TW202216709A - 調節毛髮生長之組合物及方法 - Google Patents

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丹尼爾 Ｌ 孫
邁克爾 Ｅ 瓊
丹尼爾 Ｗ 基爾
威廉 Ｅ 羅瑞
海瑟 Ｒ 克里斯托弗
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美國加利福尼亞大學董事會
美商皮樂吉製藥公司
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Abstract

本發明係關於能夠抑制粒線體丙酮酸鹽載體及促進毛髮生長之新穎化合物。本發明進一步關於促進毛髮生長或治療影響毛髮生長之病況或病症，諸如禿頂或脫髮之方法。

Description

調節毛髮生長之組合物及方法
毛囊幹細胞(HFSC)經歷連續多輪靜止期(休止期)，其穿插有與毛髮週期之開始(休止期-生長期過渡)相關之短時間增殖。眾所周知，HFSC之增殖或活化係毛髮週期發展之先決條件。儘管治療選擇有所發展，但禿頂及脫髮仍係許多人中無法成功治療之病況。一些現有治療對用戶造成不便，其他治療需要手術干預或其他侵入式程序。需要其他療法。
本文描述式1化合物：
Figure 02_image005
， 式1 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R 1係—、—S(=O) 2—、視情況經取代之C 1-12烴基或視情況經取代之雜環；R 2係H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環；Y係—、—O—、
Figure 02_image007
Figure 02_image009
；且R 6係
Figure 02_image011
。在其他實施例中，式1之R 6係
Figure 02_image013
Figure 02_image015
。
一些實施例包括一種包含本文所述之化合物的醫藥組合物。
一些實施例包括一種生髮之方法，其包含在意欲生長毛髮之區域內，將本文所述之化合物投與至包括人類之哺乳動物的皮膚。
一些實施例包括一種生髮之方法，其包含將MPO抑制劑投與至包括人類之有需要的哺乳動物。在一些實施例中，MPO抑制劑係本文所述之化合物。
一些實施例包括一種治療影響毛髮生長之病症的方法，其包含將本文所述之化合物投與至包括人類之有需要的哺乳動物。在一些實施例中，病症係脫髮或禿頂。一些實施例包括本文所述之化合物在製造用於生髮之藥品中的用途。
一些實施例包括一種包含本文所述之化合物及標籤之套組，標籤具有投與化合物用於本文所述之用途(諸如生髮)的指示。
相關申請之交叉參考本申請案要求2020年6月30日申請之美國臨時專利申請案第63/046,629號之權益，其係以全文引用方式併入本文中。
本文描述用於調節毛髮生長之化合物、組合物及方法。本發明之化合物包括可用於調節毛髮生長之經取代之7-氮雜吲哚化合物。
除非另外指示，否則任何以結構、名稱或任何其他手段對本文中之化合物的提及均包括醫藥學上可接受之鹽，諸如鈉、鉀及銨鹽；前藥，諸如酯前藥；替代性固體形式，諸如多形體、溶劑合物、水合物等；氘修飾之形式；Z及E烯烴異構物；互變異構物；或任何其他可在如本文所述使用化合物之條件下快速轉化為本文所述之化合物的化學物種。在一些實施例中，化合物含有多於一種天然豐度之氘。在一些實施例中，化合物上之氫原子中之一或多者係經氘置換，因此化合物在彼位置處具有至少50%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%氘。
除非另外指示，否則當化合物或化學結構特徵(諸如烷基或芳基)稱為「視情況經取代」時，其包括不具有取代基(亦即，未經取代)之特徵或意謂該特徵具有一或多個取代基的「經取代之」特徵。術語「取代基」具有一般熟習此項技術者之一所已知的最廣泛含義，且包括佔據一般由一或多個附接於母體化合物或結構特徵之氫原子所佔據之位置的部分。在一些實施例中，取代基可為此項技術中已知的一般有機部分，其可具有約15 g/mol至約50 g/mol、約15 g/mol至約100 g/mol、約15 g/mol至約150 g/mol、約15 g/mol至約200 g/mol、約15 g/mol至約300 g/mol或約15 g/mol至約500 g/mol之分子量(例如取代基之原子的原子質量總和)。在一些實施例中，取代基包含或由以下組成：0-30、0-20、0-10或0-5個碳原子；及0-30、0-20、0-10或0-5個雜原子，其中各雜原子可獨立地係：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；條件係取代基包括一個C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子。取代基之實例包括(但不限於)由以下實驗式表示之化合物：C 1-12H 3-29O 0-4N 0-4S 0-4F 0-25Cl 0-5Si 0-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 1-4N 0-4S 0-4F 0-25Cl 0-5Si 0-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 0-4N 1-4S 0-4F 0-25Cl 0-5Si 0-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 0-4N 0-4S 1-4F 0-25Cl 0-5Si 0-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 0-4N 0-4S 0-4F 1-25Cl 0-5Si 0-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 0-4N 0-4S 0-4F 0-25Cl 1-5Si 0-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 0-4N 0-4S 0-4F 0-25Cl 0-5Si 1-3P 0-3、C 0-12H 0-29O 0-4N 0-4S 0-4F 0-25Cl 0-5Si 0-3P 1-3、C 1-6H 3-16O 0-4N 0-4S 0-4F 0-13Cl 0-3Si 0-3P 0-3、C 0-6H 0-16O 1-4N 0-4S 0-4F 0-13Cl 0-3Si 0-3P 0-3、C 0-6H 0-17O 0-4N 1-4S 0-4F 0-13Cl 0-3Si 0-3P 0-3、C 0-6H 0-17O 0-4N 0-4S 1-4F 0-13Cl 0-3Si 0-3P 0-3、C 0-6H 0-17O 0-4N 0-4S 0-4F 1-13Cl 0-3Si 0-3P 0-3、C 0-6H 0-17O 0-4N 0-4S 0-4F 0-13Cl 1-3Si 0-3P 0-3、C 0-6H 0-17O 0-4N 0-4S 0-4F 0-13Cl 0-3Si 1-3P 0-3或C 0-6H 0-17O 0-4N 0-4S 0-4F 0-13Cl 0-3Si 0-3P 1-3、C 1-12H 3-29O 0-4N 0-4S 0-4F 0-25Cl 0-5P 0-3、C 1-12H 3-27O 0-4N 0-2S 0-2F 0-25Cl 0-5P 0-1、C 1-12H 3-27O 0-4N 0-2、C 1-12H 3-25O 0-4、C 1-12H 3-27N 0-2、C 1-9H 3-21O 0-4N 0-2S 0-2F 0-19Cl 0-5P 0-1、C 1-9H 3-19F 0-19、C 1-9H 3-21O 0-4N 0-2、C 1-9H 3-19O 0-4、C 1-9H 3-21N 0-2、C 1-6H 3-15O 0-3N 0-2S 0-2F 0-13Cl 0-5P 0-1、C 1-6H 3-13F 0-13、C 1-6H 3-15O 0-4N 0-2、C 1-6H 3-13O 0-4、C 1-6H 3-15N 0-2、C 1-3H 3-9O 0-3N 0-2S 0-2F 0-13Cl 0-5P 0-1、C 1-3H 3-7F 0-7、C 1-3H 3-9O 0-3N 0-2、C 1-3H 3-7O 0-3、C 1-3H 3-9N 0-2、F、Cl、Br、I、OH、OR A、SH、SR A、NH 2、NHR A、NR AR B、CF 3、CN、羧酸、視情況經取代之羧酸酯或視情況經取代之C 1-6烷基(諸如視情況經取代之分支鏈C 2-6烷基或視情況經取代之直鏈C 1-6烷基，包括視情況經取代之分支鏈或直鏈C 1-3烷基(例如-CH 3、-C 2H 5、-C 3H 7)、視情況經取代之分支鏈、直鏈或環狀C 3-6烷基(例如-C 3H 7、-C 4H 9、-C 5H 11、-C 6H 13、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等))、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、碳環、雜環、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷基硫醇、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、硝基、矽基、烴硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基等。
出於便利，術語「分子量」係關於部分或分子之部分使用以表示該部分或分子之部分(儘管其可能不為完整分子)中之原子的原子質量總和。
如本文所用，術語「烷基」具有此項技術中普遍理解之最廣泛的含義，且可包括由不含雙鍵或三鍵之碳及氫組成的部分。烷基可為直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基或其組合，且在一些實施例中，可含有一至三十五個碳原子。在一些實施例中，烷基可包括C 1-10直鏈烷基，諸如甲基(-CH 3)、乙基(-CH 2CH 3)、正丙基(-CH 2CH 2CH 3)、正丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 3)、正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、正己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)等；C 3-10分支鏈烷基，諸如C 3H 7(例如異丙基)、C 4H 9(例如分支鏈丁基異構物)、C 5H 11(例如分支鏈戊基異構物)、C 6H 13(例如分支鏈己基異構物)、C 7H 15(例如分支鏈庚基異構物)等；C 3-10環烷基，諸如C 3H 5(例如環丙基)、C 4H 7(例如環丁基異構物，諸如環丁基、甲基環丙基等)、C 5H 9(例如環戊基異構物，諸如環戊基、甲基環丁基、二甲基環丙基等)、C 6H 11(例如環己基異構物)、C 7H 13(例如環庚基異構物)等；及類似物。
對於視情況經取代之部分，諸如視情況經取代之烷基，諸如「視情況經取代之C 1-12烷基」之短語係指可未經取代或可具有1或多個取代基之C 1-12烷基，且不限制任何取代基中之碳原子數目。諸如「C 1-12視情況經取代之烷基」之短語係指未經取代之C 1-12烷基，或其中烷基母體或所有取代基均具有1-12個碳原子之經取代之烷基。類似慣例可適用於其他視情況經取代之部分，諸如芳基及雜芳基。
諸如C 1-12H 3-25O 0-2N 0-2F 0-12之實驗式可用於描述視情況經取代之C 1-12烷基化學組合物。在一些實施例中，其他元素S、Si、P、其他鹵素或其他雜原子亦可包括於實驗式中。
本文所述之化合物可具有以下結構性代表中之任一者：
Figure 02_image017
， 式1
對於任何相關結構性代表，諸如式1，R 1係化學鍵(表示為—)；—S(=O) 2—；視情況經取代之C 1-12烴基，包括視情況經取代之C 1-12烷基(諸如視情況經取代之分支鏈C 2-12烷基或視情況經取代之直鏈C 1-12烷基，包括視情況經取代之分支鏈C 2-6烷基或直鏈C 1-6烷基、視情況經取代之分支鏈C 2-3烷基(例如，–CH(CH 3)–、–CH(CH 2CH 3)–、–C(CH 3) 2–)或直鏈C 1-3烷基(例如，–CH 2–、–C 2H 4–、–C 3H 6–)、視情況經取代之分支鏈、直鏈或環狀C 3-6烷基(例如–C 3H 6–、–C 4H 8–、–C 5H 10–、-C 6H 12–、–CH(CH 2CH 3)–、–CH(CH 3)CH 2–、–C(CH 3) 2CH 2–、–CH 2CH(CH 3)CH 2–、–C(CH 3)(CH 2CH 3)–、–CH(CH 2CH 2CH 3)–、–C(CH 2CH 3) 2–、–C(CH 3)(CH 2CH 2CH 3)–、–CH(CH 2CH 2CH 2CH 3)–、-C(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)–、–CH(CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)–、–C(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)–、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、視情況經取代之分支鏈、直鏈或環狀C 6-9烷基(例如，-C(CH 3)(CH 2CH 2CH 2CH 3)–、–CH(CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)–、-C(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)–、–C 6H 12–、–C 7H 14–、–C 8H 16–、-C 9H 18-、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等)、視情況經取代之分支鏈、直鏈或環狀C 9-12烷基)、C 2-12烯基、C 2-12炔基、視情況經取代之C 3-12碳環、視情況經取代之苄基等；視情況經取代之碳環，包括視情況經取代之C 3-12環烷基、視情況經取代之C 3-6環烷基、視情況經取代之C 6-9環烷基、視情況經取代之C 9-12環烷基、視情況經取代之C 3-12環烯基、視情況經取代之C 3-6環烯基、視情況經取代之C 6-9環烯基、視情況經取代之C 9-12環烯基、視情況經取代之C 3-12環炔基、視情況經取代之C 3-6環炔基、視情況經取代之C 6-9環炔基、視情況經取代之C 9-12環炔基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘基；或視情況經取代之雜環，諸如具有3個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有7個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有7個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有7個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有2個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有7個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有8個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有9個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有10個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有11個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有12個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有5個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有6個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有7個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有8個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有9個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有10個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有11個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有5個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有6個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有7個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有8個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有9個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有10個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之四氫呋喃、視情況經取代之二氫呋喃、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之呋喃酮、視情況經取代之四氫哌喃、視情況經取代之二氫哌喃、視情況經取代之哌喃、視情況經取代之四氫哌喃酮、視情況經取代之二氫哌喃酮、視情況經取代之哌喃酮、視情況經取代之硫環丁烷、視情況經取代之四氫噻吩、視情況經取代之二氫噻吩、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之吡咯啉、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之㗁唑、視情況經取代之異㗁唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之異噻唑、視情況經取代之吡唑啶、視情況經取代之咪唑啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之四唑、視情況經取代之環丁碸。
出於本發明之目的，術語「烷基」係指單價基團(諸如-CH 3)、二價基團(諸如–CH 2–)或其他不含雙鍵及三鍵之高價烴基。
在一些實施例中，R 1係–。在一些實施例中，R 1係C 1-12烷基。在一些實施例中，R 1係直鏈C 1-12烷基。在一些實施例中，R 1係分支鏈C 2-12烷基。在一些實施例中，R 1係–CH 2–、–C 2H 4–、–C 3H 6–、-C 3H 6-、–C 4H 8–、–C 5H 10–、–C 6H 12–、–C 7H 14–、–C 8H 16–或–C 9H 18–。在一些實施例中，R 1係–CH 2–。在一些實施例中，R 1係–C 2H 4–。在一些實施例中，R 1係–C 3H 6–。在一些實施例中，R 1係–C 3H 6–。在一些實施例中，R 1係–C 4H 8–。在一些實施例中，R 1係–C 5H 10–。在一些實施例中，R 1係–C 6H 12–。在一些實施例中，R 1係–C 7H 14–。在一些實施例中，R 1係–C 8H 16–。在一些實施例中，R 1係–C 9H 18–。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之直鏈C 1-12烷基。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之分支鏈C 2-12烷基。在一些實施例中，R 1係視情況經雜原子取代之分支鏈C 2-12烷基，諸如具有極性取代基之分支鏈C 2-12烷基，包括含有氧之基團(例如-OH、=O、OCH 3等)、含有硫之基團(例如-SH、-SCH 3、SO 2、SO 3 -等)、含有氮之基團(例如胺基，諸如-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2，四級銨鹽，諸如-[N(CH 3) 2] +、-[N(CH 2CH 3)(CH 3)] +、-NO 2、-CN等)、含有氟之基團(例如F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、CH 2F、CF 2CF 2CF 3等)。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之碳環。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之苄基。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之雜環。在其中R 1係視情況經取代之雜環的一些實施例中，雜環之碳原子(而非雜環之雜原子)係直接附接於O。在其中R 1係視情況經取代之雜環的一些實施例中，雜環之碳原子(而非雜環之雜原子)係直接附接於Y。在一些實施例中，R 1係視情況經雜原子取代之碳環，諸如具有極性取代基之碳環，包括含有氧之基團(例如-OH、=O、OCH 3等)、含有硫之基團(例如-SH、-SCH 3、SO 2、SO 3 -等)、含有氮之基團(例如胺基，諸如-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2，四級銨鹽，諸如-[N(CH 3) 2] +、-[N(CH 2CH 3)(CH 3)] +、-NO 2、-CN等)、含有氟之基團(例如F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、CH 2F、CF 2CF 2CF 3等)。在一些實施例中，R 1係視情況經雜原子取代之碳環，諸如具有極性取代基之雜環，諸如具有極性取代基之雜環，包括含有氧之基團(例如-OH、=O、OCH 3等)、含有硫之基團(例如-SH、-SCH 3、SO 2、SO 3 -等)、含有氮之基團(例如-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NO 2、-CN等)、含有氟之基團(F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、CH 2F、CF 2CF 2CF 3等)。在一些實施例中，R 1係視情況經雜原子取代之苄基，諸如具有極性取代基之苄基，包括含有氧之基團(例如-OH、=O、OCH 3等)、含有硫之基團(例如-SH、-SCH 3、SO 2、SO 3 -等)、含有氮之基團(例如-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NO 2、-CN等)、含有氟之基團(F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、CH 2F、CF 2CF 2CF 3等)。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之氧雜環丁烷。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之氧雜環丁烷，氧雜環丁烷環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫呋喃。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫呋喃，四氫呋喃環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫呋喃。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫呋喃，二氫呋喃環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之呋喃。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之呋喃，呋喃環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之呋喃酮。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之呋喃酮，呋喃酮環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫哌喃，四氫哌喃環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫哌喃。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫哌喃，二氫哌喃環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之哌喃。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之哌喃，哌喃環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫哌喃酮。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫哌喃酮，四氫哌喃酮環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫哌喃酮。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫哌喃酮，二氫哌喃酮環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之哌喃酮。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之哌喃酮，哌喃酮環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之硫環丁烷。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之硫環丁烷，硫環丁烷環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫噻吩。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四氫噻吩，四氫噻吩環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫噻吩。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之二氫噻吩，二氫噻吩環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之噻吩。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之噻吩，噻吩環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之氮雜環丁烷，氮雜環丁烷環之碳原子直接附接於O原子。在一些實施例中，R 1係具有視情況經取代之二苯甲基取代基之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R 1係氮雜環丁烷，其具有附接於氮雜環丁烷環之氮原子的視情況經取代之二苯甲基取代基。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡咯啶，吡咯啶環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡咯啉。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡咯啉，吡咯啉環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡咯。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡咯，吡咯環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之哌啶。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之哌啶，哌啶環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡啶，吡啶環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之㗁唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之㗁唑，㗁唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之異㗁唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之異㗁唑，異㗁唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之噻唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之噻唑，噻唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之異噻唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之異噻唑，異噻唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡唑啶。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡唑啶，吡唑啶環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之咪唑啶。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之咪唑啶，咪唑啶環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之吡唑，吡唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之咪唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之咪唑，咪唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四唑。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之四唑，四唑環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係視情況經取代之環丁碸。在一些實施例中，R 1係視情況經取代之環丁碸，環丁碸環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，R 1係—S(=O) 2—。
在一些實施例中，R 1係–CH 2–、–CH 2CH(CH 3)CH 2–或氧雜環丁烷，氧雜環丁烷環之碳原子直接附接於O原子。在一些實施例中，R 1係–CH 2–。在一些實施例中，R 1係–CH 2CH(CH 3)CH 2–。在一些實施例中，R 1係氧雜環丁烷，氧雜環丁烷環之碳原子直接附接於O原子。
在一些實施例中，對於式1化合物，R 1係—、—CH 2—、視情況經取代之C 3-12烴基或具有直接附接於O原子之碳原子的視情況經取代之雜環。
對於任何相關結構性代表，諸如式1，R 2係H；視情況經取代之C 1-12烷基、視情況經取代之C 1-6烷基，諸如視情況經取代之分支鏈C 3-6烷基或直鏈C 1-6烷基、視情況經取代之分支鏈C 3烷基(例如，–CH(CH 3) 2)或視情況經取代之直鏈C 1-3烷基(例如，–CH 3、–C 2H 5、–C 3H 7)、視情況經取代之分支鏈、直鏈或環狀C 3-6烷基(例如–C 3H 7、–C 4H 9、–C 5H 11、-C 6H 13、–CH(CH 3) 2、–CH(CH 3)(CH 2CH 3)、–C(CH 3) 3、-CH(CH 2CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、–C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、-CH 2CH 2CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)；視情況經取代之碳環，包括視情況經取代之C 3-6環烷基、視情況經取代之C 3-6環烯基、視情況經取代之C 3-6環炔基、視情況經取代之苯基；或視情況經取代之雜環，諸如具有3個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有7個環碳原子及1個環氧原子之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有7個環碳原子及1個環硫原子之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有7個環碳原子及1個環氮原子之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有2個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有3個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有4個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有5個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之單環雜環、具有6個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有7個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有8個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有9個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有10個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有11個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有12個環碳原子及1個環雜原子(N、O或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有5個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有6個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有7個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有8個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有9個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有10個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有11個環碳原子及2個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有5個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有6個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有7個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有8個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有9個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、具有10個環碳原子及3個環雜原子(N、O及/或S)之視情況經取代之雙環雜環、視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之四氫呋喃、視情況經取代之二氫呋喃、視情況經取代之呋喃、視情況經取代之呋喃酮、視情況經取代之四氫哌喃、視情況經取代之二氫哌喃、視情況經取代之哌喃、視情況經取代之四氫哌喃酮、視情況經取代之二氫哌喃酮、視情況經取代之哌喃酮、視情況經取代之硫環丁烷、視情況經取代之四氫噻吩、視情況經取代之二氫噻吩、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之吡咯啉、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之㗁唑、視情況經取代之異㗁唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之異噻唑、視情況經取代之吡唑啶、視情況經取代之咪唑啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之四唑、視情況經取代之環丁碸。
在一些實施例中，R 2係H。在一些實施例中，R 2係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2係分支鏈C 2-6烷基。在一些實施例中，R 2係–CH 3、–C 2H 5、–C 3H 7、–C 4H 9、–C 5H 11或–C 6H 13。在一些實施例中，R 2係–CH 3。在一些實施例中，R 2係–C 2H 5。在一些實施例中，R 2係–C 3H 7。在一些實施例中，R 2係–C 4H 9。在一些實施例中，R 2係–C 5H 11。在一些實施例中，R 2係–C 6H 13。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之直鏈C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2係異丙基。在一些實施例中，R 2係異丁基。在一些實施例中，R 2係三級丁基。在一些實施例中，R 2係經氟基取代之C 1-6烷基，包括C 1-6全氟烷基。在一些實施例中，R 2係經氟基取代之分支鏈C 2-6烷基，諸如分支鏈C 2-6全氟烷基。在一些實施例中，R 2係–CF 3、–C 2F 5、–C 3F 7、–C 4F 9、–C 5F 11或–C 6F 13。在一些實施例中，R 2係–CF 3。在一些實施例中，R 2係–C 2F 5。在一些實施例中，R 2係–C 3F 7。在一些實施例中，R 2係–C 4F 9。在一些實施例中，R 2係–C 5F 11。在一些實施例中，R 2係–C 6F 13。在一些實施例中，R 2係CF 3。在一些實施例中，R 2係CHF 2。在一些實施例中，R 2係CH 2F。在一些實施例中，R 2係CF 2CF 3。在一些實施例中，R 2係CF 2CF 2CF 3。在一些實施例中，R 2係經氟基取代之異丙基，包括全氟異丙基。在一些實施例中，R 2係經氟基取代之異丁基，包括全氟異丁基。在一些實施例中，R 2係經氟基取代之三級丁基，包括全氟三級丁基。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之碳環。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之苄基。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之雜環。在其中R 2係視情況經取代之雜環的一些實施例中，雜環之碳原子(而非雜環之雜原子)係直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之碳環，諸如具有拉電子取代基之碳環，取代基包括醯基(例如，-C(O)R等)、酯(例如，-CO 2R等)、醯胺(例如，-C(O)NR 2等)、醯亞胺(例如，-C(O)NRC(O)R等)、氰基(-CN)、碸(例如，-SO 2R等)、磺醯胺基(例如，-SO 2NR 2)、氟或含氟基團(例如，F、CF 3、CF 2CF 3、CHF 2、CH 2F、CF 2CF 2CF 3等)及/或硝基(-NO 2)。在一些態樣中，R 2係缺電子雜環部分。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之氧雜環丁烷。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之氧雜環丁烷，氧雜環丁烷環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫呋喃。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫呋喃，四氫呋喃環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫呋喃。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫呋喃，二氫呋喃環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之呋喃。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之呋喃，呋喃環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之呋喃酮。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之呋喃酮，呋喃酮環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫哌喃。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫哌喃，四氫哌喃環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫哌喃。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫哌喃，二氫哌喃環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之哌喃。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之哌喃，哌喃環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫哌喃酮。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫哌喃酮，四氫哌喃酮環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫哌喃酮。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫哌喃酮，二氫哌喃酮環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之哌喃酮。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之哌喃酮，哌喃酮環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之硫環丁烷。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之硫環丁烷，硫環丁烷環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫噻吩。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四氫噻吩，四氫噻吩環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫噻吩。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之二氫噻吩，二氫噻吩環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之噻吩。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之噻吩，噻吩環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之氮雜環丁烷，氮雜環丁烷環之碳原子直接附接於Y。在一些實施例中，R 2係具有視情況經取代之二苯甲基取代基之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R 2係氮雜環丁烷，其具有附接於氮雜環丁烷環之氮原子的視情況經取代之二苯甲基取代基。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡咯啶。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡咯啶，吡咯啶環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡咯啉。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡咯啉，吡咯啉環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡咯。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡咯，吡咯環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之哌啶。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之哌啶，哌啶環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡啶，吡啶環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之㗁唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之㗁唑，㗁唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之異㗁唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之異㗁唑，異㗁唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之噻唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之噻唑，噻唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之異噻唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之異噻唑，異噻唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡唑啶。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡唑啶，吡唑啶環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之咪唑啶。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之咪唑啶，咪唑啶環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之吡唑，吡唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之咪唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之咪唑，咪唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四唑。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之四唑，四唑環之碳原子直接附接於Y。
在一些實施例中，R 2係視情況經取代之環丁碸。在一些實施例中，R 2係視情況經取代之環丁碸，環丁碸環之碳原子直接附接於Y。
在一些更特定但非限制性形式中，R 2係H、–CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2或–C(CH 3) 3。在一些實施例中，R 2係-CH 2CH 3。在一些實施例中，R 2係-CH(CH 3) 2。
對於任何相關結構性代表，諸如式1，在一些實施例中，R 2係CH 3或C 3-12烷基，諸如分支鏈C 3烷基(例如，–CH(CH 3) 2)或直鏈C 1-3烷基(例如，–CH 3、–C 2H 5、–C 3H 7)、分支鏈、直鏈或環狀C 3-6烷基(例如–C 3H 7、–C 4H 9、–C 5H 11、–C 6H 13、–CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)(CH 2CH 3)、–C(CH 3) 3、–CH(CH 2CH 3) 2、–CH(CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、C(CH 3) 2(CH 2CH 3)、–CH 2CH 2CH 2CH(CH 3) 2、CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3、–CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3、–CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)、C(CH 3)(CH 2CH 3) 2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)。
對於任何相關結構性代表，諸如式1，Y係—、—O—、
Figure 02_image019
。在一些實施例中，Y係—。在一些實施例中，Y係—O—。在一些實施例中，Y係
Figure 02_image021
。在一些實施例中，Y係
Figure 02_image023
。在一些實施例中，Y係
Figure 02_image025
。
在一些實施例中，Y係—或
Figure 02_image027
。
對於任何相關結構性代表，諸如式1，R 6係
Figure 02_image029
。在其他實施例中，R 6係
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image035
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image037
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image039
。係
Figure 02_image041
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image043
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image045
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image047
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image049
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image051
。在一些實施例中，R 6係
Figure 02_image053
。
在一些實施例中，化合物係下文所示之化合物，其中之每一者均可視情況經取代：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。
在其他實施例中，化合物係下文所示之化合物，其中之每一者可視情況經取代：
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。
本文所述之化合物係用於生髮。舉例而言，可將本文所述之化合物投與至哺乳動物之意欲生長毛髮之區域中的皮膚。
對於生髮中之用途，本文所述之化合物可與皮膚學上可相容之媒劑或載劑混合，例如使化合物以約0.001-10%或約0.01-2%之量存在。可用於局部皮膚學組合物之媒劑可包含(例如)水溶液，諸如(例如)生理鹽水、油、溶液、軟膏、凝膠、乳霜、噴霧等。在一些實施例中，媒劑可含有諸如乙醇或聚乙二醇之溶劑。在一些實施例中，媒劑亦可含有滲透促進劑例如以促進滲入皮膚，諸如transcutol P。媒劑可進一步含有皮膚學上可相容之防腐劑，諸如(例如)殺藻銨；界面活性劑，如(例如)聚山梨醇酯80；脂質體或聚合物，例如，甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及玻尿酸；此等可用於提高黏度。
溶解度對諸如局部調配物之特定調配物而言可為重要的，此可能因為更易溶解之化合物能夠使更高濃度之藥物遞送至皮膚之目標組織。化合物之溶解度可視調配物之類型而定。舉例而言，具有較高水溶性或極性之化合物可在施用水性、水溶性或極性調配物時向目標組織提供更高濃度之藥物。另一方面，具有較高脂溶性之化合物可在施用油基調配物時向目標組織提供更高濃度之藥物。
在特定態樣中，本發明之化合物係粒線體丙酮酸鹽氧化(MPO)抑制劑。在一些實施例中，本文所述之化合物可抑制粒線體丙酮酸鹽載體(MPC)。在特定實施例中，MPO抑制劑係MPC抑制劑。在一些態樣中，抑制細胞中之MPO具有提高細胞中之乳酸鹽產量及/或提高細胞中之乳酸脫氫酶(LDH)活性及促進毛髮生長之效果。在特定態樣中，本發明提供促進毛髮生長或治療諸如禿頂或脫髮之毛髮生長病況或病症的方法，其包含向患者投與MPO抑制劑(例如，局部投與，諸如使用針對局部施用所調配之醫藥組合物)，諸如本發明之化合物。在特定實施例中，本發明提供促進毛髮生長或治療諸如禿頂或脫髮之毛髮生長病況或病症的方法，其包含向患者投與MPC抑制劑(例如，局部投與，諸如使用針對局部施用所調配之醫藥組合物)，諸如本發明之化合物。在一些實施例中，抑制細胞中之MPO或MPC具有提高細胞中之乳酸鹽產量及/或提高細胞中之LDH活性及促進毛髮生長之效果。
出於本發明之目的，術語「治療(treat/treating)」或類似術語(諸如「調節」)包括治癒、減輕、治療或預防人類或其他動物中之疾病或任何其他會與如根據21 USC 321(g)所定義之「藥物」相關的效果。
在特定態樣中，本發明之化合物可為酯前藥。在其他態樣中，本文所述之化合物可為硫酯或醯胺前藥。在一些實施例中，相對於習知烷基(乙基或甲基)酯，本文中之化合物可顯示較高水解速率(諸如高至少約1.1倍、高至少約1.5倍、高至少約2倍、高至少約5倍、高至少約10倍、高至少約50倍、高至少約100倍、高至少約500倍、高至少約1,000倍、高至少約10,000倍、高約1.1-2倍、高約2-4倍、高約4-6倍、高約6-8倍、高約8-10倍、高約1.1-10倍、高約10-100倍、高約100-1,000倍或高約1,000-10,000倍之速率)。在一些態樣中，本發明之化合物可在皮膚均質物分析中實現高含量之水解藥物(羧酸)。
應理解，局部遞送用於皮膚病之活性醫藥成分(API)包含親脂與親水特性之平衡。咸信具有如前藥之親脂性及如相應游離酸API之親水性的化合物可實現到達所需皮膚層目標(例如，毛囊)之目標。皮膚層中之前藥的水解速率可經調整以實現所需結果。
在一些實施例中，本發明之化合物經歷水解以釋放活性游離羧酸。在一些態樣中，本發明之化合物以相對於習知前藥(例如，JXL082)有所提高之速率經歷水解以釋放活性游離羧酸。在一些實施例中，水解速率可有助於遞送活性醫藥試劑以增強毛髮生長。
在一些態樣中，本發明之前藥化合物在人類皮膚均質物中經歷快於諸如JXL082之已知前藥的水解。在一些實施例中，本發明之前藥所釋放之羧酸(API)的濃度比諸如JXL082之習知前藥所釋放之量高至少約150%至高約20000%。在一些實施例中，本發明之前藥所釋放之羧酸(API)的濃度比諸如JXL082之習知前藥所釋放之量高至少約150-300%、高約300-500%、高約500-1000%、高約1000-2000%、高約2000-4000%、高約4000-7000%、高約7000-10000%、高約10000-15000%或高約15000-20000%，或約由此等範圍中之任一者所界定之範圍中的任意值。
在其他實施例中，本發明之化合物可以其游離酸形式促進毛髮生長。
實例
Figure 02_image065
Figure 02_image067
PP26 實例 1 ：( E)-2-氰基-3-(1-(2-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(PP26)
Figure 02_image069
在0℃下，向化合物1 (1.0當量，2.82 mmol，332.8 mg)於無水DMF (5.6 mL)中之溶液中添加溴化2-(三氟甲基)苄基(1.2當量，3.38 mmol，808.1 mg)及KOH (1.2當量，3.38 mmol，189.6 mg)。反應混合物係在21℃下攪拌2小時。在TLC所顯示之反應完成後，將水(5.6 mL)添加至反應小瓶中。反應混合物係藉由二氯甲烷(14 mL × 3)萃取。合併之有機層係經硫酸鈉乾燥且濃縮。剩餘物係藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc = 12:1)純化以提供呈黃色固體之所需產物化合物2 (產率89%，690.3 mg)。
在0℃下於氬氣下，將POCl 3(1當量，2.29 mmol，213.5 µL)逐滴添加至DMF (4.58 mL)中。在攪拌10分鐘後，在攪拌下緩慢添加化合物2 (1當量，2.29 mmol，632.2 mg)於DMF (4.58 mL)中之溶液。將混合物保持在21℃下隔夜。反應物係藉由在0℃下添加水(4.58 mL)淬滅，隨後用二氯甲烷(13.74 mL × 3)萃取。合併之有機層係經硫酸鈉乾燥且濃縮。剩餘物係藉由急驟管柱層析法(己烷/EtOAc = 4:1)純化以提供呈白色固體之所需產物化合物3 (產率79%，552.1 mg)。
向化合物3 (1.0當量，1.77 mmol，540.0 mg)於乙醇(7.0 mL)中之溶液中添加2-氰基乙酸三級丁酯(1.3當量，2.31 mmol，289.9 µL)及L-脯胺酸(40 mol%，0.71 mmol，81.7 mg)。反應物係在21℃下攪拌12小時，且黃色固體逐漸沈澱。反應完成後，將冰冷水(7.0 mL)添加至反應小瓶中。固體係藉由布氏漏斗(Buchner funnel)過濾分離，且用水(7.0 mL × 3)洗滌，且乾燥以提供呈白色固體之所需產物化合物4 (產率76%，574.2 mg)。
在0℃下，向化合物4 (1.0當量，2.87 mmol，1.23 g)之溶液中添加12 M HCl水溶液(1025.8當量，2942.4 mmol，245.2 mL)。在21℃下攪拌反應混合物12小時。在如TLC所示反應完成後，在0℃下添加水(500 mL)。固體經過濾且用水(3 × 100 mL)洗滌，隨後空氣乾燥。最終，在真空下乾燥產物，產生呈淡粉色固體之所需產物PP26 (產率93%，986.7 mg)。
以下化合物係藉由與針對PP26所述類似之途徑合成：PP27、PP28、PP31、PP32、PP33、PP34、PP35、PP36、PP37、PP38、PP39、PP40、PP51、PP52、PP53、PP54。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.50 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 8.40 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.6, 147.9, 146.0, 145.6, 135.4 (2C), 133.7, 129.2, 128.9, 128.8, 126.8 (q, 3 J C-F= 5.6 Hz), 126.6 (q, 2 J C-F= 30.3 Hz), 124.8 (q, 1 J C-F= 274.0 Hz), 120.0, 119.1, 118.2, 108.7, 96.9, 45.4 (d, 4 J C-F= 3.2 Hz)。
實例 2 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(PP27)
Figure 02_image071
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.49 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 2H), 8.43 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.55-7.56 (2H), 7.34 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.7, 147.8, 146.1, 145.5, 138.8, 135.2, 132.2, 130.4, 129.8 (q, 2 J C-F= 31.5 Hz), 129.1, 125.1 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 124.9 (q, 3 J C-F= 3.9 Hz), 124.5 (q, 1 J C-F= 272.3 Hz), 120.0, 119.0, 118.3, 108.5, 96.8, 48.0。
實例 3 ：( E)-2-氰基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(PP28)
Figure 02_image073
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.49 (s, 1H) 8.80 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.42 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.7, 147.8, 146.1, 145.6, 142.2, 135.3, 129.1, 128.8 (q, 2 J C-F= 31.5 Hz), 128.6 (2C), 126.1 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz, 2C), 124.6 (q, 1 J C-F= 272.6 Hz), 120.0, 119.1, 118.3, 108.6, 96.7, 48.1。
Figure 02_image075
實例 3 ：( E)-2-氰基-3-(1-(2-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸異丁酯(PP31)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dt, J= 7.7, 3.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 5.8, 3.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 5.2, 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.08 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.07 (七重峰, J= 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 163.48, 148.01, 145.53, 145.07, 134.38, 133.82, 132.52, 128.53, 128.21, 127.90 (q, 2 J C-F= 32.4 Hz), 127.53, 126.43 (q, 3 J C-F= 5.6 Hz), 124.22 (q, 1 J C-F= 273.6 Hz), 120.10, 118.76, 117.37, 109.03, 96.48, 72.04, 45.26 (d, 3 J C-F= 3.2 Hz), 27.84, 19.02 (2C)。
Figure 02_image077
實例 4 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸異丁酯(PP32)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H), 8.18 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.08 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.07 (七重峰, J= 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 163.4, 147.7, 145.5, 145.1, 136.9, 131.4 (q, 2 J C-F= 32.5 Hz), 130.9, 130.9, 129.6, 127.5, 125.2 (q, 3 J C-F= 3.7 Hz), 124.5 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 123.8 (q, 1 J C-F= 272.5 Hz), 120.3, 118.7, 117.5, 109.0, 96.4, 72.1, 48.6, 27.8, 19.0 (2C)。
Figure 02_image079
實例 5 ：( E)-2-氰基-3-(1-(2-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸氧雜環丁烷-3-基酯(PP33)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.57 (s, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 8.23 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.59-5.64 (m, 1H), 4.94-4.97 (m, 2H), 4.77-4.79 (m, 2H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 162.8, 148.1, 146.1, 145.7, 134.5, 134.2, 132.6, 128.6, 128.3, 127.9 (q, 2 J C-F= 31.6 Hz), 127.6, 126.5 (q, 3 J C-F= 5.7 Hz), 124.2 (q, 1 J C-F= 273.9 Hz), 120.1, 119.0, 117.1, 109.1, 95.0, 69.2 (3C), 45.4 (q, 4 J C-F= 3.1 Hz)。
Figure 02_image081
實例 6 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸氧雜環丁-3-基酯(PP34)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.48-8.49 (m, 2H), 8.19 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.60-5.64 (m, 3H), 4.94-4.97 (m, 2H), 4.77-4.80 (m, 2H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 162.7, 147.8, 146.1, 145.7, 136.7, 133.8, 131.4 (q, 2 J C-F= 32.6 Hz), 131.0, 129.6, 127.5, 125.3 (q, 3 J C-F= 3.7 Hz), 124.6 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 123.7 (q, 1 J C-F= 272.6 Hz), 120.3, 119.0, 117.3, 109.0, 94.9, 69.2 (3C), 48.7。
Figure 02_image083
實例 7 ：( E)-2-氰基-3-(1-(2-氟苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(PP35)
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 2H), 8.42 (dd, J= 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.23 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 5.69 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.7, 160.6 (d, 1 J C-F= 245.8 Hz), 147.8, 146.0, 145.5, 135.1, 130.8 (d, 3 J C-F= 8.2 Hz), 130.7 (d, 3 J C-F= 3.7 Hz), 129.0, 125.2 (d, 4 J C-F= 3.5 Hz), 124.0 (d, 2 J C-F= 14.7 Hz), 120.0, 119.0, 118.4, 116.1 (d, 2 J C-F= 20.9 Hz), 108.4, 96.6, 42.9 (d, 3 J C-F= 3.9 Hz)。
Figure 02_image085
實例 8 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-氟苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(PP36)
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 13.48 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50-8.52 (m, 2H), 8.43 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 3H), 5.67 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.7, 162.6 (d, 1 J C-F= 244.2 Hz), 147.8, 146.1, 145.5, 140.2 (d, 3 J C-F= 7.3 Hz), 135.2, 131.3 (d, 3 J C-F= 8.4 Hz), 129.1, 124.1 (d, 4 J C-F= 2.7 Hz), 120.0, 119.0, 118.3, 115.1 (d, 2 J C-F= 20.9 Hz), 114.9 (d, 2 J C-F= 21.9 Hz), 108.5, 96.6, 48.0 (d, 4 J C-F= 1.1 Hz)。
Figure 02_image087
實例 8 ：( E)-2-氰基-3-(1-(4-氟苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(PP37)
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 2H), 8.43 (dd, J= 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 5.63 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.7, 162.1 (d, 1 J C -F= 243.8 Hz), 147.8, 146.1, 145.5, 135.0, 133.6 (d, 4 J C-F= 3.1 Hz), 130.4 (d, 3 J C-F= 8.3 Hz, 2C), 129.0, 120.0, 119.0, 118.3, 116.0 (d, 2 J C-F= 21.5 Hz, 2C), 108.4, 96.4, 47.8。
Figure 02_image089
實例 9 ：( E)-2-氰基-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸鈉(PP38)
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.47-8.53 (m, 3H), 8.37 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 5.77 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.7, 156.0, 149.5, 147.9, 146.1, 145.3, 138.0, 136.1, 128.9, 123.5, 122.4, 120.0, 118.9, 118.4, 108.3, 96.2, 50.0。
Figure 02_image091
實例 10 ：( E)-2-氰基-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸鈉(PP39)
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (dd, J= 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.51-8.54 (m, 2H), 8.42 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dt, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.6, 147.7, 146.0, 145.5, 144.5, 144.7, 142.3, 135.7, 135.3, 129.2, 126.5, 120.17, 119.2, 118.2, 108.7, 97.0, 45.9。
Figure 02_image093
實例 11 ：( E)-2-氰基-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸鈉(PP40)
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H)。
13C NMR (125 MHz, DMSO- d 6) δ 164.6, 156.0, 147.7, 145.9, 145.7, 143.8 (2C), 135.4, 129.3, 124.9 (2C), 120.1, 119.3, 118.1, 109.0, 97.4, 48.0。
Figure 02_image095
實例 12 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸氧雜環丁-3-基甲酯(PP51)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.85 (dd, J= 7.8, 6.4 Hz, 2H), 4.51-4.55 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 1H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 163.4, 147.7, 145.6, 145.6, 136.8, 133.5, 131.4 (q, 2 J C-F= 33.4 Hz), 131.0, 129.6, 127.5, 125.2 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 124.6 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 123.8 (q, 1 J C-F= 272.8 Hz), 120.3, 118.9, 117.4, 109.0, 95.6, 74.0 (2C), 66.8, 48.6, 34.2。
Figure 02_image097
實例 13 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲酯(PP52)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 1.41 (s, 3H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 163.4, 147.7, 145.6 (2C), 136.9, 133.5, 131.3 (q, 2 J C-F= 31.5 Hz), 131.0, 129.6, 127.4, 125.2 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 124.6 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 123.8 (q, 1 J C-F= 272.8 Hz), 120.3, 118.9, 117.3, 109.0, 95.6, 79.5 (2C), 70.2, 48.6, 39.4, 21.0。
Figure 02_image099
實例 14 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸四氫-2 H-哌喃-4-基酯(PP53)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.16 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.14 (hept, J= 4.2 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J= 11.9, 6.0, 3.8 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J= 11.7, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 162.7, 147.7, 145.5, 145.2, 136.9, 133.3, 131.4 (q, 2 J C-F= 33.4 Hz), 130.9, 129.6, 127.4, 125.2 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 124.5 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 123.8 (q, 1 J C-F= 272.3 Hz), 120.3, 118.8, 117.5, 109.0, 96.4, 71.0, 65.1 (2C), 48.6, 31.6 (2C)。
Figure 02_image101
實例 15 ：( E)-2-氰基-3-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)丙烯酸(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲酯(PP54)
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.17 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.15 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.99 (dd, J= 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.41 (td, J= 11.9, 2.1 Hz, 2H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.70 (dd, J= 12.8, 1.8 Hz, 2H), 1.42 (qd, J= 12.0, 4.5 Hz, 2H)。
13C NMR (125 MHz, CDCl 3) δ 163.4, 147.72, 145.5, 145.3, 136.9, 133.3, 131.4 (q, 2 J C-F= 33.4 Hz), 130.9, 129.6, 127.5, 125.2 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 124.5 (q, 3 J C-F= 3.8 Hz), 123.8 (q, 1 J C-F= 272.8 Hz), 120.3, 118.8, 117.5, 109.0, 96.0, 70.1, 67.4 (2C), 48.6, 34.6, 29.4 (2C)。
測試方法 實例 15 溶解度測試：如上文所述製備之化合物的溶解度係在含有約25-75%聚乙二醇、約5-20% transcutol、約5-50%乙醇及約5-10% DMSO之調配物中測試。結果詳述於下表中。
化合物ID 濃度 備註
JXL069 0.027% w/w 在室溫下攪拌隔夜；溶解
PP26 0.1% w/w 在室溫下攪拌1小時；溶解
PP27 0.15% w/w 在室溫下攪拌1小時；溶解
PP35 0.1% w/w 在室溫下攪拌24小時；未溶解
PP36 0.1% w/w 在室溫下攪拌24小時；未溶解
PP55 0.4% w/w 在室溫下攪拌1小時；溶解 在1.0% w/w下略渾濁
PP56 0.1% w/w 在室溫下攪拌24小時；未溶解
PP57 0.3% w/w 在室溫下攪拌1小時；溶解
實例 16 一般資訊本研究經設計以藉由量測經由使用丙酮酸鹽作為受質之電子傳遞鏈之複合蛋白I的呼吸量以測試粒線體丙酮酸鹽載體(MPC)。透化的HepG2細胞係以九點劑量-反應用測試化合物急性處理。使細胞透化允許直接測試丙酮酸鹽氧化，此需要丙酮酸鹽經由MPC輸送至粒線體中。耗氧係使用XF96平台藉由量測ADP存在下之耗氧率(OCR)以量測最大ATP合成量(狀態3)及FCCP存在下之耗氧率以測定最大受質氧化(非偶合之呼吸量)加以評估。UK5099，一種MPC抑制劑，係用作抑制粒線體丙酮酸鹽氧化之陽性對照。
HepG2 細胞HepG2細胞係培養於補充有5.5 mM葡萄糖、4 mM麩醯胺酸、1 mM丙酮酸鹽及10% FBS之DMEM培養基中。HepG2細胞係以每孔8,000個細胞接種於塗覆有聚-d-離胺酸之XF96微盤中，且保持於細胞培養培育器中隔夜(37℃培育器，5% CO 2)。在分析當天，測試化合物係在含有2 ×丙酮酸鹽(10 mM)、蘋果酸鹽(1 mM)、ADP (8 mM)及重組性突變產氣莢膜梭菌溶素O (perfringolysin O， PFO；XF PMP；Agilent Technologies；10 nM)之MAS緩衝液(70 mM蔗糖、220 mM甘露醇、5 mM磷酸鉀、5 mM氯化鎂、1 mM EGTA及2 mM HEPES，用KOH調節至pH 7.2)中製備以使血漿膜透化。細胞係用MAS洗滌兩次，且隨後將75 µL之2 ×化合物、丙酮酸鹽、蘋果酸鹽、ADP及PFO添加至75 µL MAS中之細胞中。細胞係在無CO 2之情況下於37℃培育器中培育10分鐘，隨後將培養盤裝入XF96分析器中。
XF96分析盒之注射端口係裝有靶向電子傳遞鏈之化合物，該等化合物係在分析期間注射。分析包括按順序注射以下各項： (a) ATP合成酶抑制劑，寡黴素； (b) 化學解耦合劑FCCP，用於釋放粒線體ATP合成對呼吸之控制且測定丙酮酸鹽下之最大呼吸量；及 (c) 複合蛋白I抑制劑魚藤酮及複合蛋白III抑制劑抗黴素A，用於停止所有粒線體呼吸
在注射化合物前，未出現化合物洗脫期。下表概括化合物之注射順序、注射體積及濃度以及暴露於HepG2細胞之孔中化合物的最終濃度。
端口 化合物 注射體積 注射濃度 最終濃度
A 寡黴素 25 µL 14 μM 2 μM
B FCCP 25 µL 8 μM 1 μM
C FCCP 25 µL 8 μM 1.8 μM
D 魚藤酮/抗黴素A 25 µL 20 μM 2 μM
分析培養基培育結束前約30分鐘，校準XF96分析盒。校準過程完成後，將微盤裝入儀器中以開始分析。用於HepG2細胞之XF96細胞外通量分析器方案如下：
指令 時間 ( 分鐘 ) 端口 重複
校準                                        30
混合 2    4
量測 3   
注射                                                                          A (寡黴素)
混合 2    2
量測 3   
注射                                                                          B (FCCP)
混合 2    2
量測 3   
注射                                                                          C (FCCP)
混合 2    2
量測 3   
注射                                                                          D (魚藤酮/抗黴素A)
混合 2    3
量測 3   
結束程式
標準化完成各呼吸量測分析後，自Seahorse細胞外通量分析器移除XF96微盤，且用4%多聚甲醛固定。固定後，細胞係用10 µg/mL Hoechst染色，且用Operetta高通量造影系統分析每孔之細胞數目。呼吸量測孔含量資料(皮莫耳O 2/分鐘)係在各分析中根據細胞數目(皮莫耳O 2/分鐘/10 3個細胞)標準化。
資料分析各化合物以一式兩份操作，且計算狀態3呼吸量及非偶合呼吸量之平均值。在計算狀態3及非偶合呼吸量之前，自所有比率減去非粒線體呼吸量(注射抗黴素A及魚藤酮後之最低值)。狀態3呼吸量係計算為端口A中注射寡黴素之前的最後3個OCR量測值的平均值。非偶合呼吸量係計算為注射FCCP後之最高OCR。IC 50係在Prism GraphPad中藉由在x軸繪製指數濃度且在y軸繪製OCR進行計算。
化合物 平均IC50 (nM) 重複
UK5099 33.9 3
JXL069 51.2 3
PP26 54.0 3
PP27 36.3 3
PP35 34 1
PP36 26 1
PP37 109 1
PP38 183 1
PP39 262 1
PP40 411 1
實例 17 ：量測人類皮膚均質物中所選化合物之酯酶活性 PP31、PP32、PP33、PP34、PP51、PP52、PP53、PP54及參考巴氨西林(bacampicillin)、安比西林(ampicillin)、JXL069、PP26、PP27之樣本係以10 µM之濃度製備，且在37℃下與均質化人類皮膚(0.5 mg/mL)一起於PBS (鹽水)溶液(1 mL之總體積)中培育1小時。隨後用UK5099淬滅樣本，且使用LCMS進行分析。結果顯示於圖1至2中。
除非另外指明，否則說明書及申請專利範圍中所用之表示成分、特性之量，諸如分子量、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修改。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數係可視設法獲得之所需特性而變化的近似值。至少，且不試圖將均等論之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數至少應根據所報導之有效數位之個數且藉由應用普通捨入技術來解釋。
除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法均可以任何合適次序執行。本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)的使用均僅旨在更好地闡釋本發明且不對任何專利申請範圍之範疇造成限制。本說明書中之任何語言不應解釋為指示實施本發明所必需之任何未主張要素。
本文中所揭示之替代要素或實施例之分組不應解釋為限制。可個別地或以與群組之其他成員或本文中所發現的其他要素的任意組合來提及及主張各群組成員。預期群組中之一或多個成員可出於便利性及/或專利性原因而包括於群組中或自群組刪除。
特定實施例係描述於本文中，包括本發明人已知之進行本發明的最佳模式。當然，此等所述實施例之變化在一般熟習此項技術者閱讀前述描述後將變得顯而易見。本發明者期望熟習此項技術者適當時採用此等變化，且本發明人意欲以不同於本文中特定描述之方式來實踐本發明。因此，申請專利範圍包括如可適用之法律所准許的申請專利範圍中所述之標的物的所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則預期上述要素的所有可能變化之任何組合。
總之，應理解，本文中所揭示之實施例說明申請專利範圍之原理。可使用之其他修改係在申請專利範圍之範疇內。因此，舉例而言，但非限制，可根據本文中之教示利用替代性實施例。因此，申請專利範圍不限於恰好如所示及所述之實施例。
圖1顯示在37℃及pH 7.4下於均勻化人類皮膚中培育1小時後，酯前藥(顯示為灰色)向對應羧酸API (顯示為黑色)之轉化。 圖2顯示在37℃及pH 7.4下於均勻化人類皮膚中培育1小時後，酯前藥(顯示為灰色)向對應羧酸API (顯示為黑色)之轉化。
Figure 110124169-A0101-11-0002-1

Claims (71)

  1. 一種由下式表示之化合物：
    Figure 03_image103
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R 1係—、—S(=O) 2—、視情況經取代之C 1-12烴基或視情況經取代之雜環； R 2係H、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環； Y係—、—O—、
    Figure 03_image105
    ；及 R 6係：
    Figure 03_image107
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 6係：
    Figure 03_image109
    。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 6係：
    Figure 03_image111
    。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 6係：
    Figure 03_image113
    。
  5. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係—、—CH 2—、視情況經取代之C 3-12烴基或具有直接附接於O原子之碳原子的視情況經取代之雜環。
  6. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係C 1-12烷基。
  7. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係分支鏈C 2-12烷基。
  8. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之C 1-12烷基。
  9. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之分支鏈C 2-12烷基。
  10. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經雜原子取代之分支鏈C 2-12烷基。
  11. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之碳環。
  12. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之雜環。
  13. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之芳基。
  14. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之雜芳基。
  15. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之苄基。
  16. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係具有直接附接於X之碳原子的視情況經取代之雜環。
  17. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之氧雜環丁烷。
  18. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之四氫呋喃。
  19. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之二氫呋喃。
  20. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之呋喃。
  21. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之呋喃酮。
  22. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之四氫哌喃。
  23. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之二氫哌喃。
  24. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之哌喃。
  25. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之四氫哌喃酮。
  26. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之二氫哌喃酮。
  27. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之哌喃酮。
  28. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之硫環丁烷。
  29. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之四氫噻吩。
  30. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之二氫噻吩。
  31. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之噻吩。
  32. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之氮雜環丁烷。
  33. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之吡咯啶。
  34. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之吡咯啉。
  35. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之吡咯。
  36. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之哌啶。
  37. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之吡啶。
  38. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之㗁唑。
  39. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之異㗁唑。
  40. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之噻唑。
  41. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之異噻唑。
  42. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之吡唑啶。
  43. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之咪唑啶。
  44. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之吡唑。
  45. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之咪唑。
  46. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之四唑。
  47. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中R 1係視情況經取代之環丁碸。
  48. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47之化合物，其中Y係—。
  49. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47之化合物，其中Y係—O—。
  50. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47之化合物，其中Y係
    Figure 03_image115
    。
  51. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47之化合物，其中Y係
    Figure 03_image117
    。
  52. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47之化合物，其中Y係
    Figure 03_image119
    。
  53. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係H。
  54. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係C 1-12烷基。
  55. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係視情況經取代之碳環。
  56. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係視情況經取代之雜環。
  57. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係視情況經取代之芳基。
  58. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係視情況經取代之雜芳基。
  59. 如請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52之化合物，其中R 2係視情況經取代之苄基。
  60. 如請求項1之化合物，其係：
    Figure 03_image121
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項1之化合物，其係：
    Figure 03_image123
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項1之化合物，其係：
    Figure 03_image125
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  63. 如任一前述請求項之化合物，其中該化合物具有酯水解之速率快於參考化合物之酯，其中該參考化合物具有與該化合物相同之R 6，且該參考化合物之R 1-Y-R 2係乙基。
  64. 如請求項63之化合物，其中該酯水解之速率提高對應羧酸產物之遞送以增強毛髮生長。
  65. 一種醫藥組合物，其包含如任一前述請求項之化合物。
  66. 一種用於生髮之醫藥組合物，其包含如請求項1至64中任一項之化合物。
  67. 一種生髮之方法，其包含：將如任一前述請求項之化合物投與至哺乳動物之意欲生長毛髮之區域中的皮膚。
  68. 一種如請求項1至64中任一項之化合物的用途，其用於製造用以生髮之藥品。
  69. 一種生髮之方法，其包含將MPC抑制劑投與至有需要之哺乳動物，其中該MPC抑制劑係如請求項1至64中任一項之化合物。
  70. 一種治療影響毛髮生長之病症的方法，其包含將如請求項1至64中任一項之化合物投與至有需要之哺乳動物。
  71. 如請求項70之方法，其中該病症係脫髮或禿頂。
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