89-103，其特此以全文引用之方式併入)。
CD47由急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)、膀胱癌、腦癌及卵巢癌細胞表現。Willingham等人 Proc Natl Acad Sci U S A. (2012) 109(17): 6662-6667報導CD47在卵巢、乳房、結腸、膀胱、神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌及前列腺腫瘤細胞上之表現，且最近已證明CD47促進非小細胞肺癌(NSCLC；Zhao等人, Sci Rep. (2016) 6: 29719)及黑色素瘤(Ngo等人, Cell Reports (2016) 16, 1701-1716)之腫瘤侵襲及轉移。
CD47亦與自體免疫性疾病、發炎性疾病、局部缺血-再灌注損傷(IRI)及心血管疾病之發病機制有關(參見例如Soto-Pantoja等人, Expert Opin Ther Targets. (2013) 17(1): 89-103)。CD47-SIRPα軸已與I型糖尿病有關(Dugas等人, J Autoimmun. (2010) 35(1):23-32)。已證明血小板反應蛋白-1經由CD47起作用以抑制整個血管系統之一氧化氮信號傳導，阻斷TSP1-CD47相互作用緩解組織局部缺血(Isenberg等人, Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2008) 28(4): 615-621)且減少局部缺血-再灌注損傷(IRI) (Xiao等人, Liver Transpl. (2015) 21(4): 468-477)。
多發性骨髓瘤(MM)為以骨髓中惡性漿細胞之純系增殖為特徵的造血性贅瘤(參見例如Ghobrial等人, Nat Rev Clin Oncol (2018) 15(4):219-233)。骨髓微環境藉由促進漿細胞之增殖及對習知療法之抗性在MM中發揮關鍵作用。MM細胞顛覆骨髓微環境以抑制免疫反應且促進其自身生長。MM細胞過度表現CD47經由連接腫瘤相關及骨髓駐留巨噬細胞上之SIRPα來阻止其吞噬，且BCMA/TACI之過度表現促進其存活、免疫檢查點抑制、血管生成、破骨細胞活化及耐藥性。異常破骨細胞分泌APRIL (BCMA之配體)增強MM細胞之致瘤功能且促進骨髓微環境之重塑，且MM細胞過度表現CD38促進經由內皮細胞壁之結合及遷移、增殖及免疫抑制。
BCMA、TACI及CD47為多發性骨髓瘤之特別有吸引力的治療目標，因為其由多發性骨髓瘤細胞共表現且發揮功能作用，因此降低抗原丟失之風險。肝臟中大量的組織駐留巨噬細胞(庫弗細胞)代表血液惡性腫瘤之有吸引力的治療機制，且巨噬細胞驅動之惡性細胞清除提供向適應性免疫系統呈現新抗原之另一個途徑。
在一些實施例中，待治療/預防之疾病/病症為癌症、自體免疫疾病(例如I型糖尿病)、發炎性疾病、局部缺血-再灌注損傷(IRI)或心血管疾病。
在一些實施例中，待治療/預防之疾病/病況為癌症。癌症可為任何不需要的細胞增殖(或任何本身藉由不需要的細胞增殖表現出的疾病)、贅瘤或腫瘤。癌症可為良性或惡性的，且可為原發性或繼發性(轉移性)的。贅瘤或腫瘤可為細胞之任何異常生長或增殖，且可位於任何組織中。癌症可屬於來源於例如腎上腺、腎上腺髓質、肛門、闌尾、膀胱、血液、骨、骨髓、腦、乳房、盲腸、中樞神經系統(包括或不包括腦)小腦、子宮頸、結腸、十二指腸、子宮內膜、上皮細胞(例如腎上皮)、膽囊、食道、膠細胞、心臟、迴腸、空腸、腎、淚腺、喉、肝、肺、淋巴、淋巴結、淋巴母細胞、上頜骨、縱隔、腸系膜、子宮肌層、鼻咽、腸網膜、口腔、卵巢、胰臟、腮腺、周邊神經系統、腹膜、胸膜、前列腺、唾液腺、乙狀結腸、皮膚、小腸、軟組織、脾、胃、睪丸、胸腺、甲狀腺、舌、扁桃體、氣管、子宮、外陰、白血球之組織/細胞。
待治療之腫瘤可為神經系統腫瘤或非神經系統腫瘤。神經系統腫瘤可起源於中樞或周邊神經系統，例如神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、神經纖維瘤、室管膜瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、星形細胞瘤及少突神經膠質瘤。非神經系統癌症/腫瘤可起源於任何其他非神經組織，實例包括黑色素瘤、間皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝癌、表皮樣癌、前列腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胸腺癌、NSCLC、血液癌及肉瘤。
治療/預防之目的可為以下一或多項：延遲/預防癌症症狀之發作/進展、減輕癌症症狀之嚴重程度、減少癌症細胞之存活/生長/侵襲/轉移、減少癌症細胞之數目及/或增加個體之存活率。
在一些實施例中，待治療/預防之癌症包含表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞。在一些實施例中，待治療/預防之癌症為BCMA/TACI及/或CD47陽性之癌症。在一些實施例中，癌症過度表現CD47及/或BCMA/TACI。BCMA/TACI及/或CD47之過度表現可藉由偵測BCMA/TACI及/或CD47之表現位準來確定，該表現位準大於等效非癌細胞/非腫瘤組織之表現位準。
BCMA/TACI及/或CD47表現可藉由任何適合之手段確定。表現可為基因表現或蛋白質表現。基因表現可例如藉由偵測編碼BCMA/TACI及/或CD47之mRNA來確定，例如藉由定量即時PCR (qRT-PCR)。蛋白質表現可例如藉由偵測BCMA/TACI及/或CD47來確定，例如藉由基於抗體之方法，例如藉由西方墨點法、免疫組織化學、免疫細胞化學、流動式細胞測量術或ELISA。
在一些實施例中，可基於例如在自個體獲得之樣本中偵測表現BCMA/TACI及/或CD47或過度表現BCMA/TACI及/或CD47之癌症，選擇患者進行本文所述之治療。
在一些實施例中，根據本揭露內容待治療/預防之癌症係選自：血液惡性腫瘤、骨髓性血液惡性腫瘤、淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、多發性骨髓瘤(MM)、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
在一些實施例中，待治療/預防之疾病/病症為血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、淋巴球性白血病、自體免疫疾病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)、視神經炎或多發性硬化症(MS)。
在一些實施例中，相對於先前用BCMA靶向療法之治療，癌症為復發性的。在一些實施例中，相對於先前用BCMA靶向療法之治療，癌症為難治性的。在一些實施例中，癌症具有導致BCMA之基因及/或蛋白質表現減少之突變。在一些實施例中，癌症為BCMA低/陰性及TACI陽性。
本揭露內容之製品較佳以『治療有效』或『預防有效』量投予，此足以顯示對個體之治療或預防益處。實際投予量以及投予之速率及時程將取決於疾病/病況之性質及嚴重程度以及所投予之特定製品。治療處方，例如關於劑量之決定等，屬於全科醫師及其他醫生之職責，且通常考慮待治療之疾病/病症、個別個體之病況、遞送部位、投予方法及醫師已知的其他因素。上述技術及方案之實例可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第20版, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins。
投予可單獨或與其他治療組合，視待治療之病況而定，同時或依序進行。本文所述之抗原結合分子或組成物及治療劑可同時或依序投予。
在一些實施例中，該等方法包含額外的治療性或預防性干預，例如用於治療/預防癌症。在一些實施例中，治療性或預防性干預係選自化學療法、免疫療法、放射療法、手術、疫苗接種及/或激素療法。在一些實施例中，治療性或預防性干預包含白血球清除術。在一些實施例中，治療性或預防性干預包含幹細胞移植。
本揭露內容之抗原結合分子特別適合與放射療法結合使用。先前已證明CD47之拮抗作用有助於在輻照後維持正常組織之活力，同時增加腫瘤之放射敏度(Maxhimer等人, Science Translational Medicine (2009) 1(3): 3ra7)。
同時投予係指抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物及治療劑一起投予，例如作為含有二種藥劑之醫藥組成物(組合製劑)，或彼此緊接地且任擇地經由相同投予途徑投予，例如至同一動脈、靜脈或其他血管。依序投予係指投予抗原結合分子/組成物或治療劑中之一者，接著在給定時間間隔後單獨投予另一種藥劑。不要求二種藥劑藉由相同途徑投予，但在一些實施例中投予途徑相同。時間間隔可為任何時間間隔。
化學療法及放射療法分別係指用藥物或電離輻射(例如使用X射線或γ射線之放射療法)治療癌症。藥物可為化學實體，例如小分子醫藥、抗生素、DNA嵌入劑、蛋白質抑制劑(例如激酶抑制劑)或生物製劑，例如抗體、抗體片段、適體、核酸(例如DNA、RNA)、肽、多肽或蛋白質。藥物可調配為醫藥組成物或藥劑。調配物可包含一或多種藥物(例如一或多種活性劑)以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。
治療可涉及投予多於一種藥物。藥物可單獨或與其他治療組合投予，視待治療之病況而定，同時或依次進行。舉例而言，化學療法可為涉及投予二種藥物之協同療法，該等藥物中之一或多者可旨在治療癌症。
化學療法可藉由一或多種投予途徑投予，例如非經腸、靜脈內注射、經口、皮下、皮內或瘤內。
化學療法可根據治療方案投予。治療方案可為化學療法投予之預定時間表、計劃、方案或時程，其可由醫師或開業醫師製備且可經調適以適合需要治療之患者。治療方案可指出以下一或多項：向患者投予之化學療法的類型；各藥物或輻射之劑量；投予之間的時間間隔；各治療之長度；若存在，任何治療假期之數目及性質等。對於協同療法，可提供單一治療方案，其指示如何投予各藥物。
化學治療藥物可選自：阿貝西尼(Abemaciclib)、乙酸阿比特龍(Abiraterone Acetate)、艾比西特(Abitrexate) (甲胺喋呤)、阿布拉生(Abraxane) (紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子調配物)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼(Acalabrutinib)、AC-T、阿德曲斯(Adcetris) (本妥昔單抗(Brentuximab Vedotin))、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、阿德力黴素(Adriamycin) (鹽酸阿黴素(Doxorubicin Hydrochloride))、雙馬來酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)、飛尼妥(Afinitor) (依維莫司(Everolimus))、艾克尼紮(Akynzeo) (奈妥吡坦(Netupitant)及鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride))、阿爾達拉(Aldara) (咪喹莫特(Imiquimod))、阿地介白素(Aldesleukin)、安聖莎(Alecensa) (阿來替尼(Alectinib))、阿來替尼、阿侖單抗(Alemtuzumab)、愛甯達(Alimta) (培美曲塞二鈉(Pemetrexed Disodium))、阿利瓊帕(Aliqopa) (鹽酸庫潘尼西(Copanlisib Hydrochloride))、愛克蘭注射劑(Alkeran for Injection) (鹽酸美法侖(Melphalan Hydrochloride))、愛克蘭錠劑(美法侖)、阿樂喜(Aloxi) (鹽酸帕洛諾司瓊)、阿倫布瑞(Alunbrig) (布加替尼(Brigatinib))、安伯氯林(Ambochlorin) (苯丁酸氮芥(Chlorambucil))、安伯洛林(Amboclorin) (苯丁酸氮芥)、阿米福汀(Amifostine)、胺基乙醯丙酸、阿那曲唑(Anastrozole)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、阿可達(Aredia) (帕米膦酸二鈉(Pamidronate Disodium))、瑞寧得(Arimidex) (阿那曲唑)、阿諾新(Aromasin) (依西美坦(Exemestane))、阿拉儂(Arranon) (奈拉濱(Nelarabine))、三氧化二砷、阿瑞拉(Arzerra) (奧法木單抗(Ofatumumab))、菊伊文氏桿菌天冬醯胺酶(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿瓦斯汀(Avastin) (貝伐單抗(Bevacizumab))、阿維魯單抗(Avelumab)、阿基侖賽(Axicabtagene Ciloleucel)、阿西替尼(Axitinib)、阿紮胞苷(Azacitidine)、巴文西亞(Bavencio) (阿維魯單抗)、BEACOPP、貝森(Becenum) (卡莫司汀(Carmustine))、貝牛達克(Beleodaq) (貝利司他(Belinostat))、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)、BEP、貝松薩(Besponsa) (奧英妥珠單抗(Inotuzumab Ozogamicin))、貝伐單抗、貝沙羅汀(Bexarotene)、百克沙(Bexxar) (托西莫單抗(Tositumomab)及碘I 131托西莫單抗)、比卡魯胺(Bicalutamide)、BiCNU (卡莫司汀(Carmustine))、博萊黴素(Bleomycin)、博納吐單抗(Blinatumomab)、博啉妥(Blincyto) (博納吐單抗)、硼替佐米(Bortezomib)、伯舒立夫(Bosulif) (伯舒替尼(Bosutinib))、伯舒替尼、本妥昔單抗、布加替尼、BuMel、白消安(Busulfan)、白舒非(Busulfex) (白消安)、卡巴他賽(Cabazitaxel)、卡博米泰(Cabometyx) (卡博替尼-S-蘋果酸鹽(Cabozantinib-S-Malate))、卡博替尼-S-蘋果酸鹽、CAF、卡爾昆斯(Calquence) (阿卡替尼(Acalabrutinib))、坎帕斯(Campath) (阿侖單抗(Alemtuzumab))、開普拓(Camptosar) (鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride))、卡培他濱(Capecitabine)、CAPOX、卡拉克(Carac) (局部用氟尿嘧啶)、卡鉑(Carboplatin)、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫布瑞斯(Carmubris) (卡莫司汀(Carmustine))、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、康士得(Casodex) (比卡魯胺(Bicalutamide))、CEM、塞利替尼(Ceritinib)、司比定(Cerubidine) (鹽酸道諾黴素(Daunorubicin Hydrochloride))、卉妍康(Cervarix) (重組HPV二價疫苗)、西妥昔單抗(Cetuximab)、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-普賴松、CHOP、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、克拉芬(Clafen) (環磷醯胺)、氯法拉濱(Clofarabine)、克羅法萊(Clofarex) (氯法拉濱)、氯拉(Clolar) (氯法拉濱)、CMF、考比替尼(Cobimetinib)、考美曲克(Cometriq) (卡博替尼-S-蘋果酸鹽)、鹽酸庫潘尼西、COPDAC、COPP、COPP-ABV、更生黴素(Cosmegen) (放線菌素D)、柯托里克(Cotellic) (考比替尼)、克唑替尼(Crizotinib)、CVP、環磷醯胺、塞夫斯(Cyfos) (異環磷醯胺(Ifosfamide))、絲蘭紮(Cyramza) (雷莫蘆單抗(Ramucirumab))、阿糖胞苷(Cytarabine)、阿糖胞苷脂質體、Cytosar-U (阿糖胞苷)、賽特杉(Cytoxan) (環磷醯胺)、達拉非尼(Dabrafenib)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、達克金(Dacogen) (地西他濱(Decitabine))、放線菌素D、達雷木單抗(Daratumumab)、達拉蘭西(Darzalex) (達雷木單抗(Daratumumab))、達沙替尼(Dasatinib)、鹽酸道諾黴素、鹽酸道諾黴素及阿糖胞苷脂質體、地西他濱、去纖苷鈉(Defibrotide Sodium)、Defitelio (去纖苷鈉)、地加瑞克(Degarelix)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、德諾單抗(Denosumab)、DepoCyt (阿糖胞苷脂質體)、地塞米松(Dexamethasone)、鹽酸右雷佐生(Dexrazoxane Hydrochloride)、迪奴圖單抗(Dinutuximab)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、多希(Doxil) (鹽酸阿黴素脂質體)、鹽酸阿黴素、鹽酸阿黴素脂質體、Dox-SL (鹽酸阿黴素脂質體)、DTIC-Dome (達卡巴嗪(Dacarbazine))、度伐利尤單抗(Durvalumab)、Efudex (局部用氟尿嘧啶)、埃立特(Elitek) (拉布立酶(Rasburicase))、艾倫斯(Ellence) (鹽酸表柔比星(Epirubicin Hydrochloride))、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、樂沙定(Eloxatin) (奧沙利鉑(Oxaliplatin))、艾曲波帕乙醇胺(Eltrombopag Olamine)、止敏吐(Emend) (阿瑞匹坦(Aprepitant))、艾洛替(Empliciti) (埃羅妥珠單抗(Elotuzumab))、甲磺酸艾那尼布(Enasidenib Mesylate)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、鹽酸表柔比星、EPOCH、艾必妥(Erbitux) (西妥昔單抗)、甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate)、艾麗維吉(Erivedge) (維莫德吉(Vismodegib))、鹽酸埃羅替尼(Erlotinib Hydrochloride)、Erwinaze (菊伊文氏桿菌天冬醯胺酶)、益護爾(Ethyol) (阿米福汀(Amifostine))、凡畢複(Etopophos) (磷酸依託泊苷(Etoposide Phosphate))、依託泊苷(Etoposide)、磷酸依託泊苷、艾瓦西特(Evacet) (鹽酸阿黴素脂質體)、依維莫司、伊維斯他(Evista) (鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride))、優維寧(Evomela) (鹽酸美法侖)、依西美坦、5-FU (氟尿嘧啶注射劑)、5-FU(局部用氟尿嘧啶)、法樂通(Fareston) (托瑞米芬(Toremifene))、法瑞達克(Farydak) (帕比諾他(Panobinostat))、芙仕得(Faslodex) (氟維司群(Fulvestrant))、FEC、富馬樂(Femara) (來曲唑(Letrozole))、非格司亭(Filgrastim)、氟達拉(Fludara) (磷酸氟達拉濱)、磷酸氟達拉濱、氟普克斯(Fluoroplex) (局部用氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶注射劑、局部用氟尿嘧啶、氟他胺(Flutamide)、Folex (甲胺喋呤)、Folex PFS (甲胺喋呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-貝伐單抗、FOLFIRI-西妥昔單抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、弗洛汀(Folotyn) (普拉曲沙(Pralatrexate))、FU-LV、氟維司群、Gardasil (重組HPV四價疫苗)、Gardasil 9 (重組HPV九價疫苗)、加澤瓦(Gazyva) (奧比妥珠單抗(Obinutuzumab))、吉非替尼(Gefitinib)、鹽酸吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride)、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥珠單抗奧佐米星(Gemtuzumab Ozogamicin)、健擇(Gemzar) (鹽酸吉西他濱)、吉諾特夫(Gilotrif) (雙馬來酸阿法替尼)、格列維克(Gleevec) (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、格立得(Gliadel) (卡莫司汀植入物)、格立得晶圓(卡莫司汀植入物)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、哈拉溫(Halaven) (甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate))、Hemangeol (鹽酸普萘洛爾)、賀癌平(Herceptin) (曲妥珠單抗(Trastuzumab))、重組HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、和美新(Hycamtin) (鹽酸拓朴替康(Topotecan Hydrochloride))、愛治(Hydrea) (羥基尿素)、羥基尿素、Hyper-CVAD、愛博新(Ibrance) (帕博西尼(Palbociclib))、替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan)、依魯替尼(Ibrutinib)、ICE、Iclusig (鹽酸普納替尼(Ponatinib Hydrochloride)、艾達米星(Idamycin) (鹽酸艾達黴素(Idarubicin Hydrochloride))、鹽酸艾達黴素、艾代拉利司(Idelalisib)、Idhifa (甲磺酸艾那尼布)、Ifex (異環磷醯胺)、異環磷醯胺、Ifosfamidum (異環磷醯胺)、IL-2 (阿地白介素)、甲磺酸伊馬替尼、依布魯維卡(Imbruvica) (依魯替尼)、英飛凡(Imfinzi) (度伐利尤單抗)、咪喹莫特(Imiquimod)、伊利吉克(Imlygic) (塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec))、因塔(Inlyta) (阿西替尼(Axitinib))、英妥珠單抗奧佐米星(Inotuzumab Ozogamicin)、重組干擾素α-2b、介白素-2 (阿地白介素)、Intron A (重組干擾素α-2b)、碘I 131托西莫單抗及托西莫單抗、伊匹單抗(Ipilimumab)、艾瑞莎(Iressa) (吉非替尼(Gefitinib))、鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)、鹽酸伊立替康脂質體、伊斯達斯(Istodax) (羅米地辛(Romidepsin))、伊沙匹隆(Ixabepilone)、檸檬酸依薩佐米(Ixazomib Citrate)、Ixempra (伊沙匹隆(Ixabepilone))、傑克菲(Jakafi) (磷酸魯索替尼(Ruxolitinib Phosphate))、JEB、傑維坦(Jevtana) (卡巴他賽(Cabazitaxel))、卡德克拉(Kadcyla) (曲妥珠單抗-美坦新偶聯物)、凱奧昔芬(Keoxifene) (鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride))、Kepivance (帕利夫明(Palifermin))、可瑞達(Keytruda) (派姆單抗(Pembrolizumab))、Kisqali (瑞博西尼(Ribociclib))、Kymriah (替沙津魯(Tisagenlecleucel))、Kyprolis (卡非佐米(Carfilzomib))、乙酸蘭瑞肽(Lanreotide Acetate)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib Ditosylate)、拉特維(Lartruvo) (奧拉單抗(Olaratumab))、來那度胺(Lenalidomide)、甲磺酸樂伐替尼(Lenvatinib Mesylate)、冷韋納(Lenvima) (甲磺酸樂伐替尼)、來曲唑(Letrozole)、甲醯四氫葉酸鈣、瘤可寧(Leukeran) (苯丁酸氮芥)、乙酸亮丙立德(Leuprolide Acetate)、祿斯得停(Leustatin) (克拉屈濱(Cladribine))、Levulan (胺基乙醯丙酸)、林福利嗪(Linfolizin) (苯丁酸氮芥)、LipoDox (鹽酸阿黴素脂質體)、洛莫司汀(Lomustine)、洛斯氟(Lonsurf) (曲氟尿苷(Trifluridine)及鹽酸替吡嘧啶(Tipiracil Hydrochloride))、Lupron (乙酸亮丙立德)、Lupron Depot (乙酸亮丙立德)、Lupron Depot-Ped (乙酸亮丙立德)、Lynparza (奧拉帕尼(Olaparib))、瑪奇博(Marqibo) (長春新鹼硫酸鹽脂質體)、Matulane (鹽酸丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride))、鹽酸二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine Hydrochloride)、乙酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、美凱尼(Mekinist) (曲美替尼(Trametinib))、美法侖、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、美司鈉(Mesna)、Mesnex (美司鈉)、梅塞唑拉斯通(Methazolastone) (替莫唑胺(Temozolomide))、甲胺喋呤、甲胺喋呤LPF (甲胺喋呤)、溴化甲基納曲酮(Methylnaltrexone Bromide)、Mexate (甲胺喋呤)、Mexate-AQ (甲胺喋呤)、米哚妥林(Midostaurin)、絲裂黴素C (Mitomycin C)、鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、米托曲士(Mitozytrex) (絲裂黴素C)、MOPP、莫唑比(Mozobil) (普樂沙福(Plerixafor))、木斯塔根(Mustargen) (鹽酸二氯甲基二乙胺)、突變黴素(Mutamycin) (絲裂黴素C)、馬利蘭(Myleran) (白消安)、麥洛薩(Mylosar) (阿紮胞苷)、麥羅塔(Mylotarg) (吉妥珠單抗奧佐米星)、奈米粒子紫杉醇(紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子調配物)、溫諾平(Navelbine) (酒石酸長春瑞賓(Vinorelbine Tartrate))、萊西單抗(Necitumumab)、奈拉濱(Nelarabine)、尼歐薩(Neosar) (環磷醯胺)、馬來酸來那替尼(Neratinib Maleate)、樂寧克斯(Nerlynx) (馬來酸來那替尼)、奈妥吡坦及鹽酸帕洛諾司瓊、紐拉思塔(Neulasta) (培非格司亭(Pegfilgrastim))、優保津(Neupogen) (非格司亭)、雷沙瓦(Nexavar) (甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate))、尼蘭得隆(Nilandron) (尼魯胺(Nilutamide))、尼羅替尼(Nilotinib)、尼魯胺、恩萊瑞(Ninlaro) (檸檬酸依薩佐米(Ixazomib Citrate))、尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物(Niraparib Tosylate Monohydrate)、納武單抗(Nivolumab)、諾瓦得士(Nolvadex) (檸檬酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate))、Nplate (羅米司亭(Romiplostim))、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、Odomzo (索尼得吉(Sonidegib))、OEPA、奧法木單抗、OFF、奧拉帕尼(Olaparib)、奧拉單抗(Olaratumab)、高三尖杉酯鹼(Omacetaxine Mepesuccinate)、昂卡司帕(Oncaspar) (培門冬酶(Pegaspargase))、鹽酸昂丹司瓊(Ondansetron Hydrochloride)、安能得(Onivyde) (鹽酸伊立替康脂質體)、恩塔克(Ontak) (地尼白介素)、奧普迪沃(Opdivo) (納武單抗(Nivolumab))、OPPA、奧希替尼(Osimertinib)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇、紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子調配物、PAD、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊及奈妥吡坦、帕米膦酸二鈉(Pamidronate Disodium)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕比諾他(Panobinostat)、帕拉普特(Paraplat) (卡鉑)、鉑爾定(Paraplatin) (卡鉑)、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)、PCV、PEB、培門冬酶、培非格司亭、聚乙二醇化干擾素α-2b、PEG-Intron (聚乙二醇化干擾素α-2b)、派姆單抗(Pembrolizumab)、培美曲塞二鈉(Pemetrexed Disodium)、帕捷特(Perjeta) (帕妥珠單抗(Pertuzumab))、帕妥珠單抗、Platinol (順鉑)、Platinol-AQ (順鉑)、普樂沙福(Plerixafor)、泊利度胺(Pomalidomide)、泊馬斯特(Pomalyst) (泊利度胺)、鹽酸普納替尼(Ponatinib Hydrochloride)、Portrazza (萊西單抗)、普拉曲沙(Pralatrexate)、普賴松、鹽酸丙卡巴肼、普羅金(Proleukin) (阿地白介素)、博力加(Prolia) (德諾單抗(Denosumab)、普若瑪塔(Promacta) (艾曲波帕乙醇胺)、鹽酸普萘洛爾(Propranolol Hydrochloride)、普羅旺(Provenge) (西普魯塞-T (Sipuleucel-T))、嘌呤托(Purinethol) (巰基嘌呤)、普利坦(Purixan) (巰基嘌呤)、二氯化鐳223、鹽酸雷洛昔芬、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、拉布立酶、R-CHOP、R-CVP、重組人類乳突狀瘤病毒(HPV)二價疫苗、重組人類乳突狀瘤病毒(HPV)九價疫苗、重組人類乳突狀瘤病毒(HPV)四價疫苗、重組干擾素α-2b、瑞戈非尼(Regorafenib)、雷利斯托(Relistor) (溴化甲基納曲酮)、R-EPOCH、雷利米得(Revlimid) (來那度胺)、赫瑪瑞斯(Rheumatrex) (甲胺喋呤)、瑞博西尼(Ribociclib)、R-ICE、美羅華(Rituxan) (利妥昔單抗(Rituximab))、美羅華海瑟拉(Rituxan Hycela) (利妥昔單抗及人類玻尿酸酶)、利妥昔單抗、利妥昔單抗及人類玻尿酸酶、鹽酸羅拉吡坦(Rolapitant Hydrochloride)、羅米地辛(Romidepsin)、羅米司亭(Romiplostim)、紅比黴素(Rubidomycin) (鹽酸道諾黴素)、Rubraca (樟腦磺酸盧卡帕尼(Rucaparib Camsylate))、樟腦磺酸盧卡帕尼、磷酸魯索替尼(Ruxolitinib Phosphate)、Rydapt (米哚妥林(Midostaurin))、Sclerosol胸膜內氣溶膠(滑石)、司妥昔單抗(Siltuximab)、西普魯塞-T (Sipuleucel-T)、Somatuline Depot (乙酸蘭瑞肽)、索尼得吉(Sonidegib)、甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate)、施達塞(Sprycel) (達沙替尼(Dasatinib))、STANFORD V、無菌滑石粉(滑石)、Steritalc (滑石)、斯蒂瓦加(Stivarga) (瑞戈非尼(Regorafenib))、蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib Malate)、紓癌特(Sutent) (蘋果酸舒尼替尼)、塞拉曲(Sylatron) (聚乙二醇化干擾素α-2b)、塞文特(Sylvant) (司妥昔單抗)、塞瑞博(Synribo) (高三尖杉酯鹼)、塔博洛得(Tabloid) (硫鳥嘌呤)、TAC、塔芬拉(Tafinlar) (達拉非尼(Dabrafenib))、泰格莎(Tagrisso) (奧希替尼(Osimertinib))、滑石、塔里穆尼拉赫韋克、檸檬酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)、塔拉濱PFS (Tarabine PFS) (阿糖胞苷)、得舒(Tarceva) (鹽酸埃羅替尼)、塔格瑞汀(Targretin) (貝沙羅汀(Bexarotene))、塔希納(Tasigna) (尼羅替尼)、Taxol (紫杉醇)、克癌易(Taxotere) (多烯紫杉醇)、泰聖奇(Tecentriq) (阿特珠單抗(Atezolizumab))、特莫多(Temodar) (替莫唑胺(Temozolomide))、替莫唑胺、坦羅莫司(Temsirolimus)、沙利度胺、沙洛米得(Thalomid) (沙利度胺)、硫鳥嘌呤、噻替派(Thiotepa)、替沙津魯、Tolak (局部用氟尿嘧啶)、鹽酸拓朴替康(Topotecan Hydrochloride)、托瑞米芬(Toremifene)、托瑞斯(Torisel) (坦羅莫司)、托西莫單抗及碘I 131托西莫單抗、Totect (鹽酸右雷佐生(Dexrazoxane Hydrochloride))、TPF、曲貝替定(Trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、特瑞達(Treanda) (鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine Hydrochloride))、曲氟尿苷及鹽酸替吡嘧啶、特力森(Trisenox) (三氧化二砷)、泰克泊(Tykerb) (二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib Ditosylate))、優尼圖辛(Unituxin) (迪奴圖單抗(Dinutuximab))、三乙酸尿苷、VAC、戊柔比星(Valrubicin)、Valstar (戊柔比星)、凡德他尼(Vandetanib)、VAMP、Varubi (鹽酸羅拉吡坦(Rolapitant Hydrochloride))、維必施(Vectibix) (帕尼單抗(Panitumumab))、VeIP、維爾邦(Velban) (硫酸長春花鹼)、萬珂(Velcade) (硼替佐米)、維爾薩(Velsar) (硫酸長春花鹼)、維羅非尼(Vemurafenib)、Venclexta (維納妥拉(Venetoclax))、維納妥拉、Verzenio (阿貝西尼)、韋亞德(Viadur) (乙酸亮丙立德)、維達紮(Vidaza) (阿紮胞苷)、硫酸長春花鹼、Vincasar PFS (硫酸長春新鹼)、硫酸長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽脂質體、酒石酸長春瑞賓、VIP、維莫德吉(Vismodegib)、Vistogard (三乙酸尿苷)、Voraxaze (麩卡匹酶)、伏立諾他(Vorinostat)、維曲特(Votrient) (鹽酸帕唑帕尼)、Vyxeos (鹽酸道諾黴素及阿糖胞苷脂質體)、韋康瑞林(Wellcovorin) (甲醯四氫葉酸鈣)、夏克瑞(Xalkori) (克唑替尼(Crizotinib))、截瘤達(Xeloda) (卡培他濱)、XELIRI、XELOX、Xgeva (德諾單抗(Denosumab))、Xofigo (二氯化鐳223)、安可坦(Xtandi) (恩雜魯胺)、易沃伊(Yervoy) (伊匹單抗)、伊斯卡他(Yescarta) (阿基侖賽)、Yondelis (曲貝替定(Trabectedin))、Zaltrap (阿柏西普(Ziv-Aflibercept))、Zarxio (非格司亭)、則樂(Zejula) (尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物(Niraparib Tosylate Monohydrate))、澤波拉夫(Zelboraf) (維羅非尼(Vemurafenib))、澤娃靈(Zevalin) (替伊莫單抗)、新內卡(Zinecard) (鹽酸右雷佐生)、阿柏西普、樞複寧(Zofran) (鹽酸昂丹司瓊)、諾雷德(Zoladex) (乙酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate))、唑來膦酸(Zoledronic Acid)、佐林紮(Zolinza) (伏立諾他)、唑美塔(Zometa) (唑來膦酸(Zoledronic Acid))、齊德利格(Zydelig) (艾代拉利司)、載卡迪(Zykadia) (塞利替尼(Ceritinib))及茲替伽(Zytiga) (乙酸阿比特龍)。
在一些實施例中，化學治療劑係選自以下中之一或多者：美法侖、長春新鹼(安可平)、環磷醯胺(賽特杉)、依託泊苷(VP-16)、阿黴素(阿德力黴素)、脂質體阿黴素(多希)、苯達莫司汀(特瑞達)、沙利度胺(沙洛米得)、來那度胺(雷利米得)、泊利度胺(泊馬斯特)、硼替佐米(萬珂)、硼替佐米(萬珂)、依薩佐米(恩萊瑞)、帕比諾他(法瑞達克)、達雷木單抗(達拉蘭西)、埃羅妥珠單抗(艾洛替)及干擾素。
在一些實施例中，治療可包含投予皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)及/或普賴松。
可提供多次劑量之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物。該等劑量中之一或多者或每一者可伴隨著同時或依序投予另一治療劑。
多次劑量可由預定時間間隔隔開，該時間間隔可選擇為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，或1、2、3、4、5或6個月中之一者。舉例而言，劑量可每7、14、21或28天(±3、2、或1天)給予一次。
根據本揭露內容之各個態樣，治療及/或預防疾病/病況之方法可包含以下一或多項：抑制BCMA/TACI與BCMA/TACI之配體(例如APRIL/BAFF)之間的相互作用；抑制BCMA/TACI介導之信號傳導；增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA/TACI之細胞的吞噬作用；增加表現BCMA/TACI之細胞的ADCC；抑制CD47與CD47之配體(例如SIRPα)之間的相互作用；抑制SIRPα介導之信號傳導；增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現CD47之細胞的吞噬作用；增加表現CD47之細胞的ADCC；增加吞噬細胞(例如巨噬細胞)對表現BCMA/TACI及CD47之細胞的吞噬作用；增加表現BCMA/TACI及CD47之細胞的ADCC；增加癌症抗原特異性免疫細胞之數目/比例；增加對癌細胞之殺傷；抑制癌症之發展/進展。
偵測方法
本揭露內容亦提供本揭露內容之製品，其用於對BCMA/TACI及/或CD47，或表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞進行偵測、定位或成像之方法中。
本文所述之抗原結合分子可用於涉及偵測抗原結合分子與BCMA/TACI及/或CD47之結合的方法中。此類方法可涉及偵測抗原結合分子與BCMA/TACI及/或CD47之結合複合物。
因此，提供一種方法，其包含接觸含有或疑似含有BCMA/TACI及/或CD47之樣本，且偵測抗原結合分子與BCMA/TACI及/或CD47之複合物的形成。亦提供一種方法，其包含接觸含有或疑似含有表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的樣本，且偵測抗原結合分子與表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞之複合物的形成。
適合的方法型式為此項技術中眾所周知的，包括免疫分析法，諸如夾心分析法，例如ELISA。該等方法可涉及用可偵測部分，例如本文所述之螢光標記、磷光標記、發光標記、免疫可偵測標記、放射性標記、化學、核酸或酶標記來標記抗原結合分子、目標或二者。偵測技術為熟習此項技術者眾所周知的，且可經選擇以與標記劑相對應。
包含偵測BCMA/TACI及/或CD47或表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的方法包括用於診斷/預後癌症之方法，例如包含表現/過度表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的癌症。
此類方法可在活體外對患者樣本進行，或在處理患者樣本後進行。一旦收集樣本，就不需要患者在場以進行活體外方法，且因此該方法可為不在人體或動物體上實施的方法。在一些實施例中，該方法係在活體內進行。
此類方法可涉及偵測或定量以下一或多項：例如患者樣本中之BCMA、表現BCMA之細胞、TACI、表現TACI之細胞、CD47、表現CD47之細胞。在該方法包含定量相關因素之情況下，該方法可進一步包含將測定量與標準或參考值進行比較，作為診斷或預後評估之一部分。其他診斷/預後測試可與本文所述之彼等測試結合使用，以提高診斷或預後之準確性，或確認藉由使用本文所述之測試獲得的結果。
樣本中之偵測可用於診斷疾病/病況(例如癌症)、疾病/病況之易感性或提供疾病/病況之預後(預測)的目的，例如本文所述之疾病/病況。診斷或預後可與現有(先前診斷)的疾病/病況有關。
樣本可自任何組織或體液獲取。樣本可包含或可來源於：一定量的血液；一定量的來源於個體血液之血清，其可包含移除纖維蛋白凝塊及血細胞後獲得之血液的液體部分；組織樣本或生檢；胸膜液；腦脊髓液(CSF)；或自該個體分離之細胞。在一些實施例中，樣本可獲自或來源於受疾病/病況影響之一或多個組織(例如顯現疾病症狀或疾病/病況之發病機制中所涉及之一或多個組織)。
可基於指示本文所述之疾病/病況之症狀的存在，或基於認為個體具有罹患本文所述之疾病/病況的風險，選擇個體進行診斷/預後評估。
本揭露內容亦提供用於對個體進行選擇或分層以用BCMA/TACI及/或CD47靶向劑治療之方法。在一些實施例中，根據本揭露內容之方法選擇個體進行治療/預防，或基於對例如自個體獲得之樣本中之BCMA/TACI及/或CD47，或表現BCMA/TACI及/或CD47之細胞的偵測/定量，將個體鑑別為將自此類治療/預防受益之個體。
個體
根據本揭露內容之態樣之個體可為任何動物或人類。個體較佳為哺乳動物，更佳為人類。個體可為非人類哺乳動物，但更佳為人類。個體可為雄性或雌性。個體可為患者。個體可已診斷患有需要治療之疾病或病況(例如癌症)，可疑似患有此類疾病/病況，或可具有罹患/感染此類疾病/病況之風險。
在根據本揭露內容之實施例中，個體較佳為人類個體。在一些實施例中，待根據本揭露內容之治療或預防方法治療之個體為患有本文所述之疾病(例如癌症)或具有罹患本文所述之疾病(例如癌症)之風險的個體。在根據本揭露內容之實施例中，可基於此類疾病/病況之某些標記物的特徵，可選擇個體進行根據該等方法之治療。個體可能患有(例如可能已確定患有)本文所述之癌症。
套組
在本揭露內容之一些態樣中，提供一種分裝部分之套組。在一些實施例中，套組可具有至少一個容器，其具有預定量之本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物。
在一些實施例中，套組可包含用於產生本文所述之抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物的材料。
套組可提供抗原結合分子、多肽、CAR、核酸(或其多者)、表現載體(或其多者)、細胞或組成物，以及向患者投予以治療指定疾病/病況之說明書。
在一些實施例中，套組可進一步包含至少一個容器，其具有預定量之另一治療劑(例如抗感染劑或化學治療劑)。在此類實施例中，套組亦可包含第二藥劑或醫藥組成物，使得二種藥劑或醫藥組成物可同時或分開投予，從而為特定疾病或病況提供組合治療。治療劑亦可經調配以適合於注射或輸注至腫瘤或血液。
序列一致性
如本文所用，『序列一致性』係指在比對序列且必要時引入空隙以實現序列之間的最大序列一致性百分比後，主題序列中與參考序列中之核苷酸/胺基酸殘基一致的核苷酸/胺基酸殘基的百分比。為了確定二個或更多個胺基酸或核酸序列之間的序列一致性百分比，可以熟習此項技術者已知的各種方式實現成對及多序列比對，例如使用公開可用的電腦軟體，諸如ClustalOmega (Söding, J. 2005, Bioinformatics 21, 951-960)、T-coffee (Notredame等人 2000, J. Mol. Biol. (2000) 302, 205-217)、Kalign (Lassmann及Sonnhammer 2005, BMC Bioinformatics, 6(298))及MAFFT (Katoh及Standley 2013, Molecular Biology and Evolution, 30(4) 772-780)軟體。當使用此類軟體時，較佳使用預設參數，例如空隙罰分及延伸罰分。
序列
| SEQ ID NO: | 說明 | 序列 |
| 1 | 人類BCMA同功異型物1 (UniProt: Q02223-1, v2) | MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR |
| 2 | 人類BCMA同功異型物2 (UniProt: Q02223-2) | MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNARSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR |
| 3 | Hu BCMA胞外區(UniProt: Q02223-1位置1-54) | MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA |
| 4 | Hu BCMA富含半胱胺酸之TNFR重複序列(UniProt: Q02223-1位置7-41) | QCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYC |
| 5 | Hu BCMA跨膜域(UniProt: Q02223-1位置55-77) | ILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLL |
| 6 | Hu BCMA細胞質區(UniProt: Q02223-1位置78-184) | RKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR |
| 7 | Hu BCMA TRAF相互作用區(UniProt: Q02223-1位置119-143) | LEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHC |
| 8 | 食蟹獼猴BCMA (UniProt: G7Q0I4-1, v1) | MLQMARQCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLTCQRYCNASMTNSVKGMNAILWTCLGLSLIISLAVFVLTFLLRKMSSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKGRTGDEIVLPRGLEYTVEECTCEDCIKNKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCNSLSAALSVTEIEKSISAR |
| 9 | Cy BCMA胞外區(UniProt: G7Q0I4-1, v1位置1-53) | MLQMARQCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLTCQRYCNASMTNSVKGMNA |
| 10 | Cy BCMA富含半胱胺酸之TNFR重複序列(UniProt: G7Q0I4-1, v1位置7-40) | QCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLTCQRYC |
| 11 | Cy BCMA跨膜域(UniProt: G7Q0I4-1, v1位置54-76) | ILWTCLGLSLIISLAVFVLTFLL |
| 12 | Cy BCMA細胞質區(UniProt: G7Q0I4-1, v1位置77-183) | RKMSSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKGRTGDEIVLPRGLEYTVEECTCEDCIKNKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCNSLSAALSVTEIEKSISAR |
| 13 | Cy BCMA TRAF相互作用區(UniProt: UniProt: G7Q0I4-1, v1位置118-142) | LEYTVEECTCEDCIKNKPKVDSDHC |
| 14 | 小鼠BCMA同功異型物1 (UniProt: O88472-1, v1) | MAQQCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYCDPSVTSSVKGTYTVLWIFLGLTLVLSLALFTISFLLRKMNPEALKDEPQSPGQLDGSAQLDKADTELTRIRAGDDRIFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAMEEGATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR |
| 15 | 小鼠BCMA同功異型物2 (UniProt: O88472-2) | MAQQCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYCDPSVTSSVKGTYTVLWIFLGLTLVLSLALFTISFLLRKMNPEALKDEPQSGSAQLDKADTELTRIRAGDDRIFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAMEEGATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR |
| 16 | Mu BCMA胞外區(UniProt: O88472-1, v1位置1-49) | MAQQCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYCDPSVTSSVKGTYT |
| 17 | Cy BCMA富含半胱胺酸之TNFR重複序列(UniProt: UniProt: O88472-1, v1位置4-36) | QCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYC |
| 18 | Mu BCMA跨膜域(UniProt: UniProt: O88472-1, v1位置50-70) | VLWIFLGLTLVLSLALFTISF |
| 19 | Mu BCMA同功異型物1細胞質區(UniProt: UniProt: O88472-1, v1位置71-185) | LLRKMNPEALKDEPQSPGQLDGSAQLDKADTELTRIRAGDDRIFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAMEEGATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR |
| 20 | Mu BCMA同功異型物2細胞質區(UniProt: UniProt: O88472-2位置71-180) | LLRKMNPEALKDEPQSGSAQLDKADTELTRIRAGDDRIFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAMEEGATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR |
| 21 | Mu BCMA TRAF相互作用區(UniProt: UniProt: O88472-1, v1位置118至142) | LEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHF |
| 22 | 538-SP5-B10 VH | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGRGLEWIAYILPFNDVTKYNEKFKGKATLTSDKSSNTAYMELSSLTSEDSAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTTLTVSS |
| 23 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、5B10-4Y、5B10-5I HC-CDR1 | GYTFTSYV |
| 24 | 538-SP5-B10、5B10-4Y、5B10-5I HC-CDR2 | ILPFNDVT |
| 25 | 538-SP5-B10、5B10-4Y、5B10-5I HC-CDR3 | ARWEWDDGYFDY |
| 26 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3 HC-FR1 | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKAS |
| 27 | 538-SP5-B10 HC-FR2 | MHWVKQKPGRGLEWIAY |
| 28 | 538-SP5-B10 HC-FR3 | KYNEKFKGKATLTSDKSSNTAYMELSSLTSEDSAVYYC |
| 29 | 538-SP5-B10、OKT3 HC-FR4 | WGQGTTLTVSS |
| 30 | 538-SP5-B10 VL | DAVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLENSNGNTYLNWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCLQVSHVPFTFGAGTKLELK |
| 31 | 538-SP5-B10、5B10-4Y、5B10-5I LC-CDR1 | QSLENSNGNTY |
| 32 | 538-SP5-B10、5B10-4Y、5B10-5I LC-CDR2 | RVS |
| 33 | 538-SP5-B10、5B10-4Y、5B10-5I LC-CDR3 | LQVSHVPFT |
| 34 | 538-SP5-B10 LC-FR1 | DAVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS |
| 35 | 538-SP5-B10 LC-FR2 | LNWYLQKPGQSPQLLIY |
| 36 | 538-SP5-B10 LC-FR3 | NRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC |
| 37 | 538-SP5-B10 LC-FR4 | FGAGTKLELK |
| 38 | 539-SP2-H3 VH | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVKQKPGQGLEWIGYVLPYNDVIKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMDLSSLTSEDSAVYYCARWGDFDEGIWFPYWGQGTLVTVSA |
| 39 | 539-SP2-H3 HC-CDR2 | VLPYNDVI |
| 40 | 539-SP2-H3 HC-CDR3 | ARWGDFDEGIWFPY |
| 41 | 539-SP2-H3、1-1-A1 HC-FR2 | IHWVKQKPGQGLEWIGY |
| 42 | 539-SP2-H3 HC-FR3 | KYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMDLSSLTSEDSAVYYC |
| 43 | 539-SP2-H3、539-SP7-F4、SP34 HC-FR4 | WGQGTLVTVSA |
| 44 | 539-SP2-H3 VL | DVLMTQTPLSLPVSLGDHASVSCRSSQSIVHTDGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPWTFGGGTKLEIK |
| 45 | 539-SP2-H3 LC-CDR1 | QSIVHTDGNTY |
| 46 | 539-SP2-H3 LC-CDR2 | KVS |
| 47 | 539-SP2-H3 LC-CDR3 | FQGSHVPWT |
| 48 | 539-SP2-H3 LC-FR1 | DVLMTQTPLSLPVSLGDHASVSCRSS |
| 49 | 539-SP2-H3 LC-FR2 | LEWYLQKPGQSPKLLIY |
| 50 | 539-SP2-H3、1-1-A1_BM LC-FR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYC |
| 51 | 539-SP2-H3、539-SP1-C8、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、1-1-A1_BM、1-1-A1、1C8-25、1C8-27 LC-FR4 | FGGGTKLEIK |
| 52 | 539-SP1-C8 VH | EVQLQQSGPELVKPGSSVKMSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWIGYILPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMEFSVLTSEDSAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTALTVSS |
| 53 | 539-SP1-C8、1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H6、11A1H8、1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-610、1C8-6A3、1C8-25、1C8-27 HC-CDR1 | GYTFTNYV |
| 54 | 539-SP1-C8、1C8-6A、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-6A3、1C8-25、1C8-27 HC-CDR2 | ILPYNDGT |
| 55 | 539-SP1-C8、1C8-6A、1C8-EH、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3 HC-CDR3 | ARYDYEGSFDY |
| 56 | 539-SP1-C8 HC-FR1 | EVQLQQSGPELVKPGSSVKMSCKAS |
| 57 | 539-SP1-C8 HC-FR2 | MHWVKQKPGQGLEWIGY |
| 58 | 539-SP1-C8 HC-FR3 | KYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMEFSVLTSEDSAVYYC |
| 59 | 539-SP1-C8 HC-FR4 | WGQGTALTVSS |
| 60 | 539-SP1-C8 VL | DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTFPPTFGGGTKLEIK |
| 61 | 539-SP1-C8、J6M0、1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3、1C8-27 LC-CDR1 | QDISNY |
| 62 | 539-SP1-C8、J6M0、1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3、1C8-25、1C8-27、h1C8 CON LC-CDR2 | YTS |
| 63 | 539-SP1-C8、1C8-6A、1C8-EH、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3 LC-CDR3 | QQGNTFPPT |
| 64 | 539-SP1-C8 LC-FR1 | DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRAS |
| 65 | 539-SP1-C8 LC-FR2 | LNWYQQKPDGTVKLLMC |
| 66 | 539-SP1-C8 LC-FR3 | RLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLTISNLEQEDIATYFC |
| 67 | 539-SP5-D7 VH | EVMLVDSGGNLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYVISWVRQTPEKRLEWVATISTVGTNTYYPDSVRGRFTISRDNAENTLYLQMSSLRSEDTAIYYCSRHKYGYDDPSYAMDYWGQGTSVTVSS |
| 68 | 539-SP5-D7 HC-CDR1 | GFTFSNYV |
| 69 | 539-SP5-D7 HC-CDR2 | ISTVGTNT |
| 70 | 539-SP5-D7 HC-CDR3 | SRHKYGYDDPSYAMDY |
| 71 | 539-SP5-D7 HC-FR1 | EVMLVDSGGNLVKPGGSLKLSCAAS |
| 72 | 539-SP5-D7 HC-FR2 | ISWVRQTPEKRLEWVAT |
| 73 | 539-SP5-D7 HC-FR3 | YYPDSVRGRFTISRDNAENTLYLQMSSLRSEDTAIYYC |
| 74 | 539-SP5-D7、552-LN1-E9、1-1-A1_BM、1-1-A1 HC-FR4 | WGQGTSVTVSS |
| 75 | 539-SP5-D7 VL | QLVLTQSSSASFSLGASAKLTCTLSSQHSTYTIEWYQQQPLKPPKYVMELKKDGSHSTGDGIPDRFSGSSSGADRYLSISNIQAEDEAIYICGVGDTVKEQFVYVFGGGTKVTVL |
| 76 | 539-SP5-D7 LC-CDR1 | SQHSTYT |
| 77 | 539-SP5-D7 LC-CDR2 | LKKDGSH |
| 78 | 539-SP5-D7 LC-CDR3 | GVGDTVKEQFVYV |
| 79 | 539-SP5-D7 LC-FR1 | QLVLTQSSSASFSLGASAKLTCTLS |
| 80 | 539-SP5-D7 LC-FR2 | IEWYQQQPLKPPKYVME |
| 81 | 539-SP5-D7 LC-FR3 | STGDGIPDRFSGSSSGADRYLSISNIQAEDEAIYIC |
| 82 | 539-SP5-D7 LC-FR4 | FGGGTKVTVL |
| 83 | 539-SP7-F4 VH | EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYIMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGDSIYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELFSLTSEDSTVYYCAAGEEFAYWGQGTLVTVSA |
| 84 | 539-SP7-F4 HC-CDR1 | GYSFTGYI |
| 85 | 539-SP7-F4 HC-CDR2 | INPYNGDS |
| 86 | 539-SP7-F4 HC-CDR3 | AAGEEFAY |
| 87 | 539-SP7-F4 HC-FR1 | EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKAS |
| 88 | 539-SP7-F4 HC-FR2 | MNWVKQSHGKNLEWIGL |
| 89 | 539-SP7-F4 HC-FR3 | IYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELFSLTSEDSTVYYC |
| 90 | 539-SP7-F4 VL | DIQMTQTSSSLSASLGDRVTISCRASQDISIYLNWFQQKPDGTVKLLIYFTSRLHPGVPSRFSASGSGTDYSLTISHLEHEDIATYFCQQGNTLPRTFGGGTKVELK |
| 91 | 539-SP7-F4 LC-CDR1 | QDISIY |
| 92 | 539-SP7-F4 LC-CDR2 | FTS |
| 93 | 539-SP7-F4 LC-CDR3 | QQGNTLPRT |
| 94 | 539-SP7-F4 LC-FR1 | DIQMTQTSSSLSASLGDRVTISCRAS |
| 95 | 539-SP7-F4 LC-FR2 | LNWFQQKPDGTVKLLIY |
| 96 | 539-SP7-F4 LC-FR3 | RLHPGVPSRFSASGSGTDYSLTISHLEHEDIATYFC |
| 97 | 539-SP7-F4 LC-FR4 | FGGGTKVELK |
| 98 | 552-LN1-E9 VH | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSIYWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASSAYLQINTLKNEDTATYFCSISYYYAMDYWGQGTSVTVSS |
| 99 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、1E9-4H、1E9-QE HC-CDR1 | GYTFTDYS |
| 100 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、1E9-4H HC-CDR2 | INTETGEP |
| 101 | 552-LN1-E9、1E9-4H、1E9-QE HC-CDR3 | SISYYYAMDY |
| 102 | 552-LN1-E9、552-LN2-F8 HC-FR1 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKAS |
| 103 | 552-LN1-E9 HC-FR2 | IYWVKQAPGKGLKWMGW |
| 104 | 552-LN1-E9 HC-FR3 | TYADDFKGRFAFSLETSASSAYLQINTLKNEDTATYFC |
| 105 | 552-LN1-E9 VL | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSFLHWYQQKPGQPPKLLIYFASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIK |
| 106 | 552-LN1-E9、1E9-4H 1E9-QE LC-CDR1 | KSVSTSGYSF |
| 107 | 552-LN1-E9、1E9-4H、1E9-QE LC-CDR2 | FAS |
| 108 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、1E9-4H、1E9-QE、2F8-2Q、2F8-5U LC-CDR3 | QHSRELPRT |
| 109 | 552-LN1-E9 LC-FR1 | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRAS |
| 110 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4 LC-FR2 | LHWYQQKPGQPPKLLIY |
| 111 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN2-F8 LC-FR3 | NLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC |
| 112 | 552-LN2-E6 VH | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMASGYTFTDYSVRWVKQAPGKGLEWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCAISYYYALDYWGHGTSVTVSS |
| 113 | 552-LN2-E6、552-LN1-F4 HC-CDR3 | AISYYYALDY |
| 114 | 552-LN2-E6、552-LN1-F4 HC-FR1 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMAS |
| 115 | 552-LN2-E6、552-LN1-F4 HC-FR2 | VRWVKQAPGKGLEWMGW |
| 116 | 552-LN2-E6 HC-FR3 | TYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFC |
| 117 | 552-LN2-E6、552-LN1-F4 HC-FR4 | WGHGTSVTVSS |
| 118 | 552-LN2-E6 VL | DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRASKSVSTSVYSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIK |
| 119 | 552-LN2-E6 LC-CDR1 | KSVSTSVYSF |
| 120 | 552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、2F8-2Q、2F8-5U LC-CDR2 | LAS |
| 121 | 552-LN2-E6、552-LN1-F4 LC-FR1 | DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRAS |
| 122 | 552-LN1-F4 VH | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMASGYTFTDYSVRWVKQAPGKGLEWMGWINTETGEPTYAHDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKDEDTSTYFCAISYYYALDYWGHGTSVTVSS |
| 123 | 552-LN1-F4 HC-FR3 | TYAHDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKDEDTSTYFC |
| 124 | 552-LN1-F4 VL | DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRASKSVSTSGYNFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGAPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIK |
| 125 | 552-LN1-F4、552-LN2-F8、2F8-2Q、2F8-5U LC-CDR1 | KSVSTSGYNF |
| 126 | 552-LN1-F4 LC-FR3 | NLESGAPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC |
| 127 | 552-LN2-F8 VH | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYTMYWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLETSANTAYLQINNLKNEDTATYFCAISYYYGMDYWGQGTSVTVTS |
| 128 | 552-LN2-F8、2F8-2Q、2F8-5U HC-CDR1 | GYTFTDYT |
| 129 | 552-LN2-F8、2F8-2Q、 2F8-5U HC-CDR3 | AISYYYGMDY |
| 130 | 552-LN2-F8 HC-FR2 | MYWVKQAPGKGLKWMGW |
| 131 | 552-LN2-F8 HC-FR3 | TYADDFKGRFVFSLETSANTAYLQINNLKNEDTATYFC |
| 132 | 552-LN2-F8 HC-FR4 | WGQGTSVTVTS |
| 133 | 552-LN2-F8 VL | DIILTQSPASLAVSLGQRATITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIK |
| 134 | 552-LN2-F8 LC-FR1 | DIILTQSPASLAVSLGQRATITCRAS |
| 135 | 552-LN2-F8、2F8-5U LC-FR2 | VYWYQQKPGQPPKLLIY |
| 136 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8 VH共同 | EVQLQQSGPELVKPGX 1SVKMSCKASGYTFTX 2YVX 3HWVKQKPGX 4GLEWIX 5YX 6LPX 7NDX 8X 9KYNEKFKGKATLTSDKSSX 10TAYMX 11X 12SX 13LTSEDSAVYYCARX 14X 15X 16X 17X 18X 19X 20X 21X 22FX 23YWGQGTX 24X 25TVSX 26其中X 1= A或S，X 2= S或N，X 3= M或I，X 4= Q或R，X 5= G或A，X 6= I或V，X 7= Y或F，X 8= V或G，X 9= T或I，X 10= S或N，X 11= E或D，X 12= L或F，X 13= S或V，X 14= W或Y，X 15= 不存在或G，X 16= D或E，X 17= W、F或Y，X 18= D或E，X 19= D、E或G，X 20= G或S，X 21= 不存在或I，X 22= Y、W或不存在，X 23= D或P，X 24= T、L或A，X 25= L或V且X 26= S或A |
| 137 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-CDR1 | GYTFTX 27YV 其中X 27= S或N |
| 138 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-CDR2 | X 28LPX 29NDX 30X 31其中X 28= I或V，X 29= Y或F，X 30= V或G且X 31= T或I |
| 139 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-CDR3 | ARX 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40FX 41Y 其中X 32= W或Y，X 33= 不存在或G，X 34= D或E，X 35= W, F或Y，X 36= D或E，X 37= D、E或G，X 38= G或S，X 39= 不存在或I，X 40= Y、W或不存在，X 41= D或P |
| 140 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-FR1 | EVQLQQSGPELVKPGX 42SVKMSCKAS 其中X 42= A或S |
| 141 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-FR2 | X 43HWVKQKPGX 44GLEWIX 45Y 其中X 43= M或I，X 44= Q或R且X 45= G或A |
| 142 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-FR3 | KYNEKFKGKATLTSDKSSX 46TAYMX 47X 48SX 49LTSEDSAVYYC 其中X 46= S或N，X 47= E或D，X 48= L或F且X 49= S或V |
| 143 | 538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8共同HC-FR4 | WGQGTX 50X 51TVSX 52其中X 50= T、L或A，X 51= L或V且X 52= S或A |
| 144 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8 VH共同 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCX 53ASGYTFTDYX 54X 55X 56WVKQAPGKGLX 57WMGWINTETGEPTYAX 58DFKGRFX 59FSLETSAX 60X 61AYLQINX 62LKX 63EDTX 64TYFCX 65ISYYYX 66X 67DYWGX 68GTSVTVX 69S 其中X 53= K或M，X 54= S或T，X 55= V、I或M，X 56= Y或R，X 57= K或E，X 58= D或H，X 59= A或V，X 60= S或N，X 61= T或S，X 62= N或T，X 63= N或D，X 64= A或S，X 65= A或S，X 66= A或G，X 67= L或M，X 68= Q或H且X 69= S或T |
| 145 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同HC-CDR1 | GYTFTDYX 70其中X 70= S或T |
| 146 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同HC-CDR3 | X 71ISYYYX 72X 73DY 其中X 71= A或S，X 72= A或G且X 73= L或M |
| 147 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同HC-FR1 | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCX 74AS 其中X 74= K或M |
| 148 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同HC-FR2 | X 75X 76WVKQAPGKGLX 77WMGW 其中X 75= V、I或M，X 76= Y或R且X 77= K或E |
| 149 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同HC-FR3 | TYAX 78DFKGRFX 79FSLETSAX 80X 81AYLQINX 82LKX 83EDTX 84TYFC 其中X 78= D或H，X 79= A或V，X 80= S或N，X 81= T或S，X 82= N或T，X 83= N或D且X 84= A或S |
| 150 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同HC-FR4 | WGX 85GTSVTVX 86S 其中X 85= Q或H且X 86= S或T |
| 151 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8 VL共同 | DIVLTQSPASLX 87VSLGQRATIX 88CRASKSVSTSX 89YX 90FX 91X 92WYQQKPGQPPKLLIYX 93ASNLESGX 94PARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIK 其中X 87= T或A，X 88= S或T，X 89= G或V，X 90= S或N，X 91= L或V，X 92= H或Y，X 93= L或F且X 94= V或A |
| 152 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同LC-CDR1 | KSVSTSX 95YX 96F 其中X 95= G或V且X 96= S或N |
| 153 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同LC-CDR2 | X 97AS其中X 97= L或F |
| 154 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同LC-FR1 | DIVLTQSPASLX 98VSLGQRATIX 99CRAS 其中X 98= T或A且X 99= S或T |
| 155 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同LC-FR2 | X 100X 101WYQQKPGQPPKLLIY 其中X 100= L或V且X 101= H或Y |
| 156 | 552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8共同LC-FR3 | NLESGX 102PARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC 其中X 102= V或A |
| 157 | J6M0 VH | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGLEWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSS |
| 158 | J6M0 HC-CDR1 | GGTFSNYW |
| 159 | J6M0 HC-CDR2 | TYRGHSDT |
| 160 | J6M0 HC-CDR3 | ARGAIYDGYDVLDN |
| 161 | J6M0 HC-FR1 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS |
| 162 | J6M0 HC-FR2 | MHWVRQAPGQGLEWMGA |
| 163 | J6M0 HC-FR3 | YYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 164 | J6M0 HC-FR4 | WGQGTLVTVSS |
| 165 | J6M0 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQGTKLEIK |
| 166 | J6M0 LC-CDR3 | QQYRKLPWT |
| 167 | J6M0 LC-FR1 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSAS |
| 168 | J6M0 LC-FR2 | LNWYQQKPGKAPKLLIY |
| 169 | J6M0 LC-FR3 | NLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC |
| 170 | J6M0、1E9-QE 5B10-4Y LC-FR4 | FGQGTKLEIK |
| 171 | 人類CD47同功異型物OA3-323 (UniProt: Q08722-1, v1) | MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE |
| 172 | 人類CD47同功異型物OA3-293 (UniProt: Q08722-2) | MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFV |
| 173 | 人類CD47同功異型物OA3-305 (UniProt: Q08722-3) | MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRNN |
| 174 | 人類CD47同功異型物OA3-312 (UniProt: Q08722-4) | MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLN |
| 175 | 成熟人類CD47同功異型物OA3-323 (UniProt: Q08722-1, v1位置19-323) | QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE |
| 176 | 成熟人類CD47同功異型物OA3-293 (UniProt: Q08722-2位置19-292) | QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFV |
| 177 | 成熟人類CD47同功異型物OA3-305 (UniProt: Q08722-3，位置19-305) | QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRNN |
| 178 | 成熟人類CD47同功異型物OA3-312 (UniProt: Q08722-4位置19-311) | QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLN |
| 179 | V型Ig樣域(UniProt: Q08722-1位置19-127) | QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETII |
| 180 | 人類CD47胞外區1 (UniProt: Q08722-1位置19-141) | QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNE |
| 181 | 人類CD47跨膜區1 (UniProt: Q08722-1位置142-162) | NILIVIFPIFAILLFWGQFGI |
| 182 | 人類CD47細胞質區1 (UniProt: Q08722-1位置163-176) | KTLKYRSGGMDEKT |
| 183 | 人類CD47跨膜區2 (UniProt: Q08722-1位置177-197) | IALLVAGLVITVIVIVGAILF |
| 184 | 人類CD47胞外區2 (UniProt: Q08722-1位置198-207) | VPGEYSLKNA |
| 185 | 人類CD47跨膜區3 (UniProt: Q08722-1位置208-228) | TGLGLIVTSTGILILLHYYVF |
| 186 | 人類CD47細胞質區2 (UniProt: Q08722-1位置229-235) | STAIGLT |
| 187 | 人類CD47跨膜區4 (UniProt: Q08722-1位置236-256) | SFVIAILVIQVIAYILAVVGL |
| 188 | 人類CD47胞外區3 (UniProt: Q08722-1位置257-268) | SLCIAACIPMHG |
| 189 | 人類CD47跨膜區5 (UniProt: Q08722-1位置269-289) | PLLISGLSILALAQLLGLVYM |
| 190 | 人類CD47細胞質區3 (UniProt: Q08722-1位置290-323) | KFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE |
| 191 | 1-1-A1及1-1-A1_BM靶向之人類CD47區域(UniProt: Q08722-1位置56-65) | VKWKFKGRDI |
| 192 | 1-1-A1_BM VH | QVQLQQSGPDLKKPGASVKVSCKVSGYTFTNYVIHWVRQKPGQGLEWMGYINPYNDGTKSNEKFKGKATLTSDKSSTSAYMELSSLTSEDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTSVTVSS |
| 193 | 1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H6、11A1H8 HC-CDR2 | INPYNDGT |
| 194 | 1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H6、11A1H8、11A1H5、11A1H7、11A1H9、11A1H10、11A1H11 HC-CDR3 | ASGGYYTMDY |
| 195 | 1-1-A1_BM HC-FR1 | QVQLQQSGPDLKKPGASVKVSCKVS |
| 196 | 1-1-A1_BM HC-FR2 | IHWVRQKPGQGLEWMGY |
| 197 | 1-1-A1_BM HC-FR3 | KSNEKFKGKATLTSDKSSTSAYMELSSLTSEDTAVYYC |
| 198 | 1-1-A1_BM VL | DVVMTQTPLSLPVTLGDQASISCRSSQHLEYSNGYSYLHWYQQRPGQSPQLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK |
| 199 | 1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H10、11A1H11 LC-CDR1 | QHLEYSNGYSY |
| 200 | 1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H11 LC-CDR2 | KIS |
| 201 | 1-1-A1_BM、1-1-A1、11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10 LC-CDR3 | SQSTHVPYT |
| 202 | 1-1-A1_BM LC-FR1 | DVVMTQTPLSLPVTLGDQASISCRSS |
| 203 | 1-1-A1_BM LC-FR2 | LHWYQQRPGQSPQLLIY |
| 204 | 1-1-A1 VH | EVQLQQSGPDLVKPGASVKMSCKASGYTFTNYVIHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKSNEKFKGKATLTSDKSSTSAYMELSSLTSEDSAVYYCASGGYYTMDYWGQGTSVTVSS |
| 205 | 1-1-A1 HC-FR1 | EVQLQQSGPDLVKPGASVKMSCKAS |
| 206 | 1-1-A1 HC-FR3 | KSNEKFKGKATLTSDKSSTSAYMELSSLTSEDSAVYYC |
| 207 | 1-1-A1 VL | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQHLEYSNGYSYLHWYLQKPGQSPQLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK |
| 208 | 1-1-A1 LC-FR1 | DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSS |
| 209 | 1-1-A1 LC-FR2 | LHWYLQKPGQSPQLLIY |
| 210 | 1-1-A1 LC-FR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC |
| 211 | 11A1H1 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVIHWVRQAPGKGLEWMGYINPYNDGTKSNEKFKGRVTLTSDKSSTSAYMELSSLRSEDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLVTVSS |
| 212 | 11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSNGYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIK |
| 213 | 11A1H2 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVIHWVRQAPGKGLEWMGYINPYNDGTKSNEKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSSLRSEDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLVTVSS |
| 214 | 11A1H3 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTKSNEKFQGRVTLTSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLV |
| 215 | 11A1H4、11A1H6、11A1H8 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNDGTKYNQKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSRLRSDDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLV |
| 216 | 11A1H5、11A1H7、11A1H9、11A1H10、11A1H11 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYVIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNGGTNYAQKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSRLRSEDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLVTVSS |
| 217 | 11A1H6、11A1H7 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSQGYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIK |
| 218 | 11A1H8、11A1H9 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSTGYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIK |
| 219 | 11A1H10 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSNGYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIK |
| 220 | 11A1H11 VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSNGYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQGTHVPYTFGGGTKVEIK |
| 221 | 11A1H5、11A1H7、11A1H9、11A1H10、11A1H11 HC-CDR1 | GYTFTGYV |
| 222 | 11A1H5、11A1H7、11A1H9、11A1H10、11A1H11 HC-CDR2 | INPYNGGT |
| 223 | 11A1H6、11A1H7 LC-CDR1 | QHLEYSQGYSY |
| 224 | 11A1H8、11A1H9 LC-CDR1 | QHLEYSTGYSY |
| 225 | 11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10 LC-CDR2 | KVS |
| 226 | 11A1H11 LC-CDR3 | SQGTHVPYT |
| 227 | 11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10、11A1H11、1E9-4H、1E9-QE、5B10-4Y、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3、1C8-25、1C8-27、h1C8 CON HC-FR1 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS |
| 228 | 11A1H1、11A1H2、HC-FR2 | IHWVRQAPGKGLEWMGY |
| 229 | 11A1H3、1C8-6A HC-FR2 | MHWVRQAPGQGLEWMGY |
| 230 | 11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10、11A1H11 HC-FR2 | IHWVRQAPGQGLEWMGY |
| 231 | 11A1H1 HC-FR3 | KSNEKFKGRVTLTSDKSSTSAYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 232 | 11A1H2 HC-FR3 | KSNEKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 233 | 11A1H3 HC-FR3 | KSNEKFQGRVTLTSDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 234 | 11A1H4、11A1H6、11A1H8 HC-FR3 | KYNQKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSRLRSDDTAVYYC |
| 235 | 11A1H5、11A1H7、11A1H9、11A1H10、11A1H11 HC-FR3 | NYAQKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSRLRSEDTAVYYC |
| 236 | 11A1H1、11A1H2、11A1H5、11A1H7、11A1H9、11A1H10、11A1H11、1E9-4H、1E9-QE、2F8-2Q、2F8-5U、5B10-4Y、5B10-5I、 1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3 HC-FR4 | WGQGTLVTVSS |
| 237 | 11A1H3、11A1H4、11A1H6、11A1H8 HC-FR4 | WGQGTLV |
| 238 | 11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10、11A1H11 LC-FR1 | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSS |
| 239 | 11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10、11A1H11 LC-FR2 | LHWYQQRPGQSPRLLIY |
| 240 | 11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H11、5B10-4Y LC-FR3 | NRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC |
| 241 | 11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10 LC-FR3 | NRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC |
| 242 | 11A1H1、11A1H2、11A1H3、11A1H4、11A1H5、11A1H6、11A1H7、11A1H8、11A1H9、11A1H10、11A1H11、5B10-5I、1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-6A3 LC-FR4 | FGGGTKVEIK |
| 243 | 11A1H_C HC-CDR1 | GYTFTX 103YV 其中X 103= N或G |
| 244 | 11A1H_C HC-CDR2 | INPYNX 104GT 其中X 104= D或G |
| 245 | 11A1H_C LC-CDR1 | QHLEYSX 105GYSY 其中X 105= N、Q或T |
| 246 | 11A1H_C LC-CDR2 | KX 106S 其中X 106= I或V |
| 247 | 11A1H_C LC-CDR3 | SQX 107THVPYT 其中X 107= S或G |
| 248 | 11A1H_C HC-FR2 | X 108HWVRQAPGX 109GLEWMGY 其中X 108= I或M且X 109= Q或K |
| 249 | 11A1H_C HC-FR3 | X 110X 111X 112X 113KFX 114RVTLTSDX 115SX 116SX 117AYMELSX 118LRSX 119DTAVYYC 其中X 110= K或N，X 111= S或Y，X 112= N或A，X 113= E或Q，X 114= K或Q，X 115= T或K，X 116= T或S，X 117= T或S，X 118= S或R且X 119= E或D |
| 250 | 11A1H_C HC-FR4 | WGQGTLVX 120X 121X 122X 123其中X 120= T或不存在，X 121= V或不存在，X 122= S或不存在且X 123= S或不存在 |
| 251 | 11A1H_C LC-FR3 | NRX 124SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 其中X 124= D或F |
| 252 | 11A1H_C VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTX 125YVX 126HWVRQAPGX 127GLEWMGYINPYNX 128GTX 129X 130X 131X 132KFX 133GRVTLTSDX 134SX 135SX 136AYMELSX 137LRSX 138DTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLVX 139X 140X 141X 142其中X 125= N或G，X 126= I或M，X 127= Q或K，X 128= D或G，X 129= K或N，X 130= S或Y，X 131= N或A，X 132= E或Q，X 133= K或Q，X 134= T或K，X 135= T或S，X 136= T或S，X 137= S或R，X 138= E或D，X 139= T或不存在，X 140= V或不存在，X 141= S或不存在且X 142= S或不存在 |
| 253 | 11A1H_C VL | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSX 143GYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKX 144SNRX 145SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQX 146THVPYTFGGGTKVEIK 其中X 143= N、Q或T，X 144= I或V，X 145= D或F且X 146= S或G |
| 254 | 人類IgG1恆定區(IGHG1；UniProt:P01857-1, v1) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 255 | CH1 IgG1 (P01857-1, v1之位置1-98) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV |
| 256 | 鉸鏈IgG1 (P01857-1, v1之位置99-110) | EPKSCDKTHTCP |
| 257 | CH2 IgG1 (P01857-1, v1之位置111-223) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK |
| 258 | CH3 IgG1 (P01857-1, v1之位置224-330) | GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 259 | 人類IgG1恆定區G1m3異型(相對於P01857-1之K214R、D356E及L358M (EU編號)) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 260 | CH1 IgG1 G1m3異型 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV |
| 261 | CH3 IgG1 G1m3異型 | GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 262 | Cκ CL (IGKC；UniProt: P01834-1, v2) | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 263 | Cλ CL1 (IGLC1；UniProt: P0CG04-1, v1) | GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 264 | Cλ CL2 (IGLC2；UniProt: P0DOY2-1, v1) | GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 265 | Cλ CL3 (IGLC3；UniProt: P0DOY3-1, v1) | GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 266 | Cλ CL6 (IGLC6；UniProt: P0CF74-1, v1) | GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVKVAWKADGSPVNTGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS |
| 267 | Cλ CL7 (IGLC7；UniProt: A0M8Q6-1, v3) | GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFNPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS |
| 268 | C220S鉸鏈 | EPKSSDKTHTCP |
| 269 | CH2-CH3 (T366W、S354C) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 270 | CH2-CH3 (T366S、L368A、Y407V、Y349C) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 271 | CH2-CH3 (K409R) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 272 | 鉸鏈-CH2-CH3 (C220S、T366W、S354C) | EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 273 | 鉸鏈-CH2-CH3 (C220S、T366S、L368A、Y407V、Y349C) | EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 274 | 鉸鏈-CH2-CH3 (C220S、K409R) | EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 275 | CH2-CH3 G1m3 (T366W、S354C) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 276 | CH2-CH3 G1m3 (T366S、L368A、Y407V、Y349C) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 277 | CH2-CH3 G1m3 (K409R) | PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 278 | 鉸鏈-CH2-CH3 G1m3 (C220S、T366W、S354C) | EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 279 | 鉸鏈-CH2-CH3 (C220S、T366S、L368A、Y407V、Y349C) | EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 280 | 鉸鏈-CH2-CH3 G1m3 (C220S、K409R) | EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 281 | 人類APRIL同功異型物α (UniProt: O75888-1, v1) | MPASSPFLLAPKGPPGNMGGPVREPALSVALWLSWGAALGAVACAMALLTQQTELQSLRREVSRLQGTGGPSQNGEGYPWQSLPEQSSDALEAWENGERSRKRRAVLTQKQKKQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 282 | 人類APRIL同功異型物β (UniProt: O75888-2) | MPASSPFLLAPKGPPGNMGGPVREPALSVALWLSWGAALGAVACAMALLTQQTELQSLRREVSRLQGTGGPSQNGEGYPWQSLPEQSSDALEAWENGERSRKRRAVLTQKQKNDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 283 | 人類APRIL同功異型物γ (UniProt: O75888-3) | MPASSPFLLAPKGPPGNMGGPVREPALSVALWLSWGAALGAVACAMALLTQQTELQSLRREVSRLQGTGGPSQNGEGYPWQSLPEQSSDALEAWENGERSRKRRAVLTQKQKKQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGL |
| 284 | 人類APRIL同功異型物4 (UniProt: O75888-4) | MPASSPFLLAPKGPPGNMGGPVREPALSVALWLSWGAALGAVACAMALLTQQTELQSLRREVSRLQGTGGPSQNGEGYPWQSLPEQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 285 | 人類APRIL同功異型物TWE-PRIL (UniProt: O43508-2) | MAARRSQRRRGRRGEPGTALLVPLALGLGLALACLGLLLAVVSLGSRASLSAQEPAQEELVAEEDQDPSELNPQTEESQDPAPFLNRLVRPRRSAPKGRKTRARRAIAAHYEVHPRPGQDGAQAGVDGTVSGWEEARINSSSPLRYNRQIGEFIVTRAGLYYLYCQSSDALEAWENGERSRKRRAVLTQKQKKQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 286 | 人類APRIL同功異型物5 (UniProt: O75888-5) | MGGPVREPALSVALWLSWGAALGAVACAMALLTQQTELQSLRREVSRLQGTGGPSQNGEGYPWQSLPEQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 287 | 成熟人類APRIL同功異型物α (UniProt: O75888-1, v1位置105至250) | AVLTQKQKKQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 288 | 成熟人類APRIL同功異型物β (UniProt: O75888-2位置105至234) | AVLTQKQKNDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 289 | 成熟人類APRIL同功異型物γ (UniProt: O75888-3位置105至247) | AVLTQKQKKQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGL |
| 290 | 成熟人類APRIL同功異型物TWE-PRIL (UniProt: O43508-2位置185至330) | AVLTQKQKKQHSVLHLVPINATSKDDSDVTEVMWQPALRRGRGLQAQGYGVRIQDAGVYLLYSQVLFQDVTFTMGQVVSREGQGRQETLFRCIRSMPSHPDRAYNSCYSAGVFHLHQGDILSVIIPRARAKLNLSPHGTFLGFVKL |
| 291 | 人類BAFF同功異型物1 (UniProt: Q9Y275-1, v1) | MDDSTEREQSRLTSCLKKREEMKLKECVSILPRKESPSVRSSKDGKLLAATLLLALLSCCLTVVSFYQVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAPGEGNSSQNSRNKRAVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGSYTFVPWLLSFKRGSALEEKENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETLPNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL |
| 292 | 人類BAFF同功異型物2 (UniProt: Q9Y275-2) | MDDSTEREQSRLTSCLKKREEMKLKECVSILPRKESPSVRSSKDGKLLAATLLLALLSCCLTVVSFYQVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAPGEGNSSQNSRNKRAVQGPEETGSYTFVPWLLSFKRGSALEEKENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETLPNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL |
| 293 | 人類BAFF同功異型物3 (UniProt: Q9Y275-3) | MDDSTEREQSRLTSCLKKREEMKLKECVSILPRKESPSVRSSKDGKLLAATLLLALLSCCLTVVSFYQVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAPGEGNSSQNSRNKRAVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGFIY |
| 294 | 人類BAFF細胞質域(UniProt: Q9Y275-1, v1位置1至46) | MDDSTEREQSRLTSCLKKREEMKLKECVSILPRKESPSVRSSKDGK |
| 295 | 人類BAFF跨膜域(UniProt: Q9Y275-1, v1位置47至67) | LLAATLLLALLSCCLTVVSFY |
| 296 | 人類BAFF同功異型物1胞外域(UniProt: Q9Y275-1, v1位置68至285) | QVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAPGEGNSSQNSRNKRAVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGSYTFVPWLLSFKRGSALEEKENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETLPNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL |
| 297 | 人類BAFF同功異型物2胞外域(UniProt: Q9Y275-2位置68至266) | QVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAPGEGNSSQNSRNKRAVQGPEETGSYTFVPWLLSFKRGSALEEKENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETLPNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL |
| 298 | 人類BAFF同功異型物3胞外域(UniProt: Q9Y275-3位置68至164) | QVAALQGDLASLRAELQGHHAEKLPAGAGAPKAGLEEAPAVTAGLKIFEPPAPGEGNSSQNSRNKRAVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGFIY |
| 299 | 人類BAFF同功異型物1可溶性形式(UniProt: Q9Y275-1, v1位置134至285) | AVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGSYTFVPWLLSFKRGSALEEKENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETLPNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL |
| 300 | 人類BAFF同功異型物2可溶性形式(UniProt: Q9Y275-2位置134至266) | AVQGPEETGSYTFVPWLLSFKRGSALEEKENKILVKETGYFFIYGQVLYTDKTYAMGHLIQRKKVHVFGDELSLVTLFRCIQNMPETLPNNSCYSAGIAKLEEGDELQLAIPRENAQISLDGDVTFFGALKLL |
| 301 | 人類BAFF同功異型物3可溶性形式(UniProt: Q9Y275-3位置134至164) | AVQGPEETVTQDCLQLIADSETPTIQKGFIY |
| 302 | 538-SP5-B10 IgG1 HC | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGRGLEWIAYILPFNDVTKYNEKFKGKATLTSDKSSNTAYMELSSLTSEDSAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 303 | 538-SP5-B10 Cκ LC | DAVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLENSNGNTYLNWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCLQVSHVPFTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 304 | 539-SP1-C8 IgG1 HC | EVQLQQSGPELVKPGSSVKMSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWIGYILPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMEFSVLTSEDSAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTALTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 305 | 539-SP1-C8 Cκ LC | DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTFPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 306 | 539-SP2-H3 IgG1 HC | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVKQKPGQGLEWIGYVLPYNDVIKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMDLSSLTSEDSAVYYCARWGDFDEGIWFPYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 307 | 539-SP2-H3 Cκ LC | DVLMTQTPLSLPVSLGDHASVSCRSSQSIVHTDGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 308 | 539-SP5-D7 IgG1 HC | EVMLVDSGGNLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYVISWVRQTPEKRLEWVATISTVGTNTYYPDSVRGRFTISRDNAENTLYLQMSSLRSEDTAIYYCSRHKYGYDDPSYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 309 | 539-SP5-D7 Cλ CL1 LC | QLVLTQSSSASFSLGASAKLTCTLSSQHSTYTIEWYQQQPLKPPKYVMELKKDGSHSTGDGIPDRFSGSSSGADRYLSISNIQAEDEAIYICGVGDTVKEQFVYVFGGGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
| 310 | 539-SP7-F4 IgG1 HC | EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYIMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGDSIYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELFSLTSEDSTVYYCAAGEEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 311 | 539-SP7-F4 Cκ LC | DIQMTQTSSSLSASLGDRVTISCRASQDISIYLNWFQQKPDGTVKLLIYFTSRLHPGVPSRFSASGSGTDYSLTISHLEHEDIATYFCQQGNTLPRTFGGGTKVELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 312 | 552-LN1-E9 IgG1 HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSIYWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASSAYLQINTLKNEDTATYFCSISYYYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 313 | 552-LN1-E9 Cκ LC | DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASKSVSTSGYSFLHWYQQKPGQPPKLLIYFASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 314 | 552-LN1-F4 IgG1 HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMASGYTFTDYSVRWVKQAPGKGLEWMGWINTETGEPTYAHDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKDEDTSTYFCAISYYYALDYWGHGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 315 | 552-LN1-F4 Cκ LC | DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRASKSVSTSGYNFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGAPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 316 | 552-LN2-E6 IgG1 HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMASGYTFTDYSVRWVKQAPGKGLEWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCAISYYYALDYWGHGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 317 | 552-LN2-E6 Cκ LC | DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRASKSVSTSVYSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 318 | 552-LN2-F8 IgG1 HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYTMYWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLETSANTAYLQINNLKNEDTATYFCAISYYYGMDYWGQGTSVTVTSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 319 | 552-LN2-F8 Cκ LC | DIILTQSPASLAVSLGQRATITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQHSRELPRTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 320 | 538-SP5-B10 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGRGLEWIAYILPFNDVTKYNEKFKGKATLTSDKSSNTAYMELSSLTSEDSAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 321 | 539-SP1-C8 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVQLQQSGPELVKPGSSVKMSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWIGYILPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMEFSVLTSEDSAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTALTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 322 | 539-SP2-H3 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVIHWVKQKPGQGLEWIGYVLPYNDVIKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMDLSSLTSEDSAVYYCARWGDFDEGIWFPYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 323 | 539-SP5-D7 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVMLVDSGGNLVKPGGSLKLSCAASGFTFSNYVISWVRQTPEKRLEWVATISTVGTNTYYPDSVRGRFTISRDNAENTLYLQMSSLRSEDTAIYYCSRHKYGYDDPSYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 324 | 539-SP7-F4 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYIMNWVKQSHGKNLEWIGLINPYNGDSIYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELFSLTSEDSTVYYCAAGEEFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 325 | 552-LN1-E9 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYSIYWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASSAYLQINTLKNEDTATYFCSISYYYAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 326 | 552-LN1-F4 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMASGYTFTDYSVRWVKQAPGKGLEWMGWINTETGEPTYAHDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKDEDTSTYFCAISYYYALDYWGHGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 327 | 552-LN2-E6 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCMASGYTFTDYSVRWVKQAPGKGLEWMGWINTETGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCAISYYYALDYWGHGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 328 | 552-LN2-F8 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTDYTMYWVKQAPGKGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLETSANTAYLQINNLKNEDTATYFCAISYYYGMDYWGQGTSVTVTSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 329 | 11A1H5 scFv IgG1 CH2-CH3 (T366S,L368A,Y407V,Y349C) | DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQHLEYSNGYSYLHWYQQRPGQSPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPYTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYVIHWVRQAPGQGLEWMGYINPYNGGTNYAQKFKGRVTLTSDTSTTTAYMELSRLRSEDTAVYYCASGGYYTMDYWGQGTLVTVSSGGRPKSADKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 330 | 人類TACI同功異型物1 (UniProt: O14836-1, v1) | MSGLGRSRRGGRSRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPALPGLKLSADQVALVYSTLGLCLCAVLCCFLVAVACFLKKRGDPCSCQPRSRPRQSPAKSSQDHAMEAGSPVSTSPEPVETCSFCFPECRAPTQESAVTPGTPDPTCAGRWGCHTRTTVLQPCPHIPDSGLGIVCVPAQEGGPGA |
| 331 | 人類TACI同功異型物2 (UniProt: O14836-2) | MSGLGRSRRGGRSRVDQEERWSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPALPGLKLSADQVALVYSTLGLCLCAVLCCFLVAVACFLKKRGDPCSCQPRSRPRQSPAKSSQDHAMEAGSPVSTSPEPVETCSFCFPECRAPTQESAVTPGTPDPTCAGRWGCHTRTTVLQPCPHIPDSGLGIVCVPAQEGGPGA |
| 332 | 人類TACI同功異型物3 (UniProt: O14836-3) | MSGLGRSRRGGRSRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPAPRGCPAPGTRKSFWDKENFQGEGFHLG |
| 333 | 人類TACI胞外域(UniProt: O14836-1, v1，位置1至165) | MSGLGRSRRGGRSRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPALPGLKLSADQVALVYS |
| 334 | 人類TACI富含Cys之TNFR重複序列1 (UniProt: O14836-1, v1，位置33至67) | SCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCR |
| 335 | 人類TACI富含Cys之TNFR重複序列2 (UniProt: O14836-1, v1，位置70至104) | SCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFC |
| 336 | 人類TACI跨膜域(UniProt: O14836-1, v1，位置166至186) | TLGLCLCAVLCCFLVAVACFL |
| 337 | 人類TACI跨膜域(UniProt: O14836-1, v1，位置187至293) | KKRGDPCSCQPRSRPRQSPAKSSQDHAMEAGSPVSTSPEPVETCSFCFPECRAPTQESAVTPGTPDPTCAGRWGCHTRTTVLQPCPHIPDSGLGIVCVPAQEGGPGA |
| 338 | 1E9-4H VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGEPNYAQDVQGRFTMTLDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 339 | 1E9-4H、1E9-QE HC-FR2 | IYWVRQAPGQGLEWMGW |
| 340 | 1E9-4H HC-FR3 | NYAQDVQGRFTMTLDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYC |
| 341 | 1E9-4H VL | DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSVSTSGYSFLHWYLQKPGQPPQLLIYFASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIK |
| 342 | 1E9-4H、5B10-4Y LC-FR1 | DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSS |
| 343 | 1E9-4H LC-FR2 | LHWYLQKPGQPPQLLI |
| 344 | 1E9-4H LC-FR3 | NLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC |
| 345 | 1E9-4H、2F8-2Q、2F8-5U LC-FR4 | FGQGTKVEIK |
| 346 | 1E9-QE VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGETNYAQDFQGRVTMTTDTETSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSS |
| 347 | 1E9-QE、2F8-2Q、2F8-5U HC-CDR2 | INTETGET |
| 348 | 1E9-QE HC-FR3 | NYAQDFQGRVTMTTDTETSTAYMELRSLRSDDTAVYYC |
| 349 | 1E9-QE VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKSVSTSGYSFLHWYQQKPGQAPRLLIYFASNLETGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHSRELPRTFGQGTKLEIK |
| 350 | 1E9-QE LC-FR1 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS |
| 351 | 1E9-QE LC-FR2 | LHWYQQKPGQAPRLLIY |
| 352 | 1E9-QE LC-FR3 | NLETGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC |
| 353 | 2F8-2Q VH | EVQLVESGGGLVQPGESLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGWINTETGETNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSS |
| 354 | 2F8-2Q HC-FR1 | EVQLVESGGGLVQPGESLRLSCAAS |
| 355 | 2F8-2Q HC-FR2 | MYWVRQAPGKGLEWMGW |
| 356 | 2F8-2Q HC-FR3 | NYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC |
| 357 | 2F8-2Q VL | DIQMTQSPSTLSVSVGDRVTITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGKAPKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIK |
| 358 | 2F8-2Q LC-FR1 | DIQMTQSPSTLSVSVGDRVTITCRAS |
| 359 | 2F8-2Q LC-FR2 | VYWYQQKPGKAPKLLIY |
| 360 | 2F8-2Q、2F8-5U LC-FR3 | NLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC |
| 361 | 2F8-5U VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGDINTETGETTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSS |
| 362 | 2F8-5U HC-FR1 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS |
| 363 | 2F8-5U HC-FR2 | MYWVRQAPGKGLEWMGD |
| 364 | 2F8-5U HC-FR3 | TYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC |
| 365 | 2F8-5U VL | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIK |
| 366 | 2F8-5U LC-FR1 | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRAS |
| 367 | 5B10-4Y VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWMAYILPFNDVTKYNEKFKGRVTMTSDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSS |
| 368 | 5B10-4Y HC-FR2 | MHWVRQAPGQGLEWMAY |
| 369 | 5B10-4Y HC-FR3 | KYNEKFKGRVTMTSDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 370 | 5B10-4Y VL | DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLENSNGNTYLNWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQVSHVPFTFGQGTKLEIK |
| 371 | 5B10-4Y LC-FR2 | LNWYLQKPGQSPKLLIY |
| 372 | 5B10-5I VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWIAYILPFNDVTNYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSS |
| 373 | 5B10-5I HC-FR1 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKAS |
| 374 | 5B10-5I、1C8-EH HC-FR2 | MHWVRQAPGQGLEWIAY |
| 375 | 5B10-5I HC-FR3 | NYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYC |
| 376 | 5B10-5I VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLENSNGNTYLNWYQQKPGQPPKLLIYRVSTRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCLQVSHVPFTFGGGTKVEIK |
| 377 | 5B10-5I LC-FR1 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSS |
| 378 | 5B10-5I LC-FR2 | LNWYQQKPGQPPKLLIY |
| 379 | 5B10-5I LC-FR3 | TRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC |
| 380 | 1C8-6A VH | QVQLVQSGAELVKPGSSVKMSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWMGYILPYNDGTNYNQKFQGRVTMTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 381 | 1C8-6A HC-FR1 | QVQLVQSGAELVKPGSSVKMSCKAS |
| 382 | 1C8-6A HC-FR3 | NYNQKFQGRVTMTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 383 | 1C8-6A VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIK |
| 384 | 1C8-6A、1C8-EH、1C8-402、1C8-403、1C8-507、1C8-610、1C8-6A3、1C8-25 LC-FR1 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS |
| 385 | 1C8-6A、1C8-403、1C8-6A3 LC-FR2 | LNWYQQKPGKAPKLLMC |
| 386 | 1C8-6A、1C8-EH、1C8-25、1C8-27 LC-FR3 | RLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC |
| 387 | 1C8-EH VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWIAYILPYNDGANYNEKVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 388 | 1C8-EH HC-CDR2 | ILPYNDGA |
| 389 | 1C8-EH HC-FR1 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS |
| 390 | 1C8-EH HC-FR3 | NYNEKVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC |
| 391 | 1C8-EH VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGQSVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIK |
| 392 | 1C8-EH LC-FR2 | LNWYQQKPGQSVKLLIY |
| 393 | 1E9-4H/QE CON VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGEX 147NYAQDX 148QGRX 149TMTX 150DTX 151TSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSS 其中X 147= P或T，X 148= V或F，X 149= F或V，X 150= L或T且X 151= S或E |
| 394 | 1E9-4H/QE CON HC-CDR2 | INTETGEX 152其中X 152= P或T |
| 395 | 1E9-4H/QE CON HC-FR3 | NYAQDX 153QGRX 154TMTX 155DTX 156TSTAYMELRSLRSDDTAVYYC 其中X 153= V或F，X 154= F或V，X 155= L或T且X 156= S或E |
| 396 | 1E9-4H/QE CON VL | X 157IVX 158TQX 159PX 160X 161LSX 162X 163PGX 164X 165AX 166X 167SCX 168X 169SKSVSTSGYSFLHWYX 170QKPGQX 171PX 172LLIYFASNLEX 173GX 174PX 175RFSGSGSGTDFTLX 176ISRX 177EX 178EDX 179X 180VYYCQHSRELPRTFGQGTKX 181EIK 其中X 157= D或E，X 158= M或L，X 159T =或S，X 160= L或A，X 161= S或T，X 162= V或L，X 163= T或S，X 164= Q或E，X 165= P或R，X 166= S或T，X 167= I或L，X 168= K或R，X 169= S或A，X 170= L或Q，X 171= P或A，X 172= Q或R，X 173= S或T，X 174= V或I，X 175= D或A，X 176= K或T，X 177= V或L，X 178= A或P，X 179= V或F，X 180= G或A且X 181= V或L |
| 397 | 1E9-4H/QE CON LC-FR1 | X 182IVX 183TQX 184PX 185X 186LSX 187X 188PGX 189X 190AX 191X 192SCX 193X 194S 其中X 182= D或E，X 183= M或L，X 184T =或S，X 185= L或A，X 186= S或T，X 187= V或L，X 188= T或S，X 189= Q或E，X 190= P或R，X 191= S或T，X 192= I或L，X 193= K或R且X 194= S或A |
| 398 | 1E9-4H/QE CON LC-FR2 | LHWYX 195QKPGQX 196PX 197LLIY 其中X 195= L或Q，X 196= P或A且X 197= Q或R |
| 399 | 1E9-4H/QE CON LC-FR3 | NLEX 198GX 199PX 200RFSGSGSGTDFTLX 201ISRX 202EX 203EDX 204X 205VYYC 其中X 198= S或T，X 199= V或I，X 200= D或A，X 201= K或T，X 202= V或L，X 203= A或P，X 204= V或F且X 205= G或A |
| 400 | 1E9-4H/QE CON LC-FR4 | FGQGTKX 206EIK 其中X 206= V或L |
| 401 | 2F8-2Q/5U CON VH | EVQLVESGGGLVQPGX 207SLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGX 208INTETGET X 209YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSS 其中X 207= G或E，X 208= D或W且X 209= T或N |
| 402 | 2F8-2Q/5U CON HC-FR1 | EVQLVESGGGLVQPGX 210SLRLSCAAS 其中X 210= G或E |
| 403 | 2F8-2Q/5U CON HC-FR2 | MYWVRQAPGKGLEWMGX 211其中X 211= D或W |
| 404 | 2F8-2Q/5U CON HC-FR3 | X 212YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC 其中X 212= T或N |
| 405 | 2F8-2Q/5U CON VL | DIQMTQSPSTLSX 213SVGDRVTITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGX 214X 215PKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIK 其中X 213= A或V，X 214= Q或K且X 215= P或A |
| 406 | 2F8-2Q/5U CON LC-FR1 | DIQMTQSPSTLSX 216SVGDRVTITCRAS 其中X 216= A或V |
| 407 | 2F8-2Q/5U CON LC-FR2 | VYWYQQKPGX 217X 218PKLLIY 其中X 217= Q或K且X 218= P或A |
| 408 | 5B10-4Y/5I CON VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKX 219SCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWX 220AYILPFNDVTX 221YNX 222KFX 223GRVTMTX 224DX 225SX 226STX 227YMELSX 228LRSX 229DTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSS 其中X 219= V或M，X 220= M或I，X 221= K或N，X 222= E或Q，X 223= K或Q，X 224= S或R，X 225= K或T，X 226= T或I，X 227= V或A，X 228= S或R且X 229= E或D |
| 409 | 5B10-4Y/5I CON HC-FR1 | QVQLVQSGAEVKKPGASVKX 230SCKAS 其中X 230= V或M |
| 410 | 5B10-4Y/5I CON HC-FR2 | MHWVRQAPGQGLEWX 231AY 其中X 231= M或I |
| 411 | 5B10-4Y/5I CON HC-FR3 | X 232YNX 233KFX 234GRVTMTX 235DX 236SX 237STX 238YMELSX 239LRSX 240DTAVYYC 其中X 232= K或N，X 233= E或Q，X 234= K或Q，X 235= S或R，X 236= K或T，X 237= T或I，X 238= V或A，X 239= S或R且X 240= E或D |
| 412 | 5B10-4Y/5I CON VL | DIVMTQX 241PX 242SLX 243VX 244X 245GX 246X 247AX 248IX 249CKSSQSLENSNGNTYLNWYX 250QKPGQX 251PKLLIYRVSX 252RFSGVX 253DRFSGSGSGTDFTLX 254ISX 255X 256X 257AEDVX 258VYYCLQVSHVPFTFGX 259GTKX 260EIK 其中X 241= S或T，X 242= D或L，X 243= A或S，X 244= S或T，X 245= L或P，X 246= E或Q，X 247= R或P，X 248= T或S，X 249= N或S，X 250= Q或L，X 251= P或S，X 252= T或N，X 253= L或P，X 254= T或K，X 255= S或R，X 256= L或V，X 257= Q或E，X 258= A或G，X 259= G或Q且X 260= V或L |
| 413 | 5B10-4Y/5I CON LC-FR1 | DIVMTQX 261PX 262SLX 263VX 264X 265GX 266X 267AX 268IX 269CKSS 其中X 261= S或T，X 262= D或L，X 263= A或S，X 264= S或T，X 265= L或P，X 266= E或Q，X 267= R或P，X 268= T或S，X 269= N或S |
| 414 | 5B10-4Y/5I CON LC-FR2 | LNWYX 270QKPGQX 271PKLLIY 其中X 270= Q或L且X 271P或S |
| 415 | 5B10-4Y/5I CON LC-FR3 | X 272RFSGVX 273DRFSGSGSGTDFTLX 274ISX 275X 276X 277AEDVX 278VYYC 其中X 272= T或N，X 273= L或P，X 274= T或K，X 275= S或R，X 276= L或V，X 277= Q或E且X 278= A或G |
| 416 | 5B10-4Y/5I CON LC-FR4 | FGX 279GTKX 280EIK 其中X 279= G或Q且X 280V或L |
| 417 | 1C8-6A/EH CON VH | QVQLVX 281SGX 282X 283X 284VX 285PGX 286SX 287X 288X 289SCX 290ASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWX 291X 292YILPYNDGX 293NYNX 294KX 295X 296GRX 297TX 298X 299X 300DX 301SX 302X 303TX 304YX 305X 306X 307X 308SLRX 309EDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSS 其中X 281= Q或E，X 282= A或G，X 283= E或G，X 284= L或V，X 285= K或Q，X 286= S或R，X 287= V或L，X 288= K或R，X 289= M或L，X 290= K或A，X 291= M或I，X 292= G或A，X 293= T或A，X 294= Q或E，X 295= F或V，X 296= Q或K，X 297= V或F，X 298= M或I，X 299= T或S，X 300= S或R，X 301= K或N，X 302= T或K，X 303= S或N，X 304= A或L，X 305= M或L，X 306= E或Q，X 307= L或M，X 308= S或N且X 309= S或A |
| 418 | 1C8-6A/EH CON HC-CDR2 | ILPYNDGX 310其中X 310= T或A |
| 419 | 1C8-6A/EH CON HC-FR1 | QVQLVX 311SGX 312X 313X 314VX 315PGX 316SX 317X 318X 319SCX 320AS 其中X 311= Q或E，X 312= A或G，X 313= E或G，X 314= L或V，X 315= K或Q，X 316= S或R，X 317= V或L，X 318= K或R，X 319= M或L且X 320= K或A |
| 420 | 1C8-6A/EH CON HC-FR2 | MHWVRQAPGQGLEWX 321X 322Y 其中X 321= M或I且X 322G或A |
| 421 | 1C8-6A/EH CON HC-FR3 | NYNX 323KX 324X 325GRX 326TX 327X 328X 329DX 330SX 331X 332TX 333YX 334X 335X 336X 337SLRX 338EDTAVYYC 其中X 323= Q或E，X 324= F或V，X 325= Q或K，X 326= V或F，X 327= M或I，X 328= T或S，X 329= S或R，X 330= K或N，X 331= T或K，X 332= S或N，X 333= A或L，X 334= M或L，X 335= E或Q，X 336= L或M，X 337= S或N且X 338= S或A |
| 422 | 1C8-6A/EH CON VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGX 339X 340X 341KLLX 342X 343YTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIK 其中X 339= K或Q，X 340= A或S，X 341= P或V，X 342= M或I且X 343= C或Y |
| 423 | 1C8-6A/EH CON LC-FR2 | LNWYQQKPGX 344X 345X 346KLLX 347X 348其中X 344= K或Q，X 345= A或S，X 346= P或V，X 347= M或I且X 348= C或Y |
| 424 | 1E9-4H IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGEPNYAQDVQGRFTMTLDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 425 | 1E9-4H Cκ LC | DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSKSVSTSGYSFLHWYLQKPGQPPQLLIYFASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 426 | 1E9-QE IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGETNYAQDFQGRVTMTTDTETSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 427 | 1E9-QE Cκ LC | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKSVSTSGYSFLHWYQQKPGQAPRLLIYFASNLETGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHSRELPRTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 428 | 2F8-2Q IgG1 HC | EVQLVESGGGLVQPGESLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGWINTETGETNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 429 | 2F8-2Q Cκ LC | DIQMTQSPSTLSVSVGDRVTITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGKAPKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 430 | 2F8-5U IgG1 HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGDINTETGETTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 431 | 2F8-5U Cκ LC | DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASKSVSTSGYNFVYWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHSRELPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 432 | 5B10-4Y IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWMAYILPFNDVTKYNEKFKGRVTMTSDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 433 | 5B10-4Y Cκ LC | DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLENSNGNTYLNWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQVSHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 434 | 5B10-5I IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWIAYILPFNDVTNYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 435 | 5B10-5I Cκ LC | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLENSNGNTYLNWYQQKPGQPPKLLIYRVSTRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCLQVSHVPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 436 | 1C8-6A IgG1 HC | QVQLVQSGAELVKPGSSVKMSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWMGYILPYNDGTNYNQKFQGRVTMTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 437 | 1C8-6A Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 438 | 1C8-EH IgG1 HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWIAYILPYNDGANYNEKVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 439 | 1C8-EH Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGQSVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 440 | 1E9-4H IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGEPNYAQDVQGRFTMTLDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 441 | 1E9-QE IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSIYWVRQAPGQGLEWMGWINTETGETNYAQDFQGRVTMTTDTETSTAYMELRSLRSDDTAVYYCSISYYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 442 | 2F8-2Q IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVQLVESGGGLVQPGESLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGWINTETGETNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 443 | 2F8-5U IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTDYTMYWVRQAPGKGLEWMGDINTETGETTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAISYYYGMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 444 | 5B10-4Y IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWMAYILPFNDVTKYNEKFKGRVTMTSDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 445 | 5B10-5I IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQGLEWIAYILPFNDVTNYNQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARWEWDDGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 446 | 1C8-6A IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAELVKPGSSVKMSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWMGYILPYNDGTNYNQKFQGRVTMTSDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 447 | 1C8-EH IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGYTFTNYVMHWVRQAPGQGLEWIAYILPYNDGANYNEKVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 448 | 對538-SP5-B10及539-SP1-C8與BCMA結合重要的區域 | YFDSLL |
| 449 | 對538-SP5-B10及539-SP1-C8與TACI結合重要的區域 | YWDPLL |
| 450 | BCMA Mut | MLQMAGQCSQNEAFASGGHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR |
| 451 | TACI Mut | MSGLGRSRRGGRSRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQAWAPGGGTCMSCKTICNHQSQRTCAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELRRQRSGEVENNSDNSGRYQGLEHRGSEASPALPGLKLSADQVALVYSTLGLCLCAVLCCFLVAVACFLKKRGDPCSCQPRSRPRQSPAKSSQDHAMEAGSPVSTSPEPVETCSFCFPECRAPTQESAVTPGTPDPTCAGRWGCHTRTTVLQPCPHIPDSGLGIVCVPAQEGGPGA |
| 452 | OKT3 VH | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSS |
| 453 | OKT3 VL | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIN |
| 454 | OKT3 scFv IgG1 CH2-CH3 (T366S,L368A,Y407V,Y349C) | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYCLDYWGQGTTLTVSSSGGGGSGGGGSGGGGSQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 455 | 1C8-402、1C8-403 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 456 | 1C8-402、1C8-403、1C8-25、1C8-27 HC-CDR3 | ARYDWEGSFDY |
| 457 | 1C8-402、1C8-403、1C8-6A3 HC-FR2 | MHWVKQKPGQGLEWMGY |
| 458 | 1C8-402、1C8-403、C8-507、1C8-610、1C8-6A3 HC-FR3 | KYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYC |
| 459 | 1C8-402 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLSWYQQKPGKAPKLLMRYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNLFPPTFGGGTKVEIK |
| 460 | 1C8-402 LC-CDR3 | QQGNLFPPT |
| 461 | 1C8-402 LC-FR2 | LSWYQQKPGKAPKLLMR |
| 462 | 1C8-402、1C8-403、1C8-6A3 LC-FR3 | RLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYC |
| 463 | 1C8-403 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIK |
| 464 | 1C8-403 LC-CDR1 | SDISNY |
| 465 | 1C8-507 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRNYVMHWVKQKPGQGLEWMGWILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 466 | 1C8-507 HC-CDR1 | GYTFRNYV |
| 467 | 1C8-507 HC-FR2 | MHWVKQKPGQGLEWMGW |
| 468 | 1C8-507 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMRYTSLLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIK |
| 469 | 1C8-507、1C8-610 LC-FR2 | LNWYQQKPGKAPKLLMR |
| 470 | 1C8-507 LC-FR3 | LLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYC |
| 471 | 1C8-610 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMFWVKQKPGQGLEWMGYITPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 472 | 1C8-610 HC-CDR2 | ITPYNDGT |
| 473 | 1C8-610 HC-FR2 | MFWVKQKPGQGLEWMGY |
| 474 | 1C8-610 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMRYTSRFHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTSGGGTKVEIK |
| 475 | 1C8-610 LC-FR3 | RFHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYC |
| 476 | 1C8-610 LC-FR4 | SGGGTKVEIK |
| 477 | 1C8-6A3 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSS |
| 478 | 1C8-6A3 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIK |
| 479 | 1C8-25、1C8-27 VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQRLEWMGYILPYNDGTKYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTTVTVSS |
| 480 | 1C8-25、1C8-27 HC-FR2 | MHWVRQAPGQRLEWMGY |
| 481 | 1C8-25、1C8-27 HC-FR3 | KYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYC |
| 482 | 1C8-25、1C8-27 HC-FR4 | WGQGTTVTVSS |
| 483 | 1C8-25 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGNYLNWYQQKPGKAVKLLMRYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFTFPPTFGGGTKLEIK |
| 484 | 1C8-25 LC-CDR1 | QDIGNY |
| 485 | 1C8-25 LC-CDR3 | QQGFTFPPT |
| 486 | 1C8-25、1C8-27 LC-FR2 | LNWYQQKPGKAVKLLMR |
| 487 | 1C8-27 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCAASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLMRYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNRFPPTFGGGTKLEIK |
| 488 | 1C8-27 LC-CDR3 | QQGNRFPPT |
| 489 | 1C8-27 LC-FR1 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCAAS |
| 490 | h1C8 CON VH | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFX 349NYVMX 350WVX 351QX 352PGQX 353LEWMGX 354IX 355PYNDGTKYX 356QKFQGX 357VTX 358TX 359DX 360SX 361STX 362YMELSSL 363SEDTAVYYCARYDX 364EGSFDYWGQGTX 365VTVSS 其中X 349= T或R，X 350= H或F，X 351= K或R，X 352= K或A，X 353= G或R，X 354= Y或W，X 355= L或T，X 356= A或S，X 357= K或R，X 358= M或I，X 359= S或R，X 360= K或T，X 361= T或A，X 362= V或A，X 363= T或R，X 364= Y或W且X 365= L或T |
| 491 | h1C8 CON HC-CDR1 | GYTFX 366NYV 其中X 366= T或R |
| 492 | h1C8 CON HC-CDR2 | IX 367PYNDGT 其中X 367= L或T |
| 493 | h1C8 CON HC-CDR3 | ARYDX 368EGSFDY 其中X 368= Y或W |
| 494 | h1C8 CON HC-FR2 | MX 369WVX 370QX 371PGQX 372LEWMGX 373其中X 369= H或F，X 370= K或R，X 371= K或A，X 372= G或R且X 373= Y或W |
| 495 | h1C8 CON HC-FR3 | KYX 374QKFQGX 375VTX 376TX 377DX 378SX 379STX 380YMELSSL 381SEDTAVYYC 其中X 374= A或S，X 375= K或R，X 376= M或I，X 377= S或R，X 378= K或T，X 379= T或A，X 380= V或A且X 381= T或R |
| 496 | h1C8 CON HC-FR4 | WGQGTX 382VTVSS 其中X 382= L或T |
| 497 | h1C8 CON VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCX 383ASX 384DIX 385NYLX 386WYQQKPGKAX 387KLLMX 388YTS X 389X 390HSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLX 391X 392EDFATYYCQQGX 393X 394FPPTX 395GGGTKX 396EIK 其中X 383= R或A，X 384= Q或S，X 385= S或G，X 386= N或S，X 387= P或V，X 388= R或C，X 389= R或L，X 390= L或F，X 391= E或Q，X 392= Q或P，X 393= N或F，X 394= T、L或R，X 395= F或S且X 396= V或L |
| 498 | h1C8 CON LC-CDR1 | X 396DIX 397NY 其中X 396= Q或S且X 397= S或G |
| 499 | h1C8 CON LC-CDR3 | QQGX 398X 399FPPT 其中X 398= N或F且X 399= T、L或R |
| 500 | h1C8 CON LC-FR1 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCX 400AS 其中X 400= R或A |
| 501 | h1C8 CON LC-FR2 | LX 401WYQQKPGKAX 402KLLMX 403其中X 401= N或S，X 402= P或V且X 403= R或C |
| 502 | h1C8 CON LC-FR3 | X 404X 405HSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLX 406X 407EDFATYYC 其中X 404= R或L，X 405= L或F，X 406= E或Q且X 407= Q或P |
| 503 | h1C8 CON LC-FR4 | X 408GGGTKX 409EIK 其中X 408= F或S且X 409= V或L |
| 504 | 1C8-402、1C8-403 IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 505 | 1C8-402 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLSWYQQKPGKAPKLLMRYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNLFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 506 | 1C8-403 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 507 | 1C8-507 IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRNYVMHWVKQKPGQGLEWMGWILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 508 | 1C8-507 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMRYTSLLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 509 | 1C8-610 IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMFWVKQKPGQGLEWMGYITPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 510 | 1C8-610 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMRYTSRFHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTSGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 511 | 1C8-6A3 IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 512 | 1C8-6A3 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLMCYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLEQEDFATYYCQQGNTFPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 513 | 1C8-25、1C8-27 IgG1 HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQRLEWMGYILPYNDGTKYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 514 | 1C8-25 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIGNYLNWYQQKPGKAVKLLMRYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGFTFPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 515 | 1C8-27 Cκ LC | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCAASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLMRYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNRFPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 516 | 1C8-402、1C8-403 IgG1 LALA HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 517 | 人類IgG1恆定區 + LALA (相對於P01857-1之L234A及L235A (EU編號)) | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 518 | CH2 hIgG1 LALA | PCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK |
| 519 | 人類IgG1恆定區G1m3異型 + LALA | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 520 | 1C8-402、1C8-403 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 521 | 1C8-507 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRNYVMHWVKQKPGQGLEWMGWILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 522 | 1C8-610 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMFWVKQKPGQGLEWMGYITPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 523 | 1C8-6A3 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVKQKPGQGLEWMGYILPYNDGTKYAQKFQGKVTMTSDKSTSTVYMELSSLTSEDTAVYYCARYDYEGSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 524 | 1C8-25、1C8-27 IgG1 CH1-CH2-CH3 (T366W,S354C) HC | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYVMHWVRQAPGQRLEWMGYILPYNDGTKYSQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDWEGSFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 525 | OKT3 HC-CDR1 | GYTFTRYT |
| 526 | OKT3 HC-CDR2 | INPSRGYT |
| 527 | OKT3 HC-CDR3 | ARYYDDHYCLDY |
| 528 | OKT3 HC-FR1 | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKAS |
| 529 | OKT3 HC-FR2 | MHWVKQRPGQGLEWIGY |
| 530 | OKT3 HC-FR3 | NYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYC |
| 531 | OKT3 LC-CDR1 | SSVSY |
| 532 | OKT3 LC-CDR2 | DTS |
| 533 | OKT3 LC-CDR3 | QQWSSNPFT |
| 534 | OKT3 LC-FR1 | QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAS |
| 535 | OKT3 LC-FR2 | MNWYQQKSGTSPKRWIY |
| 536 | OKT3 LC-FR3 | KLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYC |
| 537 | OKT3 LC-FR4 | FGSGTKLEIN |
| 538 | SP34 VH | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSA |
| 539 | SP34 HC-CDR1 | GFTFNTYA |
| 540 | SP34 HC-CDR2 | IRSKYNNYAT |
| 541 | SP34 HC-CDR3 | VRHGNFGNSYVSWFAY |
| 542 | SP34 HC-FR1 | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAAS |
| 543 | SP34 HC-FR2 | MNWVRQAPGKGLEWVAR |
| 544 | SP34 HC-FR3 | YYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYC |
| 545 | SP34 VL | QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVL |
| 546 | SP34 LC-CDR1 | TGAVTTSNY |
| 547 | SP34 LC-CDR2 | GTN |
| 548 | SP34 LC-CDR3 | ALWYSNLWV |
| 549 | SP34 LC-FR1 | QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSS |
| 550 | SP34 LC-FR2 | ANWVQEKPDHLFTGLIG |
| 551 | SP34 LC-FR3 | KRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFC |
| 552 | SP34 LC-FR4 | FGGGTKLTVL |
| 553 | SP34 scFv IgG1 CH2-CH3 (T366S,L368A,Y407V,Y349C) | EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSILYLQMNNLKTEDTAMYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSASGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVLVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 554 | 539-SP1-C8及1C8衍生之抗體1所結合之BCMA區域 | LQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQL |
| 555 | 539-SP1-C8及1C8衍生之抗體2所結合之BCMA區域(抗原決定基) | DSLLHACIPCQL |
| 556 | 539-SP1-C8及1C8衍生之抗體3所結合之BCMA區域(可能為一級結合事件) | HACIPCQL |
| 557 | 539-SP1-C8及1C8衍生之抗體4所結合之BCMA區域 | LQMAGQCSQNEYFDSLL |
| 558 | 539-SP1-C8及1C8衍生之抗體5所結合之BCMA區域(可能為二級結合事件) | DSLL |
以下編號段落(段落)提供與本發明有關的考慮到的特徵及特徵組合的進一步陳述：
1. 一種任擇地經分離之抗原結合分子，其與BCMA結合，其中該抗原結合分子包含：
(a)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(b)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(c)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(d)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(e)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:40之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(f)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(g)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(h)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(i)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(j)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(k)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(l)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(m)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(n)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(o)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(p)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(q)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(r)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:78之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(s)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:84之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:86之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:91之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:92之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:93之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(t)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(u)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(v)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:418之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(w)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(x)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:388之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3。
2. 如段落1之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：
VH區，其包含與SEQ ID NO:136、144、22、38、52、67、83、98、112、122、127、393、401、408、417、338、346、353、361、367、372、380或387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列；及
VL區，其包含與SEQ ID NO:151、30、44、60、75、90、105、118、124、133、396、405、412、422、341、349、357、365、370、376、383或391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列；任擇地，其中該抗原結合分子包含：
(i) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ii) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iii) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iv) 包含與SEQ ID NO:22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(v) 包含與SEQ ID NO:38之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vi) 包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vii) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(viii) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ix) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(x) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xi) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xii) 包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xiii) 包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xiv) 包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xv) 包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xvi) 包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xvii) 包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xviii) 包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xix) 包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xx) 包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxi) 包含與SEQ ID NO:83之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxii) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxiii) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxiv) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxv) 包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxvi) 包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxvii) 包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxviii) 包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxix) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxx) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxi) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxii) 包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxiii) 包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxiv) 包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxv) 包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxvi) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxvii) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxviii) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxxix) 包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xl) 包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xli) 包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlii) 包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xliii) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xliv) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlv) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlvi) 包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlvii) 包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlviii) 包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xlix) 包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區。
3. 如段落1或段落2之抗原結合分子，其中該抗原結合分子與人類BCMA及小鼠BCMA結合。
4. 如段落1至3中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子與TACI結合。
5. 如段落1至4中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子為多特異性抗原結合分子，且其中該抗原結合分子進一步包含與除BCMA以外之抗原結合的抗原結合域。
6. 一種任擇地經分離之抗原結合分子，其為多特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：(i)與BCMA結合之抗原結合域，其包含或由如段落1至4中任一項所定義之抗原結合分子組成，及(ii)與除BCMA以外之抗原結合的抗原結合域。
7. 如段落5或段落6之抗原結合分子，其中該除BCMA以外之抗原為CD47。
8. 如段落5至7中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含與CD47結合且抑制CD47與SIRPα之間的相互作用的抗原結合域；任擇地，其中該抗原結合分子能夠增加表現BCMA及/或CD47之細胞的吞噬作用。
9. 如段落5至8中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：
(a)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:246之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:247之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(b)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(c)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:223之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(d)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:224之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(e)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(f)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(g)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:246之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:247之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(h)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:246之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:247之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(i)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(j)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(k)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:223之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(l)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:223之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(m)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:224之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(n)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:224之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(o)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的LC-CDR3；或
(p)
(i)併入以下CDR之重鏈可變(VH)區：
具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的HC-CDR1
具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的HC-CDR2
具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的HC-CDR3；及
(ii)併入以下CDR之輕鏈可變(VL)區：
具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的LC-CDR1
具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的LC-CDR2
具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列的LC-CDR3。
10. 如段落5至9中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：
VH區，其包含與SEQ ID NO:252、216、192、204、211、213、214或215之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列；及
VL區，其包含與SEQ ID NO:253、212、198、207、217、218、219或220之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的胺基酸序列；任擇地，其中該抗原結合分子包含：
(i) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ii) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iii) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:198之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(iv) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:207之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(v) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:217之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vi) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:218之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(vii) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:219之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(viii) 包含與SEQ ID NO:252之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:220之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(ix) 包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(x) 包含與SEQ ID NO:192之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xi) 包含與SEQ ID NO:204之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xii) 包含與SEQ ID NO:211之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xiii) 包含與SEQ ID NO:213之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xiv) 包含與SEQ ID NO:214之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xv) 包含與SEQ ID NO:215之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:253之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xvi) 包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xvii) 包含與SEQ ID NO:192之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:198之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xviii) 包含與SEQ ID NO:204之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:207之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xix) 包含與SEQ ID NO:211之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xx) 包含與SEQ ID NO:213之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxi) 包含與SEQ ID NO:214之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxii) 包含與SEQ ID NO:215之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxiii) 包含與SEQ ID NO:215之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:217之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxiv) 包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:217之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxv) 包含與SEQ ID NO:215之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:218之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxvi) 包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:218之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxvii) 包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:219之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區；
或
(xxviii) 包含與SEQ ID NO:216之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VH區；及
包含與SEQ ID NO:220之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之胺基酸序列的VL區。
11. 一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含如段落1至10中任一項之抗原結合分子。
12. 一種核酸或多種核酸，其任擇地經分離，編碼如段落1至10中任一項之抗原結合分子或如段落11之CAR。
13. 一種表現載體或多種表現載體，其包含如段落12之一種核酸或多種核酸。
14. 一種細胞，其包含如段落1至10中任一項之抗原結合分子、如段落11之CAR、如段落12之一種核酸或多種核酸或如段落13之一種表現載體或多種表現載體。
15. 一種方法，其包含在適合於由如段落14之細胞表現抗原結合分子或CAR之條件下培養該細胞。
16. 一種組成物，其包含如段落1至10中任一項之抗原結合分子、如段落11之CAR、如段落12之一種核酸或多種核酸、如段落13之一種表現載體或多種表現載體或如段落14之細胞，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
17. 如段落1至10中任一項之抗原結合分子、如段落11之CAR、如段落12之一種核酸或多種核酸、如段落13之一種表現載體或多種表現載體、如段落14之細胞或如段落16之組成物，其用於醫學治療或預防方法中。
18. 如段落1至10中任一項之抗原結合分子、如段落11之CAR、如段落12之一種核酸或多種核酸、如段落13之一種表現載體或多種表現載體、如段落14之細胞或如段落16之組成物，其用於治療或預防癌症之方法中。
19. 如段落18所使用之抗原結合分子、CAR、核酸或多種核酸、表現載體或多種表現載體、細胞或組成物，其中該癌症係選自：血液惡性腫瘤、骨髓性血液惡性腫瘤、淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴球性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
20. 一種如段落1至10中任一項之抗原結合分子的用途，其用於增加表現BCMA及/或CD47之細胞的吞噬作用。
21. 一種活體外複合物，其任擇地經分離，包含與BCMA及/或CD47結合之如段落1至10中任一項之抗原結合分子。
22. 一種用於偵測樣本中之BCMA及/或CD47的方法，其包含使含有或疑似含有BCMA及/或CD47之樣本與如段落1至10中任一項之抗原結合分子接觸，且偵測該抗原結合分子與BCMA及/或CD47之複合物的形成。
23. 一種對個體進行選擇或分層以用BCMA靶向劑及/或CD47靶向劑治療之方法，該方法包含使來自該個體之樣本與如段落1至10中任一項之抗原結合分子活體外接觸，且偵測該抗原結合分子與BCMA及/或CD47之複合物的形成。
24. 一種如段落1至10中任一項之抗原結合分子的用途，其用作活體外或活體內診斷劑或預後劑。
25. 一種如段落1至10中任一項之抗原結合分子的用途，其用於對癌症進行偵測、定位或成像之方法中，任擇地，其中該癌症係選自：血液惡性腫瘤、骨髓性血液惡性腫瘤、淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴球性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
***
本揭露內容包括所描述之態樣及較佳特徵之組合，除非此類組合為明顯不允許或明確避免的。
本文所用之各部分標題僅用於組織目的而不應理解為限制所描述之主題。
現將參考隨附圖式藉助於實例說明本揭露內容之態樣及實施例。其他態樣及實施例對於熟習此項技術者將為顯而易見的。本文中提及之所有文獻均以引用的方式併入本文中。
在本說明書通篇，包括隨後的申請專利範圍，除非上下文另有要求，否則詞語『包含(comprise)』及諸如『包含(comprises)』及『包含(comprising)』之變化形式應理解為暗示包括所述整數或步驟或整數或步驟之群，但不排除任何其他整數或步驟或步驟或整數或步驟之群。
如本文所用，與多肽之指定參考胺基酸序列或區域『對應』的多肽之胺基酸序列或區域與該胺基酸序列/多肽/區域之胺基酸序列具有至少60%，例如至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中之一者的序列一致性。與多肽之指定參考胺基酸序列/區域『對應』的多肽之胺基酸序列/區域可藉由主題序列與參考序列之序列比對來鑑別，例如使用序列比對軟體，諸如ClustalOmega (Söding, J. 2005, Bioinformatics 21, 951-960)。
必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確規定，否則單數形式『一(a/an)』及『該』包括多個指代物。範圍可在本文中表示為自『約』一個特定值及/或至『約』另一個特定值。當表示此類範圍時，另一個實施例包括自一個特定值及/或至另一個特定值。類似地，當值藉由使用先行詞『約』表示為近似值時，應理解特定值形成另一個實施例。
在本文中揭露核酸序列之情況下，亦明確考慮其反向互補序列。
本文所述之方法較佳可在活體外進行。術語『活體外』意欲涵蓋用培養中之細胞進行的程序，而術語『活體內』意欲涵蓋用/對完整多細胞生物體進行之程序。
實例
在以下實例中，本發明人描述新穎BCMA特異性抗體純系之產生，及新穎抗BCMA、抗CD47結合分子之產生，以及此等抗原結合分子之生物物理及功能表徵。
實例1 ： 抗BCMA 抗體融合瘤產生 1.1 融合瘤產生
自InVivos (Singapore)獲得大約6週齡雌性BALB/c小鼠。將動物圈養在特定的無病原體條件下，且按照機構動物護理及使用委員會(IACUC)指南進行處理。
為了產生融合瘤，小鼠用專用的抗原肽混合物進行免疫接種，共進行4次腹膜內注射，每次注射間隔2週。用於免疫接種之抗原包括以下中之一者：
i)至多50 μg與KLH結合之合成肽(EMC microcollections, Germany)
ii)至多50 μg市售重組帶Fc標籤之人類BCMA (Sinobiological Inc, China)
在收穫脾臟進行融合之前的48小時，小鼠用抗原進行增強免疫。分離總脾細胞，且根據製造商之方案(Nepagene)，藉由電融合與骨髓瘤細胞株P3X63.Ag8.653 (ATCC, USA)融合。使融合細胞在ClonaCell
TM-HY培養基C (Stemcell Technologies, Canada)中在37℃下在5% CO
2培育箱中恢復隔夜。次日，藉由離心收穫融合細胞，再懸浮於1 ml的ClonaCell
TM-HY培養基C中，且隨後與90 ml含有HAT及500 µg FITC標記之抗小鼠抗體(Jackson Immunoresearch)之半固體甲基纖維素類ClonaCell
TM-HY培養基D (StemCell Technologies, Canada)輕輕混合。
隨後，將細胞塗鋪於8至16×6孔盤中。使菌落在37℃下在5% CO
2培育箱中生長7-9天。隨後對菌落進行FITC螢光分析，使用Clonepix (Fortebio)裝置進行選擇且轉移至含有ClonaCell
TM-HY AOF擴增及選殖培養基之96孔盤中。使挑取的菌落生長5天，之後藉由酶聯免疫吸附分析法(ELISA)分析上清液以確定與人類BCMA之結合，且藉由螢光活化細胞分選(FAC)收穫產生BCMA結合抗體之菌落的細胞。
1.2 抗體可變區擴增及定序
藉由離心收集1至2×10
6個細胞，再懸浮於RNAlater
TM溶液(Invitrogen)中，且儲存於-80℃下直至使用。根據製造商說明書，使用RNeasy Plus Micro Kit自融合瘤細胞分離總RNA。隨後，使用同型特異性反義引子或通用引子且使用SMARTScribe
TM反轉錄酶，根據製造商說明書將總RNA反轉錄成cDNA。重鏈及輕鏈可變區之抗體片段根據GenScript之cDNA末端快速擴增(RACE)之標準操作程序(SOP)進行擴增。擴增的抗體片段分別選殖至標準選殖載體中。進行菌落PCR以篩選具有正確大小之插入物的純系。進行定序分析且得出共同序列。
選擇九個單株抗BCMA抗體純系進行進一步開發：
實例 2 ：抗 BCMA 抗體產生及純化 2.1 將 VH 及 VL 選殖至表現載體中：
| 抗體純系 | VH/VL 序列 |
| 538-SP5-B10 | VH = SEQ ID NO:22 |
| VL = SEQ ID NO:30 | |
| 539-SP1-C8 | VH = SEQ ID NO:52 |
| VL = SEQ ID NO:60 | |
| 539-SP2-H3 | VH = SEQ ID NO:38 |
| VL = SEQ ID NO:44 | |
| 539-SP5-D7 | VH = SEQ ID NO:67 |
| VL = SEQ ID NO:75 | |
| 539-SP7-F4 | VH = SEQ ID NO:83 |
| VL = SEQ ID NO:90 | |
| 552-LN1-E9 | VH = SEQ ID NO:98 |
| VL = SEQ ID NO:105 | |
| 552-LN1-F4 | VH = SEQ ID NO:122 |
| VL = SEQ ID NO:124 | |
| 552-LN2-E6 | VH = SEQ ID NO:112 |
| VL = SEQ ID NO:118 | |
| 552-LN2-F8 | VH = SEQ ID NO:127 |
| VL = SEQ ID NO:133 |
將編碼抗BCMA抗體純系之重鏈或輕鏈可變區的DNA序列同框次選殖至pcDNA3.4載體(InvivoGen, USA)真核表現載體中，該真核表現載體編碼人類IgG1 (G1m1異型；SEQ ID NO:254)之恆定區及人類κ輕鏈(SEQ ID NO:262)或人類λ輕鏈1 (SEQ ID NO:263)之恆定區，用於產生人類-小鼠嵌合抗體。
2.2 抗體在哺乳動物細胞中之表現
| 抗體 | 名稱 | 重鏈 | 輕鏈 |
| [1] | 538-SP5-B10 hIgG1 | SEQ ID NO:302 | SEQ ID NO:303 |
| [2] | 539-SP1-C8 hIgG1 | SEQ ID NO:304 | SEQ ID NO:305 |
| [3] | 539-SP2-H3 hIgG1 | SEQ ID NO:306 | SEQ ID NO:307 |
| [4] | 539-SP5-D7 hIgG1 | SEQ ID NO:308 | SEQ ID NO:309 |
| [5] | 539-SP7-F4 hIgG1 | SEQ ID NO:310 | SEQ ID NO:311 |
| [6] | 552-LN1-E9 hIgG1 | SEQ ID NO:312 | SEQ ID NO:313 |
| [7] | 552-LN1-F4 hIgG1 | SEQ ID NO:314 | SEQ ID NO:315 |
| [8] | 552-LN2-E6 hIgG1 | SEQ ID NO:316 | SEQ ID NO:317 |
| [9] | 552-LN2-F8 hIgG1 | SEQ ID NO:318 | SEQ ID NO:319 |
使用HD 293F細胞表現系統來表現抗體。
1) 在轉染前一天，將細胞以適當密度接種於Corning
®艾氏燒瓶中。
2) 在轉染當天，將表現載體DNA及轉染試劑以最佳比率混合，且隨後添加至細胞培養燒瓶中懸浮培養之HD 293F細胞。
3) 在轉染後第6天收集細胞培養上清液，且用於所表現抗體之後續純化。
2.3 抗體純化
2.3.1
自
HD
293F
細胞純化
1) 將細胞培養液離心且過濾。
2) 將經過濾之細胞培養上清液以適當流動速率負載於親和純化管柱上。
3) 在用適當緩衝液洗滌及溶離後，匯集溶離份且緩衝液更換為最終調配物緩衝液。
4) 藉由SDS-PAGE分析經純化之蛋白質，以評估分子量及純度。
5) 藉由使用NanoDrop分光光度計量測280 nm處之吸光度來確定所表現抗體之濃度。
2.3.2 自B 細胞融合瘤上清液純化
將1-2 ml融合瘤培養上清液與100 µl MabSelect
TMSuRe
TM樹脂(GE Lifesciences)在4℃下培育隔夜或在室溫下培育2小時。將試管以8,000 rpm離心5分鐘，且棄去上清液。樹脂用10 mM磷酸鹽緩衝液pH 7.2洗滌3次，且使用50 mM檸檬酸鈉緩衝液pH 3.5溶離結合之IgG。使用45 mM Tris pH 9.5 (最終濃度)中和經溶離之IgG，且使用30kD蛋白質濃縮器(Thermofisher)將緩衝液更換為PBS。藉由使用NanoDrop分光光度計量測280 nm處之吸光度來確定抗體濃度。
實例3 ： 抗BCMA 抗體之表徵 3.1 用於評估抗體特異性及親和力之ELISA
進行ELISA以確定由融合瘤產生之抗BCMA抗體的結合特異性。
分析由融合瘤產生之抗體與重組人類、小鼠及食蟹獼猴BCMA以及獼猴BCMA (單點)之結合。所有蛋白質均獲自Acro Biosystems (人類BCMA：目錄號BCA-H522y；食蟹獼猴BCMA：目錄號BCA-C52H7；小鼠BCMA：目錄號BCA-M52H3)。
根據標準方案進行ELISA。簡言之，384孔盤(Nunc, Denmark)之各孔在4℃下用含1 μg/ml帶His標籤之人類、小鼠或食蟹獼猴BCMA之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)塗佈16小時。在室溫下用含1% BSA之1×PBS阻斷1小時30分鐘後，將含有抗BCMA抗體之細胞培養上清液或自B細胞融合瘤細胞培養上清液純化之IgG抗體連續稀釋，以獲得11點稀釋系列(稀釋係數為3，最高濃度=10 μg/ml)且添加至盤中。在室溫下培育1小時後，將盤用含有0.05% Tween 20之1×PBS洗滌三次，且隨後與以1:7000稀釋於PBS中之HRP結合之抗小鼠Fc抗體(Invitrogen，目錄號A24512)在室溫下培育1小時。用含有0.05% Tween 20之1×PBS再洗滌三次後，將盤用比色偵測受質3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(Turbo-TMB; Pierce, USA)顯色。用2M H
2SO
4停止反應，且使用BioTek PowerWave HT在450 nM處量測OD。
使用含有抗BCMA抗體之細胞培養上清液獲得的結果顯示於下表中。指示與相關蛋白質結合之ELISA吸光度值以粗體顯示。發現所有九種融合瘤產生之抗體均與人類及食蟹獼猴BCMA之結合具有交叉反應性。另外發現由融合瘤純系538-SP5-B10、539-SP1-C8、539-SP2-H3及539-SP7-F4產生之抗體顯示出與小鼠BCMA之結合。
| ELISA 值 | |||
| 純系 | 人類 BCMA | 小鼠 BCMA | 食蟹獼猴 BCMA |
| 538-SP5-B10 | 0.812 | 0.247 | 2.444 |
| 539-SP1-C8 | 0.686 | 0.339 | 2.038 |
| 539-SP2-H3 | 0.813 | 0.542 | 0.669 |
| 539-SP5-D7 | 0.817 | 0.025 | 0.252 |
| 539-SP7-F4 | 0.893 | 0.318 | 2.35 |
| 552-LN1-E9 | 0.836 | 0.017 | 2.074 |
| 552-LN1-F4 | 0.845 | 0.006 | 1.887 |
| 552-LN2-E6 | 0.832 | 0.002 | 0.729 |
| 552-LN2-F8 | 0.884 | 0.001 | 1.834 |
在其他實驗中，藉由ELISA分析自B細胞融合瘤之細胞培養上清液純化之IgG抗體在不同濃度下與重組人類及小鼠BCMA的結合，如上所述。與已知抗BCMA抗體J6M0 (描述於例如WO 2012/163805 A1中，其特此以全文引用之方式併入)進行結合比較。擬合劑量反應曲線且在可能的情況下，自劑量反應曲線得出與相關目標蛋白結合之EC50值。
結果顯示於圖1A、1B、2A及2B以及下表中。
| EC50 (µg/ml) | ||
| 純系 | 人類BCMA | 小鼠BCMA |
| 538-SP5-B10 | 0.0358 | 20.96 |
| 539-SP2-H3 | 0.1516 | - |
| 539-SP1-C8 | 0.0299 | 9.191 |
| 539-SP5-D7 | 0.0335 | - |
| 539-SP7-F4 | 0.0182 | 14.56 |
| 552-LN1-E9 | 0.071 | - |
| 552-LN2-E6 | 0.0505 | - |
| 552-LN1-F4 | 0.037 | - |
| 552-LN2-F8 | 0.0585 | - |
| J6M0 | 0.0126 | - |
在其他實驗中，藉由ELISA分析以人類IgG1型式產生之純化抗體(參見上文實例2.1)在不同濃度下與重組人類、食蟹獼猴及小鼠BCMA之結合。
簡言之，384孔盤(Nunc, Denmark)之各孔在4℃下用含1 μg/ml帶His標籤之人類、小鼠或食蟹獼猴BCMA之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)塗佈16小時。在室溫下用含1% BSA之1×PBS阻斷1小時30分鐘後，將含有抗BCMA抗體之細胞培養上清液連續稀釋，以獲得11點稀釋系列(稀釋係數為3，最高濃度=10 μg/ml)且添加至盤中。在室溫下培育1小時後，將盤用含有0.05% Tween 20之1×PBS洗滌三次，且隨後與以1:7000稀釋於PBS中之HRP結合之山羊抗人類IgG抗體(Abcam，目錄號ab97225)在室溫下培育1小時。用含有0.05% Tween 20之1×PBS再洗滌三次後，將盤用比色偵測受質3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(Turbo-TMB; Pierce, USA)顯色。用2M H
2SO
4停止反應，且使用BioTek PowerWave HT在450 nM處量測OD。同型匹配之IgG1陰性對照抗體(Invitrogen，目錄號31154)作為陰性對照包括於實驗中。
結果顯示於圖3A、3B、4A、4B、5A及5B中。
在基本上如上所述進行之另一實驗中，使用12點半對數稀釋系列分析以下抗體與人類BCMA之結合：實例2.1之[1]、[2]及[6]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Invitrogen目錄號31154)。確定與人類BCMA結合之EC50 (nM)值。
結果顯示於圖20中。
在其他實驗中，藉由ELISA分析以人類IgG1型式產生之純化抗體(參見上文實例2.1)在不同濃度下與重組帶his標籤之人類TACI (Sinobiological - 目錄號11937-H08H)之結合。ELISA基本上如上文剛剛所述進行，不同之處在於384孔盤之各孔在4℃下用含1 μg/ml帶His標籤之人類TACI之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)塗佈16小時。
結果顯示於圖6A及6B中。抗體[1]、[2]及[3]顯示出與人類TACI之結合。
在基本上如上所述進行之另一實驗中，使用12點半對數稀釋系列分析以下抗體與人類TACI之結合：實例2.1之[1]、[2]及[6]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Invitrogen目錄號31154)。確定與人類TACI結合之EC50 (nM)值。
結果顯示於圖21中。抗體[1]及[2]顯示出與人類TACI之結合。
3.2 藉由流動式細胞測量術分析細胞表面抗原結合
經編碼人類BCMA且穩定表現人類BCMA之cDNA轉染之HEK 293T細胞或未經轉染之HEK 293T細胞與B細胞融合瘤之細胞培養上清液或抗BCMA抗體J6M0 (陽性對照)在4℃下培育1小時。細胞用PBS洗滌三次，且再懸浮於1:400稀釋於PBS中之PE結合之山羊抗小鼠IgG (Biolegend，目錄號405307)中，在4℃下持續1小時。
將表現人類BCMA及未經轉染之HEK 293T細胞分別與20 μg/ml經APC標記之抗人類BCMA抗體純系REA315 (Miltenyi Biotec, Germany)及經PE標記之抗人類BCMA純系19F2 (Biolegend Inc.)在4℃下培育1小時作為其他陽性對照。
再次洗滌細胞且再懸浮於200 μL FACS流動緩衝液(PBS加5 mM EDTA，含有DAPI)中，使用MACSQuant
TMX (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。在採集後，使用Flowlogic軟體分析所有原始資料。使用正向及側向散射剖面對細胞進行閘控，且進一步藉由DAPI (DAPI染色溶液，Miltenyi Biotec)進行陰性染色閘控，以僅包括活細胞。此群體構成親本群體，在藉由抗BCMA抗體純系染色後，自該群體中確定陽性細胞百分比。使用未經轉染之細胞作為參考來確定BCMA陽性細胞之閘控。
結果顯示於圖7A及7B以及下表中。
| 親本 % | ||
| 純系 | 未經轉染之 HEK293 細胞 | 表現人類 BCMA 之 HEK293 細胞 |
| 538-SP5-B10 | 1.17 | 70.8 |
| 539-SP1-C8 | 0.46 | 56.52 |
| 539-SP2-H3 | 1.09 | 74.26 |
| 539-SP5-D7 | 0.27 | 76.16 |
| 539-SP7-F4 | 0.38 | 63.76 |
| 552-LN1-E9 | 0.49 | 75.36 |
| 552-LN1-F4 | 0.4 | 66.36 |
| 552-LN2-E6 | 0.14 | 60.78 |
| 552-LN2-F8 | 0.24 | 73.84 |
在其他實驗中，分析以人類IgG1型式產生之純化抗體(參見上文實例2.1)及J6M0與經工程改造以表現人類BCMA之HEK 293T細胞或未經轉染之HEK 293T細胞結合的能力。簡言之，將50,000個細胞添加至96孔聚丙烯盤之各孔中，且與不同抗體之稀釋系列在4℃下培育1小時，以獲得11點稀釋系列(稀釋係數為3，最高濃度=10 μg/ml)。細胞用PBS洗滌三次，且再懸浮於1:400稀釋於PBS中之FITC結合之抗人類IgG (ThermoFisher，目錄號A11013)中，在4℃下持續1小時。細胞用PBS洗滌三次且再懸浮於200 μL FACS流動緩衝液(PBS加5 mM EDTA，含有DAPI)中，使用MACSQuant
TMX (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。如上所述處理及分析資料。
結果顯示於圖8A至8D中。
在基本上如上文剛剛所述進行之其他實驗中，使用12點半對數稀釋系列分析以下抗體與表現人類BCMA之HEK 293T細胞的結合：實例2.1之[1]、[2]及[6]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Invitrogen目錄號31154)。確定與表現人類BCMA之HEK 293T細胞結合之EC50 (nM)值。
結果顯示於圖22中。
在其他實驗中，藉由流動式細胞測量術分析以人類IgG1型式產生之純化抗體(參見上文實例2.1)及J6M0與經工程改造以表現食蟹獼猴BCMA或小鼠BCMA之CHOK1細胞或未經轉染之CHOK1細胞結合的能力，如上文剛剛所述。
結果顯示於圖9A至9F中。
在其他實驗中，藉由流動式細胞測量術分析以人類IgG1型式產生之純化抗體(參見上文實例2.1)及J6M0與經工程改造以表現人類TACI之CHOK1及HEK 293細胞結合的能力，如上文剛剛所述。
結果顯示於圖10A及10B中。
在基本上如上文剛剛所述進行之其他實驗中，使用12點半對數稀釋系列分析以下抗體與表現人類TACI之HEK 293T細胞的結合：實例2.1之[1]及[2]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Invitrogen，目錄號31154)。確定與表現人類TACI之HEK 293T細胞結合之EC50 (nM)值。
結果顯示於圖23中。
在其他實驗中，藉由流動式細胞測量術分析以人類IgG1型式產生之純化抗體及J6M0與以下人類癌症細胞株之細胞結合的能力：H929、HCT116、NCI-H460及A549。H929細胞表現BCMA，而HCT116、NCI-H460及A549細胞不表現BCMA。
簡言之，將50,000個細胞添加至96孔聚丙烯盤之各孔中，且與不同抗體之稀釋系列(5點稀釋系列，稀釋係數為10，最高濃度=30 μg/ml)在4℃下培育1小時。細胞用PBS洗滌三次，且再懸浮於1:400稀釋於PBS中之FITC結合之抗人類IgG (ThermoFisher，目錄號A11013)中，在4℃下持續1小時。細胞用PBS洗滌三次且再懸浮於200 μL FACS流動緩衝液(PBS加5 mM EDTA，含有DAPI)中，使用MACSQuant
TMX (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。同型匹配之IgG1陰性對照抗體(Invitrogen，目錄號31154)作為陰性對照包括於實驗中。如上所述處理及分析資料。
結果顯示於圖11A至11F中。
在基本上如上文所述進行之另一實驗中，使用11點半對數稀釋系列(濃度範圍介於10 µg/ml至0.0001 µg/ml)分析以下抗體與H929細胞或HCT116細胞之結合：實例2.1之[1]及[2]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Invitrogen目錄號31154)。
結果顯示於圖15A及15B中。
3.3 對阻斷BCMA -APRIL 相互作用之能力的分析
為了確定BCMA純系抑制APRIL結合之能力，進行以下ELISA。盤首先在4℃下用含APRIL-Fc (1 µg/ml)之PBS緩衝液塗佈16小時。在室溫下用含1% BSA之Tris緩衝鹽水(TBS)阻斷1小時後，將抗BCMA抗體以6點10倍稀釋系列添加至各孔中，最終濃度為10 μg/ml、1 μg/ml、100 ng/ml、10 ng/ml、1 ng/ml及0.1 ng/ml (15 µl/孔)。
在培育15分鐘後，將帶His標籤之人類BCMA蛋白以1 μg/ml之最終濃度添加至各孔中(15 µl/孔)，且在室溫下培育1小時。盤隨後用含有0.05% Tween 20之TBS (TBS-T)洗滌三次，且隨後與HRP結合之抗His抗體(Life Technologies, Inc., USA)在室溫下培育1小時。在洗滌後，將盤用比色偵測受質Turbo-TMB (Pierce, USA)顯色。用2M H
2SO
4停止反應，且在450 nM處量測OD。
結果顯示於圖12A及12B中。發現數種抗BCMA結合抗體為BCMA-APRIL相互作用之強效抑制劑。
在基本上如上文所述進行之另一實驗中，將抗BCMA抗體以10點半對數稀釋系列(濃度範圍介於30 µg/ml至0.005 µg/ml)添加至各孔中。在實驗中分析以下抗體：實例2.1之[1]及[2]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Invitrogen目錄號31154)。使用下式計算APRIL結合之抑制百分比：APRIL結合抑制% = 100 - [(使用抗體獲得之背景扣除信號)/(在無抗體存在下獲得之最大背景扣除APRIL信號) × 100]。確定抑制BCMA:APRIL相互作用之IC50 (nM)值。
結果顯示於圖16A及16B中。
3.4 藉由生物層干涉術分析與BCMA 結合之親和力
藉由生物層干涉術(BLI)分析以人類IgG1型式提供之純化抗體(參見上文實例2.1)與人類、食蟹獼猴及小鼠BCMA之結合。Ultra LEAF IgG1同型對照QA16A12 (BioLegend，目錄號403502)及J6M0分別作為陰性及陽性對照包括於實驗中。
BLI實驗使用Pall ForteBio Octet Red384系統進行，使用HIS1K Anti-Penta His生物感測器尖端(Bio Forte批號2003494)捕捉抗原。
生物感測器首先在分析緩衝液(磷酸鹽緩衝鹽水)中水合至少10分鐘，隨後為緩衝液基線60秒，且將帶His標籤之人類BCMA (Acro Biosystems，BCA-H522y；濃度為2000 nM)、帶His標籤之食蟹獼猴BCMA (Acro Biosystems，BCA-C52H7；濃度為500 nM)或帶His標籤之小鼠BCMA (Acro Biosystems，BCA-M52H3；濃度為2000 nM)裝載於生物感測器尖端上120秒。隨後用分析緩衝液簡短地洗滌尖端60秒以移除未結合的BCMA，從而獲得第二緩衝液基線。IgG (濃度範圍介於1000 nM至31.3 nM)與抗原之締合階段設定為120秒，隨後為120秒之解離階段(僅分析緩衝液)。所有運作均在室溫下以1000 rpm之攪拌速度進行量測，且HIS1K Anti-Penta His生物感測器在分析法後使用10 mM甘胺酸(pH 2.7)再生(40秒)。藉由分析結合動力學曲線來確定抗體與固定於HIS1K Anti-Penta His感測器上之BCMA之間的結合親和力。所有感測器圖譜均減去參考且全局擬合至1:1模型中，該模型分析在不同抗原濃度下之結合曲線且生成全局擬合資料之動力學常數(KD/Ka/Kd)。所有結合曲線均進行步驟校正，其校正締合與解離步驟之間的未對準，且僅使用R
2值大於0.9之曲線來確定K
D值。
結果顯示於圖13中。所有抗體[1]至[9]均顯示以亞皮莫耳親和力(亦即K
D＜ 1×10
-12M)與人類BCMA結合。抗體[1]、[2]及[4]至[9]顯示以奈莫耳範圍內之親和力(親和力範圍介於14.7 nM至167 nM)與食蟹獼猴BCMA結合。抗體[1]至[5]顯示與小鼠BCMA結合，其中抗體[1]、[2]及[4]顯示奈莫耳範圍內之親和力(親和力範圍介於4.86 nM至47.5 nM)。
3.5 藉由生物層干涉術分析在人類APRIL 存在下與人類BCMA 結合之親和力
藉由BLI分析以人類IgG1型式提供之純化抗體(參見上文實例2.1)在人類APRIL存在下與人類BCMA之結合。人類IgG同型對照(Invitrogen，目錄號31154)及J6M0分別作為陰性及陽性對照包括於實驗中。
生物感測器在分析緩衝液(磷酸鹽緩衝鹽水)中水合至少10分鐘，隨後為緩衝液基線60秒，且將帶His標籤之人類BCMA (Acro Biosystems，BCA-H522y)以3000 nM之濃度裝載於生物感測器尖端上，持續120秒。隨後用分析緩衝液簡短地洗滌尖端60秒以移除未結合的BCMA，從而獲得第二緩衝液基線。隨後以3000 nM之濃度施加人類APRIL (Acro Biosystems, APL-H5244)持續120秒。隨後用分析緩衝液再次洗滌尖端60秒，以移除未結合的蛋白質。IgG (濃度範圍介於1000 nM至31.3 nM)與抗原之締合階段設定為120秒，隨後為120秒之解離階段(僅分析緩衝液)。所有運作均在室溫下以1000 rpm之攪拌速度進行量測，且HIS1K Anti-Penta His生物感測器在分析法後使用10 mM甘胺酸(pH 2.7)再生(40秒)。藉由分析結合動力學曲線來確定抗體與固定於HIS1K Anti-Penta His感測器上之BCMA之間的結合親和力。所有感測器圖譜均減去參考且全局擬合至1:1模型中，該模型分析在不同抗原濃度下之結合曲線且生成全局擬合資料之動力學常數(KD/Ka/Kd)。所有結合曲線均進行步驟校正，其校正締合與解離步驟之間的未對準，且僅使用R
2值大於0.9之曲線來確定K
D值。
結果顯示於圖14中。儘管事先將BCMA與APRIL一起培育，但發現抗體[6]、[7]、[8]及[9]顯示出與BCMA之結合。
結合實例3.3之結果，此等資料表明552-LN1-E9、552-LN1-F4、552-LN2-E6及552-LN2-F8為APRIL與BCMA結合之異位抑制劑，或為APRIL與BCMA結合之競爭性抑制劑，其與BCMA結合之親和力非常高，使其能夠將APRIL自BCMA:APRIL多肽複合物中置換出來。
實例4 ： 人類化抗BCMA 抗體 4.1 人類化抗BCMA 抗體
設計純系538-SP5-B10、539-SP1-C8、552-LN1-E9、552-LN2-F8之人類化型式。
| 親本純系 | 人類化抗體 | VH/VL 序列 |
| 552-LN1-E9 | 1E9-4H | VH = SEQ ID NO:338 |
| VL = SEQ ID NO:341 | ||
| 1E9-QE | VH = SEQ ID NO:346 | |
| VL = SEQ ID NO:349 | ||
| 552-LN2-F8 | 2F8-2Q | VH = SEQ ID NO:353 |
| VL = SEQ ID NO:357 | ||
| 2F8-5U | VH = SEQ ID NO:361 | |
| VL = SEQ ID NO:365 | ||
| 538-SP5-B10 | 5B10-4Y | VH = SEQ ID NO:367 |
| VL = SEQ ID NO:370 | ||
| 5B10-5I | VH = SEQ ID NO:372 | |
| VL = SEQ ID NO:376 | ||
| 539-SP1-C8 | 1C8-6A | VH = SEQ ID NO:380 |
| VL = SEQ ID NO:383 | ||
| 1C8-EH | VH = SEQ ID NO:387 | |
| VL = SEQ ID NO:391 |
如實例2中所述，人類化抗BCMA抗體係以人類IgG1型式產生及純化。
4.2 人類化抗 BCMA 抗體之表徵
| 抗體 | 名稱 | 重鏈 | 輕鏈 |
| [10] | 1E9-4H hIgG1 | SEQ ID NO:424 | SEQ ID NO:425 |
| [11] | 1E9-QE hIgG1 | SEQ ID NO:426 | SEQ ID NO:427 |
| [12] | 2F8-2Q hIgG1 | SEQ ID NO:428 | SEQ ID NO:429 |
| [13] | 2F8-5U hIgG1 | SEQ ID NO:430 | SEQ ID NO:431 |
| [14] | 5B10-4Y hIgG1 | SEQ ID NO:432 | SEQ ID NO:433 |
| [15] | 5B10-5I hIgG1 | SEQ ID NO:434 | SEQ ID NO:435 |
| [16] | 1C8-6A hIgG1 | SEQ ID NO:436 | SEQ ID NO:437 |
| [17] | 1C8-EH hIgG1 | SEQ ID NO:438 | SEQ ID NO:439 |
如實例3.1中所述進行ELISA，以確定實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]的結合特異性。
發現人類化抗BCMA抗體以高親和力與人類BCMA結合，且保留衍生其之親本純系所顯示的對小鼠BCMA、食蟹獼猴BCMA及/或人類TACI之結合特異性。
在其他實驗中，藉由流動式細胞測量術分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]與表現人類BCMA、小鼠BCMA、食蟹獼猴BCMA或人類TACI之細胞結合的能力，如實例3.2中所述。
發現人類化抗BCMA抗體與表現人類BCMA之細胞結合，且保留衍生其之親本純系所顯示的與表現小鼠BCMA、食蟹獼猴BCMA或人類TACI之細胞結合的能力。
在其他實驗中，藉由流動式細胞測量術分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]與人類癌症細胞株之細胞結合的能力，如實例3.2中所述。
發現人類化抗BCMA抗體與表現人類BCMA之癌細胞結合。
在其他實驗中，分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]，以確定其抑制BCMA與APRIL之間的相互作用的能力，如實例3.3中所述。
發現人類化抗BCMA抗體保留衍生其之親本純系所顯示的抑制BCMA與APRIL之間的相互作用的能力。
在其他實驗中，分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]，以確定其與人類BCMA、小鼠BCMA及食蟹獼猴BCMA之結合，如實例3.4中所述。
發現人類化抗BCMA抗體以亞皮莫耳親和力與人類BCMA結合，且顯示出與食蟹獼猴BCMA之高親和力結合。亦發現抗體[14]至[17]顯示出與小鼠BCMA之高親和力結合。
在其他實驗中，分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]，以確定其在APRIL存在下與BCMA結合之能力，如實例3.5中所述。
發現人類化抗BCMA抗體在事先與APRIL一起培育後，保留衍生其之親本純系所顯示的與BCMA結合之能力。
實例5 ： 抗CD47 抗體純系
本揭露內容之例示性分子中採用之抗CD47抗體純系描述於WO 2019/086573 A1中，其以全文引用的方式併入本文中。特定言之，WO 2019/086573 A1之實例1至7及圖1至13以引用的方式特定併入。
WO 2019/086573 A1之實例1描述對人類CD47具有特異性之融合瘤產生抗體的產生。
WO 2019/086573 A1之實例2描述包含小鼠重鏈及輕鏈抗體可變域以及人類重鏈及輕鏈抗體恆定區之人類-小鼠嵌合抗體的產生。
WO 2019/086573 A1之實例3.1描述抗CD47抗體與人類CD47結合之親和力分析，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖2A、3B及8中。WO 2019/086573 A1之實例3.2描述藉由流動式細胞測量術分析抗CD47抗體與表現人類CD47之細胞的結合，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖3A及3B以及第81頁之表格中。WO 2019/086573 A1之實例3.3描述藉由ELISA分析抗CD47抗體與人類CD47及恆河獼猴CD47之結合的結果，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖5中。
WO 2019/086573 A1之實例4.1描述藉由競爭ELISA所測定的抗CD47抗體阻斷人類CD47與人類SIRPα之間的相互作用之能力的分析，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖4中。WO 2019/086573 A1之實例4.2描述抗CD47抗體促進巨噬細胞對Raji及HL-60細胞之吞噬作用之能力的分析，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖7A至7C中。
WO 2019/086573 A1之實例5描述衍生自WO 2019/086573 A1中所述之純系1-1-A1的人類化抗CD47抗體。
WO 2019/086573 A1之實例6.1描述WO 2019/086573 A1之實例5中所述之人類化抗CD47抗體與人類CD47及人類VISTA結合之分析。結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖9及10以及第87頁之表格中。WO 2019/086573 A1之實例6.2描述人類化抗CD47抗體與人類CD47結合之親和力分析，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖11A至11H以及第88頁之表格中。
WO 2019/086573 A1之實例7.1描述WO 2019/086573之實例5中所述之人類化抗CD47抗體阻斷人類CD47與人類SIRPα之間的相互作用之能力的分析，如藉由競爭ELISA所測定，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖12及第89頁之表格中。WO 2019/086573 A1之實例7.1描述人類化抗CD47抗體之血球凝集能力的分析，且結果顯示於WO 2019/086573 A1之圖13中。
實例6 ： 雙特異性BCMA 及CD47 結合抗體
雙特異性BCMA及CD47表現抗體係以KiHS-S型式產生。
簡言之，雙特異性抗體如實例2中所述自經編碼以下多肽組合之載體轉染之細胞表現及純化：
| 抗體 | 名稱 | 多肽 |
| [18] | 538-SP5-B10 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:320 + SEQ ID NO:303 + SEQ ID NO:329 |
| [19] | 539-SP1-C8 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:321 + SEQ ID NO:305 + SEQ ID NO:329 |
| [20] | 539-SP2-H3 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:322 + SEQ ID NO:307 + SEQ ID NO:329 |
| [21] | 539-SP5-D7 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:323 + SEQ ID NO:309 + SEQ ID NO:329 |
| [22] | 539-SP7-F4 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:324 + SEQ ID NO:311 + SEQ ID NO:329 |
| [23] | 552-LN1-E9 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:325 + SEQ ID NO:313 + SEQ ID NO:329 |
| [24] | 552-LN1-F4 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:326 + SEQ ID NO:315 + SEQ ID NO:329 |
| [25] | 552-LN2-E6 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:327 + SEQ ID NO:317 + SEQ ID NO:329 |
| [26] | 552-LN2-F8 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:328 + SEQ ID NO:319 + SEQ ID NO:329 |
| [27] | 1E9-4H Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:440 + SEQ ID NO:425 + SEQ ID NO:329 |
| [28] | 1E9-QE Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:441 + SEQ ID NO:427 + SEQ ID NO:329 |
| [29] | 2F8-2Q Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:442 + SEQ ID NO:429 + SEQ ID NO:329 |
| [30] | 2F8-5U Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:443 + SEQ ID NO:431 + SEQ ID NO:329 |
| [31] | 5B10-4Y Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:444 + SEQ ID NO:433 + SEQ ID NO:329 |
| [32] | 5B10-5I Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:445 + SEQ ID NO:435 + SEQ ID NO:329 |
| [33] | 1C8-6A Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:446 + SEQ ID NO:437 + SEQ ID NO:329 |
| [34] | 1C8-EH Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:447 + SEQ ID NO:439 + SEQ ID NO:329 |
| [35] | 1C8-402 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:520 + SEQ ID NO:505 + SEQ ID NO:329 |
| [36] | 1C8-403 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:520 + SEQ ID NO:506 + SEQ ID NO:329 |
| [37] | 1C8-507 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:521 + SEQ ID NO:508 + SEQ ID NO:329 |
| [38] | 1C8-610 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:522 + SEQ ID NO:510 + SEQ ID NO:329 |
| [39] | 1C8-6A3 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:523 + SEQ ID NO:512 + SEQ ID NO:329 |
| [40] | 1C8-25 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:524 + SEQ ID NO:514 + SEQ ID NO:329 |
| [41] | 1C8-27 Fab/11A1H5 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:524 + SEQ ID NO:515 + SEQ ID NO:329 |
所得雙特異性抗原結合分子包含BCMA特異性Fab及CD47特異性scFV，呈人類IgG1型式。
實例7 ： 雙特異性BCMA 及CD47 結合抗體之表徵 7.1 用於評估抗體特異性及親和力之ELISA
進行ELISA以確認實例6之雙特異性抗體與人類BCMA及人類CD47結合之能力。
如上文實例3.1中所述進行ELISA，以分析雙特異性抗體與帶His標籤之人類BCMA或帶His標籤之人類CD47的結合。
顯示雙特異性抗體與人類BCMA及人類CD47結合。
研究雙特異性抗體同時與BCMA及CD47結合之能力。
簡言之，將96孔盤(Nunc, Denmark)之各孔在4℃下用含6 μg/ml未帶標籤之人類CD47蛋白之PBS塗佈16小時。在室溫下用含1% BSA之1×PBS阻斷1小時30分鐘後，將帶his標籤之人類BCMA (6 μg/ml)連同10 μg/ml雙特異性抗BCMA、抗CD47抗體添加至各孔中，且將盤在室溫下培育1小時。盤隨後用含有0.05% Tween 20之1×PBS洗滌三次，且與HRP結合之抗His抗體(Life Technologies, Inc., USA)以1:5000之稀釋度在室溫下培育1小時。在洗滌後，將盤用比色偵測受質3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(Turbo-TMB; Pierce, USA)顯色。3分鐘後用2M H
2SO
4停止反應，且使用BioTek PowerWave HT在450 nM處量測OD。
顯示雙特異性抗體能夠同時與人類BCMA及人類CD47結合。
7.2 藉由流動式細胞測量術分析細胞表面抗原結合
分析實例6之雙特異性抗體與表現人類BCMA之細胞、表現人類CD47之細胞或表現人類BCMA及人類CD47之細胞結合的能力。
如上文實例3.2中所述進行實驗，以分析雙特異性抗體與藉由轉染而經工程改造以表現BCMA之HEK293T CD47基因剔除細胞、表現CD47之HEK293T細胞或藉由轉染而經工程改造以表現BCMA及CD47之HEK293T或未經轉染之HEK 293T細胞(陰性對照)的結合。
顯示雙特異性抗體與表現人類BCMA之細胞及表現人類CD47之細胞，以及表現人類BCMA及人類CD47之細胞結合。
7.3 藉由生物層干涉術分析對BCMA 及CD47 之親和力
分析實例6之雙特異性抗體，以確定其與人類BCMA及人類CD47結合之親和力。
如上文實例3.4中所述，使用帶His標籤之人類BCMA或帶His標籤之人類CD47進行實驗。
顯示雙特異性抗體以高親和力與人類BCMA及人類CD47結合。
7.4 對阻斷BCMA -APRIL 相互作用之能力的分析
如上文實例3.3中所述，分析實例6之雙特異性抗體抑制BCMA與APRIL之間的相互作用的能力。
顯示某些雙特異性抗體抑制BCMA與APRIL之間的相互作用。
7.5 對阻斷CD47 -SIRP α 相互作用之能力的分析
分析實例6之雙特異性抗體抑制CD47與SIRPα之間的相互作用的能力。
簡言之，將96孔盤(Nunc, Denmark)在4℃下用含1 μg/ml未帶標籤之人類CD47蛋白(Sinobiological Inc, China)之1×PBS塗佈16小時。在室溫下用含1% BSA之TBS阻斷1小時後，在無抗體存在下，或在增加濃度之雙特異性抗BCMA、抗CD47抗體存在下，在室溫下添加1 μg/ml帶His標籤之人類SIRPα融合蛋白(Sinobiological Inc, China)，持續1小時。盤隨後用TBS-T洗滌三次，且與HRP結合之抗his二級抗體(Thermo Scientific, USA)一起在室溫下培育1小時。在洗滌後，將盤用比色偵測受質Turbo-TMB (Pierce, USA)顯色。用2M H
2SO
4停止反應，且在450 nM處量測OD。相對於在無SIRPα存在下之信號(100%)計算CD47-SIRPα相互作用之抑制百分比。
顯示雙特異性抗體抑制CD47與SIRPα之間的相互作用。
7.6 活體外吞噬作用分析法
在人類巨噬細胞對HL-60或Raji細胞之吞噬作用的活體外分析法中，分析實例6之雙特異性抗體的作用。
簡言之，HL-60或Raji細胞在補充有10%胎牛血清(FBS)及1% Pen/Strep之RPMI-1640中，在37℃下在5% CO
2培育箱中培養。收穫HL-60或Raji細胞，且使用CellTrace CFSE細胞增殖套組(Thermo Scientific, USA)，根據製造商說明書進行CFSE標記。經標記之細胞隨後在20 μg/ml雙特異性抗BCMA、抗CD47抗體存在下，與人類周邊血液衍生之巨噬細胞(Stemcell Technologies, Canada)一起在37℃下培育2小時。細胞用1×PBS洗滌三次以移除所有未吞噬的經標記細胞，且再懸浮於200 μL FACS流動緩衝液(PBS加5 mM EDTA)中，使用MACSQuant
TM10 (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。在採集後，使用Flowlogic軟體分析所有原始資料。使用正向及側向散射剖面對細胞進行閘控，且計算經吞沒之HL-60/Raji細胞的百分比。
顯示雙特異性抗體有效地促進巨噬細胞對Raji細胞及HL-60細胞之吞噬作用。
在其他實驗中，研究實例6之雙特異性抗體[19]加強對表現BCMA之H929細胞之吞噬作用的能力。
使用具有Histopaque®-1077 (Sigma, 10771-500ML)之SepMate™管自3個供體之新鮮血液中分離PBMC。使用經典單核球分離套組(Miltenyi, #130-117-337)自PBMC中分離單核球。藉由在80 ng/ml M-CSF存在下培養5天使單核球分化成M0巨噬細胞。在第5天，收穫M0巨噬細胞且接種於96孔平底盤(30,000個細胞/孔)中，使其附著隔夜。
H929細胞(目標)用2.5 µM CFSE染色，且經染色細胞用以下濃度之抗CD47 IgG1 (Invitrogen，目錄號16047981)、J6M0-hIgG1、11A1H5-hIgG1、UltraLEAF人類IgG1同型(BioLegend，目錄號403502)、雙特異性J6M0 Fab/11A1H5 scFV hIgG1或實例6之雙特異性抗體[19] (在圖24中稱為『1C8P x 1-1A1H5』)處理：10 μg/ml、3.3 μg/ml、1.1 μg/ml、0.37 μg/ml、0.123 μg/ml、0.04 μg/ml、0.013 μg/ml及0 μg/ml，持續1小時。
巨噬細胞隨後與經抗體處理、CFSE標記之H929目標細胞(15,000個巨噬細胞/孔；巨噬細胞與H929細胞之比率為2:1)在5% CO
2、37℃下共培養4小時。
使用accutase收穫巨噬細胞，用1×PBS洗滌三次以移除所有未吞噬之經標記細胞，且用APC結合之抗CD14抗體染色。細胞用1×PBS洗滌三次，且再懸浮於200 μL FACS流動緩衝液(PBS + 5 mM EDTA)中，使用MACSQuant
TM10 (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。在採集後，使用Flowlogic軟體分析所有原始資料。吞噬作用係藉由確定CFSE+之CD14+細胞的百分比來評估。擬合劑量反應曲線且在可能的情況下，自劑量反應曲線得出吞噬作用之EC50值。
實驗結果顯示於圖24中。發現雙特異性抗體[19]強烈促進H929細胞之吞噬作用。
7.7 活體外血球凝集分析法
分析實例6之雙特異性抗體的血球凝集能力。
簡言之，人類RBC係藉由用1×PBS充分洗滌血液且以1500 rpm離心5分鐘，直至觀察到清澈的上清液來製備。對於該分析法，在圓底96孔盤之各孔中，在存在或不存在增加濃度之雙特異性抗BCMA、抗CD47抗體之情況下，將1%人類RBC在室溫下培育1小時。血球凝集之存在係藉由未沈降RBC之存在來評定，與非血球凝集RBC之點狀紅點相比呈現為混濁。包括抗紅血球抗體(AbCam，目錄號ab34858)條件作為血球凝集之陽性對照，且包括同型對照抗體條件作為陰性對照。
發現雙特異性抗體在中等至高濃度之抗體下不會誘導顯著的血球凝集。
7.8 分析相對於僅表現BCMA 或僅表現CD47 之細胞優先與表現BCMA 及CD47 之細胞結合
分析實例6之雙特異性抗體，以確定其是否相對於僅表現BCMA或僅表現CD47之細胞優先與表現BCMA及CD47之細胞結合。
簡言之，使用CellTrace CFSE細胞增殖套組(Thermo Scientific, USA)，根據製造商說明書對藉由轉染而經工程改造以表現BCMA之HEK293T CD47基因剔除細胞、表現CD47之HEK293T細胞或藉由轉染而經工程改造以表現BCMA及CD47之HEK293T進行CFSE標記。
隨後以1:1之比率混合以下細胞：
a)經CFSE標記之表現BCMA及CD47之細胞 + 未經標記之表現BCMA之細胞
b)經CFSE標記之表現BCMA及CD47細胞 + 未經標記之表現CD47之細胞
c)經CFSE標記之表現BCMA之細胞 + 未經標記之表現BCMA及CD47之細胞
d)經CFSE標記之表現CD47之細胞 + 未經標記之表現BCMA及CD47之細胞
細胞混合物隨後與濃度為10 μg/ml之雙特異性抗BCMA、抗CD47抗體一起在4℃下培育1小時30分鐘。細胞隨後用APC結合之抗人類Fc二級抗體在4℃下染色30分鐘。細胞用PBS洗滌三次，且再懸浮於200 μL FACS流動緩衝液(PBS加5mM EDTA中，使用MACSQuant
TM10 (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。在採集後，使用Flowlogic軟體分析所有原始資料。使用正向及側向散射剖面對細胞進行閘控，且計算雙陽性細胞(CFSE+/APC+)之百分比。
發現雙特異性抗體與表現BCMA及CD47之細胞結合的程度大於僅表現BCMA之細胞或僅表現CD47之細胞。
7.9 活體內治療功效之分析
分析實例6之雙特異性抗體活體內治療癌症之治療功效。
將大約6-8週齡之NOD SCID小鼠圈養於特定的無病原體條件下，且按照機構動物護理及使用委員會(IACUC)指南進行處理。
將6×10
6個Raji細胞、U-266/70、U-266/84細胞、RPMI-8226細胞或MM.1S細胞在植入前與等體積的Matrigel (Corning, USA)混合。將細胞皮下植入小鼠之右側腹。植入後3天，以10 mg/kg之劑量腹膜內投予雙特異性抗BCMA、抗CD47抗體。小鼠每週處理二次，持續四週。未處理之對照組以相同的劑量間隔接受媒劑處理。腫瘤體積一週使用數位卡尺量測3次，且使用式[L×W2/2]計算。一旦對照組之腫瘤長度經量測＞1.5 cm，則達到研究終點。亦監測小鼠存活率。
發現與未處理之對照組相比，投予雙特異性抗體延遲疾病發作、提高存活率且使腫瘤生長急劇減少。雙特異性抗體處理組之腫瘤發病率亦低於未處理之對照組，表明雙特異性抗體亦可用於預防疾病發作。
實例8 ： 交叉反應性純系所結合之BCMA 及TACI 區域的表徵
如實例3.1所闡述，本文所述之一些抗體純系顯示出與BCMA及TACI之結合。
人類BCMA及人類TACI僅共有21%之胺基酸序列一致性，且因此產生與BCMA及TACI特異性結合之單株抗體(亦即交叉反應性抗體)非常具有挑戰性。
然而，使用人工智慧驅動之專有平台整合分子之間的序列相似性及結構同源性，本發明人鑑別由所靶向之BCMA及TACI區域形成之候選守恆三維抗原決定基，其可提供用於產生對BCMA及TACI具有交叉反應之抗體。
在成功產生與BCMA及TACI特異性結合之抗體後，本發明人研究其模型化研究所鑑別之區域對彼等抗體與分子之結合是否重要。
製備以下cDNA構築體：
編碼人類BCMA之『BCMA Mut』構築體，其相對於SEQ ID NO:1包含取代Y13A、D15A、L17G及L18G (SEQ ID NO:450)；及
編碼人類TACI之『TACI Mut』構築體，其相對於SEQ ID NO:330包含取代Y39A、D41A、L43G及L44G (SEQ ID NO:451)。
HEK293T細胞經編碼BCMA Mut、TACI Mut、野生型人類BCMA或野生型人類TACI之表現載體轉染。24小時後，收穫細胞且藉由流動式細胞測量術分析抗體與表現不同蛋白質之細胞的結合，基本上如實例3.2中所述。實驗中表徵之BCMA或TACI結合抗體為實例2.1之[1]及[2]、J6M0 (作為與BCMA結合之陽性對照)及抗huTACI (APC) (Biolegend, #311912；作為與TACI結合之陽性對照)。
分析結果顯示於圖17A及17B中。
圖17A顯示將取代Y13A、D15A、L17G及L18G引入BCMA之胺基酸序列中完全破壞538-SP5-B10及539-SP1-C8與BCMA之結合，表明BCMA之此區域對於抗體與BCMA之結合至關重要。相比之下，J6M0之結合不受影響，表明J6M0所結合之BCMA之抗原決定基與538-SP5-B10及539-SP1-C8所結合之抗原決定基不同。
圖17B顯示將取代Y13A、D15A、L17G及L18G引入TACI之胺基酸序列中顯著減少538-SP5-B10及539-SP1-C8與TACI之結合，表明TACI之此區域對於抗體與TACI之結合至關重要。引入突變亦減少抗huTACI (Biolegend, #311912)之結合，但程度較輕。
結果表明SEQ ID NOs:448及449中所示之區域對於538-SP5-B10及539-SP1-C8分別與BCMA及TACI之結合至關重要。
在其他實驗中，分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]，以確定其與BCMA Mut及TACI Mut結合之能力。發現人類化抗BCMA抗體保留衍生其之親本純系所顯示的與BCMA Mut及TACI Mut結合之能力。
實例9 ： 誘導針對表現BCMA 及/ 或TACI 之細胞之ADCC 的分析
本發明人研究不同抗體引導針對表現BCMA、TACI或BCMA及TACI之細胞之抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)的能力。
HEK293T細胞經編碼人類BCMA、人類TACI或人類BCMA及人類TACI蛋白之表現載體轉染。隨後收穫表現BCMA及/或TACI之目標細胞，以1×10
5個細胞/孔接種於96孔盤之細胞中，且在37℃、5% CO
2下在以下抗體存在下以11點4倍稀釋系列(濃度為10 µg/ml至0.0000095 µg/ml)培育1小時：實例2.1之[1]及[2]、J6M0-hIgG1及人類IgG同型對照(Biolegend目錄號403501)。隨後，向各孔中添加2×10
5個Jurkat Lucia NFAT CD16效應細胞(Invivogen目錄號jktl-nfat-cd16)，且將目標及效應細胞之共培養物在37℃、5% CO
2下培育隔夜。收集共培養物之細胞培養上清液，且將10 µl轉移至384孔白色不透明盤之各孔中。添加25 µl QUANTI-Luc發光受質(Invivogen目錄號rep-qlc1)，且使用Victor Nivo (Perkin Elmer)量測發光。
結果顯示於圖18A至18D中。發現實例2.1之[2]有效誘導針對表現人類BCMA之細胞、表現人類TACI之細胞或表現人類BCMA及人類TACI之細胞的ADCC。
在其他實驗中，分析實例4.1之人類化抗BCMA抗體[10]至[17]，以確定其引導針對短暫表現BCMA、TACI之細胞或表現BCMA及TACI之細胞之ADCC的能力。發現人類化抗BCMA抗體保留衍生其之親本純系所顯示的引發針對表現BCMA及/或TACI之目標細胞之ADCC的能力。
實例 10 ：雙特異性 BCMA 及 CD3 結合抗體
雙特異性BCMA及CD3結合抗體係以KiH
S-S型式產生。
CD3結合域係基於充分表徵之CD3ε結合抗體純系OKT3，其重鏈及輕鏈可變區序列分別顯示於SEQ ID NOs:452及453中。
簡言之，雙特異性抗體基本上如實例2中所述自經編碼以下多肽組合之載體轉染之細胞表現及純化：
| 抗體 | 名稱 | 多肽 |
| [42] | 538-SP5-B10 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:320 + SEQ ID NO:303 + SEQ ID NO:454 |
| [43] | 539-SP1-C8 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:321 + SEQ ID NO:305 + SEQ ID NO:454 |
| [44] | 539-SP2-H3 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:322 + SEQ ID NO:307 + SEQ ID NO:454 |
| [45] | 539-SP5-D7 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:323 + SEQ ID NO:309 + SEQ ID NO:454 |
| [46] | 539-SP7-F4 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:324 + SEQ ID NO:311 + SEQ ID NO:454 |
| [47] | 552-LN1-E9 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:325 + SEQ ID NO:313 + SEQ ID NO:454 |
| [48] | 552-LN1-F4 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:326 + SEQ ID NO:315 + SEQ ID NO:454 |
| [49] | 552-LN2-E6 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:327 + SEQ ID NO:317 + SEQ ID NO:454 |
| [50] | 552-LN2-F8 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:328 + SEQ ID NO:319 + SEQ ID NO:454 |
| [51] | 1E9-4H Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 440 + SEQ ID NO:425 + SEQ ID NO:454 |
| [52] | 1E9-QE Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 441 + SEQ ID NO:427 + SEQ ID NO:454 |
| [53] | 2F8-2Q Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 442 + SEQ ID NO:429 + SEQ ID NO:454 |
| [54] | 2F8-5U Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 443 + SEQ ID NO:431 + SEQ ID NO:454 |
| [55] | 5B10-4Y Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 444 + SEQ ID NO:433 + SEQ ID NO:454 |
| [56] | 5B10-5I Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 445 + SEQ ID NO:435 + SEQ ID NO:454 |
| [57] | 1C8-6A Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 446 + SEQ ID NO:437 + SEQ ID NO:454 |
| [58] | 1C8-EH Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 447 + SEQ ID NO:439 + SEQ ID NO:454 |
| [59] | 1C8-402 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:520 + SEQ ID NO:505 + SEQ ID NO:454 |
| [60] | 1C8-403 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:520 + SEQ ID NO:506 + SEQ ID NO:454 |
| [61] | 1C8-507 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:521 + SEQ ID NO:508 + SEQ ID NO:454 |
| [62] | 1C8-610 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:522 + SEQ ID NO:510 + SEQ ID NO:454 |
| [63] | 1C8-6A3 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:523 + SEQ ID NO:512 + SEQ ID NO:454 |
| [64] | 1C8-25 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:524 + SEQ ID NO:514 + SEQ ID NO:454 |
| [65] | 1C8-27 Fab/OKT3 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:524 + SEQ ID NO:515 + SEQ ID NO:454 |
| [66] | 538-SP5-B10 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:320 + SEQ ID NO:303 + SEQ ID NO:553 |
| [67] | 539-SP1-C8 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:321 + SEQ ID NO:305 + SEQ ID NO:553 |
| [68] | 539-SP2-H3 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:322 + SEQ ID NO:307 + SEQ ID NO:553 |
| [69] | 539-SP5-D7 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:323 + SEQ ID NO:309 + SEQ ID NO:553 |
| [70] | 539-SP7-F4 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:324 + SEQ ID NO:311 + SEQ ID NO:553 |
| [71] | 552-LN1-E9 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:325 + SEQ ID NO:313 + SEQ ID NO:553 |
| [72] | 552-LN1-F4 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:326 + SEQ ID NO:315 + SEQ ID NO:553 |
| [73] | 552-LN2-E6 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:327 + SEQ ID NO:317 + SEQ ID NO:553 |
| [74] | 552-LN2-F8 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:328 + SEQ ID NO:319 + SEQ ID NO:553 |
| [75] | 1E9-4H Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 440 + SEQ ID NO:425 + SEQ ID NO:553 |
| [76] | 1E9-QE Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 441 + SEQ ID NO:427 + SEQ ID NO:553 |
| [77] | 2F8-2Q Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 442 + SEQ ID NO:429 + SEQ ID NO:553 |
| [78] | 2F8-5U Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 443 + SEQ ID NO:431 + SEQ ID NO:553 |
| [79] | 5B10-4Y Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 444 + SEQ ID NO:433 + SEQ ID NO:553 |
| [80] | 5B10-5I Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 445 + SEQ ID NO:435 + SEQ ID NO:553 |
| [81] | 1C8-6A Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 446 + SEQ ID NO:437 + SEQ ID NO:553 |
| [82] | 1C8-EH Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO: 447 + SEQ ID NO:439 + SEQ ID NO:553 |
| [83] | 1C8-402 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:520 + SEQ ID NO:505 + SEQ ID NO:553 |
| [84] | 1C8-403 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:520 + SEQ ID NO:506 + SEQ ID NO:553 |
| [85] | 1C8-507 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:521 + SEQ ID NO:508 + SEQ ID NO:553 |
| [86] | 1C8-610 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:522 + SEQ ID NO:510 + SEQ ID NO:553 |
| [87] | 1C8-6A3 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:523 + SEQ ID NO:512 + SEQ ID NO:553 |
| [88] | 1C8-25 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:524 + SEQ ID NO:514 + SEQ ID NO:553 |
| [89] | 1C8-27 Fab/SP34 scFv hIgG1 | SEQ ID NO:524 + SEQ ID NO:515 + SEQ ID NO:553 |
所得雙特異性抗原結合分子包含BCMA特異性Fab及CD3特異性scFV，呈人類IgG1型式。
實例11 ： 誘導T 細胞介導之對表現BCMA 及/ 或TACI 之細胞之殺傷的分析
本發明人研究不同BCMA×CD3雙特異性抗體加強T細胞介導之對表現BCMA及TACI之癌細胞之殺傷的能力。
簡言之，使用Pan T細胞分離套組(Miltenyi Biotec)自二個不同供體收集之人類PBMC中分離T細胞群。經分離之T細胞在細胞培養基中培養隔夜，該培養基包含補充有2%熱滅活人類AB血清及20 IU/ml IL-2 (Peprotech)之RPMI。
H929細胞(BCMA++，TACI+)或SK-MEL-1 (BCMA-，TACI-)細胞在37℃下用0.5 mM CellTrace CFSE標記8分鐘。隨後將1×10
4個經CFSE標記之H929或SK-MEL-1細胞轉移至U形底96孔盤之各孔中。隨後將5×10
4個T細胞添加至各孔中(充當『自發溶解』對照之孔除外)，且將以下抗體之連續稀釋液添加至共培養物中：實例10之[42]、[43]或[47]；來自BPS Bioscience之BCMA×CD3雙特異性抗體(目錄號100689；作為陽性對照)；及人類IgG同型對照(Biolegend目錄號403502；作為陰性對照)。細胞在抗體存在下在37℃、5% CO
2下共培養48小時，隨後藉由離心集結，且再懸浮於含有以1:200稀釋之DAPI的PBS加5mM EDTA中。為了獲得最大溶解對照讀數，將經CFSE標記之H929或SK-MEL-1細胞與1% Triton-X-100一起在室溫下培育10分鐘。藉由流動式細胞測量術確定CFSE+群體內DAPI+細胞之百分比。細胞毒性百分比計算如下：細胞毒性% = (樣本溶解 - 自發溶解)/(最大溶解 - 自發溶解)×100。
結果顯示於圖19A及19B中。發現雙特異性BCMA×CD3分子誘導T細胞介導之H929細胞(其表現BCMA及TACI)的溶解，但不誘導SK-MEL-1細胞(其為BCMA及TACI陰性)。
在其他實驗中，分析使用實例10所述之552-LN1-E9、552-LN2-F8、538-SP5-B10及539-SP1-C8之人類化VH及VL區序列製備的雙特異性抗BCMA×抗CD3抗體，以確定其引導T細胞介導之針對H929及SK-MEL-1細胞之效應子活性的能力。發現使用人類化抗BCMA抗體序列製備之雙特異性抗BCMA×抗CD3抗體保留具有基於其親本純系之BCMA結合部分的雙特異性分子所顯示的加強T細胞介導之對表現BCMA及TACI之癌細胞之殺傷的能力。
實例12 ： 對BCMA 及TACI 具有交叉反應性之抗原結合分子- 結論
本發明人已成功地對AI預測之BCMA與TACI之間守恆的三維抗原決定基進行B細胞反應的免疫工程改造，產生的抗體能夠：
(i)以高親和力及特異性與BCMA及TACI以及表現此等目標抗原之細胞結合；
(ii)誘導針對表現BCMA及/或TACI之細胞的ADCC；及
(iii)用作T細胞接合分子中之BCMA及/或TACI結合臂，該分子能夠誘導T細胞介導之對表現BCMA及/或TACI之細胞的殺傷。
此類BCMA及/或TACI結合分子有可能在治療諸如多發性骨髓瘤之癌症時擴展基於抗BCMA之療法，提供『第二根弓弦』，可克服由BCMA抗原丟失引起的抗性。
實例13 ： 其他人類化抗BCMA 抗體 13.1 其他人類化抗BCMA 抗體
設計純系539-SP1-C8之其他人類化型式。
| 親本純系 | 人類化抗體 | VH/VL 序列 |
| 539-SP1-C8 | 1C8-402 | VH = SEQ ID NO:455 |
| VL = SEQ ID NO:459 | ||
| 1C8-403 | VH = SEQ ID NO:455 | |
| VL = SEQ ID NO:463 | ||
| 1C8-507 | VH = SEQ ID NO:465 | |
| VL = SEQ ID NO:468 | ||
| 1C8-610 | VH = SEQ ID NO:471 | |
| VL = SEQ ID NO:4740 | ||
| 1C8-6A3 | VH = SEQ ID NO:477 | |
| VL = SEQ ID NO:478 | ||
| 1C8-25 | VH = SEQ ID NO:479 | |
| VL = SEQ ID NO:483 | ||
| 1C8-27 | VH = SEQ ID NO:479 | |
| VL = SEQ ID NO:487 |
如實例2中所述，人類化抗BCMA抗體係以人類IgG1型式產生及純化。
13.2 其他人類化抗BCMA 抗體之表徵
| 抗體 | 名稱 | 重鏈 | 輕鏈 |
| [90] | 1C8-402 hIgG1 | SEQ ID NO:504 | SEQ ID NO:505 |
| [91] | 1C8-403 hIgG1 | SEQ ID NO:504 | SEQ ID NO:506 |
| [92] | 1C8-507 hIgG1 | SEQ ID NO:507 | SEQ ID NO:508 |
| [93] | 1C8-610 hIgG1 | SEQ ID NO:509 | SEQ ID NO:510 |
| [94] | 1C8-6A3 hIgG1 | SEQ ID NO:511 | SEQ ID NO:512 |
| [95] | 1C8-25 hIgG1 | SEQ ID NO:513 | SEQ ID NO:514 |
| [96] | 1C8-27 hIgG1 | SEQ ID NO:513 | SEQ ID NO:515 |
進行ELISA以確定實例13.1之人類化抗BCMA抗體[90]至[96] (在圖25至27中分別稱為hu1C8-402、hu1C8-403、hu1C8-507、hu1C8-610、hu1C8、1C8p-27及1C8-p25)的結合特異性。
帶His標籤之目標抗原蛋白係獲自Sino Biological及Acro Biosystems：人類BCMA-His (Sino Biological，10620-H08H)、人類TACI-His (Sino Biological，11937-H08H)、食蟹獼猴BCMA-His (Acro Biosystems，BCA-C52H7)、食蟹獼猴TACI-His (Sino Biological，90976-C08H)、人類HER3-His (Sino Biological，10201-H08H)。人類IgG同型對照抗體(ThermoFisher Scientific目錄號31154)及抗BCMA抗體J6M0作為對照條件包括於實驗中。
根據標準方案進行ELISA。簡言之，384孔盤(Nunc, Denmark)之各孔在4℃下用含1 μg/ml帶His標籤之目標抗原之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)塗佈16小時。盤用含有0.05% Tween 20之1×PBS洗滌三次，且隨後在室溫下用含1% BSA之1×PBS阻斷1小時。盤用含有0.05% Tween 20之1×PBS洗滌，且隨後將經純化之抗體以11點10倍稀釋系列(最高濃度=3 µg/ml)施加至各孔中，且在室溫下培育2小時。盤隨後用含有0.05% Tween 20之1×PBS洗滌三次，且隨後與以1:7000稀釋於PBS中之HRP結合之抗人類IgG1抗體一起在室溫下培育1小時。用含有0.05% Tween 20之1×PBS再洗滌三次後，將盤用比色偵測受質3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(ThermoFisher Scientific目錄號34022)顯色。用2M H
2SO
4停止反應，且使用BioTek PowerWave HT在450 nM處量測OD。
擬合劑量反應曲線且在可能的情況下，自劑量反應曲線得出與相關目標蛋白結合之EC50值。
結果顯示於圖25A至25F中。發現抗體[90]至[94]以高親和力與人類BCMA、人類TACI、食蟹獼猴BCMA及食蟹獼猴TACI結合，且不與人類HER3結合。
在其他實驗中，藉由流動式細胞測量術分析實例13.1之抗體[90]至[94]與表現BCMA及/或TACI之人類細胞結合的能力。
H929細胞(BCMA+)：
將80,000個細胞添加至96孔聚丙烯盤之各孔中，且在室溫下用Human TruStain FcX (BioLegend目錄號22302)阻斷10分鐘。將經純化之抗體以在FACS緩衝液(PBS + 0.5% BSA + 2mM EDTA)中之10點3倍稀釋系列(最高濃度= 30 µg/ml)施加至各孔中，且在4℃下培育1小時。細胞用FACS緩衝液洗滌三次，且再懸浮於1:500稀釋於FACS緩衝液中之FITC結合之抗人類IgG (LifeTech，目錄號H10120)中，在4℃下持續45分鐘。細胞用FACS緩衝液洗三次，且再懸浮於200 μL含有DAPI (1:200稀釋)之FACS緩衝液中，使用MACSQuant
TMX (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。
RPMI 8226細胞(BCMA+，TACI+)：
細胞在室溫下用Human TruStain FcX (BioLegend目錄號22302)阻斷10分鐘。細胞藉由再懸浮於含有DAPI (1:200稀釋)之FACS緩衝液中而用DAPI染色，且隨後用FACS緩衝液洗滌二次。隨後在室溫下使用固定液(Invitrogen目錄號FB002)將細胞固定15分鐘。隨後用1×PBS洗滌細胞，且接著將80,000個細胞添加至96孔聚丙烯盤之各孔中。將經純化之抗體以在FACS緩衝液(PBS + 0.5% BSA + 2mM EDTA)中之10點3倍稀釋系列(最高濃度= 30 µg/ml)施加至各孔中，且在4℃下培育1小時。細胞用FACS緩衝液洗滌三次，且再懸浮於1:500稀釋於FACS緩衝液中之FITC結合之抗人類IgG (LifeTech，目錄號H10120)中，在4℃下持續45分鐘。細胞用FACS緩衝液洗滌三次，且再懸浮於200 μL FACS緩衝液中，使用MACSQuant
TMX (Miltenyi Biotec, Germany)進行流動式細胞測量分析。
在採集後，使用Flowlogic軟體分析所有原始資料。使用正向及側向散射剖面對細胞進行閘控，且進一步藉由DAPI (DAPI染色溶液，Miltenyi Biotec)進行陰性染色閘控，以僅包括活細胞。此群體構成親本群體，自其中確定陽性細胞百分比。
結果顯示於圖26A及26B中。發現抗體[90]至[94]與表現人類BCMA及/或人類TACI之細胞結合。
在其他實驗中，藉由生物層干涉術分析實例13.1之抗體[90]至[96]，以確定與人類BCMA、食蟹獼猴BCMA及人類TACI結合之動力學。
BLI實驗使用CaptureGATOR (ProbeLife)系統進行，使用HFC生物感測器(批號2010024 T7)捕捉抗原。
生物感測器在Q緩衝液(PBS (10mM PH7.4) + 0.02% Tween 20 + 0.2% BSA)中水合，隨後為緩衝液基線60秒，且將濃度為30 nM之不同抗體裝載於生物感測器尖端上120秒。隨後用Q緩衝液簡短地洗滌尖端60秒以移除未結合的抗原，從而獲得第二緩衝液基線(60秒)。藉由施加稀釋於Q緩衝液中濃度範圍介於300 nM至37.5 nM之帶His標籤之人類BCMA (Acro Biosystems，BCA-H522y)、帶His標籤之食蟹獼猴BCMA (Acro Biosystems，BCA-C52H7)、帶His標籤之人類TACI (Sino Biological，11937-H08H)或帶His標籤之食蟹獼猴TACI (Sino Biological，90976-C08H)來建立締合階段，持續120秒。締合階段之後為解離階段(僅Q緩衝液)，持續180秒。所有運作均在室溫下進行。生物感測器在分析法後使用再生緩衝液(去離子水 + 10 mM甘胺酸 + 150 nM NaCl (pH 2.0))再生(50秒)。藉由分析結合動力學曲線來確定抗體與固定化抗原之間的結合親和力。所有感測器圖譜均減去參考且全局擬合至1:1模型中，該模型分析在不同抗原濃度下之結合曲線且生成全局擬合資料之動力學常數(KD/Ka/Kd)。所有結合曲線均進行步驟校正，其校正締合與解離步驟之間的未對準，且僅使用R
2值大於0.9之曲線來確定K
D值。
結果顯示於圖27中。發現抗體以高親和力與人類及食蟹獼猴BCMA及TACI結合。
實例14 ：539-SP1-C8 及人類化、1C8 衍生之抗體所結合之BCMA 抗原決定基的分析
本發明人藉由氫-氘交換質譜(HDXMS)分析研究539-SP1-C8人類化、1C8衍生之抗體所結合的BCMA區域。
藉由HDXMS之抗原決定基定位係使用帶His標籤之人類BCMA (殘基1-54，Acro Biosystems，目錄號BCA-H522y)及由具有SEQ ID NO:516 + SEQ ID NO:505之胺基酸序列之多肽形成的抗體來進行，該抗體為人類IgG1型式之1C8-402，包含CH2區中之Fc沉默L243A/L235A (『LALA』)取代(在本文中稱為『1C8-402 hIgG1(LALA)』)。
為了形成BCMA:1C8-402 hIgG1(LALA)複合物，將BCMA及1C8-402 hIgG1(LALA)以1:1之莫耳比混合。將混合的抗原-抗體複合物在25℃下培育15分鐘，隨後進行氘標記。
為了進行氘標記，將游離BCMA及BCMA:1C8-402 hIgG1(LALA)複合物稀釋於氘化PBS中，最終氧化氘(D
2O)濃度為90%。對於1分鐘、5分鐘、10分鐘及100分鐘的時間點，在25℃下進行標記反應。
隨後對樣本進行胃蛋白酶蛋白水解裂解，接著在ACQUITY C18管柱(1.0×100 mm)上藉由nanoACQUITY UPLC (Waters, Milford, MA)進行分離，且藉由在HDMSE模式下操作之Synapt G2-Si質譜儀(Waters, Manchester, UK)進行偵測。肽鑑別及氘攝取監測分別使用Protein Lynx Global Server 3.0.1及DynamX 3.0 (Waters)進行。肽之氘攝取量計算為氚化及未氚化樣本質心之質量差異(Wales等人, Methods Mol Biology (2013) 1007: 263-288)，且作為一式三份量測之平均值報告(Masson等人, Nat Methods (2019) 16: 595-602)。
BCMA與1C8-402 hIgG1(LALA)之間相互作用之HDXMS分析的結果顯示於圖28中。1C8-402 hIgG1(LALA)結合之BCMA與游離BCMA之間的氘交換比較顯示，在BCMA之跨越BCMA之殘基2-18 (SEQ ID NO:557)及BCMA之殘基19-26 (SEQ ID NO:556)之2個肽的氘攝取顯著減少，表明此等區域經由蛋白質-蛋白質相互作用而受保護免於氘交換。在早期時間點(1分鐘)觀察到的殘基19-26 (SEQ ID NO:556)之氘交換減少表明，此為初級抗原決定基。在稍後的時間點(5及10分鐘)觀察到的殘基2-18 (SEQ ID NO:557)之氘交換的大量減少可能代表較弱的結合，或在初級抗原決定基之結合之後或與之合作的二級結合事件。此二級結合可能發生在殘基15-18 (SEQ ID NO:558)處，因為覆蓋殘基2-14之重疊肽未觀察到氘攝取之差異。綜合而言，HDXMS資料表明BCMA之殘基15-26 (SEQ ID NO:555)形成1C8-402 hIgG1(LALA)之BCMA抗原決定基。將此等經鑑別之肽定位至BCMA結構證實所確定之抗原決定基與所預測之目標區域重疊。
(無)
現將參考隨附圖式論述說明本揭露內容之原理的實施例及實驗。
圖 1A 及 1B. 顯示抗BCMA抗體與人類BCMA之結合的圖，如藉由ELISA所測定。(
1A)顯示538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8、539-SP5-D7、539-SP7-F4及J6M0之結果。(
1B)顯示552-LN1-E9、552-LN1-F4、552-LN2-E6、552-LN2-F8及J6M0之結果。
圖 2A 及 2B. 顯示抗BCMA抗體與小鼠BCMA之結合的圖，如藉由ELISA所測定。(
2A)顯示538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8、539-SP5-D7、539-SP7-F4及J6M0之結果。(
2B)顯示552-LN1-E9、552-LN1-F4、552-LN2-E6、552-LN2-F8及J6M0之結果。
圖 3A 及 3B. 顯示抗BCMA抗體與人類BCMA之結合的圖，如藉由ELISA所測定。(
3A)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。(
3B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。
圖 4A 及 4B. 顯示抗BCMA抗體與食蟹獼猴BCMA之結合的圖，如藉由ELISA所測定。(
4A)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。(
4B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。
圖 5A 及 5B. 顯示抗BCMA抗體與小鼠BCMA之結合的圖，如藉由ELISA所測定。(
5A)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。(
5B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。
圖 6A 及 6B. 顯示抗BCMA抗體與人類TACI之結合的圖，如藉由ELISA所測定。(
6A)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。(
6B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8、J6M0及同型匹配之IgG對照之結果。
圖 7A 及 7B. 顯示抗BCMA抗體與穩定表現人類BCMA之HEK293T細胞或未經轉染之野生型HEK293T細胞之結合的直方圖，如藉由流式細胞測量術所測定。(
7A)顯示REA315、J6M0、19F2、538-SP5-B10、539-SP1-C8及539-SP2-H3之結果。(
7B)顯示539-SP5-D7、539-SP7-F4、552-LN1-E9、552-LN1-F4、552-LN2-E6及552-LN2-F8之結果。
圖 8A 至 8D. 顯示抗BCMA抗體與表現人類BCMA之細胞之結合的圖，如藉由流式細胞測量術所測定。(
8A)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8及J6M0與經工程改造以穩定表現人類BCMA之HEK293細胞之結合。(
8B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8及J6M0與經工程改造以穩定表現人類BCMA之HEK293細胞之結合。(
8C)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8及J6M0與野生型HEK293細胞之結合。(
8D)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8及J6M0與野生型HEK293細胞之結合。
圖 9A 至 9F. 顯示抗BCMA抗體與表現食蟹獼猴或小鼠BCMA之細胞之結合的圖，如藉由流式細胞測量術所測定。(
9A)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8及J6M0與經工程改造以短暫表現食蟹獼猴BCMA之CHOK1細胞之結合。(
9B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8及J6M0與經工程改造以短暫表現食蟹獼猴BCMA之CHOK1細胞之結合。(
9C)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8及J6M0與經工程改造以短暫表現小鼠BCMA之CHOK1細胞之結合。(
9D)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8及J6M0與經工程改造以短暫表現小鼠BCMA之CHOK1細胞之結合。(
9E)顯示539-SP7-F4、539-SP5-D7、552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8及J6M0與野生型CHOK1細胞之結合。(
9F)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8及J6M0與野生型CHOK1細胞之結合。
圖10A 及10B.顯示抗BCMA抗體與經工程改造以表現人類TACI之CHOK1及HEK 293細胞之結合的圖，如藉由流式細胞測量術所測定。(
10A)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8、IgG同型對照及J6M0與經工程改造以短暫表現人類TACI之HEK 293細胞之結合。(
10B)顯示539-SP2-H3、538-SP5-B10、539-SP1-C8、IgG同型對照及J6M0與經工程改造以短暫表現人類TACI之CHO細胞之結合。
圖 11A 至 11F. 顯示抗BCMA抗體與癌細胞株之細胞之結合的圖，如藉由流式細胞測量術所測定。(
11A)顯示539-SP1-C8、539-SP7-F4、538-SP5-B10、552-LN1-E9、552-LN2-F8、539-SP2-H3、539-SP5-D7、552-LN1-F4、552-LN2-E6、J6M0及同型匹配之IgG對照與H929細胞之結合。(
11B)顯示539-SP7-F4、538-SP5-B10、539-SP1-C8、552-LN1-E9、552-LN2-F8、J6M0及同型匹配之IgG對照與HCT116細胞之結合。(
11C)顯示539-SP2-H3、539-SP5-D7、552-LN1-F4、552-LN2-E6、J6M0及同型匹配之IgG對照與HCT116細胞之結合。(
11D)顯示539-SP7-F4、538-SP5-B10、539-SP1-C8、552-LN1-E9、552-LN2-F8、J6M0及同型匹配之IgG對照與NCI-H460細胞之結合。(
11E)顯示539-SP2-H3、539-SP5-D7、552-LN1-F4、552-LN2-E6、J6M0及同型匹配之IgG對照與NCI-H460細胞之結合。(
11F)顯示539-SP7-F4、538-SP5-B10、539-SP1-C8、552-LN1-E9、552-LN2-F8、539-SP2-H3、539-SP5-D7、552-LN1-F4、552-LN2-E6、J6M0及同型匹配之IgG對照與A549細胞之結合。
圖 12A 及 12B. 顯示抗BCMA抗體抑制人類BCMA與人類APRIL之間的相互作用的圖，如藉由ELISA所測定。(
12A)顯示538-SP5-B10、539-SP2-H3、539-SP1-C8、539-SP5-D7、539-SP7-F4及J6M0之結果。(
12B)顯示552-LN1-E9、552-LN2-E6、552-LN1-F4、552-LN2-F8及J6M0之結果。
圖 13. 總結抗BMCA抗體與人類BCMA、食蟹獼猴BCMA及小鼠BCMA之結合分析結果的表，如藉由生物層干涉(BLI)分析所測定。
圖 14. 總結抗BMCA抗體在與人類APRIL一起培育後與人類BCMA之結合分析結果的表，如藉由生物層干涉(BLI)分析所測定。
圖 15A 及 15B. 顯示抗BCMA抗體與H929細胞及HCT116細胞之結合的圖，如藉由流式細胞測量術所測定。(
15A 及15B)顯示539-SP1-C8 (1C8)、538-SP5-B10 (5B10)、J6M0 (抗BCMA)及同型匹配之IgG對照(同型IgG)與(
15A) H929細胞及(
15B) HCT116細胞之結合。
圖 16A 及 16B. 顯示抗BCMA抗體539-SP1-C8 (1C8)、538-SP5-B10 (5B10)、J6M0 (抗BCMA)及同型匹配之IgG對照(IgG同型)抑制人類BCMA與人類APRIL之間的相互作用的(
16A)圖及(
16B)表，如藉由ELISA所測定。
圖 17A 及 17B. 顯示抗體539-SP1-C8 (1C8)、538-SP5-B10 (5B10)、J6M0 (抗BCMA)及抗huTACI抗體(抗TACI)與表現(
17A) BCMA或BCMA Mut及(
17B) TACI或TACI Mut之HEK293細胞之結合的條形圖，如藉由流式細胞測量術所測定。
圖 18A 至 18D. 顯示抗體539-SP1-C8 (1C8)、538-SP5-B10 (5B10)、J6M0 (抗BCMA)或同型匹配之IgG對照(IgG1)誘導針對表現(
18A)人類BCMA、(
18B)人類TACI或(
18C)人類BCMA及人類TACI之細胞之ADCC的圖及表，如使用實例9中所述之Jurkat-Lucia®細胞ADCC報導體分析法所測定。(
18D)總結誘導針對表現指定分子之細胞之ADCC所測定的EC50值。
圖 19A 及 19B. 顯示雙特異性抗BCMA×抗CD3抗體或同型匹配之IgG對照(IgG)誘導T細胞介導之(
19A) H929細胞及(
19B) SK-MEL-1細胞殺傷的條形圖，該雙特異性抗BCMA×抗CD3抗體包含基於539-SP1-C8 (1C8)、538-SP5-B10 (5B10)或552-LN1-E9 (1E9)之BCMA結合臂且來自BPS Bioscience (目錄號100689)，如使用實例10中所述之分析法所測定。
圖 20. 顯示抗BCMA抗體與人類BCMA之結合的圖及表，如藉由ELISA所測定。顯示552-LN1-E9 (1E9)、538-SP5-B10 (5B10)、539-SP1-C8 (1C8)、J6M0 (抗BCMA)及同型匹配之IgG對照(同型IgG)之結合分析結果。
圖 21. 顯示抗BCMA抗體與人類TACI之結合的圖及表，如藉由ELISA所測定。顯示552-LN1-E9 (1E9)、538-SP5-B10 (5B10)、539-SP1-C8 (1C8)、J6M0 (抗BCMA)及同型匹配之IgG對照(同型IgG)之結合分析結果。
圖22.顯示抗BCMA抗體與經工程改造以表現人類BCMA之HEK 293細胞之結合的圖及表，如藉由流式細胞測量術所測定。顯示552-LN1-E9 (1E9)、538-SP5-B10 (5B10)、539-SP1-C8 (1C8)、J6M0 (抗BCMA)及同型匹配之IgG對照(同型IgG)之結合分析結果。
圖23.顯示抗BCMA抗體與經工程改造以表現人類TACI之HEK 293細胞之結合的圖及表，如藉由流式細胞測量術所測定。顯示538-SP5-B10 (5B10)、539-SP1-C8 (1C8)、J6M0 (抗BCMA)及同型匹配之IgG對照(同型IgG)之結合分析結果。
圖24. 顯示雙特異性抗BCMA/TACI、抗CD47抗體增加巨噬細胞對表現BCMA之細胞之吞噬作用之能力的圖。將CFSE標記之H929細胞與指定抗體一起培育，且隨後與來源於三個不同供體之PBMC的巨噬細胞共培養。藉由流動式細胞測量術將吞噬CFSE標記之細胞的巨噬細胞鑑別為CD14+、CSFE+細胞。
圖25A 至25F.顯示抗BCMA/TACI抗體與(
25A)人類BCMA、(
25B)人類TACI、(
25C)食蟹獼猴BCMA、(
25D)食蟹獼猴TACI及(
25F)人類HER3之結合的圖及表，如藉由ELISA所測定。(
25E)顯示與人類BCMA、人類TACI、食蟹獼猴BCMA及食蟹獼猴TACI結合之EC50值。NA = 未評定。
圖26A 及26B.顯示抗BCMA/TACI抗體與(
26A) H929細胞及(
26B) RPMI 8226之結合的圖及表，如藉由流式細胞測量術所測定。顯示與不同細胞類型結合之EC50值。
圖 27. 總結抗BMCA/TACI抗體與人類BCMA (huBCMA)、食蟹獼猴BCMA (CyBCMA)、人類TACI (huTACI)及食蟹獼猴TACI (CyTACI)之結合分析結果的表，如藉由生物層干涉(BLI)分析所測定。
圖 28. 顯示抗BMCA/TACI抗體1C8-402與人類BCMA之結合分析結果的示意圖，如藉由氫-氘交換質譜(HDXMS)分析所測定。序列覆蓋圖顯示分析中採用之9種肽所覆蓋之BCMA區域，且熱圖顯示BCMA單獨(P1)及BCMA:1C8-402 hIgG1(LALA)複合物(P1-S1)對氘之相對分數攝取(relative fractional uptake)。
序列表
<![CDATA[<110> 新加坡商蜂鳥生物科技控股有限公司(Hummingbird Bioscience Holdings Limited)]]>
<![CDATA[<120> BCMA/TACI抗原結合分子]]>
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Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
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Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
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Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
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Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
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65 70 75 80
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Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
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Ser Gly Leu Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr
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Gly Asp Glu Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu
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Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu Leu
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Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Gly Arg Thr Gly Asp Glu Ile
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Asp Cys Ile Lys Asn Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe Pro
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Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys Thr
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65 70 75 80
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Thr Xaa Thr Tyr Phe Cys
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65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
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130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
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Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
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Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
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Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
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Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
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Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
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Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
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Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
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Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
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Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
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Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
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195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
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Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
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Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
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Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
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Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
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Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
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Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
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Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
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Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
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Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
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Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
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Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
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Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
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Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
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Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
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Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
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Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
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Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
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35 40 45
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50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val
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Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly
20 25 30
Val Tyr Tyr Cys
35
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Tyr
20 25 30
Val Xaa His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Xaa Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Phe
50 55 60
Xaa Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Ser Xaa Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Xaa Leu Arg Ser Xaa Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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Val Xaa Xaa Xaa Xaa
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln His Leu Glu Tyr Ser
20 25 30
Xaa Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Xaa Ser Asn Arg Xaa Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Xaa
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Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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180 185 190
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
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Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Arg Val
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
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Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
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Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
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Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
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Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
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Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
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Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
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Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
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Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
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Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
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65 70 75 80
Ser His Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
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Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
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Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
35 40 45
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165 170 175
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180 185 190
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
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Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
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Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg
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130 135 140
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Xaa Gln Lys Pro Gly Gln Xaa
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Xaa Arg Phe Ser Gly Val Xaa
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Xaa Ile
65 70 75 80
Ser Xaa Xaa Xaa Ala Glu Asp Val Xaa Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Val
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Ser Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Leu Arg Xaa Glu Asp
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Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
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Gly Tyr Ser Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Gln Leu Leu Ile Tyr Phe Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp
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65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Leu Xaa Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Xaa Lys Leu Leu Met
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Xaa Tyr Thr Ser Xaa Xaa His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Xaa Xaa
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Xaa Xaa Phe Pro Pro
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Thr Xaa Gly Gly Gly Thr Lys Xaa Glu Ile Lys
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
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Arg Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
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Cys Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Gln
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Phe Pro Pro
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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65 70 75 80
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35 40 45
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ala Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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35 40 45
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Asp Ser Leu Leu
1
Claims (28)
- 一種抗原結合分子，任擇地係經分離的，其顯示出與BCMA及TACI之交叉反應性結合。
- 如請求項1之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含： (a) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:493之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:499之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (b) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (c) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (d) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (e) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:472之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (f) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (g) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (h) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (i) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (j) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (k) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3。
- 如請求項1或請求項2之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含： 一VH區，其包含與SEQ ID NO:490、455、465、471、477、479、136、52或22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的一胺基酸序列；及 一VL區，其包含與SEQ ID NO:497、459、463、468、474、478、483、487、60或30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的一胺基酸序列；任擇地，其中該抗原結合分子包含： (i) 包含與SEQ ID NO:490之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:497之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (ii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:459之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (iii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:463之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (iv) 包含與SEQ ID NO:465之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:468之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (v) 包含與SEQ ID NO:471之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:474之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (vi) 包含與SEQ ID NO:477之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:478之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (vii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:483之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (viii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:487之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (ix) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (x) 包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xi) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xii) 包含與SEQ ID NO:22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區。
- 如請求項1至3中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子經由與對應於SEQ ID NO:554中所示之區域之BCMA區域的一或多個胺基酸殘基接觸而與BCMA結合，任擇地，其中該抗原結合分子經由與對應於SEQ ID NO:555中所示之區域之BCMA區域的一或多個胺基酸殘基接觸而與BCMA結合。
- 一種抗原結合分子，任擇地係經分離的，其與BCMA結合，其中該抗原結合分子包含： (a) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:493之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:499之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (b) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (c) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (d) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (e) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:472之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (f) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (g) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (h) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (i) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (j) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (k) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:137之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (l) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (m) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:40之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (n) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (o) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (p) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (q) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (r) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (s) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (t) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:152之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (u) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (v) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (w) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (x) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (y) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:78之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (z) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:84之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:85之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:86之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:91之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:92之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:93之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (aa) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (bb) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (cc) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:418之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (dd) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:106之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的LC-CDR3；或 (ee) (i)併入以下CDR之一重鏈可變(VH)區： 具有SEQ ID NO:53之胺基酸序列的HC-CDR1 具有SEQ ID NO:388之胺基酸序列的HC-CDR2 具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的HC-CDR3；及 (ii)併入以下CDR之一輕鏈可變(VL)區： 具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的LC-CDR1 具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的LC-CDR2 具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的LC-CDR3。
- 如請求項5之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含： 一VH區，其包含與SEQ ID NO:490、455、465、471、477、479、136、144、22、38、52、67、83、98、112、122、127、393、401、408、417、338、346、353、361、367、372、380或387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的一胺基酸序列；及 一VL區，其包含與SEQ ID NO:497、459、463、468、474、478、483、487、151、30、44、60、75、90、105、118、124、133、396、405、412、422、341、349、357、365、370、376、383或391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性的一胺基酸序列；任擇地，其中該抗原結合分子包含： (i) 包含與SEQ ID NO:490之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:497之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (ii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:459之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (iii) 包含與SEQ ID NO:455之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:463之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (iv) 包含與SEQ ID NO:465之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:468之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (v) 包含與SEQ ID NO:471之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:474之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (vi) 包含與SEQ ID NO:477之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:478之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (vii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:483之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (viii) 包含與SEQ ID NO:479之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:487之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (ix) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (x) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xi) 包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xii) 包含與SEQ ID NO:22之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:30之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xiii) 包含與SEQ ID NO:38之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xiv) 包含與SEQ ID NO:52之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:60之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xv) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xvi) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xvii) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xviii) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xix) 包含與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xx) 包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxi) 包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxii) 包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxiii) 包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:151之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxiv) 包含與SEQ ID NO:98之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxv) 包含與SEQ ID NO:112之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:118之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxvi) 包含與SEQ ID NO:122之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxvii) 包含與SEQ ID NO:127之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxviii) 包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxix) 包含與SEQ ID NO:83之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:90之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxx) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxi) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxii) 包含與SEQ ID NO:393之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxiii) 包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxiv) 包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:396之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxv) 包含與SEQ ID NO:338之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:341之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxvi) 包含與SEQ ID NO:346之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:349之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxvii) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxviii) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xxxix) 包含與SEQ ID NO:401之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xl) 包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xli) 包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:405之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xlii) 包含與SEQ ID NO:353之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:357之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xliii) 包含與SEQ ID NO:361之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:365之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xliv) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xlv) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xlvi) 包含與SEQ ID NO:408之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xlvii) 包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xlviii) 包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:412之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (xlix) 包含與SEQ ID NO:367之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:370之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (l) 包含與SEQ ID NO:372之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:376之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (li) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (lii) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (liii) 包含與SEQ ID NO:417之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (liv) 包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (lv) 包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:422之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (lvi) 包含與SEQ ID NO:380之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:383之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區； 或 (lvii) 包含與SEQ ID NO:387之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VH區；及 包含與SEQ ID NO:391之胺基酸序列具有至少70%序列一致性之一胺基酸序列的一VL區。
- 如請求項5或請求項6之抗原結合分子，其中該抗原結合分子與TACI結合。
- 如請求項1至7中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子與人類BCMA及小鼠BCMA結合。
- 如請求項1至8中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子為一多特異性抗原結合分子，且其中該抗原結合分子進一步包含一抗原結合域，其與除BCMA以外之一抗原結合。
- 一種抗原結合分子，任擇地係經分離的，其為一多特異性抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含：(i)與BCMA結合之一抗原結合域，其包含或由如請求項1至8中任一項所定義之一抗原結合分子組成，及(ii)與除BCMA以外之一抗原結合的一抗原結合域。
- 如請求項9或請求項10之抗原結合分子，其中該除BCMA以外之抗原為CD47。
- 如請求項9至11中任一項之抗原結合分子，其中該抗原結合分子包含與CD47結合且抑制CD47與SIRPα之間的相互作用的一抗原結合域；任擇地，其中該抗原結合分子能夠增加表現BCMA及/或CD47之細胞的吞噬作用。
- 如請求項9或請求項10之抗原結合分子，其中該除BCMA以外之抗原為一CD3多肽。
- 一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子。
- 一種核酸或多種核酸，其任擇地係經分離的，編碼如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子或如請求項14之一CAR。
- 一種表現載體或多種表現載體，其包含如請求項15之一種核酸或多種核酸。
- 一種細胞，其包含如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子、如請求項14之一CAR、如請求項15之一種核酸或多種核酸或如請求項16之一種表現載體或多種表現載體。
- 一種方法，其包含在適合於由如請求項17之一細胞表現一抗原結合分子或CAR之條件下培養該細胞。
- 一種組成物，其包含如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子、如請求項14之一CAR、如請求項15之一種核酸或多種核酸、如請求項16之一種表現載體或多種表現載體或如請求項17之一細胞，及一醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
- 如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子、如請求項14之一CAR、如請求項15之一種核酸或多種核酸、如請求項16之一種表現載體或多種表現載體、如請求項17之一細胞或如請求項19之一組成物，其於一醫學治療或預防方法中使用。
- 如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子、如請求項14之一CAR、如請求項15之一種核酸或多種核酸、如請求項16之一種表現載體或多種表現載體、如請求項17之一細胞或如請求項19之一組成物，其於一治療或預防一癌症之方法中使用。
- 如請求項21所使用之抗原結合分子、CAR、核酸或多種核酸、表現載體或多種表現載體、細胞或組成物，其中該癌症係選自：一血液惡性腫瘤、一骨髓性血液惡性腫瘤、一淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、一B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴球性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
- 一種如請求項1至13中任一項之抗原結合分子的用途，其用以增加表現BCMA/TACI之細胞的吞噬作用。
- 一種活體外複合物，其任擇地係經分離的，包含與BCMA/TACI結合之如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子。
- 一種用於偵測一樣本中之BCMA/TACI的方法，其包含使含有或疑似含有BCMA/TACI之一樣本與如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子接觸，以及偵測該抗原結合分子與BCMA/TACI之一複合物的形成。
- 一種對一個體進行選擇或分層以用一BCMA/TACI靶向劑治療之方法，該方法包含使來自該個體之一樣本與如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子活體外接觸，以及偵測該抗原結合分子與BCMA/TACI之一複合物的形成。
- 一種如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子作為一活體外或活體內診斷劑或預後劑的用途。
- 一種如請求項1至13中任一項之一抗原結合分子在對一癌症進行偵測、定位或成像之一方法中的用途，任擇地，其中該癌症係選自：一血液惡性腫瘤、一骨髓性血液惡性腫瘤、一淋巴母細胞性血液惡性腫瘤、一B細胞惡性腫瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴球性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、腦癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、乳癌、結腸癌、肝癌、肝細胞癌、前列腺癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、皮膚癌及黑色素瘤。
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