TW202216153A - 基於膠原纖維之交聯的眼部疾病之預防及/或治療 - Google Patents

基於膠原纖維之交聯的眼部疾病之預防及/或治療 Download PDF

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小山由紀惠
田中康久
岡部高明
小川敏弘
上片野充
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日商參天製藥股份有限公司
日商菲博泰科醫療設備股份公司
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Abstract

本發明提供一種基於膠原纖維之交聯的鞏膜強度之提高、及藉此對眼部疾病之預防及/或治療，上述膠原纖維之交聯係經由對眼球赤道部及/或眼球底部等眼球後極部之鞏膜進行交聯處置而進行。本發明係一種對眼球赤道部及/或眼球後極部之鞏膜進行交聯處置所使用之光敏劑、及包含其之套組、以及用於交聯處置之光之出射方法。

Description

基於膠原纖維之交聯的眼部疾病之預防及/或治療
本發明係關於一種基於經由交聯(Cross-linking)處置所進行之膠原纖維之交聯的眼部疾病之預防及/或治療。
近年來，在歐美國家，為了治療眼角膜之中央呈圓錐狀突出之疾病即圓錐角膜，有時採取角膜交聯之治療。角膜交聯治療係如下治療方法，即，於角膜滴入作為光敏劑之核黃素(維生素B2)液，且對角膜照射長波長之紫外線(365 nm附近)30分鐘，藉此於角膜基質膠原纖維中引起交聯形成，提高膠原纖維之強度，抑制圓錐角膜之惡化。
另一方面，近視係指眼軸長度(角膜之頂點至中央凹之長度)與晶狀體折射力之調整失衡而聚焦於視網膜之前方，因而導致焦點偏移而視覺模糊之狀態。若眼軸長度前後延伸，則被稱為軸性近視或高度近視，視網膜或脈絡膜被向後方拉伸，因此處於對眼球施加負荷之狀態。進而，將因該負荷而於眼底產生後鞏膜葡萄腫等各種異常所造成之高度近視稱為病理性近視。包含絕大多數病理性近視之高度近視係造成失明之主要原因，但尚未得知治療眼球變形之根治療法。
鞏膜與角膜一同構成眼球外膜，且包含與角膜相同之膠原纖維，因此，業界對藉由對鞏膜實施交聯處置作為病理性近視之對症治療，來提高膠原纖維之強度、抑制眼軸長度之伸長進行研究。
據非專利文獻1中記載，藉由利用核黃素液與UVA(紫外線A波)所進行之膠原交聯處置，使人類及豬之鞏膜切片之強度得到增加。
據非專利文獻2中記載，於體內(in vivo)試驗中，對兔鞏膜實施利用核黃素液與UVA(紫外線A波)所進行之膠原交聯處置，可術後長期維持鞏膜之強度。
於非專利文獻3中，對於在體內試驗中，對兔鞏膜實施利用核黃素液與UVA(紫外線A波)所進行之膠原交聯處置時之UVA之照射時間及其安全性有記載。
然而，關於利用核黃素液與紫外線光所進行之角膜交聯治療，已確立一定之技術，但另一方面，關於對鞏膜實施之交聯處置，尚未充分確定以在實質上不對生物體造成不良影響之情況下使膠原纖維有效率地交聯為目的所照射之光量或其照射時間。又，先前之交聯處置限於可滴眼投予核黃素液之自眼球表面至眼球赤道部為止之眼球前面。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]J Cataract Refract Surg 2004, Vol.30, 689-695 [非專利文獻2]Acta Ophthalmol.2009, Vol.87, 193-198 [非專利文獻3]J Cataract Refract Surg 2013, Vol.39, 1184-1189
[發明所欲解決之問題]
針對眼球赤道部及/或眼球底部等眼球後極部之鞏膜進行交聯處置，而在實質上不對生物體造成不良影響之情況下藉由膠原纖維之交聯來提高鞏膜之強度，進而預防及/或治療眼部疾病係一有趣之課題。 [解決問題之技術手段]
本發明人等發現，對眼球赤道部及/或眼球後極部之鞏膜實施之交聯處置所使用之光敏劑及包含其之套組以及用於交聯處置之光之出射方法等，從而完成本發明。 具體而言，本發明提供以下若干形態。
(1)一種光敏劑組合物，其係含有光激發化合物之用於預防及/或治療近視者，且預防及/或治療包括眼球赤道部或後極部之鞏膜中之交聯處置。
(2)如項(1)所記載之組合物，其特徵在於：組合物被用於投予至眼結膜下或榫囊(Tenon capsule)。
(3)如項(1)或(2)所記載之組合物，其特徵在於：於交聯處置中，使包含光激發化合物所吸收之波長之光的光射向鞏膜。
(4)如項(1)至(3)中任一項所記載之組合物，其特徵在於：交聯處置中之光包含波長300～550 nm之光。
(5)如項(1)至(4)中任一項所記載之組合物，其特徵在於：於交聯處置中，使照度1～30 mW/cm 2之光射向鞏膜。
(6)如項(1)至(5)中任一項所記載之組合物，其特徵在於：於交聯處置中，向鞏膜照射光1～10分鐘。
(7)如項(1)至(6)中任一項所記載之組合物，其特徵在於：交聯處置中之光於大氣之存在下出射。
(8)如項(1)至(7)中任一項所記載之組合物，其特徵在於：交聯處置係以10 mW/cm 2之照度出射包含波長365 nm之光之光5分鐘。
(9)如項(1)至(8)中任一項所記載之組合物，其中組合物用於注射。
(10)如項(1)至(9)中任一項所記載之組合物，其含有濃度0.001～1%(w/v)之光激發化合物。
(11)如項(1)至(10)中任一項所記載之組合物，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
(12)如項(1)至(11)中任一項所記載之組合物，其中近視係選自由軸性近視、高度近視及病理性近視所組成之群中之至少1種近視。
(13)如項(1)至(12)中任一項所記載之組合物，其中近視伴隨有後鞏膜葡萄腫。
(14)一種套組，其包含如項(1)至(13)中任一項所記載之光敏劑組合物、及用於出射下述光之探針，上述光包含上述光敏劑組合物中所含之光激發化合物所吸收之波長之光。
(15)如項(14)所記載之套組，其特徵在於：探針之使用方式為沿著眼球赤道部或後極部之鞏膜配置。
(16)如項(14)或(15)所記載之套組，其中探針具有供光出射之出射面，上述出射面安裝有具備至少1個孔之構件。
(17)如項(14)至(16)中任一項所記載之套組，其中光包含波長300～550 nm之光。
(18)如項(14)至(17)中任一項所記載之套組，其以1～30 mW/cm 2之照度出射光。
(19)如項(14)至(18)中任一項所記載之套組，其特徵在於：探針之使用方式為以1～10分鐘出射光。
(20)如項(14)至(19)中任一項所記載之套組，其中光敏劑組合物被封入至單一劑量型容器。
(21)如項(14)至(20)中任一項所記載之套組，其進而包含可連接於探針之光源裝置。
(22)如項(14)至(21)中任一項所記載之套組，其進而包含指導書或附件，上述指導書或附件中註明，能夠或應該使用光敏劑組合物及探針來用於預防及/或治療近視。
(23)一種套組，其係包含探針及光源裝置者，且上述探針具備： 線狀導光體，其引導來自上述光源裝置之光； 面狀出射體，其連接於上述線狀導光體之前端部，以使上述光出射； 反射面，其設置於上述面狀出射體之一部分，反射被入射至上述面狀出射體內之上述光；及 出射面，其與上述反射面對向地設置，使經上述反射面反射之上述光呈面狀地出射。
(24)如項(23)所記載之套組，其特徵在於：探針之使用方式為沿著眼球赤道部或後極部之鞏膜配置。
(25)如項(23)或(24)所記載之套組，其中探針具有供光出射之出射面，上述出射面安裝有具備至少1個孔之構件。
(26)如項(23)至(25)中任一項所記載之套組，其中光包含波長300～550 nm之光。
(27)如項(23)至(26)中任一項所記載之套組，其以1～30 mW/cm 2之照度自探針出射光。
(28)如項(23)至(27)中任一項所記載之套組，其特徵在於：探針之使用方式為以1～10分鐘出射光。
(29)如項(23)至(28)中任一項所記載之套組，其進而包含如項(1)至(13)中任一項所記載之光敏劑組合物。
(30)如項(23)至(29)中任一項所記載之套組，其中光敏劑組合物被封入至單一劑量型容器。
(31)如項(23)至(30)中任一項所記載之套組，其進而包含指導書或附件，上述指導書或附件中註明，能夠或應該使用探針及光源裝置來用於預防及/或治療近視。
(32)一種近視之預防及/或治療方法，其包括以下之步驟： (1)將含有光激發化合物之光敏劑組合物投予至眼結膜下或榫囊；及 (2)使包含上述光激發化合物所吸收之波長之光的光射向鞏膜，以使鞏膜中所含之膠原纖維交聯。
(33)如項(32)所記載之方法，其特徵在於：光包含波長300～550 nm之光。
(34)如項(32)或(33)所記載之方法，其特徵在於：以1～30 mW/cm 2之照度出射光1～10分鐘。
(35)如項(32)至(34)中任一項所記載之方法，其特徵在於：步驟(2)中，以10 mW/cm 2之照度出射包含波長365 nm之光的光5分鐘。
(36)如項(32)至(35)中任一項所記載之方法，其中投予為注射。
(37)如項(32)至(36)中任一項所記載之方法，其中組合物中含有濃度0.001～1%(w/v)之光激發化合物。
(38)如項(32)至(37)中任一項所記載之方法，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
(39)如項(32)至(38)中任一項所記載之方法，其藉由於大氣之存在下出射光，而提高鞏膜之膠原纖維之交聯率。
(40)如項(32)至(39)中任一項所記載之方法，其進而包括如下步驟：於步驟(1)之前或步驟(1)之後，沿著眼球赤道部或後極部之鞏膜，配置用於出射上述光之探針之至少一部分。
(41)如項(32)至(40)中任一項所記載之方法，其中近視係選自由軸性近視、高度近視及病理性近視所組成之群中之至少1種近視。
(42)如項(32)至(40)中任一項所記載之方法，其中近視伴隨有後鞏膜葡萄腫。
(43)一種膠原纖維之交聯方法，其特徵在於：其係使膠原纖維交聯之方法，且投予至眼結膜下或榫囊之含有光激發化合物之光敏劑組合物於包含上述光激發化合物所吸收之波長之光的光之照射下，參與眼球赤道部或後極部之鞏膜之膠原纖維之交聯。
(44)如項(43)所記載之方法，其特徵在於：藉由於大氣之存在下照射光，而提高鞏膜之膠原纖維之交聯率。
(45)如項(43)或(44)所記載之方法，其特徵在於：光包含波長365 nm之光，且以10 mW/cm 2之照度照射5分鐘。
(46)如項(43)至(45)中任一項所記載之方法，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
(47)一種光之出射方法，其特徵在於：其係使光出射之方法，且光包含波長300～550 nm之光，且以1～30 mW/cm 2之照度射向鞏膜1～10分鐘。
(48)如項(47)所記載之方法，其特徵在於：使用含有吸收上述光之光激發化合物之光敏劑組合物，使鞏膜之膠原纖維交聯。
(49)如項(47)或(48)所記載之方法，其特徵在於：藉由於大氣之存在下出射光，而提高鞏膜之膠原纖維之交聯率。
(50)如項(47)至(49)中任一項所記載之方法，其中鞏膜為眼球赤道部或後極部之鞏膜。
(51)如項(47)至(50)中任一項所記載之方法，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
(52)一種光激發化合物之用途，其用於製造用來預防及/或治療近視之光敏劑組合物，且預防及/或治療包括眼球赤道部或後極部之鞏膜中之交聯處置。
(53)如項(52)所記載之用途，其特徵在於：組合物用於投予至眼結膜下或榫囊。
(54)如項(52)或(53)所記載之用途，其特徵在於：於交聯處置中，使包含光激發化合物所吸收之波長之光的光射向鞏膜。
(55)如項(52)至(54)中任一項所記載之用途，其特徵在於：交聯處置中之光包含波長300～550 nm之光。
(56)如項(52)至(55)中任一項所記載之用途，其特徵在於：於交聯處置中，使1～30 mW/cm 2之照度之光射向鞏膜。
(57)如項(52)至(56)中任一項所記載之用途，其特徵在於：於交聯處置中，使光射向鞏膜1～10分鐘。
(58)如項(52)至(57)中任一項所記載之用途，其特徵在於：交聯處置中之光於大氣之存在下出射。
(59)如項(52)至(58)中任一項所記載之用途，其特徵在於：交聯處置係以10 mW/cm 2之照度出射包含波長365 nm之光的光5分鐘。
(60)如項(52)至(59)中任一項所記載之用途，其中組合物用於注射。
(61)如項(52)至(60)中任一項所記載之用途，其中含有濃度0.001～1%(w/v)之光激發化合物。
(62)如項(52)至(61)中任一項所記載之用途，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
(63)如項(52)至(62)中任一項所記載之用途，其中近視係選自由軸性近視、高度近視及病理性近視所組成之群中之至少1種近視。
(64)如項(52)至(62)中任一項所記載之用途，其中近視伴隨有後鞏膜葡萄腫。
(65)一種用於預防及/或治療近視之光激發化合物，其中預防及/或治療包括眼球赤道部或後極部之鞏膜中之交聯處置。
(66)如項(65)所記載之化合物，其特徵在於：光激發化合物用於投予至眼結膜下或榫囊。
(67)如項(65)或(66)所記載之化合物，其特徵在於：於交聯處置中，使包含光激發化合物所吸收之波長之光的光射向鞏膜。
(68)如項(65)至(67)中任一項所記載之化合物，其特徵在於：交聯處置中之光包含波長300～550 nm之光。
(69)如項(65)至(68)中任一項所記載之化合物，其特徵在於：於交聯處置中，使1～30 mW/cm 2之照度之光射向鞏膜。
(70)如項(65)至(69)中任一項所記載之化合物，其特徵在於：於交聯處置中，使光射向鞏膜1～10分鐘。
(71)如項(65)至(70)中任一項所記載之化合物，其特徵在於：交聯處置中之光於大氣之存在下出射。
(72)如項(65)至(71)中任一項所記載之化合物，其特徵在於：交聯處置係以10 mW/cm 2之照度出射包含波長365 nm之光的光5分鐘。
(73)如項(65)至(72)中任一項所記載之化合物，其中化合物被製劑化成注射用組合物。
(74)如項(65)至(73)中任一項所記載之化合物，其中組合物中含有濃度0.001～1%(w/v)之光激發化合物。
(75)如項(65)至(74)中任一項所記載之化合物，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
(76)如項(65)至(75)中任一項所記載之化合物，其中近視係選自由軸性近視、高度近視及病理性近視所組成之群中之至少1種近視。
(77)如項(65)至(75)中任一項所記載之化合物，其中近視伴隨有後鞏膜葡萄腫。
再者，上述各項之構成可任意選擇2個以上進行組合。 [發明之效果]
根據本發明，可針對眼球赤道部及/或眼球底部等眼球後極部之鞏膜進行交聯處置，能夠在實質上不對生物體造成不良影響之情況下藉由膠原纖維之交聯來提高鞏膜之強度，進而可預防及/或治療眼部疾病。
以下，對本發明詳細地進行說明。
於本說明書中，「交聯處置」係指一面使光敏劑滲透至生物體部位，一面照射特定波長之光，藉此使照射部位之膠原纖維交聯，從而提高膠原纖維之強度(剛性)。「交聯治療」包括：基於交聯處置所進行之對症狀之所有治療(例如，緩和、改善、緩解、減輕、或惡化之抑制、防止或延遲等)及其預防(例如，發病之防止或延遲)。於某一形態中，交聯處置可藉由對光敏劑之量及所照射之光之條件進行調整，而在實質上不對生物體造成不良影響之情況下選擇性地使照射範圍內之膠原纖維交聯。
於本說明書中，「生物體部位」只要為需要交聯處置之生物體組織，則無特別限制，例如可例舉：如眼球與眼瞼之內側之間之狹窄部位、或因病變等而更狹窄之眼之部位，具體而言為鞏膜或角膜。於某一形態中，生物體部位為角膜及自眼球表面至眼球赤道部為止之眼球前部之鞏膜。於另一形態中，生物體部位為眼球赤道部及自眼球赤道部至眼球後極部為止之眼球後部之鞏膜。較佳為眼球赤道部及/或眼球後極部之鞏膜。若實施交聯處置之生物體部位為角膜，則稱為「角膜交聯處置」，若為鞏膜，則稱為「鞏膜交聯處置」。
於本說明書中，「光敏劑」(於本說明書中，亦稱為「光敏劑組合物」)係指含有因吸收光而被激發之化合物(於本說明書中，亦稱為「光激發化合物」)之製劑。於本說明書中，作為「光激發化合物」，例如可例舉：核黃素、黃素單核苷酸(FMN)(以下，亦稱為「核黃素-5'-磷酸」)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)及其等之鹽或水合物等。
於本說明書中，光敏劑中所含之光激發化合物可為單一化合物或任意2種以上之化合物之混合物，更佳為以單一化合物之形式使用。於某一形態中，「光激發化合物」為核黃素-5'-磷酸或其鹽或水合物。
其等之鹽只要為醫藥上所容許之鹽，則無特別限制，作為鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽等與鹼金屬之鹽；與鎂、鈣等鹼土類金屬之鹽等。
於本說明書中，光敏劑中所含有之光激發化合物之含量可進行適當調整，但若光激發化合物之含量較小，則交聯處置之效果並不充分，又，若光激發化合物之含量較大，則反而所需之光量增加，導致特定時間內之交聯處置之效果並不充分。即，作為光激發化合物之含量，例如較佳為0.0001～10%(w/v)，更佳為0.001～1%(w/v)，進而較佳為0.002～0.5%(w/v)，進而更佳為0.02～0.5%(w/v)，尤佳為0.02～0.2%(w/v)、0.1～0.5%(w/v)或0.2～0.5%(w/v)。又，更具體而言，尤佳為0.1%(w/v)、0.15%(w/v)、0.2%(w/v)、0.25%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)或0.5%(w/v)。
再者，於本說明書中，「%(w/v)」意指光敏劑100 mL中所含之對象成分之質量(g)。例如，於含有核黃素之鹽之情形時，其值為核黃素之鹽之含量。又，例如，於以水合物或溶劑合物之形態調配核黃素或其鹽之情形時，其值為核黃素或其鹽之水合物或溶劑合物之含量。於本說明書中，只要沒有特別說明，則同樣適用。
於本說明書中，光敏劑亦可視需要進而含有本領域所通常使用之添加劑。作為添加劑，具體而言可例舉：等張劑、緩衝劑、增稠劑、界面活性劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、pH值調節劑等。該等添加劑可於光敏劑中分別單獨添加，又，可適當組合任意2種以上進行添加，可調配適量。
於本說明書中，於在光敏劑中調配緩衝劑之情形時，緩衝劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、碳酸或其鹽等，亦可為其等之水合物或溶劑合物。
作為磷酸或其鹽，例如可例舉：磷酸、磷酸三鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉(磷酸氫二鈉)、磷酸三鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，亦可為其等之水合物。
作為硼酸或其鹽，例如可例舉：硼酸、硼酸鈉(硼砂)、硼酸鉀等，亦可為其等之水合物。
作為碳酸或其鹽，例如可例舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等，亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配緩衝劑之情形時，作為緩衝劑，更佳為磷酸或其鹽，進而較佳為磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉。又，亦可將2種以上之緩衝劑一起使用。
於本說明書中，於在光敏劑中調配緩衝劑之情形時，緩衝劑之含量可根據緩衝劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)，尤佳為0.1～1%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配等張劑之情形時，等張劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉：離子性等張劑或非離子性等張劑等。較佳為離子性等張劑。亦可將2種以上之等張劑一起使用。
作為離子性等張劑，例如可例舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，亦可為其等之水合物。較佳為氯化鈉。
作為非離子性等張劑，例如可例舉：甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、木糖醇等，亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配等張劑之情形時，等張劑之含量可根據等張劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～10%(w/v)，更佳為0.01～5%(w/v)，進而較佳為0.1～3%(w/v)，尤佳為0.5～2%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配增稠劑之情形時，增稠劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉：羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素系高分子；聚乙烯吡咯啶酮；羧基乙烯基聚合物；聚乙二醇等多元醇；玻尿酸鈉等黏多醣等；亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配增稠劑之情形時，增稠劑之含量可根據增稠劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～3%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配界面活性劑之情形時，界面活性劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉：烷胺鹽、脂肪酸三乙醇胺酯鹽等陽離子性界面活性劑；烷基苯磺酸鹽、卵磷脂等陰離子性界面活性劑；聚山梨醇酯80、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚烴氧35蓖麻油等非離子性界面活性劑等；亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配界面活性劑之情形時，界面活性劑之含量可根據界面活性劑之種類等進行適當調整，較佳為0.01～1%(w/v)，更佳為0.05～0.5%(w/v)，進而較佳為0.05～0.2%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配穩定劑之情形時，穩定劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉乙二胺四乙酸或其鹽等，亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配穩定劑之情形時，穩定劑之含量可根據穩定劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～3%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配抗氧化劑之情形時，抗氧化劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、亞硫酸鈉等，亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配抗氧化劑之情形時，抗氧化劑之含量可根據抗氧化劑之種類等進行適當調整，較佳為0.001～5%(w/v)，更佳為0.01～3%(w/v)，進而較佳為0.1～2%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配防腐劑之情形時，防腐劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉：氯化苄烷銨、氯化苯索甯等陽離子皂類；對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇等醇類；鹽酸洗必泰等；亦可為其等之水合物。
於本說明書中，於在光敏劑中調配防腐劑之情形時，防腐劑之含量可根據防腐劑之種類等進行適當調整，較佳為0.0001～1%(w/v)，更佳為0.001～0.5%(w/v)，進而較佳為0.001～0.1%(w/v)。
於本說明書中，於在光敏劑中調配pH值調節劑之情形時，pH值調節劑可適當地調配作為醫藥品之添加劑所通常能夠使用者，例如可例舉酸或鹼。作為酸，例如可例舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸等，作為鹼，例如可例舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
於本說明書中，光敏劑之pH值只要處於作為醫藥品所容許之範圍內即可，例如為4.0～8.5或4.0～8.0之範圍內，較佳為6.0～8.0，更佳為6.5～7.5，尤佳為6.7～7.3，例如為6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2或7.3。
於本說明書中，光敏劑之滲透壓比只要處於作為醫藥品所容許之範圍內即可，例如為0.5～2.0，較佳為0.7～1.6，更佳為0.8～1.4，進而較佳為0.9～1.2。
於本說明書中，光敏劑其構成成分可全部溶解或一部分懸浮，更佳為構成成分全部溶解之液狀。溶劑或分散介質較佳為水，最佳為水溶液。
於本說明書中，可對患者非經口投予光敏劑，更佳為對眼局部投予。於本說明書中，所謂對眼局部投予，例如可例舉：滴眼投予、結膜嚢內投予、玻璃體內投予、結膜下投予、榫囊投予等。於某一形態中，進行交聯處置之生物體部位較佳為眼球赤道部及/或眼球後極部之鞏膜，此時，為了使光敏劑有效率地滲透至該等生物體部位，對眼之局部投予較佳為結膜下投予或榫囊投予。
於本說明書中，光敏劑可視需要與製藥學上可容許之添加劑一起製劑化成適合投予之劑型。作為該劑型，較佳為適合非經口投予之劑型，例如可例舉：滴眼劑、注射劑、眼藥膏、插入劑、經皮吸收型製劑等。於某個形態中，進行交聯處置之生物體部位較佳為眼球赤道部及/或眼球後極部之鞏膜，因此，為了使光敏劑有效率地滲透至該等生物體部位，適合投予之劑型較佳為注射劑。
於本說明書中，關於光敏劑之投予量及投予次數，只要能夠投予滲透至生物體部位之量，則並無特別限制。例如，若為自眼球表面至眼球赤道部為止之眼球前部之鞏膜中之交聯處置，則較佳為將1滴或2滴設為1次，於處置過程中以30秒1次、60秒1次、90秒1次等時間間隔對待處置之鞏膜部位或其附近直接滴眼。再者，於該情形時，1滴通常為約0.01～約0.1 mL，較佳為約0.015～約0.07 mL，更佳為約0.02～約0.05 mL。於另一形態中，進行交聯處置之生物體部位較佳為眼球赤道部及/或眼球後極部之鞏膜，於該情形時，只要於處置過程中以特定量結膜下投予或榫囊下投予僅1次或2次即可。於該情形時，1次特定量可根據對象眼球之大小進行適當變更，例如，於投予至人類之情形時，通常為0.1～3 mL，較佳為0.2～2.5 mL，較佳為0.5～2.5 mL，更佳為1～2 mL或1.5～2.5 mL。
於本說明書中，光敏劑容器之素材無特別限制，例如可為：玻璃製容器；聚乙烯(PE)製、聚丙烯(PP)製、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)製、聚對苯二甲酸丁二酯(PBT)製、聚丙烯-聚乙烯共聚物製、聚氯乙烯製、壓克力製、聚苯乙烯製、聚環狀烯烴共聚物製等樹脂製容器。又，容器之形態可為能夠使用複數次之多劑量型容器或一次性使用之單一劑量型容器之任一者，或亦可為預填充式注射器之形態。較佳為單一劑量型容器。
於本說明書中，光敏劑可根據通用方法進行製備。例如，可使各成分溶解或懸浮於蒸餾水中，將滲透壓、pH值等調整至特定範圍，進行過濾滅菌處理，藉此進行製備。
於本說明書中，亦可使用朝向對象出射光之探針進行交聯處置。該「探針」係醫療用裝置、器件或機器，且可以使膠原纖維交聯之目的用於生物體部位；上述探針具備：導光體，其對源自光源裝置之光進行引導，以使光入射至探針內；及出射體，其連接於上述導光體之前端部，以使上述光出射。
於本說明書中，光之出射係指光向外放出，因此亦可以與例如光之射出、放射、照射等相同之含義使用。
於本說明書中，導光體係用於將源自光源裝置之光引導至出射體之構件。導光體之材質例如為光纖或光纖束，可被外裝管被覆。外裝管之材質例如為不鏽鋼等金屬。導光體之形狀並無特別限制，例如可例舉線狀(包含管狀)、面狀等，為了使探針亦可用於生物體中之狹窄部位或變狹窄之部位，較佳為線狀。
於本說明書中，出射體係連接於導光體之前端部且用於使自該導光體入射之光出射之構件。出射體之材質例如為丙烯酸樹脂等透明材料。出射體之形狀並無特別限制，為了使光一次出射便達到所需之範圍，較佳為面狀。又，關於出射體，為了可插入至生物體中之狹窄部位或變狹窄之部位進行使用，較佳為其前端部無稜角，更佳為卵形、長圓形、橢圓形、圓角矩形、圓形、或具有一部分該等形狀之面狀。更佳之出射體之形狀為圓盤狀或橢圓盤狀，其至少一部分可為平面，可為曲面，亦可具有凸部或凹部。
於本說明書中，出射體之大小並無特別限制，為了亦可用於生物體中之狹窄部位或變狹窄之部位，較佳為較小者。例如，出射體之長邊長度較佳為30 mm以下，更佳為20 mm以下。於出射體具備圓盤狀或圓盤狀之一部分之情形時，圓盤部之直徑較佳為20 mm以下，更佳為10 mm以下。又，出射體之最大厚度較佳為10 mm以下，更佳為5 mm以下。
於本說明書中，出射體之一部分具備出射面。自出射體出射之光經由出射面被射出。出射面可為平面，亦可為曲面。出射面亦可與生物體部位接觸使用，較佳為出射面與生物體部位非接觸，較佳為使大氣保持於出射面與生物體部位之間。例如，若出射面為平面，則藉由進而將具備至少1個凹狀孔或貫通孔之板狀構件(以下，亦稱為「平板」)安裝於出射面，可使孔之容積份之大氣保持於探針中。孔較佳為貫通平板之孔。藉由於出射面與生物體部位之間存在大氣，能夠有效率地進行膠原纖維之交聯。孔之形狀、數量、大小並無特別限制，可進行適當調整以保持所需之大氣量。例如，孔之形狀為圓柱狀或橢圓柱狀，孔之直徑或長徑為0.5～2 mm，較佳為1.5 mm以下。平板之材質較佳為與出射體之材質相同，例如為丙烯酸樹脂。關於平板之大小，較佳為其一面具有與出射面相同之面積，又，關於平板之厚度，為了可用於生物體中之狹窄部位或變狹窄之部位，較佳為較薄者，例如較佳為2 mm以下，更佳為1 mm左右。
於本說明書中，出射體亦可於其一部分具備使入射至出射體內之光向所需之方向反射之反射面，於該情形時，藉由將反射面與出射面對向設置，可使經反射面反射之光自出射面出射。
再者，於出射體由透明材料形成之情形時，入射光之一部分經透過、散射而無法出射至所需之方向，因此亦可使出射體之至少一部分(例如，反射面)具備反射膜，從而可使經反射膜反射之光向所需之方向出射。反射膜例如為鋁、銀等金屬，可藉由金屬之蒸鍍等而形成。
本說明書中之探針亦具備除了導光體及出射體以外之構件，例如可例舉：當使用探針時使用者用於抓握之抓握部、用於連接探針與光源裝置之纜線部、用於連接導光體與出射體或導光體與纜線部之連接部等。探針之導光體之基端部亦可經由抓握部、纜線部及連接部與光源裝置連接。
本說明書中之探針可於使用後進行洗淨、滅菌後再利用，就防止感染之觀點而言，較佳為拋棄式。
於本說明書中，光源裝置具備1個或複數個光源，且用於自光源輸出光並將光供給至所連接之探針。光源之種類並無特別限制，例如可例舉：鹵素燈、氙氣燈、氘燈、水銀燈、LED(Light Emitting Diode，發光二極體)光源等。
於本說明書中，作為成為基於交聯處置之治療及/或預防之對象之眼部疾病，例如可例舉與眼球之變形相關之眼部疾病，但不限制於此。於某一形態中，作為眼部疾病，例如可例舉：圓錐角膜、角膜擴張症、透明角膜邊緣變性、角膜潰瘍、感染性角膜炎、大泡性角膜病變、潰瘍性角膜炎、埃勒斯-當洛斯症候群、近視、後鞏膜葡萄腫、鞏膜擴張症、壞死性鞏膜炎、後鞏膜炎、先天性青光眼(牛眼)、葡萄膜炎(併發症)、微創青光眼手術等術後之瘢痕化、視網膜脫落、脈絡膜血管新生等。於對自眼球赤道部至眼球後極部為止之眼球後部之鞏膜進行交聯處置之情形時，成為對象之眼部疾病較佳為近視、後鞏膜葡萄腫、鞏膜擴張症、壞死性鞏膜炎、後鞏膜炎、先天性青光眼(牛眼)、葡萄膜炎(併發症)、微創青光眼手術等術後之瘢痕化、視網膜脫落、脈絡膜血管新生，更佳為近視、後鞏膜葡萄腫。近視可分類成軸性近視、屈光性近視、假性近視等，尤佳為軸性近視。又，近視可根據其程度而分類成弱度近視、中度近視、高度近視、病理性近視等，尤佳為高度近視或病理性近視。又，近視常伴隨有後鞏膜葡萄腫。
於本說明書中，用於進行交聯處置之光只要包含經該處置所使用之光敏劑中所含之光激發化合物吸收並被激發的波長之光即可，較佳為不會對生物體之安全性造成顯著影響之光。例如，若光激發化合物可被紫外線光激發，則該光較佳為包含紫外線光之光。又，例如，若光激發化合物可被藍光燈激發，則該光較佳為包含藍光燈之光。例如，若光激發化合物為核黃素，則該光較佳為包含紫外線光之光。又，用於進行交聯處置之光例如較佳為包含波長300～550 nm之光，更佳為包含波長320～500 nm之光，進而較佳為包含波長320～460 nm之光，尤佳為包含波長350～380 nm之光，例如為波長350 nm、355 nm、360 nm、365 nm、370 nm、375 nm或380 nm之光。
於本說明書中，「包含波長之光」之光只要於該光之光譜分佈中包含所需之波長即可。例如，所謂「包含波長365 nm之光」之光只要於該光之光譜分佈包含365 nm之波長即可。所需波長之光相對於光整體之輸出，較佳為10%以上，更佳為20%以上，進而較佳為30%以上，進而更佳為40%以上，尤佳為50%以上。又，所需波長之光可為光之光譜分佈中輸出值最高之峰波長之光。於某一形態中，可構成為，光自與探針連接之光源裝置所具備之1個或複數個光源輸出，該光源裝置可分別改變待輸出之光之光量及波長。
於本說明書中，用於進行交聯處置之照度只要為不會對生物體之安全性造成顯著影響之照度即可，若照度過高，則會對經光照射之鞏膜及其附近之組織造成不良影響，若照度過低，則交聯處置消耗時間，又，交聯處置之效果可能不充分。例如，較佳為1 mW/cm 2以上，更佳為1～30 mW/cm 2，進而較佳為3～20 mW/cm 2，進而更佳為5～15 mW/cm 2，尤佳為10 mW/cm 2。
於本說明書中，關於用於進行交聯處置之光之照射時間，若時間變長，則對患者或處置者造成負荷，若時間較短，則交聯處置之效果可能不充分。例如，較佳為30秒以上，更佳為1分鐘以上。又，更佳為1～10分鐘，進而較佳為2～8分鐘，進而更佳為3～7分鐘，進而較佳為4～6分鐘，尤佳為5分鐘。於另一形態中，該時間可為2分鐘、3分鐘、4分鐘、6分鐘、7分鐘或8分鐘。於1次交聯處置中，可按特定之時間連續照射光，亦可隔著特定間隔或亮滅交替地照射光。較佳為連續照射光。
於本說明書中，交聯處置較佳為於大氣、特別是氧氣之存在下進行。由於生物體組織之密接度較高，故而交聯處置所需之氧氣量無法充分到達待進行交聯處置之生物體部位，交聯處置之效果可能不充分。為了使充足之氧氣到達生物體部位，例如可藉由於探針之一部分設置空間而使交聯處置所需之氧量保持於探針中，並直接配置於生物體部位進行交聯處置。
於某一形態中，於對眼球後極部之鞏膜進行交聯處置之情形時，為了在將探針配置於眼球後極部後，使探針精準地配置於待實施眼球後極部處置之部位，例如藉由將可見光自光源裝置供給至探針而自探針出射可見光，自外部觀察眼球內部，藉此可視認位於眼球後極部之探針之精準位置。供給至探針之可見光例如較佳為500～800 nm之波長，又，作為視認性良好之可見光，例如較佳為紅色光(600～800 nm)或綠色光(490～580 nm)。
於本說明書中，用於進行交聯處置之光之出射條件及方法可適當地進行組合。
於某一形態中，光敏劑之投予與探針於生物體部位上之配置均可先進行或後進行。投予光敏劑後至自配置於生物體部位之探針照射光為止之時間較佳為較短，例如為1小時以內，較佳為45分鐘以內進行，更佳為30分鐘以內進行，進而較佳為20分鐘以內進行，尤佳為15分鐘以內進行。
於本說明書中，光敏劑、探針及光源裝置可以包含該等中之至少任一個之套組之形式提供。套組亦可進而包含指導書或附件，上述指導書或附件中註明，能夠或應該使用光敏劑、探針及/或光源裝置來用於預防及/或治療眼部疾病。於上述指導書或附件中亦註明，由限制醫藥品、醫療機器等之製造、售賣及/或使用之政府或機關批准該製造、售賣及/或使用。
於本說明書中，「使膠原纖維交聯」係指提高生物體部位中之膠原纖維之強度(剛性)，包括提高膠原纖維之交聯率。 [實施例]
以下揭示光敏劑之製劑例及各試驗之結果，其等係為了使本發明更加容易理解者，並不限定本發明之範圍。 製劑例 以下揭示光敏劑之代表性製劑例。再者，於下述製劑例中，各成分之調配量為製劑100 mL中之含量。
製劑例 1核黃素磷酸酯鈉 (黃素單核苷酸一鈉鹽)        0.1 g 檸檬酸水合物                    0.5 g 磷酸氫鈉二水合物              0.2 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 pH值                                7.0
製劑例 2核黃素磷酸酯鈉                  0.2 g 磷酸氫鈉二水合物              0.15 g 氯化鈉                               0.9 g 稀鹽酸                               適量 氫氧化鈉                            適量 純化水                               適量 pH值                                 7.0
製劑例 3黃素腺嘌呤二核苷酸鈉       0.3 g 檸檬酸鈉水合物                 0.4 g 氯化鈉                              0.7 g 稀鹽酸                              適量 氫氧化鈉                           適量 純化水                              適量 pH值                                6.5
試驗例試驗例1.光敏劑之濃度對鞏膜強度之影響 (1)光敏劑之製備 以成為下表1之濃度之方式，使特定量之核黃素-5'-磷酸溶解於水中，進行過濾滅菌，藉此製備製劑1～4。 [表1]
濃度[%(w/v)] 製劑1 製劑2 製劑3 製劑4
核黃素-5'-磷酸 0.002 0.02 0.2 0.5
(2)探針之準備 準備探針，上述探針於前端為圓盤狀之出射體(圓盤部之直徑：6 mm，長邊方向之長度：10 mm，厚度：2 mm，丙烯酸樹脂製出射體)中具備厚度1 mm之平板(包含7個孔，孔之直徑：1.5 mm、孔之深度：0.7 mm，丙烯酸樹脂製平板)。將探針與光源裝置(Panasonic公司製造之ANUJ3500)連接。 (3)試驗方法 步序1      對全身麻醉下之兔之單眼榫囊下投予350 μL之各製劑1～4。 步序2     投予15分鐘後切開榫囊，自切開部沿著鞏膜插入探針，配置於後極部。操作光源裝置，對後極部之鞏膜照射紫外線光(波長：365 nm，照度：15 mW/cm 2)5分鐘。 步序3     摘出眼球後，製作長度10 mm、寬度5 mm之鞏膜組織片，將該鞏膜組織片以2 mm之治具間距離固定於EZ Test(小型桌上試驗機，島津製作所製造，型號：EZ-SX)。對所固定之組織片施加0.1 N前負荷1分鐘之後，以1 mm/min之速度拉伸，採用位移量為0.6 mm時之張力(N)作為鞏膜強度之指標。 將經過上述步序1～3之樣品設為處置眼，對每個另側眼僅進行上述步序3，設為其比較對象。針對各製劑分別進行8例，使用通用之方法計算出其張力之平均值及標準誤差。又，使用下述式計算出強度比。 強度比＝(處置眼之平均值)/(另側眼之平均值) (4)試驗結果及考察 將試驗結果示於表2。表明，與另側眼相比，無論使用製劑1～4之哪一製劑，處置眼之鞏膜之強度均獲得提高。尤其是，於光敏劑中之光激發化合物之濃度為0.02%(w/v)以上之情形時，鞏膜之強度獲得充分提高，於0.2%(w/v)表現極大。 [表2]
投予製劑 位移量0.6 mm時之張力(N) 強度比
處置眼 另側眼
製劑1 2.77 ± 0.34 2.01 ± 0.25 1.38
製劑2 4.21 ± 0.42 2.46 ± 0.27 1.71
製劑3 5.13 ± 0.38 1.69 ± 0.12 3.04
製劑4 4.55 ± 0.25 1.86 ± 0.14 2.45
試驗例2.紫外線照度對鞏膜強度之影響 (1)光敏劑之製備 以成為下表3之濃度之方式，使特定量之核黃素-5'-磷酸溶解於水中，進行過濾滅菌，藉此製備製劑5。 [表3]
濃度[%(w/v)] 製劑5
核黃素-5'-磷酸 0.25
(2)探針之準備 準備與上述試驗例1所記載之探針相同者。將探針與光源裝置(Panasonic公司製造之ANUJ3500)連接。 (3)試驗方法 步序1     對全身麻醉下之兔之單眼榫囊下投予350 μL之製劑5。 步序2     投予15分鐘後切開榫囊，自切開部沿著鞏膜插入探針，配置於後極部。操作光源裝置，對後極部之鞏膜照射將照度分別設定成1、3、10及30 mW/cm 2之紫外線光(波長：365 nm)5分鐘。 步序3     摘出眼球後，製作長度10 mm、寬度5 mm之鞏膜組織片，將該鞏膜組織片以2 mm之治具間距離固定於EZ Test(小型桌上試驗機，島津製作所製造，型號：EZ-SX)。對所固定之組織片施加0.1 N之前負荷1分鐘之後，以1 mm/min之速度拉伸，採用位移量為0.6 mm時之張力(N)作為鞏膜強度之指標。 將經過上述步序1～3之樣品設為處置眼，對每個另側眼僅進行上述步序3，設為其比較對象。針對各紫外線光之照度分別進行8例，使用通用之方法計算出其張力之平均值及標準誤差。又，使用下述式計算出強度比。 強度比＝(處置眼之平均值)/(另側眼之平均值) (4)試驗結果及考察 將試驗結果示於表4。表明，與另側眼相比，無論哪一紫外線照度，處置眼之鞏膜之強度均獲得提高。尤其是，於紫外線照度為3 mW/cm 2以上之情形時，鞏膜之強度獲得充分提高，表明，紫外線照度越強，鞏膜之強度越強。 [表4]
紫外線照度 [mW/cm 2] 位移量0.6 mm時之張力(N) 強度比
處置眼 另側眼
1 3.61 ± 0.39 2.67 ± 0.30 1.35
3 5.38 ± 0.73 2.99 ± 0.26 1.80
10 4.64 ± 0.39 2.56 ± 0.23 1.81
30 5.13 ± 0.60 2.33 ± 0.29 2.20
試驗例3.紫外線照射時間對鞏膜強度之影響 (1)光敏劑之製備 使用上述試驗例1所記載之製劑3。 (2)探針之準備 準備與上述試驗例1所記載之探針相同者。將探針與光源裝置(Panasonic公司製造之ANUJ3500)連接。 (3)試驗方法 本試驗係依據學術文獻「J Cataract Refact Surg., 2004, 30(3), 689-695」(非專利文獻1)所記載之方法而實施。 步序1     將長度10 mm、寬度5 mm之兔鞏膜組織片於製劑3中浸漬15分鐘。 步序2     於該鞏膜組織片上配置探針，操作光源裝置，照射紫外線光(波長：365 nm，照度：10 mW/cm 2)。照射時間分別設為1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘及10分鐘。 步序3     將該鞏膜組織片以2 mm之治具間距離固定於EZ Test(小型桌上試驗機，島津製作所製造，型號：EZ-SX)。對所固定之組織片施加0.1 N之前負荷1分鐘之後，以1 mm/min之速度拉伸，採用位移量為0.6 mm時之張力(N)作為鞏膜強度之指標。 將經過上述步序1～3之樣品設為處置組織片，另一方面，將僅經過上述步序3之樣品設為對照組織片。針對各照射時間分別進行4例，使用通用之方法計算出其張力之平均值及標準誤差。 (4)試驗結果及考察 將試驗結果示於表5。表明，與對照組織片相比，無論為哪一照射時間，處置組織片之鞏膜之強度均獲得提高。又，表明，照射時間越長，鞏膜之強度越強。 [表5]
照射時間[分鐘] 位移量0.6 mm時之張力(N)
0(對照組織片) 3.78 ± 0.49
1 7.76 ± 0.54
2 9.02 ± 1.59
3 9.86 ± 0.92
5 8.71 ± 0.80
10 10.65 ± 1.34
試驗例4.鞏膜強度試驗 (1)光敏劑之製備 使用上述試驗例1所記載之製劑3。 (2)探針之準備 準備與上述試驗例1所記載之探針相同者。將探針與光源裝置(Panasonic公司製造之ANUJ3500)連接。 (3)試驗方法 步序1     對全身麻醉下之兔之單眼榫囊下投予230 μL之製劑3。 步序2     投予15分鐘後切開榫囊，自切開部沿著鞏膜插入探針，配置於後極部。操作光源裝置，對後極部之鞏膜照射紫外線光(波長：365 nm，照度：10 mW/cm 2)5分鐘。 步序3     摘出眼球後，製作長度10 mm、寬度5 mm之鞏膜組織片，將該鞏膜組織片以2 mm之治具間距離固定於EZ Test(小型桌上試驗機，島津製作所製造，型號：EZ-SX)。對所固定之組織片施加0.1 N之前負荷1分鐘之後，以1 mm/min之速度拉伸，採用位移量為0.6 mm時之張力(N)作為鞏膜強度之指標。 將經過上述步序1～3之樣品設為處置眼，對另側眼僅進行上述步序3，設為其比較對象。進行8例，使用通用之方法計算出其張力之平均值及標準誤差。又，使用下述式計算出強度比。 強度比＝(處置眼之平均值)/(另側眼之平均值) (4)試驗結果及考察 將試驗結果示於表6。表明，與另側眼相比，處置眼之鞏膜之強度獲得提高。又，對於處置眼，於本交聯處置之3天後實施病理組織學檢查，結果，雖確認有伴隨探針插入產生之眼外肌之變性及壞死，但未發現對視網膜、脈絡膜及視神經造成影響，因此認為，本試驗之紫外線光之照度、照射時間不會對與該等組織相關之視覺功能造成影響。 [表6]
投予製劑 位移量0.6 mm時之張力(N) 強度比
處置眼 另側眼
製劑3 5.15 ± 0.83 1.79 ± 0.11 2.88
試驗例5.光波長對鞏膜強度之影響 為了驗證由光之波長對鞏膜強度所造成之影響，使用通用之探針進行以下試驗。 (1)光敏劑之製備 使用上述試驗例1所記載之製劑3。 (2)探針之準備 準備作為一般醫療機器之照明探針(20G、Fibertech公司製造)。將探針與光源裝置(Fibertech公司製造之3LED光源裝置FL-301)連接。 (3)試驗方法 本試驗係依據學術文獻「J Cataract Refact Surg.， 2004, 30(3), 689-695」(非專利文獻1)所記載之方法而實施。 步序1     將長度10 mm、寬度5 mm之兔鞏膜組織片於製劑3中浸漬15分鐘。 步序2     於該鞏膜組織片上配置探針，操作光源裝置，照射藍色光(波長：453nm，照度：50 mW/cm 2)。照射時間分別設為1分鐘、5分鐘及30分鐘。 步序3     將該鞏膜組織片以2 mm之治具間距離固定於EZ Test(小型桌上試驗機，島津製作所製造，型號：EZ-SX)。對所固定之組織片施加0.1 N之前負荷1分鐘之後，以1 mm/min之速度拉伸，採用位移量為0.8 mm時之張力(N)作為鞏膜強度之指標。 將經過上述步序1～3之樣品設為處置組織片，另一方面，將僅經過上述步序3之樣品設為對照組織片。針對各照射時間分別進行3例，使用通用之方法計算出其張力之平均值及標準誤差。 (4)試驗結果及考察 將試驗結果示於表7。表明，與對照組織片相比，即便為為藍色光且無論為哪一照射時間，處置組織片之鞏膜之強度均獲得提高。 [表7]
照射時間[分鐘] 位移量0.8 mm時之張力(N)
0(對照組織片) 2.10 ± 0.36
1 10.82 ± 1.59
5 8.79 ± 2.31
30 7.83 ± 0.88
試驗例6.膠原纖維交聯試驗 為了簡便評價基於交聯處置之膠原纖維之交聯程度，使用通用之探針進行以下試驗。 (1)光敏劑之製備 使用上述試驗例2所記載之製劑5。 (2)試驗方法 步序1     使用重量5 mg之膠原纖維片材段(Nippi股份有限公司，商品代碼892201)，將其於製劑5中浸漬3分鐘。 步序2 使用紫外線光照射燈(Optocode公司製造之LED365-SPT/L)對該膠原纖維片材段照射紫外線光(波長：365 nm，強度：3 mW/cm 2)30分鐘。此時，將直接照射有紫外線光之片材段設為樣品1，將於在片材段載有覆蓋玻璃(0.12～0.17 mm厚)且不與大氣接觸之狀態下照射有紫外線光之片材段設為樣品2。 步序3 將該膠原纖維片材段於0.1%苦基磺酸水溶液1 mL中於40℃下浸漬2小時。其後，取出溶液50 μL，用注射用水稀釋成20倍。藉由吸光板讀取器(SPECTRAmaxPLUS384、Molecular Devices製)，測定該稀釋液於345 nm下之吸光度。 對於樣品1及2，進行上述步序1～3，另一方面，將僅經過上述步序3之片材段設為樣品3(對照組)。樣品1及2之膠原交聯率(%)根據下述式算出。 膠原交聯率(%)＝100×([對照組之吸光度]－[實施例之吸光度])/([對照組之吸光度]) 再者，對於樣品1及2分別進行2例，算出各組膠原交聯率之平均值。 (3)試驗結果及考察 將試驗結果示於表8。於樣品1及2中均確認有膠原纖維交聯之進行。 進而確認有，與不和大氣接觸之狀態下照射有紫外線光之樣品2相比，在與大氣接觸之狀態下照射有紫外線光之樣品1中進行膠原纖維之交聯反應。 根據該結果提示出，於對鞏膜進行膠原纖維之交聯處置之情形時，更佳為在與大氣接觸之狀態下照射紫外線光。因此認為，於對不和大氣接觸之眼球之後極部附近進行處置之情形時，藉由供給大氣，可更有效地進行膠原纖維之交聯。 [表8]
膠原交聯率 [%] 樣品1 樣品2
16.6% 10.8%
[產業上之可利用性]
藉由提高基於膠原纖維之交聯的鞏膜強度，可預防及/或治療眼部疾病，上述膠原纖維之交聯係經由對眼球赤道部及/或眼球底部等眼球後極部之鞏膜進行交聯處置而進行。

Claims (25)

  1. 一種光敏劑組合物，其係含有光激發化合物之用於預防及/或治療近視者，且預防及/或治療包括眼球赤道部或後極部之鞏膜中之交聯處置。
  2. 如請求項1之組合物，其中組合物被用於投予至眼結膜下或榫囊。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中於交聯處置中，使包含光激發化合物所吸收之波長之光的光射向鞏膜。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中交聯處置中之光包含波長300～550 nm之光。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中於交聯處置中，使照度1～30 mW/cm 2之光射向鞏膜。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中於交聯處置中，使光射向鞏膜1～10分鐘。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中交聯處置中之光於大氣之存在下出射。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其中組合物用於注射。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其含有濃度0.001～1%(w/v)之光激發化合物。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中光激發化合物為核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸或其等之鹽或水合物。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中近視係選自由軸性近視、高度近視及病理性近視所組成之群中之至少1種近視。
  12. 如請求項1至10中任一項之組合物，其中近視伴隨有後鞏膜葡萄腫。
  13. 一種套組，其包含如請求項1至12中任一項之光敏劑組合物、及用於出射下述光之探針，上述光包含上述光敏劑組合物中所含之光激發化合物所吸收之波長之光。
  14. 如請求項13之套組，其中探針之使用方式為沿著眼球赤道部或後極部之鞏膜配置。
  15. 如請求項13或14之套組，其中探針具有供光出射之出射面，上述出射面安裝有具備至少1個孔之構件。
  16. 如請求項13至15中任一項之套組，其中光包含波長300～550 nm之光。
  17. 如請求項13至16中任一項之套組，其以1～30 mW/cm 2之照度出射光。
  18. 如請求項13至17中任一項之套組，其中探針使用之方式為以1～10分鐘出射光。
  19. 如請求項13至18中任一項之套組，其中光敏劑組合物被封入至單一劑量型容器。
  20. 如請求項13至19中任一項之套組，其進而包含可連接於探針之光源裝置。
  21. 一種近視之預防及/或治療方法，其包括以下之步驟： (1)將含有光激發化合物之光敏劑組合物投予至眼結膜下或榫囊；及 (2)使包含上述光激發化合物所吸收之波長之光的光射向鞏膜，以使鞏膜中所含之膠原纖維交聯。
  22. 一種膠原纖維之交聯方法，其特徵在於：其係使投予至眼結膜下或榫囊之含有光激發化合物之光敏劑組合物於包含上述光激發化合物所吸收之波長之光的光之照射下，參與眼球赤道部或後極部之鞏膜之膠原纖維之交聯。
  23. 一種光之出射方法，其特徵在於：其係使光光包含波長300～550 nm之光，且以1～30 mW/cm 2之照度射向鞏膜1～10分鐘。
  24. 一種光激發化合物之用途，其用於製造用來預防及/或治療近視之光敏劑組合物，且預防及/或治療包括眼球赤道部或後極部之鞏膜中之交聯處置。
  25. 一種用於預防及/或治療近視之光激發化合物，其中預防及/或治療包括眼球赤道部或後極部之鞏膜中之交聯處置。
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