TW202200132A - 尼羅格司他與bcma 定向療法之組合療法及其用途 - Google Patents
尼羅格司他與bcma 定向療法之組合療法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202200132A TW202200132A TW110108930A TW110108930A TW202200132A TW 202200132 A TW202200132 A TW 202200132A TW 110108930 A TW110108930 A TW 110108930A TW 110108930 A TW110108930 A TW 110108930A TW 202200132 A TW202200132 A TW 202200132A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- bcma
- individual
- therapy
- dihydrobromide
- nilograstat
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 138
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title claims abstract description 18
- VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N (2s)-2-[[(2s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-n-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C([C@@H](N[C@@H]1CC2=C(F)C=C(F)C=C2CC1)CCC)NC1=CN(C(C)(C)CNCC(C)(C)C)C=N1 VFCRKLWBYMDAED-REWPJTCUSA-N 0.000 title 1
- 229950001637 nirogacestat Drugs 0.000 title 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 243
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 243
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 166
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 162
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 111
- LXEYYZYDWLAIPW-KBVFCZPLSA-N (2S)-2-[[(2S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]amino]-N-[1-[1-(2,2-dimethylpropylamino)-2-methylpropan-2-yl]imidazol-4-yl]pentanamide dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCC[C@H](N[C@H]1CCc2cc(F)cc(F)c2C1)C(=O)Nc1cn(cn1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C LXEYYZYDWLAIPW-KBVFCZPLSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 144
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 141
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 116
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 39
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 28
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 23
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 22
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 claims description 20
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 18
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 16
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 9
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims description 7
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 5
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 3
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 18
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 18
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 18
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 10
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Natural products CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- -1 3rd Edition Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical group OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-n-[11-[4-[4-[4-[11-[[2-[4-[(2r)-2-hydroxypropyl]triazol-1-yl]acetyl]amino]undecanoyl]piperazin-1-yl]-6-[2-[2-(2-prop-2-ynoxyethoxy)ethoxy]ethylamino]-1,3,5-triazin-2-yl]piperazin-1-yl]-11-oxoundecyl]-2-[4-[(2s)-2-methylbut Chemical compound N1=NC(C[C@@H](C)CC)=CN1[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCCCCCCCCCCC(=O)N1CCN(C=2N=C(N=C(NCCOCCOCCOCC#C)N=2)N2CCN(CC2)C(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN2N=NC(C[C@@H](C)O)=C2)CC1 RNLYVRKMBPOHNI-UNDPIUDWSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)OC(=O)C=C MNSWITGNWZSAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010090227 Immunoglobulin kappa-Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010004020 Immunoglobulin lambda-Chains Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001134453 Lista Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100629 oral lozenge Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 102000035087 single-pass transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005496 single-pass transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001116—Receptors for cytokines
- A61K39/001117—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR] or CD30
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464416—Receptors for cytokines
- A61K39/464417—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/804—Blood cells [leukemia, lymphoma]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本揭示案提供治療有需要之個體之癌症或輕鏈澱粉樣變性病的方法，該等方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽(nirogacestat dihydrobromide)形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之組合療法，且提供該組合療法之用途。
Description
本揭示案提供治療有需要之個體之癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病的方法，該等方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽(nirogacestat dihydrobromide)形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之組合療法。
B細胞成熟抗原(BCMA)為γ分泌酶之受質(Laurent等人, Nat Commun. 2015年6月11日, 6:7333)。γ分泌酶為使單程跨膜蛋白在跨膜結構域內之殘基處裂解之多次單元蛋白酶複合物。BCMA表現已與許多癌症相關聯，該等癌症包括血液癌症，諸如多發性骨髓瘤。
需要用於靶向疾病，諸如癌症或輕鏈澱粉樣變性病之改進策略，以及用於改進靶向BCMA之現有治療劑之方法。
在一個態樣中，本揭示案係關於一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之組合療法。在一個態樣中，本揭示案係關於包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之組合療法治療有需要之個體之癌症的用途。
在一個態樣中，癌症之特徵為BCMA表現不足。
在另一個態樣中，癌症之特徵為來自個體之血清樣品中可偵測之可溶性BCMA水準。
在另一個態樣中，癌症為血液癌症。在一個態樣中，血液癌症為多發性骨髓瘤。在一個態樣中，癌症係選自由以下組成之群：瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及骨髓性白血病(ML)。
在另一個態樣中，本揭示案係關於一種治療輕鏈澱粉樣變性病之方法，該方法包括向有需要之個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之組合療法。在另一個態樣中，本揭示案係關於包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之組合療法治療有需要之個體之輕鏈澱粉樣變性病的用途。
在一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A減少個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A降低個體中可溶性BCMA之水準。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加個體中BCMA陽性癌細胞之百分比。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加個體中BCMA陽性癌細胞表面上之膜結合之BCMA的BCMA密度。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增強個體中BCMA定向療法之活性。
在另一個態樣中，與單獨投與之BCMA定向療法之量相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠向個體投與較低劑量之BCMA定向療法，同時維持同等之功效水準(例如一或多個下文所論述之治療終點(例如CR、nCR、sCR、MRD))。在另一個態樣中，與單獨投與之BCMA定向療法之量相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠向個體投與較低劑量或相同劑量之BCMA定向療法，同時達成提高之功效水準(例如一或多個下文所論述之治療終點(例如CR、nCR、sCR、MRD))。
在一個態樣中，以約20 mg至約220 mg之劑量向個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在另一個態樣中，每天一次或兩次以約20 mg至約220 mg之劑量向個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在另一個態樣中，每天一次或兩次以約20 mg至約220 mg之劑量向個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A，持續至少一週。
在一個態樣中，在向個體投與BCMA定向療法之前、同時或之後，向個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
在一個態樣中，向個體投與組合療法作為第一線療法。
在一個態樣中，用尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法正在治療之患有癌症或輕鏈澱粉樣變性病之個體先前已針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療。在一些態樣中，用尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法正在治療之患有癌症或輕鏈澱粉樣變性病之個體先前已用以下一或多者針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療：蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)、幹細胞移植、化學療法、靶向療法(例如XPO1抑制劑)，或未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法。
在一個態樣中，經口投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A，且向個體靜脈內或皮下投與BCMA定向療法。在一個態樣中，BCMA定向療法包括以下一或多者：同種異體嵌合抗原受體T細胞療法、自體嵌合抗原受體T細胞療法、免疫療法(例如單株抗體療法)、抗體藥物結合物療法或對BCMA及免疫相關標靶(例如CD3)具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。在另一個態樣中，BCMA定向療法至少包括同種異體嵌合抗原受體T細胞療法。在另一個態樣中，BCMA定向療法至少包括自體嵌合抗原受體T細胞療法。在另一個態樣中，BCMA定向療法至少包括免疫療法(例如單株抗體療法)。在另一個態樣中，BCMA定向療法至少包括抗體藥物結合物療法。在另一個態樣中，BCMA定向療法至少包括對BCMA及免疫相關標靶(例如CD3)具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。
在一個態樣中，以錠劑形式投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
在一個態樣中，個體為人類。
I. 概觀
B細胞成熟抗原(BCMA)在漿細胞表面上表現且調節漿細胞之存活。在多發性骨髓瘤中，BCMA在惡性細胞上廣泛表現，但在正常組織上大部分不表現。BCMA可作為可溶性BCMA (sBCMA)自細胞表面釋放，該可溶性BCMA可在患有若干不同類型之B細胞惡性病之患者的血清中偵測到。血清中BCMA之水準可能與此等患者之疾病活動性及總存活期相關。
γ分泌酶參與膜結合之BCMA之裂解及BCMA胞外域作為可溶性BCMA脫落至血清中。BCMA脫落會給靶向BCMA之治療劑帶來挑戰。一些挑戰包括以下方面。第一，BCMA脫落可降低癌細胞上之表面BCMA表現，繼而減少靶向BCMA之治療劑的標靶結合位點。第二，BCMA脫落可產生可溶性BCMA庫，該可溶性BCMA庫結合至靶向BCMA之治療劑且使此等劑背離結合至癌細胞上表現之膜結合之BCMA。第三，可溶性BCMA分子亦可螯合循環BCMA配位體，例如B細胞活化因子(BAFF)及誘導增殖之配位體(APRIL)，且防止該等配位體刺激B細胞及漿細胞表面上表現之BCMA，從而導致患者之體液免疫反應不足。
使用γ分泌酶抑制劑防止BCMA脫落可增加靶向表現BCMA之病理B細胞之BCMA定向療法的有效性。本揭示案提供一種治療有需要之個體之癌症或輕鏈澱粉樣變性病的方法，該方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之組合療法。在一個態樣中，癌症之特徵為BCMA表現不足。
在另一個態樣中，癌症之特徵為可偵測之sBCMA水準。
在另一個態樣中，癌症為血液癌症。在一個態樣中，血液癌症為多發性骨髓瘤。在一個態樣中，癌症係選自由以下組成之群：瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(BL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及骨髓性白血病(ML)。
在一個態樣中，本揭示案提供一種治療有需要之個體之輕鏈澱粉樣變性病的方法，該方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之組合療法。
II. 定義
為有助於理解本文所闡述之揭示內容，下文定義許多術語及片語。
一般而言，本文所用之命名及本文所述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知及常用之彼等。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有一般熟習本揭示案所屬技術者通常所理解之相同含義。
除非上下文另有明確規定，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數個指示物。術語「一個」(或「一種」)以及術語「一或多個/種」及「至少一個/種」在本文中可互換使用。在某些態樣中，術語「一個」或「一種」意指「單個」。在其他態樣中，術語「一個」或「一種」包括「兩個/種或更多個/種」或「多個/種」。
此外，「及/或」在本文中使用時應視為對兩個指定特征或組分中之每一者在存在或不存在另一者之情況下的具體揭示。因此，本文中在諸如「A及/或B」之片語中使用之術語「及/或」欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣地，在諸如「A、B及/或C」之片語中使用之術語「及/或」欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用以指代例如哺乳動物個體，諸如人類個體。
諸如「治療」或「治療法」或「用以治療」或「緩和」或「用以緩和」之術語係指治愈、減緩、減輕所診斷之病理狀況或病症之症狀及/或中止其進展的治療措施。因此，有治療需要之彼等包括已診斷出或疑似患有病症之彼等。在某些態樣中，若患者顯示以下一或多者，則根據本發明之方法成功「治療」個體之癌症，例如多發性骨髓瘤：癌細胞之數目減少或完全不存在；與特定癌症相關之一或多種症狀緩解；發病率及死亡率降低；生活品質改善；無進展存活期(PFS)、無病存活期(DFS)、總存活期(OS)、無轉移存活期(MFS)、完全反應(CR)、近完全反應(nCR)、嚴格完全反應(sCR)、輕微反應(MR)、最小殘留疾病(MRD)、部分反應(PR)、極佳部分反應(VGPR)、穩定疾病(SD)增加、進行性疾病(PD)減少、進展時間(TTP)增加，或其任何組合。在某些態樣中，國際骨髓瘤工作組(IMWG)對多發性骨髓瘤標準之統一反應標準可用於確定有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A與BCMA定向療法之組合是否符合此等特定終點中之任一者(例如CR、nCR、sCR、MRD)。
患有多發性骨髓瘤之個體之CR可為對血清及尿液之陰性免疫固定，以及骨髓中任何軟組織漿細胞瘤及＜ 5%漿細胞之消失。
患有多發性骨髓瘤之個體之sCR可為CR加上正常血清游離輕鏈(FLC)比，以及藉由免疫組織化學或免疫螢光在骨髓中不存在無性繁殖細胞。
患有多發性骨髓瘤之個體之VGPR可為藉由免疫固定而非在電泳上可偵測之血清及尿液M蛋白，或者＜ 100 mg/24 h之血清M蛋白加上尿液M蛋白水準降低＞ 90%。
患有多發性骨髓瘤之個體之PD可為以下任何一或多者自最低反應值增加＞ 25%：
● 血清M組分及/或(絕對增加必須＞ 0.5 g/dL)；
● 尿液M組分及/或(絕對增加必須＞ 200 mg/24 h)；
● 僅在血清及尿液M蛋白水準無法量測之患者中；涉及與未涉及之FLC水準之間的差異。絕對增加必須＞ 10 mg/dL；
● 骨髓漿細胞百分比(絕對百分比必須＞ 10%)；
● 新骨病變或軟組織漿細胞瘤明確發展或者現有骨病變或軟組織漿細胞瘤之大小明確增加；
● 可僅歸因於漿細胞增生性病症之高鈣血症發展(經校正之血清鈣＞ 11.5 mg/dL或2.65 mmol/L)；
患有多發性骨髓瘤之個體之PR可為血清M蛋白降低＞ 50%以及24小時尿液M蛋白降低＞ 90%或降至＜ 200 mg/24 h。若無法量測血清及尿液M蛋白，則可能需要涉及與未涉及之FLC水準之間的差異降低＞ 50%以代替M蛋白標準。若無法量測血清及尿液M蛋白，且亦不可量測血清游離輕鏈檢定，則可能需要漿細胞減少＞ 50%以代替M蛋白，前提條件為基線骨髓漿細胞百分比＞ 30%。另外，若在基線處存在，則亦可能需要軟組織漿細胞瘤之大小減小＞ 50%。
患有多發性骨髓瘤之個體之SD可能不符合CR、VGPR、PR或PD之標準。
患有測試MRD呈陰性之多發性骨髓瘤之個體每百萬個骨髓細胞具有少於一個骨髓瘤細胞。
術語「投與」、「給藥」或「投藥」係指向個體非經腸、經腸或局部遞送一或多種化合物或組合物。非經腸投藥之說明性實例包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。經腸投藥之說明性實例包括但不限於經口、吸入、鼻內、舌下及直腸投藥。局部投藥之說明性實例包括但不限於經皮及陰道投藥。
術語「有效量」係指有效達成特定生物結果之如本文所述之化合物、調配物、材料或組合物之量。
術語「治療有效量」包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或疾患之一或多種症狀發展或在一定程度上緩和該一或多種症狀之化合物的量。術語「治療有效量」亦指足以引起細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之化合物的量，該反應為研究人員、獸醫、醫學醫生或臨床醫師所尋求的。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在一個態樣中，在與醫藥調配物之其他成分相容，且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱之意義上，各組分為「醫藥學上可接受的」。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients
, 第5版, Rowe等人編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives
, 第3版, Ash及Ash編, Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (以引用之方式併入本文中)。
如本揭示案通篇使用之術語「BCMA表現不足」係指癌細胞上BCMA之次最大表現水準或等效地BCMA之次最大受體密度，此由以下事實所證明：投與γ分泌酶抑制劑，例如尼羅格司他二氫溴酸鹽可增加個體之癌細胞上BCMA之表現水準或等效地增加BCMA之受體密度。
如本揭示案通篇使用之術語「第一線療法」係指由醫療機構或監管部門，例如美國食品與藥物管理局或歐洲藥品管理局普遍接受或推薦之初始治療個體之癌症或輕鏈澱粉樣變性病的治療方案。患有癌症或輕鏈澱粉樣變性病之個體可能先前已接受及/或當前正在進行一或多種無關疾病或病症(例如焦慮症)之治療。
應了解，在本文中用語言「包含」來描述實施例之任何情況下，亦提供以「由……組成」及/或「基本上由……組成」描述之其他方面類似之實施例。
III. 尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A
本揭示案係關於包含尼羅格司他二氫溴酸鹽(式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之二氫溴酸鹽)形式A之組合療法
(I)。
尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之特徵為在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖譜。
在一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽結晶形式A為無水的。在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽結晶形式A之熔點為約254℃。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之特徵為當藉由Cu Kα輻射量測時，在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖譜。在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之特徵為當藉由Cu Kα輻射量測時，在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2及29.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖譜。在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之特徵為當藉由Cu Kα輻射量測時，在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2、29.3 ± 0.2及32.5 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖譜。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之特徵為實質上如圖1所示之XRPD圖譜。在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之特徵為實質上如圖2所示之TGA曲線。在另一個態樣中，形式A之特徵為實質上如圖3所示之DSC曲線。
可經由經口、非經腸(諸如皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及輸注技術)、直腸、鼻內、局部或經皮(例如藉由使用貼片)途徑向個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，可經由經口、非經腸(諸如皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及輸注技術)、直腸、鼻內、局部或經皮(例如藉由使用貼片)途徑向個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，經口投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，以錠劑形式提供尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
在一個態樣中，醫藥組合物包含尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，醫藥組合物為口服錠劑，其包含尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及醫藥學上可接受之載劑。在一個態樣中，錠劑包含約10 mg至約400 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約10 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約20 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約50 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約100 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約150 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約200 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，錠劑包含約220 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
對於經口投藥，已知載劑可包含於醫藥組合物中。舉例而言，可採用微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸，以及各種崩解劑，諸如澱粉(較佳為玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、甲基纖維素、海藻酸及某些復合矽酸鹽，連同製粒黏合劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠可包含於錠劑中。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑通常適用於壓錠目的。相似類型之固體組合物亦可用作明膠膠囊中之填充劑。就此而言，較佳材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液及/或酏劑為經口投藥所需時，活性成分可與以下組合：各種甜味劑或調味劑、色素或染料，且如有需要，乳化劑及/或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合之稀釋劑。
對於非經腸投藥，可在芝麻油或花生油中、在丙二醇水溶液中或在無菌水或鹽水中製備含有尼羅格司他之溶液。必要時，水溶液應適當地緩衝(較佳pH值大於8)，且首先使液體稀釋劑與足夠之鹽水或葡萄糖等張。此等水溶液適合於靜脈內注射目的。油性溶液適合於關節內、肌肉內及皮下注射目的。在無菌條件下所有此等溶液之製備易於藉由熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來實現。
IV. B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法
在一些態樣中，BCMA定向療法包括但不限於以下一或多者：同種異體嵌合抗原受體T細胞療法、自體嵌合抗原受體T細胞療法、免疫療法(例如單株抗體療法)、抗體藥物結合物療法或對BCMA及免疫相關標靶(例如CD3)具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。在一些態樣中，BCMA定向療法至少可包括同種異體嵌合抗原受體T細胞療法。在一些態樣中，BCMA定向療法至少可包括自體嵌合抗原受體T細胞療法。在一些態樣中，BCMA定向療法至少可包括免疫療法(例如單株抗體療法)。在一些態樣中，BCMA定向療法至少可包括抗體藥物結合物。在一些態樣中，BCMA定向療法至少可包括對BCMA及免疫相關標靶(CD3)具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。在一些態樣中，BCMA定向療法包括以上所列療法之任何組合。
在一些態樣中，BCMA定向療法可經調配用於以液體劑型靜脈內或皮下投藥。
V. 治療方法
在一個態樣中，投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A與BCMA定向療法之組合以治療個體之癌症。在一些態樣中，癌症為血液癌症。在一個態樣中，血液癌症為多發性骨髓瘤。在一些態樣中，癌症係選自由以下組成之群：瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(BL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及骨髓性白血病(ML)。
在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出完全反應。在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出近完全反應。在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出嚴格完全反應。在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出輕微反應。在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出部分反應。在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出極佳部分反應。在一些態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)之個體在投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法之後展現出穩定疾病。
在一個態樣中，投與有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A與BCMA定向療法之組合以治療個體之輕鏈澱粉樣變性病。
在一個態樣中，在向患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病之個體投與BCMA定向療法之前、同時或之後，向該個體投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
在一個態樣中，向患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病之個體投與組合療法作為第一線療法。在此種態樣中，患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病之個體可能先前已接受及/或當前正在進行一或多種無關疾病或病症(例如焦慮症)之治療。
在一些態樣中，有效量之尼羅格司他形式A與BCMA定向療法之組合可與一或多種其他已知癌症治療組合使用。在一些態樣中，其他已知癌症治療包括但不限於輻射療法、化學療法、幹細胞移植、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)、蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法、激素療法、光動力療法、靶向療法(例如XPO1抑制劑)或其組合。在一些態樣中，其他已知癌症治療可為免疫調節療法、蛋白酶體抑制劑、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)或其組合。在一些態樣中，其他已知癌症治療可為免疫調節療法、蛋白酶體抑制劑及免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之組合。
在一個態樣中，在先前針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一些態樣中，用尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及BCMA定向療法正在治療之患有癌症(例如多发性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病之個體先前已用以下一或多者針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療：蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)、幹細胞移植、化學療法、靶向療法(例如XPO1抑制劑)、未與尼羅格司他組合投與至個體之BCMA定向療法，或其组合。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與化学療法之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑與免疫調節療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與蛋白酶體抑制劑之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑與化學療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與免疫調節療法之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法與化學療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)與化學療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與化學療法之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與化學療法與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與化學療法及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與靶向療法(例如XPO1抑制劑)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法及免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與蛋白酶體抑制劑與免疫調節療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法及化學療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法及靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植及投與蛋白酶體抑制劑與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及化學療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與免疫調節療法與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及化學療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫調節療法、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)、化學療法及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)、靶向療法(例如XPO1抑制劑)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與化學療法與靶向療法(例如XPO1抑制劑)之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與化學療法及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括幹細胞移植至個體及向個體投與靶向療法(例如XPO1抑制劑)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與化學療法、靶向療法(例如XPO1抑制劑)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。在一個態樣中，在先前藉由包括向個體投與蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法、免疫療法(例如單株抗體，諸如針對CD38之單株抗體)及未與尼羅格司他組合之BCMA定向療法之組合的方法針對癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，個體患有癌症(例如多發性骨髓瘤)或輕鏈澱粉樣變性病。
在一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A防止膜結合之BCMA裂解，從而減少個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約5%至約100%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約10%至約100%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約15%至約95%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約20%至約90%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約25%至約85%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約30%至約80%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約35%至約75%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約40%至約70%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約45%至約65%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約50%至約60%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約50%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA自BCMA陽性細胞表面之脫落減少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A防止膜結合之BCMA裂解，從而降低個體中sBCMA之水準。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約5%至約100%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約10%至約100%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約15%至約95%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約20%至約90%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約25%至約85%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約30%至約80%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約35%至約75%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約40%至約70%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約45%至約65%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約50%至約60%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約50%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約100%。在一些態樣中，與不投與尼羅格司他形式A相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中sBCMA之水準降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在一個態樣中，使用免疫檢定(例如ELISA)、HPLC-MS或MS自細胞上清液量測可溶性B細胞成熟抗原(sBCMA)。在一個態樣中，使用免疫檢定(例如ELISA)、HPLC-MS或MS自個體之血清樣品量測可溶性B細胞成熟抗原(sBCMA)。
在一個態樣中，可藉由BCMA酶聯免疫吸附檢定(ELISA)分析來自個體之血清及上清液樣品，以確定個體中可溶性BCMA之水準。在一個態樣中，可稀釋或濃縮血清或上清液樣品，且可根據製造商之方案進行BCMA ELISA檢定。可使用板讀取器分析ELISA板。
在另一個態樣中，可藉由與質譜儀耦合之高效液相層析法(HPLC-MS)分析來自個體之血清及上清液樣品，以確定個體中可溶性BCMA之水準。在一個態樣中，可藉由質譜儀(MS)分析來自個體之血清及上清液樣品，以確定個體中可溶性BCMA之水準。
在另一個態樣中，與投與前(基線)之BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之數目相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A所投與之個體在投與後(投藥後)展現出更多數目之BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞，亦即，與基線相比，投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比更高。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約5%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約25%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約30%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約35%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約40%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約45%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約50%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約60%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約65%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約70%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約75%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約80%至約99%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約30%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約40%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約50%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約60%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約70%至約90%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約80%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約80%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約30%至約80%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約40%至約80%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約50%至約80%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約60%至約80%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約70%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約70%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約30%至約70%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約40%至約70%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約50%至約70%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約60%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約60%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約30%至約60%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約40%至約60%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約50%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約50%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約30%至約50%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約40%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約20%至約40%。在一些態樣中，與基線相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約10%至約30%。在一些態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使投藥後BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約99%。
在一個態樣中，藉由使用流式細胞術對陰性或陽性進行閘控來量測BCMA陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比。在一個態樣中，自個體提取多發性骨髓瘤細胞。在一個態樣中，藉由骨髓抽吸自個體提取多發性骨髓瘤細胞。
在一個態樣中，可在無預處理之情況下或在短暫氯化銨紅血球溶解步驟之後直接對抽吸物進行骨髓抽吸物材料之流式細胞術評估。參見例如Pont, M.等人,Blood
134:1585-97 (2019)。可自確立之方案採用預量測程序，使用流式細胞儀對骨髓進行下一代流式細胞術分析。可用適當溶液稀釋骨髓抽吸物且在適當條件下培育。接著可收集細胞，且用流式細胞術緩衝液(例如含1%胎牛血清之PBS)洗滌，用活/死活力染料進行染色。可用針對選自CD45、CD19、CD138、CD38、CD14、CD56、CD20、CD3、CD269 (BCMA)或CD274 (PD-L1)之群中之一或多者之抗體的混合物完成表面染色。可對正常供體PBMC細胞之等分試樣進行平行染色作為對照。接著可洗滌細胞，隨後在室溫下使用Cytofix/Cytoperm試劑透化/固定適當時間，洗滌，且用針對κ及λ免疫球蛋白輕鏈之抗體混合物進行染色。接著可洗滌樣品，隨後再懸浮於PBS中，且在配備有適當雷射之流式細胞儀上進行採集。每個樣品可採集最少數目之細胞(例如5 × 106
個細胞)。可使用軟體分析結果。
在另一個態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加BCMA陽性癌細胞表面上之膜結合之BCMA的密度。在一些態樣中，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使個體中BCMA陽性癌細胞表面上之膜結合之BCMA的密度增加2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、50倍、75倍、100倍、125倍、150倍、175倍、200倍、225倍或250倍。
在一個態樣中，可使用流式細胞術及適當二級抗體確定人類BCMA之表面表現。
在另一個態樣中，可投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A以增強個體中BCMA定向療法之活性。在一個態樣中，藉由癌細胞殺傷及/或免疫介導之癌細胞殺傷或清除來量測有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A與BCMA定向療法之組合的活性。
在另一個態樣中，與單獨投與之BCMA定向療法之量相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠向個體投與較低劑量之BCMA定向療法，以達成同等之功效水準(例如一或多個上文所論述之治療終點(例如CR、nCR、sCR、MRD))。在一些態樣中，與單獨投與之BCMA定向療法之量相比，尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠向個體投與較低劑量或相同劑量之BCMA定向療法，同時達成提高之功效水準(例如一或多個上文所論述之治療終點(例如CR、nCR、sCR、MRD))。
在一個態樣中，以每天約0.1 mg至約1000 mg範圍內之劑量投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在一個態樣中，每天向個體投與約50 mg至約500 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在另一個態樣中，每天向個體投與約100 mg至約400 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在另一個態樣中，每天向個體投與約20 mg至約220 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。在另一個態樣中，每天向個體投與約20 mg、約25 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約220 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。可按單次或分次劑量(亦即，每天1、2、3或4個劑量)提供總日劑量。在一個態樣中，以兩個劑量提供總日劑量。舉例而言，可分別以兩個獨立之150 mg或100 mg劑量向個體投與300 mg或200 mg總日劑量。在一個態樣中，每天兩次投與三個包含50 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之錠劑，或可每天兩次以兩個包含50 mg尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之錠劑向個體投與200 mg日劑量。
在一個態樣中，向個體經口投與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A且靜脈內或皮下投與BCMA定向療法。
在一個態樣中，個體為人類。
實例
A. 縮寫及頭字語
B. 實驗方法
實例1：近似動力學溶解度
| NMR | 核磁共振光譜法 |
| XRPD | X射線粉末繞射 |
| PLM | 偏振光顯微術 |
| TGA | 熱重分析 |
| DSC | 示差掃描量熱法 |
| TG-IR | 熱重紅外分析 |
| FE | 快速蒸發 |
| SE | 緩慢蒸發 |
| S/AS | 溶劑/反溶劑 |
| CP | 急速沈澱 |
| LLD | 液體-液體擴散 |
| LVD | 液體-蒸氣擴散 |
| SC | 緩慢冷卻 |
| FC | 快速冷卻 |
| CC | 急速冷卻 |
| LIMS | 實驗室資訊管理系統 |
| B/E | 雙折射/消光 |
| RT | 室溫/環境溫度 |
| RH | 相對濕度 |
| VO | 真空烘箱 |
| ACN | 乙腈 |
| CHCl3 | 氯仿 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DCE | 二氯乙烷 |
| DEE | 乙醚 |
| DMA | N,N-二甲基乙醯胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| H2O | 水 |
| HFIPA | 六氟異丙醇 |
| IPA | 異丙醇 |
| IpOAc | 乙酸異丙酯 |
| MCH | 甲基環己烷 |
| MeOH | 甲醇 |
| MEK | 甲乙酮 |
| MIBK | 甲基異丁酮 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯啶酮 |
| PG | 丙二醇 |
| TFE | 三氟乙醇 |
| THF | 四氫呋喃 |
在環境溫度下用指定溶劑之等分試樣處理經稱重之材料樣品。典型地在添加之間對樣品進行音波處理以促進溶解。藉由目視檢查觀察到完全溶解。溶解度係基於為達成完全溶解所添加之溶劑總量來計算，且可能由於遞增之溶劑添加及固有溶解動力學而大於所報告之值。若未觀察到溶解，則將值報告為「小於」。若在第一次添加溶劑後觀察到溶解，則將值報告為「大於」。表1展示(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之動力學溶解度。
表1
(a) 使用溶劑添加法經由目視評估樣品來估算溶解度。將值四捨五入至最接近之整數，且若未觀察到溶解，則報告為「＜」。
(b) 非cGMP樣品。
實例2：穩定形式及水合物篩選
方法a：濕磨實驗
| 溶劑 | 溶解度估算 (a) (mg/mL) |
| 丙酮 | ＜1 |
| 丙酮/CHCl3 50/50 | ＜1 |
| ACN | ＜1 |
| ACN/CHCl3 50/50 | ＜1 |
| ACN/EtOAc 50/50 | ＜1 |
| 氯仿 | ＜1 |
| DCE | ＜1 |
| 二噁烷 | `＜1 |
| DMA | 8 |
| DMF | 18 |
| DMF/ACN 30/70 | ＜1 |
| DMF/ACN 60/40 | 3 |
| DMF/EtOAc 50/50 | ＜1 |
| DMF/IPA 60/40 | 5 |
| DMF/MIBK 80/20 | 4 |
| DMSO | 63 |
| DMSO/MTBE 10/90 | ＜1 |
| 乙二醇 | 7 |
| EtOAc | ＜1 |
| EtOH | ＜1 |
| EtOH/DCM 50/50 | ＜1 |
| 庚烷/CHCl3 30/70 | ＜1 |
| MEK/DMF (b) 40/60 | 2 |
| MeOH | 19 |
| MeOH/丙酮 50/50 | 6 |
| MeOH/CHCl3 50/50 | 13 |
| MeOH/EtOAc 50/50 | 2 |
| MeOH/MTBE 80/20 | 7 |
| NMP | 10 |
| NMP/丙酮 85/15 | 7 |
| NMP/EtOAc 57/43 | 1 |
| PG (b) | 2 |
| TFE (無水) | 10 |
| TFE/MEK 70/30 | 2 |
| THF (b) | ＜1 |
| THF/CHCl3 50/50 | 1 |
| THF/CHCl3 25/75 | ＜1 |
| THF/CHCl3 (b) 85/15 | ＜1 |
| 甲苯 | ＜1 |
| 水 | 7 |
| 丙酮/H2 O 30/70 | 14 |
| ACN/H2 O 50/50 | 36 |
| 二噁烷/H2 O (b) 50/50 | 19 |
| DMF/H2 O 50/50 | 24 |
| DMF/H2 O 30/70 | 17 |
| EtOH/H2 O 40/60 | 10 |
| IPA/H2 O 50/50 | 15 |
| MeOH/H2 O 20/80 | 9 |
| THF/H2 O 80/20 | 24 |
| THF/H2 O 90/10 | 4 |
在環境溫度或設定溫度下於指定溶劑系統中濕磨(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之樣品。約24小時後，藉由使用配備有0.45 μm耐綸過濾器之Eppendorf離心管離心來分離固體。接著在新鮮溶劑中繼續攪動總共約1週及3週，此後如上文所述分離固體，在偏振光下觀察且藉由XRPD分析。
方法b：平衡溶解度測試
以重量分析法如下確定經分離之固體的平衡溶解度。將來自三週漿液之母液溶液之經量測之等分試樣置放於預稱重之鋁製TGA盤中。隨後，在環境條件下或使用真空蒸發溶劑。將剩餘固體稱重。
表2展示穩定形式及水合物篩選之結果。
表2
(a) 實驗進行總共約1週及約3週，兩者均在漿化約1天後更換溶劑。溶劑比率(v/v)及實驗持續時間為近似值。除非另有指定，否則在環境條件下進行實驗。
(b) 以重量分析法確定溶解度。
(c) 初始溶劑交換之後，固體量不足以用於進一步漿化。
(d) 在冷室中進行。
(e) 非cGMP樣品。
實例3：製備尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A
| 溶劑系統，條件 (a) | 觀察結果 | XRPD 結果 | 溶解度 (mg/mL) (b) |
| DMA (無水) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMA (無水) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 27 |
| DMF/ACN (65/35) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMF/ACN (65/35) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 10 |
| DMF/IPA (60/40) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMF/IPA (60/40) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 13 |
| DMF/MIBK (85/15) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMF/MIBK (85/15) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 19 |
| DMSO/MTBE (無水) (30/70) 1天(c) | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| MEK/DMF (20/80) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| MEK/DMF (20/80) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 17 |
| MeOH (無水) 2-8℃ (d) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH (無水) 2-8℃ (d) 3週 | 未知形態 + 一些針狀；B/E | 形式A | 13 |
| MeOH/丙酮(無水) (50/50) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/丙酮(無水) (50/50) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 7 |
| MeOH/CHCl3 (無水) (40/60) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| MeOH/CHCl3 (無水) (40/60) 3週 | 未知形態 + 一些針狀；B/E | 形式A | 22 |
| MeOH/EtOAc (無水) (70/30) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/EtOAc (無水) (70/30) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 6 |
| MeOH/MTBE (無水) (80/20) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/MTBE (無水) (80/20) 3週 | 未知形態 + 一些針狀；B/E | 形式A | 12 |
| NMP (無水) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| NMP (無水) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 50 |
| NMP/丙酮(無水) (85/15) 1週 | 未知形態，極小粒子；B/E | 形式A | - |
| NMP/丙酮(無水) (85/15) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 36 |
| NMP/EtOAc (無水) (80/20) 1週 | 未知形態 + 小針；B/E | 形式A | - |
| NMP/EtOAc (無水) (80/20) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 25 |
| PG 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| PG 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 8 |
| TFE (無水) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| TFE/MEK (無水) (85/15) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| TFE/MEK (無水) (85/15) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | |
| H2 O 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| H2 O 3週 | 極小針；B/E | 形式A | 14 |
| 丙酮/H2 O (50/50) 1週 | 未知形態，極小粒子；B/E | 形式A | - |
| 丙酮/H2 O (50/50) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 43 |
| 二噁烷/H2 O (70/30) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| 二噁烷/H2 O (70/30) 3週 | 未知形態 + 一些針；B/E | 形式A | 24 |
| IPA/H2 O (60/40) 1週 | 未知形態，極小粒子；B/E | 形式A | - |
| IPA/H2 O (60/40) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 26 |
| EtOH/H2 O (60/40) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| EtOH/H2 O (60/40) 3週 | 極小針；B/E | 形式A | 36 |
| EtOH/H2 O (60/40) 2-8℃ (d) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| EtOH/H2 O (60/40) 2-8℃ (c) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 33 |
| MeOH/H2 O (20/80) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/H2 O (20/80) 3週 | 極小針；B/E | 形式A | 17 |
| THF/H2 O (85/15) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| THF/H2 O (85/15) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 25 |
除非另有注釋，否則(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽用作起始材料。
對起始材料進行下文所概述之結晶技術。典型地藉由真空過濾分離固體，在偏振光下觀察且藉由XRPD分析。
方法a：研磨實驗
將固體與少量溶劑合併，且轉移至瑪瑙碾磨容器中。添加瑪瑙球，且將容器附接至Retsch碾磨機。典型地將樣品在30 Hz下碾磨一個20分鐘之週期，或重新裝填且再重複進行20分鐘之週期。
方法b：漿液實驗
將固體懸浮於指定溶劑中。接著在環境溫度或設定溫度下攪動懸浮液。在給定時間量之後，分離固體。
方法c：溶劑/反溶劑沈澱
在環境溫度或升高之溫度下製備起始材料溶液，且使用0.2 μm耐綸過濾器過濾。接著在升高之溫度下將其與適當反溶劑混合。若未觀察到固體，則將樣品冷卻至環境溫度或低於環境溫度，或者應用其他結晶技術。
方法d：急速沈澱
在升高之溫度下於指定溶劑中製備起始材料溶液，且經0.2 μm耐綸過濾器趁熱過濾至乾冰/丙酮或水/冰浴中預冷卻之適當反溶劑中。若固體沈澱，則在仍然冷卻時藉由真空過濾立即將其分離。若溶液保持澄清，則將樣品保持在低於環境溫度下，或者應用進一步結晶技術。
方法e：冷卻實驗
使用熱板進行加熱，在升高之溫度下於指定溶劑中製備起始材料溶液。典型地經0.2 μm耐綸過濾器將此等溶液趁熱過濾至溫熱接收小瓶中。將小瓶快速轉移至低於環境溫度之浴(典型地為乾冰/丙酮)中用於急速冷卻(CC)，自熱處移開用於快速冷卻(FC)，或者將熱關閉以允許緩慢冷卻(SC)。若固體沈澱，則藉由真空過濾將其趁冷分離。若溶液保持澄清，則將樣品保持在低於環境溫度下，或者應用進一步結晶技術。
方法f：蒸發實驗
在環境溫度或升高之溫度下，使起始材料溶液自用於快速蒸發(FE)之敞口小瓶中或自用於緩慢蒸發(SE)之覆蓋有鋁箔且帶有針孔之小瓶中部分蒸發或蒸發至乾。在蒸發之前，在環境溫度或升高之溫度下使用0.2 μm耐綸過濾器過濾溶液。
方法g：液體-蒸氣擴散實驗
在環境溫度下製備起始材料溶液，且經0.2 μm耐綸過濾器過濾至接收小瓶中。接著將敞口小瓶置放於具有適當反溶劑之二級容器中。將容器密封且在環境條件下保持不受干擾。
方法h：蒸氣應力實驗
將起始材料之固體轉移至小瓶中，將小瓶不加蓋地置放於具有適當反溶劑之二級容器中。將二級容器密封且在環境或低於環境條件下保持不受干擾。
方法i：低相對濕度應力實驗
將起始材料之固體轉移至小瓶中，將小瓶不加蓋地置放於含有P2
O5
之RH廣口瓶中。將其在環境溫度下保持指定之持續時間。
方法j：乾燥實驗
將起始材料之固體在環境壓力或減小之壓力下於設定溫度下乾燥指定之持續時間。
表3匯總(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之多晶型物篩選結果。
表3
(a) 溶劑比率(v/v)、溫度及實驗持續時間為近似值。冰箱及冷室溫度：2-8℃；冷凍器溫度：在-10℃與-25℃之間。
(b) 在2-8℃下自漿液中獲得母液。在環境溫度下進行蒸發。
(c) 非cGMP樣品。
| 溶劑系統 | 條件 (a) | 觀察結果 | XRPD 結果 |
| ACN | 漿液，45℃，2天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| DCE | 漿液，45℃，2天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| DMA/DMSO (89/11) | 自44℃至RT之FC嘗試(澄清)。轉移至冷凍器，13天。音波處理，FE繼之以SE，接著在RT下進行FE (小針存在於溶液中)。轉移回到冷凍器，13天。 | 固體量不足 | - |
| DMF | 自44℃至RT之FC嘗試(澄清)。轉移至冷凍器，13天。音波處理，FE繼之以SE，接著在RT下進行FE (固體)。轉移回到冷凍器，13天。 | 未知形態；B/E | 形式A |
| DMF/MIBK (80/20) | SC嘗試，在2天內45℃至RT。轉移至冷凍器，8天。音波處理，FE繼之以SE，接著在RT下進行FE (小針存在於溶液中)。轉移回到冷凍器，13天。 | 固體量不足 | - |
| DMSO/MTBE (30/70) | 母液；FE | 未知形態；B/E | 形式A |
| EtOAc | 漿液，45℃，2天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| H2 O | 漿液，RT，4天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| MeOH/ACN | S/AS嘗試，在45℃下添加AS (澄清)；藉由在45℃下進行FE使體積減小(凝膠狀固體)。在45℃下添加AS，轉移至冷凍器，約1個月。 | 未知形態；B/E | 形式A，無序 |
| MeOH/CHCl3 (無水) (40/60) | 母液；FE | 未知形態；B/E | 無序，具有形式A之峰 |
| MeOH/EtOAc (無水) (70/30) | 母液；FE | 玻璃 | - |
| MeOH/MTBE | 在45℃/低於RT下之CP嘗試，冰浴(黏性固體)。冰浴，2小時，接著保持在RT下，20天。 | 未知形態 + 小針；B/E | 形式A |
| TFE/MEK (無水) (85/15) | 母液；FE | 未知形態 + 玻璃；B/E | 形式A |
| TFE/MEK (無水) | 在45℃/低於RT下之CP嘗試(冰浴)。轉移至冷凍器，7天。在冷卻時分離固體。 | 未知形態；B/E | 形式A |
| 二噁烷/H2 O (70/30) | 母液；FE | 未知形態 + 針；B/E | 形式A，可能具有X射線非晶內容物 |
| IPA/H2 O (60/40) | 母液；FE | 玻璃狀基質內之玫瑰花結 + 未知形態；B/E | 形式A，可能具有X射線非晶內容物 |
| EtOH/H2 O (60/40) | 母液；FE | 針 + 未知形態；B/E | 無序，具有形式A之峰 |
表4匯總以X射線非晶材料起始之(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺二氫溴酸鹽之多晶型物篩選結果。
表4
(a) 自LIMS 386797產生之所有樣品皆為非cGMP。
(b) 溶劑比率(v/v)、溫度及實驗持續時間為近似值。冰箱及冷室溫度：2-8℃；冷凍器溫度：在-10℃與-25℃之間。
實例4：用尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A治療之後評估人類多發性骨髓瘤細胞株中之BCMA表現
| 溶劑系統 | 條件 (b) | 觀察結果 | XRPD 結果 |
| EtOH | 漿液，RT，3天 | 未知形態，極小；B/E | 形式A |
| DCM | 蒸氣應力，冷凍器，6天 | 未知形態；B/E 溶劑存在。 | 形式H，無序，可能含有形式A |
| MeOH/丙酮(無水) | LVD，RT | 未知形態 + 針；B/E | 形式A |
| IpOAc | 研磨；1個週期，30 Hz，20分鐘 | 未知形態 + 小針；B/E | 形式A，無序 |
| 丙酮/MeOH/MCH 14/17/69 | S/AS，在30℃下添加AS。保持在30℃下，3-4小時，接著冷卻至RT。 | 極細針；B/E | 形式A |
在設定於37℃之加濕CO2
培育箱中於含有L-麩醯胺及5至10% FBS之RPMI培養基中擴增表現BCMA之多發性骨髓瘤細胞株MM.1S、Molp-8、H929及OPM2以及BCMA陰性急性淋巴細胞白血病細胞株REH。將細胞轉移至96孔板(1x106
個細胞/毫升)，且在設定於37℃之加濕CO2
培育箱中於漸增濃度(0.01 nM至3000 nM)之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A或媒劑(對照)存在下培養5至24小時。藉由以400 x g離心5分鐘來收集細胞，且用適當緩衝液洗滌。接著將細胞懸浮於100 µL含有抗人BCMA抗體之適當緩衝液中，且在4℃下染色30至60分鐘。將細胞用適當緩衝液洗滌兩次用於流式細胞術分析。將藉由製造商所述之商業檢定來確定細胞存活力。將藉由流式細胞術確定BCMA之表現水準(平均螢光強度)。
實例5：用尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A治療之後評估多發性骨髓瘤細胞株中之sBCMA脫落
在設定於37℃之加濕CO2
培育箱中於含有L-麩醯胺及5至10% FBS之RPMI培養基中擴增表現BCMA之多發性骨髓瘤細胞株MM.1S、Molp-8、H929及OPM2以及BCMA陰性急性淋巴細胞白血病細胞株REH。將細胞轉移至96孔板(1x106
個細胞/毫升)，且在設定於37℃之加濕CO2
培育箱中於漸增濃度(0.01 nM至3000 nM)之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A或媒劑(對照)存在下培養5至24小時。將在整個指定時間內及/或指定時間後收集細胞培養基，且根據製造商所提供之說明書使用市售sBCMA ELISA套組分析sBCMA之濃度。
實例6
在設定於37℃之加濕CO2
培育箱中於含有L-麩醯胺及5至10% FBS之RPMI培養基中擴增表現BCMA之多發性骨髓瘤細胞株MM.1S、Molp-8、H929及OPM2以及BCMA陰性急性淋巴細胞白血病細胞株REH。將細胞轉移至96孔板(1x106
個細胞/毫升)，且在設定於37℃之加濕CO2
培育箱中於固定劑量(例如1 µM)之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A或媒劑(對照)存在下培養。可在3天細胞增殖檢定(例如Cell-Titre Glo)中添加一定濃度範圍之靶向BCMA療法以評價組合對多發性骨髓瘤細胞增殖之影響。
實例7
將使用針對BCMA之IgG1單株抗體與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A組合來確定BCMA靶向抗體之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。將使用市售檢定(例如Promega Jurkat ADCC檢定)來量測針對表現BCMA之多發性骨髓瘤細胞株(例如MM.1S、Molp-8、RPMI8226、ARH77、GA10、LP1、L363)之ADCC活性，在該等檢定中將一定濃度範圍之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A與一定濃度範圍之BCMA靶向單株抗體組合。
實例8
藉由將純化之人類CD3+ T細胞與螢光素酶標記之骨髓瘤細胞株(5:1之E:T)及雙特異性抗體之系列稀釋液混合來進行雙特異性細胞毒性檢定。培育2天后，將藉由OneGlo螢光素酶試劑(Promega)評估細胞之存活力。
實例9
將確定BCMA x CD3雙特異性抗體與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A組合之T細胞依賴性細胞毒性(TDCC)活性。藉由將CD3+ T細胞與螢光素酶標記之多發性骨髓瘤細胞株(例如MM.1S、Molp-8、RPMI8226、ARH77、GA10、LP1、L363)使用5:1之效應子與標靶比混合來進行檢定。雙特異性抗體與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A之系列稀釋液將得以評價一定濃度範圍之各分子。培育2天后，將使用基於螢光素酶之檢定(Promega OneGlo)評估細胞之存活力。
實例10
將確定BCMA靶向嵌合抗原T細胞(CAR-T)細胞與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A組合之T細胞依賴性細胞毒性(TDCC)活性。將使用定制開發之TDCC檢定(類似於Nazarian, A.A.等人, J. Biomol. Screen, 20:519-27 (2015)所述之格局)來量測針對表現BCMA之多發性骨髓瘤細胞株(例如MM.1S、Molp-8、RPMI8226、ARH77、GA10、LP1、L363)之TDCC活性，在該等檢定中將一定濃度範圍之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A與一定範圍之BCMA靶向CAR-T細胞數組合。
實例11
將在表現BCMA之多發性骨髓瘤細胞株(例如MM.1S、Molp-8、RPMI8226、ARH77、GA10、LP1、L363)存在下確定BCMA靶向療法(CAR-T細胞、雙特異性抗體及單株抗體)與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A組合對T細胞之活化。將T細胞與多發性骨髓瘤細胞株之共培養物與固定濃度之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A一起培育。將添加BCMA靶向療法之系列稀釋液，且將藉由細胞激素釋放檢定及/或流式細胞術確定T細胞活化。
****
應了解，[實施方式]部分而非[發明內容]及[發明摘要]部分旨在用於解釋申請專利範圍。[發明內容]及[發明摘要]部分闡述本發明者所設想之本發明之一或多個而非所有示例性實施例，且因此無意以任何方式限製本發明及所附申請專利範圍。
上文已藉助於說明指定功能及其關係之實施的功能構建區塊來描述本發明。為便於描述，本文已任意定義此等功能構建區塊之邊界。可定義替代性邊界，只要適當執行指定功能及其關係即可。
特定實施例之前述描述將充分地揭露本發明之一般性質，以使其他人在不脫離本發明之一般概念的情況下可藉由應用技能範圍內之知識無需過度實驗即容易地針對各種應用來修改及/或調整此類特定實施例。因此，基於本文所呈現之教義及指導，此類調整及修改欲處於所揭示之實施例之等效形式的含義及範圍內。應了解，本文中之片語或術語係出於描述而非限制之目的，使得本說明書之術語或片語應由技術人員鑒於教義及指導來解釋。
本發明之廣度及範疇不應受任何上述示例性實施例所限制，而應僅根據以下申請專利範圍及其等效形式來界定。
圖1為對應於結晶形式A之粉末X射線繞射圖譜(「XRPD」)。
圖2為對應於結晶形式A之熱重分析溫譜圖(「TGA」)。
圖3為對應於結晶形式A之示差掃描量熱法溫譜圖(「DSC」)。
Claims (63)
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽(nirogacestat dihydrobromide)形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之組合療法。
- 如請求項1之方法，其中該癌症之特徵為B細胞成熟抗原(BCMA)之表現不足。
- 如請求項1之方法，其中該癌症之特徵為來自該個體之血清樣品中可偵測之可溶性B細胞成熟抗原(BCMA)水準。
- 如請求項1之方法，其中該癌症為血液癌症。
- 如請求項4之方法，其中該血液癌症為多發性骨髓瘤。
- 如請求項1之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及骨髓性白血病(ML)。
- 一種治療有需要之個體之輕鏈澱粉樣變性病的方法，該方法包括向該個體投與包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之組合療法。
- 如請求項1或7之方法，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A減少該個體中B細胞成熟抗原(BCMA)自BCMA陽性細胞表面之脫落。
- 如請求項1或7之方法，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A降低來自該個體之血清樣品中之可溶性B細胞成熟抗原(BCMA)之水準。
- 如請求項1或7之方法，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加該個體中B細胞成熟抗原(BCMA)陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比。
- 如請求項1或7之方法，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加該個體中BCMA陽性癌細胞表面上之膜結合之B細胞成熟抗原(BCMA)的密度。
- 如請求項1或7之方法，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增強該個體中B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之活性。
- 如請求項1或7之方法，其中與單獨投與之該BCMA定向療法之量相比，該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠向該個體投與較低劑量之該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法，同時維持同等之功效水準。
- 如請求項1或7之方法，其中與單獨投與之該BCMA定向療法之量相比，該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠向該個體投與較低劑量或相同劑量之該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法，同時達成提高之功效水準。
- 如請求項1-14中任一項之方法，其中以約20 mg至約220 mg之劑量向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項1-15中任一項之方法，其中每天一次或兩次以約20 mg至約220 mg之劑量向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項16之方法，其中每天一次或兩次以約20 mg至約220 mg之劑量向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A，持續至少一週。
- 如請求項1-17中任一項之方法，其中在向該個體投與該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之前、同時或之後，向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項1-18中任一項之方法，其中向該個體投與該組合療法作為第一線療法。
- 如請求項1-18中任一項之方法，其中在該個體先前已針對該癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，向該個體投與該有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法。
- 如請求項20之方法，其中該個體先前已藉由以下一或多者針對該癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療：蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法、免疫療法、幹細胞移植、化學療法、靶向療法，或未與尼羅格司他二氫溴酸鹽組合投與至該個體之B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法。
- 如請求項21之方法，其中該免疫療法為單株抗體。
- 如請求項22之方法，其中該單株抗體係針對CD38。
- 如請求項1-23中任一項之方法，其中向該個體經口投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A且靜脈內或皮下投與該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法。
- 如請求項1-24中任一項之方法，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法包括以下一或多者：同種異體嵌合抗原受體T細胞療法、自體嵌合抗原受體T細胞療法、免疫療法、抗體藥物結合物療法或對BCMA及免疫相關標靶具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。
- 如請求項25之方法，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括同種異體嵌合抗原受體T細胞療法。
- 如請求項25之方法，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括自體嵌合抗原受體T細胞療法。
- 如請求項25之方法，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括免疫療法。
- 如請求項25或28之方法，其中該免疫療法為單株抗體。
- 如請求項25之方法，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括抗體藥物結合物療法。
- 如請求項25之方法，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括對BCMA及免疫相關標靶具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。
- 如請求項1-31中任一項之方法，其中以錠劑形式投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項1-32中任一項之方法，其中該個體為人類。
- 一種包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之組合療法治療有需要之個體之癌症的用途。
- 如請求項34之用途，其中該癌症之特徵為B細胞成熟抗原(BCMA)之表現不足。
- 如請求項34之用途，其中該癌症之特徵為來自該個體之血清樣品中可偵測之可溶性B細胞成熟抗原(BCMA)水準。
- 如請求項34之用途，其中該癌症為血液癌症。
- 如請求項37之用途，其中該血液癌症為多發性骨髓瘤。
- 如請求項34之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(BL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及骨髓性白血病(ML)。
- 一種包含有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之組合療法治療有需要之個體之輕鏈澱粉樣變性病的用途。
- 如請求項34或40之用途，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A減少該個體中B細胞成熟抗原(BCMA)自BCMA陽性細胞表面之脫落。
- 如請求項34或40之用途，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A降低該個體中可溶性B細胞成熟抗原(BCMA)之水準。
- 如請求項34或40之用途，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加該個體中B細胞成熟抗原(BCMA)陽性多發性骨髓瘤細胞之百分比。
- 如請求項34或40之用途，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增加該個體中BCMA陽性癌細胞表面上之膜結合之B細胞成熟抗原(BCMA)的密度。
- 如請求項34或40之用途，其中該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A增強該個體中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之活性。
- 如請求項34或40之用途，其中與單獨投與之該BCMA定向療法之量相比，該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠在該個體中使用較低劑量之該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法，同時維持同等之功效水準。
- 如請求項34或40之用途，其中與單獨投與之該BCMA定向療法之量相比，該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A使得能夠在該個體中使用較低劑量或相同劑量之該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法，同時達成提高之功效水準。
- 如請求項34-47中任一項之用途，其中以約20 mg至約220 mg之劑量向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項34-48中任一項之用途，其中每天一次或兩次以約20 mg至約220 mg之劑量向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項49之用途，其中每天一次或兩次以約20 mg至約220 mg之劑量向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A，持續至少一週。
- 如請求項34-50中任一項之用途，其中在向該個體投與該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法之前、同時或之後，向該個體投與該尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A。
- 如請求項34-51中任一項之用途，其中向該個體投與該組合療法作為第一線療法。
- 如請求項34-51中任一項之用途，其中在該個體先前已針對該癌症或輕鏈澱粉樣變性病進行治療之後，向該個體投與該有效量之尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A及B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法。
- 如請求項53之用途，其中該個體先前已用以下一或多者進行治療：蛋白酶體抑制劑、免疫調節療法、免疫療法、幹細胞移植、化學療法、靶向療法，或未與尼羅格司他二氫溴酸鹽形式A組合之B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法。
- 如請求項54之用途，其中該免疫療法為單株抗體。
- 如請求項55之用途，其中該單株抗體係針對CD38。
- 如請求項34-56中任一項之用途，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法包括以下一或多者：同種異體嵌合抗原受體T細胞療法、自體嵌合抗原受體T細胞療法、免疫療法、抗體藥物結合物療法或對BCMA及免疫相關標靶具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。
- 如請求項57之用途，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括同種異體嵌合抗原受體T細胞療法。
- 如請求項57之用途，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括自體嵌合抗原受體T細胞療法。
- 如請求項57之用途，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括免疫療法。
- 如請求項57或60之用途，其中該免疫療法為單株抗體。
- 如請求項57之用途，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括抗體藥物結合物療法。
- 如請求項57之用途，其中該B細胞成熟抗原(BCMA)定向療法至少包括對BCMA及免疫相關標靶具有雙重特異性之雙特異性抗體療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202062989372P | 2020-03-13 | 2020-03-13 | |
| US62/989,372 | 2020-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202200132A true TW202200132A (zh) | 2022-01-01 |
Family
ID=75396879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110108930A TW202200132A (zh) | 2020-03-13 | 2021-03-12 | 尼羅格司他與bcma 定向療法之組合療法及其用途 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230121547A1 (zh) |
| EP (1) | EP4132515A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023517243A (zh) |
| KR (1) | KR20230009873A (zh) |
| CN (1) | CN115916188A (zh) |
| AR (1) | AR121566A1 (zh) |
| AU (1) | AU2021236340A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022018251A2 (zh) |
| CA (1) | CA3171267A1 (zh) |
| CL (1) | CL2022002479A1 (zh) |
| CO (1) | CO2022014388A2 (zh) |
| IL (1) | IL296075A (zh) |
| MX (1) | MX2022011258A (zh) |
| PE (1) | PE20230614A1 (zh) |
| TW (1) | TW202200132A (zh) |
| WO (1) | WO2021183934A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023064872A1 (en) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Precision Biosciences, Inc. | Combinations of anti-bcma car t cells and gamma secretase inhibitors |
| CN118338900A (zh) * | 2021-11-05 | 2024-07-12 | 斯普林渥克斯治疗有限公司 | 含尼罗加司他的组合物和治疗 |
| CN118302412A (zh) * | 2021-11-23 | 2024-07-05 | 梯瓦制药国际有限责任公司 | Nirogacestat盐的固态形式 |
| US11951096B2 (en) | 2022-05-20 | 2024-04-09 | Springworks Therapeutics, Inc. | Treatments with nirogacestat |
| WO2023225283A1 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Springworks Therapeutics, Inc. | Treatments with nirogacestat |
| US12036207B2 (en) | 2022-05-20 | 2024-07-16 | Springworks Therapeutics, Inc. | Treatments with nirogacestat |
| WO2024183739A1 (zh) * | 2023-03-09 | 2024-09-12 | 苏州科睿思制药有限公司 | 尼罗司他二氢溴酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10149855B2 (en) * | 2014-02-05 | 2018-12-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Gamma-secretase inhibition reduce APOC3 levels and plasma triglycerides |
| CN116808219A (zh) * | 2015-07-24 | 2023-09-29 | 安可初克公司 | 用于治疗免疫系统功能障碍的γ分泌酶调节剂 |
| KR20240063204A (ko) * | 2017-02-17 | 2024-05-10 | 프레드 허친슨 캔서 센터 | Bcma 관련 암 및 자가면역 장애의 치료를 위한 조합 요법 |
| US20200055948A1 (en) * | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| WO2018201051A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| US20200289565A1 (en) * | 2017-11-06 | 2020-09-17 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor |
| US11970542B2 (en) * | 2017-11-08 | 2024-04-30 | Fred Hutchinson Cancer Center | Bispecific antibodies specific for treating hematological malignancies |
| US20210069194A1 (en) * | 2018-01-17 | 2021-03-11 | Mingsight Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of cancer |
| AU2019275284A1 (en) * | 2018-05-24 | 2021-01-14 | Ayala Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and immunotherapeutics and methods of use thereof |
| EP3802611A2 (en) * | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Novartis AG | Binding molecules against bcma and uses thereof |
| CA3136285A1 (en) * | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy with an anti bcma antibody and a gamma secretase inhibitor |
| AU2019461090A1 (en) * | 2019-08-09 | 2022-03-17 | Pfizer Inc. | Solid state forms of (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof |
-
2021
- 2021-03-12 EP EP21716907.7A patent/EP4132515A1/en active Pending
- 2021-03-12 TW TW110108930A patent/TW202200132A/zh unknown
- 2021-03-12 WO PCT/US2021/022177 patent/WO2021183934A1/en active Application Filing
- 2021-03-12 KR KR1020227034017A patent/KR20230009873A/ko active Search and Examination
- 2021-03-12 CA CA3171267A patent/CA3171267A1/en active Pending
- 2021-03-12 AR ARP210100641A patent/AR121566A1/es unknown
- 2021-03-12 JP JP2022554833A patent/JP2023517243A/ja active Pending
- 2021-03-12 AU AU2021236340A patent/AU2021236340A1/en active Pending
- 2021-03-12 PE PE2022001961A patent/PE20230614A1/es unknown
- 2021-03-12 US US17/906,089 patent/US20230121547A1/en active Pending
- 2021-03-12 BR BR112022018251A patent/BR112022018251A2/pt unknown
- 2021-03-12 MX MX2022011258A patent/MX2022011258A/es unknown
- 2021-03-12 CN CN202180034598.4A patent/CN115916188A/zh active Pending
- 2021-03-12 IL IL296075A patent/IL296075A/en unknown
-
2022
- 2022-09-12 CL CL2022002479A patent/CL2022002479A1/es unknown
- 2022-10-10 CO CONC2022/0014388A patent/CO2022014388A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023517243A (ja) | 2023-04-24 |
| IL296075A (en) | 2022-11-01 |
| CN115916188A (zh) | 2023-04-04 |
| WO2021183934A1 (en) | 2021-09-16 |
| AU2021236340A1 (en) | 2022-09-29 |
| KR20230009873A (ko) | 2023-01-17 |
| CL2022002479A1 (es) | 2023-08-18 |
| PE20230614A1 (es) | 2023-04-14 |
| BR112022018251A2 (pt) | 2022-11-08 |
| MX2022011258A (es) | 2023-01-11 |
| CA3171267A1 (en) | 2021-09-16 |
| EP4132515A1 (en) | 2023-02-15 |
| AR121566A1 (es) | 2022-06-15 |
| US20230121547A1 (en) | 2023-04-20 |
| CO2022014388A2 (es) | 2023-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW202200132A (zh) | 尼羅格司他與bcma 定向療法之組合療法及其用途 | |
| AU2018278311B2 (en) | IRE1 small molecule inhibitors | |
| TWI615393B (zh) | 丙烯酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途 | |
| US8440829B2 (en) | PI3 kinase/mTOR dual inhibitor | |
| WO2014040555A1 (zh) | 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物 | |
| US11753403B2 (en) | EIF4E inhibitors and uses thereof | |
| CN109415361B (zh) | 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 | |
| CA3106671A1 (en) | Pyridin-2-one compounds useful as smarca2 antagonists | |
| JP2012517477A (ja) | 第２の抗増殖剤と組み合わせて（−）−ｔｒａｎｓ−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを含有する組成物 | |
| JP2021506838A (ja) | 非環式ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用 | |
| CN112969687A (zh) | 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物 | |
| CN109348714A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 | |
| US20150352111A1 (en) | Therapeutic Indications of Kinase Inhibitors | |
| WO2020119785A1 (zh) | 一种Syk抑制剂的盐及其结晶型 | |
| WO2023168830A1 (zh) | 一种hemtac小分子降解剂及其应用 | |
| CN117561256A (zh) | 一种联苯类衍生物抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| WO2018205938A1 (zh) | Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用 | |
| WO2021143792A1 (zh) | 哌啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| US11628172B2 (en) | Methods of treating chronic lymphocytic leukemia using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione | |
| US20230052523A1 (en) | Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide | |
| TW202409026A (zh) | 苯并噻唑化合物及其使用方法 | |
| NZ611541B2 (en) | Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compound and its use as pi3 kinase / mtor dual inhibitor |