TW202227065A - 硫代咪唑烷酮藥物在治療ｃｏｖｉｄ－１９疾病中的用途 - Google Patents

硫代咪唑烷酮藥物在治療ｃｏｖｉｄ－１９疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種硫代咪唑烷酮藥物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於治療COVID-19疾病的藥物中的用途。

Description

硫代咪唑烷酮藥物在治療COVID-19疾病中的用途
本發明屬於抗病毒藥物技術領域，具體涉及一種硫代咪唑烷酮藥物在治療COVID-19疾病中的用途。
嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)是2019年12月爆發的一種名為2019冠狀病毒病(COVID-19)引起的嚴重呼吸道疾病。SARS-CoV-2屬於乙型冠狀病毒，與SARS-CoV和MERS-CoV相同。SARS-CoV-2的特徵與SARS-CoV高度接近。新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵，在於冠狀病毒的S蛋白(Spike Glycoprotein，刺突糖蛋白，Transmembrane protease,TMPRSS2)與人體中的ACE2蛋白(血管緊張素轉化酶2,Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2，)的結合(Letko,M.,Marzi,A.& Munster,V.Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B beta-coronaviruses.Nat.Microbiol.5,562-569(2020))，通過與它的結合入侵人體並誘發感染。新冠病毒使用S蛋白，與細胞上的血管緊張素轉化酶酶2(簡稱ACE2)受體結合，而又通過TMPRSS2啟動S蛋白從而協助新冠病毒進入細胞(Hoffmann,M.et al.SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor.Cell S0092867420302294(2020)doi：10.1016/j.cell.2020.02.052.)。
目前現有技術中針對Covid-19患者治療的臨床研究工作已經完成或者正在進行，包括輝瑞Covid-19預防疫苗和禮來公司的 Covid-19中和抗體bamlanivimab以及吉利德公司的抗病毒藥物remdesivir，以上藥物雖然具有明確的臨床意義，然而關於COVID-19依然沒有標準治療的手段。
在SARS-CoV-2大流行之初，這種病毒相對穩定，但最近發現了這種病毒的幾種變種，而且它們在迅速蔓延。最早出現在英國、南非和巴西的病毒變種B.1.1.7、B.1.351和P.1分別在刺突蛋白中發生突變，其中的一些突變發生在目前使用的抗病毒藥物和疫苗所靶向的區域。
現有技術(Cell.2021 Apr 29；184(9)：2384-2393.e12.doi：10.1016/j.cell.2021.03.036)中，德國靈長類動物中心-萊布尼茨靈長類動物研究所的Markus Hoffmann和Stefan Pöhlmann、德國烏爾姆大學醫學中心的Jan Münch領導的一個研究團隊發現，SARS-CoV-2變種B.1.351和P.1不再被用於COVID-19治療的抗體所抑制。此外，這些變種被來自康復患者和疫苗接種者的抗體抑制的效率較低。因此，從COVID-19中康復以及疫苗接種可能僅提供針對這些病毒變種的不完全保護。
所以，發現和發展現有的COVID-19治療方案是迫切需要滿足的醫療需求，尤其是針對SARS-CoV-2變種引發的疫情，如B.1.351、P.1和B.1.1.7等變種。
為了解決上述問題，本發明提供了一種具有如下式(I)結構的硫代咪唑烷酮化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的用途：
Figure 110127077-A0101-12-0003-1
另一方面，本發明還提供了一種具有如上式(I)結構的硫代咪唑烷酮化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途。
本領域普通技術人員，可以參考CN 103608333B公開的化合物或其類似化合物，對本發明式(I)化合物進行替代或改進，以期達到本發明基本相同的技術效果。
在一個實施方案中，所述式(I)化合物中Y獨立地選自氫、鹵素、C1-C3烷氧基、羥基、三氟甲氧基或氰基，Z獨立地選自三氟甲基、鹵素、氰基、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-C4烷基、或任選地被一個或多個鹵素取代的C1-C4烷氧基。
在另一個實施方案中，所述ACE2和/或TMPRSS2失調選自ACE2和/或TMPRSS2蛋白過表達相關疾病。
在另一個實施方案中，所述ACE2和TMPRSS2蛋白過表達相關疾病是冠狀病毒引發的疾病，例如SARS-CoV相關病毒引起的疾病，所述SARS-CoV相關病毒例如選自SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2及其變體。更進一步地，所述冠狀病毒引發的疾病例如為COVID-19，進一步優選為SARS-CoV-2突變後的冠狀病毒引起的疾病；所述SARS-CoV-2突變例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429或SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1或 SARS-CoV-2 B.1.1.7。
在另一個實施方案中，所述式(I)化合物中Y為F，Z為CF3，其結構式如式(I-A)所示：
Figure 110127077-A0101-12-0004-2
在另一個實施方案中，本發明提供了所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮用於治療COVID-19疾病的用途；所述COVID-19疾病進一步優選為由SARS-CoV-2或其突變後的冠狀病毒引起的疾病，所述SARS-CoV-2突變例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429和SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1或SARS-CoV-2 B.1.1.7。
在另一個實施方案中，本發明還提供了所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮在製備用於治療COVID-19疾病的藥物中的用途；所述COVID-19疾病進一步優選為由SARS-CoV-2或其突變後的冠狀病毒引起的疾病，所述SARS-CoV-2突變例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429和SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1或SARS-CoV-2 B.1.1.7。
在另一個實施方案中，所述式(I-A)結構的硫代咪唑 烷酮為多晶型物、假多晶型物、無定型物或水合物的形式。
在另一個實施方案中，所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮為晶型A，其X射線粉末衍射的2θ包含如下峰：9.2±0.2，14.6±0.2，14.9±0.2，16.5±0.2，17.9±0.2，18.2±0.2，21.8±0.2，22.4±0.2和23.5±0.2。其具體X射線粉末衍射圖可參見CN 201510861715.0。
在另一個實施方案中，所述藥物為口服固體製劑形式，優選為片劑、膠囊劑或混懸劑。在所述口服固體製劑為片劑的情況下，式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮在片劑中有效劑量為100mg，患者每天服的用有效劑量為200mg或300mg，每天服用一次，連續服用14-15天；例如每天服用200mg，連續服用15天，或每天服用300mg，連續服用14天。
在另一個實施例方案中，本發明提供了所述式(I-A)硫代咪唑烷酮化合物與Apalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680中的任意一種或更多種之組合在製備用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途，例如在製備用於治療COVID-19的藥物中的用途。
在另一個實施例方案中，本發明還提供了所述式(I-A)硫代咪唑烷酮化合物與Apalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680中的任意一種或更多種之組合用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的用途，例如用於治療COVID-19疾病的用途。
此外，本發明還提供了Apalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680中的任意一種單獨化合物或其組合在製備用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途，例如在製備用於治療COVID-19疾病的藥物中的用途。
優選地，在上述用途中，所述式(I)硫代咪唑烷酮化合物或其可藥用鹽為式(I-A)的硫代咪唑烷酮化合物或其可藥用鹽。
在另一個實施方案中，所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮為晶型A，本發明相應提供了所述晶型A與Enzalutamide，Apalutamide，Bicalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680中的任意一種或多種之組合用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途例如用於治療COVID-19疾病的用途；進一步優選地，所述COVID-19疾病為由SARS-CoV-2或其突變後的冠狀病毒引起的疾病，所述SARS-CoV-2突變例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429和SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1或SARS-CoV-2 B.1.1.7。
在另一個實施方案中，所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮為晶型A，本發明相應提供了所述晶型A與Enzalutamide，Apalutamide，Bicalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680中的任意一種或多種聯合在製備用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途，例如在製備用於治療COVID-19疾病的藥物中的用途；進一步優選地，所述COVID-19疾病為由SARS-CoV-2或其突變後的冠狀病毒引起的疾病，所述SARS-CoV-2突變例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429和SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1或SARS-CoV-2 B.1.1.7。
所述Enzalutamide的CAS號為915087-33-1； Apalutamide的CAS號為956104-40-8；Bicalutamide的CAS號為90357-06-5；Abiraterone的CAS為154229-19-3；ODM-201的CAS號為 1297538-32-9；EPI-001的CAS號為227947-06-0；ONC1-13B的CAS號為1351185-54-0；HC-1119的CAS號為1443331-82-5。
EM-5854結構式為
Figure 110127077-A0101-12-0007-3
；
SHR3680結構式為
Figure 110127077-A0101-12-0007-5
。
申請人發現，本發明所述下式(I)結構的硫代咪唑烷酮藥物，尤其是式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮能夠明顯下調Lncap、A549、RLE-6TN中ACE2和TMPRSS2蛋白的表達水準；並且驚奇的發現在治療COVID-19中取得了意料不到的技術效果，可以降低COVID-19病人的住院率、呼吸機的使用情況，也可能降低病人的死亡率，從而產生顯著的治療作用。
尤其是針對P.1型的SARS-CoV-2突變，本發明化合物仍然具有效果；針對P.1型的SARS-CoV-2突變患者(男女患者均有)，採用本發明實驗組中式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮化合物作為試驗藥，患者全部存活(14/14)，無一例死亡病例發生；對照組16例患者中，死亡病例達到5例(5/16)，所以本發明藥物可以有效降低SARS-CoV-2 P.1突變患者的死亡率。另外，細胞學實驗表明，本發明藥物也可以對SARS-CoV-2 B.1.1.7感染有效。本發明的藥學上可接受鹽包括母體化合物的常規無毒鹽，例如形成自無毒的無機或有機酸。本發明公開的藥學上可接受鹽能通過常規化學法合成自含鹼性或酸性部分的母體化合物。一般，這種鹽能通過如下方法製備：這些化合物的游離酸或堿形式與化學計算量的合適堿或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應；一般，優選非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適鹽的列表參見《雷明頓藥物科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，賓夕法尼亞州伊士頓的麥克出版公司(Mack Publishing Company),1985，第1418頁和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，通過引用全文納入本文。
本文所用的短語“藥學上可接受”指在合理醫學判斷範圍內適於用於接觸人和動物組織的那些化合物、材料、組合物和/或劑型，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應和其它問題或併發症，並具有合理的效益/風險比。
本文中所用的術語“治療”包括治療性治療和預防性治療，旨在包括導致以下任何效果的措施或處理：病症、疾病、障礙等的改善，例如減輕、減少、調節、改善或消除或改善其症狀；以及延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間；以及在疾病或症狀發生之前防止、阻斷、消除疾病發生或者干擾或減緩病程發展。
定義：SARS-CoV-2 P.1系指按照"Pango lineages"分型法為P.1系病毒株；其它分類命名同理。
"Pango lineages"分型法及其病毒株相關資訊可以參見https：//cov-lineages.org/index.html。
LNCaP:前列腺癌細胞株
A549:肺癌細胞
SARS-COV-2:嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型
SARS-COV-2 B1.1.7:SARS-COV-2病毒突變種
圖1：式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮對ACE2和TMPRSS2蛋白表達 的影響，圖1中KT代表式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮。
圖2：式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮抑制SARS-COV-2感染的效果圖。
還可進一步通過實施例來理解本發明，然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和以下要求保護的本發明範圍之內。
實施例中除特殊說明外，使用式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮晶型為晶型A，其製備方法可依據CN 201510861715.0中的教導完成。
一、式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮對Lncap,A549細胞中ACE2和TMPRSS2蛋白表達的影響
利用Western-blot方法檢測式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮對前列腺癌細胞株LnCap、肺癌細胞A549中ACE2和TMPRSS2蛋白的降解作用。
1.1 實驗材料
Figure 110127077-A0101-12-0009-6
1.2 試驗方法
1.2.1 細胞的培養
取液氮罐凍存的LNCaP、A549細胞，細胞復蘇培養至生長期，用CSS培養基(Charcoal Stripped FBS，活性炭處理胎牛血清)培養，將其鋪至六孔板中(每孔約1×106個)。
1.2.2 藥物配製
用DMSO配製式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮，使其儲存濃度為10mM，分別按濃度梯度稀釋藥物，加入細胞培養液中，同時加入DHT(二氫睾酮，Dihydrotestosterone,DHT)刺激細胞，作用細胞48小時後收集細胞。
1.2.3 收集細胞
離心收集細胞，上清液，PBS(磷酸鹽緩衝液，Phosphate Buffer Saline,PBS)洗滌，離心，PBS再次洗滌，完全棄PBS。
1.2.4 收集蛋白
收集的細胞加入適量的裂解液(裂解液中加入蛋白醇體抑制劑，Phenylmethylsulfonyl fluorid,PMSF)冰上裂解30min，12000rpm離心20min，取上清。
1.2.5 BCA法測定蛋白總量
1)配製梯度濃度的標準蛋白，取20μl于96孔板中；
2)取2μl蛋白裂解液溶於18μl的PBS中，每個樣品做一個複孔；
3)每個孔加入200μl的BCA工作液，37℃孵育30min；
4)測定562nM吸光度；
5)計算每個樣品的蛋白濃度，計算50μg所需的蛋白裂解液體積。
1.2.6 Western-blot檢測蛋白表達水準
1)變性：取蛋白裂解液，加入適量的5×loading buffer，100℃變性5min；
2)電泳：使用10%預製膠電泳200V 30min；
3)轉膜：切去濃縮膠，將分離膠上的蛋白通過濕轉法轉移到PVDF膜上，270mA，2h；
4)封閉：將PVDF膜置於5%脫脂牛奶中，室溫封閉1h；
5)一抗：將PVDF膜按Mark的分子量大小剪開，分別置於AR,ACE2,TMPRSS2和GAPDH抗體中，4℃搖床孵育過夜；
6)洗膜：將PVDF膜置於PBST中，搖床振盪清洗4次，每次6分鐘；
7)二抗：將PVDF膜置於對應的二抗溶液中，搖床振盪室溫孵育1-2h；
8)檢測：通過ECL檢測。
1.3 實驗結果
實驗結果顯示，式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮可以下調LNCaP、A549中ACE2和TMPRSS2蛋白的表達水準；此外，二氫睾酮(DHT)誘導LNCaP和A549細胞中ACE2和TMPRSS2蛋白的表達，表明雄激素-AR信號調節了SARS-CoV-2結合並進入宿主細胞的關鍵蛋白(圖1)。
二、式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮的藥物治療COVID-19的臨床效果
將式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮製備成藥物有效成分含量為100mg的片劑(參考CN 201510861715.0)，作為試驗藥。
臨床研究為前瞻性、介入性、安慰劑對照、雙盲、隨機平行分配研究。本次試驗納入214名符合條件的患者(其中實驗組114名和100名安慰劑對照組)。
診斷和納入需滿足下列標準：1)男性；2)、年齡
Figure 110127077-A0101-12-0011-15
50歲；3)、表現為Gabrin症，即雄激素性脫髮的患者，漢密爾頓￭諾伍德分級大於等於三級；4)、rtPCR測試在過去7天SARS-CoV-2呈現陽性；5)未因急性呼吸道症狀住院；6)骨髓，肝和腎功能適當的患者；7)血清肌酐
Figure 110127077-A0101-12-0011-16
1.5xULN或肌酐清除率
Figure 110127077-A0101-12-0011-17
60mL/min(使用Cockcroft-Gault公式計算)；8)凝結：INR
Figure 110127077-A0101-12-0011-18
1.5×ULN，APTT
Figure 110127077-A0101-12-0011-19
1.5×ULN；9)在進行任何篩選程式之前已獲得書面知情同意。
入組排除標準：1)受試者參加了一項研究以研究COVID-19藥物；2)服用任何類型的抗雄激素的受試者，包括：雄激素降低治療，5-α還原酶抑制劑等；3)對研究產品或類似藥物(或其他藥 物)過敏的患者賦形劑)；4)在過去5年中患有惡性腫瘤的受試者，但以下情況除外完成切除的基底細胞和鱗狀細胞癌，徹底切除任何類型的原位癌；5)已知患有嚴重心血管疾病，先天性長QT綜合征的受試者過去6個月的綜合症，尖銳濕疣，心肌梗塞，或動脈血栓形成，不穩定的心絞痛或充血性心力衰竭被列為紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)3級或更高級別，或心室射血分數(Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF)<50%，QTcF>450ms；6)醫療狀況不受控制的受試者可能會妥協參與研究(例如不受控制的高血壓，甲狀腺功能低下，糖尿病)；7)在4周內參加了實驗藥物研究的患者開始這項研究治療；8)已知的人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)診斷，丙型肝炎，活躍乙型肝炎，梅毒螺旋體(非強制性檢查)；9)不願意或無法提供知情同意。
治療週期：30天。
療法，劑量和給藥方式：
1)對照組，男性受試者每天服用：伊維菌素200mcg/kg，q.d，連續用藥5天；阿奇黴素每天500毫克，q.d，連續用藥5天。
2)實驗組，男性受試者每天服用：伊維菌素200mcg/kg，q.d，連續用藥5天；阿奇黴素每日500毫克，q.d，持續5天；試驗藥200毫克，q.d，持續用藥15天。
臨床評價標準：1、有效性，因COVID-19而住院的受試者百分比；2、安全性，治療中出現的不良事件。
其共同主要終點包括30天內(對照組按照“療法，劑量和給藥方式”中用藥5天后，第6-30天不用藥，在第30天進行試驗統計；實驗組按照“療法，劑量和給藥方式”中用藥結束後，第16-30天不用藥，在第30天進行試驗統計)因COVID-19住院的受試者百分比和臨床症狀評估(採用7分等級量表)，具體分級如下：
a級：死亡；b級：接受有創機械通氣或體外氧合方式(Extracorporeal Membrane Oxygenation,ECMO)；c級：使用無創通氣或高流量鼻導管住院；d級：補充氧氣住院；e級：住院時不補充氧氣；f級：未因活動受限而住院(持續症狀)；g級：無症狀。
臨床結果：根據114名試驗組受試者和100名安慰劑對照組受試者的結果分析顯示，試驗組的患者住院率為0.8%(試驗組中接受上述療法後僅有1名住院治療)，使用呼吸機百分比為0%，死亡百分比為0%，且未發現不良事件。對照組患者住院率為27.0%，使用呼吸機百分比為9%，死亡百分比為2%。
另外，統計了實驗組和對照組的從第0天到第30天的rtPCR陽性試驗百分比如表1：
Figure 110127077-A0101-12-0013-7
從第7天開始，試驗組病毒陽性患者相比較對照組明顯減少，該趨勢一直延續到第30天的結果。(rtPCR，即RT-PCR，是通過引物和探針與新冠病毒核酸特異性的RNA區域高度匹配，按照所使用檢測試劑盒說明書界定的CT值，判斷為“陽性”或者“陰性”。)
綜上所述，式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮可以通過抑制ACE2和TMPRSS2的表達從而阻斷SARS-COV-2病毒進入宿主細胞內，臨床資料也顯示了式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮可以降低病人的住院率、呼吸機的使用情況，也可能降低病人的死亡率，從而產生顯著的治療作用，是目前臨床上迫切需要的治療手段。
三、式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮的化合物治療SARS-CoV-2 P.1突變的住院患者的臨床效果
將式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮製備成化合物有效成分含量為100mg的片劑(參考CN 201510861715.0)，作為試驗藥；用於評估試驗藥對於SARS-CoV-2 P.1突變患者(男性和女性)的臨床效果。
受試者入組標準：1)診斷為COVID-19症狀的住院病人；2)年齡
Figure 110127077-A0101-12-0014-20
18歲的男性和女性患者；3)在隨機入組的七天前實驗室rtPCR檢測確認為SARS-CoV-2陽性；4)COVID-19的臨床狀態：a，住院，不需要補充氧氣-不再需要持續的醫療；b，住院，不需要補充氧氣-需要持續的醫療護理(與COVID-19相關或其他)；和c住院，需要補充氧氣；5)凝血：INR
Figure 110127077-A0101-12-0014-21
1.5×ULN，APTT
Figure 110127077-A0101-12-0014-22
1.5×ULN；6)受試者在進行任何研究程式之前已獲得書面知情同意7)受試者同意不會參加其它COVID-19的臨床試驗研究。
入組排除標準：1)受試者參加了一項研究以研究COVID-19藥物；2)需要機械通氣；3)受試者參與了任何種類的抗雄激素療法：雄激素剝奪療法，5-α還原酶抑制劑等；4)對研究產品或類似藥物(或任何賦形劑)過敏的患者；5)在過去5年中患有惡性腫瘤的受試者，但以下情況除外，完成切除的基底細胞和鱗狀細胞癌，徹底切除任何類型的原位癌；6)已知患有嚴重心血管疾病，先天性長QT的受試者過去6個月的綜合症，尖銳濕疣，心肌梗塞，或動脈血栓形成，不穩定的心絞痛或充血性心力衰竭被列為紐約心臟協會(NYHA)3級或更高級別，或心室射血分數(LVEF)<50%，QTcF>450ms；7)醫療狀況不受控制的受試者可能會妥協參與研究(例如不受控制的高血壓，甲狀腺功能低下，糖尿病)；8)確診為人類免疫缺陷病毒(HIV)診斷，丙型肝炎，活躍乙型肝炎，梅毒螺旋體(強制性檢查)；9)谷丙轉氨酶(Alanine Transaminase,ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate Transaminase,AST)>正常上限的5倍；10)估計腎小球濾過率(eGFR)<30ml/min；11)需要透析的嚴重腎臟疾病；12)有生育潛力的女性，定義為所有生理上有能力成為孕婦，除非他們使用高效的避孕措施。13) 性活躍的男性在服用試驗藥期間必須在性交時使用避孕套，停止服藥治療後3個月內，在此期間不應生育孩子。輸精管切除的男性也需要使用避孕套，以防止通過精液傳遞藥物。14)受試者可能在接下來的28天內轉移到另一家醫院；15)受試者不願意或者不能夠提供知情同意。
治療週期：28天，其中第1天至14天用藥，第14天至28天不用藥(僅醫療觀察)。
療法，劑量和給藥方式：
1)對照組：受試者每天服用：安慰劑300毫克，每天一次，持續用藥14天；14天安慰劑用藥的同時聯合醫院的標準療法治療。
安慰劑參照現有CN 201510861715.0中規格為100mg的技術方案(參見其表6)中的教導，將其式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮替代為微晶纖維素。
2)實驗組：受試者每天服用：試驗藥300毫克(活性成分有效劑量計算)，每天一次，持續用藥14天；14天試驗藥用藥的同時聯合醫院的標準療法治療。
臨床評價標準為：統計服藥後28天內受試者的死亡數，結果如表2所示(樣本資料來源於NCT04728802實驗中部分樣本，隨機選擇了30例檢測為P.1型的SARS-CoV-2突變的住院患者(男性/女性=18/12，年齡在38.0-58.0之間，平均年齡為44.5歲)，其中實驗組為14例(男性/女性=9/5，年齡在38.7-60.5之間，平均年齡為47.0歲)，對照組為16例(男性/女性=9/7，年齡在37.2-51.7之間，平均年齡為44.5)。
Figure 110127077-A0101-12-0015-8
Figure 110127077-A0101-12-0016-9
Figure 110127077-A0101-12-0017-10
臨床實驗結果表明，30例SARS-CoV-2 P.1突變的住院患者中，實驗組14例患者均存活，無一例死亡；對照組中的16例發生5例死亡。實驗組與對照組結果存在極顯著差異。所以，本發明化合物可以有效治療變異型的SARS-CoV-2引起的疾病，尤其是P.1型的SARS-CoV-2突變。
其中P.1系病毒株的患者是以如下檢測方法確認的：患者入院後採集鼻咽拭子樣本提取病毒RNA，經RT-PCR確認ct<26的陽性感染樣本送至測序實驗室，並再次RT-PCR確認為高病毒載量樣本進行建庫和二代測序，原始下機資料經去接頭後，進行基因組組裝，質控後的組裝基因組利用PANGOLIN(https：//github.com/hCoV-2019/pangolin)進行株系分類，確認P.1突變株。其檢測方法可以參考現有技術(Genes(Basel).2020 Aug；11(8)：949.doi：10.3390/genes11080949)中教導完成。
四、式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮的化合物對SARS-COV-2以及SARS-CoV-2 B.1.1.7感染細胞的作用
供試品：式(I-A)化合物使用DMSO溶解後儲存於-20℃。
測試細胞株：LNCaP細胞購買于美國模式培養物集存庫(ATCC)。
觀察指標：螢光顯微鏡下AlexaFluor 647螢光強度。
評價方法：螢光顯微鏡下拍片通過檢測螢光強度分析藥物的抗病毒作用。
實驗方法：
1)LNCaP細胞培養：10%胎牛血清的RPMI1640培養基培養於5% CO2、37℃飽和濕度條件下的細胞培養箱中培養。按照ATCC說明書傳代培養。
2)病毒感染實驗
取對數生長期LNCaP細胞以1×104個細胞接種于384孔板中(Corning，3603)，細胞在384孔板中在5% CO2、37℃條件下培養18個小時後加入式(I-A)化合物處理24h，作用最高濃度為3μM起始，2倍稀釋，共有10個濃度，每個濃度重複5個複孔。24h後在BSL3實驗室中向LNCaP細胞中加入SARS-COV-2(分離自：USA-WA1/2020，https：//www.beiresources.org/Catalog/animalviruses/NR-52281.aspx)以及SARS-CoV-2 B1.1.7病毒培養48h。4%多聚甲醛固定，用0.03% Triton X-100滲透，用抗體緩衝液(1.5%牛血清白蛋白，1%山羊血清，0.0025%吐溫-20)封閉。封板，表面去汙，轉移到BSL2實驗室染色。用SARS-CoV-2核蛋白一抗(ProSci目錄編號：ProSci；35-579,1：2000)，然後用抗小鼠IgG：AlexaFluor 647 secondary(Invitrogen目錄編號：A21235,1：10 00)和Hoechst 33342(Invitrogen公司目錄編號：H3570下)染色。每個孔共有兩個螢光通道(Hoechst-386/23nm,N-protein-650/13nm)，每個孔共拍攝9個視 野。使用CellProfiler定量分析感染細胞的百分比。首先在N蛋白圖像中通過兩類Otsu分割識別感染細胞區。然後以類似的方式鑒定細胞核，並使用related objects模組將其與感染的細胞區相關聯。如果細胞核位於被感染的細胞區域內，則確定被感染的細胞，並根據被感染的細胞/總細胞計數計算每個孔的百分比。同時檢測細胞的活力，分析化合物對細胞活力(Viability)的影響。
資料分析：
觀察螢光顯微鏡下螢光結合的強弱情況。採用Graphpad Prism中的四參數logistic模型擬合劑量-反應曲線並列出IC50值。使用32個感染(0%效果)和32個未感染(100%效果)對照孔(平均LNCaP感染性範圍：18-25%)進行基於平板的歸一化。通過比較處理孔中的細胞計數與32個未感染對照孔中的平均細胞計數(100%的存活率)來評估存活率。
實驗結果
申請人評估了式(I-A)化合物對SARS-CoV-2以及SARS-CoV-2 B.1.1.7病毒感染LNcap細胞的影響。採用高含量免疫螢光成像技術對SARS-CoV-2病毒核衣殼蛋白進行檢測和定量，而細胞核用Hoechst-33342進行計數。利用這個SARS-CoV-2生物檢測平臺，我們證明了在LNCaP細胞中，式(I-A)化合物可有效抑制SARS-CoV-2和SARS-CoV-2 B.1.1.7病毒感染LNCaP細胞，且呈劑量依賴性。其抑制病毒SARS-Cov-2和SARS-CoV-2 B.1.1.7感染的IC50值分別為69nm和48nM(圖2)，證明本發明式(I-A)化合物對SARS-CoV-2 B.1.1.7病毒感染有治療效果。
本發明內容僅僅舉例說明了要求保護的一些具體實施方案，其中一個或更多個技術方案中所記載的技術特徵可以與任意的一個或多個技術方案相組合，這些經組合而得到的技術方案也在本申請保護範圍內，就像這些經組合而得到的技術方案已經在本發明公開內容中具 體記載一樣。
SARS-COV-2:嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型
SARS-COV-2 B1.1.7:SARS-COV-2病毒突變種

Claims (11)

  1. 一種具有如下式(I)結構的硫代咪唑烷酮化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病的藥物中的用途：
    Figure 110127077-A0101-13-0001-11
    所述式(I)化合物中Y獨立地選自氫、鹵素、C1-C3烷氧基、羥基、CF3O或氰基，Z獨立地選自CF3、鹵素、氰基、任選地被一個或多個鹵素取代的C1-C4的烷基、或任選地被一個或多個鹵素取代的C1-C4的烷氧基。
  2. 如請求項1所述的用途，其中所述ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病選自ACE2和/或TMPRSS2蛋白過表達相關疾病。
  3. 如請求項2所述的用途，其中所述ACE2和TMPRSS2蛋白過表達相關疾病是冠狀病毒引起的疾病，例如SARS-CoV相關病毒引起的疾病，所述SARS-CoV相關病毒例如選自SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2及其變體。
  4. 如請求項3所述的用途，其中式(I)化合物中Y為F，Z為CF3，其結構式如式(I-A)所示：
    Figure 110127077-A0101-13-0001-12
  5. 如請求項1-4任一項所述的用途，其中所述ACE2和/或TMPRSS2蛋白失調相關疾病是由SARS-CoV-2或由其突變後的冠狀病毒引起的疾病；所述SARS-CoV-2突變後的冠狀病毒例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429和SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1或SARS-CoV-2 B.1.1.7。
  6. 如請求項5所述的用途，其中所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮為多晶型物、假多晶型物、無定型物或水合物。
  7. 如請求項6所述的用途，其中所述式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮為晶型A，其X射線粉末衍射的2θ包含如下峰：9.2±0.2，14.6±0.2，14.9±0.2，16.5±0.2，17.9±0.2，18.2±0.2，21.8±0.2，22.4±0.2以及23.5±0.2。
  8. 如請求項1-7任一項所述的用途，其中所述藥物為口服固體製劑形式，所述口服固體製劑為片劑、膠囊劑、混懸劑或丸劑。
  9. 如請求項8所述的用途，其中所述口服固體製劑為片劑，式(I-A)結構的硫代咪唑烷酮在片劑中有效劑量為100mg，患者每天服的用有效劑量為200mg或300mg，每天服用一次，連續服用14-15天。
  10. 選自Apalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680的化合物在製備用於治療由SARS-CoV-2或其突變後的冠狀病毒引起的疾病的藥物中的用途，所述SARS-CoV-2突變後的冠狀病毒例如選自SARS-CoV-2 B.1.351，SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7，SARS-CoV-2 B.1.617.2,SARS-CoV-2 A.23.1、SARS-CoV-2 B.1.525、SARS-CoV-2 B.1.427，SARS-CoV-2 B.1.429和SARS-CoV-2 B.1.526型變種，優選為SARS-CoV-2 P.1，SARS-CoV-2 B.1.1.7。
  11. 如請求項4-9任一項所述的用途，其中所述式(I-A)結構的硫代 咪唑烷酮與選自Enzalutamide，Apalutamide，Bicalutamide，Abiraterone，ODM-201，EPI-001，ONC1-13B，EM-5854，JNJ-63576，TAS-3681，HC-1119和SHR3680中的一種或更多種化合物聯合之組合用於製備所述藥物。
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