TW202144415A - 用於調節免疫反應的材料及方法 - Google Patents

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Abstract

所述者係抗TRGV9分子，諸如抗TRGV9抗體或其抗原結合片段。亦描述編碼該等抗體之核酸、包含該等抗體之組成物、產生該等抗體之方法、及使用該等抗體治療或預防疾病的方法。

Description

用於調節免疫反應的材料及方法
本發明除其他外係關於T細胞受體(TCR)重導向技術，諸如該些靶向T細胞受體γ可變9 (TRGV9)分子者，包括TRGV9抗體、雙特異性抗體、編碼該等抗體之核酸及表現載體、含有該等載體之重組細胞、及包含該等抗體之組成物。亦提供製造該等抗體之方法、及使用該等抗體調節對癌細胞之免疫反應之方法。
所提供的是T細胞受體重導向技術，包括例如TRGV9分子，諸如TRGV9抗體及多特異性抗體、以及編碼該等抗體之核酸及表現載體、含有該等載體之重組細胞、及包含該等抗體之組成物。
在一個態樣中，本文提供一種抗體，其結合至TRGV9。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)。
在一實施例中，TRGV9抗體具有L7A5_2 (TRGV9_2)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有L7A5_3 (TRGV9_3)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有L7A5_4 (TRGV9_4)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有TRGV9Ab_var17之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有TRGV9Ab_var29之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有VG9B420之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有VG9SB10SC1087_P18_D08之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有VG9SB10SC1087_P18_C12之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，TRGV9抗體具有VG9SB10SC1087_P19_C03之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，TRGV9抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
在一些實施例中，抗體結合TRGV9抗原。在一些實施例中，抗體結合TRGV9表位。在一些實施例中，抗體特異性結合至TRGV9。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之抗原的結合部位。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之表位的結合部位。在一些實施例中，TRGV9係存在於T細胞表面上。在一些實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在一些實施例中，TRGV9抗體係嵌合的。在一些實施例中，TRGV9抗體係人的。在一些實施例中，TRGV9抗體係人源化的。在某些實施例中，TRGV9抗體係經單離之TRGV9抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係TRGV9抗原結合片段。在一些實施例中，TRGV9抗原結合片段係嵌合的。在一些實施例中，TRGV9抗原結合片段係人的。在一些實施例中，TRGV9抗原結合片段係人源化的。在某些實施例中，TRGV9抗原結合片段係經單離之TRGV9抗原結合片段。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG1抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG2抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG3抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG4抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，TRGV9抗體包含λ輕鏈。在一些實施例中，TRGV9抗體係單株抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係多價的。在一些實施例中，TRGV9抗體能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，TRGV9抗體能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，TRGV9抗體能夠結合至少五種抗原。在一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係雙特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係三特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係四特異性抗體。
在一具體實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體。在一具體實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。
因此，在一態樣中，提供一種多特異性TRGV9抗體，其包含本文提供之TRGV9抗體。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至不是TRGV9的第二目標。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_1 (TRGV9_1)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_2 (TRGV9_2)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_3 (TRGV9_3)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_4 (TRGV9_4)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含TRGV9Ab_var17之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含TRGV9Ab_var29之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9_B3_RN之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9B420之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9SB10SC1087_P18_D08之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9SB10SC1087_P18_C12之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9SB10SC1087_P19_C03之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
在一些實施例中，第一結合域結合TRGV9抗原。在一些實施例中，第一結合域結合TRGV9表位。在一些實施例中，第一結合域特異性結合至TRGV9。在一些實施例中，第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之抗原的結合部位。在一些實施例中，第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之表位的結合部位。在一些實施例中，TRGV9係存在於T細胞表面上。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標不是TRGV9抗原。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標不是TRGV9表位。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係CD123。在一實施例中，結合至CD123之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係CD33。在一實施例中，第二目標係CD33之C2域。第二目標係CD33之V域。在一實施例中，結合至CD33之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一實施例中，結合至TRBC1之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係B細胞成熟抗原(BCMA)。在一實施例中，第二結合域結合至BCMA。在一實施例中，結合至BCMA之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:144之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係前列腺特異性膜抗原(PSMA)。在一實施例中，第二結合域結合至PSMA。在一實施例中，結合至PSMA之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:775之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:776之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係由目標細胞表現。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係在目標細胞之表面上。在一具體實施例中，目標細胞係非所欲細胞。
在一實施例中，目標細胞係癌細胞。在一實施例中，目標細胞係T細胞。在一實施例中，目標細胞係B細胞。在一實施例中，目標細胞係樹突細胞。在一實施例中，目標細胞係NK細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞前驅物。在一實施例中，目標細胞係單核球。在一實施例中，目標細胞係巨噬細胞。在一實施例中，目標細胞係顆粒球。在一實施例中，目標細胞係血小板。在一實施例中，目標細胞係紅血球。在一實施例中，目標細胞係內皮細胞。在一實施例中，目標細胞係上皮細胞。在一實施例中，第二目標係病原體。在一實施例中，目標細胞係包含病原體之細胞。在一實施例中，目標細胞係血液細胞。在一實施例中，目標細胞係骨髓細胞。
在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
在一些實施例中，第二結合域結合第二目標之抗原。在一些實施例中，在一些實施例中，第二結合域結合第二目標之表位。在一些實施例中，第二結合域特異性結合至第二目標。在一些實施例中，第二結合域特異性結合第二目標之抗原。在一些實施例中，在一些實施例中，第二結合域特異性結合第二目標之表位。在一些實施例中，第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對第二目標之抗原的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對第二目標之表位的結合部位。在一些實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性TRGV9抗體結合至T細胞表面上之TRGV9及第二目標時，表現第二目標之目標細胞被殺滅。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域係多價的。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域能夠結合至少五種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域係多價的。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域能夠結合至少五種抗原。
在一些實施例中，第一結合域係人源化的。在一些實施例中，第二結合域係人源化的。在一些實施例中，第一結合域及第二結合域兩者皆係人源化的。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體包含λ輕鏈。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係IgG抗體。在一些實施例中，IgG抗體係IgG1抗體。在一些實施例中，IgG抗體係IgG2抗體。在一些實施例中，IgG抗體係IgG3抗體。在一些實施例中，IgG抗體係IgG4抗體。
在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對表現第二目標之目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對表現第二目標之目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對表現第二目標之目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。在一些實施例中，EC50 係以T細胞效應細胞及表現第二目標之目標細胞之混合物評估。在一些實施例中，效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。在一些實施例中，效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。在一些實施例中，效應細胞與目標細胞比係約1:1。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。在一實施例中，目標細胞係Kasumi-3 AML目標細胞。
在另一態樣中，提供一種核酸，其編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供一種載體，其包含核酸，該核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供一種宿主細胞，其包含載體，該載體包含核酸，該核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供一種套組，其包含載體及用於上述者之包裝，該載體包含核酸，該核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供製造本文提供之TRGV9抗體的方法，其包含在產生TRGV9抗體的條件下培養包含編碼TRGV9抗體之核酸的細胞。在另一態樣中，提供一種套組，其包含本文提供之TRGV9抗體及用於上述者之包裝。在另一態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含本文提供之TRGV9抗體及醫藥上可接受之載劑。在另一態樣中，提供一種產生包含本文提供之TRGV9抗體的醫藥組成物之方法，其包含將TRGV9抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。在具體實施例中，TRGV9抗體係本文提供之多特異性TRGV9抗體。
在另一態樣中，提供一種多特異性TRGV9抗體，其包含：第一構件，其能夠結合TRGV9；及第二構件，該第二構件能夠結合第二目標。在某些實施例中，第二目標不是TRGV9。在另一態樣中，提供一種多特異性TRGV9抗體，其包含：第一構件，其結合至TRGV9；及第二構件，該第二構件結合至第二目標。在某些實施例中，第二目標不是TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係在T細胞表面上。在某些實施例中，T細胞係γδ T細胞。在一些實施例中，第一構件能夠特異性結合TRGV9。在一些實施例中，第一構件特異性結合TRGV9。在一實施例中，TRGV9係TRGV9抗原。在另一實施例中，TRGV9係TRGV9表位。在一實施例中，第一構件係對位。在一些實施例中，對位係本文提供之TRGV9抗體的對位。在一實施例中，第一構件係抗體。在一些實施例中，抗體係本文提供之TRGV9抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係抗原結合片段。在一些實施例中，第二構件能夠特異性結合第二目標。在一些實施例中，第二構件特異性結合第二目標。在一些實施例中，第二目標係第二目標之抗原。在一些實施例中，第二目標係第二目標之表位。在一些實施例中，第二目標係在目標細胞表面上。在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一些實施例中，第二目標係PSMA。在一實施例中，第二構件係對位。在一些實施例中，對位係本文提供之第二結合臂的對位。在一些實施例中，對位係本文提供之CD123抗體的對位。在一些實施例中，對位係本文提供之CD33抗體的對位。在一些實施例中，對位係本文提供之TRBC1抗體的對位。在一些實施例中，對位係本文提供之BCMA抗體的對位。在一些實施例中，對位係本文提供之PSMA抗體的對位。在一實施例中，第二構件係結合本文提供之第二目標的抗體。在一些實施例中，第二構件係本文提供之CD123抗體。在一實施例中，CD123抗體係其抗原結合片段。在一些實施例中，第二構件係本文提供之CD33抗體。在一實施例中，CD33抗體係其抗原結合片段。在一些實施例中，第二構件係本文提供之TRBC1抗體。在一實施例中，TRBC1抗體係其抗原結合片段。在一些實施例中，第二構件係本文提供之BCMA抗體。在一實施例中，BCMA抗體係其抗原結合片段。在一些實施例中，第二構件係本文提供之PSMA抗體。在一實施例中，PSMA抗體係其抗原結合片段。
在另一態樣中，提供一種用於製造結合至多於一個目標的抗體之程序，該程序包含：用於執行獲得能夠結合至TRGV9之第一結合域的功能之步驟；用於執行獲得能夠結合至第二目標之第二結合域的功能之步驟；及用於執行提供能夠結合至TRGV9及第二目標之抗體的功能之步驟。在一些實施例中，將用於執行獲得能夠結合至第二目標之第二結合域的功能之步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供能夠結合至TRGV9及n數目的目標之第一結合域的功能之n個步驟，其中n係至少2。在某些實施例中，第二目標不是TRGV9。在一些實施例中，第一結合域能夠特異性結合至TRGV9。在一實施例中，TRGV9係TRGV9抗原。在另一實施例中，TRGV9係TRGV9表位。在一實施例中，第一結合域結合TRGV9抗原。在一實施例中，第一結合域結合TRGV9表位。在一些實施例中，TRGV9係在T細胞表面上。在一些實施例中，T細胞係γδ T細胞。在一些實施例中，第二結合域能夠特異性結合至第二目標。在一實施例中，第二結合域結合第二目標之抗原。在一實施例中，第二結合域結合第二目標之表位。在一些實施例中，第二目標係在目標細胞表面上。在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一些實施例中，第二目標係PSMA。在一實施例中，目標細胞係癌細胞。
在另一態樣中，提供一種活化表現TRGV9之T細胞之方法，其包含使該T細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在某些實施例中，相較於表現TRGV9之對照T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。在另一態樣中，提供一種去活化表現TRGV9之T細胞之方法，其包含使該T細胞與本文提供之結合至TRGV9的抗體接觸。亦提供一種阻斷表現TRGV9之T細胞活化之方法，其包含使該T細胞與本文提供之結合至TRGV9的抗體接觸。亦提供一種調節表現TRGV9之T細胞活性之方法，其包含使該T細胞與本文提供之結合至TRGV9的抗體接觸。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。在某些實施例中，TRGV9抗體係本文提供之多特異性TRGV9抗體。
在另一態樣中，提供一種將表現TRGV9之T細胞導向目標細胞之方法，該方法包含使T細胞與本文提供之多特異性TRGV9抗體接觸，其中該接觸將該T細胞導向該目標細胞。在另一態樣中，提供一種抑制目標細胞之生長或增生之方法，該方法包含使目標細胞與本文提供之多特異性TRGV9抗體接觸，其中該接觸抑制目標細胞之生長或增生。在一些實施例中，目標細胞係在表現TRGV9之T細胞存在下與多特異性TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，目標細胞表現不是TRGV9的第二目標。在一些實施例中，T細胞係γδ T細胞。在一些實施例中，第二目標係第二目標之抗原。在一些實施例中，第二目標係第二目標之表位。在一些實施例中，第二目標係在目標細胞表面上。在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一些實施例中，第二目標係PSMA。在一實施例中，目標細胞係癌細胞。
在另一態樣中，提供一種用於消除對象之目標細胞之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於治療對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病、病症、或病況（以下稱為「疾病」）之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於預防對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於調節對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，目標細胞表現不是TRGV9的第二目標。在一些實施例中，第二目標係在目標細胞表面上。在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一些實施例中，第二目標係PSMA。在一實施例中，目標細胞係癌細胞。在一實施例中，目標細胞係T細胞。在一實施例中，目標細胞係B細胞。在一實施例中，目標細胞係樹突細胞。在一實施例中，目標細胞係NK細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞前驅物。在一實施例中，目標細胞係單核球。在一實施例中，目標細胞係巨噬細胞。在一實施例中，目標細胞係顆粒球。在一實施例中，目標細胞係血小板。在一實施例中，目標細胞係紅血球。在一實施例中，目標細胞係內皮細胞。在一實施例中，目標細胞係上皮細胞。在一實施例中，第二目標係病原體。在一實施例中，目標細胞係包含病原體之細胞。在一實施例中，目標細胞係血液細胞。在一實施例中，目標細胞係骨髓細胞。在一些實施例中，第二目標係在癌細胞上。在一些實施例中，目標細胞係癌細胞。在具體實施例中，第二目標係在癌細胞表面上。在某些實施例中，第二目標係在癌細胞表面上之抗原。在一些實施例中，癌細胞表面上之抗原係腫瘤特異性抗原、腫瘤相關抗原、或新抗原。在具體實施例中，疾病係癌症。在一些實施例中，對象係有需要之對象。在一些實施例中，對象為人類。在某些實施例中，該方法進一步包含識別有需要之對象。
相關申請案之交互參照
本申請案主張下列之優先權：於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,492；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,505；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,374；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,462；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,478；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,469；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,525；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,535；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,574；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,591；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,664；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,669；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,602；於2020年2月27日申請之美國案序號62/982,548；於2020年3月13日申請之美國案序號62/988,996；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,002；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,006；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,010；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,018；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,024；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,027；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,036；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,042；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,045；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,052；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,057；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,068；於2020年3月13日申請之美國案序號62/989,075；於2020年5月7日申請之國際案序號PCT/US20/31749；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,655；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,676；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,854；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,700；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,749；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,735；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,839；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,759；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,903；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,893；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,925；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,937；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,962；於2020年9月4日申請之美國案序號63/074,946；於2020年11月11日申請之美國案序號63/112,462；及於2020年11月11日申請之美國案序號63/112,475。 電子提交序列表之參照
本申請案含有序列表，該序列表已經由EFS-Web以ASCII格式序列表電子提交，檔案為「14620-381-228_SEQLISTING」，創建日期為2021年2月22日，且檔案大小為440,714位元組。經由EFS-Web提交之序列表係本說明書之一部分，其全文以引用方式併入本文中。
各篇公開案、論文、及專利已於先前技術及整份說明書引用或描述；此等參考文獻之各者全文係以引用方式併入本文中。在本說明書中所包括之對於文件、行動、材料、裝置、物品、或其類似者的論述，目的在於提供關於本發明的脈絡。此等論述並非承認，任一或所有此等情事形成了關於任何所揭示或請求之發明的先前技術部分。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語，均與本發明有關技術領域中具有通常知識者所通常了解之意義相同。在其他方面，在本文中所使用的某些用語具有如本說明書所闡述之意義。
必須注意的是，本文及附加之申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。
除非以其他方式說明，在本文中描述之任何數值諸如濃度或濃度範圍應理解為在所有情況下皆受到用語「約(about)」之修飾。因此，數值一般包括記載值之± 10%。例如，濃度1 mg/mL包括0.9 mg/mL至1.1 mg/mL。同樣地，濃度範圍1%至10% (w/v)包括0.9% (w/v)至11% (w/v)。如本文中所使用，明示使用之數值範圍包括所有可能的子範圍、在該範圍內之所有個別數值，包括在該等範圍內之整數及數值之分數，除非上下文以其他方式清楚指示。
除非以其他方式指示，在一系列元件之前的用語「至少(at least)」應理解為係指該序列中的每一元件。所屬技術領域中具有通常知識者將認可或僅使用例行實驗即可確定本文所述之本發明的特定實施例的許多等效物。該等等效物意欲涵蓋於本發明中。
如本文中所使用，用語「包含(comprises、comprising)」、「包括(includes、including)」、「具有(has、having)」、或「含有(contains、containing)」或彼等之任何其他變體將被理解為隱含包括所述整體或整體之群，但不排除任何其他整體或整體之群，且意欲為非排他性或開放式的。例如，包含表列元件之組成物、混合物、過程、方法、物品、或設備未必局限於僅該些元件，但可包括未明示表列或為該組成物、混合物、過程、方法、物品、或設備所固有之其他元件。再者，除非明示相反說明，「或(or)」係指包括性的「或」而非排他性的「或」。例如，下列任一者皆滿足條件A或B：A為真（或存在）且B為偽（或不存在）、A為偽（或不存在）且B為真（或存在）、及A及B兩者皆為真（或存在）。
如本文中所使用，多個所述元件之間的聯合用語「及/或(and/or)」係理解為涵蓋個別及組合選項兩者。例如，其中兩個元件係藉由「及/或」結合，第一選項係指第一元件在沒有第二元件的情況下之適用性。第二選項係指第二元件在沒有第一元件的情況下之適用性。第三選項係指第一及第二元件一起的適用性。這些選項之任一者應理解為落入該含義內，並因此滿足如本文中所使用之用語「及/或」之要求。該等選項之多於一者的並行適用性亦應理解為落入該含義內，並因此滿足用語「及/或」之要求。
如本文中所使用，用語「由...組成(consists of)」、或諸如「由...組成（consist of或consisting of）」之變體，如在整個說明書及申請專利範圍中所使用，指示包括任何所述整體或整體之群組，但不能將額外的整體或整體之群組加入所指定之方法、結構、或組成物中。
如本文中所使用，用語「基本上由...組成(consists essentially of)」、或諸如「基本上由...組成（consist essentially of或consisting essentially of）」之變體，如在整個說明書及申請專利範圍中所使用，指示包括任何所述整體或整體之群組，並可選地包括任何所述整體或整體之群組，其不會實質上改變所指定之方法、結構、或組成物之基本或新穎性質。參見M.P.E.P. § 2111.03。
如本文中所使用之「對象(subject)」意指任何動物，較佳的是哺乳動物，最佳的是人類。如本文中所使用的用語「哺乳動物(mammal)」，其涵蓋任何哺乳動物。哺乳動物之實例包括（但不限於）牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、兔、天竺鼠、猴、人類等，更佳的是人類。
亦應理解的是，在本文中使用之用語「約(about)」、「大約(approximately)」、「通常(generally)」、「實質上(substantially)」、及類似用語當用於較佳發明之組分的尺寸或特徵時，指示所述尺寸/特徵並非嚴格邊界或參數，且不排除將為所屬技術領域中具有通常知識者所理解的彼等之功能上相同或類似的微小變化。在最小限度上，包括數值參數之此類指稱將包括使用所屬技術領域中已接受之數學及工業原理（例如，四捨五入、測量或其他系統誤差、製造公差等）不會改變最低有效數位(least significant digit)之變化。
在二或更多個核酸或多肽序列（例如，抗TRGV9/抗癌相關抗原雙特異性抗體及編碼其之多核苷酸、抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體及編碼其之多核苷酸、TRGV9多肽及編碼其之TRGV9多核苷酸、CD123多肽及編碼其之CD123多核苷酸）之上下文中，用語「同一(identical)」或「同一性(identity)」百分比係指當進行比較及比對以達最大對應性時，如使用下列序列比較演算法中之一者或藉由目視檢查測量，二或更多個序列或子序列係相同的、或具有指定百分比的相同胺基酸殘基或核苷酸。
為進行序列比較，一般將一個序列當作參考序列，並使測試序列與其比較。當使用序列比較演算法時，將測試及參考序列輸入電腦中，指定子序列座標（若有需要），並指定序列演算法程式參數。序列比較演算法接著基於指定程式參數，計算（多個）測試序列相對於參考序列之序列同一性百分比。
序列比較之最佳比對可例如藉由下列進行：Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)之局部同源性演算法、Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)之同源性比對演算法、Pearson & Lipman, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)之搜尋相似性方法、這些演算法的電腦化實施（Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI中之GAP、BESTFIT、FASTA、及TFASTA）、或目視檢查（大致參見Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubelet al. , eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel)）。
適合用於判定序列同一性及序列相似性百分比之演算法實例為BLAST及BLAST 2.0演算法，彼等分別描述於Altschulet al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 and Altschulet al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402。執行BLAST分析之軟體由美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)供大眾使用。此演算法涉及首先藉由在查詢序列中識別長度為W之短字組而識別高分序列對(HSP)，其在與資料庫序列中具有相同長度之字組排比時匹配或滿足某個正值閾值評分T。T係指鄰近字組評分閾值(neighborhood word score threshold)（Altschulet al .，如前述）。此等初始的鄰近字組命中作用為種子而啟動搜尋以發現含有其等之較長HSP。接著將字組命中沿著各序列向兩方向延伸，只要可增加累積排比評分便繼續進行。
針對核苷酸序列，累積評分係使用參數M（匹配殘基對之獎勵評分(reward score)；總是＞ 0）及N（錯配殘基之罰分；總是＜ 0）來計算。針對胺基酸序列，使用評分矩陣以計算累積評分。字組命中在各方向之延伸在下列情況下停止：累積排比評分自其最大達成值下滑X之數量時；累積評分因為累積一或多個負分殘基排比而變成零或以下時；或達到任一序列之末端時。BLAST演算法參數W、T、及X判定排比之敏感度及速度。BLASTN程式（針對核苷酸序列）使用以下作為預設值：字組長度(W)為11、期望值(E)為10、M=5、N=-4、及兩股之比較。針對胺基酸序列，BLASTP程式使用以下作為預設值：字組長度(W)為3、期望值(E)為10、及BLOSUM62評分矩陣（參見Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)）。
除了計算序列同一性百分比之外，BLAST演算法亦執行兩序列間之相似性的統計分析（參見例如，Karlin & Altschul, Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993)）。其中一種由BLAST演算法所提供之相似性量度係最小總和機率(smallest sum probability, P(N))，其提供兩核苷酸或胺基酸序列之間隨機發生匹配之機率的指標。舉例而言，如在測試核酸與參考核酸之比較中，最小總和機率小於約0.1、更佳地小於約0.01、且最佳地小於約0.001，則將該核酸視為與參考序列相似。
二個核酸序列或多肽係實質上同一的進一步指示在於第一核酸編碼之多肽及第二核酸編碼之多肽具有如下所述之免疫交叉反應性。因此，例如當二個肽只有保守性取代之差異時，多肽一般係實質上與第二多肽同一。二個核酸序列係實質上同一的另一個指示在於二個分子在嚴謹條件下彼此雜交。
如本文中所使用，用語「多核苷酸(polynucleotide)」同義地稱為「核酸分子(nucleic acid molecule)」、「核苷酸(nucleotide)」、或「核酸(nucleic acid)」，係指任何多核糖核苷酸或多去氧核糖核苷酸，其可為未經修飾之RNA或DNA、或經修飾之RNA或DNA。「多核苷酸(polynucleotide)」包括但不限於單股及雙股DNA、為單股及雙股區之混合物的DNA、單股及雙股RNA、及為單股及雙股區之混合物的RNA、包含可為單股或（更典型地）雙股或單股及雙股區之混合物的DNA及RNA之混成分子。此外，「多核苷酸(polynucleotide)」係指包含RNA或DNA或RNA及DNA兩者的三股區。用語多核苷酸亦包括含有一或多個經修飾鹼基之DNA或RNA及具有為了穩定性或其他理由經修飾之主鏈的DNA或RNA。「經修飾(modified)」鹼基包括例如三苯甲基化(tritylated)鹼基及不常見鹼基諸如肌苷(inosine)。可對DNA及RNA進行各種修飾；因此，「多核苷酸(polynucleotide)」包含典型在自然界所發現之經化學、酶、或代謝修飾之多核苷酸形式，以及病毒和細胞所特有之DNA及RNA的化學形式。「多核苷酸(polynucleotide)」亦包含相對短之核酸鏈，其通常稱為寡核苷酸。
如本文中所使用，用語「載體(vector)」是一種複製子(replicon)，可將另一個核酸區段可操作地插入其中，從而使該區段複製或表現。
如本文中所使用，用語「宿主細胞(host cell)」係指包含本發明之核酸分子之細胞。「宿主細胞(host cell)」可為任何類型的細胞，例如初代細胞、培養中之細胞、或來自細胞系之細胞。在一個實施例中，「宿主細胞」是用本發明之核酸分子轉染之細胞。在另一個實施例中，「宿主細胞」是此一經轉染之細胞之後代或潛在後代。細胞的後代可能因為例如發生在後繼世代或核酸分子整合至宿主細胞基因體時可能發生的突變或環境影響，而與親代細胞同一或不同一。
如本文所使用，用語「表現(expression)」係指基因產物之生物合成。該用語涵蓋將基因轉錄成RNA。該用語亦涵蓋將RNA轉譯成一或多種多肽，並且進一步涵蓋所有天然發生之轉錄後及轉譯後修飾。經表現之雙特異性抗體可在宿主細胞之細胞質之內、進入胞外環境（諸如細胞培養物之生長培養基）、或錨定至細胞膜。
如本文中所使用，用語「肽(peptide)」、「多肽(polypeptide)」、或「蛋白質(protein)」可指包含胺基酸之分子且可被所屬技術領域中具有通常知識者辨識為蛋白質。本文中使用用於胺基酸殘基的習知一個字母或三個字母代碼。用語「肽(peptide)」、「多肽(polypeptide)」、及「蛋白質(protein)」在本文中可以互換使用以指任何長度之胺基酸的聚合物。聚合物可係線性或分支的，其可包含經修飾之胺基酸，且其可被非胺基酸間隔。該用語亦涵蓋具有經天然修飾或插入修飾的胺基酸聚合物；例如雙硫鍵的形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操作或修飾，諸如與標記組分接合。該定義中亦包括例如含有一或多種胺基酸類似物（包括例如非天然胺基酸等）的多肽、以及所屬技術領域中已知的其他修飾。
在本文中描述之肽序列係根據通常慣例書寫，其中肽之N端區域寫在左側，且C端區域寫在右側。雖然已知胺基酸具有異構形式，但除非以其他方式明示指示，否則以L型胺基酸表示。抗體
本文提供TRGV9抗體、編碼該等抗體之核酸及表現載體、含有該等載體之重組細胞、及包含該等抗體之組成物。在某些實施例中，提供經單離之TRGV9抗體、編碼該等抗體之核酸及表現載體、含有該等載體之重組細胞、及包含該等抗體之組成物。亦提供製造該等抗體之方法、及使用該等抗體治療疾病的方法。在本文中揭示之抗體具有一或多種所欲之功能性質，包括但不限於高親和力結合至TRGV9或對TRGV9之高特異性。在某些實施例中，在本文中揭示之抗體當單獨或與其他療法組合而向對象投予時，具有治療或預防疾病或病症之能力。在某些實施例中，TRGV9抗體包含TRGV9抗原結合片段。在一些實施例中，TRGV9抗體係由TRGV9抗原結合片段組成。在其他實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體。在又其他實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。雖然在本文中例示了TRGV9抗體，應理解亦設想其他結合至TRGV9之分子。此類分子包括其他替代結合劑,包括本文提供之抗體及其他抗體結合片段之等效物。
本文亦提供TRGV9多特異性抗體、編碼該等多特異性抗體之核酸及表現載體、含有該等載體之重組細胞、及包含該等多特異性抗體之組成物。亦提供製造該等抗體之方法、及使用該等多特異性抗體治療包括癌症之疾病的方法。在本文中揭示之抗體具有一或多種所欲之功能性質。在一些實施例中，本文提供之多特異性抗體具有高親和力結合至TRGV9。在一些實施例中，本文提供之多特異性抗體具有高親和力結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性抗體對TRGV9具有高特異性。在一些實施例中，本文提供之多特異性抗體對第二目標抗原具有高特異性。在一些實施例中，本文提供之多特異性抗體當單獨投予時具有治療或預防疾病或病症之能力。在一些實施例中，本文提供之多特異性抗體當與其他療法組合投予時具有治療或預防疾病或病症之能力。在具體實施例中，多特異性抗體係雙特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體包含其抗原結合片段。
如本文中所使用，用語「抗體(antibody)」係以廣義的方式使用，並包括免疫球蛋白或抗體分子，抗體分子包括人類、人源化、複合物、及嵌合抗體和抗體片段，其係單株或多株。大致上，抗體是對特定抗原展現出結合特異性之蛋白質或肽鏈。抗體結構係熟知的。免疫球蛋白可分為五大類（即，IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM），取決於重鏈恆定域胺基酸序列。IgA及IgG係進一步被細分為同型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。因此，本發明之抗體可以是五大類或對應子類中之任一者。在具體實施例中，本文提供之抗體係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4。脊椎動物物種的抗體輕鏈可分為兩種截然不同類型（即κ及λ）中之一者，此係基於其恆定域的胺基酸序列。因此，本文提供之抗體可含有κ或λ輕鏈恆定域。根據具體實施例，本發明之抗體包括來自大鼠或人類抗體之重鏈及/或輕鏈恆定區。
除了重鏈及輕鏈恆定域之外，抗體含有抗原結合區，其係由輕鏈可變區(VL)及重鏈可變區(VH)構成，該輕鏈可變區及重鏈可變區各含有三個結構域，即互補決定區1 (CDR1)、CDR2、及CDR3。「CDR」係指在免疫球蛋白（Ig或抗體）VH β褶板架構之非架構區內的三個高度變異區（HCDR1、HCDR2、或HCDR3）中之一者、或抗體VL β褶板架構之非架構區內的三個高度變異區（LCDR1、LCDR2、或LCDR3）中之一者。因此，CDR係穿插於架構區序列內之可變區序列。CDR區對於所屬技術領域中具有通常知識者係熟知的，且已由例如Kabat定義為在抗體可變(V)域內之最高度變異區（Kabatet al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)；Kabat,Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978)）。CDR區序列亦已由Chothia在結構上定義為不屬於經保留β褶板架構之部分的殘基，因此能夠調適不同構形(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。兩用皆係所屬技術領域中眾所周知的。CDR區序列亦已由AbM、Contact、及IMGT定義。例示性CDR區序列係說明於本文中，例如在序列表、及以下實例中所提供之表格中。在正則(canonical)抗體可變區內之CDR的位置已藉由比較許多結構來判定（Al-Lazikaniet al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997)；Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)）。由於高度變異區內之殘基數在不同抗體中有所不同，所以相對於正則位置的額外殘基習知上係在緊接著正則可變區編號方案中的殘基編號下以a、b、c等編號（Al-Lazikaniet al. ，如前述(1997)）。此命名法對於所屬技術領域中具有通常知識者而言同樣係熟知的。
輕鏈可變區CDR1域在本文中可互換地稱為LCDR1或VL CDR1。輕鏈可變區CDR2域在本文中可互換地稱為LCDR2或VL CDR2。輕鏈可變區CDR3域在本文中可互換地稱為LCDR3或VL CDR3。重鏈可變區CDR1域在本文中可互換地稱為HCDR1或VH CDR1。重鏈可變區CDR2域在本文中可互換地稱為HCDR2或VH CDR2。重鏈可變區CDR1域在本文中可互換地稱為HCDR3或VH CDR3。
當用於本文時，用語「高度變異區(hypervariable region)」（諸如VH或VL）係指抗體可變區之區域，該等區域在序列上係高度可變且/或形成結構上定義的環。大致上，抗體包含六個高度變異區；VH中有三個（HCDR1、HCDR2、HCDR3），且VL中有三個（LCDR1、LCDR2、LCDR3）。本文中使用並涵蓋許多高度變異區描繪。「Kabat」CDR係基於序列變異性且係最常用的（參見例如Kabatet al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)）。而「Chothia」係指結構環的位置（參見例如Chothia and Lesk,J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。當使用Kabat編號慣例進行編號時，Chothia CDR-HCDR1環的末端在H32與H34之間有所不同，其取決於環的長度（此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；如果35A及35B皆不存在，則環結束於32處；如果僅35A存在，則環結束於33處；如果35A及35B皆存在，則環結束於34處）。「AbM」高度變異區表示介於Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷物，且由Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體使用（參見例如Martin，於Antibody Engineering, Vol. 2, Chapter 3, Springer Verlag）。「Contact」高度變異區係基於可用複合物晶體結構的分析。
最近，已開發並廣泛採納一種通用編號系統，即ImMunoGeneTics (IMGT) Information System® (Lafrancet al. ,Dev. Comp. Immunol. 27(1):55-77 (2003))。IMGT係一種整合資訊系統，其專門針對人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TR)、及主要組織相容性複合體(MHC)。在此，CDR係依據在輕鏈或重鏈內之胺基酸序列及位置兩者指稱。由於免疫球蛋白可變域結構內的CDR「位置」在物種之間為保留，且存在於稱為環的結構中，因此根據結構特徵，藉由使用比對可變域序列之編號系統，即易於識別CDR及架構殘基。此資訊可用於將來自一物種之免疫球蛋白之CDR殘基移植並置換至一般來自人類抗體之受體架構中。Honegger and Plückthun,J. Mol. Biol . 309: 657-670 (2001)已開發了額外編號系統(AHon)。編號系統（包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統）之間的對應性對於所屬技術領域中具有通常知識者係熟知的（參見例如Kabat，如前述；Chothia and Lesk，如前述；Martin，如前述；Lefrancet al. ，如前述）。本文所示之例示性系統組合Kabat與Chothia。
   例示性 IMGT Kabat AbM Chothia Contact
VH CDR1 26至35 27至38 31至35 26至35 26至32 30至35
VH CDR2 50至65 56至65 50至65 50至58 53至55 47至58
VH CDR3 95至102 105至117 95至102 95至102 96至101 93至101
VL CDR1 24至34 27至38 24至34 24至34 26至32 30至36
VL CDR2 50至56 56至65 50至56 50至56 50至52 46至55
VL CDR3 89至97 105至117 89至97 89至97 91至96 89至96
高度變異區可包含如下之「延伸高度變異區」：VL中之24至36或24至34 (LCDR1)、46至56或50至56 (LCDR2)、及89至97或89至96 (LCDR3)；及VH中之26至35或26至35A (HCDR1)、50至65或49至65 (HCDR2)、及93至102、94至102、或95至102 (HCDR3)。本文提供反映上述編號方案之各者的CDR序列，其包括在序列表中者。
用語「恆定區(constant region)」或「恆定域(constant domain)」係指輕鏈及重鏈之羧基端部分，其未直接涉及抗體與抗原的結合，但展現各種效應功能（諸如與Fc受體的交互作用）。該等用語係指相對於免疫球蛋白之其他部分（含有抗原結合部位之可變區）具有更加保守的胺基酸序列之免疫球蛋白分子之部分。恆定區可含有重鏈之CH1區、CH2區、及CH3區及輕鏈之CL區。
用語「架構(framework)」或「FR」殘基係側接CDR的可變區殘基。FR殘基係存在於例如嵌合、人源化、人類、域抗體、雙鏈抗體(diabody)、線性抗體、及雙特異性抗體。FR殘基係高度變異區殘基或CDR殘基以外的可變域殘基。
如本文中所使用，用語「經單離抗體(isolated antibody)」係指實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體（例如，特異性結合至TRGV9之經單離抗體實質上不含不結合至Vγ9的抗體；特異性結合至第二目標（例如，CD123）之經單離抗體實質上不含不結合至第二目標（例如，CD123）之抗體。此外，經單離抗體實質上不含其他細胞材料及/或化學品。
如本文中所使用，用語「單株抗體(monoclonal antibody)」係指自實質上均質的抗體之群體獲得之抗體，即除了可能少量存在之可能天然發生之突變以外，構成該群體之個別抗體係相同的。本發明之單株抗體可藉由融合瘤方法、嗜菌體展示技術、單淋巴球基因選殖技術、或藉由重組DNA方法製備。例如，單株抗體可藉由融合瘤生產，該融合瘤包括獲自基因轉殖非人類動物（諸如基因轉殖小鼠或大鼠）的B細胞，該B細胞具有包含人類重鏈轉殖基因及輕鏈轉殖基因的基因體。
如本文中所使用，用語「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係指抗體片段，諸如例如雙鏈抗體、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、雙硫鍵穩定性Fv片段(dsFv)、(dsFv)2 、雙特異性dsFv (dsFv-dsFv')、雙硫鍵穩定性雙鏈抗體（ds雙鏈抗體）、單鏈抗體分子(scFv)、單域抗體(sdAb)、scFv二聚體（雙價雙鏈抗體）、由包含一或多個CDR之抗體的一部分形成之多特異性抗體、駱駝化單域抗體(camelized single domain antibody)、奈米抗體、域抗體、雙價域抗體、或任何其他結合至抗原但不包含完整抗體結構之抗體片段。抗原結合片段能夠結合至親本抗體(parent antibody)或親本抗體片段所結合之相同抗原。根據具體實施例，抗原結合片段包含輕鏈可變區、輕鏈恆定區、及重鏈之Fd區段。根據其他具體實施例，抗原結合片段包含Fab及F(ab')。
本文中所使用之用語「單鏈抗體(single-chain antibody)」係指所屬技術領域中習知之單鏈抗體，其包含由約15至約20個胺基酸之短肽連接的重鏈可變區及輕鏈可變區。本文中所使用之用語「單結構域抗體(single domain antibody)」係指所屬技術領域中習知之單結構域抗體，其包含重鏈可變區及重鏈恆定區或其僅包含重鏈可變區。
如本文中所使用，用語「人類抗體(human antibody)」係指由人類產生之抗體或使用所屬技術領域中已知之任何技術製造之具有對應於由人類產生之抗體的胺基酸序列之抗體。此人類抗體之定義包括完整或全長抗體、其片段、及/或包含至少一個人類重鏈及/或輕鏈多肽的抗體。
如本文中所使用，用語「人源化抗體(humanized antibody)」係指經修飾以增加與人類抗體之序列同源性的非人類抗體，使得抗體之抗原結合性質得以保留但其在人體內之抗原性減小。
本文中所使用之用語「嵌合抗體(chimeric antibody)」係指其中免疫球蛋白分子之胺基酸序列係衍生自二或更多個物種之抗體。輕鏈及重鏈兩者之可變區通常對應於具有所欲特異性、親和力、及能力之衍生自一個哺乳動物物種（例如小鼠、大鼠、兔等）的抗體可變區，而恆定區對應於衍生自另一個哺乳動物物種（例如人類）的抗體序列，以避免在該物種中引發免疫反應。
如本文中所使用，用語「多特異性抗體(multispecific antibody)」係指包含複數個免疫球蛋白可變域序列之抗體，其中複數個中之第一免疫球蛋白可變域序列具有對第一表位之結合特異性，且複數個中之第二免疫球蛋白可變域序列具有對第二表位之結合特異性。在一實施例中，第一及第二表位不重疊或實質上不重疊。在一實施例中，第一及第二表位係在不同抗原例如不同蛋白質（或多聚體蛋白質的不同次單元）上。在一實施例中，多特異性抗體包含第三、第四、或第五免疫球蛋白可變域。在一實施例中，多特異性抗體係雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子、或四特異性抗體分子。
如本文中所使用，用語「雙特異性抗體(bispecifc antibody)」係指結合不多於兩種表位或兩種抗原之多特異性抗體。雙特異性抗體之特徵在於具有對第一表位（例如，TRGV9抗原之表位）的結合特異性之第一免疫球蛋白可變域序列、及具有對第二表位的結合特異性之第二免疫球蛋白可變域序列。在一實施例中，第一及第二表位係在不同抗原例如不同蛋白質（或多聚體蛋白質的不同次單元）上。在一實施例中，雙特異性抗體包含對第一表位具有結合特異性之重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列、以及對第二表位具有結合特異性之重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列。在一實施例中，雙特異性抗體包含對第一表位具有結合特異性之半抗體或其片段、以及對第二表位具有結合特異性之半抗體或其片段。在一實施例中，雙特異性抗體包含對第一表位具有結合特異性之scFv或其片段、以及對第二表位具有結合特異性之scFv或其片段。在一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於CD123上。在一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於CD33上。在一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於TRBC1上。在一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於BCMA上。在一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於PSMA上。在一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD3、及/或其他與癌症相關之免疫抑制因子或表面抗原上。
如本文中所使用，用語「半抗體(half antibody)」係指與一個免疫球蛋白重鏈與一個免疫球蛋白輕鏈相關聯。例示性半抗體係以SEQ ID NO:17描述。所屬技術領域中具有通常知識者將易於理解是，半抗體可涵蓋其片段，且亦可具有由單一可變域組成的抗原結合域（例如，源自駱駝科(camelidae)）。
如本文中所使用，用語「TRGV9」係指當表現於γδ T細胞表面上時能夠形成T細胞受體之多肽。TRGV9表現性γδ T細胞係在人類胎兒中最早發育的T細胞之一，且係健康成年人周邊血液細胞中之主要γδ T細胞子集。用語「TRGV9」包括任何TRGV9變異體、異構體、及物種同源物，其係由細胞（包括T細胞）天然表現，或者可表現在經編碼多肽之基因或cDNA轉染的細胞上。在具體實施例中，TRGV9係人類TRGV9。例示性人類TRGV9胺基酸序列係以GenBank存取號NG_001336.2提供。例示性人類TRGV9亦提供於圖27A及SEQ ID NO:789中。
用語「CD123」係指一種見於細胞上之分子，其協助傳送介白素-3（一種在免疫系統中之重要可溶細胞介素）之信號。CD123亦可稱為「介白素-3受體」。該受體屬於第I型細胞介素受體家族，且係獨特α鏈與共同β次單元（β c或CD131）配對的異二聚體。CD123受體可見於多能性前驅細胞上，且其可誘導細胞內之酪胺酸磷酸化並促進造血細胞系內之增生及分化。CD123亦可表現於急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)亞型中。用語「CD123」包括任何CD123變異體、異構體、及物種同源物，其係由細胞（包括T細胞）天然表現，或者可表現在經編碼該等多肽之基因或cDNA轉染的細胞上，除非另有說明，在具體實施例中，「CD123」係人類CD123。人類CD123胺基酸序列係以GenBank存取號AY789109.1提供。
用語「CD33」係指67kD單次跨膜醣蛋白，且係唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素(Siglec)家族之成員。雖然其確切的生物功能尚不清楚，但在正常個體中，其主要被認為是髓樣分化抗原(myeloid differentiation antigen)，在骨髓前驅細胞、嗜中性球、及巨噬細胞中具有低表現，而在循環單核球及樹突細胞中高度表現。已在85至90%患有急性骨髓性白血病(AML)的患者之母細胞及白血病幹細胞上偵測到CD33。用語「CD33」包括任何CD33變異體、異構體、及物種同源物，其係由細胞天然表現，或者可表現在經編碼該等多肽之基因或cDNA轉染的細胞上，除非另有說明，「CD33」係人類CD33。人類CD33胺基酸序列係以GenBank存取號BC028152.1提供。
如本文中所使用，「特異性結合(specifically binds)」至目標的抗體係指以1×10−7 M或更小、諸如1×10−8 M或更小、5×10−9 M或更小、1×10−9 M或更小、5×10−10 M或更小、或1×10−10 M或更小之KD結合至目標的抗體。在具體實施例中，目標係人類目標。目標可為例如TRGV9、CD123、CD33、TRBC1、BCMA、或PSMA。
用語「KD」係指解離常數，此常數係獲自Kd對Ka之比率（即Kd/Ka），且係以莫耳濃度(M)表示。抗體之KD值可使用本揭露所屬技術領域中之方法判定。例如，抗體之KD可藉由使用表面電漿共振（諸如藉由使用生物感測器系統，例如Biacore®系統）、或藉由使用生物層干涉技術（諸如Octet RED96系統）判定。抗體之KD的值越小，抗體結合至目標抗原的親和力越高。
在一個態樣中，本文提供一種抗體，其結合至TRGV9。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，TRGV9抗體不是單域抗體或奈米抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係人源化抗體。
在某些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VH區。在一些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VL區。在一些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VH區、及本文所述抗體中任一者之VL區。在一些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含本文所述抗體中任一者之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及本文所述抗體中任一者之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。序列表、以及表1至表39提供本文提供之TRGV9抗體之代表性VH及VL胺基酸序列，包括VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列。
在一些實施例中，TRGV9抗體係本文提供之多特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至不是TRGV9的第二目標。
在某些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VH區。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VL區。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VH區及VL區。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含本文所述TRGV9抗體中任一者之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。序列表、以及表1至表39提供本文提供之TRGV9抗體之代表性VH及VL胺基酸序列，包括VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列。
在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VH區。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VL區。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合CD123之第二結合域具有本文提供之CD123抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VH區。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VL區。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有本文提供之CD33抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VH區。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VL區。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有本文提供之TRBC1抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、V CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VH區。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VL區。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有本文提供之BCMA抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在一些實施例中，第二目標係PSMA。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VH區、VL區、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及/或VL CDR3。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VH區。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VL區。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VH區及VL區。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有本文提供之PSMA抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在一些實施例中，抗體特異性結合TRGV9。在其他實施例中，TRGV9係存在於T細胞表面上。
在一些實施例中，TRGV9抗體係嵌合的。在一些實施例中，TRGV9抗體係人的。在一些實施例中，TRGV9抗體係人源化的。在某些實施例中，TRGV9抗體係經單離之TRGV9抗體。在某些實施例中，提供一種TRGV9抗體，其係完整抗體。
在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG1抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG2抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG3抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係IgG4抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體包含κ輕鏈。在一些實施例中，TRGV9抗體包含λ輕鏈。在一些實施例中，TRGV9抗體係單株抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係多價的。在一些實施例中，TRGV9抗體能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，TRGV9抗體能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，TRGV9抗體能夠結合至少五種抗原。在一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係雙特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係三特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係四特異性抗體。
在其他實施例中，提供一種TRGV9抗體，其係TRGV9抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，TRGV9抗體之抗原結合片段係功能性片段。在一些實施例中，TRGV9抗原結合片段係嵌合的。在一些實施例中，TRGV9抗原結合片段係人的。在一些實施例中，TRGV9抗原結合片段係人源化的。在某些實施例中，TRGV9抗原結合片段係經單離之TRGV9抗原結合片段。
在一些實施例中，抗原結合片段係雙鏈抗體。在一些實施例中，抗原結合片段係Fab。在一些實施例中，抗原結合片段係Fab’。在一些實施例中，抗原結合片段係F(ab’)2 。在一些實施例中，抗原結合片段係Fv片段。在一些實施例中，抗原結合片段係雙硫鍵穩定性Fv片段(dsFv)。在一些實施例中，抗原結合片段係(dsFv)2 。在一些實施例中，抗原結合片段係雙特異性dsFv (dsFv-dsFv’)。在一些實施例中，抗原結合片段係雙硫鍵穩定性雙鏈抗體（ds雙鏈抗體）。在一些實施例中，抗原結合片段係單鏈抗體分子(scFv)。在一些實施例中，抗原結合片段係單域抗體(sdAb)。在一些實施例中，抗原結合片段係scFv二聚體（雙價雙鏈抗體）。在一些實施例中，抗原結合片段係由包含一或多個CDR之抗體的一部分形成之多特異性抗體。在一些實施例中，抗原結合片段係駱駝化單域抗體。在一些實施例中，抗原結合片段係奈米抗體。在一些實施例中，抗原結合片段係域抗體。在一些實施例中，抗原結合片段係雙價域抗體。在一些實施例中，抗原結合片段係結合至抗原但不包含完整抗體結構之抗體片段。
在一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性抗體。在其他實施例中，TRGV9抗體係雙特異性抗體。在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之TRGV9抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，雙特異性抗體包含本文提供之TRGV9抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，TRGV9抗體係促效性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體活化T細胞。在其他實施例中，TRGV9抗體係拮抗性抗體在某些實施例中，TRGV9抗體去活化T細胞。在一些實施例中，TRGV9抗體阻斷T細胞活化。在一些實施例中，TRGV9抗體調節T細胞活性。在一些實施例中，TRGV9抗體既不活化γδ T細胞活性亦不使其去活化。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在具體實施例中，γδ T細胞係人類γδ T細胞。在具體實施例中，提供一種雙特異性抗體，其包含鈕扣(knob-in-hole)形式的本文提供之TRGV9抗體。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體可包含於雙特異性抗體中。在一些實施例中，本文提供之TRGV9雙特異性抗體可包含於多特異性抗體中。在某些實施例中，本文提供之雙特異性抗體包含：第一結合域，其包含結合至第一TRGV9表位的本文提供之TRGV9抗體；及第二結合域，其包含結合至第二TRGV9表位的本文提供之TRGV9抗體，其中該第一TRGV9表位及該第二TRGV9表位不相同。在一具體實施例中，本文提供之TRGV9抗體、或其抗原結合片段特異性結合至TRGV9。在某些實施例中，本文提供之TRGV9抗體、或其抗原結合片段不會結合至Vδ2之表位。
在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據AbM編號系統。本文提供某些抗體實施例的6個CDR（VH CDR1至3及VL CDR1至3）的例示性組。其他CDR組係經設想且在本文提供之抗體實施例的範疇內。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有L7A5_1 (TRGV9_1)之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:162之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:163之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:164之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:166之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:168之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:169之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:173之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:174之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:176之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:177之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:178之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:179之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:180之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:181之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:183之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:178之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:700之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:701之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:181之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:183之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:184之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:186之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:187之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:23之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:23之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:69之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:69之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有TRGV9Ab_2 (L7A5_2)之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:34之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:8之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:34之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:8之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:209之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:210之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:211之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:212之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:213之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:214之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:215之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:216之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:217之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:218之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:219之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:214之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:702之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:703之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:217之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:218之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:219之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:220之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:223之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:224之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:228之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:229之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:230之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:231之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:34之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:34之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有TRGV9Ab_3 (L7A5_3)之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:35之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:8之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:35之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:8之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:232之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:233之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:234之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:235之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:237之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:238之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:239之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:240之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:241之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:246之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:247之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:248之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:249之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:250之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:251之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:252之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:253之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:254之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:255之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:250之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:704之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:705之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:253之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:254之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:255之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:256之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:257之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:258之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:259之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:260之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:261之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:262之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:263之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:264之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:265之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:266之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:267之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:35之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:35之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有TRGV9Ab_4 (L7A5_4)之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:36之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:8之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:36之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:8之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:269之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:270之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:271之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:272之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:273之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:274之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:275之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:276之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:277之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:278之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:280之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:281之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:282之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:283之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:284之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:285之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:286之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:287之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:288之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:289之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:290之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:291之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:286之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:706之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:707之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:289之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:290之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:291之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:292之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:293之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:294之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:295之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:296之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:297之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:298之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:299之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:300之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:301之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:302之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:303之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有TRGV9Ab_var17之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有TRGV9Ab_var29之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:65之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:66之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:65之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:66之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:67之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:68之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:67之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:68之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:60之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:64之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:304之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:305之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:306之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:307之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:308之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:309之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:310之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:311之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:312之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:313之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:314之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:319之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:320之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:321之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:322之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:323之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:324之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:325之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:326之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:327之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:322之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:708之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:709之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:325之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:326之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:327之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:328之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:329之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:330之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:331之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:332之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:333之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:334之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:335之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:336之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:337之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:338之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:339之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:340之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:341之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:342之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:343之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:344之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:345之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:346之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:348之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:349之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:350之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:351之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:352之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:353之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:354之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:355之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:356之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:357之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:358之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:359之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:360之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:361之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:362之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:363之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:358之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:710之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:711之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:361之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:362之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:363之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:364之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:365之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:366之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:367之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:368之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:369之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:370之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:371之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:372之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:373之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:374之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:375之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:73之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:66之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:66之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:68之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:68之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:71之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:71之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:74之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:74之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:73之胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有VG3_B3_RN之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:95之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:96之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:95之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:96之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:89之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:90之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:91之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:92之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:93之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:94之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:376之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:377之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:378之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:379之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:380之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:381之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:382之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:383之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:385之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:387之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:388之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:389之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:390之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:391之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:392之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:393之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:395之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:396之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:397之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:398之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:399之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:712之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:713之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:397之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:398之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:399之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:400之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:401之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:402之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:403之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:404之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:405之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:406之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:407之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:408之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:409之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:410之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:411之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:97之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:95之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:96之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:95之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:96之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含與SEQ ID NO:97之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有VG9B420之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:104之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:105之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:104之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:105之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:98之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:102之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:103之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:412之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:413之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:414之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:415之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:416之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:417之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:418之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:419之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:420之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:421之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:422之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:423之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:424之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:425之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:426之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:427之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:428之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:429之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:430之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:431之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:432之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:433之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:434之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:435之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:430之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:714之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:715之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:433之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:434之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:435之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:436之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:437之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:438之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:439之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:440之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:441之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:442之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:443之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:444之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:445之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:446之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:447之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:106之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:104之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:104之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO:106之胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有VG9SB10SC1087_P18_D08之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:113之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:114之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:113之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:114之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:109之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:110之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:111之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:112之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:448之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:449之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:450之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:451之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:452之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:453之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:454之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:455之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:457之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:458之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:459之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:461之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:462之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:463之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:465之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:467之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:468之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:469之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:470之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:471之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:716之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:717之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:469之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:470之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:471之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:472之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:473之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:474之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:475之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:476之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:477之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:478之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:479之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:480之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:481之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:482之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:483之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:113之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:114之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:113之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:114之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:115之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:116之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:115之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:116之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有VG9SB10SC1087_P18_C12之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:123之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:124之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:123之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:124之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:117之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:118之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:121之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:122之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:486之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:487之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:489之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:490之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:493之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:494之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:495之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:496之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:497之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:499之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:500之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:501之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:502之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:503之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:504之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:505之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:506之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:507之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:502之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:718之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:719之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:505之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:506之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:507之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:508之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:509之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:510之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:511之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:512之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:513之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:514之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:515之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:516之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:517之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:518之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:519之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:123之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:123之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:125之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:126之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:125之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:126之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體具有VG9SB10SC1087_P19_C03之VH及VL胺基酸序列。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:133之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:134之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:133之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:134之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:127之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:130之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:131之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:132之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:520之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:521之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:522之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:523之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:524之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:525之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:526之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:527之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:528之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:529之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:530之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:531之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:532之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:533之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:534之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:535之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:536之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:537之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:538之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:539之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:540之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:541之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:542之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:543之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:538之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:720之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:721之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:541之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:542之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:543之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:544之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:545之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:546之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:547之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:548之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:549之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:550之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:551之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:552之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:553之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:554之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:555之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VL，其包含與SEQ ID NO:134之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：VH，其包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:134之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:135之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:135之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
在一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性抗體。在其他實施例中，TRGV9抗體係雙特異性抗體。在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之TRGV9抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，多特異性抗體包含：第一結合域，其結合至第一TRGV9表位；及第二結合域，其結合至第二TRGV9表位，其中第一TRGV9表位與第二TRGV9表位不同。在某些實施例中，多特異性抗體進一步包含：第三結合域，其結合至不是TRGV9的目標。在一些實施例中，多特異性抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，第一結合域包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，第二結合域包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，第一結合域包含重鏈可變區及輕鏈可變區，且第二結合域包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施例中，TRGV9抗體之第一結合域不是單域抗體或奈米抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體之第二結合域不是單域抗體或奈米抗體。
在具體實施例中，TRGV9抗體包含VH區及VL區。在一些實施例中，TRGV9抗體不是單鏈抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體不是單域抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體不是奈米抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體不是VHH抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體不是駱馬抗體。在一些實施例中，TRGV9雙特異性抗體不包含單鏈抗體。在一些實施例中，TRGV9雙特異性抗體不包含單域抗體。在某些實施例中，TRGV9雙特異性抗體不包含奈米抗體。在某些實施例中，TRGV9雙特異性抗體不包含VHH抗體。在某些實施例中，TRGV9雙特異性抗體不包含駱馬抗體。
在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:730、731、及732之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:733、734、及735之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:736、737、及738之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:739、740、及741之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:742、743、及744之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:745、746、及747之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有分別為SEQ ID NO:748、749、及750之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:751之胺基酸序列的VH域。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:752之胺基酸序列的VH域。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:753之胺基酸序列的VH域。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:754之胺基酸序列的VH域。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:755之胺基酸序列的VH域。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:756之胺基酸序列的VH域。在一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體不包含具有SEQ ID NO:757之胺基酸序列的VH域。
在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH域，該VH域包含具有APNxGzYTbDF (SEQ ID NO:758)之胺基酸序列的VH CDR3，其中x係Y或M，z係M或D，且b係I或L。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO:758之胺基酸序列。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH域，該VH域包含具有GxTFzz (SEQ ID NO:761)之胺基酸序列的VH CDR1，其中x係F、D、或G，且z係S或N。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH域，該VH域包含SEQ ID NO:761之胺基酸序列。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VL域，該VL域包含具有RxSQSz (SEQ ID NO:762)之胺基酸序列的VL CDR1，其中x係A或S，且z係V或L。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VL域，該VL域包含SEQ ID NO:761之胺基酸序列。
在另一態樣中，本文提供一種抗體，其結合至TRGV9，其中該抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，VH CDR1包含第一極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含最後極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含至少一個酪胺酸。在一些實施例中，VH CDR1包含至少20%疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含至少兩個疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含至少約40%疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含VH CDR1包含第一極性胺基酸、最後極性不帶電胺基酸、至少一個酪胺酸、至少20%疏水性胺基酸、至少兩個疏水性胺基酸、及至少約40%疏水性胺基酸。亦設想上述VH CDR1結構特徵之二或更多者之任何組合。在一些實施例中，VH CDR2包含在殘基13處的極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在胺基酸位置15處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在位置15處的苯丙胺酸(F)或白胺酸(L)。在一些實施例中，VH CDR2包含在位置14處的極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在位置14處的離胺酸(K)或絲胺酸(S)。在一些實施例中，VH CDR2包含在位置2處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在位置3處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含倒數第二極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在殘基13處的極性胺基酸、在胺基酸位置15處的疏水性胺基酸、在位置15處的苯丙胺酸(F)或白胺酸(L)、在位置14處的極性胺基酸、在位置14處的離胺酸(K)或絲胺酸(S)、在位置2或3處的疏水性胺基酸、及倒數第二極性胺基酸。亦設想上述VH CDR2結構特徵之二或更多者之任何組合。在一些實施例中，VH CDR3不包含在位置3處的極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3包含在位置7處的疏水性或極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3包含在位置6處的極性不帶電或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3在位置3處不包含極性帶電胺基酸，包含在位置7處的疏水性或極性帶電胺基酸、及在位置6處的極性不帶電或疏水性胺基酸。亦設想上述VH CDR3結構特徵之二或更多者之任何組合。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置4處的極性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含極性帶電的第一胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置2處的極性不帶電或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置3處的絲胺酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置5處的極性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置6處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置4處的極性胺基酸、極性帶電的第一胺基酸、在位置2處的極性不帶電或疏水性胺基酸、在位置3處的絲胺酸、在位置5處的極性胺基酸、及在位置6處的疏水性胺基酸。亦設想上述VL CDR1結構特徵之二或更多者之任何組合。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置7處的極性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置6處的極性帶電或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置3處的極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置4處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置2處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置7處的極性胺基酸、在位置6處的極性帶電或疏水性胺基酸、在位置3處的極性帶電胺基酸、在位置4處的極性不帶電胺基酸、及在位置2處的疏水性胺基酸。亦設想上述VL CDR2結構特徵之二或更多者之任何組合。在一些實施例中，VL CDR3包含疏水性末端胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含末端酪胺酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置5處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置2處的極性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置1處的極性不帶電或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置3處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置6處的親水性或極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3在位置7處不包含極性或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含疏水性末端胺基酸、末端酪胺酸、在位置5處的極性不帶電胺基酸、在位置2處的極性胺基酸、在位置1處的極性不帶電或疏水性胺基酸、在位置3處的疏水性胺基酸、及在位置6處的親水性或極性不帶電胺基酸，且在位置7處不包含非極性或疏水性胺基酸。亦設想上述VL CDR3結構特徵之二或更多者之任何組合。在具體實施例中，殘基位置編號係根據例示性編號。
在另一態樣中，本文提供一種抗體，其結合至TRGV9，其中該抗體包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在本文提供之TRGV9抗體之一些實施例中，VH CDR1包含至少三個極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含至少40%極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置1處的甘胺酸(G)。在一些實施例中，VH CDR1不包含在位置2處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置3處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置3處的蘇胺酸(T)或絲胺酸(S)。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置4處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置4處的苯丙胺酸(F)或異白胺酸(I)。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置5處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置5處的蘇胺酸(T)、絲胺酸(S)、或天冬醯胺酸(N)。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置6處的極性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1包含在位置6處的酸性胺基酸或極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR1不包含在位置7處的極性不帶電胺基酸。亦設想上述VH CDR1結構特徵之二或更多者之任何組合。在某些實施例中，胺基酸殘基編號係根據Chothia。
在本文提供之TRGV9抗體之一些實施例中，VH CDR2不包含在位置1處的帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2不包含在位置2處的帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在位置2處的甘胺酸(G)、疏水性、或極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2不包含在位置4處的疏水性或極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2不包含在最後位置處的疏水性或極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR2包含在最後位置處的甘胺酸(G)或極性不帶電胺基酸。亦設想上述VH CDR2結構特徵之二或更多者之任何組合。在某些實施例中，胺基酸殘基編號係根據Chothia。
在本文提供之TRGV9抗體之一些實施例中，VH CDR3不包含在位置1處的極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3不包含在位置2處的極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3包含在位置2處的甘胺酸(G)、酪胺酸(Y)、或極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3不包含在位置3處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3包含在位置3處的甘胺酸(G)、天冬胺酸(D)、或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3不包含在位置5處的極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3不包含在位置6處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3包含在位置6處的天冬胺酸(D)或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含倒數第二疏水性胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3不包含在位置7處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VH CDR3包含末端天冬胺酸(D)或末端丙胺酸(A)。亦設想上述VH CDR3結構特徵之二或更多者之任何組合。在某些實施例中，胺基酸殘基編號係根據Chothia。
在本文提供之TRGV9抗體之一些實施例中，VL CDR1包含在位置1處的絲胺酸(S)。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置2處的麩醯胺酸(G)或麩胺酸(E)。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置3處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置3處的絲胺酸(S)或天冬醯胺酸(N)。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置4處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置4處的白胺酸(L)、纈胺酸(V)、或異白胺酸(I)。在一些實施例中，VL CDR1包含在位置7處的絲胺酸(S)或酪胺酸(Y)。在一些實施例中，VL CDR1包含倒數第二極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR1包含末端酪胺酸(Y)或末端離胺酸(K)。亦設想上述VL CDR1結構特徵之二或更多者之任何組合。在某些實施例中，胺基酸殘基編號係根據Chothia。
在本文提供之TRGV9抗體之一些實施例中，VL CDR2包含在位置2處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含在位置2處的丙胺酸(A)或異白胺酸(I)。在一些實施例中，VL CDR2包含極性末端胺基酸。在一些實施例中，VL CDR2包含末端絲胺酸(S)或末端離胺酸(K)。亦設想上述VL CDR2結構特徵之二或更多者之任何組合。在某些實施例中，胺基酸殘基編號係根據Chothia。
在本文提供之TRGV9抗體之一些實施例中，VL CDR3不包含在位置1處的極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置1處的精胺酸(R)或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3不包含在位置3處的疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置3處的精胺酸(R)或極性不帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3不包含在位置4處的極性帶電胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置4處的絲胺酸(S)或疏水性胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含酪胺酸(Y)或脯胺酸(P)作為倒數第二胺基酸。在一些實施例中，VL CDR3包含在位置5處的組胺酸(H)或脯胺酸(P)。在一些實施例中，VL CDR3包含末端組胺酸(H)、末端離胺酸(L)、或末端酪胺酸(Y)。亦設想上述VL CDR3結構特徵之二或更多者之任何組合。在某些實施例中，胺基酸殘基編號係根據Chothia。
在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含具有GX1 TFX2 X3 X4 (SEQ ID NO:777)之胺基酸序列的VH CDR1，其中X1 係F、D、或G；X2 係T、S、或N；X3 係D、S、或N；且X4 係H、N、或Y。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含SEQ ID NO:777之胺基酸序列。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含具有PGX1 G (SEQ ID NO:778)之胺基酸序列的VH CDR2，其中X1 係D或S。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含SEQ ID NO:778之胺基酸序列。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含具有X1 GX2 YTX3 D (SEQ ID NO:779)之胺基酸序列的VH CDR3，其中X1 係Y或M，X2 係D或M，且X3 係I或L。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含SEQ ID NO:779之胺基酸序列。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VL，該VL包含具有SQSX1 LYSSNX2 X3 (SEQ ID NO:780)之胺基酸序列的VH CDR1，其中X1 係L或V，X2 係Q或N，且X3 係K或KNY。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VL，該VH包含SEQ ID NO:780之胺基酸序列。
在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VH，該VH包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，VH CDR1包含GX1 TFX2 X3 X4 (SEQ ID NO:777)之胺基酸序列，其中X1 係F、D、或G；X2 係T、S、或N；X3 係D、S、或N；且X4 係H、N、或Y。在一些實施例中，VH CDR1包含SEQ ID NO:178之胺基酸序列。在一些實施例中，VH CDR1包含SEQ ID NO:394之胺基酸序列。在一些實施例中，VH CDR1包含SEQ ID NO:430之胺基酸序列。在一些實施例中，VH CDR1包含SEQ ID NO:466之胺基酸序列。在一些實施例中，VH CDR1包含SEQ ID NO:502之胺基酸序列。在一些實施例中，VH CDR1包含SEQ ID NO:538之胺基酸序列。在一些實施例中，VH CDR2包含PGX1 G (SEQ ID NO:778)之胺基酸序列，其中X1 係D或S。在一些實施例中，VH CDR3包含X1 GX2 YTX3 D (SEQ ID NO:779)之胺基酸序列，其中X1 係Y或M，X2 係D或M，且X3 係I或L。在另一態樣中，本文提供一種TRGV9抗體，其包含VL，該VL包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一實施例中，VL CDR1包含SQSX1 LYSSNX2 X3 (SEQ ID NO:780)之胺基酸序列，其中X1 係L或V，X2 係Q或N，且X3 係K或KNY。在一些實施例中，VL CDR2包含SEQ ID NO:182之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR2包含SEQ ID NO:398之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR2包含SEQ ID NO:434之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR2包含SEQ ID NO:470之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR3包含SEQ ID NO:542之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR3包含SEQ ID NO:399之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR3包含SEQ ID NO:435之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR3包含SEQ ID NO:471之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR3包含SEQ ID NO:507之胺基酸序列。在一些實施例中，VL CDR3包含SEQ ID NO:543之胺基酸序列。
在另一態樣中，提供一種多特異性TRGV9抗體，其包含本文提供之TRGV9抗體。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性抗體。在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其中該抗體包含本文提供之TRGV9抗體的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其中該抗體包含本文提供之TRGV9抗體的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其中該抗體包含本文提供之TRGV9抗體的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其中該抗體包含本文提供之TRGV9抗體的VH。在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其中該抗體包含本文提供之TRGV9抗體的VL。在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其中該抗體包含本文提供之TRGV9抗體的VH及VL。
在一態樣中，本文提供一種多特異性TRGV9抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至不是TRGV9的第二目標。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標不是TRGV9抗原。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標不是TRGV9表位。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_1 (TRGV9_1)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:162之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:163之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:164之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:166之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:168之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:169之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:173之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:174之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:176之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:177之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:178之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:179之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:180之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:181之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:183之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:178之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:700之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:701之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:181之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:182之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:183之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:184之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:185之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:186之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:187之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:188之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:189之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:190之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:191之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:192之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:193之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:194之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:195之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:23之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:23之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:69之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:69之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:24之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_2 (TRGV9_2)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:196之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:197之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:198之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:199之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:200之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:202之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:203之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:205之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:206之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:208之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:209之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:210之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:211之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:212之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:213之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:214之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:215之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:216之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:217之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:218之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:219之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:214之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:702之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:703之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:217之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:218之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:219之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:220之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:221之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:222之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:223之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:224之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:225之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:226之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:227之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:228之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:229之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:230之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:231之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:34之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:34之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_3 (TRGV9_3)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:232之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:233之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:234之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:235之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:236之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:237之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:238之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:239之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:240之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:241之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:242之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:243之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:244之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:245之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:246之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:247之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:248之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:249之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:250之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:251之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:252之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:253之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:254之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:255之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:250之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:704之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:705之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:253之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:254之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:255之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:256之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:257之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:258之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:259之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:260之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:261之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:262之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:263之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:264之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:265之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:266之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:267之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:35之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:35之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含L7A5_4 (TRGV9_4)之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:268之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:269之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:270之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:271之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:272之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:273之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:274之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:275之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:276之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:277之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:278之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:279之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:280之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:281之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:282之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:283之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:284之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:285之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:286之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:287之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:288之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:289之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:290之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:291之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:286之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:706之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:707之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:289之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:290之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:291之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:292之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:293之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:294之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:295之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:296之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:297之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:298之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:299之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:300之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:301之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:302之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:303之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含TRGV9Ab_var17之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第一結合域包含TRGV9Ab_var29之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:60之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:64之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:304之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:305之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:306之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:307之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:308之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:309之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:310之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:311之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:312之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:313之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:314之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:315之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:316之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:317之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:318之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:319之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:320之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:321之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:322之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:323之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:324之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:325之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:326之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:327之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:322之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:708之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:709之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:325之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:326之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:327之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:328之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:329之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:330之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:331之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:332之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:333之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:334之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:335之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:336之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:337之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:338之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:339之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:340之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:341之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:342之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:343之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:344之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:345之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:346之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:347之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:348之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:349之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:350之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:351之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:352之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:353之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:354之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:355之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:356之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:357之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:358之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:359之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:360之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:361之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:362之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:363之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:358之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:710之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:711之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:361之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:362之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:363之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:364之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:365之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:366之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:367之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:368之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:369之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:370之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:371之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:372之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:373之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:374之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:375之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含SEQ ID NO:70之胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含SEQ ID NO:73之胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:66之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:65之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:66之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:68之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:67之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:68之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:71之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:71之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:72之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含與SEQ ID NO:70之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:74之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:74之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:75之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含與SEQ ID NO:73之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9_B3_RN之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:89之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:90之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:91之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:92之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:93之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:94之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:376之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:377之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:378之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:379之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:380之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:381之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:382之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:383之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:384之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:385之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:386之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:387之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:388之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:389之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:390之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:391之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:392之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:393之胺基酸序列的VL CDR3。.在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:395之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:396之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:397之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:398之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:399之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:394之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:712之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:713之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:397之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:398之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:399之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:400之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:401之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:402之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:403之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:404之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:405之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:406之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:407之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:408之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:409之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:410之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:411之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含SEQ ID NO:97之胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:95之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:96之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:95之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:96之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含與SEQ ID NO:97之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9B420之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:98之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:102之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:103之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:412之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:413之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:414之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:415之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:416之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:417之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:418之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:419之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:420之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:421之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:422之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:423之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:424之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:425之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:426之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:427之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:428之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:429之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:430之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:431之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:432之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:433之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:434之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:435之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:430之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:714之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:715之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:433之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:434之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:435之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:436之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:437之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:438之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:439之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:440之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:441之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:442之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:443之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:444之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:445之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:446之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:447之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含SEQ ID NO:106之胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:104之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:104之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:105之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含與SEQ ID NO:106之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9SB10SC1087_P18_D08之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:109之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:110之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:111之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:112之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:448之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:449之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:450之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:451之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:452之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:453之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:454之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:455之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:456之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:457之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:458之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:459之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:460之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:461之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:462之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:463之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:464之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:465之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:467之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:468之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:469之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:470之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:471之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:466之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:716之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:717之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:469之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:470之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:471之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:472之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:473之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:474之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:475之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:476之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:477之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:478之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:479之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:480之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:481之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:482之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:483之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:113之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:114之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:113之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:114之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:115之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:116之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:115之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:116之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9SB10SC1087_P18_C12之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:117之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:118之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:121之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:122之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:484之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:485之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:486之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:487之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:488之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:489之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:490之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:491之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:492之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:493之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:494之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:495之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:496之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:497之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:498之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:499之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:500之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:501之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:502之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:503之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:504之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:505之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:506之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:507之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:502之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:718之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:719之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:505之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:506之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:507之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:508之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:509之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:510之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:511之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:512之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:513之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:514之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:515之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:516之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:517之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:518之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:519之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:123之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:123之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:124之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:125之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:126之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:125之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:126之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含VG9SB10SC1087_P19_C03之VH及VL胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:127之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:130之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:131之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:132之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:520之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:521之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:522之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:523之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:524之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:525之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:526之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:527之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:528之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:529之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:530之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:531之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:532之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:533之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:534之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:535之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:536之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:537之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:538之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:539之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:540之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:541之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:542之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:543之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:538之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:720之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:721之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:541之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:542之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:543之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:544之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:545之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:546之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:547之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:548之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:549之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第一結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:550之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:551之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:552之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:553之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:554之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:555之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:134之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:133之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:134之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:135之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第一結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:135之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:136之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
在一些實施例中，第一結合域結合TRGV9抗原。在一些實施例中，第一結合域結合TRGV9表位。在一些實施例中，第一結合域特異性結合至TRGV9。在一些實施例中，第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之抗原的結合部位。在一些實施例中，第一結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之表位的結合部位。在一些實施例中，第一結合域的VH區及VL區形成針對TRGV9之抗原的結合部位。在一些實施例中，第一結合域的VH區及VL區形成針對TRGV9之表位的結合部位。在一些實施例中，第一結合域的重鏈及輕鏈形成針對TRGV9之抗原的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的重鏈及輕鏈形成針對TRGV9之表位的結合部位。
在一些實施例中，TRGV9係存在於細胞表面上。在具體實施例中，TRGV9係存在於T細胞表面上。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係CD123。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合CD123之第二結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合CD123之第二結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合CD123之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:9之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:11之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:12之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:14之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:556之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:557之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:558之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:559之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:560之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:561之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:562之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:563之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:564之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:565之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:566之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:567之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:568之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:569之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:570之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:571之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:572之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:573之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:574之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:575之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:576之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:577之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:578之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:579之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:574之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:722之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:723之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:577之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:578之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:579之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:580之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:581之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:582之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:583之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:584之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:585之胺基酸序列的VL CDR3。在一實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:586之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:587之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:588之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:589之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:590之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:591之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，第二結合域包含具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，第二結合域包含具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第二結合域包含具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，第二結合域包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈。在一些實施例中，第二結合域包含具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第二結合域包含具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:26之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，第二結合域包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:15之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含：VL，其包含與SEQ ID NO:16之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含：VH，其包含與SEQ ID NO:15之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及VL，其包含與SEQ ID NO:16之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:25之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含：輕鏈，其包含與SEQ ID NO:26之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含：重鏈，其包含與SEQ ID NO:25之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列；及輕鏈，其包含與SEQ ID NO:26之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二結合域包含與SEQ ID NO:18之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
TRGV9xCD123多特異性抗體可包含第一結合域，該第一結合域包含本文提供之任何TRGV9抗體。TRGV9xCD123多特異性抗體可進一步包含第二結合域，該第二結合域包含任何CD123抗體，包括本文提供之任何CD123抗體。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係CD33。在一實施例中，第二目標係CD33之C2域。第二目標係CD33之V域。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至CD33之第二結合域包含：VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至CD33之第二結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至CD33之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:37、38、39、40、41、及42之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:592、593、594、595、596、及597之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:598、599、600、601、602、及603之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:604、605、606、607、608、及609之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:610、611、612、613、614、及615之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:616、617、618、619、620、及621之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至CD33之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:622、623、624、625、626、及627之胺基酸序列。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有VH，該VH具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有VL，該VL具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有：VH，該VH具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列；及VL，該VL具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有：重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有VH，該VH與SEQ ID NO:43之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有VL，該VL與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有：VH，該VH與SEQ ID NO:43之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及VL，該VL與SEQ ID NO:44之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:47之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:48之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合CD33之第二結合域具有：重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:47之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:48之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合CD33之第二結合域具有與SEQ ID NO:45之胺基酸序列具有至少95%序列同一性之胺基酸序列。
可用於本文提供之TRGV9多特異性抗體之額外CD33抗體包括AMG330及AMG673 (Amgen; Friedrich et al., 2014)、AMV564（Amphivena；美國專利第9,803,029號）、IMGN779（Immunogen；美國專利第9,359,442號）、BI836858 (Boehringer Ingelheim; Vasu et al., 2016)、Actimab (Actinium Pharma)、gemtuzumab (Godwin, Gale, & Walter, 2017)、及SGN33A (Seattle Genetics)。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含AMG330之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含AMG673之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含AMV564之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含IMGN779之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含BI836858之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含Actimab之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含gentuzimab之VH CDR1至3及VL CDR1至3。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，結合CD33之第二結合域包含SGN33A之VH CDR1至3及VL CDR1至3。
TRGV9xCD33多特異性抗體可包含第一結合域，該第一結合域包含本文提供之任何TRGV9抗體。TRGV9xCD33多特異性抗體可進一步包含第二結合域，該第二結合域包含任何CD33抗體，包括本文提供之任何CD33抗體。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係TRBC1。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRBC1之第二結合域包含：VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRBC1之第二結合域包含：VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的VL之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，結合至TRBC1之第二結合域包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:49、50、51、52、53、及54之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:628、629、630、631、632、及633之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:634、635、636、637、638、及639之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:640、641、642、643、644、645之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:646、647、648、649、650、及651之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:652、653、654、655、656、及657之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至TRBC1之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:658、659、660、661、662、及633之胺基酸序列。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有VH，該VH具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有VL，該VL具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有：VH，該VH具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列；及VL，該VL具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:58之胺基酸序列。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:59之胺基酸序列。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有：重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:58之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:59之胺基酸序列。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有VH，該VH與SEQ ID NO:55之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有VL，該VL與SEQ ID NO:56之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有：VH，該VH與SEQ ID NO:55之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及VL，該VL與SEQ ID NO:56之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:58之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:59之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有：重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:58之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:59之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合TRBC1之第二結合域具有與SEQ ID NO:57之胺基酸序列具有至少95%序列同一性之胺基酸序列。
TRGV9xTRBC1多特異性抗體可包含第一結合域，該第一結合域包含本文提供之任何TRGV9抗體。TRGV9xTRBC1多特異性抗體可進一步包含第二結合域，該第二結合域包含任何TRBC1抗體，包括本文提供之任何TRBC1抗體。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係BCMA。在一實施例中，第二結合域結合至BCMA。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:143之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:144之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:143之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:144之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一實施例中，第二結合域結合至BCMA。在一些實施例中，第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:143之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:144之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:137、138、139、140、141、及142之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:664、665、666、667、668、及669之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:670、671、672、673、674、及675之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:676、677、678、679、680、及681之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:682、683、684、685、686、及687之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:688、689、690、691、692、及693之胺基酸序列。在一些實施例中，結合至BCMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:694、695、696、697、698、及699之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有VH，該VH具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有VL，該VL具有SEQ ID NO:144之胺基酸序列。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有：VH，該VH具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列；及VL，該VL具有SEQ ID NO:144之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:147之胺基酸序列。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有：重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:147之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有SEQ ID NO:148之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有SEQ ID NO:149之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有VH，該VH與SEQ ID NO:143之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有VL，該VL與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有：VH，該VH與SEQ ID NO:143之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及VL，該VL與SEQ ID NO:144之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:146之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:147之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有：重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:146之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:147之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有與SEQ ID NO:145之胺基酸序列具有至少95%序列同一性之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有與SEQ ID NO:148之胺基酸序列具有至少95%序列同一性之胺基酸序列。在某些實施例中，結合BCMA之第二結合域具有與SEQ ID NO:149之胺基酸序列具有至少95%序列同一性之胺基酸序列。
TRGV9xBCMA多特異性抗體可包含第一結合域，該第一結合域包含本文提供之任何TRGV9抗體。TRGV9xBCMA多特異性抗體可進一步包含第二結合域，該第二結合域包含任何BCMA抗體，包括本文提供之任何BCMA抗體。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係PSMA。在一實施例中，第二結合域結合至PSMA。
在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域包含：VH，其包含具有SEQ ID NO:775之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域包含：VL，其包含具有SEQ ID NO:776之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO:775之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO:776之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，結合至PSMA之第二結合域具有VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有SEQ ID NO:783、784、785、786、787、及788之胺基酸序列。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有VH，該VH具有SEQ ID NO:775之胺基酸序列。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有VL，該VL具有SEQ ID NO:776之胺基酸序列。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有：VH，該VH具有SEQ ID NO:775之胺基酸序列；及VL，該VL具有SEQ ID NO:776之胺基酸序列。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:781之胺基酸序列。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:782之胺基酸序列。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有：重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:781之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:782之胺基酸序列。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有VH，該VH與SEQ ID NO:775之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有VL，該VL與SEQ ID NO:776之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有：VH，該VH與SEQ ID NO:775之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及VL，該VL與SEQ ID NO:776之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:781之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在某些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:782之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。在一些實施例中，結合PSMA之第二結合域具有：重鏈，該重鏈與SEQ ID NO:781之胺基酸序列具有至少95%序列同一性；及輕鏈，該輕鏈與SEQ ID NO:782之胺基酸序列具有至少95%序列同一性。
TRGV9xPSMA多特異性抗體可包含第一結合域，該第一結合域包含本文提供之任何TRGV9抗體。TRGV9xPSMA多特異性抗體可進一步包含第二結合域，該第二結合域包含任何PSMA抗體，包括本文提供之任何PSMA抗體。
在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合TRGV9之第二結合域的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，結合第二目標之第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_1 (TRGV9_1)。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_2 (TRGV9_2)。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_3 (TRGV9_3)。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_4 (TRGV9_4)。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_1 (TRGV9_1)之VH CDR1至3或VL CDR1至3。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_2 (TRGV9_2)之VH CDR1至3或VL CDR1至3。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_3 (TRGV9_3)之VH CDR1至3或VL CDR1至3。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含L7A5_4 (TRGV9_4)之VH CDR1至3或VL CDR1至3。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體不包含結合CD123之第二結合臂。
在一些實施例中，第二結合域結合第二目標之抗原。在一些實施例中，在一些實施例中，第二結合域結合第二目標之表位。在一些實施例中，第二結合域特異性結合至第二目標。在一些實施例中，第二結合域特異性結合第二目標之抗原。在一些實施例中，第二結合域特異性結合第二目標之表位。在一些實施例中，第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對第二目標之抗原的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對第二目標之表位的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的VH區及VL區形成針對第二目標之抗原的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的VH區及VL區形成針對第二目標之表位的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的重鏈及輕鏈形成針對第二目標之抗原的結合部位。在一些實施例中，第二結合域的重鏈及輕鏈形成針對第二目標之表位的結合部位。
在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域係多價的。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域能夠結合至少五種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域係多價的。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第二結合域能夠結合至少五種抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係由目標細胞表現。在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一些實施例中，第二目標係在目標細胞之表面上。在一具體實施例中，目標細胞係非所欲細胞。在一些實施例中，當多特異性TRGV9抗體結合至T細胞表面上之TRGV9及第二目標時，表現第二目標之目標細胞被殺滅。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在一些實施例中，第一重鏈(HC1)包含結合至TRGV9之VH CDR1至3。在一些實施例中，第一輕鏈(LC1)包含結合至TRGV9之VL CDR1至3。在一些實施例中，HC1 VH CDR1至3及LC1 VL CDR1至3形成針對TRGV9的結合部位。在某些實施例中，結合部位特異性結合TRGV9。在一些實施例中，第二重鏈(HC2)包含結合至第二目標之VH CDR1至3。在一些實施例中，第二輕鏈(LC2)包含結合至第二目標之VL CDR1至3。在一些實施例中，HC2 VH CDR1至3及LC2 VL CDR1至3形成針對第二目標的結合部位。在某些實施例中，結合部位特異性結合第二目標。在某些實施例中，TRGV9係在γδ T細胞表面上。在某些實施例中，第二目標抗原係在第二目標細胞表面上。
在一實施例中，目標細胞係癌細胞。在一實施例中，目標細胞係T細胞。在一實施例中，目標細胞係B細胞。在一實施例中，目標細胞係樹突細胞。在一實施例中，目標細胞係NK細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞前驅物。在一實施例中，目標細胞係單核球。在一實施例中，目標細胞係巨噬細胞。在一實施例中，目標細胞係顆粒球。在一實施例中，目標細胞係血小板。在一實施例中，目標細胞係紅血球。在一實施例中，目標細胞係內皮細胞。在一實施例中，目標細胞係上皮細胞。在一實施例中，目標細胞係病原體。在一實施例中，目標細胞係血液細胞。在一實施例中，目標細胞係骨髓細胞。
在一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係癌細胞。在具體實施例中，第二目標係癌抗原。
在一些實施例中，第二目標係在癌細胞上。在一些實施例中，目標細胞係癌細胞。在具體實施例中，第二目標係在癌細胞表面上。在某些實施例中，第二目標係在癌細胞表面上之抗原。在一些實施例中，癌細胞表面上之抗原係腫瘤特異性抗原、腫瘤相關抗原、或新抗原。
在另一態樣中，本文提供一種多特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至癌抗原，該癌抗原係存在於癌細胞表面上。在一些實施例中，癌細胞表面上之抗原係腫瘤特異性抗原。在一些實施例中，癌細胞表面上之抗原係腫瘤相關抗原。在一些實施例中，癌細胞表面上之抗原係新抗原。在某些實施例中，雙特異性抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及癌細胞表面上之抗原時，癌細胞被殺滅。在某些實施例中，設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。
在一些實施例中，癌抗原係CD123。在一些實施例中，癌抗原係CD33。在一些實施例中，癌抗原係BCMA。在一些實施例中，癌抗原係PSMA。TRGV9多特異性抗體與存在於T細胞表面上之TRGV9的結合、及與存在於癌細胞表面上之癌抗原的結合可例如導致癌細胞的殺滅。
在某些實施例中，抗TRGV9抗體或其抗原結合片段結合至位於TRGV9上之第一表位及癌細胞之第二表位。
在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至癌細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至癌細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至癌細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至癌細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，抗原係CD123。在一些實施例中，抗原係CD33。在一些實施例中，抗原係BCMA。在一些實施例中，抗原係PSMA。
在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於癌細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於癌細胞抗原上。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於腫瘤上。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於腫瘤特異性抗原上。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於腫瘤相關抗原上。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於新抗原上。
在一些實施例中，癌細胞係下列之細胞：腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、妊娠滋養層、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鼻竇癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、脊椎癌、胃癌、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、或外陰癌。在一些實施例中，癌症係腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、妊娠滋養層、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鼻竇癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、脊椎癌、胃癌、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、或外陰癌。在一些實施例中，癌症係腎上腺癌。在一些實施例中，癌症係肛門癌。在一些實施例中，癌症係闌尾癌。在一些實施例中，癌症係膽管癌。在一些實施例中，癌症係膀胱癌。在一些實施例中，癌症係骨癌。在一些實施例中，癌症係腦癌。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係子宮頸癌。在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症係食道癌。在一些實施例中，癌症係膽囊癌。在一些實施例中，癌症係妊娠滋養層的。在一些實施例中，癌症係頭頸癌。在一些實施例中，癌症係霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係腸癌。在一些實施例中，癌症係腎癌。在一些實施例中，癌症係白血病。在一些實施例中，癌症係肝癌。在一些實施例中，癌症係肺癌。在一些實施例中，該癌症係黑素瘤。在一些實施例中，癌症係間皮瘤。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係神經內分泌腫瘤。在一些實施例中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係口腔癌。在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些實施例中，癌症係胰臟癌。在一些實施例中，癌症係前列腺癌。在一些實施例中，癌症係鼻竇癌。在一些實施例中，癌症係皮膚癌。在一些實施例中，癌症係軟組織肉瘤、脊椎癌。在一些實施例中，癌症係胃癌。在一些實施例中，癌症係睪丸癌。在一些實施例中，癌症係喉癌。在一些實施例中，癌症係甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症係子宮癌、子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症係陰道癌。在一些實施例中，癌症係外陰癌。
在一些實施例中，腎上腺癌係腎上腺皮質癌(ACC)、腎上腺皮質癌症、嗜鉻細胞瘤、或神經胚細胞瘤。
在一些實施例中，肛門癌係鱗狀細胞癌、泄殖腔源性癌、腺癌、基底細胞癌、或黑色素瘤。
在一些實施例中，闌尾癌係神經內分泌腫瘤(NET)、黏液腺癌、杯狀細胞類癌、腸型腺癌、或戒環細胞腺癌。
在一些實施例中，膽管癌係肝外膽管癌、腺癌、肝門膽管癌、肝門周圍膽管癌、遠端膽管癌、或肝內膽管癌。
在一些實施例中，膀胱癌係移行細胞癌(TCC)、乳頭狀癌、扁平癌、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、或肉瘤。
在一些實施例中，骨癌係原發性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、骨的巨細胞瘤、脊索瘤、或轉移性骨癌。
在一些實施例中，腦癌係星狀細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、混合神經膠質瘤、腦下垂體癌、腦下垂體腺瘤、顱咽管瘤、生殖細胞腫瘤、松果腺區腫瘤、神經管胚細胞瘤、或原發性CNS淋巴瘤。
在一些實施例中，乳癌係乳房腺癌、侵襲性乳癌、非侵襲性乳癌、乳房肉瘤、組織變形性癌、腺囊狀癌、葉狀腫瘤、血管肉瘤、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌、或發炎性乳癌。
在一些實施例中，子宮頸癌係鱗狀細胞癌、或腺癌。
在一些實施例中，結腸直腸癌係結直腸腺癌、原發性結直腸淋巴瘤、胃腸道基質瘤、平滑肌肉瘤、類癌腫瘤、黏液腺癌、戒環細胞腺癌、胃腸道類癌腫瘤、或黑色素瘤。
在一些實施例中，食道癌係腺癌、或鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，膽囊癌係腺癌、乳頭狀腺癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、或肉瘤。
在一些實施例中，妊娠滋養層疾病(GTD)係葡萄胎、妊娠滋養層腫瘤(GTN)、絨毛膜癌、胎盤部位滋養層腫瘤(PSTT)、或上皮樣滋養層腫瘤(ETT)。
在一些實施例中，頭頸癌係喉頭癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、副鼻竇癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌、或扁桃腺癌。
在一些實施例中，霍奇金氏淋巴瘤係典型霍奇金氏淋巴瘤、結節性硬化症、混合細胞性、富含淋巴球、淋巴球除盡、或結節性淋巴球為主的霍奇金氏淋巴瘤(NLPHL)。
在一些實施例中，腸癌係小腸癌、小腸癌症、腺癌、肉瘤、胃腸道基質腫瘤、類癌瘤、或淋巴瘤。
在一些實施例中，腎癌係腎細胞癌(RCC)、透明細胞RCC、乳頭狀RCC、嫌色細胞RCC、集合管RCC、未分類RCC、移行細胞癌、尿路癌、腎盂癌、或腎肉瘤。
在一些實施例中，白血病係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、髮樣細胞白血病(HCL)、或骨髓發育不良症候群(MDS)。在具體實施例中，白血病係AML。
在一些實施例中，肝癌係肝細胞癌(HCC)、纖維板層HCC、膽管癌、血管肉瘤、或肝臟轉移。
在一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌、小細胞癌、組合型小細胞癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞未分化癌、肺結節、轉移性肺癌、腺鱗癌、大細胞神經內分泌癌、唾液腺型肺癌、肺類癌、間皮瘤、肺肉瘤樣癌、或惡性顆粒細胞肺腫瘤。
在一些實施例中，黑色素瘤係表淺擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、小痣性惡性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、結締組織增生性黑色素瘤、眼黑色素瘤、或轉移性黑色素瘤。
在一些實施例中，間皮瘤係胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包膜間皮瘤、或睪丸間皮瘤。
在一些實施例中，多發性骨髓瘤係活性骨髓瘤、或燜燃型骨髓瘤。
在一些實施例中，神經內分泌腫瘤係胃腸道神經內分泌腫瘤、胰神經內分泌腫瘤、或肺神經內分泌腫瘤。
在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤係退行性大細胞淋巴瘤、淋巴胚細胞性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小細胞淋巴球性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、前驅T淋巴胚細胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、成人T細胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、髮樣細胞白血病、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤、黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、自然殺手細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、Alibert-Bazin症候群、Sezary症候群、原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、腸病變型T細胞淋巴瘤(EATL)、或肝脾γ/δ T細胞淋巴瘤。
在具體實施例中，癌症係多發性骨髓瘤(MM)。在另一具體實施例中，癌症係慢性淋巴球性白血病。在其他實施例中，癌症係急性B淋巴胚細胞性白血病。在又其他實施例中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些實施例中，癌症係霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，口腔癌係鱗狀細胞癌、疣狀癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔腫瘤、嗜酸性肉芽腫、纖維瘤、顆粒細胞腫瘤、角質棘皮瘤、平滑肌瘤、骨軟骨瘤、脂瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、乳頭狀瘤、尖形濕疣、疣狀黃色瘤、致熱性肉芽腫、橫紋肌瘤、齒源性腫瘤、白斑病、黏膜紅斑、鱗狀細胞唇癌、基底細胞唇癌、口癌、牙齦癌、或舌癌。
在一些實施例中，卵巢癌係卵巢上皮癌、黏液性上皮卵巢癌、子宮內膜樣上皮卵巢癌、透明細胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低惡性度腫瘤、原發性腹膜癌、輸乳管癌、生殖細胞腫瘤、畸胎瘤、無性胚胎瘤卵巢生殖細胞癌、內胚竇瘤、性索基質腫瘤、性索性腺基質腫瘤、卵巢基質腫瘤、粒層細胞腫瘤、粒層細胞及鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig氏腫瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纖維肉瘤、Krukenberg氏腫瘤、或卵巢囊腫。
在一些實施例中，胰臟癌係胰外分泌腺癌、胰內分泌腺癌、或胰腺癌、島細胞腫瘤、或神經內分泌腫瘤。
在一些實施例中，前列腺癌係前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行細胞癌、小細胞癌、或神經內分泌腫瘤。
在一些實施例中，鼻竇癌係鱗狀細胞癌、黏膜細胞癌、腺樣囊狀細胞癌、腺泡細胞癌、鼻竇鼻腔未分化癌、鼻腔癌、副鼻竇癌、上頜竇癌、篩竇癌、或鼻咽癌。
在一些實施例中，皮膚癌係基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、Kaposi氏肉瘤(KS)、日光性角化症、皮膚淋巴瘤、或角質棘皮瘤。
在一些實施例中，軟組織癌係血管肉瘤、皮膚纖維肉瘤、上皮樣肉瘤、Ewing氏肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、Kaposi氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、去分化型脂肉瘤(DL)、黏液樣/圓細胞脂肉瘤(MRCL)、分化良好型脂肉瘤(WDL)、惡性纖維性組織細胞瘤、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤(RMS)、或滑膜肉瘤。
在一些實施例中，脊椎癌係脊椎轉移性腫瘤。
在一些實施例中，胃癌係胃腺癌、胃淋巴瘤、胃腸道基質腫瘤、類癌腫瘤、胃類癌瘤、第I型ECL細胞類癌、第II型ECL細胞類癌、或第III型ECL細胞類癌。
在一些實施例中，睪丸癌係精細胞瘤、非精細胞瘤、胚胎性癌、卵黃囊癌、絨毛膜癌、畸胎瘤、性腺基質腫瘤、Leydig氏細胞腫瘤、或Sertoli氏細胞腫瘤。
在一些實施例中，喉癌係鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤、喉頭癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、咽下癌、喉頭癌、喉鱗狀細胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭狀細胞癌、疣狀癌、未分化癌、或淋巴結癌。
在一些實施例中，甲狀腺癌係乳頭狀癌、濾泡性癌、Hürthle氏細胞癌、髓質甲狀腺癌、或退行性癌。
在一些實施例中，子宮癌係子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣癌、漿液性腺癌、腺鱗癌、子宮癌肉瘤、子宮肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜基質肉瘤、或未分化肉瘤。
在一些實施例中，陰道癌係鱗狀細胞癌、腺癌、黑色素瘤、或肉瘤。
在一些實施例中，外陰癌係鱗狀細胞癌、或腺癌。
在一實施例中，癌症係實體癌症。在一實施例中，癌症係實體腫瘤。在一實施例中，癌症係液體癌症。在一實施例中，癌症係液體腫瘤。在一些實施例中，癌症係血液惡性疾病。在某些實施例中，癌症係良性的。在一些實施例中，癌症係惡性的。在一些實施例中，癌症係轉移性。
在一些實施例中，第二表位係位於癌抗原上。
在一些實施例中，癌抗原係血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25 (IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123 (IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、間皮素、黏連蛋白4 (Nectin-4)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、PDGFRα、前列腺特異性抗原(PSA)、PSA3、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、RANKL、SLAMF7、STEAP1、T細胞受體γ交替閱讀框蛋白(TARP)、TROP2、VEGF、或VEGF-R。在一些實施例中，癌抗原係血管生成素。在一些實施例中，癌抗原係BCMA。在一些實施例中，癌抗原係CD19。在一些實施例中，癌抗原係CD20。在一些實施例中，癌抗原係CD22。在一些實施例中，癌抗原係CD25 (IL2-R)。在一些實施例中，癌抗原係CD30。在一些實施例中，癌抗原係CD33。在一些實施例中，癌抗原係CD37。在一些實施例中，癌抗原係CD38。在一些實施例中，癌抗原係CD52。在一些實施例中，癌抗原係CD56。在一些實施例中，癌抗原係CD123 (IL-3R)。在一些實施例中，癌抗原係cMET。在一些實施例中，癌抗原係DLL/Notch。在一些實施例中，癌抗原係EGFR。在一些實施例中，癌抗原係EpCAM。在一些實施例中，癌抗原係FGF。在一些實施例中，癌抗原係FGF-R。在一些實施例中，癌抗原係GD2。在一些實施例中，癌抗原係HER2。在一些實施例中，癌抗原係間皮素。在一些實施例中，癌抗原係黏連蛋白4。在一些實施例中，癌抗原係PAP。在一些實施例中，癌抗原係PDGFRα。在一些實施例中，癌抗原係PSA。在一些實施例中，癌抗原係PSA3。在一些實施例中，癌抗原係PSCA。在一些實施例中，癌抗原係PSMA。在一些實施例中，癌抗原係RANKL。在一些實施例中，癌抗原係SLAMF7。在一些實施例中，癌抗原係STEAP1。在一些實施例中，癌抗原係TARP。在一些實施例中，癌抗原係TROP2。在一些實施例中，癌抗原係VEGF。在一些實施例中，癌抗原係VEGF-R。
在一些實施例中，癌抗原係CEA、不成熟層黏蛋白受體、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、鈣活化氯離子通道2、週期蛋白B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、間皮素、SAP-1、存活(surviving)、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪胺酸酶、TRP-1、TRP-2、多肽P、MC1R、前列腺特異性抗原、β-連環蛋白、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纖連蛋白、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、或MUC1。在一些實施例中，癌抗原係CEA。在一些實施例中，癌抗原係不成熟層黏蛋白受體。在一些實施例中，癌抗原係TAG-72。在一些實施例中，癌抗原係HPV E6。在一些實施例中，癌抗原係HPV E7。在一些實施例中，癌抗原係BING-4。在一些實施例中，癌抗原係鈣活化氯離子通道2。在一些實施例中，癌抗原係週期蛋白B1。在一些實施例中，癌抗原係9D7。在一些實施例中，癌抗原係EpCAM。在一些實施例中，癌抗原係EphA3。在一些實施例中，癌抗原係Her2/neu。在一些實施例中，癌抗原係端粒酶。在一些實施例中，癌抗原係間皮素。在一些實施例中，癌抗原係SAP-1。在一些實施例中，癌抗原係存活(surviving)。在一些實施例中，癌抗原係BAGE家族抗原。在一些實施例中，癌抗原係CAGE家族抗原。在一些實施例中，癌抗原係GAGE家族抗原。在一些實施例中，癌抗原係MAGE家族抗原。在一些實施例中，癌抗原係SAGE家族抗原。在一些實施例中，癌抗原係XAGE家族抗原。在一些實施例中，癌抗原係NY-ESO-1/LAGE-1。在一些實施例中，癌抗原係PRAME。在一些實施例中，癌抗原係SSX-2。在一些實施例中，癌抗原係Melan-A。在一些實施例中，癌抗原係MART-1。在一些實施例中，癌抗原係Gp100。在一些實施例中，癌抗原係pmel17。在一些實施例中，癌抗原係酪胺酸酶。在一些實施例中，癌抗原係TRP-1。在一些實施例中，癌抗原係TRP-2。在一些實施例中，癌抗原係多肽P。在一些實施例中，癌抗原係MC1R。在一些實施例中，癌抗原係前列腺特異性抗原。在一些實施例中，癌抗原係β-連環蛋白。在一些實施例中，癌抗原係BRCA1。在一些實施例中，癌抗原係BRCA2。在一些實施例中，癌抗原係CDK4。在一些實施例中，癌抗原係CML66。在一些實施例中，癌抗原係纖連蛋白。在一些實施例中，癌抗原係MART-2。在一些實施例中，癌抗原係p53。在一些實施例中，癌抗原係Ras。在一些實施例中，癌抗原係TGF-βRII。在一些實施例中，癌抗原係MUC1。
TRGV9雙特異性抗體與存在於γδ T細胞表面上之TRGV9的結合、及與存在於癌細胞表面上之腫瘤相關抗原的結合可例如導致癌細胞的殺滅。
在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於CD123上。
在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD3、及/或其他與癌症相關之免疫抑制因子或表面抗原上。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係T細胞。在具體實施例中，第二目標係T細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於T細胞表面上之T細胞抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及T細胞表面上之抗原時，T細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及T細胞之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至T細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至T細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至T細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至T細胞抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於T細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於T細胞抗原上。在具體實施例中，T細胞抗原不是TRGV9抗原。
在一些實施例中，T細胞抗原係CD13、CD16、CD17、CD18、CD20、CD21、CD23、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85J、CD86、CD87、CD92、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD103、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD124、CD126、CD127、CD128、CD129、CD130、CD132、CD134、CD137、CD146、CD147、CD148、CD150、CD152、CD153、CD154、CD156b、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD160、CD161、CD162、CD164、CD172g、CD178、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD205、CD210a、CDw210b、CD212、CD215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD231、CD244、CD245、CD246、CD247、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD277、CD278、CD279、CD283、CD288、CD289、CD290、CD294、CD295、CD296、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD305、CD306、CD307c、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD351、CD352、CD352、CD354、CD355、CD357、CD358、CD359、CD360、CD361、CD362、或CD363抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD3抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD4抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD8抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD13抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD16抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD17抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD18抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD19抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD20抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD21抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD23抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD25抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD26抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD27抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD28抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD29抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD30抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD31抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD32b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD35抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD37抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD38抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD39抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD43抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD44抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD45抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD45RA抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD45RC抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD46抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD47抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD48抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD49抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD49c抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD49f抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD50抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD52抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD53抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD54抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD55抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD56抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD57抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD58抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD59抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD60a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD62L抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD63抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD68抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD69抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD70抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD71抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD73抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD74抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD80抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD81抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD82抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD84抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD85A抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD85J抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD86抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD87抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD92抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD94抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD95抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD96抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD97抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD98抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD99抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD99R抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD100抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD101抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD102抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD103抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD107a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD107b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD108抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD109抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD119抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD121a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD121b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD122抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD124抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD126抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD127抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD128抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD129抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD130抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD132抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD134抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD137抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD146抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD147抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD148抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD150抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD152抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD153抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD154抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD156b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158b1抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158b2抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158e1/e2抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158f抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158g抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158h抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158h抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158i抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158j抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD158k抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD159a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD160抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD161抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD162抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD164抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD172g抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD178抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD181抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD182抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD183抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD184抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD185抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD186抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD191抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD192抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD193抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD194抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD195抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD196抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD197抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CDw198抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CDw199抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD205抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD210a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CDw210b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD212抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD215抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD217抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD218a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD218b抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD220抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD221抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD222抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD223抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD224抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD225抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD226抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD227抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD229抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD230抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD231抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD244抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD245抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD246抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD247抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD253抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD254抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD255抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD256抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD257抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD258抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD259抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD260抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD261抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD262抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD263抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD264抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD267抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD268抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD270抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD272抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD273抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD274抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD275抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD277抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD278抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD279抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD283抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD288抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD289抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD290抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD294抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD295抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD296抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD298抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD300a抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD300c抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD300e抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD305抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD306抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD307c抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD314抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD316抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD317抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD319抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD321抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD328抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD351抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD352抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD352抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD354抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD355抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD357抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD358抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD359抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD360抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD361抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD362抗原。在一些實施例中，T細胞抗原係CD363抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係B細胞。在具體實施例中，第二目標係B細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於B細胞表面上之B細胞抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及B細胞表面上之抗原時，B細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及B細胞之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至B細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至B細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至B細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至B細胞抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於B細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於B細胞抗原上。
在一些實施例中，B細胞抗原係CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD2、CD5、CD6、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD49d、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75S、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85E、CD85I、CD85J、CD86、CD92、CD95、CD97、CD98、CD99、CD100、CD102、CD108、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD125、CD126、CD130、CD132、CD137、CD138、CD139、CD147、CD148、CD150、CD152、CD162、CD164、CD166、CD167a、CD170、CD171、CD175、CD175s、CD180、CD184、CD185、CD192、CD196、CD197、CD200、CD205、CD201a、CDw210b、CD212、CD213a1、CD213a2、CD 215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD232、CD252、CD252、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267-270、CD272、CD274、CD275、CD277、CD279、CD283、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300、CD300c、CD305、CD306、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD314、CD215、CD316、CD317、CD319、CD321、CD327、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD356、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362、或CD363抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD1a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD1b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD1c抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD1d抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD2抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD5抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD6抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD9抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD11a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD11b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD11c抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD17抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD18抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD19抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD20抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD21抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD22抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD23抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD24抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD25抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD26抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD27抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD29抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD30抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD31抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD32a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD32b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD35抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD37抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD38抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD39抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD40抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD45抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD45RA抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD45RC抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD46抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD47抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD48抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD49c抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD50抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD52抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD53抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD54抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD55抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD58抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD60a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD62L抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD63抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD68抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD69抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD70抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD72抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD73抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD74抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD75抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD77抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD79a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD79b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD80抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD81抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD82抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD83抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD84抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD85E抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD85I抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD85J抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD86抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD92抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD95抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD97抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD98抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD99抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD100抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD102抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD108抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD119抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD121b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD122抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD124抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD125抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD126抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD130抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD132抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD137抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD138抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD139抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD147抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD148抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD150抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD152抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD162抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD164抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD166抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD167a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD170抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD171抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD175抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD175s抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD180抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD184抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD185抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD192抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD196抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD197抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD200抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD205抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD201a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CDw210b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD212抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD213a1抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD213a2抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD 215抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD217抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD218a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD218b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD220抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD221抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD222抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD224抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD225抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD226抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD227抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD229抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD230抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD232抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD252抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD252抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD254抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD255抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD256抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD257 CD258抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD259抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD260抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD261抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD262抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD263抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD264抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD267-270抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD272抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD274抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD275抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD277抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD279抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD283抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD289抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD290抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD295抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD298抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD300抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD300c抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD305抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD306抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD307a抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD307b抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD307c抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD307d抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD307e抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD314抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD215抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD316抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD317抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD319抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD321抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD327抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD328抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD329抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD338抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD351抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD352抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD353抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD354抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD355抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD356抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD357抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD358抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD360抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD361抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD362抗原。在一些實施例中，B細胞抗原係CD363抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係樹突細胞。在具體實施例中，第二目標係樹突細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於樹突細胞表面上之樹突細胞抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及樹突細胞表面上之抗原時，樹突細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及樹突細胞之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至樹突細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至樹突細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至樹突細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至樹突細胞抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於樹突細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於樹突細胞抗原上。
在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD11b、CD11c、CD16、CD17、CD18、CD19、CD21、CD23、CD29、CD33、CD35、CD36、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49d、CD49e、CD58、CD64a、CD68、CD73、CD74、CD80、CD81、CD83、CD84、CD85A、CD85D、CD85E、CD85G、CD85J、CD86、CD88、CD97、CD101、CD116、CD120a、CD120b、CD123、CD139、CD148、CD150、CD156b、CD157、CD167、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD184、CD185、CD193、CD196、CD197、CD200、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CDw210b、CD213a1、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD227、CD229、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD265、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD283、CD286、CD288、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD312、CD317、CD319、CD320、CD328、CD352、CD354、CD357、或CD361抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD1a抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD1b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD1c抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD1d抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD1e抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD11b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD11c抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD16抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD17抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD18抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD19抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD21抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD23抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD29抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD33抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD35抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD36抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD38抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD39抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD40抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD45抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD45RA抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD45RC抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD48抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD58抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD64a抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD68抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD73抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD74抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD80抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD81抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD83抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD84抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD85A抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD85D抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD85E抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD85G抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD85J抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD86抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD88抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD97抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD101抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD116抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD123抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD139抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD148抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD150抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD156b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD157抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD167抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD168抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD169抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD170抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD171抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD172a抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD172b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD180抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD184抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD185抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD193抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD196抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD197抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD200抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD205抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD206抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD207抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD208抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD209抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CDw210b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD213a1抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD217抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD218a抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD218b抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD220抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD221抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD222抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD227抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD229抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD230抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD232抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD244抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD252抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD256抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD257抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD258抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD265抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD270抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD271抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD272抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD273抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD274抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD275抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD276抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD277抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD283抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD286抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD288抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD289抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD290抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD295抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD298抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD300a抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD300c抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD300e抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD301抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD302抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD303抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD304抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD305抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD312抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD317抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD319抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD320抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD328抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD352抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD354抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD357抗原。在一些實施例中，樹突細胞抗原係CD361抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係NK細胞。在具體實施例中，第二目標係NK細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於NK細胞表面上之NK細胞抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及NK細胞表面上之抗原時，NK細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及NK細胞之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至NK細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至NK細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至NK細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至NK細胞抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於NK細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於NK細胞抗原上。
在一些實施例中，NK細胞抗原係CD2、CD7、CD8a、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD16、CD18、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32c、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49d、CD49e、CD50、CD52、CD53、CD55、CD56、CD7、CD58、CD59、CD62L、CD63、CD69、CD81、CD82、CD84、CD85C、CD85E、CD85J、CD87、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD119、CD120a、CD120b、CD122、CD130、CD132、CD147、CD148、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158d、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD172g、CD178、CD183、CD185、CDw210b、CD212、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD225、CD226、CD229、CD230、CD232、CD244、CD247、CD257、CD261、CD262、CD263、CD264、CD270、CD277、CD280、CD295、CD298、CD305、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD335、CD336、CD337、CD352、CD354、CD355、CD357、CD360、CD361、或CD363抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD2抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD7抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD8a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD10抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD11a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD11b抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD11c抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CDw12抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD16抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD18抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD25抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD26抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD27抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD29抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD30抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD31抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD32c抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD38抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD39抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD43抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD44抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD45抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD45RA抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD45RC抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD46抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD47抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD48抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD49a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD50抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD52抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD53抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD55抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD56抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD7抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD58抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD59抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD62L抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD63抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD69抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD81抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD82抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD84抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD85C抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD85E抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD85J抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD87抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD94抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD95抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD96抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD97抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD98抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD99抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD99R抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD100抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD119抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD122抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD130抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD132抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD147抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD148抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158b1抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158b2抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158d抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158e1/e2抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158f抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158g抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158h抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158i抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158j抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD158k抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD159a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD159c抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD160抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD161抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD172g抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD178抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD183抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD185抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CDw210b抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD212抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD217抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD218a抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD218b抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD220抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD221抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD222抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD223抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD225抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD226抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD229抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD230抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD232抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD244抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD247抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD257抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD261抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD262抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD263抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD264抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD270抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD277抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD280抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD295抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD298抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD305抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD314抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD316抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD317抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD319抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD321抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD328抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD329抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD335抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD336抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD337抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD352抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD354抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD355抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD357抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD360抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD361抗原。在一些實施例中，NK細胞抗原係CD363抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係幹細胞。在具體實施例中，第二目標係幹細胞抗原。在某些實施例中，目標細胞係幹細胞前驅物。在具體實施例中，第二目標係幹細胞前驅物抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於幹細胞或幹細胞前驅物表面上之幹細胞或幹細胞前驅物抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及幹細胞或幹細胞前驅物表面上之抗原時，幹細胞或幹細胞前驅物被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及幹細胞或幹細胞前驅物之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至幹細胞或幹細胞前驅物抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至幹細胞或幹細胞前驅物抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至幹細胞或幹細胞前驅物抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至幹細胞或幹細胞前驅物抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於幹細胞或幹細胞前驅物之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於幹細胞或幹細胞前驅物抗原上。
在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD8a、CDw12、CD13、CD15、CD19、CD21、CD22、CD29、CD30、CD33、CD34、CD36、CD38、CD40、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49b、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD53、CD55、CD64a、CD68、CD71、CD72、CD73、CD81、CD82、CD85A、CD85K、CD90、CD99、CD104、CD105、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD115、CD117、CD123、CD124、CD126、CD127、CD130、CD131、CD133、CD135、CD138、CD151、CD157、CD162、CD164、CD168、CD172a、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD183、CD191、CD200、CD201、CD205、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD240、CD242、CD243、CD277、CD292、CDw293、CD295、CD298、CD309、CD318、CD324、CD325、CD338、CD344、CD349、或CD350抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD8a抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CDw12抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD13抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD15抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD19抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD21抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD22抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD29抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD30抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD33抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD34抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD36抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD38抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD40抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD41抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD42a抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD42b抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD42c抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD42d抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD43抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD45抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD45RA抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD45RC抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD48抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD49f抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD50抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD53抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD55抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD64a抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD68抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD71抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD72抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD73抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD81抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD82抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD85A抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD85K抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD90抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD99抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD104抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD105抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD109抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD110抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD111抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD112抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD114抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD115抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD117抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD123抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD124抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD126抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD127抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD130抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD131抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD133抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD135抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD138抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD151抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD157抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD162抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD164抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD168抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD172a抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD173抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD174抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD175抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD175s抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD176抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD183抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD191抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD200抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD201抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD205抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD217抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD220抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD221抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD222抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD224抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD225抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD226抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD227抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD228抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD229抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD230抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD235a抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD235b抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD236抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD236R抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD238抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD240抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD242抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD243抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD277抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD292抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CDw293抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD295抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD298抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD309抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD318抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD324抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD325抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD338抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD344抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD349抗原。在一些實施例中，幹細胞或幹細胞前驅物抗原係CD350抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係單核球。在具體實施例中，第二目標係單核球抗原。在某些實施例中，目標細胞係巨噬細胞。在具體實施例中，第二目標係巨噬細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於巨噬細胞或單核球表面上之巨噬細胞或單核球抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及巨噬細胞或單核球表面上之抗原時，巨噬細胞或單核球被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及巨噬細胞或單核球之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至巨噬細胞或單核球抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至巨噬細胞或單核球抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至巨噬細胞或單核球抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至巨噬細胞或單核球抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於巨噬細胞或單核球之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於巨噬細胞或單核球抗原上。
在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD1a、CD1b、CD1c、CD4、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD17、CD18、CD23、CD25、CD26、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD61、CD63、CD64a、CD65、CD66、CD68、CD69、CD72、CD74、CD75、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85C、CD85D、CD85E、CD85F、CD85G、CD85I、CD85J、CD85K、CD86、CD87、CD88、CD89、CD91、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD105、CD111、CD112、CD114、CD115、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD127、CD130、CD131、CD132、CD136、CD137、CD139、CD141、CD142、CD143、CD147、CD148、CD153、CD155、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD181、CD182、CD184、CD185、CD191、CD192、CD194、CD195、CDw198、CD24、CD205、CD206、CD209、CD210a、CDw210b、CD213a1、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD226、CD227、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD280、CD281、CD282、CD284、CD286、CD288、CD289、CD295、CD297、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD305、CD306、CD312、CD214、CD315、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD352、CD354、CD357、CD358、CD360、CD361、或CD362抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD1a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD1b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD1c抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD4抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD9抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD11a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD11b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD11c抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD11d抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CDw12抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD13抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD14抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD15抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD16抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD17抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD18抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD23抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD25抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD26抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD29抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD30抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD31抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD32a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD32b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD32c抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD33抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD35抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD36抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD37抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD38抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD39抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD40抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD44抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD45抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD45RA抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD45RC抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD46抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD47抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD48抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD49a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD49c抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD49f抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD50抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD51抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD52抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD53抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD54抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD55抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD58抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD59抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD60a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD61抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD63抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD64a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD65抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD66抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD68抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD69抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD72抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD74抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD75抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD80抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD81抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD82抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD84抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85A抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85C抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85D抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85E抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85F抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85G抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85I抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85J抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD85K抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD86抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD87抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD88抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD89抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD91抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD92抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD93抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD95抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD97抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD98抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD99抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD99R抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD100抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD101抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD102抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD105抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD111抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD112抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD114抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD115抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD116抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD119抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD121b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD122抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD124抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD127抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD130抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD131抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD132抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD136抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD137抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD139抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD141抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD142抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD143抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD147抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD148抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD153抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD155抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD156a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD156b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD156c抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD157抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD162抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD163抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD164抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD165抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD166抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD168抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD169抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD170抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD171抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD172a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD172b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD180抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD181抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD182抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD184抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD185抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD191抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD192抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD194抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD195抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CDw198抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD24抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD205抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD206抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD209抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD210a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CDw210b抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD213a1抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD213a2抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD217抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD220抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD221抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD222抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD224抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD226抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD227抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD230抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD232抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD244抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD252抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD256抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD257抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD258抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD261抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD262抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD263抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD264抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD265抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD267抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD268抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD270抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD272抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD273抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD274抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD275抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD276抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD277抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD280抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD281抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD282抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD284抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD286抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD288抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD289抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD295抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD297抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD298抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD300a抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD300c抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD300e抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD301抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD302抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD305抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD306抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD312抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD214抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD315抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD317抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD319抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD321抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD328抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD329抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD338抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD351抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD352抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD352抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD354抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD357抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD358抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD360抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD361抗原。在一些實施例中，巨噬細胞或單核球抗原係CD362抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係顆粒球。在具體實施例中，第二目標係顆粒球抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於顆粒球表面上之顆粒球抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及顆粒球表面上之抗原時，顆粒球被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及顆粒球之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至顆粒球抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至顆粒球抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至顆粒球抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至顆粒球抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於顆粒球之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於顆粒球抗原上。
在一些實施例中，顆粒球抗原係CD4、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16b、CD17、CD18、CD23、CD24、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD37、CD43、CD44、CD45、CD45RB、CD45RO、CD46、CD47、CD50、CD53、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD68、CD69、CD75S、CD82、CD85A、CD85D、CD85K、CD87、CD88、CD89、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD100、CD101、CD107a、CD107b、CD114、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD130、CD131、CD132、CD139、CD141、CD147、CD148、CD153、CD156a、CD156b、CD157、CD162、CD170、CD171、CD172a、CD177、CD178、CD181、CD182、CD183、CD192、CD193、CD195、CD203c、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD230、CD232、CD244、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD268、CD270、CD274、CD275、CD281、CD282、CD289、CD290、CD294、CD295、CD298、CD302、CD305、CD312、CD314、CD321、CD328、CD329、CD352、CD354、CD360、或CD362抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD4抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD9抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD11a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD11b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD11c抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CDw12抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD13抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD14抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD15抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD16抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD16b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD17抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD18抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD23抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD24抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD29抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD31抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD32a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD32b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD32c抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD33抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD35抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD37抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD43抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD44抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD45抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD45RB抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD45RO抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD46抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD47抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD50抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD53抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD55抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD58抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD59抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD60a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD62L抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD63抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD64a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD65抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD65s抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD66a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD66b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD66c抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD66d抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD68抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD69抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD82抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD85A抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD85D抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD85K抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD87抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD88抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD89抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD92抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD93抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD95抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD97抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD98抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD100抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD101抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD107a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD107b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD114抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD116抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD119抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD123抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD125抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD130抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD131抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD132抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD139抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD141抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD147抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD148抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD153抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD156a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD156b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD157抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD162抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD170抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD171抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD172a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD177抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD178抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD181抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD182抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD183抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD192抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD193抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD195抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD203c抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD217抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD218a抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD218b抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD220抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD221抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD222抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD230抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD232抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD244抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD256抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD257抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD258抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD261抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD262抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD263抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD264抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD268抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD270抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD274抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD275抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD281抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD282抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD289抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD290抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD294抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD295抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD298抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD302抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD305抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD312抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD314抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD321抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD328抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD329抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD352抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD354抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD360抗原。在一些實施例中，顆粒球抗原係CD362抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係血小板。在具體實施例中，第二目標係血小板抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於血小板表面上之血小板抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及血小板表面上之抗原時，血小板被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及血小板之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至血小板抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至血小板抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至血小板抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至血小板抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於血小板之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於血小板抗原上。
在一些實施例中，血小板抗原係CD9、CD17、CD18、CD23、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD36、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD46、CD47、CD62P、CD63、CD69、CD82、CD84、CD98、CD99、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD140a、CD141、CD147、CD148、CD151、CD165、CD194、CD226、CD295、CD298、或CD321抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD9抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD17抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD18抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD23抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD29抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD31抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD32a抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD32b抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD36抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD41抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD42a抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD42b抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD42c抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD42d抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD43抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD46抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD47抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD62P抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD63抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD69抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD82抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD84抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD98抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD99抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD107a抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD107b抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD109抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD110抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD111抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD112抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD114抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD140a抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD141抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD147抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD148抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD151抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD165抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD194抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD226抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD295抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD298抗原。在一些實施例中，血小板抗原係CD321抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係紅血球。在具體實施例中，第二目標係紅血球抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於紅血球表面上之紅血球抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及紅血球表面上之抗原時，紅血球被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及紅血球之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至紅血球抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至紅血球抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至紅血球抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至紅血球抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於紅血球之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於紅血球抗原上。
在一些實施例中，紅血球抗原係CD35、CD36、CD44、CD47、CD49e、CD55、CD58、CD59、CD75S、CD99、CD108、CD111、CD139、CD147、CD173、CD176、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD239、CD240、CD241、CD242、或CD324抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD35抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD36抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD44抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD47抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD55抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD58抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD59抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD99抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD108抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD111抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD139抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD147抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD173抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD176抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD233抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD234抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD235a抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD235b抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD236抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD236R抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD238抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD239抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD240抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD241抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD242抗原。在一些實施例中，紅血球抗原係CD324抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係內皮細胞。在具體實施例中，第二目標係內皮細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於內皮細胞表面上之內皮細胞抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及內皮細胞表面上之抗原時，內皮細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及內皮細胞之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至內皮細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至內皮細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至內皮細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至內皮細胞抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於內皮細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於內皮細胞抗原上。
在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD9、CD10、CD13、CD17、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD34、CD36、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49d、CD4e、CD49f、CD50、CD51、CD54、CD5、CD58、CD61、CD62E、CD62P、CD63、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD86、CD87、CD88、CD90、CD92、CD93、CD98、CD99、CD102、CD104、CD105、CD106、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD117、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD123、CD130、CD133、CD138、CD140a、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw154、CD146、CD147、CD150、CD151、CD156b、CD157、CD166、CD171、CD173、CD175S、CD176、CD178、CD184、CD192、CD200、CD201、CD202b、CD206、CD209、CD213a1、CD217、CD218a、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD228、CD230、CD234、CD239、CD242、CD246、CD248、CD252、CD266、CD280。295、CD297、CD299、CD309、CD321、CD322、或CD344抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD9抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD10抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD13抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD17抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD29抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD30抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD31抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD32b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD34抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD36抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD39抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD40抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD44抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD46抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD47抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD49c抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD49d抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD4e抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD49f抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD50抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD51抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD54抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD5抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD58抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD61抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD62E抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD62P抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD63抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD71抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD73抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD74抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD77抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD81抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD82抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD86抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD87抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD88抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD90抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD92抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD93抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD98抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD99抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD102抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD104抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD105抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD106抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD107a抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD107b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD109抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD110抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD111抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD112抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD114抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD117抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD119抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD121a抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD123抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD130抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD133抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD138抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD140a抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD140b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD141抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD142抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD143抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD144抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CDw154抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD146抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD147抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD150抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD151抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD156b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD157抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD166抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD171抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD173抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD175S抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD176抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD178抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD184抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD192抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD200抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD201抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD202b抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD206抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD209抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD213a1抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD217抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD218a抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD220抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD221抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD222抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD224抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD225抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD228抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD230抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD234抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD239抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD242抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD246抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD248抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD252抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD266抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD280。295抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD297抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD299抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD309抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD321抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD322抗原。在一些實施例中，內皮細胞抗原係CD344抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係上皮細胞。在具體實施例中，第二目標係上皮細胞抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於上皮細胞表面上之上皮細胞抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及上皮細胞表面上之抗原時，上皮細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及上皮細胞之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至上皮細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至上皮細胞抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至上皮細胞抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至上皮細胞抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於上皮細胞之表面上。在一些實施例中，第二表位係位於上皮細胞抗原上。
在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD1d、CD9、CD13、CD18、CD21、CD23、CD24、CD26、CD29、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49e、CD49f、CD52、CD55、CD58、CD66a、CD66c、CD66e、CD66f、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD88。91、CD92、CD98、CD99、CD104、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD118、CD120a、CD120b、CD124、CD129、CD133、CD136、CD137、CD138、CD141、CD142、CD143、CDw145、CD151、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD171、CD174、CD175、CD175S、CD176、CD178、CD193、CD206、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD227、CD230、CD234、CD239、CD249、CD286、CD295、CD296、CD321、CD324、CD326、CD331、CD332、CD333、CD334、CD339、CD340、CD344、或CD350抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD1d抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD9抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD13抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD18抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD21抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD23抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD24抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD26抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD29抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD39抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD40抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD44抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD46抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD47抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD49b抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD49c抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD49e抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD49f抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD52抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD55抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD58抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD66a抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD66c抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD66e抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD66f抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD73抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD74抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD75S抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD77抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD81抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD82抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD88。91抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD92抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD98抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD99抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD104抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD110抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD111抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD112抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD113抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD114抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD118抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD120a抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD120b抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD124抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD129抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD133抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD136抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD137抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD138抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD141抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD142抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD143抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CDw145抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD151抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD164抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD165抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD166抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD167a抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD171抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD174抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD175抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD175S抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD176抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD178抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD193抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD206抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD213a2抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD217抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD220抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD221抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD222抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD224抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD227抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD230抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD234抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD239抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD249抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD286抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD295抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD296抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD321抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD324抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD326抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD331抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD332抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD333抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD334抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD339抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD340抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD344抗原。在一些實施例中，上皮細胞抗原係CD350抗原。
在本文提供之多特異性TRGV9抗體之一實施例中，第二結合臂結合第二目標。在一實施例中，第二目標係病原體。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞上。在一實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在某些實施例中，目標細胞係包含病原體之細胞。在具體實施例中，第二目標係病原體抗原。在一些實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至存在於包含病原體之細胞的表面上之病原體抗原。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體之第一結合域特異性結合TRGV9。在一些實施例中，TRGV9係存在於γδ T細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性抗體結合至γδ T細胞表面上之TRGV9及包含病原體之細胞的表面上之抗原時，該細胞被殺滅。在一些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。設想包含任何本文提供之TRGV9抗體作為第一結合域的雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體結合至位於TRGV9上之第一表位及病原體之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至病原體抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至病原體抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至病原體抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至病原體抗原上之第二表位。在本文提供之雙特異性抗體之一實施例中，第一表位係位於TRGV9上，且第二表位係位於包含病原體之細胞的表面上。在一些實施例中，第二表位係位於病原體抗原上。
在一些實施例中，病原體造成傳染性疾病，該傳染性疾病係選自由下列所組成之群組：急性無力脊髓炎(AFM)、邊蟲病、炭疽病、焦蟲症、肉毒桿菌症、布氏桿菌病、曲桿菌症、碳青黴烯類抗藥性感染、軟性下疳、屈公病毒感染、披衣菌症、熱帶性海魚毒中毒(Ciguatera)、困難梭狀桿菌感染(Difficile Infection)、產氣莢膜梭菌症(Perfringens)、球黴菌症真菌感染、冠狀病毒感染、Covid-19 (SARS-CoV-2)、庫賈氏病/傳染性海綿狀腦病、隱孢子蟲病(Crypto)、環孢子蟲病、第1、2、3、或4型登革熱、白喉、大腸桿菌感染/志賀毒性(STEC)、東部馬腦炎、出血熱（伊波拉）、艾利希體症、腦炎、蟲媒病毒性或副傳染性、非小兒麻痺腸病毒、腸病毒D68型(EV-D68)、梨形鞭毛蟲症、鼻疽、淋球菌感染、腹股溝肉芽腫、B型流感嗜血桿菌疾病（Hib或H流感）、漢他病毒肺症候群(HPS)、溶血性尿毒性症候群(HUS)、A型肝炎(Hep A)、B型肝炎(Hep B)、C型肝炎(Hep C)、D型肝炎(Hep D)、E型肝炎(Hep E)、疱疹、帶狀疱疹（皮蛇）、組織漿菌症感染、人類免疫不全病毒/AIDS (HIV/AIDS)、人類乳突病毒(HPV)、流行性感冒（流感）、退伍軍人症（軍團病）、痲瘋（Hansens氏病）、鉤端螺旋體症、李斯特菌症（李斯特菌屬）、萊姆病、性病淋巴肉芽腫感染(LGV)、瘧疾、麻疹、類鼻疽、腦膜炎（病毒性）、腦膜炎球菌病（腦膜炎（細菌性））、中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、流行性腮腺炎、諾羅病毒、蝨病、盆腔炎(PID)、百日咳（哮咳）、鼠疫（淋巴腺、敗血性、肺炎性）、肺炎球菌病（肺炎）、脊髓灰白質炎（小兒麻痺）、Powassan病毒、鸚鵡病、陰蝨病、膿疱性皮疹疾病（天花、猴痘、牛痘）、Q熱、狂犬病、立克次體症（落磯山斑疹熱）、風疹（德國麻疹）、沙門桿菌病胃腸炎（沙門桿菌屬）、疥瘡、鯖魚中毒、敗血症、嚴重急性呼吸症候群(SARS)、志賀桿菌病胃腸炎（志賀桿菌屬）、天花、二甲苯青黴素抗藥性葡萄球菌感染(MRSA)、葡萄球菌食物中毒腸毒素B中毒（葡萄球菌食物中毒）、萬古黴素中度抗藥性葡萄球菌感染(VISA)、萬古黴素抗藥性葡萄球菌感染(VRSA)、A群鏈球菌疾病（侵襲性）（Strep A（侵襲性））、B群鏈球菌疾病(Strep-B)、鏈球菌毒性休克症候群STSS毒性休克、梅毒（初期、二期、早期隱性、晚期隱性、先天性）、破傷風感染、滴蟲病、旋毛蟲症(Trichonosis)感染、結核病(TB)、潛伏性結核病(LTBI)、兔熱病、D群傷寒、陰道炎、水痘(Varicella/Chickenpox)、霍亂弧菌（霍亂）、弧菌症（弧菌屬）、伊波拉病毒出血熱、拉薩病毒出血熱、馬堡病毒出血熱、西尼羅病毒、黃熱病、耶氏菌症、及茲卡病毒感染。在一些實施例中，傳染性疾病係急性無力脊髓炎(AFM)。在一些實施例中，傳染性疾病係邊蟲病。在一些實施例中，傳染性疾病係炭疽病。在一些實施例中，傳染性疾病係焦蟲症。在一些實施例中，傳染性疾病係肉毒桿菌症。在一些實施例中，傳染性疾病係布氏桿菌病。在一些實施例中，傳染性疾病係曲桿菌症。在一些實施例中，傳染性疾病係碳青黴烯類抗藥性感染。在一些實施例中，傳染性疾病係軟性下疳。在一些實施例中，傳染性疾病係屈公病毒感染。在一些實施例中，傳染性疾病係披衣菌症。在一些實施例中，傳染性疾病係熱帶性海魚毒中毒。在一些實施例中，傳染性疾病係困難梭狀桿菌感染(Difficile Infection)。在一些實施例中，傳染性疾病係產氣莢膜梭菌症(Perfringens)。在一些實施例中，傳染性疾病係球黴菌症真菌感染。在一些實施例中，傳染性疾病係冠狀病毒感染。在一些實施例中，傳染性疾病係Covid-19 (SARS-CoV-2)。在一些實施例中，傳染性疾病係庫賈氏病/傳染性海綿狀腦病。在一些實施例中，傳染性疾病係隱孢子蟲病(Crypto)。在一些實施例中，傳染性疾病係環孢子蟲病。在一些實施例中，傳染性疾病係第1、2、3、或4型登革熱。在一些實施例中，傳染性疾病係白喉。在一些實施例中，傳染性疾病係大腸桿菌感染/志賀毒性(STEC)。在一些實施例中，傳染性疾病係東部馬腦炎。在一些實施例中，傳染性疾病係出血熱（伊波拉）。在一些實施例中，傳染性疾病係艾利希體症。在一些實施例中，傳染性疾病係腦炎。在一些實施例中，傳染性疾病係蟲媒病毒性或副傳染性。在一些實施例中，傳染性疾病係非小兒麻痺腸病毒。在一些實施例中，傳染性疾病係腸病毒D68型(EV-D68)。在一些實施例中，傳染性疾病係梨形鞭毛蟲症。在一些實施例中，傳染性疾病係鼻疽。在一些實施例中，傳染性疾病係淋球菌感染。在一些實施例中，傳染性疾病係腹股溝肉芽腫。在一些實施例中，傳染性疾病係B型流感嗜血桿菌疾病（Hib或H流感）。在一些實施例中，傳染性疾病係漢他病毒肺症候群(HPS)。在一些實施例中，傳染性疾病係溶血性尿毒性症候群(HUS)。在一些實施例中，傳染性疾病係A型肝炎(Hep A)。在一些實施例中，傳染性疾病係B型肝炎(Hep B)。在一些實施例中，傳染性疾病係C型肝炎(Hep C)。在一些實施例中，傳染性疾病係D型肝炎(Hep D)。在一些實施例中，傳染性疾病係E型肝炎(Hep E)。在一些實施例中，傳染性疾病係疱疹。在一些實施例中，傳染性疾病係帶狀疱疹（皮蛇）。在一些實施例中，傳染性疾病係組織漿菌症感染。在一些實施例中，傳染性疾病係人類免疫不全病毒/AIDS (HIV/AIDS)。在一些實施例中，傳染性疾病係人類乳突病毒(HPV)。在一些實施例中，傳染性疾病係流行性感冒（流感）。在一些實施例中，傳染性疾病係退伍軍人症（軍團病）。在一些實施例中，傳染性疾病係痲瘋（Hansens氏病）。在一些實施例中，傳染性疾病係鉤端螺旋體症。在一些實施例中，傳染性疾病係李斯特菌症（李斯特菌屬）。在一些實施例中，傳染性疾病係萊姆病。在一些實施例中，傳染性疾病係性病淋巴肉芽腫感染(LGV)。在一些實施例中，傳染性疾病係瘧疾。在一些實施例中，傳染性疾病係麻疹。在一些實施例中，傳染性疾病係類鼻疽。在一些實施例中，傳染性疾病係腦膜炎（病毒性）。在一些實施例中，傳染性疾病係腦膜炎球菌病（腦膜炎（細菌性））。在一些實施例中，傳染性疾病係中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)。在一些實施例中，傳染性疾病係流行性腮腺炎。在一些實施例中，傳染性疾病係諾羅病毒。在一些實施例中，傳染性疾病係蝨病。在一些實施例中，傳染性疾病係盆腔炎(PID)。在一些實施例中，傳染性疾病係百日咳（哮咳）。在一些實施例中，傳染性疾病係鼠疫（淋巴腺）。在一些實施例中，傳染性疾病係敗血性。在一些實施例中，傳染性疾病係肺炎性。在一些實施例中，傳染性疾病係肺炎球菌病（肺炎）。在一些實施例中，傳染性疾病係脊髓灰白質炎（小兒麻痺）。在一些實施例中，傳染性疾病係Powassan病毒。在一些實施例中，傳染性疾病係鸚鵡病。在一些實施例中，傳染性疾病係陰蝨病。在一些實施例中，傳染性疾病係膿疱性皮疹疾病（天花）。在一些實施例中，傳染性疾病係猴痘。在一些實施例中，傳染性疾病係牛痘。在一些實施例中，傳染性疾病係Q熱。在一些實施例中，傳染性疾病係狂犬病。在一些實施例中，傳染性疾病係立克次體症（落磯山斑疹熱）。在一些實施例中，傳染性疾病係風疹（德國麻疹）。在一些實施例中，傳染性疾病係沙門桿菌病胃腸炎（沙門桿菌屬）。在一些實施例中，傳染性疾病係疥瘡。在一些實施例中，傳染性疾病係鯖魚中毒。在一些實施例中，傳染性疾病係敗血症。在一些實施例中，傳染性疾病係嚴重急性呼吸症候群(SARS)。在一些實施例中，傳染性疾病係志賀桿菌病胃腸炎（志賀桿菌屬）。在一些實施例中，傳染性疾病係天花。在一些實施例中，傳染性疾病係二甲苯青黴素抗藥性葡萄球菌感染(MRSA)。在一些實施例中，傳染性疾病係葡萄球菌食物中毒腸毒素B中毒（葡萄球菌食物中毒）。在一些實施例中，傳染性疾病係萬古黴素中度抗藥性葡萄球菌感染(VISA)。在一些實施例中，傳染性疾病係萬古黴素抗藥性葡萄球菌感染(VRSA)。在一些實施例中，傳染性疾病係A群鏈球菌疾病（侵襲性）（Strep A（侵襲性））。在一些實施例中，傳染性疾病係鏈球菌疾病。在一些實施例中，傳染性疾病係B群(Strep-B)。在一些實施例中，傳染性疾病係鏈球菌毒性休克症候群STSS毒性休克。在一些實施例中，傳染性疾病係梅毒（初期）。在一些實施例中，傳染性疾病係二期。在一些實施例中，傳染性疾病係早期隱性。在一些實施例中，傳染性疾病係晚期隱性。在一些實施例中，傳染性疾病係先天性。在一些實施例中，傳染性疾病係破傷風感染。在一些實施例中，傳染性疾病係滴蟲病。在一些實施例中，傳染性疾病係旋毛蟲症感染。在一些實施例中，傳染性疾病係結核病(TB)。在一些實施例中，傳染性疾病係潛伏性結核病(LTBI)。在一些實施例中，傳染性疾病係兔熱病。在一些實施例中，傳染性疾病係D群傷寒。在一些實施例中，傳染性疾病係陰道炎。在一些實施例中，傳染性疾病係水痘(Varicella/Chickenpox)、霍亂弧菌（霍亂）。在一些實施例中，傳染性疾病係弧菌症（弧菌屬）。在一些實施例中，傳染性疾病係伊波拉病毒出血熱。在一些實施例中，傳染性疾病係拉薩病毒出血熱。在一些實施例中，傳染性疾病係馬堡病毒出血熱。在一些實施例中，傳染性疾病係西尼羅病毒。在一些實施例中，傳染性疾病係黃熱病。在一些實施例中，傳染性疾病係耶氏菌症。在一些實施例中，傳染性疾病係茲卡病毒感染。
在一些實施例中，病原體係病毒。在一些實施例中，病毒係腺病毒科、沙狀病毒科、星狀病毒科、布尼亞病毒科、杯狀病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科、肝病毒科、肝炎病毒科、正黏液病毒科、乳突病毒科、副黏液病毒科、小病毒科、小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、呼腸孤病毒科、反轉錄病毒科、彈狀病毒科、或披衣病毒科(togaviridae)之病毒。在一些實施例中，家族。在一些實施例中，病毒係腺病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係沙狀病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係星狀病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係布尼亞病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係杯狀病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係冠狀病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係絲狀病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係黃病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係肝病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係肝炎病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係正黏液病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係乳突病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係副黏液病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係小病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係小核糖核酸病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係多瘤病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係痘病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係呼腸孤病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係反轉錄病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係彈狀病毒科之病毒。在一些實施例中，病毒係披衣病毒科之病毒。
在一些實施例中，病毒係腺病毒、冠狀病毒、克沙奇病毒、EB病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、第2型單純疱疹病毒、巨細胞病毒、第8型人類疱疹病毒、人類免疫不全病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人類乳突病毒、副流感病毒、小兒麻痺病毒、狂犬病病毒、呼吸道融合病毒、德國麻疹病毒、或水痘帶狀皰狀病毒。在一些實施例中，病毒係腺病毒。在一些實施例中，病毒係冠狀病毒。在一些實施例中，冠狀病毒係Covid-19 (SARS-CoV-2)。在一些實施例中，病毒係克沙奇病毒。在一些實施例中，病毒係EB病毒。在一些實施例中，病毒係A型肝炎病毒。在一些實施例中，病毒係B型肝炎病毒。在一些實施例中，病毒係C型肝炎病毒。在一些實施例中，病毒係第2型單純疱疹病毒。在一些實施例中，病毒係巨細胞病毒。在一些實施例中，病毒係第8型人類疱疹病毒。在一些實施例中，病毒係人類免疫不全病毒。在一些實施例中，病毒係流感病毒。在一些實施例中，病毒係麻疹病毒。在一些實施例中，病毒係腮腺炎病毒。在一些實施例中，病毒係人類乳突病毒。在一些實施例中，病毒係副流感病毒。在一些實施例中，病毒係小兒麻痺病毒。在一些實施例中，病毒係狂犬病病毒。在一些實施例中，病毒係呼吸道融合病毒。在一些實施例中，病毒係德國麻疹病毒。在一些實施例中，病毒係水痘帶狀皰狀病毒。
在一些實施例中，病原體係細菌。在一些實施例中，細菌係桿菌屬、巴東體屬、博德氏菌屬、疏螺旋體屬、布氏桿菌屬、曲狀桿菌屬、披衣菌屬(chlamydia)、嗜披衣菌屬(chlamydophila)、梭菌屬、棒狀桿菌屬、腸球菌屬、埃希氏菌屬、法蘭西斯菌屬、嗜血桿菌屬、螺旋桿菌屬、軍團菌屬(legionella)、鉤端螺旋體屬、李斯特菌屬、分枝桿菌屬、黴漿菌屬、奈瑟菌屬、假單胞菌屬、立克次體屬、沙門桿菌屬、志賀桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、密螺旋體屬、尿漿菌屬(ureaplasma)、弧菌屬、或耶氏菌屬(yersinia)之細菌。在一些實施例中，細菌係桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係巴東體屬之細菌。在一些實施例中，細菌係博德氏菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係疏螺旋體屬之細菌。在一些實施例中，細菌係布氏桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係曲狀桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係披衣菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係嗜披衣菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係梭菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係棒狀桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係腸球菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係埃希氏菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係法蘭西斯菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係嗜血桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係螺旋桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係軍團菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係鉤端螺旋體屬之細菌。在一些實施例中，細菌係李斯特菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係分枝桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係黴漿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係奈瑟菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係假單胞菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係立克次體屬之細菌。在一些實施例中，細菌係沙門桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係志賀桿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係葡萄球菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係鏈球菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係密螺旋體屬之細菌。在一些實施例中，細菌係尿漿菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係弧菌屬之細菌。在一些實施例中，細菌係耶氏菌屬之細菌。
在一些實施例中，病原體係寄生蟲。在一些實施例中，寄生蟲係原蟲、蠕蟲、或外寄生蟲。在一些實施例中，原蟲係內阿米巴屬、梨形鞭毛蟲屬、利什曼屬、纖毛蟲屬、瘧原蟲屬、或隱胞子蟲屬。在一些實施例中，蠕蟲係吸蟲、絛蟲、棘頭蟲、或圓蟲。在一些實施例中，外寄生蟲係節肢動物。
在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係嵌合的。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係人的。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係人源化的。在某些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係經單離抗體。在某些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係完整抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係IgG抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係IgG1抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係IgG2抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係IgG3抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係IgG4抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含κ輕鏈。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域包含λ輕鏈。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係單株抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係多價的。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域能夠結合至少五種抗原。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係多特異性抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係雙特異性抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係三特異性抗體。在一些實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係四特異性抗體。在其他實施例中，結合至TRGV9之第一結合域係抗原結合片段。在一些實施例中，抗原結合片段係功能性片段。在一些實施例中，抗原結合片段係嵌合的。在一些實施例中，抗原結合片段係人的。在一些實施例中，抗原結合片段係人源化的。在某些實施例中，抗原結合片段係經單離之抗原結合片段。
在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係嵌合的。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係人的。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係人源化的。在某些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係經單離抗體。在某些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係完整抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係IgG抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係IgG1抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係IgG2抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係IgG3抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係IgG4抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域包含κ輕鏈。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域包含λ輕鏈。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係單株抗體。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域係多價的。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域能夠結合至少三種抗原。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域能夠結合至少四種抗原。在一些實施例中，結合至第二目標之第二結合域能夠結合至少五種抗原。其他實施例，結合至第二目標之第二結合域係抗原結合片段。在一些實施例中，抗原結合片段係功能性片段。在一些實施例中，抗原結合片段係嵌合的。在一些實施例中，抗原結合片段係人的。在一些實施例中，抗原結合片段係人源化的。在某些實施例中，抗原結合片段係經單離之抗原結合片段。
在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段。
在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何CD123抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何CD123抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何CD123抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何CD123抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何CD123抗體。在又其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何CD123抗體之抗原結合片段。
在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何CD33抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何CD33抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何CD33抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何CD33抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何CD33抗體。在又其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何CD33抗體之抗原結合片段。
在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRBC1抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRBC1抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何TRBC1抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何TRBC1抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何TRBC1抗體。在又其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何TRBC1抗體之抗原結合片段。
在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何BCMA抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何BCMA抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何BCMA抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何BCMA抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何BCMA抗體。在又其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何BCMA抗體之抗原結合片段。
在某些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何PSMA抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何PSMA抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何PSMA抗體。在一些實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體、及本文提供之任何PSMA抗體之抗原結合片段。在其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何PSMA抗體。在又其他實施例中，多特異性抗體包含本文提供之任何TRGV9抗體之抗原結合片段、及本文提供之任何PSMA抗體之抗原結合片段。
在另一態樣中，本文提供一種抗體，其與本文所述之任何TRGV9抗體競爭結合至TRGV9。在另一態樣中，本文提供一種抗體，其結合至與本文所述之任何TRGV9抗體相同的表位。在另一態樣中，提供一種TRGV9抗體，其結合TRGV9上之表位，該表位與本文所述之TRGV9抗體所結合的TRGV9上之表位重疊。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VH。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VL。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VH及VL。在一些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，TRGV9抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在某些實施例中，TRGV9抗體係多特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係雙特異性抗體。
在另一態樣中，提供一種抗體，其與TRGV9參考抗體競爭結合至TRGV9。在另一態樣中，提供一種TRGV9抗體，其結合至與TRGV9參考抗體相同的TRGV9表位。在另一態樣中，提供一種TRGV9抗體，其結合TRGV9上之表位，該表位與TRGV9參考抗體所結合的TRGV9上之表位重疊。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VH。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VL。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VH及VL。在一些實施例中，TRGV9參考抗體包含本文提供之TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。在一些實施例中，TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，TRGV9參考抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。在某些實施例中，抗體係多特異性抗體。在一些實施例中，抗體係雙特異性抗體。在某些實施例中，TRGV9參考抗體係多特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9參考抗體係雙特異性抗體。
用語「競爭(compete)」當用於TRGV9抗體（例如，結合至TRGV9且競爭目標上之相同表位或結合部位的TRGV9抗體）之脈絡下是指藉由檢定所判定之競爭，其中該研究中之抗體（或其結合片段）預防或抑制參考分子（例如，參考配體或參考抗原結合蛋白質，諸如參考抗體）與共同抗原（例如，TRGV9或其片段）的特異性結合。可使用許多類型的競爭性結合檢定來判定測試抗體是否與參考抗體競爭結合至TRGV9（例如，人類TRGV9）。可採用之檢定的實例包括固相直接或間接RIA、固相直接或間接酶免疫檢定(EIA)、夾心式競爭檢定（見例如，Stahliet al. , 1983, Methods in Enzymology 9:242-53）、固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA（見例如，Kirklandet al ., 1986, J. Immunol. 137:3614-19）、固相直接標記檢定、固相直接標記夾心式檢定（見例如，Harlow and Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)）、使用I-125標記之固相直接標記RIA（見例如，Morelet al. , 1988, Mol. Immunol. 25:7-15）、及直接標記RIA (Moldenhaueret al. , 1990, Scand.J. Immunol. 32:77-82)。一般而言，該檢定涉及使用結合至固體表面之經純化的抗原（例如TRGV9，諸如人類TRGV9）、或帶有未經標記之測試抗原結合蛋白質（例如測試TRGV9抗體）或經標記之參考抗原結合蛋白質（例如參考TRGV9抗體）之細胞。競爭性抑制可藉由判定在測試抗原結合蛋白質存在下結合至固體表面或細胞之標記的量來測量。通常測試抗原結合蛋白質係以過量存在。由競爭檢定所識別之抗體（競爭抗體）包括結合至與參考抗體相同的表位之抗體及/或結合至與參考物所結合的表位足夠靠近之鄰近表位而發生抗體空間位阻之抗體。本文描述關於判定競爭性結合之方法的額外細節。通常，當競爭抗體蛋白質存在過量時，其將抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合至少30%，例如40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、或75%。在一些情況下，結合係經抑制至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多。
當抗體及參考抗體二種抗體辨識三維空間中相同、重疊、或相鄰表位時，該抗體結合該參考抗體的「表位」、「基本上相同表位」、或「相同表位」。用於判定二種抗體是否結合至三維空間中相同、重疊、或相鄰表位之最廣泛使用且快速的方法係競爭檢定，其可組態成一些不同格式，例如使用經標記之抗原或經標記之抗體。在一些檢定中，抗原係固定在96孔板上、或表現在細胞表面上，且未經標記之抗體阻斷經標記之抗體結合的能力係使用放射性、螢光、或酶標記測量。
「表位定位(epitope mapping)」係識別抗體在其目標抗原上之結合位點或表位的程序。「表位分倉(epitope binning)」係基於抗體所辨識之表位分群抗體之程序。更具體地，表位分倉包含用於區別不同抗體的表位辨識性質之方法及系統，其使用競爭檢定加上電腦程序以基於抗體的表位辨識性質來叢聚抗體及識別具有獨特結合特異性之抗體。
在具體實施例中，本文提供之TRGV9抗體共享彼此競爭結合TRGV9之共同特徵。此競爭性抑制可指示各抗體結合至TRGV9的相同區域（例如相同表位），藉此斷言類似效應。在某些實施例中，本文提供之TRGV9抗體包括L7A5_1 (TRGV9_1)、L7A5_2 (TRGV9_2)、L7A5_3 (TRGV9_3)、L7A5_4 (TRGV9_4)、TRGV9Ab_var17、TRGV9Ab_var29、VG9_B3_RN、VG9B420、VG9SB10SC1087_P18_D08、VG9SB10SC1087_P18_C12、或VG9SB10SC1087_P19_C03、或該些衍生自或基於這些抗體者。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為L7A5_1 (TRGV9_1)之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為L7A5_2 (TRGV9_2)之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為L7A5_3 (TRGV9_3)之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為L7A5_4 (TRGV9_4)之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為TRGV9Ab_var17之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為TRGV9Ab_var29之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為VG9_B3_RN之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為VG9B420之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為VG9SB10SC1087_P18_D08之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為VG9SB10SC1087_P18_C12之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在其他實施例中，本文提供之TRGV9抗體與係為VG9SB10SC1087_P19_C03之抗體、或衍生自彼之抗體、或基於彼之抗體競爭結合。在一些實施例中，TRGV9抗體具有如本文提供之CDR序列，包括本文提供之序列表及表格。
在某些實施例中，TRGV9抗體結合至人類TRGV9之特定結構域或表位（例如，SEQ ID NO:789之人類TRGV9序列之殘基49至68 (L49 VSISYDGTVRKESGIPSGK68 (SEQ ID NO:774))；亦參見圖27A，實例8.2）。綜上所述，本文所述之結果展示在係為、係衍生自、或係基於本文提供之TRGV9抗體（包括具有一或多個序列表及表1至表39中所述之CDR的抗體）之TRGV9抗體所觀察到之效應，可被外推至具有相同或類似表位特異性（例如相同或類似CDR）之本文所述之其他TRGV9抗體。例如，實例中描述之抗體例如例示性TRGV9抗體的活性代表本文所述之其他TRGV9抗體的活性及效應。
在又另一態樣中，提供與例示抗體或功能性片段中之一者競爭結合至TRGV9之抗體。此類抗體亦可結合至與本文例示之抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與例示抗體競爭相同的表位或結合至與例示抗體相同的表位之抗體及競爭片段顯示類似功能性質。例示抗原結合蛋白質及片段包括該些具有本文提供之VH及VL區及CDR者，包括該些在序列表及表1至表39中者。因此，作為一具體實例，所提供之抗體包括與包含下列之抗體競爭的抗體：(a)本文提供之TRGV9抗體所列出之1、2、3、4、5、或所有6個CDR；(b)選自本文提供之TRGV9抗體所列出之VH及VL區的VH及VL；或(c)二個輕鏈及二個重鏈，其包含本文提供之TRGV9抗體所指定之VH及VL。
在一些實施例中，抗體係L7A5_1 (TRGV9_1)。在一些實施例中，抗體係L7A5_2 (TRGV9_2)。在一些實施例中，抗體係L7A5_3 (TRGV9_3)。在一些實施例中，抗體係L7A5_4 (TRGV9_4)。在一些實施例中，抗體係TRGV9Ab_var17。在一些實施例中，抗體係TRGV9Ab_var29。在一些實施例中，抗體係VG9_B3_RN。在一些實施例中，抗體係VG9B420。在一些實施例中，抗體係VG9SB10SC1087_P18_D08。在一些實施例中，抗體係VG9SB10SC1087_P18_C12。在一些實施例中，抗體係或VG9SB10SC1087_P19_C03。
在另一態樣中，本文提供之抗體（包括其抗原結合片段）結合至人類TRGV9之區域（包括表位）。例如，在一些實施例中，本文提供之抗體結合至人類TRGV9之區域（參見圖27A），該區域包含人類TRGV9之胺基酸殘基49至68 (L49 VSISYDGTVRKESGIPSGK68 (SEQ ID NO:774))。在又另一態樣中，本文提供之抗體結合至人類TRGV9之特定表位。在某些實施例中，當與人類TRGV9結合時，抗體或其抗原結合片段結合至人類TRGV9之胺基酸序列內之殘基49至68 (L49 VSISYDGTVRKESGIPSGK68 (SEQ ID NO:774))中之至少一者（見圖27A）。
在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之至少一個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之二或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之三或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之四或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之五或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之六或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之七或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之八或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之九或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十一或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十二或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十三或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十四或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十五或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十六或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十七或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十八或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之十九或更多個殘基（見圖27A）。在一些實施例中，TRGV9抗體結合至選自由人類TRGV9之胺基酸序列內之L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67、及K68所組成之群組之所有二十個殘基（見圖27A）。
在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之L49（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之V50（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之S51（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之I52（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之S53（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之Y54（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之D55（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之G56（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之T57（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之V58（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之R59（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之K60（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之E61（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之S62（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之G63（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之I64（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之P65（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之S66（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之G67（見圖27A）。在一實施例中，TRGV9抗體結合人類TRGV9之胺基酸序列內之K68（見圖27A）。亦設想上述二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、或二十個上文提及之胺基酸TRGV9結合部位之任何組合。
在某些實施例中，TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之對位。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體包含本文提供之TRGV9抗體之對位。圖27B提供例示性對位。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:7之胺基酸26至36。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:7之胺基酸45至50。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:7之胺基酸94至96。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:7之胺基酸26至36、45至50、及94至96。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:8之胺基酸29至41。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:8之胺基酸52至60。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:8之胺基酸94至96。在一實施例中，對位包含SEQ ID NO:8之胺基酸29至41、52至60、及94至96。
本文提供之多特異性TRGV9抗體可經工程改造成各種熟知的抗體形式。在某些實施例中，多特異性TRGV9抗體係雙特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體係雙鏈抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體係交叉抗體(cross-body)。在一些實施例中，雙特異性抗體係雙鏈抗體、交叉抗體、或經由如本文所述之受控Fab臂交換獲得之雙特異性抗體。
在一些實施例中，多特異性抗體包含具有促進異二聚化之互補CH3域的類IgG分子。在一些實施例中，多特異性抗體包含重組類IgG雙靶向分子，其中該分子之兩側各含有至少兩種不同抗體之Fab片段或該Fab片段的一部分。在一些實施例中，多特異性抗體包含IgG融合分子，其中全長IgG抗體係融合至額外Fab片段或Fab片段之部分。在一些實施例中，多特異性抗體包含Fc融合分子，其中單鏈Fv分子或穩定化雙鏈抗體係融合至重鏈恆定域、Fc區或其部分。在一些實施例中，多特異性抗體包含Fab融合分子，其中不同Fab片段係融合在一起。在一些實施例中，多特異性抗體包含基於scFv之抗體及基於雙鏈抗體之抗體及重鏈抗體（例如，域抗體、奈米抗體），其中不同單鏈Fv分子或不同雙鏈抗體或不同重鏈抗體（例如，域抗體、奈米抗體）係融合至彼此或融合至另一個蛋白質或載劑分子。在某些實施例中，多特異性抗體係雙特異性抗體。
在一些實施例中，具有互補CH3域分子之類IgG分子包括Triomab/Quadroma (Trion Pharma/Fresenius Biotech)、鈕扣(Knobs-into-Holes) (Genentech)、CrossMAbs (Roche)及靜電匹配者(electrostatically-matched) (Amgen)、LUZ-Y (Genentech)、股交換工程改造域抗體(Strand Exchange Engineered Domain body, SEEDbody) (EMD Serono)、Biclonic (Merus)及DuoBody (Genmab A/S)。在某些實施例中，多特異性抗體係呈Triomab/Quadroma (Trion Pharma/Fresenius Biotech)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈鈕扣(Genentech)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈CrossMAb (Roche)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈靜電匹配者(Amgen)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈LUZ-Y (Genentech)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈股交換工程改造域抗體(SEEDbody) (EMD Serono)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈Biclonic (Merus)格式。在某些實施例中，多特異性抗體係呈DuoBody (Genmab A/S)格式。
在一些實施例中，重組類IgG雙靶向分子包括Dual Targeting (DT)-Ig (GSK/Domantis)、二合一抗體(Two-in-one Antibody) (Genentech)、交聯單株抗體(Cross-linked Mabs) (Karmanos Cancer Center)、mAb2 (F-Star)及CovX-body (CovX/Pfizer)。
在一些實施例中，IgG融合分子包括雙可變域(Dual Variable Domain, DVD)-Ig (Abbott)、類IgG雙特異性抗體(IgG-like Bispecific) (InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab (MedImmune/AZ)及BsAb (Zymogenetics)、HERCULES (Biogen Idec)和TvAb (Roche)。
在一些實施例中，Fc融合分子可包括ScFv/Fc Fusions (Academic Institution)、SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS)、Dual Affinity Retargeting Technology (Fc-DART) (MacroGenics)、及Dual(ScFv)2 -Fab (National Research Center for Antibody Medicine-China)。
在一些實施例中，Fab融合雙特異性抗體包括F(ab)2 (Medarex/AMGEN)、Dual-Action或Bis-Fab (Genentech)、Dock-and-Lock (DNL) (ImmunoMedics)、Bivalent Bispecific (Biotecnol)、及Fab-Fv (UCB-Celltech)。基於ScFv之抗體、基於雙價抗體之抗體及域抗體包括但不限於Bispecific T Cell Engager (BiTE) (Micromet)、Tandem Diabody (Tandab) (Affimed)、Dual Affinity Retargeting Technology (DART) (MacroGenics)、Single-chain Diabody (Academic)、TCR-like Antibodies (AIT, ReceptorLogics)、Human Serum Albumin ScFv Fusion (Merrimack)及COMBODY (Epigen Biotech)、雙靶向奈米抗體(Ablynx)、僅雙靶向重鏈域抗體(dual targeting heavy chain only domain antibody)。各種格式之雙特異性抗體已描述於例如Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276及Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594中。
本文提供之雙特異性抗體包含具有全長抗體結構的抗體。「全長抗體(full length antibody)」係指具有兩個全長抗體重鏈及兩個全長抗體輕鏈之抗體。全長抗體重鏈(HC)係由熟知的重鏈可變域及恆定域VH、CH1、鉸鏈、CH2、及CH3組成。全長抗體輕鏈(LC)係由熟知的輕鏈可變域及恆定域VL及CL組成。全長抗體可在任一或兩個重鏈中缺乏C端離胺酸(K)。「Fab臂(Fab-arm)」或「半分子(half molecule)」係指特異性結合抗原之一個重鏈-輕鏈對。
全長雙特異性抗體可使用例如兩個單特異性雙價抗體之間的Fab臂交換（或半分子交換）來產生，其於各半分子中之重鏈CH3介面引入取代以利於兩個具有不同特異性之抗體半分子的異二聚體在活體外無細胞環境中或者使用共表現形成。該Fab臂交換反應係雙硫鍵異構化反應及CH3域之解離-締合的結果。親系單特異性抗體之鉸鏈區中的重鏈雙硫鍵係經還原。其中一個親系單特異性抗體所生成的游離半胱胺酸與第二親系單特異性抗體分子之半胱胺酸殘基形成重鏈間雙硫鍵，同時該等親系抗體之CH3域藉由解離-締合而釋出及重新形成。該等Fab臂之CH3域可經工程改造以利於異二聚化而非同二聚化。所得產物係具有兩個Fab臂或半分子之雙特異性抗體，該等Fab臂或半分子各自結合不同表位，即TRGV9上的表位及第二目標抗原（例如，非TRGV9）上的表位。已知且設想製造多特異性抗體之其他方法。
如本文中所使用，「同二聚化(homodimerization)」係指具有相同CH3胺基酸序列之兩個重鏈的交互作用。如本文中所使用，「同二聚體(homodimer)」係指具有兩個有相同CH3胺基酸序列之重鏈的抗體。
如本文中所使用，「異二聚化(heterodimerization)」係指具有不同CH3胺基酸序列之兩個重鏈的交互作用。如本文中所使用，「異二聚體(heterodimer)」係指具有兩個有不同CH3胺基酸序列之重鏈的抗體。
如在他處所提及的，在一些實施例中，雙特異性抗體包括諸如下列的設計：Triomab/Quadroma (Trion Pharma/Fresenius Biotech)、鈕扣(Genentech)、CrossMAb (Roche)、及靜電匹配者(Chugai, Amgen, NovoNordisk, Oncomed)、LUZ-Y (Genentech)、股交換工程改造域抗體(SEEDbody) (EMD Serono)、Biclonic (Merus)、及DuoBody (Genmab A/S)。
在一些實施例中，本文提供之TRGV9多特異性抗體係呈鈕扣格式。在一些實施例中，本文提供之TRGV9多特異性抗體係呈DuoBody格式。
Triomab quadroma技術可用於產生本文提供之全長雙特異性抗體。Triomab技術促進兩種親本嵌合抗體之間的Fab臂交換，一個親本mAb具有IgG2a，且第二親本mAb具有大鼠IgG2b恆定區，從而產出嵌合雙特異性抗體。
「鈕扣」策略（見例如PCT公開號WO2006/028936）可用於產生全長雙特異性抗體。簡言之，在人類IgG中形成CH3域界面之選定胺基酸可在影響CH3域交互作用的位置處突變，以促進異二聚體形成。將具有小側鏈之胺基酸（孔）引入特異性結合第一抗原之抗體的重鏈中，並將具有大側鏈之胺基酸（鈕）引入特異性結合第二抗原之抗體的重鏈中。在共表現這兩個抗體之後，具有「孔」之重鏈與具有「鈕」之重鏈優先交互作用而導致異二聚體形成。形成鈕和孔之例示性CH3取代對係（表現為第一重鏈之第一CH3域中的經修飾位置/第二重鏈之第二CH3域中的經修飾位置）：T366Y/F405A、T366W/ F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S及T366W/T366S_L368A_Y407V。
CrossMAb技術可用於產生本文提供之全長雙特異性抗體。CrossMAb除了利用「鈕扣」策略來促進Fab臂交換之外，尚使半臂之一中的CH1與CL域交換，以確保所生成之雙特異性抗體有正確的輕鏈配對（見例如美國專利第8,242,247號）。
可使用其他的交換(cross-over)策略，藉由在雙特異性抗體中之一個或兩個臂中的重鏈與輕鏈之間或在重鏈內交換可變或恆定域（或兩者）來產生本文提供之全長雙特異性抗體。這些交換包括例如VH-CH1與VL-CL、VH與VL、CH3與CL及CH3與CH1，如國際專利申請案公開號WO2009/080254、WO2009/080251、WO2009/018386及WO2009/080252中所述。
可使用其他策略，諸如使用靜電交互作用促進重鏈異二聚化，其取代一個CH3表面之帶正電荷殘基及第二CH3表面之帶負電荷殘基，如在美國專利公開號US2010/0015133；美國專利公開號US2009/0182127；美國專利公開號US2010/028637；或美國專利公開號US2011/0123532。在其他策略中，異二聚化可藉由下列取代來促進（表現為第一重鏈之第一CH3域中的經修飾位置/第二重鏈之第二CH3域中的經修飾位置）：L351Y_F405AY407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V K409F Y407A/ T366A_K409F、或T350V_L351Y_F405A Y407V/T350V_T366L_ K392L_T394W，如在美國專利公開號US2012/0149876或美國專利公開號US2013/0195849中所述。
LUZ-Y技術可用於產生本文提供之雙特異性抗體。在此技術中，將白胺酸拉鍊添加至CH3域的C端，以驅動來自親本mAb的異二聚體組裝，其會在純化後被移除，如在Wraniket al. , (2012) J Biol Chem 287(52): 42221-9中所述。
SEEDbody技術可用於產生本文提供之雙特異性抗體。SEEDbody在其恆定域中挑選經IgA殘基取代的IgG殘基以促進異二聚化，如在美國專利第US20070287170號中所述。
除了上述方法之外，本發明之雙特異性抗體可在無細胞環境中體外產生，此係藉由在兩個單特異性同二聚體抗體之CH3區中引入非對稱突變，且在還原條件中（以讓雙硫鍵異構化）自兩個親本單特異性同二聚體抗體形成雙特異性異二聚體抗體，其係根據描述於以下文獻中之方法：PCT專利公開號WO2011/131746。在該等方法中，第一單特異性二價抗體及第二單特異性二價抗體經工程改造以在CH3域具有某些促進異二聚體穩定性之取代；該等抗體係在足以讓鉸鏈區中之半胱胺酸進行雙硫鍵異構化的還原條件下一起培養；從而藉由Fab臂交換來產生該雙特異性抗體。培養條件可選地可被回復為非還原性條件。可使用之例示性還原劑係2-巰基乙胺(2-MEA)、二硫蘇糖醇(dithiothreitol, DTT)、二硫赤蘚醇(dithioerythritol, DTE)、麩胱甘肽、參(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱胺酸、及β-巰基乙醇，還原劑較佳係選自由下列所組成之群組：2-巰基乙胺、二硫蘇糖醇、及參(2-羧乙基)膦。舉例而言，可使用在至少20℃之溫度且有至少25 mM之2-MEA存在下或於至少0.5 mM之二硫蘇糖醇存在且在5至8之pH下（例如在7.0之pH下或在7.4之pH下）培養至少90 min。
在具體實施例中，連接子係肽連接子。在一些實施例中，連接子包含天然發生之胺基酸。可被包括至連接子中之例示性胺基酸係Gly、Ser、Pro、Thr、Glu、Lys、Arg、Ile、Leu、His、及The。在一些實施例中，連接子具有適當之長度，以將VH及VL以使彼等相對於彼此形成正確構形之方式連接，使得彼等保留所欲活性，諸如結合至目標（例如，TRGV9）。
在某些實施例中，連接子係約5至50個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係約10至40個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係約10至35個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係約10至30個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係約10至25個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係約10至20個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係約15至20個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係6個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係7個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係8個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係9個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係10個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係11個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係12個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係13個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係14個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係15個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係16個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係17個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係18個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係19個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係20個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係21個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係22個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係23個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係24個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係25個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係26個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係27個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係28個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係29個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係30個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係31個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係32個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係33個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係34個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係35個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係36個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係37個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係38個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係39個胺基酸長。在一些實施例中，連接子係40個胺基酸長。可使用之例示性連接子係富含Gly之連接子、含Gly及Ser之連接子、含Gly及Ala之連接子、含Ala及Ser之連接子、及其他可撓性連接子。
在本文中識別之VH及VL域中之任一者（例如該些結合TRGV9者）可經工程改造成scFv格式。在一些實施例中，scFv格式係呈VH-連接子-VL定向。在其他實施例中，scFv格式係呈VL-連接子-VH定向。在本文中識別之VH及VL域中之任一者亦可用於產生sc(Fv)2結構。在一些實施例中，sc(Fv)2結構係VH-連接子-VL-連接子-VL-連接子-VH。在一些實施例中，sc(Fv)2結構係VH-連接子-VL-連接子-VH-連接子-VL。在一些實施例中，sc(Fv)2結構係VH-連接子-VH-連接子-VL-連接子-VL。在一些實施例中，sc(Fv)2結構係VL-連接子-VH-連接子-VH-連接子-VL。在一些實施例中，sc(Fv)2結構係VL-連接子-VH-連接子-VL-連接子-VH。在一些實施例中，sc(Fv)2結構係VL-連接子-VL-連接子-VH-連接子-VH。在一些實施例中，scFv自N至C端包含VH、第一連接子(L1)、及VL (VH-L1-VL)。在其他實施例中，scFv自N至C端包含VL、L1、及VH (VL-L1-VH)。在某些實施例中，本文提供之抗體包含二個連接子。在其他實施例中，本文提供之抗體包含三個連接子。在又其他實施例中，本文提供之抗體包含四或更多個連接子。在某些實施例中，抗體係其抗原結合片段。
根據另一具體態樣，本文提供一種TRGV9抗體，其誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。抗體或其抗原結合片段可例如在體外誘導ADCC。在一些實施例中，第二目標係存在於目標細胞表面上。在一些實施例中，當多特異性TRGV9抗體結合至T細胞表面上之TRGV9及第二目標時，表現第二目標之目標細胞被殺滅。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。在一些實施例中，目標細胞係癌細胞。
在某些實施例中，當以1:1之效應細胞與目標細胞比在體外評估時，TRGV9抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。
在一此類實施例中，多特異性抗體係經單離之TRGV9xCD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，當在體外以γδ T效應細胞及Kasumi3 AML目標細胞之混合物評估時，其展現小於約160 pM之EC50 ，其中該等細胞係以約1:1之效應細胞與目標細胞比存在，且雙特異性抗體或其抗原結合片段係以約30 ng/mL之濃度存在。
在一些實施例中，TRGV9抗體在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。在一些實施例中，多特異性抗體在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。在一些實施例中，多特異性抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對目標細胞的T細胞依賴性細胞毒性。在一些實施例中，EC50 係以效應T細胞及表現第二目標之目標細胞之混合物評估。在一些實施例中，效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。在一些實施例中，效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。在一些實施例中，效應細胞與目標細胞比係約1:1。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在某些實施例中，EC50 係小於約1000 pM、小於約900 pM、小於約800 pM、小於約700 pM、小於約600 pM、小於約500 pM、小於約400 pM、小於約300 pM、小於約200 pM、小於約190 pM、小於約180 pM、小於約170 pM、小於約160 pM、小於約150 pM、小於約140 pM、小於約130 pM、小於約120 pM、小於約110 pM、小於約100 pM、小於約90 pM、小於約80 pM、小於約70 pM、小於約60 pM、小於約50 pM、小於約40 pM、小於約30 pM、小於約20 pM、或小於約10 pM。
在某些實施例中，效應細胞與目標細胞比係0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、或10:1。
在某些實施例中，其多特異性抗體之濃度係約0.000005 ng/mL、約0.00005 ng/mL、約0.0005、約0.005 ng/mL、約0.01 ng/mL、約0.02 ng/mL、約0.03 ng/mL、約0.04 ng/mL、約0.05 ng/mL、約0.06 ng/mL、約0.07 ng/mL、約0.08 ng/mL、約0.09 ng/mL、約0.1 ng/mL、約0.5 ng/mL、約1.0 ng/mL、約10 ng/mL、約20 ng/mL、約30 ng/mL、約40 ng/mL、約50 ng/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、約90 ng/mL、約100 ng/mL、或約1000 ng/mL。
在本文中所述之一些實施例中，本文提供之TRGV9抗體之免疫效應(effector)性質可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之技術透過Fc修飾來強化或靜默。舉例而言，Fc效應功能（諸如Clq結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、ADCC、抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(ADCP)、向下調控細胞表面受體（例如B細胞受體；BCR）等）可藉由修飾Fc中負責此等活性之殘基來提供及/或控制。
「抗體依賴性細胞媒介細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」或「ADCC」係指一種細胞媒介反應，其中表現Fc受體(FcR)之非特異性細胞毒性細胞（例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球、及巨噬細胞）辨識目標細胞上的已結合抗體，然後造成目標細胞裂解。
抗體誘導ADCC之能力可藉由工程改造其寡醣組分來增強。人類IgG1或IgG3係在Asn297處經N-醣基化並且大部分聚醣係呈廣為周知之雙觸角(biantennary) G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式。由未經工程改造之CHO細胞所產生之抗體一般具有約至少85%之聚醣岩藻醣(glycan fucose)含量。自附接至Fc區之雙觸角複合型寡醣移除核心岩藻糖經由改善FcγRIIIa結合且不改變抗原結合或CDC活性來增強抗體之ADCC。此類Ab可使用已報導會導致成功表現相對高量去岩藻糖基化(defucosylated)抗體（帶有雙觸角複合型之Fc寡醣）的不同方法來達成，諸如控制培養滲透壓(Konnoet al. , Cytotechnology 64:249-65, 2012)、應用變異體CHO系Lec13作為宿主細胞系(Shieldset al. , J Biol Chem 277:26733-26740, 2002)、應用變異體CHO系EB66作為宿主細胞系（Olivieret al. , MAbs; 2(4), 2010;紙本發行前之電子發行版本；PMID:20562582）、應用大鼠融合瘤細胞系YB2/0作為宿主細胞系(Shinkawaet al. , J Biol Chem 278:3466-3473, 2003)、引入特異性針對α-1,6-岩藻醣基轉移酶(FUT8)基因的短小干擾RNA (Moriet al. , Biotechnol Bioeng 88:901-908, 2004)、或共表現β-1,4-N-乙醯葡糖胺基轉移酶III (β-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase III)與高基氏α-甘露糖苷酶II (golgi α-mannosidase II)或基夫鹼（kifunensine，一種強效α-甘露糖苷酶I抑制劑）(Ferraraet al. , J Biol Chem 281:5032-5036, 2006, Ferraraet al. , Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006; Xhouet al. , Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008)。
在本文中所述之一些實施例中，由本文提供之抗TRGV9抗體所誘發之ADCC亦可藉由抗體Fc中之某些取代而增強。例示性取代例如為在胺基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430處之取代（殘基編號依據EU索引），如美國專利第6,737,056號中所述。
亦提供一種核酸，其編碼本文提供之TRGV9抗體。在另一大致態樣中，提供一種載體，其包含經單離核酸，該經單離核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。在另一大致態樣中，提供一種載體，其包含經單離核酸，該經單離核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供一種載體，其包含核酸，該核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供一種宿主細胞，其包含載體，該載體包含核酸，該核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。亦提供一種套組，其包含載體及用於上述者之包裝，該載體包含核酸，該核酸編碼本文提供之TRGV9抗體。在另一大致態樣中，本文提供一種經單離核酸，其編碼本文提供之TRGV9單株抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體係多特異性TRGV9抗體。亦提供一種核酸，其編碼包含下列之多特異性TRGV9抗體：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至不是TRGV9的第二目標（如本文所提供）。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9xCD123抗體。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9xCD33抗體。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9xTRBC1抗體。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9xBCMA抗體。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9xPSMA抗體。在具體實施例中，多特異性抗體係雙特異性抗體。在一些實施例中，TRGV9抗體係TRGV9抗原結合片段。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解的是，可以改變（例如，置換、刪除、插入等）蛋白質之編碼序列而不改變該蛋白質之胺基酸序列。因此，所屬技術領域中具有通常知識者將理解的是，可改變編碼本發明之單株抗體及/或雙特異性抗體之核酸序列而不改變蛋白質之胺基酸序列。
鑒於本揭露，可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何載體，諸如質體、黏質體、噬菌體載體、或病毒載體。在一些實施例中，載體是重組表現載體，諸如質體。該載體可包括建立表現載體之習知功能的任何元件，例如啟動子、核糖體結合元件、終止子、增強子、篩選標記、及複製起點。啟動子可以是組成型、誘導型、或阻抑型啟動子。許多能夠將核酸遞送至細胞之表現載體是所屬技術領域中已知的，且可在本文中用於在細胞中生產抗體或其抗原結合片段。習知選殖技術或人工基因合成可以用於生成根據本發明之實施例的重組表現載體。鑒於本揭露，此類技術對於所屬技術領域中具有通常知識者而言是熟知的。
鑒於本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何宿主細胞可以用於重組表現本發明之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，宿主細胞係大腸桿菌TG1或BL21細胞（用於表現例如scFv或Fab抗體）、CHO-DG44或CHO-K1細胞、或HEK293細胞（用於表現例如全長IgG抗體）。根據具體實施例，重組表現載體係藉由習知方法（諸如化學轉染、熱休克、或電穿孔）轉型成宿主細胞，其中該重組表現載體被穩定地整合至宿主細胞基因體中，使得重組核酸有效表現。
在另一大致態樣中，提供一種產生在本文中揭示之TRGV9抗體之方法。在一些實施例中，該方法包含：在產生在本文中揭示之TRGV9抗體的條件下培養包含編碼TRGV9抗體之核酸的細胞；及自細胞或細胞培養物（例如自上清液）回收TRGV9抗體。經表現之抗體可自細胞收穫且根據所屬技術領域中已知之習知技術並如本文所述將其純化。醫藥組成物
在另一大致態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含本文提供之TRGV9抗體及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，抗體係經單離的。亦提供一種產生醫藥組成物之方法，其包含將該抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。
在另一大致態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含本文提供之TRGV9多特異性抗體及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，多特異性抗體係經單離的。亦提供一種產生醫藥組成物之方法，其包含將該多特異性抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至第二目標；及醫藥上可接受之載劑。在醫藥組成物中設想了本文提供之任何多特異性抗體。在某些實施例中，第二結合域結合至CD123。在某些實施例中，第二結合域結合至CD33。在某些實施例中，第二結合域結合至TRBC1。在某些實施例中，第二結合域結合至BCMA。在某些實施例中，第二結合域結合至PSMA。在醫藥組成物中設想了本文提供之任何抗體。
如本文中所使用之用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」意指包含本文提供之抗體與醫藥上可接受之載劑的產品。本文提供之抗體及包含其之組成物亦可用於製造用於治療應用的藥劑。
本文中所使用之用語「載劑(carrier)」係指任何賦形劑、稀釋劑、填充料、鹽、緩衝劑、穩定劑、助溶劑、油、脂質、含脂質囊泡、微球、脂質體包封、或其他所屬技術領域中已知用於醫藥配方之材料。將理解載劑、賦形劑或稀釋劑之特徵將取決於特定應用之投予途徑而定。本文中所使用之用語「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」係指不干擾本文提供之組成物的有效性或本文提供之組成物的生物活性之非毒性材料。根據鑒於本揭露之具體實施例，任何適合用於抗體醫藥組成物之醫藥上可接受之載劑皆可用於本文中。
醫藥活性成分與醫藥上可接受之載劑的配方係所屬技術領域中已知，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy（例如第21版(2005)、及任何之後的版本）。額外成分之非限制性實例包括：緩衝劑、稀釋劑、溶劑、張力調節劑、保存劑、穩定劑、及螯合劑。一或多種醫藥上可接受之載劑可用於調製本文提供之醫藥組成物。
在一實施例中，醫藥組成物係液體配方。液體配方之較佳實例係水溶液配方，即包含水之配方。液體配方可包含溶液、懸浮液、乳液、微乳液、凝膠、及類似者。水溶液配方一般包含至少50% w/w水、或至少60%、70%、75%、80%、85%、90%、或至少95% w/w的水。
在一實施例中，醫藥組成物可調製成可例如經由注射裝置（例如注射器或輸注泵）注射之注射用劑。例如，注射可經皮下、肌內、腹膜內、玻璃體內(intravitreally)、或靜脈內遞送。
在另一實施例中，醫藥組成物係固體配方，例如冷凍乾燥或噴霧乾燥組成物，其可照原樣使用，或在使用前由醫師或患者添加溶劑、及/或稀釋劑至其中。固體劑型可包括錠劑（諸如壓製錠及/或包衣錠）及膠囊（例如硬質或軟質明膠膠囊）。醫藥組成物亦可呈例如囊劑(sachet)、糖衣錠、粉劑、顆粒劑、口含錠(lozenge)、或重構用粉劑之形式。
劑型可為立即釋放型，在此情況下其可包含水溶性或分散性載劑，或者可為延緩釋放、持續釋放、或修飾釋放型，在此情況下其可包含調節劑型在胃腸道中或在皮下之溶解速率的水不溶性聚合物。
在其他實施例中，醫藥組成物可經鼻內、頰內、或舌下傳遞。
水溶液配方中之pH可介於pH 3與pH 10之間。在一實施例中，配方pH係自約7.0至約9.5。在另一實施例中，配方pH係自約3.0至約7.0。
在另一實施例中，醫藥組成物包含緩衝劑。緩衝劑之非限制性實例包括：精胺酸、天冬胺酸、二羥乙基甘胺酸(bicine)、檸檬酸、磷酸氫二鈉、反丁烯二酸、甘胺酸、甘胺醯甘胺酸、組胺酸、離胺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、乙酸鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、琥珀酸鹽、酒石酸、三羥甲基甘胺酸(tricine)、及參(羥甲基)-胺基甲烷、及其混合物。緩衝劑可個別地或總體地以自約0.01 mg/ml至約50 mg/ml，例如自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定緩衝劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在另一實施例中，醫藥組成物包含保存劑。保存劑之非限制性實例包括：氯化本索寧、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇(bronopol)、丁基4-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、氯甲苯酚、氯己定、氯菲那辛、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、乙基4-羥基苯甲酸酯、咪唑啶基脲(imidurea)、甲基4-羥基苯甲酸酯、苯酚、2-苯氧乙醇、2-苯乙醇、丙基4-羥基苯甲酸酯、去氫乙酸鈉、硫柳汞(thiomerosal)、及其混合物。保存劑可個別地或總體地以自約0.01 mg/ml至約50 mg/ml，例如自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定保存劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在另一實施例中，醫藥組成物包含等張劑。等張劑之非限制性實例包括鹽（諸如氯化鈉）、胺基酸（諸如甘胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、色胺酸、及蘇胺酸）、醛醣醇（諸如甘油、1,2-丙二醇（丙二醇(propyleneglycol)）、1,3-丙二醇、及1,3-丁二醇）、聚乙二醇（例如PEG400）、及其混合物。等張劑之另一實例包括糖。糖之非限制性實例可包括單醣、雙醣、或多醣、或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、普魯蘭(pullulan)、糊精、環糊精、α及β-HPCD、可溶性澱粉、羥乙基澱粉、及羧甲基纖維素鈉。等張劑之另一實例係糖醇，其中用語「糖醇(sugar alcohol)」係定義為具有至少一個-OH基團之C(4-8)烴。糖醇之非限制性實例包括甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、甜醇(dulcitol)、木糖醇、及阿拉伯糖醇。等張劑可個別地或總體地以自約0.01 mg/ml至約50 mg/ml，例如自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定等張劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在另一實施例中，醫藥組成物包含螯合劑。螯合劑之非限制性實例包括檸檬酸、天冬胺酸、伸乙二胺四乙酸(EDTA)之鹽、及其混合物。螯合劑可個別地或總體地以自約0.01 mg/ml至約50 mg/ml，例如自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定螯合劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在另一實施例中，醫藥組成物包含穩定劑。穩定劑之非限制性實例包括一或多種聚集抑制劑、一或多種氧化抑制劑、一或多種界面活性劑、及/或一或多種蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，醫藥組成物包含穩定劑，其中該穩定劑係羧基-/羥基纖維素及其衍生物（諸如HPC、HPC-SL、HPC-L及HPMC）、環糊精、2-甲基硫代乙醇、聚乙二醇（諸如PEG 3350）、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮、鹽（諸如氯化鈉）、含硫物質（諸如單硫代甘油）、或巰乙酸。穩定劑可個別地或總體地以自約0.01 mg/ml至約50 mg/ml，例如自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定穩定劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在進一步實施例中，醫藥組成物包含一或多種界面活性劑，較佳地一種界面活性劑、至少一種界面活性劑、或二種不同界面活性劑。用語「界面活性劑(surfactant)」係指任何包含水溶性（親水性）部分及脂溶性（親脂性）部分的分子或離子。界面活性劑可例如選自由陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、非離子界面活性劑、及/或兩性離子界面活性劑所組成之群組。界面活性劑可個別地或總體地以自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定界面活性劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在進一步實施例中，醫藥組成物包含一或多種蛋白酶抑制劑，諸如例如EDTA、及/或苯甲脒鹽酸(HCl)。蛋白酶抑制劑可個別地或總體地以自約0.1 mg/ml至約20 mg/ml之濃度存在。包含這些特定蛋白酶抑制劑中之每一者的醫藥組成物構成替代實施例。
在另一大致態樣中，本文提供一種產生包含本文提供之抗體或其抗原結合片段的醫藥組成物之方法，其包含將抗體或其抗原結合片段與醫藥上可接受之載劑組合以獲得該醫藥組成物。替代結合劑
雖然在本文中例示了TRGV9抗體，應理解亦設想其他結合至TRGV9之分子（TRGV9分子）。此類TRGV9分子包括替代結合劑，包括本文提供之抗體的等效物。在一些實施例中，本揭露之TRGV9分子包含非免疫球蛋白結合劑。在一些實施例中，第一結合域包含非免疫球蛋白結合劑。在一些實施例中，第二結合域包含非免疫球蛋白結合劑。
在某些實施例中，此類非免疫球蛋白結合劑可以結合本文所例示之相同的目標。例如，在一些實施例中，非免疫球蛋白結合劑可結合至與在本文中揭示之抗體相同的表位。在一些實施例中，非免疫球蛋白結合劑被識別為在競爭結合檢定中置換本揭露之抗體或被本揭露之抗體置換之劑。這些替代結合劑可包括例如所屬技術領域中已知之經工程改造之蛋白質支架之任一者。此類支架包括例如抗運載蛋白(anticalin)，其係基於脂質運載蛋白支架，即一種特徵在於支撐形成配體結合部位之四個超變異環的剛性β-桶的蛋白質結構。新穎結合特異性可藉由環區域的靶向隨機突變形成，連同功能展示及引導式選擇來工程改造（見例如，Skerra, 2008, FEBS J. 275:2677-83）。其他合適支架可包括例如黏附蛋白(adnectin)、或基於人類纖連蛋白III之第十細胞外域的單抗體(monobody)（見例如，Koide and Koide, 2007, Methods Mol. Biol. 352: 95-109）；基於葡萄球菌蛋白A之Z域的親和抗體(affibody)（見例如，Nygrenet al. , 2008, FEBS J. 275:2668-76）；基於錨蛋白重複蛋白質的DARPin（見例如，Stumppet al. , 2008, Drug. Discov. Today 13:695-701）；基於人類Fyn蛋白激酶之SH3域的菲諾體(fynomer)（見例如，Grabulovskiet al. , 2007, J. Biol. Chem. 282:3196-204）；基於來自酸熱硫化葉菌(Sulfolobus acidolarius)之Sac7d的阿非汀(affitin)（見例如，Krehenbrinket al. , 2008, J. Mol. Biol. 383:1058-68）；基於人類y-B-水晶體蛋白的阿夫林(affilin)（見例如，Ebersbachet al. , 2007, J. Mol. Biol. 372:172-85）；基於膜受體蛋白質之A域的高親和性多聚物(avimer)（見例如，Silvermanet al. , 2005, Biotechnol. 23:1556-61）；富含半胱胺酸之打結素肽（見例如，Kolmar, 2008, FEBS J. 275:2684-90）；及經工程改造之Kunitz型抑制劑（見例如，Nixon and Wood, 2006, Curr. Opin. Drug. Discov. Dev. 9:261-68）。關於回顧，請參見例如Gebauer and Skerra, 2009, Curr. Opin. Chem. Biol. 13:245-55。使用方法
本文提供之抗體之功能性活性可藉由所屬技術領域中已知及如本文所述之方法表徵。用於表徵抗體及其抗原結合片段之方法包括但不限於親和力及特異性檢定，包括Biacore、ELISA、及OCTETRED分析；藉由FACS偵測抗體結合目標細胞之結合檢定；偵測抗體結合細胞上之目標抗原之結合檢定。根據具體實施例，用於表徵抗體及其抗原結合片段之方法包括以下所述者。在某些實施例中，抗體係本文提供之TRGV9抗體。在某些實施例中，抗體係結合至本文提供之第二目標之第二結合域。在一些實施例中，抗體係本文提供之多特異性TRGV9抗體。根據具體實施例，用於表徵結合TRGV9及/或另一目標抗原之抗體及其抗原結合片段之方法包括以下所述者。
在一大致態樣中，提供一種活化表現TRGV9之T細胞之方法，其包含使該T細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，相較於表現TRGV9之對照T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。在某些實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在另一大致態樣中，提供一種去活化表現TRGV9之T細胞之方法，其包含使該T細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9抗體。在某些實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在另一大致態樣中，提供一種阻斷表現TRGV9之T細胞活化之方法，其包含使該T細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9抗體。在某些實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在另一大致態樣中，提供一種調節表現TRGV9之T細胞活化之方法，其包含使該T細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，抗體係多特異性TRGV9抗體。在某些實施例中，T細胞係γδ T細胞。
在另一態樣中，本文提供一種將表現TRGV9之T細胞導向目標細胞之方法，該方法包含使T細胞與本文提供之多特異性TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，該接觸將T細胞導向目標細胞。
亦提供一種靶向目標細胞表面上之抗原之方法，該方法包含使該目標細胞暴露於本文提供之多特異性TRGV9抗體。
亦提供一種靶向目標細胞表面上之抗原之方法，該方法包含使該目標細胞暴露於包含本文提供之多特異性TRGV9抗體之醫藥組成物。
在另一態樣中，提供一種將表現TRGV9之T細胞導向目標細胞之方法，該方法包含使T細胞與本文提供之多特異性TRGV9抗體接觸，其中該接觸將該T細胞導向該目標細胞。在另一態樣中，提供一種抑制目標細胞之生長或增生之方法，該方法包含使目標細胞與本文提供之多特異性TRGV9抗體接觸，其中該接觸抑制目標細胞之生長或增生。在一些實施例中，目標細胞係在表現TRGV9之T細胞存在下與多特異性TRGV9抗體接觸。在一些實施例中，目標細胞表現不是TRGV9的第二目標。在一些實施例中，T細胞係γδ T細胞。在一些實施例中，第二目標係第二目標之抗原。在一些實施例中，第二目標係第二目標之表位。在一些實施例中，第二目標係在目標細胞表面上。在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一些實施例中，第二目標係PSMA。在一實施例中，目標細胞係癌細胞。
亦提供一種用於抑制目標細胞之生長或增生之方法。在另一態樣中，提供一種用於抑制目標細胞生長或增生的本文提供之TRGV9抗體。該方法可包含使目標細胞與本文提供之多特異性TRGV9抗體接觸，其中該接觸抑制目標細胞之生長或增生。在一些實施例中，目標細胞係在表現TRGV9之T細胞存在下與多特異性抗體接觸。在具體實施例中，T細胞係γδ T細胞。在另一態樣中，提供一種用於消除對象之目標細胞之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於消除對象中之目標細胞之本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於治療對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病、病症、或病況（以下稱為「疾病」）之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於治療對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於預防對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於預防對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於調節對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病之方法，其包含向該對象投予有效量的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於調節對象之完全或部分由目標細胞造成之疾病的本文提供之多特異性TRGV9抗體。在另一態樣中，提供一種用於藥物中之本文提供之TRGV9抗體。在一些實施例中，目標細胞表現不是TRGV9的第二目標。在一些實施例中，第二目標係在目標細胞表面上。在一些實施例中，第二目標係CD123。在一些實施例中，第二目標係CD33。在一些實施例中，第二目標係TRBC1。在一些實施例中，第二目標係BCMA。在一實施例中，目標細胞係癌細胞。在一實施例中，目標細胞係T細胞。在一實施例中，目標細胞係B細胞。在一實施例中，目標細胞係樹突細胞。在一實施例中，目標細胞係NK細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞。在一實施例中，目標細胞係幹細胞前驅物。在一實施例中，目標細胞係單核球。在一實施例中，目標細胞係巨噬細胞。在一實施例中，目標細胞係顆粒球。在一實施例中，目標細胞係血小板。在一實施例中，目標細胞係紅血球。在一實施例中，目標細胞係內皮細胞。在一實施例中，目標細胞係上皮細胞。在一實施例中，第二目標係病原體。在一實施例中，目標細胞係包含病原體之細胞。在一實施例中，目標細胞係血液細胞。在一實施例中，目標細胞係骨髓細胞。在一些實施例中，對象係有需要之對象。在一些實施例中，對象為人類。在某些實施例中，該方法進一步包含識別有需要之對象。
在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係癌細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合癌抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係T細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合T細胞抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係B細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合B細胞抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係樹突細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合樹突細胞抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係NK細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合NK細胞抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係幹細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合幹細胞抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係幹細胞前驅物，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合幹細胞前驅物抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係單核球，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合單核球抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係巨噬細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合巨噬細胞抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係顆粒球，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合顆粒球抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係血小板，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合血小板抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係紅血球，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合紅血球抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係內皮細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合內皮抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係上皮細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合上皮抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，第二目標係病原體，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合病原體抗原。在本文提供之各種方法之一實施例中，目標細胞係包含病原體之細胞，且多特異性TRGV9抗體之第二結合域結合病原體抗原。
在具體實施例中，疾病係癌症。在一些實施例中，癌症係表現第二目標之癌症。在一些實施例中，癌症係CD123表現性癌症。在一些實施例中，癌症係CD33表現性癌症。在一些實施例中，癌症係TRBC1表現性癌症。在一些實施例中，癌症係BCMA表現性癌症。在一些實施例中，癌症係PSMA表現性癌症。
癌症可例如係血液性癌症。血液性癌症可例如係白血病、淋巴瘤、及骨髓瘤。白血病可為急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴球性白血病(ALL)。
根據具體實施例，所提供者係用於治療癌症的組成物。對於癌症療法而言，該等組成物可與另一治療組合使用，包括但不限於化學療法、抗CD20 mAb、抗TIM-3 mAb、抗CTLA-4抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-1抗體、PD-1/PD-L1療法、IDO、抗OX40抗體、抗GITR抗體、抗CD40抗體、抗CD38抗體、細胞介素、溶瘤病毒、TLR促效劑、STING促效劑、其他免疫腫瘤藥物、抗血管生成劑、放射療法、抗體藥物偶聯物(ADC)、標靶治療、或其他抗癌藥。
根據本發明之實施例，醫藥組成物包含有效量的本文提供之TRGV9抗體。在具體實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體。
如本文中所使用，用語「有效量(effective amount)」係指活性成分或組分在對象中引起所欲生物或醫學反應之量。
根據具體實施例，有效量係指足以達成一、二、三、四、或更多個下列效應之療法之量：(i)減少或改善待治療之疾病、病症、或病況或與其相關之症狀的嚴重性；(ii)減少所欲治療之疾病、病症、或病況或與其相關之症狀的持續期間；(iii)預防所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的進展；(iv)造成所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的消退；(v)預防所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的發展或發生；(vi)預防所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的復發；(vii)減少具有所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的對象的住院；(viii)減少具有所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的對象的住院期長度；(ix)增加具有所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀的對象的存活；(xi)抑制或減少對象的所欲治療之疾病、病症或病況或與其相關之症狀；及/或(xii)增強或改善另一療法的（多種）疾病預防或治療效應。
有效量或劑量可根據各種因子變化，諸如所欲治療之疾病、病症或病況、投予手段、標靶部位、對象之生理狀態（包括例如年齡、體重、健康）、對象係人類抑或動物、其他投予藥物、及治療係疾病預防性抑或治療性。治療劑量經最佳地滴定以最佳化安全性及療效。
根據具體實施例，本文所述之組成物係配製成適用於對象的預期投予途徑。例如，本文中所述之組成物可配製成適用於靜脈內、皮下、或肌內投予。
如本文中所使用，用語「治療（treat、treating、及treatment）」皆意欲指改善或逆轉至少一個與癌症有關的可測量物理參數，該物理參數未必可在對象中覺察，但可係在對象中可覺察的。用語「治療」亦可指造成疾病、病症、或病況消退、預防疾病、病症、或病況進展、或至少延緩疾病、病症、或病況之進展。在一具體實施例中，「治療」係指減輕一或多個與疾病、病症、或病況相關之症狀、預防一或多個與疾病、病症、或病況相關之症狀的發展或開始、或減少一或多個與疾病、病症、或病況相關之症狀的持續期間，該疾病、病症、或病況諸如腫瘤或更加的是癌症。在一具體實施例中，「治療」係指預防疾病、病症、或病況之復發。在一具體實施例中，「治療」係指增加具有疾病、病症、或病況之對象的存活。在一具體實施例中，「治療」係指排除對象之疾病、病症、或病況。
在一些實施例中，本文提供之TRGV9雙特異性抗體係與補充療法組合使用。
本文中所使用之在向對象投予二或更多種療法上下文中之用語「組合(in combination)」係指使用超過一種療法。用語「組合」之使用並不限制向對象投予療法之順序。例如，第一療法（例如本文描述之組成物）可在向對象投予第二療法之前（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、16小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週以前）、之同時或之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、16小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後）投予。
本文提供之TRGV9抗體亦可用來作為偵測表現TRGV9之細胞之劑。因此，在另一態樣中，提供一種偵測表現TRGV9之細胞的方法，其包含使細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在某些實施例中，細胞係於細胞群體中。在某些實施例中，偵測係藉由ELISA進行。在一些實施例中，偵測係藉由FACS分析進行。亦提供套組，其包含本文提供之TRGV9抗體、及使用說明書。富集及偵測方法
在一態樣中，本文提供之TRGV9抗體係用來作為偵測TRGV9表現性細胞之劑。因此，在其他方法中，提供一種偵測表現TRGV9之細胞的方法，其包含使細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸。在某些實施例中，偵測係藉由ELISA進行。在一些實施例中，偵測係藉由FACS分析進行。亦提供套組，其包含本文提供之TRGV9抗體、及使用說明書。
可使用已知技術諸如珠、微流體、固體支撐物、管柱、及類似物來進行富集、單離、分離、純化、分選、選擇、捕捉、或偵測、或其任何組合。例如，當TRGV9細胞與本文提供之TRGV9抗體結合時可使用已知方法來分離或觀測。
本文提供之TRGV9抗體或多特異性TRGV9抗體可用來選擇性地富集、單離、分離、純化、分選、選擇、捕捉、或偵測TRGV9表現性細胞。本文提供之TRGV9抗體或多特異性TRGV9抗體可採用雙特異性格式，例如含有特異性結合TRGV9之第一抗原結合域及特異性結合第二目標之第二抗原結合域。在其他實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體可採用進一步併入第三抗原結合域之格式，該第三抗原結合域特異性結合第三抗原（例如，作為三特異性抗體）。在其他實施例中，本文提供之多特異性TRGV9抗體可採用進一步併入第四抗原結合域之格式，該第四抗原結合域特異性結合第四抗原。（例如，作為四特異性抗體）。
在一態樣中，本文提供一種富集TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及富集與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種單離TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及單離與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種分離TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及分離與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種純化TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及純化與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種分選TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及分選與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種選擇TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及選擇與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種捕捉TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及捕捉與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種偵測TRGV9表現性細胞之方法，其包含：提供包含TRGV9表現性細胞之樣本；使樣本與本文提供之TRGV9抗體接觸；及偵測與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。
在一態樣中，本文提供一種富集TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及富集與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種單離TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及單離與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種分離TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及分離與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種純化TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及純化與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種分選TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及分選與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種選擇TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及選擇與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種捕捉TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及捕捉與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種偵測TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及偵測與TRGV9抗體結合之TRGV9表現性細胞。
在一態樣中，本文提供一種富集TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而富集TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種單離TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而單離TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種分離TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而分離TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種純化TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而純化TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種分選TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而分選TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種選擇TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而選擇TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種捕捉TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而捕捉TRGV9表現性細胞。在一態樣中，本文提供一種偵測TRGV9表現性細胞之方法，其包含：使TRGV9表現性細胞與本文提供之TRGV9抗體接觸；及基於TRGV9表現性細胞與TRGV9抗體之結合而偵測TRGV9表現性細胞。
在該等方法之某些實施例中，TRGV9表現性細胞係T細胞。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係於細胞群體中。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係於淋巴球群體中。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係於T細胞群體中。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係提供為細胞群體。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係提供為淋巴球群體。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係提供為T細胞群體。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係提供為包含細胞群體之樣本。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係提供為包含淋巴球群體之樣本。在該等方法之一些實施例中，TRGV9表現性細胞係提供為包含T細胞群體之樣本。在該等方法之一些實施例中，樣本係血液樣本。在該等方法之一些實施例中，樣本係組織樣本。在該等方法之一些實施例中，樣本係組織培養樣本。
在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係本文提供之多特異性TRGV9抗體。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係本文提供之雙特異性TRGV9抗體。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係本文提供之三特異性TRGV9抗體。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係本文提供之四特異性TRGV9抗體。在某些實施例中，TRGV9抗體特異性結合至TRGV9。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至第二目標。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至第二目標；及(c)第三結合域，其結合至第三目標。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其結合TRGV9；及(b)第二結合域，其結合至第二目標；(c)第三結合域，其結合至第三目標；及(c)第四結合域，其結合至第四目標。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其特異性結合TRGV9；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其特異性結合TRGV9；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標；及(c)第三結合域，其特異性結合至第三目標。在一實施例中，多特異性TRGV9抗體包含：(a)第一結合域，其特異性結合TRGV9；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標；(c)第三結合域，其特異性結合至第三目標；及(c)第四結合域，其特異性結合至第四目標。
在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體，其中第二目標係CD123。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體，其中第二目標係CD33。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體，其中第二目標係TRBC1。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體，其中第二目標係BCMA。在該等方法之一些實施例中，TRGV9抗體係多特異性TRGV9抗體，其中第二目標係PSMA。
在本文提供之方法的具體實施例中，該方法使用多標記偵測。在一些實施例中，多標記偵測使用本文提供之多特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，多標記偵測使用本文提供之雙特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，多標記偵測使用本文提供之三特異性TRGV9抗體。在一些實施例中，多標記偵測使用本文提供之四特異性TRGV9抗體。
在本文提供之方法的某些實施例中，該等方法係包括於T細胞製造程序中作為步驟。在某些實施例中，細胞係CAR-T細胞。在本文提供之方法的某些實施例中，該等方法係包括於T細胞修飾程序中作為步驟。
在本文提供之方法的某些實施例中，該等方法係包括於診斷方法中作為步驟。在本文提供之方法的某些實施例中，該等方法係包括於定量TRGV9表現性T細胞之方法中作為步驟。
在本文提供之方法的某些實施例中，該方法進一步包含擴增經富集、單離、分離、純化、分選、選擇、捕捉、或偵測之TRGV9表現性細胞。在某些實施例中，擴增係在體外的。在某些實施例中，擴增係在體內的。在本文提供之方法的某些實施例中，該方法進一步包含生長經富集、單離、分離、純化、分選、選擇、捕捉、或偵測之TRGV9表現性細胞。在某些實施例中，生長係在體外的。在某些實施例中，生長係在體內的。在本文提供之方法的某些實施例中，該方法進一步包含定量經富集、單離、分離、純化、分選、選擇、捕捉、或偵測之TRGV9表現性細胞。實施例
本發明提供以下非限制性實施例。
在一組實施例中，所提供者係： 1.         一種雙特異性抗體，其包含： (a)       第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及 (b)      第二結合域，其結合至癌細胞表面上之抗原。 2.         如實施例1所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含： (i)       VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及 (ii)      VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 3.         如實施例2所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH。 4.         如實施例2所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 5.         如實施例2所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 6.         如實施例1所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含： (i)       VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:31之胺基酸序列的VH CDR3；及 (ii)      VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 7.         如實施例6所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH。 8.         如實施例6所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 9.         如實施例6所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 10.       如實施例1所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含： (i)       VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:32之胺基酸序列的VH CDR3；及 (ii)      VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 11.        如實施例10所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH。 12.       如實施例10所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 13.       如實施例10所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 14.       如實施例1所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含： (i)       VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VH CDR3；及 (ii)      VL，其包含具有SEQ ID NO:4之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 15.       如實施例14所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH。 16.       如實施例14所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 17.       如實施例14所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 18.       如實施例1至17中任一項所述之雙特異性抗體，其中該癌細胞之表面上的該抗原係腫瘤特異性抗原、腫瘤相關抗原、或新抗原。 19.       如實施例1至18中任一項所述之雙特異性抗體，其中癌細胞係下列之細胞：腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、妊娠滋養層、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鼻竇癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、脊椎癌、胃癌、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、或外陰癌。 20.       如實施例1至19中任一項所述之雙特異性抗體，其中 (i)       腎上腺癌係腎上腺皮質癌(ACC)、腎上腺皮質癌症、嗜鉻細胞瘤、或神經胚細胞瘤； (ii)      肛門癌係鱗狀細胞癌、泄殖腔源性癌、腺癌、基底細胞癌、或黑色素瘤； (iii)     闌尾癌係神經內分泌腫瘤(NET)、黏液腺癌、杯狀細胞類癌、腸型腺癌、或戒環細胞腺癌； (iv)     膽管癌係肝外膽管癌、腺癌、肝門膽管癌、肝門周圍膽管癌、遠端膽管癌、或肝內膽管癌； (v)      膀胱癌係移行細胞癌(TCC)、乳頭狀癌、扁平癌、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、或肉瘤； (vi)     骨癌係原發性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、骨的巨細胞瘤、脊索瘤、或轉移性骨癌； (vii)    腦癌係星狀細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、腦脊髓膜瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、混合神經膠質瘤、腦下垂體癌、腦下垂體腺瘤、顱咽管瘤、生殖細胞腫瘤、松果腺區腫瘤、神經管胚細胞瘤、或原發性CNS淋巴瘤； (viii)   乳癌係乳房腺癌、侵襲性乳癌、非侵襲性乳癌、乳房肉瘤、組織變形性癌、腺囊狀癌、葉狀腫瘤、血管肉瘤、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌、或發炎性乳癌； (ix)     子宮頸癌係鱗狀細胞癌、或腺癌； (x)      結腸直腸癌係結直腸腺癌、原發性結直腸淋巴瘤、胃腸道基質瘤、平滑肌肉瘤、類癌腫瘤、黏液腺癌、戒環細胞腺癌、胃腸道類癌腫瘤、或黑色素瘤； (xi)     食道癌係腺癌、或鱗狀細胞癌； (xii)    膽囊癌係腺癌、乳頭狀腺癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、或肉瘤； (xiii)   妊娠滋養層疾病(GTD)係葡萄胎、妊娠滋養層腫瘤(GTN)、絨毛膜癌、胎盤部位滋養層腫瘤(PSTT)、或上皮樣滋養層腫瘤(ETT)； (xiv)   頭頸癌係喉頭癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、副鼻竇癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌、或扁桃腺癌； (xv)    霍奇金氏淋巴瘤係典型霍奇金氏淋巴瘤、結節性硬化症、混合細胞性、富含淋巴球、淋巴球除盡、或結節性淋巴球為主的霍奇金氏淋巴瘤(NLPHL)； (xvi)   腸癌係小腸癌、小腸癌症、腺癌、肉瘤、胃腸道基質腫瘤、類癌瘤、或淋巴瘤； (xvii)  腎癌係腎細胞癌(RCC)、透明細胞RCC、乳頭狀RCC、嫌色細胞RCC、集合管RCC、未分類RCC、移行細胞癌、尿路癌、腎盂癌、或腎肉瘤； (xviii) 白血病係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、髮樣細胞白血病(HCL)、或骨髓發育不良症候群(MDS)； (xix)   肝癌係肝細胞癌(HCC)、纖維板層HCC、膽管癌、血管肉瘤、或肝臟轉移； (xx)    肺癌係小細胞肺癌、小細胞癌、組合型小細胞癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞未分化癌、肺結節、轉移性肺癌、腺鱗癌、大細胞神經內分泌癌、唾液腺型肺癌、肺類癌、間皮瘤、肺肉瘤樣癌、或惡性顆粒細胞肺腫瘤； (xxi)   黑色素瘤係表淺擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、小痣性惡性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、結締組織增生性黑色素瘤、眼黑色素瘤、或轉移性黑色素瘤； (xxii)  間皮瘤係胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包膜間皮瘤、或睪丸間皮瘤； (xxiii) 多發性骨髓瘤係活性骨髓瘤、或燜燃型骨髓瘤； (xxiv)  神經內分泌腫瘤係胃腸道神經內分泌腫瘤、胰神經內分泌腫瘤、或肺神經內分泌腫瘤； (xxv)   非霍奇金氏淋巴瘤係退行性大細胞淋巴瘤、淋巴胚細胞性淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小細胞淋巴球性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、前驅T淋巴胚細胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴球性白血病(ALL)、成人T細胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、髮樣細胞白血病、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤、黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤、自然殺手細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、Alibert-Bazin症候群、Sezary症候群、原發性皮膚退行性大細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、腸病變型T細胞淋巴瘤(EATL)、或肝脾γ/δ T細胞淋巴瘤； (xxvi)  口腔癌係鱗狀細胞癌、疣狀癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔腫瘤、嗜酸性肉芽腫、纖維瘤、顆粒細胞腫瘤、角質棘皮瘤、平滑肌瘤、骨軟骨瘤、脂瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、乳頭狀瘤、尖形濕疣、疣狀黃色瘤、致熱性肉芽腫、橫紋肌瘤、齒源性腫瘤、白斑病、黏膜紅斑、鱗狀細胞唇癌、基底細胞唇癌、口癌、牙齦癌、或舌癌； (xxvii) 卵巢癌係卵巢上皮癌、黏液性上皮卵巢癌、子宮內膜樣上皮卵巢癌、透明細胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低惡性度腫瘤、原發性腹膜癌、輸乳管癌、生殖細胞腫瘤、畸胎瘤、無性胚胎瘤卵巢生殖細胞癌、內胚竇瘤、性索基質腫瘤、性索性腺基質腫瘤、卵巢基質腫瘤、粒層細胞腫瘤、粒層細胞及鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig氏腫瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纖維肉瘤、Krukenberg氏腫瘤、或卵巢囊腫； (xxviii) 胰臟癌係胰外分泌腺癌、胰內分泌腺癌、或胰腺癌、島細胞腫瘤、或神經內分泌腫瘤； (xxix)  前列腺癌係前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行細胞癌、小細胞癌、或神經內分泌腫瘤； (xxx)   鼻竇癌係鱗狀細胞癌、黏膜細胞癌、腺樣囊狀細胞癌、腺泡細胞癌、鼻竇鼻腔未分化癌、鼻腔癌、副鼻竇癌、上頜竇癌、篩竇癌、或鼻咽癌； (xxxi)  皮膚癌係基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、Merkel氏細胞癌、Kaposi氏肉瘤(KS)、日光性角化症、皮膚淋巴瘤、或角質棘皮瘤； (xxxii) 軟組織癌係血管肉瘤、皮膚纖維肉瘤、上皮樣肉瘤、Ewing氏肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、Kaposi氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、去分化型脂肉瘤(DL)、黏液樣/圓細胞脂肉瘤(MRCL)、分化良好型脂肉瘤(WDL)、惡性纖維性組織細胞瘤、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤(RMS)、或滑膜肉瘤； (xxxiii) 脊椎癌係脊椎轉移性腫瘤； (xxxiv) 胃癌係胃腺癌、胃淋巴瘤、胃腸道基質腫瘤、類癌腫瘤、胃類癌瘤、第I型ECL細胞類癌、第II型ECL細胞類癌、或第III型ECL細胞類癌； (xxxv) 睪丸癌係精細胞瘤、非精細胞瘤、胚胎性癌、卵黃囊癌、絨毛膜癌、畸胎瘤、性腺基質腫瘤、Leydig氏細胞腫瘤、或Sertoli氏細胞腫瘤； (xxxiv) 喉癌係鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤、喉頭癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、咽下癌、喉頭癌、喉鱗狀細胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭狀細胞癌、疣狀癌、未分化癌、或淋巴結癌； (xxxv) 甲狀腺癌係乳頭狀癌、濾泡性癌、Hürthle氏細胞癌、髓質甲狀腺癌、或退行性癌； (xxxvi) 子宮癌係子宮內膜癌、子宮內膜腺癌、子宮內膜樣癌、漿液性腺癌、腺鱗癌、子宮癌肉瘤、子宮肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜基質肉瘤、或未分化肉瘤； (xxxvii)陰道癌係鱗狀細胞癌、腺癌、黑色素瘤、或肉瘤；或 (xxxviii)外陰癌係鱗狀細胞癌、或腺癌。 21.       如實施例1至20中任一項所述之雙特異性抗體，其中癌抗原係血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25 (IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123 (IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、間皮素、黏連蛋白4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF、或VEGF-R。 22.       如實施例1至20中任一項所述之雙特異性抗體，其中癌抗原係CEA、不成熟層黏蛋白受體、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、鈣活化氯離子通道2、週期蛋白B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、間皮素、SAP-1、存活(surviving)、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪胺酸酶、TRP-1、TRP-2、多肽P、MC1R、前列腺特異性抗原、β-連環蛋白、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纖連蛋白、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII、或MUC1抗原。 23.       如實施例1至22中任一項所述之雙特異性抗體，其中該TRGV9係存在於γδ T細胞之表面上。 24.       如實施例1至22中任一項所述之雙特異性抗體，其中該TRGV9係存在於γδ T細胞之表面上，且表現於癌細胞表面上之抗原係癌抗原。 25.       如實施例24所述之雙特異性抗體，其中當該雙特異性抗體結合至該γδ T細胞之表面上的該TRGV9及該癌細胞之表面上的該抗原時，該癌細胞被殺滅。 26.       如實施例1至25中任一項所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域係人源化的，該第二結合域係人源化的，或者該第一結合域及該第二結合域兩者皆係人源化的。 27.       如實施例1至26中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體係IgG抗體。 28.       如實施例27所述之雙特異性抗體，其中該IgG抗體係IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗體。 29.       如實施例24至28中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 30.       如實施例29所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 31.       如實施例30所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 32.       如實施例29至31中任一項所述之雙特異性抗體，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及表現癌抗原之目標細胞之混合物評估。 33.       如實施例32所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 34.       如實施例33所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 35.       如實施例34所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 36.       如實施例1至35中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體係多價的。 37.       如實施例36所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少三種抗原。 38.       如實施例37所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少五種抗原。 39.       一種雙特異性抗體，其包含：第一構件，其能夠結合γδ T細胞表面上之TRGV9；及第二構件，該第二構件能夠結合癌抗原。 40.       如實施例39所述之雙特異性抗體，其中癌抗原係在癌細胞之表面上。 41.       一種核酸，其編碼如實施例1至40中任一項所述之雙特異性抗體。 42.       一種載體，其包含如實施例41所述之核酸。 43.       一種宿主細胞，其包含如實施例42所述之載體。 44.       一種套組，其包含如實施例42所述之載體及用於上述者之包裝。 45.       一種醫藥組成物，其包含如實施例1至40中任一項所述之雙特異性抗體、及醫藥上可接受之載劑。 46.       一種產生如實施例45所述之醫藥組成物之方法，其包含將該雙特異性抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。 47.       一種用於製造結合至多於一個目標分子的抗體之程序，該分子包含：用於執行獲得能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原之結合域的功能之步驟；用於執行獲得能夠結合至癌細胞之表面上之抗原之結合域的功能之步驟；及用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及癌細胞之表面上之抗原之抗體的功能之步驟。 48.       如實施例47所述之程序，其中將用於執行獲得能夠結合至癌細胞之表面上之抗原的結合域的功能之該步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及n數目的目標分子之結合域的功能之n個步驟，其中n係至少2。 49.       一種將表現TRGV9之γδ T細胞導向癌細胞之方法，該方法包含使該γδ T細胞與如實施例1至40中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中該接觸將該γδ T細胞導向該癌細胞。 50.       一種抑制癌細胞之生長或增生之方法，該等癌細胞在細胞表面上表現癌抗原，該方法包含使該等癌細胞與如實施例1至40中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中使該等癌細胞與該醫藥組成物接觸抑制該等癌細胞之生長或增生。 51.       如實施例50所述之方法，其中該等癌細胞係在表現TRGV9之γδ T細胞存在下與該雙特異性抗體接觸。 52.       一種用於消除對象之癌細胞或治療對象之癌症之方法，其包含向該對象投予有效量的如實施例1至40中任一項所述之雙特異性抗體。 53.       如實施例52所述之方法，其中該對象係有需要之對象。 54.       如實施例52或53所述之方法，其中該對象係人類。 55.       一種活化表現TRGV9之γδ T細胞之方法，其包含使該γδ T細胞與如實施例1至40中任一項所述之雙特異性抗體接觸。 56.       如實施例55所述之方法，其中相較於表現TRGV9之對照γδ T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。 57.       如實施例50或51所述之方法，其中 (i)       癌細胞係下列之細胞：腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、妊娠滋養層、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鼻竇癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、脊椎癌、胃癌、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、或外陰癌； (ii)      癌抗原係血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25 (IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123 (IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、間皮素、黏連蛋白4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF、或VEGF-R；且/或 (iii)     癌抗原係CEA、不成熟層黏蛋白受體、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、鈣活化氯離子通道2、週期蛋白B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、間皮素、SAP-1、存活(surviving)、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪胺酸酶、TRP-1、TRP-2、多肽P、MC1R、前列腺特異性抗原、β-連環蛋白、或BRCA1。 58.       如實施例52至56中任一項所述之方法，其中癌症係腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、妊娠滋養層、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鼻竇癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、脊椎癌、胃癌、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、或外陰癌。 59.       一種經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，該經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段包含： a.        第一重鏈(HC1)； b.        第二重鏈(HC2)； c.        第一輕鏈(LC1)；及 d.        第二輕鏈(LC2)， 其中HC1係與LC1相關聯，且HC2係與LC2相關聯，且其中HC1包含重鏈互補決定區1 (HCDR1)、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含下列之胺基酸序列： i.        分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3， ii.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31， iii.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32，或 iv.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33， 且LC1包含輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對第一抗原的結合部位，且其中HC2及LC2形成針對第二抗原的結合部位。 60.       如實施例59所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1包含與選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC1包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 61.       如實施例60所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1包含選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列，且LC1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 62.       如實施例59至61中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中針對第一抗原的結合部位結合至γδ T細胞上之TRGV9。 63.       如實施例59至62中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中針對第二抗原的結合部位結合至癌抗原，該癌抗原係存在於癌細胞之表面上。 64.       如實施例63所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或抗原結合片段，其中該雙特異性抗體與存在於該γδ T細胞之表面上的TRGV9之該結合、及與存在於該癌細胞之表面上的該癌抗原之該結合導致該癌細胞的殺滅。 65.       如實施例59至64中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或抗原結合片段，其中HC1及LC1係人源化的。 66.       如實施例59至65中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2及LC2結合至CD123。 67.       如實施例59至66中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4同型。 68.       如實施例59至67中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG4同型。 69.       如實施例59至68中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 70.       如實施例11之所述經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 71.       如實施例69之所述經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 72.       如實施例69至71中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及Kasumi3 AML目標細胞之混合物評估。 73.       如實施例72所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 74.       如實施例73所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 75.       如實施例74所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 76.       如實施例59至75中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係多價的。 77.       如實施例76所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段能夠結合至少三種抗原。 78.       如實施例76所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段能夠結合至少五種抗原。 79.       一種經單離之γδ T細胞雙特異性抗體或其抗原結合片段，該經單離之γδ T細胞雙特異性抗體或其抗原結合片段包含： a.        HC1； b.        HC2； c.        LC1；及 d.        LC2， 其中HC1係與LC1相關聯，且HC2係與LC2相關聯， 其中HC1及LC1形成針對γδ T細胞上之第一抗原的結合部位，且 其中HC2及LC2形成針對第二抗原的結合部位。 80.       一種雙特異性抗體，其包含：第一構件，其能夠特異性結合T細胞受體γ鏈；及第二構件，其能夠特異性結合不是T細胞受體γ鏈的目標分子。 81.       一種用於製造能夠特異性結合至多於一個目標分子的分子之程序，該分子包含：用於執行獲得能夠結合至T細胞受體γ鏈之寡肽或多肽的功能之步驟；用於執行獲得能夠結合至目標之寡肽或多肽的功能之步驟；及用於執行提供能夠特異性結合至T細胞受體γ鏈及目標分子之分子的功能之步驟。 82.       如實施例81所述之程序，其中將用於執行獲得能夠結合至目標之寡肽或多肽的功能之該步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供能夠特異性結合至T細胞受體γ鏈及n數目的目標分子之分子的功能之n個步驟，其中n係至少2。 83.       一種經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其包含： a.        HC1； b.        HC2 c.        LC1；及 d.        LC2， 其中HC1係與LC1相關聯，且HC2係與LC2相關聯，且其中HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含下列之胺基酸序列： i.        分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3， ii.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31， iii.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32，或 iv.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33， 且LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成特異性結合Vγ9之針對第一抗原的結合部位，且其中HC2包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、及SEQ ID NO:11之胺基酸序列，且LC2包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、及SEQ ID NO:14之胺基酸序列，以形成特異性結合CD123之針對第二抗原的結合部位。 84.       如實施例83所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1包含與選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC1包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 85.       如實施例84所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1包含選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列，且LC1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 86.       如實施例83至85中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2包含與SEQ ID NO:15之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC2包含與SEQ ID NO:16之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 87.       如實施例86所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列，且LC2包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列。 88.       如實施例83至87中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該TRGV9係在γδ T細胞之表面上。 89.       如實施例85至88中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該CD123係在腫瘤細胞或CD34+幹細胞之表面上。 90.       如實施例83至89中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體與存在於該γδ T細胞之表面上的TRGV9之該結合、及與該癌細胞之表面上的該CD123之該結合導致該癌細胞的殺滅。 91.       如實施例83至90中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1及LC1係人源化的。 92.       如實施例83至91中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2及LC2係人源化的。 93.       如實施例83至92中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4同型。 94.       如實施例83至93中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG4同型。 95.       如實施例83至94中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 96.       如實施例95所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 97.       如實施例95所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 98.       如實施例95至97中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及Kasumi3 AML目標細胞之混合物評估。 99.       如實施例98所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 100.      如實施例99所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 101.      如實施例100所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 102.      一種製造如實施例83至101中任一項所述之經單離之抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包含：在多個條件下培養包含編碼該抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體或其抗原結合片段之核酸的細胞，以產生該雙特異性抗體或其抗原結合片段；及回收該雙特異性抗體或其抗原結合片段。 103.      一種經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原表位結合片段，其中該經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原表位結合片段包含針對第一抗原的結合部位及針對第二抗原的結合部位，其中針對該第一抗原的該結合部位結合γδ T細胞上之TRGV9表位，且針對該第二抗原的該結合部位結合目標細胞之表面上的該第二抗原之表位，且與該γδ T細胞上之該TRGV9表位的該結合、及與該目標細胞上之該第二抗原表位的該結合導致該目標細胞的殺滅。 104.      一種經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段包含： a.   HC1； b.   HC2； c.   LC1；及 d.   LC2， 其中HC1係與LC1相關聯，且HC2係與LC2相關聯，且其中HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含下列之胺基酸序列： i.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3， ii.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31， iii.     分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32，或 iv.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33， 且LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對第一抗原的結合部位，且其中HC2及LC2形成針對第二抗原表位的結合部位。 105.      如實施例104所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1包含與選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC1包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 106.      如實施例105所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC1包含選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列，且LC1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 107.      如實施例104至106中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或抗原結合片段，其中HC1及LC1係人源化的。 108.      如實施例104至107中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2及LC2結合至CD123表位。 109.      如實施例108所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2包含與SEQ ID NO:15之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC2包含與SEQ ID NO:16之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 110.      如實施例109所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中HC2包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列，且LC2包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列。 111.      如實施例103至110中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4同型。 112.      如實施例103至111中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG4同型。 113.      如實施例103至112中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 114.      如實施例113之所述經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 115.      如實施例114之所述經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 116.      如實施例113至115中任一項所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及Kasumi3 AML目標細胞之混合物評估。 117.      如實施例116所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 118.      如實施例117所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 119.      如實施例118所述之經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 120.      一種經單離之γδ T細胞雙特異性抗體或其抗原結合片段，其中該經單離之γδ T細胞雙特異性抗體或其抗原結合片段包含針對第一抗原表位的結合部位及針對第二抗原表位的結合部位，其中針對該第一抗原表位的該結合部位結合γδ T細胞上之第一抗原，且針對該第二抗原表位的該結合部位結合目標細胞之表面上的該第二抗原表位，且與該γδ T細胞上之該第一抗原表位的該結合、及與該目標細胞上之該第二抗原表位的該結合導致該目標細胞的殺滅。 121.      一種經單離核酸，其編碼TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，該經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段包含： a.        HC1； b.        HC2； c.        LC1；及 d.        LC2， 其中HC1係與LC1相關聯，且HC2係與LC2相關聯，且其中HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含下列之胺基酸序列： i.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3， ii.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31， iii.     分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32，或 iv.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33， 且LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對第一抗原的結合部位，且其中HC2及LC2形成針對第二抗原的結合部位。 122.      如實施例121所述之經單離核酸，其中HC1包含與選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC1包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 123.      如實施例122所述之經單離核酸，其中HC1包含選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列，且LC1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 124.      如實施例121至123中任一項所述之經單離核酸，其中針對第一抗原的該結合部位結合至γδ T細胞上之TRGV9。 125.      如實施例121至124中任一項所述之經單離核酸，其中針對第二抗原的該結合部位結合至癌抗原，該癌抗原係存在於癌細胞之表面上。 126.      如實施例125所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體與存在於該γδ T細胞之表面上的TRGV9之該結合、及與存在於該癌細胞之表面上的該癌抗原之該結合導致該癌細胞的殺滅。 127.      如實施例121至126中任一項所述之經單離核酸，其中HC1及LC1係人源化的。 128.      如實施例121至127中任一項所述之經單離核酸，其中HC2及LC2結合至CD123。 129.      如實施例121至128中任一項所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4同型。 130.      如實施例121至129中任一項所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG4同型。 131.      如實施例121至130中任一項所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約500 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 132.      如實施例131所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約300 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 133.      如實施例131所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對癌細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 134.      如實施例131至133中任一項所述之經單離核酸，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及Kasumi3 AML目標細胞之混合物評估。 135.      如實施例134所述之經單離核酸，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 136.      如實施例135所述之經單離核酸，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 137.      如實施例136所述之經單離核酸，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 138.      如實施例121至137中任一項所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係多價的。 139.      如實施例138所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段能夠結合至少三種抗原。 140.      如實施例138所述之經單離核酸，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段能夠結合至少五種抗原。 141.      一種載體，其包含如實施例121至140中任一項所述之經單離核酸。 142.      一種宿主細胞，其包含如實施例141所述之載體。 143.      一種套組，其包含如實施例141所述之載體及用於上述者之包裝。 144.      一種醫藥組成物，其包含經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段，該經單離之TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段包含： a.    HC1； b.    HC2； c.    LC1；及 d.    LC2， 其中HC1係與LC1相關聯，且HC2係與LC2相關聯，且其中HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含下列之胺基酸序列： i.        分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3， ii.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31， iii.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32，或 iv.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33， 且LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對第一抗原的結合部位，且其中HC2及LC2形成針對第二抗原的結合部位， 及醫藥上可接受之載劑。 145.      如實施例144所述之醫藥組成物，其中HC1包含與選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列，且LC1包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。 146.      如實施例145所述之醫藥組成物，其中HC1包含選自SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、或SEQ ID NO:36之胺基酸序列，且LC1包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。 147.      如實施例144至146中任一項所述之醫藥組成物，其中針對第一抗原的該結合部位結合至γδ T細胞上之TRGV9。 148.      如實施例144至147中任一項所述之醫藥組成物，其中針對第二抗原的該結合部位結合至癌抗原，該癌抗原係存在於癌細胞之表面上。 149.      如實施例148所述之醫藥組成物，其中該雙特異性抗體與存在於該γδ T細胞之表面上的TRGV9之該結合、及與存在於該癌細胞之表面上的該癌抗原之該結合導致該癌細胞的殺滅。 150.      如實施例144至149中任一項所述之醫藥組成物，其中HC1及LC1係人源化的。 151.      如實施例144至150中任一項所述之醫藥組成物，其中HC2及LC2結合至CD123。 152.      如實施例144至151中任一項所述之醫藥組成物，其中該雙特異性抗體或其抗原結合片段係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4同型。 153.      一種將Vγ9表現性γδ T細胞導向癌細胞之方法，該方法包含使Vγ9表現性γδ T細胞與如實施例144至152中任一項所述之醫藥組成物接觸，其中使該Vγ9表現性γδ T細胞與該醫藥組成物接觸將該Vγ9表現性γδ T細胞導向癌細胞。 154.      一種抑制癌細胞之生長或增生之方法，該等癌細胞在細胞表面上表現癌抗原，該方法包含使該等癌細胞與如實施例144至152中任一項所述之醫藥組成物接觸，其中使該等癌細胞與該醫藥組成物接觸抑制該等癌細胞之生長或增生。 155.      如實施例154所述之方法，其中該癌細胞係在Vγ9表現性γδ T細胞存在下與抗TRGV9雙特異性抗體或其抗原結合片段接觸。 156.      一種用於治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含： a.    識別需要癌症治療之對象；及 b.   向有需要之該對象投予如實施例144至152中任一項所述之醫藥組成物， 其中向有需要之該對象投予該醫藥組成物可治療該對象之該癌症。 157.      一種活化Vγ9表現性γδ T細胞之方法，該方法包含使該Vγ9表現性γδ T細胞與如實施例144至152中任一項所述之醫藥組成物接觸，其中相較於對照Vγ9表現性γδ T細胞，使該Vγ9表現性γδ T細胞與該醫藥組成物接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。 158.      一種產生如實施例144至152中任一項所述之醫藥組成物之方法，該方法包含將該雙特異性抗體或其抗原結合片段與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。 159.      一種結合至TRGV9之抗體，其中該抗體包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 160.      如實施例159所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。 161.      如實施例159所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 162.      如實施例159所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 163.      如實施例159所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。 164.      如實施例159所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 165.      如實施例159所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 166.      一種結合至TRGV9之抗體，其中該抗體包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:60之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:64之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 167.      如實施例166所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。 168.      如實施例166所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 169.      如實施例166所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 170.      如實施例166所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。 171.      如實施例166所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 172.      如實施例166所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 173.      一種結合至TRGV9之抗體，其中該抗體包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:98之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:99之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:101之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:102之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:103之胺基酸序列的VL CDR3。 174.      如實施例173所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH。 175.      如實施例173所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。 176.      如實施例173所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。 177.      一種結合至TRGV9之抗體，其中該抗體包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:107之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:109之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:110之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:111之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:112之胺基酸序列的VL CDR3。 178.      如實施例177所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH。 179.      如實施例177所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。 180.      如實施例177所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。 181.      一種結合至TRGV9之抗體，其中該抗體包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:117之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:118之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:119之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:120之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:121之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:122之胺基酸序列的VL CDR3。 182.      如實施例181所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH。 183.      如實施例181所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。 184.      如實施例181所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。 185.      一種結合至TRGV9之抗體，其中該抗體包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:127之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:128之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:129之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:130之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:131之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:132之胺基酸序列的VL CDR3。 186.      如實施例185所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH。 187.      如實施例185所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。 188.      如實施例185所述之抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。 189.      如實施例159至188中任一項所述之抗體，其中該TRGV9係存在於γδ T細胞之表面上。 190.      如實施例159至188中任一項所述之抗體，其中該抗體係人源化抗體。 191.      如實施例159至188中任一項所述之抗體，其中該抗體係IgG抗體。 192.      如實施例191所述之抗體，其中該IgG抗體係IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗體。 193.      如實施例159至192中任一項所述之抗體，其中該抗體係雙特異性抗體。 194.      如實施例159至192中任一項所述之抗體，其中該抗體係多價的。 195.      如實施例194所述之抗體，其中該抗體能夠結合至少三種抗原。 196.      如實施例194所述之抗體，其中該抗體能夠結合至少五種抗原。 197.      一種核酸，其編碼如實施例159至196中任一項所述之抗體。 198.      一種載體，其包含如實施例197所述之核酸。 199.      一種宿主細胞，其包含如實施例197所述之載體。 200.      一種套組，其包含如實施例197所述之載體及用於上述者之包裝。 201.      一種醫藥組成物，其包含如實施例159至196中任一項所述之雙特異性抗體、及醫藥上可接受之載劑。 202.      一種產生如實施例201所述之醫藥組成物之方法，其包含將該抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。 203.      一種活化表現TRGV9之γδ T細胞之方法，其包含使該γδ T細胞與如實施例159至196中任一項所述之抗體接觸。 204.      如實施例203所述之方法，其中相較於表現TRGV9之對照γδ T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。 205.      一種雙特異性抗體，其包含結合至TRGV9抗原的第一結合域及結合至癌細胞表面上之抗原的第二結合域，其中該第一結合域包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:76之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:3之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:5之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 206.      如實施例205所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。 207.      如實施例205所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 208.      如實施例205所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 209.      如實施例205所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。 210.      如實施例205所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 211.      如實施例205所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 212.      一種雙特異性抗體，其包含結合至TRGV9抗原的第一結合域及結合至癌細胞表面上之抗原的第二結合域，其中該第一結合域包含： i.        VH，其包含具有SEQ ID NO:60之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:61之胺基酸序列的VH CDR2、及具有SEQ ID NO:62之胺基酸序列的VH CDR3；及 ii.       VL，其包含具有SEQ ID NO:63之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:64之胺基酸序列的VL CDR2、及具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VL CDR3。 213.      如實施例212所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。 214.      如實施例212所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 215.      如實施例212所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 216.      如實施例212所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。 217.      如實施例212所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 218.      如實施例212所述之雙特異性抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 219.      如實施例205至218中任一項所述之雙特異性抗體，其中該癌細胞之表面上的該抗原係腫瘤特異性抗原、腫瘤相關抗原、或新抗原。 220.      如實施例205至218中任一項所述之雙特異性抗體，其中該TRGV9係存在於γδ T細胞之表面上。 221.      如實施例205至218中任一項所述之雙特異性抗體，其中該TRGV9係存在於γδ T細胞之表面上，且表現於癌細胞表面上之抗原係癌抗原。 222.      如實施例221所述之雙特異性抗體，其中當該雙特異性抗體結合至該γδ T細胞之表面上的該TRGV9及該目標細胞之表面上的該抗原時，該目標細胞被殺滅。 223.      如實施例205至222中任一項所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域係人源化的，該第二結合域係人源化的，或者該第一結合域及該第二結合域兩者皆係人源化的。 224.      如實施例205至223中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體係IgG抗體。 225.      如實施例224所述之雙特異性抗體，其中該IgG抗體係IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗體。 226.      一種醫藥組成物，其包含如實施例205至225中任一項所述之雙特異性抗體、及醫藥上可接受之載劑。 227.      一種將表現TRGV9之γδ T細胞導向癌細胞之方法，該方法包含使該γδ T細胞與如實施例205至225中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中該接觸將該γδ T細胞導向該癌細胞。 228.      一種抑制癌細胞之生長或增生之方法，該等癌細胞在細胞表面上表現癌抗原，該方法包含使該等癌細胞與如實施例205至225中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中使該等癌細胞與該醫藥組成物接觸抑制該等癌細胞之生長或增生。 229.      如實施例228所述之方法，其中該等癌細胞係在表現TRGV9之γδ T細胞存在下與該雙特異性抗體接觸。 230.      一種用於消除對象之癌細胞之方法，其包含向該對象投予有效量的如實施例205至225中任一項所述之雙特異性抗體。 231.      如實施例214所述之方法，其中該對象係有需要之對象。 232.      如實施例214或215所述之方法，其中該對象係人類。 233.      一種活化表現TRGV9之γδ T細胞之方法，其包含使該γδ T細胞與如實施例205至225中任一項所述之雙特異性抗體接觸。 234.      一種雙特異性抗體，其包含： a.      第一結合域，其結合至TRGV9；及 b.      第二結合域，其結合至不是TRGV9的抗原。 235. 如實施例234所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域包含： (A)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含下列之胺基酸序列： i.        分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3， ii.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31， iii.      分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32，或 iv.       分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位； (B)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76、及SEQ ID NO:3之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位； (C)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、及SEQ ID NO:62之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位； (D)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90、及SEQ ID NO:91之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93、及SEQ ID NO:94之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位； (E)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、及SEQ ID NO:100之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、及SEQ ID NO:103之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位； (F)     HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、及SEQ ID NO:109之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、及SEQ ID NO:112之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位； (G)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、及SEQ ID NO:119之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、及SEQ ID NO:122之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位；或 (H)    HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該HCDR1、HCDR2、及HCDR3包含分別為SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、及SEQ ID NO:129之胺基酸序列， 及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該LCDR1、LCDR2、及LCDR3包含分別為SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、及SEQ ID NO:132之胺基酸序列，以形成針對TRGV9抗原的結合部位。 236.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列。 237.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列。 238.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有：具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。 239.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列。 240.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列。 241.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有：具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。 242.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列。 243.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列。 244.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有：具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。 245.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列。 246.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列。 247.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有：具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。 248.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列。 249.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列。 250.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有：具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。 251.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列。 252.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列。 253.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有：具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。 254.      如實施例234至253中任一項所述之雙特異性抗體，其中第二結合域結合至CD33。 255.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中第二結合域包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、及SEQ ID NO:39之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、及SEQ ID NO:42之胺基酸序列，以形成針對CD33抗原的結合部位。 256.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VH。 257.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列的VL。 258.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列的VL。 259.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列。 260.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列。 261.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有：具有SEQ ID NO:47之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:48之胺基酸序列的輕鏈。 262.      如實施例254所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列。 263.      如實施例234至253中任一項所述之雙特異性抗體，其中第二結合域結合至TRBC1。 264.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中第二結合域包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、及SEQ ID NO:51之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、及SEQ ID NO:54之胺基酸序列，以形成針對TRBC1抗原的結合部位。 265.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的VH。 266.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的VL。 267.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的VL。 268.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:58之胺基酸序列。 269.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:59之胺基酸序列。 270.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有：具有SEQ ID NO:58之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:59之胺基酸序列的輕鏈。 271.      如實施例263所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列。 272.      如實施例234至253中任一項所述之雙特異性抗體，其中第二結合域結合至BCMA。 273.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中第二結合域包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、及SEQ ID NO:39之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、及SEQ ID NO:42之胺基酸序列，以形成針對BCMA抗原的結合部位。 274.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列的VH。 275.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:144之胺基酸序列的VL。 276.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域包含具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:144之胺基酸序列的VL。 277.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有重鏈，該重鏈具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列。 278.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有輕鏈，該輕鏈具有SEQ ID NO:147之胺基酸序列。 279.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有：具有SEQ ID NO:146之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:147之胺基酸序列的輕鏈。 280.      如實施例272所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列。 281.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列。 282.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列。 283.      如實施例234或235所述之雙特異性抗體，其中該第二結合域具有SEQ ID NO:73之胺基酸序列。 284.      如實施例281所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列。 285.      如實施例282所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列。 286.      如實施例283所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:73之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:45之胺基酸序列。 287.      如實施例281所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列。 288.      如實施例282所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列。 289.      如實施例283所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:73之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列。 290.      如實施例281所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:17之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列。 291.      如實施例282所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列。 292.      如實施例283所述之雙特異性抗體，其中該第一結合域具有SEQ ID NO:73之胺基酸序列，且該第二結合域具有SEQ ID NO:145之胺基酸序列。 293.      如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對表現CD33之細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 294.      如實施例254至262或284至286中任一項所述之抗體之雙特異性抗體，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及表現CD33抗原之目標細胞之混合物評估。 295.      如實施例294所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約10比1。 296.      如實施例294所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 297.      如實施例294所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 298.      如實施例294所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 299.      如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體係多價的。 300.      如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少三種抗原。 301.      如實施例300所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少五種抗原。 302.      一種雙特異性抗體，其包含：第一構件，其能夠結合γδ T細胞表面上之TRGV9；及第二構件，該第二構件能夠結合CD33抗原。 303.      如實施例290所述之雙特異性抗體，其中CD33抗原係在細胞之表面上。 304.      一種核酸，其編碼如實施例254至262或284至286中任一項所述之實施例抗體中任一項之雙特異性抗體。 305.      一種載體，其包含如實施例304所述之核酸。 306.      一種宿主細胞，其包含如實施例305所述之載體。 307.      一種套組，其包含如實施例305所述之載體及用於上述者之包裝。 308.      一種醫藥組成物，其包含如實施例254至262或284至286中任一項所述之實施例抗體中任一項之雙特異性抗體、及醫藥上可接受之載劑。 309.      一種產生如實施例308所述之醫藥組成物之方法，其包含將該雙特異性抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。 310.      一種用於製造結合至多於一個目標分子的抗體之程序，該程序包含：用於執行獲得能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原之結合域的功能之步驟；用於執行獲得能夠結合至第二細胞之表面上之CD33抗原之結合域的功能之步驟；及用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及第二細胞之表面上之CD33抗原之抗體的功能之步驟。 311.      如實施例310所述之程序，其中將用於執行獲得能夠結合至第二細胞之表面上之CD33抗原的結合域的功能之該步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及n數目的目標分子之結合域的功能之n個步驟，其中n係至少2。 312.      一種將表現TRGV9之γδ T細胞導向表現CD33之第二細胞之方法，該方法包含使該γδ T細胞與如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中該接觸將該γδ T細胞導向該表現CD33之細胞。 313.      一種抑制細胞之生長或增生之方法，該等細胞在細胞表面上表現CD33抗原，該方法包含使該等表現CD33之細胞與如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中使該等表現CD33之細胞與該醫藥組成物接觸抑制該等表現CD33抗原之細胞之生長或增生。 314.      如實施例313所述之方法，其中表現CD33抗原之細胞係在表現TRGV9之γδ T細胞存在下與該雙特異性抗體接觸。 315.      一種用於消除對象之表現CD33之細胞或治療對象之完全或部分由表現CD33之細胞造成之病症之方法，其包含向該對象投予有效量的如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體。 316.      如實施例315所述之方法，其中該病症係白血病。 317.      如實施例315所述之方法，其中該病症係淋巴瘤。 318.      如實施例315至317中任一項所述之方法，其中該對象係有需要之對象。 319.      如實施例315至318中任一項所述之方法，其中該對象係人類。 320.      一種活化表現TRGV9之γδ T細胞之方法，其包含使該γδ T細胞與如實施例254至262或284至286中任一項所述之雙特異性抗體接觸。 321.      如實施例320所述之方法，其中相較於表現TRGV9之對照γδ T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。 322.      如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對表現TRBC1之細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 323.      如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及表現TRBC1抗原之目標細胞之混合物評估。 324.      如實施例323所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約10比1。 325.      如實施例323所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 326.      如實施例323所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 327.      如實施例323所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 328.      如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體係多價的。 329.      如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少三種抗原。 330.      如實施例329所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少五種抗原。 331.      一種雙特異性抗體，其包含：第一構件，其能夠結合γδ T細胞表面上之TRGV9；及第二構件，該第二構件能夠結合TRBC1抗原。 332.      如實施例331所述之雙特異性抗體，其中TRBC1抗原係在αβ T細胞之表面上。 333.      一種核酸，其編碼如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體。 334.      一種載體，其包含如實施例333所述之核酸。 335.      一種宿主細胞，其包含如實施例334所述之載體。 336.      一種套組，其包含如實施例335所述之載體及用於上述者之包裝。 337.      一種醫藥組成物，其包含如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體、及醫藥上可接受之載劑。 338.      一種產生如實施例337所述之醫藥組成物之方法，其包含將該雙特異性抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。 339.      一種用於製造結合至多於一個目標分子的抗體之程序，該程序包含：用於執行獲得能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原之結合域的功能之步驟；用於執行獲得能夠結合至αβ T細胞之表面上之TRBC1抗原之結合域的功能之步驟；及用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及αβ T細胞之表面上之TRBC1抗原之抗體的功能之步驟。 340.      如實施例339所述之程序，其中將用於執行獲得能夠結合至αβ T細胞之表面上之TRBC1抗原的結合域的功能之該步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及n數目的目標分子之結合域的功能之n個步驟，其中n係至少2。 341.      一種將表現TRGV9之γδ T細胞導向表現TRBC1之αβ T細胞之方法，該方法包含使該γδ T細胞與如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中該接觸將該γδ T細胞導向該表現TRBC1之αβ T細胞。 342.      一種抑制αβ T細胞之生長或增生之方法，該等αβ T細胞在細胞表面上表現TRBC1抗原，該方法包含使該等αβ T細胞與如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中使該等αβ T細胞與該醫藥組成物接觸抑制該等αβ T細胞之生長或增生。 343.      如實施例342所述之方法，其中該等αβ T細胞係在表現TRGV9之γδ T細胞存在下與該雙特異性抗體接觸。 344.      一種用於消除對象之表現TRBC1之T細胞或治療對象之完全或部分由表現TRBC1之αβ T細胞造成之病症之方法，其包含向該對象投予有效量的如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體。 345.      如實施例344所述之方法，其中該病症係T細胞白血病。 346.      如實施例344所述之方法，其中該病症係T細胞淋巴瘤。 347.      如實施例344所述之方法，其中該病症係T細胞急性淋巴胚細胞性白血病(T-ALL)。 348.      如實施例344至347中任一項所述之方法，其中該對象係有需要之對象。 349.      如實施例344至348中任一項所述之方法，其中該對象係人類。 350.      一種活化表現TRGV9之γδ T細胞之方法，其包含使該γδ T細胞與如實施例263至271或287至289中任一項所述之雙特異性抗體接觸。 351.      如實施例350所述之方法，其中相較於表現TRGV9之對照γδ T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。 352.      如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體在體外以小於約160 pM之EC50 誘導對表現BCMA之細胞的γδ T細胞依賴性細胞毒性。 353.      如實施例272至280或290至292中任一項所述之抗體之雙特異性抗體，其中該EC50 係以γδ T效應細胞及表現BCMA抗原之目標細胞之混合物評估。 354.      如實施例353所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約10比1。 355.      如實施例353所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.01比1至約5比1。 356.      如實施例353所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約0.1比1至約2比1。 357.      如實施例353所述之雙特異性抗體，其中該效應細胞與目標細胞比係約1:1。 358.      如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體係多價的。 359.      如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少三種抗原。 360.      如實施例359所述之雙特異性抗體，其中該雙特異性抗體能夠結合至少五種抗原。 361.      一種雙特異性抗體，其包含：第一構件，其能夠結合γδ T細胞表面上之TRGV9；及第二構件，該第二構件能夠結合BCMA抗原。 362.      如實施例261所述之雙特異性抗體，其中BCMA抗原係在細胞之表面上。 363.      一種核酸，其編碼如實施例272至280或290至292中任一項所述之實施例抗體中任一項之雙特異性抗體。 364.      一種載體，其包含如實施例363所述之核酸。 365.      一種宿主細胞，其包含如實施例364所述之載體。 366.      一種套組，其包含如實施例365所述之載體及用於上述者之包裝。 367.      一種醫藥組成物，其包含如實施例272至280或290至292中任一項所述之實施例抗體中任一項之雙特異性抗體、及醫藥上可接受之載劑。 368.      一種產生如實施例367所述之醫藥組成物之方法，其包含將該雙特異性抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。 369.      一種用於製造結合至多於一個目標分子的抗體之程序，該程序包含：用於執行獲得能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原之結合域的功能之步驟；用於執行獲得能夠結合至第二細胞之表面上之BCMA抗原之結合域的功能之步驟；及用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及第二細胞之表面上之BCMA抗原之抗體的功能之步驟。 370.      如實施例369所述之程序，其中將用於執行獲得能夠結合至第二細胞之表面上之BCMA抗原的結合域的功能之該步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供能夠結合至γδ T細胞上之TRGV9抗原及n數目的目標分子之結合域的功能之n個步驟，其中n係至少2。 371.      一種將表現TRGV9之γδ T細胞導向表現BCMA之第二細胞之方法，該方法包含使該γδ T細胞與如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中該接觸將該γδ T細胞導向該表現BCMA之細胞。 372.      一種抑制細胞之生長或增生之方法，該等細胞在細胞表面上表現BCMA抗原，該方法包含使該等表現BCMA之細胞與如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體接觸，其中使該等表現BCMA之細胞與該醫藥組成物接觸抑制該等表現BCMA抗原之細胞之生長或增生。 373.      如實施例313所述之方法，其中表現BCMA抗原之細胞係在表現TRGV9之γδ T細胞存在下與該雙特異性抗體接觸。 374.      一種用於消除對象之表現BCMA之細胞或治療對象之完全或部分由表現BCMA之細胞造成之病症之方法，其包含向該對象投予有效量的如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體。 375.      如實施例374所述之方法，其中該病症係白血病。 376.      如實施例374所述之方法，其中該病症係淋巴瘤。 377.      如實施例374至376中任一項所述之方法，其中該對象係有需要之對象。 378.      如實施例374至377中任一項所述之方法，其中該對象係人類。 379.      一種活化表現TRGV9之γδ T細胞之方法，其包含使該γδ T細胞與如實施例272至280或290至292中任一項所述之雙特異性抗體接觸。 380.      如實施例379所述之方法，其中相較於表現TRGV9之對照γδ T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。 381.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:3之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 382.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:31之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 383.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:32之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 384.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、及SEQ ID NO:33之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 385.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:76、及SEQ ID NO:3之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:5、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 386.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:61、及SEQ ID NO:62之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:63、SEQ ID NO:64、及SEQ ID NO:6之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 387.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90、及SEQ ID NO:91之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93、及SEQ ID NO:94之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 388.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、及SEQ ID NO:100之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、及SEQ ID NO:103之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 389.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、及SEQ ID NO:109之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、及SEQ ID NO:112之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 390.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、及SEQ ID NO:119之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:120、SEQ ID NO:121、及SEQ ID NO:122之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 391.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含：HC1，該HC1包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3，該等HCDR包含分別為SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、及SEQ ID NO:129之胺基酸序列；及LC1，該LC1包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3，該等LCDR包含分別為SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、及SEQ ID NO:132之胺基酸序列，以形成針對TRGV9的結合部位。 392.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH。 393.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 394.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 395.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH。 396.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 397.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 398.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH。 399.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 400.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 401.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH。 402.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 403.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL。 404.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH。 405.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 406.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL。 407.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH。 408.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 409.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL。 410.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH。 411.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL。 412.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL。 413.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH。 414.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。 415.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL。 416.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH。 417.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。 418.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL。 419.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH。 420.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。 421.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL。 422.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH。 423.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。 424.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH、及具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL。 425.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈。 426.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。 427.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:24之胺基酸序列的輕鏈。 428.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈。 429.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。 430.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:71之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:72之胺基酸序列的輕鏈。 431.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈。 432.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。 433.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:75之胺基酸序列的輕鏈。 434.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈。 435.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。 436.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:115之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的輕鏈。 437.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈。 438.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。 439.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:125之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:126之胺基酸序列的輕鏈。 440.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈。 441.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。 442.      一種結合至TRGV9之抗體，其包含具有SEQ ID NO:135之胺基酸序列的重鏈、及具有SEQ ID NO:136之胺基酸序列的輕鏈。 443.      如實施例381至442中任一項所述之抗體，其中該抗體係多特異性抗體。 444.      如實施例443所述之多特異性抗體，其中該抗體進一步結合CD123。 445.      如實施例443所述之多特異性抗體，其中該抗體進一步結合CD33。 446.      如實施例443所述之多特異性抗體，其中該抗體進一步結合TRBC1。 447.      如實施例443所述之多特異性抗體，其中該抗體進一步結合BCMA。 448.      如實施例443所述之多特異性抗體，其中該抗體進一步結合PSMA。 449.      如實施例381至442中任一項所述之抗體，其中該抗體係雙特異性抗體。 450.      如實施例449所述之雙特異性抗體，其中該抗體進一步結合CD123。 451.      如實施例449所述之雙特異性抗體，其中該抗體進一步結合CD33。 452.      如實施例449所述之雙特異性抗體，其中該抗體進一步結合TRBC1。 453.      如實施例449所述之雙特異性抗體，其中該抗體進一步結合BCMA。 454.      如實施例449所述之雙特異性抗體，其中該抗體進一步結合PSMA。
在本文之實例中提供結合至TRGV9及CD123之例示性多特異性（雙特異性）抗體（亦稱為IL3RA）。CD123係表現於各種組織中之多種細胞類型上，包括脂肪組織、腎上腺、闌尾、骨髓、乳房、支氣管、尾(caudate)、小腦、大腦皮質、子宮頸、子宮、結腸、十二指腸、子宮內膜、副睪、食道、輸卵管、膽囊、心肌、海馬廻、腎、肝臟、肺部、淋巴結、鼻咽、口腔黏膜、卵巢、胰臟、副甲狀腺、胎盤、前列腺、直腸、唾液腺、貯精囊、骨骼肌、皮膚、小腸、平滑肌、軟組織、脾臟、胃、睪丸、甲狀腺、扁桃腺、膀胱、及陰道（見例如，proteinatlas.org）。因此，這些實例係說明可有效靶向對象之各式各樣的細胞及組織之例示性雙特異性抗體。
在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原上之第二表位。在某些實施例中，第二目標抗原係CD123。
本文他處例如序列表、實例、以及表1.1、表1.2、及表1至表40中提供結合至TRGV9之例示性結合劑、以及結合至CD123之例示性結合劑。
在本文之實例中亦提供結合至TRGV9及CD33之例示性多特異性（雙特異性）抗體。這些實例係說明可有效靶向對象之各種細胞及組織之額外例示性雙特異性抗體。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原上之第二表位。在某些實施例中，第二目標抗原係CD33。
本文他處例如序列表、實例、以及表1.1、表1.2、及表1至表40中提供結合至TRGV9之例示性結合劑、以及結合至CD33之例示性結合劑。
在本文之實例中亦提供結合至TRGV9及TRBC1之例示性多特異性（雙特異性）抗體。這些實例係說明可有效靶向對象之各種細胞及組織之額外例示性雙特異性抗體。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原上之第二表位。在某些實施例中，第二目標抗原係TRBC1。
本文他處例如序列表、實例、以及表1.1、表1.2、及表1至表40中提供結合至TRGV9之例示性結合劑、以及結合至TRBC1之例示性結合劑。
在本文之實例中亦提供結合至TRGV9及BCMA之例示性多特異性（雙特異性）抗體。這些實例係說明可有效靶向對象之各種細胞及組織之額外例示性雙特異性抗體。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原上之第二表位。在某些實施例中，第二目標抗原係BCMA。
本文他處例如序列表、實例、以及表1.1、表1.2、及表1至表40中提供結合至TRGV9之例示性結合劑、以及結合至BCMA之例示性結合劑。
在本文之實例中亦提供結合至TRGV9及PSMA之例示性多特異性（雙特異性）抗體。這些實例係說明可有效靶向對象之各種細胞及組織之額外例示性雙特異性抗體。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其結合至第二目標抗原上之第二表位。在一些實施例中，本文提供一種雙特異性抗體，其包含：(a)第一結合域，其特異性結合至TRGV9抗原上之第一表位；及(b)第二結合域，其特異性結合至第二目標抗原上之第二表位。在某些實施例中，第二目標抗原係PSMA。
本文他處例如序列表、實例、以及表1.1、表1.2、及表1至表40中提供結合至TRGV9之例示性結合劑、以及結合至PSMA之例示性結合劑。
本文描述本發明之具體實施例。在閱讀前述說明後，所揭示實施例之變化對於所屬技術領域中具有通常知識者而言可變得顯而易見，且預期該等技術領域中具有通常知識者可視情況採用此類變化。因此，本發明意欲以本文具體描述以外之其他方式來實施，且本發明意欲如適用法律所准許之包括本文所附申請專利範圍中所記載之主題的所有修飾及等效物。此外，除非本文中另有指明或由上下文另行清楚地抵觸，否則上述元件之所有可能變化的任何組合皆為本發明所涵蓋。已經描述了本發明的數個實施例。儘管如此，將理解的是，在不偏離本發明之精神和範圍下，可以做出各種的修改。因此，實例章節中之描述意圖說明但不限制申請專利範圍中描述之本發明之範疇。實例 實例 1 ：結合 γδ T 細胞之多特異性抗體的生產 1.1 ：結合 γδ T 細胞抗原之 MAB 的生產
使用γδ T細胞的特異性抗原或抗原部分免疫動物（例如，小鼠或兔）。為了產生γδ T細胞單株抗體，自經免疫之動物的全血單離周邊血液單核細胞，且使抗原特異性B細胞生長。對γδ T細胞抗原具反應性之B細胞分泌抗體係藉由B細胞培養物上清液之抗原結合ELISA篩選來識別。將高結合ELISA板用γδ T細胞抗原塗佈過夜。阻斷ELISA板，並將經稀釋之B細胞培養物上清液添加至板。將板在室溫下培養，且在培養後，將用於辨識γδ T細胞抗原抗體之特異性二級抗體添加至板，以判定γδ T細胞抗原抗體是否結合γδ T細胞抗原。抗體之結合係藉由二級抗體上之受質的反應來判定。
在識別能夠結合γδ T細胞抗原的單株抗體之後，將γδ T細胞抗體之重鏈及輕鏈的可變區定序。創建用於表現γδ T細胞抗體之重鏈及輕鏈的建構體。將建構體轉染至宿主細胞中以表現重鏈及輕鏈，且自上清液單離γδ T細胞抗體。1.2 ： γδ T 細胞雙特異性抗體的生產
使用γδ T細胞單株抗體及第二單株抗體之可變區序列產生雙特異性抗體，該第二單株抗體能夠結合受關注目標細胞上之目標抗原，以測試γδ T細胞重新導向殺滅目標細胞。受關注目標抗原可選自但不限於Zhanget al. , Nucleic Acids Research 47(D1):D721-D728 (2019)所述之抗原。如先前描述，γδ T細胞雙特異性抗體係產生為作為人類IgG4之呈鈕扣格式之全長抗體(Atwellet al. , J. Mol. Biol. 270:26-35 (1997))。使用基於標準PCR限制酶之選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有IgG4表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體。雙特異性抗體係藉由在中國倉鼠卵巢細胞系中暫時轉染來表現。抗體之初步純化係藉由MAB SELECT SURE蛋白質A管柱進行(GE Healthcare, Piscataway, New Jersey) (Brown, Bottomleyet al. Biochem Soc Trans. 1998 Aug; 26(3):S249.)。管柱係以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用PBS（4倍管柱體積(CV)）洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由Akta Explorer (GE healthcare)在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集在一起，並藉由添加1%的3M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。作為拋光步驟，將抗體在製備型尺寸篩除層析(SEC)上使用SUPERDEX 200管柱(GE healthcare)純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量及在還原及非還原條件下之SDS聚丙醯胺凝膠電泳評估。判定最終蛋白質濃度。1.3 ：抗 TRGV9 雙特異性抗體的生產
下表1.1及表1.2提供例示性抗TRGV9單株抗體之可變區序列。表 1.1 - 抗 TRGV9 mAb CDR 序列
抗體 VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3 VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3
TRGV9Ab_1 DHYIN (SEQ ID NO:1) QIYPGDGNTYYNQKFKG (SEQ ID NO:2) NYGDYTIDF (SEQ ID NO:3) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:4) WASTRES (SEQ ID NO:5) QQYYRYHT (SEQ ID NO:6)
TRGV9Ab_2 DHYIN (SEQ ID NO:1) QIYPGDGNTYYNQKFKG (SEQ ID NO:2) N M G M YTIDF (SEQ ID NO:31) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:4) WASTRES (SEQ ID NO:5) QQYYRYHT (SEQ ID NO:6)
TRGV9Ab_3 DHYIN (SEQ ID NO:1) QIYPGDGNTYYNQKFKG (SEQ ID NO:2) N M G M YT L DF (SEQ ID NO:32) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:4) WASTRES (SEQ ID NO:5) QQYYRYHT (SEQ ID NO:6)
TRGV9Ab_4 DHYIN (SEQ ID NO:1) QIYPGDGNTYYNQKFKG (SEQ ID NO:2) NYGDYT L DF (SEQ ID NO:33) KSSQSLLYSSNQKNYLA (SEQ ID NO:4) WASTRES (SEQ ID NO:5) QQYYRYHT (SEQ ID NO:6)
表 1.2 - 抗 TRGV9 mAb VH 及 VL 域序列
抗體 VH VL
TRGV9Ab_1 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFT DHYIN WVKQRTGQGLEWIG QIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAP NYGDYTIDF WGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 7) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSC KSSQSLLYSSNQKNYLA WYQQKPGQSPKLLIY WASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYC QQYYRYHT FGTGTKLEIK (SEQ ID NO:8)
TRGV9Ab_2 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFT DHYIN WVKQRTGQGLEWIG QIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAP NMGMYTIDF WGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 34) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSC KSSQSLLYSSNQKNYLA WYQQKPGQSPKLLIY WASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYC QQYYRYHT FGTGTKLEIK (SEQ ID NO:8)
TRGV9Ab_3 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFT DHYIN WVKQRTGQGLEWIG QIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAP NMGMYTLDF WGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 35) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSC KSSQSLLYSSNQKNYLA WYQQKPGQSPKLLIY WASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYC QQYYRYHT FGTGTKLEIK (SEQ ID NO:8)
TRGV9Ab_4 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFT DHYIN WVKQRTGQGLEWIG QIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAP NYGDYTLDF WGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:36) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSC KSSQSLLYSSNQKNYLA WYQQKPGQSPKLLIY WASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYC QQYYRYHT FGTGTKLEIK (SEQ ID NO:8)
使用TRGV9單株抗體及第二單株抗體之可變區序列產生雙特異性抗體，該第二單株抗體能夠結合受關注目標細胞上之目標抗原，以測試γδ T細胞重新導向殺滅目標細胞。受關注目標抗原可選自但不限於Zhanget al. , Nucleic Acids Research 47(D1):D721-D728 (2019)所述之抗原。如先前描述，抗TRGV9細胞雙特異性抗體係產生為作為人類IgG4之呈鈕扣格式之全長抗體(Atwellet al. , J. Mol. Biol. 270:26-35 (1997))。使用基於標準PCR限制酶之選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有IgG4表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體。雙特異性抗體係藉由在中國倉鼠卵巢細胞系中暫時轉染來表現。抗體之初步純化係藉由Mab Select SuRe蛋白質A管柱進行(GE Healthcare, Piscataway, New Jersey) (Brown, Bottomleyet al. Biochem Soc Trans. 1998 Aug; 26(3):S249)。管柱係以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用PBS（4倍管柱體積(CV)）洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由Akta Explorer (GE healthcare)在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集在一起，並藉由添加1%的3M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。作為拋光步驟，將抗體在製備型尺寸篩除層析(SEC)上使用SUPERDEX 200管柱(GE healthcare)純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量及在還原及非還原條件下之SDS聚丙醯胺凝膠電泳評估。判定最終蛋白質濃度。實例 2- 結合 TRGV9 及癌抗原之多特異性抗體
實例2.1至實例2.4係基於γδ T細胞（其主要表現TRGV9及Vδ2鏈之異二聚體）展示強效抗腫瘤功能的前提。這些細胞表現TCR-TRGV9，且這些細胞大部分（若非全部）展現腫瘤目標細胞的有效細胞毒性。接著使用經建構以使一個臂結合至TRGV9結構且其他臂結合至由腫瘤細胞表現之腫瘤相關抗原之雙特異性抗體來利用此能力。因此，雙特異性抗體使效應細胞及目標細胞橋接在一起，導致腫瘤細胞殺滅。此作用機制係描述於圖 1 所概述之示意圖中。
後續實例可分成下列類別：(1)能夠結合至γδ T細胞上所表現之TRGV9臂及癌細胞上之癌抗原（例如，CD123）之雙特異性抗體的產生及表徵（實例2.1、2.2、及2.3）；及(2)雙特異性抗體致能體外擴增之γδ T細胞的目標細胞殺滅之證據（實例2.4）。實例 2.1 ：抗 TRGV9 MAB 的生產
小鼠IgG1抗人類T細胞受體TRGV9殖株7A5係經商購。樣本製備及LC/MSMS分析係由Lake Pharma.(San Carlos, CA)執行。將樣本還原及烷化、分成七個等分試樣，並用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳酶、LysC、胃蛋白酶、及AspN、彈性酶、及蛋白酶K酶進行蛋白分解消化。使用ZipTip C18吸量管尖將所得肽去鹽，並使用逆相層析法在線上分離。使用HCD片段在Thermo Q-Exactive光譜儀上執行質譜法。MS數據集係使用PEAKS軟體藉由匹配重新(de novo )序列標籤至基於IMGT之抗體序列資料庫來分析。序列中的間隙係使用重新識別肽之Contig序列總成來指派。所有CDR及高突變係藉由檢視MS/MS圖譜來證實。
所得序列係顯示於表1至表5。表 1 ：抗 TRGV9 mAb 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_1 DHYIN 1 QIYPGDGNTYYNQKFKG 2 NYGDYTIDF 3
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_1 KSSQSLLYSSNQKN YLA 4 WASTRES 5 QQYYRYHT 6
表 2 ： 抗 TRGV9 mAb 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_2 DHYIN 1 QIYPGDGNTYYNQKFKG 2 NMGMYTIDF 31
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_2 KSSQSLLYSSNQKN YLA 4 WASTRES 5 QQYYRYHT 6
表 3 ： 抗 TRGV9 mAb 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_3 DHYIN 1 QIYPGDGNTYYNQKFKG 2 NMGMYTLDF 32
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_3 KSSQSLLYSSNQKN YLA 4 WASTRES 5 QQYYRYHT 6
表 4 ： 抗 TRGV9 mAb 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_4 DHYIN 1 QIYPGDGNTYYNQKFKG 2 NYGDYTLDF 33
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
LP7A5_4 KSSQSLLYSSNQKN YLA 4 WASTRES 5 QQYYRYHT 6
表 5 ：抗 TRGV9 mAb 之重鏈及輕鏈序列。
mAb 重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
LP7A5_1 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYIN WVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTIDF WGQGTSVTVSS 7
LP7A5_2 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYIN WVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNMGMYTIDF WGQGTSVTVSS 34
LP7A5_3 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYIN WVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNMGMYTLDF WGQGTSVTVSS 35
LP7A5_4 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYIN WVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKG KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTLDF WGQGTSVTVSS 36
   輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
LP7A5_1 DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLA WYQQKPGQSPKLLIYWASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYRYHT FGTGTKLEIK 8
實例 2.2 ：抗 TRGV9/ 抗 CD123 雙特異性抗體的製備
使用LP7A5（抗TRGV9）及I3RB217（抗CD123抗體）之可變區序列（表6中之HCDR及LCDR，表7中之HC及LC）產生雙特異性抗體，以測試T細胞重新導向殺滅急性骨髓樣白血病(AML)細胞。如先前描述，VG1（抗TRGV9 x CD123）及VG3（抗TRGV9 x空）雙特異性抗體係產生為作為人類IgG4之呈鈕扣格式之全長抗體(Atwellet al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997)。使用基於標準PCR限制酶之選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有IgG4表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體。雙特異性抗體係藉由在中國倉鼠卵巢細胞系中暫時轉染來表現。抗體之初步純化係藉由Mab Select SuRe蛋白質A管柱進行(GE Healthcare, Piscataway, New Jersey) (Brown, Bottomleyet al. 1998 Biochem Soc Trans. 1998 Aug; 26(3):S249.）。管柱係以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用PBS（4倍管柱體積(CV)）洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由Akta Explorer (GE healthcare)在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集在一起，並藉由添加1%的3M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。作為拋光步驟，將抗體在製備型尺寸篩除層析(SEC)上使用Superdex 200管柱(GE healthcare)純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量及在還原及非還原條件下之SDS聚丙醯胺凝膠電泳評估。抗TRGV9/抗CD123之最終蛋白質濃度係1.0 mg/ml，且抗TRGV9/空係1.0 mg/mL。基於這些之抗TRGV9/抗CD123及抗TRGV9/空的最終EU水準係＜3.0 EU/mg。表 6 ：抗 CD123 mAb 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
I3RB217 SYWIS 9 IIDPSDSDTRYSPSFQG 10 GDGSTDLDY 11
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
I3RB217 RASQSVSSSYL 12 GASSRAT 13 QQDYGFPWT 14
表 7 ：抗 CD123 mAb 之重鏈及輕鏈序列。
mAb ID 重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
I3RB217 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIDPSDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGDGSTDLDYWGQGTLVTVSS 15
   輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
I3RB217 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDYGFPWTFGQGTKVEIK 16
表 8 ：在 CHO 細胞中表現之半抗體的序列。
mAb ID 「鈕」臂及「孔」臂胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG1（抗TRGV9半抗體） MAWVWTLLFLMAAAQSIQADIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYINWVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSLGK 17
VG1 （抗CD123半Ab） MAWVWTLLFLMAAAQSIQAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDYGFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIDPSDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGDGSTDLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 18
VG3（B23B49空半Ab） MAWVWTLLFLMAAAQSIQAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDYGFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIDPSDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGDGSTDLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 19
   半抗體DNA 序列   
VG1 （抗TRGV9半Ab） ATGGCCTGGGTGTGGACCCTGCTGTTCCTGATGGCCGCCGCCCAGAGCATCCAGGCCGACATCGTGATGAGCCAGAGCCCAAGCAGCCTGGCCGTGAGCGTGGGCGAGAAGGTGACCATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCCTGCTGTACAGCAGCAACCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGAGCCCAAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCCGCGAGAGCGGCGTGCCAGACCGCTTCACCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCGTGAAGGCCGAGGACCTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTACCGCTACCACACCTTCGGCACCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGCCCCAAGCGTGTTCATCTTCCCACCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCACGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACCGCGGCGAGTGCggcggcagcgagggcaagagcagcggcagcggcagcgagagcaagagcaccgagggcaagagcagcggcagcggcagcgagagcaagagcaccggcggcagcGAGGTGCAGCTGCAGCAGAGCGGCGCCGAGCTGGCCCGCCCAGGCGCCAGCGTGAAGCTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTTCACCTTCACCGACCACTACATCAACTGGGTGAAGCAGCGCACCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCCAGATCTACCCAGGCGACGGCAACACCTACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGAGCAGCAGCACCGCCTACATGCAGCTGAGCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTTCTGCGCCCCAAACTACGGCGACTACACCATCGACTTCTGGGGCCAGGGCACCAGCGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCAAGCGTGTTCCCACTGGCCCCATGCAGCCGCAGCACCAGCGAGAGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCAGAGCCAGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCAAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGCAACGTGGACCACAAGCCAAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGCGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCATGCCCACCATGCCCAGCCCCAGAGGCCGCCGGCGGCCCAAGCGTGTTCCTGTTCCCACCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCAGCCGCACCCCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAGGACCCAGAGGTGCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCACGCGAGGAGCAGTTCAACAGCACCTACCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGCGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCACCAAGCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGTGGTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACCACCCCACCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGCCTGACCGTGGACAAGAGCCGCTGGCAGGAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCTGGGCAAG 20
VG1 （抗CD123半Ab） ATGGCCTGGGTGTGGACCCTGCTGTTCCTGATGGCCGCCGCCCAGAGCATCCAGGCCGAGATCGTGCTGACCCAGAGCCCAGGCACCCTGAGCCTGAGCCCAGGCGAGCGCGCCACCCTGAGCTGCCGCGCCAGCCAGAGCGTGAGCAGCAGCTACCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCACGCCTGCTGATCTACGGCGCCAGCAGCCGCGCCACCGGCATCCCAGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCCGCCTGGAGCCAGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGGACTACGGCTTCCCATGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGCCCCAAGCGTGTTCATCTTCCCACCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCACGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACCGCGGCGAGTGCggcggcagcgagggcaagagcagcggcagcggcagcgagagcaagagcaccgagggcaagagcagcggcagcggcagcgagagcaagagcaccggcggcagcGAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCAGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGGCAGCGGCTACAGCTTCACCAGCTACTGGATCAGCTGGGTGCGCCAGATGCCAGGCAAGGGCCTGGAGTGGATGGGCATCATCGACCCAAGCGACAGCGACACCCGCTACAGCCCAAGCTTCCAGGGCCAGGTGACCATCAGCGCCGACAAGAGCATCAGCACCGCCTACCTGCAGTGGAGCAGCCTGAAGGCCAGCGACACCGCCATGTACTACTGCGCCCGCGGCGACGGCAGCACCGACCTGGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCAAGCGTGTTCCCACTGGCCCCATGCAGCCGCAGCACCAGCGAGAGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCAGAGCCAGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCAAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGCAACGTGGACCACAAGCCAAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGCGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCATGCCCACCATGCCCAGCCCCAGAGGCCGCCGGCGGCCCAAGCGTGTTCCTGTTCCCACCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCAGCCGCACCCCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAGGACCCAGAGGTGCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCACGCGAGGAGCAGTTCAACAGCACCTACCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGCGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCACCAAGCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGTGGTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACCACCCCACCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGCCTGACCGTGGACAAGAGCCGCTGGCAGGAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCTGGGCAAG 21
VG3（空半Ab） ATGGCCTGGGTGTGGACCCTGCTGTTCCTGATGGCCGCCGCCCAGAGCATCCAGGCCGACATCGTGATGACCCAGAGCCCAGACAGCCTGGCCGTGAGCCTGGGCGAGCGCGCCACCATCAACTGCCGCGCCAGCCAGAGCGTGGACTACAACGGCATCAGCTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGCCACCAAAGCTGCTGATCTACGCCGCCAGCAACCCAGAGAGCGGCGTGCCAGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGATCATCGAGGACCCATGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGCACCGTGGCCGCCCCAAGCGTGTTCATCTTCCCACCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCACGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACCGCGGCGAGTGCGGCGGCAGCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGAGGGCAAGAGCAGCGGCAGCGGCAGCGAGAGCAAGAGCACCGGCGGCAGCCAGATCACCCTGAAGGAGAGCGGCCCAACCCTGGTGAAGCCAACCCAGACCCTGACCCTGACCTGCACCTTCAGCGGCTTCAGCCTGAGCACCAGCGGCATGGGCGTGAGCTGGATCCGCCAGCCACCAGGCAAGGCCCTGGAGTGGCTGGCCCACATCTACTGGGACGACGACAAGCGCTACAACCCAAGCCTGAAGAGCCGCCTGACCATCACCAAGGACACCAGCAAGAACCAGGTGGTGCTGACCATGACCAACATGGACCCAGTGGACACCGCCACCTACTACTGCGCCCGCCTGTACGGCTTCACCTACGGCTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCAAGCGTGTTCCCACTGGCCCCATGCAGCCGCAGCACCAGCGAGAGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCAGAGCCAGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCAAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGCAACGTGGACCACAAGCCAAGCAACACCAAGGTGGACAAGCGCGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCATGCCCACCATGCCCAGCCCCAGAGGCCGCCGGCGGCCCAAGCGTGTTCCTGTTCCCACCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCAGCCGCACCCCAGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAGGACCCAGAGGTGCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCACGCGAGGAGCAGTTCAACAGCACCTACCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGCGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCACCAAGCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGTGGTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACCACCCCACCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGCCTGACCGTGGACAAGAGCCGCTGGCAGGAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCTGGGCAAG 22
表 9 ： TRGV9 雙特異性抗體之重鏈及輕鏈序列
雙特異性抗體    胺基酸序列
VG1 （抗TRGV9/抗CD123） 重鏈1 VG1 (SEQ ID NO: 23) EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYINWVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSLGK
輕鏈1 VG1 (SEQ ID NO: 24) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈2 VG1 (SEQ ID NO: 25) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIDPSDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGDGSTDLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
輕鏈2 VG1 (SEQ ID NO: 26) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDYGFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗TRGV9 x空 重鏈1 VG3 (SEQ ID NO: 27) QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSGYFWNWIRQPPGKGLEWIGYISYDGSNNYNPSLKSRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASPSPGTGYAVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSLGK
輕鏈1 VG3 (SEQ ID NO: 28) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLVHSNGNTYLHWYQQKPGKAPKFLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSQSTHVPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈2 VG3 (SEQ ID NO: 29) QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGMGVSWIRQPPGKALEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARLYGFTYGFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
輕鏈2 VG3 (SEQ ID NO: 30) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVDYNGISYMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNPESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQIIEDPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
實例 2.3 ： Vγ9+ (γδ) T 細胞及泛 T 細胞的表徵
唑來磷酸選擇性擴增來自全PBMC之Vγ9+ γδ T細胞。根據製造商說明，使用EasySep™人類γδ T細胞單離套組(Stem cell Technologies; Vancouver, CA)自全新鮮PBMC單離PBMC。使經單離之PBMC於RPMI-10（補充有10%FBS、1x Pen/Strep之RPMI）介質中培養14天，其中重組人類IL-2 (rhIL-2)之最終濃度為1000 IU/mL，及重組人類IL-15 (rhIL-15)之最終濃度為10 ng/mL，及唑來膦酸之最終濃度為5 µM。代表性點圖中的數字顯示在PBMC與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養的第0天（左）及第14天（右），總PBMC中Vγ9+ 及Vγ9- TCR γδ T細胞的頻率（平均值±SEM）。所表示的數據係來自單一實驗之五位捐贈者(n=5)的平均值(± SEM)（圖 2 ）。
圖3A 至圖 3E 展示Vγ9+ γδ T細胞的表型表徵。圖 3A 顯示用於描述γδ T細胞分化的閘區(gate)示意圖（左）。代表性FACS點圖顯示來自新鮮PBMC（左）及與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15離體培養14天的PBMC（右）之Vγ9+ γδ T細胞的分化概況。象限中的數字反映新鮮及經活化之Vγ9+ γδ T細胞之中各別群體的發生率（平均值± SEM）。所表示的數據係來自單一實驗之五位捐贈者(n=5)的平均值(± SEM)。圖 3B 於代表性點圖中顯示數字，其反映來自新鮮PBMC（上排）或與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養14天的PBMC（下排）之各別活化標記呈陽性的Vγ9+ γδ T細胞的發生率（平均值± SEM）。所表示的數據係來自兩項獨立實驗之七位捐贈者(n=7)針對CD62L、CD69、CD44表現數據之平均值(± SEM)。針對NKG2D表現數據n=5位捐贈者且針對CD45RO及CD71表現數據n=2位捐贈者，分別來自單一實驗。圖 3C 於點圖中之閘區上方顯示數字，其描述來自新鮮PBMC（上排）或與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養14天的PBMC（下排）之各別抑制性受體表面表現呈陽性的Vγ9+ γδ T細胞的發生率（平均值± SEM）。此處所示數據係來自兩項獨立實驗之五位捐贈者(n=5)針對PD1、CTLA4、TIGIT、及Lag3表面表現、及七位捐贈者(n=7)針對2B4及Tim3表面表現數據的平均值(±SEM)。圖 3D 顯示代表性FACS點圖，其展示來自新鮮PBMC（上排）及與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15離體培養14天的PBMC（下排）之表現胞內顆粒酶B（左欄）及穿孔素（右欄）的Vγ9+ γδ T細胞的發生率（平均值± SEM）。所描繪之數據係來自兩項獨立實驗之四位(n=4)捐贈者及七位(n=7)捐贈者分別針對顆粒酶B及穿孔素數據的平均值(± SEM)。圖 3E 顯示直條，其表示與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養的PBMC在第0天及第14天之細胞培養物上清液中之細胞介素的平均(± SEM)濃度(pg/mL)。所表示的數據係來自單一捐贈者之四個小孔(n=4)的平均值(± SEM)。
圖4 顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體招募γδ T細胞至雙相細胞偶聯物中。γδ T根據製造商說明，使用EasySep™人類γδ T細胞單離套組(Stem cell Technologies)自全新鮮PBMC單離T細胞（效應細胞）。γδ T細胞係經0.25 µM CellTracker™綠色CMFDA染料標記30 Min，且Kasumi-3（目標）細胞係在37℃下於RPMI介質中經1 µM CellTracker™橘色CMRA染料標記30分鐘。將經標記之γδ T細胞及Kasumi-3兩者共培養。經標記之效應細胞(E)及目標細胞(T)以1:1之E:T比（各細胞類型50,000個細胞/孔）與每ML 1微克之雙特異性抗體（抗TRGV9/抗CD123、抗TRGV9/抗空）在37℃下培養1小時。在培養結束時，將細胞以1200 rpm離心5分鐘並重懸於FACS緩衝劑中。利用流動式細胞測量儀獲得細胞，並使用FLOWJO分析軟體執行分析。代表性FACS圖之象限中的數字顯示經招募或非經招募細胞對細胞偶聯物在不存在（左點圖）或存在抗TRGV9/抗空（中間點圖）及抗TRGV9/抗CD123（右點圖）雙特異性抗體的情形下的頻率。此處所示的數據係來自單一實驗。實例 2.4 ：使用 KASUMI-3 細胞及人類 γδ T 細胞評估抗 TRGV9/ 抗 CD123 雙特異性抗體之結合及細胞毒性性質
圖5 顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體介導γδ T細胞在體外對CD123表現性Kasumi-3細胞的細胞毒性。將經富集之γδ T細胞（效應細胞，其係自與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養12天之PBMC單離）與經CFSE標記之Kasumi-3細胞（目標）以1:1、5:1、及10:1 E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下共培養24小時。劑量反應曲線顯示，在1:1（圖 5A ）、5:1（圖 5B ）、及10:1（圖 5C ）之E:T比率下，抗TRGV9/抗CD123及抗TRGV9/抗空雙特異性抗體以劑量依賴性方式介導γδ T細胞對CD123表現性Kasumi-3細胞的細胞毒性。此處所表示的細胞毒性值減去了於不存在雙特異性抗體下觀察到的基礎細胞毒性值。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。
圖6 顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體選擇性活化Vγ9+ γδ T細胞。使全新鮮PBMC與Kasumi-3細胞在各種濃度的抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體存在下在37°C下共培養72小時。作為陽性及陰性對照，將共培養細胞用抗CD3/抗CD123及抗TRGV9/抗空雙特異性抗體在37°C下刺激72小時。長條表示Vγ9+ 、Vγ9- γδ T細胞、及非γδ T細胞之CD69（圖 6A ，左側）、CD25（圖 6A ，右側）表面表現、及細胞內顆粒酶B（圖 6B ）表現的陽性頻率。圖6B中之虛線指示Vγ9+ γδ T細胞中顆粒酶B表現的基礎水準。NBS表示未添加雙特異性抗體至共培養細胞。此處所示的數據係來自單一實驗。實例 3- 結合 TRGV9 及癌抗原之多特異性抗體 實例 3.1 - 結合 TRGV9 及癌抗原之雙特異性抗體的製備
使用TRGV9單株抗體及第二單株抗體之可變區序列產生雙特異性抗體，該第二單株抗體能夠結合受關注T細胞上之抗原，以測試γδ T細胞重新導向殺滅目標T細胞。
表1.1提供例示性TRGV9 VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列；且表1.2提供例示性VH域及VL域序列。然而，任何TRGV9抗體可用於製備雙特異性抗體。
第二單株抗體係結合如本文所提供之癌抗原之抗體，該癌抗原包括但不限癌細胞表面上之癌抗原。
如先前描述，抗TRGV9細胞雙特異性抗體係產生為作為人類IgG4之呈鈕扣格式之全長抗體(Atwellet al. , J. Mol. Biol. 270:26-35 (1997))。
使用基於標準PCR限制酶之選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有IgG4表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體。
雙特異性抗體係藉由在CHO細胞系中暫時轉染來表現。抗體之初步純化係藉由MAB SELECT SURE蛋白質A管柱進行(GE Healthcare, Piscataway, New Jersey) (Brown, Bottomleyet al. Biochem Soc Trans.1998 Aug; 26(3):S249)。管柱係以PBS pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用PBS（4倍管柱體積(CV)）洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由Akta Explorer (GE healthcare)在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集在一起，並藉由添加1%的3M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。作為拋光步驟，將抗體在製備型尺寸篩除層析(SEC)上使用SUPERDEX 200管柱(GE healthcare)純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量及在還原及非還原條件下之SDS聚丙醯胺凝膠電泳評估。判定最終蛋白質濃度。實例 3.2 - 結合 TRGV9 及 T 細胞抗原之雙特異性抗體的評估及結合
評估雙特異性抗體與Vγ9+ γδ T細胞及表現癌抗原之目標細胞的結合，且所得細胞毒性將於體外判定。
將經富集之γδ T細胞（效應細胞，其係自與唑來膦酸、IL-2、及IL-15培養12天之PBMC單離）與經CFSE標記之表現T細胞抗原之細胞（目標）以1:1、5:1、及10:1 E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下共培養24小時。將使用抗TRGV9/抗空雙特異性抗體作為對照。細胞毒性值係藉由減去於不存在雙特異性抗體下觀察到的基礎細胞毒性值來判定。劑量反應曲線係經計算以判定在1:1、5:1、及10:1之E:T比率下，雙特異性抗體所介導之γδ T細胞對表現癌抗原之目標細胞的細胞毒性是否以劑量依賴性方式發生。
此外，Vγ9+ γδ T細胞的選擇性活化係藉由使全新鮮PBMC與表現癌抗原之目標細胞在各種濃度的抗TRGV9/抗癌抗原雙特異性抗體存在下在37℃下共培養72小時來評估。作為陽性及陰性對照，將共培養細胞用抗CD3/抗癌抗原及抗TRGV9/抗空雙特異性抗體在37°C下刺激72小時。判定Vγ9+ 、Vγ9- γδ T細胞、及非γδ T細胞之CD69、CD25表面表現、及細胞內顆粒酶B表現的陽性頻率。實例 4- 結合 TRGV9 及 CD33 之多特異性抗體
實例4.1至實例4.4係基於γδ T細胞（其主要表現TRGV9及Vδ2鏈之異二聚體）展示強效抗腫瘤功能的前提。這些細胞表現TCR-TRGV9，且這些細胞大部分（若非全部）展現腫瘤目標細胞的有效細胞毒性。接著使用經建構以使一個臂結合至TRGV9結構且其他臂結合至由腫瘤細胞表現之腫瘤相關抗原(CD33)之雙特異性抗體來利用此能力。因此，雙特異性抗體使效應細胞及目標細胞橋接在一起，導致腫瘤細胞殺滅。此作用機制係描述於圖 7 所概述之示意圖中。
後續實例可分成下列類別：(1)能夠結合至γδ T細胞上所表現之TRGV9臂及癌細胞上之CD33之雙特異性抗體的產生及表徵（實例4.1、4.2、及4.3）；及(2)雙特異性抗體致能體外擴增之γδ T細胞的目標細胞殺滅之證據（實例4.4）。
執行γδ T細胞刺激及擴增。Vγ9-Vδ2 T細胞的擴增係藉由在含有rhIL-2 (1000 IU/mL)、rhIL-15 (10 ng/mL)、及唑來膦酸(5 µM)之完全RPMI介質中處理PBMC 14天來進行。實例 4.1 ：抗 TRGV9 MAB 的生產
小鼠IgG1抗人類T細胞受體抗TRGV9殖株7A5係經商購。樣本製備及LC-MS/MS分析係由Lake Pharma (San Carlos, CA)執行。將樣本還原及烷化、分成七個等分試樣，並用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳酶、LysC、胃蛋白酶、及AspN、彈性酶、及蛋白酶K酶進行蛋白分解消化。使用ZipTip C18吸量管尖將所得肽去鹽，並使用逆相層析法在線上分離。使用HCD片段在Thermo Q-Exactive光譜儀上執行質譜法。MS數據集係使用PEAKS軟體藉由匹配重新(de novo )序列標籤至基於IMGT之抗體序列資料庫來分析。序列中的間隙係使用重新識別肽之Contig序列總成來指派。所有CDR及高突變係藉由檢視MS/MS圖譜來證實。
根據以上產生之四個單株抗體的序列以及彼等之CDR序列係於先前表1至表5中顯示。實例 4.2 ：抗 TRGV9/ 抗 CD33 雙特異性抗體的製備
使用7A5（抗TRGV9）及C33B904（抗CD33抗體）之可變區序列（表10中之HCDR及LCDR，表11中之HC及LC）產生雙特異性抗體，以測試T細胞重新導向殺滅急性骨髓樣白血病(AML)細胞。雙特異性抗體VG4（抗TRGV9 x CD33）及VG3（抗TRGV9 x空）係產生為作為人類IgG4之呈鈕扣格式之全長抗體。使用基於標準PCR限制酶之標準選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有人類IgG4表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體，並經定序驗證。雙特異性抗體係藉由在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系中暫時轉染來表現。在CHO細胞中所表現之雙特異性抗體的序列係顯示於下表12。表 10 ：抗 CD33 mAb 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
C33B904 DYAMH 37 GIGWSGGSIVYADSVKG 38 DSPYGDFFDY 39
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
C33B904 KSSQTVFYSSNNKNYLA 40 WASTRKS 41 QHYYSTPYT 42
表 11 ：抗 CD33 mAb 之重鏈及輕鏈序列。
mAb ID 重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
C33B904 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGIGWSGGSIVYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDSPYGDFFDYWGQGTLVTVSS 43
   輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
C33B904 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVFYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVYYCQHYYSTPYTFGQGTKLEIK 44
表 12 ：在 CHO 細胞中表現之抗體的序列
mAb ID 「鈕」臂及「孔」臂胺基酸序列 SEQ ID NO:
ANTI-TRGV9 （「孔」臂） MAWVWTLLFLMAAAQSIQADIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYINWVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSLGK    17
抗CD33（「鈕」臂） MAWVWTLLFLMAAAQSIQADIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVFYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVYYCQHYYSTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGIGWSGGSIVYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDSPYGDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK    45
抗RSV（「鈕」臂） MAWVWTLLFLMAAAQSIQAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQDYGFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIDPSDSDTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGDGSTDLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK    46
表 13 ：抗 TRGV9 及抗 CD33 重鏈及輕鏈序列
抗體 重鏈 輕鏈
TRGV9Ab_1 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYINWVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:23) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:24)
C33B904 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGIGWSGGSIVYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDSPYGDFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:47) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVFYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTVSSLQAEDVAVYYCQHYYSTPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:48)
抗體之初步純化係藉由Mab Select SuRe蛋白質A管柱(GE Healthcare)進行。管柱係以PBS pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用4倍管柱體積之PBS洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集，並藉由添加1%的3 M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。雙特異性mAb進一步在經PBS緩衝劑平衡之製備型Superdex 200 10/300 GL (GE healthcare)粒徑排阻層析法(SEC)管柱上純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量及在還原及非還原條件下之SDS-PAGE評估。VG68的代表性凝膠係顯示於圖 8 中。抗TRGV9/抗CD33之最終蛋白質濃度係1.0 mg/ml，且抗TRGV9/空係1.0 mg/mL。基於這些之抗TRGV9/抗CD33及抗TRGV9/空的最終EU水準係＜3.0 EU/mg。
評估抗CD33抗體在目標細胞系上的結合活性。抗CD33殖株C33B904與一組CD33+細胞系的結合係藉由FACS測量。計算MOLM-13（圖 9 ）、Kasumi-1（圖 10 ）、及OCI-AML-3（圖 11 ）的EC50及EC90。實例 4.3 ： Vδ2+ (γδ) T 細胞及泛 T 細胞的表徵
唑來磷酸係用於選擇性擴增來自全PBMC之Vγ9+ γδ T細胞。根據製造商說明，使用EasySep™人類γδ T細胞單離套組(Stem cell Technologies; Vancouver, CA)自全新鮮PBMC單離PBMC。使經單離之PBMC於RPMI-10（補充有10%FBS、1x Pen/Strep之RPMI）介質中培養14天，其中重組人類IL-2 (rhIL-2)之最終濃度為1000IU/mL，重組人類IL-15 (rhIL-15)之最終濃度為10 ng/mL，及唑來膦酸之最終濃度為5 µM。實例 4.4 ：使用 KASUMI-3 細胞及人類 γδ T 細胞評估抗 TRGV9/ 抗 CD33 雙特異性抗體之結合及細胞毒性性質
圖12 至圖13 顯示抗TRGV9/抗CD33雙特異性抗體介導γδ T細胞在體外對CD33表現性Kasumi-3細胞的細胞毒性。將經富集之γδ T細胞（效應細胞，其係自與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養12天之PBMC單離）與經CFSE標記之Kasumi-3細胞（目標）以1:1及5:1 E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下共培養24小時。劑量反應曲線顯示，抗TRGV9/抗CD33及抗TRGV9/抗空雙特異性抗體以劑量依賴性方式介導γδ T細胞對CD33表現性kasumi-3細胞的細胞毒性（在1:1（圖 12 ）及5:1（圖 13 ）之E:T比率下）。此處所表示的細胞毒性值減去了於不存在雙特異性抗體下觀察到的基礎細胞毒性值。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。
圖14 顯示抗TRGV9/抗CD33雙特異性抗體介導（來自全PBMC之）γδ T細胞在體外對CD33表現性MOLM-13細胞的細胞毒性。將健康捐贈者衍生之PBMC（效應細胞，其係與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養12天）與經CFSE標記之MOLM-13細胞（目標）以1:1 E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下共培養24小時。圖 14 之劑量反應曲線顯示，抗TRGV9/抗CD33及抗TRGV9/抗空雙特異性抗體以劑量依賴性方式介導γδ T細胞對CD33表現性kasumi-3細胞的細胞毒性。該處所表示的細胞毒性值減去了於不存在雙特異性抗體下觀察到的基礎細胞毒性值。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。實例 5 ：抗 TRGV9 殖株 7A5 的人源化
小鼠抗人類Vγ9殖株LP7A5 (7A5)以1.9 nM之K D 結合至抗原（Vγ9-Vδ2融合至人類Fc）。鼠7A5的人源化係遵照Singhet al ., mAbs J, 2015所概述之方案執行。基於序列保留，選擇重鏈生殖系IGHV1-8*01以用於架構調適。選擇重鏈中的三個體細胞超突變位點進行二元庫設計。設計中亦包括CDR-H2之潛在的Iso-Asp異構化位點（DG模體）以減輕此潛在的易感性。針對輕鏈架構調適，選擇IGKV4-1*01作為最接近的同源人類生殖系。由於高序列同源性，在庫設計中只包括一個位置(Asn22)。選殖變體並在大腸桿菌中表現。將上清液在單點ELISA中篩選，並且使用週漿間隙製劑進行劑量反應。使用小鼠/人類嵌合7A5 Fab作為親代對照。殖株7A5_17 (7A5_var17)維持類似於鼠類7A5的結合活性，並轉換成IgG以用於額外剖析。殖株7A5_17及7A5之初代細胞結合的EC50 係200 pM及159 pM。
所得序列係顯示於表14至表17。人源化抗人類TRGV9殖株7A5_var17之三個VH CDR及三個VL CDR序列係顯示於表14（提供取決於CDR類型之二種版本）；且人源化抗人類TRGV9殖株7A5_var17之VH及VL序列係顯示於表16（分別為SEQ ID NO:65及66）。人源化抗人類TRGV9殖株7A5_var29之三個VH CDR及三個VL CDR序列係顯示於表15（提供取決於CDR類型之二種版本）；且人源化抗人類TRGV9殖株7A5_var29之VH及VL序列係顯示於表17（分別為SEQ ID NO:67及68）。表 14 ：人源化抗人類 TRGV9 殖株 7A5_var 17 的 CDR 序列。
mAb ID HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
7A5_var17 (CDR v.1) GFTFTDHY 60 IYPGSGNT 61 ARNYGDYTIDF 62
7A5_var17 (CDR v.2) DHYIN 1 QIYPGSGNTYYNQKFKG 76 NYGDYTIDF 3
mAb ID LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
7A5_var17 (CDR v.1) QSVLYSSNNKNY 63 WAS 64 QQYYRYHT 6
7A5_var17 (CDR v.2) KSSQSVLYSSNNKNYLA 77 WASTRES 5 QQYYRYHT 6
表 15 ：人源化抗人類 TRGV9 殖株 7A5_var 29 的 CDR 序列。
mAb ID HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
7A5_var29 (CDR v.1) GFTFTDHY 60 IYPGSGNT 61 ARNYGDYTIDF 62
7A5_var29 (CDR v.2) DHYIN 1 QIYPGSGNTYYNQKFKG 76 NYGDYTIDF 3
mAb ID LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
7A5_var29 (CDR v.1) QSVLYSSNNKNY 63 WAS 64 QQYYRYHT 6
7A5_var29 (CDR v.2) KSSQSVLYSSNNKNYLA 77 WASTRES 5 QQYYRYHT 6
表 16 ： 人源化抗人類 TRGV9 殖株 7A5_var17 之重鏈及輕鏈 V 區序列。
mAb ID 重鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
7A5_var17 QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGFTFT DHYINWVRQA TGQGLEWMGQ IYPGSGNTYY NQKFKGRVTM TRDTSISTAY MELSSLRSED TAVYYCARNY GDYTIDFWGQ GTSVTVSS 65
mAb ID 輕鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
7A5_var17 DIVMTQSPDS LAVSLGERAT INCKSSQSVL YSSNNKNYLA WYQQKPGQPP KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQQYYRY HTFGTGTKLE IK 66
表 17 ：人源化抗人類 TRGV9 殖株 7A5_var29 之重鏈及輕鏈 V 區序列。
mAb ID 重鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
7A5_var29 QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGFTFT DHYINWVRQA TGQGLEWMGQ IYPGSGNTYY NQKFKGRVTM TRNTSISTAY MELSSLRSED TAVYYCARNY GDYTIDFWGQ GTSVTVSS 67
mAb ID 輕鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
7A5_var29 DIVMTQSPDS LAVSLGERAT ISCKSSQSVL YSSNNKNYLA WYQQKPGQPP KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQQYYRY HTFGTGTKLE IK 68
實例 6- 結合 TRGV9 及 TRBC1 之多特異性抗體
T細胞急性淋巴胚細胞白血病(T-ALL)係侵略性腫瘤，其特徵在於不正常停止分化之T細胞前驅物在血液、骨髓、及淋巴樣器官中增生及累積。目前第一線化學治療方案在兒童提供大約85至90%的整體存活率且在成年人約50% (Puiet al. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2015;33(27):2938–2948; Litzowet al. Blood . 2015; 126(7):833–841)。T-ALL代表一群異質性的惡性病，其根據特定驅動致癌轉錄因子及整體轉錄組特徵的異常表現分類為不同的分子亞型(Belveret al. Nat. Rev. Cancer . 2016;16(8):494–507;Nat. Genet. 2017;49(8):1211–1218)。T細胞係最多（約75%的血液淋巴球）且強效的免疫殺手細胞。效應T細胞在抗癌免疫反應中的角色有著體外研究的強烈支持，且觀察到CD8+ T細胞在數種癌症類型中的高浸潤與有利臨床預後相關。
Vγ9Vδ2 T淋巴球是人類主要的γ/δ T細胞子集，其辨識磷酸抗原、某些腫瘤細胞、及經胺基雙膦酸鹽處理的細胞。此細胞群體顯示針對各種腫瘤細胞之溶細胞活性。γ/δ TCR係異二聚體TCR複合物，其係由共價結合之涉及抗原辨識之γ及δ鏈、及非共價相關聯之單形性蛋白質CD3δ、γ、ε、及ζ鏈構成。Vγ9 TCR係在γ/δ T細胞子集上表現之TCR γ鏈的變體。
實例6.1至實例6.6係基於γδ T細胞（其主要表現TRGV9及Vδ2鏈之異二聚體）展示強效抗腫瘤功能的前提。這些細胞表現TCR-TRGV9，且這些細胞大部分（若非全部）展現腫瘤目標細胞的有效細胞毒性。接著使用經建構以使一個臂結合至TRGV9結構且其他臂結合至由腫瘤細胞（例如，T細胞淋巴瘤）表現之腫瘤相關抗原(TRBC1)之雙特異性抗體來利用此能力。因此，雙特異性抗體使效應細胞及目標細胞橋接在一起，導致腫瘤細胞殺滅。此作用機制係描述於圖 15 所概述之示意圖中。
後續實例可分成下列類別：(1)能夠結合至γδ T細胞上所表現之TRGV9臂及αβ T細胞上之TRBC1之雙特異性抗體的產生及表徵（實例6.1、6.2、及6.3）；及(2)雙特異性抗體結合及雙特異性抗體致能體外擴增之γδ T細胞的目標細胞殺滅之證據（實例6.4及實例6.5）。
執行γδ T細胞刺激及擴增。Vγ9-Vδ2 T細胞的擴增係藉由在含有rhIL-2 (1000 IU/mL)、rhIL-15 (10 ng/mL)、及唑來膦酸(5 µM)之完全RPMI介質中處理PBMC 14天來進行。實例 6.1 ：抗 TRGV9 MAB 的生產及重新定序
小鼠IgG1抗人類T細胞受體抗TRGV9殖株7A5係經商購。樣本製備及LC-MS/MS分析係由Lake Pharma (San Carlos, CA)執行。將樣本還原及烷化、分成七個等分試樣，並用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳酶、LysC、胃蛋白酶、及AspN、彈性酶、及蛋白酶K酶進行蛋白分解消化。使用ZipTip C18吸量管尖將所得肽去鹽，並使用逆相層析法在線上分離。使用HCD片段在Thermo Q-Exactive光譜儀上執行質譜法。MS數據集係使用PEAKS軟體藉由匹配重新(de novo )序列標籤至基於IMGT之抗體序列資料庫來分析。序列中的間隙係使用重新識別肽之Contig序列總成來指派。所有CDR及高突變係藉由檢視MS/MS圖譜來證實。
小鼠抗人類TRGV9殖株7A5 (LP7A5_1)之三個VH CDR及三個VL CDR序列先前係顯示於表1（分別為SEQ ID NO:1至6）；且小鼠抗人類TRGV9殖株7A5 (LP7A5_1)之VH及VL序列先前係顯示於表5（分別為SEQ ID NO:7及8）。實例 6.2 ：抗 TRBC1 MAB 的生產及重新定序
小鼠IgG2a單株抗人類T細胞受體抗TRBC1殖株JOVI-1係經商購。JOVI-1之序列係使用如上針對抗TRGV9殖株7A5所述之類似程序獲得。
抗人類T細胞受體抗TRBC1殖株JOVI-1之三個VH CDR及三個VL CDR序列係顯示於表18（分別為SEQ ID NO:49至54）；且抗人類T細胞受體抗TRBC1殖株JOVI-1之VH及VL序列係顯示於表19（分別為SEQ ID NO:55及56）。表 18 ：抗 TRBC1 mAb 之 CDR 序列。
mAb ID HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
mJOVI-1 GYTFTGYV 49 INPYNDDI 50 ARGAGYNFDGAYRFFDF 51
mAb ID LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
mJOVI-1 QRLVHSNGNTY 52 RVS 53 SQSTHVPYT 54
表 19 ：抗 TRBC1 mAb 之重鏈及輕鏈序列。
mAb ID 重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
mJOVI-1 EVRLQQSGPDLIKPGASVKMSCKASGYTFTGYVMHWVKQRPGQGLEWIGFINPYNDDIQSNERFRGKATLTSDKSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGAGYNFDGAYRFFDFWGQGTTLTVSS 55
mAb ID 輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
mJOVI-1 DVVMTQSPLSLPVSLGDQASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK 56
實例 6.3 ：抗 TRGV9/ 抗 TRBC1 雙特異性抗體的製備
使用殖株7A5（抗TRGV9抗體）及殖株JOVI-1（抗TRBC1抗體）之可變區序列（表18中之HCDR及LCDR，表19中之HC及LC）產生雙特異性抗體，以測試T細胞重新導向殺滅急性骨髓樣白血病(AML)細胞。雙特異性抗體VG4（抗TRGV9 x TRBC1）及VG3（抗TRGV9 x空）係產生為作為人類IgG4之呈鈕扣格式之全長抗體。使用基於標準PCR限制酶之標準選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有人類IgG4表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體，並經定序驗證。雙特異性抗體係藉由在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系中暫時轉染來表現。在CHO細胞中所表現之雙特異性抗體的序列係顯示於下表20。個別重鏈及輕鏈抗體序列係顯示於下表21表 20 ：在 CHO 細胞中表現之抗體的序列
mAb ID 「鈕」臂及「孔」臂胺基酸序列   
抗TRGV9_7A5_1 （半mAb） 重鏈A mawvwtllflmaaaqsiqaevqlqqsgaelarpgasvklsckasgftftdhyinwvkqrtgqglewigqiypgdgntyynqkfkgkatltadkssstaymqlssltsedsavyfcapnygdytidfwgqgtsvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk SEQ ID NO: 78
輕鏈 mawvwtllflmaaaqsiqadivmsqspsslavsvgekvtmsckssqsllyssnqknylawyqqkpgqspklliywastresgvpdrftgsgsgtdftltissvkaedlavyycqqyyryhtfgtgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 79
抗TRGV9_7A5_var17 重鏈A mawvwtllflmaaaqsiqaqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgftftdhyinwvrqatgqglewmgqiypgsgntyynqkfkgrvtmtrdtsistaymelsslrsedtavyycarnygdytidfwgqgtsvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk SEQ ID NO: 80
輕鏈 mawvwtllflmaaaqsiqadivmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyyryhtfgtgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 81
抗TRGV9_7A5_var29 重鏈A mawvwtllflmaaaqsiqaqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgftftdhyinwvrqatgqglewmgqiypgsgntyynqkfkgrvtmtrntsistaymelsslrsedtavyycarnygdytidfwgqgtsvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk SEQ ID NO: 82
輕鏈 mawvwtllflmaaaqsiqadivmtqspdslavslgeratisckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyyryhtfgtgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 83
抗TRBC1（半mAb） 重鏈B MAWVWTLLFLMAAAQSIQAEVRLQQSGPDLIKPGASVKMSCKASGYTFTGYVMHWVKQRPGQGLEWIGFINPYNDDIQSNERFRGKATLTSDKSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGAGYNFDGAYRFFDFWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 84
輕鏈 mawvwtllflmaaaqsiqaDVVMTQSPLSLPVSLGDQASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 85
抗RSV （半mAb） 重鏈B mawvwtllflmaaaqsiqaqitlkesgptlvkptqtltltctfsgfslstsgmgvswirqppgkalewlahiywdddkrynpslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpvdtatyycarlygftygfaywgqgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvlppsreemtknqvsllclvkgfypsdiavewesngqpennyltwppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk SEQ ID NO: 86
輕鏈 methsqvfvymllwlsgvegdivmtqspdslavslgeratincrasqsvdyngisymhwyqqkpgqppklliyaasnpesgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqiiedpwtfgqgtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec SEQ ID NO: 87
scFv 序列
抗TRGV9_7A5_var17-scFv 重鏈A mawvwtllflmaaaqsiqadivmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyyryhtfgtgtkleikggsegkssgsgseskstggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgftftdhyinwvrqatgqglewmgqiypgsgntyynqkfkgrvtmtrdtsistaymelsslrsedtavyycarnygdytidfwgqgtsvtvssepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk SEQ ID NO: 70
抗TRGV9_7A5_var29-scFv 重鏈A mawvwtllflmaaaqsiqadivmtqspdslavslgeratisckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqyyryhtfgtgtkleikggsegkssgsgseskstggsqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgftftdhyinwvrqatgqglewmgqiypgsgntyynqkfkgrvtmtrntsistaymelsslrsedtavyycarnygdytidfwgqgtsvtvssepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk SEQ ID NO: 73
抗TRBC1-scFv 重鏈B mawvwtllflmaaaqsiqadvvmtqsplslpvslgdqasiscrssqrlvhsngntylhwylqkpgqspklliyrvsnrfpgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedlgiyfcsqsthvpytfgggtkleikggsegkssgsgseskstggsevrlqqsgpdlikpgasvkmsckasgytftgyvmhwvkqrpgqglewigfinpynddiqsnerfrgkatltsdkssttaymelssltsedsavyycargagynfdgayrffdfwgqgttltvssepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvlppsreemtknqvsllclvkgfypsdiavewesngqpennyltwppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk SEQ ID NO: 57
抗空-scFv 重鏈B mawvwtllflmaaaqsiqadiqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpgcapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqsystpltfgqgtkveikgggsggsggcppcggsggevqllesggglvqpggslrlscaasgftfssyamswvrqapgkglewvsaisgsggstyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakydgiygeldfwgcgtlvtvssepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvlppsreemtknqvsllclvkgfypsdiavewesngqpennyltwppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk SEQ ID NO: 88
表 21 ：抗 TRGV9 及抗 TRBC1 重鏈及輕鏈序列
抗體 重鏈 輕鏈
TRGV9_ 7A5_1 EVQLQQSGAELARPGASVKLSCKASGFTFTDHYINWVKQRTGQGLEWIGQIYPGDGNTYYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAPNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:69)    DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:24)
TRGV9_ var17    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTDHYINWVRQATGQGLEWMGQIYPGSGNTYYNQKFKGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:71) DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:72)
TRGV9_ var29    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTDHYINWVRQATGQGLEWMGQIYPGSGNTYYNQKFKGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNYGDYTIDFWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:74) DIVMTQSPDSLAVSLGERATISCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYRYHTFGTGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:75)
TRBC1 EVRLQQSGPDLIKPGASVKMSCKASGYTFTGYVMHWVKQRPGQGLEWIGFINPYNDDIQSNERFRGKATLTSDKSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGAGYNFDGAYRFFDFWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:58) DVVMTQSPLSLPVSLGDQASISCRSSQRLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFPGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGIYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:59)
抗體之初步純化係藉由Mab Select SuRe蛋白質A管柱(GE Healthcare)進行。管柱係以PBS pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用4倍管柱體積之PBS洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集，並藉由添加1%的3 M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。雙特異性mAb進一步在經PBS緩衝劑平衡之製備型Superdex 200 10/300 GL (GE healthcare)粒徑排阻層析法(SEC)管柱上純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量及在還原及非還原條件下之SDS-PAGE評估。抗TRGV9/抗TRBC1之最終蛋白質濃度係1.0 mg/ml，且抗TRGV9/空係1.0 mg/mL。基於這些之抗TRGV9/抗TRBC1及抗TRGV9/空的最終EU水準係＜3.0 EU/mg。實例 6.4 ：抗 TRBC1 及抗 TRGV9 抗體對目標細胞系的結合活性
抗體與TRBC1表現性細胞系及γδ T細胞的結合係藉由流動式細胞測量術進行。簡言之，使50,000個目標細胞或γδ T細胞與各種抗體之連續稀釋在4℃下培養45分鐘。在用洗滌緩衝液(PBS+2% FBS)洗滌之後，結合至細胞表面之抗體係藉由在4℃下培養細胞與經PE標記之小鼠抗人類IgG1二級抗體(Southern Biotech, Birmingham, AL) 30分鐘來偵測。將細胞用洗滌緩衝液(PBS+2% FBS)洗滌，且經染色之細胞之螢光係在Novocyte流動式細胞測量儀上測量。細胞係在前向及側向散射儀上視覺化，且排除雙值。不使用二級抗體對照建立背景螢光及圈選特定群體。自主要樣本減去背景值以得到特異性結合值。
如圖 16 所示，抗TRBC1抗體(JOVI-1 mIgG2a, TRB1B1)與TRBC1表現性Jurkat細胞系結合的EC50係約1至2 nM。TRB1B1未顯示與內源性表現TRBC2 TCR之HPB-ALL細胞系的任何顯著結合。
使用額外的表面電漿共振(SPR)實驗來判定抗TRBC1 mAb與TCR TRBC1的特異性結合。簡言之，SPR實驗係在25℃下在HBSP緩衝劑中進行。實驗設置如下：將山羊抗鼠Fc表面固定在感測晶片上，並藉由以不同密度捕捉小鼠抗人類TRBC1殖株JOVI-1 mAb來測試結合。重組TRBC1-TCR蛋白質(TRBC1W16)及TRBC2-TCR蛋白質(TRBC2W16)係用來作為在單循環動力學之溶液中結合的分析物。原始結合數據係藉由雙重參照處理，例如，在空白晶片表面上的中間點(interspot)。如圖 17 所示，抗TRBC1抗體(JOVI-1 mIgG2a, TRB1B1)特異性結合至包含TRBC1恆定域之重組T細胞受體(TRB1W16)。TRB1B1未顯示與具有TRBC2恆定域之重組T細胞受體(TRB2W16)的任何顯著結合。實例 6.5 ：使用 JURKAT 細胞及人類 γδ T 細胞評估抗 TRGV9/ 抗 TRBC1 雙特異性抗體之結合及細胞毒性性質
圖18 顯示來自健康捐贈者之Vγ9+細胞(TRB1B50)的表型分析，其用於JOVI-1 x Vγ9雙特異性抗體的細胞毒性研究。圖 19 顯示抗TRGV9/抗TRBC1雙特異性抗體介導γδ T細胞(TRB150)在體外對TRBC1表現性Jurkat細胞的細胞毒性。將經富集之γδ T細胞（效應細胞，其係自與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養12天之PBMC單離）與經CFSE標記之Jurkat細胞（目標）以0.5:1至10:1 E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下共培養24至72小時。劑量反應曲線顯示相較於TCR β鏈經基因剔除之Jurkat細胞，抗TRGV9/抗TRBC1 (JOVI-1 Fab x Vγ9 scFv)雙特異性抗體以劑量依賴性方式介導γδ T細胞對TRBC1表現性Jurkat細胞的細胞毒性。此處所表示的細胞毒性值減去了於不存在雙特異性抗體下觀察到的基礎細胞毒性值。EC50 值係如上述計算。所示代表性數據係來自單一實驗。
為了用來自不同捐贈者之γδ T細胞額外研究Vγ9xTRBC1雙特異性抗體介導γδ T細胞對Jurkat細胞的細胞毒性的能力，將γδ T細胞富集。具體而言，自5個不同捐贈者（328337、328676、327587、328630、326287）的總PBMC群體擴增Vγ9Vδ2 T細胞13天。簡言之，在唑來膦酸(Sigma, SML0223)（350 nM，第0天至第13天）、rhIL-2 (Miltenyi, 130-097-748)（第0天至第2天1000 U/mL，第2天至第5天800 U/mL，第5天至第13天100 U/mL）及rhIL-15 (Miltenyi, 130-095-765)（10 ng/mL，第0天至第13天）存在下在完全生長介質(RPMI, 10% HI FBS, 1% Pen/strep)中培養PBMC。在擴增的第13天，收穫細胞並根據製造商說明用EasySep™人類γ/δ T細胞單離套組(Stem Cell Technologies, 19255)富集。在富集程序之後，將細胞以1x106 /mL接種在添加有350 nM唑來膦酸、100 U/mL IL-2、及10 ng/mL IL-15之完全生長介質中且靜置隔夜。
以殺滅檢定而言，收穫經靜置之γδ T細胞，並判定細胞數目及存活性。將目標細胞（表現TRBC1之Jurkat細胞）以0.25 µM CFSE (Thermo, C34554)在室溫下標記5 min。將細胞洗滌3次，並判定細胞數目及存活性。以1:1之E:T比率（105 個效應細胞: 105 個目標細胞）進行之殺滅檢定係設置在96孔板中在唑來膦酸及細胞介素不存在之完全生長介質中16小時。藉由限制稀釋調整Vγ9xJovi雙特異性分子的濃度以產生最終濃度25 nM及50 nM於最終體積150 µL/孔中。在16小時後，收穫細胞且用含有抗CD3 (Biolegend, 300424)、抗Vγ9 (Biolegend, 331310)、抗CD25 (Biolegend, 356142)、抗CD69 (Biolegend, 310930)抗體之雞尾酒、以及Near-IR (Thermo, L34975)及Fc block (BD, 546219)染色。將細胞洗滌3次、固定、且藉由流動式細胞測量術分析。圖 20 描繪抗TRGV9/抗TRBC1雙特異性抗體介導之細胞毒性。相較於添加空/Jovi-1雙特異性抗體或無雙特異性抗體，以兩種濃度測試之Vγ9xJovi雙特異性抗體在所有五個捐贈者之Vγ9Vδ2 T細胞群體中導致較大殺滅。當捐贈者γδ T細胞不存在時，添加Vγ9xJovi雙特異性抗體亦無法殺滅Jurkat細胞。實例 7- 結合 TRGV9 及 BCMA 之多特異性抗體
實例7係基於γδ T細胞（其主要表現TRGV9及Vδ2鏈之異二聚體）展示強效抗腫瘤功能的前提。這些細胞表現TCR-TRGV9，且這些細胞大部分（若非全部）展現腫瘤目標細胞的有效細胞毒性。接著使用經建構以使一個臂結合至TRGV9結構且其他臂結合至由腫瘤細胞（例如，某些白血病及淋巴瘤）表現之第二抗原(BCMA)之雙特異性抗體來利用此能力。因此，雙特異性抗體使效應細胞及目標細胞橋接在一起，導致腫瘤細胞殺滅。此作用機制係描述於圖 1 所概述之示意圖中。
後續實例可分成下列類別：(1)能夠結合至γδ T細胞上所表現之TRGV9臂及BCMA之雙特異性抗體的產生及表徵（實例7.1、7.2、7.3、及7.4）；及(2)雙特異性抗體致能體外擴增之γδ T細胞的目標細胞殺滅之證據（實例7.5）。實例 7.1 ：抗 VG9 抗體產生
免疫原。 將融合至人類Fc之重組人類TCR Vγ9 x Vδ2用來作為免疫原，且序列係列於表22。表 22. 融合至人類 Fc 之重組人類 TCR Vγ9 x Vδ2 異二聚體蛋白質的胺基酸序列
名稱 蛋白質ID 序列   
重組人類[TCR Vg9 x Vd2]-hFc Vg9鏈    MAWVWTLLFLMAAAQSIQAAGHLEQPQISSTKTLSKTARLECVVSGITISATSVYWYRERPGEVIQFLVSISYDGTVRKESGIPSGKFEVDRIPETSTSTLTIHNVEKQDIATYYCALWEAQQELGKKIKVFGPGTKLIITDKQLDADVSPKPTIFLPSIAETKLQKAGTYLCLLEKFFPDVIKIHWEEKKSNTILGSQEGNTMKTNDTYMKFSWLTVPEKSLDKEHRCIVRHENNKNGVDQEIIFPPIKTDVITMDPKDNEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 156
Vd2鏈 MAWVWTLLFLMAAAQSIQAAIELVPEHQTVPVSIGVPATLRCSMKGEAIGNYYINWYRKTQGNTMTFIYREKDIYGPGFKDNFQGDIDIAKNLAVLKILAPSERDEGSYYCACDTLGMGGEYTDKLIFGKGTRVTVEPRSQPHTKPSVFVMKNGTNVACLVKEFYPKDIRINLVSSKKITEFDPAIVISPSGKYNAVKLGKYEDSNSVTCSVQHDNKTVHSTDFEVKTDSTDHVKPKETENTKQPSKSEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 157
免疫原的蛋白質生產。 以1:1之DNA比率將編碼免疫原之表現質體（見表22）轉染至CHO細胞。用於750 mL表現規模(expression scale)的DNA總量係750 µg。在二次進料及增強子添加之後，最終表現體積為1 L。使用ÄKTAPRIME plus儀器(GE Healthcare Life Sciences)，將7天後之上清液(1 L)以5 mL/min之流速施加至經磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 6.8預平衡且管柱體積(CV)為10 mL之MABSELECT SURE (GE Life Sciences)。用補充有500 mM NaCl, pH 6.8 (5 CV)之PBS洗除結合至管柱材料之非特異性蛋白質。用40 mM乙酸鈉pH 5.0 (5 CV)、pH 4.5 (5 CV)、pH 4.0 (10 CV)、pH 3.5 (5 CV)、及pH 3.0 (5 CV)逐步洗提含有Fc之免疫原。將流份匯集，並以0.2 mL/min之流速施加(5 mL)至經PBS (pH 6.8)預平衡之HiLoad 16/600 SUPERDEX (GE Healthcare)管柱。將目標蛋白質洗提、匯集、並藉由SDS-PAGE、分析型SEC分析、及完整質量藉由質譜法分析。純度估計為＞99%。
使用ALIVAMAB基因轉殖小鼠技術(Ablexis)產生抗體。ALIVAMAB小鼠係經重組人類Vγ9/Vδ2 TCR蛋白質免疫。自次級淋巴器官萃取淋巴球，且與FO小鼠骨髓瘤細胞系融合以產生融合瘤或經由FACS進行單細胞分選。藉由MSD電化學發光或藉由FACS篩選結合至γδ T細胞之融合瘤上清液。將證實之細胞結合劑經由ELISA進行輕鏈同型分析。藉由MSD電化學發光篩選結合至重組人類Vγ9/Vδ2蛋白質之單細胞分選上清液。選擇並定序數個具有所欲結合曲線之命中，如下所提供。
某些VG9抗體之CDR序列係提供於表23至表26，且各別VH及VL區分別提供於表27至表30。表 23 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VG9B420-LH GFTFSNYD 98 ISSSSSYI 99 ARDVGVTDYYYYGMDV 100
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VG9B420-LH QSVASSY 101 GAS 102 QQYGSSPPYT 103
表 24 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_D08 GDTFNNYA 107 IIPFFGTP 108 ARPGSGSPDYYYYDMDV 109
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_D08 QSLVHSDGNTY 110 KIS 111 MQATQFPLT 112
表 25 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_C12 GGTFSSYA 117 NIPIFNTA 118 VREGTGYSYGLDY 119
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_C12 QSLIHSDGNTY 120 KIS 121 MQAKQFPIT 122
表 26 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P19_C03 GGSISSGGSY 127 IYNSGST 128 ARDSNYEWFFDL 129
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P19_C03 QSVSSY 130 DAS 131 QQRSNWPLT 132
表 27 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之重鏈及輕鏈 V 區序列。
mAb ID 重鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9B420-LH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFTFSNYDMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYHCARDVGVTTDYYYYGMDVWGQGTMVTVSS 104
mAb ID 輕鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9B420-LH EIVMTQSPGTLSLSPGDRATLSCRASQSVASSYLAWYQQKPGQSPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPYTFGQGTRLEIK 105
表 28 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之重鏈及輕鏈 V 區序列。
mAb ID 重鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_D08 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFNNYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPFFGTPDYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSGLRSEDTAVYYCARPGSGSPDYYYYDMDVWGQGTTVTVSS 113
mAb ID 輕鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_D08 DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKINRVEAEDVGVYYCMQATQFPLTFGGGTKVEIK 114
表 29 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之重鏈及輕鏈 V 區序列。
mAb ID 重鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_C12 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGNIPIFNTANYAQKFQDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVREGTGYSYGLDYWGQGTPVTVSS 123
mAb ID 輕鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P18_C12 EIVMTQSPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLIHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGIYYCMQAKQFPITFGQGTKVDIK 124
表 30 ：抗 TRGV9 抗體（ Vγ9 殖株）之重鏈及輕鏈 V 區序列。
mAb ID 重鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P19_C03 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYNSGSTYYNPSLKSRVSMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDSNYEWFFDLWGPGTLVTVSS 133
mAb ID 輕鏈V 區胺基酸序列 SEQ ID NO:
VG9SB10SC1087_P19_C03 EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK 134
可變區選殖。 藉由QIAGEN套組(RNEASY Plus Mini Kit)純化之RNA及B細胞裂解物兩者皆用於使用Smarter cDNA合成套組(Clontech, Mount View, CA)之cDNA合成。為了促進cDNA合成，使用寡dT以起始所有信使RNA之反轉錄，隨後用Smarter IIA寡核苷酸進行「5’加蓋」。VH及VL片段的後續擴增使用二步驟PCR擴增並使用靶向SMARTER IIA罩蓋之5’引子及靶向CH1中之共有區域之3’引子執行。簡言之，各50 µl PCR反應係由20 µM的前置及反置引子混合物、25 µl的PRIMESTAR MAX DNA聚合酶預混物(Clontech)、2 µl的未經純化cDNA、及21 µl的雙重蒸餾H2 O組成。循環程式始於94℃歷時3 min，隨後進行35個循環（94℃歷時30 Sec、55℃歷時1 min、68℃歷時1 min）、且終於72℃歷時7 min。第二輪PCR係以VL及VH第2輪引子執行，該等引子含有在彼等各別之Lonza母載體中「重疊」各別區域（VH及VL）之15 bp互補延伸。用下列程式執行第二輪PCR：94℃歷時3 min；35個循環（94℃歷時30 Sec，55℃歷時1 min，68℃歷時1 min），且終於72℃歷時7 min。使用IN-FUSION® HD選殖套組(Clonetech, U.S.A.)，將VL基因方向性選殖至Lonza huIgK或λ載體，並將VH基因方向性選殖至Lonza huIgG1載體。為了促進IN-FUSION® HD選殖，PCR產物在IN-FUSION HD選殖之前係經選殖增強子處理。根據製造商規程執行選殖及轉形(Clonetech, U.S.A.)。使Mini-prep DNA進行Sanger定序以證實獲得完整V-基因片段。實例 7.2 ：抗 TRGV9 MAB 的生產及重新定序
小鼠IgG1抗人類T細胞受體抗TRGV9殖株B3係經商購。樣本製備及LC-MS/MS分析係由RAPID NOVOR (ON, Canada)執行。使用六種不同的酶（胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳酶、Asp N、Lys C、Glu C）製備二十一個溶液中及凝膠中消化物。樣本的溶液中消化物係經二硫化物還原、烷化、接著酶消化處理。各消化物含有來自所有免疫球蛋白鏈之肽。在凝膠分離後製備免疫球蛋白鏈的凝膠中消化物。樣本係經二硫化物還原、凝膠分離、去糖基化、二硫化物還原第二次、烷化、接著消化處理。使用THERMO-FISHER Q EXACTIVE™、ORBITRAP FUSION™質譜儀之LC-MS/MS分析消化物。使用重新肽定序自LC-MS/MS數據表徵肽，接著組裝成抗體序列。
抗人類T細胞受體Vγ9殖株B3之三個VH CDR及三個VL CDR序列係顯示於表31（分別為SEQ ID NO:89至94）；且抗人類T細胞受體抗人類T細胞受體Vγ9殖株B3之VH及VL序列係顯示於表32（分別為SEQ ID NO:95及96）。表 31 ：小鼠抗人類 TCR Vγ9 殖株 B3 之 CDR 序列。
抗體 HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
Vg9_B3_RN GFTFSSNY 89 IHGGTGGI 90 ARRGYGAWFAY 91
抗體 LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
Vg9_B3_RN ENIHNY 92 NAK 93 QHFWSYPLT 94
表 32. 小鼠抗人類 TCR Vγ9 殖株 B3 之重鏈及輕鏈序列。
mAb ID 重鏈胺基酸序列 （來自VG9B2） SEQ ID NO:
Vg9_B3_RN QGQMQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGFTFSSNYISWLKQKPGQSLEWIAWIHGGTGGIGYNQKFTGKAQLTVDTSSTTAYMQFSSLTTEDSAIYYCARRGYGAWFAYWGQGTLVTVSA 95
   輕鏈胺基酸序列 （來自VG9B2） SEQ ID NO:
Vg9_B3_RN DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQPEDFGNYYCQHFWSYPLTFGAGTKLELK 96
二種抗體(VG9B2)係表現於CHO-Expi細胞中。經純化的嵌合體人類IgG1 mAb（靜默Fc）展示結合至人類γδ T細胞，顯示對TCR Vγ9的特異性，如圖 21 （左圖）所示。實例 7.3 ：抗 BCMA MAB 的生產及重新定序
獲得抗BCMA殖株並定序。表 33 ：抗 BCMA mAb 之 CDR 序列。
mAb ID HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
BCMB519 GFTFSSYA 137 ISGSGGST 138 AKDEGYSSGHYYGMDV 139
mAb ID LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
BCMB519 QSISSSF 140 GAS 141 QHYGSSPMYT 142
表 34 ：抗 BCMA mAb 之重鏈及輕鏈序列。
mAb ID 重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
BCMB519 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEGYSSGHYYGMDVWGQGTTVTVSS 143
mAb ID 輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
BCMB519 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLTWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPMYTFGQGTKLEIK 144
實例 7.4 ：抗 TRGV9/ 抗 BCMA 雙特異性抗體的製備
使用抗TRGV9及抗BCMA抗體之可變區序列產生雙特異性人類IgG1抗體，以測試T細胞重新導向殺滅表現BCMA之H929細胞。Vγ9及BCMA殖株之概要係提供於表35。表 35. Vγ9 及 BCMA 殖株之概要
B #   
i. VG9B420-LH-scFv半Ab BCV9B101   
ii. VG9SB10SC1087_P18_D08-Fab半Ab BCV9B100   
iii. VG9SB10SC1087_P18_C12-Fab半Ab BCV9B101   
iv. BCMA (BCMB519) 例如，BCV9B101
v. VG9SB10SC1087_P19_C03-Fab半Ab BCV9B103   
雙特異性抗體係產生為作為具有靜默Fc之人類IgG1之呈鈕扣格式之Fab (Vg9) x scFv (BCMA)及scFv (Vg9) x Fab (BCMA)抗體。使用基於標準PCR限制酶之標準選殖技術，將編碼可變區的核酸序列次選殖至含有人類IgG1表現匣之恆定區的客製哺乳動物表現載體，並經定序驗證。雙特異性抗體係藉由在中國倉鼠卵巢細胞系中暫時轉染來表現。
在CHO細胞中所表現之雙特異性抗體的序列係顯示於下表36。表 36 ：在 CHO 細胞中表現之抗體的序列
mAb ID 「鈕」臂及「孔」臂胺基酸序列 SEQ ID NO:  
BCMA-Fab (BCMB519-Fab) （半mAb） 重鏈B BCV9B71 mawvwtllflmaaaqsiqaevqllesggglvqpggslrlscaasgftfssyamswvrqapgkglewvsaisgsggstyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakdegyssghyygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvlppsreemtknqvsllclvkgfypsdiavewesngqpennyltwppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk 148     
輕鏈 BCV9B71 mawvwtllflmaaaqsiqaeivltqspgtlslspgeratlscrasqsisssfltwyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgggsgtdftltisrlepedfavyycqhygsspmytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec 149     
VG9SB10SC1087_P18_D08-Fab （半mAb） 重鏈A BCV9B100 mawvwtllflmaaaqsiqaevqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgdtfnnyaiswvrqapgqglewmggiipffgtpdyaqkfqgrvtitadkststaymelsglrsedtavyycarpgsgspdyyyydmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk 150     
輕鏈A BCV9B100 mawvwtllflmaaaqsiqadivmtqtplsspvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswlqqrpgqpprlliykisnrfsgvpdrfsgsgagtdftlkinrveaedvgvyycmqatqfpltfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec 151     
VG9SB10SC1087_P18_C12-Fab （半mAb） 重鏈A BCV9B101 mawvwtllflmaaaqsiqaevqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtfssyaiswvrqapgqglewmggnipifntanyaqkfqdrvtitadkststaymelsslrsedtavyycvregtgysygldywgqgtpvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk 152     
輕鏈A BCV9B101 mawvwtllflmaaaqsiqaeivmtqsplsspvtlgqpasiscrssqslihsdgntylswlqqrpgqpprlliykisnrfsgvpdrfsgsgagtdftlkisrveaedvgiyycmqakqfpitfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec 153     
VG9SB10SC1087_P19_C03-Fab （半mAb） 重鏈A BCV9B103 mawvwtllflmaaaqsiqaqvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsissggsywswirqhpgkglewigyiynsgstyynpslksrvsmsvdtsknqfslklssvtaadtavyycardsnyewffdlwgpgtlvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnrftqkslslspgk 154     
輕鏈A BCV9B103 mawvwtllflmaaaqsiqaeivmtqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrsnwpltfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec 155     
scFv序列
Vg9-B3-LH-scFv （半mAb） 重鏈A BCV9B106 mawvwtllflmaaaqsiqadiqmtqspaslsasvgetvtitcrasenihnylawyqqkqgkspqllvynaktladgvpsrfsgsgsgtqyslkinslqpedfgnyycqhfwsypltfgagtklelkggsegkssgsgseskstggsqgqmqqsgaelvkpgasvklscktsgftfssnyiswlkqkpgqslewiawihggtggigynqkftgkaqltvdtssttaymqfsslttedsaiyycarrgygawfaywgqgtlvtvsaepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk 97     
VG9B420-LH-scFv （半mAb） 重鏈A BCV9B71 mawvwtllflmaaaqsiqaeivmtqspgtlslspgdratlscrasqsvassylawyqqkpgqsprlliygassratgipdrfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqqygssppytfgqgtrleikggsegkssgsgseskstggsevqlvesggglvkpggslrlscsasgftfsnydmnwvrqapgkglewvssisssssyiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyhcardvgvttdyyyygmdvwgqgtmvtvssepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvyppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfalvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk 106     
BCMA-scFv (BCMB519-scFv) （半mAb） 重鏈B BCV9B101 mawvwtllflmaaaqsiqaeivltqspgtlslspgeratlscrasqsisssfltwyqqkpgqaprlliygassratgipdrfsgggsgtdftltisrlepedfavyycqhygsspmytfgqgtkleikggsegkssgsgseskstggsevqllesggglvqpggslrlscaasgftfssyamswvrqapgkglewvsaisgsggstyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycakdegyssghyygmdvwgqgttvtvssepkssdkthtcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvsvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyvlppsreemtknqvsllclvkgfypsdiavewesngqpennyltwppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk 145     
表 37 ：抗 TRGV9 及抗 BCMA 重鏈及輕鏈序列
抗體 重鏈 輕鏈
VG9SB10SC1087_P18_D08    EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFNNYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPFFGTPDYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSGLRSEDTAVYYCARPGSGSPDYYYYDMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:115) divmtqtplsspvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswlqqrpgqpprlliykisnrfsgvpdrfsgsgagtdftlkinrveaedvgvyycmqatqfpltfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec (SEQ ID NO:116)
VG9SB10SC1087_P18_C12    EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGNIPIFNTANYAQKFQDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVREGTGYSYGLDYWGQGTPVTVSSASTKGPSVTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:125) EIVMTQSPLSSPVTLGQPASISCRSSQSLIHSDGNTYLSWLQQRPGQPPRLLIYKISNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGIYYCMQAKQFPITFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:126)
VG9SB10SC1087_P19_C03 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYNSGSTYYNPSLKSRVSMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDSNYEWFFDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:135) EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:136)
BCMA (BCMB519)    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEGYSSGHYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:146) EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLTWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPMYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:147)
抗體之初步純化係藉由MABSELECT SURE蛋白質A管柱(GE Healthcare)進行。管柱係以PBS pH 7.2平衡並以2 mL/min的流速裝載醱酵上清液。在裝載後，將管柱用4倍管柱體積之PBS洗滌，接著以30 mM乙酸鈉pH 3.5洗提。將含有藉由在280 nm下之吸光度所監測之蛋白質尖峰之流份匯集，並藉由添加1%的3 M乙酸鈉pH 9.0中和至pH 5.0。雙特異性mAb進一步在經PBS緩衝劑平衡之製備型SUPERDEX 200 10/300 GL (GE healthcare)粒徑排阻層析法(SEC)管柱上純化。樣本的完整性係藉由內毒素測量(＜3.0 EU/mg)、在還原及非還原條件下之SDS-PAGE、SEC、及MS的完整質量評估。實例 7.5 ：使用 H929 細胞及人類 γδ T 細胞評估抗 TRGV9/ 抗 BCMA 雙特異性抗體之結合及細胞毒性性質
圖21 至圖25 之各者顯示抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體結合γδ T細胞（左圖），並介導γδ T細胞在體外對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性（右圖）。以結合檢定而言，使用γδ-富集T細胞，且樣本於測量前在37℃下培養1小時。以殺滅檢定而言，經擴增之γδ T細胞（效應細胞）係與H929以5:1 E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下在37℃下共培養72小時。雙特異性建構體在11點滴定曲線中以3倍稀釋系列（始於50 nM抗體濃度）測試。如先前所進行的，人類泛T細胞係用來作為效應細胞（見上）。使用H929-WT腫瘤細胞系作為目標細胞。劑量反應曲線顯示，抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體以劑量依賴性方式介導γδ T細胞對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性。EC50 值係如方法中所述計算。所示代表性數據係來自單一實驗。實例 8- 結合 TRGV9 及 CD123 之多特異性抗體
實例8.1至實例8.10係基於γδ T細胞（其主要表現TRGV9及Vδ2鏈之異二聚體）展示強效抗腫瘤功能的前提。這些細胞表現TCR-TRGV9，且這些細胞大部分（若非全部）展現腫瘤目標細胞的有效細胞毒性。接著使用經建構以使一個臂結合至TRGV9結構且其他臂結合至由腫瘤細胞表現之腫瘤相關抗原之雙特異性抗體來利用此能力。因此，雙特異性抗體使效應細胞及目標細胞橋接在一起，導致腫瘤細胞殺滅。此作用機制係描述於圖 1 所概述之示意圖中。實例 8.1 ：材料及方法
細胞系及試劑 。本研究使用之細胞系（Kasumi-3；急性骨髓母細胞性白血病細胞系及22Rv1；前列腺上皮細胞系）係購自ATCC。將Kasumi-3及22Rv1細胞分別培養於RPMI-1640+20% FBS+1x Pen/Strep及RPMI-140+10%FBS +1x Pen/Strep介質中。將來自初始繼代的五至十個小瓶之細胞冷凍作為原液，在該兩種細胞系的所有實驗中使用自原液少於20個繼代的細胞。所有細胞培養基及補充物係購自Gibco (Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, MA)。CFSE（羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯）及7-AAD（7-胺基放線菌素D）試劑係分別獲自Thermo Fisher scientific及BioLegend。
PBMC 單離 。周邊血液單核細胞(PBMC)係自健康捐贈者的血液單離，如他處所述。簡言之，將全血用空白RPMI-1640介質以1:1比率稀釋且小心層疊在50 mL falcon管(Corning, NY, USA)中的Lymphoprep™梯度(STEMCELL Technologies, Vancouver, Canada)上。在室溫下以450xg離心該管30 min，並將加速及減速保持在0。在離心後，自界面收集細胞，並在室溫下使用RBC裂解緩衝液(Sigma, St. Louis, MO)執行紅血球裂解5 min。將含有裂解紅血球之上清液丟棄，並用空白RPMI-1640介質洗滌細胞團塊二次。在洗滌之後，將細胞重懸於培養基(RPMI-1640+10%FBS+1x Pen/Strep)中、計數、並使用於下游應用，或以25x106 個細胞/mL之密度冷凍於冷凍介質(90%FBS+ 10%DMSO)中且儲存於液態氮直到進一步使用。
來自全PBMC 之V γ9+ ( γδ) T 細胞的單離及擴增 。使用唑來膦酸達成來自全PBMC之Vγ9+ (γδ) T細胞的選擇性擴增。PBMC係自健康個體或癌症患者的血液單離，如稍早章節所述。以Vγ9+ γδ T細胞的選擇性擴增而言，經單離之PBMC係於補充有重組人類IL-2 (rhIL-2)（在第0天、第2天、及14天培養期的其餘天數分別至最終濃度1000、400、及100 IU/mL）、重組人類IL-15 (rhIL-15)至最終濃度10 ng/mL（在培養期的所有天數）、及唑來膦酸至最終濃度5 µM（在第0天）之培養基（含有10%FBS、1x Pen/Strep之RPMI-1640）中培養14天。含有IL-2及Il-15之培養基每2至3天補充一次，並視細胞生長之需要將培養物轉移至新培養瓶中。使用EasySep™人類γδ T細胞單離套組，按照製造商說明，自經Zol+IL-2+IL-15刺激之第14天PBMC（或自第0天PBMC）負向富集γδ T細胞。藉由在富集之前及之後用抗TCRγδ、TCRVγ9、及αβ T細胞之抗體染色細胞，以驗證經富集之γδ T細胞的純度。
流動式細胞測量術 。所有流動式細胞測量術研究皆在Novocyte流動式細胞測量儀(ACEA biosciences, Singapore)上進行，且數據係藉由FlowJo分析軟體(Treestar Inc, Ashland, OR)分析。本研究所使用的所有抗體係購自商業供應商(BioLegend)，除非且直至指定。以表面染色而言，0.1至0.2百萬個細胞起初用人類TruStain FcX™ (Biolegend, San Diego, CA)在4℃下於培養基(RPMI-1640+10%FBS+1xPen/Str)中進行Fc封端20分鐘。在室溫下，用洗滌緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌二次，並用LIVE/DEAD™可固定紫色染料(Thermo Fischer Scientific Inc, Waltham, CA)於PBS中染色20分鐘。替代地，將細胞在4℃下在含有人類TruStain FcX™及LIVE/DEAD™可固定紫色染料之PBS中培養30分鐘。以表面染色而言，將細胞在4℃下用對細胞表面抗原具特異性之抗體染色30分鐘。在培養期後，將細胞用洗滌緩衝液洗滌二次，並立即在Novocyte流動式細胞測量儀上獲得。替代地，將細胞在4℃下用BD Cytofix (BD Biosciences)固定30分鐘、用洗滌緩衝液洗滌二次、重懸於洗滌緩衝液(PBS+2%FBS)中，並在固定48小時內在流動式細胞測量儀上獲得。以細胞內染色而言，藉由將表面染色之細胞重懸於100 µL BD Cytofix/Cytoperm (BD Biosciences)中並在4℃下在暗室中培養細胞懸浮液15至30 min來將它們固定及通透化。在用200 µL之1x Perm/Wash緩衝劑洗滌二次之後，藉由使細胞在100 µL之含有抗細胞內效應分子（顆粒酶B及穿孔素）之抗體的Perm/Wash緩衝劑中在4℃下在暗室中培養30 min來探測它們。在培養期後，將細胞洗滌二次且重懸於洗滌緩衝液(PBS+2%FBS)中，並在流動式細胞測量儀上獲得。
自全PBMC 除盡免疫細胞子集。 藉由FACS分選進行特定細胞子集除盡。以基於流動式細胞測量術之細胞分選而言，按照製造商說明，使用EasySep™人類T細胞單離套組(Stem cell Technologies)富集泛T細胞。將經富集之細胞用洗滌緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌二次，並在4℃下用抗人類Vγ9抗體染色30分鐘。使經染色之細胞在FACS ARIA (BD biosciences, San Jose, CA)上經FACS分選為Vγ9- 泛T細胞。經分選之Vγ9- T細胞的純度係在流動式細胞測量術上評估。
雙特異性抗體結合檢定。 抗TRGV9 x CD123 (VG1)及抗TRGV9 x空(VG3)雙特異性抗體與CD123表現性細胞系(Kasumi-3)及γδ T細胞的結合係藉由流動式細胞測量術進行。簡言之，50,000個目標細胞(Kasumi-3)或γδ T細胞起初在4℃下在含有人類TruStain FcX™ Fc block及LIVE/DEAD™可固定紫色染料之PBS中培養30分鐘。在洗滌之後，將細胞在4℃下培養於含有連續稀釋雙特異性抗體或其各別空臂對照抗體的洗滌緩衝液(PBS+2% FBS)中45分鐘。在用洗滌緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌之後，細胞表面結合之雙特異性抗體係藉由在4℃下培養細胞與經PE標記之小鼠抗人類IgG4二級抗體(SouthernBiotech, Birmingham, AL) 30分鐘來偵測。在培養期後，將細胞用洗滌緩衝液(PBS+2%FBS)洗滌，且經染色之細胞之螢光係在Novocyte流動式細胞測量儀上測量。細胞係在前向及側向散射儀上視覺化，且排除雙值。不使用二級抗體對照建立背景螢光及圈選特定群體。自主要樣本減去背景值以得到特異性結合值。
基於流動式細胞測量術之細胞偶聯物形成檢定。 細胞偶聯物形成檢定係如文獻中討論進行。簡言之，如稍早章節所述，自新鮮PBMC富集γδ T細胞。將經富集之效應細胞（γδ T細胞）及目標細胞(Kasumi-3)分別用0.3 µM CellTracker™綠色CMFDA (Life Technologies, Carlsbad, CA)及1.5 µM CellTracker™橘色CMRA (Life Technologies, Carlsbad, CA)染料標記。將經標記之細胞以1.0x106 個細胞/mL的濃度重懸於培養基中。各一百微升的效應細胞及目標細胞係在指定的雙特異性抗體以1 µg/mL之濃度存在或不存在下共培養於U底96孔細胞培養板。使細胞在37℃、5% CO2 下在增濕培育箱中培養一小時。在培養期後，將細胞離心且用洗滌緩衝液洗滌一次，並在Novocyte流動式細胞測量儀上獲得。為了固定細胞偶聯物，在洗滌後，將細胞與BD Cytofix (BD Biosciences)在4℃下培養15分鐘以固定。洗滌細胞，並在Novocyte流動式細胞測量儀上獲得。為了分析細胞偶聯物形成，在FlowJo分析軟體(Treestar Inc, Ashland, OR)上分析數據時包括雙值。
體外細胞毒性檢定 。VG1（抗TRGV9 x CD123）及VG3（V抗TRGV9 x空）雙特異性抗體介導腫瘤細胞裂解的療效係藉由基於流動式細胞測量術之細胞毒性檢定評估。簡言之，目標細胞係藉由在室溫下於0.5 µM CFSE (Thermo Fischer Scientific Inc., Waltham, CA)中培養細胞8 min來標記CFSE。在染色期之後，藉由添加1 mL之FBS (Gibco)及8 mL之培養基(RPMI+10%FBS, 1x Pen/Str)來停止標記。在用培養基洗滌二次之後，將細胞計數並重懸於完全培養基中。將經富集之γδ T細胞（效應細胞，其係自與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養12天之PBMC單離）與經CFSE標記之Kasumi-3細胞（目標）以不同E:T比率在各種濃度的雙特異性抗體存在下共培養24小時。在培養期結束時，將7-AAD (BioLegend)添加至效應細胞-目標共培養，並在Novocyte流動式細胞測量儀上獲得細胞。為了識別目標細胞死亡，初步圈選CFSE陽性細胞以識別目標細胞。在CFSE陽性目標細胞內，死亡細胞經識別為7-AAD+ FSClow 細胞。所設定之圈選係基於CFSE未染色及7-AAD未染色細胞。為了計算雙特異性抗體介導之特異性殺滅，將來自無雙特異性抗體對照孔之細胞裂解值自含有所示雙特異性抗體之孔的總細胞死亡值減去。目標細胞的自發性細胞毒性係藉由在沒有效應細胞或雙特異性抗體下培養它們來評估。EC50 係使用4參數劑量反應曲線計算，其中濃度為x軸（對數標度）及特異性裂解為y軸（線性標度），且使用GraphPad Prism版本8 (La Jolla, CA, USA)。
全PBMC 檢定。 進行全PBMC檢定以評估雙特異性抗體於介導γδ T細胞之活化、增生、分化、及效應細胞概況的療效。簡言之，經CFSE標記之全PBMC（0.1x106 個細胞在200 µL之介質中）加料Kasumi-3細胞（比率為1:1 Vγ9+ (γδ) T細胞及Kasumi-3細胞）且如上述在所示雙特異性抗體以3 ng/mL之濃度不存在或存在下培養。全PBMC中Vγ9+ (γδ) T細胞的活化及增生係分別藉由測量CD69、CD25、及CFSE稀釋的表面表現來評估。為了評估雙特異性抗體介導之Vγ9+ γδ T細胞的細胞毒性，如稍早提及，全PBMC加料經CFSE標記之Kasumi-3細胞。作為細胞毒性之量度的Kasumi-3細胞之消除（在CFSE+ Kasumi-3細胞中7-AAD+ 細胞%）係在培養第5天測量。雙特異性抗體介導之Vγ9+ γδ T細胞特異性細胞毒性係藉由扣除基礎細胞毒性計算，如以上章節所述。
細胞介素及效應分子分析 。細胞介素及效應分子係在細胞內及細胞培養上清液兩者中評估。以流動式細胞測量術評估細胞內細胞介素及效應分子而言，細胞係經所示單株抗體初步表面染色，並用洗滌緩衝液洗滌二次。按照製造商說明，使用BD Fix/Perm套組(BD biosciences)將經染色之細胞固定及通透化。將通透化之細胞在4℃下以抗細胞內細胞介素（TNFα、IFNγ）或效應分子（顆粒酶B、穿孔素）之單株抗體探測30分鐘。將細胞洗滌二次，並在Novocyte流動式細胞測量儀上獲得。使用FMO（螢光減一）對照建立細胞介素圈選。以評估細胞培養上清液中之細胞介素而言，在所示時間點收集細胞培養上清液，並按照製造商說明，使用客製化人類磁性Luminex檢定15 plex套組(R& D systems, Minneapolis, USA)進行定量。細胞介素的定量係在具有xPONENT軟體的MagPix多工偵測系統中進行。
異種移植腫瘤模型 。此體內研究係遵照Daniela Wesch所述程序加上輕微修飾執行。所有動物實驗嚴格遵守內部動物委員會(IAEC SYNGENE/IAEC/1140/02-2020)核准的規則執行。五至六週齡的NOD/MrkBomTac-Prkdcscid (NOD SCID-F)小鼠係購自Vivo Biotech Ltd。將動物檢疫1週，隨後在開始實驗之前的1週適應內部動物機構。所有小鼠在右脇部接受5x106 個KG-1細胞（以1:1比率之Matrigel混合）的單一s.c.注射。在s.c注射後二天，將小鼠基於體重隨機分組並分成各6隻小鼠的四組。在隨機分組（第2天）之後，進行15 µg/kg IL-2加上PBS或1.5 mg/kg (VG7A5-29 x CD123)之皮下注射。每週重複處理共4週。適用時，小鼠皮下接受一個捐贈者先前擴增的Vγ9+ γδ T細胞在第2天（2.5 x 106 /小鼠）、第7天（8 x 106 /小鼠）、第14天（4.5 x 106 /小鼠）、及第23天（6 x 106 /小鼠）。IL-2加上PBS或(VG7A5-29 x CD123)及PBS或Vγ9+γδ T細胞的總體積係200 µL。每三天測量一次體重及腫瘤體積。藉由使用數位Vernier卡尺在二個維度的測量值判定腫瘤體積(TV)。使用下式計算腫瘤體積(TV)：腫瘤體積(mm3 ) = L X W/2。L=長度(mm)，W=寬度(mm)。如果平均腫瘤體積係＞1000 mm3 或落下(drop-in)體重減輕係＞20%（以較早者為準），將小鼠安樂死。
統計分析 。以腫瘤生長抑制及體重變化的統計顯著性評估而言，使用Graph Pad Prism（版本8.3.0）執行二因子ANOVA及隨後的Bonferroni氏後檢定。p值≤ 0.05被視為組別之間具有統計顯著差異。
重組抗原(Vγ9-Vδ2-Fc) 蛋白質的生產 。如先前在實例2.1.中所述，執行抗Vγ9殖株7A5 mAb之重新定序。如先前在實例2.2中所述，製備Vγ9 x CD123雙特異性抗體。
含有C端人類IgG1 Fc標籤之異二聚體Vγ9-Vδ2 TCR的細胞外域係在ExpiCHO細胞系中表現為分泌蛋白質。純化規程與mAb相同，不同的是最終蛋白質經透析至PBS pH 6.8中。純度係藉由SDS-PAGE及SEC判定為99.5%。
HDX 表位定位TCR V γ 9 蛋白質上的7A5 mAb 。用於分析mAb擾動之程序係如先前描述加上些微修飾進行。Huanget al., Mabs. 2018.10:95-103；Hornet al., Biochemistry. 2006 45:8488-8498；Hamuroet al ., J. Biomol. Tech. 2003.14:171-182。將重組人類Vγ9-Vδ2在含有及不含抗Vγ9 7A5 mAb（於不含BSA之PBS pH 7.2緩衝劑中）下，於118 µL經氧化氘標記之緩衝劑（50 mM磷酸鈉、100 mM氯化鈉在pD 7.4下）中在10℃下培養。在0 sec、10 sec、60 sec、300 sec、1800 sec、或7200 sec的時間點，氫-氘交換(HDX)混合物係藉由添加130 µL的4 M胍鹽酸鹽、0.85 M TCEP緩衝劑淬熄，隨後在10℃下培養3 min。最終pH係約2.5。使用內部裝填的胃蛋白酶/蛋白酶XIII管柱(2.1 x 30 mm)，使淬熄樣本進行線上胃蛋白酶/蛋白酶XIII消化。所得之肽係使用UPLC-MS系統分析，該系統包含偶合至Q Exactive™ Hybrid Quadrupole-Orbitrap質譜儀(Thermo)之Waters Acquity UPLC。肽在50 x 1 mm C8管柱上用16.5分鐘自2至31%溶劑B（0.2%於乙腈中之甲酸）之梯度分離。溶劑A係0.2%於水中之甲酸。注射閥及胃蛋白酶/蛋白酶XIII管柱及其相關連接管係在維持在15℃下之冷卻箱內以用於天然蛋白質。第二轉換閥、C8管柱、及其相關連接不鏽鋼管係在維持在-6℃下之另一急冷循環箱內。肽識別係利用Mascot經由搜尋MS/MS數據比對Vγ9-Vδ2 TCR序列進行。前驅物及產物離子的質量公差分別為7 ppm及0.02 Da。使用HDX WorkBench（用於分析HDX MS數據的軟體）處理原始MS數據(Pascalet al., J. Am. Soc. Mass. Spectrom. 2012.23:1512-1521。使用氘化肽與其天然形式(t0)之間的平均質量差計算氘水平。
抗Vγ9 mAb 與TCR Vγ9-Vδ2_Fc 的SPR 結合動力學 。數據係使用來自BioRad的ProteOn XPR36表面電漿共振(SPR)系統獲得。實驗係在xx℃下在HBSP緩衝劑中進行。實驗設置如下：將山羊抗鼠Fc表面固定在GLC晶片上，並藉由以不同密度捕捉小鼠抗人類TCR Vγ9 [殖株7A5] mAb來測試結合。融合至人類Fc建構體之單價Vγ9-Vδ2異二聚體在0.3 µM下以3倍稀釋系列流入以在溶液中結合。締合及解離時間分別設定為4 min及30 min。原始結合數據係藉由雙重參照處理：1)在空白晶片表面上的中間點；2)未捕捉7A5之管柱6，以監測抗原結合至GAM-Fc捕捉表面的噪音對背景(noise to background)。數據係全域擬合至1:1簡單Langmuir結合模型。實例 8.2 Vγ9 mAb 結合至 TCR Vγ9 CDR3 區
如先前在實例5中所述，人源化抗TRGV9雙特異性抗體。為了定位重組人類Vγ9-Vδ2 TCR上的結合部位，藉由氫交換質譜(HXMS)技術執行表位定位。殖株7A5係以等莫耳濃度的人類Vγ9-Vδ2 TCR於氘化緩衝劑中培養。人類Vγ9-Vδ2 TCR蛋白質單獨作為對照使用。保護程度係藉由測量單獨的Vγ9-Vδ2 TCR或與7A5複合之間氫/氘交換的差異來推論。保護圖及進一步優化分析顯示，當與7A5複合時，人類Vγ9-Vδ2 TCR上的顯著保護區域識別為殘基：L49 VSISYDGTVRKESGIPSGK68 (SEQ ID NO:774)（圖 27A ）。HXMS的表位定位指示，7A5抗體主要結合至TCR之Vγ9鏈中CDR2及FR3的一部分。亦判定此抗體/抗原複合體之對位。7A5的幾乎所有CDR皆有助於Vγ9-Vδ2 TCR結合（圖 27B ）。實例 8.3.Vγ9+ γδ T 細胞適合作為用於重導向之效應細胞
為了招募特定T細胞子集以有效誘導腫瘤細胞目標之細胞毒性，研究聚焦於招募及活化表現Vγ9/Vδ2 TCR鏈異二聚體之循環γδ T細胞，因為它們展現強效的抗癌功能，諸如高細胞毒性及干擾素-γ分泌，見Kiladjianet al., Haematologica. 2008. 93:381-389。此外，顯示結合至Vγ9（諸如殖株7A5）或Vδ2鏈之促效劑抗Vγ9/Vδ2 TCR抗體可活化γδ T細胞，見Wesselborget al., J. Exp. Med. 1991. 173:297-304 and D’Asaroet al., J. Immunol. 2010. 184:3260-3268。因此，判定來自多個捐贈者之血液中循環Vγ9+ γδ T細胞的頻率。圖 28A 呈現的數據顯示，自6個人類捐贈者分析各種Vγ9+ γδ T細胞群體以大約1至15%的總CD3+ T細胞的範圍存在。圖 28B 呈現的數據顯示，當分析大研究世代的人類對象時，總T細胞中存在平均大約4%的Vγ9+ γδ T細胞。
進一步分析及判定Vγ9+ γδ T細胞的表型，以建立其適合用於重導向殺滅腫瘤細胞。唑來磷酸係用於選擇性擴增來自全PBMC之Vγ9+ γδ T細胞，如實例8.1所述。圖 29A 呈現的數據顯示，存在於新鮮PBMC中之Vγ9+ γδ T細胞當與唑來膦酸離體培養14天時，在活化時擴增至超過50倍。存在於新鮮PBMC中之大部分Vγ9+ γδ T細胞係中央記憶(CD27+, CD45RA-)或效應記憶(CD27-, CD45RA-)，然而經活化及擴增之細胞亦發展成效應記憶細胞(CD27-, CD45RA-)（圖 29B ）。來自新鮮PBMC（上方列）之表現細胞內顆粒酶B及穿孔素之Vγ9+ γδ T細胞的頻率當PBMC與唑來膦酸培養14天時增加（圖 29C ）。這些數據總體顯示，Vγ9+ γδ細胞在循環中的豐度及經活化之Vγ9+ γδ T細胞的表型適合重導向這些細胞以殺滅腫瘤細胞。額外數據顯示，如圖 36A 至圖36D 所呈現之促發炎細胞介素的生產、活化標記的上調表現及耗竭標記的低表現再次顯示，γδ T細胞的Vγ9+子集適合用於重導向腫瘤消除。實例 8.4 抗 TRGV9/ 抗 CD123 雙特異性抗體選擇性結合至 Vγ9+ γδ T 細胞及 CD123 表現性腫瘤細胞
為了判定雙特異性抗體與Vγ9+ γδ T細胞及CD123表現性腫瘤細胞的結合，培養CD123表現性Kasumi-3腫瘤目標細胞，14天唑來膦酸擴增之Vγ9+ γδ T細胞在所示抗TRGV9/抗CD123雙特異性及各別空臂對照雙特異性抗體存在或不存在下，並如實例8.1所述評估經結合之雙特異性抗體染色。數據顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體的結合及缺乏空對照雙特異性抗體與CD123表現性Kasumi-3細胞的結合（圖 30A ）。同樣地，亦判定抗TRGV9/抗CD123及空對照雙特異性抗體與唑來膦酸擴增Vγ9+ γδ T細胞的結合。圖 30B 呈現的數據指示，抗TRGV9/抗CD123及空對照雙特異性抗體兩者的結合證實雙特異性抗體係適合用於招募Vγ9+ γδ T細胞至CD123表現性目標細胞的分子。進一步判定抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體是否選擇性結合至Vγ9+ γδ T細胞及CD123表現性細胞系。將來自健康個體之全PBMC的經富集之泛T細胞以FACS分選除盡Vγ9+ γδ T細胞。將總泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞在各種濃度的所示雙特異性抗體存在及不存在下培養。代表性FACS圖顯示泛T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之除盡效果（圖 30C ）。判定分別在所示濃度下之Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體與泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞的結合，並呈現在下圖（圖 30C ）。總體而言，這些數據展示抗TRGV9/抗CD123及抗Vγ9/空雙特異性抗體與Vγ9+ γδ T細胞的選擇性結合及缺乏與Vγ9-陰性泛T細胞的結合。
進一步判定抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體是否選擇性結合至CD123表現性細胞系。將CD123表現性Kasumi-3及非表現性22Rv1細胞系用抗CD123單株抗體染色以顯示CD123的表現（圖 30D 上圖）。圖 30D 下圖呈現的數據顯示，抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體與Kasumi-3細胞結合且缺乏與22Rv1細胞系結合表明雙特異性抗體的結合係CD123特異性。這些數據展示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體與CD123+腫瘤細胞的選擇性結合。實例 8.6 抗 TRGV9/ 抗 CD123 雙特異性抗體招募 Vγ9+ γδ T 細胞與腫瘤細胞形成雙相細胞偶聯物
為了判定抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體是否招募Vγ9+ γδ T細胞至雙相細胞偶聯物，將γδ T細胞（效應細胞）及Kasumi-3（目標）細胞以1:1之E:T比率與1 µg/ML之雙特異性抗體（抗TRGV9/抗CD123、抗TRGV9/抗空）共培養且在37℃下培養1小時。在培養結束時，利用流動式細胞測量儀分析軟體分析細胞的偶聯形成，如實例8.1所述。圖 31A 呈現的數據顯示，抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體介導Vγ9+ γδ T細胞與CD123表現性腫瘤細胞之間的偶聯形成，類似於抗CD3/抗CD123雙特異性抗體介導的偶聯形成。綜上所述，這些數據表明效應細胞與目標細胞之間的有效偶聯形成係T細胞介導之細胞毒性的先決條件。實例 8.7 抗 Vγ9/CD123 雙特異性抗體選擇性活化 Vγ9+ γδ T 細胞及介導其細胞毒性
為了判定Vγ9+ γδ T細胞的選擇性活化及誘導其細胞毒性，採用一種系統，其中全新鮮PBMC係與Kasumi-3細胞在各種濃度的抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體存在下共培養。為了作為陽性及陰性對照，亦將共培養細胞用如實例8.1所述之抗CD3/抗CD123及抗TRGV9/抗空雙特異性抗體刺激。在培養結束時，判定Vγ9+ 及Vγ9+ γδ T細胞及非γδ T細胞活化標記CD69（圖 31B 左圖）及CD25（圖 31B 右圖）表面表現及細胞內顆粒酶B（圖 31C ）表現陽性的頻率。數據展示Vγ9/CD123雙特異性抗體選擇性招募及活化僅Vγ9+ γδ T細胞，然而抗CD3/抗CD123雙特異性抗體影響泛T細胞且介導其活化。
為了進一步展示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體介導γδ T細胞在體外對CD123表現性Kasumi-3細胞的細胞毒性，自唑來膦酸擴增14天的PBMC單離之Vγ9+ γδ T細胞（效應細胞）係在各種濃度的雙特異性抗體存在下與Kasumi-3細胞（目標）共培養24小時，如實例8.1所述。數據顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體以劑量依賴性方式介導Vγ9+ γδ T細胞對CD123表現性kasumi-3細胞的細胞毒性（圖6d）。吾人接著評估來自AML患者的Vγ9+ γδ細胞以研究對CD123表現性kasumi-3細胞的細胞毒性。數據顯示，當Vγ9+ γδ T細胞係獲自AML患者時，抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體介導對CD123表現性kasumi-3細胞的有效細胞毒性（圖 31E ）。為了進一步強化抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體藉由僅嚙合Vγ9+ γδ T細胞來選擇性介導細胞毒性的概念，自全PBMC之泛T細胞進行FACS分選及除盡Vγ9+ γδ T細胞。將總泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞在各種濃度的所示雙特異性抗體及Kasumi-3腫瘤細胞存在及不存在下培養。代表性FACS圖顯示泛T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之除盡效果（圖 31F 上圖）。Vγ9/CD123雙特異性抗體在所示濃度下與泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞的細胞毒性係經判定並呈現在中間圖（圖 31F ），其中當Vγ9+ γδ T細胞除盡時未見細胞毒性。另一方面，CD3/CD123雙特異性抗體與泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞的細胞毒性明顯可見。因此，這些數據顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體可選擇性活化及招募Vγ9+ γδ T細胞以有效殺滅帶有CD123之腫瘤細胞，且展示來自AML患者之Vγ9+ γδ T細胞亦可被重導向以殺滅腫瘤細胞。實例 8.8 抗 TRGV9/ 抗 CD123 雙特異性抗體強效介導全 PBMC 中 Vγ9+ γδ T 細胞的活化、增生、及細胞毒性
為了具體判定抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體是否僅選擇性活化Vγ9+ γδ T細胞，將全PBMC與CD123表現性目標（kasumi-3細胞）以及抗TRGV9/抗CD123或抗CD3/抗CD123連同對照雙特異性抗體一起共培養，如實例8.1所述。藉由FACS分析判定CD3+ T細胞中表現活化標記CD69及CD25之Vγ9+或Vγ9+ γδ T細胞（缺乏Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞）的頻率。圖 32 呈現的數據顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體所誘導之CD69（A圖）及CD25（B圖）的表現僅在Vγ9+ γδ T細胞隔室，然而抗CD3/抗CD123活化Vγ9+及Vγ9-兩種T細胞群體。同樣地，抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體以CFSE稀釋作為增生之量度亦非常具選擇性，其僅誘導Vγ9+ γδ T細胞增生。相反地，抗CD3/抗CD123雙特異性抗體誘導所有T細胞（無關Vγ9+表現）的增生（圖 32B ）。吾人進一步檢視抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體消除全PBMC中外源性添加之Kasumi-3目標細胞的能力。數據表明雖然抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體僅招募及活化Vγ9+ γδ T細胞（PBMC群體中一小部分的總T細胞），其類似於抗CD3/抗CD123介導目標細胞消除，該抗CD3/抗CD123招募及活化所有泛T細胞（圖 32C ）。綜上所述，數據表明儘管PBMC群體之總T細胞中僅存在約4% Vγ9+ γδ T細胞，抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體介導有效且選擇性活化及誘導細胞毒性。實例 8.9 ： Vγ9+ γδ T 細胞選擇性重導向相較於泛 T 細胞重導向不誘發細胞介素風暴
泛T細胞活化及重導向的一項主要顧慮在於其導致嚴重細胞介素風暴，該風暴導致次佳療效及狹窄治療指數。本方案係僅選擇性重導向能夠裂解腫瘤細胞之Vγ9+細胞毒性細胞，而非無區別地刺激及招募泛T細胞，且擴大治療指數。雖然重導向Vγ9+ γδ T細胞導致有效殺滅，但並不清楚這些細胞是否亦將誘導與泛T細胞招募類似水準的細胞介素。為了回答此問題，比較抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體與抗CD3/抗CD123抗體所誘導之全PBMC細胞介素生產。使用全PBMC在kasumi-3細胞及雙特異性抗體存在下設置培養，如實例8.1所述。從培養第3天至培養第8天，分析上清液的細胞介素生產。圖 33 呈現的數據指示，抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體相較於抗CD3/抗CD123雙特異性抗體誘導遠遠較低的細胞介素生產。值得注意的是，IL-6及IL-10水準被認為是經歷CD3重導向免疫治療之患者的細胞介素風暴的主要因素。基於這些數據，Vγ9重導向療法比起基於CD3之雙特異性抗體較不可能誘導細胞介素風暴，且因此其可幫助擴大治療指數。實例 8.10 ：抗 TRGV9/ 抗 CD123 雙特異性抗體有效控制異種移植模型中 KG1 腫瘤細胞的生長。
如實例8.1所詳細描述，NOD SCID小鼠經皮下注射KG-1細胞。在腫瘤植入後二天，將小鼠基於體重隨機分組並分成4組。在隨機分組（第2天）之後，投予Vγ9+ γδ T細胞或15 µg/kg IL-2加上PBS或1.5 mg/kg (VG7A5-29 x CD123)之皮下注射。如實例8.1所述，在所示時間點測量腫瘤體積(mm3 )。圖 34 呈現的數據指示，VG7A5-29 x CD123雙特異性抗體在IL2存在下選擇性招募γδ T細胞顯示較高腫瘤生長抑制及療效。第24天之腫瘤生長抑制百分比係表示於下表 38 。這些數據進一步表明T細胞的小子集重導向方案於體內介導腫瘤細胞細胞毒性的選擇性重導向。表 38 ：腫瘤生長的百分比。
組 治療及劑量 第24 天腫瘤體積(mm3 ) 平均值± SEM 第24 天腫瘤生長抑制% （藉由δ ）
第1組 腫瘤+ PBS（對照） 650 ± 33 -
第2組 腫瘤+ γδ T細胞 521 ± 24 24
第3組 腫瘤+ γδ T細胞+ IL2 533 ± 31 21
第4組 腫瘤+ γδ T細胞+ VG7A5-29 x CD123 + IL2 193 ± 10 84
實例 9 - 各種 TRGV9 多特異性抗體的結合表徵及活性
進行額外實驗以進一步判定本文提供之各種TRGV9抗體的活化概況。實例 9.1 ： TRGV9 抗體與 Vγ9 的結合。
圖35 顯示小鼠抗人類TCR Vγ9 [殖株7A5]與重組Vγ9-Vδ2-Fc抗原在25℃下的SPR結合動力學。使不同濃度的抗原（100 nM，從圖中的頂部到底部）流經被捕捉在表面上之抗Vγ9 mAb。顯示實驗數據（黑色線）及1:1 Langmuir結合擬合（紅色線）。之間的締合相（第一次約250 sec）之後為解離相。全域擬合至1:1簡單Langmuir結合模型導致k on = 1.3 ± 0.2 x 105 M-1 S-1 及k off = 2.43 ± 0.3 x 10-4 S-1 ，給出KD = 1.9 nM。實例 9.2 ： γδ T 細胞的 Vγ9+ 子集用於抗 TRGV9 介導之重導向及腫瘤消除的適用性。
圖36A 至圖36D 顯示γδ T細胞之Vγ9+子集適用於重導向腫瘤消除。圖 36A 顯示在第0天（頂端列）及第14天（底端列）活化標記呈陽性之ςγ9+ γδ T細胞的頻率（平均值±SEM）。圖 36B 顯示抗原呈現細胞特徵。圖 36C 顯示耗竭標記。圖 36D 顯示NK標記/特徵。代表性數據為第0天Vγ9+ γδ T細胞表面表現CD62L、CD69、CD44的n=7個捐贈者、CD45RO及CD71的2個捐贈者、CD86、HLA-DR及CD16的3個捐贈者、NKG2D的5個捐贈者、CD95 (Fas)的3個捐贈者。經活化之Vγ9+ γδ T細胞（第14天）表面表現CD62L的n= 8個捐贈者、CD69及CD44的9個捐贈者、CD45Ro及CD71的5個捐贈者、CD86、HLA-DR、CD16的3個捐贈者、NKG2D的14個捐贈者、CD95 (Fas)的6個捐贈者，新鮮Vγ9+ γδ T細胞（第0天）表面表現PD1及Lag3的n= 13個捐贈者、CTLA4及2B4的5個捐贈者、TIGIT及Tim3的分別4及7個捐贈者。經活化之Vγ9+ γδ T細胞（第14天）表面表現PD1的n=16個捐贈者、CTLA4及2B4的5個捐贈者、Lag3的13個捐贈者、TIGIT的14個捐贈者。進行＞5個個別實驗。實例 9.3 ：抗 TRGV9/ 抗 PSMA 多特異性抗體的製備。
使用本文他處所述之方法，使用抗TRGV9及抗PSMA抗體之可變區序列產生雙特異性TRGV9xPSMA抗體，以測試Vγ9+ γδ T細胞活化及重新導向殺滅表現PSMA之目標細胞（見實例9.4）。以下提供這些實驗所採用之PSMA殖株(PSMB365)的VH及VL CDR（表39）、以及VH、VL重鏈及輕鏈胺基酸序列（表40）的概要，其係如美國公開號2020/0048349中所提供的製備。表 39. PSMA 抗體 VH 及 VL CDR 序列
PSMB365
PSMH865 PSML160
VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3 VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3
SDAMH (SEQ ID NO: 783) EISGSGGYT NYADSLKS (SEQ ID NO:784) DSYDSSLYV GDYFDY (SEQ ID NO: 785) RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 786) DASYRAT (SEQ ID NO: 787) QQRRNWPLT (SEQ ID NO: 788)
表 40. PSMA 抗體 VH 、 VL 、 HC 、及 LC 序列。
PSMB365 VH PSMH865 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSDAMHWVRQAPGKGLEWVSEISGSGGYTNYADSLKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSYDSSLYVGDYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:775)
VL PSML160 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASYRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRRNWPLTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:776)
HC    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFKSDAMHWVRQAPGKGLEWVSEISGSGGYTNYADSLKSRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSYDSSLYVGDYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:781)
LC    EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASYRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRRNWPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:782)
實例 9.4 ： TRGV9xCD123 或 TRGV9xPSMA 多特異性抗體結合至 TAA 表現性腫瘤細胞。
圖37A 至圖37B 顯示Vγ9雙特異性抗體結合至Vγ9+ γδ T細胞及TAA表現性腫瘤細胞。腫瘤相關抗原(TAA)表現性目標細胞及第14天Zol擴增之PBMC係在所示Vγ9雙特異性抗體（Vγ9/CD123或Vγ9/PSMA）及空臂對照雙特異性抗體存在或不存在下培養。藉由流動式細胞測量術評估經結合之雙特異性抗體染色。代表性圖顯示各種濃度的Vγ9雙特異性抗體結合細胞的頻率。指示Vγ9雙特異性抗體及其對應Vγ9空臂雙特異性對照抗體。圖中顯示的EC50 值係使用4參數劑量反應曲線衍生，其中所示雙特異性抗體的濃度為x軸（對數標度）及特異性結合為y軸（線性標度）。圖 37A 顯示Kasumi-3、22Rv1細胞系的n= 3個獨立實驗的代表性數據，且圖 37B 顯示來自2個分別顯示Vγ9/CD123及Vγ9/PSMA雙特異性抗體之獨立實驗之n=8及2個健康捐贈者的代表性數據。圖中顯示的EC50 值係指3個獨立實驗（圖37A）及9及2個健康捐贈者（圖37B）的平均值。
圖38A 至圖38B 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體選擇性結合至Vγ9+ γδ T細胞及CD123表現性細胞系。將來自健康個體之全PBMC的經富集之泛T細胞以FACS分選除盡Vγ9+ γδ T細胞。將總泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞在各種濃度的所示雙特異性抗體存在及不存在下培養。圖 38A 描繪代表性FACS圖，其顯示泛T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之除盡效果。象限中的數字表示各別群體的頻率。圖38A反映Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體在所示濃度下分別與泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞的結合。將CD123 TAA表現性Kasumi-3及非表現性22Rv1細胞系用抗CD123單株抗體染色。圖 38B 顯示CD123、同型對照、及FMO對照分別在Kasumi-3（左）及22Rv1（右）細胞系上的染色。圖38B顯示Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體在所示濃度下分別與Kasumi-3（左）及22Rv1（右）細胞系的結合。圖中顯示的EC50 值係使用4參數劑量反應曲線衍生，其中所示雙特異性抗體的濃度為x軸（對數標度）及特異性結合為y軸（線性標度）。實例 9.5 ： TRGV9xCD123 或 TRGV9xPSMA 多特異性抗體有效重導向 γδ T 細胞及消除液體及實體兩種腫瘤。
圖39A 至圖39B 顯示Vγ9雙特異性抗體介導γδ T細胞的重導向有效消除液體及實體腫瘤。將全PBMC在Zol+IL-2+Il-15存在下培養14天。藉由流式細胞測量法評估全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞頻率。使第14天Zol培養之PBMC（效應細胞）與經CFSE標記之目標(Kasumi-3)細胞以1:1之ET比率（用於Kasumi-3細胞）及5:1（用於22Rv1）ET比率（藉由標準化ET比率至在Zol擴增之PBMC中之Vγ9頻率）在所示濃度的Vγ9雙特異性抗體及Vγ9空臂對照抗體存在下在37℃下在增濕CO2培育箱中共培養一段16小時（用於Kasumi-3目標）及72小時（用於22Rv1）的期間。目標細胞裂解係藉由7-AAD染色及流動式細胞測量術判定。圖 39A 及圖 39B 中顯示的圖表示在所示濃度的Vγ9雙特異性抗體及其各別Vγ9/空臂對照下特定目標細胞裂解的頻率。代表性圖中顯示的EC50 值係分別來自3個（用於圖39A）及一個（用於圖39B）獨立實驗之8個及2個健康捐贈者的Vγ9/CD123（圖39A）及Vγ9/PSMA（圖39B）雙特異性抗體之平均值。實例 9.6 ： TRGV9xCD123 多特異性抗體介導 Vγ9+ γδ T 細胞的活化、增生、及效應功能。
圖40A 至圖40E 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體強效介導全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞的活化、增生、及效應功能。圖 40A 顯示經CFSE標記之全PBMC如何在加料kasumi-3細胞存在或不存在下，在所示雙特異性抗體以3 ng/mL之濃度存在下培養。作為對照，經CFSE標記之全PBMC（在有或無加料Kasumi-3細胞下）係在任何雙特異性抗體不存在下培養。圖 40B 描繪的圖表示CD69、CD25、及CD71（活化標記）之表面表現呈陽性之Vγ9+ 細胞的平均(±SEM)頻率。圖 40C 顯示在所示雙特異性抗體不存在或存在下培養後CFSE稀釋（增生概況）且圖 40D 顯示消除外源性添加Kasumi-3細胞或全PBMC中內源性CD123+ 細胞（如圖 40E 所示）（效應細胞概況）的能力（圖40C至圖40E）。各點表示來自個別健康捐贈者的數據。來自2個獨立實驗之n=5個捐贈者的代表性數據係顯示於此。實例 9.7 ：藉由多特異性 TRGV9 抗體之 Vγ9+ γδ T 細胞選擇性重導向不誘發細胞介素風暴。
圖41A 至圖41C 顯示Vγ9+ γδ T細胞選擇性重導向相較於泛T細胞重導向不誘發細胞介素風暴。如圖40所述，全PBMC係在加料kasumi-3細胞存在或不存在下，在所示雙特異性抗體(3 ng/ml)存在或不存在下培養。從培養第3天開始，每天在不擾動細胞下自孔移除100 µL之培養基，且補充新鮮培養基直到培養第8天。細胞介素係在第3天至第8天細胞培養物上清液中評估。圖 41A 、圖 41B 、及圖 41C 顯示經所示雙特異性抗體刺激之全PBMC的培養上清液中各種細胞介素或效應分子的濃度。圓形及正方形表示分別用所示雙特異性抗體或空臂對照雙特異性抗體刺激之來自四個個別捐贈者的PBMC。來自一個獨立實驗之n=4個捐贈者的代表性數據係顯示於此。實例 9.8 ：多特異性 TRGV9 抗體介導 AML 患者之 PBMC 中的 γδ T 細胞增生及重導向。
圖42A 至圖42D 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體介導AML患者PBMC中之γδ T細胞重導向。圖 42A 顯示來自AML患者之TCR Vγ9+ γδ T細胞可經由ZoL擴增。代表性FACS圖中的數字顯示與Zol+IL-2+IL-15培養第0天（左）及第14天（右）之AML患者PBMC中Vγ9+ 及Vγ9- γδ T細胞的頻率。圖 42B 顯示來自四個AML患者PBMC之TCRVγ9+ γδ T細胞的擴增倍數。圖 42C 顯示來自LC患者PBMC之TCR Vγ9+ γδ T細胞展現更活化的表型。散布點圖顯示來自新鮮PBMC呈初始(CD27+ CD45RA+ )、中央記憶(TCM : CD27+ CD45RA- )、效應記憶(TEM : CD27- CD45RA- )、及再表現CD45RA之效應記憶細胞(EMRA: CD27- CD45RA+ )表型陽性之Vγ9+ γδ T細胞的頻率。各點表示來自肺癌患者樣本的數據。圖 42D 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體有效介導AML γδ T細胞對Kasumi-3細胞的細胞毒性。代表性圖顯示在第14天Zol培養之健康（左）或AML患者PBMC（中間及右）與目標細胞共培養16小時後，分別由Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體所介導之目標(kasumi-3)細胞裂解的頻率（7-AAD+ 細胞%）。自雙特異性孔減去無雙特異性對照孔的值。 * * * * *
所屬技術領域中具有通常知識者將領會的是，能夠對以上所述的實施例進行變更而不違背其廣義的發明概念。因此，應了解本發明並未受限於揭示之具體實施例，而是意欲涵蓋如本實施方式所定義之屬於本發明之精神及範疇內的修改。
前述發明內容以及下文中本申請案之具體實施例的詳細說明在結合隨附圖式閱讀時將更有利理解。然而應理解的是，本申請案並不受限於圖式中所示確切實施例。［ 圖1 ］ 顯示示意圖，其展示包含第一結合域（結合至TRGV9）及第二結合域（結合至目標細胞上之第二目標抗原）之例示性多特異性TRGV9抗體的結合可將γδ T細胞招募至目標細胞並誘導目標細胞死亡。第二目標抗原可為腫瘤相關抗原(TAA)，且目標細胞可為腫瘤細胞，其中抗TRGV9/抗TAA雙特異性抗體可招募γδ T細胞至癌細胞並誘導癌細胞死亡。［ 圖2 ］ 顯示展示唑來膦酸選擇性擴增來自全周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)之Vγ9Vδ2細胞的圖。［ 圖3A ］ 至 ［ 圖3E ］ 顯示Vγ9+ γδ T細胞的表型表徵。圖 3A 顯示用於描述γδ T細胞分化的閘區(gate)示意圖（左）。代表性FACS點圖顯示來自新鮮PBMC（左）及與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15離體培養14天的PBMC（右）之Vγ9+ γδ T細胞的分化概況。象限中的數字反映新鮮及經活化之Vγ9+ γδ T細胞之中各別群體的發生率（平均值± SEM）。所表示的數據係來自單一實驗之五位捐贈者(n=5)的平均值(± SEM)。圖 3B 於代表性點圖中顯示數字，其反映來自新鮮PBMC（上排）或與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養14天的PBMC（下排）之各別活化標記呈陽性的Vγ9+ γδ T細胞的發生率（平均值± SEM）。所表示的數據係來自兩項獨立實驗之七位捐贈者(n=7)針對CD62L、CD69、CD44表現數據之平均值(± SEM)。針對NKG2D表現數據n=5位捐贈者且針對CD45RO及CD71表現數據n=2位捐贈者，分別來自單一實驗。圖 3C 於點圖中之閘區上方顯示數字，其描述來自新鮮PBMC（上排）或與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養14天的PBMC（下排）之各別抑制性受體表面表現呈陽性的Vγ9+ γδ T細胞的發生率（平均值± SEM）。此處所示數據係來自兩項獨立實驗之五位捐贈者(n=5)針對PD1、CTLA4、TIGIT、及LAG3表面表現、及七位捐贈者(n=7)針對2B4及TIM3表面表現數據的平均值(±SEM)。圖 3D 顯示代表性FACS點圖，其展示來自新鮮PBMC（上排）及與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15離體培養14天的PBMC（下排）之表現胞內顆粒酶B（左欄）及穿孔素（右欄）的Vγ9+ γδ T細胞的發生率（平均值± SEM）。所描繪之數據係來自兩項獨立實驗之四位(n=4)捐贈者及七位(n=7)捐贈者分別針對顆粒酶B及穿孔素數據的平均值(± SEM)。圖 3E 顯示直條，其表示與唑來膦酸+ IL-2 + IL-15培養的PBMC在第0天及第14天之細胞培養物上清液中之細胞介素的平均(± SEM)濃度(pg/mL)。所表示的數據係來自單一捐贈者之四個小孔(n=4)的平均值(± SEM)。［ 圖4 ］ 顯示直方圖，其展示VG1（抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體）招募Vγ9+ T細胞，如由在γδ T細胞與Kasumi-3細胞之間的偶聯物形成所證實。［ 圖5A ］ 至 ［ 圖5C ］ 顯示展示VG1（抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體）雙特異性介導γδ T細胞對Kasumi-3細胞之細胞毒性的圖，以上採以不同的效應細胞與目標細胞比（圖 5A 為1:1；圖 5B 為5:1；且圖 5C 為10:1）。［ 圖6A ］ 至 ［ 圖6C ］ 顯示展示與Kasumi-3細胞及VG1、VG3、或非雙特異性抗體共培養的Vγ9+ γδ T細胞、非Vγ9+ γδ T細胞、及泛T細胞（非γδ T細胞）上之CD69（圖6A）、CD25（圖6B）、或顆粒酶B（圖 6C ）表現的圖。［ 圖7 ］ 顯示示意圖，其展示抗TRGV9/抗CD33雙特異性抗體的結合可將γδ T細胞招募至CD33+癌細胞並誘導癌細胞死亡。［ 圖8 ］ 顯示展示VG4雙特異性抗體完整性之SDS-PAGE（非還原）凝膠。［ 圖9 ］ 顯示藉由FACS所測量之展示抗CD33抗體（殖株C33B904）與MOLM-13腫瘤細胞系結合的圖。［ 圖10 ］ 顯示藉由FACS所測量之展示抗CD33抗體（殖株C33B904）與Kasumi-1腫瘤細胞系結合的圖。［ 圖11 ］ 顯示藉由FACS所測量之展示抗CD33抗體（殖株C33B904）與OCI-AML-3腫瘤細胞系結合的圖。［ 圖12 ］ 顯示展示抗TRGV9/抗CD33雙特異性抗體介導γδ T細胞對CD33表現性Kasumi-3細胞之細胞毒性的圖（效應細胞與目標細胞比為1:1）。效應細胞係自PBMC單離之經富集之γδ T細胞。［ 圖13 ］ 顯示展示抗TRGV9/抗CD33雙特異性抗體介導γδ T細胞對CD33表現性Kasumi-3細胞之細胞毒性的圖（效應細胞與目標細胞比為5:1）。效應細胞係自PBMC單離之經富集之γδ T細胞。［ 圖14 ］ 顯示展示抗TRGV9/抗CD33雙特異性抗體介導γδ T細胞對CD33表現性Kasumi-3細胞之細胞毒性的圖（效應細胞與目標細胞比為1:1）。效應細胞係健康捐贈者衍生之PBMC。［ 圖15 ］ 顯示示意圖，其展示抗TRGV9/抗TRBC1雙特異性抗體的結合可將γδ T細胞招募至TRBC1+癌細胞並誘導癌細胞死亡。［ 圖16 ］ 顯示抗TRBC1（JOVI-1 mIgG2a、TRB1B1）與經轉染之Jurkat細胞的選擇性細胞結合。結合之EC50 係~1至2 nM。TRB1B1未顯示與內源性表現TRBC2 TCR之HPB-ALL細胞系的任何顯著結合。［ 圖17 ］ 顯示抗TRBC1（JOVI-1 mIgG2a、TRB1B1）與包含TRBC1恆定域之重組TCR (TRB1W16)的選擇性蛋白質結合。TRB1B1未顯示與具有TRBC2恆定域之重組TCR (TRB2W16)的任何顯著結合。［ 圖18 ］ 顯示Vγ9+細胞之表型，該等係用於JOVI-1 x Vg9雙特異性抗體(TRB1B50)的細胞毒性研究，其係來自健康捐贈者。［ 圖19 ］ 顯示抗TRGV9/抗TRBC1雙特異性抗體介導γδ T細胞在體外對TRBC1表現性Jurkat細胞的細胞毒性。此處所表示的細胞毒性值減去了於不存在雙特異性抗體下觀察到的基礎細胞毒性值。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。［圖20 ］ 顯示雙特異性抗體介導之細胞毒性。在所示濃度的Vγ9xJovi存在下，使用來自各種捐贈者的經擴增及富集之Vγ9Vδ2 T細胞，來誘導對Jurkat細胞系（E:T比為1:1）的細胞毒性。檢定進行16小時。圖中給出各種條件下的死亡目標細胞百分比。［圖21 ］ 顯示抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體(BCV9B106 (B3))結合γδ T細胞（左圖），並介導γδ T細胞在體外對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性（右圖）。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。［圖22 ］ 顯示抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體（HC1: VG9B420-LH-scFv；HC2: BCMA-Fab (BCMB519-Fab) (BCV9B71.001)）結合γδ T細胞（左圖），並在體外介導γδ T細胞對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性（右圖）。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。［圖23 ］ 顯示抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體（VG9SB10SC1087_P18_D08-Fab RF、BCMA-scFv (BCMB519-scFv) (BCV9B100.001)）結合γδ T細胞（左圖），並在體外介導γδ T細胞對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性（右圖）。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。［圖24 ］ 顯示抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體（VG9SB10SC1087_P18_C12-Fab RF、BCMA-scFv (BCMB519-scFv) (BCV9B101.001)）結合γδ T細胞（左圖），並在體外介導γδ T細胞對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性（右圖）。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。［圖25 ］ 顯示抗TRGV9/抗BCMA雙特異性抗體（VG9SB10SC1087_P19_C03-Fab RF、BCMA-scFv (BCMB519-scFv) (BCV9B103.001)）結合γδ T細胞（左圖），並在體外介導γδ T細胞對BCMA表現性H929細胞的細胞毒性（右圖）。EC50 值係如方法中所述計算。此處所示的代表性數據係來自單一實驗。［圖26 ］ 顯示鼠抗Vγ9抗體的人源化。鼠殖株7A5的人源化係遵照下列所概述之程序執行：Singhet al. , Mabs.2015.7:778-791。基於序列同源性，選擇生殖系IGHV1-8*01及IGKV4-1*01以用於架構調適。設計中亦包括潛在的Iso-Asp異構化位點（DG模體）。［圖27A ］ 至［圖27B ］ 顯示表位及對位定位。圖 27A 顯示小鼠抗人類TCR Vγ9 [殖株7A5] mAb及融合至人類Fc之Vγ9/Vδ2的HX-MS表位定位。底部顯示VG9（SEQ ID NO:789（SEQ ID NO:156之胺基酸20至261））及VD2（SEQ ID NO:790（SEQ ID NO:157之胺基酸20至248））的序列。包含SEQ ID NO:789之胺基酸49至68的肽區（L49 VSISYDGTVRKESGIPSGK68 (SEQ ID NO:774)（斜體））係由mAb 7A5保護。TCR Vγ9-Vδ2的分子模型（使用晶體結構PBD：1HXM，見Allisonet al ., Nature. 2001.411:820-824）及表位中的殘基以球形表示強調。圖 27B 顯示鼠殖株7A5上的HDX對位定位(Vg9_7A5_VH SEQ ID NO:7; Vg9_7A5_VL SEQ ID NO:8)。強調Fab之分子模型中對位中的殘基。［圖28A ］ 至［圖28B ］ 顯示健康個體獲得全PBMC中廣泛範圍的Vγ9+ γδ T細胞。圖 28A 顯示全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞(TCRVγ9+ CD3+ )細胞的頻率。象限中的數字表示各別群體的頻率。圖 28B 顯示散布點圖，其總結健康個體之全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞的頻率（平均值±SEM）。各點表示來自健康個體的數據。［圖29A ］ 至［圖29C ］ 顯示Vγ9+ γδ T細胞的表徵。圖 29A 左圖及中間圖顯示的圖總結在含有選擇性活化及擴增Vγ9+ γδ T細胞之唑來膦酸之培養第0天及第14天，全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞的頻率。圖 29A 右圖顯示來自6個獨立實驗之n=15個捐贈者的代表性數據係顯示於圖中。在活化第0天及第14天之總CD3+ T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之百分比，其中各點表示來自捐贈者的數據。圖 29B 左二圖顯示代表性FACS圖中的數字，該圖描繪Vγ9+ γδ T細胞在含有唑來膦酸之培養第0天及第14天的分化概況。圖 29B 右二圖顯示散布圖，其總結Vγ9+ γδ T細胞在含有唑來膦酸之培養第0天及第14天呈初始(CD27+CD45RA+)、中央記憶(CD27+ CD45RA-)、效應記憶(CD27- CD45RA-)、及再表現CD45RA之效應記憶細胞(EMRA, CD27- CD45RA+)表型陽性之頻率。各點表示來自健康捐贈者的數據。來自4個獨立實驗之n=13個捐贈者的代表性數據係顯示於圖中。圖 29C 顯示代表性FACS圖中的數字，其描繪第0天（頂端列）及第14天（底端列）顆粒酶B及穿孔素細胞內表現呈陽性之Vγ9+ γδ T細胞的頻率（平均值±SEM）。圖中分別呈現來自n=12及n=7個捐贈者之新鮮Vγ9+ γδ T細胞（第0天）及來自n= 14及n=9個捐贈者之經活化之Vγ9+ γδ T細胞（第14天）的顆粒酶B及穿孔素細胞內表現數據。［圖30A ］ 至［圖30D ］ 顯示抗TRGV9/抗CD123雙特異性抗體結合至Vγ9+ γδ T細胞及CD123表現性腫瘤細胞。CD123表現性目標細胞及經唑來膦酸活化及擴增的第14天PBMC係在所示Vγ9雙特異性及空臂對照雙特異性抗體存在或不存在下培養。藉由流動式細胞測量術評估經結合之雙特異性抗體染色。圖 30A 顯示在Kasumi-3細胞系的3個獨立實驗中Vγ9雙特異性結合Kasumi-3細胞的頻率。圖中顯示的EC50 值係指3個獨立實驗的平均值。圖 30B 顯示在8個健康捐贈者的2個獨立實驗中各種濃度的Vγ9+ γδ T細胞。圖中顯示的EC50 值係指2個健康捐贈者。右線及左線分別反映所示Vγ9雙特異性抗體及其對應Vγ9空臂雙特異性對照抗體。圖中顯示的EC50 值係使用4參數劑量反應曲線衍生，其中所示雙特異性抗體的濃度為x軸（對數標度）及特異性結合為y軸（線性標度）。圖 30C 顯示Vγ9+ γδ T細胞係自全PBMC的泛T細胞FACS分選除盡。將總泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞在各種濃度的所示雙特異性抗體存在及不存在下培養。代表性FACS圖顯示泛T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之除盡效果。象限中的數字表示各別群體的頻率。顯示Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體在所示濃度下與泛T細胞（Vγ9非除盡泛T細胞）及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞（Vγ9除盡泛T細胞）的結合。圖 30D 顯示將CD123表現性Kasumi-3及非表現性22Rv1細胞系用抗CD123單株抗體染色。代表性疊加直方圖顯示CD123、同型對照、及FMO對照在Kasumi-3（左）及22Rv1（右）細胞系（上方圖）上的染色。在底部，代表性圖顯示Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體在所示濃度下與Kasumi-3（左）細胞系的結合。圖中顯示的EC50 值係使用4參數劑量反應曲線衍生，其中所示雙特異性抗體的濃度為x軸（對數標度）及特異性結合為y軸（線性標度）。［圖31A ］ 至［圖31F ］ 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體選擇性招募、活化、及誘導由Vγ9+ γδ T細胞所介導之細胞毒性。圖 31A 顯示經細胞痕量標記之經富集之γδ T細胞係與經細胞痕量黃色標記之kasumi-3細胞以1:1 ET比率在1 µg/mL之所示雙特異性抗體存在下在37℃下共培養1小時。細胞締合係使用流動式細胞測量術判定且定量為雙陽性、在FACS圖之右上象限的細胞。象限中的數字指示各別群體的頻率。圖 31B 及圖 31C 顯示來自新鮮PBMC之泛T細胞（效應細胞）係與Kasumi-3細胞（目標）以1:1 ET比率在所示雙特異性抗體存在或不存在下在37℃下共培養72小時。顯示CD69（左）、CD25（右）表面表現及細胞內顆粒酶B表現呈陽性之Vγ9+ γδ T細胞、Vγ9- γδ T細胞、及非γδ T細胞。圖 31D 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體介導γδ T細胞對CD123細胞的細胞毒性。與唑來膦酸培養14之PBMC（效應細胞）係與經CFSE標記之目標(Kasumi-3)細胞以ET比率1:1（藉由標準化ET比率至擴增之PBMC中之Vγ9+ γδ T細胞頻率）在所示濃度的Vγ9雙特異性抗體及Vγ9空臂對照抗體存在下共培養一段16小時的期間。目標細胞裂解係藉由7-AAD染色及流動式細胞測量術判定。圖表示在所示濃度的Vγ9雙特異性抗體及其各別Vγ9/空臂對照下特定目標細胞裂解的頻率。代表性圖中顯示的Vγ9/CD123之EC50 值係來自3個獨立實驗之8位健康捐贈者的平均值。圖 31E 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體有效介導AML γδ T細胞對Kasumi-3細胞的細胞毒性。代表性圖中的上方及下方線顯示在第14天Zol AML患者PBMC與目標細胞共培養16小時後，分別由Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體所介導之目標(kasumi-3)細胞裂解的頻率（7-AAD+ 細胞%）。圖 31F 顯示泛T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之除盡效果。象限中的數字表示各別群體的頻率。圖顯示在泛T細胞（Vγ9非除盡）及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞（Vγ9除盡）與目標(Kasumi-3)細胞（中間圖）共培養後，分別由在所示濃度下之Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體所介導之目標細胞裂解的頻率（7-AAD+ 細胞%）。底部圖顯示分別由在所示濃度下之CD3/CD123及CD3/空雙特異性抗體所介導之目標細胞裂解。［圖32A ］ 至［圖32C ］ 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體強效介導全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞的活化、增生、及效應功能。經CFSE標記之全PBMC在kasumi-3細胞存在或不存在下，在所示雙特異性抗體以3 ng/mL之濃度存在下培養。圖 32A 顯示CD69及CD25表面表現呈陽性之Vγ9+ 細胞的頻率。圖 32B 顯示CFSE稀釋（增生概況）。圖 32C 顯示消除外源性添加Kasumi-3細胞之能力。各點表示來自個別捐贈者的數據。來自2個獨立實驗之n=5個捐贈者的代表性數據係顯示於此。［圖33 ］ 顯示Vγ9+ γδ T細胞選擇性重導向相較於泛T細胞重導向不誘發細胞介素風暴。如圖 30 所述，全PBMC係在加料kasumi-3細胞存在或不存在下，在所示雙特異性抗體(3 ng/ml)存在或不存在下培養。從培養第3天開始，每天在不擾動細胞下自孔移除100 µL之培養基，且補充新鮮培養基直到培養第8天。細胞介素係在第3天至第8天細胞培養物上清液中評估。圖 33 顯示經所示雙特異性抗體刺激之全PBMC的培養上清液中各種細胞介素或效應分子的濃度。圓形及正方形表示分別用所示雙特異性抗體或空臂對照雙特異性抗體刺激之來自四個個別捐贈者的PBMC。來自一個獨立實驗之n=4個捐贈者的代表性數據係顯示於此。［圖34 ］ 顯示帶有皮下KG-1腫瘤異種移植之NOD SCID小鼠的平均腫瘤生長動力學。皮下接種1.5 x 106 個KG-1細胞之雌性NOD SCID小鼠每週經PBS或Vγ9Vδ2 γδ T細胞皮下治療。所有小鼠接受15 µg/kg IL-2，且如所示，1.5 mg/kg (Vβ17 x DLL3)。各小鼠的腫瘤體積（左）在實驗期間每三天測量一次。數值係表現為各組中6隻動物的平均值± SEM。統計分析使用Graph Pad Prism（版本8.3.0）進行二因子ANOVA及隨後的Bonferroni事後檢定。當各別測試組係與第1組-腫瘤+ PBS（對照）組比較時，* p＜0.05，且**** p＜0.0001。［ 圖35 ］ 顯示小鼠抗人類TCR Vγ9 [殖株7A5]與重組Vγ9-Vδ2-Fc抗原在25℃下的SPR結合動力學。使不同濃度的抗原（100 nM，從圖中的頂部到底部）流經被捕捉在表面上之抗Vγ9 mAb。顯示實驗數據（黑色虛線）及1:1 Langmuir結合擬合（平滑線）。之間的締合相（第一次約250 sec）之後為解離相。全域擬合至1:1簡單Langmuir結合模型導致k on = 1.3 ± 0.2 x 105 M-1 S-1 及k off = 2.43 ± 0.3 x 10-4 S-1 ，給出KD = 1.9 nM。［圖36A ］ 至［圖36D ］ 顯示γδ T細胞之Vγ9+子集適用於重導向腫瘤消除。圖 36A 顯示在第0天（頂端列）及第14天（底端列）活化標記呈陽性之ςγ9+ γδ T細胞的頻率（平均值±SEM）。圖 36B 顯示抗原呈現細胞特徵。圖 36C 顯示耗竭標記。圖 36D 顯示NK標記/特徵。代表性數據為第0天Vγ9+ γδ T細胞表面表現CD62L、CD69、CD44的n=7個捐贈者、CD45RO及CD71的2個捐贈者、CD86、HLA-DR及CD16的3個捐贈者、NKG2D的5個捐贈者、CD95 (Fas)的3個捐贈者。經活化之Vγ9+ γδ T細胞（第14天）表面表現CD62L的n= 8個捐贈者、CD69及CD44的9個捐贈者、CD45Ro及CD71的5個捐贈者、CD86、HLA-DR、CD16的3個捐贈者、NKG2D的14個捐贈者、CD95 (Fas)的6個捐贈者，新鮮Vγ9+ γδ T細胞（第0天）表面表現PD1及Lag3的n= 13個捐贈者、CTLA4及2B4的5個捐贈者、TIGIT及Tim3的分別4及7個捐贈者。經活化之Vγ9+ γδ T細胞（第14天）表面表現PD1的n=16個捐贈者、CTLA4及2B4的5個捐贈者、Lag3的13個捐贈者、TIGIT的14個捐贈者。進行＞5個個別實驗。［圖37A ］ 至［圖37B ］ 顯示Vγ9雙特異性抗體結合至Vγ9+ γδ T細胞及TAA表現性腫瘤細胞。腫瘤相關抗原(TAA)表現性目標細胞及第14天Zol擴增之PBMC係在所示Vγ9雙特異性抗體（Vγ9/CD123或Vγ9/PSMA）及空臂對照雙特異性抗體存在或不存在下培養。藉由流動式細胞測量術評估經結合之雙特異性抗體染色。代表性圖顯示各種濃度的Vγ9雙特異性抗體結合細胞的頻率。指示Vγ9雙特異性抗體及其對應Vγ9空臂雙特異性對照抗體。圖中顯示的EC50 值係使用4參數劑量反應曲線衍生，其中所示雙特異性抗體的濃度為x軸（對數標度）及特異性結合為y軸（線性標度）。圖 37A 顯示Kasumi-3、22Rv1細胞系的n= 3個獨立實驗的代表性數據，且圖 37B 顯示來自2個分別顯示Vγ9/CD123及Vγ9/PSMA雙特異性抗體之獨立實驗之n=8及2個健康捐贈者的代表性數據。圖中顯示的EC50 值係指3個獨立實驗（圖37A）及9及2個健康捐贈者（圖37B）的平均值。［圖38A ］ 至［圖38B ］ 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體選擇性結合至Vγ9+ γδ T細胞及CD123表現性細胞系。將來自健康個體之全PBMC的經富集之泛T細胞以FACS分選除盡Vγ9+ γδ T細胞。將總泛T細胞及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞在各種濃度的所示雙特異性抗體存在及不存在下培養。圖 38A 描繪代表性FACS圖，其顯示泛T細胞中Vγ9+ γδ T細胞之除盡效果。象限中的數字表示各別群體的頻率。圖 38A 反映Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體在所示濃度下與泛T細胞（Vγ9非除盡泛T細胞）及除盡Vγ9+ γδ T細胞之泛T細胞（Vγ9除盡泛T細胞）的結合。將CD123 TAA表現性Kasumi-3及非表現性22Rv1細胞系用抗CD123單株抗體染色。圖 38B 之上方圖顯示CD123、同型對照、及FMO對照分別在Kasumi-3（左）及22Rv1（右）細胞系上的染色。圖 38B 之底部圖顯示Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體在所示濃度下分別與Kasumi-3（左）及22Rv1（右）細胞系的結合。圖中顯示的EC50 值係使用4參數劑量反應曲線衍生，其中所示雙特異性抗體的濃度為x軸（對數標度）及特異性結合為y軸（線性標度）。［圖39A ］ 至［圖39B ］ 顯示Vγ9雙特異性抗體介導γδ T細胞的重導向有效消除液體及實體腫瘤。將全PBMC在Zol+IL-2+Il-15存在下培養14天。藉由流式細胞測量法評估全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞頻率。使第14天Zol培養之PBMC（效應細胞）與經CFSE標記之目標(Kasumi-3)細胞以1:1之ET比率（用於Kasumi-3細胞）及5:1（用於22Rv1）ET比率（藉由標準化ET比率至在Zol擴增之PBMC中之Vγ9頻率）在所示濃度的Vγ9雙特異性抗體及Vγ9空臂對照抗體存在下在37℃下在增濕CO2培育箱中共培養一段16小時（用於Kasumi-3目標）及72小時（用於22Rv1）的期間。目標細胞裂解係藉由7-AAD染色及流動式細胞測量術判定。圖 39A 及圖 39B 中顯示的圖表示在所示濃度的Vγ9雙特異性抗體及其各別Vγ9/空臂對照下特定目標細胞裂解的頻率。代表性圖中顯示的EC50 值係分別來自3個（用於圖 39A ）及一個（用於圖 39B ）獨立實驗之8個及2個健康捐贈者的Vγ9/CD123（圖 39A ）及Vγ9/PSMA（圖 39B ）雙特異性抗體之平均值。［圖40A ］ 至［圖40E ］ 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體強效介導全PBMC中Vγ9+ γδ T細胞的活化、增生、及效應功能。圖 40A 顯示經CFSE標記之全PBMC如何在加料kasumi-3細胞存在或不存在下，在所示雙特異性抗體以3 ng/mL之濃度存在下培養。作為對照，經CFSE標記之全PBMC（在有或無加料Kasumi-3細胞下）係在任何雙特異性抗體不存在下培養。圖 40B 描繪的圖表示CD69、CD25、及CD71（活化標記）之表面表現呈陽性之Vγ9+ 細胞的平均(±SEM)頻率。圖 40C 顯示在所示雙特異性抗體不存在或存在下培養後CFSE稀釋（增生概況）且圖 40D 顯示消除外源性添加Kasumi-3細胞或全PBMC中內源性CD123+ 細胞（如圖 40E 所示）（效應細胞概況）的能力（圖40C至圖40E）。各點表示來自個別健康捐贈者的數據。來自2個獨立實驗之n=5個捐贈者的代表性數據係顯示於此。［圖41A ］ 至［圖41C ］ 顯示Vγ9+ γδ T細胞選擇性重導向相較於泛T細胞重導向不誘發細胞介素風暴。如圖40所述，全PBMC係在加料kasumi-3細胞存在或不存在下，在所示雙特異性抗體(3 ng/ml)存在或不存在下培養。從培養第3天開始，每天在不擾動細胞下自孔移除100 µL之培養基，且補充新鮮培養基直到培養第8天。細胞介素係在第3天至第8天細胞培養物上清液中評估。圖 41A 、圖 41B 、及圖 41C 顯示經所示雙特異性抗體刺激之全PBMC的培養上清液中各種細胞介素或效應分子的濃度。圓形及正方形表示分別用所示雙特異性抗體或空臂對照雙特異性抗體刺激之來自四個個別捐贈者的PBMC。來自一個獨立實驗之n=4個捐贈者的代表性數據係顯示於此。［圖42A ］ 至［圖42D ］ 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體介導AML患者PBMC中之γδ T細胞重導向。圖 42A 顯示來自AML患者之TCR Vγ9+ γδ T細胞可經由ZoL擴增。代表性FACS圖中的數字顯示與Zol+IL-2+IL-15培養第0天（左）及第14天（右）之AML患者PBMC中Vγ9+ 及Vγ9- γδ T細胞的頻率。圖 42B 顯示來自四個AML患者PBMC之TCRVγ9+ γδ T細胞的擴增倍數。圖 42C 顯示來自LC患者PBMC之TCR Vγ9+ γδ T細胞展現更活化的表型。散布點圖顯示來自新鮮PBMC呈初始(CD27+ CD45RA+ )、中央記憶(TCM : CD27+ CD45RA- )、效應記憶(TEM : CD27- CD45RA- )、及再表現CD45RA之效應記憶細胞(EMRA: CD27- CD45RA+ )表型陽性之Vγ9+ γδ T細胞的頻率。各點表示來自肺癌患者樣本的數據。圖 42D 顯示Vγ9/CD123雙特異性抗體有效介導AML γδ T細胞對Kasumi-3細胞的細胞毒性。其顯示在第14天Zol培養之健康（左）或AML患者PBMC（中間及右）與目標細胞共培養16小時後，由Vγ9/CD123及Vγ9/空雙特異性抗體所介導之目標(kasumi-3)細胞裂解的頻率（7-AAD+ 細胞%）。自雙特異性孔減去無雙特異性對照孔的值。
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Claims (114)

  1. 一種抗體，其結合T細胞受體γ可變9 (TRGV9)，該抗體包含： (1)     (i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (2)     (i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:113之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:114之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (3)     (i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:123之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:124之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列；或 (4)     (i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:133之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:134之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。
  3. 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。
  4. 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。
  5. 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。
  6. 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。
  7. 如請求項1之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
  8. 如請求項1至7中任一項之抗體，其中該抗體係人源化抗體。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗體，其中該抗體係IgG抗體。
  10. 如請求項9之抗體，其中該IgG抗體係IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗體。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗體，其中該抗體包含κ輕鏈。
  12. 如請求項1至10中任一項之抗體，其中該抗體包含λ輕鏈。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗體，其中該抗體係單株抗體。
  14. 如請求項1至13中任一項之抗體，其中該抗體結合TRGV9抗原。
  15. 如請求項1至13中任一項之抗體，其中該抗體結合TRGV9表位。
  16. 如請求項1至15中任一項之抗體，其中該抗體特異性結合至TRGV9。
  17. 如請求項1至16中任一項之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之抗原的結合部位。
  18. 如請求項1至16中任一項之抗體，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對TRGV9之表位的結合部位。
  19. 如請求項1至18中任一項之抗體，其中該TRGV9係存在於T細胞之表面上。
  20. 如請求項1至19中任一項之抗體，其中該抗體係多價的。
  21. 如請求項20之抗體，其中該抗體能夠結合至少三種抗原。
  22. 如請求項20之抗體，其中該抗體能夠結合至少四種抗原。
  23. 如請求項20之抗體，其中該抗體能夠結合至少五種抗原。
  24. 如請求項1至23中任一項之抗體，其中該抗體係多特異性抗體。
  25. 一種多特異性TRGV9抗體，其包含 (a)   第一結合域，其結合至TRGV9，其中該第一結合域包含如請求項1至23中任一項之TRGV9抗體；及 (b)   第二結合域，其結合至不是TRGV9的第二目標。
  26. 如請求項25之多特異性TRGV9抗體，其中該抗體係雙特異性抗體。
  27. 如請求項25之多特異性TRGV9抗體，其中該抗體係三特異性抗體。
  28. 如請求項25之多特異性TRGV9抗體，其中該抗體係四特異性抗體。
  29. 如請求項25至28中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域結合該第二目標之抗原。
  30. 如請求項25至28中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中第二結合域結合該第二目標之表位。
  31. 如請求項25至30中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域特異性結合至該第二目標。
  32. 如請求項25至31中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對該第二目標之抗原的結合部位。
  33. 如請求項25至31中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3形成針對該第二目標之表位的結合部位。
  34. 如請求項25至33中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上。
  35. 如請求項25至34中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中結合該第二目標之該第二結合域係多價的。
  36. 如請求項35之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域能夠結合至少三種抗原。
  37. 如請求項35之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域能夠結合至少四種抗原。
  38. 如請求項35之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合域能夠結合至少五種抗原。
  39. 如請求項25至38中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係CD123。
  40. 如請求項39之多特異性TRGV9抗體，其中結合CD123之該第二結合臂包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:15之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
  41. 一種多特異性TRGV9抗體，其包含 (a)  第一結合域，其結合至TRGV9，其中該第一結合域包含： (1)   (i)    VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (2)   (i)    VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (3)   (i)    VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:35之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (4)   (i)    VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:36之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (5)   (i)    VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:65之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:66之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列； (6)   (i)    VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:68之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列；或 (7)   (i)    VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:95之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列；及 (b)  第二結合域，其結合至是CD33、TRBC1、BCMA、或PSMA的第二目標。
  42. 如請求項25至35或41中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係CD33。
  43. 如請求項42之多特異性TRGV9抗體，其中結合CD33之該第二結合臂包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:44之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
  44. 如請求項25至38或41中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係TRBC1。
  45. 如請求項44之多特異性TRGV9抗體，其中結合TRBC1之該第二結合臂包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:55之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:56之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
  46. 如請求項25至38或41中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係BCMA。
  47. 如請求項46之多特異性TRGV9抗體，其中結合BCMA之該第二結合臂包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:143之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:144之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
  48. 如請求項25至38或41中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係PSMA。
  49. 如請求項48之多特異性TRGV9抗體，其中結合PSMA之該第二結合臂包含：(i) VH，其包含VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3，該VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:775之胺基酸序列的VH之VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列；及(ii) VL，其包含VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3，該VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3分別具有：具有SEQ ID NO:776之胺基酸序列的VL之VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列。
  50. 如請求項40、43、45、47、或49中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合臂之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Kabat編號系統。
  51. 如請求項40、43、45、47、或49中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合臂之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Chothia編號系統。
  52. 如請求項40、43、45、47、或49中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合臂之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據AbM編號系統。
  53. 如請求項40、43、45、47、或49中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合臂之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據Contact編號系統。
  54. 如請求項40、43、45、47、或49中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合臂之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據IMGT編號系統。
  55. 如請求項40、43、45、47、或49中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該第二結合臂之該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3胺基酸序列係根據例示性編號系統。
  56. 一種多特異性TRGV9抗體，其包含第一構件，該第一構件能夠結合T細胞表面上之TRGV9；及第二構件，該第二構件能夠結合不是TRGV9的第二目標。
  57. 如請求項56之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上。
  58. 一種核酸，其編碼如請求項1至57中任一項之抗體。
  59. 一種載體，其包含如請求項58之核酸。
  60. 一種宿主細胞，其包含如請求項59之載體。
  61. 一種套組，其包含如請求項59之載體及用於上述者之包裝。
  62. 一種套組，其包含如請求項1至57中任一項之抗體及用於上述者之包裝。
  63. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至57中任一項之抗體、及醫藥上可接受之載劑。
  64. 一種產生如請求項63之醫藥組成物之方法，其包含將該抗體與醫藥上可接受之載劑組合，以獲得該醫藥組成物。
  65. 一種活化表現TRGV9之T細胞之方法，其包含使該T細胞與如請求項1至57中任一項之抗體接觸。
  66. 如請求項65之方法，其中相較於表現TRGV9之對照T細胞，該接觸導致CD69、CD25、及/或顆粒酶B表現增加。
  67. 一種用於製造結合至多於一個目標分子的抗體之程序，該程序包含：用於執行獲得結合至存在於T細胞上之TRGV9之第一結合域的功能之步驟；用於執行獲得結合至目標細胞之表面上之第二目標之第二結合域的功能之步驟；及用於執行提供結合至存在於T細胞上之TRGV9及目標細胞之表面上之第二目標之抗體的功能之步驟。
  68. 如請求項67之程序，其中將用於執行獲得結合至目標細胞之表面上之第二目標的第二結合域的功能之該步驟重複n次，且進一步包含用於執行提供結合至存在於T細胞上之TRGV9及n數目的目標分子之第一結合域的功能之n個步驟，其中n係至少2。
  69. 一種將表現TRGV9之T細胞導向目標細胞之方法，該方法包含使如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體與該目標細胞接觸，其中該第二目標係存在於該目標細胞之表面上，且其中該接觸將該T細胞導向該目標細胞。
  70. 一種抑制目標細胞之生長或增生之方法，該方法包含使如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體與該目標細胞接觸，該目標細胞具有存在於該目標細胞之表面上的該第二目標，其中該接觸係在表現該TRGV9的T細胞存在下，且其中該接觸導致抑制該目標細胞之該生長或增生。
  71. 一種消除對象之目標細胞之方法，該方法包含使如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體與該目標細胞接觸，該目標細胞具有存在於該目標細胞之表面上的該第二目標，其中該接觸係在表現該TRGV9的T細胞存在下，且其中該接觸導致消除該目標細胞。
  72. 一種治療對象之疾病之方法，該方法包含向該對象投予有效量的如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體，其中該疾病係完全或部分由目標細胞造成，該目標細胞具有存在於該目標細胞之表面上的該第二目標。
  73. 如請求項71或72之方法，其中該對象係人類。
  74. 如請求項71至73中任一項之方法，其中該對象係有需要之對象。
  75. 如請求項26至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係癌細胞。
  76. 如請求項75之多特異性TRGV9抗體或方法，其中 (i)    該癌細胞係下列之細胞：腎上腺癌、肛門癌、闌尾癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、妊娠滋養層、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經內分泌腫瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鼻竇癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、脊椎癌、胃癌、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、或外陰癌； (ii)   第二目標係血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25 (IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123 (IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、間皮素、黏連蛋白4 (Nectin-4)、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF、或VEGF-R；且/或 (iii)  該第二目標係CEA、不成熟層黏蛋白受體、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、鈣活化氯離子通道2、週期蛋白B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、間皮素、SAP-1、存活(surviving)、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪胺酸酶、TRP-1、TRP-2、多肽P、MC1R、前列腺特異性抗原、β-連環蛋白、或BRCA1。
  77. 如請求項75之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD123。
  78. 如請求項75之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD33。
  79. 如請求項75之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係BCMA。
  80. 如請求項75之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係PSMA。
  81. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係T細胞。
  82. 如請求項81之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CDR3、CD16、CD17、CD18、CD20、CD21、CD23、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85J、CD86、CD87、CD92、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD103、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD124、CD126、CD127、CD128、CD129、CD130、CD132、CD134、CD137、CD146、CD147、CD148、CD150、CD152、CD153、CD154、CD156b、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD160、CD161、CD162、CD164、CD172g、CD178、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD205、CD210a、CDw210b、CD212、CD215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD231、CD244、CD245、CD246、CD247、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD277、CD278、CD279、CD283、CD288、CD289、CD290、CD294、CD295、CD296、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD305、CD306、CD307c、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD351、CD352、CD352、CD354、CD355、CD357、CD358、CD359、CD360、CD361、CD362、或CD363。
  83. 如請求項81之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係TRBC1。
  84. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係B細胞。
  85. 如請求項84之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD2、CD5、CD6、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD49d、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75S、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85E、CD85I、CD85J、CD86、CD92、CD95、CD97、CD98、CD99、CD100、CD102、CD108、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD125、CD126、CD130、CD132、CD137、CD138、CD139、CD147、CD148、CD150、CD152、CD162、CD164、CD166、CD167a、CD170、CD171、CD175、CD175s、CD180、CD184、CD185、CD192、CD196、CD197、CD200、CD205、CD201a、CDw210b、CD212、CD213a1、CD213a2、CD 215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD232、CD252、CD252、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267-270、CD272、CD274、CD275、CD277、CD279、CD283、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300、CD300c、CD305、CD306、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD314、CD215、CD316、CD317、CD319、CD321、CD327、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD356、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362、或CD363。
  86. 如請求項84之多特異性TRGV9抗體，其中該第二目標係BCMA。
  87. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係樹突細胞。
  88. 如請求項87之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD11b、CD11c、CD16、CD17、CD18、CD19、CD21、CD23、CD29、CD33、CD35、CD36、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49d、CD49e、CD58、CD64a、CD68、CD73、CD74、CD80、CD81、CD83、CD84、CD85A、CD85D、CD85E、CD85G、CD85J、CD86、CD88、CD97、CD101、CD116、CD120a、CD120b、CD123、CD139、CD148、CD150、CD156b、CD157、CD167、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD184、CD185、CD193、CD196、CD197、CD200、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CDw210b、CD213a1、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD227、CD229、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD265、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD283、CD286、CD288、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD312、CD317、CD319、CD320、CD328、CD352、CD354、CD357、或CD361。
  89. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係NK細胞。
  90. 如請求項89之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD2、CD7、CD8a、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD16、CD18、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32c、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49d、CD49e、CD50、CD52、CD53、CD55、CD56、CD7、CD58、CD59、CD62L、CD63、CD69、CD81、CD82、CD84、CD85C、CD85E、CD85J、CD87、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD119、CD120a、CD120b、CD122、CD130、CD132、CD147、CD148、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158d、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD172g、CD178、CD183、CD185、CDw210b、CD212、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD225、CD226、CD229、CD230、CD232、CD244、CD247、CD257、CD261、CD262、CD263、CD264、CD270、CD277、CD280、CD295、CD298、CD305、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD335、CD336、CD337、CD352、CD354、CD355、CD357、CD360、CD361、或CD363。
  91. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係幹細胞或幹細胞前驅物。
  92. 如請求項91之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD8a、CDw12、CD13、CD15、CD19、CD21、CD22、CD29、CD30、CD33、CD34、CD36、CD38、CD40、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49b、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD53、CD55、CD64a、CD68、CD71、CD72、CD73、CD81、CD82、CD85A、CD85K、CD90、CD99、CD104、CD105、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD115、CD117、CD123、CD124、CD126、CD127、CD130、CD131、CD133、CD135、CD138、CD151、CD157、CD162、CD164、CD168、CD172a、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD183、CD191、CD200、CD201、CD205、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD240、CD242、CD243、CD277、CD292、CDw293、CD295、CD298、CD309、CD318、CD324、CD325、CD338、CD344、CD349、或CD350。
  93. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係單核球或巨噬細胞。
  94. 如請求項93之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD1a、CD1b、CD1c、CD4、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD17、CD18、CD23、CD25、CD26、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD61、CD63、CD64a、CD65、CD66、CD68、CD69、CD72、CD74、CD75、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85C、CD85D、CD85E、CD85F、CD85G、CD85I、CD85J、CD85K、CD86、CD87、CD88、CD89、CD91、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD105、CD111、CD112、CD114、CD115、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD127、CD130、CD131、CD132、CD136、CD137、CD139、CD141、CD142、CD143、CD147、CD148、CD153、CD155、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD181、CD182、CD184、CD185、CD191、CD192、CD194、CD195、CDw198、CD24、CD205、CD206、CD209、CD210a、CDw210b、CD213a1、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD226、CD227、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD280、CD281、CD282、CD284、CD286、CD288、CD289、CD295、CD297、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD305、CD306、CD312、CD214、CD315、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD352、CD354、CD357、CD358、CD360、CD361、或CD362。
  95. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係顆粒球。
  96. 如請求項95之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16b、CD17、CD18、CD23、CD24、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD37、CD43、CD44、CD45、CD45RB、CD45RO、CD46、CD47、CD50、CD53、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD68、CD69、CD75S、CD82、CD85A、CD85D、CD85K、CD87、CD88、CD89、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD100、CD101、CD107a、CD107b、CD114、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD130、CD131、CD132、CD139、CD141、CD147、CD148、CD153、CD156a、CD156b、CD157、CD162、CD170、CD171、CD172a、CD177、CD178、CD181、CD182、CD183、CD192、CD193、CD195、CD203c、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD230、CD232、CD244、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD268、CD270、CD274、CD275、CD281、CD282、CD289、CD290、CD294、CD295、CD298、CD302、CD305、CD312、CD314、CD321、CD328、CD329、CD352、CD354、CD360、或CD362。
  97. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係血小板。
  98. 如請求項97之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD9、CD17、CD18、CD23、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD36、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD46、CD47、CD62P、CD63、CD69、CD82、CD84、CD98、CD99、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD140a、CD141、CD147、CD148、CD151、CD165、CD194、CD226、CD295、CD298、或CD321。
  99. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係紅血球。
  100. 如請求項99之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD35、CD36、CD44、CD47、CD49e、CD55、CD58、CD59、CD75S、CD99、CD108、CD111、CD139、CD147、CD173、CD176、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD239、CD240、CD241、CD242、或CD324。
  101. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係內皮細胞。
  102. 如請求項101之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD9、CD10、CD13、CD17、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD34、CD36、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49d、CD4e、CD49f、CD50、CD51、CD54、CD5、CD58、CD61、CD62E、CD62P、CD63、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD86、CD87、CD88、CD90、CD92、CD93、CD98、CD99、CD102、CD104、CD105、CD106、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD117、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD123、CD130、CD133、CD138、CD140a、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw154、CD146、CD147、CD150、CD151、CD156b、CD157、CD166、CD171、CD173、CD175S、CD176、CD178、CD184、CD192、CD200、CD201、CD202b、CD206、CD209、CD213a1、CD217、CD218a、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD228、CD230、CD234、CD239、CD242、CD246、CD248、CD252、CD266、CD280。295、CD297、CD299、CD309、CD321、CD322、或CD344。
  103. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係存在於目標細胞之表面上，且其中該目標細胞係上皮細胞。
  104. 如請求項103之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該第二目標係CD1d、CD9、CD13、CD18、CD21、CD23、CD24、CD26、CD29、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49e、CD49f、CD52、CD55、CD58、CD66a、CD66c、CD66e、CD66f、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD88。91、CD92、CD98、CD99、CD104、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD118、CD120a、CD120b、CD124、CD129、CD133、CD136、CD137、CD138、CD141、CD142、CD143、CDw145、CD151、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD171、CD174、CD175、CD175S、CD176、CD178、CD193、CD206、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD227、CD230、CD234、CD239、CD249、CD286、CD295、CD296、CD321、CD324、CD326、CD331、CD332、CD333、CD334、CD339、CD340、CD344、或CD350。
  105. 如請求項25至57中任一項之多特異性TRGV9抗體或如請求項69至74中任一項之方法，其中該第二目標係病原體，可選地其中該目標細胞係在該目標細胞之表面上具有病原體抗原之細胞。
  106. 如請求項105之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該病原體係病毒。
  107. 如請求項106之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該病毒係腺病毒科、沙狀病毒科、星狀病毒科、布尼亞病毒科、杯狀病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科、肝病毒科、肝炎病毒科、正黏液病毒科、乳突病毒科、副黏液病毒科、小病毒科、小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、呼腸孤病毒科、反轉錄病毒科、彈狀病毒科、或披衣病毒科(togaviridae)之病毒。
  108. 如請求項106之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該病毒係腺病毒、冠狀病毒、克沙奇病毒、EB病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、第2型單純疱疹病毒、巨細胞病毒、第8型人類疱疹病毒、人類免疫不全病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人類乳突病毒、副流感病毒、小兒麻痺病毒、狂犬病病毒、呼吸道融合病毒、德國麻疹病毒、或水痘帶狀皰狀病毒。
  109. 如請求項105之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該病原體係細菌。
  110. 如請求項109之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該細菌係桿菌屬、巴東體屬、博德氏菌屬、疏螺旋體屬、布氏桿菌屬、曲狀桿菌屬、披衣菌屬(chlamydia)、嗜披衣菌屬(chlamydophila)、梭菌屬、棒狀桿菌屬、腸球菌屬、埃希氏菌屬、法蘭西斯菌屬、嗜血桿菌屬、螺旋桿菌屬、軍團菌屬(legionella)、鉤端螺旋體屬、李斯特菌屬、分枝桿菌屬、黴漿菌屬、奈瑟菌屬、假單胞菌屬、立克次體屬、沙門桿菌屬、志賀桿菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、密螺旋體屬、尿漿菌屬(ureaplasma)、弧菌屬、或耶氏菌屬(yersinia)之細菌。
  111. 如請求項105之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該病原體係寄生蟲。
  112. 如請求項111之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該寄生蟲係原蟲、蠕蟲、或外寄生蟲。
  113. 如請求項112之多特異性TRGV9抗體或方法，其中 (i)    該原蟲係內阿米巴屬、梨形鞭毛蟲屬、利什曼屬、纖毛蟲屬、瘧原蟲屬、或隱胞子蟲屬； (ii)   該蠕蟲係吸蟲、絛蟲、棘頭蟲、或圓蟲；或 (iii)  該外寄生蟲係節肢動物。
  114. 如請求項105之多特異性TRGV9抗體或方法，其中該病原體造成傳染性疾病，該傳染性疾病係選自由下列所組成之群組：急性無力脊髓炎(AFM)、邊蟲病、炭疽病、焦蟲症、肉毒桿菌症、布氏桿菌病、曲桿菌症、碳青黴烯類抗藥性感染、軟性下疳、屈公病毒感染、披衣菌症、熱帶性海魚毒中毒(Ciguatera)、困難梭狀桿菌感染(Difficile Infection)、產氣莢膜梭菌症(Perfringens)、球黴菌症真菌感染、冠狀病毒感染、Covid-19 (SARS-CoV-2)、庫賈氏病/傳染性海綿狀腦病、隱孢子蟲病(Crypto)、環孢子蟲病、第1、2、3、或4型登革熱、白喉、大腸桿菌感染/志賀毒性(STEC)、東部馬腦炎、出血熱（伊波拉）、艾利希體症、腦炎、蟲媒病毒性或副傳染性、非小兒麻痺腸病毒、腸病毒D68型(EV-D68)、梨形鞭毛蟲症、鼻疽、淋球菌感染、腹股溝肉芽腫、B型流感嗜血桿菌疾病（Hib或H流感）、漢他病毒肺症候群(HPS)、溶血性尿毒性症候群(HUS)、A型肝炎(Hep A)、B型肝炎(Hep B)、C型肝炎(Hep C)、D型肝炎(Hep D)、E型肝炎(Hep E)、疱疹、帶狀疱疹（皮蛇）、組織漿菌症感染、人類免疫不全病毒/AIDS (HIV/AIDS)、人類乳突病毒(HPV)、流行性感冒（流感）、退伍軍人症（軍團病）、痲瘋（Hansens氏病）、鉤端螺旋體症、李斯特菌症（李斯特菌屬）、萊姆病、性病淋巴肉芽腫感染(LGV)、瘧疾、麻疹、類鼻疽、腦膜炎（病毒性）、腦膜炎球菌病（腦膜炎（細菌性））、中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、流行性腮腺炎、諾羅病毒、蝨病、盆腔炎(PID)、百日咳（哮咳）、鼠疫（淋巴腺、敗血性、肺炎性）、肺炎球菌病（肺炎）、脊髓灰白質炎（小兒麻痺）、Powassan病毒、鸚鵡病、陰蝨病、膿疱性皮疹疾病（天花、猴痘、牛痘）、Q熱、狂犬病、立克次體症（落磯山斑疹熱）、風疹（德國麻疹）、沙門桿菌病胃腸炎（沙門桿菌屬）、疥瘡、鯖魚中毒、敗血症、嚴重急性呼吸症候群(SARS)、志賀桿菌病胃腸炎（志賀桿菌屬）、天花、二甲苯青黴素抗藥性葡萄球菌感染(MRSA)、葡萄球菌食物中毒腸毒素B中毒（葡萄球菌食物中毒）、萬古黴素中度抗藥性葡萄球菌感染(VISA)、萬古黴素抗藥性葡萄球菌感染(VRSA)、A群鏈球菌疾病（侵襲性）（Strep A（侵襲性））、B群鏈球菌疾病(Strep-B)、鏈球菌毒性休克症候群STSS毒性休克、梅毒（初期、二期、早期隱性、晚期隱性、先天性）、破傷風感染、滴蟲病、旋毛蟲症(Trichonosis)感染、結核病(TB)、潛伏性結核病(LTBI)、兔熱病、D群傷寒、陰道炎、水痘(Varicella/Chickenpox)、霍亂弧菌（霍亂）、弧菌症（弧菌屬）、伊波拉病毒出血熱、拉薩病毒出血熱、馬堡病毒出血熱、西尼羅病毒、黃熱病、耶氏菌症、及茲卡病毒感染。
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