TW202210104A - 皮下抗體調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於用於治療系統及抗體給藥方案之組合，及其用途。 本文亦描述用於預測結合至人類靶標之治療抗體是否與向人類靜脈內投與治療抗體有關之耐受性問題相關及/或用於預測預治療、改變投與途徑或修飾抗體是否能夠預防與向人類靜脈內投與治療抗體相關之耐受性問題的模型。該模型包括向小鼠靜脈內或腹膜內投與該抗體且緊接在該投與之後觀測該小鼠之肉眼可見的症狀孤立及活動減少之任何瞬時顯示。該模型亦可包括向小鼠投與預治療與投與該抗體組合、藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑來投與該治療抗體或投與經修飾形式之抗體且緊接在此類投與之後觀測該小鼠之肉眼可見的症狀孤立及活動減少之任何瞬時顯示，且將其與不具有預治療之靜脈內或腹膜內投與未經修飾之抗體之後的肉眼可見的症狀孤立及活動減少之該瞬時顯示進行比較。

Description

皮下抗體調配物
本發明大體上係關於用於改良個體中特異性結合至FcyRllb之抗體分子之耐受性的治療系統、用於給藥方案之組合、用途、方法及套組。本發明亦關於一種方法或模型，其可用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或預測預防或治療性治療、改變投與途徑及/或治療抗體分子之修飾是否可預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題。
治療抗體構成公認類別之藥物，其已經批准用於不同疾病之療法，包含癌症、發炎疾病、自體免疫疾病及感染性疾病。
單株抗體療法，尤其用於癌症療法之療法，可藉由靜脈內輸注投與，從而允許可經由重複給藥來維持較高的即時藥物暴露。然而，在許多情況下，患者或個體可經歷對輸注治療抗體之不良反應，此稱為輸注相關之反應（「IRR」）。
IRR可在輸注治療抗體期間（「單階段」反應）及/或在輸注數小時內（「兩階段」或「延遲」反應）由個體經歷，且其包含過敏反應及細胞介素釋放症候群（「CRS」）。根據2017年11月27日由美國衛生及公共服務部（U.S. Department of Health and Human Services）所公開之不良事件之常見術語準則（CTCAE）版本5.0，不良事件（諸如IRR）之嚴重程度分類為不同等級，範圍為1（最不嚴重）至5（最嚴重）。
常見IRR包含（但不限於）呼吸道病狀，諸如鼻塞、咳嗽、過敏性鼻炎、咽喉刺激及呼吸困難，以及非呼吸道病狀，諸如發冷及噁心。通常IRR在向個體投與第一劑量之情況下出現，但其亦可在第二次或後續投與之後出現。在許多情況下，IRR為輕度的，但更嚴重的IRR有時可能發生，若不適當管控則其風險為致命的。IRR可影響體內任何器官系統。
嚴重CRS可表示需要迅速及侵襲性治療之危及生命的不良事件。降低腫瘤負荷、對所投與療法之劑量的限制及類固醇之術前用藥已降低嚴重CRS之發生率，如使用抗細胞介素治療。
耐受性問題可在不同治療抗體之間及在具有不同頻率持續時間、嚴重程度及不同性質之個體之間變化。
諸如IRR之過敏反應之習知管控包含臨時中斷輸注、降低輸注速率及/或用抗組織胺、退熱劑及/或皮質類固醇治療，或在嚴重情況下中斷/停止輸注。在此類嚴重情況下，可考慮以較慢速率下小心地再引入輸注，且再耐受情況下增加。用退熱劑及/或抗組織胺預治療可預防隨後輸注之反應。
皮質類固醇通常用於預防或減弱輸注相關之反應（IRR）及在治療抗體下可見之相關毒性。皮質類固醇方案，亦即皮質類固醇之類型、劑量及時程視使用之治療抗體及適應症而定。美羅華（Rituxan）（利妥昔單抗（rituximab））為CD20陽性B細胞淋巴瘤（非霍奇金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin's Lymphoma；NHL）及慢性淋巴球性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia；CLL））以及諸如類風濕性關節炎（RA）之慢性發炎性病症兩者中通常所用之CD20定向細胞溶解抗體。在NHL及CLL之情況下，皮質類固醇通常用於降低IRR之風險，且隨後在第一利妥昔單抗週期之前30分鐘投與，且僅在第一週期期間經歷嚴重的不相關不良事件之後續週期投與。在NHL皮質類固醇（亦即普賴松（prednisone））之情況下亦用作組合療法中之一部分，亦即利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴松（R-CHOP）。在RA之情況下，在各輸注之前30分鐘建議皮質類固醇。當投與另一CD20定向抗體Gazyva（阿托珠單抗（obinutuzumab））時，亦在第一治療週期之前及在以下週期之前僅在前述輸注情況下經歷3級IRR或在隨後治療之前淋巴球計數＞25×109/L之患者中建議皮質類固醇術前用藥。在Gazyva皮質類固醇術前用藥之情況下，應在抗體輸注之前至少1小時給與。再皮質類固醇用以降低IRR之風險的情況下，治療抗體之第三實例為Darzalex（達雷木單抗（daratumumab）），即指示用於治療多發性骨髓瘤患者之CD38定向抗體。在此情況下，在每次輸注之前及之後，在輸注之前1-3小時建議皮質類固醇，且隨後在輸注之後2天之每次再次建議皮質類固醇。
WO 2020/047389描述治療蛋白（諸如抗體（例如，靶向T細胞之雙特異性抗體））之給藥策略及投與方案，其減輕經受免疫療法患者中細胞介素釋放症候群或輸注相關之反應的盛行率及嚴重程度。該免疫療法包括：（i）在給藥方案之第1週內投與治療蛋白之初始劑量（D1）部分，其中初始劑量包括不超過10 mg之治療蛋白，第一劑量部分（F1D1）包括40%至60%之總初始劑量且在第1週之第1天向個體投與，並且第二劑量部分（F2D1）包括剩餘的40%至60%之總初始劑量且在投與F1D1之後12小時至96小時向個體投與；（ii）在給藥方案之第2週內投與治療蛋白之第二劑量（D2）部分，其中第二劑量不超過治療蛋白之最大週劑量之二分之一，第一劑量部分（F1D2）包括40%至60%之總第二劑量，第二劑量部分（F2D2）包括剩餘的40%至60%之總第二劑量，並且在給藥方案之第2週期間在投與F1D2之後12小時至96小時向個體投與F2D2；以及（iii）在給藥方案之後續週內以單次劑量向個體投與治療蛋白之最大週劑量。分次給藥並不理想，此係因為以次最佳有效劑量給藥有限制治療效益之風險，在最壞情況下導致預期治療性治療無臨床效益或誘導疾病進展。
WO 2020/037024提及使用額外治療劑（諸如抗組織胺、乙醯胺苯酚或皮質類固醇）以在治療卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌中預防或降低不良事件（諸如輸注相關之反應）之嚴重程度，其中抗組織因子抗體或其抗原結合片段與單甲基奧瑞他汀或功能類似物或其衍生物或其功能衍生物結合。
與免疫療法相關之毒性的管控為具有挑戰性的臨床問題。非常需要降低、遏制或克服與不同抗體之靜脈內投與相關之耐受性問題的方法。然而，與針對不同靶標之抗體相關之耐受性問題的性質及頻率上之非均質性，及潛在此等機制之分子及細胞理解不良意謂已研發出多種不同的方法，且各方法之有效性可視其所使用之治療抗體之類型而顯著不同。
上文證實靜脈內投與針對不同靶標之抗體通常與耐受性問題相關。此類耐受性問題可在不同治療抗體之間及在具有不同頻率持續時間、嚴重程度及不同性質之個體之間變化。
因此，降低、遏制或克服與靜脈內投與針對相同靶標（例如，抗CD20抗體利妥昔單抗與阿托珠單抗相比）或針對不同靶標（例如，抗CD38抗體與抗CD20抗體相比）之不同抗體相關之不同的耐受性問題之方法極大地不同，且包括緊接在靜脈內投與治療抗體之前、同時及/或之後投與不同的藥劑（例如皮質類固醇或抗組織胺）。
存在使得能夠預測是否可能出現與靜脈內投與針對不同靶標之抗體相關之耐受性問題之方法的極大需要及價值，並且同等重要地，使得能夠發現有助於預防、遏制或克服與靜脈內投與針對給定靶標之抗體相關之耐受性問題之方式的方法。允許此類預測及在治療抗體研發之早期階段以相比於人類臨床配置相對較低的成本及較高的輸送量篩選的臨床前方法具有突出的重要性。
針對此背景，本發明人已研發出一種出乎意料有利的方法，其用於投與特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子。如隨附實例中所證實，本發明人之方法維持此類抗體之治療有效性，同時降低及/或預防與其投與相關之IRR。本發明人之方法涉及投與若干各別劑量之抗體，包含抗體之初始次最大治療劑量，及在向個體給與皮質類固醇之後進行該抗體投與。本發明人之方法因此提供用於投與此類抗體之改良方案，其以此方式降低及/或預防個體中之耐受性問題。
另外，本發明人研發出一種方法或模型，其可用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或預測預防或治療性治療、改變投與途徑及/或治療抗體分子之修飾是否可預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題。
本發明之第一至第五態樣
在第一態樣中，本發明提供一種用於改良個特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子之耐受性的治療系統，其中該治療系統包括： （i）特異性結合至FcyRllb之抗體分子，其中該抗體分子係以至少第一劑量及第二劑量投與個體；及 （ii）皮質類固醇， 其中該抗體分子之第一劑量低於該抗體分子之最大治療有效劑量；且其中該皮質類固醇在該第一劑量之抗體分子之前投與個體。
在第二態樣中，本發明提供一種包括抗體分子及皮質類固醇之組合，其用於改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子之耐受性的給藥方案中，其中該給藥方案包括以下步驟： （i）在投與第一劑量之抗體分子之前投與皮質類固醇； （ii）投與低於最大治療有效劑量之第一劑量之特異性結合至FcyRllb之抗體分子；以及 （iii）投與第二劑量（並且較佳至少第二劑量）之特異性結合至FcyRllb之抗體分子，其中在第二劑量之前投與第一劑量之抗體分子。
在第三態樣中，本發明提供以下之使用： （i）特異性結合至FcyRllb之抗體分子；以及 （ii）皮質類固醇， 在製造用以改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子之耐受性的醫藥製劑中，其中該醫藥製劑包括至少第一劑量及第二劑量之抗體分子；且其中抗體分子之第一劑量低於抗體分子之最大治療有效劑量；且其中在第一劑量之抗體分子之前投與皮質類固醇。
在第四態樣中，本發明提供一種用於改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子之耐受性的方法，其包括： （i）在投與第一劑量之抗體分子之前投與皮質類固醇； （ii）投與低於最大治療有效劑量之第一劑量之特異性結合至FcyRllb之抗體分子；以及 （iii）投與第二劑量（並且較佳至少第二劑量）之特異性結合至FcyRllb之抗體分子，其中在第二劑量之前投與第一劑量之抗體分子。
本發明人已出人意料地發現，一定劑量之皮質類固醇、接著低於最大治療有效劑量之第一劑量之特異性結合至FcyRllb之抗體分子，接著第二劑量之抗體分子之組合引起特異性結合FcyRllb之抗體分子之耐受性的出人意料的改良。
抗體分子為免疫學及分子生物學領域中熟習此項技術者所熟知的。通常，抗體包括兩個重（H）鏈及兩個輕（L）鏈。在本文中，吾人有時將此完整抗體分子稱為全尺寸或全長抗體。抗體之重鏈包括一個可變域（VH）及三個恆定域（CH1、CH2及CH3），且抗體之分子輕鏈包括一個可變域（VL）及一個恆定域（CL）。可變域（有時統稱為FV 區）結合至抗體之靶標或抗原。各可變域包括三個環，稱為互補決定區（CDR），其負責靶標結合。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，但展現各種效應功能。視抗體或免疫球蛋白重鏈之恆定區之胺基酸序列而定，可將抗體或免疫球蛋白分配至不同類別。存在五種主要類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且在人類中，此等類別中之若干種進一步分成子類（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4；IgA1及IgA2。
抗體之另一部分為Fc區（另外稱為片段可結晶域），其包括抗體之重鏈中之每一者之恆定域中的兩者。如本文中所提及，Fc區負責抗體與Fc受體之間的相互作用。
如本文所用，術語抗體分子涵蓋全長或全尺寸抗體以及全長抗體之功能片段及此類抗體分子之衍生物。
全尺寸抗體之功能片段具有與相應全尺寸抗體相同之抗原結合特徵，且包含與相應全尺寸抗體相同的可變域（亦即，VH及VL序列）及/或相同的CDR序列。功能片段具有與相應全尺寸抗體相同的抗原結合特徵意謂其結合至靶標上與全尺寸抗體相同的抗原決定基。此類功能片段可對應於全尺寸抗體之Fv部分。替代地，此類片段可為Fab，亦指示為F(ab)，其為不含有Fc部分之單價抗原結合片段；或F(ab')2 ，其為含有兩個藉由二硫鍵連接在一起的抗原結合Fab部分的二價抗原結合片段；或F(ab')，亦即F(ab')2 之單價變體。此類片段亦可為單鏈可變片段（scFv）。
功能片段並不始終含有相應全尺寸抗體之所有六個CDR。應瞭解，含有三個或更少CDR區（在一些情況下，甚至僅單個CDR或其部分）之分子能夠保持衍生一或多個CDR之抗體之抗原結合活性。舉例而言，在Gao等人，1994，《生物化學雜誌（J. Biol. Chem.）》，269：32389-93中，描述完整VL鏈（包含全部三個CDR）對其受質具有高親和力。
含有兩個CDR區之分子例如由Vaughan及Sollazzo 2001，《組合化學及高通量篩選（Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening）》，4：417-430描述。在第418頁（右欄-3，吾人之設計策略）上，描述僅包含穿插於框架區內之H1及H2 CDR高變區之微型抗體。微型抗體描述為能夠結合至靶標。Vaughan及Sollazzo參考了Pessi等人，1993,《自然（Nature）》，362：367-9及Bianchi等人，1994,《分子生物學雜誌（J. Mol. Biol.）》，236：649-59且更詳細地描述H1及H2微型抗體及其特性。在Qiu等人，2007，《自然生物技術（Nature Biotechnology）》，25：921-9中，證實由兩個連接之CDR組成之分子能夠結合抗原。Quiocho 1993，《自然》，362：293-4提供「微型抗體」技術之概述。Ladner 2007，《自然生物技術》，25：875-7評述含有兩個CDR之分子能夠保持抗原結合活性。
含有單一CDR區之抗體分子描述於例如Laune等人，1997，JBC，272：30937-44中，其中表明衍生自CDR之一系列己肽呈現抗原結合活性且應注意完整單一CDR之合成肽呈現強結合活性。在Monnet等人，1999，JBC，274：3789-96中，展示一系列12聚體肽（12-mer peptide）及相關框架區具有抗原結合活性，且評述僅CDR3樣肽能夠結合抗原。在Heap等人，2005，《普通病毒學雜誌（J. Gen. Virol.）》，86：1791-1800中，報導「微抗體」（含有單一CDR之分子）能夠結合抗原且展示來自抗HIV抗體之環狀肽具有抗原結合活性及功能。在Nicaise等人，2004，《蛋白質科學（Protein Science）》，13：1882-91中，展示單一CDR可賦予對其溶菌酶抗原之抗原結合活性及親和力。
因此，具有五個、四個、三個或更少CDR之抗體分子能夠保持衍生CDR之全長抗體的抗原結合特性。
抗體分子亦可為全長抗體之衍生物或此類抗體之片段。當使用衍生物時，其應具有與相應全長抗體相同的抗原結合特徵，意為其結合至靶標上與全長抗體相同的抗原決定基。
因此，如本文所用，術語「抗體分子」包含所有類型之抗體分子及其功能片段及其衍生物，包含：單株抗體、多株抗體、合成抗體、以重組方式產生之抗體、多特異性抗體、雙特異性抗體、人類抗體、人源性抗體、人類化抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、單鏈Fv（scFv）、Fab片段、F(ab')2 片段、F(ab')片段、二硫鍵連接之Fv（sdFv）、抗體重鏈、抗體輕鏈、抗體重鏈之均二聚體、抗體輕鏈之均二聚體、抗體重鏈之雜二聚體、抗體輕鏈之雜二聚體、此類均二聚體及雜二聚體之抗原結合功能片段。
此外，除非另外說明，否則如本文所用，術語「抗體分子」包含所有類別之抗體分子及功能片段，包含：IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD及IgE。
如上文所概述，本發明涵蓋抗體分子之不同類型及形式，且將為免疫學領域中熟習此項技術者已知。眾所周知，用於治療目的之抗體通常用修改抗體分子之特性的額外組分修飾。
因此，包含本發明之抗體分子或根據本發明使用之抗體分子（例如單株抗體分子及/或多株抗體分子及/或雙特異性抗體分子）包括可偵測部分及/或細胞毒性部分。
「可偵測部分」包含來自包括以下之群組的一或多者：酶；放射性原子；螢光部分；化學發光部分；生物發光部分。可偵測部分允許抗體分子得以在活體外及/或活體內及/或離體進行觀察。
「細胞毒性部分」包含放射性部分，及/或酶，其中酶為凋亡蛋白酶，及/或毒素，其中毒素為細菌毒素或毒液；其中細胞毒性部分能夠誘導細胞溶解。
進一步包含抗體分子可呈分離形式及/或純化形式，及/或可聚乙二醇化。聚乙二醇化係將聚乙二醇聚合物添加至分子（諸如抗體分子或衍生物）中以修改其行為（例如藉由增加其流體動力學大小來延長其半衰期，阻止腎清除）之方法。
如上文所論述，抗體之CDR結合至抗體靶標。將胺基酸分配至本文所秒述之各CDR係根據Kabat EA等人1991, 「《免疫學感興趣的蛋白質之序列（Sequences of Proteins of Immunological Interest）》」第五版, NIH出版物第91-3242號, 第xv-xvii頁中之定義。
如熟習此項技術者將瞭解，亦存在將胺基酸分配至各CDR之其他方法。舉例而言，國際免疫遺傳學資訊系統（International ImMunoGeneTics information system）（IMGT(R)）（http://www.imgt.org/及Academic Press出版之Lefranc及Lefranc「《免疫球蛋白資料手冊（The Immunoglobulin FactsBook）》」, 2001）。
在一些實施例中，抗體分子特異性結合至FcyRllb。Fc受體在本領域中熟知為在免疫效應細胞（諸如巨噬細胞）之細胞表面上發現的膜蛋白。名稱來源於其對於抗體之Fc區之結合特異性，該結合特異性為抗體結合至受體之常用方式。然而，在特異性結合至一或多種Fc受體之抗體的情況下，某些抗體亦可經由抗體之互補決定區（「CDR」）序列結合Fc受體。
Fc受體之亞群為對IgG抗體具有特異性之Fcγ受體（Fc-γ受體，FcγR）。存在兩種類型之Fcγ受體：活化Fcγ受體（亦指示為活化Fcγ受體）及抑制性Fcγ受體。活化及抑制性受體分別經由基於免疫受體酪胺酸之活化模體（ITAM）或基於免疫受體酪胺酸之抑制性模體（ITIM）傳輸其信號。在人類中，FcγRIIb（CD32b）為抑制性Fcγ受體，而FcγRI（CD64）、FcγRIIa（CD32a）、FcγRIIc（CD32c）FcγRIIIa（CD16a）及FcγRIV為活化Fcγ受體。FcγRIIIb為表現於嗜中性粒細胞上之GPI連接受體，該受體缺乏ITAM模體但通過其與交聯脂筏及與其他受體接合之能力亦視為活化性的。在小鼠中，活化受體為FcγRI、FcγRIII及FcγRIV。
眾所周知，抗體經由與Fcγ受體之相互作用來調控免疫細胞活性。特定言之，抗體免疫複合體如何調控免疫細胞活化係藉由其活化Fcγ受體及抑制性Fcγ受體之相對接合來決定。不同抗體同型以不同的親和力結合至活化及抑制性Fcγ受體，產生不同的A:I比（活化:抑制比）（Nimmerjahn等人；《科學 （Science ）》.2005年12月2日;310(5753):1510-2）。
抗體結合至抑制性Fcγ受體，可抑制、阻斷及/或下調效應細胞功能。
抗體結合至活化Fcγ受體，可活化效應細胞功能且從而觸發諸如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）、細胞介素釋放及/或抗體依賴性內飲作用以及在嗜中性白血球之情況下之NET作用（NETosis）（亦即，嗜中性白血球細胞外陷阱（Neutrophil extracellular trap；NET）之活化及釋放）的機制。抗體結合至活化Fcγ受體亦可使某些活化標記（諸如CD40、MHCII、CD38、CD80及/或CD86）增加。
根據本發明之特異性結合FcγRIIb之抗體分子經由抗體之Fab區，亦即經由結合至抗原之抗體上之抗原結合區結合至此Fcγ受體或與其相互作用，該抗原結合區由重鏈及輕鏈中之每一者之一個恆定域及一個可變域構成。特定言之，其結合至存在於免疫效應細胞上之FcγRIIb，且特定言之，結合至存在於免疫效應細胞之表面上之FcγRIIb。
在一些較佳實施例中，根據本發明之特異性結合FcγRIIb之抗體分子亦可經由其Fc區結合至Fcγ受體。在一些實施例中，此等Fcγ受體為活化或抑制性Fcγ受體。在一些較佳實施例中，抗體分子可為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4型抗體分子。
在一些其他實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子可經工程改造以經由其Fc區，例如經由去岩藻糖基化來增強與Fcγ受體之結合。
在一些其他實施例中，根據本發明之抗體分子經由其Fc區降低或減弱對Fcγ受體之結合。眾所周知，特異性位於297位置之抗體之去糖基化（諸如以下突變中之一者：N297A、N297Q或N297G）使得人類及小鼠IgG兩者與FcγR之結合減弱。若抗體分子缺乏Fc區，則其亦可具有降低或減弱之結合。此外，削弱或消除之FcγR結合意謂經修飾之形式完全不結合至FcγR或與其未經修飾之抗體相比更弱地結合至FcγR。
「降低與Fcγ受體之結合」（亦稱為「以降低之親和力結合」）包含抗體分子具有降低之Fc介導的與Fcγ受體之結合，或換言之相比於正常人類IgG1之Fc區，特異性結合FcγRIIb之抗體分子之Fc區以更低親和力結合至活化Fcγ受體。可使用諸如表面電漿子共振之技術評估結合之降低。在此情形下，「正常IgG1」意謂習知生產之具有尚未產生以改變其糖基化之非突變Fc區之IgG1。作為此「正常IgG1」之參考，有可能使用CHO細胞中所產生之利妥昔單抗而無任何修改（Tipton等人, 《血液（Blood）》 2015 125:1901-1909；利妥昔單抗描述於例如EP 0 605 442中）。人類IgG2及人類IgG4為與人類IgG1相比以降低之親和力結合至Fcγ受體之抗體同型之實例。因此，在此術語之含義內，基於人類IgG2及IgG4之抗體具有「與Fcγ受體之降低之結合」。
在一些其他實施例中，根據本發明之抗體分子可不具有Fc區（且因此無法經由Fc區結合Fcγ受體）。此類片段在上文論述且包含Fv、Fab（亦指示為F(ab)）、F(ab')2 、F(ab')或scFv。根據本發明之抗體分子亦可為雙特異性抗體片段，例如對FcgRIIB及另一FcgR具有特異性之scFv、Fab或Fab'2。
治療抗體分子隨後可為WO 2012/022985、WO 2015/173384及/或WO 2019/138005中所描述之抗體分子。在一些實施例中，其為具有如WO 2012/022985中所描述之CDR序列SEQ ID No: 83-88之抗體。在一些實施例中，其為具有如WO 2012/022985中所描述之具有含Seq ID No: 12之VH及含Seq ID No: 25之VL的抗體。
在一些實施例中，其為WO 2012/022985中所描述之抗體，如具有含Seq ID No: 12之VH、含Seq ID No: 25之VL、含Seq ID No: 1之CH及含Seq ID No: 2之CL（對應於具有含SEQ. ID. No: 1之輕鏈及含SEQ. ID. No: 2之重鏈）。在一些較佳實施例中，本發明之抗體分子具有含SEQ ID NO: 1之輕鏈。在一些其他實施例中，本發明之抗體分子具有含SEQ ID NO: 2之重鏈。 輕鏈： QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYADDHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCASWDDSQRAVIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS（SEQ ID No:1） 重鏈： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWMAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID No: 2）
在一些實施例中，本發明之抗體分子具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈（此抗體指示為BI-1206）。
如上文所提及，在一些實施例中，本發明之抗體分子可具有經由其Fc區之對於Fcγ受體之降低或減弱的結合。在此情況下，治療抗體分子為Fc受體結合抗體且經修飾形式為具有相同Fv可變序列但與治療抗體分子相比具有減弱或消除之FcγR結合的抗體。
在一些實施例中，治療抗體為Fc受體結合抗FcγRIIB抗體，且在一些此類情況下，經修飾之形式為抗FcγRIIB抗體，該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID NO: 1之輕鏈及含SEQ ID NO: 195之重鏈的抗體。
BI-1206之經修飾形式為以下形式，其中N297處之糖基化位點（在上文以粗體標記於SEQ ID NO: 2中）突變成Q（在下文以粗體標記），亦即N297Q突變，從而產生以下重鏈： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWMAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQ STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ. ID. No: 195）
SEQ ID NO: 1之輕鏈的CDR區及SEQ ID NO: 2或195之重鏈的CDR區如下所示： 重鏈CDR： CDRH1：SYGMH                                （SEQ ID No: 196） CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG （SEQ ID No: 197） CDRH3：ELYDAFDI                          （SEQ ID No: 198） 輕鏈CDR： CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH  （SEQ ID No: 199） CDRL2：ADDHRPS                    （SEQ ID No: 200） CDRL3：ASWDDSQRAVI         （SEQ ID No: 201）
因此，在一些實施例中，本發明之抗體分子包括SEQ ID NO: 196-201之CDR序列中之一或多個。舉例而言，抗體分子包括SEQ ID NO: 196-201之CDR序列中之兩個或更多個、或三個或更多個、或四個或更多個、或五個或更多個或所有六個。舉例而言，抗體分子可包括：輕鏈CDR區（亦即SEQ ID No: 199、200及201）中之一或多個、或兩個或更多個、或三個；及/或重鏈CDR區（亦即SEQ ID No: 196、197及198）中之一或多個、或兩個或更多個、或三個。
較佳地，本發明之抗體分子包括以下恆定區（CH及CL）：IgG1-CH [SEQ ID No:202]： ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKλ-CL [SEQ ID No:203]： QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
因此，在一較佳實施例中，本發明之抗體分子包括： -具有SEQ ID No: 1之輕鏈及具有SEQ ID No: 2之重鏈，以及具有SEQ ID No: 202及203之恆定區；或 -具有SEQ ID No: 1之輕鏈及具有SEQ ID No: 195之重鏈，以及具有SEQ ID No: 202及203之恆定區。
在替代實施例中，特異性結合FcyRIIb之抗體分子為如所公開之PCT專利申請案2012/022985、WO 2015/173384及/或WO 2019/138005中所描述之抗體。
特異性結合FcyRIIb之抗體可以包括以下純系之一或多個序列：抗體純系： 1A01 1A01-VH [SEQ ID NO: 3] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMNWIRQTPGKGLEWVSLIGWDGGSTYYADSVKGRFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAYSGYELDYWGQGTLVTVSS 1A01-VL [SEQ ID NO: 27] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNASIFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYYMN [SEQ ID NO: 51] CDRH2：LIGWDGGSTYYADSVKG [SEQ ID NO: 52] CDRH3：AYSGYELDY [SEQ ID NO: 53] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 54] CDRL2：DNNNRPS [SEQ ID NO: 55] CDRL3：AAWDDSLNASI [SEQ ID NO: 56]抗體純系： 1B07 1B07-VH [SEQ ID NO: 4] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFTRYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENIDAFDVWGQGTLVTVSS 1B07-VL [SEQ ID NO: 28] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNQQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCEAWDDRLFGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYGMH [SEQ ID NO: 57] CDRH2：FTRYDGSNKYYADSVRG [SEQ ID NO: 58] CDRH3：ENIDAFDV [SEQ ID NO: 59] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 60] CDRL2：DNQQRPS [SEQ ID NO: 61] CDRL3：WDDRLFGPV [SEQ ID NO: 62]抗體純系 ： 1C04 1C04-VH [SEQ ID NO: 5] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISDSGAGRYYADSVEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTHDSGELLDAFDIWGQGTLVTVSS 1C04-VL [SEQ ID NO: 29] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNHVLWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：SYAMS [SEQ ID NO: 63] CDRH2：SISDSGAGRYYADSVEG [SEQ ID NO: 64] CDRH3：THDSGELLDAFDI [SEQ ID NO: 65] CDRL1：SGSSSNIGSNHVL [SEQ ID NO: 66] CDRL2：GNSNRPS [SEQ ID NO: 67] CDRL3：AAWDDSLNGWV [SEQ ID NO: 68]抗體純系 ： 1E05 1E05-VH [SEQ ID NO: 6] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQVPGKGLEWVAVISYDGSNKNYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNFDNSGYAIPDAFDIWGQGTLVTVSS 1E05-VL [SEQ ID NO: 30] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYDNNSRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLGGPVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：TYAMN [SEQ ID NO: 69] CDRH2：VISYDGSNKNYVDSVKG [SEQ ID NO: 70] CDRH3：NFDNSGYAIPDAFDI [SEQ ID NO: 71] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 72] CDRL2：DNNSRPS [SEQ ID NO: 73] CDRL3：AAWDDSLGGPV [SEQ ID NO: 74]抗體純系： 2A09 2A09-VH [SEQ ID NO: 7] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVAYISRDADITHYPASVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTTGFDYAGDDAFDIWGQGTLVTVSS 2A09-VL [SEQ ID NO: 31] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNAVNWYQQLPGTAPKLLIYGNSDRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGRWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NAWMS [SEQ ID NO: 75] CDRH2：YISRDADITHYPASVKG [SEQ ID NO: 76] CDRH3：GFDYAGDDAFDI [SEQ ID NO: 77] CDRL1：SGSSSNIGSNAVN [SEQ ID NO: 78] CDRL2：GNSDRPS [SEQ ID NO: 79] CDRL3：AAWDDSLNGRWV [SEQ ID NO: 80]抗體純系： 2B08 2B08-VH [SEQ ID NO: 8] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVALIGHDGNNKYYLDSLEGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARATDSGYDLLYWGQGTLVTVSS 2B08-VL [SEQ ID NO: 32] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYYDDLLPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCTTWDDSLSGVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYYMS [SEQ ID NO: 81] CDRH2：LIGHDGNNKYYLDSLEG [SEQ ID NO: 82] CDRH3：ATDSGYDLLY [SEQ ID NO: 83] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 84] CDRL2：YDDLLPS [SEQ ID NO: 85] CDRL3：TTWDDSLSGVV [SEQ ID NO: 86]抗體純系 ： 2E08 2E08-VH [SEQ ID NO: 9] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWIRQAPGKGLEWVSAIGFSDDNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDGSGWSFWGQGTLVTVSS 2E08-VL [SEQ ID NO: 33] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLRGWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：DYYMS [SEQ ID NO: 87] CDRH2：AIGFSDDNTYYADSVKG [SEQ ID NO: 88] CDRH3：GDGSGWSF [SEQ ID NO: 89] CDRL1：SGSSSNIGNNAVN [SEQ ID NO: 90] CDRL2：DNNKRPS [SEQ ID NO: 91] CDRL3：ATWDDSLRGWV [SEQ ID NO: 92]抗體純系： 5C04 5C04-VH [SEQ ID NO: 10] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREWRDAFDIWGQGTLVTVSS 5C04-VL [SEQ ID NO: 34] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYSDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGSWVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：NYGMH  [SEQ ID NO: 93] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 94] CDRH3：WRDAFDI  [SEQ ID NO: 95] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH  [SEQ ID NO: 96] CDRL2：SDNQRPS  [SEQ ID NO: 97] CDRL3：AAWDDSLSGSWV  [SEQ ID NO: 98]抗體純系 ： 5C05 5C05-VH [SEQ ID NO: 11] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARENFDAFDVWGQGTLVTVSS 5C05-VL [SEQ ID NO: 35] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYSNSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGQVVFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：TYGMH [SEQ ID NO: 99] CDRH2：VISYDGSNKYYADSVKG [SEQ ID NO: 100] CDRH3：ENFDAFDV [SEQ ID NO: 101] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 102] CDRL2：SNSQRPS [SEQ ID NO: 103] CDRL3：AAWDDSLNGQVV [SEQ ID NO: 104]抗體純系 ： 5D07 5D07-VH [SEQ ID NO: 12] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIAYDGSKKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREYRDAFDIWGQGTLVTVSS 5D07-VL [SEQ ID NO: 36] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTTASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSVSGWMFGGGTKLTVLG CDR區 CDRH1：TYGMH [SEQ ID NO: 105] CDRH2：VIAYDGSKKDYADSVKG [SEQ ID NO: 106] CDRH3：EYRDAFDI [SEQ ID NO: 107] CDRL1：TGSSSNIGAGYDVH [SEQ ID NO: 108] CDRL2：GNSNRPS [SEQ ID NO: 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在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子為人類抗體。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子為人源性抗體，亦即已如本文所描述經修飾之原始人類抗體。
在一些實施例中，特異性結合FcγRIIb之抗體分子為人類化抗體，亦即已經修飾以提高其與人類抗體之相似性的原始非人類抗體。人類化抗體可例如為鼠類抗體或羊駝抗體。
如上文所論述，第一抗體可為單株抗體或單株來源之抗體分子。
眾所周知，抗體特異性結合至所界定之靶分子或抗原或與其相互作用。亦即，抗體優先且選擇性地結合其靶標而非並非靶標分子。
評估蛋白質結合之方法為生物化學及免疫學領域熟習此項技術者已知的。熟習此項技術者應瞭解，彼等方法可用於評估抗體與靶標之結合及/或抗體之Fc區與Fc受體之結合；以及彼等相互作用之相對強度、或特異性、或抑制、或預防、或降低。可用於評估蛋白質結合之方法之實例為例如免疫分析、BIAcore、西方墨點、放射免疫分析（RIA）及酶聯免疫吸附分析（ELISA）（關於抗體特異性之論述，參見《基本免疫學（Fundamental Immunology）》第二版，紐約之雷文出版社（Raven Press, New York）之第332-336頁（1989））。
因此，「特異性結合之抗體分子」包含抗體分子特異性結合靶標但不結合至非靶標，或與非靶標之結合比靶標更弱（諸如以更低親和力）。
亦包含以下含義：相比於與非靶標特異性結合，抗體與靶標之特異性結合強至少兩倍、或強至少五倍、或強至少10倍、或強至少20倍、或強至少50倍、或強至少100倍、或強至少200倍、或強至少500倍、或強至少約1000倍。
另外，包含以下含義：若抗體以以下Kd 結合至靶標，則該抗體特異性結合至靶標：至少約10-1 Kd 、或至少約10-2 Kd 、或至少約10-3 Kd 、或至少約10-4 Kd 、或至少約10-5 Kd 、或至少約10-6 Kd 、或至少約10-7 Kd 、或至少約10-8 Kd 、或至少約10-9 Kd 、或至少約10-10 Kd 、或至少約10-11 Kd 、或至少約10-12 Kd 、或至少約10-13 Kd 、或至少約10-14 Kd 、或至少約10-15 Kd 。
如上文所論述，本發明之系統、組合、方法或用途係用於改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子的耐受性。眾所周知，投與治療抗體可與耐受性問題相關。在一些實施例中，此等問題可與靜脈內投與該抗體相關。
如本文所用之術語「耐受性」係指個體可耐受治療劑之不良效果的程度。「不良效果」包含由治療劑直接地或間接地引起之任何效果，亦即並非所需治療效果，或任何其他直接或間接地歸因於治療劑之有益效果。
「改良耐受性」包含預防或減輕與投與抗體分子相關之耐受性問題。在另一定義中，吾人包含降低或預防與投與抗體分子相關之不良效果。
如本文所用之術語「耐受性問題」涵蓋可與向人類投與且特定言之靜脈內投與抗體分子有關發生之不同類型之不良效果。此等效果可為例如輸注相關之反應（IRR）、細胞介素釋放症候群、血小板減少症、肝毒性（諸如肝酶升高）、發熱、低血壓及/或皮膚毒性（包含皮疹，諸如蕁麻疹）。本文中此等不同耐受性問題以其定義於不良事件之常見術語準則（CTCAE）版本5.0（2017年11月27日由美國衛生及公共服務部公開）中之方式定義，如下文進一步描述。
耐受性問題可具有不同等級，亦即經歷其之個體之不同嚴重程度。在一些情況下，其引起個體不適，而在其他情況下，其可導致嚴重的問題，該等問題可能會阻止治療抗體分子繼續治療。在更糟狀況下，耐受性問題甚至可導致個體之死亡。
可如本文所描述預測、預防及/或減輕之耐受性問題為與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關出現之不良事件，亦即緊接在投與治療抗體分子時，諸如在自向個體投與治療抗體分子數分鐘直至數小時內或24小時內出現之不良事件。在許多情況下，在小於30分鐘內觀測到第一耐受性問題。
在一些較佳實施例中，改良特異性結合至FcyRllb之抗體特異性相對於IRR之耐受性為特別感興趣的。在一些實施例中，此等抗體可能更可能在人類個體中引起或導致不同嚴重程度之IRR。因此有利地預防或減輕此類IRR，因為其改善個體之經歷且亦允許治療抗體在由於耐受性問題需要停止治療（若此問題需要的話）之前較長時間且以更高劑量投與。
在一些情況下，尤其預防血小板減少症及/或肝毒性可為感興趣的。
可如本文所描述來預防或減輕及/或可藉由本文所描述之方法預測的IRR可為任何IRR。CTCAE版本5.0中指示為「輸注相關之反應」的不良事件用於特徵在於對輸注藥理學或生物學物質之不良反應的失調症；屬於「損傷、中毒及程序化併發症」組。CTCAE中所鑑別之五個等級如下： 1）輕度瞬時反應；未指示輸注中斷；未指示干預 2）指示療法或輸注中斷，但對對症治療（例如，抗組織胺、NSAIDS、麻醉劑、IV流體）有迅速反應；預防性醫藥製劑指示≤24小時 3）延長（例如，對對症醫藥製劑無快速反應及/或輸注之短暫中斷）；初始改善後症狀復發；因臨床後遺症住院 4）危及生命之結果；指示緊急干預 5）死亡。
基於以上分類，本領域中熟習此項技術者將能夠例如藉由觀測個體之IRR症狀，在投與本文所定義之抗體分子之後鑑別個體中之輸注相關之反應。在一些實施例中，此等輸注相關之反應可包含搔癢病、蕁麻疹、發熱、僵直/發冷、發汗、支氣管痙攣、噁心、肌肉痛及心臟血管收縮
在一些較佳實施例中，與本文所描述之抗體分子相關之IRR係藉由本文所描述之給藥方案降低或完全預防。
CTCAE版本5.0中指示為「細胞介素釋放症候群」之不良事件為用於特徵在於由細胞介素釋放所致之發熱、呼吸急促、頭痛、心搏過速、低血壓、皮疹及/或低氧之失調症，屬於「免疫系統失調症」組。CTCAE中所鑑別之五個等級如下： 1）具有或不具有體質症狀之發熱 2）響應於流體之低血壓；響應於＜40% O2 之低氧 3）用一種加壓器管控之低血壓；需要≥40% O2 之低氧 4）危及生命之結果；指示緊急干預 5）死亡
CTCAE版本5.0中指示為「血小板計數減少」（亦即血小板減少症）之不良事件用於基於實驗室測試結果之發現，該等結果指明血液樣本中之血小板數目減少，屬於「研究」組。CTCAE中所鑑別之五個等級如下： 1）＜LLN-75,000/mm3 ；＜LLN-75.0×10e9/L 2）＜75,000-50,000/mm3 ；＜75.0-50.0×10e9/L 3）＜50,000-25,000/mm3 ；＜50.0-25.0×10e9/L 4）＜25,000/mm3 ；＜25.0×10e9/L 5）-
相關毒性亦可為肝不良事件或肝毒性。此類毒性之實例為兩種酶，即天冬胺酸轉胺酶（AST）及丙胺酸轉胺酶（ALT）中之一者或兩者升高。如同血小板減少症，CTCAE版本5.0中指示為「天冬胺酸轉胺酶增加」及「丙胺酸轉胺酶增加」之不良事件屬於「研究」組。增加之AST或ALT分別係基於實驗室測試結果之發現，該等結果指明血液樣本中AST（或SGOT）及ALT（或SGPT）之含量分別增加。CTCAE中所鑑別之用於增加之AST及增加之ALT的五個等級如下： 1）若基線正常，則為＞ULN-3.0×ULN；若基線異常，則為1.5-3.0×基線 2）若基線正常，則為＞3.0-5.0×ULN；若基線異常，則為＞3.0-5.0×基線 3）若基線正常，則為＞5.0-20.0×ULN；若基線異常，則為＞5.0-20.0×基線 4）若基線正常，則為＞20.0×ULN；若基線異常，則為＞20.0×基線 5）-。
CTCAE版本5.0中指示為「發熱」之不良事件用於特徵在於身體之溫度升高高於正常上限之失調症，屬於「一般失調症及投與部位病狀」組。CTCAE中所鑑別之五個等級如下： 1）38.0℃-39.0℃ 2）＞39.0℃-40.0℃ 3）＞40.0℃持續≤24小時 4）＞40.0℃持續＞24小時 5）死亡。
CTCAE版本5.0中指示為「低血壓」之不良事件用於特徵在於在給定環境中之個體血壓低於所預期之正常血壓之失調症，屬於「血管失調症」組。CTCAE中所鑑別之五個等級如下： 1）無症狀，未指示干預 2）指示非緊急醫療干預 3）指示醫學干預；指示住院 4）危及生命之結果且指示緊急干預 5）死亡。
CTCAE版本5.0中指示為「蕁麻疹」之不良事件用於特徵在於爆發皮膚癢（特徵在於內部蒼白及明確界定之紅色邊緣之風疹塊）之失調症，屬於「皮膚及皮下組織失調症」組。CTCAE中所鑑別之五個等級如下： 1）蕁麻疹性病變覆蓋＜10% BSA；指示局部干預 2）蕁麻疹性病變覆蓋10%-30% BSA；指示口腔干預 3）蕁麻疹性病變覆蓋＞30% BSA；指示靜脈內干預 4）- 5）-。
在一些其他實施例中，耐受性之改良與在投與抗體後觀測到之不良效果之降低或預防相關。在一些實施例中，此等效果可未直接或間接歸因於投與抗體之效果。
在一些實施例中，上文所提及之耐受性問題及/或不良效果引起若干個個體觀測結果變化超出正常水準範圍。在一些實施例中，此等觀測結果包含以下中之一或多者：體溫；血小板計數；肝酶（例如，丙胺酸轉胺酶（ALAT）及/或天冬胺酸轉胺酶（ASAT））之血液含量；細胞介素（例如，IL-6、TNF-α、IL-8、IFN-γ、MIP-1β、IL-10、IL-4、IL-1b、IL-2、IL-12）之血液含量。
上文量測值中之每一者之正常水準通常定義如下： •   體溫：36.1℃至37.9℃； •   血小板計數：145×109 至400×109 /公升； •   ALAT之血液含量：0至1.09 μkat/L，16-63 U/L； •   ASAT之血液含量：0至0.759 μkat/L，15-37 U/L； •   IL-6之血液含量：0.16 pg/ml至27.2 pg/ml，其中中位值為0.47 pg/ml。
在一些實施例中，本發明之系統、組合、方法或用途降低上文參數中之每一者之變化。「降低變化」意謂當使用本發明之治療系統或給藥方案時，相比於當投與等同於如本文所定義之本發明之第一及第二劑量（以mg為單位）之總和的抗體分子之單次劑量時，上文量測值中之每一者之變化程度較小。較佳地，此等變化降低至可接受水準內。
「可接受水準」意謂在用第二劑量之抗體分子治療之後，上文量測值保持在如上文所定義之正常範圍內。在一些實施例中，在投與第二劑量之抗體分子之後，上文量測值保持在上文所定義之正常範圍內。在一些其他實施例中，「可接受水準」包含IRR（如本領域中所定義並且本文中使用CTCAE標度）之臨床定級降低至至少2級。在一些較佳實施例中，IRR之定級降低至1級。如本文所論述，熟習此項技術者應瞭解如何根據CTCAE標度對IRR進行定級。
在一些較佳實施例中，此等值保持在正常水準內，或在投與第二劑量之抗體分子之後至少24小時在可接受水準內變化。
如上文所論述，本發明提供一種系統、組合、方法或用途，其中皮質類固醇在抗體分子之第一劑量之前投與個體。皮質類固醇為已用於廣泛多種臨床應用之熟知類別之類固醇激素。
如實例1中所示，出人意料地發現皮質類固醇提供針對與投與本發明之治療抗體相關之輸注相關之反應的保護效應。亦如實例2中所示，先前已用於治療臨床中之IRR的其他化合物未提供保護效應（或簡言之提供累加效應）。通常用於治療IRR之此等其他化合物包含（但不限於）以下：抗組織胺（例如H1及H2阻斷劑）、抗PAF、抗IL-6R及白三烯受體拮抗劑（例如孟魯司特（montelukast））。此使得單獨的皮質類固醇之保護效應在本發明之上下文中為出人意料的，因為此等其他常用療法中無一者提供類似保護效應。
在本發明之系統、組合、方法或用途之較佳實施例中，皮質類固醇在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前10分鐘至48小時的時間點投與個體。更佳地，皮質類固醇在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前10分鐘至24小時的時間點投與個體。
因此，在本發明之實施例中，皮質類固醇在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前約10分鐘、或約20分鐘、或約30分鐘、或約40分鐘、或約50分鐘、或約1小時、或約2小時、或約3小時、或約4小時、或約5小時、或約6小時、或約7小時、或約8小時、或約9小時、或約10小時、或約11小時、或約12小時、或約13小時、或約14小時、或約15小時、或約16小時、或約17小時、或約18小時、或約19小時、或約20小時、或約21小時、或約22小時、或約23小時、或約24小時、或約25小時、或約26小時、或約27小時、或約28小時、或約29小時、或約30小時、或約31小時、或約32小時、或約33小時、或約34小時、或約35小時、或約36小時、或約37小時、或約38小時、或約39小時、或約40小時、或約41小時、或約42小時、或約43小時、或約44小時、或約45小時、或約46小時、或約47小時、或約48小時的時間點投與。
在本發明之實施例中，皮質類固醇可在特異性結合至FcyRIIb之抗體分子之第一劑量之前以超過一劑投與。舉例而言，皮質類固醇可在特異性結合至FcyRIIb之抗體分子之第一劑量之前以兩劑、三劑、四劑、五劑、六劑、七劑、八劑、九劑、十劑、十一劑、十二劑或超過十二劑投與。
在一些額外或替代實施例中，當投與超過一劑之皮質類固醇時，皮質類固醇可在特異性結合至FcyRIIb之抗體分子之第一劑量之前及之後（但在特異性結合至FcyRIIb之抗體之第二劑量之前）投與。將在抗體分子之第一劑量之前投與至少一劑皮質類固醇，但其他、後續皮質類固醇劑量將在抗體分子之第一劑量之後投與，且可以任何次序分佈於抗體劑量之間。
在此等實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體之第二劑量之前的皮質類固醇投與可在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約10分鐘、或約20分鐘、或約30分鐘、或約40分鐘、或約50分鐘、或約1小時、或約2小時、或約3小時、或約4小時、或約5小時、或約6小時、或約7小時、或約8小時、或約9小時、或約10小時、或約11小時、或約12小時、或約13小時、或約14小時、或約15小時、或約16小時、或約17小時、或約18小時、或約19小時、或約20小時、或約21小時、或約22小時、或約23小時、或約24小時、或約25小時、或約26小時、或約27小時、或約28小時、或約29小時、或約30小時、或約31小時、或約32小時、或約33小時、或約34小時、或約35小時、或約36小時、或約37小時、或約38小時、或約39小時、或約40小時、或約41小時、或約42小時、或約43小時、或約44小時、或約45小時、或約46小時、或約47小時、或約48小時的時間點。
較佳地，皮質類固醇在特異性結合至FcyRIIb之抗體之第一劑量之前以第一劑量及第二劑量投與。較佳地，當皮質類固醇以第一劑量及第二劑量投與時，皮質類固醇之第一劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前16小時至48小時的時間點投與，且皮質類固醇之第二劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前10分鐘至2小時的時間點投與。
應瞭解，在本發明之此類實施例中，皮質類固醇之第一劑量可在抗體分子之第一劑量之前16小時至48小時之間的任何時間點投與-舉例來說，在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前約16小時、或約17小時、或約18小時、或約19小時、或約20小時、或約21小時、或約22小時、或約23小時、或約24小時、或約25小時、或約26小時、或約27小時、或約28小時、或約29小時、或約30小時、或約31小時、或約32小時、或約33小時、或約34小時、或約35小時、或約36小時、或約37小時、或約38小時、或約39小時、或約40小時、或約41小時、或約42小時、或約43小時、或約44小時、或約45小時、或約46小時、或約47小時、或約48小時的時間點。亦應瞭解，在本發明之此類實施例中，皮質類固醇之第二劑量可在抗體分子之第一劑量之前10分鐘至2小時之間的時間點投與-舉例來說，在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量之前約10分鐘、或約20分鐘、或約30分鐘、或約40分鐘、或約50分鐘、或約1小時、或約2小時的時間點。
在本發明之其他較佳實施例中，皮質類固醇之另一劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前投與。因此，在此類實施例中，皮質類固醇之另一劑量在抗體分子之第一劑量之後但在抗體分子之第二劑量之前投與。較佳地，投與皮質類固醇之一或多各其他劑量-諸如一個其他劑量；或兩個其他劑量；或三個其他劑量；或四個其他劑量；或五個其他劑量；或六個其他劑量；或七個其他劑量；或八個其他劑量；或九個其他劑量；或十個其他劑量；或十一個其他劑量；或十二個其他劑量或更多個。
較佳地，皮質類固醇之另一劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前16小時至48小時的時間點投與。因此，在本發明之此類實施例中，皮質類固醇之另一劑量可在抗體分子之第二劑量之前16小時至48小時之間的任何時間點投與-舉例來說，在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約16小時、或約17小時、或約18小時、或約19小時、或約20小時、或約21小時、或約22小時、或約23小時、或約24小時、或約25小時、或約26小時、或約27小時、或約28小時、或約29小時、或約30小時、或約31小時、或約32小時、或約33小時、或約34小時、或約35小時、或約36小時、或約37小時、或約38小時、或約39小時、或約40小時、或約41小時、或約42小時、或約43小時、或約44小時、或約45小時、或約46小時、或約47小時、或約48小時的時間點。
在一些實施例中，本文所描述之給藥方案可視需要在特定患者中重複多次。舉例而言，在每次向患者投與特異性結合至FcyRllb之抗體分子時，可採用此給藥方案。在一些實施例中，給藥方案之精確形式（根據劑量之時序及量）可在向患者重複投與之間變化。反覆使用本文所描述之給藥方案之優點為其確保在每次投與特異性結合FcyRllb之抗體之情況下達成經改良之耐受性（例如降低輸注相關之反應）。
本發明之皮質類固醇可以0.5 mg至20 mg之劑量投與。在本發明之較佳實施例中，皮質類固醇以約4 mg至約20 mg之劑量投與，諸如以約12 mg至約20 mg之劑量、或以約4 mg至約12 mg之劑量。舉例來說，皮質類固醇以約4 mg或更大，諸如以5 mg或更大、或約6 mg或更大、或約7 mg或更大、或約8 mg或更大、或約9 mg或更大、或約10 mg或更大、或約11 mg或更大、或約12 mg或更大、或約13 mg或更大、或約14 mg或更大、或約15 mg或更大、或約16 mg或更大、或約17 mg或更大、或約18 mg或更大、或約19 mg或更大、或約20 mg或更大之劑量投與。
在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些額外或替代實施例中，皮質類固醇為倍他米松。在一些實施例中，使用地塞米松與倍他米松之組合。熟習此項技術者應瞭解，本發明涵蓋其他皮質類固醇，例如以下中之一或多者：可體松（cortisone）、氫化可體松、普賴松；潑尼松龍；曲安西龍（triamcinolone）；以及甲基潑尼松龍；或其組合。
在一些實施例中，當皮質類固醇為地塞米松時，地塞米松之劑量為0.5 mg至20 mg。在一些實施例中，當使用地塞米松時，地塞米松之劑量為約4 mg或更大，諸如在一較佳實施例中為約4-20 mg。在一些實施例中，地塞米松之劑量為約12 mg或更大，諸如約12-20 mg。在一些實施例中，地塞米松之劑量為約4-12 mg。在尤其較佳實施例中，地塞米松之劑量為約約12 mg或為約約20 mg。
在本發明之尤其較佳實施例中，投與皮質類固醇地塞米松之第一劑量及第二劑量。更佳地，在本發明之此等實施例中，當使用地塞米松時：第一劑量為約4-20 mg及/或第二劑量為約4-25 mg；或第一劑量為約4-20 mg及第二劑量為約4-25 mg；或第一劑量為約10-12 mg及/或第二劑量為約20 mg；或第一劑量為約10-12 mg及第二劑量為約20 mg。
在一些實施例中，當皮質類固醇為倍他米松時，倍他米松之劑量為0.5 mg至20 mg。在一些實施例中，當使用倍他米松時，倍他米松之劑量為約3.2 mg或更大，諸如約4 mg或更大，諸如約3.2-16 mg，或約4-20 mg。在一些實施例中，倍他米松之劑量為約12 mg或更大，諸如約12-20 mg。在一些實施例中，倍他米松之劑量為約4-12 mg。在尤其較佳實施例中，倍他米松之劑量為約約12 mg或為約約20 mg。
在本發明之尤其較佳實施例中，投與皮質類固醇倍他米松之第一劑量及第二劑量。更佳地，在本發明之此等實施例中，當使用倍他米松時：第一劑量為約3.2-16 mg及/或第二劑量為約3.2-20 mg；或第一劑量為約3.2-16 mg及第二劑量為約3.2-20 mg；或第一劑量為約8-9.6 mg及/或第二劑量為約16 mg；或第一劑量為約8-9.6 mg及第二劑量為約16 mg。
熟習此項技術者應瞭解，除本文所描述之皮質類固醇外，其他皮質類固醇本領域中已知的；以類似方式充當皮質類固醇，應瞭解任何皮質類固醇可用於本發明中。
如上文所論述，本發明提供一種系統、組合、方法或用途，其中特異性結合至FcyRllb之抗體分子以至少第一劑量及第二劑量投與個體。
在本發明之較佳實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約一至約24小時的時間點投與。因此，在本發明之此類實施例中，抗體分子之第一劑量在抗體分子之第二劑量之前約一至約24小時之間的任何時間點投與-舉例來說，在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約1小時、或約2小時、或約3小時、或約4小時、或約5小時、或約6小時、或約7小時、或約8小時、或約9小時、或約10小時、或約11小時、或約12小時、或約13小時、或約14小時、或約15小時、或約16小時、或約17小時、或約18小時、或約19小時、或約20小時、或約21小時、或約22小時、或約23小時、或約24小時的時間點。
最佳地，在本發明之該實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約一小時投與，或在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約24小時投與。
在另一實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約24小時至約48小時的時間點投與。因此，在本發明之此類實施例中，抗體分子之第一劑量在抗體分子之第二劑量之前約24小時至約48小時之間的任何時間點投與-舉例來說，在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之前約24小時、或約25小時、或約26小時、或約27小時、或約28小時、或約29小時、或約30小時、或約31小時、或約32小時、或約33小時、或約34小時、或約35小時、或約36小時、或約37小時、或約38小時、或約39小時、或約40小時、或約41小時、或約42小時、或約43小時、或約44小時、或約45小時、或約46小時、或約47小時、或約48小時的時間點。
如上文所論述，本發明提供一種系統、組合、方法或用途，其中抗體分子之第一劑量低於抗體分子之最大治療有效劑量。
熟習此項技術者應瞭解到，對於經批准之抗體療法，建議某些劑量（通常以mg/kg表示）用於某些患者組或用於患有特定類型之癌症的個體。通常，建議劑量描述於經批准之抗體治療劑之標籤或處方資訊中。可針對特定個體，亦即基於癌症類型、癌症階段、其體重、身體質量指數（BMI）及其他因素計算建議劑量。
熟習此項技術者應瞭解，建議劑量將視抗體分子之屬性而不同。在抗體分子未描述於標籤或處方資訊中之情況下，如何使用本領域中熟知之技術確定建議劑量將為熟習此項技術者顯而易見的。
「建議劑量」通常稱為抗體分子之「經批准之劑量」、「最大耐受劑量（MTD）」或「治療有效劑量」。MTD為藥物研發中之公認術語，且係指可與可接受之耐受性水準一起使用之藥物之最高劑量。
「治療有效劑量」意謂視為具有治療活性之任何劑量（亦即其在本文所定義之個體中產生所要治療效果）。
「最大治療有效劑量」意謂在不考慮耐受性之情況下，獲得最大治療活性之（最低）劑量（在缺乏適當投與措施以減輕不良效果之情況下，其可為次佳或不耐受的）。此為當向有需要之個體投與抗體分子時，本領域中熟習此項技術者將嘗試使用的理想劑量。
「治療活性」包含該劑量在個體中產生所要治療效果。「治療效果」包含可直接或間接歸因於使用所討論之療法的所有效果。此可為可量測的治療效果，諸如腫瘤體積減小或腫瘤大小減小（其可藉由例如CT掃描確定）或治療抗體或治療之有效性。在其他情況下，此可為更主觀的效果，諸如降低個體之所報導之症狀的嚴重程度。響應於治療抗體之投與之個體的治療效果之量測結果為本領域中眾所周知的。此外，個體或個體群組歷經所界定之時段的存活水準為治療效果之替代讀出。
本發明係基於本發明人之出人意料的發現，當個體投與皮質類固醇時，特異性結合至個體中之FcyRIIb之抗體分子的耐受性經改良，並且隨後以至少第一劑量及第二劑量投與抗體分子，其中第一劑量低於彼抗體之「最大治療有效劑量」。換言之，抗體分子之第一劑量為次最大治療劑量-亦即，其為比抗體之最大治療有效劑量低的劑量。
在本發明之較佳實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量低於最大耐受治療劑量。如上文所論述，最大耐受治療劑量為可使用之視為耐受的藥物之最高劑量（亦即並不在患者中產生不可接受之毒性或副作用水準，且此可低於最大治療有效劑量。此不同於最大治療有效劑量，因為該劑量必須在患者中為耐受的。特定患者可耐受之副作用/毒性水準視諸如疾病之階段或嚴重程度之因素而定。
改良藥物耐受性及治療窗不僅對於治療嚴重不良患者（例如患有癌症之患者）而言重要，亦可對於用於患有非危及生命疾病（例如自體免疫或感染性疾病）之患者而言為重要的，其中中度或甚至輕度副作用可為不可接受的。
在一些其他情況下，低於最大治療有效劑量或最大耐受治療劑量之劑量低於視為治療有效之最低劑量（亦即最小有效劑量）。換言之，抗體分子之第一劑量可為當以單次劑量單獨投與時治療學上不有效之劑量。
在一些其他情況下，抗體之第一劑量低於最大可行劑量。在一些情況下，可行性（諸如調配考慮因素）可限制可投與之最大劑量。考慮此類因素之最大此類劑量稱為最大可行劑量。
在一些其他情況下，低於耐受治療劑量之劑量低於建議耐受治療劑量。在一些實施例中，此可包含藥物標籤中所包含之適應症之建議劑量。
本領域中熟習此項技術者將顯而易見，特定耐受治療劑量如何針對任何特定抗體進行定義，一般在臨床試驗期間使用劑量遞增研究。尚未經批准之抗體的耐受治療劑量可基於經批准或已經歷廣泛臨床測試之類似抗體之耐受治療劑量。
在本發明之較佳實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量比最大治療有效劑量低至少50%。舉例而言，抗體分子之第一劑量比最大治療有效劑量低至少60%、或低至少70%、或低至少80%、或低至少90%。
在本發明之一個實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子以導致FcyRIIb受體之高受體飽和度之第一劑量投與，諸如：如在輸注結束與直至緊接在第二抗體輸注之前之間的時間點所量測至少50%受體飽和度；或至少60%受體飽和度；或至少70%受體飽和度；或至少80%受體飽和度；或至少90%受體飽和度；或至少95%受體飽和度；或至少96%受體飽和度；或至少97%受體飽和度；或至少98%受體飽和度；或至少99%受體飽和度；或接近100%受體飽和度；或100%受體飽和度。用於量測受體飽和度之方法為本領域中熟習此項技術者所熟知的。
較佳地，高受體飽和至少為瞬時的，但可維持較長時段。瞬時受體飽和意謂指定飽和度維持至少15分鐘，且較佳1至6小時，且最佳持續直至第二抗體投與。如本文所論述，第一與第二抗體分子劑量之間的時段可在約1小時至約48小時之間變化。
如本文所論述，抗體分子之劑量可基於其所投與之個體之體重-通常以mg抗體分子/kg個體體重為單位表示。
在本發明之較佳實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量以約0.2 mg/kg至約0.6 mg/kg之劑量投與；例如以約0.3 mg/kg至約0.5 mg/kg之劑量投與。因此應瞭解，抗體分子之第一劑量可以約0.2 mg/kg、或以約0.3 mg/kg、或以約0.4 mg/kg、或以約0.5 mg/kg、或以約0.6 mg/kg之劑量投與。
應瞭解，視待投與抗體分子之個體之體重而定，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一劑量可以約10 mg至約20 mg之劑量投與。在其他實施例中，抗體之第一劑量可以約20 mg至約40 mg或更大之劑量投與；例如以約20 mg至30 mg、或約30 mg至40 mg、或約40 mg至50 mg、或約50 mg至60 mg、或約60 mg至70 mg或更大之劑量投與。因此應瞭解，抗體分子之第一劑量可以以下劑量投與：約10 mg、約20 mg、或約25 mg、或約30 mg、或約35 mg、或約40 mg、或約45 mg、或約50 mg、或約55 mg、或約60 mg、或約65 mg、或約70 mg或更大。
在本發明之一個實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子以導致FcyRIIb受體之至少瞬時高受體飽和度的劑量投與，諸如：至少50%受體飽和度；或至少60%受體飽和度；或至少70%受體飽和度；或至少80%受體飽和度；或至少90%受體飽和度；或至少95%受體飽和度；或至少96%受體飽和度；或至少97%受體飽和度；或至少98%受體飽和度；或至少99%受體飽和度；或接近100%受體飽和度；或100%受體飽和度。用於量測受體飽和度之方法為本領域中熟習此項技術者所熟知的。
瞬時受體飽和意謂指定飽和度維持至少15分鐘，且較佳1至6小時，且最佳持續直至第二抗體投與。
如上文所論述，本發明提供一種系統、組合、方法或用途，其中向個體投與特異性結合至FcyRIIb之抗體分子之第二劑量。
較佳地，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量為治療有效劑量。在一些實施例中，抗體分子之第二劑量可為如本文所定義之最大治療有效劑量。
更佳地，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量為最大耐受治療劑量或最大可行治療劑量。
更佳地，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量低於治療有效劑量。
在一些實施例中，抗體分子之第二劑量高於抗體分子之第一劑量。在替代實施例中，抗體分子之第二劑量低於抗體分子之第一劑量。
在一些實施例中，在第一劑量與第二劑量之間的所投與之特異性結合至FcyRllb之抗體之總量為大約30 mg至大約3000 mg。在一些實施例中，在第一劑量與第二劑量之間的所投與之特異性結合至FcyRllb之抗體之總劑量為大約0.3 mg/kg至大約20 mg/kg。在一些其他實施例中，第一與第二抗體劑量之間的總劑量為導致FcyRIIb受體之至少瞬時高受體飽和度，例如至少90%受體飽和度之劑量。在一些較佳實施例中，此高受體飽和度持續存在約1小時至約4週範圍內之總持續時間。
熟習此項技術者應瞭解，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量可基於所投與之抗體分子之第一劑量之量來調整。
在一些較佳實施例中，特異性結合至FcyRIIb受體之抗體分子之第二劑量以約0.1 mg/kg至約19.8 mg/kg之劑量投與。
應瞭解，視待投與抗體分子之個體之體重而定，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量可以約20 mg至約2900 mg之劑量投與。
在本發明之較佳實施例中，在特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之後，向個體投與特異性結合至FcyRllb之抗體分子之其他額外劑量。
在較佳實施例中，亦根據本文所揭示之給藥方案投與特異性結合至FcyRllb之抗體分子之其他額外劑量。舉例而言，在每次向患者投與特異性結合至FcyRllb之抗體分子時，可採用此給藥方案。在一些實施例中，給藥方案之精確形式（根據劑量之時序及量）可在向患者重複投與之間變化。反覆使用本文所描述之給藥方案之優點為其確保在每次投與特異性結合FcyRllb之抗體之情況下達成經改良之耐受性（例如降低輸注相關之反應）。在一些其他實施例中，抗體分子之其他額外劑量以如本文所定義之最大治療有效劑量投與。典型地，重複劑量在量值上與先前投與之劑量類似-例如： -若先前所投與之抗體劑量為1.3 mg/kg（例如0.3 mg/kg（第一劑量）+1 mg/kg（第二劑量）），則後續額外劑量亦將為1.3 mg/kg； -若先前所投與之抗體劑量為2.5 mg/kg（例如，0.5 mg/kg（第一劑量）+2 mg/kg（第二劑量）），則後續額外劑量亦將為2.5 mg/kg； -若先前所投與之抗體劑量為3.3 mg/kg（0.3 mg/kg（第一劑量）+3 mg/kg（第二劑量）），則後續額外劑量亦將為3.3 mg/kg； -若先前所投與之抗體劑量為5.4 mg/kg（例如0.4 mg/kg（第一劑量）+5 mg/kg（第二劑量）），則後續額外劑量亦將為5.4 mg/kg； -若先前所投與之抗體劑量為10.5 mg/kg（例如，0.5 mg/kg（第一劑量）+10 mg/kg（第二劑量）），則後續額外劑量亦將為10.5 mg/kg；
然而，如本領域中熟習此項技術者應瞭解，重複給藥亦可利用如由患者耐受性指導之較高或較低總劑量。可使用類似的基於平緩給藥或受體佔有率指導之給藥方案。
應瞭解，當與某些治療抗體，且尤其用於治療癌症或發炎疾病之治療抗體一起投與時，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子具有特定效用。
眾所周知，許多治療抗體藉由募集天然效應系統，諸如細胞毒性細胞（例如巨噬細胞）及酶（例如補體），該等天然效應系統隨後靶向治療抗體所結合之細胞，以刺激移除癌症及其他非所要細胞來發揮其治療效果。舉例而言，I型抗CD20單株抗體（諸如當前市場領導者利妥昔單抗）藉由與B細胞表面上之CD20分子結合及使此等靶標B細胞缺失來起作用。其經由募集及活化效應細胞來進行此操作，該等效應細胞與治療抗體之Fc域經由Fcγ（亦即Fc-γ）受體在此等效應細胞之表面上相互作用。
已知確定此類治療抗體（諸如針對諸如CD20之抗原的治療抗體）之有效性的因子與抑制性FcγRIIb（亦稱為且包含CD32、CD32B、CD32B1、CD32B2、FcRII、FcγRII或FcRIIB）相互作用。FcgRIIB可藉由若干機制降低治療有效性且促進對癌症之抗性，該機制亦即在由治療抗體靶向之細胞上以順式作用，或亦即在臨近效應細胞上以反式作用，該臨近效應細胞經由其Fc γ受體接合結合至塗佈於抗體靶向細胞之表面上之抗體之恆定域。舉例而言，此相互作用可引起藉由靶細胞之治療抗體之內化，從而移除其與效應細胞Fc受體相互作用之能力。已知結合至靶細胞（諸如特異性結合至FcyRIIb之抗體分子）上之FcyRIIb之藥劑阻斷此內化，且改良治療抗體之活性。
因此，在尤其較佳實施例中，本發明提供一種系統、組合、用途或方法，該方法進一步包括投與一或多種用於治療個體之癌症或發炎疾病之治療抗體。
較佳地，一或多種治療抗體係選自由以下組成之群組： -一或多種抗PD1抗體（諸如帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、多斯利單抗（dostarlimab）及/或其生物類似物）； -一或多種抗CD20抗體（諸如利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗（ofatumumab）及/或其生物類似物；例如，如Roghanian等人, 《癌細胞（Cancer Cell）》, 2015, 27: 473-488中所論述）； -一或多種抗CD19抗體（諸如朗妥昔單抗特司林（Loncastuximab tesirine））； -一或多種抗CD40抗體（諸如CP-870,893）； -一或多種抗CD38抗體（例如如Vaughan等人, 《血液》, 2014, 123: 669-677中所描述或達雷木單抗或達雷木單抗生物類似物）； -一或多種抗Her2抗體（諸如曲妥珠單抗（trastuzumab）或曲妥珠單抗生物類似物）； -一或多種抗EGFR抗體（諸如西妥昔單抗（cetuximab）或西妥昔單抗生物類似物）。
較佳地，治療抗體為選自包括以下之群組的一或多者：利妥昔單抗；帕博利珠單抗；納武單抗；西米普利單抗；卡瑞利珠單抗；多斯利單抗；阿托珠單抗；奧法木單抗；及其生物類似物或等效物。
應瞭解，本文中所論述及涵蓋之治療抗體中之每一者的劑量及給藥方案將視此等治療抗體之批准劑量/方案而定，且亦將視適應症（例如癌症之類型/階段）及個體（例如BMI或年齡）而變化。
舉例而言，在治療抗體為利妥昔單抗之一些實施例中，劑量及給藥方案可如FDA標籤中所定義（參見https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103705s5311lbl.pdf）。如其中所描述，劑量可為如下： •   非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）：375 mg/m2 ，每週一次，持續4-8劑； •   慢性淋巴球性白血病（CLL）：在起始FC化學療法前一天為375 mg/m2 ，隨後在第2-6個週期（每28天）之第1天為500 mg/m2 ； •   類風濕性關節炎（RA）：間隔兩週以兩次1000 mg輸注投與。
在另一實例中，其中治療抗體為帕博利珠單抗，劑量及給藥方案可如FDA標籤中所定義（參見https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125514s040lbl.pdf）。如其中所描述，劑量可為如下： •   黑素瘤：每3週200 mg； •   非小細胞肺癌（NSCLC）：每3週200 mg； •   頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）：每3週200 mg； •   典型霍奇金氏淋巴瘤（cHL）或原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）：成人每3週200 mg；嬰兒每3週2 mg/kg（直至200 mg）； •   尿道上皮癌（Urothelial Carcinoma）：每3週200 mg； •   高度微衛星不穩定性（MSI-H）癌：成人每3週200 mg及嬰兒每3週2 mg/kg（直至200 mg）； •   胃癌：每3週200 mg； •   宮頸癌：每3週200 mg； •   肝細胞癌（HCC）：每3週200 mg； •   梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma；MCC）：成人每3週200 mg；嬰兒每3週2 mg/kg（直至200 mg）。
術語「個體」（其在本文中與「患者」可互換地使用）包含需要用特異性結合至FcyRllb之抗體分子治療的任何動物，包含人類。個體或患者可為哺乳動物或非哺乳動物。較佳地，個體為哺乳動物，諸如馬、或牛、或綿羊、或豬、或駱駝、或狗、或貓。最佳地，哺乳動物患者為人類。
較佳地，個體為已診斷患有癌症或發炎疾病，或已鑑別為可能患有癌症或發炎疾病及/或展現癌症或發炎疾病之症狀的個體。
在其他較佳實施例中，個體為已診斷患有感染性疾病或已鑑別為可能患有感染性疾病及/或展現感染性疾病之症狀的個體。感染性疾病包含由細菌、真菌、寄生蟲或病毒引起之任何疾病，其可在人員之間傳播（直接或間接地）。
在一些其他實施例中，個體患有癌症及/或發炎疾病及/或感染性疾病且本文所描述之給藥方案與旨在增強體液或細胞反應之疫苗的投與結合使用，以便治療及/或預防該癌症或疾病。
「展現」包含個體呈現癌症症狀及/或癌症診斷標記，及/或可量測、及/或評估及/或定量癌症症狀及/或癌症診斷標記。對於熟習醫學者而言將容易地顯而易見，癌症症狀及癌症診斷標記將為哪些及如何量測及/或評估及/或定量癌症症狀之嚴重程度是否降低或上升，或癌症診斷標記是否減少或增加；以及癌症症狀及/或癌症診斷標記可如何用於形成癌症之預後。
在一些實施例中，癌症為FcyRllb陽性癌症。在其他實施例中，癌症為FcγRIIb陰性癌症。
「FcyRllb陽性癌症」包含表現FcyRIIb之任何癌症，即使處於不同的水準。FcyRIIb表現在慢性淋巴球性白血病及套細胞淋巴瘤中最明顯，在彌漫性大B細胞淋巴瘤中為中等的且在濾泡性淋巴瘤中為最不明顯的。然而，在一些情況下，患有一般表現低水準FcyRIIB之癌症（例如濾泡性淋巴瘤）之個體可具有極高水準之FcyRIIb表現。
「FcγRIIb陰性癌症」包含並不存在任何FcγRIIb受體至任何癌症。此可在多種方法中使用抗FcγRIIB特異性抗體進行測試，該等方法包含免疫組織化學及流式細胞測量術，諸如Tutt等人, 《免疫學雜誌（J Immunol）》, 2015, 195 (11) 5503-5516中所指示。
在一些實施例中，癌症係選自由癌瘤、肉瘤及淋巴瘤組成之群組。在一些實施例中，癌症為選自由以下組成之群組的癌瘤：腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、多形性或非分化癌瘤、大細胞癌及小細胞癌。在一些實施例中，癌症為選自由以下組成之群組的肉瘤：骨肉瘤、軟骨肉瘤、脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤。
在一些較佳實施例中，癌症係選自在待與抗FcgRIIB抗體共投與之經批准之治療抗體之標籤中所指示之癌症之群組。共投與意謂用作抗FcgRIIB抗體之一部分之包括療法的抗體，其中共投與抗體可在抗FcgRIIB抗體之前、同時或之後投與。
在一些較佳實施例中，疾病係選自在與抗FcgRIIB抗體共投與之經批准之治療抗體之標籤中所指示之疾病之群組。共投與意謂用作抗FcgRIIB抗體之一部分之包括療法的抗體，其中共投與抗體可在抗FcgRIIB抗體之前、同時或之後投與。
癌症可選自包括以下之群組：黑素瘤、乳癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、轉移性激素難治性前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、小細胞肺癌瘤、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌、尿道上皮癌、膀胱癌、腎癌、間皮瘤、梅克爾細胞癌、頭頸癌及胰臟癌。
較佳地，癌症為B細胞癌，諸如選自包括以下之群組的癌症：慢性淋巴球性白血病、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤。
上述癌症中之每一者為熟知的，且症狀及癌症診斷標記經充分描述，用於治療彼等癌症之治療劑亦經充分描述。因此，症狀、癌症診斷標記及用於治療上文所提及之癌症類型之治療劑將為熟習醫學者已知的。
大量癌症之診斷、預後及進展的臨床定義依賴於稱為分期之某些分類方法。彼等分期系統用於整理多種不同的癌症診斷標記及癌症症狀以提供癌症之診斷及/或預後及/或進展之概述。熟習腫瘤學者應知曉如何使用分期系統評估癌症之診斷及/或預後及/或進展，且應使用哪些癌症診斷標記及癌症症狀進行評估。
「癌症分期」包含Rai分期，其包含階段0、階段I、階段II、階段III及階段IV，及/或Binet分期，其包含階段A、階段B及階段C，及/或Ann Arbour分期，其包含階段I、階段II、階段III及階段IV。
已知癌症可導致細胞形態異常。此等異常通常可再現地出現於某些癌症中，此意謂檢查此等形態變化（另外稱為組織學檢查）可用於癌症之診斷或預後。用於觀察樣品以檢查細胞之形態及製備用於觀察之樣品的技術為本領域中熟知的；舉例而言，光學顯微鏡法或共焦顯微鏡法。
「組織學檢查」包含存在較小成熟淋巴球，及/或存在具有窄細胞質邊界之較小成熟淋巴球、存在具有缺乏可辨別核仁之緻密細胞核之較小成熟淋巴球，及/或存在具有窄細胞質邊界，且具有缺乏可辨別核仁之緻密細胞核之較小成熟淋巴球，及/或存在非典型細胞及/或裂解細胞及/或前淋巴球。
眾所周知，癌症為細胞DNA中之突變之結果，其可引起細胞避開細胞死亡或不受控制地增殖。因此，檢查此等突變（亦稱為細胞遺傳學檢查）可為用於評估癌症之診斷及/或預後之適用的工具。此之實例為染色體位置13q14.1之缺失，其為慢性淋巴球性白血病之特徵。檢查細胞中之突變之技術為本領域中所熟知的；例如螢光原位雜交（FISH）。
「細胞遺傳學檢查」包含檢查細胞（且特定言之染色體）中之DNA。細胞遺傳學檢查可用於鑑別DNA之變化，該等變化可與難治性癌症及/或復發性癌症之存在相關。此類變化可包含：染色體13長臂中之缺失、及/或染色體位置13q14.1之缺失、及/或染色體12之三染色體、及/或染色體12長臂中之缺失、及/或染色體11長臂中之缺失、及/或11q之缺失、及/或染色體6長臂中之缺失、及/或6q之缺失、及/或染色體17之短臂中之缺失、及/或17p之缺失、及/或t(11:14)易位、及/或(q13:q32)易位、及/或抗原基因受體重排、及/或BCL2重排、及/或BCL6重排、及/或t(14:18)易位、及/或t(11:14)易位、及/或(q13:q32)易位、及/或(3:v)易位、及/或(8:14)易位、及/或(8:v)易位、及/或t(11:14)及(q13:q32)易位。
眾所周知，患有癌症之患者展現某些身體症狀，其通常係由於癌症對身體造成之負擔。彼等症狀通常在相同癌症中反覆出現，且因此可為疾病診斷及/或預後及/或進展之特徵。熟習醫學者應瞭解，哪些身體症狀與哪些癌症相關及評估彼等身體系統可與疾病之診斷及/或預後及/或進展如何相關。「身體症狀」包含肝腫大及/或脾腫大。
在一些實施例中，癌症為對用治療性抗癌抗體治療具有抗性之癌症。此類抗性癌症可為復發性及/或難治性癌症。
復發性癌症為先前已治療之癌症，且由於該治療，個體完全或部分恢復（亦即個體稱為處於緩解中），但在治療停止之後，癌症復發或惡化。換言之，復發性癌症為在其有效且個體完全或部分恢復之時段之後，對治療變得具有抗性之癌症。
難治性癌症為已經治療但未對彼治療有反應及/或已經治療但在治療期間進展之癌症。換言之，難治性癌症為對治療具有抗性之癌症。應瞭解，由於固有抗性，癌症可為難治性癌症。「固有抗性」包含癌症及/或個及/或靶細胞自其第一次投與起或在完全投與之前對特定治療具有抗性之含義。
復發性癌症及/或難治性癌症將容易地由醫藥領域中熟習此項技術者診斷。
在本發明之實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子經調配及/或調適用於藉由選自包括以下之群組的途徑遞送：靜脈內；肌肉內；皮下。在一些實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子經調配及/或調適用於靜脈內（亦即i.v.或iv）遞送。在其他實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子經調配及/或調適用於皮下（亦即s.c.或sc）遞送。
在本發明之實施例中，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子藉由選自包括以下之群組的途徑遞送：靜脈內；肌肉內；皮下。較佳地，特異性結合至FcyRIIb之抗體分子係靜脈內遞送。
因此，在較佳實施例中，特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第一及/或第二及/或其他劑量經調配用於靜脈內遞送至個體及/或藉由靜脈內遞送來遞送至個體。
用於抗體分子之靜脈內投與的方法及調配物在本領域中為熟知的。在本發明中，可使用任何類型之靜脈內投與，諸如注射或輸注。
在本發明之實施例中，皮質類固醇經調配及/或調適用於藉由選自包括以下之群組的途徑遞送：靜脈內；經口。
在本發明之實施例中，皮質類固醇藉由選自包括以下之群組的途徑遞送至個體：靜脈內；經口。
因此，在較佳實施例中，皮質類固醇之第一及/或第二及/或其他劑量經調配用於靜脈內或經口遞送至個體及/或藉由靜脈內或經口遞送來遞送至個體。
用於皮質類固醇之靜脈內或經口投與的方法及調配物在本領域中為熟知的。
特異性結合FcyRIIb之抗體分子及/或如本文所定義之皮質類固醇可與賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑及/或醫藥學上可接受之稀釋劑及/或佐劑組合。
舉例而言，特異性結合FcyRIIb之抗體及/或皮質類固醇可調配為水性及/或非水性無菌溶液，其可含有抗氧化劑及/或緩衝劑及/或抑菌劑及/或使調配物與預期接受者之血液等張之溶質；及/或水性及/或非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及/或增稠劑。此類調配物可存於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可儲存於冷凍乾燥（亦即凍乾）之條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如水。
可由本領域中已知種類之無菌粉末、及/或顆粒及/或錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。
特異性結合FcyRIIb之抗體及/或皮質類固醇可與醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽一起調配。用於製備醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸為形成無毒酸加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽尤其諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3萘甲酸)]鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽亦可用於產生醫藥學上可接受之鹽形式。可用作製備醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼為形成無毒鹼鹽之鹼。此類無毒鹼鹽尤其包含（但不限於）衍生自此類藥理學上可接受之陽離子（諸如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂））之鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽（諸如N-甲基還原葡糖胺-(葡甲胺)）及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。
特異性結合FcyRIIb之抗體分子及/或皮質類固醇可經凍乾以儲存且在使用之前在適合的載劑中復原。可採用任何適合的凍乾方法（例如噴霧乾燥、餅塊乾燥）及/或復原技術。本領域中熟習此項技術者應瞭解，凍乾及復原可引起不同程度之抗體活性損失（例如對於習知免疫球蛋白，IgM抗體傾向於具有比IgG抗體更大的活性損失）且可能必須上調使用量來補償。在一個實施例中，凍乾（冷凍乾燥）抗體分子在復水時損失不超過約20%、或不超過約25%、或不超過約30%、或不超過約35%、或不超過約40%、或不超過約45%、或不超過約50%其活性（在凍乾之前）。
如上文所論述且如隨附實例中所證實，本發明之系統、組合、方法或用途改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子的耐受性。換言之，本發明之系統、組合、方法或用途降低或預防與抗體分子之投與相關的不良效果（且特定言之，在靜脈內投與抗體分子之情況下）。
在本發明之系統、組合、方法或用途之一較佳實施例中，降低或消除與特異性結合至FcyRllb之抗體分子之投與相關的輸注相關之反應。此類輸注相關之反應描述於本文中，且預期本發明之系統、組合、方法或用途降低或消除彼等輸注相關之反應中之任一或多者。
在一較佳實施例中，個體之體溫及/或血小板計數及/或肝酶（例如ALAT或ASAT）之血液含量及/或細胞介素（例如IL-6）之血液含量之變化減少。較佳地，在投與特異性結合至FcyRllb之抗體分子之第二劑量之後，IRR降低至可接受水準，亦即低於如藉由如本文所定義之常用不良事件術語（CTCAE）所定義之3級，持續至少24小時。最佳地，IRR在標準化個體之體溫及/或血小板計數及/或肝酶（例如ALAT或ASAT）之血液含量及/或細胞介素（例如IL-6）之血液含量下得以完全預防。
如上文所定義，此等參數中之一些之正常水準如下： •   體溫：36.1℃至37.9℃； •   血小板計數：145×109 至400×109 /公升； •   ALAT之血液含量：0至1.09 μkat/L，16-63 U/L； •   ASAT之血液含量：0至0.759 μkat/L，15-37 U/L； •   IL-6之血液含量：0.16 pg/ml至27.2 pg/ml，其中中位值為0.47 pg/ml。
「可接受水準」包含IRR（如本領域中所定義並且本文中使用CTCAE標度）之臨床定級降低至至少2級。在一些較佳實施例中，IRR之定級降低至1級。如本文所論述，熟習此項技術者應瞭解如何根據CTCAE標度對IRR進行定級。
本發明之第五態樣提供一種套組，其包括： （i）特異性結合至FcyRllb之抗體分子，較佳如本文所定義之抗體分子； （ii）皮質類固醇，較佳如本文所定義之皮質類固醇；及 （iii）視情況存在之使用說明書， 其中抗體分子以至少第一劑量及第二劑量提供，其中抗體分子之該第一劑量低於抗體分子之最大治療有效劑量，進一步視情況其中第一劑量如本文所定義，進一步視情況其中第二劑量如本文所定義。本發明之彼態樣之抗體分子及劑量如本文所定義。
較佳地，本發明之套組用於改良個體中抗體分子之耐受性，如本文所描述。
較佳地，在本發明之套組中，皮質類固醇以如本文所定義之劑量提供。
在一較佳實施例中，本發明之套組進一步包括一或多種如本文所定義之治療抗體。舉例來說，治療抗體為選自包括以下之群組的一或多者：利妥昔單抗；帕博利珠單抗；納武單抗；西米普利單抗；卡瑞利珠單抗；多斯利單抗；阿托珠單抗；奧法木單抗；及其生物類似物或等效物。
應瞭解，在一或多種治療抗體存在於套組中之情況下，本發明之套組用於治療個體之癌症，如本文所描述。
本發明之其他態樣
在第六態樣中，本文揭示一種用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否將與靜脈內投與人類有關之耐受性問題相關的方法（或模型），其包括以下步驟： （i）若與鼠類靶標交叉反應，則向小鼠靜脈內或腹膜內投與治療抗體分子或替代抗體且緊接在該治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測該小鼠，其中在隨後小鼠之狀態恢復至正常狀態之時段期間肉眼可見的症狀孤立及活動減少之顯示為向人類靜脈內投與治療抗體分子與耐受性問題相關的指標， 及/或用於預測預防性或治療性治療、改變的投與途徑及/或治療抗體分子之修飾是否可預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題， 除了如上文所闡述之（i）以外，該方法包括一或多個以下步驟： （ii）向小鼠投與預防劑或治療劑連同向小鼠靜脈內或腹膜內投與治療或替代抗體，並且緊接在該治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測小鼠，其中在該時段期間相比於藉由（i）中之小鼠所顯示之肉眼可見的症狀，該等肉眼可見的症狀之降低顯示或不顯示該等肉眼可見的症狀為用預防劑或治療劑預治療以及向人類投與治療抗體分子可預防或減輕以其他方式與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標； （iii）藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑向小鼠投與治療或替代抗體，並且緊接在該治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測小鼠，其中在該時段期間相比於藉由（i）中之小鼠所顯示之肉眼可見的症狀，該等肉眼可見的症狀之降低顯示或不顯示該等肉眼可見的症狀為其他投與途徑可用於向人類投與治療抗體分子以預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標；及/或 （iv）藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑向小鼠靜脈內或腹膜內投與經修飾形式之治療或替代抗體，並且緊接在該經修飾之治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測小鼠，其中在該時段期間相比於藉由（i）中之小鼠所顯示之肉眼可見的症狀，該等肉眼可見的症狀之降低顯示或不顯示該等肉眼可見的症狀為向人類投與呈經修飾形式之治療抗體分子可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標。
在第七態樣中，本文亦揭示一種皮質類固醇，其用於給藥方案中以預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題， 其中治療抗體分子已經預測與使用上文所描述之方法靜脈內投與人類有關之耐受性問題相關，及/或其中對人類使用皮質類固醇與投與治療抗體分子組合進行預治療已經預測預防或減輕以其他方式與使用上文所描述之方法向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題， 並且其中在靜脈內投與治療抗體分子之前，給藥方案包括以至少兩劑向個體投與皮質類固醇，其中在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一劑皮質類固醇（「第一劑量」）且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一劑皮質類固醇（「第二劑量」）。
此態樣之變體係關於一種皮質類固醇，其用於給藥方案中以預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題， 其中該治療抗體分子為抗FcγRIIB抗體， 並且其中在靜脈內投與治療抗體分子之前，給藥方案包括以至少兩劑向個體投與皮質類固醇，其中在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一劑皮質類固醇（「第一劑量」）且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一劑皮質類固醇（「第二劑量」）。
在第八態樣中，本文亦揭示一種用於治療癌症之治療抗體分子，其中治療抗體分子已經預測與使用上文所描述之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中向人類皮下途徑投與治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用上文所描述之方法向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題，且其中抗體經調配用於皮下投與。
在第九態樣中，本文亦揭示一種用於治療癌症之經修飾形式之治療抗體分子，其中治療抗體分子已經預測與使用上文所描述之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中向人類投與呈經修飾形式之治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用上文所描述之方法向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題，且其中治療抗體分子為Fc受體結合抗體且經修飾形式為相比於治療抗體分子具有相同的Fv可變序列但具有降低、減弱或消除之FcγR結合的抗體。
在第十態樣中，本文亦揭示一種用於預防或減輕與個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題的方法，其包括皮質類固醇給藥方案，其中治療抗體分子已經預測與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中對人類用皮質類固醇與投與治療抗體分子組合進行預治療已經預測預防或減輕以其他方式與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題，且其中在靜脈內投與治療抗體分子之前，給藥方案包括以至少兩劑向個體投與皮質類固醇，其中在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一劑皮質類固醇（「第一劑量」）且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一劑皮質類固醇（「第二劑量」）。
在第十一態樣中，本文亦揭示一種用於治療癌症之方法，其包括皮下投與治療活性量之已經預測與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關的治療抗體分子，及/或其中向人類皮下途徑投與治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題。
在第十二態樣中，本文亦揭示一種用於治療癌症之方法，其包括投與治療活性量之經修飾形式之治療抗體，其中治療抗體分子已經預測與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中向人類投與呈經修飾形式之治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題，且其中治療抗體分子為Fc受體結合抗體且經修飾形式為相比於治療抗體分子具有相同的Fv可變序列但具有減弱或消除之FcγR結合的抗體
本發明之其他態樣之詳細描述
簡言之，在本發明之此等其他態樣中，吾人描述用於預測結合至人類靶標之治療抗體是否與靜脈內投與有關之耐受性問題相關及/或用於預測抗體之預治療、改變投與途徑或修飾是否可預防與向人類靜脈內投與治療抗體相關之耐受性問題的模型。模型包括向小鼠靜脈內或腹膜內投與抗體且緊接在投與之後觀測小鼠之肉眼可見的症狀孤立及活動減少之任何瞬時顯示。模型亦可包括向小鼠投與預治療與投與抗體組合、藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑來投與治療抗體或投與經修飾形式之抗體且緊接在此類投與之後觀測小鼠之肉眼可見的症狀孤立及活動減少之任何瞬時顯示，且將其與不具有預治療之靜脈內或腹膜內投與未經修飾之抗體之後的肉眼可見的症狀孤立及活動減少之瞬時顯示進行比較。相關微觀症狀之分析、生物化學變化或細胞參數可有助於收集IRR之性質之資訊，且指導候選預防性術前用藥或IRR干預以在模型中進行測試，如下文所描述。
本文在本發明之其他態樣中所描述之預測方法使得有可能預測針對給定靶標之治療抗體分子是否將與其靜脈內投與人類個體相關或可能與其相關之耐受性問題。另外或替代地，有可能預測預防性或治療性治療、改變投與途徑及/或治療抗體分子之修飾是否可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題。
在本發明之此等其他態樣中，治療抗體分子特異性結合至人類靶標。抗體特異性結合至靶標意謂抗體特異性結合至所定義之靶分子或抗原或與其相互作用，且此意謂抗體優先且選擇性地結合其靶標而非並非靶標之分子。
治療抗體分子所結合之靶標可為任何人類細胞上所發現之受體或抗原。此類細胞之實例為白細胞、骨髓細胞及B細胞。
在一些實施例中，靶標為FcγRII（CD32）。
在一些實施例中，靶標為FcγRIIB（CD32b）。
在一些實施例中，靶標為FcγRIIA（CD32a）。
在一些實施例中，靶標為CD40。
在本發明之此等其他態樣中，治療抗體分子可為已獲得監管批准用於人類之任何治療抗體分子或臨床研發中之治療抗體分子，或可為預期或假設用於人類疾病之療法的與人類靶抗原結合之任何抗體。如本文所用，術語治療抗體分子亦涵蓋設想用於治療用途或正研發用於治療用途之抗體，包含臨床前研發中之抗體。治療抗體分子因此為對人類具有治療效果之抗體。在本文所描述之預測方法中，可向小鼠投與治療抗體分子（若交叉反應）或針對類似小鼠靶標之替代抗體。所用小鼠為免疫勝任型實驗室小鼠。可使用具有不同遺傳背景、近親雜交或遠親雜交之小鼠。此外，可使用針對治療抗體分子之人類靶標之轉殖基因小鼠。
此類治療抗體分子通常為單株抗體。在多數情況下，其為人類或人類化抗體。
在本發明之此等其他態樣中，治療抗體分子可為任何類型之抗體，諸如免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）或免疫球蛋白M（IgM）。在一些實施例中，其為IgG。其亦可為任何子類別，諸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。其亦可為經工程改造以增強、降低或減弱FcγR依賴性接合及功能之抗體分子。此外，治療抗體分子可對相同或不同的靶標具有單特異性、雙特異性或三特異性的，且包括或融合至抗體Fc域。此外，治療抗體分子可對相同或不同的靶標具有單特異性、雙特異性或三特異性且不包括抗體Fc域。此外，治療抗體分子可為抗體之功能片段，諸如Fv，其由抗體之可變域Fab，亦指示為F(ab)組成，該功能片段為不含有Fc部分或F(ab')2 之單價抗原結合片段，該功能片段為含有藉由二硫鍵連接在一起之兩個抗原結合Fab部分之二價抗原結合片段，或F(ab')，亦即F(ab')2 之單價變體。此類片段亦可為單鏈可變片段（scFv）。
在一些實施例中，治療抗體分子為用於癌症療法中或意欲用於癌症療法之抗體。單株抗體已經且正針對多種癌症進行研發，且有可能出現更多。一些實例為腦癌、乳癌、慢性淋巴球性白血病、大腸直腸癌、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、黑素瘤、非霍奇金氏墨水淋巴瘤、前列腺癌及胃癌。一些抗體經批准用於不同的適應症。舉例而言，抗CD20抗體利妥昔單抗經批准用於癌症（NHL及CLL）及自體免疫疾病（類風濕性關節炎）。然而，本文所描述之方法不限於用於癌症療法或自體免疫/發炎疾病療法中之抗體。
如上文所提及，在一些實施例中，靶標為FcγRIIB。在一些較佳實施例中，治療抗體分子具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID NO: 2之重鏈。
在本發明之此等其他態樣中，用於向人類投與治療抗體分子之靜脈內（iv）投與方法可為任何類型之靜脈內投與，諸如藉由注射或藉由輸注。
本文在本發明之此等其他態樣中所描述之預測方法利用小鼠作為預測在人類中將發生何種情形之模型。當待測試之治療抗體分子與人類靶標之已知鼠類同源物交叉反應時，治療抗體分子可用於預測方法中。當待測試之治療抗體分子不與人類靶標之已知鼠類同源物交叉反應時，有必要使用替代抗體。替代抗體為對治療抗體分子所結合之人類靶標之鼠類同源物具有特異性之抗體。舉例而言，在此情形下，人類靶標FcγRIIB之鼠類同源物為鼠類FcγRII，人類靶標FcγRIIA之鼠類同源物為鼠類FcγRIII，且人類靶標CD40之鼠類同源物為鼠類CD40。替代抗體可為鼠類抗體或來自另一物種，諸如大鼠、兔、猴或雞之抗體。有時，可傾向於使用替代抗體，即使待測試之治療抗體分子與人類靶標之已知鼠類同源物交叉反應。相比於本身治療抗體分子，若替代抗體與小鼠靶抗原及調節抗體活性之小鼠免疫蛋白，例如FcγR之結合及相互作用更好地反映人類候選抗體與人類靶標及調節抗體活性之人類免疫蛋白，例如FcγR之相互作用的相互作用，則情況可如此。較佳地且當可用時，可同時使用交叉反應性治療抗體分子及鼠類替代抗體兩者以測試如本文所描述之耐受性問題。
在本發明之此等其他態樣中，治療抗體分子可為結合或不結合Fc受體之抗體。隨後可使用經修飾之形式，亦即歸因於同型轉換或Fc工程改造之具有較低Fc-FcgR合之抗體變體。若使用替代抗體預測或模型化治療抗體分子對相同或同源靶標之耐受性問題，則應選擇替代抗體之Fc以使治療抗體分子之Fc相對於FcγR-結合之結合/非結合（或接合/非接合）及功能進行匹配。舉例而言，眾所周知，人類IgG1、IgG3及IgG4高效地結合及接合人類FcγR，儘管以不同的絕對及相對親和力。類似地，在小鼠中，mIgG2a強烈且廣泛地結合至不同小鼠FcγR，而mIgG1僅結合至小鼠FcγRII及FcγRIII。抗體之進一步熟知去糖基化，特定言之在297位置（諸如以下突變中之一者：N297A、N297Q或N297G），使得人類及小鼠IgG對於與FcγR之結合減弱及/或降低或嚴重降低。在此情形下，Fc結合意謂治療抗體分子之Fc部分結合至引起Fc:FcγR依賴性活性或功能之接合的FcγR。此外，削弱或消除之FcγR結合意謂經修飾之形式完全不結合至FcγR或與其未經修飾之治療抗體相比更弱地結合至FcγR。
在本發明之此等其他態樣中，向小鼠靜脈內或腹膜內投與治療抗體分子或替代抗體。在一些情況下，向小鼠投與之治療抗體分子或替代抗體之劑量為導致高受體飽和度之劑量。在一些情況下，向小鼠投與之治療抗體分子或替代抗體之劑量為導致至少90%受體飽和度之劑量。在一些情況下，向小鼠投與之治療抗體分子或替代抗體之劑量為導致接近100%或100%受體飽和度之劑量。
在抗體已投與小鼠後，觀測動物之視覺物理反應，尤其觀測行為變化或肉眼可見的症狀。若治療抗體分子為與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關之抗體，則小鼠將在administration治療或替代抗體之後極短時間，亦即數分鐘內，諸如5-10分鐘開始展示肉眼可見的症狀孤立及活動減少。在一些情況下，小鼠亦將顯示平衡受損、豎毛及/或駝背之病徵，以及非自然體態。此等三種額外肉眼可見的症狀將在與孤立及活動減少相同之時間範圍內觀測到，亦即在投與治療或替代抗體之後的數分鐘，諸如5-10分鐘內觀測到。相比於若小鼠僅展示孤立及活性減少之病徵，此等額外肉眼可見的症狀中之一者、兩者或三者之顯示為更強的預測標記，特異性結合至人類靶標之治療抗體分子有可能與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關。
若上述變化在小鼠之行為中出現，則有實驗室小鼠工作經歷之人員將立即注意到，因為病徵易於觀測且在投與治療或替代抗體之前小鼠行為明顯改變。症狀很明顯，且顯而易見的小鼠身體不適。在約一小時結束之時段之後，諸如在注射抗體（治療或替代）之後45分鐘至1.5小時，小鼠不再展示任何肉眼可見的症狀。相反，其行為恢復至正常狀態，亦即恢復至投與抗體（治療或替代）之前的行為。
除以上肉眼可見的症狀之外，小鼠可展現其他症狀。一種此類症狀為血壓降低。另一此類症狀為血小板計數減少。另一此類症狀為兩種肝酶天冬胺酸轉胺酶（AST）及丙胺酸轉胺酶（ALT）含量升高。與肉眼可見的症狀相反，此等症狀無法藉由簡單觀測小鼠來確定。相反，其可經由血液分析來確定。為檢查此等「非肉眼可見的」症狀，在注射抗體（治療或替代）之後大致五分鐘自小鼠抽取血液。隨後分析血液之血小板計數及/或AST及/或ALT之含量。血壓降低亦可以此方式確定；若血壓降低，則在顯示肉眼可見的症狀期間之時段期間自小鼠抽取血液將不可能。為了確定血小板計數是否減少及/或AST及/或ALT含量是否升高，有可能與在投與治療抗體分子或替代抗體之前所抽取之血液樣品或與自對照小鼠所抽取之樣品進行比較。血壓降低將在與肉眼可見的症狀相同的時段內恢復。血小板計數、AST含量及ALT含量將花費更長的時間恢復；其在6-10小時內，諸如8小時內標準化。
本文在本發明之其他態樣中所描述之預測方法可用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關。
此外，本文在本發明之此等其他態樣中所描述之預測方法可用於測試用於克服此類耐受性問題之策略。更精確而言，其可用於預測特定策略是否可預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題。此適用於例如臨床上開發或已用於臨床中之已觀測到耐受性問題的治療抗體分子。
此外，本文在本發明之此等其他態樣中所描述之預測方法可用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關及預測特定策略是否可預防或減輕耐受性問題兩者。舉例而言，此可能在研發藥物時受到關注，因為其使得能夠鑑別潛在問題且發現該問題之解決方案的方法。
若本文在本發明之此等其他態樣中所描述之預測方法僅用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，則如上文所描述執行該方法，且在投與治療或替代抗體之後觀測小鼠。通常，不僅使用一隻小鼠，且亦使用若干隻小鼠（諸如5-10隻）之測試組且重複實驗以確定所觀測到之任何變化為代表性、可再現及統計學上顯著的。
若本文在本發明之此等其他態樣中所描述之預測方法僅用於預測或另外預測特定策略是否可預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題，則對對照小鼠或較佳對對照組小鼠，諸如5-10隻小鼠執行上文所描述之方法。另外，根據待測試之特定策略處理第二隻小鼠，或較佳第二組小鼠，諸如5-10隻小鼠。將第二隻小鼠或第二組小鼠之結果與對照小鼠或對照組小鼠之結果進行比較。
克服與向人類靜脈內投與治療抗體分子有關產生之耐受性問題的策略之實例為不同的預防性治療、不同的治療性治療、改變投與途徑及/或治療抗體分子之修飾。藉由測試如本文所描述之此類策略，將獲得可用於預測特定策略是否可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與特定治療抗體分子相關之耐受性問題的資料。因此，有可能獲得可靠資料而不必測試首先必須經歷一或多個耐受性問題之不同策略對人類之效果。
當克服耐受性問題之策略為預防性治療時，在向小鼠或小鼠組靜脈內或腹膜內投與治療或替代抗體之前，向第二隻小鼠或第二組小鼠投與預防劑。因此，此策略為使用預防劑之預治療。在緊接在投與治療或替代抗體之後的時段期間觀測第二隻小鼠或第二組小鼠。將第二隻小鼠或第二組小鼠之結果與尚未接受預防劑之對照小鼠或對照組小鼠之結果進行比較。在該時段期間，相比於對照小鼠或對照組小鼠，第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀之顯示減少，或不顯示第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀為投與預防劑可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標。
以此方式測試之預防劑可為已知預防或減輕耐受性問題，或假設或篩選其有助於減輕耐受性問題之能力的任何藥劑。
在本發明之此等其他態樣之一些實施例中，預防性治療為使用皮質類固醇之預治療。在一些此類實施例中，預治療包括兩次投與皮質類固醇。皮質類固醇較佳為強效皮質類固醇，且更佳為具有儘可能高效能或儘可能可用的皮質類固醇。此類皮質類固醇之實例為地塞米松及倍他米松。
當使用皮質類固醇，諸如地塞米松或倍他米松預治療時，其可包括在投與治療或替代抗體之前兩次投與皮質類固醇。在一些此類實施例中，在投與治療或替代抗體之前10-48小時投與一劑皮質類固醇，且在投與治療或替代抗體之前5分鐘至5小時投與另一劑皮質類固醇。在一些此類實施例中，在投與治療或替代抗體之前6-36小時投與一劑皮質類固醇，且在投與治療或替代抗體之前15-120分鐘投與另一劑皮質類固醇。在一些此類實施例中，在投與治療或替代抗體之前16-24小時投與第一劑量之皮質類固醇。在一些此類實施例中，皮質類固醇之第二劑量係在投與治療或替代抗體之前30-60分鐘投與。
當克服耐受性問題之策略為治療性治療時，此可藉由向第二隻小鼠或第二組小鼠投與治療劑，連同向小鼠或一組小鼠靜脈內或腹膜內投與治療或替代抗體來進行。在此情形下，連同意謂基本上同時或不久。在緊接在投與治療或替代抗體之後的時段期間觀測第二隻小鼠或第二組小鼠。將第二隻小鼠或第二組小鼠之結果與尚未接受治療劑之對照小鼠或對照組小鼠之結果進行比較。在該時段期間，相比於對照小鼠或對照組小鼠，第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀之顯示減少，或不顯示第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀為投與治療劑可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標。
以此方式測試之治療劑可為已知逆轉或管控不良事件之任何藥劑或藥物。已知用於針對細胞介素釋放症候群之免疫調節劑，諸如抗體，例如抗IL-6抗體（Frey NV, Porter DL.細胞介素釋放症候群與急性淋巴母細胞性白血病之新穎治療劑（Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia.）《血液學Am Soc Hematol Educ計劃（Hematology Am Soc Hematol Educ Program）》.2016;2016:567-572），或免疫遏制劑及/或消炎劑，諸如皮質類固醇或抗組織胺。
當克服耐受性問題之策略為不同的投與途徑時，藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑向第二隻小鼠或第二組小鼠投與治療或替代抗體。在緊接在投與治療或替代抗體之後的時段期間觀測第二隻小鼠或第二組小鼠。將第二隻小鼠或第二組小鼠之結果與藉由靜脈內或腹膜內投與接受治療或替代抗體之對照小鼠或對照組小鼠之結果進行比較。在該時段期間，相比於對照小鼠或對照組小鼠，第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀之顯示減少，或不顯示第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀為藉由除靜脈內或腹膜內以外之投與途徑向人類投與治療抗體分子可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標。
以此方式測試之投與途徑可為熟習此項技術者已知且適用於向人類投與治療抗體分子且亦適用於向小鼠投與治療或替代抗體之任何途徑。
在本發明之此等其他態樣之一些實施例中，不同的投與途徑，亦即除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑為皮下投與。隨後應製備或調配治療或替代抗體以用於向第二隻小鼠或第二組小鼠皮下投與。
當克服耐受性問題之策略為使用經修飾形式之治療或替代抗體時，向第二隻小鼠靜脈內或腹膜內投與此經修飾形式之治療或替代抗體。在緊接在投與經修飾之治療或替代抗體之後的時段期間觀測第二隻小鼠或第二組小鼠。將第二隻小鼠或第二組小鼠之結果與藉由靜脈內或腹膜內投與接受為經修飾之治療或替代抗體之對照小鼠或對照組小鼠之結果進行比較。在該時段期間，相比於對照小鼠或對照組小鼠，第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀之顯示減少，或不顯示第二隻小鼠或第二組小鼠之肉眼可見的症狀為向人類投與經修飾之治療抗體分子可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標。
以此方式測試之治療抗體分子之修飾可為已知或未知的任何修飾，在人類中產生較低或較不嚴重的毒性事件。舉例而言，若發現與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關之治療抗體分子為接合Fc受體之抗體，則此類修飾可改變抗體以使得其不接合Fc受體或使得其相比於未經修飾之治療抗體具有減弱或消除之FcγR結合，而經修飾之抗體之Fv可變序列保持與治療抗體分子相同。如上文所提及，應選擇替代抗體之Fc以使治療抗體分子之Fc相對於FcγR-結合之結合/非結合（或接合/非接合）及功能進行匹配。
在本發明之此等其他態樣之一些實施例中，修飾為引起Fc受體之接合增加的修飾。
有可能同時藉由包含另一小鼠或小鼠組來測試上述策略中超過一者，或上述策略中之一者或超過一者之若干種變體，該一隻小鼠或小鼠組用於各策略或策略之各變體。
本文在本發明之此等其他態樣中亦描述一種皮質類固醇，其用於給藥方案中以預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題，以及一種方法，其用於預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題，該方法包括用於向個體投與皮質類固醇之給藥方案。
本發明之此等其他態樣中之治療抗體分子可為已經預測與使用上文所描述之預測方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關的治療抗體分子。另外或替代地，上文所描述之預測方法可用於預測用皮質類固醇與向人類投與治療抗體分子組合進行之預治療有可能預防或減輕以其他方式與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題。
給藥方案包括在靜脈內投與治療抗體分子之前以至少兩劑個體投與皮質類固醇。在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一個劑量（「第一劑量」）之皮質類固醇且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一個劑量（「第二劑量」）之皮質類固醇。除此等兩個劑量之外，可使用其他劑量，諸如在「第一劑量」之前之一個劑量及/或在「第一劑量」與「第二劑量」之間的一個劑量。通常，在整個療法期間給與患者若干次投與治療抗體分子。兩劑皮質類固醇隨後可與治療抗體分子之一次或若干次投與結合向患者投與。較佳地，兩個劑量與治療抗體分子之各投與結合給與患者。
在一些情況下，在開始投與治療抗體分子之前6-36小時給與第一劑量之皮質類固醇且緊接在開始投與治療抗體分子之前給與第二劑量之皮質類固醇。在此上下文中，緊接著之前意謂在開始投與治療抗體分子之前大致15-120分鐘。
在一些情況下，在開始投與治療抗體分子之前8-30小時給與第一劑量之皮質類固醇。
在一些情況下，在開始投與治療抗體分子之前16-24小時給與第一劑量之皮質類固醇。
在一些情況下，在開始投與治療抗體分子之前30-60分鐘給與第二劑量之皮質類固醇。
在一些情況下，在開始投與治療抗體分子之前16-24小時給與第一劑量之皮質類固醇且在開始投與治療抗體分子之前30-60分鐘給與第二劑量之皮質類固醇。
在一些情況下，給藥方案包括在抗體療法過程期間在各抗體輸注之前投與至少兩劑皮質類固醇。
所用皮質類固醇較佳為強效皮質類固醇，且更佳為具有儘可能高效能或儘可能可用的皮質類固醇。此類皮質類固醇之實例為地塞米松及倍他米松。可使用地塞米松或倍他米松，或地塞米松與倍他米松之組合。
在一些情況下，當使用地塞米松時，第一劑量為4-20 mg。在一些情況下，當使用地塞米松時，第二劑量為4-25 mg。在一些情況下，當使用地塞米松時，第一劑量為4-20 mg且第二劑量為4-25 mg。在一些情況下，當使用地塞米松時，第一劑量為10-12 mg。
在一些情況下，當使用地塞米松時，第二劑量為20 mg。在一些情況下，當使用地塞米松時，第一劑量為10-12 mg且第二劑量為20 mg。在一些情況下，當使用倍他米松時，第一劑量為3.2-16 mg。在一些情況下，當使用倍他米松時，第二劑量為3.2-20 mg。
在一些情況下，當使用倍他米松時，第一劑量為3.2-16 mg且第二劑量為3.2-20 mg。在一些情況下，當使用倍他米松時，第一劑量為8-9.6 mg。在一些情況下，當使用倍他米松時，第二劑量為16 mg。在一些情況下，當使用倍他米松時，第一劑量為8-9.6 mg且第二劑量為16 mg。
在一些情況下，除至少兩次投與皮質類固醇之外，給藥方案包括投與抗組織胺。在一些情況下，抗組織胺係在開始投與治療抗體分子之前10分鐘至24小時投與。在一些情況下，抗組織胺係在治療抗體分子開始投與之前30-60分鐘投與。
在一些情況下，與皮質類固醇一起用於預防或減輕與靜脈內投與有關之耐受性問題的治療抗體分子為Fc受體結合抗體。在一些情況下，其為抗FcγRIIB抗體。在一些情況下，抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體。
在本發明之第十三態樣中，本文亦描述用於治療癌症之治療抗體分子，其中治療抗體分子經調配用於皮下投與以便預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關而出現之耐受性問題，以及用於治療癌症之方法，該方法包括皮下投與治療抗體而非靜脈內投與以便預防或減輕耐受性問題。
在一些情況下，經調配用於皮下投與之治療抗體分子為抗FcγRIIB抗體。在一些此類情況下，治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體。
在本發明之第十四態樣中，本文亦描述用於治療癌症之經修飾形式之治療抗體分子，其中進行治療抗體分子之修飾以便預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關而出現之耐受性問題，以及用於治療癌症之方法，其包括投與此類經修飾形式之治療抗體。
治療抗體分子之修飾可為已知的任何修飾，在人類中產生較低或較不嚴重的毒性事件。
如上文所提及，治療抗體之修飾亦可為先前未知的修飾以在已用本文所描述之預測模型測試且發現適用於預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關而出現之耐受性問題的人類中產生較低或較不嚴重的毒性事件。
如上文所提及，一個實例為若發現與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關之治療抗體分子為接合Fc受體之抗體，則用於本上下文中之修飾可改變抗體以使得其不接合Fc受體或使得其相比於未經修飾之治療抗體具有減弱或消除之FcγR結合，而經修飾之抗體之Fv可變序列保持與治療抗體分子相同。
因此，在一些此類情況下，治療抗體分子為Fc受體結合抗體且經修飾形式為具有相同Fv可變序列但與治療抗體分子相比具有減弱或消除之FcγR結合的抗體。在一些情況下，治療抗體為Fc受體結合抗FcγRIIB抗體，且在一些此類情況下，經修飾之形式為抗FcγRIIB抗體，該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 195之重鏈的抗體。
在一些情況下，抗FcgRIIB抗體用作單一藥劑。在其他情況下，其用於增強活性或克服針對其活性藉由FcgR（例如抗CD20或抗PD-1）調控之其他治療抗體的抗性。
參考組合治療抗CD20抗體，抗FcgRIIB可用於治療其中抗CD20抗體已經批准用於療法之癌症及發炎/自體免疫疾病。本文所用之術語個體係指已診斷患有特定疾病之人類。本文中，術語個體及患者可互換地使用。
在一些情況下，個體已診斷患有癌症。在一些此類情況下，癌症為B細胞惡性病。在一些此類情況下，癌症係選自由非霍奇金氏淋巴瘤，諸如濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤；或慢性淋巴球性白血病組成之群組。
在一些情況下，所預防或減輕之耐受性問題為血小板減少症（血小板減少）。在一些此類情況下，其為瞬時血小板減少症。
在一些情況下，所預防或減輕之耐受性問題為細胞介素釋放症候群。在一些此類情況下，其為瞬時細胞介素釋放。
在一些情況下，所預防或減輕之耐受性問題為肝酶升高。在一些此類情況下，其為天冬胺酸轉胺酶（AST）之含量升高及/或丙胺酸轉胺酶（ALT）之含量升高。
在本發明之第十五態樣中，提供一種用於治療癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病之治療抗體分子，其中治療抗體分子為抗FcγRIIB抗體，且其中治療抗體分子經調配用於皮下投與。
在本發明之第十六態樣中，提供一種治療抗體分子，其用於製造用於治療癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病之醫藥製劑，其中治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該醫藥製劑經調配用於皮下投與。
在本發明之第十七態樣中，提供一種醫藥調配物，其包括治療抗體分子，其中治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該醫藥調配物包括醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑，且經調配用於皮下投與。
較佳地，本發明之此等態樣中之治療抗體為Fc受體結合抗體。更佳地，治療抗體為抗FcγRIIB抗體。
在本發明之此等態樣之替代實施例中，治療抗體分子為如本文中本發明之任一先前態樣中所描述的。
然而，在一較佳實施例中，醫藥組合物包括具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的治療抗體分子（該抗體指示為BI-1206，如本文所描述）。較佳地，治療抗體分子包括具有SEQ ID No: 1之輕鏈及具有SEQ ID No: 2之重鏈以及具有SEQ ID No: 202及203之恆定區。
因此，本發明亦提供以下： -用於治療癌症之治療抗體分子，其中該治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該治療抗體分子經調配用於皮下投與； -治療抗體分子之用途，其用於製造用以治療癌症之醫藥製劑，其中該治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該治療抗體分子及/或醫藥製劑經調配用於皮下投與； -包括治療抗體分子之醫藥調配物，其中該治療抗體分子為如本文所定義之抗FcγRIIB抗體（且較佳為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體），且其中該醫藥調配物包括醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑，且經調配用於皮下投與。
較佳地，本發明之上述態樣（包含本發明之第十五、第十六及第十七態樣）之供使用之治療抗體分子、治療抗體分子之用途或醫藥調配物用於治療癌症。
應瞭解，本發明之此等態樣之醫藥調配物包括治療有效量之治療抗體。較佳地，治療抗體以約90 mg/mL與約220 mg/mL之間的濃度存在。舉例而言，治療抗體可以約90 mg/mL、或約100 mg/mL、或約110 mg/mL、或約120 mg/mL、或約130 mg/mL、或約140 mg/mL、約150 mg/mL、或約160 mg/mL、或約170 mg/mL、約180 mg/mL、或約190 mg/mL、或約200 mg/mL、約210 mg/mL、或約220 mg/mL之濃度存在。尤其較佳的為約150 mg/mL之濃度。
較佳地，本發明之此等態樣之醫藥調配物為無菌的。
在一較佳實施例中，本發明之此等態樣之醫藥調配物進一步包括約5 mM與約20 mM之間的乙酸鹽，例如約10 mM之乙酸鹽或約15 mM之乙酸鹽。尤其較佳為約5 mM之乙酸鹽。
在一較佳實施例中，本發明之此等態樣之醫藥調配物進一步包括約50 mM與約250 mM之間的NaCl，例如約60 mM NaCl、或約70 mM NaCl、或約80 mM NaCl、或約90 mM NaCl、或約100 mM NaCl、或約110 mM NaCl、或約120 mM NaCl、或約130 mM NaCl、或約140 mM NaCl、或約150 mM NaCl、或約160 mM NaCl、或約170 mM NaCl、或約180 mM NaCl、或約190 mM NaCl、或約200 mM NaCl、或約210 mM NaCl、或約220 mM NaCl。尤其較佳為約110 mM NaCl。
在一較佳實施例中，本發明之此等態樣之醫藥調配物進一步包括約0.05%（w/v）聚山梨醇酯20，諸如來自默克公司（Merck）/西格瑪奧德里奇（Sigma Aldrich）之目錄編號為8.17072.1000之Tween 20（聚山梨醇酯）EMPROVE® ESSENTIAL Ph Eur,JPE,NF。
在一較佳實施例中，本發明之此等態樣之醫藥調配物之pH在約pH 5.0與約pH 5.8之間，例如約pH 5.1、或約pH 5.2、或約pH 5.3、或約pH 5.4、或約pH 5.5、或約pH 5.6、或約pH 5.7。尤其較佳之pH為約pH 5.8。
在一尤其較佳實施例中，本發明之此等態樣之醫藥調配物包括以下或由以下組成： - 濃度為150 mg/mL之治療抗體； - 5 mM乙酸鹽； - 110 mM NaCl； - 0.05%（w/v）聚山梨醇酯20；及 - pH 5.8。
在本發明之第十八態樣中，提供一種治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病之方法，該方法包括向個體投與治療抗體分子之步驟，其中治療抗體分子為Fc受體結合抗體，且其中治療抗體分子經調配用於皮下投與。
較佳地，在本發明之第十八態樣中，Fc受體結合抗體為抗FcγRIIB抗體。更佳地，Fc受體結合抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體。
因此，在一較佳實施例中，本發明提供： -用於治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病之方法，該方法包括向個體投與治療抗體分子之步驟，其中治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中治療抗體分子經調配用於皮下投與。應瞭解，在本發明之第十八態樣中，治療抗體較佳藉由皮下投與途徑向個體投與。
在本發明之第十九態樣中，提供一種治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫疾病及/或感染性疾病之方法，該方法包括向個體投與本發明之第十七態樣之醫藥調配物之步驟。應瞭解，在本發明之第十九態樣中，醫藥調配物較佳藉由皮下投與途徑向個體投與。該方法較佳用於治療癌症。
現將描述體現本發明之某些態樣的特定非限制性實例。此等實例應與上文所提供之附圖簡要說明一起閱讀。實例 實例 1 概述
在活體內模型中評價分次給藥方案與皮質類固醇預處理之組合，其再現了使用BI-1206鼠類替代AT-130-2 IgG2a對BI-1206所見之耐受性概況。分次給藥方案與皮質類固醇預處理之組合改良抗FCγRIIb處理之耐受性概況。肉眼可見的IRR及血小板計數隨著分次給藥而得以改善。第一劑量與第二劑量之間的時間跨度似乎並不重要，而用皮質類固醇預處理之正確時序似乎對於第一劑量之完全耐受為重要的。 材料及方法 測試物質
抗小鼠CD32B IgG2a純系AT130-2瞬時表現於HEK293細胞中。在基於發光之ELISA或FACS分析中證實純化研究批料之特異性。發現抗體之內毒素含量＜0.1 IU/mL，如藉由LAL-變形細胞測試所測定。
抗體純系 描述 參考文獻
AT-130-2 IgG2a BI-1206之小鼠替代物 mIgG2aK-AT130 ref: uct, 2019-06-07, 1443:65
小鼠
六至八個週齡（17-20 g）雌性C57/BL6及Balb C小鼠係自塔科尼克生物（Taconic）或詹維爾（Janvier）獲得。以200微克/小鼠之大劑量或以8微克/小鼠接著200微克/小鼠之分次劑量向小鼠i.v注射小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a。術前用藥
對於皮質類固醇處理，以作為此等小鼠模型中之次佳劑量之10 mg/kg使用Betapred（倍他米松，VNR：008938，阿爾法西格瑪（Alfasigma）S.P.A.）。分次給藥
在皮質類固醇處理之後24小時i.v.使用8微克/小鼠之小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a來起始分次給藥，以及20-40分鐘後之200微克/小鼠之大劑量。平行小鼠僅注射大劑量。動物監測
關於行為及肉眼可見的症狀（諸如孤立、活動能力及毛皮病狀）變化，在注射後監測小鼠。基於觀測結果設置0-2之肉眼可見的IRR評分系統。
評分 肉眼可見的症狀
0 無可見症狀  
1 孤立，活動減少
2 孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態
體溫
在大劑量注射之後20分鐘用小鼠溫度計量測體溫。血液取樣
在注射大劑量之抗CD32B之後20分鐘自隱靜脈採集血液樣品以用於即時血球計數分析。對於肝酶及細胞介素分析，小鼠在異氟醚麻醉下在處死之前自主動脈抽血。在大劑量之後1小時及3小時分別收集肝酶及細胞介素之樣品。血小板計數
使用Vetscan（Vetscan HM5 Abaxis, Triolab）分析新鮮血液中之血小板計數。轉胺酶
分析轉胺酶以將冷凍血清樣品運輸至（IDEXX BioResearch Vet Med Labor GmbH）。 結果及論述
分次給藥方案與皮質類固醇預處理之組合改良抗CD32b處理之耐受性概況。單獨的抗CD32b處理之耐受性概況可見於圖1中。肉眼可見的IRR及血小板計數在分次給藥以及初始劑量之皮質類固醇之情況下得以改善（圖2、3及4）。此係在活體內模型中評價，其再現了使用BI-1206鼠類替代AT-130-2 IgG2a對BI-1206所見之耐受性概況。第一劑量與第二劑量之間的時間跨度似乎並不重要，而用皮質類固醇預處理之正確時序似乎對於第一劑量之完全耐受為重要的。實例 2 概述
為評估在臨床中通常所用之其他物質（除皮質類固醇以外）預處理是否可抑制在此模型中之IRR，本發明人用若干其他臨床上相關物質預處理小鼠。所測試之術前用藥中無一者可在此模型中抑制IRR，表明其不適用於預防與BI-1206投與相關之不良效果。 材料及方法 測試物質
抗小鼠CD32B IgG2a純系AT130-2瞬時表現於HEK293細胞中。在基於發光之ELISA或FACS分析中證實純化研究批料之特異性。發現抗體之內毒素含量＜0.1 IU/mL，如藉由LAL-變形細胞測試所測定。
抗體純系 描述 參考文獻
AT-130-2 IgG2a BI-1206之小鼠替代物 mIgG2aK-AT130 ref: uct, 2019-06-07, 1443:65
小鼠
六至八個週齡（17-20 g）雌性C57/BL6及Balb C小鼠係自塔科尼克生物或詹維爾獲得。以200微克/小鼠之大劑量或以8微克/小鼠接著200微克/小鼠之分次劑量向小鼠i.v注射小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a。術前用藥
對於皮質類固醇處理，以作為此等小鼠模型中之次佳劑量之10 mg/kg使用Betapred（倍他米松，VNR：008938，阿爾法西格瑪S.P.A.）。
所評價之其他術前用藥為抗PAF（CV3988，sc-201015，聖塔克魯斯（Santa Cruz）20 mg/kg）、抗IL6（純系15A7，BE0047，Bioxcell，10 mg/kg）、抗組織胺（Zantac，VNR：077875，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）AB，5 mg/kg）或白三烯-拮抗劑（131064，Apoex，4 mg/kg）。此等術前用藥係在以200 μg/小鼠之大劑量i.v注射小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a之前1小時i.p給與。分次給藥
在皮質類固醇處理之後24小時i.v.使用8微克/小鼠之小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a來起始分次給藥，以及20-40分鐘後之200微克/小鼠之大劑量。平行小鼠僅注射大劑量。動物監測
關於行為及肉眼可見的症狀（諸如孤立、活動能力及毛皮病狀）變化，在注射後監測小鼠。基於觀測結果設置0-2之肉眼可見的IRR評分系統。
評分 肉眼可見的症狀
0 無可見症狀
1 孤立，活動減少
2 孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態
體溫
在大劑量注射之後20分鐘用小鼠溫度計量測體溫。血液取樣
在注射大劑量之抗CD32B之後20分鐘自隱靜脈採集血液樣品以用於即時血球計數分析。對於肝酶及細胞介素分析，小鼠在異氟醚麻醉下在處死之前自主動脈抽血。在大劑量之後1小時及3小時分別收集肝酶及細胞介素之樣品。血小板計數
使用Vetscan（Vetscan HM5 Abaxis, Triolab）分析新鮮血液中之血小板計數。轉胺酶
分析轉胺酶以將冷凍血清樣品運輸至（IDEXX BioResearch Vet Med Labor GmbH）。 結果及論述
如圖5中所示，測試物質（抗PAF、抗IL-6、抗組織胺及白三烯-拮抗劑）中無一者可預防此小鼠模型中與AT-130-2投與相關之IRR。此表明僅皮質類固醇作為預處理能夠提供實例1中所描述之保護效應。考慮到所有此等物質通常用於臨床中以治療與其他治療抗體相關之IRR，此發現為出人意料的。實例 3 概述
顯而易見地，iv投與BI-1206頻繁地與IRR、血小板減少、細胞介素中之瞬時劇增及較不頻繁但在最嚴重情況下，肝酶增加相關（圖6）。因此，若可使用可預防或減輕此等不良效果之給藥方案，則其為有利的。亦顯而易見地，在非霍奇金氏淋巴瘤患者中，FcγRIIb受體佔有率轉化為B細胞耗乏（其與來自小鼠模型之活體內資料相關），且持續受體飽和因此對於持續B淋巴球耗乏為重要的，然而藉由i.v.注射實現治療效益所需之此類持續較高受體佔有率與較高水準之IRR相關（圖7）。 材料及方法 血小板計數、ALT濃度及IRR定級
自臨床部位獲得血小板計數、ALT濃度及IRR定級，其中根據當地標準程序分析且報導。來自臨床研究之所有所描述資料為初步的，僅部分品質受控的且應視為說明與BI-1206相關之藥效動力學效果及耐受性。FcgRIIb 受體佔有率
使用流式細胞測量術分析人類及hFcgRIIb轉殖基因小鼠中之FcgRIIb受體佔有率。將全血與005-C05抗體（靶向hFcgRIIb）或抗hCD32-AF647抗體一起培育。005-C05與BI-1206結合相同的抗原決定基，但親和力低得多。在分析中，在CD19+細胞群體上分別獲得mAb（005-C05及抗人類CD32）之幾何平均值。受體佔有率（RO）使用以下等式計算：RO（%）=((總受體數-標準化游離受體數)×100/總受體數。隨後將CD19+細胞之005-C05幾何平均值之所有重複乘以正規化因子。細胞介素分析
對於細胞介素濃度，將冷凍血漿樣品解凍且稀釋2倍及8倍。分析兩個平行細胞介素組，IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-2及IL-4（MesoScale Discovery（MSD）#K15049）之促炎性分析，及MIP-1β、IL-1β、IL-23、IL-12p70、TARC及VEGF（MSD #K15067）之趨化介素分析。遵循製造商之方案的分析如簡要概述：將50 µL樣品及校準標準物添加至適當的MSD培養板中且培育。洗滌之後，將25 µL之SULFO-TAG偵測抗體混合物添加至對應培養板之各孔中。在QuickPlex SQ120讀取器儀器（MSD）上分析培養板且使用MSD軟體（Discovery Workbench，2013；版本LSR-4-0-12）計算細胞介素濃度。hFcgRIIb 轉殖基因小鼠中之 B 細胞耗乏
使用流式細胞測量術，使用市售抗體分析hFcgRIIb轉殖基因小鼠中之B細胞耗乏。 結果及論述
如圖6中所示，顯而易見地，iv投與BI-1206頻繁地與IRR、血小板減少、細胞介素中之瞬時劇增及較不頻繁但在最嚴重情況下，肝酶增加相關。如圖7中所示，治療效益所需之實現此類持續高受體佔有率與較高水準之IRR相關。實例 4
在實例4A及實例4B中，使用指示為BI-1206之抗體。此抗體具有以下輕鏈及重鏈： 輕鏈： QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYADDHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCASWDDSQRAVIFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS（SEQ. ID. No: 1） 重鏈： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWMAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ. ID. No: 2）
BI-1206之經修飾形式為以下形式，其中N297處之糖基化位點（在上文以粗體標記）突變成Q（在下文以粗體標記），亦即N297Q突變，從而產生以下重鏈： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWMAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARELYDAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQ STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ. ID. No: 195）
作為替代抗體及對照抗體，抗小鼠CD32B抗體AT130-2作為IgG2a同型且對照抗體AT130-2 N297A作為IgG1同型用於下文。作為IgG2a同型之AT130-2為可商購的，例如來自賽默飛世爾科技（ThermoFisher Scientific），如目錄號12-0321-82，然而#12-0321-82為PE偶聯物，因此抗體隨後應經修飾，使得其不為偶聯物。作為IgG1同型之AT130-2 N297A可藉由任何已知方法生產，包含用A取代位置297中之N（如上文所鑑別）。實例 4A- 靶標： FcγRIIB 背景
國際生物發明（BioInvent International）AB已研發出具有抗腫瘤活性之治療單株抗體BI-1206，其可用作單一療法或與抗CD20靶向治療劑或其他臨床上驗證之檢查點抑制劑組合。BI-1206以高特異性結合至CD32B（FcγRIIb）且目前在兩個臨床期I/IIa研究（CRUKD/16/001及17-BI-1206-02）中評估，治療患有慢性淋巴球性白血病（CLL）及B細胞非霍奇金氏淋巴瘤（B細胞NHL）之患者。來自臨床研究之所有下文所描述資料為初步的，僅部分品質受控的且應視為說明與BI-1206相關之藥效動力學效果及耐受性。部分資料係基於與個別研究者之個人交流。
迄今為止，已向24名人類個體投與至多100 mg之BI-1206作為單一療法或與利妥昔單抗組合。100 mg BI-1206展示在外周B細胞上之瞬時受體飽和度為100%或接近100%，受體佔有長達48小時（圖8）。相對應地發現外周B淋巴球之瞬時耗乏，在大致7天內恢復（圖8）。此符合使用hFcγRIIB小鼠之臨床前活體內模型，其中已證實持續受體飽和為達成持續B淋巴球耗乏所必需的。
在人類個體中在BI-1206輸注期間已發現頻繁的輸注相關之反應（IRR）（圖7A）。投與≥50 mg BI-1206亦與血小板之瞬時減少相關（圖9）。血小板減少症上不嚴重，亦不與出血相關且大部分事件在一週內消退。血小板減少與轉胺酶（亦即丙胺酸轉胺酶（ALT）及天冬胺酸轉胺酶（AST））升高之間似乎存在聯繫，其中在16名接受≥70 mg BI-1206之個體中有3名個體之ALT及AST增加為顯著的（圖9）。
此外，瞬時細胞介素釋放已在接受≥70 mg BI-1206之5名個體中之全部5名個體中觀測到，其中血漿或血清可用於分析。細胞介素釋放包含巨噬細胞發炎蛋白（MIP）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、介白素（IL）-10、IL-8、IL-6及IL-4，且緊接在輸注之後發現峰值且在24小時內始終使細胞介素標準化（圖10）。細胞介素釋放不與臨床症狀相關。
在臨床研究17-BI-1206-02，16名個體已接受70-100 mg BI-1206，總共有58次BI-1206以此等劑量投與。在實施動物模型中所鑑別之基於活體內保護皮質類固醇之術前用藥方案之後給與46次此等投與（圖7C及7H）。將活體內動物模型所鑑別之術前用藥方案實施至臨床中引起人類癌症患者之IRR嚴重程度及頻率統計學上顯著的降低（圖7D及7H）。
在誘導療法期間，個體501-001及503-002在前一晚分別接受12 mg及4 mg地塞米松，且在第三次投與BI-1206（70 mg）之前30分鐘再次接受20 mg地塞米松。在使用兩劑地塞米松之此術前用藥方案之後，兩名個體均不經歷IRR。在先前兩次輸注BI-1206期間，其中地塞米松（20 mg）僅在輸注之前30分鐘給與，已經歷IRR（2-3級）。另外，在個體501-001及503-002中，當使用兩劑地塞米松之術前用藥時，在BI-1206投與之後，發現無/較低血小板減少，且無ALT/AST增加（圖11）。第三個體（201-003）接受9次30 mg之BI-1206投與（在誘導階段期間4劑及在維持階段期間5劑）且反覆經歷IRR。在第10次BI-1206投與時，使用兩劑地塞米松之術前用藥，且IRR改善至1級。在接受較低劑量之BI-1206（30 mg）之個體201-003中，從未發現血小板減少或ALT/AST增加。重要的是，且與FcgRIIB受體飽和度決定治療功效一致，在臨床中實施術前用藥方案後維持治療功效。在將術前用藥併入臨床方案中之後，在患者中觀測到完全及部分反應（圖7H）。 材料及方法 測試及對照 物質
抗小鼠CD32B IgG2a純系AT130-2及對照抗體（AT130-2 N297A）瞬時表現於HEK293細胞中。在基於發光之酶聯結免疫吸附分析（ELISA）中或在流式細胞測量術分析中證實純化研究批料之特異性。發現抗體之內毒素含量＜0.1 IU/mL，如藉由LAL-變形細胞測試所測定。
抗體純系 描述
AT-130-2 IgG2a 如上文所描述之BI-1206之小鼠替代物
AT-130-2 IgG1 N297A 如上文所描述之BI-1206之小鼠替代物之Fc剔除版本
小鼠
六至八週齡（17-20 g）雌性C57/BL6小鼠係自塔科尼克生物獲得。向小鼠以1 µg-400 µg/小鼠範圍內之劑量靜脈內（i.v.）、腹膜內（i.p.）或皮下（s.c.）注射小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a。術前用藥
對於皮質類固醇處理而言，使用Betapred（倍他米松，VNR：008938，阿爾法西格瑪S.P .A.）或地塞米松（目錄號：S1322，批料編號：02，Selleckchem）。關於抗組織胺處理，使用Zyrlex（10 mg/ml，VNR：523084，MACURE PHARMA ApS）、Zantac（25 mg/ml，VNR：077875，葛蘭素史克AB）或Aeurius（0.5 mg/ml，VNR：097288，默克夏普（Merck Sharp）及Dohme BV）。動物監測
關於行為及肉眼可見的症狀（諸如孤立、活動能力及毛皮病狀）變化，在注射後監測小鼠。基於觀測結果設置0-2之肉眼可見的IRR評分系統：
評分 肉眼可見的症狀
0 無可見症狀
1 孤立，活動減少
2 孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態
血液取樣
自隱靜脈採集血液樣品用於即時血球計數分析。對於AT130-2、肝酶及細胞介素分析之血清濃度，小鼠在異氟醚麻醉下在處死之前自主動脈抽血。AT130-2 之血清濃度
已使用夾心ELISA定量AT130-2 mAb之血清濃度。簡言之，重組CD32B蛋白（Sino Biological #50030-M08H）用作塗層。將稀釋樣品添加至ELISA培養板中，且在培育及洗滌步驟之後，經由HRP偶聯之多株驢抗表抗小鼠IgG Ab（傑克遜（Jackson）#715-035-151）進行偵測。隨後，使用微微化學發光基質（賽默飛世爾#37069）且使用Tecan Ultra微量培養板讀取器進行培養板讀數。血小板計數
使用Vetscan（Vetscan HM5 Abaxis, Triolab）分析新鮮血液中之血小板計數。轉胺酶
分析轉胺酶以將冷凍血清樣品運輸至（IDEXX BioResearch Vet Med Labor GmbH）。細胞介素
為研究小鼠中輸注相關之反應（IRR）之潛在促成因素，已在所選時間點評價與i.p.注射AT-130-2 mAb相關之細胞介素釋放。冷凍一次之血清樣品解凍且稀釋2倍或4倍。使用V-plex促炎性組1小鼠套組（MesoScale Discovery #K15048D）分析細胞介素，包含分析物干擾素（IFN）-γ、介白素（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、KC/GRO、腫瘤壞死因子（TNF）-α。遵循製造商之方案的分析如簡要概述：將50 µL樣品及校準標準物添加至MSD培養板中且培育。洗滌之後，將25 µL之SULFO-TAG偵測抗體混合物添加至對應培養板之各孔中。在QuickPlex SQ120讀取器儀器（MSD）上分析培養板且使用MSD軟體（Discovery Workbench，2013；版本LSR-4-0-12）計算細胞介素濃度。 結果 鼠類替代抗 CD32b IgG2a （ AT-130-2 ）之後之肉眼可見的症狀
將鼠類替代抗CD32b（AT-130-2 IgG2a）經由3種不同的注射途徑，即靜脈內（i.v.）、腹膜內（i.p.）或皮下（s.c.）注射至野生型C57/BL6小鼠中。在200 µg（對應於10 mg/kg）下，在i.v.注射之後5-7分鐘發現輸注相關之反應（IRR）之快速發作。此等IRR包含孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態。此等小鼠之血液取樣指示血壓降低。IRR發作後10-15分鐘，此等小鼠開始恢復且注射後1小時未發現肉眼可見的症狀。
當滴定i.v.劑量時，發現肉眼可見的症狀之相同時序及嚴重程度降至10 µg（0.5 mg/kg）。然而，在1 µg（0.05 mg/kg）下未見IRR（圖12）。
當i.p.投與200 µg（10 mg/kg）之相同劑量時，發現IRR發作延遲，其中在注射後20-30分鐘出現IRR。相比於i.v.注射途徑，此組中之所有小鼠均未顯示IRR且在若干隻小鼠中IRR不太嚴重（圖12）。
當將i.p.劑量增加至400 µg（20 mg/kg）時，相比於i.v.注射途徑IRR發作仍延遲，然而所有小鼠顯示與200 mg i.v.相同程度及級別之IRR（圖12）。所有小鼠在注射後1小時完全恢復。
最後，當向小鼠s.c.投與200 µg時，未發現IRR（射後至多24小時）。當將s.c.劑量提高至400 µg時，小鼠保持不受影響（圖12）。
當投與AT-130-2之Fc剔除版本時，AT-130-2 IgG1 N297A i.v.未發現IRR，表明Fc結合對於引發與AT-130-2相關之症狀為必需的。
針對i.v.、i.p.及s.c.注射評估AT-130-2之藥物動力學概況（圖13）。
當將PK及假定受體佔有率（RO，基於此處未展示之單獨實驗，其中展示10 µg/ml產生100%受體飽和度）與IRR之發作、嚴重程度及持續時間進行比較時，顯而易見地，在AT-130-2之較高及快速暴露之間而非FcγRIIB飽和之時間之間存在相關性。耐受性展示s.c.＞i.p.＞i.v.之明顯模式，其中在IRR恢復之後，RO持續較長時段（圖14）。血小板、轉胺酶及細胞介素
為了研究此等小鼠中所見之IRR是否與在BI-1206小鼠之臨床研究中所見之其他參數相關，在IRR發作時對小鼠進行抽血且分析血液之血球計數、臨床化學參數及細胞介素。在無IRR出現之s.c.注射之情況下，在注射後不同時間點對小鼠進行抽血。經由i.v.及i.p.投與途徑，在注射AT-130-2之後在IRR發作同時發現血小板計數（PLT）減少（圖15A）。對於s.c.投與途徑，注射後10小時僅發現中度下降（圖15A）。在所有情況下，PLT降低為瞬時的且恢復至注射後8小時內正常範圍內之值（i.p.注射200 µg AT-130-2之資料展示於圖16A中）。當s.c.投與AT-130-2 IgG2a時，規避i.v.注射之後所見之轉胺酶增加。對於i.v.投藥途徑，在肉眼可見的症狀起始後1小時發現轉胺酶（AST）增加（先前確立為轉胺酶峰值之時間點）。然而，對於s.c.投與途徑，未發現肉眼可見的症狀。更特定言之，在注射後11小時（根據PK（10小時）FcγRIIB飽和時間後1小時）未發現轉胺酶增加，如圖15B中所示。
關於臨床化學參數，注射後1小時轉胺酶（AST及ALT）增加達至峰值為唯一受AT-130-2注射影響之參數。此等增加正如PLT減少一樣瞬時（圖16B）。當i.v.注射AT-130-2時，發現相同的瞬時增加，且當s.c.注射AT-130-2時，未偵測到轉胺酶增加。
在i.p.注射200 µg後之不同時間點分析包含分析物IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、KC/GRO、TNF-α之一組細胞介素。在所分析之細胞介素IL-5、IL-6、IL-10、KC/GRO、TNF-α中，除IL-5在注射後1-3小時達至峰值以外，其中所有均展示瞬時增加（圖16C）。IL-5在注射後3-8小時展示延遲峰（圖16C）。此等細胞介素為已指示在使用BI-1206之臨床研究中在一些患者中增加之相同的細胞介素。術前用藥
為了研究使用皮質類固醇之術前用藥是否可抑制IRR及AT-130-2之相關毒性，小鼠在注射AT-130-2之前16-24小時及1小時使用40 mg/kg倍他米松術前用藥。用術前用藥完全抑制AT-130-2之IRR及血小板減少（圖17A-B）。此外，肝臟轉胺酶及細胞介素釋放之增加不太明顯（圖17C且資料未示出）。當評估另一皮質類固醇，即地塞米松時發現相同的效果（資料未示出）。
為評估皮質類固醇治療劑量之重要性，在以下實驗中，倍他米松之劑量自40 mg/kg降至10 mg/kg（圖18）。在10 mg/kg下，在一半小鼠中發現IRR及血小板計數減少，指示需要高劑量之皮質類固醇來完全阻斷IRR及相關毒性（圖18）。
此外，藉由比較使用兩劑皮質類固醇處理之僅早期（注射前1小時）或僅晚期（注射前24小時）術前用藥之保護效應來研究兩劑皮質類固醇處理之重要性。注射前1小時僅術前用藥可能不抑制IRR，亦不減少血小板計數（圖19）。注射前24小時之術前用藥減弱IRR及血小板減少，但不可完全阻斷此等症狀（圖19），指示需要兩劑皮質類固醇來完全阻斷IRR。
最後，評價抗組織胺之影響，該抗組織胺為臨床試驗中之標準術前用藥。使用單獨抗組織胺之術前用藥並不抑制IRR或血小板減少。當組合兩劑皮質類固醇處理與抗組織胺預處理時，保持保護效應（圖20）。針對三種不同類型之抗組織胺（Zyrlex、Zantac及Aeurius）證實此等結果。 結論
吾等資料證實在野生型小鼠中使用靜脈內（i.v.）或腹膜內（i.p.）投與抗FcγRIIB mIgG2a替代物（AT-130-2）之活體內模型再現對BI-1206之耐受性概況，包含IRR、血小板計數減少、轉胺酶（亦即ALT及AST）升高及瞬時細胞介素釋放。在AT-130-2注射之後5-20分鐘出現IRR，其中肉眼可見的症狀包含孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態，以及血壓降低。視覺物理反應為瞬時的，且在抗體投與之後1小時，動物完全恢復。肉眼可見的症狀伴隨著血小板計數減少及轉胺酶升高，其在8小時內標準化。細胞介素釋放為急性及瞬時的且包含IL-6、IL-5、IL-10、TNFα及KC/GRO（人類IL-8之嚙齒動物同源物）。細胞介素概況及動力學等同於在人類個體中BI-1206之後所見之特徵及動力學。在小鼠模型中，IRR與較高及快速暴露之間而非FcγRIIB飽和時間之間存在明顯的相關性，其中皮下（s.c.）投與AT-130-2比i.p.及i.v.投與更耐受。症狀發作之時序與達成受體飽和度之血清濃度相關。然而，亦當投與實現受體飽和持續6天或更長時間之抗體劑量時，動物在24小時內自所有症狀恢復。持續的FcγRIIB阻斷本身似乎並非IRR之原因。
在此模型中，使用兩劑皮質類固醇（地塞米松或倍他米松）之術前用藥抑制肉眼可見的IRR以及血小板減少及轉胺酶升高。兩種劑量為在抗體投與之前16-24小時s.c.給與及在抗體投與之前30-60分鐘i.v.給與。藉由皮質類固醇預防小鼠中之肉眼可見的症狀為劑量依賴性的且重要的是術前用藥之時序為關鍵的。在抗體投與之前16-24小時之劑量為必不可少的，以便獲得保護效應。若皮質類固醇僅在抗體投與之前30-60分鐘給與，則未發現相對於肉眼可見的症狀之保護效應，然而在抗體投與之前16-24小時之劑量僅部分地改良耐受性。當給與兩種劑量時，實現肉眼可見的症狀之抑制、血小板減少、轉胺酶升高及細胞介素釋放。
根據在小鼠模型中所鑑別之基於皮質類固醇之方案給藥人類患者，該等小鼠受保護免於IRR，且允許投與所研究之抗FcgRIIB抗體更高劑量，其有可能與更強的抗腫瘤活性相關。實例 4B- 其他靶標 材料及方法 測試及對照物質
抗小鼠CD32b純系瞬時表現於HEK293細胞中。在基於發光之酶聯結免疫吸附分析（ELISA）中或在流式細胞測量術分析中證實批料之特異性。發現抗體之內毒素含量＜0.1 IU/mL，如藉由LAL-變形細胞測試所測定。抗小鼠CD40、EGFR及肽R1抗體係購自BioXcell或Absolute Antibody（參見下表）且抗小鼠FcγRIII抗體AT154-2係來自南安普敦大學（University of Southampton）之禮品。替代地，作為大鼠IgG2b同型之AT154-2可購自例如伯樂（BioRad）、阿爾吉奧生物實驗室（Argio Biolaboratories）（ARG23942）或LSBio（LS-C745656），其隨後使用任何熟知方法轉化成IgG2a形式。
抗體純系 描述 參考文獻
AT-130-2小鼠IgG2a 抗小鼠CD32b （參見上文實例 1 之註釋）
FGK4.5/FGK45 大鼠IgG2a 抗小鼠CD40 BP0016-2，BioXcell,
7A7小鼠IgG2a 抗小鼠EGFR Ab00134-2.0，Absolute Antibody
AFS98大鼠IgG2a 抗小鼠CSFR1 BE0213，BioXcell
AT154-2小鼠IgG2a 抗小鼠FcγRIII （參見上表之註釋）
小鼠
六至八週齡（17-20 g）雌性C57/BL6小鼠係自塔科尼克生物獲得。以200微克/小鼠向小鼠靜脈內注射（i.v.）不同的抗體。術前用藥
對於皮質類固醇處理而言，使用Betapred（倍他米松，VNR：008938，阿爾法西格瑪S.P .A.）或地塞米松（目錄號：S1322，批料編號：02，Selleckchem）。動物監測
關於行為及肉眼可見的症狀（諸如孤立、活動能力及毛皮病狀）變化，在注射後監測小鼠。基於觀測結果設置0-2之肉眼可見的IRR評分系統：
評分 肉眼可見的症狀
0 無可見症狀
1 孤立，活動減少
2 孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態
血液取樣
自隱靜脈採集血液樣品用於即時血球計數分析。血小板計數
使用Vetscan（Vetscan HM5 Abaxis, Triolab）分析新鮮血液中之血小板計數。 結論
此實例展示本文所描述之模型可區分誘發耐受性問題之抗體分子及不誘發耐受性問題之抗體分子。其進一步展示術前用藥可抑制與不同抗體及靶標相關之IRR。
此實例亦展示誘發IRR之抗體亦誘發血小板減少症。此外，其證實術前用藥可抑制與不同抗體及靶標相關之血小板減少症。本發明之實施例
將參考以下編號段落描述本發明之某些實施例： 1. 一種治療系統，其用於改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子的耐受性，其中該治療系統包括： （i）特異性結合至FcyRllb之抗體分子，其中該抗體分子係以至少第一劑量及第二劑量投與個體；以及 （ii）皮質類固醇， 其中該抗體分子之該第一劑量低於該抗體分子之最大治療有效劑量；且 其中該皮質類固醇在該抗體分子之該第一劑量之前投與該個體。 2. 一種組合，其包括抗體分子及皮質類固醇，其用於改良特異性結合至該個體中之FcyRllb之抗體分子之耐受性的給藥方案中，其中該給藥方案包括以下步驟： （i）在投與第一劑量之抗體分子之前投與皮質類固醇； （ii）投與低於最大治療有效劑量之第一劑量之特異性結合至FcyRllb之抗體分子；以及 （iii）投與第二劑量之特異性結合至FcyRllb之該抗體分子，其中該第一劑量之該抗體分子係在該第二劑量之前投與。 3. 一種以下之用途： （i）特異性結合至FcyRllb之抗體分子；以及 （ii）皮質類固醇， 其用於製造用以改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子之耐受性的醫藥製劑，其中該醫藥製劑包括至少第一劑量及第二劑量之抗體分子；及 其中該抗體分子之該第一劑量低於該抗體分子之最大治療有效劑量；且 其中該皮質類固醇在該抗體分子之該第一劑量之前投與。 4. 一種方法，其用於改良特異性結合至個體中之FcyRllb之抗體分子的耐受性，該方法包括： （i）在投與第一劑量之抗體分子之前投與皮質類固醇； （ii）投與低於最大治療有效劑量之該第一劑量之特異性結合至FcyRllb之該抗體分子；以及 （iii）投與第二劑量之特異性結合至FcyRllb之該抗體分子，其中該第一劑量之該抗體分子係在該第二劑量之前投與。 5. 如段落1至4之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該系統、供使用之組合、用途或方法進一步包括投與一或多種用於治療個體之癌症的治療抗體。 6. 如段落5之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該治療抗體係選自：利妥昔單抗；帕博利珠單抗；納武單抗；西米普利單抗；卡瑞利珠單抗；多斯利單抗；阿托珠單抗；奧法木單抗及其生物類似物或等效物。 7. 如段落1至6之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量之前10分鐘至48小時之時間點投與該個體。 8. 如段落7之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量之前10分鐘至24小時之時間點投與該個體。 9. 如段落1至6之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇以第一劑量及第二劑量投與，且其中該皮質類固醇之該第一劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量之前16小時至48小時的時間點投與，且其中該皮質類固醇之該第二劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量之前10分鐘至2小時的時間點投與。 10. 如段落9之系統、供使用之組合、用途或方法，其中皮質類固醇之另一劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之前16小時至48小時之時間點投與。 11. 如段落1至10之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之前一至24小時的時間點投與。 12. 如段落1至10之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之前約一小時投與。 13. 如段落1至10之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之前約24小時投與。 14. 如段落1至10之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之前24小時至48小時投與。 15. 如段落1至14之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇以4 mg或更大之劑量投與。 16. 如段落1至15之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇以12 mg或更大之劑量投與。 17. 如段落1至14之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇以4 mg至20 mg之劑量投與。 18. 如段落17之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇以12 mg至20 mg之劑量投與。 19. 如段落17之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇以4 mg至12 mg之劑量投與。 20. 如段落1至19之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇為地塞米松或倍他米松或地塞米松與倍他米松之組合。 21. 如段落1至20之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量低於最大耐受治療劑量。 22. 如段落1至21之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量比該最大治療有效劑量低至少50%。 23. 如段落1至22之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量係以0.2 mg/kg至0.6 mg/kg之劑量投與。 24. 如段落23之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量係以0.3 mg/kg至0.5 mg/kg之劑量投與。 25. 如段落1至24之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量係以20 mg至40 mg之劑量投與。 26. 如段落25之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量係以約30 mg之劑量投與。 27. 如段落1至26之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量為治療有效劑量。 28. 如段落1至27之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量為最大耐受治療劑量或最大可行治療劑量。 29. 如段落1至27之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量低於治療有效劑量。 30. 如段落1至29之系統、供使用之組合、用途或方法，其中在特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之後，向該個體投與特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之其他額外劑量。 31. 如段落1至30之系統、供使用之組合、用途或方法，其中與投與特異性結合至FcyRllb之該抗體分子相關之輸注相關之反應減少或消除。 32. 如段落1至31之系統、供使用之組合、用途或方法，其中在投與特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第二劑量之後，該個體之體溫及/或血小板計數及/或肝酶之血液含量的變化降低（且較佳降低至可接受含量），持續至少24小時。 33. 如段落1至32之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子能夠經由其Fc區結合一或多個Fcy受體。 34. 如段落1至33之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子具有SEQ ID No: 1之輕鏈序列及SEQ ID No: 2之重鏈。 35. 如段落1至34之系統、供使用之組合、用途或方法，其中特異性結合至FcyRllb之該抗體分子之該第一劑量及該第二劑量經調配用於靜脈內遞送至該個體。 36. 如段落1至35之系統、供使用之組合、用途或方法，其中該皮質類固醇經調配用於靜脈內或經口遞送至該個體。 37. 一種套組，其包括： （i）特異性結合至FcyRllb之抗體分子，視情況如段落33及/或34中所定義； （ii）皮質類固醇，其視情況如段落15至20中任一項所定義；及 （iii）視情況存在之使用說明書， 其中該抗體分子以第一劑量及第二劑量提供，其中該抗體分子之該第一劑量低於該抗體分子之最大治療有效劑量，進一步視情況其中該第一劑量如段落11至14及21至26中所定義，進一步視情況其中該第二劑量如段落27至29中所定義。 38. 如段落37之套組，其中該套組用於改良該抗體分子在個體中之耐受性。 39. 如段落37或38之套組，其中該皮質類固醇以如段落12至17中任一項中所定義之劑量提供。 40. 如段落37至39之套組，其中該套組進一步包括一或多種治療抗體。 41. 如段落40之套組，其中該治療抗體係選自：利妥昔單抗；帕博利珠單抗；納武單抗；西米普利單抗；卡瑞利珠單抗；多斯利單抗；阿托珠單抗；奧法木單抗及其生物類似物或等效物。 42. 如段落40或41之套組，其中該套組用於治療個體之癌症。 43. 一種基本上如本文參見本說明書及圖式所描述之系統、供使用之組合、用途、方法或套組。 44. 一種方法，其用於預測特異性結合至人類靶標之治療抗體分子是否與向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，該方法包括以下步驟： （i）若與鼠類靶標交叉反應，則向小鼠靜脈內或腹膜內投與治療抗體分子或替代抗體且緊接在該治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測該小鼠，其中在隨後小鼠之狀態恢復至正常狀態之時段期間肉眼可見的症狀孤立及活動減少之顯示為向人類靜脈內投與治療抗體分子與耐受性問題相關的指標， 及/或用於預測預防性或治療性治療、改變的投與途徑及/或治療抗體分子之修飾是否可預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題， 除了如上文所闡述之（i）以外，該方法包括一或多個以下步驟： （ii）向小鼠投與預防劑或治療劑連同向小鼠靜脈內或腹膜內投與治療或替代抗體，並且緊接在該治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測小鼠，其中在該時段期間相比於藉由（i）中之小鼠所顯示之肉眼可見的症狀，該等肉眼可見的症狀之降低顯示或不顯示該等肉眼可見的症狀為用預防劑或治療劑預治療以及向人類投與治療抗體分子可預防或減輕以其他方式與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標； （iii）藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑向小鼠投與治療或替代抗體，並且緊接在該治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測小鼠，其中在該時段期間相比於藉由（i）中之小鼠所顯示之肉眼可見的症狀，該等肉眼可見的症狀之降低顯示或不顯示該等肉眼可見的症狀為其他投與途徑可用於向人類投與治療抗體分子以預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標；及/或 （iv）藉由除靜脈內或腹膜內投與以外之投與途徑向小鼠靜脈內或腹膜內投與經修飾形式之治療或替代抗體，並且緊接在該經修飾之治療或替代抗體之投與之後的時段期間觀測小鼠，其中在該時段期間相比於藉由（i）中之小鼠所顯示之肉眼可見的症狀，該等肉眼可見的症狀之降低顯示或不顯示該等肉眼可見的症狀為向人類投與呈經修飾形式之治療抗體分子可用於預防或減輕與向人類靜脈內投與治療抗體分子相關之耐受性問題的指標。 45. 如段落44之方法，其中在該小鼠之狀態恢復至正常狀態之後之（i）中之該時段期間，選自平衡減弱、豎毛及駝背，以及非自然體態之（i）中顯示之1-3種肉眼可見的症狀進一步加強向該人類靜脈內投與該治療抗體分子與耐受性問題相關之指標。 46. 如段落44或45之方法，其中在（i）中顯示該等肉眼可見的症狀期間之該時段在投與該治療或替代抗體之後5-10分鐘開始且在投與該治療或替代抗體之後45-90分鐘結束，並且其中（ii）、（iii）及/或（iv）中之該觀測週期具有相同的長度。 47. 如段落44至46中任一項之方法，其中在（i）中之該時段期間所觀測之以下額外參數中之至少一者進一步加強向人類靜脈內投與該治療抗體分子與耐受性問題相關之指標： •血壓降低 •血小板計數減少，及或 •肝酶（AST/ALT）增加。 48. 一種方法，其用於根據包括至少步驟（i）及（ii）之技術方案1至4中之任一項，預測預防性或治療性治療是否能夠預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題，其中預治療用於（ii）中並且其中此預治療為在注射治療或替代抗體之前向小鼠投與皮質類固醇。 49. 如段落48之方法，其中該預治療包括兩次投與皮質類固醇，其中在投與該治療或替代抗體之前10-48小時給與一次且在投與該治療或替代抗體之前5分鐘至5小時給與另一次。 50. 如段落49之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松或倍他米松。 51. 一種方法，其用於根據包括至少步驟（i）及（iii）之段落44至50中之任一項，預測改變的投與途徑是否能夠預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標至治療抗體分子相關之耐受性問題，其中用於（iii）中之該投與途徑為皮下投與。 52. 一種方法，其用於根據包括至少步驟（i）及（iv）之段落44至51中之任一項，預測該治療抗體分子之修飾是否能夠預防或減輕與向人類靜脈內投與特異性結合至人類靶標之治療抗體分子相關之耐受性問題，其中用於（iv）中之經修飾形式之該治療或替代抗體為引起Fc受體之接合降低或消除之修飾。 53. 如段落44至52中任一項之方法，其中該人類靶標係選自由FcγRIIB、FcγRIIA及CD40組成之群組。 54. 如段落53之方法，其中該治療抗體分子為能夠經由其Fc域結合人類FcγR之人類抗FcγRIIB抗體，且其中小鼠替代抗體為能夠經由其Fc域結合小鼠FcγR之抗FcγRIIb抗體。 55. 如段落54之方法，其中該治療抗體分子為人類抗FcyRIIb IgG1抗體且其中該小鼠替代抗體為抗FcγRIIb mIgG2a。 56. 一種皮質類固醇，其用於給藥方案中以預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題， 其中該治療抗體分子已經預測與使用如段落44至56中任一項之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中當參考段落48至50中任一項時，向人類用該皮質類固醇預治療與投與該治療抗體分子組合已經預測預防或減輕以其他方式與使用如段落48至50中任一項或段落53至55中任一項之方法向人類靜脈內投與該治療抗體分子相關之該耐受性問題相關， 並且其中在靜脈內投與治療抗體分子之前，給藥方案包括以至少兩劑向個體投與皮質類固醇，其中在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一劑皮質類固醇（「第一劑量」）且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一劑皮質類固醇（「第二劑量」）。 57. 一種皮質類固醇，其用於給藥方案中以預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題， 其中該治療抗體分子為抗FcγRIIB抗體， 並且其中在靜脈內投與治療抗體分子之前，給藥方案包括以至少兩劑向個體投與皮質類固醇，其中在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一劑皮質類固醇（「第一劑量」）且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一劑皮質類固醇（「第二劑量」）。 58. 如段落56或57之供使用之皮質類固醇，其中在開始投與該治療抗體分子之前6-36小時給與該第一劑量且在開始投與該治療抗體分子之前15-120分鐘給與該第二劑量。 59. 如段落56至58之供使用之皮質類固醇，其中該第一劑量係在開始投與該治療抗體分子之前16-24小時給與。 60. 如段落56至59中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該第二劑量係在開始投與該治療抗體分子之前30-60分鐘給與。 61. 如段落56至60中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該給藥方案包括在抗體療法過程期間該抗體之各輸注之前投與至少兩劑之該皮質類固醇。 62. 如段落56至61中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該皮質類固醇為地塞米松或倍他米松或地塞米松與倍他米松之組合。 63. 如段落56至62中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該皮質類固醇為地塞米松，並且其中該第一劑量為4-20 mg且該第二劑量為4-25 mg。 64. 如段落63之供使用之皮質類固醇，其中該第一劑量為10-12 mg且該第二劑量為20 mg。 65. 如段落56至62中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該皮質類固醇為倍他米松，並且其中該第一劑量為3.2-16 mg且該第二劑量為3.2-20 mg。 66. 如段落65之供使用之皮質類固醇，其中該第一劑量為8-9.6 mg且該第二劑量為16 mg。 67. 如段落56至66中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該給藥方案進一步包括在開始投與該治療抗體分子之前10分鐘至24小時投與抗組織胺。 68. 如段落56至67中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該治療抗體為Fc受體結合抗體。 69. 如段落56至68中任一項之供使用之皮質類固醇，其中該治療抗體為抗FcγRIIB抗體。 70. 如段落69之供使用之皮質類固醇，其中該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體。 71. 一種用於治療癌症之治療抗體分子，其中該治療抗體分子已經預測與使用如段落44至55中任一項之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中當參考段落51時，向人類皮下途徑投與治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用如段落51或如段落53至55中任一項之方法向人類靜脈內投與該治療抗體分子相關之該耐受性問題， 且其中該治療抗體經調配用於皮下投與。 72. 如段落71之供使用之治療抗體分子，其中該治療抗體為抗FcγRIIB抗體。 73. 如段落72之供使用之治療抗體分子，其中該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體。 74. 一種用於治療癌症之經修飾形式之治療抗體分子，其中該治療抗體分子已經預測與使用如段落44至55中任一項之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中當參考段落52時，向人類投與呈該經修飾形式之該治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用如段落52或如段落53至55中任一項之方法向人類靜脈內投與該治療抗體分子相關之該耐受性問題， 且其中治療抗體分子為Fc受體結合抗體且該經修飾形式為具有相同Fv可變序列但與該治療抗體分子相比具有減弱或消除之FcγR結合的抗體。 75. 如段落74之供使用之經修飾形式之治療抗體分子，其中該治療抗體為抗FcγRIIB抗體。 76. 如段落75之供使用之經修飾形式之治療抗體分子，其中該經修飾形式之該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 295之重鏈的抗體。 77. 一種方法，其用於預防或減輕與向個體靜脈內投與治療抗體分子有關之耐受性問題，該方法包括皮質類固醇給藥方案， 其中該治療抗體分子已經預測與使用如段落44至56中任一項之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中當參考段落48至50中任一項時，向人類用該皮質類固醇預治療與投與該治療抗體分子組合已經預測預防或減輕以其他方式與使用如段落48至50中任一項或段落53至56中任一項之方法向人類靜脈內投與該治療抗體分子相關之該耐受性問題相關， 並且其中在靜脈內投與治療抗體分子之前，給藥方案包括以至少兩劑向個體投與皮質類固醇，其中在開始投與治療抗體分子之前10-48小時投與一劑皮質類固醇（「第一劑量」）且在開始投與治療抗體分子之前5分鐘至5小時投與一劑皮質類固醇（「第二劑量」）。 78. 如段落77之方法，其中在開始投與該治療抗體分子之前6-36小時給與該第一劑量且在開始投與該治療抗體分子之前15-120分鐘給與該第二劑量。 79. 如段落77或78之方法，其中該第一劑量係在開始投與該治療抗體分子之前16-24小時給與。 80. 如段落77至79中任一項之方法，其中該第二劑量係在開始投與該治療抗體分子之前30-60分鐘給與。 81. 如段落77至80中任一項之方法，其中該給藥方案包括在抗體療法過程期間抗體之各輸注之前投與至少兩劑之該皮質類固醇。 82. 如段落77至81中任一項之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松或倍他米松或地塞米松與倍他米松之組合。 83. 如段落77至82中任一項之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松，並且其中該第一劑量為4-20 mg且該第二劑量為4-25 mg。 84. 如段落83之方法，其中該第一劑量為10-12 mg且該第二劑量為20 mg。 85. 如段落77至82中任一項之方法，其中該皮質類固醇為倍他米松，並且其中該第一劑量為3.2-16 mg且該第二劑量為3.2-20 mg。 86. 如段落85之方法，其中該第一劑量為8-9.6 mg且該第二劑量為16 mg。 87. 如段落77至86中任一項之方法，其中該給藥方案進一步包括在開始投與該治療抗體分子之前10分鐘至24小時投與抗組織胺。 88. 如段落76至86中任一項之方法，其中該抗體為Fc受體結合抗體。 89. 如段落77至88中任一項之方法，其中該抗體為抗FcγRIIB抗體。 90. 如段落89之方法，其中該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體。 91. 一種用於治療癌症之方法，其包括皮下投與治療活性量之治療抗體分子，該治療抗體分子已經預測與使用如段落44至56中任一項之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中當參考段落51，向人類皮下途徑投與該治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用如段落51或如段落53至56中任一項之方法向人類靜脈內投與該治療抗體分子相關之耐受性問題。 92. 如段落91之方法，其中該抗體為抗FcγRIIB抗體。 93. 如段落92之方法，其中該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體。 94. 一種用於治療癌症之方法，其包括投與治療活性量至經修飾形式至治療抗體，其中該治療抗體分子已經預測與使用如段落44至56中任一項之方法向人類靜脈內投與有關之耐受性問題相關，及/或其中當參考段落52時，向人類投與呈經修飾形式之該治療抗體分子已經預測預防或減輕以其他方式與使用如段落52或如段落53至56中任一項之方法向人類靜脈內投與該治療抗體分子相關之耐受性問題， 且其中治療抗體分子為Fc受體結合抗體且該經修飾形式為具有相同Fv可變序列但與該治療抗體分子相比具有減弱或消除之FcγR結合的抗體。 95. 如段落94之方法，其中該抗體為抗FcγRIIB抗體。 96. 如段落95之方法，其中該抗FcγRIIB抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗體，在重鏈中具有N297Q突變。 97. 一種治療抗體分子，其用於治療癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病，其中該治療抗體分子為抗FcγRIIB抗體，且其中該治療抗體分子經調配用於皮下投與。 98. 一種治療抗體分子之用途，其用於製造用於治療癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病之醫藥製劑，其中該治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該醫藥製劑經調配用於皮下投與。 99. 一種醫藥調配物，其包括治療抗體分子，其中該治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該醫藥調配物包括醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑，且經調配用於皮下投與。 100. 如段落97之供使用之治療抗體分子、如段落98之治療抗體分子之用途或如段落99之醫藥調配物，其中該治療抗體為Fc受體結合抗體。 101. 如段落97或100之供使用之治療抗體分子、如段落98或100之治療抗體分子之用途或如段落99或100之醫藥調配物，其中該治療抗體為抗FcγRIIB抗體。 102. 如段落101之供使用之治療抗體分子、如段落101之治療抗體分子之用途或如段落101之醫藥調配物，其中該治療抗體具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈。 103. 如段落101或102之供使用之治療抗體分子、如段落101或102之治療抗體分子之用途或如段落101或102之醫藥調配物，其用於治療癌症。 104. 如段落99至103中任一項之醫藥調配物，其中該治療抗體以約90 mg/mL與約220 mg/mL之間的濃度存在。 105. 如段落99至104中任一項之醫藥調配物，其進一步包括約5 mM與約20 mM之間的乙酸鹽及/或約50 mM與約250 mM之間的NaCl及/或約0.05%之聚山梨醇酯20，及/或其中該醫藥調配物之pH在約pH 5.0與約pH 5.8之間。 106. 如段落99至105中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包括： - 濃度為150 mg/mL之治療抗體； - 5 mM乙酸鹽； - 110 mM NaCl； - 0.05%（w/v）聚山梨醇酯20；及 - 其中該調配物處於pH 5.8下。 107. 一種方法，其用於治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病，該方法包括向個體投與治療抗體分子之步驟，其中該治療抗體分子為Fc受體結合抗體，且其中該治療抗體分子經調配用於皮下投與。 108. 如段落107之方法，其中該Fc受體結合抗體為抗FcγRIIB抗體。 109. 如段落107或108之方法，其中該Fc受體結合抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體。 110. 一種方法，其用於治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病，該方法包括向個體皮下投與如段落99至106中任一項中所定義之醫藥調配物的步驟。 111. 如段落109或110之方法，其用於治療癌症。
無
現將參考以下圖式及實例描述體現本發明之某些態樣的較佳非限制性實例：
圖 1 ：再現 BI-1206 耐受性概況之小鼠模型。 當將鼠類替代抗CD32b抗體（AT-130-2 IgG2a）靜脈內（i.v.）或腹膜內（i.p.）注射至野生型C57/BL6小鼠中時，小鼠顯示再現臨床中之BI-1206耐受性概況的反應。A. 顯示肉眼可見的IRR之小鼠%，諸如注射之後之孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態。當滴定i.v.劑量時，發現肉眼可見的症狀之相同時序及嚴重程度降至10 mg（0.5 mg/kg）。然而，在4 mg（0.2 mg/kg）下，未發現IRR。當i.p.投與200 mg（10 mg/kg）時，相比於i.v.注射發現IRR發作延遲，其中IRR在注射後20-30分鐘出現。當將i.p.劑量增加至400 mg（20 mg/kg）時，相比於i.v.注射途徑IRR發作仍延遲，然而所有小鼠顯示與200 mg i.v.相同程度及級別之IRR。所有小鼠在注射後1小時完全恢復。B. 使用Vetscan在新鮮血液中分析PLT（血液中之血小板計數）展示顯示IRR之小鼠（灰色條）亦顯示血小板計數降低。C. 亦分析血液樣品之AST，展示i.v.接受200 μg抗CD32b抗體之群組的增加。D. 展示在注射後隨時間i.p.注射200 μg抗CD32b抗體之小鼠之血液中的IL6含量。注射後1小時發現峰值且注射後8小時含量恢復正常（灰色區域）。發現IL-5、IL-10、KC/GRO、TNF-α之類似模式。
圖 2 ：使用兩劑皮質類固醇之術前用藥劑量依賴性地阻斷或降低活體內 IRR 。 小鼠用以下預處理：在i.v.注射10 mg/kg AT-130-2 IgG2a之前（術前用藥）24小時及1小時A 40 mg/kg或B 10 mg/kg倍他米松。注射後20分鐘對小鼠進行抽血。分析血液之血小板計數。使用10 mg/kg倍他米松之術前用藥並未完全抑制IRR或血小板數B（條紋柱）減少，指示降低術前用藥之劑量可降低其抑制IRR及血小板減少之潛能。
圖 3 ：分次給藥 -Ab 之較小預劑量降低 IRR 及血小板減少之嚴重程度。 A. 以i.v. 8微克/小鼠之小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a，接著1小時後200微克/小鼠之大劑量來起始分次給藥。平行小鼠僅注射大劑量。研究IRR（且根據B 中之定級系統在圖中可視化）及血小板計數，且量測體溫且比較。當給與大/主要劑量（200 μg）時，較小預劑量之AT-130（8 μg）降低IRR、血小板減少及體溫降低之嚴重程度/防止IRR、血小板減少及體溫降低。灰色區域指示PLT（血液中之血小板計數）及體溫之正常範圍。預劑量需要為8 μg（在50%小鼠C 中發現IRR之劑量），較低劑量不為保護性的。
圖 4 ：完全（抗體）耐受性及針對 IRR 之保護需要使用類固醇及抗體分次給藥之組合術前用藥。 起始分次給藥：A 次佳皮質類固醇治療後24小時（10 mg/kg）或B 無皮質類固醇預處理，i.v. 8微克/小鼠之小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a，接著1小時後200微克/小鼠之大劑量。同時，小鼠僅注射大劑量。研究IRR且進行血小板計數，且量測體溫且比較。若之前24小時給與「低」劑量之皮質類固醇（10 mg/kg），則較小預劑量之AT-130（8 μg）具有良好耐受性。次佳術前用藥與較小預劑量之AT-130（8 μg）一起完全防止與較大Ab劑量（200 μg）相關之IRR及血小板減少。次佳劑量皮質類固醇（10 mg/kg）本身不為保護性的。灰色區域指示PLT及體溫的正常範圍。
圖 5 ：使用若干不同臨床上相關物質之術前用藥並不抑制與 AT-130-2 IgG2a 投與相關之 IRR 。 為了評估在此模型中用一般用於臨床以治療IRR之物質預處理是否可抑制IRR，小鼠用抗PAF、抗IL6、抗組織胺或用白三烯-拮抗劑預處理。此等術前用藥係在以200 μg/小鼠之大劑量i.v注射小鼠抗CD32B AT-130-2 IgG2a之前1小時i.p給與。觀測到小鼠之肉眼可見的IRR，諸如孤立、活動能力及毛皮病狀。此等術前用藥中無一者可抑制IRR。
圖 6 ：在以 70-100 mg 劑量投與 BI-1206 之後患有非霍奇金氏 B 細胞淋巴瘤之人類個體中所發現之耐受性概況。 （A）在用BI-1206處理之後的血小板減少。減少為瞬時的且大部分發作已在一週內消退且從不嚴重或與出血相關。各圓點指示量測值及線中位值。垂直條紋線指示投與BI-1206。（B）血小板減少與ALT升高相關。儘管ALT/AST升高僅在3/14患者中顯著。（C）在用BI-1206處理之後偵測之細胞介素升高之頻率。在8名血清/血漿已可用於分析之個體中之7名中已偵測到瞬時細胞介素釋放。緊接在輸注之後發現峰值細胞介素釋放且始終在24小時內消失。（D）血小板減少、ALT及細胞介素升高之動力學係由個體504-001例示。細胞介素在此藉由IL-6例示。
圖 7 ： FcgRIIb 受體佔有率轉化為 B 細胞耗乏。臨床資料與使用 hFcgRIIB 轉殖基因小鼠之活體內模型之臨床前資料一致，其中已證明，持續受體飽和度為達成持續 B 淋巴球耗乏所必需。在投與抗 FcgRIIb mAb 之前的兩劑皮質類固醇及較小劑量之 mAb （分次劑量）改良耐受性（ IRR ）。 在用100 mg BI1206單一療法處理之患有非霍奇金氏B細胞淋巴瘤之人類個體中，外周B細胞之FcgRIIb受體佔有率（A）及外周B細胞含量（B）。i.v.投與增加劑量之BI-1206之後hFcgRIIB轉殖基因小鼠中之FcgRIIb受體佔有率（E）及外周B細胞耗乏（F）。（C）經70-100 mg BI-1206處理之患有非霍奇金氏B細胞淋巴瘤之人類個體中輸注相關之反應（IRR）的級別。具有黑色符號之暗灰色條指示在無使兩劑皮質類固醇之術前用藥之情況下投與；淺灰色條及空心白色符號指示具有使用兩劑皮質類固醇之術前用藥之情況下投與。在X軸上，指示個體身分及抗體劑量。（D）在臨床方案中在實施使用兩劑皮質類固醇之術前用藥之後發現IRR之顯著較低的頻率及嚴重程度；黑色符號為無兩劑皮質類固醇之情況下給藥，灰色符號為具有兩劑皮質類固醇之給藥；使用曼惠特尼U-測試（Mann Whitney U-test）P＜0.0001。（G）在野生型小鼠中i.v.投與抗FcgRIIb mAb（AT-130-2 mIgG2a）之後的輸注相關之反應。劑量滴定展示在0.4 mg/kg Ab下，IRR見於約50%動物中，且在上文i.v.投與劑量下，IRR見於100%動物。使用兩個40 mg/kg劑量之betapred之術前用藥完全阻斷IRR，而兩個40 mg/kg劑量之betapred部分阻斷IRR。將分次劑量添加至次佳10 mg/kg betapred阻斷IRR。分次劑量為較小預劑量之0.4 mg/kg Ab，接著大劑量之10 mg/kg Ab。（H）在臨床方案中在實施使用兩劑皮質類固醇之術前用藥之後，發現改良之耐受性及持續功效。CR：完全反應；PR：部分反應；SD：穩定疾病；DLT：劑量限制性毒性。
圖 8. BI-1206 輸注後瞬時 FcγRIIB 受體佔有率及外周淋巴球耗乏。 圖8 A）在接受100 mg BI-1206之個體中（n=8），隨時間推移，BI-1206輸注之後外周B細胞上之FcγRIIB受體佔有率。垂直虛線指示BI-1206輸注。第二及第三BI-1206輸注處之受體佔有率資料僅可在輸注前獲得。線指示中位值。基於初步資料。圖8 B）在接受100 mg BI-1206之個體中（n=9），隨時間推移，BI-1206輸注之後的外周淋巴球。垂直虛線指示BI-1206輸注。線指示中位值。基於初步資料。
圖 9 . 在 BI-1206 輸注之後，血小板之瞬時減少與 ALT 增加相關。 圖9 A）在接受70-100 mg BI-1206之個體中（n=16），隨時間推移，BI-1206輸注之後的血小板計數。垂直虛線指示BI-1206輸注。線指示中位值。基於初步資料。圖9 B）ALT相對於血小板消耗百分比之倍數增加（n=16）。在BI-1206輸注前，相對於第1天計算變化。基於初步資料。
圖 10 . BI-1206 輸注之後的細胞介素釋放。在 BI-1206 輸注結束時所偵測之具有不同細胞介素之血漿 / 血清增加的患者數目。 要被視為陽性，該值應比輸注前增加＞10倍，並且高於正常範圍上限（ULN）的＞10倍。用於分析之樣品可自接受≥70 mg BI-1206之5名個體獲得。基於初步資料。
圖 11 . 在接受 BI-1206 之兩名個體中，兩劑地塞米松緩解 IRR 、血小板減少及轉胺酶增加。 個體501-001（圖11A）及503-002（圖11B）中之血小板計數及ALT。垂直虛線指示抗體輸注。各個體中之第一輸注為單獨的利妥昔單抗且隨後為BI-1206及利妥昔單抗。指示各抗體輸注時之IRR級別。在誘導療法期間，501-001及503-002在前一晚分別接受12 mg及4 mg地塞米松，且在第三次投與BI-1206（70 mg）之前30分鐘再次接受20 mg地塞米松。在使用兩劑地塞米松之此術前用藥方案之後，個體均未遭受任何IRR。在先前兩次輸注BI-1206期間，其中地塞米松（20 mg）僅在輸注之前30分鐘給與，已經歷IRR（2-3級）。另外，在個體501-001及503-002中，當使用兩劑地塞米松術前用藥時，在BI-1206投與之後，發現無/較低血小板減少，且無ALT/AST增加。
圖 12 . 注射鼠類替代抗 CD32b （ AT-130-2 IgG2a ）之後的肉眼可見的症狀。 將鼠類替代抗CD32b（AT-130-2 IgG2a）經由3種不同的注射途徑，即靜脈內i.v.、腹膜內i.p.或皮下s.c.注射至野生型C57/BL6小鼠中。i.v.及i.p.注射之後發現肉眼可見的症狀。此等肉眼可見的症狀包含孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態，且基於觀測結果將肉眼可見的症狀評分為0-2。當滴定i.v.劑量時，在注射後5-7分鐘發現IRR之快速發作。肉眼可見的症狀之相同時序及嚴重程度下降至10 µg（0.5 mg/kg）。然而，在1 µg（0.05 mg/kg）下，未發現肉眼可見的症狀。當i.p.投與200 µg（10 mg/kg）時，發現肉眼可見的症狀發作延遲，與i.v.注射相比，肉眼可見的症狀在注射後20-30分鐘出現。相比於i.v.注射途徑，此組中之所有小鼠均未顯示肉眼可見的症狀且在若干隻小鼠中肉眼可見的症狀不太嚴重。當將i.p.劑量增加至400 m µg（20 mg/kg）時，相比於i.v.注射途徑肉眼可見的症狀發作仍延遲，然而所有小鼠顯示與200 µg i.v.相同程度及級別之肉眼可見的症狀。所有小鼠在注射後1小時完全恢復。最後，當向小鼠s.c.投與200 µg時，未發現肉眼可見的症狀（注射後直至24小時）。當將s.c.劑量提高至400 µg時，小鼠保持不受影響。
圖 13 . C57BL/6 小鼠中 AT-130-2 IgG2a 之藥物動力學概況。 在經由三種不同的投與途徑之經AT-130處理之小鼠中觀測AT-130-2血清濃度；經由i.v.注射200 μg AT-130-2，經由i.p.注射200 μg AT-130-2且經由s.c.注射400 μg AT-130-2。所呈現之資料為1-4隻小鼠/劑量組之平均值。縮寫：h=小時；i.p.腹膜內、i.v.靜脈內、s.c.皮下。應注意，在s.c.給藥AT130之後達成完全及持續FcgRIIB受體，但相比於i.v.或i.p.給藥，s.c.Cmax 更低且獲得完全飽和度之動力學更慢。
圖 14 . 肉眼可見的症狀（此圖中指示為 IRR ）與 AT-130-2 之較高快速暴露而非 FcγRIIB 飽和之時間之間的相關性。 針對不同的投與途徑（A：i.v.，B：i.p.及C：s.c.），相對於肉眼可見的症狀之級別（具有方塊之線）繪製AT-130-2 IgG2a之血清濃度（具有圓點之線）。當將AT-130-2之血清濃度及假定受體佔有率（RO）（虛線，10 mg/ml提供100%受體飽和度）與IRR之發作、嚴重程度及持續時間進行比較時，顯而易見地，在AT-130-2之較高及快速暴露之間而非FcγRIIB飽和之時間之間存在相關性。耐受性展示s.c.＞i.p.＞i.v.之明顯模式，其中在自肉眼可見的症狀恢復之後，RO持續較長時段。
圖 15A . 血小板（ PLT ）最低點之時序與投與途徑及達至 FcγRIIB 飽和之時間相關。 在注射AT-130-2 IgG2a後之不同時間點對小鼠進行抽血，且以自動化Vetcount計數分析血液之血小板計數（PLT）。經由i.v.及i.p.投與途徑，在注射AT-130-2之後，在肉眼可見的症狀發作同時發現血小板計數最低點。對於未發現肉眼可見的症狀之s.c.投與途徑，根據PK，在注射後10小時發現適度下降，此與達至FcγRIIB飽和之時間相關。在所有情況下，PLT降低為瞬時的且在注射後8小時內恢復至正常範圍內之值。呈現肉眼可見的症狀之小鼠以實心條展示。
圖 15B 展示當使用 s.c. 投與途徑時，在注射 AT-130-2 IgG2a 之後轉胺酶增加。 在注射AT-130-2 IgG2a後對小鼠進行抽血，且分析血液之轉胺酶。對於i.v.投藥途徑，在肉眼可見的症狀起始後1小時發現轉胺酶（AST）增加（先前確立為轉胺酶峰值之時間點）。對於未發現肉眼可見的症狀之s.c.投與途徑，在注射後11小時（根據PK（10小時）FcγRIIB飽和時間後1小時）未發現轉胺酶增加。
圖 16 ：在投與 AT-130-2 IgG2a 之後的瞬時血小板減少、轉胺酶升高及細胞介素釋放。 在i.p.注射200 µg AT-130-2之後不同時間點對小鼠進行抽血，且分析血液之血小板計數（圖16A）、轉胺酶（圖16B）及細胞介素（圖16C）。在注射後8小時發現瞬時PLT減少，其中PLT計數完全恢復（圖16A）。注射後1小時轉胺酶（AST及ALT）增加達至峰值為唯一受AT-130-2注射影響之臨床化學參數（圖16B）。此等增加正如PLT減少一樣瞬時。當i.v.注射AT-130-2時，發現相同的瞬時增加，且當s.c.注射AT-130-2時，未偵測到轉胺酶增加（資料未示出）。在i.p.注射200 mg後之不同時間點分析包含分析物IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、KC/GRO、TNF-α之一組細胞介素。在所分析之細胞介素IL-5、IL-6、IL-10、KC/GRO、TNF-α中，除IL-5在注射後1-3小時達至峰值以外，其中所有均展示瞬時增加（圖16C）。IL-5在注射後3-8小時展示延遲峰（圖16C）。此等細胞介素為已指示在使用BI-1206之臨床研究中在一些患者中增加之相同的細胞介素。
圖 17 . 使用 2 劑皮質類固醇之術前用藥抑制與 AT-130-2 IgG2a 投與相關之肉眼可見的症狀。 在i.v.注射10 mg/kg AT-130-2 IgG2a之前24小時及1小時小鼠用40 mg/kg倍他米松預處理或保持未經處理。在注射後20分鐘觀測到小鼠之肉眼可見的症狀（圖17A）及出血。分析血液之血液血小板計數（圖17B），轉胺酶及細胞介素（圖17C）。使用倍他米松之術前用藥完全抑制肉眼可見的症狀（圖17A）、血小板計數減少（圖17B）及轉胺酶增加減少（圖17C）。i.v.注射AT-130-2之後所見之瞬時細胞介素釋放亦受到術前用藥抑制（資料未示出）。當使用地塞米松時發現相同結果（資料未示出）。
圖 18 . 術前用藥之劑量具有重要性。 在i.v.注射10 mg/kg AT-130-2 IgG2a之前24小時及1小時（術前用藥）小鼠用40 mg/kg或10 mg/kg倍他米松預處理。在注射後20分鐘觀測到小鼠之肉眼可見的症狀（圖18A）及出血。分析血液之血小板計數（圖18B）。使用10 mg/kg倍他米松之術前用藥並未完全抑制肉眼可見的症狀（圖18A）或血小板計數減少（圖18B），指示降低術前用藥之劑量可降低其抑制肉眼可見的症狀及血小板減少之潛能。
圖 19 . 輸注前 1 小時之類固醇術前用藥不足以抑制 IRR 。 在i.v.注射10 mg/kg AT-130-2 IgG2a之前24小時、1小時或24小時+1小時小鼠用40 mg/kg倍他米松預處理。在注射後10-20分鐘觀測到小鼠之肉眼可見的症狀（圖19A）及出血。分析血液之血小板計數（圖19B）。注射AT-130-2後1小時使用倍他米松之單一術前用藥並未抑制肉眼可見的症狀（圖19A）或血小板減少（圖19B），且注射AT-130-2後24小時使用倍他米松之單一術前用藥確實僅將肉眼可見的症狀降低至1級。此指示需要兩劑類固醇處理來完全抑制耐受性問題。
圖 20 . 使用抗組織胺之術前用藥不足以抑制與 AT-130-2 IgG2a 投與相關之耐受性問題。 小鼠用抗組織胺單獨或在i.v.注射10 mg/kg AT-130-2 IgG2a之前（24小時及1小時）用40 mg/kg倍他米松+/-抗組織胺預處理。在注射後大致20分鐘觀測到小鼠之肉眼可見的症狀（圖20A）及出血。分析血液之血小板計數（圖20B）。單獨使用抗組織胺之術前用藥並不抑制肉眼可見的症狀（圖20A）但似乎改良血小板計數減少（圖20B）。在i.v.注射10 mg/kg AT-130-2 IgG2a之前（24小時及1小時）將抗組織胺添加至40 mg/kg倍他米松並不影響肉眼可見的症狀或血小板計數。當使用三種不同類型之抗組織胺（Zyrlex、Zantac Au，資料未展示）時發現相同的結果。
圖 21 展示數種而非全部鼠類替代抗體誘導 IRR 。 將鼠類替代抗CD32b抗體（AT-130-2 mIgG2a）、抗CSFR1（AFS98 rIgG2a）、抗EGFR（7A7 mIgG2a）、抗CD40（FGK4.5 rIgG2a）及抗FcγRIII（AT154-2 mIgG2a）靜脈內i.v.注射至野生型C57/BL6小鼠中。在注射抗CD32b、抗CD40及抗FcγRIII之後發現IRR。IRR包含孤立、活動減少、平衡受損、豎毛、駝背，以及非自然體態，且基於觀測結果將IRR評分為0-2。抗EGFR或抗CFSR1未發現IRR。當小鼠在注射抗CD32b或抗CD40之前24小時及1小時經40 mg/kg倍他米松預處理時，未發現IRR（未藉由術前用藥評價抗FcγRIII）。指示術前用藥可抑制與不同抗體及靶標相關之IRR。
圖 22 展示誘導 IRR 之抗體亦誘導血小板減少。 將鼠類替代抗CD32b抗體（AT-130-2 mIgG2a）、抗CD40（FGK4.5 rIgG2a）及抗FcγRIII（AT154-2 mIgG2a）i.v.注射至野生型C57/BL6小鼠中。使用Vetscan（Vetscan HM5 Abaxis，Triolab）在注射後20分鐘分析新鮮血液中之血小板計數。在注射抗CD32b、抗CD40及抗FcγRIII之後發現血小板計數減少。當小鼠在注射抗CD32b或抗CD40之前24小時及1小時經40 mg/kg倍他米松預處理時，未發現血小板減少（未藉由術前用藥評價抗FcγRIII）。指示術前用藥可抑制與不同抗體及靶標相關之血小板減少。

Claims (15)

  1. 一種治療抗體分子，其用於治療癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病，其中該治療抗體分子為抗FcγRIIB抗體，且其中該治療抗體分子經調配用於皮下投與。
  2. 一種治療抗體分子之用途，其用於製造用於治療癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病之醫藥製劑，其中該治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該醫藥製劑經調配用於皮下投與。
  3. 一種醫藥調配物，其包括治療抗體分子，其中該治療抗體分子為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體，且其中該醫藥調配物包括醫藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑，且經調配用於皮下投與。
  4. 如請求項1之供使用之治療抗體分子、如請求項2之治療抗體分子之用途或如請求項3之醫藥調配物，其中該治療抗體為Fc受體結合抗體。
  5. 如請求項1或4之供使用之治療抗體分子、如請求項2或4之治療抗體分子之用途或如請求項3或5之醫藥調配物，其中該治療抗體為抗FcγRIIB抗體。
  6. 如請求項5之供使用之治療抗體分子、如請求項5之治療抗體分子之用途或如請求項5之醫藥調配物，其中該治療抗體具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈。
  7. 如請求項5或6之治療抗體分子、如請求項5或6之治療抗體分子之用途或如請求項5或6之醫藥調配物，其用於治療癌症。
  8. 如請求項3至7中任一項之醫藥調配物，其中該治療抗體以約90 mg/mL與約220 mg/mL之間的濃度存在。
  9. 如請求項3至8中任一項之醫藥調配物，其進一步包括約5 mM與約20 mM之間的乙酸鹽及/或約50 mM與約250 mM之間的NaCl及/或約0.05%之聚山梨醇酯20，及/或其中該醫藥調配物之pH在約pH 5.0與約pH 5.8之間。
  10. 如請求項3至9中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包括： - 濃度為150 mg/mL之治療抗體； - 5 mM乙酸鹽； - 110 mM NaCl； - 0.05%（w/v）聚山梨醇酯20；及 - 其中該調配物處於pH 5.8下。
  11. 一種方法，其用於治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病，該方法包括向該個體投與治療抗體分子之步驟，其中該治療抗體分子為Fc受體結合抗體，且其中該治療抗體分子經調配用於皮下投與。
  12. 如請求項11之方法，其中該Fc受體結合抗體為抗FcγRIIB抗體。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該Fc受體結合抗體為具有含SEQ ID No: 1之輕鏈及含SEQ ID No: 2之重鏈的抗FcγRIIB抗體。
  14. 一種方法，其用於治療個體之癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、免疫學疾病及/或感染性疾病，該方法包括向該個體皮下投與如請求項3至10中任一項中所定義之醫藥調配物的步驟。
  15. 如請求項13或14之方法，其用於治療癌症。
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