TW202146410A

TW202146410A - 縮合三環性化合物及其醫藥用途

Info

Publication number: TW202146410A
Application number: TW110107548A
Authority: TW
Inventors: 須澤孝一; 藤島悠記; 山川真希; 上野弘資; 眞部知幸
Original assignee: 日商日本煙草產業股份有限公司
Priority date: 2020-03-04
Filing date: 2021-03-03
Publication date: 2021-12-16
Also published as: MX2022010950A; WO2021177330A1; CL2022002355A1; AU2021230880A1; ZA202209620B; BR112022014749A2; CA3166747A1; IL295836A; US20230025880A1; CO2022012548A2; EP4116301A4; KR20220149688A; JP2022007994A; PE20221908A1; CN115151543A; EP4116301A1

Abstract

本發明係提供具有PDHK抑制活性，用於治療或預防以下疾病之有用的化合物，該等疾病係：糖尿病(第一型糖尿病、第二型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭)、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症或慢性腎臟病。本發明係關於式[I-a]之化合物、或其製藥上可容許之鹽。

[式中之各記號與說明書記載者同義]

Description

縮合三環性化合物及其醫藥用途

本發明係關於縮合三環性化合物及其醫藥用途。更詳細而言，係關於具有丙酮酸脫氫酶激酶(以下，簡稱為PDHK)抑制活性的縮合三環性化合物或其製藥上可容許之鹽、包含彼等之醫藥組成物、及糖尿病(第一型糖尿病、第二型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭)、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症或慢性腎臟病的治療或預防劑等。

在組織內，使用能量之反應，例如，生物合成、主動輸送、肌肉收縮等，係藉由腺苷三磷酸(ATP)之水解而供給能量。ATP係藉由如葡萄糖或游離脂肪酸之高能量代謝燃料的氧化而生成。在如肌肉之氧化組織中，ATP之大部分，係從檸檬酸循環的乙醯基CoA生成。乙醯基CoA係經由解糖途徑的葡萄糖氧化或游離脂肪酸之β氧化而生成。擔任調節從葡萄糖產生乙醯基CoA之指揮官角色的酵素為丙酮酸脫氫酶(以下，簡稱為PDH)。PDH催化從丙酮酸氧化為乙醯基CoA及二氧化碳，同時，菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原為NADH的反應(例如，非專利文獻1、2)。

PDH為局部存在於粒線體基質之3個酵素成分(E1、E2及E3)與數個次單元構成的多重酵素複合體。E1、E2及E3分別進行藉由丙酮酸之脫碳酸、乙醯基CoA之生成及NAD之還原的NADH之生成。

於PDH，結合2種具有調節角色之酵素。一個為PDHK，其係對PDH顯示特異性的蛋白質激酶。其角色為將PDH複合體之E1 α次單元磷酸化而使之失活。另一個為PDH磷酸酶，係經由E1 α次單元之脫磷酸化，而將PDH活化的特異性蛋白質磷酸酶。活性(脫磷酸化)狀態之PDH的比率，係藉由激酶活性與磷酸酶活性之平衡而確定。激酶活性係由代謝基質之相對濃度來調節。例如，激酶活性藉由NADH/NAD、乙醯基CoA/CoA及ATP/腺苷二磷酸(ADP)之各比率的上升而活化，並被丙酮酸抑制(例如，非專利文獻3)。

在哺乳類之組織中，可鑑定出4種PDHK同功酶。其中，PDHK2係於包含參與糖代謝的肝臟、骨骼肌、脂肪組織之廣範圍組織中表現。再者，PDHK2由於對藉由NADH/NAD或乙醯基CoA/CoA之上升的活化及藉由丙酮酸之抑制的感受性較高，暗示參與短期之糖代謝調節(例如，非專利文獻4)。

又，PDHK1多於心肌、骨骼肌、胰β細胞等中表現。再者，PDHK1由於在缺血狀態中，經由低氧誘導因子(HIF)1之活化而誘導表現，暗示參與缺血性疾病或癌性疾病(例如，非專利文獻5)。

就胰島素依存性(第一型)糖尿病及非胰島素依存性(第二型)糖尿病等疾病而言，脂質之氧化亢進，同時葡萄糖之利用降低。該葡萄糖利用降低成為呈現高血糖的原因之一。在如第一型及第二型糖尿病、肥胖之氧化性葡萄糖代謝降低的狀態中，由於PDH活性降低，暗示第一型及第二型糖尿病的葡萄糖利用降低與PDH活性之降低有關(例如，非專利文獻6、7)。

又，就第一型及第二型糖尿病而言，肝臟中之糖新生亢進，此點亦成為呈現高血糖的原因之一。PDH活性之降低使丙酮酸上升，其結果，作為肝臟中糖新生基質之乳酸的利用能力增大。由此而言，PDH活性之降低可能與第一型及第二型糖尿病中的糖新生亢進有關(例如，非專利文獻8、9)。

若藉由PDHK抑制而將PDH活化，葡萄糖氧化速度被認為會增加。其結果，藉由活體之葡萄糖利用亢進，又，肝臟中的糖新生被抑制，期待能改善第一型及第二型糖尿病中的高血糖(例如，非專利文獻10、11、12)。

參與糖尿病之其他因子為胰島素分泌障礙，已知此方面與胰β細胞中的PDH活性之降低或PDHK1、2及4之誘導有關(例如，非專利文獻13、14)。

又，已知因糖尿病而造成的持續性高血糖會引起糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變等併發症。噻胺(thiamin)或α-硫辛酸(α-lipoic acid)作為補酵素，有助於PDH之活化。此等或者噻胺衍生物或α-硫辛酸衍生物，顯示於糖尿病併發症之治療上有望具有效果。因此，期待PDH之活化可改善糖尿病併發症(例如，非專利文獻15、16)。

於缺血狀態，由於氧供給受限，葡萄糖及脂肪酸兩者之氧化降低，於組織中藉由氧化之磷酸化所產生的ATP量減少。在缺乏足夠氧氣的狀態下，為維持ATP濃度，厭氣糖解會激增。其結果，引起乳酸之增加及細胞內 pH之降低。細胞係消耗能量以維持離子之恆常性，然而異常低之ATP濃度及細胞之滲透性破壞的結果，會引起細胞死亡。此外，缺血狀態中活化之腺苷單磷酸活化激酶藉由磷酸化將乙醯基CoA羧化酶失活。由於因組織之丙二醯基CoA濃度降低，肉鹼棕櫚醯基轉移酶-I活性上升，促進醯基CoA輸送至粒線體內，因此脂肪酸氧化變得比葡萄糖氧化有利。葡萄糖之氧化與脂肪酸之氧化相比，消耗的每1分子氧所產生的ATP量較高。因此認為於缺血狀態，若藉由將PDH活化，使能量代謝優先移向葡萄糖氧化，維持ATP濃度之能力將提高(例如，非專利文獻17)。

又，若將PDH活化，由於糖分解所生成之丙酮酸被氧化，並減少乳酸的產生，因而認為可使缺血組織中質子負荷的淨減少。因此，藉由PDHK抑制之PDH活化，可期待於缺血性疾病，例如，心肌缺血中，發揮保護性之作用(例如，非專利文獻18、19)。

藉由PDHK抑制而將PDH活化之藥劑，被認為藉由使丙酮酸代謝亢進，而使乳酸產生減少。因此，被認為在如粒線體病、粒線體腦肌症或敗血症之高乳酸血症的治療上有用(例如，非專利文獻20)。

癌細胞中，PDHK1或2之表現上升。又，癌細胞中，藉由粒線體中之氧化性磷酸化的ATP產生降低，經由細胞質中之厭氣性解糖系統的ATP產生增加。若藉由PDHK抑制將PDH活化，則由於粒線體內之氧化性磷酸化亢進，活性氧之產生提高，可期待誘導癌細胞凋亡。因此，藉由PDHK抑制的PDH活化，被認為在癌性疾病的治療上有用(例如，非專利文獻21)。

又，肺高血壓症係一種藉由肺動脈之細胞增殖亢進，肺動脈局部縮小，血壓變高為特徵的疾病。若將肺高血壓症中的肺動脈細胞之PDH活化，則藉著粒線體內之氧化性磷酸化亢進，活性氧之產生提高，可期待誘導肺動脈細胞之凋亡。因此，藉由PDHK抑制的PDH活化，被認為在肺高血壓症，例如，肺動脈性肺高血壓症之治療上有用(例如，非專利文獻22)。

阿茲海默症方面，係大腦中之能量產生及葡萄糖代謝降低，又，PDH活性降低。若PDH活性降低，則乙醯基CoA之產生降低。乙醯基CoA，係經由檸檬酸回路並藉著電子傳遞系統，而利用於ATP產生。又，乙醯基CoA為合成神經傳達物質之一，即乙醯基膽鹼的原料。因此，阿茲海默症中腦PDH活性的降低，被認為是藉由ATP產生之降低，而引起神經細胞死亡。又，於膽鹼能神經方面，研判為其傳達物質之乙醯基膽鹼的合成受到抑制，而引起記憶力降低等。在阿茲海默症中，若將腦之PDH活化，可期待能量產生及乙醯基膽鹼合成的亢進。因此，藉由PDHK抑制的PDH活化，被認為在阿茲海默症的治療上有用(例如，非專利文獻23、24)。

血管性失智症大致分為大血管病型及微血管病型的疾病。大血管病型方面，係以包含缺血再灌流之腦梗塞為主要原因，由於藉由腦內之PDH活性降低的丙酮酸或乳酸值之增加，及能量產生之降低，誘發神經細胞死亡。又，微血管病型方面，研判以藉由腦低灌流造成白質病變為主要原因，由於慢性之糖代謝降低，引起失智功能障礙。在血管性失智症中，若將腦之PDH活化，則在大血管病型方面，可期待乳酸值等之降低及能量產生之增加，又在微血管病型方面，可期待糖代謝之亢進。因此，藉由PDHK抑制藥的PDH活化，被認為在血管性失智症的治療上有用(例如，非專利文獻28、29、30)。

屬於具有PDH活化作用之藥劑的二氯乙酸，顯示在糖尿病、心肌缺血、心肌梗塞、心絞痛、心衰竭、高乳酸血症、腦缺血症、腦中風、周邊動脈疾病、慢性阻塞性肺病、癌性疾病、肺高血壓症的治療上，具有期望的效果(例如，非專利文獻10、18、20、22、25、26、27)。

具有PDHK抑制作用之化合物，顯示對視網膜缺血再灌流障礙具有神經保護效果(非專利文獻31)。視網膜缺血障礙係有關青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等疾病。

又，在呈現慢性腎臟疾病之腎障礙及腎功能降低的疾病模型動物，顯示具有PDHK抑制作用之化合物減輕該疾病之嚴重度(專利文獻1)。

從此等見識，認為PDHK抑制劑係有利於治療或預防葡萄糖利用障礙相關疾病，例如，糖尿病(第一型糖尿病、第二型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)。又，PDHK抑制劑，被認為有利於治療或預防對組織之能量基質供給受限之疾病，此等疾病例如為：心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭)、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病。再者，PDHK抑制劑被認為有利於治療或預防粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症等。

因此，PDHK抑制劑，被認為有利於治療或預防糖尿病(第一型糖尿病、第二型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭)、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症或慢性腎臟病。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2020/054734號

[非專利文獻]

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本發明如下列所述。

[1]一種式[I-a]之化合物、或其製藥上可容許之鹽：

[式中，

虛線之鍵結為單鍵或雙鍵；

X¹、X²、X³及X⁴各自獨立地為C或N，Y¹及Y²各自獨立地為C、N或O(其中，作為X²、X³、X⁴、Y¹或Y²之N及O的總數為0至3)；

R^A為C_1-4烷基；

R^B為

(1)鹵素，

(2)氰基，

(3)羥基，

(4)側氧基，

(5)-COR¹{其中，R¹為

(A)氫、

(B)-OH、

(C)-NR²R³(其中，R²及R³各自獨立地為氫或C_1-4烷基)、或

(D)具有1個氮原子之4至6員飽和雜環基(其中，該飽和雜環基可經1或2個鹵素取代)}，

(6)C_1-8烷基{其中，該C_1-8烷基可獨立地經選自(A)至(E)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(E)如下：

(A)鹵素、

(B)羥基、

(C)可經鹵素取代之苯基、

(D)可經鹵C_1-4烷基取代之吡啶基，及

(E)-OR⁴(其中，R⁴為

(a)C_1-4烷基、

(b)可經鹵素取代之苯基、或

(c)可經C_1-4烷氧基取代之苄基)}，

(7)C_1-8烷氧基{其中，該C_1-8烷氧基可獨立地經選自(A)至(I)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(I)如下：

(A)鹵素、

(B)氰基、

(C)羥基、

(D)可經1至3個鹵素取代之C_1-4烷氧基、

(E)C_1-4烷基磺醯基、

(F)可經選自氰基及氰基C_1-4烷基所構成之群組中之1個取代基取代的 C_3-6環烷基、

(G)可經氰基取代之苯基、

(H)-COCy¹(其中，Cy¹為具有1個氮原子的4至6員飽和雜環基，該飽和雜環基可經1或2個鹵素取代)、及

(I)具有獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2個雜原子的4至6員飽和雜環基(其中，該飽和雜環基可獨立地經選自(a)至(e)所構成之群組中的1至4個取代基取代，該(a)至(e)如下：

(a)C_1-4烷基、

(b)側氧基、

(c)C_1-4烷基羰基、

(d)可經鹵素取代之苄醯基、及

(e)C_1-4烷基磺醯基，

該飽和雜環基經2個C_1-4烷基取代時，2個C_1-4烷基可互相鍵結，且與彼等所鍵結之原子共同形成交聯環)}，

(8)-Cy²{其中，Cy²為

(A)C_3-6環烷基(其中，該C_3-6環烷基可獨立地經選自(a)至(d)所構成之群組中的1或2個取代基取代，該(a)至(d)如下：

(a)鹵素、

(b)C_1-4烷基、

(c)鹵C_1-4烷基、及

(d)可經鹵素取代之苯基)、

(B)可獨立地經選自鹵素、鹵C_1-4烷基、及C_1-4烷氧基所構成之群組中的1或2個取代基取代之苯基、或

(C)具有1個氮原子或氧原子的4至6員飽和雜環基(其中，該飽和雜環基可經選自(a)可經鹵素取代之苯基及(b)C_1-4烷基羰基所構成之群組中的1個取代基取代)}，或

(9)-OCy³{其中，Cy³為

(A)具有1個氮原子或氧原子的4至6員飽和雜環基(其中，該飽和雜環基可經選自(a)可經鹵素取代之苄醯基及(b)C_1-4烷基羰基所構成之群組中的1個取代基取代)、或

(B)具有1或2個氮原子的6員雜芳基(其中，該雜芳基可獨立地經選自氰基、鹵C_1-4烷基、及C_3-6環烷基所構成之群組中的1或2個取代基取代)}；

m為0或1；

n為0、1或2，n為2時，各R^B可相同或相異。]

[2]如[1]記載之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-b]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-b]如下：

(式中，各記號與[1]同義。)

[3]如[1]或[2]記載之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-c]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-c]如下：

(式中，各記號與[1]同義。)

[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中n為1。

[5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-d]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-d]如下：

(式中，記號與[1]同義。)

[6]如[1]至[4]中任一項記載之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-e]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-e]如下：

(式中，記號與[1]同義。)

[7]如[1]至[6]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R^B為

(1)C_1-8烷基{其中，該C_1-8烷基可獨立地經選自(A)至(E)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(E)如下：

(A)鹵素、

(B)羥基、

(C)可經鹵素取代之苯基、

(D)可經鹵C_1-4烷基取代之吡啶基、及

(E)-OR⁴(其中，R⁴為

(a)C_1-4烷基、

(b)可經鹵素取代之苯基、或

(c)可經C_1-4烷氧基取代之苄基)}，或

(2)C_1-8烷氧基{其中，該C_1-8烷氧基可獨立地經選自(A)至(I)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(I)如下：

(A)鹵素、

(B)氰基、

(C)羥基、

(D)可經1至3個鹵素取代之C_1-4烷氧基、

(E)C_1-4烷基磺醯基、

(F)可經選自氰基及氰基C_1-4烷基所構成之群組中的1個取代基取代之 C_3-6環烷基、

(G)可經氰基取代之苯基、

(I)具有獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2個雜原子的4至6員飽和雜環基(其中，該飽和雜環基可經選自(a)至(e)所構成之群組中的1至4個取代基取代，該(a)至(e)如下：

(a)C_1-4烷基、

(b)側氧基、

(c)C_1-4烷基羰基、

(d)可經鹵素取代之苄醯基、及

(e)C_1-4烷基磺醯基，

當該飽和雜環基經2個C_1-4烷基取代時，2個C_1-4烷基可互相鍵結，與彼等所鍵結之原子共同形成交聯環。)

[8]一種選自下述式：

之化合物或其製藥上可容許之鹽。

[9]一種醫藥組成物，其包含如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽、及製藥上可容許的載劑。

[10]一種PDHK抑制劑，其包含如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。

[11]一種PDHK2抑制劑，其包含如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。

[12]一種糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症或慢性腎臟病之治療或預防劑，其包含如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。

[13]如[12]記載之治療或預防劑，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。

[14]如[12]記載之治療或預防劑，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。

[15]如[12]記載之治療或預防劑，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。

[16]如[12]記載之治療或預防劑，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。

[17]一種抑制PDHK之方法，其包含將治療上有效量之如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。

[18]一種治療或預防選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中的疾病之方法，其包含將治療上有效量之如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。

[19]如[18]記載之方法，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。

[20]如[18]記載之方法，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。

[21]如[18]記載之方法，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。

[22]如[18]記載之方法，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。

[23]一種[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽的使用，其係用於製造PDHK抑制劑。

[24]一種[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽的使用，其係用於製造治療或預防以下疾病之製劑，該等疾病係選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中的疾病。

[25]如[24]記載之使用，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。

[26]如[24]記載之使用，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。

[27]如[24]記載之使用，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。

[28]如[24]記載之使用，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。

[29]一種[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係用於治療或預防以下疾病之製劑，該等疾病係選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中的疾病。

[30]如[29]記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。

[31]如[29]記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。

[32]如[29]記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。

[33]如[29]記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。

[34]一種抑制PDHK2之方法，其包含將治療上有效量之如[1]至[8]中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。

[35]一種商業套裝，其包含：如[9]記載之醫藥組成物，及有關該醫藥組成物之記載物，該記載物記載可將該醫藥組成物用於治療或預防以下疾病，該等疾病係選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中之疾病的治療或預防。

[36]一種套組，其包含如[9]記載之醫藥組成物，及有關該醫藥組成物之記載物，該記載物記載可將該醫藥組成物用於治療或預防以下疾病，該等疾病係選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中之疾病。

[用於實施發明之型態]

在本發明中所使用的術語之定義，如下列所述。

「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。就「鹵素」而言，以氟或氯為較佳。

「C_1-4烷基」意指碳數1至4的直鏈或分枝鏈狀之烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。就「C_1-4烷基」而言，以甲基為較佳。

「C_1-8烷基」意指具有碳數1至8個的直鏈或分枝鏈狀之烷基。例如，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、1-乙基-丙基、1- 甲基-1-乙基-丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、1-甲基-1-丙基-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

「C_1-4烷基羰基」意指烷基部分為上述定義之「C_1-4烷基」的烷基-羰基，可列舉乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基及2,2-二甲基丙醯基。就「C_1-4烷基羰基」而言，以乙醯基為較佳。

「C_1-4烷基磺醯基」意指烷基部分為上述定義之「C_1-4烷基」的烷基-磺醯基，可列舉甲磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、二級丁基磺醯基及三級丁基磺醯基。就「C_1-4烷基磺醯基」而言，以甲磺醯基為較佳。

「鹵C_1-4烷基」意指經1至5個上述定義之「鹵素」取代的碳數1至4之直鏈或分枝鏈狀的烷基。在烷基經複數個鹵素取代的情況，鹵素可彼此相同，亦可相異。就「鹵C_1-4烷基」而言，可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟-1-甲基乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟-2-甲基丙基等。就「鹵C_1-4烷基」而言，以經1至3個氟取代的C_1-4烷基為較佳，以三氟甲基為更佳。

「氰基C_1-4烷基」意指經1個氰基取代的上述定義之「C_1-4烷基」。例如，可列舉氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基等。

「C_1-4烷氧基」意指烷基部分為上述定義之「C_1-4烷基」的烷基-氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。就「C_1-4烷氧基」而言，以甲氧基為較佳。

「C_1-8烷氧基」意指烷基部分為上述定義之「C_1-8烷基」的烷氧基。例如，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、1,2-二甲基丙基氧基、1-乙基丙基氧基、己基氧基、異己基氧基、1,2,2-三甲基丙基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、2-乙基丁基氧基等。

「C_3-6環烷基」意指3至6員之單環式烴環基，可列舉環丙基、環丁基、環戊基及環己基。就「C_3-6環烷基」而言，以環丙基為較佳。

「具有1個氮原子的4至6員飽和雜環基」意指除碳原子以外，具有1個氮原子的4至6員之單環式飽和雜環基。就該飽和雜環基而言，可列舉吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基。

「具有獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2個雜原子的4至6員飽和雜環基」意指除碳原子以外，具有獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子所構成之群組中之1或2個雜原子的4至6員單環式飽和雜環基。就該飽和雜環基而言，可列舉氧呾基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌

基、

啉基、四氫噻喃基、異噻唑啶基等，較佳為氧呾基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫噻喃基、異噻唑啶基。

「飽和雜環基經2個C_1-4烷基取代時，2個C_1-4烷基可互相鍵結，與彼等所鍵結之原子共同形成交聯環」意指例如該飽和雜環基為下列之基。

「具有1個氮原子或氧原子的4至6員飽和雜環基」意指除碳原子以外，具有獨立地選自氮原子及氧原子所構成之群組中之1個雜原子的4至6員單環式飽和雜環基。就該飽和雜環基而言，可列舉氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基等，較佳為氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吖呾基、哌啶基。

「具有1或2個氮原子的6員之雜芳基」意指除碳原子以外，具有1個或2個氮原子的6員單環式雜芳基。就該雜芳基而言，可列舉吡啶基、嘧啶基、吡

基。

將式[I-a]之化合物之較佳態樣說明於下。

式[I-a]之較佳態樣之一為式[I-a1]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a2]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a3]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a4]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a5]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a6]所示的化合物：

(式中，R^B1及R^B2各自獨立，與前述式[I-a]中的R^B同義；其他之記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a7]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a8]所示的化合物：

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

式[I-a]之其他較佳態樣之一為式[I-a10]所示的化合物：

(式中，記號與前述式[I-a]同義。)

上述之式[I-a]及[I-a1]至[I-a8]中，R^A較佳為甲基。

上述之式[I-a]、[I-a1]及[I-a3]中，n較佳為1。

「製藥上可容許之鹽」若為該技術領域中已知的不帶有強毒之鹽，任何鹽皆可。具體而言，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽等。各種形式之製藥上可容許之鹽為該領域所習知，例如下列之參考文獻所記載：

(a)Berge氏等，J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977)、

(b)Stahl氏等，「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、

(c)Paulekuhn氏等，J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。

依照本身習知方法，藉由使式[I-a]之化合物與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼反應，可分別得到其製藥上可容許之鹽。式[I-a]之化合物的製藥上可容許之鹽，相對於式[I-a]之化合物1分子，可與2分之1分子、1分子或2分子以上的酸或鹼形成。

就與無機酸之鹽而言，可例示與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸之鹽。

就與有機酸之鹽而言，可例示與乙酸、己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、去水亞甲基檸檬酸、苯甲酸、苯磺酸、依地酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、羥乙醯基對胺基苯胂酸、己基間苯二酸、羥基-萘甲酸、2-羥基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、蘋果酸、馬來酸、苦杏仁酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、撲酸、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一酸、天冬胺酸或麩胺酸之鹽。

就與無機鹼之鹽而言，可例示與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨之鹽。

就與有機鹼之鹽而言，可例示與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑(Clemizole)、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、N-苄基苯乙基胺、參(羥基甲基)甲基胺、精胺酸或離胺酸之鹽。

「製藥上可容許之鹽」之較佳態樣，如下列所述。

就與無機酸之鹽而言，可例示與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸之鹽。

就與有機酸之鹽而言，可例示與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖醛酸、油酸、撲酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或2-羥基-1-乙磺酸之鹽。

就與無機鹼之鹽而言，可例示與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅之鹽。

就與有機鹼之鹽而言，可例示與參(羥基甲基)甲基胺、N-甲基還原葡糖胺或離胺酸之鹽。

式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽，有作為溶劑合物存在的情況。「溶劑合物」意指溶劑之分子於式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽配位者，亦包含水合物。溶劑合物以製藥上可容許之溶劑合物為較佳，可列舉式[I-a]之化合物或其醫藥上可容許之鹽的水合物、乙醇合物、二甲基亞碸合物等。

具體而言，可列舉式[I-a]之化合物的半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物、或者式[I-a]之化合物之鹽酸鹽的1水合物或鹽酸鹽之2水合物等。依照習知方法，可得到其溶劑合物。

式[I-a]之化合物，係有形成順式/反式異構物而可識別之立體異構物存在的情況。在此情況，式[I-a]之化合物可存在順式體、反式體、或順式體與反式體之混合物。

式[I-a]之化合物係有形成互變異構物而存在的情況。在此情況，式[I-a]之化合物可形成個別之互變異構物或互變異構物的混合物而存在。

式[I-a]之化合物係有具有1個以上之不對稱碳的情況。在此情況，式[I-a]之化合物係有形成單一之鏡像異構物、單一之非鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或非鏡像異構物之混合物而存在的情況。

式[I-a]之化合物係有形成構型異構物(atropisomer)而存在的情況。在此情況、式[I-a]之化合物可形成個別之構型異構物或構型異構物之混合物而存在。

式[I-a]之化合物可同時包含複數個使上述異構物產生的構造上之特徵。又，式[I-a]之化合物能以任一比率包含上述異構物。

本說明書中未以立體化學特定地表示之式、化學構造或化合物名稱，若未以另行註釋等之說明，包含所有可能存在的上述異構物。

非鏡像異構物混合物，可藉由層析或結晶化等慣用的方法，分離為各個非鏡像異構物。又，藉由使用立體化學性單一的起始物質，或藉由使用立體選擇性反應之合成方法，亦可製作各個非鏡像異構物。

從鏡像異構物之混合物分離為各個單一鏡像異構物，可依照該領域中已熟知的方法進行。

例如，從鏡像異構物之混合物與已知實質上為純粹鏡像異構物，作為手性輔助劑(chiral auxiliary)之化合物所形成的非鏡像異構物混合物，藉由如分別結晶化或層析之標準方法，可提高異構物比率，或分離出實質純粹之單一非鏡像異構物。藉由將分離之非鏡像異構物開裂，除去附加之手性輔助劑，可變換為目的之鏡像異構物。

又，藉由該領域中已熟知的使用手性固定相之層析法，亦可直接分離出鏡像異構物之混合物。或者，藉由使用實質純粹之光學活性起始原料，或對前手性(prochiral)中間體，進行使用手性輔助劑或不對稱觸媒的立體選擇性合成(不對稱誘導)，亦可得到任一鏡像異構物。

絕對立體配置可藉由結晶性之生成物或中間體的X射線結晶解析而確定。此時，視需要可使用藉由具有已知立體配置之不對稱中心的試藥所衍生的結晶性生成物或中間體。

式[I-a]之化合物，亦可用同位素元素(²H、³H、¹⁴C、³⁵S等)標記。

式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽，以實質上精製的式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽為較佳。進一步更佳為以80%以上之純度精製的式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽。

本發明之醫藥組成物，可依照醫藥製劑之技術領域中之習知方法，藉由將式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽，與至少1種以上之製藥上可容許之載劑等適當地且適量地混合等而製造。該醫藥組成物中之式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽的含量，隨劑型、投與量等而異，例如，為組成物全體之0.1至100重量%。

式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽的劑型，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、錠片(troches)劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑、或者外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。

就「製藥上可容許之載劑」而言，可列舉作為製劑原材料慣用的各種有機或無機載劑物質，其中可列舉固體製劑中的賦形劑、崩散劑、黏合劑、流化劑、潤滑劑等，液狀製劑中的溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、張力劑、緩衝劑、無痛劑等及半固體製劑中的基劑、乳化劑、濕潤劑、安定劑、安定化劑、分散劑、塑化劑、pH調整劑、吸收促進劑、膠凝劑、防腐劑、充填劑、溶解劑、助溶劑、懸浮劑等。再者，視需要可使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

就「賦形劑」而言，可列舉乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、阿拉伯膠等。

就「崩散劑」而言，可列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。

就「黏合劑」而言，可列舉羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。

就「流化劑」而言，可列舉輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。

就「潤滑劑」而言，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。

就「溶劑」而言，可列舉精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、麻油、玉米油、橄欖油等。

就「助溶劑」而言，可列舉丙二醇、D-甘露醇、苄酸苄酯苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「懸浮劑」而言，可列舉苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。

就「張力劑」而言，可列舉葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。

就「緩衝劑」而言，可列舉磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「無痛劑」而言，可列舉苄基醇等。

就「基劑」而言，可列舉水、動植物油(橄欖油、玉米油、花生油、麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、流動石蠟、石蠟等)、親水凡士林、精製羊毛脂、吸水軟膏、含水羊毛脂、親水軟膏、澱粉、普魯蘭多糖(pullulan)、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、葡萄聚糖、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)、合成高分子(羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol 200至600等)、及彼等之2種以上的組合。

就「保存劑」而言，可列舉對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄基醇、脫氫乙酸鈉、山梨酸等。

就「抗氧化劑」而言，可列舉亞硫酸鈉、抗壞血酸等。

就「著色劑」而言，可列舉食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。

就「甜味劑」而言，可列舉糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。

本發明之醫藥組成物，亦可用經口或非經口方式(局部、直腸、靜脈投與、肌肉內、皮下等)投與至人類以外之哺乳動物(小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、綿羊、猴等)及人類。投與量雖隨投與對象、疾病、症狀、劑型、投與途徑等而異，不過，例如，經口投與至成人患者之情況的投與量，以有效成分的式[I-a]之化合物計，每1日通常係在約0.01mg至1g之範圍。可將此等量分為1次至數次投與。

式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽，由於具有PDHK抑制作用，在可期待藉由PDHK活性之調節而改善的各種疾病或狀態之治療及/或預防上有用。就可期待藉由PDHK活性之調節而改善的各種疾病或狀態而言，可列舉例如糖尿病(第一型糖尿病、第二型糖尿病)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障)、心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭)、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症(肺動脈性肺高血壓症)、阿茲海默症、血管性失智症(大血管病型或微血管病型之血管性失智症)、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症、慢性腎臟病等疾病。

就阿茲海默症之症狀而言，可列舉認知功能降低、精神症狀及行動障礙等。

「抑制PDHK」意指藉由抑制PDHK之功能，使其活性消失或減弱，例如，基於後述試驗例1之條件，抑制PDHK之功能。就「抑制PDHK」而言，較佳為「抑制人類PDHK」。又，就「抑制PDHK」而言，較佳為「抑制PDHK2」。

「PDHK抑制劑」意指與PDHK結合，抑制PDHK之功能的物質。就「PDHK抑制劑」而言，較佳為「人類PDHK抑制劑」。又，就「PDHK抑制劑」而言，較佳為「PDHK2之抑制劑」。

在本說明書中，「治療」包含改善症狀、防止惡化、維持緩解、防止復燃(relapse)，再者，亦包含防止復發(recurrence)。

在本說明書中，「預防」意指抑制症狀之發作。

在本說明書中，本發明之化合物、方法、使用及組成物之較佳型態及選項之提示，只要為此等組合而不產生矛盾者，可包含該等較佳態樣及選項之組合。

下列係說明式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽的製造方法。然而，式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽的製造方法，並不限於此等製造方法。

各步驟所得到的化合物、視需要可藉由蒸餾、再結晶、管柱層析等習知方法進行單離或精製，並視情況，亦可不單離或精製而進行後續之步驟。在各步驟中進行之反應為無水反應的情況，以在氬或氮等惰性氣體環境下進行為較佳。

[製造方法1]

式[I-a1]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法1而得到。

(式中，R¹¹為C_1-4烷基；

其他各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟1-1

藉由化合物[A1]之酯基的還原，可得到化合物[A2]。例如，藉由使化合物[A1]在溶劑中，於-40℃至室溫，與還原劑反應，可得到化合物[A2]。

就還原劑而言，可列舉氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁及硼氫化鋰。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃、二乙基醚及環戊基甲基醚。

化合物[A1]可為市售品，或者亦可為將市售品藉由適宜的本技術領域中具有一般知識者以習知方法變換所得到者。

步驟1-2

藉由化合物[A2]之羥基的氧化，可得到化合物[A3]。例如，藉由將化合物[A2]在溶劑中，於冰冷下至室溫，與氧化劑反應，可得到化合物[A3]。

就氧化劑而言，可列舉二氧化錳、戴司-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)及三氧化硫-吡啶錯合物。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基亞碸、氯仿及二氯甲烷。

步驟1-3

藉由化合物[A3]與化合物[A4]之亞胺化反應、及使用對甲苯磺醯基甲基異腈的環化反應，可得到化合物[A5]。例如，將化合物[A3]及化合物[A4]在溶劑中，於室溫至60℃進行亞胺化反應。繼而，藉由使生成物在溶劑中，鹼存在下，於冰冷下至室溫，與對甲苯磺醯基甲基異腈反應，可得到化合物[A5]。

就亞胺化反應之溶劑而言，可列舉甲醇及二甲基甲醯胺。

就鹼而言，可列舉碳酸鉀。

就環化反應之溶劑而言，可列舉二甲氧基乙烷。

化合物[A3]及[A4]可為市售品，或者亦可為將市售品藉由適宜的本技術領域中具有一般知識者以習知方法變換所得到者。

步驟1-4

藉由化合物[A5]之分子內光延反應，可得到化合物[A6]。例如，藉由使化合物[A5]在溶劑中，於室溫至100℃，與膦及偶氮二羧酸二酯反應，可得到化合物[A6]。

就膦而言，可列舉三辛基膦、三丁基膦及三苯基膦。

就偶氮二羧酸二酯而言，可列舉偶氮二羧酸二異丙酯及偶氮二羧酸二-三級丁酯。

就溶劑而言，可列舉甲苯、四氫呋喃及2-甲基四氫呋喃。

步驟1-5

藉由化合物[A6]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[A7]。例如，藉由使化合物[A6]在溶劑中，於-78℃至室溫，鹼存在下與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺反應，可得到化合物[A7]。

就鹼而言，可列舉正丁基鋰及二異丙胺鋰。

就溶劑而言，可列舉環戊基甲基醚、四氫呋喃及甲苯。

步驟1-6

藉由化合物[A7]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[I-a1]。例如，藉由使化合物[A7]在溶劑中，添加劑存在下，於冰冷下至室溫，與(三氟甲基)三甲基矽烷反應，可得到化合物[I-a1]。

就添加劑而言，可列舉氟化四-正丁基銨、乙酸鋰、碳酸鉀及氟化銫。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃、二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺。

化合物[A7]之R^A基成為立體障礙，非鏡像選擇性地進行反應。化合物[I-a1]之立體配置，可從其反應機構推估，又，可藉由X射線結晶構造解析確認。

[製造方法2]

式[I-a2]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法2而得到。

(式中，R¹²為C_1-4烷基；

Pr²為三級丁氧基羰基等胺基保護基；

Z²為R^BC(O)O-或氯；

其他各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟2-1

藉由化合物[B1]與化合物[B2]之光延反應，可得到化合物[B3]。例如，藉由將化合物[B1]在溶劑中，於室溫至100℃，與化合物[B2]、膦及偶氮二羧酸二酯反應，可得到化合物[B3]。

就膦而言，可列舉三辛基膦、三丁基膦及三苯基膦。

就偶氮二羧酸二酯而言，可列舉偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二-三級丁酯。

就溶劑而言，可列舉甲苯及四氫呋喃。

化合物[B1]及化合物[B2]可為市售品，或者亦可為將市售品藉由適當的本技術領域中具有一般知識者以習知方法變換所得到者。

步驟2-2

藉由化合物[B3]之胺基的脫保護，可得到化合物[B4]。例如，Pr²為三級丁氧基羰基時，藉由將化合物[B3]在溶劑中，於冰冷下至室溫，用酸處理，可得到化合物[B4]。化合物[B4]亦可與其反應中所用之酸形成鹽而得到。

就酸而言，可列舉三氟乙酸及鹽酸。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃及乙酸乙酯。

步驟2-3

藉由化合物[B4]之內醯胺化，可得到化合物[B5]。例如，藉由將化合物[B4]在溶劑中、於冰冷下至室溫，與鹼反應，可得到化合物[B5]。

就鹼而言，可列舉碳酸氫鈉。

就溶劑而言，可列舉甲醇及水。

步驟2-4

藉由化合物[B5]與硫試藥之反應，可得到化合物[B6]。例如，藉由將化合物[B5]在溶劑中，於室溫至110℃與硫試藥反應，可得到化合物[B6]。

就硫試藥而言，可列舉勞森(Lawesson)試藥(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二膦烷-2,4-二硫化物)。

就溶劑而言，可列舉甲苯及吡啶。

步驟2-5

藉由使用化合物[B6]與化合物[B7]之環化反應，可得到化合物[B8]。例如，藉由將化合物[B6]在溶劑中，於100℃至200℃與化合物[B7]反應，可得到化合物[B8]。視需要，亦可使用微波裝置。

就溶劑而言，可列舉正丁醇及N-甲基吡咯啶酮。

化合物[B7]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟2-6及2-7

藉由化合物[B6]之甲基化得到化合物[B9]後，使化合物[B9]與化合物[B7]反應，亦可得到化合物[B8]。化合物[B6]之甲基化，可藉由例如使化合物[B6]在溶劑中，於冰冷下至室溫，與甲基化劑反應而進行。化合物[B9]亦可得到作為碘化氫鹽等鹽。

就甲基化劑而言，可列舉甲基碘。

就溶劑而言，可列舉二甲基甲醯胺及丙酮。

化合物[B9]與化合物[B7]之反應，可藉由與例如步驟2-5同樣之操作而進行。

步驟2-8及2-9

藉由化合物[B6]與肼之反應得到化合物[B10]後，使化合物[B10]與化合物[B11]反應，亦可得到化合物[B8]。化合物[B6]與肼之反應，可藉由例如使化合物[B6]在溶劑中，於室溫至80℃，與肼反應而進行。

就溶劑而言，可列舉乙醇及異丙醇。

化合物[B10]與化合物[B11]之反應，係可藉由使化合物[B10]在溶劑中，酸存在下，於冰冷下至室溫，與化合物[B11]反應而進行。

就酸而言，可列舉三氟乙酸。

就溶劑而言，可列舉氯仿。

化合物[B11]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟2-10

藉由化合物[B8]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[B12]。例如，藉由與步驟1-5同樣之操作，可得到化合物[B12]。

步驟2-11

藉由化合物[B12]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[I-a2]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[I-a2]。

[製造方法3]

式[I-a3]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法3而得到。

(式中，R¹³為C_1-4烷基；

Z³為溴、碘、三氟甲磺醯基氧基等脫離基；

Z⁴為氯、溴、甲磺醯基氧基等脫離基；

其他各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟3-1

藉由化合物[C1]之羰基的還原，可得到化合物[C2]。例如，藉由使化合物[C1]在溶劑中，於冰冷下至室溫，與還原劑反應，可得到化合物[C2]。

就還原劑而言，可列舉硼氫化鈉。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃及甲醇。

化合物[C1]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟3-2

將化合物[C2]之羥基變換為脫離基，可得到化合物[C3]。例如Z⁴為甲磺醯基氧基時，藉由使化合物[C2]在溶劑中，鹼存在下，於冰冷下與甲磺酸酐反應，可得到化合物[C3]。

就鹼而言，可列舉三乙基胺。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃、氯仿及二氯甲烷。

步驟3-3

藉由化合物[C3]與化合物[C4]之反應，可得到化合物[C5]。例如，藉由使化合物[C3]在溶劑中，鹼存在下，於室溫至80℃與化合物[C4]反應，可得到化合物[C5]。

就鹼而言，可列舉碳酸銫。

就溶劑而言，可列舉二甲基甲醯胺。

化合物[C4]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟3-4

藉由化合物[C5]之分子內環化反應，可得到化合物[C6]。例如，藉由使化合物[C5]在溶劑中，金屬觸媒、配體及鹼存在下，於120℃反應，可得到化合物[C6]。

就金屬觸媒而言，可列舉乙酸鈀(II)。

就配體而言，可列舉二-1-金剛烷基-正丁基膦及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯。

就鹼而言，可列舉碳酸鉀。

就溶劑而言，可列舉二甲基乙醯胺。

步驟3-5

藉由化合物[C6]之酯基的水解，可得到化合物[C7]。例如，藉由將化合物[C6]在溶劑中，於冰冷下至60℃，用鹼處理，可得到化合物[C7]。

就鹼而言，可列舉氫氧化鋰及氫氧化鈉。

就溶劑而言，可列舉甲醇、乙醇及水。

步驟3-6

藉由化合物[C7]與N,O-二甲基羥基胺之醯胺化反應，可得到化合物[C8]。例如，藉由使化合物[C7]在溶劑中，於鹼及縮合劑存在下，於冰冷下至室溫，與N,O-二甲基羥基胺反應，可得到化合物[C8]。

就鹼而言，可列舉二異丙基乙基胺及三乙基胺。

就縮合劑而言，可列舉HATU。

就溶劑而言，可列舉二甲基甲醯胺。

步驟3-7

藉由化合物[C8]與甲基鎂鹵化物之反應，可得到化合物[C9]。例如，藉由使化合物[C8]在溶劑中，於0℃至室溫，與甲基鎂鹵化物反應，可得到化合物[C9]。

就甲基鎂鹵化物而言，可列舉溴化甲基鎂。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃及二乙基醚。

步驟3-8

藉由化合物[C9]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[C10]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[C10]。

步驟3-9

藉由將化合物[C10]以手性管柱層析精製，可得到化合物[I-a3]。化合物[I-a3]之立體配置，可藉由例如X射線結晶構造解析而確定。

[製造方法4]

式[I-a4]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法4而得到。

(式中，R¹⁴及R¹⁵各自獨立地為C_1-4烷基；

Z⁵為C_1-4烷氧基或氯；

其他之各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟4-1

藉由化合物[D1]之羰基的還原，可得到化合物[D2]。例如，藉由使化合物[D1]在溶劑中，於-78℃至室溫，與還原劑反應，可得到化合物[D2]。

就還原劑而言，可列舉硼氫化鈉。

就溶劑而言，可列舉甲醇及四氫呋喃。

化合物[D1]可為市售品，或者亦可為將市售品藉由適宜的本技術領域中具有一般知識者以習知方法變換所得到者。

步驟4-2

藉由化合物[D2]與化合物[D3]之光延反應，可得到化合物[D4]。例如，藉由與步驟2-1同樣之操作，可得到化合物[D4]。

化合物[D3]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟4-3

藉由化合物[D4]之分子內克萊森(Claisen)縮合，可得到化合物[D5]。例如，藉由將化合物[D4]在溶劑中，於室溫至110℃，用鹼處理，可得到化合物[D5]。

就鹼而言，可列舉三級丁氧化鉀。

就溶劑而言，可列舉甲苯及四氫呋喃。

步驟4-4

藉由化合物[D5]之酯基的脫碳酸，可得到化合物[D6]。例如，藉由將化合物[D5]在溶劑中，於100℃至160℃，用酸或氯化鈉處理，可得到化合物[D6]。

就酸而言，可列舉鹽酸。

就溶劑而言，可列舉水及二甲基亞碸。

步驟4-5及4-6

藉由化合物[D6]與化合物[D7]之反應，得到化合物[D8]後，藉由化合物[D8]與羥基胺之環化反應，可得到化合物[D9]。化合物[D8]可藉由例如使化合物[D6]在溶劑中，鹼存在下，於0℃至70℃與化合物[D7]反應而得到。

就鹼而言，可列舉氫化鈉及雙(三甲基矽基)胺化鋰。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃。

化合物[D7]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

化合物[D9]可藉由例如使化合物[D8]在溶劑中，於70℃至110℃與羥基胺反應而得到。視需要亦可使用酸。

就酸而言，可列舉濃硫酸。

就溶劑而言，可列舉乙酸及甲醇。

步驟4-7

藉由化合物[D9]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[D10]。例如，藉由與步驟1-5同樣之操作，可得到化合物[D10]。

步驟4-8

藉由化合物[D10]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[D11]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[D11]。

步驟4-9

藉由將化合物[D11]以手性管柱層析精製，可得到化合物[I-a4]。化合物[I-a4]之立體配置，可藉由例如X射線結晶構造解析而確定。

[製造方法4-a]

在製造方法4之步驟4-6中，可得到化合物[D9]以及式：

所表示的化合物[D12]。使用化合物[D12]，藉由從步驟4-7進行與步驟4-9同樣之反應，可得到式：

所表示的化合物[I-a16]。化合物[I-a16]之立體配置，可藉由例如X射線結晶構造解析而確定。

[製造方法5]

式[I-a5]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法5而得到。

(式中，各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟5-1

藉由使化合物[D6]與三級丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷反應，可得到化合物[E1]。例如，藉由使化合物[D6]在溶劑中，於室溫至110℃與三級丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷反應，可得到化合物[E1]。

就溶劑而言，可列舉二

烷。

步驟5-2

藉由化合物[E1]與化合物[E2]之環化反應，可得到化合物[E3]。例如，藉由使化合物[E1]在溶劑中，鹼存在下，於室溫至78℃與化合物[E2]反應，可得到化合物[E3]。

就鹼而言，可列舉乙氧化鈉。

就溶劑而言，可列舉乙醇。

化合物[E2]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟5-3

藉由化合物[E3]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[E4]。例如，藉由與步驟1-5同樣之操作，可得到化合物[E4]。

步驟5-4

藉由化合物[E4]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[E5]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[E5]。

步驟5-5

藉由將化合物[E5]以手性管柱層析精製，可得到化合物[I-a5]。化合物[I-a5]之立體配置，可藉由例如X射線結晶構造解析而確定。

[製造方法6]

式[I-a6]之化合物可藉由下列流程圖所示的製造方法6而得到。

(式中，R^B1及R^B2各自獨立，與前述式[I-a]之R^B同義；

Z⁶為C_1-4烷氧基或氯；

其他之各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟6-1

藉由化合物[D6]與化合物[F1]之反應，可得到化合物[F2]。例如，藉由與步驟4-5同樣之操作，可得到化合物[F2]。

化合物[F1]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟6-2

藉由使用化合物[F2]及化合物[F3]的吡唑環化反應，可得到化合物[F4]。例如藉由將化合物[F2]在溶劑中，於室溫至100℃與化合物[F3]反應，可得到化合物[F4]。

就溶劑而言，可列舉乙酸及乙醇。

化合物[F3]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟6-3

藉由化合物[F4]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[F5]。例如，藉由與步驟1-5同樣之操作，可得到化合物[F5]。

步驟6-4

藉由化合物[F5]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[F6]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[F6]。

步驟6-5

藉由將化合物[F6]以手性管柱層析精製，可得到化合物[I-a6]。化合物[I-a6]之立體配置，可藉由例如X射線結晶構造解析而確定。

[製造方法7]

式[I-a7]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法7而得到。

(式中，Pr⁶為對甲氧基苄基等之吡唑的保護基；

其他之各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟7-1

藉由化合物[D8]與肼之吡唑環化反應，可得到化合物[G1]。例如，藉由與步驟6-2同樣之操作，可得到化合物[G1]。

步驟7-2

藉由將保護基導入化合物[G1]之吡唑，可得到化合物[G2]。例如，在Pr⁶為對甲氧基苄基時，藉由將化合物[G1]在溶劑中，鹼存在下，於冰冷下至室溫，與對甲氧基苄基氯反應，可得到化合物[G2]。其中，保護基Pr⁶可鍵結於吡唑之2個氮原子中的任一者上。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃。

就鹼而言，可列舉氫化鈉。

步驟7-3

藉由化合物[G2]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[G3]。例如，藉由與步驟1-5同樣之操作，可得到化合物[G3]。

步驟7-4

藉由化合物[G3]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[G4]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[G4]。

步驟7-5

藉由化合物[G4]之吡唑的脫保護，可得到化合物[G5]。例如，Pr⁶為對甲氧基苄基時，藉由將化合物[G4]在溶劑中，於60℃至80℃用酸處理，可得到化合物[G5]。

就酸而言，可列舉三氟乙酸。

就溶劑而言，可列舉二氯甲烷。

步驟7-6

藉由將化合物[G5]以手性管柱層析精製，可得到化合物[I-a7]。化合物[I-a7]之立體配置，可藉由例如X射線結晶構造解析而確定。

[製造方法8]

式[I-a8]之化合物，可藉由下列流程圖所示的製造方法8而得到。

(式中，R¹⁸為C_1-4烷基；

Pr⁷及Pr⁸分別為三級丁氧基羰基等之胺基保護基；

其他之各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟8-1

藉由將(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(化合物H1)與化合物[H2]反應，可得到化合物[H3]。例如，藉由將化合物H1在溶劑中，縮合劑存在下，於冰冷下至室溫，與化合物[H2]反應，可得到化合物[H3]。

就縮合劑而言，可列舉1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及1-羥基苯并三唑一水合物。

就溶劑而言，可列舉乙腈及二甲基甲醯胺。

化合物[H2]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟8-2

藉由化合物[H3]之脫保護，可得到(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙肼(化合物H4)。例如，於Pr⁷為三級丁氧基羰基之情況，藉由將化合物[H3]在溶劑中，於冰冷下至室溫，用酸處理，可得到化合物H4。化合物H4亦可與此反應所用之酸形成鹽而得到。

就酸而言，可列舉三氟乙酸及鹽酸。

就溶劑而言，可列舉四氫呋喃、乙酸乙酯及氯仿。

步驟8-3

藉由化合物[H5]與化合物[H6]之光延反應，可得到化合物[H7]。例如，藉由與步驟2-1同樣之操作，可得到化合物[H7]。

化合物[H5]及化合物[H6]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟8-4

藉由化合物[H7]之胺基的脫保護及內醯胺化，可得到化合物[H8]。胺基之脫保護，可藉由例如與步驟2-2同樣之操作而進行。內醯胺化可藉由與例如步驟2-3同樣之操作而進行。

步驟8-5

藉由化合物[H8]與硫試藥之反應，可得到化合物[H9]。例如，藉由與步驟2-4同樣之操作，可得到化合物[H9]。

步驟8-6

藉由化合物[H9]之甲基化，可得到化合物[H10]。例如，藉由與步驟2-6同樣之操作，可得到化合物[H10]。

步驟8-7

藉由化合物[H10]與化合物H4之環化反應，可得到化合物[I-a8]。例如，藉由將化合物[H10]在溶劑中，酸存在下，於60℃至120℃與化合物H4反應，可得到化合物[I-a8]。

就酸而言，可列舉乙酸。

就溶劑而言，可列舉異丙醇及水。

[製造方法9]

在製造方法1至8中，於適當階段藉由官能基變換，可得到具有期望之R^B的化合物。例如，藉由將製造方法1至8之任一者得到的化合物[I-a9]，以下列流程圖所示的製造方法9變換，可得到化合物[I-a10]至[I-a15]。

(式中，Pr⁹為對甲氧基苄基等之羥基的保護基；

R¹⁹及R²⁰各自獨立地為氫或C_1-4烷基；

其他之各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟9-1

藉由化合物[I-a9]之羥基的脫保護，可得到化合物[I-a10]。例如，藉由將化合物[I-a9]在溶劑中，於室溫用酸處理，可得到化合物[I-a10]。

就酸而言，可列舉三氟乙酸。

就溶劑而言，可列舉二氯甲烷。

步驟9-2

化合物[I-a10]之羥基之氧化，可得到化合物[I-a11]。例如，藉由與步驟1-2同樣之操作，可得到化合物[I-a11]。

步驟9-3

藉由化合物[I-a10]之羥基的氧化，可得到化合物[I-a12]。例如，藉由將化合物[I-a10]在溶劑中，於室溫與氧化劑反應，可得到化合物[I-a12]。

就氧化劑而言，可列舉過錳酸鉀。

就溶劑而言，可列舉丙酮。

步驟9-4

藉由化合物[I-a12]與HNR¹⁹R²⁰之醯胺化，可得到化合物[I-a13]。例如，藉由將化合物[I-a12]在溶劑中，鹼及縮合劑存在下，於冰冷下至室溫，與HNR¹⁹R²⁰反應，可得到化合物[I-a13]。

就鹼而言，可列舉二異丙基乙基胺及三乙基胺。

就縮合劑而言，可列舉HATU。

就溶劑而言，可列舉二甲基甲醯胺。

在此步驟中，於HNR¹⁹R²⁰之R¹⁹及R²⁰皆為氫時，可得到化合物[I-a14]。

步驟9-5

藉由化合物[I-a14]之氰化反應，可得到化合物[I-a15]。例如，藉由將化合物[I-a14]在溶劑中，鹼存在下，於冰冷下至室溫，與酸酐反應，可得到化合物[I-a15]。

就鹼而言，可列舉吡啶。

就酸酐而言，可列舉三氟乙酸酐。

就溶劑而言，可列舉1,4-二

烷。

[製造方法10]

式[I-a10]之化合物可藉由下列流程圖所示的製造方法10而得到。

(式中，R¹⁹為C_1-4烷基；

R²⁰為氫、鹵素、C_1-4烷基或硝基；

Pr⁹為2-四氫哌喃基等之吡唑保護基；

X⁵為氯、溴、甲磺醯基氧基等脫離基；

其他之各記號與前述式[I-a]同義。)

步驟10-1

藉由化合物[J1]與肼之反應，可得到化合物[J2]。例如，藉由將化合物[J1]在溶劑中，於室溫與肼反應，可得到化合物[J2]。視需要，亦可於酸存在下反應。

就溶劑而言，可列舉乙腈、甲苯及乙醇。

就酸而言，可列舉乙酸。

化合物[J1]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟10-2

藉由將保護基導入化合物[J2]之吡唑，可得到化合物[J3]。例如，Pr⁹為2-四氫哌喃基時，藉由將化合物[J2]在溶劑中，酸存在下，於室溫與3,4-二氫-2H-哌喃反應，可得到化合物[J3]。

就溶劑而言，可列舉乙腈及N,N-二甲基甲醯胺。

就酸而言，可列舉吡啶鎓對甲苯磺酸鹽及對甲苯磺酸。

步驟10-3

藉由化合物[J3]與化合物[J4]之反應，可得到化合物[J5]。例如，藉由將化合物[J3]在溶劑中，鹼存在下，於室溫與化合物[J4]反應，可得到化合物[J5]。

就溶劑而言，可列舉N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲苯、乙酸異丙酯、四氫呋喃及二甲基亞碸。

就鹼而言，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、三級丁氧化鉀、乙酸鉀、磷酸鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙基胺。

化合物[J4]可為市售品，或者亦可為藉由將市售品以本技術領域中具有一般知識者以習知方法適當變換而得到者。

步驟10-4

藉由將化合物[J5]之酯水解後，與N,O-二甲基羥基胺進行醯胺化反應，可得到化合物[J6]。例如，藉由使化合物[J5]在溶劑中，與鹼反應，進行酯之水解後，於縮合劑存在下，在室溫與N,O-二甲基羥基胺反應，可得到化合物[J6]。

就鹼而言，可列舉氫氧化鈉。

就縮合劑而言，可列舉WSC‧HCl與HOBt之組合。

就溶劑而言，可列舉1,2-二甲氧基乙烷。

步驟10-5

藉由化合物[J6]之還原，可得到化合物[J7]。例如，藉由將化合物[J6]在溶劑中，於冰冷下與還原劑反應，可得到化合物[J7]。

就還原劑而言，可列舉氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。

就溶劑而言，可列舉甲苯及1,2-二甲氧基乙烷。

步驟10-6

藉由化合物[J7]之吡唑之保護基的脫保護，可得到化合物[J8]。例如Pr⁹為2-四氫哌喃基時，藉由將化合物[J7]在溶劑中，於室溫用酸處理，可得到化合物[J8]。

就酸而言，可列舉鹽酸、甲磺酸、硫酸及磷酸。

就溶劑而言，可列舉1,2-二甲氧基乙烷。

步驟10-7

藉由化合物[J8]與化合物[A4]之反應，可得到化合物[J9]。例如，藉由與步驟1-3同樣之操作，可得到化合物[J9]。

步驟10-8

藉由化合物[J9]之分子內光延反應，可得到化合物[J10]。例如，藉由與步驟1-4同樣之操作，可得到化合物[J10]。化合物[J10]亦可形成與鹽酸等酸的鹽而得到。

步驟10-9

藉由化合物[J10]與N-甲氧基-N-甲基乙醯胺之反應，可得到化合物[J11]。例如，藉由與步驟1-5同樣之操作，可得到化合物[J11]。

步驟10-10

藉由化合物[J11]之脫保護，可得到化合物[J12]。例如，藉由將化合物[J11]於室溫至50℃用酸處理，可得到化合物[J12]。化合物[J12]亦可與所用之酸形成鹽。

就酸而言，可列舉濃鹽酸。

步驟10-11

藉由化合物[J12]與(溴二氟甲基)膦酸二乙酯之反應，可得到化合物[J13]。例如，藉由將化合物[J12]在溶劑中，鹼存在下，於室溫與(溴二氟甲基)膦酸二乙酯反應，可得到化合物[J13]。

就溶劑而言，可列舉乙腈、1,2-二甲氧基乙烷及四氫呋喃。

就鹼而言，可列舉氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化四丁基銨。

步驟10-12

藉由化合物[J13]與(三氟甲基)三甲基矽烷之反應，可得到化合物[I-a10]。例如，藉由與步驟1-6同樣之操作，可得到化合物[I-a10]。化合物[J13]之R^A基成為立體障礙，以非鏡像選擇的方式進行反應。化合物[I-a10]之立體配置，可從其反應機構推估，又，亦可藉由X射線結晶構造解析而確認。

[實施例]

繼而，藉由下列之製造例，具體說明本發明之式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽的製造方法。不過，式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽的製造方法，並不限定於此等製造例。

%若非特別聲明，表示重量%。在混合溶劑中所示之比，若非特別聲明，表示體積比。

實施例中，縮寫係如下列所述。

DMSO：二甲基亞碸

M：mol/L

N：當量

HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

WSC‧HCl：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽

HOBt‧H₂O：1-羥基苯并三唑一水合物

¹H-NMR之測定結果的表示，係使用下列縮寫。

s：單峯(singlet)、d：雙峯(doublet)、dd：雙重雙峯(double doublet)、dt：雙重三峯(double triplet)、t：三峯(triplet)、q：四峯(quartet)、dq：雙重四峯(double quartet)、m：多峯(multiplet)、brs：寬單峯(broad singlet)、brm：寬多峯(broad multiplet)、J：偶合常數(coupling constant)、Hz：赫茲(Hertz)

¹H-NMR光譜係於CDCl₃或DMSO-D₆中，以四甲基矽烷作為內部標準測定，將全δ值以ppm表示。

製造例1

(R)-2-((S)-9-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例23之化合物)之合成

第1步驟

3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

在3-羥基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(10g)中混入四氫呋喃(100ml)。在此混合物中添加苄基醇(7.99ml)及三苯基膦(18.48g)。冰冷下，滴入偶氮二羧酸二異丙酯(13.7ml)，於室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮，添加乙酸乙酯(70ml)及己烷(140ml)，於室溫攪拌。濾除析出之固體，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=92：8至己烷：乙酸乙酯=47：53)精製，得到標題化合物之粗生成物(20g)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第2步驟

(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)甲醇

將先前步驟所得到的3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯之粗生成物(19g)溶解於環戊基甲基醚(70ml)。冰冷下，將該溶液滴入硼氫化鋰(4.17g)之環戊基甲基醚(150ml)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌5分鐘。冰冷下，依序滴入甲醇(8ml)之環戊基甲基醚(50ml)溶液、甲醇(8ml)、甲醇(8ml)。於0℃攪拌10分鐘。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及1N鹽酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=82：18)精製，得到標題化合物(8.2g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)4.66(s,2H),5.19(s,2H),5.64(s,1H),7.26-7.47(m,5H)

第3步驟

3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲醛

將先前步驟所得到的(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(8.2g)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(164ml)。於室溫添加二氧化錳(41g)，並於80℃攪拌1.5小時。放冷後，藉由矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物之粗生成物(5.4g)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第4步驟

(S)-2-(5-(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇

將先前步驟所得到的3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-甲醛之粗生成物(5.4g)於甲醇(54ml)中混合。於室溫添加(S)-2-胺基丙-1-醇(2g)，並於室溫攪拌整夜。冰冷下，添加1,2-二甲氧基乙烷(164ml)、對甲苯磺醯基甲基異腈(7.82g)及碳酸鉀(11.07g)，於室溫攪拌整夜。將其反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，得到標題化合物之粗生成物(4.1g)。

第5步驟

(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

將先前步驟所得到的(S)-2-(5-(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇之粗生成物(4.1g)及三苯基膦(4.69g)於四氫呋喃(123ml)中混合。冰冷下，添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(4.11g)，於室溫攪拌整夜。藉由將此反應混合物減壓濃縮後，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=25：75至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=60：40)精製，得到標題化合物(2.98g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.64(d,J=6.70Hz,3H),3.97(dd,J=12.95,8.09Hz,1H),4.31(dd,J=12.95,4.39Hz,1H),4.54-4.65(m,1H),5.21(s,2H),5.86(s,1H),7.26(s,1H),7.29-7.49(m,5H),7.59(s,1H)

第6步驟

(S)-1-(9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮

將先前步驟所得到的(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

(2.98g)於四氫呋喃(29.8ml)中混合。將此混合物冷卻至-78℃，滴入2M二異丙基胺化鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(13.29ml)。於-78℃攪拌30分鐘。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.25ml)，於-78℃攪拌1小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，濾取析出之固體。將濾液分層，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加乙酸乙酯/己烷=1/1(10ml)，於室溫攪拌。濾取析出之固體。藉由與先前濾取的固體合併，於乙酸乙酯中混合，濃縮，得到標題化合物(2g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.44(d,J=6.58Hz,3H),2.69(s,3H),4.19(dd,J=13.45,1.20Hz,1H),4.29(dd,J=13.45,4.63Hz,1H),5.24(s,2H),5.75-5.84(m,1H),5.98(s,1H),7.32-7.50(m,6H)

第7步驟

(R)-2-((S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

將先前步驟所得到的(S)-1-(9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮(2g)於四氫呋喃(29.8ml)中混合。冰冷下，在此混合物中添加氟化銫(0.195g)後，滴入(三氟甲基)三甲基矽烷(1.088ml)。將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。冰冷下，添加甲醇(24.84ml)及碳酸鉀(1.065g)，並於室溫攪拌45分鐘。將反應混合物減壓濃縮後，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至4：96)精製，得到標題化合物(2.2g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.28(d,J=6.70Hz,3H),1.80(s,3H),4.12-4.24(m,2H),5.15(s,2H),5.27-5.36(m,1H),6.04(s,1H),7.23(s,1H),7.28(s,1H),7.29-7.46(m,5H)

第8步驟

(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-9-醇

將先前步驟所得到的(R)-2-((S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(2.2g)及10%鈀碳(0.44g)於乙醇(44g)中混合。氫環境下，於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=16：84至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製。在所得到的粗生成物中依序添加乙酸乙酯(6ml)及己烷(6ml)，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(1.82g)。標題化合物之立體配置係藉由X射線結晶構造解析而確定。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.28(d,J=6.58Hz,3H),1.81(s,3H),4.07-4.11(m,2H),5.23-5.36(m,1H),5.75(s,1H),7.20(s,1H),7.26(brs,1H),9.89(brs,1H)

第9步驟

-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

將先前步驟所得到的(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-9-醇(1g)、碳酸鉀(0.914g)及氯二氟乙酸鈉(1.009g)於二甲基甲醯胺(6ml)中混合，於100℃攪拌3小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)精製。在所得到的粗生成物中添加乙酸乙酯/己烷=1/2(1.5ml)，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(0.315g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.27(d,J=6.70Hz,3H),1.81(s,3H),4.20-4.30(m,2H),5.31-5.40(m,1H),6.31(s,1H),7.27(t,J=73.29Hz,1H),7.31(s,1H),7.32(s,1H)

製造例2

(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-9-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)丙-2-醇(實施例52之化合物)之合成

第1步驟

2-(((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-9-基)氧基)乙酸甲酯

將(S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-9-醇(0.5g)及碳酸鉀(0.288g)於二甲基甲醯胺(5ml)中混合。冰冷下，添加溴乙酸甲酯(0.154ml)，於室溫攪拌2小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物依序以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)及胺基矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=12：88至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物(0.411g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.26(d,J=6.47Hz,3H),1.80(s,3H)，3.67(s,3H),4.08-4.21(m,2H),4.78(s,2H),5.24-5.36(m,1H),6.03(s,1H),7.25(s,1H),7.27(s,1H)

第2步驟

-3-基)丙-2-醇

將先前步驟所得到的2-(((S)-5-甲基-3-((R)-1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-9-基)氧基)乙酸甲酯(0.411g)於四氫呋喃(2ml)中混合。冰冷下，添加1.08M溴化甲基鎂/四氫呋喃溶液(4ml)，於室溫攪拌2小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)及胺基矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=24：76至乙酸乙酯)精製。在所得到的粗生成物中依序添加乙酸乙酯(0.7ml)及己烷(1.4ml)，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(0.251g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.16(s,6H),1.27(d,J=6.47Hz,3H),1.80(s,3H),3.82(s,2H),4.09-4.19(m,2H),4.57(s,1H),5.25-5.36(m,1H),5.98(s,1H),7.22(s,1H),7.26(s,1H)

製造例3

(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡

-8-基)丙-2-醇(實施例2之化合物)之合成

第1步驟

(S)-1-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

將1H-咪唑-5-羧酸甲酯(250g)、(R)-(2-羥基丙基)胺甲酸三級丁酯(521g)及三辛基膦(1505ml)於甲苯(1750ml)中混合。將反應溶液加熱至80℃後，滴入40%偶氮二羧酸二異丙酯/甲苯溶液(1599ml)。將反應溶液於80℃攪拌1小時。以1N硫酸氫鉀水溶液萃取2次。將水層用乙酸乙酯：己烷=1：1洗淨。冰冷下，在水層中一點一點地添加1.4M碳酸鈉水溶液(1L)，用乙酸乙酯萃取2次。添加硫酸鈉及矽膠，於室溫攪拌30分鐘。濾除硫酸鈉及矽膠，將濾液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加乙酸乙酯(250ml)，於80℃攪拌10分鐘。緩緩地添加己烷(1750ml)，放冷至室溫同時攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(432.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.39(s,9H),1.54(d,J=6.88Hz,3H),3.48(t,J=6.28Hz,2H),3.85(s,3H),4.63(brs,1H),5.17-5.32(m,1H),7.72-7.77(m,2H)

第2步驟

(S)-1-(1-胺基丙-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯2鹽酸鹽

將先前步驟所得到的(S)-1-(1-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(432.4g)於乙酸乙酯(865ml)中混合。冰冷下，滴入4N鹽酸/乙酸乙酯(1526ml)。將反應混合物於室溫攪拌4小時。冰冷下，滴入4N鹽酸/乙酸乙酯(382ml)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。冰冷下，滴入4N鹽酸/乙酸乙酯(38.2ml)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(388.89g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.51(d,J=6.94Hz,3H),3.20-3.36(m,1H),3.42-3.57(m,1H),3.85(d,J=4.62Hz,3H),5.29-5.43(m,1H),8.09(s,1H),8.21(brs,3H),8.95(s,1H)

第3步驟

(S)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡

-8(5H)-酮

將先前步驟所得到的(S)-1-(1-胺基丙-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯2鹽酸鹽(388.89g)於甲醇(1944ml)及水(117ml)中混合。在此混合物中添加碳酸鈉(644g)，於90℃攪拌2小時。於室溫添加四氫呋喃(1944ml)，將反應混合物進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮，在甲苯中共沸2次。在所得到之殘餘物中添加甲苯，於室溫攪拌1小時。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(278.65g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.46(d,J=6.28Hz,3H),3.19-3.28(m,1H),3.46-3.58(m,1H),4.37-4.48(m,1H),7.45(s,1H),7.83-7.94(m,2H)

第4步驟

(S)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡

-8(5H)-硫酮

將(S)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡

-8(5H)-酮(62.2g)於甲苯(600ml)及吡啶(200ml)中混合。在此混合物中添加勞森(Lawesson)試藥(50g)，於110℃攪拌整夜。放冷後，傾倒，將膠狀物用甲苯洗淨。在所得到的膠狀物中添加甲醇(187ml)，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(39.9g)。再者，依照同樣之方法得到標題化合物(20.7g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.43(d,J=6.47Hz,3H),3.23-3.31(m,1H),3.58(dt,J=13.56,4.10Hz,1H),4.39-4.52(m,1H),7.61(s,1H),7.96(s,1H),10.03(brs,1H)

第5步驟

(S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡

將先前步驟所得到的(S)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡

-8(5H)-硫酮(3g)於異丙基醇(30ml)中混合。在室溫添加水合肼(2.62ml)，於80℃攪拌3小時。放冷後，將反應混合物減壓濃縮，在乙醇中共沸1次，在甲苯中共沸2次。在所得到之殘餘物中添加三氟乙酸(23.68ml)及三氟乙酸酐(12.65ml)，於室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮，在甲苯中共沸2次。藉由將所得到之殘餘物以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=75：25至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製，得到標題化合物(3.96g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.57(d,J=6.58Hz,3H),4.26(dd,J=13.15,8.67Hz,1H),4.64(dd,J=13.15,4.48Hz,1H),4.74-4.85(m,1H),7.72(s,1H),8.13(s,1H)

第6步驟

(S)-1-(6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡

-8-基)乙-1-酮

在先前步驟所得到的(S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡

(3.96g)中混入四氫呋喃(80ml)。將此混合物冷卻至-78℃，滴入2M二異丙基胺化鋰/四氫呋喃-庚烷-乙基苯溶液(24.67ml)。於-78℃攪拌30分鐘。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(5.25ml)，於-78℃攪拌35分鐘。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製。在所得到的粗生成物中添加甲苯(12ml)，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(2.04g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.27(d,J=6.70Hz,3H),2.63(s,3H),4.49-4.61(m,2H),5.66-5.78(m,1H),7.94(s,1H)

第7步驟

-8-基)丙-2-醇

在先前步驟所得到的(S)-1-(6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡

-8-基)乙-1-酮(2.04g)中混入四氫呋喃(40.8ml)。冰冷下，添加氟化銫(0.217g)及(三氟甲基)三甲基矽烷(2.111ml)，於0℃攪拌25分鐘。冰冷下，添加甲醇(24.48ml)及碳酸鉀(1.186g)，於室溫攪拌1小時。在此反應混合物中添加矽膠(40ml)，以矽膠(20ml)墊過濾，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=16：84至乙酸乙酯)精製。在所得到的粗生成物中添加甲苯(20ml)及乙酸乙酯(4ml)，於80℃攪拌。濾取析出之固體。在所得到的固體中添加乙酸乙酯(6ml)及己烷(4ml)，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(1.171g)。標題化合物之立體配置係藉由X射線結晶構造解析而確定。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.28(d,J=6.47Hz,3H),1.86(s,3H),4.48(dd,J=13.64,3.93Hz,1H),4.55(d,J=13.64Hz,1H),5.45-5.51(m,1H),7.49(s,1H),7.75(s,1H)

製造例4

1,1,1-三氟-2-(5-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)丙-2-醇(實施例1之化合物)之合成

第1步驟

1-(2-溴苯基)丙-2-醇

將1-(2-溴苯基)丙-2-酮(2g)在甲醇(10ml)中混合。冰冷下，在此混合物中添加硼氫化鈉(0.533g)，於室溫攪拌3小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=95：5至60：40)精製，得到標題化合物(1.937g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.27(d,J=6.01Hz,3H),1.46(d,J=3.93Hz,1H),2.83(dd,J=13.52,7.98Hz,1H),2.96(dd,J=13.52,4.74Hz,1H),4.07-4.19(m,1H),7.04-7.13(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.54(d,J=8.09Hz,1H)

第2步驟

甲磺酸1-(2-溴苯基)丙-2-酯

將甲磺酸酐(2.11g)於二氯甲烷(10ml)中混合。冰冷下，在此混合物中添加先前步驟所得到的1-(2-溴苯基)丙-2-醇(1.737g)及三乙基胺(3.38ml)，於室溫攪拌4小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮，以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=95：5至60：40)精製，得到標題化合物(2.142g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.51(d,J=6.24Hz,3H),2.50(s,3H),3.00-3.14(m,2H),4.94-5.06(m,1H),7.08-7.17(m,1H),7.23-7.30(m,2H),7.56(d,J=7.86Hz,1H)

第3步驟

1-(1-(2-溴苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯

將1H-咪唑-2-羧酸乙酯(3.54g)及碳酸銫(3.29g)於二甲基甲醯胺(11.85ml)中混合。將反應溶液加熱至80℃後，添加先前步驟所得到的甲磺酸1-(2-溴苯基)丙-2-酯(1.54g)，攪拌整夜。在此反應混合物中加水後，用乙酸乙酯萃取2次。依序將有機層用水洗淨3次，用飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，以硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(0.383g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.33(t,J=7.17Hz,3H),1.54(d,J=6.94Hz,3H),3.04(dd,J=13.64,7.86Hz,1H),3.27(dd,J=13.64,6.24Hz,1H),4.27(q,J=7.17Hz,2H),5.74-5.86(m,1H),6.87(dd,J=7.51,1.73Hz,1H),7.04(td,J=7.63,1.70Hz,1H),7.12(td,J=7.46,1.31Hz,1H),7.17(s,1H),7.50(dd,J=7.98,1.27Hz,1H)

第4步驟

5-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯

將先前步驟所得到的1-(1-(2-溴苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(383mg)、乙酸鈀(II)(74.3mg)、碳酸鉀(305mg)及二-1-金剛烷基-正丁基膦(178mg)於二甲基乙醯胺(3.7ml)中混合。氬環境下，將此混合物於120℃攪拌7小時。冰冷下，加水後，濾取析出之固體。將濾液以乙酸乙酯萃取2次。將有機層依序用水洗淨2次，用飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，以硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物及濾取之固體分別以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(145mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.26(d,J=6.70Hz,3H),1.44(t,J=7.05Hz,3H),2.84(d,J=15.95Hz,1H),3.36(dd,J=15.95,6.24Hz,1H),4.35-4.50(m,2H),5.59-5.69(m,1H),7.23-7.33(m,3H),7.49(s,1H),7.59(d,J=6.94Hz,1H)

第5步驟

N-甲氧基-N,5-二甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羧醯胺

將先前步驟所得到的5-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羧酸乙酯(82.4mg)於乙醇(1.6ml)中混合。冰冷下，添加2N氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌4小時。將此反應混合物濃縮，在甲苯中共沸。將所得到之殘餘物於二甲基甲醯胺中混合。冰冷下，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(94mg)、HATU(183mg)及二異丙基乙基胺(0.253ml)，於室溫攪拌整夜。在此反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(80mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.29(d,J=6.58Hz,3H),2.82(dd,J=15.84,1.49Hz,1H),3.35(dd,J=15.84,5.98Hz,1H),3.61(s,3H),3.89(s,3H),5.38-5.50(m,1H),7.11-7.34(m,3H),7.43(s,1H),7.59(d,J=7.47Hz,1H)

第6步驟

1-(5-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)乙-1-酮

在先前步驟所得到的N-甲氧基-N,5-二甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-羧醯胺(80mg)中將四氫呋喃(2ml)混合。冰冷下，在此混合物中滴入1M溴化甲基鎂/四氫呋喃溶液(0.59ml)，攪拌1小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(46.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.24(d,J=6.70Hz,3H),2.68(s,3H),2.82(dd,J=15.95,1.39Hz,1H),3.33(dd,J=15.95,6.47Hz,1H),5.61-5.73(m,1H),7.23-7.33(m,3H),7.48(s,1H),7.57-7.64(m,1H)

第7步驟

1,1,1-三氟-2-(5-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)丙-2-醇

在先前步驟所得到的1-(5-甲基-5,6-二氫咪唑并[5,1-a]異喹啉-3-基)乙-1-酮(46.3mg)中混入二甲基甲醯胺(1ml)。冰冷下，添加氟化銫(7.42mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(54.1μl)，於室溫攪拌30分鐘。冰冷下，添加甲醇 (0.332ml)及碳酸鉀(40.5mg)，於室溫攪拌30分鐘。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層依序用水洗淨2次，用飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，以硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物依序以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)及薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，得到為消旋體之標題化合物(50.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.21(d,J=6.47Hz,3H),1.95(s,3H),2.77(dd,J=15.49,1.62Hz,1H),3.28(dd,J=15.49,5.32Hz,1H),3.52(s,1H),5.10-5.20(m,1H),7.17-7.30(m,5H),7.33(s,1H),7.54(d,J=7.40Hz,1H)

製造例5

2-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例34之化合物)及2-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例35之化合物)之合成

第1步驟

4-羥基戊酸甲酯

將4-側氧基戊酸甲酯(14g)於甲醇(112ml)中混合。將此混合物冷卻至-78℃，添加硼氫化鈉(4.07g)，於-50℃攪拌2小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物之粗生成物(11.15g)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第2步驟

1-(5-甲氧基-5-側氧基戊-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

在1H-咪唑-5-羧酸甲酯(3g)中混入甲苯(24ml)。在此混合物中添加先前步驟所得到的4-羥基戊酸甲酯之粗生成物(4.85g)及三辛基膦(10.58g)。將此混合物加熱至80℃後，滴入偶氮二羧酸二異丙酯(5.77g)，攪拌3小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮，以矽膠層析(乙酸乙酯：己烷=50：50至乙酸乙酯，然後乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物(2.6g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.52(d,J=6.94Hz,3H),2.05-2.35(m,4H),3.63(s,3H),3.83(s,3H),5.17-5.30(m,1H),7.70-7.74(m,2H)

第3步驟

5-甲基-8-側氧基-5,6,7,8,-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯

在先前步驟所得到的1-(5-甲氧基-5-側氧基戊-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(1.48g)中混入四氫呋喃(45ml)。在此混合物中添加三級丁氧化鉀 (0.76g)，於室溫攪拌3小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物之粗生成物(1.04g)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第4步驟

5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮

在先前步驟所得到的5-甲基-8-側氧基-5,6,7,8,-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯之粗生成物(1g)中混入二甲基亞碸(6.82ml)。在此混合物中添加氯化鈉(0.421g)及水(1.73ml)，並於160℃攪拌3小時。藉由此反應混合物之減壓濃縮，餾除水後，以陽離子交換管柱層析(甲醇至1N氨/甲醇溶液)精製2次，得到標題化合物(0.714g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.54(d,J=6.70Hz,3H),1.86-2.02(m,1H),2.16-2.28(m,1H),2.52-2.59(m,2H),4.35-4.50(m,1H),7.63(d,J=0.69Hz,1H),8.05(s,1H)

第5步驟

7-(環丙烷羰基)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮

在先前步驟所得到的5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮(100mg)中混入四氫呋喃(1.5ml)。冰冷下，在此混合物中滴入1.1M雙(三甲基矽基)胺化鋰/正己烷溶液(0.908ml)，攪拌40分鐘。在此反應混合物中添加環丙烷羰基氯(77mg)，於0℃攪拌5分鐘，於室溫攪拌25分鐘。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物之粗生成物(91.1mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第6步驟

3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶與3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶之混合物

在先前步驟所得到的7-(環丙烷羰基)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮之粗生成物(90mg)中混入乙酸(0.9ml)。在此混合物中添加羥基胺鹽酸鹽(86mg)，於90℃攪拌40分鐘。放冷至室溫後，在此反應混合物中添加硫酸(81mg)，於100℃攪拌2小時，於110℃攪拌4小時。放冷至室溫後，在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物依序以矽膠層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=90：10)及製備用薄層層析(乙酸乙酯：甲醇=90：10)精製，得到標題化合物之粗生成物(45.2mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第7步驟

1-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮與1-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮之混合物

在先前步驟所得到的3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶及3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶之粗生成物(43.2mg)中混入四氫呋喃(0.864ml)。將此混合物冷卻至-78℃，滴入2M二異丙基胺化鋰溶液(0.251ml)。於-78℃攪拌40分鐘。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(62.1mg)，於-78℃攪拌1小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=75：25至50：50)精製，得到標題化合物之粗生成物(18.8mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第8步驟

2-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例34之化合物)與2-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例35之化合物)

在先前步驟所得到的1-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮及1-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮之粗生成物(17mg)中混入四氫呋喃(0.34ml)。冰冷下，添加氟化銫(7.42mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(54.1μl)，於室溫攪拌1小時。冰冷下，添加甲醇(0.332ml)及碳酸鉀(40.5mg)，升溫至室溫同時攪拌1.5小時。藉由在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，分層後，將有機層以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到為個別消旋體的實施例34之化合物(5.2mg)及實施例35之化合物(8.4mg)。異

唑部分之構造係藉由NMR決定。

2-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[5,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.02-1.04(m,4H),1.30(d,J=3.29Hz,3H),2.00(s,3H),2.63-2.67(m,1H),3.05-3.11(m,1H),3.33-3.37(m,1H),5.30-5.36(m,1H),7.41(s,1H)

2-(3-環丙基-5-甲基-4,5-二氫咪唑并[1,5-a]異

唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.06-1.16(m,4H),1.31(d,J=6.58Hz,3H),1.85(s,3H),2.79(dd,J=15.55,1.79Hz,1H),2.96-3.02(m,1H),3.87-4.04(m,1H),5.42-5.44(m,1H),7.60(s,1H)

製造例6

1,1,1-三氟-2-(6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)丙-2-醇(實施例6之化合物)之合成

第1步驟

7-((二甲基胺基)亞甲基)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮

在5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮(250mg)中混入1,4-二

烷(1.25ml)。在此混合物中添加三級丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(435mg)，於110℃攪拌1小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮，得到標題化合物之粗生成物。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第2步驟

6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]嘧啶

在先前步驟所得到的7-((二甲基胺基)亞甲基)-5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮之粗生成物中混入乙醇(0.95ml)。在此混合物中添加三氟乙脒(142mg)，於室溫攪拌15分鐘。在此混合物中添加乙醇鈉(86mg)，於加熱迴流下攪拌整夜。將反應混合物放冷至室溫，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5至60：40)精製，得到標題化合物(172.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.62(d,J=6.47Hz,3H),2.94(dd,J=16.18,8.32Hz,1H),3.25(dd,J=16.18,5.09Hz,1H),4.44-4.58(m,1H),7.76(s,1H),8.00(s,1H),

8.64(s,1H)

第3步驟

1-(6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)乙-1-酮

在先前步驟所得到的6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]嘧啶(50mg)中混入四氫呋喃(0.5ml)。將此混合物冷卻至-78℃，滴入2M二異丙基胺化鋰溶液(0.118ml)。於-78℃攪拌1小時。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(40.6mg)，於-78℃攪拌1小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(17.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.30(d,J=6.70Hz,3H),3.00(dd,J=16.30,1.16Hz,1H),3.38(dd,J=16.30,6.59Hz,1H),5.77-5.86(m,1H),8.04(s,1H),8.74(s,1H)

第4步驟

1,1,1-三氟-2-(6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)丙-2-醇

在先前步驟所得到的1-(6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并[1’,5’：1,2]吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)乙-1-酮(17.2mg)中混入四氫呋喃(0.172ml)。冰冷下，在此混合物中添加氟化銫(1.764mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(16.51mg)，於室溫攪拌1小時。冰冷下，在此混合物中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(16.51mg)，於室溫攪拌20分鐘。冰冷下，在此混合物中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(16.51mg)，於室溫攪拌20分鐘。冰冷下，在此反應混合物中添加甲醇(0.103ml)及碳酸鉀(9.63mg)，於室溫攪拌30分鐘。在此混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以製備用薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製。在所得到的粗生成物中添加乙酸乙酯/己烷=1/1，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到為消旋體之標題化合物(7.1mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.20(d,J=6.47Hz,3H),1.84(s,3H),3.14(d,J=16.41Hz,1H),3.23(dd,J=16.41,5.32Hz,1H),5.34-5.44(m,1H),7.40(s,1H),7.81(s,1H),8.92(s,1H)

製造例7

2-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例24之化合物)之合成

第1步驟

1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶

在5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮(150mg)中混入四氫呋喃(1.5ml)。在此混合物中添加三氟乙酸乙酯(312mg)。冰冷下，在此混合物中添加氫化鈉(88mg)，於室溫攪拌10分鐘後，於60℃攪拌1小時。放冷至室溫後，在此反應混合物中添加甲基肼(138mg)及乙醇(1.5ml)。將反應混合物於95℃攪拌3小時。將此反應混合物減壓濃縮，在乙酸中共沸。在所得到之殘餘物中添加乙酸(1.5ml)及甲基肼(138mg)，於室溫攪拌1小時。將此反應混合物濃縮後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5至60：40)精製，得到標題化合物(170.4mg)。吡唑部分之甲基的取代位置，係藉由二維NMR確定。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.44(d,J=6.47Hz,3H),2.72(dd,J=15.95,7.86Hz,1H),3.09(dd,J=15.95,5.55Hz,1H),4.01(s,3H),4.41-4.52(m,1H),7.46(s,1H),7.96(s,1H)

第2步驟

1.-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮

在先前步驟所得到的1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶(170.4mg)中混入四氫呋喃(5.112ml)。將此混合物冷卻至-78℃，滴入2M二異丙基胺化鋰溶液(0.831ml)。於-78℃攪拌30分鐘。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(206mg)，於-78℃攪拌1小時。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(150mg)。

第3步驟

2-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

在先前步驟所得到的1-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮(150mg)中混入四氫呋喃(1.5ml)。冰冷下，在此混合物中添加氟化銫(1.764mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(143mg)，於室溫攪拌45分鐘。冰冷下，在此混合物中添加(三氟甲基)三甲基矽烷(143mg)，於室溫攪拌15分鐘。冰冷下，在此反應混合物中添加甲醇(0.103ml)及碳酸鉀(9.63mg)，於室溫攪拌1小時。在此混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到為消旋體之標題化合物(127.7mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.16(d,J=6.58Hz,3H),1.84(s,3H),2.90(d,J=16.14Hz,1H),2.97(dd,J=16.14,5.38Hz,1H),4.04(s,3H),5.32-5.43(m,1H),7.27(s,1H),7.46(s,1H)

製造例8

1,1,1-三氟-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)丙-2-醇(實施例50之化合物)之合成

第1步驟

5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶

在5-甲基-6,7-二氫咪唑并[1,5-a]吡啶-8(5H)-酮(200mg)中混入四氫呋喃(8ml)。在此混合物中添加三氟乙酸乙酯(227mg)。在此混合物中添加氫化鈉(80mg)，於室溫攪拌1小時後，於70℃攪拌1.5小時。放冷至室溫後，在此反應混合物中添加三氟乙酸乙酯(37.8mg)，於70℃攪拌30分鐘。放冷至室溫後，在此反應混合物中添加乙酸(80mg)，減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加乙酸(2ml)、肼1水合物(233mg)及硫酸(261mg)，於100℃攪拌2小時。藉由將此反應混合物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇=80：20)精製，得到標題化合物之粗生成物(316.8mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第2步驟

1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶及2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶之混合物

在先前步驟所得到的5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶之粗生成物(82mg)中混入二甲基甲醯胺(0.82ml)。冰冷下，在此混合物中添加氫化鈉(16.25mg)，攪拌30分鐘。冰冷下，在此反應混合物中添加4-甲氧基苄基氯(58.3mg)，於室溫攪拌整夜。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=12：88至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物之粗生成物(67.1mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第3步驟

1-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮與1-(2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-2H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮之混合物

在先前步驟所得到的1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶及2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶之粗生成物(61.1mg)中混入四氫呋喃(0.611ml)。將此混合物冷卻至-78℃，滴入2M二異丙基胺化鋰溶液(0.211ml)。於-78℃攪拌45分鐘。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(52.2mg)，並於-78℃攪拌40分鐘。在此反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫，分層。藉由將有機層以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：80至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物之粗生成物(48mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第4步驟

1,1,1-三氟-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)丙-2-醇與1,1,1-三氟-2-(2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-2H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)丙-2-醇之混合物

在先前步驟所得到的1-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮及1-(2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-2H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)乙-1-酮之粗生成物(45mg)中混入四氫呋喃(0.9ml)。冰冷下，在此混合物中添加氟化銫(5.07mg)及(三氟甲基)三甲基矽烷(47.5mg)，於室溫攪拌2小時。冰冷下，在此反應混合物中添加甲醇(0.45ml)及碳酸鉀(77mg)，攪拌2小時。在此混合物中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以製備用薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=50：50)精製，得到標題化合物之粗生成物(11.8mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第5步驟

1,1,1-三氟-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)丙-2-醇

在先前步驟所得到的1,1,1-三氟-2-(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)丙-2-醇及1,1,1-三氟-2-(2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-2H-咪唑并[1,5-a]吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)丙-2-醇之粗生成物(11.5mg)中混入二氯甲烷(0.46ml)。在此混合物中添加三氟乙酸(0.0467ml)，於室溫攪拌2日，於60℃攪拌2小時。在此混合物中添加三氟乙酸(0.3ml)，並於70℃攪拌2小時，於80℃攪拌整夜。將此反應混合物減壓濃縮，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。將乙酸乙酯萃取2次，將有機層用硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以製備用薄層矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)精製，得到為消旋體之標題化合物(6.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.17(d,J=6.58Hz,3H),1.84(s,3H),2.87-3.02(m,2H),3.41-3.48(m,2H),5.30-5.45(m,1H),7.23(s,1H),14.06(s,1H)

製造例9

(R)-1,1,1-三氟-2-((S)-5-甲基-9-(三氟甲基)-5,6-二氫吡唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡

-3-基)丙-2-醇(實施例13之化合物)之合成

第1步驟

(R)-2-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)肼-1-羧酸三級丁酯

將三級丁氧基羰基肼(1.17g)於乙腈(15ml)中混合。在此混合物中添加(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1g)。冰冷下，在此混合物中添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.581g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.455g)，於室溫攪拌整夜。將此反應混合物減壓濃縮後，於所得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，依序以0.5N鹽酸及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層用硫酸鈉乾燥。濾除硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(1.66g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.27-1.42(m,9H),1.46(s,3H),6.99(s,1H),8.31(s,0.25H),8.76(s,0.75H),9.64-9.96(m,1H)

第2步驟

(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯肼

將先前步驟所得到的三級丁基(R)-2-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)肼-1-羧酸酯(0.6g)於乙酸乙酯(1.114ml)中混合。冰冷下，在此混合物中添加三氟乙酸(2.78ml)，於室溫攪拌5小時。藉由將此反應混合物減壓濃縮後，以陽離子交換管柱層析(甲醇至1N氨/甲醇溶液)精製，得到標題化合物(155.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.44(s,3H),4.32(s,2H),6.82(s,1H),9.28(brs,1H)

第3步驟

(S)-1-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯

將3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(200mg)、N-(三級丁氧基羰基)-L-胺基丙醇(271mg)及三苯基膦(405mg)於四氫呋喃(2ml)中混合。將此混合物加熱至80℃後，滴入偶氮二羧酸二異丙酯(0.3ml)。將反應混合物於80℃攪拌2小時，於室溫攪拌整夜。將反應混合物減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=92：8至44：66)精製，得到標題化合物(388.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.18(d,J=6.70Hz,3H),1.31(s,9H),3.90(s,3H),4.14-4.29(m,1H),4.37-4.52(m,1H),4.55-4.79(m,2H),7.06(s,1H)

第4步驟

(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮

將先前步驟所得到的(S)-1-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(362mg)於氯仿(2ml)中混合。冰冷下，在此混合物中添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，在甲苯中共沸。在所得到之殘餘物中添加甲醇(3.62ml)及碳酸鈉(437mg)，於室溫攪拌3小時。在此反應混合物中加水，於室溫攪拌30分鐘。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(193.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.22(d,J=6.47Hz,3H),3.97-4.16(m,2H),4.49(dd,J=12.60,4.05Hz,1H),7.17(s,1H),8.50(s,1H)

第5步驟

(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-硫酮

將先前步驟所得到的(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮(193.4mg)於四氫呋喃(3.868ml)中混合。在此混合物中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(250mg)，於70℃攪拌7小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=92：8至44：66)精製，得到標題化合物(199.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.47(d,J=6.47Hz,3H),4.03-4.23(m,2H),4.48(dd,J=12.25,3.47Hz,1H),7.29(s,1H),7.62(brs,1H)

第6步驟

(S)-6-甲基-4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

氫碘酸鹽

-4(5H)-硫酮(80mg)於丙酮(0.8ml)中混合。冰冷下，在此混合物中添加甲基碘(57.9mg)，於室溫攪拌整夜。冰冷下，在此混合物中添加甲基碘(57.9mg)，於室溫攪拌7小時。藉由將反應混合物減壓濃縮，得到標題化合物之粗生成物(128mg)。該粗生成物未進一步精製，直接進行後續步驟。

第7步驟

-3-基)丙-2-醇

將先前步驟所得到的(S)-6-甲基-4-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

氫碘酸鹽之粗生成物(128mg)及第2步驟所得到的(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯肼(61mg)於異丙醇(1ml)中混合。在此混合物中添加乙酸(0.039ml)，於100℃攪拌1.5小時。放冷至室溫，在此反應混合物中添加乙酸鈉(56mg)及水(0.256ml)，於100℃攪拌整夜。藉由將反應混合物依序以陽離子交換管柱層析(甲醇)及矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=88：12至乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(32.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.30(d,J=6.58Hz,3H),1.91(s,3H),4.62(d,J=13.75Hz,1H),4.70(dd,J=13.75,4.04Hz,1H),5.31-5.42(m,1H),7.47(s,1H),7.71(s,1H)

製造例10

-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(實施例23之化合物)之合成

第1步驟

5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在乙炔二羧酸二乙酯(250ml)中混入乙腈(797ml)。冰冷下，依序滴入肼一水合物(80ml)及乙酸(17.9ml)，於室溫攪拌24小時。將反應混合物於冰冷下攪拌2小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(156.71g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.26(t,J=7.05Hz,3H),3.94-4.53(m,2H),5.39-6.26(m,1H),9.47-11.36(brm,1H),12.73(s,1H)

第2步驟

5-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在先前步驟所得到的5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300g)中混入乙腈(720ml)。於室溫添加吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(24.14g)。在此混合物中滴入3,4-二氫-2H-哌喃(170g)，於室溫攪拌2日。將反應混合物於冰冷下攪拌2小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(410g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.25(t,J=7.05Hz,3H),1.42-1.77(m,4H),1.88-1.99(m,1H),2.12-2.26(m,1H),3.49-3.61(m,1H),3.85-3.94(m,1H),4.13-4.29(m,2H),5.27-5.35(m,1H),5.73(s,1H),11.63(s,1H)

第3步驟

5-(苄基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在先前步驟所得到的5-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(205g)中混入N-甲基吡咯啶酮(615ml)。水冷下，添加碳酸鉀(142g)後，滴入苄基溴(175g)，於室溫攪拌2小時。在此混合物中滴入乙酸(25.6g)，於室溫攪拌整夜。在此反應混合物中加水(1.23L)，並以乙酸異丙酯(2.05L)萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液(1.025L)洗淨2次，減壓濃縮。將所得到之殘餘物在乙酸異丙酯(2.05L)中共沸。在所得到的固體中添加乙酸異丙酯(615ml)，於55℃加熱攪拌，使溶解。將此溶液緩冷卻至40℃，接種種晶。在所得到之懸浮液中滴入正庚烷(2.46L)，緩冷卻至室溫後，於室溫攪拌2小時。冰冷下攪拌2小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(235.15g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.26(t,J=7.05Hz,3H),1.45-1.56(m,2H),1.57-1.80(m,2H),1.89-2.00(m,1H),2.11-2.26(m,1H)，3.52-3.62(m,1H),3.84-3.92(m,1H),4.19-4.28(m,2H),5.19-5.31(m,2H),5.35-5.42(m,1H),6.22(s,1H),7.30-7.51(m,5H)

在此步驟中，標題化合物之結晶，即使不使用種晶亦可得到。

第4步驟

5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺

在先前步驟所得到的5-(苄基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(235.15g)中將1,2-二甲氧基乙烷(941ml)混合。在此混合物中滴入2N氫氧化鈉水溶液(428ml)，於室溫攪拌3.5小時。水冷下，在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(83g)及HOBt‧H₂O(21.8g)後，分4次添加WSC‧HCl(164g)，於室溫攪拌整夜。在此反應混合物中添加5%碳酸氫鈉水溶液(941ml)，並以甲苯(1411ml)萃取。將有機層用5%氯化鈉水溶液(941ml)洗淨，減壓濃縮。將所得到之殘餘物在甲苯(2.35L)中共沸。在所得到之殘餘物中添加甲苯，調製包含原料重量5倍量之甲苯的標題化合物之溶液。

第5步驟

5-(苄基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛

冰冷下，在先前步驟所得到的5-(苄基氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺/甲苯溶液中滴入70%氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉/甲苯溶液(141ml)，攪拌2.5小時。水冷下，在此反應混合物中滴入異丙醇(54.8ml)/甲苯(118ml)溶液。升溫至室溫，添加羅雪鹽(Rochelle salt)(201g)/水(941ml)，並攪拌1小時。將此溶液分層，將有機層用5%氯化鈉水溶液(941ml)洗淨2次，減壓濃縮。將所得到之殘餘物以1,2-二甲氧基乙烷(2.35L)進行溶劑取代。在所得到之殘餘物中添加1,2-二甲氧基乙烷，調製包含原料重量13倍量之1,2-二甲氧基乙烷的標題化合物之溶液。

第6步驟

5-(苄基氧基)-1H-吡唑-3-甲醛

冰冷下，在先前步驟所得到的5-(苄基氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛/1,2-二甲氧基乙烷溶液中添加1N鹽酸(1423ml)，於室溫攪拌整夜。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(132.04g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)5.18(s,2H),6.36(s,1H),7.26-7.49(m,5H),9.70(s,1H),13.34(brs,1H)

第7步驟

(S)-2-(5-(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇

將先前步驟所得到的5-(苄基氧基)-1H-吡唑-3-甲醛(261.97g)於二甲基甲醯胺(1040ml)中混合。在室溫添加(S)-2-胺基丙-1-醇(102g)，於室溫攪拌整夜。在此混合物中添加碳酸鉀(358g)後，分3次添加對甲苯磺醯基甲基異腈(304g)，於室溫攪拌整夜。在此反應混合物中添加三級丁醇鉀(72.7g)，於室溫攪拌整夜。在此反應混合物中添加2-甲基四氫呋喃(1572ml)及KC Flock(W-300G，日本製紙股份有限公司，131g)，使用KC Flock作為輔助劑，進行過濾。在濾取物中添加2-甲基四氫呋喃(1572ml)，於室溫攪拌，並過濾。合併濾液，以10%氯化鈉水溶液(1048ml)洗淨3次。將第1次之水層以2-甲基四氫呋喃(2620ml)萃取，用10%氯化鈉水溶液(1048ml)洗淨3次。將有機層合併，減壓濃縮，依序在甲苯及2-甲基四氫呋喃中共沸。在所得到之殘餘物中添加2-甲基四氫呋喃，調製包含原料重量之4倍量之2-甲基四氫呋喃的標題化合物之溶液。

第8步驟

(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

鹽酸鹽

在先前步驟所得到的(S)-2-(5-(3-(苄基氧基)-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇/2-甲基四氫呋喃溶液中添加三苯基膦(408g)。於73℃加熱下，滴入40%偶氮二羧酸二異丙酯/甲苯溶液(763ml)，攪拌1小時。於60℃加熱下，滴入2N鹽酸/乙醇溶液(842ml)，於室溫攪拌整夜。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(244.13g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.59(d,J=6.47Hz,3H),4.05-4.19(m,1H),4.43-4.53(m,1H),4.85-4.99(m,1H),5.19(s,2H),6.23(s,1H),7.26-7.48(m,5H),8.01(d,J=1.16Hz,1H),9.29(s,1H)

第9步驟

(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

在先前步驟所得到的(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

鹽酸鹽(224g)中將2-甲基四氫呋喃(896ml)及水(448ml)混合。在此混合物中添加4N氫氧化鈉水溶液(194ml)，攪拌1小時。將此溶液分層，將有機層以20%氯化鈉水溶液(896ml)洗淨，減壓濃縮。將所得到之殘餘物依序在甲苯(1L)及四氫呋喃(1.1L)中共沸。在所得到之殘餘物中添加四氫呋喃，調製包含原料之5.4倍量之四氫呋喃的標題化合物之溶液。

第10步驟

(S)-1-(9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮

於-78℃冷卻下，在先前步驟所得到的(S)-9-(苄基氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

/四氫呋喃溶液中滴入1M二異丙基胺化鋰/己烷-四氫呋喃溶液(634ml)，攪拌1小時。在此混合物中添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(173ml)，於-78℃攪拌1.5小時。在此混合物中滴入1M二異丙基胺化鋰/己烷-四氫呋喃溶液(667ml)，攪拌2.5小時。將此反應混合物滴入冷卻至0℃之乙酸(405ml)/乙醇(672ml)溶液中。濾取析出之固體。將所得到之固體於乙醇/水=1/2(2016ml)中混合，於室溫攪拌。藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(205.85g)。

第11步驟

(S)-1-(9-羥基-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮

-3-基)乙-1-酮(205.7g)於濃鹽酸(563ml)中混合。將此混合物於48℃攪拌整夜後，於室溫攪拌整夜。將此反應混合物用甲苯(1.029L)洗淨。將所得到的水層以乙醇(206ml)及水(411ml)稀釋後，添加4N氫氧化鈉水溶液(1276ml)及10%檸檬酸三鈉水溶液(1076ml)。冰冷下攪拌2小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(144.84g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.28(d,J=6.73Hz,3H),2.57(s,3H),4.12(d,J=13.46Hz,1H),4.22(dd,J=13.46,4.49Hz,1H),5.53-5.65(m,1H),5.94(s,1H),7.48(s,1H),10.04(s,1H)

第12步驟

(S)-1-(9-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮

將先前步驟所得到的(S)-1-(9-羥基-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮(1g)於乙腈(10ml)中混合。在此混合物中添加8M氫氧化鉀水溶液(168ml)。冰冷下，在此混合物中滴入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.533ml)，於水冷下攪拌1小時。於室溫，在此反應混合物中添加水(20ml)及乙酸乙酯(20ml)，用乙酸乙酯萃取2次。將有機層減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)精製，得到標題化合物(561mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)1.27(d,J=6.70Hz,3H),2.58(s,3H),4.25-4.43(m,2H),5.59-5.69(m,1H),6.50(s,1H),7.30(t,J=73.06Hz,1H),7.57(s,1H)

第13步驟

-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇

將先前步驟所得到的(S)-1-(9-(二氟甲氧基)-5-甲基-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡唑并[5,1-c]吡

-3-基)乙-1-酮(561mg)於四氫呋喃(5.6ml)中混合。在此混合物中添加氟化銫(0.06g)。冰冷下，滴入(三氟甲基)三甲基矽烷(0.587ml)，於室溫攪拌1.5小時。在此反應混合物中添加甲醇(3.366ml)及碳酸鉀(0.33g)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3至1：1)精製，得到標題化合物(529mg)。

藉由與上述製造方法1至製造方法10以及製造例1至10同樣之方法，並視需要使用其他之習知方法，得到實施例1至103之化合物。在下列表中展示實施例化合物之結構式及物性數據。表中之備註(Remarks)係表示下列之內容。

1(實施例1、3、5、6、24、25、34、35及50)消旋體

2(實施例26)2種非鏡像異構物混合物

3(實施例97)環丙烷部分之立體配置為反式，2種非鏡像異構物混合物

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

[表1-18]

[表1-19]

[表1-20]

[表1-21]

[表1-22]

[表1-23]

[表1-24]

試驗例1

(PDHK2活性抑制作用)

在人類PDHK2(hPDHK2、NCBI Reference Database Accession number NM_002611.4)之情況，以hPDHK2 cDNA株(pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia公司)為基礎，藉由聚合酶連鎖反應(PCR)，製作於N末端附加FLAG-Tag序列之修改hPDHK2 cDNA，將其連結於pET-17b載體(Merck KGaA，型號69663-3)之NdeI/EcoRI位點。以該重組構築體轉形大腸菌株DH5 α。鑑定重組株，單離質體DNA，進行DNA序列分析。選出1株具有預期之核酸序列者，用於表現作業。

為了表現hPDHK2活性，以包含修改hPDHK2 cDNA之pET17b載體轉形大腸菌株BL21(DE3)(Merck KGaA，型號69450-4)。使大腸菌於30℃增殖，至達到光學濃度0.6(600nmol/L)為止。藉由添加500μmol/L之異丙基-β-硫代半乳糖哌喃糖苷，誘導蛋白質表現。大腸菌於20℃培養17至18小時後，藉由離心採集。將所採集之大腸菌藉由懸浮用緩衝液(20mmol/L HEPES-NaOH、500mmol/L氯化鈉、1%乙二醇、0.1% Pluronic(註冊商標)F-68(pH8.0)，cOmplete，EDTA-free(羅氏)(pH8.0))再懸浮後，藉由微流化機(microfluidizer)M-110H(瑞穗工業股份有限公司)進行破碎。藉由離心除去沉澱後，將上清液添加於經DDDDK標記之蛋白質純化凝膠(DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL(MBL公司，型號3329))。藉由洗淨用緩衝液(20mmol/L HEPES-NaOH、500mmol/L氯化鈉、1%乙二醇、0.1%Pluronic F-68(pH8.0))洗淨經DDDDK標記之蛋白質純化凝膠後，藉由溶析用緩衝液1(20mmol/L HEPES-NaOH、100μg/mL肽(胺基酸序列DYKDDDDK)(序列編號1)、500mmol/L氯化鈉、1%乙二醇、0.1%Pluronic F- 68(pH8.0))將結合蛋白質溶析。將含有附加FLAG-Tag蛋白質之溶析部分匯合，藉由超濾法濃縮後，添加於凝膠過濾管柱(HiLoad 26/60 Superdex 200(GE Healthcare公司，型號17-1070-01))，藉由溶析用緩衝液2(20mmol/L HEPES-NaOH、150mmol/L氯化鈉、0.5mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)、1%乙二醇、0.1%Pluronic F-68(pH8.0))溶析。將溶析部分匯合，保存於-80℃。

在檢定緩衝液(50mmol/L3-

啉基丙磺酸(pH7.0)、20mmol/L磷酸氫二鉀、60mmol/L氯化鉀、2mmol/L氯化鎂、0.4mmol/L EDTA、0.2%泊洛沙姆(poloxamer)、2mmol/L二硫蘇糖醇)中，以PDH之最終濃度成為0.025U/mL的方式，將PDH(豬心臟PDH複合體，Sigma公司P7032)及0.5μg/mL hPDHK2混合，於4℃培育一晚，調製PDH/hPDHK2複合體溶液。

以最終濃度成為0.025U/mL之方式，將PDH混合於檢定緩衝液中，於4℃培育一晚，調製PDH溶液。

受驗化合物以DMSO稀釋。為了測定受驗化合物對於PDH/hPDHK2複合體溶液中之PDHK活性的抑制作用，於384孔微培養盤(Greiner Bio-One公司781801)中添加20μL之PDH/hPDHK2複合體溶液、1.5μL之受驗化合物及8.5μL之1.06μmol/LATP(以檢定緩衝液稀釋)，於室溫進行45分鐘PDHK反應(受驗化合物孔)。在對照孔中，添加1.5μL之DMSO，代替受驗化合物。又，在空白孔中，添加1.5μL之DMSO，代替受驗化合物，並添加PDH溶液，代替PDH/hPDHK2複合體溶液。為了測定受驗化合物對PDH溶液內在之PDHK活性的抑制作用，在空白+受驗化合物孔中，添加受驗化合物，並添加PDH溶液，代替PDH/hPDHK2複合體溶液。

繼而，添加10μL之基質(5mmol/L丙酮酸鈉、5mmol/L輔酶A、12mmol/LNAD、5mmol/L焦磷酸噻胺，以檢定緩衝液稀釋)，藉由於室溫進行90分鐘培育，測定殘存PDH活性。

藉由以微培養盤分析儀(microplate reader)測定各孔的340nm之吸光度，驗出藉由PDH反應產生的NADH。從PDH反應前後之吸光度變化，算出各孔的PDH活性。受驗化合物處置樣本之PDH活性，係從式{受驗化合物孔之PDH活性-(空白+受驗化合物孔之PDH活性-空白孔之PDH活性)}算出。受驗化合物之hPDHK2抑制率(%)，係從式[{(受驗化合物處置樣本之PDH活性-對照孔之PDH活性)/(空白孔之PDH活性-對照孔之PDH活性)}×100]算出。IC₅₀值係基於受驗化合物濃度及hPDHK2抑制率(%)，藉由邏輯回歸法算出。

將結果示於下列之表中。無法算出IC₅₀值者，展示其於檢定中受驗化合物之最低或最高濃度的抑制率。例如實施例12之化合物，顯示於0.1μM，為35%之hPDHK2抑制率。

[表2-1]

[表2-2]

[表2-3]

[表2-4]

就本發明之製劑例而言，列舉下述之製劑。然而，本發明不受此等製劑例之限定。

製劑例1：膠囊之製造

將1)、2)、3)及4)混合，充填於明膠膠囊。

製劑例2：錠劑之製造

將1)、2)及3)之全量及30g之4)用水捏合，真空乾燥後，進行造粒。在此造粒粉末中將14g之4)及1g之5)混合，藉由製錠機製錠。以此種作法，得到每1錠包含10mg之實施例1之化合物的錠劑1000錠。

製劑例3：注射劑之製造

將溶解有1)及2)之3)充填於注射劑用之容器，經密閉後殺菌。

[產業上之可利用性]

由於式[I-a]之化合物或其製藥上可容許之鹽具有PDHK抑制活性，故在作為治療或預防糖尿病(第一型糖尿病、第二型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症(糖尿病性神經障礙、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、白內障等)、心衰竭(急性心衰竭、慢性心衰竭)、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症(大血管病型或微血管病型之血管性失智症)、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症或慢性腎臟病的醫藥之有效成分上有用。

<110> 日商日本煙草產業股份有限公司(JAPAN TOBACCO INC.)

<120> 縮合三環性化合物及其醫藥用途(FUSED TRICYCLIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF)

<140> TW110107548

<141> 2021-03-03

<150> JP 2020-036931

<151> 2020-03-04

<150> JP 2021-001452

<151> 2021-01-07

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> FLAG-Tag

<400> 1

Claims

一種式[I-a]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該[I-a]如下：

式中，

虛線之鍵結為單鍵或雙鍵；

X¹、X²、X³及X⁴各自獨立地為C或N，Y¹及Y²各自獨立地為C、N或O，其中，作為X²、X³、X⁴、Y¹或Y²之N及O的總數為0至3；

R^A為C_1-4烷基；

R^B為

(1)鹵素，

(2)氰基，

(3)羥基，

(4)側氧基，

(5)-COR¹，其中，R¹為

(A)氫、

(B)-OH、

(C)-NR²R³，其中，R²及R³各自獨立地為氫或C_1-4烷基、或

(D)具有1個氮原子之4至6員飽和雜環基，其中，該飽和雜環基可經1或2個鹵素取代，

(6)C_1-8烷基，其中，該C_1-8烷基可獨立地經選自(A)至(E)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(E)如下：

(A)鹵素、

(B)羥基、

(C)可經鹵素取代之苯基、

(D)可經鹵C_1-4烷基取代之吡啶基，及

(E)-OR⁴，其中，R⁴為

(a)C_1-4烷基、

(b)可經鹵素取代之苯基、或

(c)可經C_1-4烷氧基取代之苄基，

(7)C_1-8烷氧基，其中，該C_1-8烷氧基可獨立地經選自(A)至(I)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(I)如下：

(A)鹵素、

(B)氰基、

(C)羥基、

(D)可經1至3個鹵素取代之C_1-4烷氧基、

(E)C_1-4烷基磺醯基、

(F)可經選自氰基及氰基C_1-4烷基所構成之群組中之1個取代基取代的C_3-6環烷基、

(G)可經氰基取代之苯基、

(H)-COCy¹，其中，Cy¹為具有1個氮原子的4至6員飽和雜環基，該飽和雜環基可經1或2個鹵素取代、及

(I)具有獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2個雜原子的4至6員飽和雜環基，其中，該飽和雜環基可獨立地經選自(a)至(e)所構成之群組中的1至4個取代基取代，該(a)至(e)如下：

(a)C_1-4烷基、

(b)側氧基、

(c)C_1-4烷基羰基、

(d)可經鹵素取代之苄醯基、及

(e)C_1-4烷基磺醯基，

該飽和雜環基經2個C_1-4烷基取代時，2個C_1-4烷基可互相鍵結，且與彼等所鍵結之原子共同形成交聯環，

(8)-Cy²，其中，Cy²為

(A)C_3-6環烷基，其中，該C_3-6環烷基可獨立地經選自(a)至(d)所構成之群組中的1或2個取代基取代，該(a)至(d)如下：

(a)鹵素、

(b)C_1-4烷基、

(c)鹵C_1-4烷基、及

(d)可經鹵素取代之苯基、

(B)可獨立地經選自鹵素、鹵C_1-4烷基、及C_1-4烷氧基所構成之群組中的1或2個取代基取代之苯基、或

(C)具有1個氮原子或氧原子的4至6員飽和雜環基，其中，該飽和雜環基可經選自(a)可經鹵素取代之苯基及(b)C_1-4烷基羰基所構成之群組中的1個取代基取代，或

(9)-OCy³，其中，Cy³為

(A)具有1個氮原子或氧原子的4至6員飽和雜環基，其中，該飽和雜環基可經選自(a)可經鹵素取代之苄醯基及(b)C_1-4烷基羰基所構成之群組中的1個取代基取代、或

(B)具有1或2個氮原子的6員雜芳基，其中，該雜芳基可獨立地經選自氰基、鹵C_1-4烷基、及C_3-6環烷基所構成之群組中的1或2個取代基取代；

m為0或1；

n為0、1或2，n為2時，各R^B可相同或相異。
如請求項1所述之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-b]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-b]如下：

式中，各記號與請求項1同義。
如請求項1或2所述之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-c]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-c]如下：

式中，各記號與請求項1同義。
如請求項1至3中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中n為1。
如請求項1至4中任一項所述之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-d]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-d]如下：

式中，記號與請求項1同義。
如請求項1至4中任一項所述之化合物、或其製藥上可容許之鹽，其係式[I-e]之化合物、或其製藥上可容許之鹽，該式[I-e]如下：

式中，記號與請求項1同義。
如請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R^B為

(1)C_1-8烷基，其中，該C_1-8烷基可獨立地經選自(A)至(E)所構成之群組中的 1至8個取代基取代，該(A)至(E)如下：

(A)鹵素、

(B)羥基、

(C)可經鹵素取代之苯基、

(D)可經鹵C_1-4烷基取代之吡啶基、及

(E)-OR⁴，其中，R⁴為

(a)C_1-4烷基、

(b)可經鹵素取代之苯基、或

(c)可經C_1-4烷氧基取代之苄基，或

(2)C_1-8烷氧基，其中，該C_1-8烷氧基可獨立地經選自(A)至(I)所構成之群組中的1至8個取代基取代，該(A)至(I)如下：

(A)鹵素、

(B)氰基、

(C)羥基、

(D)可經1至3個鹵素取代之C_1-4烷氧基、

(E)C_1-4烷基磺醯基、

(F)可經選自氰基及氰基C_1-4烷基所構成之群組中的1個取代基取代之 C_3-6環烷基、

(G)可經氰基取代之苯基、

(H)-COCy¹，其中，Cy¹為具有1個氮原子的4至6員飽和雜環基，該飽和雜環基可經1或2個鹵素取代、及

(I)具有獨立地選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2個雜原子的4至6員飽和雜環基，其中，該飽和雜環基可經選自(a)至(e)所構成之群組中的1至4個取代基取代，該(a)至(e)如下：

(a)C_1-4烷基、

(b)側氧基、

(c)C_1-4烷基羰基、

(d)可經鹵素取代之苄醯基、及

(e)C_1-4烷基磺醯基，

當該飽和雜環基經2個C_1-4烷基取代時，2個C_1-4烷基可互相鍵結，與彼等所鍵結之原子共同形成交聯環。
一種選自下述式：

之化合物或其製藥上可容許之鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽、及製藥上可容許的載劑。
一種PDHK抑制劑，其包含如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
一種PDHK2抑制劑，其包含如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
一種糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症或慢性腎臟病之治療或預防劑，其包含如請求項1至8中任一項所述的化合物或其製藥上可容許之鹽。
如請求項12所述之治療或預防劑，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。
如請求項12所述之治療或預防劑，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。
如請求項12所述之治療或預防劑，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。
如請求項12所述之治療或預防劑，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
一種抑制PDHK之方法，其包含將治療上有效量的如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。
一種治療或預防選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中之疾病的方法，其包含將治療上有效量的如請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。
如請求項18所述之方法，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。
如請求項18所述之方法，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。
如請求項18所述之方法，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。
如請求項18所述之方法，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
一種請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽的使用，其係用於製造PDHK抑制劑。
一種請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽的使用，其係用於製造治療或預防以下疾病之製劑，該等疾病係選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中之疾病。
如請求項24所述之使用，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。
如請求項24所述之使用，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。
如請求項24所述之使用，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。
如請求項24所述之使用，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。
一種請求項1至8中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係用於治療或預防以下疾病之製劑，該等疾病係選自糖尿病、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病併發症、心衰竭、心肌症、心肌缺血症、心肌梗塞、心絞痛、脂質異常症、動脈粥樣硬化症、周邊動脈疾病、間歇性跛行、慢性阻塞性肺病、腦缺血症、腦中風、粒線體病、粒線體腦肌症、癌症、肺高血壓症、阿茲海默症、血管性失智症、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、缺血性視神經症及慢性腎臟病所構成之群組中之疾病。
如請求項29所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中糖尿病為第一型糖尿病或第二型糖尿病。
如請求項29所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中血管性失智症為大血管病型或微血管病型之血管性失智症。
如請求項29所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中心衰竭為急性心衰竭或慢性心衰竭。
如請求項29所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中肺高血壓症為肺動脈性肺高血壓症。