CN115484981A - 用于调节免疫应答的材料和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了抗TRGV9分子，诸如抗TRGV9抗体或其抗原结合片段。还描述了编码该抗体的核酸、包含该抗体的组合物、产生该抗体的方法以及使用该抗体治疗或预防疾病的方法。

Description

用于调节免疫应答的材料和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下申请的权益：2020年2月27日提交的美国序列号62/982,492；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,505；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,374；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,462；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,478；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,469；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,525；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,535；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,574；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,591；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,664；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,669；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,602；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,548；2020年3月13日提交的美国序列号62/988,996；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,002；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,006；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,010；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,018；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,024；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,027；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,036；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,042；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,045；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,052；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,057；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,068；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,075；2020年5月7日提交的国际序列号PCT/US20/31749；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,655；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,676；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,854；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,700；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,749；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,735；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,839；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,759；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,903；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,893；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,925；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,937；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,962；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,946；2020年11月11日提交的美国序列号63/112,462以及2020年11月11日提交的美国序列号63/112,475。
技术领域
本发明涉及T细胞受体(TCR)重定向技术等，诸如那些靶向T细胞受体γ可变区9(TRGV9)分子的技术，包括TRGV9抗体、双特异性抗体、编码抗体的核酸和表达载体、包含载体的重组细胞以及包含抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些抗体调节对癌细胞的免疫应答的方法。
以电子方式提交的参考序列表
本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS-Web以电子方式递交，文件为″14620-381-228_SEQLISTING″并且创建日期为2021年2月22日，并且大小为440,714字节。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
发明内容
提供了T细胞受体重定向技术，包括例如TRGV9分子，诸如TRGV9抗体和多特异性抗体以及编码抗体的核酸和表达载体、包含载体的重组细胞和包含抗体的组合物。
在一个方面，本文提供了与TRGV9结合的抗体。在一些实施方案中，该抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有L7A5_2(TRGV9_2)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有L7A5_3(TRGV9_3)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有L7A5_4(TRGV9_4)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有TRGV9Ab_var17的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有TRGV9Ab_var29的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有VG9B420的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有VG9SB10SC1087_P18_D08的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有VG9SB10SC1087_P18_C12的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，TRGV9抗体具有VG9SB10SC1087_P19_C03的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。
在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
在一些实施方案中，该抗体结合TRGV9抗原。在一些实施方案中，抗体结合TRGV9表位。在一些实施方案中，该抗体与TRGV9特异性结合。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成TRGV9的抗原的结合位点。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成TRGV9的表位的结合位点。在一些实施方案中，TRGV9存在于T细胞的表面上。在一些实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在一些实施方案中，TRGV9抗体是嵌合的。在一些实施方案中，TRGV9抗体是人的。在一些实施方案中，TRGV9抗体是人源化的。在某些实施方案中，TRGV9是分离的TRGV9抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是TRGV9抗原结合片段。在一些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是嵌合的。在一些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是人的。在一些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是人源化的。在某些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是分离的TRGV9抗原结合片段。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG4抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含κ轻链。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含λ轻链。在一些实施方案中，TRGV9抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是多价的。在一些实施方案中，TRGV9抗体能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，TRGV9抗体能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，TRGV9抗体能够结合至少五个抗原。在一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是三特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是四特异性抗体。
在一个具体的实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体。在一个具体的实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。
因此，在一个方面，提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含本文提供的TRGV9抗体。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与不是TRGV9的第二靶标结合的第二结合结构域。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_1(TRGV9_1)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VHCDR属于具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_2(TRGV9_2)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VHCDR属于具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_3(TRGV9_3)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VHCDR属于具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_4(TRGV9_4)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VHCDR属于具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含TRGV9Ab_var17的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VHCDR属于具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含TRGV9Ab_var29的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VHCDR属于具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9_B3_RN的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9B420的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9SB10SC1087_P18_D08的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9SB10SC1087_P18_C12的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。
在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9SB10SC1087_P19_C03的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。
在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
在一些实施方案中，第一结合结构域结合TRGV9抗原。在一些实施方案中，第一结合结构域结合TRGV9表位。在一些实施方案中，第一结合结构域与TRGV9特异性结合。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成TRGV9的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成TRGV9的表位的结合位点。在一些实施方案中，TRGV9存在于T细胞的表面上。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标不是TRGV9抗原。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标不是TRGV9表位。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一个实施方案中，与CD123结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一个实施方案中，第二靶标是CD33的C2结构域。第二靶标是CD33的V结构域。在一个实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一个实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ IDNO：55的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ IDNO：56的氨基酸序列的VL。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是B细胞成熟抗原(BCMA)。在一个实施方案中，第二结合结构域与BCMA结合。在一个实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：143的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：144的氨基酸序列的VL。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是前列腺特异性膜抗原(PSMA)。在一个实施方案中，第二结合结构域与PSMA结合。在一个实施方案中，与PSMA结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：775的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：776的氨基酸序列的VL。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标由靶细胞表达。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在具体的实施方案中，靶细胞是不期望的细胞。
在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。在一个实施方案中，靶细胞是T细胞。在一个实施方案中，靶细胞是B细胞。在一个实施方案中，靶细胞是树突状细胞。在一个实施方案中，靶细胞是NK细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞前体。在一个实施方案中，靶细胞是单核细胞。在一个实施方案中，靶细胞是巨噬细胞。在一个实施方案中，靶细胞是粒细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血小板。在一个实施方案中，靶细胞是红细胞。在一个实施方案中，靶细胞是内皮细胞。在一个实施方案中，靶细胞是上皮细胞。在一个实施方案中，第二靶标是病原体。在一个实施方案中，靶细胞是包含病原体的细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血细胞。在一个实施方案中，靶细胞是骨髓细胞。
在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
在一些实施方案中，第二结合结构域结合第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二结合结构域结合第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二结合结构域与第二靶标特异性结合。在一些实施方案中，第二结合结构域特异性结合第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二结合结构域特异性结合第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二结合结构域的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成第二靶标的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3形成第二靶标的表位的结合位点。在一些实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性TRGV9抗体与第二靶标和位于T细胞表面上的TRGV9结合时，表达第二靶标的靶细胞被杀死。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域是多价的。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域能够结合至少五个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域是多价的。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域能够结合至少五个抗原。
在一些实施方案中，第一结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第二结合结构域是人源化的。在一些实施方案中，第一结合结构域和第二结合结构域两者均是人源化的。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含κ轻链。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含λ轻链。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，IgG抗体是IgG4抗体。
在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体在体外以小于约500pM的EC50诱导表达第二靶标的靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体在体外以小于约300pM的EC50诱导表达第二靶标的靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导表达第二靶标的靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，用T细胞效应细胞和表达第二靶标的靶细胞的混合物评估EC50。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。在一个实施方案中，靶细胞是Kasumi-3 AML靶细胞。
在另一方面，提供了编码本文提供的TRGV9抗体的核酸。还提供了载体，该载体包含编码本文提供的TRGV9抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的TRGV9抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括包含编码本文提供的TRGV9抗体的核酸的载体和用于该载体的包装。还提供了制备本文提供的TRGV9抗体的方法，该方法包括在制备TRGV9抗体的条件下培养包含编码TRGV9抗体的核酸的细胞。在另一方面，提供了试剂盒，该试剂盒包含本文提供的TRGV9抗体和其包装。在另一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包括本文提供的TRGV9抗体和药学上可接受的载体。在另一方面，提供了制备包含本文提供的TRGV9抗体的药物组合物的方法，该方法包括将TRGV9抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。在具体的实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的多特异性TRGV9抗体。
在另一方面，提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：能够结合TRGV9的第一构件；和能够结合第二靶标的第二构件。在某些实施方案中，第二靶标不是TRGV9。在另一方面，提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：与TRGV9结合的第一构件；和与第二靶标结合的第二构件。在某些实施方案中，第二靶标不是TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9位于T细胞的表面上。在某些实施方案中，T细胞是γδT细胞。在一些实施方案中，第一构件能够特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，第一构件特异性结合TRGV9。在一个实施方案中，TRGV9是TRGV9抗原。在另一实施方案中，TRGV9是TRGV9表位。在一个实施方案中，第一构件是互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的TRGV9抗体的互补位。在一个实施方案中，第一构件是抗体。在一些实施方案中，该抗体是本文提供的TRGV9抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是抗原结合片段。在一些实施方案中，第二构件能够特异性结合第二靶标。在一些实施方案中，第二构件特异性结合第二靶标。在一些实施方案中，第二靶标是第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二靶标是第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一个实施方案中，第二构件是互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的第二结合臂的互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的CD123抗体的互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的CD33抗体的互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的TRBC1抗体的互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的BCMA抗体的互补位。在一些实施方案中，互补位是本文提供的PSMA抗体的互补位。在一个实施方案中，第二构件是结合本文提供的第二靶标的抗体。在一些实施方案中，第二构件是本文提供的CD123抗体。在一个实施方案中，CD123抗体是其抗原结合片段。在一些实施方案中，第二构件是本文提供的CD33抗体。在一个实施方案中，CD33抗体是其抗原结合片段。在一些实施方案中，第二构件是本文提供的TRBC1抗体。在一个实施方案中，TRBC1抗体是其抗原结合片段。在一些实施方案中，第二构件是本文提供的BCMA抗体。在一个实施方案中，BCMA抗体是其抗原结合片段。在一些实施方案中，第二构件是本文提供的PSMA抗体。在一个实施方案中，PSMA抗体是其抗原结合片段。
在另一方面，提供了用于制备结合多于一个靶标的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够与TRGV9结合的第一结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够与第二靶标结合的第二结合结构域的功能的步骤；以及用于执行提供能够与TRGV9和第二靶标结合的抗体的功能的步骤。在一些实施方案中，用于执行获得能够与第二靶标结合的第二结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够与TRGV9结合的第一结合结构域和n个靶标的功能的n个步骤，其中n为至少2。在某些实施方案中，第二靶标不是TRGV9。在一些实施方案中，第一结合结构域能够与TRGV9特异性结合。在一个实施方案中，TRGV9是TRGV9抗原。在另一实施方案中，TRGV9是TRGV9表位。在一个实施方案中，第一结合结构域结合TRGV9抗原。在一个实施方案中，第一结合结构域结合TRGV9表位。在一些实施方案中，TRGV9位于T细胞的表面上。在一些实施方案中，T细胞是γδT细胞。在一些实施方案中，第二结合结构域能够与第二靶标特异性结合。在一个实施方案中，第二结合结构域结合第二靶标的抗原。在一个实施方案中，第二结合结构域结合第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。
在另一方面，提供了活化表达TRGV9的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在某些实施方案中，与表达TRGV9的对照T细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。在另一方面，提供了灭活表达TRGV9的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与结合本文提供的TRGV9的抗体接触。还提供了阻断表达TRGV9的T细胞的活化的方法，该方法包括使T细胞与结合本文提供的TRGV9的抗体接触。还提供了调节表达TRGV9的T细胞的活性的方法，该方法包括使T细胞与结合本文提供的TRGV9的抗体接触。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。在某些实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的多特异性TRGV9抗体。
在另一方面，提供了将表达TRGV9的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的多特异性TRGV9抗体接触，其中该接触将T细胞引导到靶细胞。在另一方面，提供了抑制靶细胞生长或增殖的方法，该方法包括使靶细胞与本文提供的多特异性TRGV9抗体接触，其中该接触抑制靶细胞的生长或增殖。在一些实施方案中，靶细胞在存在表达TRGV9的T细胞的同时与多特异性TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，靶细胞表达不是TRGV9的第二靶标。在一些实施方案中，T细胞是γδT细胞。在一些实施方案中，第二靶标是第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二靶标是第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。
在另一方面，提供了用于消除受试者中的靶细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了用于治疗受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病、障碍或病症(下文″疾病″)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了用于预防受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了用于调节受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，靶细胞表达不是TRGV9的第二靶标。在一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。在一个实施方案中，靶细胞是T细胞。在一个实施方案中，靶细胞是B细胞。在一个实施方案中，靶细胞是树突状细胞。在一个实施方案中，靶细胞是NK细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞前体。在一个实施方案中，靶细胞是单核细胞。在一个实施方案中，靶细胞是巨噬细胞。在一个实施方案中，靶细胞是粒细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血小板。在一个实施方案中，靶细胞是红细胞。在一个实施方案中，靶细胞是内皮细胞。在一个实施方案中，靶细胞是上皮细胞。在一个实施方案中，第二靶标是病原体。在一个实施方案中，靶细胞是包含病原体的细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血细胞。在一个实施方案中，靶细胞是骨髓细胞。在一些实施方案中，第二靶标位于癌细胞上。在一些实施方案中，靶细胞是癌细胞。在具体的实施方案中，第二靶标位于癌细胞的表面上。在某些实施方案中，第二靶标是癌细胞表面上的抗原。在一些实施方案中，癌细胞表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原，在具体的实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，受试者是对其有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，该方法还包括鉴定对其有需要的受试者。
附图说明
结合附图进行阅读时，能够更好地理解前述发明内容和以下对本专利申请的具体实施方案的详细说明。但是，应当理解，本专利申请不限于附图中示出的精确实施方案。
图1示出了展示示例性多特异性TRGV9抗体的结合的示意图，该抗体包含与TRGV9结合的第一结合结构域和与靶细胞上的第二靶抗原结合的第二结合结构域，以将γδT细胞募集到靶细胞并诱导靶细胞死亡。第二靶标抗原可以是肿瘤相关抗原(TAA)，并且靶细胞可以是肿瘤细胞，其中抗TRGV9/抗TAA双特异性抗体可将γδT细胞募集到癌细胞并诱导癌细胞死亡。
图2示出了展示唑来膦酸选择性地从全外周血单核细胞(PBMC)扩增Vγ9Vδ2细胞的图。
图3A至图3E示出了Vγ9+γδT细胞的表型特征。图3A示出了用于描述γδT细胞分化的门的示意图(左)。代表性的FACS点图示出了来自新鲜的PBMC(左)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(右)的Vγ9+γδT细胞的分化谱。象限中的数字反映了新鲜和活化的Vγ9+γδT细胞中相应群体的频率(平均值±SEM)。表示的数据是来自单个实验的五个供体(n＝5)的平均值(±SEM)。图3B示出了代表性点图中的数字，这些数字反映了来自新鲜的PBMC(上行)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下行)的对相应活化标记物呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。表示的数据是来自两个独立实验的针对CD62L、CD69、CD44的七个供体(n＝7)的表达数据的平均值(±SEM)。针对NKG2D的n＝5个供体和针对CD45RO和CD71的2个供体的表达数据分别来自单个实验。图3C示出了点图中门上方的数字，这些数字描绘了来自新鲜的PBMC(上行)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下行)的对相应抑制性受体表面表达呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。此处显示的数据是来自两个独立实验的针对PD1、CTLA4、TIGIT和LAG3表面表达的五个供体(n＝5)的数据以及针对2B4和TIM3表面表达的七个供体(n＝7)的数据的平均值(±SEM)。图3D示出了代表性FACS点图，其展示了来自新鲜的PBMC(上行)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(下行)的表达细胞内颗粒酶B(左列)和穿孔素(右列)的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。描绘的数据是分别来自两个独立实验的颗粒酶B和穿孔素的四个(n＝4)和七个(n＝7)供体的数据的平均值(±SEM)。图3E示出了代表在用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养PBMC的第0天和第14天细胞培养上清液中细胞因子的平均(±SEM)浓度(pg/mL)的条形图。表示的数据是来自单个供体的四个孔(n＝4)的平均值(±SEM)。
图4示出了展示VG1(抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体)募集Vγ9+ T细胞的柱状图，如通过γδT细胞和Kasumi-3细胞之间的缀合物形成所展示的。
图5A至5C示出了展示在不同效应细胞与靶细胞比率下VG1双特异性抗体(抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体)介导的γδT细胞对Kasumi-3细胞的细胞毒性的图(效应细胞与靶细胞比率对于图5A为1∶1；对于图5B为5∶1；并且对于图5C为10∶1)。
图6A至图6C示出了展示与Kasumi-3细胞和VG1、VG3或无双特异性抗体共培养的Vγ9+γδT细胞、非Vγ9+γδT细胞和Pan-T细胞(非γδT细胞)上CD69(图6A)、CD25(图6B)或颗粒酶B(图6C)表达的图。
图7示出了展示抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体结合以将γδT细胞募集到CD33+的癌细胞并诱导癌细胞死亡的示意图。
图8示出了展示VG4双特异性抗体完整性的SDS-PAGE(非还原)凝胶。
图9示出了展示抗CD33抗体(克隆C33B904)与MOLM-13肿瘤细胞系结合的图，如通过FACS测量的。
图10示出了展示抗CD33抗体(克隆C33B904)与Kasumi-1肿瘤细胞系结合的图，如通过FACS测量的。
图11示出了展示抗CD33抗体(克隆C33B904)与OCI-AML-3肿瘤细胞系结合的图，如通过FACS测量的。
图12示出了展示在1∶1的效应细胞与靶细胞比率下抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体介导的γδT细胞对表达CD33的Kasumi-3细胞的细胞毒性的图。效应细胞是从PBMC中分离的富集γδT细胞。
图13示出了展示在5：1的效应细胞与靶细胞比率下抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体介导的γδT细胞对表达CD33的Kasumi-3细胞的细胞毒性的图。效应细胞是从PBMC中分离的富集γδT细胞。
图14示出了展示在1∶1的效应细胞与靶细胞比率下抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体介导的γδT细胞对表达CD33的Kasumi-3细胞的细胞毒性的图。效应细胞是健康供体来源的PBMC。
图15示出了展示抗TRGV9/抗TRBC1双特异性抗体结合以将γδT细胞募集到TRBC1+的癌细胞并诱导癌细胞死亡的示意图。
图16示出了抗TRBC1(JOVI-1mIgG2a，TRB1B1)与转染的Jurkat细胞的选择性细胞结合。结合的EC50为约1nM至2nM。TRB1B1未显示出与内源性表达TRBC2 TCR的HPB-ALL细胞系的任何显著结合。
图17示出了抗TRBC1(JOVI-1mIgG2a，TRB1B1)与包含TRBC1恒定结构域(TRB1W16)的重组TCR的选择性蛋白结合。TRB1B1未显示出与具有TRBC2恒定结构域(TRB2W16)的重组TCR的任何显著结合。
图18示出了用于来自健康供体的JOVI-1×Vg9双特异性抗体(TRB1B50)的细胞毒性研究的Vγ9+细胞的表型。
图19示出了抗TRGV9/抗TRBC1双特异性抗体在体外介导γδT细胞对表达TRBC1的Jurkat细胞的细胞毒性。此处表示的细胞毒性值通过减去不存在双特异性抗体时观察到的基础细胞毒性值得出。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图20示出了双特异性抗体介导细胞毒性。在存在指定浓度的Vγ9×Jovi下，使用来自各种供体的扩增和富集的Vγ9Vδ2 T细胞对Jurkat细胞系(E∶T比1∶1)诱导细胞毒性。测定进行16小时。图中给出了各种条件下的死靶细胞百分比。
图21示出了抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体(BCV9B106(B3))结合γδT细胞(左图)并在体外介导γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性(右图)。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图22示出了抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体(HC1：VG9B420-LH-scFv；HC2：BCMA-Fab(BCMB519-Fab)(BCV9B71.001))结合γδT细胞(左图)并在体外介导γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性(右图)。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图23示出了抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体(VG9SB10SC1087_P18_D08-Fab RF、BCMA-scFv(BCMB519-scFv)(BCV9B100.001))结合γδT细胞(左图)并在体外介导γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性(右图)。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图24示出了抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体(VG9SB10SC1087_P18_C12-Fab RF、BCMA-scFv(BCMB519-scFv)(BCV9B101.001))结合γδT细胞(左图)并在体外介导γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性(右图)。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图25示出了抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体(VG9SB10SC1087_P19_C03-Fab RF、BCMA-scFv(BCMB519-scFv)(BCV9B103.001))结合γδT细胞(左图)并在体外介导γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性(右图)。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图26示出了鼠抗Vγ9抗体的人源化。鼠克隆7A5的人源化按照Singh等人(Mabs，2015年，第7卷：第778-791页)概述的方法进行。基于序列同源性，选择种系IGHV1-8*01和IGKV4-1*01进行框架适配。在设计中还包括潜在的Iso-Asp异构化位点(DG基序)。
图27A至图27B示出了表位和互补位定位。图27A示出了与人Fc融合的小鼠抗人TCRVγ9[克隆7A5]mAb和Vγ9/Vδ2的HX-MS表位定位。在底部示出了VG9(SEQ ID NO：789(SEQID NO：156的氨基酸20-261))和VD2(SEQ ID NO：790(SEQ ID NO：157的氨基酸20-248))的序列。包含SEQ ID NO：789(L49VSISYDGTVRKESGIPSGK68(SEQ ID NO：774)(斜体))的氨基酸49-68的肽区受mAb 7A5保护。TCR Vγ9-Vδ2的分子模型(使用晶体结构PBD：1HXM，参见Allison等人，Nature，2001年，第411卷：第820-824页)和表位中的残基在球体表示中突出显示。图27B示出了鼠克隆7A5(Vg9_7A5_VH SEQ ID NO：7；Vg9_7A5_VL SEQ ID NO：8)上的HDX互补位定位。突出显示了具有互补位中的残基的Fab的分子模型。
图28A至图28B示出了健康个体在全PBMC中具有广泛的Vγ9+γδT细胞。图28A示出了全PBMC中Vγ9+γδT细胞(TCRVγ9+CD3+)细胞的频率。象限中的数字表示相应群体的频率。图28B示出了对健康个体的全PBMC中Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)汇总的散点图。每个点代表来自健康个体的数据。
图29A至图29C示出了Vγ9+γδT细胞的特征。图29A的左图和中图示出了对在包含选择性活化和扩增Vγ9+γδT细胞的唑来膦酸的培养物的第0天和第14天全PBMC中Vγ9+γδT细胞的频率汇总的图。图29A的右图示出了来自6个独立实验的n＝15个供体的代表性数据，显示在图中。在活化的第0天和第14天，总CD3+ T细胞中Vγ9+γδT细胞的百分比，其中每个点代表来自供体的数据。图29B的左侧两个图示出了代表性FACS图中的数字，描绘了在含有唑来膦酸的培养物的第0天和第14天Vγ9+γδT细胞的分化谱。图29B的右侧两个图示出了散点图，其汇总了在包含唑来膦酸的培养物的第0天和第14天对幼稚细胞(CD27+CD45RA+)、中枢记忆细胞(CD27+CD45RA-)、效应记忆细胞(CD27-CD45RA-)和重新表达CD45RA表型的效应记忆细胞(EMRA，CD27-CD45RA+)呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率。每个点代表来自健康供体的数据。图中示出了来自4个独立实验的n＝13个供体的代表性数据。图29C示出了代表性FACS图中的数字，其描绘了Vγ9+γδT细胞在第0天(顶行)和第14天(底行)对颗粒酶B和穿孔素细胞内表达呈阳性的频率(平均值±SEM)。图中呈现了分别来自新鲜Vγ9+γδT细胞(第0天)的n＝12和n＝7个供体以及来自活化Vγ9+γδT细胞(第14天)的n＝14和n＝9个供体的颗粒酶B和穿孔素细胞内表达的数据。
图30A至图30D示出了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞和表达CD123的肿瘤细胞结合。表达CD123的靶细胞和用唑来膦酸活化和扩增第14天的PBMC在存在或不存在指定的Vγ9双特异性抗体和Null臂对照双特异性抗体下孵育。通过流式细胞术评估结合的双特异性抗体染色。图30A示出了在Kasumi-3细胞系的3个独立实验中Vγ9双特异性抗体结合的Kasumi-3细胞的频率。图中示出的EC50值是指3个独立实验的平均值。图30B示出了在8个健康供体的2个独立实验中各种浓度的Vγ9+γδT细胞。图中示出的EC50值是指2个健康供体。右线和左线分别反映了指定的Vγ9双特异性抗体及其对应Vγ9Null臂双特异性对照抗体。图中示出的EC50值是使用4参数剂量反应曲线得出的，其中指定的双特异性抗体的浓度位于x轴(对数刻度)上，并且特异性结合位于y轴上(线性刻度)。图30C示出了从全PBMC的Pan-T细胞中FACS分选耗尽的Vγ9+γδT细胞。在存在和不存在各种浓度的指定的双特异性抗体下，孵育总Pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan-T细胞。代表性FACS图示出了Pan-T细胞中Vγ9+γδT细胞的耗尽效率。象限中的数字表示相应群体的频率。示出了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体在指定浓度下与pan-T细胞(Vγ9未耗尽的pan-T细胞)和耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan-T细胞(vγ9耗尽的Pan-T细胞)的结合。图30D示出了表达CD123的Kasumi-3和不表达的22Rv1细胞系用抗CD123单克隆抗体染色。代表性覆盖直方图示出了Kasumi-3(左)和22Rv1(右)细胞系(上图)上的CD123、同种型对照和FMO对照的染色。在底部，代表性图示出了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体在指定浓度下与Kasumi-3(左)细胞系的结合。图中示出的EC50值是使用4参数剂量反应曲线得出的，其中指定的双特异性抗体的浓度位于x轴(对数刻度)上，并且特异性结合位于y轴上(线性刻度)。
图31A至图31F示出了Vγ9/CD123双特异性抗体选择性募集、活化和诱导由Vγ9+γδT细胞介导的细胞毒性。图31A示出了Cell trace标记的富集γδT细胞，其在存在1μg/mL的指定的双特异性抗体下在37℃下与Cell trace yellow标记的kasumi-3细胞以1∶1的ET比共培养了1小时。使用流式细胞术确定细胞-细胞缔合并量化为双阳性细胞，细胞位于FACS图的右上象限。象限中的数字指示相应群体的频率。图31B和图31C示出了来自新鲜的PBMC的Pan T细胞(效应细胞)，其在存在或不存在指定的双特异性抗体下在37℃下与Kasumi-3细胞(靶标)以1∶1的ET比共培养了72小时。示出了对CD69(左)、CD25(右)表面表达和细胞内颗粒酶B表达呈阳性的Vγ9+γδT细胞、Vγ9-γδT细胞和非γδT细胞。图31D示出了Vγ9/CD123双特异性抗体介导的γδT细胞对CD123细胞的细胞毒性。在存在指定浓度的Vγ9双特异性抗体和Vγ9 Null臂对照抗体下用唑来膦酸培养14天的(效应细胞)的PBMC与CFSE标记的靶(Kasumi-3)细胞以1∶1的ET比共培养16小时(通过将扩增PBMC中的ET比归一化为Vγ9+γδT细胞频率)。通过7-AAD染色和流式细胞术确定靶细胞裂解。图表示在指定浓度的Vγ9双特异性抗体及其相应的Vγ9/Null臂对照下特定靶细胞裂解的频率。代表性图中示出的EC50值是来自3个独立实验的Vγ9/CD123的8个健康供体的平均值。图31E示出了Vγ9/CD123双特异性抗体有效介导AMLγδT细胞对Kasumi-3细胞的细胞毒性。代表性图中的上线和下线示出了在Zol培养第14天的AML患者PBMC与靶细胞共培养16小时后，分别由Vγ9/CD123和vγ9/Null双特异性抗体介导的靶(kasumi-3)细胞裂解的频率(7-AAD+细胞％)。图31F示出了pan-T细胞中Vγ9+γδT细胞的耗尽效率。象限中的数字表示相应群体的频率。图示出了在pan-T细胞(Vγ9未耗尽)和耗尽Vγ9+γδT细胞的pan-T细胞(Vγ9耗尽)与靶(Kasumi-3)细胞共培养时，分别在指定浓度下由Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体介导的靶细胞裂解的频率(7-AAD+细胞％)(中间图)。下图示出了分别在指定浓度下由CD3/CD123和CD3/Null双特异性抗体介导的靶细胞裂解。
图32A至图32C示出了Vγ9/CD123双特异性抗体有效介导全PBMC中Vγ9+γδT细胞的活化、增殖和效应子功能。在存在或不存在kasumi-3细胞时，在存在浓度为3ng/mL的指定的双特异性抗体的情况下培养CFSE标记的全PBMC。图32A示出了对CD69和CD25的表面表达呈阳性的Vγ9+细胞的频率。图32B示出了CFSE稀释度(增殖曲线)。图32C示出了消除外源添加的Kasumi-3细胞的能力。每个点代表来自单独供体的数据。此处示出了来自2个独立实验的n＝5个供体的代表性数据。
图33示出了与Pan-T细胞重定向相比Vγ9+γδT细胞选择性重定向不引发细胞因子风暴。如图30中所述，在存在或不存在掺入的kasumi-3细胞时，在存在或不存在指定的双特异性抗体(3ng/mL)的情况下培养全PBMC。从培养的第3天开始，每天从孔中取出100μL培养基，不干扰细胞，并补充新鲜培养基，直到培养第8天。从第3天到第8天的细胞培养上清液评估细胞因子。图33示出了用指定的双特异性抗体刺激的全PBMC的培养上清液中各种细胞因子或效应分子的浓度。圆圈和正方形分别代表来自用指定的双特异性抗体或Null臂对照双特异性抗体刺激的四个单独供体的PBMC。此处示出了来自一个独立实验的n＝4个供体的代表性数据。
图34示出了带有皮下KG-1肿瘤异种移植物的NOD SCID小鼠的平均肿瘤生长动力学。每周用PBS或Vγ9Vδ2γδT细胞对皮下接种1.5×106个KG-1细胞的雌性NOD SCID小鼠进行皮下处理。所有小鼠接受15μg/kg IL-2，并且如所指示，1.5mg/kg(vβ17×DLL3)。每只小鼠的肿瘤体积(左)在实验期间每三天测量一次。值表示为每组6只动物的平均值±SEM。使用Graph Pad Prism(8.3.0版)，通过双向ANOVA随后通过Bonferroni后置检验进行统计分析。*当将相应测试组与第1组一肿瘤+PBS(对照组)进行比较时，p＜0.05&****p＜0.0001。
图35示出了通过SPR在25℃下研究的小鼠抗人TCRVγ9[克隆7A5]和重组Vγ9-Vδ2-Fc抗原的结合动力学。使不同浓度的抗原(100nM，在图中从上到下)流过在表面上捕获的抗Vγ9 mAb。示出了实验数据(黑色虚线)和1∶1朗缪尔结合拟合(平滑线)。第一个约250秒之间的缔合阶段之后是解离阶段。对1∶1简单朗缪尔结合模型的全局拟合导致kon＝1.3±0.2×105M-1S-1和koff＝2.43±0.3×10-4S-1，得到KD＝1.9nM。
图36A至图36D示出了γδT细胞的Vγ9+亚群适合重定向以消除肿瘤。图36A示出了在第0天(顶行)和第14天(底行)对活化标记物呈阳性的
Figure BDA0003912142930000251
T细胞的频率(平均值±SEM)。图36B示出了抗原递呈细胞的特征。图36C示出了耗竭标记物。图36D示出了NK标记物/特征。第0天，在Vγ9+γδT细胞上，n＝针对CD62L、CD69、CD44表面表达的7个供体，针对CD45RO和CD71表面表达的2个供体，针对CD86、HLA-DR和CD16表面表达的3个供体，针对NKG2D表面表达的5个供体，针对CD95(Fas)表面表达的3个供体的代表性数据。在活化的Vγ9+γδT细胞上，n＝针对CD62L表面表达的8个供体，针对CD69和CD44表面表达的9个供体，针对CD45Ro和CD71表面表达的5个供体，针对CD86、HLA-DR、CD16表面表达的3个供体，针对NKG2D表面表达的14个供体，针对CD95(Fas)表面表达的6个供体的代表性数据(第14天)。在新鲜的Vγ9+γδT细胞上，n＝针对PD1和Lag3表面表达的13个供体，针对CTLA4和2B4表面表达的5个供体，分别针对TIGIT和Tim3表面表达的4个和7个供体的代表性数据(第0天)。在活化的Vγ9+γδT细胞上，n＝针对PD1表面表达的16个供体，针对CTLA4和2B4表面表达的5个供体，针对Lag3表面表达的13个供体，针对TIGIT表面表达的14个供体的代表性数据(第14天)。进行了＞5个单独实验。
图37A至图37B示出了Vγ9双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞和表达TAA的肿瘤细胞的结合。在存在或不存在指定的Vγ9双特异性抗体(Vγ9/CD123或Vγ9/PSMA)和Null臂对照双特异性抗体的情况下，孵育表达肿瘤相关抗原(TAA)的靶细胞和Zol扩增第14天的PBMC。通过流式细胞术评估结合的双特异性抗体染色。代表性图示出了各种浓度下Vγ9双特异性抗体结合细胞的频率。指定了Vγ9双特异性抗体及其对应Vγ9Null臂双特异性对照抗体。图中示出的EC50值是使用4参数剂量反应曲线得出的，其中指定的双特异性抗体的浓度位于x轴(对数刻度)上，并且特异性结合位于y轴上(线性刻度)。图37A示出了Kasumi-3、22Rv1细胞系的n＝3个独立实验的代表性数据，并且图37B示出了来自2个独立实验的n＝8个和2个健康供体的代表性数据，这些数据分别针对Vγ9/CD123和Vγ9/PSMA双特异性抗体示出。图中所示的EC50值是指3个独立实验(对于图37A)以及9个和2个健康供体(对于图37B)的平均值。
图38A至图38B示出了Vγ9/CD123双特异性抗体选择性与Vγ9+γδT细胞和表达CD123的细胞系结合。Vγ9+γδT细胞从来自健康个体的全PBMC的富集Pan-T细胞中被FACS分选耗尽。在存在和不存在各种浓度的指定的双特异性抗体下，孵育总Pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan-T细胞。图38A描绘了显示pan-T细胞中Vγ9+γδT细胞的耗尽效率的代表性FACS图。象限中的数字表示相应群体的频率。图38A反映了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体在指定浓度下与pan-T细胞(Vγ9未耗尽的Pan-T细胞)和耗尽Vγ9+γδT细胞的pan-T细胞(Vγ9耗尽的Pan-T细胞)的结合。表达CD123 TAA的Kasumi-3细胞系和不表达的22Rv1细胞系用抗CD123单克隆抗体染色。图38B的上图示出了分别在Kasumi-3(左)和22Rv1(右)细胞系上的CD123、同种型对照和FMO对照的染色。图38B的下图示出了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体分别在指定浓度下与Kasumi-3(左)和22Rv1(右)细胞系的结合。图中示出的EC50值是使用4参数剂量反应曲线得出的，其中指定的双特异性抗体的浓度位于x轴(对数刻度)上，并且特异性结合位于y轴上(线性刻度)。
图39A至图39B示出了Vγ9双特异性抗体介导的γδT细胞重定向有效地消除了液体瘤和实体瘤。在存在Zol+IL-2+I1-15下培养全PBMC 14天。通过流式细胞术评估全PBMC中的Vγ9+γδT细胞频率。在指定浓度的Vγ9双特异性抗体和Vγ9 Null臂对照抗体的存在下，将Zol培养第14天的PBMC(效应细胞)与CFSE标记的靶(Kasumi-3)细胞以1∶1的ET比(对于Kasumi-3细胞)和5∶1的ET比(对于22Rv1)(通过在Zol扩增的PBMC中将ET比归一化为Vγ9频率)在潮湿的CO2培养箱中共培养16小时(对于Kasumi-3靶细胞)和72小时(对于22Rv1)，并且温度为37℃。通过7-AAD染色和流式细胞术确定靶细胞裂解。图39A和图39B中示出的图表示在指定浓度的Vγ9双特异性抗体和它们相应的Vγ9/Null臂对照下特异性靶细胞裂解的频率。代表性图中示出的EC50值是来自3个独立实验(对于图39A)和一个独立实验(对于图39B)的分别针对Vγ9/CD123(图39A)和Vγ9/PSMA(图39B)双特异性抗体的8个和2个健康供体的平均值。
图40A至图40E示出了Vγ9/CD123双特异性抗体有效介导全PBMC中Vγ9+γδT细胞的活化、增殖和效应子功能。图40A示出了如何在存在或不存在掺入的kasumi-3细胞时，在存在浓度为3ng/mL的指定的双特异性抗体的情况下培养CFSE标记的全PBMC。作为对照，在不存在任何双特异性抗体的情况下培养CFSE标记的全PBMC(有或没有掺入的kasumi-3细胞)。图40B描绘了表示对CD69、CD25和CD71(活化标记物)的表面表达呈阳性的Vγ9+细胞的平均(±SEM)频率的图。图40C示出了CFSE稀释度(增殖曲线)并且图40D示出了在不存在或存在指定的双特异性抗体下培养后在全PBMC(效应子谱)中消除外源性添加的Kasumi-3细胞或内源性CD123+细胞(如图40E所示)的能力(图40C至图40E)。每个点代表来自单独健康供体的数据。此处示出了来自2个独立实验的n＝5个供体的代表性数据。
图41A至图41C示出了与Pan-T细胞重定向相比Vγ9+γδT细胞选择性重定向不引发细胞因子风暴。如图40中所述，在存在或不存在掺入的kasumi-3细胞时，在存在或不存在指定的双特异性抗体(3ng/mL)的情况下培养全PBMC。从培养的第3天开始，每天从孔中取出100μL培养基，不干扰细胞，并补充新鲜培养基，直到培养第8天。从第3天到第8天的细胞培养上清液评估细胞因子。图41A、图41B和图41C示出了用指定的双特异性抗体刺激的全PBMC的培养上清液中各种细胞因子或效应分子的浓度。圆圈和正方形分别代表来自用指定的双特异性抗体或Null臂对照双特异性抗体刺激的四个单独供体的PBMC。此处示出了来自一个独立实验的n＝4个供体的代表性数据。
图42A至图42D示出了AML患者PBMC中的Vγ9/CD123双特异性抗体介导的γδT细胞重定向。图42A示出了来自AML患者的TCR Vγ9+γδT细胞可经由ZoL扩增。代表性FACS图中的数字示出了用Zol+IL-2+IL-15培养的第0天(左)和第14天(右)AML患者PBMC中Vγ9+和Vγ9-γδT细胞的频率。图42B示出了来自四名AML患者PBMC的TCRVγ9+γδT细胞的扩增倍数。图42C示出了来自LC患者PBMC的TCR Vγ9+γδT细胞表现出更多的活化表型。散点图示出了来自新鲜的PBMC的对幼稚细胞(CD27+CD45RA+)、中枢记忆细胞(TCM：CD27+CD45RA-)、效应记忆细胞(TEM：CD27-CD45RA-)和重新表达CD45RA表型的效应记忆细胞(EMRA：CD27-CD45RA+)呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率。每个点表示来自肺癌患者样品的数据。图42D示出了Vγ9/CD123双特异性抗体有效介导AMLγδT细胞针对Kasumi-3细胞的细胞毒性。它示出了在Zol培养第14天的健康(左)或AML患者PBMC(中和右)与靶细胞共培养16小时后由Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体介导的靶(kasumi-3)细胞裂解的频率(7-AAD+细胞％)。从有双特异性抗体的孔的值中减去无双特异性抗体的对照孔的值。
具体实施方式
背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。
应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式″一个/一种″和″所述/该″包括复数引用物。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语″约″修饰。因此，数值通常包括所述值的±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用，使用的数值范围明确地包括所有可能的子范围、该范围之内的所有单个数值，包括此类范围之内的整数和该范围之内的分数。
除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语″至少″应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖。
如本文所用，术语″包含″、″包括″、″具有″或″含有″或其任何其他变型应被理解为是指包括指明的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组，并且旨在是非排他性的或开放式的。例如，包含元素列表的组合物、混合物、过程、方法、制品或设备不一定仅限于那些元素，而是可以包括这些组合物、混合物、过程、方法、制品或设备未明确列出或固有的其他元素。此外，除非明确地指明相反，否则″或″是指包括性的或而不是指排他性的或。例如，条件A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)而B为假(或不存在)，A为假(或不存在)而B为真(或存在)，以及A和B两者为真(或存在)。
如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语″和/或″被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由″和/或″连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语″和/或″的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语″和/或″的要求。
如本文所用，在说明书和权利要求书中通篇使用的术语″由......组成″表示包括任何列举的整数或整数组，但不能将附加的整数或整数组添加到指定的方法、结构或组成中。
如本文所用，在说明书和权利要求书中通篇使用的术语″基本上由……组成″表示包括任何列举的整数或整数组，并且任选地包括不会实质上改变指定方法、结构或组成的基本或新型特性的任何列举的整数或整数组。参见M.P.E.P.§2111.03。
如本文所用，″受试者″是指任何动物，优选地哺乳动物，最优选地人。如本文所用，术语″哺乳动物″涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子、人等，更优选地包括人。
还应当理解，当提及优选发明的部件的尺寸或特性时，本文使用的″约″、″大约″、″大致″、″基本上″和类似的术语表示所描述的尺寸/特性不是严格的边界或参数，并且不排除在功能上相同或相似的微小变化，如本领域普通技术人员所理解的。至少，包括数值参数的这种参考将包括使用本领域已接受的数学和工业原理(例如，舍入、测量或其他系统误差、制造公差等)的变化，不会改变最低有效数字。
在两条或更多条核酸或多肽序列(例如，抗TRGV9/抗癌相关抗原双特异性抗体和编码它们的多核苷酸、抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体和编码它们的多核苷酸、TRGV9多肽和编码它们的TRGV9多核苷酸、CD123多肽和编码它们的CD123多核苷酸)的上下文中，术语″相同″或百分比″同一性″是指当进行比较和比对以获得最大对应时，相同的或者具有相同的氨基酸残基或核苷酸的指定百分比的两条或更多条序列或子序列，如使用以下序列比较算法之一或通过目视检查所测量的。
对于序列比对，通常将一个序列作为参考序列，将测试序列与其进行对比。当使用序列比对算法时，将测试序列和参考序列输入计算机中，指定子序列坐标(如果必要的话)，并指定序列算法的程序参数。然后，序列比较算法基于指定的程序参数来计算对于测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
用于比较的序列的最佳比对可例如通过Smith&Waterman的局部同源性算法进行(Adv.Appl.Math.第2卷：第482页，1981年)，通过使用Needleman&Wunsch的同源比对算法进行，J Mol.Biol.第48卷：第443页，1970年)，通过搜索Pearson&Lipman的相似性方法进行(Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85：2444(1988))，通过这些算法(GAP，BESTFIT，FASTA和TFASTA，在威斯康星州遗传学软件包，遗传学计算小组，威斯康辛州，麦迪逊，科学街区575号(575Science Dr.，Madison，WI)计算机化实施，或通过目测(大体参见，《分子生物学实验室指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，F.M.Ausubel等人编辑，《实验室指南》，格林尼出版协会和约翰威利父子公司的合资企业(1995年增补版)(Ausubel))。
适用于确定序列同一性百分比和序列相似性的算法的示例为BLAST和BLAST 2.0算法，其分别在Altschul等人，(1990)J.Mol.Biol.第215卷，第403-410页和Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中有所描述。用于执行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心公开获得。该算法涉及首先通过识别查询序列中长度为W的短字词来识别高评分序列对(HSP)，当与数据库序列中相同长度的字词比对时，该短字词匹配或满足一些正值阈值分数T。T被称为邻近字词分数阈值(Altschul等人，出处同上)。这些初始邻近字词命中充当用于发起搜索以找到包含它们的较长HSP的种子。然后将字词命中沿每个序列在两个方向上延伸，只要可增加累积的比对分数。
对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖励分数；始终＞0)和N(错配残基的处罚分数；始终＜0)计算累积分数。对于氨基酸序列，评分矩阵用于计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量X；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X确定比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(用于核苷酸序列)默认使用字长(W)11、期望值(E)10、M＝5、N＝-4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程序默认使用字长(W)3、期望值(E)10以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915(1989))。
除了计算序列同一性百分比之外，BLAST算法还对两条序列之间的相似性进行统计分析(参见例如Karlin和Altschul，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 90：5873-5787(1993))。BLAST算法提供的一种相似性量度是最小总和概率(P(N))，其提供了两条核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果在测试核酸与参考核酸的比较中最小总和概率小于约0.1，更优选地小于约0.01，并且最优选地小于约0.001，则认为核酸类似于参考序列。
两个核酸序列或多肽基本上相同的另一个指示是由第一核酸编码的多肽与由第二核酸编码的多肽免疫地交叉反应，如下所述。因此，多肽通常与第二多肽基本上相同，例如，其中两个肽仅通过保守置换而不同。两个核酸序列基本上相同的另一个指示是，两个分子在严格条件下彼此杂交。
如本文所用，同义地称为″核酸分子″、″核苷酸″或″核酸″的术语″多核苷酸″是指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可为未修饰的RNA或DNA或者修饰的RNA或DNA。″多核苷酸″包括但不限于单链和双链的DNA、为单链区和双链区的混合物的DNA、单链和双链的RNA以及为单链区和双链区的混合物的RNA、包含可为单链或更典型地为双链或者为单链区和双链区的混合物的DNA和RNA的杂合分子。此外，″多核苷酸″是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区。术语多核苷酸还包括含有一个或多个修饰的碱基的DNA或RNA，以及具有出于稳定性或其他原因而被修饰的主链的DNA或RNA。″修饰的″碱基包括例如三苯甲基化的碱基和稀有碱基诸如肌苷。可以对DNA和RNA进行多种修饰；因此，″多核苷酸″包括通常天然存在的多核苷酸的化学修饰、酶修饰或代谢修饰形式，以及病毒和细胞特有的DNA和RNA的化学形式。″多核苷酸″也包括相对短的核酸链，通常被称为寡核苷酸。
如本文所用，术语″载体″是复制子，其中可以可操作地插入另一核酸区段以引起该区段的复制或表达。
如本文所用，术语″宿主细胞″是指包含本发明的核酸分子的细胞。″宿主细胞″可为任何类型的细胞，例如，原代细胞、培养中的细胞或来自细胞系的细胞。在一个实施方案中，″宿主细胞″是用本发明的核酸分子转染的细胞。在另一个实施方案中，″宿主细胞″是此类经转染细胞的后代或潜在后代。细胞的后代可以或不可与亲本细胞相同，例如，由于可在后代中发生的突变或环境影响或者由于核酸分子整合到宿主细胞基因组中。
如本文所用，术语″表达″是指基因产物的生物合成。该术语涵盖基因到RNA的转录。该术语还涵盖RNA到一个或多个多肽的翻译，并且还涵盖所有天然存在的转录后和翻译后修饰。表达的双特异性抗体可处于宿主细胞的细胞质内，处于胞外环境诸如细胞培养物的生长培养基中，或锚定至细胞膜。
如本文所用，术语″肽″、″多肽″或″蛋白质″可指由氨基酸组成的分子，并且可被本领域的技术人员识别为蛋白质。本文使用氨基酸残基的常规单字母或三字母代码。术语″肽″、″多肽″和″蛋白质″在本文中可互换使用，指任何长度的氨基酸的聚合物。该聚合物可为直链或支链的，其可包含经修饰的氨基酸，并且其可夹杂有非氨基酸。该术语还涵盖已被天然修饰或通过干预修饰的氨基酸聚合物；天然修饰或干预修饰为例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，诸如与标记组分缀合。该定义还包括例如含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽。
本文所述的肽序列根据通常的惯例书写，其中肽的N端区在左侧，并且C端区在右侧。虽然氨基酸的同分异构形式是已知的，但除非另外明确指明，它是所表示的氨基酸的L形式。
抗体
本文提供了TRGV9抗体、编码抗体的核酸和表达载体、含有载体的重组细胞、以及包含抗体的组合物。在某些实施方案中，提供了分离的TRGV9抗体、编码抗体的核酸和表达载体、含有载体的重组细胞、以及包含抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些抗体治疗疾病的方法。本文公开的抗体具有一种或多种期望的功能特性，包括但不限于与TRGV9的高亲和力结合或对TRGV9的高特异性。在某些实施方案中，本文公开的抗体在单独或与其他疗法组合施用给受试者时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在某些实施方案中，TRGV9抗体包含TRGV9抗原结合片段。在一些实施方案中，TRGV9抗体由TRGV9抗原结合片段组成。在其他实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体。在其他实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。虽然本文例示了TRGV9抗体，但是应当理解，也考虑了与TRGV9结合的其他分子。此类分子包括其他替代结合剂，包括本文提供的抗体和其他抗体结合片段的等同物。
本文还提供了TRGV9多特异性抗体、编码多特异性抗体的核酸和表达载体、含有载体的重组细胞、以及包含多特异性抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些多特异性抗体治疗包括癌症的疾病的方法。本文公开的抗体具有一种或多种期望的功能特性。在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体与TRGV9具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体对第二靶标抗原具有高亲和力结合。在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体对TRGV9具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体对第二靶标抗原具有高特异性。在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体在单独施用时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体在与其他疗法组合施用时具有治疗或预防疾病或病症的能力。在具体的实施方案中，该多特异性抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含其抗原结合片段。
如本文所用，术语″抗体″广义地使用，并且包括免疫球蛋白或抗体分子，包括人抗体、人源化抗体、复合抗体和嵌合抗体以及单克隆或多克隆抗体片段。一般来讲，抗体是蛋白质或肽链，其对于特定抗原表现出结合特异性。抗体结构是众所周知的。根据重链恒定结构域氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为五大类(即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。因此，本发明的抗体可为五种主要种类或对应的亚类中的任一种。在具体的实施方案中，本文提供的抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。因此，本文提供的抗体可包含κ或λ轻链恒定结构域。根据具体实施方案，本发明的抗体包括来自大鼠或人抗体的重链和/或轻链恒定区。
除了重链和轻链恒定结构域之外，抗体还含有由轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)组成的抗原结合区，其中每个可变区含有三个结构域(即互补决定区1(CDR1)、CDR2和CDR3)。″CDR″是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-片框架的非框架区内的三个高变区(HCDR1、HCDR2或HCDR3)中的一个高变区，或抗体VLβ-片框架的非框架区内的三个高变区(LCDR1、LCDR2或LCDR3)中的一个高变区。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员熟知的并且已由例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内的最超变区(Kabat等人，J.Biol.Chem.第252卷：第6609-6616页，1977年；Kabat，Adv.蛋白质Chem.第32卷：第1-75页，1978年)。Chothia在结构上也将CDR区序列定义为那些不属于保守β-折叠框架的残基，因此能够适应不同的构象(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.第196卷：第901-917页，1987年)。两种术语都是本领域公认的。CDR区序列也由AbM、Contact和IMGT定义。示例性CDR区序列在本文中例如在序列表和以下实施例中提供的表中示出。规范抗体可变区内CDR的位置已经通过比较许多结构来确定(Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.第273卷：第927-948页，1997年；Morea等人，Methods，第20卷：第267-279页，2000年)。因为不同抗体中高变区内的残基数量不同，所以相对于规范位置的另外的残基通常在规范可变区编号方案中的残基编号旁边用a、b、c等编号(Al-Lazikani等人，出处同上，1997年)。这种命名对本领域技术人员来说同样是熟知的。
轻链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为LCDR1或VL CDR1。轻链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为LCDR2或VL CDR2。轻链可变区CDR3结构域在本文中可互换地称为LCDR3或VL CDR3。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR1或VH CDR1。重链可变区CDR2结构域在本文中可互换地称为HCDR2或VH CDR2。重链可变区CDR1结构域在本文中可互换地称为HCDR3或VH CDR3。
当本文使用时，术语″高变区″(诸如VH或VL)当在本文中使用时是指抗体可变区中序列高变和/或形成结构上限定的环的区。通常，抗体包含六个高变区；VH中三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)并且VL中三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。许多高变区描述正在使用中并且包含在本文中。″Kabat″CDR基于序列可变性并且是最常用的(参见例如Kabat等人，Sequencesof Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，NationalInstitutes of Health，Bethesda，MD.1991年)。″Chothia″相反是指结构环的位置(参见例如，Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.第196卷：第901-917页，1987年)。当使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-HCDR1环的末端在H32和H34之间变化，这取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将插入置在H35A和H35B处；如果35A和35B都不存在，则环在32处结束；如果仅存在35A，则环在33处结束；如果35A和35B都存在，则环在34处结束)。″AbM″高变区代表Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用(参见例如Martin，″Antibody Engineering″，第2卷，第3章，Springer Verlag)。″Contact″高变区是基于对可获得的复杂晶体结构的分析。
最近，通用编号系统已经开发出来并被广泛采用，即ImMunoGeneTics(IMGT)Information
Figure BDA0003912142930000361
(Lafranc等人，Dev.Comp.Immunol.第27卷第1期：第55-77页，2003年)。IMGT是专门研究人和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合物(MHC)的整合信息系统。在本文中，CDR根据氨基酸序列以及轻链或重链内的位置两者来引用。由于CDR在免疫球蛋白可变结构域结构内的″位置″在物种之间是保守的，并且存在于称为环的结构中，因此通过使用根据结构特征比对可变结构域序列的编号系统，CDR和构架残基容易鉴定。该信息可用于将来自一个物种的免疫球蛋白的CDR残基移植和替换到通常来自人抗体的受体框架中。Honegger和Plückthun开发了一个另外的编号系统(AHon)，J.Mol.Biol.第309卷：第657-670页，2001年。编号系统之间的对应关系，包括例如Kabat编号和IMGT唯一编号系统，为本领域技术人员所熟知(参见例如Kabat，出处同上；Chothia和Lesk，出处同上；Martin，出处同上；Lefranc等人，出处同上)。本文所示的示例性系统结合了Kabat和Chothia。
示例性 IMGT Kabat AbM Chothia Contact
V<sub>H</sub> CDR1 26-35 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35
V<sub>H</sub> CDR2 50-65 56-65 50-65 50-58 53-55 47-58
V<sub>H</sub> CDR3 95-102 105-117 95-102 95-102 96-101 93-101
V<sub>L</sub> CDR1 24-34 27-38 24-34 24-34 26-32 30-36
V<sub>L</sub> CDR2 50-56 56-65 50-56 50-56 50-52 46-55
V<sub>L</sub> CDR3 89-97 105-117 89-97 89-97 91-96 89-96
高变区可包括如下″扩展高变区″：VL中的24-36或24-34(LCDR1)、46-56或50-56(LCDR2)和89-97或89-96(LCDR3)，以及VH中的26-35或26-35A(HCDR1)、50-65或49-65(HCDR2)和93-102、94-102或95-102(HCDR3)。本文提供了反映上述编号方案中的每一种的CDR序列，包括在序列表中。
术语″恒定区″或″恒定结构域″是指轻链和重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，诸如与Fc受体的相互作用。这些术语是指免疫球蛋白分子的相对于免疫球蛋白的其他部分(包含抗原结合位点的可变区)具有更保守的氨基酸序列的部分。恒定区可包含重链的CH1、CH2和CH3区和轻链的CL区。
术语″框架″或″FR″残基是侧接CDR的那些可变区残基。FR残基存在于例如嵌合的、人源化的、人的结构域抗体、双价抗体、线性抗体和双特异性抗体中。FR残基是除高变区残基或CDR残基之外的那些可变结构域残基。
如本文所用，术语″分离的抗体″是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，与TRGV9特异性结合的分离的抗体基本上不含不与Vγ9结合的抗体；与第二靶标(例如，CD123)特异性结合的分离的抗体基本上不含不与第二靶标(例如，CD123)结合的抗体)。另外，分离的抗体可基本上不含其他细胞物质和/或化学物质。
如本文所用，术语″单克隆抗体″是指从一组基本上均质的抗体获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能天然存在的突变之外，构成该组的各个抗体是相同的。本发明单克隆抗体可以通过杂交瘤方法、噬菌体展示技术、单淋巴细胞基因克隆技术或通过重组DNA方法制备。例如，单克隆抗体可以由包括获自转基因非人动物诸如转基因小鼠或大鼠的B细胞的杂交瘤产生，转基因非人动物具有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组。
如本文所用，术语″抗原结合片段″是指抗体片段，诸如像，双抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、二硫键稳定Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫键稳定双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、单结构域抗体(sdAb)、scFv二聚体(二价双价抗体)、由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体、二价结构域抗体或与抗原结合但不包含完整抗体结构的任何其他抗体片段。抗原结合片段能够结合至与亲本抗体或亲本抗体片段结合的抗原相同的抗原。根据具体实施方案，抗原结合片段包含轻链可变区、轻链恒定区和重链的Fd区段。根据其他具体实施方案，抗原结合片段包含Fab和F(ab’)。
如本文所用，术语″单链抗体″是指本领域中的常规单链抗体，其包含通过约15个至约20个氨基酸的短肽连接的重链可变区和轻链可变区。如本文所用，术语″单域抗体″是指本领域中的常规单域抗体，这种单域抗体包含重链可变区和重链恒定区或者仅包含重链可变区。
如本文所用，术语″人抗体″是指由人产生的抗体或具有与使用本领域已知的任何技术制备的人产生的抗体对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的该定义包括完整或全长抗体、其片段和/或包含至少一种人重链多肽和/或轻链多肽的抗体。
如本文所用，术语″人源化抗体″是指被修饰成提高与人抗体的序列同源性的非人抗体，使得抗体的抗原结合特性得以保留，但其在人体内的抗原性下降。
如本文所用，术语″嵌合抗体″是指免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体。轻链和重链两者的可变区经常对应于来源于一个哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的具有期望的特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区对应于来源于另一个哺乳动物物种(例如，人)的抗体中的序列，以便避免在那个物种中引出免疫应答。
如本文所用，术语″多特异性抗体″是指包含多个免疫球蛋白可变结构域序列的抗体，其中该多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第一免疫球蛋白可变结构域序列对第一表位具有结合特异性，并且该多个免疫球蛋白可变结构域序列中的第二免疫球蛋白可变结构域序列对第二表位具有结合特异性。在一个实施方案中，第一表位和第二表位不重叠或基本上不重叠。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同抗原例如不同蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，多特异性抗体包含第三、第四或第五免疫球蛋白可变域。在一个实施方案中，多特异性抗体是双特异性抗体分子、三特异性抗体分子或四特异性抗体分子。
如本文所用，术语″双特异性抗体″是指结合不超过两个表位或两个抗原的多特异性抗体。双特异性抗体的特征在于对第一表位(例如，TRGV9抗原上的表位)具有结合特异性的第一免疫球蛋白可变结构域序列和对第二表位具有结合特异性的第二免疫球蛋白可变结构域序列。在一个实施方案中，第一表位和第二表位在不同抗原例如不同蛋白质(或多聚体蛋白质的不同亚基)上。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列以及对第二表位具有结合特异性的重链可变结构域序列和轻链可变结构域序列。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的半抗体或其片段以及对第二表位具有结合特异性的半抗体或其片段。在一个实施方案中，双特异性抗体包含对第一表位具有结合特异性的scFv或其片段以及对第二表位具有结合特异性的scFv或其片段。在一个实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于CD123上。在一个实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于CD33上。在一个实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于TRBC1上。在一个实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于BCMA上。在一个实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于PSMA上。在一个实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD3和/或其他癌症相关的免疫抑制因子或表面抗原上。
如本文所用，术语″半抗体″是指与一条免疫球蛋白轻链缔合的一条免疫球蛋白重链。示例性半抗体以SEQ ID NO：17示出。本领域的技术人员将容易理解，半抗体可以涵盖其片段并且还可以具有由单个可变结构域组成的抗原结合结构域，例如来源于骆驼科。
如本文所用，术语″TRGV9″是指当在γδT细胞的表面表达时能够形成T细胞受体的多肽。表达TRGV9的γδT细胞是最早在人胎儿中发育的T细胞之一，并且是健康成人外周血细胞中的主要γδT细胞亚群。术语″TRGV9″包括由细胞(包括T细胞)天然表达或者能够在用编码所述多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何TRGV9变体、同种型和物种同源物。在具体的实施方案中，TRGV9是人TRGV9。示例性人TRGV9氨基酸序列由GenBank登录号NG_001336.2提供。图27A和SEQ ID NO：789也提供了示例性人TRGV9。
术语″CD123″是指存在于细胞上的有助于传递白介素-3(一种在免疫系统中很重要的可溶性细胞因子)的信号的分子。CD123也可以称为″白介素-3受体″。该受体属于I型细胞因子受体家族，并且是具有与共同的β亚基(βc或CD131)配对的独特α链的异源二聚体。CD123受体可以存在于多能祖细胞上，并且可以在细胞内诱导酪氨酸磷酸化并促进造血细胞系内的增殖和分化。CD123也可以在急性髓系白血病(AML)亚型中表达。除非另外指明，否则术语″CD123″包括由细胞(包括T细胞)天然表达或者能够在用编码那些多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何CD123变体、同种型和物种同源物，在具体的实施方案中，″CD123″是人CD123。人CD123氨基酸序列由GenBank登录号AY789109.1提供。
术语″CD33″是指67kD的单通跨膜糖蛋白，并且是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)家族的成员。虽然其确切的生物学功能尚不清楚，但在正常个体中，其主要被认为是髓细胞样分化抗原，在髓细胞样祖细胞、中性粒细胞和巨噬细胞中表达较低，而在循环的单核细胞和树突状细胞中高度表达。已在85％至90％的患有急性髓性白血病(AML)的患者的母细胞和白血病干细胞中检测到CD33。除非另外指明，否则术语″CD33″包括由细胞天然表达或者能够在用编码那些多肽的基因或cDNA转染的细胞上表达的任何CD33变体、同种型和物种同源物，″CD33″是人CD33。人CD33氨基酸序列由GenBank登录号BC028152.1提供。
如本文所用，与靶标″特异性结合″的抗体是指以1×10-7M或更小诸如1×10-8M或更小、5×10-9M或更小、1×10-9M或更小、5×10-10M或更小、或者1×10-10M或更小的KD与靶标结合的抗体。在具体的实施方案中，靶标是人靶标。靶标可以是，例如，TRGV9、CD123、CD33、TRBC1、BCMA或PSMA。
术语″KD″是指从Kd对Ka的比(即，Kd/Ka)获得并且表示为摩尔浓度(M)的解离常数。根据本公开，抗体的KD值可以使用本领域中的方法确定。例如，抗体的KD可通过使用表面等离振子共振，诸如通过使用生物传感器系统(例如
Figure BDA0003912142930000401
系统)，或者通过使用生物层干涉测量技术(诸如Octet RED96系统)来确定。抗体KD的值越小，抗体与靶抗原结合的亲和力越高。
在一个方面，本文提供了与TRGV9结合的抗体。在一些实施方案中，该抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区。在一些实施方案中，TRGV9抗体不是单结构域抗体或纳米抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是人源化抗体。
在某些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区。在一些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH区和本文所述的抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含本文所述的抗体中的任一者的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3；和本文所述的抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在序列表以及表1至表39中提供了本文提供的TRGV9抗体的代表性VH和VL氨基酸序列，包括VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。
在一些实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的多特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与不是TRGV9的第二靶标结合的第二结合结构域。
在某些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VH区。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VL区。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VH区和VL区。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含本文所述的TRGV9抗体中的任一者的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在序列表以及表1至表39中提供了本文提供的TRGV9抗体的代表性VH和VL氨基酸序列，包括VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VH区。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VL区。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VH区和VL区。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD123的第二结合结构域具有本文提供的CD123抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VH区。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VL区。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VH区和VL区。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有本文提供的CD33抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VH区。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VL区。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VH区和VL区。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有本文提供的TRBC1抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、V CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VH区。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VL区。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VH区和VL区。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有本文提供的BCMA抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VH区、VL区、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和/或VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VH区。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VL区。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VH区和VL区。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有本文提供的PSMA抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。
在一些实施方案中，该抗体特异性结合TRGV9。在其他实施方案中，TRGV9存在于T细胞的表面上。
在一些实施方案中，TRGV9抗体是嵌合的。在一些实施方案中，TRGV9抗体是人的。在一些实施方案中，TRGV9抗体是人源化的。在某些实施方案中，TRGV9是分离的TRGV9抗体。在某些实施方案中，提供了是完整的抗体的TRGV9抗体。
在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是IgG4抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含κ轻链。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含λ轻链。在一些实施方案中，TRGV9抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是多价的。在一些实施方案中，TRGV9抗体能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，TRGV9抗体能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，TRGV9抗体能够结合至少五个抗原。在一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是三特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是四特异性抗体。
在其他实施方案中，提供的是TRGV9抗体是TRGV9抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，TRGV9抗体的抗原结合片段是功能性片段。在一些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是嵌合的。在一些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是人的。在一些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是人源化的。在某些实施方案中，TRGV9抗原结合片段是分离的TRGV9抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗原结合片段是双价抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fab。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fab’。在一些实施方案中，抗原结合片段是F(ab’)2。在一些实施方案中，抗原结合片段是Fv片段。在一些实施方案中，抗原结合片段是二硫键稳定的Fv片段(dsFv)。在一些实施方案中，抗原结合片段是(dsFv)2。在一些实施方案中，抗原结合片段是双特异性dsFv(dsFv-dsFv’)。在一些实施方案中，抗原结合片段是二硫键稳定的双价抗体(ds双价抗体)。在一些实施方案中，抗原结合片段是单链抗体分子(scFv)。在一些实施方案中，抗原结合片段是单结构域抗体(sdAb)。在一些实施方案中，抗原结合片段是scFv二聚体(二价双价抗体)。在一些实施方案中，抗原结合片段是由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是骆驼化单结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是纳米抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是二价结构域抗体。在一些实施方案中，抗原结合片段是与抗原结合但不包含完整抗体结构的抗体片段。
在一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性抗体。在其他实施方案中，TRGV9抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体的抗原结合片段。在其他实施方案中，双特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，TRGV9抗体是激动性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体使T细胞活化。在其他实施方案中，TRGV9抗体是拮抗性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体使T细胞失活。在一些实施方案中，TRGV9抗体阻断了T细胞的活化。在一些实施方案中，TRGV9抗体调节T细胞的活性。在一些实施方案中，TRGV9抗体既不活化也不灭活γδT细胞的活性。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在具体的实施方案中，γδT细胞是人γδT细胞。在具体的实施方案中，提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体，呈杵臼结构形式。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体可包含在双特异性抗体中。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9双特异性抗体可包含在多特异性抗体中。在某些实施方案中，本文提供的双特异性抗体包含：第一结合结构域，该第一结合结构域包含与第一TRGV9表位结合的本文提供的TRGV9抗体；和第二结合结构域，该第二结合结构域包含与第二TRGV9表位结合的本文提供的TRGV9抗体，其中第一TRGV9表位和第二TRGV9表位不同。在具体的实施方案中，本文提供的TRGV9抗体或其抗原结合片段与TRGV9特异性结合。在某些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体或其抗原结合片段不结合Vδ2的表位。
在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列限据Chothia编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列根据AbM编号系统。本文提供了某些抗体实施方案的6个CDR(VH CDR1-3和VL CDR1-3)的示例性组。设想了其他CDR组并且在本文提供的抗体实施方案的范围内。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有L7A5_1(TRGV9_1)的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ IDNO：7的氨基酸序列的VH。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：160的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：161的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：162的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：163的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：164的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：165的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：166的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：167的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：168的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：169的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：170的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：171的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：172的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：173的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：174的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：175的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：176的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：177的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：178的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：179的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：180的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：181的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：183的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：178的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：700的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：701的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：184的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：185的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：186的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：188的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：189的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：190的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO：191的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：192的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：193的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：194的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：195的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQID NO：23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：69的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQID NO：69的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ IDNO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有TRGV9Ab_2(L7A5_2)的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO：34的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：8的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：34的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：196的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：197的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：198的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：199的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：200的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：201的氨基酸序列的VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：202氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：203的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：204的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：205的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：206的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：207的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：208的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：209的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：210的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：211的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：212的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：213的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：214的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：215的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：216的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：217的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：218的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：219的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：214的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：702的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：703的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：217的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：218的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：219的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：220的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：221的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：222的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：223的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：224的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：225的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：226的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：227的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：228的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：229的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：230的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：231的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ IDNO：34的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：34的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有TRGV9Ab_3(L7A5_3)的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：35的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：8的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：35的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：232的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：233的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：234的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：235的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：236的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：237的氨基酸序列的VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：238的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：239的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：240的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：241的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：242的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：243的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：244的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：245的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：246的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：247的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO∶248的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：249的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：250的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：251的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：252的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：253的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：254的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：255的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：250的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：704的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：705的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO：253的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：254的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：255的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：256的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：257的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：258的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：259的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：260的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：261的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：262的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO：263的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：264的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：265的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：266的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：267的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQID NO：35的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：35的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有TRGV9Ab_4(L7A5_4)的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：36的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：8的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：36的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：8的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：268的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：269的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：270的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：271的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：272的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：273的氨基酸序列的VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：274的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：275的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：276的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：277的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：278的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：279的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：280的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：281的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：282的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：283的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：284的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：285的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：286的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：287的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：288的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：289的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：290的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：291的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：286的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：706的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：707的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO：289的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：290的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：291的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：292的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：293的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：294的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：295的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：296的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：297的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：298的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO：299的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：300的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：301的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：302的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：303的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQID NO：36的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：36的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有TRGV9Ab_var17的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有TRGV9Ab_var29的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：65的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：66的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：65的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：66的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：67的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：67的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：68的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：60的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：62的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：63的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：64的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：304的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：305的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：306的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：307的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：308的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：309的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：310的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：312的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：313的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：314的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：315的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：316的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：317的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：318的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：319的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：320的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：322的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：324的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：708的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：709的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：328的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：329的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：330的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：331的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：332的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：333的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：334的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：337的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：338的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：339的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：340的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：344的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO：347的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：348的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：349的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：350的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：352的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：353的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：354的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：355的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：356的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：358的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：359的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：360的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：362的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：358的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：710的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：711的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：362的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：364的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NOO：366的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：368的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：369的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：370的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：372的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：373的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：374的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：375的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：72的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQID NO：71的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：72的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ IDNO：74的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：75的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：75的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：65的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：66的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：65的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQID NO：66的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：67的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：68的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：67的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：68的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：71的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：71的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：74的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：75的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：74的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：75的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有VG3_B3_RN的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：95的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：95的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ IDNO：96的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：89的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：90的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：94的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：377的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：378的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：379的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：380的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：381的氨基酸序列的VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：382的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：383的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：384的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：385的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：386的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：387的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：388的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：389的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：390的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：391的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：392的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：394的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：395的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：396的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：397的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：398的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：399的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：394的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：712的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：713的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO：397的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：398的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：399的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：400的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：401的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：402的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：403的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：404的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：406的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO：407的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：408的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：409的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：410的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：411的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含与SEQ ID NO：97的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有VG9B420的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：104的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：105的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：104的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQID NO：105的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：98的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：99的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：100的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：103的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：412的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：413的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：414的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：415的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：416的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：417的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：418的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：419的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：420的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：421的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：422的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：423的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：424的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：425的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：426的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：427的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：428的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：429的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：430的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：431的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：432的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：433的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：434的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：435的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：430的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：714的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：715的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：433的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：434的氨基酸序列的VLCDR2和具有SEQ ID NO：435的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：436的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQID NO：437的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：438的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：439的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：440的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：441的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：442的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：443的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：444的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：445的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：446的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：447的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ IDNO：104的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQID NO：104的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：105的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：104的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：105的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有VG9SB10SC1087_P18_D08的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO：113的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：114的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：113的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：114的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：107的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：108的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：109的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：110的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：111的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：112的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：448的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：449的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：450的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：451的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：452的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：453的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：456的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：458的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：459的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：460的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO：463的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：464的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：466的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：468的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：469的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：470的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：471的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：466的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO：716的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：717的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：469的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：470的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：471的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：474的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：478的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：479的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：480的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：481的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：482的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：483的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ IDNO：113的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：116的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：116的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：113的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：114的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：113的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：114的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：115的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：116的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：115的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：116的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有VG9SB10SC1087_P18_C12的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO：123的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：124的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：123的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：124的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：117的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：118的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：119的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：120的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：121的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：122的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：484的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：485的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：486的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：487的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：488的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：489的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：490的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：491的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：492的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：493的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：494的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：495的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：496的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：497的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：498的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO：499的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：500的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：501的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：502的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：503的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：504的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：507的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：502的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO：718的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：719的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：507的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：508的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：511的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：512的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：513的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：514的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：516的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：518的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：519的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ IDNO：123的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：126的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：126的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：123的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：124的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：123的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：124的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：125的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：126的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：125的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：126的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体具有VG9SB10SC1087_P19_C03的VH和VL氨基酸序列。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含VH，该VH包含分别具有SEQ IDNO：133的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：134的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：133的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：134的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：127的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：128的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：129的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：130的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：131的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：132的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：520的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：521的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：522的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：523的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：524的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：525的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：526的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：527的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：528的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：529的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：530的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：531的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：534的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQID NO：535的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：536的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：538的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：539的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：540的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：541的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：542的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：543的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：538的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO：720的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：721的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：541的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：542的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：543的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：544的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：545的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：546的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：547的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：548的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：549的氨基酸序列的VL CDR3。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，其中该抗体包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：550的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：551的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：552的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：553的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：554的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：555的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ IDNO：133的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：136的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：136的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，该抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：133的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：134的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：133的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：134的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：135的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：136的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：135的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：136的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
在一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性抗体。在其他实施方案中，TRGV9抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，多特异性抗体包含与第一TRGV9表位结合的第一结合结构域和与第二TRGV9表位结合的第二结构域，其中第一TRGV9表位和第二TRGV9表位不同。在某些实施方案中，多特异性抗体进一步包含与不是TRGV9的靶标结合的第三结合结构域。在一些实施方案中，多特异性抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，第二结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链可变区和轻链可变区，并且第二结合结构域包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，TRGV9抗体的第一结合结构域不是单结构域抗体或纳米抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体的第二结合结构域不是单结构域抗体或纳米抗体。
在具体的实施方案中，TRGV9抗体包含VH区和VL区。在一些实施方案中，TRGV9抗体不是单链抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体不是单结构域抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体不是纳米抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体不是VHH抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体不是美洲驼抗体。在一些实施方案中，TRGV9双特异性抗体不包括单链抗体。在一些实施方案中，TRGV9双特异性抗体不包括单结构域抗体。在某些实施方案中，TRGV9双特异性抗体不包括纳米抗体。在某些实施方案中，TRGV9双特异性抗体不包括VHH抗体。在某些实施方案中，TRGV9双特异性抗体不包括美洲驼抗体。
在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：730、731和732的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：733、734和735的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：736、737和738的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：739、740和741的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：742、743和744的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：745、746和747的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含分别具有SEQ ID NO：748、749和750的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ IDNO：751的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ ID NO：752的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ ID NO：753的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ ID NO：754的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ ID NO：755的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ ID NO：756的氨基酸序列的VH结构域。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体不包含具有SEQ ID NO：757的氨基酸序列的VH结构域。
在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含具有APNxGzYTbDF(SEQ ID NO：758)的氨基酸序列的VH CDR3，其中x是Y或M，z是M或D，并且b是I或L。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：758的氨基酸序列的VH结构域。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含具有GxTFzz(SEQ ID NO：761)的氨基酸序列的VH CDR1，其中x是F、D或G，并且z是S或N。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：761的氨基酸序列的VH结构域。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VL结构域，该VL结构域包含具有RxSQSz(SEQ IDNO：762)的氨基酸序列的VL CDR1，其中x是A或S，并且z是V或L。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：761的氨基酸序列的VH结构域。
在另一方面，本文提供了与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：(i)包含VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的VH；(ii)包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的VL。在一些实施方案中，VHCDR1包含第一个极性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含最后一个极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含至少一个酪氨酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含至少20％疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含至少两个疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含至少约40％疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含第一个极性氨基酸、最后一个极性不带电氨基酸、至少一个酪氨酸、至少20％疏水性氨基酸、至少两个疏水性氨基酸和至少约40％疏水性氨基酸。还考虑了上述VH CDR1结构特征中的两者或更多者的任何组合。在一些实施方案中，VH CDR2在残基13处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在氨基酸位置15处包含疏水性。在一些实施方案中，VH CDR2在位置15处包含苯丙氨酸(F)或亮氨酸(L)。在一些实施方案中，VH CDR2在位置14处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在位置14处包含赖氨酸(K)或丝氨酸(S)。在一些实施方案中，VH CDR2在位置2处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在位置3处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2包含极性倒数第二个氨基酸。在一些实施方案中，VHCDR2在残基13处包含极性氨基酸，在氨基酸位置15处包含疏水性氨基酸，在位置15处包含苯丙氨酸(F)或亮氨酸(L)，在位置14处包含极性氨基酸，在位置14处包含赖氨酸(K)或丝氨酸(S)，在位置2或3处包含疏水性氨基酸，并且包含极性倒数第二个氨基酸。还考虑了上述VH CDR2结构特征中的两者或更多者的任何组合。在一些实施方案中，VH CDR3在位置3处不包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置7处包含疏水性或极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置6处包含极性不带电或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置3处不包含极性带电氨基酸，在位置7处不包含疏水性或极性带电氨基酸，并且在位置6处不包含极性不带电或疏水性氨基酸。还考虑了上述VH CDR3结构特征中的两者或更多者的任何组合。在一些实施方案中，VL CDR1在位置4处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1包含带极性带电的第一氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置2处包含极性不带电或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置3处包含丝氨酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置5处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置6处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置4处包含极性氨基酸，在位置2处包含极性带电第一个氨基酸、极性不带电或疏水性氨基酸，在位置3处包含丝氨酸，在位置5处包含极性氨基酸，并且在位置6处包含疏水性氨基酸。还考虑了上述VL CDR1结构特征中的两者或更多者的任何组合。在一些实施方案中，VL CDR2在位置7处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR2在位置6处包含极性带电或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VLCDR2在位置3处包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR2在位置4处包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR2在位置2处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR2在位置7处包含极性氨基酸，在位置6处包含极性带电或疏水性氨基酸，在位置3处包含极性带电氨基酸，在位置4处包含极性不带电氨基酸，并且在位置2处包含疏水性氨基酸。还考虑了上述VL CDR2结构特征中的两者或更多者的任何组合。在一些实施方案中，VLCDR3包含疏水性末端氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3包含末端酪氨酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置5处包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置2处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置1处包含极性不带电或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置3处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置6处包含亲水性或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置7处不包含极性或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3包含疏水性末端氨基酸，末端酪氨酸，在位置5处包含极性不带电氨基酸，在位置2处包含极性氨基酸，在位置1处包含极性不带电或疏水性氨基酸，在位置3处包含疏水性氨基酸，在位置6处包含亲水性或极性不带电氨基酸，并且在位置7处不包含极性或疏水性氨基酸。还考虑了上述VL CDR3结构特征中的两者或更多者的任何组合。在具体的实施方案中，残基位置编号根据示例性编号。
在另一方面，本文提供了与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：(i)包含VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的VH；(ii)包含VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的VL。
在本文提供的TRGV9抗体的一些实施方案中，VH CDR1包含至少三个极性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1包含至少40％极性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置1处包含甘氨酸(G)。在一些实施方案中，VH CDR1在位置2处不包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置3处包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置3处包含苏氨酸(T)或丝氨酸(S)。在一些实施方案中，VH CDR1在位置4处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置4处包含苯丙氨酸(F)或异亮氨酸(I)。在一些实施方案中，VH CDR1在位置5处包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置5处包含苏氨酸(T)、丝氨酸(S)或天冬酰胺(N)。在一些实施方案中，VH CDR1在位置6处包含极性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置6处包含酸氨基酸或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR1在位置7处不包含极性不带电氨基酸。还考虑了上述VH CDR1结构特征中的两者或更多者的任何组合。在某些实施方案中，氨基酸残基编号根据Chothia。
在本文提供的TRGV9抗体的一些实施方案中，VH CDR2在位置1处不包含带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在位置2处不包含带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在位置2处包含甘氨酸(G)、疏水性或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在位置4处不包含疏水性或极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在最后一个位置处不包含疏水性或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR2在最后一个位置处包含甘氨酸(G)或极性不带电氨基酸。还考虑了上述VH CDR2结构特征中的两者或更多者的任何组合。在某些实施方案中，氨基酸残基编号根据Chothia。
在本文提供的TRGV9抗体的一些实施方案中，VH CDR3在位置1处不包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置2处不包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置2处包含甘氨酸(G)、酪氨酸(Y)或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置3处不包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置3处包含甘氨酸(G)、天冬氨酸(D)或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置5处不包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置6处不包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置6处包含天冬氨酸(D)或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VHCDR3包含疏水性倒数第二个氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3在位置7处不包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VH CDR3包含末端天冬氨酸(D)或末端丙氨酸(A)。还考虑了上述VH CDR3结构特征中的两者或更多者的任何组合。在某些实施方案中，氨基酸残基编号根据Chothia。
在本文提供的TRGV9抗体的一些实施方案中，VL CDR1在位置1处包含丝氨酸(S)。在一些实施方案中，VL CDR1在位置2处包含谷氨酰胺(G)或谷氨酸(E)。在一些实施方案中，VL CDR1在位置3处包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置3处包含丝氨酸(S)或天冬酰胺(N)。在一些实施方案中，VL CDR1在位置4处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1在位置4处包含亮氨酸(L)、缬氨酸(V)或异亮氨酸(I)。在一些实施方案中，VL CDR1在位置7处包含丝氨酸(S)或酪氨酸(Y)。在一些实施方案中，VL CDR1包含极性不带电倒数第二个氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR1包含末端酪氨酸(Y)或末端赖氨酸(K)。还考虑了上述VL CDR1结构特征中的两者或更多者的任何组合。在某些实施方案中，氨基酸残基编号根据Chothia。
在本文提供的TRGV9抗体的一些实施方案中，VL CDR2在位置2处包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR2在位置2处包含丙氨酸(A)或异亮氨酸(I)。在一些实施方案中，VL CDR2包含极性末端氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR2包含末端丝氨酸(S)或末端赖氨酸(K)。还考虑了上述VL CDR2结构特征中的两者或更多者的任何组合。在某些实施方案中，氨基酸残基编号根据Chothia。
在本文提供的TRGV9抗体的一些实施方案中，VL CDR3在位置1处不包含极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置1处包含精氨酸(R)或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置3处不包含疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置3处包含精氨酸(R)或极性不带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置4处不包含极性带电氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置4处包含丝氨酸(S)或疏水性氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3包含酪氨酸(Y)或脯氨酸(P)作为倒数第二个氨基酸。在一些实施方案中，VL CDR3在位置5处包含组氨酸(H)或脯氨酸(P)。在一些实施方案中，VL CDR3包含末端组氨酸(H)、末端赖氨酸(L)或末端酪氨酸(Y)。还考虑了上述VL CDR3结构特征中的两者或更多者的任何组合。在某些实施方案中，氨基酸残基编号根据Chothia。
在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VH，该VH包含具有GX1TFX2X3X4(SEQ ID NO：777)的氨基酸序列的VH CDR1，其中X1是F、D或G；X2是T、S或N；X3是D、S或N；并且X4是H、N或Y。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：777的氨基酸序列的VH。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VH，该VH包含具有PGX1G(SEQ IDNO：778)的氨基酸序列的VH CDR2，其中X1是D或S。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：778的氨基酸序列的VH。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VH，该VH包含具有X1GX2YTX3D(SEQ ID NO：779)的氨基酸序列的VH CDR3，其中X1是Y或M，X2是D或M，并且X3是I或L。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ IDNO：779的氨基酸序列的VH。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VL，该VL包含具有SQSX1LYSSNX2X3(SEQ ID NO：780)的氨基酸序列的VL CDR1，其中X1是L或V，X2是Q或N，并且X3是K或KNY。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：780的氨基酸序列的VL。
在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含VH，该VH包含VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，VH CDR1包含GX1TFX2X3X4(SEQ ID NO：777)的氨基酸序列，其中X1是F、D或G；X2是T、S或N；X3是D、S或N；并且X4是H、N或Y。在一些实施方案中，VH CDR1包含SEQ ID NO：178的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH CDR1包含SEQ ID NO：394的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH CDR1包含SEQ ID NO：430的氨基酸序列。在一些实施方案中，VHCDR1包含SEQ ID NO：466的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH CDR1包含SEQ ID NO：502的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH CDR1包含SEQ ID NO：538的氨基酸序列。在一些实施方案中，VH CDR2包含PGX1G(SEQ ID NO：778)的氨基酸序列，其中X1是D或S。在一些实施方案中，VH CDR3包含X1GX2YTX3D(SEQ ID NO：779)的氨基酸序列，其中X1是Y或M，X2是D或M，并且X3是I或L。在另一方面，本文提供了TRGV9抗体，该抗体包含具有VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的VL。在一个实施方案中，VL CDR1包含SQSX1LYSSNX2X3(SEQ ID NO：780)的氨基酸序列，其中X1是L或V，X2是Q或N，并且X3是K或KNY。在一些实施方案中，VL CDR2包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR2包含SEQ ID NO：398的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR2包含SEQ ID NO：434的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR2包含SEQ ID NO：470的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR3包含SEQ ID NO：542的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR3包含SEQ ID NO：399的氨基酸序列。在一些实施方案中，VLCDR3包含SEQ ID NO：435的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR3包含SEQ ID NO：471的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR3包含SEQ ID NO：507的氨基酸序列。在一些实施方案中，VL CDR3包含SEQ ID NO：543的氨基酸序列。
在另一方面，提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含本文提供的TRGV9抗体。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性抗体。在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，其中该抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，其中该抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，其中该抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，其中该抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH。在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，其中该抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VL。在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，其中该抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH和VL。
在一个方面，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与不是TRGV9的第二靶标结合的第二结合结构域。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标不是TRGV9抗原。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标不是TRGV9表位。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_1(TRGV9_1)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：160的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：161的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：162的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：163的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：164的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：165的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：166的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：167的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：168的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：169的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：170的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：171的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：172的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：173的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：174的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：175的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：176的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：177的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：178的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：179的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：180的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：178的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：700的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：701的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：184的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：185的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：186的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：188的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：189的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：190的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：191的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：192的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：193的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：194的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：195的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO：24的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQID NO：7的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：69的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：69的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_2(TRGV9_2)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：31的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：196的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：197的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：198的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：199的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：200的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：201的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：202的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：203的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：204的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：205的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：206的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：207的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：208的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：209的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：210的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：211的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：212的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：213的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：214的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：215的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：216的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：217的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：218的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：219的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：214的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：702的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：703的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：217的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：218的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：219的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：220的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：221的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：222的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：223的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：224的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：225的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：226的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：227的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：228的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：229的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：230的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：231的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：34的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：34的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_3(TRGV9_3)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：32的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：232的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：233的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：234的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：235的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：236的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：237的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：238的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：239的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：240的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：241的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：242的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：243的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：244的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：245的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：246的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：247的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：248的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：249的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：250的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：251的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：252的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：253的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：254的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：255的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：250的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：704的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：705的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：253的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：254的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：255的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：256的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：257的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：258的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：259的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：260的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：261的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：262的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：263的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：264的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：265的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：266的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：267的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：35的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：35的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含L7A5_4(TRGV9_4)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：33的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：268的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：269的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：270的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：271的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：272的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：273的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：274的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：275的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：276的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：277的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：278的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：279的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：280的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：281的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：282的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：283的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：284的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：285的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：286的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：287的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：288的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：289的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：290的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：291的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：286的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：706的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：707的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：289的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：290的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：291的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：292的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：293的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：294的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：295的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：296的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：297的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：298的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：299的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：300的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：301的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：302的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：303的氨基酸序列的VLCDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：36的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：36的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含TRGV9Ab_var17的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第一结合结构域包含TRGV9Ab_var29的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VLCDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：60的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：62的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：63的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：64的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：304的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：305的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：306的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：307的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：308的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：309的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：310的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：312的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：313的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：314的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：315的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：316的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：317的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：318的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：319的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：320的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：324的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：326的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：708的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：709的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：326的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：328的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：329的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：330的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：331的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：332的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：333的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：334的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：337的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：338的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：339的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：340的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：344的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：348的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：349的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：350的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：352的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：353的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：354的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：355的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：356的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：358的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：359的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：360的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：362的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：358的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：710的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：711的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：362的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：364的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：366的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：368的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：369的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：370的氨基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：372的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：373的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ IDNO：374的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：375的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：72的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO：72的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：75的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的重链和具有SEQ IDNO：75的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含SEQ ID NO：73的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：65的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：66的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：65的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：66的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：67的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ IDNO：68的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：67的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：68的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：71的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：71的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域与SEQ ID NO：70的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：74的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：75的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：74的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：75的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域与SEQ ID NO：73的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9_B3_RN的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQID NO：89的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：90的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQID NO：91的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：94的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：377的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：378的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：379的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：380的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：381的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：383的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：384的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：385的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：386的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：387的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：388的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：389的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：390的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：391的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：392的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VL CDR3。。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：394的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：395的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：396的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：397的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：398的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：399的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：394的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：712的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：713的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：397的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：398的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：399的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：400的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：401的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：402的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：403的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：404的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：406的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：407的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：408的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：409的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：410的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：411的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQID NO：96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：95的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：96的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域与SEQ ID NO：97的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9B420的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ IDNO：98的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：99的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：100的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：103的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：412的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：413的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：414的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：415的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：416的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：417的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：418的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：419的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：420的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：421的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：422的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：423的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：424的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：425的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：426的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：427的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：428的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：429的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：430的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：431的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：432的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：433的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：434的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：435的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：430的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：714的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：715的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：433的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：434的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：435的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：436的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：437的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：438的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：439的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：440的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：441的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：442的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：443的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：444的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：445的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：446的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：447的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：104的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：105的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：104的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：105的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域与SEQ ID NO：106的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9SB10SC1087_P18_D08的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：108的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：109的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：110的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：111的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：112的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：448的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：449的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：450的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：451的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：452的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：453的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：456的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：458的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：459的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：460的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：464的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：465的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：466的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：468的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：469的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：470的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：471的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：466的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：716的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：717的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：469的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：470的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：471的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：474的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：477的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：478的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：479的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：480的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：481的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：482的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：483的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQID NO：116的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：116的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：113的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：114的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：113的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：114的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：115的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：116的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：115的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：116的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9SB10SC1087_P18_C12的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：117的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：118的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：119的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：120的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：121的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：122的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：484的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：485的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：486的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：487的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：488的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：489的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：490的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：491的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：492的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：493的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：494的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：495的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：496的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：497的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：498的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：499的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：500的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：501的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：502的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：503的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：504的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：507的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：502的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：718的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：719的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：507的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：508的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：511的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：512的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：513的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：514的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：516的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：518的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：519的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQID NO：126的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：126的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：123的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：124的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：123的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：124的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：125的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：126的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：125的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：126的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含VG9SB10SC1087_P19_C03的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH。在一个实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：127的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：128的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：129的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ IDNO：130的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：131的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQID NO：132的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：520的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：521的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：522的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：523的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：524的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：525的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：526的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：527的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO∶528的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：529的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：530的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：531的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：534的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：535的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：536的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：537的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：538的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：539的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：540的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：541的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：542的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：543的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：538的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：720的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：721的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：541的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：542的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：543的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：544的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：545的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：546的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：547的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：548的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：549的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第一结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：550的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：551的氨基酸序列的VHCDR2和具有SEQ ID NO：552的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：553的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：554的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ IDNO：555的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQID NO：136的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：136的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：133的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含VL，该VL包含与SEQ ID NO：134的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：133的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：134的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：135的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：136的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第一结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：135的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：136的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
在一些实施方案中，第一结合结构域结合TRGV9抗原。在一些实施方案中，第一结合结构域结合TRGV9表位。在一些实施方案中，第一结合结构域与TRGV9特异性结合。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成TRGV9的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成TRGV9的表位的结合位点。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH区和VL区形成TRGV9的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第一结合结构域的VH区和VL区形成TRGV9的表位的结合位点。在一些实施方案中，第一结合结构域的重链和轻链形成TRGV9的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的重链和轻链形成TRGV9的表位的结合位点。
在一些实施方案中，TRGV9存在于细胞的表面上。在具体的实施方案中，TRGV9存在于T细胞的表面上。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是CD123。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，结合CD123的第二结合结构域包含：VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VH。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，结合CD123的第二结合结构域包含：VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3属于具有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，结合CD123的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH CDR3，和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：556的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：557的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO：558的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：559的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：560的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：561的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：562的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：563的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：564的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：565的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：566的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：567的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：568的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：569的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：570的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：571的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：572的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：573的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：574的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：575的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：576的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：577的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：578的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：579的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：574的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：722的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：577的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：578的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：579的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：580的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：581的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：582的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：583的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：584的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：585的氨基酸序列的VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：586的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：587的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：588的氨基酸序列的VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：589的氨基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO：590的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：591的氨基酸序列的VL CDR3。在一些实施方案中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VH。在一些实施方案中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，第二结合结构域包含SEQ IDNO：18的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域包含VH，该VH包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域包含VL，该VH包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域包含：VH，该VH包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和VL，该VL包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域包含重链，该重链包含与SEQ ID NO：25的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：26的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域包含：重链，该重链包含与SEQ ID NO：25的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列；和轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：26的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，第二结合结构域与SEQ ID NO：18的氨基酸序列有至少95％同一性的氨基酸序列。
TRGV9×CD123多特异性抗体可包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含本文提供的任何TRGV9抗体。TRGV9×CD123多特异性抗体可进一步包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含任何CD123抗体，包含本文提供的任何CD123抗体。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一个实施方案中，第二靶标是CD33的C2结构域。第二靶标是CD33的V结构域。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域包含：VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域包含：VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：37、38、39、40、41和42的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：592、593、594、595、596和597的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：598、599、600、601、602和603的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：604、605、606、607、608和609的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：610、611、612、613、614和615的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：616、617、618、619、620和621的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与CD33结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：622、623、624、625、626和627的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有VH，该VH具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有VL，该VH具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：48的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：48的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有与SEQID NO：43的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VH。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：44的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VL。在一个实施方案中，结合CD33的第二结合域具有：VH，该VH与SEQ ID NO：43的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和VL，该VL与SEQ ID NO：44的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：47的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：48的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链。在一个实施方案中，结合CD33的第二结合域具有：重链，该重链与SEQ ID NO：47的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和轻链，该轻链与SEQ IDNO：48的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：45的氨基酸序列有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
可用于本文提供的TRGV9多特异性抗体的另外的CD33抗体包括AMG330和AMG673(Amgen；Friedrich等人，2014年)、AMV564(Amphivena；美国专利号9,803,029)、IMGN779(Immunogen；美国专利号9,359,442)、BI836858(Boehringer Ingelheim；Vasu等人，2016年)、Actimab(Actinium Pharma)、吉妥珠单抗(Godwin、Gale和Walter，2017年)以及SGN33A(Seattle Genetics)。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含AMG330的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含AMG673的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含AMV564的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含IMGN779的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含BI836858的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含Actimab的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含吉妥珠单抗的VH CDR1-3和VL CDR1-3。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，结合CD33的第二结合结构域包含SGN33A的VH CDR1-3和VL CDR1-3。
TRGV9×CD33多特异性抗体可包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含本文提供的任何TRGV9抗体。TRGV9×CD33多特异性抗体可进一步包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含任何CD33抗体，包含本文提供的任何CD33抗体。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VH。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域包含：VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ IDNO：49、50、51、52、53和54的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：628、629、630、631、632和633的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：634、635、636、637、638和639的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：640、641、642、643、644、645的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：646、647、648、649、650和651的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：652、653、654、655、656和657的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与TRBC1结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：658、659、660、661、662和633的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有VH，该VH具有SEQ ID NO：55的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有VL，该VH具有SEQID NO：56的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域包含具有SEQ IDNO：55的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：58的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：59的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：58的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：59的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有SEQ ID NO：57的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：55的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VH。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：56的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VL。在一个实施方案中，结合TRBC1的第二结合域具有：VH，该VH与SEQ ID NO：55的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和VL，该VL与SEQ ID NO：56的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：58的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有与SEQ IDNO：59的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链。在一个实施方案中，结合TRBC1的第二结合域具有：重链，该重链与SEQ ID NO：58的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和轻链，该轻链与SEQ ID NO：59的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合TRBC1的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：57的氨基酸序列有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
TRGV9×TRBC1多特异性抗体可包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含本文提供的任何TRGV9抗体。TRGV9×TRBC1多特异性抗体可进一步包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含任何TRBC1抗体，包含本文提供的任何TRBC1抗体。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一个实施方案中，第二结合结构域与BCMA结合。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：143的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：144的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：143的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：144的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一个实施方案中，第二结合结构域与BCMA结合。在一些实施方案中，第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：143的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：144的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：137、138、139、140、141和142的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：664、665、666、667、668和669的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：670、671、672、673、674和675的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：676、677、678、679、680和681的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：682、683、684、685、686和687的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：688、689、690、691、692和693的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，与BCMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：694、695、696、697、698和699的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有VH，该VH具有SEQ ID NO：143的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有VL，该VH具有SEQID NO：144的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ IDNO：143的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：144的氨基酸序列的VL。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：146的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：147的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：146的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：147的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有SEQ ID NO：145的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有SEQ ID NO：148的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有SEQ ID NO：149的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQID NO：143的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VH。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：144的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VL。在一个实施方案中，结合BCMA的第二结合域具有：VH，该VH与SEQ ID NO：143的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和VL，该VL与SEQ ID NO：144的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：146的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：147的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链。在一个实施方案中，结合BCMA的第二结合域具有：重链，该重链与SEQ ID NO：146的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和轻链，该轻链与SEQ ID NO：147的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：145的氨基酸序列有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：148的氨基酸序列有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合BCMA的第二结合结构域具有与SEQID NO：149的氨基酸序列有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
TRGV9×BCMA多特异性抗体可包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含本文提供的任何TRGV9抗体。TRGV9×BCMA多特异性抗体可进一步包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含任何BCMA抗体，包含本文提供的任何BCMA抗体。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一个实施方案中，第二结合结构域与PSMA结合。
在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VH，该VH包含分别具有SEQID NO：775的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：776的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含：(i)VH，该VH包含分别具有SEQ ID NO：775的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)VL，该VL包含分别具有SEQ ID NO：776的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，与PSMA结合的第二结合结构域具有分别具有SEQ ID NO：783、784、785、786、787和788的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有VH，该VH具有SEQ ID NO：775的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有VL，该VH具有SEQ ID NO：776的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：775的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：776的氨基酸序列的VL。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：781的氨基酸序列。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：782的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域包含具有SEQ ID NO：781的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO：782的氨基酸序列的轻链。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：775的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VH。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：776的氨基酸序列有至少95％序列同一性的VL。在一个实施方案中，结合PSMA的第二结合域具有：VH，该VH与SEQ ID NO：775的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和VL，该VL与SEQ ID NO：776的氨基酸序列有至少95％序列同一性。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有与SEQ ID NO：781的氨基酸序列有至少95％序列同一性的重链。在某些实施方案中，结合PSMA的第二结合结构域具有与SEQID NO：782的氨基酸序列有至少95％序列同一性的轻链。在一个实施方案中，结合PSMA的第二结合域具有：重链，该重链与SEQ ID NO：781的氨基酸序列有至少95％序列同一性；和轻链，该轻链与SEQ ID NO：782的氨基酸序列有至少95％序列同一性。
TRGV9×PSMA多特异性抗体可包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含本文提供的任何TRGV9抗体。TRGV9×PSMA多特异性抗体可进一步包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含任何PSMA抗体，包含本文提供的任何BCMA抗体。
在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合TRGV9的第二结合结构域的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在一些实施方案中，结合第二靶标的第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_1(TRGV9_1)。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_2(TRGV9_2)。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_3(TRGV9_3)。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_4(TRGV9_4)。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_1(TRGV9_1)的VH CDR1-3或VLCDR1-3。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_2(TRGV9_2)的VH CDR1-3或VLCDR1-3。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_3(TRGV9_3)的VH CDR1-3或VLCDR1-3。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含L7A5_4(TRGV9_4)的VH CDR1-3或VLCDR1-3。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体不包含结合CD123的第二结合臂。
在一些实施方案中，第二结合结构域结合第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二结合结构域结合第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二结合结构域与第二靶标特异性结合。在一些实施方案中，第二结合结构域特异性结合第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二结合结构域特异性结合第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二结合结构域的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成第二靶标的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3形成第二靶标的表位的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH区和VL区形成第二靶标的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的VH区和VL区形成第二靶标的表位的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的重链和轻链形成第二靶标的抗原的结合位点。在一些实施方案中，第二结合结构域的重链和轻链形成第二靶标的表位的结合位点。
在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域是多价的。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域能够结合至少五个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域是多价的。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域能够结合至少五个抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标由靶细胞表达。在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在具体的实施方案中，靶细胞是不期望的细胞。在一些实施方案中，当多特异性TRGV9抗体与第二靶标和位于T细胞表面上的TRGV9结合时，表达第二靶标的靶细胞被杀死。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在一些实施方案中，第一重链(HC1)包含与TRGV9结合的VH CDR1-3。在一些实施方案中，第一轻链(LC1)包含与TRGV9结合的VL CDR1-3。在一些实施方案中，HC1 VH CDR1-3和LC1 VL CDR1-3形成TRGV9的结合位点。在某些实施方案中，该结合位点特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，第二重链(HC2)包含与第二靶标结合的VH CDR1-3。在一些实施方案中，第二轻链(LC2)包含与第二靶标结合的VL CDR1-3。在一些实施方案中，HC2 VH CDR1-3和LC2 VL CDR1-3形成第二靶标的结合位点。在某些实施方案中，该结合位点特异性结合第二靶标。在某些实施方案中，TRGV9位于γδT细胞的表面上。在某些实施方案中，第二靶标抗原位于第二靶细胞的表面上。
在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。在一个实施方案中，靶细胞是T细胞。在一个实施方案中，靶细胞是B细胞。在一个实施方案中，靶细胞是树突状细胞。在一个实施方案中，靶细胞是NK细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞前体。在一个实施方案中，靶细胞是单核细胞。在一个实施方案中，靶细胞是巨噬细胞。在一个实施方案中，靶细胞是粒细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血小板。在一个实施方案中，靶细胞是红细胞。在一个实施方案中，靶细胞是内皮细胞。在一个实施方案中，靶细胞是上皮细胞。在一个实施方案中，靶细胞是病原体。在一个实施方案中，靶细胞是血细胞。在一个实施方案中，靶细胞是骨髓细胞。
在一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是癌细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是癌抗原。
在一些实施方案中，第二靶标位于癌细胞上。在一些实施方案中，靶细胞是癌细胞。在具体的实施方案中，第二靶标位于癌细胞的表面上。在某些实施方案中，第二靶标是癌细胞表面上的抗原。在一些实施方案中，癌细胞表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原。
在另一方面，本文提供了多特异性抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与癌细胞表面上存在的癌症抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，癌细胞表面上的抗原是肿瘤特异性抗原。在一些实施方案中，癌细胞表面上的抗原是肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，癌细胞表面上的抗原是新抗原。在某些实施方案中，双特异性抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和癌细胞表面上的抗原结合时，癌细胞被杀死。在某些实施方案中考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。
在一些实施方案中，癌抗原是CD123。在一些实施方案中，癌抗原是CD33。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。TRGV9多特异性抗体与存在于T细胞表面上的TRGV9结合以及与存在于癌细胞表面上的癌抗原结合可例如导致杀死癌细胞。
在某些实施方案中，抗TRGV9抗体或其抗原结合片段与位于TRGV9上的第一表位和癌细胞的第二表位结合。
在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与癌细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与癌细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与癌细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与癌细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，该抗原是CD123。在一些实施方案中，该抗原是CD33。在一些实施方案中，该抗原是BCMA。在一些实施方案中，该抗原是PSMA。
在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于癌细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于癌细胞抗原上。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于肿瘤上。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于肿瘤特异性抗原上。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于肿瘤相关抗原上。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于新抗原上。
在一些实施方案中，癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌。在一些实施方案中，癌症是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌。在一些实施方案中，癌症是肾上腺癌。在一些实施方案中，癌症是肛门癌。在一些实施方案中，癌症是阑尾癌。在一些实施方案中，癌症是胆管癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是骨癌。在一些实施方案中，癌症是脑癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是食道癌。在一些实施方案中，癌症是胆囊癌。在一些实施方案中，癌症是妊娠滋养细胞癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是肠癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌。在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症是间皮瘤。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，该癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是口腔癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是鼻窦癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，癌症是软组织肉瘤、脊椎癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是睾丸癌。在一些实施方案中，癌症是喉癌。在一些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫癌、子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是阴道癌。在一些实施方案中，癌症是外阴癌。
在一些实施方案中，肾上腺癌是肾上腺皮质癌(ACC)、副肾皮质癌、嗜铬细胞瘤或神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，肛门癌是鳞状细胞癌、一穴肛原癌、腺癌、基底细胞癌或黑色素瘤。
在一些实施方案中，阑尾癌是神经内分泌肿瘤(NET)、粘液腺癌、杯状细胞类癌、肠型腺癌或印戒细胞腺癌。
在一些实施方案中，胆管癌是肝外胆管癌、腺癌、肝门部胆管癌、肝门周围胆管癌、远端胆管癌或肝内胆管癌。
在一些实施方案中，膀胱癌是移行细胞癌(TCC)、乳头状癌、扁平癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌或肉瘤。
在一些实施方案中，骨癌是原发性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨巨细胞瘤、脊索瘤或转移性骨癌。
在一些实施方案中，脑癌是星形细胞瘤、脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、混合胶质瘤、垂体腺癌、垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤或原发性CNS淋巴瘤。
在一些实施方案中，乳腺癌是乳腺腺癌、浸润性乳腺癌、非浸润性乳腺癌、乳腺肉瘤、化生性癌、腺样囊性癌、叶状肿瘤、血管肉瘤、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。
在一些实施方案中，宫颈癌是鳞状细胞癌或腺癌。
在一些实施方案中，结直肠癌是结直肠腺癌、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、类癌瘤、粘液腺癌、印戒细胞腺癌、胃肠道类癌瘤或黑色素瘤。
在一些实施方案中，食道癌是腺癌或鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，胆囊癌是腺癌、乳头状腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌或肉瘤。
在一些实施方案中，妊娠滋养细胞疾病(GTD)是葡萄胎、妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)或上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)。
在一些实施方案中，头颈癌是喉癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、鼻窦癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌或扁桃体癌。
在一些实施方案中，霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)。
在一些实施方案中，肠癌是小肠癌(small intestine cancer)、小肠癌(smallbowel cancer)、腺癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤或淋巴瘤。
在一些实施方案中，肾癌是肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳头状RCC、嫌色细胞RCC、集合管RCC、未分类RCC、移行细胞癌、尿路上皮癌、肾盂癌或肾肉瘤。
在一些实施方案中，白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)或骨髓增生异常综合征(MDS)。在具体的实施方案中，白血病是AML。
在一些实施方案中，肝癌是肝细胞癌(HCC)、纤维板层样HCC、胆管癌、血管肉瘤或肝转移。
在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌、小细胞癌、组合小细胞癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞未分化癌、肺结节、转移性肺癌、腺鳞癌、大细胞神经内分泌癌、唾液腺型肺癌、肺类癌、间皮瘤、肺肉瘤样癌或恶性颗粒细胞肺肿瘤。
在一些实施方案中，黑色素瘤是浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端雀斑样痣性黑色素瘤、恶性雀斑样痣性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、眼球黑色素瘤或转移性黑色素瘤。
在一些实施方案中，间皮瘤是胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤或睾丸间皮瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是活动性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或肺神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、前体T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、阿斯伯格综合症、塞扎里综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)或肝脾γ/δT细胞淋巴瘤。
在具体的实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤(MM)。在另一具体的实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞白血病。在其他实施方案中，癌症是急性B淋巴细胞白血病。在其他实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，口腔癌是鳞状细胞癌、疣状癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔肿瘤、嗜酸性肉芽肿、纤维瘤、颗粒细胞瘤、角化棘皮瘤、平滑肌瘤、骨软骨瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、乳头状瘤、尖锐湿疣、疣状黄瘤、化脓性肉芽肿、横纹肌瘤、牙源性肿瘤、白斑、红斑、鳞状细胞唇癌、基底细胞唇癌、口腔癌、牙龈癌或舌癌。
在一些实施方案中，卵巢癌是卵巢上皮癌、粘液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、原发性腹膜癌、输卵管癌、生殖细胞瘤、畸胎瘤、无性细胞瘤、卵巢生殖细胞癌、内胚窦瘤、性索-间质瘤、性索-性腺间质瘤、卵巢间质肿瘤、粒层细胞瘤、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纤维肉瘤、库肯勃瘤或卵巢囊肿。
在一些实施方案中，胰腺癌是胰腺外泌腺癌、胰腺内分泌腺癌或胰腺腺癌、胰岛细胞瘤或神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，前列腺癌是前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行细胞癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，鼻窦癌是鳞状细胞癌、粘膜细胞癌、腺样囊性细胞癌、腺泡细胞癌、鼻窦未分化癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、上颌窦癌、筛窦癌或鼻咽癌。
在一些实施方案中，皮肤癌是基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤(KS)、光化性角化病、皮肤淋巴瘤或角化棘皮瘤。
在一些实施方案中，软组织癌是血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤(DL)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCL)、高分化脂肪肉瘤(WDL)、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)或滑膜肉瘤。
在一些实施方案中，脊椎癌是脊椎转移瘤。
在一些实施方案中，胃癌是胃腺癌、胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤、胃类癌瘤、I型ECL细胞类癌、II型ECL细胞类癌或III型ECL细胞类癌。
在一些实施方案中，睾丸癌是精原细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊癌、绒毛膜癌、畸胎瘤、性腺间质瘤、睾丸间质细胞瘤或睾丸支持细胞瘤。
在一些实施方案中，喉癌是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭形细胞癌、疣状癌、未分化癌或淋巴结癌。
在一些实施方案中，甲状腺癌是乳头状癌、滤泡状癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌或未分化癌。
在一些实施方案中，子宫癌是子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、子宫内膜样癌、浆液性腺癌、腺鳞癌、子宫癌肉瘤、子宫肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或未分化肉瘤。
在一些实施方案中，阴道癌是鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤或肉瘤。
在一些实施方案中，外阴癌是鳞状细胞癌或腺癌。
在一个实施方案中，癌症是实体癌。在一个实施方案中，癌症是实体瘤。在一个实施方案中，癌症是液体癌。在一个实施方案中，癌症是液体瘤。在一些实施方案中，癌症是血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，癌症是良性的。在一些实施方案中，癌症是恶性的。在一些实施方案中，癌症是转移性的。
在一些实施方案中，第二表位位于癌症抗原上。
在一些实施方案中，癌抗原是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25(IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123(IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、PDGFRα、前列腺特异性抗原(PSA)、PSA3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、RANKL、SLAMF7、STEAP1、T细胞受体γ交替阅读框蛋白(TARP)、TROP2、VEGF或VEGF-R。在一些实施方案中，癌抗原是血管生成素。在一些实施方案中，癌抗原是BCMA。在一些实施方案中，癌抗原是CD19。在一些实施方案中，癌抗原是CD20。在一些实施方案中，癌抗原是CD22。在一些实施方案中，癌抗原是CD25(IL2-R)。在一些实施方案中，癌抗原是CD30。在一些实施方案中，癌抗原是CD33。在一些实施方案中，癌抗原是CD37。在一些实施方案中，癌抗原是CD38。在一些实施方案中，癌抗原是CD52。在一些实施方案中，癌抗原是CD56。在一些实施方案中，癌抗原是CD123(IL-3R)。在一些实施方案中，癌抗原是cMET。在一些实施方案中，癌抗原是DLL/Notch。在一些实施方案中，癌抗原是EGFR。在一些实施方案中，癌抗原是EpCAM。在一些实施方案中，癌抗原是FGF。在一些实施方案中，癌抗原是FGF-R。在一些实施方案中，癌症抗原是GD2。在一些实施方案中，癌抗原是HER2。在一些实施方案中，癌抗原是间皮素。在一些实施方案中，癌抗原是粘连蛋白-4。在一些实施方案中，癌抗原是PAP。在一些实施方案中，癌抗原是PDGFRα。在一些实施方案中，癌抗原是PSA。在一些实施方案中，癌抗原是PSA3。在一些实施方案中，癌抗原是PSCA。在一些实施方案中，癌抗原是PSMA。在一些实施方案中，癌抗原是RANKL。在一些实施方案中，癌抗原是SLAMF7。在一些实施方案中，癌抗原是STEAP1。在一些实施方案中，癌抗原是TARP。在一些实施方案中，癌抗原是TROP2。在一些实施方案中，癌抗原是VEGF。在一些实施方案中，癌抗原是VEGF-R。
在一些实施方案中，癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPVE7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纤连蛋白、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII或MUC1。在一些实施方案中，癌抗原是CEA。在一些实施方案中，癌抗原是未成熟的层粘连蛋白受体。在一些实施方案中，癌抗原是TAG-72。在一些实施方案中，癌抗原是HPV E6。在一些实施方案中，癌抗原是HPV E7。在一些实施方案中，癌抗原是BING-4。在一些实施方案中，癌抗原是钙活化的氯化物通道2。在一些实施方案中，癌抗原是细胞周期素-B1。在一些实施方案中，癌抗原是9D7。在一些实施方案中，癌抗原是EpCAM。在一些实施方案中，癌抗原是EphA3。在一些实施方案中，癌抗原是Her2/neu。在一些实施方案中，癌抗原是端粒酶。在一些实施方案中，癌抗原是间皮素。在一些实施方案中，癌抗原是SAP-1。在一些实施方案中，癌抗原是surviving。在一些实施方案中，癌抗原是BAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是CAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是GAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是MAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是SAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是XAGE家族抗原。在一些实施方案中，癌抗原是NY-ESO-1/LAGE-1。在一些实施方案中，癌抗原是PRAME。在一些实施方案中，癌抗原是SSX-2。在一些实施方案中，癌抗原是Melan-A。在一些实施方案中，癌症抗原是MART-1。在一些实施方案中，癌抗原是Gp100。在一些实施方案中，癌抗原是pmel17。在一些实施方案中，癌抗原是酪氨酸酶。在一些实施方案中，癌抗原是TRP-1。在一些实施方案中，癌抗原是TRP-2。在一些实施方案中，靶抗原是P.多肽。在一些实施方案中，癌抗原是MC1R。在一些实施方案中，癌症抗原是前列腺特异性抗原。在一些实施方案中，癌症抗原是β-连环蛋白。在一些实施方案中，癌抗原是BRCA1。在一些实施方案中，癌抗原是BRCA2。在一些实施方案中，癌抗原是CDK4。在一些实施方案中，癌抗原是CML66。在一些实施方案中，癌抗原是纤连蛋白。在一些实施方案中，癌抗原是MART-2。在一些实施方案中，癌抗原是p53。在一些实施方案中，癌抗原是Ras。在一些实施方案中，癌抗原是TGF-βRII。在一些实施方案中，癌抗原是MUC1。
TRGV9双特异性抗体与存在于γδT细胞表面上的TRGV9结合以及与存在于癌细胞表面上的肿瘤相关抗原结合可例如导致杀死癌细胞。
在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于CD123上。
在一个本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上，并且第二表位位于PD-1、PD-L1、CTLA-4、EGFR、HER-2、CD19、CD20、CD3和/或其他癌症相关的免疫抑制因子或表面抗原上。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是T细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是T细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与T细胞表面上存在的T细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和T细胞表面上的抗原结合时，T细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和T细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与T细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与T细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与T细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与T细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于T细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于T细胞抗原上。在具体的实施方案中，T细胞抗原不是TRGV9抗原。
在一些实施方案中，T细胞抗原是CD13、CD16、CD17、CD18、CD20、CD21、CD23、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85J、CD86、CD87、CD92、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD103、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD124、CD126、CD127、CD128、CD129、CD130、CD132、CD134、CD137、CD146、CD147、CD148、CD150、CD152、CD153、CD154、CD156b、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD160、CD161、CD162、CD164、CD172g、CD178、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD205、CD210a、CDw210b、CD212、CD215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD231、CD244、CD245、CD246、CD247、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD277、CD278、CD279、CD283、CD288、CD289、CD290、CD294、CD295、CD296、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD305、CD306、CD307c、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD351、CD352、CD352、CD354、CD355、CD357、CD358、CD359、CD360、CD361、CD362或CD363抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD3抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD4抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD8抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD13抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD16抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD19抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD20抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD21抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD25抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD26抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD27抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD28抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD30抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD32b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD35抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD37抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD38抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD43抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD45RA抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD45RC抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD48抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD49抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD49c抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD49f抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD52抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD53抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD54抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD56抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD57抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD59抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD60a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD62L抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD68抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD69抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD70抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD71抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD73抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD74抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD80抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD84抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD85A抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD85J抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD86抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD87抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD92抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD94抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD95抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD96抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD97抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD99R抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD100抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD101抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD102抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD103抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD107a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD107b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD108抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD109抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD119抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD121a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD121b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD122抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD124抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD126抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD127抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD128抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD129抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD132抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD134抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD137抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD146抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD150抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD152抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD153抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD154抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD156b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158b1抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158b2抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158e1/e2抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158f抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158g抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158h抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158h抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158i抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158j抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD158k抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD159a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD160抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD161抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD162抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD164抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD172g抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD178抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD181抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD182抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD183抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD184抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD185抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD186抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD191抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD192抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD193抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD194抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD195抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD196抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD197抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CDw198抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CDw199抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD205抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD210a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CDw210b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD212抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD215抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD218a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD218b抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD223抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD224抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD225抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD226抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD227抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD229抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD231抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD244抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD245抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD246抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD247抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD253抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD254抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD255抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD256抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD257抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD258抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD259抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD260抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD261抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD262抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD263抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD264抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD267抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD268抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD270抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD272抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD273抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD274抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD275抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD277抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD278抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD279抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD283抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD288抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD289抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD290抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD294抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD296抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD300a抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD300c抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD300e抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD305抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD306抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD307c抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD314抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD316抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD317抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD319抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD328抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD351抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD354抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD355抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD357抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD358抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD359抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD360抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD361抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD362抗原。在一些实施方案中，T细胞抗原是CD363抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是B细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是B细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与B细胞表面上存在的B细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和B细胞表面上的抗原结合时，B细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和B细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与B细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与B细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与B细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与B细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于B细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于B细胞抗原上。
在一些实施方案中，B细胞抗原是CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD2、CD5、CD6、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD49d、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75S、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85E、CD85I、CD85J、CD86、CD92、CD95、CD97、CD98、CD99、CD100、CD102、CD108、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD125、CD126、CD130、CD132、CD137、CD138、CD139、CD147、CD148、CD150、CD152、CD162、CD164、CD166、CD167a、CD170、CD171、CD175、CD175s、CD180、CD184、CD185、CD192、CD196、CD197、CD200、CD205、CD201a、CDw210b、CD212、CD213a1、CD213a2、CD 215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD232、CD252、CD252、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267-270、CD272、CD274、CD275、CD277、CD279、CD283、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300、CD300c、CD305、CD306、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD314、CD215、CD316、CD317、CD319、CD321、CD327、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD356、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362或CD363抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD1a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD1b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD1c抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD1d抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD2抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD5抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD6抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD9抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD11a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD11b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD11c抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD19抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD20抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD21抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD22抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD24抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD25抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD26抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD27抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD30抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD32a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD32b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD35抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD37抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD38抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD40抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD45RA抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD45RC抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD48抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD49c抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD52抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD53抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD54抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD60a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD62L抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD68抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD69抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD70抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD72抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD73抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD74抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD75抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD77抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD79a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD79b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD80抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD83抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD84抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD85E抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD85I抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD85J抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD86抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD92抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD95抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD97抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD100抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD102抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD108抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD119抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD121b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD122抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD124抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD125抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD126抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD132抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD137抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD138抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD139抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD150抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD152抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD162抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD164抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD166抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD167a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD170抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD171抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD175抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD175s抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD180抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD184抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD185抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD192抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD196抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD197抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD200抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD205抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD201a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CDw210b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD212抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD213a1抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD213a2抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD 215抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD218a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD218b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD224抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD225抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD226抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD227抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD229抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD232抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD252抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD252抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD254抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD255抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD256抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD257、CD258抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD259抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD260抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD261抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD262抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD263抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD264抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD267-270抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD272抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD274抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD275抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD277抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD279抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD283抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD289抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD290抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD300抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD300c抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD305抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD306抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD307a抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD307b抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD3 07c抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD307d抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD307e抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD314抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD215抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD316抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD317抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD319抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD327抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD328抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD329抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD338抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD351抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD353抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD354抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD355抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD356抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD357抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD358抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD360抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD361抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD362抗原。在一些实施方案中，B细胞抗原是CD363抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是树突状细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是树突状细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与树突状细胞表面上存在的树突状细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和树突状细胞表面上的抗原结合时，树突状细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和树突状细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与树突状细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与树突状细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与树突状细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与树突状细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于树突状细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于树突状细胞抗原上。
在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD11b、CD11c、CD16、CD17、CD18、CD19、CD21、CD23、CD29、CD33、CD35、CD36、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49d、CD49e、CD58、CD64a、CD68、CD73、CD74、CD80、CD81、CD83、CD84、CD85A、CD85D、CD85E、CD85G、CD85J、CD86、CD88、CD97、CD101、CD116、CD120a、CD120b、CD123、CD139、CD148、CD150、CD156b、CD157、CD167、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD184、CD185、CD193、CD196、CD197、CD200、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CDw210b、CD213a1、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD227、CD229、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD265、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD283、CD286、CD288、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD312、CD317、CD319、CD320、CD328、CD352、CD354、CD357或CD361抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD1a抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD1b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD1c抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD1d抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD1e抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD11b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD11c抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD16抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD19抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD21抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD33抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD35抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD36抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD38抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD40抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD45RA抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD45RC抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD48抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD64a抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD68抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD73抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD74抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD80抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD83抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD84抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD85A抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD85D抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD85E抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD85G抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD85J抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD86抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD88抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD97抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD101抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD116抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD123抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD139抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD150抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD156b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD157抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD167抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD168抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD169抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD170抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD171抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD172a抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD172b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD180抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD184抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD185抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD193抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD196抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD197抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD200抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD205抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD206抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD207抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD208抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD209抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CDw210b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD213a1抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD218a抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD218b抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD227抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD229抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD232抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD244抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD252抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD256抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD257抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD258抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD265抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD270抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD271抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD272抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD273抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD274抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD275抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD276抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD277抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD283抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD286抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD288抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD289抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD290抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD300a抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD300c抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD300e抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD301抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD302抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD303抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD304抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD305抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD312抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD317抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD319抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD320抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD328抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD354抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD357抗原。在一些实施方案中，树突状细胞抗原是CD361抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是NK细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是NK细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与NK细胞表面上存在的NK细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和NK细胞表面上的抗原结合时，NK细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和NK细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与NK细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与NK细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与NK细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与NK细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于NK细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于NK细胞抗原上。
在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD2、CD7、CD8a、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CDl6、CD18、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32c、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49d、CD49e、CD50、CD52、CD53、CD55、CD56、CD7、CD58、CD59、CD62L、CD63、CD69、CD81、CD82、CD84、CD85C、CD85E、CD85J、CD87、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD119、CD120a、CD120b、CD122、CD130、CD132、CD147、CD148、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158d、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD172g、CD178、CD183、CD185、CDw210b、CD212、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD225、CD226、CD229、CD230、CD232、CD244、CD247、CD257、CD261、CD262、CD263、CD264、CD270、CD277、CD280、CD295、CD298、CD305、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD335、CD336、CD337、CD352、CD354、CD355、CD357、CD360、CD361或CD363抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD2抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD7抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD8a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD10抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD11a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD11b抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD11c抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CDw12抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD16抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD25抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD26抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD27抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD30抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD32c抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD38抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD43抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD45RA抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD45RC抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD48抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD49a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD52抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD53抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD56抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD7抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD59抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD62L抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD69抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD84抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD85C抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD85E抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD85J抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD87抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD94抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD95抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD96抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD97抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD99R抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD100抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD119抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD122抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD132抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158b1抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158b2抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158d抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158e1/e2抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158f抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158g抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158h抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158i抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158j抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD158k抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD159a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD159c抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD160抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD161抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD172g抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD178抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD183抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD185抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CDw210b抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD212抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD218a抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD218b抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD223抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD225抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD226抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD229抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD232抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD244抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD247抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD257抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD261抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD262抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD263抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD264抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD270抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD277抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD280抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD305抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD314抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD316抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD317抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD319抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD328抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD329抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD335抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD336抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD337抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD354抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD355抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD357抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD360抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD361抗原。在一些实施方案中，NK细胞抗原是CD363抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是干细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是干细胞抗原。在某些实施方案中，靶细胞是干细胞前体。在具体的实施方案中，第二靶标是干细胞前体抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与干细胞或干细胞前体表面上存在的干细胞或干细胞前体抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和干细胞或干细胞前体表面上的抗原结合时，干细胞或干细胞前体被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和干细胞或干细胞前体的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与干细胞或干细胞前体抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与干细胞或干细胞前体抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与干细胞或干细胞前体抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与干细胞或干细胞前体抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于干细胞或肝细胞前体的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于干细胞或干细胞前体抗原上。
在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD8a、CDw12、CD13、CD15、CD19、CD21、CD22、CD29、CD30、CD33、CD34、CD36、CD38、CD40、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49b、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD53、CD55、CD64a、CD68、CD71、CD72、CD73、CD81、CD82、CD85A、CD85K、CD90、CD99、CD104、CD105、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD115、CD117、CD123、CD124、CD126、CD127、CD130、CD131、CD133、CD135、CD138、CD151、CD157、CD162、CD164、CD168、CD172a、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD183、CD191、CD200、CD201、CD205、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD240、CD242、CD243、CD277、CD292、CDw293、CD295、CD298、CD309、CD318、CD324、CD325、CD338、CD344、CD349或CD350抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD8a抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CDw12抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD13抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD15抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD19抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD21抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD22抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD30抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD33抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD34抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD36抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD38抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD40抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD41抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD42a抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD42b抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD42c抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD42d抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD43抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD45RA抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD45RC抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD48抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD49f抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD53抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD64a抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD68抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD71抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD72抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD73抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD85A抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD85K抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD90抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD104抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD105抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD109抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD110抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD111抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD112抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD114抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD115抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD117抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD123抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD124抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD126抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD127抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD131抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD133抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD135抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD138抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD151抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD157抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD162抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD164抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD168抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD172a抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD173抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD174抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD175抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD175s抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD176抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD183抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD191抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD200抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD201抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD205抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD224抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD225抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD226抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD227抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD228抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD229抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD235a抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD235b抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD236抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD236R抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD238抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD240抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD242抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD243抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD277抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD292抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CDw293抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD309抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD318抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD324抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD325抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD338抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD344抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD349抗原。在一些实施方案中，干细胞或干细胞前体抗原是CD350抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是单核细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是单核细胞抗原。在某些实施方案中，靶细胞是巨噬细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是巨噬细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与巨噬细胞或单核细胞表面上存在的巨噬细胞或单核细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和巨噬细胞或单核细胞表面上的抗原结合时，巨噬细胞或单核细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和巨噬细胞或单核细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与巨噬细胞或单核细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与巨噬细胞或单核细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与巨噬细胞或单核细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与巨噬细胞或单核细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于巨噬细胞和单核细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于巨噬细胞和单核细胞抗原上。
在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD1a、CD1b、CD1c、CD4、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD17、CD18、CD23、CD25、CD26、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD61、CD63、CD64a、CD65、CD66、CD68、CD69、CD72、CD74、CD75、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85C、CD85D、CD85E、CD85F、CD85G、CD85I、CD85J、CD85K、CD86、CD87、CD88、CD89、CD91、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD105、CD111、CD112、CD114、CD115、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD127、CD130、CD131、CD132、CD136、CD137、CD139、CD141、CD142、CD143、CD147、CD148、CD153、CD155、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD181、CD182、CD184、CD185、CD191、CD192、CD194、CD195、CDw198、CD24、CD205、CD206、CD209、CD210a、CDw210b、CD213a1、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD226、CD227、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD280、CD281、CD282、CD284、CD286、CD288、CD289、CD295、CD297、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD305、CD306、CD312、CD214、CD315、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD352、CD354、CD357、CD358、CD360、CD361或CD362抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD1a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD1b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD1c抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD4抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD9抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD11a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD11b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD11c抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD11d抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CDw12抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD13抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD14抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD15抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD16抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD25抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD26抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD30抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD32a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD32b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD32c抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD33抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD35抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD36抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD37抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD38抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD40抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD45RA抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD45RC抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD48抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD49抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD49c抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD49f抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD51抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD52抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD53抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD54抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD59抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD60a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD61抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD64a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD65抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD66抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD68抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD69抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD72抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD74抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD75抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD80抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD84抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85A抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85C抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85D抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85E抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85F抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85G抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85I抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85J抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD85K抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD86抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD87抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD88抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD89抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD91抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD92抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD93抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD95抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD97抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD99R抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD100抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD101抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD102抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD105抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD111抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD112抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD114抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD115抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD116抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD119抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD121b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD122抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD124抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD127抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD131抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD132抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD136抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD137抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD139抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD141抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD142抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD143抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD153抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD155抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD156a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD156b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD156c抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD157抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD162抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD163抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD164抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD165抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD166抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD168抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD169抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD170抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD171抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD172a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD172b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD180抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD181抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD182抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD184抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD185抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD191抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD192抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD194抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD195抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CDw198抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD24抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD205抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD206抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD209抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD210a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CDw210b抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD213a1抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD213a2抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD224抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD226抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD227抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD232抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD244抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD252抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD256抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD257抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD258抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD261抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD262抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD263抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD264抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD265抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD267抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD268抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD270抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD272抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD273抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD274抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD275抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD276抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD277抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD280抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD281抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD282抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD284抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD286抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD288抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD289抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD297抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD300a抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD300c抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD300e抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD301抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD302抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD305抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD306抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD312抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD214抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD315抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD317抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD319抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD328抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD329抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD338抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD351抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD354抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD357抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD358抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD360抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD361抗原。在一些实施方案中，巨噬细胞或单核细胞抗原是CD362抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是粒细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是粒细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与粒细胞表面上存在的粒细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和粒细胞表面上的抗原结合时，粒细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和粒细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与粒细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与粒细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与粒细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与粒细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于粒细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于粒细胞抗原上。
在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD4、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16b、CD17、CD18、CD23、CD24、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD37、CD43、CD44、CD45、CD45RB、CD45RO、CD46、CD47、CD50、CD53、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD68、CD69、CD75S、CD82、CD85A、CD85D、CD85K、CD87、CD88、CD89、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD100、CD101、CD107a、CD107b、CD114、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD130、CD131、CD132、CD139、CD141、CD147、CD148、CD153、CD156a、CD156b、CD157、CD162、CD170、CD171、CD172a、CD177、CD178、CD181、CD182、CD183、CD192、CD193、CD195、CD203c、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD230、CD232、CD244、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD268、CD270、CD274、CD275、CD281、CD282、CD289、CD290、CD294、CD295、CD298、CD302、CD305、CD312、CD314、CD321、CD328、CD329、CD352、CD354、CD360或CD362抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD4抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD9抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD11a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD11b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD11c抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CDw12抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD13抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD14抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD15抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD16抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD16b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD24抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD32a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD32b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD32c抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD33抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD35抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD37抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD43抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD45抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD45RB抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD45RO抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD53抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD59抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD60a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD62L抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD64a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD65抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD65s抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD66a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD66b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD66c抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD66d抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD68抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD69抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD85A抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD85D抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD85K抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD87抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD88抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD89抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD92抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD93抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD95抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD97抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD100抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD101抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD107a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD107b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD114抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD116抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD119抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD123抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD125抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD131抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD132抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD139抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD141抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD153抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD156a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD156b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD157抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD162抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD170抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD171抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD172a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD177抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD178抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD181抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD182抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD183抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD192抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD193抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD195抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD203c抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD218a抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD218b抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD232抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD244抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD256抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD257抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD258抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD261抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD262抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD263抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD264抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD268抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD270抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD274抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD275抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD281抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD282抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD289抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD290抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD294抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD302抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD305抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD312抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD314抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD328抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD329抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD352抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD354抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD360抗原。在一些实施方案中，粒细胞抗原是CD362抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是血小板。在具体的实施方案中，第二靶标是血小板抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与血小板表面上存在的血小板抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和血小板表面上的抗原结合时，血小板被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和血小板的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与血小板抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与血小板抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与血小板抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与血小板抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于血小板的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于血小板抗原上。
在一些实施方案中，血小板抗原是CD9、CD17、CD18、CD23、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD36、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD46、CD47、CD62P、CD63、CD69、CD82、CD84、CD98、CD99、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD140a、CD141、CD147、CD148、CD151、CD165、CD194、CD226、CD295、CD298或CD321抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD9抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD32a抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD32b抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD36抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD41抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD42a抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD42b抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD42c抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD42d抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD43抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD62P抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD69抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD84抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD107a抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD107b抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD109抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD110抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD111抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD112抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD114抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD140a抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD141抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD148抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD151抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD165抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD194抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD226抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD298抗原。在一些实施方案中，血小板抗原是CD321抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是红细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是红细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与红细胞表面上存在的红细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和红细胞表面上的抗原结合时，红细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和红细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与红细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与红细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与红细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与红细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于红细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于红细胞抗原上。
在一些实施方案中，红细胞抗原是CD35、CD36、CD44、CD47、CD49e、CD55、CD58、CD59、CD75S、CD99、CD108、CD111、CD139、CD147、CD173、CD176、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD239、CD240、CD241、CD242或CD324抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD35抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD36抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD59抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD108抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD111抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD139抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD173抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD176抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD233抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD234抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD235a抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD235b抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD236抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD236R抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD238抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD239抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD240抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD241抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD242抗原。在一些实施方案中，红细胞抗原是CD324抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是内皮细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是内皮细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与内皮细胞表面上存在的内皮细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和内皮细胞表面上的抗原结合时，内皮细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和内皮细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与内皮细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与内皮细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与内皮细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与内皮细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于内皮细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于内皮细胞抗原上。
在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD9、CD10、CD13、CD17、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD34、CD36、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49d、CD4e、CD49f、CD50、CD51、CD54、CD5、CD58、CD61、CD62E、CD62P、CD63、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD86、CD87、CD88、CD90、CD92、CD93、CD98、CD99、CD102、CD104、CD105、CD106、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD117、CD119、CD120a、CD120b、CDl21a、CD123、CD130、CD133、CD138、CD140a、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw154、CD146、CD147、CD150、CD151、CD156b、CD157、CD166、CD171、CD173、CD175S、CD176、CD178、CD184、CD192、CD200、CD201、CD202b、CD206、CD209、CD213a1、CD217、CD218a、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD228、CD230、CD234、CD239、CD242、CD246、CD248、CD252、CD266、CD280、295、CD297、CD299、CD309、CD321、CD322或CD344抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD9抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD10抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD13抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD17抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD30抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD31抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD32b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD34抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD36抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD40抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD49c抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD49d抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD4e抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD49f抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD50抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD51抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD54抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD5抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD61抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD62E抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD62P抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD63抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD71抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD73抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD74抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD77抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD86抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD87抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD88抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD90抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD92抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD93抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD102抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD104抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD105抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD106抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD107a抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD107b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD109抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD110抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD111抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD112抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD114抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD117抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD119抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD121a抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD123抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD130抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD133抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD138。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD140a抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD140b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD141抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD142抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD143抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD144抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CDw154抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD146抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD147抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD150抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD151抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD156b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD157抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD166抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD171抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD173抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD175S抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD176抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD178抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD184抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD192抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD200抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD201抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD202b抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD206抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD209抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD213a1抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD218a抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD224抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD225抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD228抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD234抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD239抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD242抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD246抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD248抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD252抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD266抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD280、295抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD297抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD299抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD309抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD322抗原。在一些实施方案中，内皮细胞抗原是CD344抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是上皮细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是上皮细胞抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与上皮细胞表面上存在的上皮细胞抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和上皮细胞表面上的抗原结合时，上皮细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和上皮细胞的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与上皮细胞抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与上皮细胞抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与上皮细胞抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与上皮细胞抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于上皮细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于上皮细胞抗原上。
在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD1d、CD9、CD13、CD18、CD21、CD23、CD24、CD26、CD29、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49e、CD49f、CD52、CD55、CD58、CD66a、CD66c、CD66e、CD66f、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD88、91、CD92、CD98、CD99、CD104、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD118、CD120a、CD120b、CD124、CD129、CD133、CD136、CD137、CD138、CD141、CD142、CD143、CDw145、CD151、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD171、CD174、CD175、CD175S、CD176、CD178、CD193、CD206、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD227、CD230、CD234、CD239、CD249、CD286、CD295、CD296、CD321、CD324、CD326、CD331、CD332、CD333、CD334、CD339、CD340、CD344或CD350抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD1d抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD9抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD13抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD18抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD21抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD23抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD24抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD26抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD29抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD39抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD40抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD44抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD46抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD47抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD49b抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD49c抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD49e抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD49f抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD52抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD55抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD58抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD66a抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD66c抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD66e抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD66f抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD73抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD74抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD75S抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD77抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD81抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD82抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD88、91抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD92抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD98抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD99抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD104抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD110抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD111抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD112抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD113抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD114抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD118抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD120a抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD120b抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD124抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD129抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD133抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD136抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD137抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD138抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD141抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD142抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD143抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CDw145抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD151抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD164抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD165抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD166抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD167a抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD171抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD174抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD175抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD175S抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD176抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD178抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD193抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD206抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD213a2抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD217抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD220抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD221抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD222抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD224抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD227抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD230抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD234抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD239抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD249抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD286抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD295抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD296抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD321抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD324抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD326抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD331抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD332抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD333抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD334抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD339抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD340抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD344抗原。在一些实施方案中，上皮细胞抗原是CD350抗原。
在本文提供的多特异性TRGV9抗体的一个实施方案中，第二结合臂结合第二靶标。在一个实施方案中，第二靶标是病原体。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞上。在一个实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在某些实施方案中，靶细胞是包含病原体的细胞。在具体的实施方案中，第二靶标是病原体抗原。在一些实施方案中，本文提供了多特异性TRGV9抗体，该抗体包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与包含病原体的细胞表面上存在的病原体抗原结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体的第一结合结构域特异性结合TRGV9。在一些实施方案中，TRGV9存在于γδT细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性抗体与γδT细胞表面上的TRGV9和细胞表面上的抗原结合时，包含病原体的细胞被杀死。在一些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。考虑了包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者作为第一结合结构域的双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与位于TRGV9上的第一表位和病原体的第二表位结合。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与病原体抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与病原体抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与病原体抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与病原体抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在本文提供的双特异性抗体的实施方案中，第一表位位于TRGV9上并且第二表位位于包含病原体的细胞的表面上。在一些实施方案中，第二表位位于病原体抗原上。
在一些实施方案中，病原体引起选自以下的感染性疾病：急性无力脊髓炎(AFM)、无形体病、炭疽热、巴贝西虫病、波特淋菌中毒、普鲁氏菌病、弯曲菌病、耐碳青霉烯感染、软下疳、基孔肯雅病毒感染、衣原体、鱼肉毒、艰难梭菌感染、产气荚膜梭菌、球孢子菌病真菌感染、冠状病毒感染、Covid-19(SARS-CoV-2)，克罗伊茨费尔特-雅各布病/传染性海绵状脑病、隐孢子虫病(Crypto)、环孢子虫病、登革热1、2、3或4、白喉、大肠杆菌感染/产志贺毒素(STEC)、东部马脑炎、出血热(埃博拉)、埃立克体病、脑炎、虫媒病毒或副感染性、非脊髓灰质炎肠道病毒、D68肠道病毒(EV-D68)、贾第鞭毛虫病、鼻疽病、淋球菌感染、腹股沟肉芽肿、B型流感嗜血杆菌病(Hib或H-流感)、汉坦病毒肺综合征(HPS)、溶血性尿毒综合征(HUS)、甲型肝炎(Hep A)、乙型肝炎(Hep B)、丙型肝炎C(Hep C)、丁型肝炎(Hep D)、戊型肝炎(HepE)、疱疹、带状疱疹(带状性疱疹)、组织胞浆菌病感染、人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)、人类乳头瘤病毒(HPV)、流感(Flu)、军团杆菌病(军团病)、麻风病(汉森氏病)、钩端螺旋体病、李斯特菌病(李斯特菌)、莱姆病、性病性淋巴肉芽肿感染(LGV)、疟疾、麻疹、类鼻疽、脑膜炎(病毒性)、脑膜炎球菌病(脑膜炎(细菌性))、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、腮腺炎、诺如病毒、虱病、盆腔炎(PID)、百日咳(哮咳)、鼠疫(腹股沟腺炎性、败血病性、肺炎性)、肺炎球菌病(肺炎)、脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、波瓦生、鹦鹉热、阴虱病、脓疱疹病(天花、猴痘、牛痘)、Q热病、狂犬病、立克次体病(落基山斑疹热)、风疹(德国麻疹)、沙门氏菌肠胃炎(沙门氏菌)、疥疮、鲭鱼毒素、败血症、严重急性呼吸系统综合症(SARS)、志贺氏菌肠胃炎(志贺氏菌)、天花、耐甲氧西林葡萄球菌感染(MRSA)、葡萄球菌食物中毒肠毒素B中毒(葡萄球菌食物中毒)、万古霉素中度耐药性葡萄球菌感染(VISA)、万古霉素耐药性葡萄球菌感染(VRSA)、A组链球菌病(侵袭性)(A族链球菌(侵袭性))、B组链球菌病(B族链球菌)、链球菌中毒性休克综合征STSS中毒性休克、梅毒(原发性、继发性、早期潜伏性、晚期潜伏性、先天性)、破伤风感染、阴道滴虫病、毛滴虫感染、结核病(TB)、潜伏性结核病(LTBI)、兔热病、D组伤寒症、阴道病、水痘病毒(水痘)、霍乱弧菌(霍乱)、弧菌病(弧菌)、埃博拉病毒出血热、拉沙病毒出血热、马尔堡病毒出血热、西尼罗病毒、黄热病、耶尔森氏菌和寨卡病毒感染。在一些实施方案中，感染性疾病是急性无力脊髓炎(AFM)。在一些实施方案中，感染性疾病是无形体病。在一些实施方案中，感染性疾病是炭疽热。在一些实施方案中，感染性疾病是巴贝西虫病。在一些实施方案中，感染性疾病是波特淋菌中毒。在一些实施方案中，感染性疾病是普鲁氏菌病。在一些实施方案中，感染性疾病是弯曲菌病。在一些实施方案中，感染性疾病是耐碳青霉烯感染。在一些实施方案中，感染性疾病是软下疳。在一些实施方案中，感染性疾病是基孔肯雅病毒感染。在一些实施方案中，感染性疾病是衣原体。在一些实施方案中，感染性疾病是鱼肉毒。在一些实施方案中，感染性疾病是艰难梭菌感染。在一些实施方案中，感染性疾病是产气荚膜梭菌。在一些实施方案中，感染性疾病是球孢子菌病真菌感染。在一些实施方案中，感染性疾病是冠状病毒。在一些实施方案中，感染性疾病是Covid-19(SARS-CoV-2)。在一些实施方案中，感染性疾病是克罗伊茨费尔特-雅各布病/传染性海绵状脑病。在一些实施方案中，感染性疾病是隐孢子虫病(Crypto)。在一些实施方案中，感染性疾病是环孢子虫病。在一些实施方案中，感染性疾病是登革热1、2、3或4。在一些实施方案中，感染性疾病是白喉。在一些实施方案中，感染性疾病是大肠杆菌感染/产志贺毒素(STEC)。在一些实施方案中，感染性疾病是东部马脑炎。在一些实施方案中，感染性疾病是出血热(埃博拉)。在一些实施方案中，感染性疾病是埃立克体病。在一些实施方案中，感染性疾病是脑炎。在一些实施方案中，感染性疾病是虫媒病毒或副感染性。在一些实施方案中，感染性疾病是非脊髓灰质炎肠道病毒。在一些实施方案中，感染性疾病是D68肠道病毒(EV-D68)。在一些实施方案中，感染性疾病是贾第鞭毛虫病。在一些实施方案中，感染性疾病是鼻疽病。在一些实施方案中，感染性疾病是淋球菌感染。在一些实施方案中，感染性疾病是腹股沟肉芽肿。在一些实施方案中，感染性疾病是B型流感嗜血杆菌病(Hib或H-流感)。在一些实施方案中，感染性疾病是汉坦病毒肺综合征(HPS)。在一些实施方案中，感染性疾病是溶血性尿毒综合征(HUS)。在一些实施方案中，感染性疾病是甲型肝炎(Hep A)。在一些实施方案中，感染性疾病是乙型肝炎(Hep B)。在一些实施方案中，感染性疾病是丙型肝炎C(Hep C)。在一些实施方案中，感染性疾病是丁型肝炎(Hep D)。在一些实施方案中，感染性疾病是戊型肝炎(Hep E)。在一些实施方案中，感染性疾病是疱疹。在一些实施方案中，感染性疾病是带状疱疹(带状性疱疹)。在一些实施方案中，感染性疾病是组织胞浆菌病感染。在一些实施方案中，感染性疾病是人类免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AIDS)。在一些实施方案中，感染性疾病是人类乳头瘤病毒(HPV)。在一些实施方案中，感染性疾病是流感(Flu)。在一些实施方案中，感染性疾病是军团杆菌病(军团病)。在一些实施方案中，感染性疾病是麻风病(汉森氏病)。在一些实施方案中，感染性疾病是钩端螺旋体病。在一些实施方案中，感染性疾病是李斯特菌病(李斯特菌)。在一些实施方案中，感染性疾病是莱姆病。在一些实施方案中，感染性疾病是性病性淋巴肉芽肿感染(LGV)。在一些实施方案中，感染性疾病是疟疾。在一些实施方案中，感染性疾病是麻疹。在一些实施方案中，感染性疾病是类鼻疽。在一些实施方案中，感染性疾病是脑膜炎(病毒性)。在一些实施方案中，感染性疾病是脑膜炎球菌病(脑膜炎(细菌性))。在一些实施方案中，感染性疾病是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。在一些实施方案中，感染性疾病是腮腺炎。在一些实施方案中，感染性疾病是诺如病毒。在一些实施方案中，感染性疾病是虱病。在一些实施方案中，感染性疾病是盆腔炎(PID)。在一些实施方案中，感染性疾病是百日咳(哮咳)。在一些实施方案中，感染性疾病是鼠疫(腹股沟腺炎性、在一些实施方案中，感染性疾病是败血病性、在一些实施方案中，感染性疾病是肺炎性)。在一些实施方案中，感染性疾病是肺炎球菌病(肺炎)。在一些实施方案中，感染性疾病是脊髓灰质炎(小儿麻痹症)。在一些实施方案中，感染性疾病是波瓦生。在一些实施方案中，感染性疾病是鹦鹉热。在一些实施方案中，感染性疾病是阴虱病。在一些实施方案中，感染性疾病是脓疱疹病(天花、在一些实施方案中，感染性疾病是猴痘、在一些实施方案中，感染性疾病是牛痘)。在一些实施方案中，感染性疾病是Q热病。在一些实施方案中，感染性疾病是狂犬病。在一些实施方案中，感染性疾病是立克次体病(落基山斑疹热)。在一些实施方案中，感染性疾病是风疹(德国麻疹)。在一些实施方案中，感染性疾病是沙门氏菌肠胃炎(沙门氏菌)。在一些实施方案中，感染性疾病是疥疮。在一些实施方案中，感染性疾病是鲭鱼毒素。在一些实施方案中，感染性疾病是败血症。在一些实施方案中，感染性疾病是严重急性呼吸系统综合症(SARS)。在一些实施方案中，感染性疾病是志贺氏菌肠胃炎(志贺氏菌)。在一些实施方案中，感染性疾病是天花。在一些实施方案中，感染性疾病是耐甲氧西林葡萄球菌感染(MRSA)。在一些实施方案中，感染性疾病是葡萄球菌食物中毒肠毒素B中毒(葡萄球菌食物中毒)。在一些实施方案中，感染性疾病是万古霉素中度耐药性葡萄球菌感染(VISA)。在一些实施方案中，感染性疾病是万古霉素耐药性葡萄球菌感染(VRSA)。在一些实施方案中，感染性疾病是A组链球菌病(侵袭性)(A族链球菌(侵袭性))。在一些实施方案中，感染性疾病是链球菌病。在一些实施方案中，感染性疾病是B组(B族链球菌)。在一些实施方案中，感染性疾病是链球菌中毒性休克综合征STSS中毒性休克。在一些实施方案中，感染性疾病是梅毒(原发性、在一些实施方案中，感染性疾病是继发性、在一些实施方案中，感染性疾病是早期潜伏性、在一些实施方案中，感染性疾病是晚期潜伏性、在一些实施方案中，感染性疾病是先天性)。在一些实施方案中，感染性疾病是破伤风感染。在一些实施方案中，感染性疾病是阴道滴虫病。在一些实施方案中，感染性疾病是毛滴虫感染。在一些实施方案中，感染性疾病是结核病(TB)。在一些实施方案中，感染性疾病是潜伏性结核病(LTBI)。在一些实施方案中，感染性疾病是兔热病。在一些实施方案中，感染性疾病是D组伤寒症。在一些实施方案中，感染性疾病是阴道病。在一些实施方案中，感染性疾病是水痘病毒(水痘)、霍乱弧菌(霍乱)。在一些实施方案中，感染性疾病是弧菌病(弧菌)。在一些实施方案中，感染性疾病是埃博拉病毒出血热。在一些实施方案中，感染性疾病是拉沙病毒出血热。在一些实施方案中，感染性疾病是马尔堡病毒出血热。在一些实施方案中，感染性疾病是西尼罗病毒。在一些实施方案中，感染性疾病是黄热病。在一些实施方案中，感染性疾病是耶尔森氏菌。在一些实施方案中，感染性疾病是寨卡病毒感染。
在一些实施方案中，病原体是病毒。在一些实施方案中，病毒是腺病毒科、沙粒病毒科、星状病毒科、本扬病毒科、杯状病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝病毒科、肝炎病毒科、正黏液病毒科、乳头瘤病毒科、副黏液病毒科、细小病毒科、小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科或披盖病毒科的病毒。在一些实施方案中，科。在一些实施方案中，病毒是腺病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是沙粒病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是星状病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是本扬病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是杯状病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是冠状病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是丝状病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是的黄病毒科病毒。在一些实施方案中，病毒是嗜肝病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是肝炎病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是正黏液病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是乳头瘤病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是副黏液病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是细小病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是小核糖核酸病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是多瘤病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是痘病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是呼肠孤病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是逆转录病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是弹状病毒科的病毒。在一些实施方案中，病毒是披盖病毒科的病毒。
在一些实施方案中，病毒是腺病毒、冠状病毒、柯萨基病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒2型、巨细胞病毒、人类疱疹病毒8型、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒、风疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。在一些实施方案中，病毒是腺病毒。在一些实施方案中，病毒是冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒病毒是Covid-19(SARS-CoV-2)。在一些实施方案中，病毒是柯萨基病毒。在一些实施方案中，病毒是爱泼斯坦-巴尔病毒。在一些实施方案中，病毒是甲型肝炎病毒。在一些实施方案中，病毒是乙型肝炎病毒。在一些实施方案中，病毒是丙型肝炎病毒。在一些实施方案中，病毒是单纯疱疹病毒2型。在一些实施方案中，病毒是巨细胞病毒。在一些实施方案中，病毒是人类疱疹病毒8。在一些实施方案中，病毒是人类免疫缺陷病毒。在一些实施方案中，病毒是流感病毒。在一些实施方案中，病毒是麻疹病毒。在一些实施方案中，病毒是腮腺炎病毒。在一些实施方案中，病毒是人类乳头瘤病毒。在一些实施方案中，病毒是副流感病毒。在一些实施方案中，病毒是脊髓灰质炎病毒。在一些实施方案中，病毒是狂犬病病毒。在一些实施方案中，病毒是呼吸道合胞病毒。在一些实施方案中，病毒是风疹病毒。在一些实施方案中，病毒是水痘-带状疱疹病毒。
在一些实施方案中，病原体是细菌。在一些实施方案中，细菌是芽孢杆菌属、巴尔通氏体属、博代氏杆菌属、包柔氏螺旋体属、布氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、嗜衣原体属、梭菌属、棒状杆菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、嗜血杆菌属、螺杆菌属、军团杆菌属、钩端螺旋体属、李斯特菌属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟氏球菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体属、尿原体属、弧菌属或耶尔森氏菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是芽孢杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是巴尔通氏体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是博代氏杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是包柔氏螺旋体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是布氏菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是弯曲杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是衣原体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是嗜衣原体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是梭菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是棒状杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是肠球菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是埃希氏菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是弗朗西斯氏菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是嗜血杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是螺杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是军团杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是钩端螺旋体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是李斯特菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是分枝杆菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是支原体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是奈瑟氏球菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是假单胞菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是立克次氏体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是沙门氏菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是志贺氏菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是葡萄球菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是链球菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是密螺旋体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是尿原体属的细菌。在一些实施方案中，细菌是弧菌属的细菌。在一些实施方案中，细菌是耶尔森氏菌属的细菌。
在一些实施方案中，病原体是寄生虫。在一些实施方案中，寄生虫是原生动物、蠕虫或体外寄生物。在一些实施方案中，原生动物是内阿米巴虫、贾第虫、利什曼原虫、肠袋虫、疟原虫或隐孢子虫。在一些实施方案中，蠕虫是吸虫、绦虫、棘头虫或蛔虫。在一些实施方案中，体外寄生物是节肢动物。
在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是嵌合的。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是人的。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是人源化的。在某些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是分离的抗体。在某些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是完整的抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是IgG抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是IgG1抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是IgG2抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是IgG3抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是IgG4抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含κ轻链。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域包含λ轻链。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是单克隆抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是多价的。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域能够结合至少五个抗原。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是多特异性抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是双特异性抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是三特异性抗体。在一些实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是四特异性抗体。在其他实施方案中，与TRGV9结合的第一结合结构域是抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗原结合片段是功能性片段。在一些实施方案中，该抗原结合片段是嵌合的。在一些实施方案中，该抗原结合片段是人的。在一些实施方案中，抗原结合片段是人源化的。在某些实施方案中，该抗原结合片段是分离的抗原结合片段。
在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是嵌合的。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是人的。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是人源化的。在某些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是分离的抗体。在某些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是完整的抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是IgG抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是IgG1抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是IgG2抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是IgG3抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是IgG4抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域包含κ轻链。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域包含λ轻链。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是单克隆抗体。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是多价的。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域能够结合至少三个抗原。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域能够结合至少四个抗原。在一些实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域能够结合至少五个抗原。在其他实施方案中，与第二靶标结合的第二结合结构域是抗原结合片段。在一些实施方案中，该抗原结合片段是功能性片段。在一些实施方案中，该抗原结合片段是嵌合的。在一些实施方案中，该抗原结合片段是人的。在一些实施方案中，抗原结合片段是人源化的。在某些实施方案中，该抗原结合片段是分离的抗原结合片段。
在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段。
在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的CD123抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的CD123抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者和本文提供的CD123抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的任何TRGV9抗体中的任一者和本文提供的CD123抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的CD123抗体中的任一者。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的CD123抗体中的任一者的抗原结合片段。
在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的CD33抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的CD33抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者和本文提供的CD33抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的任何TRGV9抗体中的任一者和本文提供的CD33抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的CD33抗体中的任一者。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的CD33抗体中的任一者的抗原结合片段。
在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRBC1抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRBC1抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者和本文提供的TRBC1抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的任何TRGV9抗体中的任一者和本文提供的TRBC1抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的TRBC1抗体中的任一者。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的TRBC1抗体中的任一者的抗原结合片段。
在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的BCMA抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的BCMA抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者和本文提供的BCMA抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的任何TRGV9抗体中的任一者和本文提供的BCMA抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的BCMA抗体中的任一者。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的BCMA抗体中的任一者的抗原结合片段。
在某些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的PSMA抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的PSMA抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者和本文提供的PSMA抗体中的任一者。在一些实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的任何TRGV9抗体中的任一者和本文提供的PSMA抗体中的任一者的抗原结合片段。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的PSMA抗体中的任一者。在其他实施方案中，多特异性抗体包含本文提供的TRGV9抗体中的任一者的抗原结合片段和本文提供的PSMA抗体中的任一者的抗原结合片段。
在另一方面，本文提供了与本文所述的TRGV9抗体中的任一者竞争与TRGV9结合的抗体。在另一方面，本文提供了与本文所述的TRGV9抗体中的任一者结合相同表位的抗体。在另一方面，提供了TRGV9抗体，该抗体结合TRGV9上的表位，该表位与由本文所述的TRGV9抗体结合的TRGV9上的表位重叠。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VL。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH和VL。在一些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，TRGV9抗体的VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在某些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是双特异性抗体。
在另一方面，提供了与TRGV9参考抗体竞争与TRGV9结合的抗体。在另一方面，提供了与TRGV9参考抗体结合相同TRGV9表位的TRGV9抗体。在另一方面，提供了TRGV9抗体，该抗体结合TRGV9上的表位，该表位与由TRGV9参考抗体结合的TRGV9上的表位重叠。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VH。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VL。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VH和VL。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体包含本文提供的TRGV9参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体的VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。在某些实施方案中，该抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，该抗体是双特异性抗体。在某些实施方案中，TRGV9参考抗体是多特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9参考抗体是双特异性抗体。
当在TRGV9抗体(例如，与TRGV9结合并竞争靶标上相同表位或结合位点的TRGV9抗体)的上下文中使用时，术语″竞争″意指通过试验确定的竞争，其中研究中的抗体(或其结合片段)阻止或抑制参考分子(例如，参考配体或参考抗原结合蛋白，诸如参考抗体)与共同抗原(例如，TRGV9或其片段)的特异性结合。许多类型的竞争性结合测定可用于确定测试抗体是否与参考抗体竞争与TRGV9(例如，人TRGV9)的结合。可采用的测定的示例包括固相直接或间接RIA、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)、夹心竞争测定(参见例如，Stahli等人，1983年，Methods in Enzymology，第9卷：第242-253页)、固相直接生物素-亲和素EIA(参见，例如，Kirkland等人，1986年，J.Immunol.，第137卷：第3614-3619页)、固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定(参见例如，Harlow和Lane，Antibodies，A Laboratory Manual，1988年)、使用I-125标记的固相直接标记RIA(参见例如Morel等人，1988年，Mol.Immunol.第25卷：第7-15页)和直接标记的RIA(Moldenhauer等人，1990年，Scand.J.Immunol.第32卷：第77-82页)。通常，这种测定涉及使用与固体表面结合的纯化抗原(例如，TRGV9，诸如人TRGV9)，或带有未标记的测试抗原结合蛋白(例如，测试TRGV9抗体)或标记的参考抗原结合蛋白(例如，参考TRGV9抗体)的细胞。可通过在存在测试抗原结合蛋白下确定与固体表面或细胞结合的标记的量来测量竞争性抑制。通常，测试抗原结合蛋白过量存在。通过竞争测定鉴定的抗体(竞争抗体)包括与参考抗体结合相同表位的抗体和/或与邻近表位结合的抗体，该邻近表位与参考抗体结合的表位足够接近，以使抗体发生空间位阻。本文描述了关于用于确定竞争性结合的方法的另外的细节。通常，当竞争抗体蛋白过量存在时，其将抑制参考抗体与共同抗原的特异性结合至少30％，例如40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一些情况下，结合被抑制至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。
当两种抗体识别三维空间中的相同、重叠或相邻表位时，抗体结合″表位″、″基本相同的表位″或″相同的表位″作为参考抗体。用于确定三维空间中是否结合相同、重叠或相邻表位的两种抗体的最广泛使用和快速方法是竞争测定，其可以多种不同形式配置，例如，使用标记的抗原或标记的抗体。在一些测定中，抗原固定在96孔板上，或在细胞表面上表达，并且使用放射性、荧光或酶标记测量未标记抗体阻断标记抗体结合的能力。
″表位定位″是确定抗体在其靶标抗原上的结合位点或表位的过程。″表位分类″是基于其识别的表位对抗体进行分组的过程。更具体地，表位分类包括用于区分不同抗体的表位识别特性的方法和系统，使用竞争测定结合计算过程，基于它们的表位识别特性对抗体进行聚类并鉴定具有不同结合特异性的抗体。
在具体的实施方案中，本文提供的TRGV9抗体共享彼此竞争TRGV9结合的共同特征。这种竞争性抑制可指示每种抗体与TRGV9的相同区域(例如，相同表位)结合，从而产生相似的效果。在某些实施方案中，本文提供的TRGV9抗体包括L7A5_1(TRGV9_1)、L7A5_2(TRGV9_2)、L7A5_3(TRGV9_3)、L7A5_4(TRGV9_4)、TRGV9Ab_var17、TRGV9Ab_var29、VG9_B3_RN、VG9B420、VG9SB10SC1087_P18_D08、VG9SB10SC1087_P18_C12或VG9SB10SC1087_P19_C03，或者衍生自或基于这些抗体的那些。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于L7A5_1(TRGV9_1)的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于L7A5_2(TRGV9_2)的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于L7A5_3(TRGV9_3)的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于L7A5_4(TRGV9_4)的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于TRGV9Ab_var17的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于TRGV9Ab_var29的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于VG9_B3_RN的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于VG9B420的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于VG9SB10SC1087_P18_D08的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于VG9SB10SC1087_P18_C12的抗体的结合。在其他实施方案中，本文提供的TRGV9抗体竞争与作为或衍生自或基于VG9SB10SC1087_P19_C03的抗体的结合。在一些实施方案中，TRGV9抗体具有本文提供的CDR序列，包括本文提供的序列表和表。
在某些实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的特定结构域或表位(例如，SEQ IDNO：789(L49VSISYDGTVRKESGIPSGK68(SEQ ID NO：774))的人TRGV9序列的残基49至68)；还参见图27A，实施例8.2)。综上所述，本文所述的结果证明，对作为或衍生自或基于本文提供的TRGV9抗体的TRGV9抗体(包括具有序列表和表1至表39中所述的一个或多个CDR的抗体)观察到的作用，可外推到具有相同或相似表位特异性(例如，相同或相似的CDR)的本文所述的其他TRGV9抗体。例如，对于示例性TRGV9抗体，如实施例中所示的抗体的活性代表本文所述的其他TRGV9抗体的活性和作用。
在另一方面，提供了与示例性抗体或功能片段中的一者竞争与TRGV9结合的抗体。此类抗体还可结合与本文示例的抗体中的一者或重叠表位相同的表位。与示例性抗体竞争或结合相同表位的抗体和片段预期表现出类似的功能特性。例示的抗原结合蛋白和片段包括具有VH和VL区的那些，以及本文提供的CDR，包括序列表和表1至表39中的那些。因此，作为具体示例，提供的抗体包括与抗体竞争的那些抗体，这些抗体包含：(a)针对本文提供的TRGV9抗体列出的CDR中的1个、2个、3个、4个、5个或全部6个；(b)选自针对本文提供的TRGV9抗体列出的VH和VL区的VH和VL；或(c)包含如本文提供的TRGV9抗体所指定的VH和VL的两条轻链和两条重链。
在一些实施方案中，该抗体是L7A5_1(TRGV9_1)。在一些实施方案中，该抗体是L7A5_2(TRGV9_2)。在一些实施方案中，该抗体是L7A5_3(TRGV9_3)。在一些实施方案中，该抗体是L7A5_4(TRGV9_4)。在一些实施方案中，该抗体是TRGV9Ab_var17。在一些实施方案中，该抗体是TRGV9Ab_var29。在一些实施方案中，该抗体是VG9_B3_RN。在一些实施方案中，该抗体是VG9B420。在一些实施方案中，该抗体是VG9SB10SC1087_P18_D08。在一些实施方案中，该抗体是VG9SB10SC1087_P18_C12。在一些实施方案中，该抗体是VG9SB10SC1087_P19_C03。
在另一方面，本文提供的抗体(包括其抗原结合片段)结合人TRGV9的包括表位的区。例如，在一些实施方案中，本文提供的抗体与人TRGV9的区域结合(参见图27A)，该区域包含人TRGV9的氨基酸残基49至68(L49VSISYDGTVRKESGIPSGK68(SEQ ID NO：774))。在另一方面，本文提供的抗体结合人TRGV9的特定表位。在某些实施方案中，当与人TRGV9结合时，该抗体或其抗原结合片段与人TRGV9的氨基酸序列内的残基49至68(L49VSISYDGTVRKESGIPSGK68(SEQ ID NO：774))中的至少一者结合(参见图27A)。
在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的至少一个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的两个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的三个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的四个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的五个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的六个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的七个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的八个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的九个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十一个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十二个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十三个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十四个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十五个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十六个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选每L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十七个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十八个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的十九个或更多个残基结合(参见图27A)。在一些实施方案中，TRGV9抗体与人TRGV9的氨基酸序列内选自L49、V50、S51、I52、S53、Y54、D55、G56、T57、V58、R59、K60、E61、S62、G63、I64、P65、S66、G67和K68的所有二十个残基结合(参见图27A)。
在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的L49(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的V50(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的S51(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的I52(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的S53(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的Y54(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的D55(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的G56(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的T57(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的V58(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的R59(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的K60(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的E61(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的S62(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的G63(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的I64(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的P65(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的S66(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的G67(参见图27A)。在一个实施方案中，TRGV9抗体结合人TRGV9的氨基酸序列内的K68(参见图27A)。还考虑了两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个上述氨基酸TRGV9结合位点的任何组合。
在某些实施方案中，TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的互补位。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含本文提供的TRGV9抗体的互补位。图27B中提供了示例性互补位。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：7的氨基酸26至36。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：7的氨基酸45至50。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：7的氨基酸94至96。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：7的氨基酸26至36、45至50和94至96。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：8的氨基酸29至41。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：8的氨基酸52至60。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：8的氨基酸94至96。在一个实施方案中，互补位包括SEQ ID NO：8的氨基酸29至41、52至60和94至96。
本文提供的多特异性TRGV9抗体可被工程化成各种众所周知的抗体形式。在某些实施方案中，多特异性TRGV9抗体是双特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体是双价抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体是交叉体。在一些实施方案中，双特异性抗体是经由受控Fab臂交换得到的双价抗体、交叉体或双特异性抗体，如本文所述的那些。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含具有促进异源二聚化的互补CH3结构域的IgG样分子。在一些实施方案中，多特异性抗体包含重组IgG样双靶向分子，其中该分子的两侧各自含有至少两种不同抗体的Fab片段或Fab片段的一部分。在一些实施方案中，多特异性抗体包含IgG融合分子，其中全长IgG抗体与额外的Fab片段或Fab片段的部分融合。在一些实施方案中，多特异性抗体包含Fc融合分子，其中单链Fv分子或稳定的双价抗体与重链恒定结构域、Fc区或其部分融合。在一些实施方案中，多特异性抗体包含Fab融合分子，其中不同的Fab片段融合在一起。在一些实施方案中，多特异性抗体包含基于scFv和双体抗体的重链抗体(例如结构域抗体、纳米抗体)，其中不同的单链Fv分子或不同的双体抗体或不同的重链抗体(例如结构域抗体、纳米抗体)彼此融合或与另一蛋白质或载剂分子融合。在某些实施方案中，多特异性抗体是双特异性抗体。
在一些实施方案中，具有互补CH3结构域分子的IgG样分子包括Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech)、杵臼结构(Knobs-into-Holes)抗体(Genentech)、CrossMAbs(Roche)和静电配对体(electrostatically-matched)(Amgen)、LUZ-Y(Genentech)、链交换工程化结构域体(Strand Exchange Engineered Domain body)(SEEDbody)(EMD Serono)、Biclonic(Merus)和DuoBody(Genmab A/S)。在某些实施方案中，多特异性抗体是Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是杵臼结构(Genentech)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是CrossMAb(Roche)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是静电配对体(Amgen)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是LUZ-Y(Genentech)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是链交换工程化结构域体格式(SEEDbody)(EMD Serono)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是Biclonic(Merus)形式。在某些实施方案中，多特异性抗体是DuoBody(Genmab A/S)形式。
在一些实施方案中，重组IgG样双靶向分子包括双重靶向(DT)-Ig(GSK/Domantis)、二合一抗体(Genentech)、交联Mabs(Karmanos Cancer Center)、mAb2(F-Star)和CovX体(CovX/Pfizer)。
在一些实施方案中，IgG融合分子包括双重可变结构域(DVD)-Ig(Abbott)、IgG样双特异性抗体(InnClone/Eli Lilly)、Ts2Ab(MedImmune/AZ)和BsAb(Zymogenetics)、HERCULES(Biogen Idec)以及TvAb(Roche)。
在一些实施方案中，Fc融合分子可包括ScFv/Fc融合体(Academic Institution)、SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion，Zymogenetics/BMS)、双亲和性重靶向技术(Fc-DART)(MacroGenics)和双(ScFv)2-Fab(National Research Center for AntibodyMedicine--China)。
在一些实施方案中，Fab融合双特异性抗体包括F(ab)2(Medarex/AMGEN)、Dual-Action或Bis-Fab(Genentech)、Dock-and-Lock(DNL)(ImmunoMedics)、二价双特异性抗体(Biotecnol)和Fab-Fv(UCB-Celltech)。基于ScFv的、基于双价抗体的结构域抗体包括但不限于双特异性T细胞衔接器(BiTE)(Micromet)、串联双价抗体(Tandab)(Affimed)、双亲和重靶向技术(DART)(MacroGenics)、单链双价抗体(Academic)、TCR样抗体(AIT，ReceptorLogics)、人血清白蛋白ScFv融合体(Merrimack)和COMBODY(Epigen Biotech)、双重靶向纳米抗体(Ablynx)、双重靶向仅重链结构域抗体。各种形式的双特异性抗体已描述于例如Chames和Baty，2009年，Curr Opin Drug Disc Dev，第12卷，第276页和Nunez-Prado等人，2015年，Drug Discovery Today，第20卷第5期，第588-594页中。
本文提供的双特异性抗体可包括具有全长抗体结构的抗体。″全长抗体″是指具有两条全长抗体重链和两条全长抗体轻链的抗体。全长抗体重链(HC)由熟知的重链可变区和恒定区VH、CH1、铰链、CH2和CH3组成。全长抗体轻链(LC)由熟知的轻链可变区和恒定区VL和CL组成。全长抗体可在一条或两条重链中缺乏C-端赖氨酸(K)。″Fab臂″或″半分子″是指特异性地结合抗原的一个重链-轻链对。
全长双特异性抗体可例如使用两个单特异性二价抗体之间的Fab臂交换(或半分子交换)通过下列方式生成：在每个半分子中的重链CH3交界处引入置换以促成两个在体外无细胞环境中或使用共表达而具有不同特异性的抗体半分子的异源二聚体形成。Fab臂交换反应是二硫键异构化反应和CH3结构域解离-缔合的结果。亲本单特异性抗体的铰链区中的重链二硫键减少。亲本单特异性抗体之一的所得游离半胱氨酸与第二亲本单特异性抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键，同时亲本抗体的CH3结构域通过解离-缔合而释放和重新形成。可以对Fab臂的CH3结构域进行工程改造，以促成异源二聚化而非同源二聚化。所得产物是具有两个Fab臂或半分子的双特异性抗体，这两个Fab臂或半分子各自结合不同的表位，即TRGV9上的表位和第二靶标抗原(例如，不是TRGV9)上的表位。制备多特异性抗体的其他方法是已知的和考虑的。
如本文所用，″同源二聚化″是指具有相同CH3氨基酸序列的两条重链的相互作用。如本文所用，″同源二聚体″是指具有含有相同CH3氨基酸序列的两条重链的抗体。
如本文所用，″异源二聚化″是指具有不同CH3氨基酸序列的两条重链的相互作用。如本文所用，″异源二聚体″是指具有含有不同CH3氨基酸序列的两条重链的抗体。
正如在别处提及的，在一些实施方案中，双特异性抗体包括诸如Triomab/Quadroma(Trion Pharma/Fresenius Biotech)、杵臼结构(Genentech)、CrossMAbs(Roche)和静电配对体(Chugai，Amgen，NovoNordisk，Oncomed)、LUZ-Y(Genentech)、链交换工程结构域体(SEEDbody)(EMD Serono)、Biclonic(Merus)和DuoBody(Genmab A/S)的设计。
在一些实施方案中，本文提供的TRGV9多特异性抗体是杵臼结构形式。在一些实施方案中，本文提供的TRGV9多特异性抗体是DuoBody形式。
Triomab quadroma技术可用于产生本文提供的全长双特异性抗体。Triomab技术促进两个亲本嵌合抗体之间的Fab臂交换，一个亲本mAb具有IgG2a，并且第二亲本mAb具有大鼠IgG2b恒定区，从而产生嵌合双特异性抗体。
″杵臼结构″策略(参见例如PCT公布WO2006/028936)可用于生成全长双特异性抗体。简而言之，在人IgG中形成CH3结构域的交界的选定氨基酸可在影响CH3结构域相互作用的位置处突变，从而促进异源二聚体形成。将具有小侧链(杵)的氨基酸引入特异性地结合第一抗原的抗体的重链中，并将具有大侧链(杵)的氨基酸引入特异性地结合第二抗原的抗体的重链中。在两种抗体共表达后，由于具有″臼″的重链与具有″杵″的重链的优先相互作用而形成异源二聚体。形成杵臼结构的示例性CH3置换对(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)是：T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。
CrossMAb技术可用于产生本文提供的全长双特异性抗体。除利用″杵臼结构″策略促进Fab壁交换之外，CrossMAb在半臂之一中具有交换的CH1结构域和CL结构域，以确保所得的双特异性抗体正确的轻链配对(参见例如美国专利号8,242,247)。
可使用其他交换策略如下产生本文提供的全长双特异性抗体：在双特异性抗体的一个或两个臂中，在重链与轻链之间或重链之内交换可变结构域或恒定结构域、或这两种结构域。这些交换包括例如VH-CH1与VL-CL、VH与VL、CH3与CL以及CH3与CH1，如在国际专利公布WO2009/080254、WO2009/080251、WO2009/018386和WO2009/080252中有所描述。
还可使用其他策略，诸如通过在一个CH3表面置换带正电荷的残基并在第二CH3表面置换带负电荷的残基使用静电相互作用促进重链异源二聚化，如美国专利公布号US2010/0015133；美国专利公布号US2009/0182127；美国专利公布号US2010/028637；或美国专利公布号US2011/0123532中有描述。在其他策略中，可通过下面的置换(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)促进异源二聚化：L351Y_F405AY407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V K409F Y407A/T366A_K409F或T350V_L351Y_F405A Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W，如美国专利公布US2012/0149876或美国专利公布号US2013/0195849中有描述。
LUZ-Y技术可用于产生本文提供的双特异性抗体。在该技术中，将亮氨酸拉链加入CH3结构域的C末端，以驱动由亲本mAb装配异源二聚体，该亲本mAb经后纯化移除，如在Wranik等人，2012年，J Biol Chem，第287卷第52期，第42221-42229页中所述。
SEEDbody技术可用于产生本文提供的双特异性抗体。SEEDbodies在其恒定结构域中具有所选择的经IgA残基取代的IgG残基，以促进异源二聚化，如在美国专利号US20070287170中有所描述。
除上述方法之外，本发明的双特异性抗体还可在体外无细胞环境中通过下列方式生成：在两种单特异性同源二聚抗体的CH3区中引入非对称突变，并且在还原条件下由两种亲本单特异性同源二聚抗体形成双特异性异源二聚抗体，从而根据国际专利公布号WO2011/131746中有描述。在所述方法中，将第一单特异性二价抗体和第二单特异性二价抗体工程化为在CH3结构域处具有促进异源二聚体稳定性的某些置换；将这些抗体在足以使铰链区中的半胱氨酸发生二硫键异构化的还原条件下一起温育；从而通过Fab臂交换产生双特异性抗体。温育条件可以任选地恢复到非还原条件。可使用的示例性还原剂为2-巯基乙胺(2-MEA)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、谷胱甘肽、三(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱氨酸和β-巯基乙醇，优选地为选自由2-巯基乙胺、二硫苏糖醇和三(2-羧乙基)膦组成的组的还原剂。例如，可使用如下条件：在至少25mM 2-MEA的存在下或在至少0.5mM二硫苏糖醇的存在下，在5至8的pH下，例如在7.0的pH下或在7.4的pH下，在至少20℃的温度下，温育至少90分钟。
在具体的实施方案中，该接头为肽接头。在一些实施方案中，该接头包含天然存在的氨基酸。可以被包含到接头中的示例性氨基酸为Gly、Ser、Pro、Thr、Glu、Lys、Arg、Ile、Leu、His和The。在一些实施方案中，该接头的长度足以使VH和VL以相对于彼此形成正确构象，从而使得它们保持期望的活性(诸如与靶标(例如，TRGV9)结合)的方式连接。
在某些实施方案中，接头的长度为约5个至50个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约10个至40个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约10个至35个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约10个至30个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约10个至25个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约10个至20个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约15个至20个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为6个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为7个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为8个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为9个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为10个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为11个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为12个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为13个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为14个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为15个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为16个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为17个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为18个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为19个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为20个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为21个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为22个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为23个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为24个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为25个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为26个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为27个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为28个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为29个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为30个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为31个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为32个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为33个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为34个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为35个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为36个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为37个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为38个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为39个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为40个氨基酸。可以使用的示例性接头为富含Gly的接头、含有Gly和Ser的接头、含有Gly和Ala的接头、含有Ala和Ser的接头，以及其他柔性接头。
本文鉴定的VH结构域和VL结构域中的任何结构域(例如，与TRGV9结合的那些结构域)可被工程化成scFv形式。在一些实施方案中，scFv形式处于VH-接头-VL取向。在其他实施方案中，scFv形式处于VL-接头-VH取向。本文鉴定的VH结构域和VL结构域中的任何结构域也可用于产生sc(Fv)2结构。在一些实施方案中，sc(Fv)2结构为VH-接头-VL-接头-VL-接头-VH。在一些实施方案中，sc(Fv)2结构为VH-接头-VL-接头-VH-接头-VL。在一些实施方案中，sc(Fv)2结构为VH-接头-VH-接头-VL-接头-VH。在一些实施方案中，sc(Fv)2结构为VL-接头-VH-接头-VH-接头-VL。在一些实施方案中，sc(Fv)2结构为VL-接头-VH-接头-VL-接头-VH。在一些实施方案中，sc(Fv)2结构为VL-接头-VL-接头-VH-接头-VH。在一些实施方案中，scFv从N末端到C末端包含VH、第一接头(L1)和VL(VH-L1-VL)。在其他实施方案中，scFv从N末端到C末端包含VL、L1和VH(VL-L1-VH)。在某些实施方案中，本文提供的抗体包含两个接头。在其他实施方案中，本文提供的抗体包含三个接头。在又一些实施方案中，本文提供的抗体包含四个或更多个接头。在某些实施方案中，抗体是其抗原结合片段。
根据另一特定方面，本文提供了诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的TRGV9抗体。该抗体或其抗原结合片段可例如在体外诱导ADCC。在一些实施方案中，第二靶标存在于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，当多特异性TRGV9抗体与第二靶标和位于T细胞表面上的TRGV9结合时，表达第二靶标的靶细胞被杀死。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。在一些实施方案中，靶细胞是癌细胞。
在某些实施方案中，当在体外以1∶1的效应细胞与靶细胞的比率评估时，TRGV9抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。
在一个此类实施方案中，多特异性抗体是分离的TRGV9×CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，当用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物进行体外评估时，其表现出小于约160pM的EC50，其中此类细胞以约1∶1的效应细胞与靶细胞的比率存在，并且双特异性抗体或其抗原结合片段以约30ng/mL的浓度存在。
在一些实施方案中，TRGV9抗体在体外以小于约500pM的EC50诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，该多特异性抗体在体外以小于约300pM的EC50诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，该多特异性抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导靶细胞的T细胞依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，用效应T细胞和表达第二靶标的靶细胞的混合物评估EC50。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。在一些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在某些实施方案中，EC50小于约1000pM、小于约900pM、小于约800pM、小于约700pM、小于约600pM、小于约500pM、小于约400pM、小于约300pM、小于约200pM、小于约190pM、小于约180pM、小于约170pM、小于约160pM、小于约150pM、小于约140pM、小于约130pM、小于约120pM、小于约110pM、小于约100pM、小于约90pM、小于约80pM、小于约70pM、小于约60pM、小于约50pM、小于约40pM、小于约30pM、小于约20pM或小于约10pM。
在某些实施方案中，效应细胞与靶细胞的比率为0.01∶1、0.02∶1、0.03∶1、0.04∶1、0.05∶1、0.06∶1、0.07∶1、0.08∶1、0.09∶1、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或10∶1。
在某些实施方案中，其多特异性抗体的浓度为约0.000005ng/mL、约0.00005ng/mL、约0.0005ng/mL、约0.005ng/mL、约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.03ng/mL、约0.04ng/mL、约0.05ng/mL、约0.06ng/mL、约0.07ng/mL、约0.08ng/mL、约0.09ng/mL、约0.1ng/mL、约0.5ng/mL、约1.0ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL或约1000ng/mL。
在本文所述的一些实施方案中，本文提供TRGV9抗体的免疫效应子特性可通过本领域技术人员已知的技术经由Fc修饰得到增强或沉默。例如，Fc效应子功能诸如C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、ADCC、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCP)、细胞表面受体(例如B细胞受体；BCR)的下调等，可通过修饰促成这些活性的Fc中的残基来提供和/或控制。
″抗体依赖性细胞介导的细胞毒性″或″ADCC″是指细胞介导的反应，在该反应中，表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体并随后致使靶细胞裂解。
抗体诱导ADCC的能力可以通过工程改造其寡糖成分来增强。人IgG1或IgG3在Asn297处被熟知的双分枝G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式的大多数聚糖N-糖基化。未工程化的CHO细胞所产生的抗体通常具有约至少85％的聚糖岩藻糖含量。从连接到Fc区的双分枝复合物型低聚糖去除核心岩藻糖，经由改善的FcγRIIIa结合来增强抗体的ADCC，而不会改变抗原结合或CDC活性。此类抗体可以使用所报告的用于引起具有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体的成功表达的不同方法实现，这些方法诸如控制培养物渗透压(Konno等人，Cytotechnology，第64卷，第249-265页，2012年)，应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人，J Biol Chem，第277卷，第26733-26740页，2002年)，应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs，2(4)，2010；Epub ahead ofprint；PMID：20562582)，应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，JBiol Chem，第278卷，第3466-3473页，2003年)，引入特异性针对α-1，6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol Bioeng，第88卷，第901-908页，2004年)，或共表达β-1，4-N-乙酰葡糖胺基转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或有效的α-甘露糖苷酶I抑制剂、几夫碱(Ferrara等人，J Biol Chem，第281卷，第5032-5036页，2006年；Ferrara等人，Biotechnol Bioeng，第93卷，第851-861页，2006年；Xhou等人，BiotechnolBioeng，第99卷，第652-665页，2008年)。
在本文所述的一些实施方案中，也可通过抗体Fc中的某些置换来增强由本文提供的抗TRGV9抗体引发的ADCC。示例性置换为例如在氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430(根据EU索引对残基进行编号)处的置换，如美国专利6,737,056中有所描述。
还提供了编码本文提供的TRGV9抗体的核酸。在另一个总的方面，提供了载体，该载体包含编码本文提供的TRGV9抗体的分离的核酸。在另一个总的方面，提供了载体，该载体包含编码本文提供的TRGV9抗体的分离的核酸。还提供了载体，该载体包含编码本文提供的TRGV9抗体的核酸。还提供了包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文提供的TRGV9抗体的核酸。还提供了试剂盒，该试剂盒包括含有核酸的载体和用于该载体的包装，该核酸编码本文提供的TRGV9抗体。在另一个总的方面，本文提供了分离的核酸，该核酸编码本文提供的TRGV9单克隆抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9抗体。还提供了编码多特异性TRGV9抗体的核酸，该核酸包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域，和(b)与不是如本文所提供的TRGV9的第二靶标结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9×CD123抗体。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9×CD33抗体。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9×TRBC1抗体。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9×BCMA抗体。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9×PSMA抗体。在具体的实施方案中，该多特异性抗体是双特异性抗体。在一些实施方案中，TRGV9抗体是TRGV9抗原结合片段。
本领域的技术人员将理解，可以改变(例如置换、缺失、插入等)蛋白质的编码序列而不改变蛋白质的氨基酸序列。因此，本领域的技术人员将理解，可变更编码本发明的单克隆抗体和/或双特异性抗体的核酸序列而不改变蛋白质的氨基酸序列。
根据本公开，可使用本领域的技术人员已知的任何载体，诸如质粒、粘端质粒、噬菌体载体或病毒载体。在一些实施方案中，载体是重组表达载体，诸如质粒。载体可包括建立表达载体的常规功能的任何元件，例如启动子、核糖体结合元件、终止子、增强子、选择标记和复制起点。启动子可为组成型、诱导型或阻抑型启动子。能够向细胞递送核酸的多种表达载体在本领域中是已知的，并且在本文可用于在细胞中产生抗体或其抗原结合片段。常规克隆技术或人工基因合成可用于根据本发明的实施方案生成重组表达载体。根据本公开，此类技术是本领域技术人员所熟知的。
鉴于本公开，本领域的技术人员已知的任何宿主细胞可用于重组表达本发明的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，宿主细胞是大肠杆菌TG1或BL21细胞(用于表达例如scFv或Fab抗体)、CHO-DG44或CHO-K1细胞或HEK293细胞(用于表达例如全长IgG抗体)。根据具体实施方案，通过常规方法诸如化学转染、热休克或电穿孔将重组表达载体转化到宿主细胞中，其中将该重组表达载体稳定整合到宿主细胞基因组中，使得重组核酸有效表达。
在另一个总的方面，提供了一种产生本文公开的TRGV9抗体的方法。在一些实施方案中，该方法包括在产生本文公开的TRGV9抗体的条件下培养包含编码TRGV9抗体的核酸的细胞，并且从该细胞或细胞培养物中回收TRGV9抗体(例如，来自上清液)。可从细胞收获表达的抗体，并且根据本领域已知以及如本文所述的常规技术进行纯化。
药物组合物
在另一个总的方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包括本文提供的TRGV9抗体和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，该抗体是分离的。还提供了一种产生该药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
在另一个总的方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本文提供的TRGV9多特异性抗体和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，该多特异性抗体是分离的。还提供了一种产生该药物组合物的方法，该方法包括将该多特异性抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(a)与TRGV9结合的第一结合结构域和(b)与第二靶标结合的第二结合结构域，以及药学上可接受的载体。在该药物组合物中考虑了本文提供的任何多特异性抗体。在某些实施方案中，第二结合结构域与CD123结合。在某些实施方案中，第二结合结构域与CD33结合。在某些实施方案中，第二结合结构域与TRBC1结合。在某些实施方案中，第二结合结构域与BCMA结合。在某些实施方案中，第二结合结构域与PSMA结合。在该药物组合物中考虑了本文提供的任何抗体。
如本文所用，术语″药物组合物″意指包含本文提供的抗体和药学上可接受的载体的产品。本文提供的抗体和包含其的组合物也可用于制造治疗应用的药物。
如本文所用，术语″载剂″是指任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、类脂、含脂质囊泡、微球体、脂质体包囊、或本领域公知的用于在药物制剂中使用的其他材料。应当理解，载剂、赋形剂或稀释剂的特征将取决于具体应用的施用途径。如本文所用，术语″药学上可接受的载体″是指不干扰本文提供的组合物的效果或本文提供的组合物的生物活性的非毒性材料。鉴于本公开，根据具体实施方案，适用于抗体药物组合物的任何药学上可接受的载剂均可用于本文。
药物活性成分与药学上可接受的载体的制剂为本领域中已知的，例如，″Remington：The Science and Practice of Pharmacy″(例如，第21版(2005年)以及任何后续版本)。附加成分的非限制性示例包括：缓冲剂、稀释剂、溶剂、张度调节剂、防腐剂、稳定剂和螯合剂。一种或多种药学上可接受的载体可用于配制本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，该药物组合物为液体制剂。液体制剂的一个优选示例为水性制剂，即包含水的制剂。液体制剂可包含溶液、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶等等。水性制剂通常包含至少50％w/w的水，或至少60％w/w、70％w/w、75％w/w、80％w/w、85％w/w、90％w/w或至少95％w/w的水。
在一个实施方案中，药物组合物可被配制为可例如经由注射装置(例如，注射器或输液泵)注射的注射剂。注射可以例如皮下、肌内、腹膜内、玻璃体内或静脉内递送。
在另一个实施方案中，药物组合物为固体制剂，例如冷冻干燥或喷雾干燥的组合物，其可按原样使用，或在使用前由医师或患者添加溶剂和/或稀释剂。固体剂型可包括片剂，诸如压片和/或包衣片，以及胶囊剂(例如，硬明胶胶囊或软明胶胶囊)。药物组合物也可为例如用于重构的小药囊、糖衣丸、粉末、颗粒剂、锭剂或粉末的形式。
剂型可以是速释型，在这种情况下它们可包含水溶性或水分散性载剂，或者它们可被延迟释放、缓释或改变释放，在这种情况下它们可包含在胃肠道中或在皮下调节剂型的溶解速率的水不溶性聚合物。
在其他实施方案中，药物组合物可以鼻内、颊内或舌下递送。
水性制剂中的pH可介于pH 3和pH 10之间。在一个实施方案中，制剂的pH为约7.0至约9.5。在另一个实施方案中，制剂的pH为约3.0至约7.0。
在另一个实施方案中，药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例包括：精氨酸、天冬氨酸、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸盐、磷酸氢二钠、富马酸、甘氨酸、双甘氨肽、组氨酸、赖氨酸、马来酸、苹果酸、乙酸钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、琥珀酸盐、酒石酸、三嗪和三(羟甲基)氨基甲烷、以及它们的混合物。缓冲剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定缓冲剂中的每一种缓冲剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另一个实施方案中，药物组合物包含防腐剂。防腐剂的非限制性示例包括：苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴代硝基丙二醇、4-羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、氯甲酚、氯己啶、氯苯甘油醚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、4-羟基苯甲酸乙酯、咪脲、4-羟基苯甲酸甲酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、2-苯基乙醇、4-羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸钠、硫柳汞以及它们的混合物。防腐剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定防腐剂中的每一种防腐剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另一个实施方案中，药物组合物包含等渗剂。该实施方案的非限制性示例包括盐(诸如氯化钠)、氨基酸(诸如甘氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸和苏氨酸)、糖醇(诸如甘油、1，2-丙二醇、丙二醇)、1，3-丙二醇和1，3-丁二醇)、聚乙二醇(例如，PEG400)以及它们的混合物。等渗剂的另一个示例包括糖。糖的非限制性示例可包括单糖、二糖或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、环糊精、α和β-HPCD、可溶性淀粉、羟乙基淀粉或羧甲基纤维素钠。等渗剂的另一个示例是糖醇，其中术语″糖醇″被定义为具有至少一个-OH基团的C(4-8)烃。糖醇的非限制性示例包括甘露糖醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、己六醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。等渗剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定等渗剂中的每一种等渗剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另一个实施方案中，药物组合物包含螯合剂。螯合剂的非限制性示例包括柠檬酸、天冬氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)的盐、以及它们的混合物。螯合剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定螯合剂中的每一种螯合剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另一个实施方案中，药物组合物包含稳定剂。稳定剂的非限制性示例包括一种或多种聚集抑制剂、一种或多种氧化抑制剂、一种或多种表面活性剂和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，药物组合物包含稳定剂，其中所述稳定剂为羧基/羟基纤维素及其衍生物(诸如HPC、HPC-SL、HPC-L和HPMC)、环糊精、2-甲硫基乙醇、聚乙二醇(诸如PEG3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、盐(诸如氯化钠)、含硫的物质(诸如单硫代甘油)或巯基乙酸。稳定剂可单独存在或在聚集体中以约0.01mg/mL至约50mg/mL，例如约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定稳定剂中的每一种稳定剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另外的实施方案中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂，优选一种表面活性剂、至少一种表面活性剂或两种不同的表面活性剂。术语″表面活性剂″是指任何由水溶性部分(亲水性)和脂溶性和部分(亲脂性)组成的分子或离子。例如，表面活性剂可选自由阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂组成的组。表面活性剂可单独存在或在聚集体中以约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定表面活性剂中的每一种表面活性剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种蛋白酶抑制剂，诸如例如EDTA和/或苯甲脒盐酸盐(HCl)。蛋白酶抑制剂可单独存在或在聚集体中以约0.1mg/mL至约20mg/mL的浓度存在。包含这些特定蛋白酶抑制剂中的每一种蛋白酶抑制剂的药物组合物构成另选实施方案。
在另一个总的方面，本文提供了产生包含本文提供的抗体或其抗原结合片段的药物组合物的方法，该方法包括将抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载体组合以获得药物组合物。
替代结合剂
虽然本文例示了TRGV9抗体，但是应当理解，也考虑了与TRGV9结合的其他分子(TRGV9分子)。此类TRGV9分子包括替代结合剂，包括本文提供的抗体的等同物。在一些实施方案中，本公开的TRGV9分子包含非免疫球蛋白结合剂。在一些实施方案中，第一结合结构域包含非免疫球蛋白结合剂。在一些实施方案中，第二结合结构域包含非免疫球蛋白结合剂。
在某些实施方案中，此类非免疫球蛋白结合剂可结合本文例示的相同靶标。例如，在一些实施方案中，非免疫球蛋白结合剂可结合到与本文公开的抗体相同的表位。在一些实施方案中，非免疫球蛋白结合剂被鉴定为在竞争性结合测定中置换本公开的抗体或被本公开的抗体置换的试剂。这些替代结合剂可包括例如本领域已知的任何工程化蛋白质支架。此类支架包括例如基于脂质运载蛋白支架的抗运载蛋白，脂质运载蛋白支架是一种蛋白质结构，其特征在于支持形成配体结合位点的四个高变环的刚性β-桶。新的结合特异性可通过环区中的靶向随机诱变并结合功能展示和指导选择来工程化(参见，例如，Skerra，2008年，FEBS J.，第275卷：第2677-2683页)。其他合适的支架可包括，例如，基于人纤连蛋白III的第十个胞外结构域的adnectin或单体(参见，例如，Koide和Koide，2007年，MethodsMol.Biol.第352卷：第95-109页)；基于葡萄球菌蛋白A的Z结构域的亲和体(参见，例如，Nygren等人，2008年，FEBS J.，第275卷：第2668-2676页)；基于锚蛋白重复蛋白的DARPin(参见，例如，Stumpp等人，2008年，Drug.Discov.Today，第13卷：第695-701页)；基于人Fyn蛋白激酶的SH3结构域的fynomer(参见，例如，Grabulovski等人，2007年，J.Biol.Chem.第282卷：第3196-3204页)；基于来自嗜酸硫化叶菌(Sulfolobus acidolarius)的Sac7d的affitin(参见，例如，Krehenbrink等人，2008年，J.Mol.Biol.第383卷：第1058-1068页)；基于人y-B-晶状体蛋白的affilin(参见，例如，Ebersbach等人，2007年，J.Mol.Biol.第372卷：第172-185页)；基于膜受体蛋白的A结构域的高亲和性多聚体(参见，例如，Silverman等人，2005年，Biotechnol.第23卷：第1556-1561页)；富含半胱氨酸的打结素肽(参见，例如，Kolmar，2008年，FEBS J.，第275卷：第2684-2690页)；和工程化的Kunitz型抑制剂(参见，例如，Nixon和Wood，2006年，Curr.Opin.Drug.Discov.偏差第9卷：第261-268页)。有关综述，参见例如，Gebauer和Skerra，2009年，Curr.Opin.Chem.Biol.第13卷：第245-255页。
使用方法
本文提供的抗体的功能活性可通过本领域已知及如本文所述的方法进行表征。用于表征抗体及其抗原结合片段的方法包括但不限于亲和力和特异性测定，包括Biacore、ELISA和OCTETRED分析；通过FACS检测抗体与靶细胞的结合的结合测定；检测抗体与细胞上的靶抗原的结合的结合测定。根据具体的实施方案，用于表征抗体及其抗原结合片段的方法包括以下所述的那些。在某些实施方案中，抗体是本文提供的TRGV9抗体。在某些实施方案中，抗体是与本文提供的第二靶标结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，抗体是本文提供的多特异性TRGV9抗体。根据具体的实施方案，用于表征与TRGV9和/或另一个靶抗原结合的抗体及其抗原结合片段的方法包括以下所述的那些。
在一个总的方面，提供了活化表达TRGV9的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，与表达TRGV9的对照T细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。在某些实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在另一个总的方面，提供了灭活表达TRGV9的T细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9抗体。在某些实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在另一个总的方面，提供了阻断表达TRGV9的T细胞活化的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9抗体。在某些实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在另一个总的方面，提供了调节表达TRGV9的T细胞活化的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，该抗体是多特异性TRGV9抗体。在某些实施方案中，T细胞是γδT细胞。
在另一方面，本文提供了将表达TRGV9的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的多特异性TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，接触将T细胞引导到靶细胞。
还提供了靶向靶细胞的表面上的抗原的方法，该方法包括将该靶细胞暴露于本文提供的多特异性TRGV9抗体。
还提供了靶向靶细胞的表面上的抗原的方法，该方法包括将该靶细胞暴露于包含本文提供的多特异性TRGV9抗体的药物组合物。
在另一方面，提供了将表达TRGV9的T细胞引导到靶细胞的方法，该方法包括使T细胞与本文提供的多特异性TRGV9抗体接触，其中该接触将T细胞引导到靶细胞。在另一方面，提供了抑制靶细胞生长或增殖的方法，该方法包括使靶细胞与本文提供的多特异性TRGV9抗体接触，其中该接触抑制靶细胞的生长或增殖。在一些实施方案中，靶细胞在存在表达TRGV9的T细胞的同时与多特异性TRGV9抗体接触。在一些实施方案中，靶细胞表达不是TRGV9的第二靶标。在一些实施方案中，T细胞是γδT细胞。在一些实施方案中，第二靶标是第二靶标的抗原。在一些实施方案中，第二靶标是第二靶标的表位。在一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一些实施方案中，第二靶标是PSMA。在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。
还提供了用于抑制靶细胞的生长或增殖的方法。在另一方面，提供了一种本文提供的用于抑制靶细胞的生长或增殖的TRGV9抗体。该方法可包括使靶细胞与本文提供的多特异性TRGV9抗体接触，其中该接触抑制靶细胞的生长或增殖。在一些实施方案中，靶细胞在存在表达TRGV9的T细胞的同时与多特异性抗体接触。在具体的实施方案中，T细胞是γδT细胞。在另一方面，提供了用于消除受试者中的靶细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了一种本文提供的用于消除受试者中的靶细胞的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了用于治疗受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病、障碍或病症(下文″疾病″)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了一种本文提供的用于治疗受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了用于预防受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了一种本文提供的用于预防受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了用于调节受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文提供的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了一种本文提供的用于调节受试者的全部或部分地由靶细胞引起的疾病的多特异性TRGV9抗体。在另一方面，提供了本文提供的用于药物的TRGV9抗体。在一些实施方案中，靶细胞表达不是TRGV9的第二靶标。在一些实施方案中，第二靶标位于靶细胞的表面上。在一些实施方案中，第二靶标是CD123。在一些实施方案中，第二靶标是CD33。在一些实施方案中，第二靶标是TRBC1。在一些实施方案中，第二靶标是BCMA。在一个实施方案中，靶细胞是癌细胞。在一个实施方案中，靶细胞是T细胞。在一个实施方案中，靶细胞是B细胞。在一个实施方案中，靶细胞是树突状细胞。在一个实施方案中，靶细胞是NK细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞。在一个实施方案中，靶细胞是干细胞前体。在一个实施方案中，靶细胞是单核细胞。在一个实施方案中，靶细胞是巨噬细胞。在一个实施方案中，靶细胞是粒细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血小板。在一个实施方案中，靶细胞是红细胞。在一个实施方案中，靶细胞是内皮细胞。在一个实施方案中，靶细胞是上皮细胞。在一个实施方案中，第二靶标是病原体。在一个实施方案中，靶细胞是包含病原体的细胞。在一个实施方案中，靶细胞是血细胞。在一个实施方案中，靶细胞是骨髓细胞。在一些实施方案中，受试者是对其有需要的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，该方法还包括鉴定对其有需要的受试者。
在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是癌细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合癌抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是T细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合T细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是B细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合B细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是树突状细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合树突状细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是NK细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合NK细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是干细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合干细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是干细胞前体，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合干细胞前体抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是单核细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合单核细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是巨噬细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合巨噬细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是粒细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合粒细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是血小板，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合血小板抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是红细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合红细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是内皮细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合内皮细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是上皮细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合上皮细胞抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，第二靶标是病原体，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合病原体抗原。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，靶细胞是包含病原体的细胞，并且多特异性TRGV9抗体的第二结合结构域结合病原体抗原。
在具体的实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症是表达第二靶标的癌症。在一些实施方案中，癌症是表达CD123的癌症。在一些实施方案中，癌症是表达CD33的癌症。在一些实施方案中，癌症是表达TRBC1的癌症。在一些实施方案中，癌症是表达BCMA的癌症。在一些实施方案中，癌症是表达PSMA的癌症。
癌症可以是例如血液学癌症。血液学癌症可以是例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。白血病可以是急性髓性白血病(AML)或急性淋巴细胞白血病(ALL)。
根据具体实施方案，提供了用于治疗癌症的组合物。对于癌症治疗，组合物可与另一种治疗联合使用，包括但不限于化学疗法、抗CD20mAb、抗TIM-3mAb、抗CTLA-4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、PD-1/PD-L1疗法、IDO、抗OX40抗体、抗GITR抗体、抗CD40抗体、抗CD38抗体、细胞因子、溶瘤病毒、TLR激动剂、STING激动剂、其他免疫肿瘤学药物、抗血管生成剂、放射疗法、抗体-药物缀合物(ADC)、靶向疗法或其他抗癌药物。
根据本发明的实施方案，药物组合物包含有效量的本文提供的TRGV9抗体。在具体的实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体。
如本文所用，术语″有效量″是指在受试者中引起期望的生物学或药物学应答的活性成分或组分的量。
根据具体实施方案，有效量是指足以实现以下作用中的一者、两者、三者、四者或更多者的治疗量：(i)减小或改善所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的严重性；(ii)减少所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的持续时间；(iii)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状发展；(iv)引起所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状消退；(v)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状发展或发作；(vi)预防所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状复发；(vii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的住院治疗；(viii)减少患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的住院时间；(ix)提高患有所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状的受试者的存活；(xi)抑制或减少受试者中所治疗疾病、障碍或病症或与之相关联的症状；和/或(xii)增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。
有效量或剂量可根据各种因素，诸如所治疗疾病、障碍或病症、施用方式、目标位点、受试者的生理状态(包括例如年龄、体重、健康)、受试者是人还是动物、施用的其他药物，以及治疗是预防性的还是治疗性的而变化。最佳地滴定治疗剂量以优化安全性和功效。
根据特定实施方案，本文所述的组合物被配制成适于施用于受试者的预期途径。例如，本文所述组合物可被配制成适于静脉内、皮下或肌内注射施用。
如本文所用，术语″处理″和″治疗″(″treat″、″treating″和″treatment″)均旨在是指与癌症有关的至少一种可测量物理参数的改善或逆转，其不一定是受试者中可识别的，但能够在受试者中识别。术语″处理″和″治疗″也可指导致消退，预防发展，或至少延缓疾病、障碍或病症的发展。在特定实施方案中，″处理″和″治疗″是指减轻、预防发展或发作，或缩短与疾病、障碍或病症(诸如肿瘤或更优选地癌症)相关的一种或多种症状的持续时间。在特定实施方案中，″处理″和″治疗″是指预防疾病、障碍或病症的复发。在特定实施方案中，″处理″和″治疗″是指患有疾病、障碍或病症的受试者的存活提高。在特定实施方案中，″处理″和″治疗″是指受试者中疾病、障碍或病症的消除。
在一些实施方案中，本文提供的TRGV9双特异性抗体与补充疗法组合使用。
如本文所用，在将两种或更多种疗法施用于受试者的上下文中，术语″联合″是指使用多于一种疗法。术语″联合″的使用并不限制疗法施用于受试者的次序。例如，第一疗法(例如，本文所述的组合物)可在第二疗法施用于受试者之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)，与此同时，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以后)施用。
本文提供的TRGV9抗体也可用作检测表达TRGV9的细胞的试剂。因此，在另一方面，提供了检测表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在某些实施方案中，该细胞在细胞群中。在某些实施方案中，检测通过ELISA进行。在一些实施方案中，检测通过FACS分析进行。还提供了包含本文提供的TRGV9抗体和使用说明书的试剂盒。
富集和检测方法
在一个方面，本文提供的TRGV9抗体用作检测表达TRGV9的细胞的试剂。因此，在其他方法中，提供了检测表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括使细胞与本文提供的TRGV9抗体接触。在某些实施方案中，检测通过ELISA进行。在一些实施方案中，检测通过FACS分析进行。还提供了包含本文提供的TRGV9抗体和使用说明书的试剂盒。
可使用已知技术诸如珠、微流体、固体载体、柱等来完成富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测或它们的任何组合。例如，当与本文提供的TRGV9抗体结合时，可使用已知方法分离或可视化TRGV9细胞。
本文提供的TRGV9抗体或多特异性TRGV9抗体可用于选择性富集、分离、隔离、纯化、分选、选择、捕获或检测表达TRGV9的细胞。本文提供的TRGV9抗体或多特异性TRGV9抗体可以双特异性形式使用，例如含有特异性结合TRGV9的第一抗原结合结构域和特异性结合第二靶标的第二抗原结合结构域。在其他实施方案中，本文提供的多特异性TRGV9抗体可以进一步掺入第三抗原结合结构域的形式使用，该第三抗原结合结构域特异性结合第三抗原(例如，在三特异性抗体处)。在其他实施方案中，本文提供的多特异性TRGV9抗体可以进一步掺入第四抗原结合结构域的形式使用，该第四抗原结合结构域特异性结合第四抗原。(例如，作为四特异性抗体)。
在一个方面，本文提供了富集表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及富集与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了分离表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及分离与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了隔离表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及隔离与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了纯化表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及纯化与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了分选表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及分选与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了选择表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及选择与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了捕获表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包括表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及捕获与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了检测表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：提供包含表达TRGV9的细胞的样品；使该样品与本文提供的TRGV9抗体接触；以及检测与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。
在一个方面，本文提供了富集表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及富集与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了分离表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及分离与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了隔离表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及隔离与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了纯化表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及纯化与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了分选表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及分选与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了选择表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及选择与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了捕获表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及捕获与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了检测表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及检测与TRGV9抗体结合的表达TRGV9的细胞。
在一个方面，本文提供了富集表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来富集表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了分离表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来分离表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了隔离表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来隔离表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了纯化表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来纯化表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了分选表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来分选表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了选择表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来选择表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了捕获表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来捕获表达TRGV9的细胞。在一个方面，本文提供了检测表达TRGV9的细胞的方法，该方法包括：使表达TRGV9的细胞与本文提供的TRGV9抗体接触；以及基于表达TRGV9的细胞与TRGV9抗体的结合来检测表达TRGV9的细胞。
在方法的某些实施方案中，表达TRGV9的细胞是T细胞。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞在细胞群中。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞在淋巴细胞群中。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞在T细胞群中。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞作为细胞群提供。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞作为淋巴细胞群提供。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞作为T细胞群提供。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞作为包含细胞群的样品提供。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞作为包含淋巴细胞群的样品提供。在方法的一些实施方案中，表达TRGV9的细胞作为包含T细胞群的样品提供。在方法的一些实施方案中，样品是血液样品。在方法的一些实施方案中，样品是组织样品。在方法的一些实施方案中，样品是组织培养样品。
在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的多特异性TRGV9抗体。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的双特异性TRGV9抗体。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的三特异性TRGV9抗体。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是本文提供的四特异性TRGV9抗体。在某些实施方案中，TRGV9抗体与TRGV9特异性结合。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)结合TRGV9的第一结合结构域，以及(b)结合第二靶标的第二结合结构域。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)结合TRGV9的第一结合结构域，(b)结合第二靶标的第二结合结构域，以及(c)结合第三靶标的第三结合结构域。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)结合TRGV9的第一结合结构域，(b)结合第二靶标的第二结合结构域，(c)结合第三靶标的第三结合结构域，以及(d)结合第四靶标的第四结合结构域。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)特异性结合TRGV9的第一结合结构域，以及(b)特异性结合第二靶标的第二结合结构域。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)特异性结合TRGV9的第一结合结构域，(b)特异性结合第二靶标的第二结合结构域，以及(c)特异性结合第三靶标的第三结合结构域。在一个实施方案中，多特异性TRGV9抗体包含：(a)特异性结合TRGV9的第一结合结构域，(b)特异性结合第二靶标的第二结合结构域，(c)特异性结合第三靶标的第三结合结构域，以及(d)特异性结合第四靶标的第四结合结构域。
在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体，其中第二靶标是CD123。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体，其中第二靶标是CD33。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体，其中第二靶标是TRBC1。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体，其中第二靶标是BCMA。在方法的一些实施方案中，TRGV9抗体是多特异性TRGV9抗体，其中第二靶标是PSMA。
在本文提供的方法的具体实施方案中，该方法使用多标记物检测。在一些实施方案中，多标记物检测使用本文提供的多特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，多标记物检测使用本文提供的双特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，多标记物检测使用本文提供的三特异性TRGV9抗体。在一些实施方案中，多标记物检测使用本文提供的四特异性TRGV9抗体。
在本文提供的方法的某些实施方案中，这些方法作为T细胞制造过程中的步骤包括在内。在某些实施方案中，细胞是CAR-T细胞。在本文提供的方法的某些实施方案中，这些方法作为T细胞修饰过程中的步骤包括在内。
在本文提供的方法的某些实施方案中，这些方法作为诊断方法中的步骤包括在内。在本文提供的方法的某些实施方案中，这些方法作为定量表达TRGV9的T细胞的方法中的步骤包括在内。
在本文提供的方法的某些实施方案中，该方法还包括扩增富集的、分离的、隔离的、纯化的、分选的、选择的、捕获的或检测到的表达TRGV9的细胞。在某些实施方案中，扩增在体外进行。在某些实施方案中，扩增在体内进行。在本文提供的方法的某些实施方案中，该方法还包括培养富集的、分离的、隔离的、纯化的、分选的、选择的、捕获的或检测到的表达TRGV9的细胞。在某些实施方案中，培养在体外进行。在某些实施方案中，培养在体内进行。在本文提供的方法的某些实施方案中，该方法还包括定量富集的、分离的、隔离的、纯化的、分选的、选择的、捕获的或检测到的表达TRGV9的细胞。
实施方案
本发明提供了以下非限制性实施方案。
在一组实施方案中，提供了：
1.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：
(a)第一结合结构域，该第一结合结构域与TRGV9抗原结合，和
(b)第二结合结构域，该第二结合结构域与癌细胞的表面上的抗原结合。
2.根据实施方案1所述的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：
(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；以及
(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
3.根据实施方案2所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：7的氨基酸序列的VH。
4.根据实施方案2所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的VL。
5.根据实施方案2所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
6.根据实施方案1所述的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：
(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH CDR3；以及
(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
7.根据实施方案6所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：34的氨基酸序列的VH。
8.根据实施方案6所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的VL。
9.根据实施方案6所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：34的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
10.根据实施方案1所述的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：
(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH CDR3；以及
(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
11.根据实施方案10所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：35的氨基酸序列的VH。
12.根据实施方案10所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的VL。
13.根据实施方案10所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：35的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
14.根据实施方案1所述的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含：
(i)VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH CDR3；以及
(ii)VL，该VL包含具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
15.根据实施方案14所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：36的氨基酸序列的VH。
16.根据实施方案14所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的VL。
17.根据实施方案14所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域包含具有SEQ IDNO：36的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的双特异性抗体，其中癌细胞的表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原。
19.根据实施方案1至18中任一项所述的双特异性抗体，其中癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞。
20.根据实施方案1至19中任一项所述的双特异性抗体，其中
(i)肾上腺癌是肾上腺皮质癌(ACC)、副肾皮质癌、嗜铬细胞瘤或神经母细胞瘤；
(ii)肛门癌是鳞状细胞癌、一穴肛原癌、腺癌、基底细胞癌或黑色素瘤；
(iii)阑尾癌是神经内分泌肿瘤(NET)、粘液腺癌、杯状细胞类癌、肠型腺癌或印戒细胞腺癌；
(iv)胆管癌是肝外胆管癌、腺癌、肝门部胆管癌、肝门周围胆管癌、远端胆管癌或肝内胆管癌；
(v)膀胱癌是移行细胞癌(TCC)、乳头状癌、扁平癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌或肉瘤；
(vi)骨癌是原发性骨癌、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨巨细胞瘤、脊索瘤或转移性骨癌；
(vii)脑癌是星形细胞瘤、脑干胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、混合胶质瘤、垂体腺癌、垂体腺瘤、颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、松果体区肿瘤、髓母细胞瘤或原发性CNS淋巴瘤；
(viii)乳腺癌是乳腺腺癌、浸润性乳腺癌、非浸润性乳腺癌、乳腺肉瘤、化生性癌、腺样囊性癌、叶状肿瘤、血管肉瘤、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌；
(ix)宫颈癌是鳞状细胞癌或腺癌；
(x)结直肠癌是结直肠腺癌、原发性结直肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、类癌瘤、粘液腺癌、印戒细胞腺癌、胃肠道类癌瘤或黑色素瘤；
(xi)食道癌是腺癌或鳞状细胞癌；
(xii)胆囊癌是腺癌、乳头状腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌或肉瘤；
(xiii)妊娠滋养细胞疾病(GTD)是葡萄胎、妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)或上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)；
(xiv)头颈癌是喉癌、鼻咽癌、下咽癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、唾液腺癌、口腔癌、口咽癌或扁桃体癌；
(xv)霍奇金淋巴瘤是经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)；
(xvi)肠癌是小肠癌(small intestine cancer)、小肠癌(small bowel cancer)、腺癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤或淋巴瘤；
(xvii)肾癌是肾细胞癌(RCC)、透明细胞RCC、乳头状RCC、嫌色细胞RCC、集合管RCC、未分类RCC、移行细胞癌、尿路上皮癌、肾盂癌或肾肉瘤；
(xviii)白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病(HCL)或骨髓增生异常综合征(MDS)；
(xix)肝癌是肝细胞癌(HCC)、纤维板层样HCC、胆管癌、血管肉瘤或肝转移；
(xx)肺癌是小细胞肺癌、小细胞癌、组合小细胞癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞未分化癌、肺结节、转移性肺癌、腺鳞癌、大细胞神经内分泌癌、唾液腺型肺癌、肺类癌、间皮瘤、肺肉瘤样癌或恶性颗粒细胞肺肿瘤；
(xxi)黑色素瘤是浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端雀斑样痣性黑色素瘤、恶性雀斑样痣性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、促纤维增生性黑色素瘤、眼球黑色素瘤或转移性黑色素瘤；
(xxii)间皮瘤是胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤或睾丸间皮瘤；
(xxiii)多发性骨髓瘤是活动性骨髓瘤或冒烟型骨髓瘤；
(xxiv)神经内分泌肿瘤是胃肠道神经内分泌肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤或肺神经内分泌肿瘤；
(xxv)非霍奇金淋巴瘤是间变性大细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、前体T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、自然杀伤细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、阿斯伯格综合症、塞扎里综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、全身性ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)或肝脾γ/δT细胞淋巴瘤；
(xxvi)口腔癌是鳞状细胞癌、疣状癌、小唾液腺癌、淋巴瘤、良性口腔肿瘤、嗜酸性肉芽肿、纤维瘤、颗粒细胞瘤、角化棘皮瘤、平滑肌瘤、骨软骨瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、乳头状瘤、尖锐湿疣、疣状黄瘤、化脓性肉芽肿、横纹肌瘤、牙源性肿瘤、白斑、红斑、鳞状细胞唇癌、基底细胞唇癌、口腔癌、牙龈癌或舌癌；
(xxvii)卵巢癌是卵巢上皮癌、粘液性上皮卵巢癌、子宫内膜样上皮卵巢癌、透明细胞上皮卵巢癌、未分化上皮卵巢癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、原发性腹膜癌、输卵管癌、生殖细胞瘤、畸胎瘤、无性细胞瘤、卵巢生殖细胞癌、内胚窦瘤、性索-间质瘤、性索-性腺间质瘤、卵巢间质肿瘤、粒层细胞瘤、颗粒-卵泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、卵巢肉瘤、卵巢癌肉瘤、卵巢腺肉瘤、卵巢平滑肌肉瘤、卵巢纤维肉瘤、库肯勃瘤或卵巢囊肿；
(xxviii)胰腺癌是胰腺外泌腺癌、胰腺内分泌腺癌或胰腺腺癌、胰岛细胞瘤或神经内分泌肿瘤；
(xxix)前列腺癌是前列腺腺癌、前列腺肉瘤、移行细胞癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤；
(xxx)鼻窦癌是鳞状细胞癌、粘膜细胞癌、腺样囊性细胞癌、腺泡细胞癌、鼻窦未分化癌、鼻腔癌、副鼻窦癌、上颌窦癌、筛窦癌或鼻咽癌；
(xxxi)皮肤癌是基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、Merkel细胞癌、卡波西肉瘤(KS)、光化性角化病、皮肤淋巴瘤或角化棘皮瘤；
(Xxxii)软组织癌是血管肉瘤、皮肤纤维肉瘤、上皮样肉瘤、尤因肉瘤、纤维肉瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤(DL)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCL)、高分化脂肪肉瘤(WDL)、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)或滑膜肉瘤；
(xxxiii)脊椎癌是脊椎转移瘤；
(xxxiv)胃癌是胃腺癌、胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤、类癌瘤、胃类癌瘤、I型ECL细胞类癌、II型ECL细胞类癌或III型ECL细胞类癌；
(vxxv)睾丸癌是精原细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊癌、绒毛膜癌、畸胎瘤、性腺间质瘤、睾丸间质细胞瘤或睾丸支持细胞瘤；
(xxxiv)喉癌是鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、喉鳞状细胞癌、喉腺癌、淋巴上皮瘤、梭形细胞癌、疣状癌、未分化癌或淋巴结癌；
(xxxv)甲状腺癌是乳头状癌、滤泡状癌、Hürthle细胞癌、甲状腺髓样癌或未分化癌；
(xxxvi)子宫癌是子宫内膜癌、子宫内膜腺癌、子宫内膜样癌、浆液性腺癌、腺鳞癌、子宫癌肉瘤、子宫肉瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤或未分化肉瘤；
(xxxvii)阴道癌是鳞状细胞癌、腺癌、黑色素瘤或肉瘤；或者
(xxxviii)外阴癌是鳞状细胞癌或腺癌。
21.根据实施方案1至20中任一项所述的双特异性抗体，其中该癌抗原是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25(IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123(IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF或VEGF-R。
22.根据实施方案1至20中任一项所述的双特异性抗体，其中该癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、存活、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白、BRCA1、BRCA2、CDK4、CML66、纤连蛋白、MART-2、p53、Ras、TGF-βRII或MUC1抗原。
23.根据实施方案1至22中任一项所述的双特异性抗体，其中TRGV9存在于γδT细胞的表面上。
24.根据实施方案1至22中任一项所述的双特异性抗体，其中TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且在癌细胞的表面上表达的抗原是癌抗原。
25.根据实施方案24所述的双特异性抗体，其中当该双特异性抗体结合γδT细胞的表面上的TRGV9和癌细胞的表面上的抗原时，癌细胞被杀死。
26.根据实施方案1至25中任一项所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域是人源化的，第二结合结构域是人源化的，或者第一结合结构域和第二结合结构域两者均是人源化的。
27.根据实施方案1至26中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体是IgG抗体。
28.根据实施方案27所述的双特异性抗体，其中该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗体。
29.根据实施方案24至28中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
30.根据实施方案29所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
31.根据实施方案30所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
32.根据实施方案29至31中任一项所述的双特异性抗体，其中用γδT效应细胞和表达癌抗原的靶细胞的混合物评估EC50。
33.根据实施方案32所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
34.根据实施方案33所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
35.根据实施方案34所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
36.根据实施方案1至35中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体是多价的。
37.根据实施方案36所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少三个抗原。
38.根据实施方案37所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少五个抗原。
39.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：能够结合γδT细胞的表面上的TRGV9的第一构件；和能够结合癌抗原的第二构件。
40.根据实施方案39所述的双特异性抗体，其中该癌抗原在癌细胞的表面上。
41.一种核酸，该核酸编码根据实施方案1至40中任一项所述的双特异性抗体。
42.一种载体，该载体包含根据实施方案41所述的核酸。
43.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案42所述的载体。
44.一种试剂盒，该试剂盒包括根据实施方案42所述的载体及其包装。
45.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案1至40中任一项所述的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
46.一种产生根据实施方案45所述的药物组合物的方法，该方法包括将该双特异性抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
47.一种用于制备与多于一个靶分子结合的抗体的方法，该分子包括：用于执行获得能够与γδT细胞上的TRGV9抗原结合的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够与癌细胞的表面上的抗原结合的结合结构域的功能的步骤；以及用于执行能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和癌细胞的表面上的抗原结合的抗体的功能的步骤。
48.根据实施方案47所述的方法，其中用于执行获得能够与癌细胞的表面上的抗原结合的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和n个靶分子结合的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。
49.一种将表达TRGV9的γδT细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案1至40中任一项所述的双特异性抗体接触，其中该接触将该γδT细胞引导到该癌细胞。
50.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该癌细胞与根据实施方案1至40中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使该癌细胞与该药物组合物接触抑制该癌细胞的生长或增殖。
51.根据实施方案50所述的方法，其中该癌细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下，同时与该双特异性抗体接触。
52.一种用于消除受试者的癌细胞或治疗其癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案1至40中任一项所述的双特异性抗体。
53.根据实施方案52所述的方法，其中该受试者是对其有需要的受试者。
54.根据实施方案52或53所述的方法，其中该受试者是人。
55.一种活化表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案1至40中任一项所述的双特异性抗体接触。
56.根据实施方案55所述的方法，其中与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
57.根据实施方案50或51所述的方法，其中
(i)该癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞；
(ii)该癌抗原是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25(IL2-R)、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123(IL-3R)、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF或VEGF-R；并且/或者
(iii)该癌抗原是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白或BRCA1。
58.根据实施方案52至56中任一项所述的方法，其中癌是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌。
59.一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.第一重链(HC1)；
b.第二重链(HC2)；
c.第一轻链(LC1)；以及
d.第二轻链(LC2)，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，这些HCDR包含以下氨基酸序列：
i.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3，
ii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31，
iii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32，或者
iv.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33，
并且LC1包含轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ IDNO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成用于第二抗原的结合位点。
60.根据实施方案59所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含与选自SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC1包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
61.根据实施方案60所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含选自SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列，并且LC1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
62.根据实施方案59至61中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用于第一抗原的结合位点与γδT细胞上的TRGV9结合。
63.根据实施方案59至62中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用于第二抗原的结合位点与存在于癌细胞的表面上的癌抗原结合。
64.根据实施方案63所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中该双特异性抗体与存在于γδT细胞的表面上的TRGV9的结合以及与存在于癌细胞的表面上的癌抗原的结合导致该癌细胞的杀伤。
65.根据实施方案59至64中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
66.根据实施方案59至65中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2与CD123结合。
67.根据实施方案59至66中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
68.根据实施方案59至67中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
69.根据实施方案59至68中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
70.根据实施方案11所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
71.根据实施方案69所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
72.根据实施方案69至71中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
73.根据实施方案72所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
74.根据实施方案73所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
75.根据实施方案74所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
76.根据实施方案59至75中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段是多价的。
77.根据实施方案76所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三个抗原。
78.根据实施方案76所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五个抗原。
79.一种分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合，并且HC2与LC2缔合，
其中HC1和LC1形成γδT细胞上的用于第一抗原的结合位点，并且
其中HC2和LC2形成用于第二抗原的结合位点。
80.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：能够特异性结合T细胞受体γ链的第一构件；和能够特异性结合不是T细胞受体γ链的靶分子的第二构件。
81.一种用于制备能够与多于一个靶分子特异性结合的分子的方法，该分子包括：用于执行获得能够与T细胞受体γ链结合的寡肽或多肽的功能的步骤；用于执行获得能够与靶标结合的寡肽或多肽的功能的步骤；以及用于执行提供能够与T细胞受体γ链和靶分子特异性结合的分子的功能的步骤。
82.根据实施方案81所述的方法，其中用于执行获得能够与靶标结合的寡肽或多肽的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够与T细胞受体γ链和n个靶分子特异性结合的分子的功能的n个步骤，其中n为至少2。
83.一种分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR包含以下氨基酸序列：
i.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3，
ii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31，
iii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32，或者
iv.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33，
并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成特异性结合Vγ9的用于第一抗原的结合位点，并且其中HC2包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10和SEQ IDNO：11的氨基酸序列，并且LC2包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：14的氨基酸序列，以形成特异性结合CD123的用于第二抗原的结合位点。
84.根据实施方案83所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含与选自SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC1包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
85.根据实施方案84所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含选自SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列，并且LC1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
86.根据实施方案83至85中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC2包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
87.根据实施方案86所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列，并且LC2包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
88.根据实施方案83至87中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中TRGV9位于γδT细胞的表面上。
89.根据实施方案85至88中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中CD123位于肿瘤细胞或CD34+干细胞的表面上。
90.根据实施方案83至89中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体与存在于γδT细胞的表面上的TRGV9的结合以及与存在于癌细胞的表面上的CD123的结合导致该癌细胞的杀伤。
91.根据实施方案83至90中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
92.根据实施方案83至91中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2是人源化的。
93.根据实施方案83至92中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
94.根据实施方案83至93中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
95.根据实施方案83至94中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
96.根据实施方案95所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
97.根据实施方案95所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
98.根据实施方案95至97中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
99.根据实施方案98所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
100.根据实施方案99所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
101.根据实施方案100所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
102.一种制备根据实施方案83至101中任一项所述的分离的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的方法，该方法包括在产生该双特异性抗体或其抗原结合片段的条件下培养包含编码该抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体或其抗原结合片段的核酸的细胞，以及回收该双特异性抗体或其抗原结合片段。
103.一种分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段，其中该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原表位结合片段包括用于第一抗原的结合位点和用于第二抗原的结合位点，其中用于该第一抗原的该结合位点结合γδT细胞上的TRGV9表位，并且用于该第二抗原的该结合位点结合靶细胞表面上的该第二抗原的表位，并且该γδT细胞上的该TRGV9表位的结合和该靶细胞上的该第二抗原表位的结合导致该靶细胞的杀伤。
104.分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR包含以下氨基酸序列：
i.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3，
ii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31，
iii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32，或者
iv.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33，
并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于该第一抗原的该结合位点，并且其中HC2和LC2形成用于该第二抗原表位的该结合位点。
105.根据实施方案104所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC1包含与选自SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC1包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
106.根据实施方案105所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结
合片段，其中HC1包含选自SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ IDNO：36的氨基酸序列，并且LC1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
107.根据实施方案104至106中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或抗原结合片段，其中HC1和LC1是人源化的。
108.根据实施方案104至107中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2和LC2与CD123表位结合。
109.根据实施方案108所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC2包含与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
110.根据实施方案109所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中HC2包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列，并且LC2包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列。
111.根据实施方案103至110中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
112.根据实施方案103至111中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
113.根据实施方案103至112中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
114.根据实施方案113所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
115.根据实施方案114所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
116.根据实施方案113至115中任一项所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
117.根据实施方案116所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
118.根据实施方案117所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
119.根据实施方案118所述的分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结
合片段，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
120.一种分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该分离的γδT细胞双特异性抗体或其抗原结合片段包括用于第一抗原表位的结合位点和用于第二抗原表位的结合位点，其中用于该第一抗原表位的该结合位点结合γδT细胞上的第一抗原，并且用于该第二抗原表位的该结合位点结合靶细胞表面上的该第二抗原表位，并且该γδT细胞上的该第一抗原表位的结合和该靶细胞上的该第二抗原表位的结合导致该靶细胞的杀伤。
121.一种分离的编码TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段的核酸，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR包含以下氨基酸序列：
i.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3，
ii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31，
iii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32，或者
iv.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33，
并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成用于第二抗原的结合位点。
122.根据实施方案121所述的分离的核酸，其中HC1包含与选自SEQ ID NO：7、SEQID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC1包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
123.根据实施方案122所述的分离的核酸，其中HC1包含选自SEQ ID NO：7、SEQ IDNO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列，并且LC1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
124.根据实施方案121至123中任一项所述的分离的核酸，其中用于第一抗原的结合位点与γδT细胞上的TRGV9结合。
125.根据实施方案121至124中任一项所述的分离的核酸，其中用于第二抗原的结合位点与存在于癌细胞的表面上的癌抗原结合。
126.根据实施方案125所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体与存在于γδT细胞表面上的TRGV9的结合以及与存在于癌细胞的表面上的癌抗原的结合导致该癌细胞的杀伤。
127.根据实施方案121至126中任一项所述的分离的核酸，其中HC1和LC1是人源化的。
128.根据实施方案121至127中任一项所述的分离的核酸，其中HC2和LC2与CD123结合。
129.根据实施方案121至128中任一项所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
130.根据实施方案121至129中任一项所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG4同种型。
131.根据实施方案121至130中任一项所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约500pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
132.根据实施方案131所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约300pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
133.根据实施方案131所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段在体外以小于约160pM的EC50诱导癌细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
134.根据实施方案131133中任一项所述的分离的核酸，其中用γδT效应细胞和Kasumi3 AML靶细胞的混合物评估EC50。
135.根据实施方案134所述的分离的核酸，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
136.根据实施方案135所述的分离的核酸，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
137.根据实施方案136所述的分离的核酸，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
138.根据实施方案121至137中任一项所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段是多价的。
139.根据实施方案138所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少三个抗原。
140.根据实施方案138所述的分离的核酸，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段能够结合至少五个抗原。
141.一种载体，该载体包含根据实施方案121至140中任一项所述的分离的核酸。
142.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案141所述的载体。
143.一种试剂盒，该试剂盒包括根据实施方案141所述的载体及其包装。
144.一种药物组合物，该药物组合物包含分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段，该分离的TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段包含：
a.HC1；
b.HC2；
c.LC1；以及
d.LC2，
其中HC1与LC1缔合并且HC2与LC2缔合，并且其中HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR包含以下氨基酸序列：
i.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3，
ii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31，
iii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32，或者
iv.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33，
并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于第一抗原的结合位点，并且其中HC2和LC2形成用于第二抗原的结合位点，
以及药学上可接受的载体。
145.根据实施方案144所述的药物组合物，其中HC1包含与选自SEQ ID NO：7、SEQID NO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且LC1包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。
146.根据实施方案145所述的药物组合物，其中HC1包含选自SEQ ID NO：7、SEQ IDNO：34、SEQ ID NO：35或SEQ ID NO：36的氨基酸序列，并且LC1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
147.根据实施方案144至146中任一项所述的药物组合物，其中该用于第一抗原的结合位点与γδT细胞上的TRGV9结合。
148.根据实施方案144至147中任一项所述的药物组合物，其中用于第二抗原的结合位点与存在于癌细胞的表面上的癌抗原结合。
149.根据实施方案148所述的药物组合物，其中该双特异性抗体与存在于γδT细胞的表面上的TRGV9的结合以及与存在于癌细胞的表面上的癌抗原的结合导致该癌细胞的杀伤。
150.根据实施方案144至149中任一项所述的药物组合物，其中HC1和LC1是人源化的。
151.根据实施方案144至150中任一项所述的药物组合物，其中HC2和LC2与CD123结合。
152.根据实施方案144至151中任一项所述的药物组合物，其中该双特异性抗体或其抗原结合片段为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
153.一种向癌细胞引导表达Vγ9的γδT细胞的方法，该方法包括使表达Vγ9的γδT细胞与根据实施方案144至152中任一项所述的药物组合物接触，其中将表达Vγ9的γδT细胞与药物组合物接触向癌细胞引导表达Vγ9的γδT细胞。
154.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该癌细胞与根据实施方案144至152中任一项所述的药物组合物接触，其中使该癌细胞与该药物组合物接触抑制该癌细胞的生长或增殖。
155.根据实施方案154所述的方法，其中该癌细胞在存在表达Vγ9的γδT细胞的同时与抗TRGV9双特异性抗体或其抗原结合片段接触。
156.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括：
a.鉴定需要癌症治疗的受试者；以及
b.向该对其有需要的受试者施用根据实施方案144至152中任一项所述的药物组合物，
其中向该对其有需要的受试者施用该药物组合物治疗该受试者的癌症。
157.一种活化表达Vγ9的γδT细胞的方法，该方法包括使表达Vγ9的γδT细胞与根据实施方案144至152中任一项所述的药物组合物接触，其中使表达Vγ9的γδT细胞与该药物组合物接触导致与表达Vγ9的对照γδT细胞相比CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
158.一种产生根据实施方案144至152中任一项所述的药物组合物的方法，该方法包括将该双特异性抗体或其抗原结合片段与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
159.一种与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
160.根据实施方案159所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。
161.根据实施方案159所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
162.根据实施方案159所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
163.根据实施方案159所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。
164.根据实施方案159所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
165.根据实施方案159所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
166.一种与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：60的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：62的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：63的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：64的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
167.根据实施方案166所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。
168.根据实施方案166所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
169.根据实施方案166所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
170.根据实施方案166所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。
171.根据实施方案166所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
172.根据实施方案166所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
173.一种与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：98的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：99的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：100的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：103的氨基酸序列的VL CDR3。
174.根据实施方案173所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH。
175.根据实施方案173所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。
176.根据实施方案173所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。
177.一种与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：108的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：109的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：110的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：111的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：112的氨基酸序列的VL CDR3。
178.根据实施方案177所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH。
179.根据实施方案177所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。
180.根据实施方案177所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。
181.一种与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：117的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：118的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：119的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：120的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：121的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：122的氨基酸序列的VL CDR3。
182.根据实施方案181所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH。
183.根据实施方案181所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。
184.根据实施方案181所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。
185.一种与TRGV9结合的抗体，其中该抗体包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：127的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：128的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：129的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：130的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：131的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：132的氨基酸序列的VL CDR3。
186.根据实施方案185所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH。
187.根据实施方案185所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。
188.根据实施方案185所述的抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。
189.根据实施方案159至188中任一项所述的抗体，其中TRGV9存在于γδT细胞表面上。
190.根据实施方案159至188中任一项所述的抗体，其中该抗体是人源化抗体。
191.根据实施方案159至188中任一项所述的抗体，其中该抗体是IgG抗体。
192.根据实施方案191所述的抗体，其中该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗体。
193.根据实施方案159至192中任一项所述的抗体，其中该抗体是双特异性抗体。
194.根据实施方案159至192中任一项所述的抗体，其中该抗体是多价的。
195.根据实施方案194所述的抗体，其中该抗体能够结合至少三个抗原。
196.根据实施方案194所述的抗体，其中该抗体能够结合至少五个抗原。
197.一种核酸，该核酸编码根据实施方案159至196中任一项所述的抗体。
198.一种载体，该载体包含根据实施方案197所述的核酸。
199.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案197所述的载体。
200.一种试剂盒，该试剂盒包括根据实施方案197所述的载体及其包装。
201.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案159至196中任一项所述的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
202.一种产生根据实施方案201所述的药物组合物的方法，该方法包括将该抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
203.一种活化表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案159至196中任一项所述的抗体接触。
204.根据实施方案203所述的方法，其中与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
205.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含与TRGV9抗原结合的第一结合结构域和与癌细胞的表面上的抗原结合的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：i的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
206.根据实施方案205所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。
207.根据实施方案205所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
208.根据实施方案205所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
209.根据实施方案205所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。
210.根据实施方案205所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
211.根据实施方案205所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
212.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含与TRGV9抗原结合的第一结合结构域和与癌细胞的表面上的抗原结合的第二结合结构域，其中该第一结合结构域包含：
i.VH，该VH包含具有SEQ ID NO：60的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：61的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO：62的氨基酸序列的VH CDR3；以及
ii.VL，该VL包含具有SEQ ID NO：63的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO：64的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VL CDR3。
213.根据实施方案212所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。
214.根据实施方案212所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
215.根据实施方案212所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
216.根据实施方案212所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。
217.根据实施方案212所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
218.根据实施方案212所述的双特异性抗体，其中该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
219.根据实施方案205至218中任一项所述的双特异性抗体，其中癌细胞表面上的抗原是肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原或新抗原。
220.根据实施方案205至218中任一项所述的双特异性抗体，其中TRGV9存在于γδT细胞表面上。
221.根据实施方案205至218中任一项所述的双特异性抗体，其中TRGV9存在于γδT细胞的表面上，并且在癌细胞表面上表达的抗原是癌抗原。
222.根据实施方案221所述的双特异性抗体，其中当该双特异性抗体与γδT细胞的表面上的TRGV9和靶细胞的表面上的抗原结合时，该靶细胞被杀伤。
223.根据实施方案205至222中任一项所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域是人源化的，第二结合结构域是人源化的，或者第一结合结构域和第二结合结构域两者均是人源化的。
224.根据实施方案205至223中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体是IgG抗体。
225.根据实施方案224所述的双特异性抗体，其中该IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4抗体。
226.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案205至225中任一项所述的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
227.一种将表达TRGV9的γδT细胞引导到癌细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案205至225中任一项所述的双特异性抗体接触，其中该接触将该γδT细胞引导到该癌细胞。
228.一种抑制在细胞表面上表达癌抗原的癌细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该癌细胞与根据实施方案205至225中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使该癌细胞与该药物组合物接触抑制该癌细胞的生长或增殖。
229.根据实施方案228所述的方法，其中该癌细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下，同时与该双特异性抗体接触。
230.一种用于消除受试者的癌细胞的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案205至225中任一项所述的双特异性抗体。
231.根据实施方案214所述的方法，其中该受试者是对其有需要的受试者。
232.根据实施方案214或215所述的方法，其中该受试者是人。
233.一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案205至225中任一项所述的双特异性抗体接触。
234.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：
a.第一结合结构域，该第一结合结构域与TRGV9抗原结合，和
b.第二结合结构域，该第二结合结构域与不是TRGV9的抗原结合。
235.根据实施方案234所述的双特异性抗体，其中该第一结合结构域包含
(A)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR包含以下氨基酸序列：
i.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3，
ii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31，
iii.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32，
或者
iv.分别为SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33，
和LC1，该LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；
(B)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：1、SEQ IDNO：76和SEQ ID NO：3的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：77、SEQ IDNO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；
(C)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：60、SEQID NO：61和SEQ ID NO：62的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：63、SEQ IDNO：64和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；
(D)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：89、SEQID NO：90和SEQ ID NO：91的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：92、SEQ IDNO：93和SEQ ID NO：94的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；
(E)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：98、SEQID NO：99和SEQ ID NO：100的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：101、SEQID NO：102和SEQ ID NO：103的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；
(F)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：107、SEQID NO：108和SEQ ID NO：109的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：110、SEQID NO：111和SEQ ID NO：112的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；
(G)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：117、SEQID NO：118和SEQ ID NO：119的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：120、SEQID NO：121和SEQ ID NO：122的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点；或者
(H)HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：127、SEQID NO：128和SEQ ID NO：129的氨基酸序列，
和LC1，该LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：130、SEQID NO：131和SEQ ID NO：132的氨基酸序列，以形成用于TRGV9抗原的结合位点。
236.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列。
237.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
238.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
239.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列。
240.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：72的氨基酸序列。
241.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：72的氨基酸序列。
242.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列。
243.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：75的氨基酸序列。
244.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：75的氨基酸序列。
245.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列。
246.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：116的氨基酸序列。
247.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：116的氨基酸序列。
248.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列。
249.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：126的氨基酸序列。
250.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：126的氨基酸序列。
251.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列。
252.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：136的氨基酸序列。
253.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：136的氨基酸序列。
254.根据实施方案234至253中任一项所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域与CD33结合。
255.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38和SEQ ID NO：39的氨基酸序列，并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：40、SEQID NO：41和SEQ ID NO：42的氨基酸序列，以形成用于CD33抗原的结合位点。
256.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：43的氨基酸序列的VH。
257.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：44的氨基酸序列的VL。
258.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：43的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：44的氨基酸序列的VL。
259.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列。
260.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：48的氨基酸序列。
261.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：47的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：48的氨基酸序列。
262.根据实施方案254所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有SEQ IDNO：45的氨基酸序列。
263.根据实施方案234至253中任一项所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域与TRBC1结合。
264.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：51的氨基酸序列，并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：52、SEQID NO：53和SEQ ID NO：54的氨基酸序列，以形成用于TRBC1抗原的结合位点。
265.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：55的氨基酸序列的VH。
266.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：56的氨基酸序列的VL。
267.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：55的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL。
268.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：58的氨基酸序列。
269.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：59的氨基酸序列。
270.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：58的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：59的氨基酸序列。
271.根据实施方案263所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有SEQ IDNO：57的氨基酸序列。
272.根据实施方案234至253中任一项所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域与BCMA结合。
273.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38和SEQ ID NO：39的氨基酸序列，并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：40、SEQID NO：41和SEQ ID NO：42的氨基酸序列，以形成用于BCMA抗原的结合位点。
274.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：143的氨基酸序列的VH。
275.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：144的氨基酸序列的VL。
276.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域包含具有SEQID NO：143的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：144的氨基酸序列的VL。
277.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有重链，该重链具有SEQ ID NO：146的氨基酸序列。
278.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有轻链，该轻链具有SEQ ID NO：147的氨基酸序列。
279.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有重链和轻链，该重链具有SEQ ID NO：146的氨基酸序列，该轻链具有SEQ ID NO：147的氨基酸序列。
280.根据实施方案272所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有SEQ IDNO：145的氨基酸序列。
281.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有SEQID NO：17的氨基酸序列。
282.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有SEQID NO：70的氨基酸序列。
283.根据实施方案234或235所述的双特异性抗体，其中第二结合结构域具有SEQID NO：73的氨基酸序列。
284.根据实施方案281所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：17的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列。
285.根据实施方案282所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：70的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列。
286.根据实施方案283所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：73的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：45的氨基酸序列。
287.根据实施方案281所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：17的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：57的氨基酸序列。
288.根据实施方案282所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：70的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：57的氨基酸序列。
289.根据实施方案283所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：73的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：57的氨基酸序列。
290.根据实施方案281所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：17的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：145的氨基酸序列。
291.根据实施方案282所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：70的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：145的氨基酸序列。
292.根据实施方案283所述的双特异性抗体，其中第一结合结构域具有SEQ IDNO：73的氨基酸序列，并且第二结合结构域具有SEQ ID NO：145的氨基酸序列。
293.根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导表达CD33的细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
294.根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的抗体的双特异性抗体，其中用γδT效应细胞和表达CD33抗原的靶细胞的混合物评估EC50。
295.根据实施方案294所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约10∶1。
296.根据实施方案294所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
297.根据实施方案294所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
298.根据实施方案294所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
299.根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体是多价的。
300.根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少三个抗原。
301.根据实施方案300所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少五个抗原。
302.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：能够结合γδT细胞的表面上的TRGV9的第一构件；和能够结合CD33抗原的第二构件。
303.根据实施方案290所述的双特异性抗体，其中该CD33抗原在细胞的表面上。
304.一种核酸，该核酸编码根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的实施方案抗体中的任一项的双特异性抗体。
305.一种载体，该载体包含根据实施方案304所述的核酸。
306.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案305所述的载体。
307.一种试剂盒，该试剂盒包括根据实施方案305所述的载体及其包装。
308.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的实施方案抗体中的任一项的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
309.一种产生根据实施方案308所述的药物组合物的方法，该方法包括将该双特异性抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
310.一种用于制备与多于一个靶分子结合的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够与γδT细胞上的TRGV9抗原结合的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够与第二细胞的表面上的CD33抗原结合的结合结构域的功能的步骤；以及用于执行能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和第二细胞的表面上的CD33抗原结合的抗体的功能的步骤。
311.根据实施方案310所述的方法，其中用于执行获得能够与第二细胞的表面上的CD33抗原结合的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和n个靶分子结合的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。
312.一种将表达TRGV9的γδT细胞引导到表达CD33的第二细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体接触，其中该接触将该γδT细胞引导到该表达CD33的细胞。
313.一种抑制在细胞表面上表达CD33抗原的细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该表达CD33的细胞与根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使该表达CD33的细胞与该药物组合物接触抑制表达该CD33抗原的该细胞的生长或增殖。
314.根据实施方案313所述的方法，其中表达该CD33抗原的该细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下，同时与该双特异性抗体接触。
315.一种用于消除表达CD33的细胞或治疗受试者的全部或部分地由表达CD33的细胞引起的障碍的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体。
316.根据实施方案315所述的方法，其中该障碍为白血病。
317.根据实施方案315所述的方法，其中该障碍为淋巴瘤。
318.根据实施方案315至317中任一项所述的方法，其中该受试者是对其有需要的受试者。
319.根据实施方案315至318中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
320.一种活化表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案254至262或284至286中任一项所述的双特异性抗体接触。
321.根据实施方案320所述的方法，其中与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
322.根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导表达TRBC1的细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
323.根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体，其中用γδT效应细胞和表达TRBC1抗原的靶细胞的混合物评估EC50。
324.根据实施方案323所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约10∶1。
325.根据实施方案323所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
326.根据实施方案323所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
327.根据实施方案323所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
328.根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体是多价的。
329.根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少三个抗原。
330.根据实施方案329所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少五个抗原。
331.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：能够结合γδT细胞的表面上的TRGV9的第一构件；和能够结合TRBC1抗原的第二构件。
332.根据实施方案331所述的双特异性抗体，其中该TRBC1抗原在αβT细胞的表面上。
333.一种核酸，该核酸编码根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体。
334.一种载体，该载体包含根据实施方案333所述的核酸。
335.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案334所述的载体。
336.一种试剂盒，该试剂盒包括根据实施方案335所述的载体及其包装。
337.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
338.一种产生根据实施方案337所述的药物组合物的方法，该方法包括将该双特异性抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
339.一种用于制备与多于一个靶分子结合的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够与γδT细胞上的TRGV9抗原结合的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够与αβT细胞的表面上的TRBC1抗原结合的结合结构域的功能的步骤；以及用于执行能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和αβT细胞的表面上的TRBC1抗原结合的抗体的功能的步骤。
340.根据实施方案339所述的方法，其中用于执行获得能够与αβT细胞的表面上的TRBC1抗原结合的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和n个靶分子结合的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。
341.一种将表达TRGV9的γδT细胞引导到表达TRBC1的αβT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体接触，其中该接触将该γδT细胞引导到该表达TRBC1的αβT细胞。
342.一种抑制在细胞表面上表达TRBC1抗原的αβT细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该αβT细胞与根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使该αβT细胞与该药物组合物接触抑制该αβT细胞的生长或增殖。
343.根据实施方案342所述的方法，其中该αβT细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下，同时与该双特异性抗体接触。
344.一种用于消除表达TRBC1的T细胞或治疗受试者的全部或部分地由表达TRBC1的αβT细胞引起的障碍的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体。
345.根据实施方案344所述的方法，其中该障碍为T细胞白血病。
346.根据实施方案344所述的方法，其中该障碍为T细胞淋巴瘤。
347.根据实施方案344所述的方法，其中该障碍为T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。
348.根据实施方案344至347中任一项所述的方法，其中该受试者是对其有需要的受试者。
349.根据实施方案344至348中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
350.一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案263至271或287至289中任一项所述的双特异性抗体接触。
351.根据实施方案350所述的方法，其中与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
352.根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体在体外以小于约160pM的EC50诱导表达BCMA的细胞的γδT细胞依赖性细胞毒性。
353.根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的抗体的双特异性抗体，其中用γδT效应细胞和表达BCMA抗原的靶细胞的混合物评估EC50。
354.根据实施方案353所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约10∶1。
355.根据实施方案353所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.01∶1至约5∶1。
356.根据实施方案353所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约0.1∶1至约2∶1。
357.根据实施方案353所述的双特异性抗体，其中效应细胞与靶细胞的比率为约1∶1。
358.根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体是多价的。
359.根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少三个抗原。
360.根据实施方案359所述的双特异性抗体，其中该双特异性抗体能够结合至少五个抗原。
361.一种双特异性抗体，该双特异性抗体包含：能够结合γδT细胞的表面上的TRGV9的第一构件；和能够结合BCMA抗原的第二构件。
362.根据实施方案261所述的双特异性抗体，其中该BCMA抗原在细胞的表面上。
363.一种核酸，该核酸编码根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的实施方案抗体中的任一项的双特异性抗体。
364.一种载体，该载体包含根据实施方案363所述的核酸。
365.一种宿主细胞，该宿主细胞包含根据实施方案364所述的载体。
366.一种试剂盒，该试剂盒包括根据实施方案365所述的载体及其包装。
367.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的实施方案抗体中的任一项的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
368.一种产生根据实施方案367所述的药物组合物的方法，该方法包括将该双特异性抗体与药学上可接受的载体组合以获得该药物组合物。
369.一种用于制备与多于一个靶分子结合的抗体的方法，该方法包括：用于执行获得能够与γδT细胞上的TRGV9抗原结合的结合结构域的功能的步骤；用于执行获得能够与第二细胞的表面上的BCMA抗原结合的结合结构域的功能的步骤；以及用于执行能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和第二细胞的表面上的BCMA抗原结合的抗体的功能的步骤。
370.根据实施方案369所述的方法，其中用于执行获得能够与第二细胞的表面上的BCMA抗原结合的结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供能够与γδT细胞上的TRGV9抗原和n个靶分子结合的结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。
371.一种将表达TRGV9的γδT细胞引导到表达BCMA的第二细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体接触，其中该接触将该γδT细胞引导到该表达BCMA的细胞。
372.一种抑制在细胞表面上表达BCMA抗原的细胞的生长或增殖的方法，该方法包括使该表达BCMA的细胞与根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体接触，其中使该表达BCMA的细胞与该药物组合物接触抑制表达该BCMA抗原的该细胞的生长或增殖。
373.根据实施方案313所述的方法，其中表达该BCMA抗原的该细胞在表达TRGV9的γδT细胞的存在下，同时与该双特异性抗体接触。
374.一种用于消除表达BCMA的细胞或治疗受试者的全部或部分地由表达BCMA的细胞引起的障碍的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体。
375.根据实施方案374所述的方法，其中该障碍为白血病。
376.根据实施方案374所述的方法，其中该障碍为淋巴瘤。
377.根据实施方案374至376中任一项所述的方法，其中该受试者是对其有需要的受试者。
378.根据实施方案374至377中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
379.一种激活表达TRGV9的γδT细胞的方法，该方法包括使该γδT细胞与根据实施方案272至280或290至292中任一项所述的双特异性抗体接触。
380.根据实施方案379所述的方法，其中与表达TRGV9的对照γδT细胞相比，该接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
381.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3的氨基酸序列；和LC1，该LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
382.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：31的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
383.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：32的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
384.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：33的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
385.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：76和SEQ ID NO：3的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
386.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61和SEQ ID NO：62的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64和SEQ IDNO：6的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
387.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：91的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93和SEQ IDNO：94的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
388.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：98、SEQ ID NO：99和SEQ ID NO：100的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：101、SEQ ID NO：102和SEQ IDNO：103的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
389.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108和SEQ ID NO：109的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111和SEQID NO：112的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
390.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包括HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118和SEQ ID NO：119的氨基酸序列；和LC1，该LC1包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121和SEQID NO：122的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
391.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含：HC1，该HC1包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，这些HCDR分别包含SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128和SEQ ID NO：129的氨基酸序列，并且LC1包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，这些LCDR分别包含SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131和SEQ IDNO：132的氨基酸序列，以形成用于TRGV9的结合位点。
392.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH。
393.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
394.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
395.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH。
396.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
397.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
398.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH。
399.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
400.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
401.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH。
402.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
403.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
404.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH。
405.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
406.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：66的氨基酸序列的VL。
407.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH。
408.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
409.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：68的氨基酸序列的VL。
410.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH。
411.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。
412.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL。
413.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH。
414.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。
415.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：104的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL。
416.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH。
417.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。
418.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：114的氨基酸序列的VL。
419.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH。
420.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。
421.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：123的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：124的氨基酸序列的VL。
422.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH。
423.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。
424.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：133的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO：134的氨基酸序列的VL。
425.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的重链。
426.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID No：24的氨基酸序列的轻链。
427.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：69的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID No：24的氨基酸序列的轻链。
428.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的重链。
429.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID No：72的氨基酸序列的轻链。
430.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：71的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID No：72的氨基酸序列的轻链。
431.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的重链。
432.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID No：75的氨基酸序列的轻链。
433.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：74的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID No：75的氨基酸序列的轻链。
434.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列的重链。
435.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID No：116的氨基酸序列的轻链。
436.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：115的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID No：116的氨基酸序列的轻链。
437.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列的重链。
438.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID No：126的氨基酸序列的轻链。
439.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：125的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID No：126的氨基酸序列的轻链。
440.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列的重链。
441.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID No：136的氨基酸序列的轻链。
442.一种与TRGV9结合的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO：135的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID No：136的氨基酸序列的轻链。
443.根据实施方案381至442中任一项所述的抗体，其中该抗体是多特异性抗体。
444.根据实施方案443所述的多特异性抗体，其中该抗体进一步结合CD123。
445.根据实施方案443所述的多特异性抗体，其中该抗体进一步结合CD33。
446.根据实施方案443所述的多特异性抗体，其中该抗体进一步结合TRBC1。
447.根据实施方案443所述的多特异性抗体，其中该抗体进一步结合BCMA。
448.根据实施方案443所述的多特异性抗体，其中该抗体进一步结合PSMA。
449.根据实施方案381至442中任一项所述的抗体，其中该抗体是双特异性抗体。
450.根据实施方案449所述的双特异性抗体，其中该抗体进一步结合CD123。
451.根据实施方案449所述的双特异性抗体，其中该抗体进一步结合CD33。
452.根据实施方案449所述的双特异性抗体，其中该抗体进一步结合TRBC1。
453.根据实施方案449所述的双特异性抗体，其中该抗体进一步结合BCMA。
454.根据实施方案449所述的双特异性抗体，其中该抗体进一步结合PSMA。
在本文的实施例中提供了与TRGV9和CD123(也称为IL3RA)结合的示例性多特异性(双特异性)抗体。CD123在多种组织中的多种细胞类型上表达，这些组织包括脂肪组织、肾上腺、阑尾、骨髓、乳腺、支气管、尾状核、小脑、大脑皮层、子宫颈、子宫、结肠、十二指肠、子宫内膜、附睾、食道、输卵管、胆囊、心肌、海马、肾、肝、肺、淋巴结、鼻咽、口腔粘膜、卵巢、胰腺、甲状旁腺、胎盘、前列腺、直肠、唾液腺、精囊、骨骼肌、皮肤、小肠、平滑肌、软组织、脾脏、胃、睾丸、甲状腺、扁桃体、膀胱和阴道(参见例如，proteinatlas.org)。因此，这些实施例说明了可有效地靶向受试者中的多种细胞和组织的示例性双特异性抗体。
在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，第二靶抗原是CD123。
与TRGV9结合的示例性结合剂以及与CD123结合的示例性结合剂在本文其他地方提供，例如在序列表、实施例以及表1.1、表1.2以及表1-40中提供。
在本文的实施例中还提供了与TRGV9和CD33结合的示例性多特异性(双特异性)抗体。这些实施例说明了可有效地靶向受试者中的多种细胞和组织的另外的示例性双特异性抗体。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，第二靶抗原是CD33。
与TRGV9结合的示例性结合剂以及与CD33结合的示例性结合剂在本文其他地方提供，例如在序列表、实施例以及表1.1、表1.2以及表1-40中提供。
在本文的实施例中还提供了与TRGV9和TRBC1结合的示例性多特异性(双特异性)抗体。这些实施例说明了可有效地靶向受试者中的多种细胞和组织的另外的示例性双特异性抗体。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，第二靶抗原是TRBC1。
与TRGV9结合的示例性结合剂以及与TRBC1结合的示例性结合剂在本文其他地方提供，例如在序列表、实施例以及表1.1、表1.2以及表1-40中提供。
在本文的实施例中还提供了与TRGV9和BCMA结合的示例性多特异性(双特异性)抗体。这些实施例说明了可有效地靶向受试者中的多种细胞和组织的另外的示例性双特异性抗体。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，第二靶抗原是BCMA。
与TRGV9结合的示例性结合剂以及与BCMA结合的示例性结合剂在本文其他地方提供，例如在序列表、实施例以及表1.1、表1.2以及表1-40中提供。
在本文的实施例中还提供了与TRGV9和PSMA结合的示例性多特异性(双特异性)抗体。这些实施例说明了可有效地靶向受试者中的多种细胞和组织的另外的示例性双特异性抗体。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原特异性结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位结合的第二结合结构域。在一些实施方案中，本文提供了双特异性抗体，该双特异性抗体包含：(a)与TRGV9抗原上的第一表位特异性结合的第一结合结构域，和(b)与第二靶抗原上的第二表位特异性结合的第二结合结构域。在某些实施方案中，第二靶抗原是PSMA。
与TRGV9结合的示例性结合剂以及与PSMA结合的示例性结合剂在本文其他地方提供，例如在序列表、实施例以及表1.1、表1.2以及表1-40中提供。
本文描述了本发明的特定实施方案。在阅读前述描述后，所公开的实施方案的变型对于本领域的技术人员来说可能变得显而易见，并且预期那些技术人员可适当地采用此类变型。因此，本发明旨在以不同于本文具体描述的方式实践，并且本发明包括在适用法律允许的情况下在所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或以其他方式与上下文明显矛盾，否则在其所有可能变型中的上述元素的任何组合均涵盖于本发明中。已描述了本发明的多个实施方案。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改。因此，实施例部分中的描述旨在说明而非限制权利要求书中描述的本发明的范围。
实施例
实施例1：结合γδT细胞的多特异性抗体的产生
1.1：结合γδT细胞抗原的MAB的产生
对γδT细胞具有特异性的抗原或抗原部分用于免疫动物(例如，小鼠或兔)。为了产生γδT细胞单克隆抗体，从免疫动物的全血中分离外周血单核细胞，并培养抗原特异性B细胞。通过B细胞培养上清液的抗原结合ELISA筛选来鉴定分泌用于γδT细胞抗原的反应性抗体的B细胞。用γδT细胞抗原包被高结合ELISA板过夜。封闭ELISA板，并将稀释的B细胞培养上清液加入板中。将板在室温下孵育，孵育后，将特异性识别γδT细胞抗原抗体的第二抗体加入板中，以确定γδT细胞抗原抗体是否与γδT细胞抗原结合。通过底物在第二抗体上的反应来确定抗体的结合。
在鉴定能够结合γδT细胞抗原的单克隆抗体之后，对γδT细胞抗体的重链和轻链的可变区进行测序。创建用于表达γδT细胞抗体的重链和轻链的构建体。将构建体转染到宿主细胞中以表达重链和轻链，并且从上清液中分离出γδT细胞抗体。
1.2：γδT细胞双特异性抗体的产生
能够结合感兴趣的靶细胞上的靶抗原的γδT细胞单克隆抗体和第二单克隆抗体的可变区序列用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对靶细胞的γδT细胞重定向杀伤进行测试。感兴趣的靶抗原可选自但不限于Zhang等人，Nucleic Acids Research，第47卷第D1期：第D721-D728页，2019年中所述的抗原。γδT细胞双特异性抗体以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG4，如前所述(Atwell等人，J.Mol.Biol.第270卷：第26-35页，1997年)。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达这些双特异性抗体。这些抗体最初通过MAB SELECT SURE蛋白质A柱(GEhealthcare，Piscataway，New Jersey)来纯化(Brown、Bottomley等人，Biochem SocTrans.，1998年8月，第26卷第3期，第S249页)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过Akta Explorer(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GE healthcare)将抗体纯化。通过内毒素测量和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。确定最终蛋白质浓度。
1.3：抗TRGV9双特异性抗体的产生
下表1.1和表1.2中提供了示例性抗TRGV9单克隆抗体的可变区序列。
Figure BDA0003912142930002791
Figure BDA0003912142930002801
能够结合感兴趣的靶细胞上的靶抗原的TRGV9单克隆抗体和第二单克隆抗体的可变区序列用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对靶细胞的γδT细胞重定向杀伤进行测试。感兴趣的靶抗原可选自但不限于Zhang等人，Nucleic Acids Research，第47卷第D1期：第D721-D728页，2019年中所述的抗原。抗TRGV9双特异性抗体以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG4，如前所述(Atwell等人，J.Mol.Biol.第270卷：第26-35页，1997年)。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达这些双特异性抗体。这些抗体最初通过Mab Select SuRe蛋白质A柱(GE healthcare，Piscataway，New Jersey)来纯化(Brown、Bottomley等人，Biochem Soc Trans.，1998年8月，第26卷第3期，第S249页)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过Akta Explorer(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GEhealthcare)将抗体纯化。通过内毒素测量和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。确定最终蛋白质浓度。
实施例2-结合TRGV 9和癌抗原的多特异性抗体
实施例2.1-2.4所基于的前提是主要表达TRGV9链和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出有效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部)表现出肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，该双特异性抗体被构建成使得一条臂与TRGV9结构结合，而另一条臂与由肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原结合。因此，该双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。
随后的实施例可以被分成以下类别：(1)产生并表征能够与γδT细胞上表达的TRGV9臂和癌细胞上的癌抗原(例如，CD123)结合的双特异性抗体(实施例2.1、2.2和2.3)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行的双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例2.4)。
实施例2.1：抗TRGV9 MAB的产生
小鼠IgG1抗人T细胞受体TRGV9克隆7A5是商业来源的。样品制备和LC/MSMS分析由Lake Pharma.(San Carlos，CA)进行。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZipTip C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在ThermoQ-Exactive质谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。
所获得的序列在表1-5中示出。
表1：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930002821
表2：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930002822
表3：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930002831
表4：抗TRGV9 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930002832
表5：抗TRGV9 mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003912142930002833
实施例2.2：抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体的制备
LP7A5(抗TRGV9)和I3RB217(抗CD123抗体)的可变区序列(表6中的HCDR和LCDR，表7中的HC和LC)用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对急性髓性白血病(AML)细胞的T细胞重定向杀伤进行测试。VG1(抗TRGV9×CD123)和VG3(抗TRGV9×Null)双特异性抗体以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG4，如前所述(Atwell等人，J.Mol.Biol.第270卷：第26-35页，1997年)。使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。这些抗体最初通过Mab Select SuRe蛋白质A柱(GE healthcare，Piscataway，New Jersey)来纯化(Brown、Bottomley等人，1998BiochemSoc Trans.1998年8月，26(3)：S249。)。用pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，然后在pH3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，所述蛋白质峰通过Akta Explorer(GE healthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用Superdex 200柱(GE healthcare)将所述抗体纯化。通过内毒素测量和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。抗TRGV9/抗CD123的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL，并且抗TRGV9/Null的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL。基于这些蛋白质浓度，抗TRGV9/抗CD123和抗TRGV9/Null的最终EU水平＜3.0EU/mg。
表6：抗CD123 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930002851
表7：抗CD123 mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003912142930002852
表8：在CHO细胞中表达的半抗体的序列。
Figure BDA0003912142930002853
Figure BDA0003912142930002861
Figure BDA0003912142930002871
Figure BDA0003912142930002881
Figure BDA0003912142930002891
表9：TRGV9双特异性抗体的重链序列和轻链序列
Figure BDA0003912142930002901
Figure BDA0003912142930002911
实施例2.3：Vγ9+(γδ)T细胞和PAN T细胞的表征
唑来膦酸选择性地从全PBMC扩增Vγ9+γδT细胞。将PBMC使用EasySepTM人γδT细胞分离试剂盒(Stem cell Technologies；Vancouver，CA)根据制造商说明书从新鲜的全PBMC中分离。将分离的PBMC在RPMI-10(补充有10％FBS、1x Pen/Strep的RPMI)培养基中培养14天，其中将重组人IL-2(rhIL-2)培养至1000IU/mL的最终浓度，将重组人IL-15(rhIL-15)培养至10ng/mL的最终浓度，并将唑来膦酸培养至5μM的最终浓度。代表性点图中的数字示出了在用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养的PBMC的第0天(左图)和第14天(右图)的总PBMC中的Vγ9+和Vγ9-TCRγδT细胞的频率(平均值±SEM)。表示的数据是来自单个实验的五个供体(n＝5)的平均值(±SEM)(图2)。
图3A至图3E展示了Vγ9+γδT细胞的表型特征。图3A示出了用于描述γδT细胞分化的门的示意图(左)。代表性的FACS点图示出了来自新鲜的PBMC(左)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(右)的Vγ9+γδT细胞的分化谱。象限中的数字反映了新鲜和活化的Vγ9+γδT细胞中相应群体的频率(平均值±SEM)。表示的数据是来自单个实验的五个供体(n＝5)的平均值(±SEM)。图3B示出了代表性点图中的数字，这些数字反映了来自新鲜的PBMC(上行)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下行)的对相应活化标记物呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。表示的数据是来自两个独立实验的针对CD62L、CD69、CD44的七个供体(n＝7)的表达数据的平均值(±SEM)。针对NKG2D的n＝5个供体和针对CD45RO和CD71的2个供体的表达数据分别来自单个实验。图3C示出了点图中门上方的数字，这些数字描绘了来自新鲜的PBMC(上行)或用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养14天的PBMC(下行)的对相应抑制性受体表面表达呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。此处显示的数据是来自两个独立实验的针对PD1、CTLA4、TIGIT和LAG3表面表达的五个供体(n＝5)的数据以及针对2B4和TIM3表面表达的七个供体(n＝7)的数据的平均值(±SEM)。图3D示出了代表性FACS点图，其展示了来自新鲜的PBMC(上行)和用唑来膦酸+IL-2+IL-15离体培养14天的PBMC(下行)的表达细胞内颗粒酶B(左列)和穿孔素(右列)的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。描绘的数据是分别来自两个独立实验的颗粒酶B和穿孔素的四个(n＝4)和七个(n＝7)供体的数据的平均值(±SEM)。图3E示出了代表在用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养PBMC的第0天和第14天细胞培养上清液中细胞因子的平均(±SEM)浓度(pg/mL)的条形图。表示的数据是来自单个供体的四个孔(n＝4)的平均值(±SEM)。
图4示出了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体将γδT细胞募集到双相细胞-细胞缀合物中。将γδT细胞(效应细胞)使用EasySepTM人γδT细胞分离试剂盒(Stem cellTechnologies)根据制造商说明书从新鲜的全PBMC中分离。将γδT细胞用0.25μMCellTrackerTMGreen CMFDA染料标记30分钟，并且将Kasumi-3(靶标)细胞在37℃下用1μMCellTrackerTMOrange CMRA染料在RPMI培养基中标记30分钟。共培养两种标记的γδT细胞和Kasumi-3。将标记的效应(E)细胞和靶(T)细胞以1∶1的E∶T比(每种细胞类型50,000个细胞/孔)与1微克/ML双特异性抗体(抗TRGV9/抗CD123、抗TRGV9/抗Null)一起在37℃下孵育1小时。在孵育结束时，将细胞以1200rpm旋转5分钟，并重悬于FACS缓冲液中。利用流式细胞仪获取细胞，并且使用FLOWJO分析软件进行分析。代表性FACS图的象限中的数字显示在不存在(左点图)或存在抗TRGV9/抗Null(中点图)和抗TRGV9/抗CD123(右点图)双特异性抗体的情况下，将细胞募集或未募集到细胞-细胞缀合物的频率。此处显示的数据来自单个实验。
实施例2.4：使用KASUMI-3细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体 的结合和细胞毒性特性
图5示出了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体在体外介导γδT细胞对表达CD123的Kasumi-3细胞的细胞毒性。从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的PBMC分离的富集的γδT细胞(效应细胞)在各种浓度的双特异性抗体的存在下，与CFSE标记的Kasumi-3细胞(靶标)以1∶1、5∶1和10∶1的E：T比共培养24小时。剂量反应曲线示出了抗TRGV9/抗CD123和抗TRGV9/抗Null双特异性抗体介导的γδT细胞对表达CD123的Kasumi-3细胞的细胞毒性在1∶1(图5A)、5∶1(图5B)和10∶1(图5C)的E∶T比下呈剂量依赖关系。此处表示的细胞毒性值通过减去不存在双特异性抗体时观察到的基础细胞毒性值得出。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图6示出了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体选择性地活化了Vγ9+γδT细胞。在37℃下，在各种浓度的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体的存在下，将新鲜的全PBMC与Kasumi-3细胞共培养72小时。作为阳性和阴性对照，将共培养的细胞在37℃下用抗CD3/抗CD123和抗TRGV9/抗Null双特异性抗体刺激72小时。条形图代表对CD69(图6A，左)、CD25(图6A，右)表面表达和细胞内颗粒酶B(图6B)表达呈阳性的Vγ9+、Vγ9-γδT细胞和非γδT细胞的频率。图6B中的虚线指示Vγ9+γδT细胞中颗粒酶B表达的基础水平。NBS表示没有双特异性抗体加入到共培养细胞中。此处显示的数据来自单个实验。
实施例3-结合TRGV9和癌抗原的多特异性抗体
实施例3.1-结合TRGV9和癌抗原的双特异性抗体的制备
能够结合感兴趣的T细胞上的抗原的TRGV9单克隆抗体和第二单克隆抗体的可变区序列用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对靶T细胞的γδT细胞重定向杀伤进行测试。
示例性TRGV9 VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3序列提供于表1.1中；并且示例性VH结构域和VL结构域序列提供于表1.2中。然而，任何TRGV9抗体可用于制备双特异性抗体。
第二单克隆抗体是结合如本文提供的癌抗原的抗体，包括但不限于癌细胞的表面上的癌抗原。
抗TRGV9双特异性抗体以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG4，如前所述(Atwell等人，J.Mol.Biol.第270卷：第26-35页，1997年)。
使用基于克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中。
通过在CHO细胞系中瞬时转染来表达该双特异性抗体。这些抗体最初通过MABSELECT SURE蛋白质A柱(GE healthcare，Piscataway，New Jersey)来纯化(Brown、Bottomley等人，Biochem Soc Trans.，1998年8月，第26卷第3期，第S249页)。用pH 7.2的PBS来平衡柱，并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用PBS(4倍柱体积(CV))洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并在一起，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过Akta Explorer(GEhealthcare)中280nm处的吸光度进行监测。作为精制步骤，在制备型尺寸排阻色谱(SEC)上使用SUPERDEX 200柱(GE healthcare)将抗体纯化。通过内毒素测量和SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。确定最终蛋白质浓度。
实施例3.2-结合TRGV9和T细胞抗原的双特异性抗体的评估和结合
将在体外确定双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞和表达癌抗原的靶细胞的结合以及由此产生的细胞毒性的评估。
从用唑来膦酸、IL-2和IL-15培养12天的PBMC分离的富集的γδT细胞(效应细胞)在各种浓度的双特异性抗体的存在下，与CFSE标记的表达T细胞抗原的细胞(靶标)以1∶1、5∶1和10∶1的E∶T比共培养24小时。抗TRGV9/抗Null双特异性抗体将用作对照。通过减去不存在双特异性抗体时观察到的基础细胞毒性值来确定细胞毒性值。计算剂量反应曲线以确定双特异性抗体介导的γδT细胞针对表达癌抗原的靶细胞出现细胞毒性是否在1∶1、5∶1和10∶1的E∶T比下呈剂量依赖关系。
此外，通过在37℃下，在各种浓度的抗TRGV9/抗癌抗原双特异性抗体的存在下将新鲜的全PBMC与表达癌抗原的靶细胞共培养72小时来评估Vγ9+γδT细胞的选择性活化。作为阳性和阴性对照，在37℃下，将共培养的细胞用抗CD3/抗癌抗原和抗TRGV9/抗Null双特异性抗体刺激72小时。确定对CD69、CD25表面表达和细胞内颗粒酶B表达呈阳性的Vγ9+、Vγ9-γδT细胞和非γδT细胞的频率。
实施例4-结合TRGV9和CD33的多特异性抗体
实施例4.1-4.4所基于的前提是主要表达TRGV9链和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出有效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部)表现出肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，该双特异性抗体被构建成使得一条臂与TRGV9结构结合，而另一条臂与由肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原(CD33)结合。因此，该双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图7中概述的示意图中描述。
随后的实施例可以被分成以下类别：(1)产生并表征能够与γδT细胞上表达的TRGV9臂和癌细胞上的CD33结合的双特异性抗体(实施例4.1、4.2和4.3)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行的双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例4.4)。
进行γδT细胞刺激和扩增。通过在含有rhIL-2(1000IU/mL)、rhIL-15(10ng/mL)和唑来膦酸(5μM)的完全RPMI培养基中处理PBMC 14天来进行Vγ9-Vδ2 T细胞的扩增。
实施例4.1：抗TRGV9 MAB的产生
小鼠IgG1抗人T细胞受体抗TRGV9克隆7A5是商业来源的。样品制备和LC-MS/MS分析由Lake Pharma(San Carlos，CA)进行。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZipTip C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在ThermoQ-Exactive质谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。
根据上文产生的四种单克隆抗体的序列以及其CDR序列先前在表1-5中示出。
实施例4.2：抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体的制备
7A5(抗TRGV9)和C33B904(抗CD33抗体)的可变区序列(表10中的HCDR和LCDR，表11中的HC和LC)用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对急性髓性白血病(AML)细胞的T细胞重定向杀伤进行测试。双特异性抗体VG4(抗TRGV9×CD33)和VG3(抗TRGV9×Null)以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG4。使用基于标准克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有人IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中，并对其进行序列验证。通过在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中瞬时转染来表达该双特异性抗体。在下表12中示出了在CHO细胞中表达的双特异性抗体的序列。
表10：抗CD33 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930002961
表11：抗CD33 mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003912142930002971
表12：在CHO细胞中表达的抗体的序列
Figure BDA0003912142930002972
Figure BDA0003912142930002981
表13：抗TRGV9和抗CD33重链序列和轻链序列
Figure BDA0003912142930002982
Figure BDA0003912142930002991
这些抗体最初通过Mab Select SuRe蛋白质A柱(GE healthcare)来纯化。用pH7.2的PBS来平衡柱并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用4倍柱体积的PBS洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过280nm处的吸光度进行监测。在用PBS缓冲液平衡的制备型Superdex 200 10/300GL(GE healthcare)尺寸排阻色谱(SEC)柱上进一步纯化双特异性mAb。通过内毒素测量和SDS-PAGE在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。图8中示出了VG68的代表性凝胶。抗TRGV9/抗CD33的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL，并且抗TRGV9/Null的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL。基于这些蛋白质浓度，抗TRGV9/抗CD33和抗TRGV9/Null的最终EU水平＜3.0EU/mg。
评估了抗CD33抗体对靶细胞系的结合活性。通过FACS测量抗CD33克隆C33B904与一组CD33+细胞系的结合。计算MOLM-13(图9)、Kasumi-1(图10)和OCI-AML-3(图11)的EC50和EC90。
实施例4.3：Vδ2+(γδ)T细胞和PAN T细胞的表征
唑来膦酸用于选择性地从全PBMC扩增Vγ9+γδT细胞。将PBMC使用EasySepTM人γδT细胞分离试剂盒(Stem cell Technologies；Vancouver，CA)根据制造商说明书从新鲜的全PBMC中分离。将分离的PBMC在RPMI-10(补充有10％FBS、1x Pen/Strep的RPMI)培养基中培养14天，其中将重组人IL-2(rhIL-2)培养至1000IU/mL的最终浓度，将重组人IL-15(rhIL-15)培养至10ng/mL的最终浓度，并将唑来膦酸培养至5μM的最终浓度。
实施例4.4：使用KASUMI-3细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体 的结合和细胞毒性特性
图12至图13示出了抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体在体外介导γδT细胞对表达CD33的Kasumi-3细胞的细胞毒性。从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的PBMC分离的富集的γδT细胞(效应细胞)在各种浓度的双特异性抗体的存在下，与CFSE标记的Kasumi-3细胞(靶标)以1∶1和5∶1的E∶T比共培养24小时。剂量反应曲线示出了抗TRGV9/抗CD33和抗TRGV9/抗Null双特异性抗体介导的γδT细胞对表达CD33的Kasumi-3细胞的细胞毒性在1∶1(图12)和5∶1(图13)的E∶T比下呈剂量依赖关系。此处表示的细胞毒性值通过减去不存在双特异性抗体时观察到的基础细胞毒性值得出。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
图14示出了抗TRGV9/抗CD33双特异性抗体在体外介导γδT细胞(来自全PBMC)对表达CD33的MOLM-13细胞的细胞毒性。从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的健康供体衍生的PBMC(效应细胞)在各种浓度的双特异性抗体的存在下，与CFSE标记的MOLM-13细胞(靶标)以1∶1的E∶T比共培养24小时。图14中的剂量反应曲线示出了抗TRGV9/抗CD33和抗TRGV9/抗Null双特异性抗体介导的γδT细胞对表达CD33的Kasumi-3细胞的细胞毒性呈剂量依赖关系。此处表示的细胞毒性值通过减去不存在双特异性抗体时观察到的基础细胞毒性值得出。如方法中所述计算EC50值。此处所示的代表性数据来自单个实验。
实施例5：抗TRGV9克隆7A5的人源化
小鼠抗人Vγ9克隆LP7A5(7A5)与抗原(融合到人Fc的Vγ9-Vδ2)结合，KD为1.9nM。按照Singh等人，mAbs J，2015年中概述的方法进行鼠7A5的人源化。基于序列保守性，选择重链种系IGHV1-8*01用于框架适应。选择重链中的三个体细胞超突变位点用于二元文库设计。CDR-H2中潜在的Iso-Asp异构化位点(DG基序)也包括在设计中，以减轻这种潜在的责任。对于轻链框架适应，选择IGKV4-1*01作为最接近的同源人种系。由于高序列同源性，在文库设计中仅包括一个位置(Asn22)。变体在大肠杆菌中克隆并表达。在单点ELISA中筛选上清液，并将周质制备物用于剂量反应。将小鼠/人嵌合7A5 Fab用作亲本对照。克隆7A5_17(7A5_var17)保持与鼠7A5类似的结合活性，并且转化为IgG用于额外的分析。用于原代细胞结合克隆7A5_17和7A5的EC50为200pM和159pM。
所获得的序列在表14-17中示出。人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列示于表14中(提供了两个版本，具体取决于CDR类型)；并且人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的VH序列和VL序列示于表16中(分别为SEQ ID NO：65和SEQ ID NO：66)。人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列示于表15中(提供了两个版本，具体取决于CDR类型)；并且人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的VH序列和VL序列示于表17中(分别为SEQ ID NO：67和SEQ ID NO：68)。
表14：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var 17的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003021
表15：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var 29的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003022
Figure BDA0003912142930003031
表16：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var17的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003912142930003032
表17：人源化抗人TRGV9克隆7A5_var29的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003912142930003033
实施例6-结合TRGV9和TRBC1的多特异性抗体
T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是侵袭性肿瘤，其特征在于分化异常停滞的T细胞前体在血液、骨髓和淋巴器官中增殖和积聚。目前的一线化疗方案在儿童中提供大约85％-90％的总生存率，在成人中提供约50％的总生存率(Pui等人，J.Clin.Oncol.Off.J.Am.Soc.Clin.Oncol.2015年，第33卷第27期：第2938-2948页；Litzow等人，Blood.2015年，第126卷第7期：第833-841页)。T-ALL代表基于特定驱动致癌转录因子和全局转录组标记的异常表达分类为不同分子亚型的一组异质恶性肿瘤(Belver等人，Nat.Rev.Cancer.2016年，第16卷第8期：第494-507页；Nat.Genet.2017年，第49卷第8期：第1211-1218页)。T细胞是最丰富的(占血液淋巴细胞的约75％)和有效的免疫杀伤细胞。效应T细胞在抗癌免疫反应中的作用得到了体外研究的有力支持，并且观察到CD8+ T细胞在几种类型的癌症中的高浸润与有利的临床预后相关。
人中的主要γ/δT细胞亚群Vγ9Vδ2 T淋巴细胞识别磷酸抗原、某些肿瘤细胞和用氨基双膦酸盐处理的细胞。这种细胞群表现出针对各种肿瘤细胞的细胞溶解活性。γ/δTCR是一种异源二聚体TCR复合物，该复合物由参与抗原识别的共价结合的γ链和δ链和非共价缔合单态蛋白CD3δ、γ、ε和ζ链构成。Vγ9TCR是在γ/δT细胞的亚群上表达的TCRγ链的变体。
实施例6.1-6.6所基于的前提是主要表达TRGV9链和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出有效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部)表现出肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，该双特异性抗体被构建成使得一条臂与TRGV9结构结合，而另一条臂与由肿瘤细胞(例如，T细胞淋巴瘤)表达的肿瘤相关抗原(TRBC1)结合。因此，该双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图15中概述的示意图中描述。
随后的实施例可以被分成以下类别：(1)产生并表征能够与γδT细胞上表达的TRGV9臂和αβT细胞上的TRBC1结合的双特异性抗体(实施例6.1、6.2和6.3)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行的双特异性抗体结合和双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例6.4和6.5)。
进行γδT细胞刺激和扩增。通过在含有rhIL-2(1000IU/mL)、rhIL-15(10ng/mL)和唑来膦酸(5μM)的完全RPMI培养基中处理PBMC 14天来进行Vγ9-Vδ2 T细胞的扩增。
实施例6.1：抗TRGV9 MAB的产生和从头测序
小鼠IgG1抗人T细胞受体抗TRGV9克隆7A5是商业来源的。样品制备和LC-MS/MS分析由Lake Pharma(San Carlos，CA)进行。将样品还原并烷基化，分成七份等分试样，用胰蛋白酶/LysC、胰凝乳蛋白酶、LysC、胃蛋白酶和AspN、弹性蛋白酶和蛋白酶K酶进行蛋白水解消化。使用ZipTip C18移液管末端将所得的肽脱盐，并且使用反相层析在线分离。在ThermoQ-Exactive质谱仪上使用HCD碎片化进行质谱分析。使用PEAKS软件，通过将从头序列标签与基于IMGT的抗体序列数据库进行匹配，来分析MS数据集。使用从头鉴定的肽的重叠群序列组装来指定序列中的空位。通过检查MS/MS谱确认所有的CDR和超突变。
小鼠抗人TRGV9克隆7A5(LP7A51)的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列先前示于表1中(分别为SEQ ID NO：1-6)；并且小鼠抗人TRGV9克隆7A5(LP7A5_1)的VH序列和VL序列先前示于表5中(分别为SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8)。
实施例6.2：抗TRBC1 MAB的产生和从头测序
小鼠IgG2a单克隆抗人T细胞受体抗TRBC1克隆JOVI-1是商业来源的。使用如上文针对抗TRGV9克隆7A5所述的类似程序获得JOVI-1的序列。
抗人T细胞受体抗TRBC1克隆JOVI-1的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列示于表18中(分别为SEQ ID NO：49-54)；并且抗人T细胞受体抗TRBC1克隆JOVI-1的VH序列和VL序列示于表19中(分别为SEQ ID NO：55和SEQ ID NO：56)。
表18：抗TRBC1 mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003051
表19：抗TRBC1 mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003912142930003061
实施例6.3：抗TRGV9/抗TRBC1双特异性抗体的制备
克隆7A5(抗TRGV9)和克隆JOVI-1(抗TRBC1抗体)的可变区序列(表18中的HCDR和LCDR，表19中的HC和LC)用于产生双特异性抗体，该双特异性抗体将针对急性髓性白血病(AML)细胞的T细胞重定向杀伤进行测试。双特异性抗体VG4(抗TRGV9×TRBC1)和VG3(抗TRGV9×Null)以杵臼结构的形式作为全长抗体产生，得到人IgG4。使用基于标准克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有人IgG4表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中，并对其进行序列验证。通过在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中瞬时转染来表达该双特异性抗体。在下表20中示出了在CHO细胞中表达的双特异性抗体的序列。单独的重链抗体序列和轻链抗体序列示于下表21中。
表20：在CHO细胞中表达的抗体的序列
Figure BDA0003912142930003071
Figure BDA0003912142930003081
Figure BDA0003912142930003091
表21：抗TRGV9和抗TRBC1重链序列和轻链序列
Figure BDA0003912142930003092
Figure BDA0003912142930003101
Figure BDA0003912142930003111
这些抗体最初通过Mab Select SuRe蛋白质A柱(GE healthcare)来纯化。用pH7.2的PBS来平衡柱并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用4倍柱体积的PBS洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过280nm处的吸光度进行监测。在用PBS缓冲液平衡的制备型Superdex 200 10/300GL(GE healthcare)尺寸排阻色谱(SEC)柱上进一步纯化双特异性mAb。通过内毒素测量和SDS-PAGE在还原条件和非还原条件下评估样本的完整性。抗TRGV9/抗TRBC1的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL，并且抗TRGV9/Null的最终蛋白质浓度为1.0mg/mL。基于这些蛋白质浓度，抗TRGV9/抗TRBC1和抗TRGV9/Null的最终EU水平<3.0EU/mg。
实施例6.4：抗TRBC1和抗TRGV9抗体在靶细胞系上的结合活性
通过流式细胞术进行抗体与表达TRBC1的细胞系和γδT细胞的结合。简而言之，在4℃下将50,000个靶细胞或γδT细胞用各种抗体的连续稀释液孵育45分钟。用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤后，通过将细胞用PE标记的小鼠抗人IgG1第二抗体(Southern Biotech，Birmingham，AL)在4℃下孵育30分钟，检测与细胞表面结合的抗体。用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤细胞，并在Novocyte流式细胞仪上测量染色细胞的荧光。在前向和侧向散射上观察细胞，并且排除双峰。没有使用二级抗体对照来建立背景荧光和对特定群体进行门控。从主样品中减去背景值，得到特异性结合值。
如图16所示，用于将抗TRBC1抗体(JOVI-1mIgG2a，TRB1B1)结合到表达TRBC1的Jurkat细胞系的EC50为约1nM至2nM。TRB1B1未显示出与内源性表达TRBC2 TCR的HPB-ALL细胞系的任何显著结合。
使用额外的表面等离子体共振(SPR)实验来确定抗TRBC1 mAb与TCR TRBC1的特异性结合。简而言之，SPR实验在25℃下在HBSP缓冲液中进行。实验设置如下：将山羊抗鼠Fc表面固定在传感器芯片上，并且通过捕获不同密度的小鼠抗人TRBC1克隆JOVI-1mAb来测试结合。将重组的TRBC1-TCR蛋白(TRBC1W16)和TRBC2-TCR蛋白(TRBC2W16)用作分析物，以单循环动力学在溶液中结合。通过双重参考(例如，在空芯片表面上的中间点(interspot))处理原始结合数据。如图17所示，抗TRBC1抗体(JOVI-1mIgG2a，TRB1B1)与包含TRBC1恒定结构域(TRB1W16)的重组T细胞受体特异性结合。TRB1B1未显示出与具有TRBC2恒定结构域(TRB2W16)的重组T细胞受体的任何显著结合。
实施例6.5：使用Jurkat细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗TRBC1双特异性抗体的 结合和细胞毒性特性
图18示出了来自健康供体的Vγ9+细胞(TRB1B50)的表型分型，该健康供体用于JOVI-1×Vγ9双特异性抗体的细胞毒性研究。图19示出了抗TRGV9/抗TRBC1双特异性抗体在体外介导γδT细胞(TRB150)对表达TRBC1的Jurkat细胞的细胞毒性。从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的PBMC分离的富集的γδT细胞(效应细胞)在各种浓度的双特异性抗体的存在下，与CFSE标记的Jurkat细胞(靶标)以0.5∶1和10∶1的E∶T比共培养24至72小时。剂量反应曲线显示，与敲除了TCRβ链的Jurkat细胞相比，抗TRGV9/抗TRBC1(JOVI-1Fab×Vγ9scFv)双特异性抗体介导的γδT细胞对表达TRBC1的Jurkat细胞的细胞毒性呈剂量依赖关系。此处表示的细胞毒性值通过减去不存在双特异性抗体时观察到的基础细胞毒性值得出。如上文所述计算EC50值。所示的代表性数据来自单个实验。
为了用来自不同供体的γδT细胞另外研究Vγ9×TRBC1双特异性抗体介导γδT细胞对Jurkat细胞的细胞毒性的能力，富集γδT细胞。具体地，将来自5个不同供体(328337、328676、327587、328630、326287)的Vγ9Vδ2 T细胞从总PBMC群体扩增13天。简而言之，在完全生长培养基(RPMI，10％HI FBS、1％Pen/strep)中，在唑来膦酸(Sigma，SML0223)(第0至13天350nM)、rhIL-2(Miltenyi，130-097-748)(第0至2天1000U/mL，第2至5天800U/mL，第5至13天100U/mL)和rhIL-15(Miltenyi，130-095-765)(第0至13天10ng/mL)的存在下培养PBMC。在扩增的第13天时，收获细胞并使用EasySepTM人γ/δT细胞分离试剂盒(Stem CellTechnologies，19255)根据制造商的说明书富集细胞。在富集程序之后，将细胞以1×106/mL接种在添加有350nM唑来膦酸、100U/mL IL-2和10ng/mL IL-15的完全生长培养基中，并静置过夜。
对于杀伤测定，收获静置的γδT细胞，并测定细胞数和活力。在室温下用0.25μMCFSE(Thermo，C34554)标记靶细胞(表达TRBC1的Jurkat细胞)5分钟。将细胞洗涤3次，并测定细胞数和活力。在96孔板中的不存在唑来膦酸和细胞因子的完全生长培养基中以1∶1的E∶T比(105个效应细胞：105个靶细胞)建立杀伤测定16小时。Vγ9xJovi双特异性分子的浓度通过有限稀释进行调节，以在150μL/孔的最终体积中产生25nM和50nM的最终浓度。16小时后，收获细胞并用含有抗以下试剂的抗体的混合物染色：CD3(Biolegend，300424)、Vγ9(Biolegend，331310)、CD25(Biolegend，356142)、CD69(Biolegend，310930)和Near-IR(Thermo，L34975)和Fc阻断剂(BD，546219)。将细胞洗涤3次，固定并通过流式细胞术分析。图20描绘了抗TRGV9/抗TRBC1双特异性抗体介导的细胞毒性。与添加Null/Jovi-1双特异性抗体或没有双特异性抗体相比，两种浓度下的Vγ9×Jovi双特异性抗体在所有五种供体Vγ9Vδ2 T细胞群中均导致更大的杀伤。当供体γδT细胞不存在时，Vγ9×Jovi双特异性抗体的添加也无法杀死Jurkat细胞。
实施例7-结合TRGV9和BCMA的多特异性抗体
实施例7所基于的前提是主要表达TRGV9链和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出有效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部)表现出肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，该双特异性抗体被构建成使得一条臂与TRGV9结构结合，而另一条臂与由肿瘤细胞(例如，某些白血病和淋巴瘤)表达的第二抗原(BCMA)结合。因此，该双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。
随后的实施例可以被分成以下类别：(1)产生并表征能够与γδT细胞上表达的TRGV9臂和BCMA结合的双特异性抗体(实施例7.1、7.2、7.3和7.4)；以及(2)由体外扩增的γδT细胞进行的双特异性抗体启动的靶细胞杀伤的证据(实施例7.5)。
实施例7.1：抗VG9抗体生成
免疫原。与人Fc融合的重组人TCR Vγ9×Vδ2用作免疫原，并且序列列于表22中。
表22.与人Fc融合的重组人TCR Vγ9×Vδ2异源二聚体蛋白的氨基酸序列
Figure BDA0003912142930003141
免疫原的蛋白质产生。将编码免疫原的表达质粒(参见表22)以1∶1的DNA比转染到CHO细胞中。750mL表达规模的DNA总量为750μg。在两次进料和增强子添加之后，最终表达体积为1L。使用
Figure BDA0003912142930003152
plus仪器(GE Healthcare Life Sciences)将7天后的上清液(1L)以5mL/min的流速施加到MABSELECT SURE(GE Life Sciences)上，其中柱体积(CV)为10mL，用pH 6.8的磷酸盐缓冲盐水(PBS)预平衡。用补充有500mM NaCl、pH 6.8(5CV)的PBS洗涤与柱材料结合的非特异性蛋白质。用40mM乙酸钠pH 5.0(5CV)、pH 4.5(5CV)、pH 4.0(10CV)、pH 3.5(5CV)和pH 3.0(5CV)逐步洗脱含Fc的免疫原。将级分合并，并以0.2mL/min的流速施加(5mL)至用PBS(pH 6.8)预平衡的HiLoad 16/600SUPERDEX(GE healthcare)柱。将靶蛋白洗脱、合并，通过SDS-PAGE、分析SEC进行分析，并通过质谱确定完整质量。纯度估计＞99％。
使用ALIVAMAB转基因小鼠技术(Ablexis)产生抗体。用重组人Vγ9/Vδ2 TCR蛋白免疫ALIVAMAB小鼠。从次级淋巴器官中提取淋巴细胞，并与FO小鼠骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤，或通过FACS进行单细胞分选。通过MSD电化学发光或通过FACS来筛选与γδT细胞结合的杂交瘤上清液。通过ELISA确认的细胞结合物是轻链同种型。通过MSD电化学发光筛选与重组人Vγ9/Vδ2蛋白结合的单细胞分选上清液。如下文所提供的，选择了几个具有所需结合谱的命中并测序。
表23-26中提供了某些VG9抗体的CDR序列，并且分别在表27-30中提供了相应的VH区和VL区。
表23：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003151
表24：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003161
表25：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003162
表26：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003163
表27：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003912142930003171
表28：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003912142930003172
表29：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003912142930003173
表30：抗TRGV9抗体(Vγ9克隆)的重链V区序列和轻链V区序列。
Figure BDA0003912142930003181
可变区克隆。使用Smarter cDNA合成试剂盒(Clontech，Mount View，CA)将通过QIAGEN试剂盒(RNEASY Plus迷你试剂盒)和B细胞裂解物纯化的两种RNA用于cDNA合成。为了促进cDNA合成，使用oligodT引发所有信使RNA的逆转录，然后用Smarter IIA寡核苷酸进行″5’加帽″。使用靶向SMARTER IIA帽的5′引物和靶向CH1中的共有区的3′引物并使用两步PCR扩增来进行VH片段和VL片段的后续扩增。简而言之，每50μl PCR反应由20μm的正向和反向引物混合物、25μl的PRIMESTAR MAX DNA聚合酶预混物(Clontech)、2μl未纯化的cDNA和21μl的双蒸馏H2O组成。循环程序开始于94℃持续3分钟，随后是35个循环(94℃持续30秒、55℃持续1分钟、68℃持续1分钟)，并且结束于72℃持续7分钟。用含有15bp互补延伸的VL和VH第二轮引物进行第二轮PCR，该互补延伸与它们相应的Lonza母载体(VH和VL)中的相应区域″重叠″。第二轮PCR用以下程序进行：94℃持续3分钟；35个循环(94℃持续30秒，55℃持续1分钟，68℃持续1分钟)，并且结束于72℃持续7分钟。
Figure BDA0003912142930003182
HD克隆试剂盒(Clonetech，U.S.A.)用于将VL基因定向克隆到Lonza huIgK或λ载体中，并将VH基因定向克隆到Lonza huIgG1载体中。为了促进
Figure BDA0003912142930003183
HD克隆，在IN-FUSION HD克隆之前用克隆增强剂处理PCR产物。根据制造商的方案(Clonetech，U.S.A.)进行克隆和转化。对小量制备的DNA进行Sanger测序，以确认获得了完整的V基因片段。
实施例7.2：抗TRGV9 MAB的产生和从头测序
小鼠IgG1抗人T细胞受体抗TRGV9克隆B3是商业来源的。样品制备和LC-MS/MS分析通过RAPID NOVOR(ON，Canada)进行。使用六种不同的酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、Asp N、Lys C、Glu C)制备21种溶液内和凝胶内消化物。样品的溶液内消化通过二硫键还原、烷基化和随后酶消化进行处理。每种消化物含有来自所有免疫球蛋白链的肽。凝胶分离后，制备免疫球蛋白链的凝胶内消化物。样品通过二硫键还原、凝胶分离、去糖基化、二次二硫键还原、烷基化和随后消化进行处理。使用THERMO-FISHER QEXACTIVETM、ORBITRAPFUSIONTM质谱仪通过LC-MS/MS分析消化物。使用从头肽测序从LC-MS/MS数据中表征肽，然后组装成抗体序列。
抗人T细胞受体Vγ9克隆B3的三个VH CDR序列和三个VL CDR序列示于表31中(分别为SEQ ID NO：89-94)；并且抗人T细胞受体Vγ9克隆B3的VH序列和VL序列示于表32中(分别为SEQ ID NO：95和SEQ ID NO：96)。
表31：抗人TCRVγ9克隆B3的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003191
表32.小鼠抗人TCR Vγ9克隆B3的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003912142930003201
这两种抗体(VG9B2)在CHO-Expi细胞中表达。纯化的嵌合体人IgG1 mAb(沉默Fc)表现出与人γδT细胞的结合显示出对TCR Vγ9的特异性，如图21(左图)所示。
实施例7.3：抗BCMA MAB的产生和从头测序
获得抗BCMA克隆并测序。
表33：抗BCMA mAb的CDR序列。
Figure BDA0003912142930003202
表34：抗BCMA mAb的重链序列和轻链序列。
Figure BDA0003912142930003203
Figure BDA0003912142930003211
实施例7.4：抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体的制备
抗TRGV9抗体和抗BCMA抗体的可变区序列用于产生双特异性人IgG1抗体，该抗体将针对表达BCMA的H929细胞的T细胞重定向杀伤进行测试。表35中提供了Vγ9克隆和BCMA克隆的汇总。
表35.Vγ9克隆和BCMA克隆的汇总
Figure BDA0003912142930003212
双特异性抗体以杵臼结构的形式作为Fab(Vg9)×scFv(BCMA)抗体和scFv(Vg9)×Fab(BCMA)抗体产生，得到具有沉默Fc的人IgG1。使用基于标准克隆技术的标准PCR限制性酶将编码可变区的核酸序列亚克隆到含有人IgG1表达盒恒定区的定制哺乳动物表达载体中，并对其进行序列验证。通过在中国仓鼠卵巢细胞系中瞬时转染来表达所述双特异性抗体。
在下表36中示出了在CHO细胞中表达的双特异性抗体的序列。
表36：在CHO细胞中表达的抗体的序列
Figure BDA0003912142930003221
Figure BDA0003912142930003231
Figure BDA0003912142930003241
表37：抗TRGV9和抗BCMA重链序列和轻链序列
Figure BDA0003912142930003242
Figure BDA0003912142930003251
这些抗体最初通过MABSELECT SURE蛋白质A柱(GE healthcare)来纯化。用pH 7.2的PBS来平衡柱并且以2mL/min的流速将发酵上清液上样。上样后，将柱用4倍柱体积的PBS洗涤，然后在pH 3.5的30mM乙酸钠中洗脱。将含有蛋白质峰的级分合并，并且通过添加1％的3M乙酸钠(pH 9.0)中和至pH 5.0，该蛋白质峰通过280nm处的吸光度进行监测。在用PBS缓冲液平衡的制备型SUPERDEX 20010/300GL(GE healthcare)尺寸排阻色谱(SEC)柱上进一步纯化双特异性mAb。通过内毒素测量(＜3.0EU/mg)、在还原条件和非还原条件下的SDS-PAGE、SEC评估样本的完整性，并通过MS确定完整质量。
实施例7.5：使用H929细胞和人γδT细胞评估抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体的结 合和细胞毒性特性
图21至图25中的每个图示出，抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体结合γδT细胞(左图)，并且在体外介导γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性(右图)。对于结合测定，使用富集γδ的T细胞，并在测量之前在37℃下将样品孵育1小时。对于杀伤测定，在存在各种浓度的双特异性抗体的情况下，在37℃下将扩增的γδT细胞(效应细胞)与H929以5∶1的E∶T比共培养72小时。从50nM抗体浓度开始，用3倍稀释系列在11点滴定曲线中测试双特异性构建体。如前所述，使用人pan T细胞作为效应细胞(参见上文)。将H929-WT肿瘤细胞系用作靶细胞。剂量反应曲线示出了抗TRGV9/抗BCMA双特异性抗体介导的γδT细胞对表达BCMA的H929细胞的细胞毒性呈剂量依赖关系。如方法中所述计算EC50值。所示的代表性数据来自单个实验。
实施例8-结合TRGV9和CD123的多特异性抗体
实施例8.1-8.10所基于的前提是主要表达TRGV9链和Vδ2链的异源二聚体的γδT细胞表现出有效的抗肿瘤功能。这些细胞表达TCR-TRGV9，并且这些细胞中的大多数(如果不是全部)表现出肿瘤靶细胞的有效细胞毒性。然后使用双特异性抗体来利用这种能力，该双特异性抗体被构建成使得一条臂与TRGV9结构结合，而另一条臂与由肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原结合。因此，该双特异性抗体将效应细胞和靶细胞桥接在一起，从而导致肿瘤细胞杀伤。这种作用机制在图1中概述的示意图中描述。
实施例8.1：材料和方法
细胞系和试剂。本研究中使用的细胞系(Kasumi-3：急性髓系白血病细胞系和22Rv1：前列腺上皮细胞系)购自ATCC。将Kasumi-3细胞和22Rv1细胞分别在RPMI-1640+20％FBS+1x Pen/Strep和RPMI-140+10％FBS+1x Pen/Strep培养基中培养。将来自初始传代的5至10小瓶细胞冷冻作为储备，其中少于20次传代的细胞用于两种细胞系的所有实验。所有细胞培养基和补充剂均购自Gibco(Thermo Fisher Scientific Inc，Waltham，MA)。CFSE(羧基荧光素琥珀酰亚胺酯)和7-AAD(7-氨基放线菌素D)试剂分别从ThermoFisherscientific和BioLegend获得。
PBMC分离。如其他地方所述，从健康供体的血液中分离出外周血单核细胞(PBMC)。简而言之，将全血以1∶1的比率稀释在普通RPMI-1640培养基中，并在50mL falcon管(Corning，NY，USA)中小心地分层到LymphoprepTM梯度分离介质(STEMCELL Technologies，Vancouver，Canada)上。将管在室温下以450×g离心30分钟，加速和减速保持在0。离心后，从界面中收集细胞，并在室温下使用RBC裂解缓冲液(Sigma，St.Louis，MO)进行红细胞裂解5分钟。丢弃含有裂解的红细胞的上清液，用普通RPMI-1640培养基洗涤细胞沉淀物两次。洗涤后，将细胞重悬于培养基(RPMI-1640+10％FBS+1x Pen/Strep)中，计数并将其用于下游应用，或者以25×106个细胞/mL的密度冷冻在冷冻培养基(90％FBS+10％DMSO)中，并储存在液氮中直至进一步使用。
从全PBMC分离并扩增Vγ9+(γδ)T细胞。使用唑来膦酸实现从全PBMC选择性扩增Vγ9+(γδ)T细胞。如前面部分所述，从健康个体或癌症患者的血液中分离出PBMC。为了选择性扩增Vγ9+γδT细胞，将分离的PBMC在培养基(RPMI-1640，含有10％FBS，1x Pen/Strep)中培养14天，该培养基补充有重组人IL-2(rhIL-2)(在14天培养期的第0天、第2天和其余时间分别达到1000IU/mL、400IU/mL和100IU/mL的最终浓度)、重组人IL-15(rhIL-15)(在培养期的所有天数达到10ng/mL的最终浓度)和唑来膦酸(在第0天达到5μM的最终浓度)。每2-3天补充一次含有IL-2和IL-15的培养基，并根据细胞生长的需要将培养物转移到新的烧瓶中。根据制造商的说明书，使用EasySepTM人γδT细胞分离试剂盒从用Zol+IL-2+IL-15刺激的第14天的PBMC(或从第0天的PBMC)负富集γδT细胞。通过在富集前后用抗TCRγδ、TCRVγ9和αβT细胞的抗体对细胞进行染色来验证富集的γδT细胞的纯度。
流式细胞术。所有流式细胞术研究均在Novocyte流式细胞仪上进行(ACEAbiosciences，Singapore)，并且通过FlowJo分析软件(Treestar Inc，Ashland，OR)分析数据。除非另有说明，否则本研究中使用的所有抗体均购自商业供应商(BioLegend)。对于表面染色，最初在培养基(RPMI-1640+10％FBS+1×Pen/Str)中用人TruStain FcXTM(Biolegend，San Diego，CA)在4℃下Fc阻断10-20万个细胞20分钟。用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤两次，并在室温下用PBS中的LIVE/DEADTM可固定紫色染料(Thermo FischerScientific Inc，Waltham，CA)染色20分钟。另选地，将细胞在含有人TruStain FcXTM和LIVE/DEADTM可固定紫色染料的PBS中于4℃孵育30分钟。对于表面染色，将细胞用对细胞表面抗原具有特异性的抗体在4℃下染色30分钟。孵育期后，将细胞用洗涤缓冲液洗涤两次，并立即在Novocyte流式细胞仪上获取。另选地，将细胞用BD Cytofix(BD Biosciences)在4℃下固定30分钟，用洗涤缓冲液洗涤两次，重悬于洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)中，并在固定后48小时内在流式细胞仪上获取。对于细胞内染色，通过将表面染色的细胞重悬于100μL BDCytofix/Cytoperm(BD Biosciences)中进行固定和透化，并将细胞悬浮液在黑暗中在4℃下孵育15-30分钟。在用200μl的1x Perm/Wash缓冲液洗涤两次后，通过在4℃下将细胞在100μL含有抗细胞内效应分子(颗粒酶B和穿孔素)的抗体的Perm/Wash缓冲液中在黑暗中孵育30分钟来探测细胞。孵育期后，将细胞洗涤两次并重悬于洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)中并在流式细胞仪上获取。
来自全PBMC的免疫细胞亚群的耗尽。通过FACS分选进行特定细胞亚群的耗尽。对于基于流式细胞术的细胞分选，使用EasySepTM人T细胞分离试剂盒(Stem cellTechnologies)按照制造商的说明书富集Pan-T细胞。将富集的细胞用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤两次，并且用抗人Vγ9抗体在4℃下染色30分钟。染色的细胞在FACS ARIA(BDbiosciences，San Jose，CA)上被FACS分选为Vγ9-Pan-T细胞。在流式细胞术上评估分选的Vγ9-T细胞纯度。
双特异性抗体结合测定。通过流式细胞术进行抗TRGV9×CD123(VG1)和抗TRGV9×Null(VG3)双特异性抗体与表达CD123的细胞系(Kasumi-3)和γδT细胞的结合。简而言之，最初将50,000个靶细胞(Kasumi-3)或γδT细胞在含有人TruStain FcXTM Fc阻断剂和LIVE/DEADTM可固定紫色染料的PBS中于4℃孵育30分钟。洗涤后，将细胞在含有连续稀释的双特异性抗体或其相应的Null臂对照抗体的洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)中于4℃孵育45分钟。在用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤之后，通过将细胞与PE标记的小鼠抗人IgG4第二抗体(SouthemBiotech，Birmingham，AL)在4℃下孵育30分钟来检测细胞表面结合的双特异性抗体。孵育期后，用洗涤缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤细胞，并在Novocyte流式细胞仪上测量染色细胞的荧光。在前向和侧向散射上观察细胞，并且排除双峰。没有使用二级抗体对照来建立背景荧光和对特定群体进行门控。从主样品中减去背景值，得到特异性结合值。
基于流式细胞术的细胞-细胞缀合物形成测定。如文献中所述进行细胞与细胞缀合物形成测定。简而言之，如前面部分所述，从新鲜的PBMC中富集γδT细胞。富集的效应细胞(γδT细胞)和靶细胞(Kasumi-3)分别用0.3μM CellTrackerTM Green CMFDA(LifeTechnologies，Carlsbad，CA)和1.5μM CellTrackerTM Orange CMRA(Life Technologies，Carlsbad，CA)染料进行标记。将标记的细胞以1.0×106个细胞/mL的浓度重悬于培养基中。在存在或不存在浓度为1μg/mL的特定双特异性抗体的情况下，在U形底96孔细胞培养板中共培养各100微升的效应细胞和靶细胞。将细胞于37℃、5％CO2的潮湿培养箱中孵育1小时。孵育期后，将细胞离心并用洗涤缓冲液洗涤一次，并在Novocyte流式细胞仪上获取。为了在洗涤后固定细胞-细胞缀合物，通过将细胞与BD Cytofix(BD Biosciences)一起于4℃孵育15分钟来固定细胞。将细胞洗涤并在Novocyte流式细胞仪上获取。为了分析细胞-细胞缀合物形成，在FlowJo分析软件(Treestar Inc，Ashland，OR)上分析数据时包括双峰。
体外细胞毒性测定。通过基于流式细胞术的细胞毒性测定评估VG1(抗TRGV9×CD123)和VG3(V抗TRGV9×Null)双特异性抗体在介导肿瘤细胞裂解中的功效。简而言之，通过在室温下将细胞在0.5μM CFSE(Thermo Fischer Scientific Inc.，Waltham，CA)中孵育8分钟，用CFSE标记靶细胞。染色期后，通过加入1mL FBS(Gibco)和8mL培养基(RPMI+10％FBS，1x Pen/Str)停止标记。用培养基洗涤两次后，对细胞进行计数并重悬于完全培养基中。从用唑来膦酸+IL-2+IL-15培养12天的PBMC分离的富集的γδT细胞(效应细胞)在各种浓度的双特异性抗体的存在下，与CFSE标记的Kasumi-3细胞(靶标)以不同的E：T比共培养24小时。在孵育期结束时，将7-AAD(BioLegend)添加到效应细胞-靶细胞共培养物中，并在Novocyte流式细胞仪上获取细胞。为了鉴定靶细胞死亡，最初对CFSE阳性细胞进行门控以鉴定靶细胞。在CFSE阳性靶细胞内，死亡细胞被鉴定为7-AAD+FSClow细胞。基于CFSE未染色的细胞和7-AAD未染色的细胞来设置门。为了计算双特异性抗体介导的特异性杀伤，从含有指定的双特异性抗体的孔的总细胞死亡值中减去无双特异性抗体的对照孔的细胞裂解值。通过在没有效应细胞或双特异性抗体的情况下培养靶细胞来评估它们的自发细胞毒性。使用GraphPad Prism版本8(La Jolla，CA，USA)并使用4参数剂量-反应曲线计算EC50，其中x轴为浓度(对数刻度)，y轴为特异性裂解(线性刻度)。
全PBMC测定。进行全PBMC测定以评估双特异性抗体在介导γδT细胞的活化、增殖、分化和效应谱中的功效。简而言之，将CFSE标记的全PBMC(200μL培养基中的0.1×106个细胞)掺入Kasumi-3细胞(Vγ9+(γδ)T细胞和Kasumi-3细胞的比率为1∶1)，并在不存在或存在指定的双特异性抗体的情况下以如上所述的3ng/mL的浓度培养。通过分别测量CD69、CD25和CFSE稀释液的表面表达来评估在全PBMC中Vγ9+(γδ)T细胞的活化和增殖。为了评估双特异性抗体介导的Vγ9+γδT细胞的细胞毒性，如前所述，将全PBMC掺入用CFSE标记的Kasumi-3细胞。在培养的第5天测量Kasumi-3细胞的消除(CFSE+Kasumi-3细胞中7-AAD+细胞的百分比)，作为细胞毒性的量度。如上文部分中所述，通过扣除基础细胞毒性来计算双特异性抗体介导的Vγ9+γδT细胞特异性细胞毒性。
细胞因子和效应分子分析。在细胞内和细胞培养上清液中评估细胞因子和效应分子。对于通过流式细胞术进行的细胞内细胞因子和效应分子评估，细胞最初用指定的单克隆抗体进行表面染色，并用洗涤缓冲液洗涤两次。按照制造商的说明书，使用BD Fix/Perm试剂盒(BD biosciences)对染色的细胞进行固定和透化。用针对细胞内细胞因子(TNFα、IFNγ)或效应分子(颗粒酶B、穿孔素)的单克隆抗体在4℃下探测透化的细胞30分钟将细胞洗涤两次并在Novocyte流式细胞仪上获取。FMO(荧光减一)对照用于建立细胞因子的门控。为了评估细胞培养上清液中的细胞因子，在指定的时间点收集细胞培养上清液，并且使用定制的人磁性Luminex测定15plex试剂盒(R&D systems，Minneapolis，USA)按照制造商的说明书进行定量。在具有xPONENT软件的MagPix多重检测系统中进行细胞因子的定量。
异种移植肿瘤模型。这项体内研究按照Daniela Wesch描述的程序进行，稍作修改。所有的动物实验都严格按照内部动物委员会批准的规则(IAEC SYNGENE/IAEC/1140/02-2020)进行。五至六周龄的NOD/MrkBomTac-Prkdcscid(NOD SCID-F)小鼠购自VivoBiotech Ltd.。将动物隔离1周，然后在实验开始之前在内部动物设施中适应1周。所有小鼠在右侧腹接受以1∶1比率与Matrigel混合的5×106个KG-1细胞的单次皮下注射。皮下注射后两天，基于体重将小鼠随机分成四组，每组6只小鼠。随机分组后(第2天)，进行15μg/kgIL-2与PBS或1.5mg/kg(VG7A5-29×CD123)的皮下注射。治疗每周重复一次，共持续4周。在所指定的情况下，小鼠皮下接受一个供体的先前扩增的Vγ9+γδT细胞，并且分别在第2天(2.5×106个细胞/小鼠)、第7天(8×106个细胞/小鼠)、第14天(4.5×106个细胞/小鼠)和第23天(6×106个细胞/小鼠)接受。IL-2加上PBS或(VG7A5-29×CD123)和PBS或Vγ9+γδT细胞的总体积为200μL。每三天测量一次体重和肿瘤体积。使用数字游标卡尺通过二维测量确定肿瘤体积(TV)。使用下式计算肿瘤体积(TV)：肿瘤体积(mm3)＝L×W/2。L＝长度(mm)，W＝宽度(mm)。如果平均肿瘤体积＞1000mm3或体重下降＞20％(以较早者为准)，则对小鼠实施安乐死。
统计分析。为了评估肿瘤生长抑制和体重变化的统计学显著性，使用Graph PadPrism(版本8.3.0)进行双向ANOVA，然后进行Bonferroni后检验。p值≤0.05被认为是组间有统计学意义的差异。
重组抗原(Vγ9-Vδ2-Fc)蛋白质的产生。如先前在实施例2.1中所述，进行抗Vγ9克隆7A5 mAb的″从头″测序。如先前在实施例2.2中所述，制备Vγ9×CD123双特异性抗体。
在将含有C-端人IgG1 Fc标签的异源二聚体Vγ9-Vδ2 TCR的胞外结构域表达为ExpiCHO细胞系中分泌的蛋白。纯化方案与mAb相同，不同之处在于将最终蛋白质透析到pH6.8的PBS中。纯度通过SDS-PAGE和SEC确定为99.5％。
TCR Vγ9蛋白上7A5单克隆抗体的HDX表位定位。用于分析mAb扰动的程序如前所述进行，稍作修改。Huang等人，Mabs.2018年，第10卷，第95-103页；Horn等人，Biochemistry.2006年，第45卷：第8488-8498页；Hamuro等人，J.Biomol.Tech.2003年，第14卷：第171-182页。在10℃下，在118μL氧化氘标记缓冲液(50mM磷酸钠，100mM氯化钠，pD7.4)中，将重组人Vγ9-Vδ2在有和没有抗Vγ97A5 mAb(在不含BSA的PBS pH 7.2缓冲液中)的情况下孵育。在0秒、10秒、60秒、300秒、1800秒或7200秒的时间点，通过加入130μL的4M盐酸胍、0.85M TCEP缓冲液，然后在10℃下孵育3分钟来淬灭氢-氘交换(HDX)混合物。最终pH为约2.5。使用内部填充的胃蛋白酶/蛋白酶XIII柱(2.1mm×30mm)对淬灭的样品进行联机胃蛋白酶/蛋白酶XIII消化。使用UPLC-MS系统分析所得的肽，该系统由Waters AcquityUPLC耦接到Q ExactiveTM混合四极-轨道阱质谱仪(Thermo)构成。在50mm×1mm C8柱上，梯度洗脱16.5分钟，从2％至31％的溶剂B(0.2％甲酸的乙腈溶液)中分离肽。溶剂A为0.2％甲酸水溶液。进样阀和胃蛋白酶/蛋白酶XIII柱及其相关连接管位于保持在15℃下的冷却箱内部，用于天然蛋白质。第二个切换阀、C8柱及其相关的不锈钢连接管位于另一保持在-6℃下的冷却循环箱内部。通过采用Mascot，针对Vγ9-Vδ2 TCR序列搜索MS/MS数据进行肽鉴定。前体和产物离子的质量容差分别为7ppm和0.02Da。使用HDX WorkBench软件处理原始MS数据，以分析HDX MS数据(Pascal等人，J.Am.Soc.Mass.Spectrom.2012年，第23卷：第1512-1521页)。用氘化肽与其天然形式(t0)之间的平均质量差值来计算氘水平。
通过SPR研究抗Vγ9 mAb与TCR Vγ9-Vδ2_Fc的结合动力学。使用来自BioRad的ProteOn XPR36表面等离子体共振(SPR)系统获得数据。实验在xx℃下在HBSP缓冲液中进行。实验设置如下：将山羊抗鼠Fc表面固定在GLC芯片上，并且通过捕获不同密度的小鼠抗人TCR Vγ9[克隆7A5]mAb来测试结合。与人Fc构建体融合的单价Vγ9-Vδ2异源二聚体在3倍稀释系列中以0.3μM的浓度在溶液中流入以结合。缔合和解离时间分别设置为4分钟和30分钟。通过双重参考以下内容处理原始结合数据：1)在空芯片表面上的中间点；2)柱6，其中未捕获7A5以监测与GAM-Fc捕获表面结合的抗原的背景噪声。将数据全局拟合到1∶1的简单朗缪尔结合模型。
实施例8.2 Vγ9 mAb与TCR Vγ9 CDR3区结合
如先前在实施例5中所述，抗TRGV9双特异性抗体是人源化的。为了定位重组人Vγ9-Vδ2 TCR上的结合位点，通过氢交换质谱(HXMS)技术进行表位定位。将克隆7A5与等摩尔浓度的人Vγ9-Vδ2 TCR在氘化缓冲液中孵育。单独的人Vγ9-Vδ2 TCR蛋白质充当对照。通过测量单独或与7A5复合的Vγ9-Vδ2 TCR之间的氢/氘交换差异来推断保护程度。保护图和分析的进一步改进显示了在与7A5复合后对人Vγ9-Vδ2 TCR上被鉴定为残基L49VSISYDGTVRKESGIPSGK68(SEQ ID NO：774)的区域的显著保护(图27A)。通过HXMS进行的表位定位表明，7A5抗体主要与TCR的Vγ9链中的CDR2和FR3的一部分结合。还确定了这种抗体/抗原复合物的互补位。7A5的几乎所有CDR都有助于对Vγ9-Vδ2 TCR结合作出贡献(图27B)。
实施例8.3.Vγ9+γδT细胞适合作为重定向的效应细胞
为了募集T细胞的特定亚群以有效诱导肿瘤细胞靶标的细胞毒性，研究集中于募集和活化表达Vγ9/Vδ2 TCR链异源二聚体的循环γδT细胞，因为它们表现出有效的抗癌功能，诸如高细胞毒性和干扰素-γ分泌，参见Kiladjian等人，Haematologica.2008年，第93卷：第381-389页。此外，显示与Vγ9(诸如克隆7A5)或Vδ2链结合的激动剂抗Vγ9/Vδ2 TCR抗体活化γδT细胞，参见Wesselborg等人，J.Exp.Med.1991年，第173卷：第297-304页；以及D’Asaro等人，J.Immunol.2010年，第184卷：第3260-3268页。因此，确定来自多个供体的血液中循环Vγ9+μδT细胞的频率。在图28A中呈现的数据显示，存在不同的Vγ9+γδT细胞群，其范围为从6个人类供体分析的总CD3+ T细胞的约1％至15％。在图28B中呈现的数据显示，当分析一大群人类受试者时，在总T细胞中平均存在大约4％的Vγ9+γδT细胞。
进一步分析并确定Vγ9+γδT细胞的表型以确定它们适合重定向以杀伤肿瘤细胞。如实施例8.1中所述，使用唑来膦酸选择性地从全PBMC扩增Vγ9+γδT细胞。在图29A中呈现的数据显示，当用唑来膦酸离体培养14天时，新鲜PBMC中存在的Vγ9+γδT细胞在活化后扩增到超过50倍。存在于新鲜PBMC中的大多数Vγ9+γδT细胞要么是中枢记忆细胞(CD27+，CD45RA-)，要么是效应记忆细胞(CD27-，CD45RA-)，而活化和扩增的细胞也发育成效应记忆细胞(CD27-，CD45RA-)(图29B)。当PBMC用唑来膦酸一起培养14天时，来自新鲜PBMC(上行)的表达细胞内颗粒酶B和穿孔素的Vγ9+γδT细胞的频率增加(图29C)。总的来说，这些数据表明，循环中Vγ9+γδ细胞的丰度，以及活化的Vγ9+γδT细胞的表型适于重定向这些细胞以杀伤肿瘤细胞。如在图36A至图36D中所呈现的，显示促炎性细胞因子的产生、活化标记物的上调表达和耗竭标记物的低表达的额外数据再次表明γδT细胞的Vγ9+亚群适于重定向以消除肿瘤。
实施例8.4抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞和表达CD123的肿瘤 细胞选择性地结合
为了确定双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞和表达CD123的肿瘤细胞的结合，将表达CD123的Kasumi-3肿瘤靶细胞孵育，并在存在或不存在指定的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体和相应Null臂对照双特异性抗体的情况下用唑来膦酸扩增Vγ9+γδT细胞14天，并且如实施例8.1中所述评估结合的双特异性抗体染色。数据示出了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体的结合，并且缺乏Null对照双特异性抗体与表达CD123的Kasumi-3细胞的结合(图30A)。类似地，还确定抗TRGV9/抗CD123和Null对照双特异性抗体与唑来膦酸的结合已扩增Vγ9+γδT细胞。在图30B中呈现的数据表明，抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体和Null对照双特异性抗体的结合，证实双特异性抗体是用于将Vγ9+γδT细胞募集到表达CD123的靶细胞的合适分子。进一步确定抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体是否与Vγ9+γδT细胞和表达CD123的细胞系选择性地结合。Vγ9+γδT细胞从来自健康个体的全PBMC的富集的Pan-T细胞中被FACS分选耗尽。在存在和不存在各种浓度的指定的双特异性抗体的情况下，孵育总Pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan-T细胞。代表性FACS图示出了在Pan-T细胞中Vγ9+γδT细胞的耗尽效率(图30C)。确定了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体分别在指定浓度下与pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的pan-T细胞的结合，并且呈现在下图中(图30C)。总的来说，这些数据证明了抗TRGV9/抗CD123和抗Vγ9/Null双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞的选择性结合，并且缺乏与Vγ9阴性pan-T细胞的结合。
进一步确定抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体是否与表达CD123的细胞系选择性结合。表达CD123的Kasumi-3细胞系和不表达的22Rv1细胞系用抗CD123单克隆抗体染色，以显示CD123的表达(图30D上图)。在图30D下图呈现的数据显示了抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体与Kasumi-3细胞的结合并且缺乏与22Rv1细胞系的结合，表明双特异性抗体的结合对CD123具有特异性。这些数据表明抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体与CD123+肿瘤细胞的选择性结合。
实施例8.6抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体将Vγ9+γδT细胞募集到与肿瘤细胞形 成双相细胞-细胞缀合物
为了确定抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体是否将Vγ9+γδT细胞募集到双相细胞-细胞缀合物中，γδT细胞(效应细胞)和Kasumi-3(靶标)细胞与1μg/ML双特异性抗体(抗TRGV9/抗CD123、抗TRGV9/抗Null)以1∶1的E∶T比共培养并在37℃下孵育1小时。在孵育结束时，利用流式细胞仪分析软件分析用于缀合形成的细胞，如实施例8.1中所述。在图31A中呈现的数据表明，抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体介导Vγ9+γδT细胞和表达CD123的肿瘤细胞之间的缀合形成，类似于由抗CD3/抗CD123双特异性抗体介导的缀合形成。总之，这些数据表明效应细胞和靶细胞之间的有效缀合形成是T细胞介导的细胞毒性的先决条件。
实例8.7抗Vγ9/CD123双特异性抗体选择性活化Vγ9+γδT细胞并介导其细胞毒 性
为了确定Vγ9+γδT细胞的选择性活化和其细胞毒性的诱导，使用了在各种浓度的抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体的存在下将新鲜的全PBMC与Kasumi-3细胞共培养的系统。为了用作阳性和阴性对照，还用抗CD3/抗CD123和抗TRGV9/抗Null双特异性抗体刺激共培养的细胞，如实施例8.1中所述。在培养结束时，确定对活化标记物、CD69(图31B左图和CD25(图31B右图)表面表达和细胞内颗粒酶B(图31C)表达呈阳性的Vγ9+和Vγ9+γδT细胞和非γδT细胞的频率。数据表明，Vγ9/CD123双特异性抗体选择性募集并仅活化Vγ9+γδT细胞，而抗CD3/抗CD123双特异性抗体影响pan-T细胞并介导其活化。
为了进一步证明抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体在体外介导γδT细胞对表达CD123的Kasumi-3细胞的细胞毒性，将从用唑来膦酸扩增14天的PBMC中分离的Vγ9+γδT细胞(效应细胞)与Kasumi-3细胞(靶标)在各种浓度的双特异性抗体的存在下共培养24小时，如实施例8.1所述。数据显示，抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体介导的Vγ9+γδT细胞对表达CD123的Kasumi-3细胞的细胞毒性呈剂量依赖关系(图6d)。我们接下来评估了来自AML患者的Vγ9+γδ细胞，以研究其对表达CD123的kasumi-3细胞的细胞毒性。数据显示，当从AML患者获得Vγ9+γδT细胞时，抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体介导了针对表达CD123的kasumi-3细胞的有效细胞毒性(图31E)。为了进一步强化抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体通过仅接合Vγ9+γδT细胞选择性介导细胞毒性的概念，对Vγ9+γδT细胞进行FACS分选并从全PBMC的Pan-T细胞中耗尽。在存在和不存在各种浓度的指定的双特异性抗体和Kasumi-3肿瘤细胞的情况下，孵育总Pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan-T细胞。代表性FACS图示出了在Pan-T细胞中Vγ9+γδT细胞的耗尽效率(图31F上图)。确定Vγ9/CD123双特异性抗体在指定浓度下对pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的pan-T细胞的细胞毒性，并呈现在中间图(图31F)中，其中当耗尽Vγ9+γδT细胞时，没有观察到细胞毒性。另一方面，CD3/CD123双特异性抗体对pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的pan-T细胞的细胞毒性是明显的。因此，这些数据表明，抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体可选择性地活化和募集Vγ9+γδT细胞以有效地杀伤携带CD123的肿瘤细胞，并且证明来自AML患者的Vγ9+γδT细胞也可被重定向以杀伤肿瘤细胞。
实施例8.8抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体有效介导全PBMCS中Vγ9+γδT细胞的 活化、增殖和细胞毒性
为了特异性确定抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体是否仅活化Vγ9+γδT细胞，将全PBMC与表达CD123的靶标(kasumi-3细胞)与抗TRGV9/抗CD123或抗CD3/抗CD123连同对照双特异性抗体一起共培养，如实施例8.1中所述。通过FACS分析确定表达活化标记物、CD69和CD25的CD3+ T细胞中Vγ9+或Vγ9+γδT细胞(耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan T细胞)的频率。在图32中呈现的数据示出了仅在Vγ9+γδT细胞隔室中通过抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体诱导CD69(图A)和CD25(图B)的表达，而抗CD3/抗CD123活化Vγ9+和Vγ9-T细胞群。类似地，CFSE稀释作为增殖的量度对抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体也具有很高的选择性，它仅在Vγ9+γδT细胞中诱导增殖。相反，抗CD3/抗CD123双特异性抗体诱导所有T细胞中的增殖，而不管Vγ9+表达如何(图32B)。我们进一步观察到抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体在全PBMC中消除外源添加的Kasumi-3靶细胞的能力。数据表明，尽管抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体仅募集和活化Vγ9+γδT细胞(PBMC群体中的总T细胞的一部分)，但它介导靶细胞消除，类似于募集并活化所有pan-T细胞的抗CD3/抗CD123(图32C)。综上所述，尽管在PBMC群体中的总T细胞中仅存在约4％Vγ9+γδT细胞，但数据表明由抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体介导的细胞毒性的有效和选择性活化和诱导。
实施例8.9：与PAN-T细胞重定向相比，Vγ9+γδT细胞选择性重定向不会引发细胞 因子风暴
pan T细胞活化和重定向的主要问题之一是其导致严重的细胞因子风暴，这导致次优疗效和窄治疗指数。方法是选择性地仅重定向能够裂解肿瘤细胞而不是不加选择地刺激和募集pan-T细胞并扩大治疗指数的Vγ9+细胞毒性细胞。尽管重定向Vγ9+γδT细胞导致有效杀伤，但尚不清楚这些细胞是否也会诱导与Pan-T细胞募集相似水平的细胞因子。为了解决这个问题，将抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体与抗CD3/抗CD123抗体诱导全PBMC产生细胞因子进行比较。在kasumi-3细胞和双特异性抗体的存在下，使用全PBMC建立培养物，如实施例8.1所述。从培养的第3天到培养的第8天，分析上清液的细胞因子产生。在图33中呈现的数据表明，与抗CD3/抗CD123双特异性抗体相比，抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体诱导了低得多的细胞因子产生。值得注意的是，在接受CD3重定向免疫治疗的患者中，IL-6和IL-10水平被认为是细胞因子风暴的主要参与者。基于这些数据，Vγ9重定向治疗比基于CD3的双特异性抗体更不容易诱导细胞因子风暴，因此，它可能有助于拓宽治疗指数。
实施例8.10：抗TRGV9/抗CD123双特异性抗体在异种移植模型中有效控制KG1肿瘤 细胞生长。
如实施例8.1中详细描述的，对NOD SCID小鼠皮下注射KG-1细胞。肿瘤植入后两天，基于体重将小鼠随机分成4组。随机分组后(第2天)，施用Vγ9+γδT细胞或15μg/kg IL-2与PBS或1.5mg/kg(VG7A5-29×CD123)的皮下注射。如实施例8.1中提到的，在指定时间点测量肿瘤体积(mm3)。在图34中呈现的数据表明，在IL2存在下VG7A5-29×CD123双特异性抗体选择性募集γδT细胞显示出更高的肿瘤生长抑制和功效。第24天肿瘤生长抑制的百分比如下表38所示。这些数据进一步表明，选择性重定向T细胞的小亚群的重定向方法在体内介导肿瘤细胞的细胞毒性。
表38：肿瘤生长的百分比。
Figure BDA0003912142930003381
实施例9-各种TRGV9多特异性抗体的结合表征和活性
进行了额外的实验以进一步确定本文提供的各种TRGV9抗体的活化谱。
实施例9.1：TRGV9抗体与Vγ9的结合。
图35示出了通过SPR在25℃下研究的小鼠抗人TCR Vγ9[克隆7A5]和重组Vγ9-Vδ2-Fc抗原的结合动力学。使不同浓度的抗原(100nM，在图中从上到下)流过在表面上捕获的抗Vγ9 mAb。示出了实验数据(黑线)和1∶1朗缪尔结合拟合(红线)。第一个约250秒之间的缔合阶段之后是解离阶段。对1∶1简单朗缪尔结合模型的全局拟合导致kon＝1.3±0.2×105M-1S-1和koff＝2.43±0.3×10-4S-1，得到KD＝1.9nM。
实施例9.2：γδT细胞的Vγ9+亚群对抗TRGV9介导的重定向和肿瘤消除的适应性。
图36A至图36D示出了γδT细胞的Vγ9+亚群适合重定向以消除肿瘤。图36A示出了在第0天(顶行)和第14天(底行)对活化标记物呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率(平均值±SEM)。图36B示出了抗原递呈细胞的特征。图36C示出了耗竭标记物。图36D示出了NK标记物/特征。第0天，在Vγ9+γδT细胞上，n＝针对CD62L、CD69、CD44表面表达的7个供体，针对CD45RO和CD71表面表达的2个供体，针对CD86、HLA-DR和CD16表面表达的3个供体，针对NKG2D表面表达的5个供体，针对CD95(Fas)表面表达的3个供体的代表性数据。在活化的Vγ9+γδT细胞上，n＝针对CD62L表面表达的8个供体，针对CD69和CD44表面表达的9个供体，针对CD45Ro和CD71表面表达的5个供体，针对CD86、HLA-DR、CD16表面表达的3个供体，针对NKG2D表面表达的14个供体，针对CD95(Fas)表面表达的6个供体的代表性数据(第14天)。在新鲜的Vγ9+γδT细胞上，n＝针对PD1和Lag3表面表达的13个供体，针对CTLA4和2B4表面表达的5个供体，分别针对TIGIT和Tim3表面表达的4个和7个供体的代表性数据(第0天)。在活化的Vγ9+γδT细胞上，n＝针对PD1表面表达的16个供体，针对CTLA4和284表面表达的5个供体，针对Lag3表面表达的13个供体，针对TIGIT表面表达的14个供体的代表性数据(第14天)。进行了＞5个单独实验。
实施例9.3：抗TRGV9/抗PSMA多特异性抗体的制备。
使用本文其他地方描述的方法，抗TRGV9抗体和抗PSMA抗体的可变区序列用于产生双特异性TRGV9×PSMA抗体，该抗体将针对表达PSMA的靶细胞的Vγ9+γδT细胞活化和重定向杀伤进行测试(参见实施例9.4)。下面提供了用于这些实验的PSMA克隆(PSMB365)的VHCDR和VL CDR(表39)以及VH、VL重链和轻链氨基酸序列(表40)的汇总，其如在美国公布号2020/0048349中所提供的那样制备。
表39.PSMA抗体VH CDR序列和VL CDR序列
Figure BDA0003912142930003391
表40.PSMA抗体VH序列、VL序列、HC序列和LC序列。
Figure BDA0003912142930003401
实施例9.4：TRGV9×CD123或TRGV9×PSMA多特异性抗体与表达TAA的肿瘤细胞结 合。
图37A至图37B示出了Vγ9双特异性抗体与Vγ9+γδT细胞和表达TAA的肿瘤细胞的结合。在存在或不存在指定的Vγ9双特异性抗体(Vγ9/CD123或Vγ9/PSMA)和Null臂对照双特异性抗体的情况下，孵育表达肿瘤相关抗原(TAA)的靶细胞和Zol扩增第14天的PBMC。通过流式细胞术评估结合的双特异性抗体染色。代表性图示出了各种浓度下Vγ9双特异性抗体结合细胞的频率。指定了Vγ9双特异性抗体及其对应Vγ9Null臂双特异性对照抗体。图中示出的EC50值是使用4参数剂量反应曲线得出的，其中指定的双特异性抗体的浓度位于x轴(对数刻度)上，并且特异性结合位于y轴上(线性刻度)。图37A示出了Kasumi-3、22Rv1细胞系的n＝3个独立实验的代表性数据，并且图37B示出了来自2个独立实验的n＝8个和2个健康供体的代表性数据，这些数据分别针对Vγ9/CD123和Vγ9/PSMA双特异性抗体示出。图中所示的EC50值是指3个独立实验(对于图37A)以及9个和2个健康供体(对于图37B)的平均值。
图38A至图38B示出了Vγ9/CD123双特异性抗体选择性与Vγ9+γδT细胞和表达CD123的细胞系结合。Vγ9+γδT细胞从来自健康个体的全PBMC的富集Pan-T细胞中被FACS分选耗尽。在存在和不存在各种浓度的指定的双特异性抗体下，孵育总Pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的Pan-T细胞。图38A描绘了显示pan-T细胞中Vγ9+γδT细胞的耗尽效率的代表性FACS图。象限中的数字表示相应群体的频率。图38A反映了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体分别在指定浓度下与pan-T细胞和耗尽Vγ9+γδT细胞的pan-T细胞的结合。表达CD123 TAA的Kasumi-3细胞系和不表达的22Rv1细胞系用抗CD123单克隆抗体染色。图38B示出了分别在Kasumi-3(左)和22Rv1(右)细胞系上的CD123、同种型对照和FMO对照的染色。图38B示出了Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体分别在指定浓度下与Kasumi-3(左)和22Rv1(右)细胞系的结合。图中示出的EC50值是使用4参数剂量反应曲线得出的，其中指定的双特异性抗体的浓度位于x轴(对数刻度)上，并且特异性结合位于y轴上(线性刻度)。
实施例9.5：TRGV9×CD123或TRGV9×PSMA多特异性抗体有效地重定向γδT细胞并 且消除了液体瘤和实体瘤。
图39A至图39B示出了Vγ9双特异性抗体介导的γδT细胞重定向有效地消除了液体瘤和实体瘤。在存在Zol+IL-2+I1-15下培养全PBMC 14天。通过流式细胞术评估全PBMC中的Vγ9+γδT细胞频率。在指定浓度的Vγ9双特异性抗体和Vγ9 Null臂对照抗体的存在下，将Zol培养第14天的PBMC(效应细胞)与CFSE标记的靶(Kasumi-3)细胞以1∶1的ET比(对于Kasumi-3细胞)和5∶1的ET比(对于22Rv1)(通过在Zol扩增的PBMC中将ET比归一化为Vγ9频率)在潮湿的CO2培养箱中共培养16小时(对于Kasumi-3靶细胞)和72小时(对于22Rv1)，并且温度为37℃。通过7-AAD染色和流式细胞术确定靶细胞裂解。图39A和图39B中示出的图表示在指定浓度的Vγ9双特异性抗体和它们相应的Vγ9/Null臂对照下特异性靶细胞裂解的频率。代表性图中示出的EC50值是来自3个独立实验(对于图39A)和一个独立实验(对于图39B)的分别针对Vγ9/CD123(图39A)和Vγ9/PSMA(图39B)双特异性抗体的8个和2个健康供体的平均值。
实施例9.6：TRGV9×CD123多特异性抗体介导Vγ9+γδT细胞的活化、增殖和效应 子功能。
图40A至图40E示出了Vγ9/CD123双特异性抗体有效介导全PBMC中Vγ9+γδT细胞的活化、增殖和效应子功能。图40A示出了如何在存在或不存在掺入的kasumi-3细胞时，在存在浓度为3ng/mL的指定的双特异性抗体的情况下培养CFSE标记的全PBMC。作为对照，在不存在任何双特异性抗体的情况下培养CFSE标记的全PBMC(有或没有掺入的kasumi-3细胞)。图40B描绘了表示对CD69、CD25和CD71(活化标记物)的表面表达呈阳性的Vγ9+细胞的平均(±SEM)频率的图。图40C示出了CFSE稀释度(增殖曲线)并且图40D示出了在不存在或存在指定的双特异性抗体下培养后在全PBMC(效应子谱)中消除外源性添加的Kasumi-3细胞或内源性CD123+细胞(如图40E所示)的能力(图40C至图40E)。每个点代表来自单独健康供体的数据。此处示出了来自2个独立实验的n＝5个供体的代表性数据。
实施例9.7：多特异性TRGV9抗体介导的Vγ9+γδT细胞选择性重定向不引发细胞 因子风暴。
图41A至图41C示出了与Pan-T细胞重定向相比Vγ9+γδT细胞选择性重定向不引发细胞因子风暴。如图40中所述，在存在或不存在掺入的kasumi-3细胞时，在存在或不存在指定的双特异性抗体(3ng/mL)的情况下培养全PBMC。从培养的第3天开始，每天从孔中取出100μL培养基，不干扰细胞，并补充新鲜培养基，直到培养第8天。从第3天到第8天的细胞培养上清液评估细胞因子。图41A、图41B和图41C示出了用指定的双特异性抗体刺激的全PBMC的培养上清液中各种细胞因子或效应分子的浓度。圆圈和正方形分别代表来自用指定的双特异性抗体或Null臂对照双特异性抗体刺激的四个单独供体的PBMC。此处示出了来自一个独立实验的n＝4个供体的代表性数据。
实施例9.8：多特异性TRGV9抗体在AML患者的PBMC中介导γδT细胞增殖和重定向。
图42A至图42D示出了AML患者PBMC中的Vγ9/CD123双特异性抗体介导的γδT细胞重定向。图42A示出了来自AML患者的TCR Vγ9+γδT细胞可经由ZoL扩增。代表性FACS图中的数字示出了用Zol+IL-2+IL-15培养的第0天(左)和第14天(右)AML患者PBMC中Vγ9+和Vγ9-γδT细胞的频率。图42B示出了来自四名AML患者PBMC的TCRVγ9+γδT细胞的扩增倍数。图42C示出了来自LC患者PBMC的TCR Vγ9+γδT细胞表现出更多的活化表型。散点图示出了来自新鲜的PBMC的对幼稚细胞(CD27+CD45RA+)、中枢记忆细胞(TCM：CD27+CD45RA-)、效应记忆细胞(TEM：CD27-CD45RA-)和重新表达CD45RA表型的效应记忆细胞(EMRA：CD27-CD45RA+)呈阳性的Vγ9+γδT细胞的频率。每个点表示来自肺癌患者样品的数据。图42D示出了Vγ9/CD123双特异性抗体有效介导AMLγδT细胞针对Kasumi-3细胞的细胞毒性。代表性图示出了在Zol培养第14天的健康(左)或AML患者PBMC(中和右)与靶细胞共培养16小时后分别由Vγ9/CD123和Vγ9/Null双特异性抗体介导的靶(kasumi-3)细胞裂解的频率(7-AAD+细胞％)。从有双特异性抗体的孔的值中减去无双特异性抗体的对照孔的值。
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本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的特定实施方案，但本发明旨在涵盖在本发明实质和范围内的修改，如本说明书所定义。
序列表
<110> Janssen Biotech, Inc.
Rajkumar Ganesan
Iqbal S. Grewal
Sanjaya Singh
<120> 用于调节免疫应答的材料和方法
<130> 14620-381-228
<140> TBA
<141> 与本申请同日
<150> 62/982,492
<151> 2020-02-27
<150> 62/982,505
<151> 2020-02-27
<150> 62/982,374
<151> 2020-02-27
<150> 62/982,462
<151> 2020-02-27
<150> 62/982,478
<151> 2020-02-27
<150> 62/982,469
<151> 2020-02-27
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<160> 790
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
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Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> LP7A5 HCDR2
<400> 2
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
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Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
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<211> 17
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
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<223> 人工序列的描述：合成
肽
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Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> LP7A5重链可变区
<400> 7
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
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Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
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Ser Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> LP7A5轻链可变区
<400> 8
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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肽
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<220>
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肽
<220>
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Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
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Gly
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<220>
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肽
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Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr
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<220>
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肽
<220>
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> I3RB217 LCDR2
<400> 13
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> I3RB217 LCDR3
<400> 14
Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 15
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> I3RB217重链可变区
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> I3RB217轻链可变区
<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 717
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> Vgamma9半抗体
<400> 17
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val
20 25 30
Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly
225 230 235 240
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu
245 250 255
Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser
260 265 270
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
275 280 285
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
290 295 300
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
305 310 315 320
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
325 330 335
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
340 345 350
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
355 360 365
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
370 375 380
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
385 390 395 400
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
405 410 415
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
420 425 430
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
435 440 445
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
450 455 460
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
465 470 475 480
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
485 490 495
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
500 505 510
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
515 520 525
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
530 535 540
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
545 550 555 560
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
565 570 575
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
580 585 590
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
595 600 605
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
610 615 620
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
625 630 635 640
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
645 650 655
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
660 665 670
Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
675 680 685
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
690 695 700
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
705 710 715
<210> 18
<211> 713
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> CD123半抗体
<400> 18
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
225 230 235 240
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser
245 250 255
Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
260 265 270
Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile
275 280 285
Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ser Trp
290 295 300
Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp
305 310 315 320
Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val
325 330 335
Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser
340 345 350
Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp
355 360 365
Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
370 375 380
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
385 390 395 400
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
405 410 415
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
420 425 430
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
435 440 445
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
450 455 460
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
465 470 475 480
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
485 490 495
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
500 505 510
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
515 520 525
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
530 535 540
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
545 550 555 560
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
565 570 575
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
580 585 590
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
595 600 605
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
610 615 620
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
625 630 635 640
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
645 650 655
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
660 665 670
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
675 680 685
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
690 695 700
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
705 710
<210> 19
<211> 713
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> B23B49半抗体
<400> 19
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
225 230 235 240
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser
245 250 255
Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
260 265 270
Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile
275 280 285
Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ser Trp
290 295 300
Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp
305 310 315 320
Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val
325 330 335
Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser
340 345 350
Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp
355 360 365
Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
370 375 380
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
385 390 395 400
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
405 410 415
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
420 425 430
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
435 440 445
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
450 455 460
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
465 470 475 480
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
485 490 495
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
500 505 510
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
515 520 525
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
530 535 540
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
545 550 555 560
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
565 570 575
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
580 585 590
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
595 600 605
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
610 615 620
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
625 630 635 640
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
645 650 655
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
660 665 670
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
675 680 685
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
690 695 700
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
705 710
<210> 20
<211> 2151
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<220>
<223> Vgamma9半抗体
<400> 20
atggcctggg tgtggaccct gctgttcctg atggccgccg cccagagcat ccaggccgac 60
atcgtgatga gccagagccc aagcagcctg gccgtgagcg tgggcgagaa ggtgaccatg 120
agctgcaaga gcagccagag cctgctgtac agcagcaacc agaagaacta cctggcctgg 180
taccagcaga agccaggcca gagcccaaag ctgctgatct actgggccag cacccgcgag 240
agcggcgtgc cagaccgctt caccggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaccatc 300
agcagcgtga aggccgagga cctggccgtg tactactgcc agcagtacta ccgctaccac 360
accttcggca ccggcaccaa gctggagatc aagcgcaccg tggccgcccc aagcgtgttc 420
atcttcccac caagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg 480
aacaacttct acccacgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 540
ggcaacagcc aggagagcgt gaccgagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctgagc 600
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaggtg 660
acccaccagg gcctgagcag cccagtgacc aagagcttca accgcggcga gtgcggcggc 720
agcgagggca agagcagcgg cagcggcagc gagagcaaga gcaccgaggg caagagcagc 780
ggcagcggca gcgagagcaa gagcaccggc ggcagcgagg tgcagctgca gcagagcggc 840
gccgagctgg cccgcccagg cgccagcgtg aagctgagct gcaaggccag cggcttcacc 900
ttcaccgacc actacatcaa ctgggtgaag cagcgcaccg gccagggcct ggagtggatc 960
ggccagatct acccaggcga cggcaacacc tactacaacc agaagttcaa gggcaaggcc 1020
accctgaccg ccgacaagag cagcagcacc gcctacatgc agctgagcag cctgaccagc 1080
gaggacagcg ccgtgtactt ctgcgcccca aactacggcg actacaccat cgacttctgg 1140
ggccagggca ccagcgtgac cgtgagcagc gccagcacca agggcccaag cgtgttccca 1200
ctggccccat gcagccgcag caccagcgag agcaccgccg ccctgggctg cctggtgaag 1260
gactacttcc cagagccagt gaccgtgagc tggaacagcg gcgccctgac cagcggcgtg 1320
cacaccttcc cagccgtgct gcagagcagc ggcctgtaca gcctgagcag cgtggtgacc 1380
gtgccaagca gcagcctggg caccaagacc tacacctgca acgtggacca caagccaagc 1440
aacaccaagg tggacaagcg cgtggagagc aagtacggcc caccatgccc accatgccca 1500
gccccagagg ccgccggcgg cccaagcgtg ttcctgttcc caccaaagcc aaaggacacc 1560
ctgatgatca gccgcacccc agaggtgacc tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaggac 1620
ccagaggtgc agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag 1680
ccacgcgagg agcagttcaa cagcacctac cgcgtggtga gcgtgctgac cgtgctgcac 1740
caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtga gcaacaaggg cctgccaagc 1800
agcatcgaga agaccatcag caaggccaag ggccagccac gcgagccaca ggtgtacacc 1860
ctgccaccaa gccaggagga gatgaccaag aaccaggtga gcctgtggtg cctggtgaag 1920
ggcttctacc caagcgacat cgccgtggag tgggagagca acggccagcc agagaacaac 1980
tacaagacca ccccaccagt gctggacagc gacggcagct tcttcctgta cagccgcctg 2040
accgtggaca agagccgctg gcaggagggc aacgtgttca gctgcagcgt gatgcacgag 2100
gccctgcaca accactacac ccagaagagc ctgagcctga gcctgggcaa g 2151
<210> 21
<211> 2139
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<220>
<223> CD123半抗体
<400> 21
atggcctggg tgtggaccct gctgttcctg atggccgccg cccagagcat ccaggccgag 60
atcgtgctga cccagagccc aggcaccctg agcctgagcc caggcgagcg cgccaccctg 120
agctgccgcg ccagccagag cgtgagcagc agctacctgg cctggtacca gcagaagcca 180
ggccaggccc cacgcctgct gatctacggc gccagcagcc gcgccaccgg catcccagac 240
cgcttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagccg cctggagcca 300
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag gactacggct tcccatggac cttcggccag 360
ggcaccaagg tggagatcaa gcgcaccgtg gccgccccaa gcgtgttcat cttcccacca 420
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 480
ccacgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 540
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctgacc 600
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 660
ctgagcagcc cagtgaccaa gagcttcaac cgcggcgagt gcggcggcag cgagggcaag 720
agcagcggca gcggcagcga gagcaagagc accgagggca agagcagcgg cagcggcagc 780
gagagcaaga gcaccggcgg cagcgaggtg cagctggtgc agagcggcgc cgaggtgaag 840
aagccaggcg agagcctgaa gatcagctgc aagggcagcg gctacagctt caccagctac 900
tggatcagct gggtgcgcca gatgccaggc aagggcctgg agtggatggg catcatcgac 960
ccaagcgaca gcgacacccg ctacagccca agcttccagg gccaggtgac catcagcgcc 1020
gacaagagca tcagcaccgc ctacctgcag tggagcagcc tgaaggccag cgacaccgcc 1080
atgtactact gcgcccgcgg cgacggcagc accgacctgg actactgggg ccagggcacc 1140
ctggtgaccg tgagcagcgc cagcaccaag ggcccaagcg tgttcccact ggccccatgc 1200
agccgcagca ccagcgagag caccgccgcc ctgggctgcc tggtgaagga ctacttccca 1260
gagccagtga ccgtgagctg gaacagcggc gccctgacca gcggcgtgca caccttccca 1320
gccgtgctgc agagcagcgg cctgtacagc ctgagcagcg tggtgaccgt gccaagcagc 1380
agcctgggca ccaagaccta cacctgcaac gtggaccaca agccaagcaa caccaaggtg 1440
gacaagcgcg tggagagcaa gtacggccca ccatgcccac catgcccagc cccagaggcc 1500
gccggcggcc caagcgtgtt cctgttccca ccaaagccaa aggacaccct gatgatcagc 1560
cgcaccccag aggtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaggaccc agaggtgcag 1620
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc acgcgaggag 1680
cagttcaaca gcacctaccg cgtggtgagc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1740
aacggcaagg agtacaagtg caaggtgagc aacaagggcc tgccaagcag catcgagaag 1800
accatcagca aggccaaggg ccagccacgc gagccacagg tgtacaccct gccaccaagc 1860
caggaggaga tgaccaagaa ccaggtgagc ctgtggtgcc tggtgaaggg cttctaccca 1920
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac ggccagccag agaacaacta caagaccacc 1980
ccaccagtgc tggacagcga cggcagcttc ttcctgtaca gccgcctgac cgtggacaag 2040
agccgctggc aggagggcaa cgtgttcagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 2100
cactacaccc agaagagcct gagcctgagc ctgggcaag 2139
<210> 22
<211> 2154
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多核苷酸
<220>
<223> B23B49半抗体
<400> 22
atggcctggg tgtggaccct gctgttcctg atggccgccg cccagagcat ccaggccgac 60
atcgtgatga cccagagccc agacagcctg gccgtgagcc tgggcgagcg cgccaccatc 120
aactgccgcg ccagccagag cgtggactac aacggcatca gctacatgca ctggtaccag 180
cagaagccag gccagccacc aaagctgctg atctacgccg ccagcaaccc agagagcggc 240
gtgccagacc gcttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagc 300
ctgcaggccg aggacgtggc cgtgtactac tgccagcaga tcatcgagga cccatggacc 360
ttcggccagg gcaccaaggt ggagatcaag cgcaccgtgg ccgccccaag cgtgttcatc 420
ttcccaccaa gcgacgagca gctgaagagc ggcaccgcca gcgtggtgtg cctgctgaac 480
aacttctacc cacgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 540
aacagccagg agagcgtgac cgagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctgagcagc 600
accctgaccc tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgacc 660
caccagggcc tgagcagccc agtgaccaag agcttcaacc gcggcgagtg cggcggcagc 720
gagggcaaga gcagcggcag cggcagcgag agcaagagca ccgagggcaa gagcagcggc 780
agcggcagcg agagcaagag caccggcggc agccagatca ccctgaagga gagcggccca 840
accctggtga agccaaccca gaccctgacc ctgacctgca ccttcagcgg cttcagcctg 900
agcaccagcg gcatgggcgt gagctggatc cgccagccac caggcaaggc cctggagtgg 960
ctggcccaca tctactggga cgacgacaag cgctacaacc caagcctgaa gagccgcctg 1020
accatcacca aggacaccag caagaaccag gtggtgctga ccatgaccaa catggaccca 1080
gtggacaccg ccacctacta ctgcgcccgc ctgtacggct tcacctacgg cttcgcctac 1140
tggggccagg gcaccctggt gaccgtgagc agcgccagca ccaagggccc aagcgtgttc 1200
ccactggccc catgcagccg cagcaccagc gagagcaccg ccgccctggg ctgcctggtg 1260
aaggactact tcccagagcc agtgaccgtg agctggaaca gcggcgccct gaccagcggc 1320
gtgcacacct tcccagccgt gctgcagagc agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg 1380
accgtgccaa gcagcagcct gggcaccaag acctacacct gcaacgtgga ccacaagcca 1440
agcaacacca aggtggacaa gcgcgtggag agcaagtacg gcccaccatg cccaccatgc 1500
ccagccccag aggccgccgg cggcccaagc gtgttcctgt tcccaccaaa gccaaaggac 1560
accctgatga tcagccgcac cccagaggtg acctgcgtgg tggtggacgt gagccaggag 1620
gacccagagg tgcagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc 1680
aagccacgcg aggagcagtt caacagcacc taccgcgtgg tgagcgtgct gaccgtgctg 1740
caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tgagcaacaa gggcctgcca 1800
agcagcatcg agaagaccat cagcaaggcc aagggccagc cacgcgagcc acaggtgtac 1860
accctgccac caagccagga ggagatgacc aagaaccagg tgagcctgtg gtgcctggtg 1920
aagggcttct acccaagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaacggcca gccagagaac 1980
aactacaaga ccaccccacc agtgctggac agcgacggca gcttcttcct gtacagccgc 2040
ctgaccgtgg acaagagccg ctggcaggag ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac 2100
gaggccctgc acaaccacta cacccagaag agcctgagcc tgagcctggg caag 2154
<210> 23
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG1重链1
<400> 23
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 24
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG1轻链1
<400> 24
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 25
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG1重链2
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 26
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG1轻链2
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 27
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG3重链1
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Phe Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Ser Pro Gly Thr Gly Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 28
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG3轻链1
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 29
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG3重链2
<400> 29
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 30
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> VG3轻链2
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asn
20 25 30
Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Ile
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> LP7A5_2 HCDR3
<400> 31
Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> LP7A5_3 HCDR3
<400> 32
Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> LP7A5_4 HCDR3
<400> 33
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 34
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> LP7A5_2重链可变区
<400> 34
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Pro Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> LP7A5_3重链可变区
<400> 35
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Pro Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> LP7A5_4重链可变区
<400> 36
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的HCDR1序列
<400> 37
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的HCDR2序列
<400> 38
Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的HCDR3序列
<400> 39
Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的LCDR1序列
<400> 40
Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的LCDR2序列
<400> 41
Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的LCDR3序列
<400> 42
Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 43
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的重链序列
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗体C33B904的抗CD33 mAb的轻链序列
<400> 44
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 45
<211> 719
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 在CHO细胞中表达的抗CD33（“杵”-臂）序列
<400> 45
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val
20 25 30
Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val
35 40 45
Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Lys
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp
165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp
180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys
195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln
210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly
225 230 235 240
Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
245 250 255
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly
260 265 270
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
275 280 285
Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp
290 295 300
Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
305 310 315 320
Val Ser Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser
325 330 335
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu
340 345 350
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
355 360 365
Cys Ala Lys Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
370 375 380
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
385 390 395 400
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
405 410 415
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
420 425 430
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
435 440 445
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
450 455 460
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
465 470 475 480
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
485 490 495
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
500 505 510
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
515 520 525
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
530 535 540
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
545 550 555 560
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
565 570 575
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
580 585 590
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
595 600 605
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
610 615 620
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
625 630 635 640
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
645 650 655
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
660 665 670
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
675 680 685
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
690 695 700
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
705 710 715
<210> 46
<211> 713
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 在CHO细胞中表达的抗RSV（“杵”-臂）序列
<400> 46
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Ser Glu Gly Lys
225 230 235 240
Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Glu Gly Lys Ser Ser
245 250 255
Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu
260 265 270
Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile
275 280 285
Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ser Trp
290 295 300
Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asp
305 310 315 320
Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val
325 330 335
Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser
340 345 350
Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asp
355 360 365
Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
370 375 380
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
385 390 395 400
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
405 410 415
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
420 425 430
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
435 440 445
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
450 455 460
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
465 470 475 480
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
485 490 495
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
500 505 510
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
515 520 525
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
530 535 540
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
545 550 555 560
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
565 570 575
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
580 585 590
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
595 600 605
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
610 615 620
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
625 630 635 640
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
645 650 655
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
660 665 670
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
675 680 685
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
690 695 700
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
705 710
<210> 47
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> C33B904重链
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 48
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> C33B904轻链
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 49
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> mJOVI-1 HCDR1
<400> 49
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val
1 5
<210> 50
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> mJOVI-1 HCDR2
<400> 50
Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile
1 5
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> mJOVI-1 HCDR3
<400> 51
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> mJOVI-1 LCDR1
<400> 52
Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 53
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> mJOVI-1 LCDR2
<400> 53
Arg Val Ser
1
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> mJOVI-1 LCDR3
<400> 54
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 55
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> mJOVI-1重链可变区
<400> 55
Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> mJOVI-1轻链可变区
<400> 56
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 57
<211> 507
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRBC1半抗体scFv
<400> 57
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu
130 135 140
Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro
145 150 155 160
Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser
165 170 175
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro
180 185 190
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp
195 200 205
Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp
210 215 220
Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu
225 230 235 240
Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp
245 250 255
Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
260 265 270
Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
275 280 285
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu
405 410 415
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500 505
<210> 58
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRBC1重链
<400> 58
Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
100 105 110
Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr
385 390 395 400
Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 59
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRBC1轻链
<400> 59
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 60
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab HCDR1
<400> 60
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab HCDR2
<400> 61
Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab HCDR3
<400> 62
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 63
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab LCDR1
<400> 63
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 64
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab LCDR2
<400> 64
Trp Ala Ser
1
<210> 65
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9Ab_var17重链可变区
<400> 65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 66
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9Ab_var17轻链可变区
<400> 66
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 67
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9Ab_var29重链可变区
<400> 67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 68
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9Ab_var29轻链可变区
<400> 68
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 69
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_7A5_1重链
<400> 69
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 70
<211> 501
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_var17 scFv
<400> 70
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val
20 25 30
Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val
35 40 45
Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
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Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu
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Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala
145 150 155 160
Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
165 170 175
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210 215 220
Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu
225 230 235 240
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile
245 250 255
Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys
260 265 270
Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
275 280 285
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290 295 300
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val
305 310 315 320
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
325 330 335
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
340 345 350
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
355 360 365
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
370 375 380
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
385 390 395 400
Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
405 410 415
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420 425 430
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
435 440 445
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu
450 455 460
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465 470 475 480
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
485 490 495
Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 71
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_var17重链
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
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35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
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195 200 205
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr
340 345 350
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 72
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_var17轻链
<400> 72
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 73
<211> 501
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_var29 scFv
<400> 73
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
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Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
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Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
115 120 125
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Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
325 330 335
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
340 345 350
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
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Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
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435 440 445
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu
450 455 460
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
465 470 475 480
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
485 490 495
Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 74
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_var29重链
<400> 74
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
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100 105 110
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 75
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> TRGV9_var29轻链
<400> 75
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab HCDR2
<400> 76
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 77
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<223> TRGV9Ab LCDR1
<400> 77
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 78
<211> 467
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRGV9_7A5_1（半mAb）重链A
<400> 78
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg
20 25 30
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100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
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340 345 350
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435 440 445
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450 455 460
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465
<210> 79
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRGV9_7A5_1（半mAb）轻链
<400> 79
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
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Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 80
<211> 467
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRGV9_7A5_var17重链A
<400> 80
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Glu Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
245 250 255
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260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 81
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRGV9_7A5_var17轻链
<400> 81
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val
20 25 30
Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val
35 40 45
Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 82
<211> 467
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRGV9_7A5_var29重链A
<400> 82
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Thr Asp His Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 83
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRGV9_7A5_var29轻链
<400> 83
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val
20 25 30
Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val
35 40 45
Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
50 55 60
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
85 90 95
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 84
<211> 473
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRBC1（半mAb）重链B
<400> 84
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Val Arg Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Ile Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Gly Tyr Val Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn
65 70 75 80
Glu Arg Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg
115 120 125
Phe Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
145 150 155 160
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
225 230 235 240
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
245 250 255
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
260 265 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
275 280 285
Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
290 295 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305 310 315 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
325 330 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
340 345 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
355 360 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
370 375 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385 390 395 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
405 410 415
Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
420 425 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
435 440 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
450 455 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 85
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗TRBC1（半mAb）轻链
<400> 85
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 86
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗RSV（半mAb）重链B
<400> 86
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys
20 25 30
Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Val Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Tyr Gly Phe Thr Tyr Gly Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
245 250 255
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 87
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗RSV（半mAb）轻链
<400> 87
Met Glu Thr His Ser Gln Val Phe Val Tyr Met Leu Leu Trp Leu Ser
1 5 10 15
Gly Val Glu Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Asp Tyr Asn Gly Ile Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gln Ile Ile Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 88
<211> 495
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<220>
<223> 抗Null-scFv重链B
<400> 88
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Cys Ala Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser
100 105 110
Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Cys Pro Pro Cys Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
145 150 155 160
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
165 170 175
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
180 185 190
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Ala Lys Tyr Asp Gly Ile Tyr Gly Glu Leu Asp Phe Trp Gly Cys Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
275 280 285
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
290 295 300
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu
305 310 315 320
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
325 330 335
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
340 345 350
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
355 360 365
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
370 375 380
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
385 390 395 400
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu
405 410 415
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
420 425 430
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser
435 440 445
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
450 455 460
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
465 470 475 480
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490 495
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 89
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 90
Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile
1 5
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 91
Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 92
Glu Asn Ile His Asn Tyr
1 5
<210> 93
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 93
Asn Ala Lys
1
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 94
Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 95
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 95
Gln Gly Gln Met Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Leu Lys Gln Lys Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Trp Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Lys Ala Gln Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 96
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 96
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 97
<211> 496
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 97
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile
35 40 45
His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln
50 55 60
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser
85 90 95
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser
100 105 110
Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly
115 120 125
Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly
130 135 140
Gly Ser Gln Gly Gln Met Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser
165 170 175
Ser Asn Tyr Ile Ser Trp Leu Lys Gln Lys Pro Gly Gln Ser Leu Glu
180 185 190
Trp Ile Ala Trp Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile Gly Tyr Asn Gln
195 200 205
Lys Phe Thr Gly Lys Ala Gln Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr
210 215 220
Ala Tyr Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Thr Glu Asp Ser Ala Ile Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
245 250 255
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr
260 265 270
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
275 280 285
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
290 295 300
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro
305 310 315 320
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
325 330 335
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
340 345 350
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
355 360 365
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
370 375 380
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr
385 390 395 400
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
405 410 415
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
420 425 430
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
435 440 445
Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
450 455 460
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
465 470 475 480
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490 495
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 98
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 99
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 100
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 100
Ala Arg Asp Val Gly Val Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 101
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 101
Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr
1 5
<210> 102
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 102
Gly Ala Ser
1
<210> 103
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 103
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 104
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 104
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 105
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 106
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 106
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
35 40 45
Ala Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly
100 105 110
Ser Ser Pro Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Ser Asn Tyr Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr
195 200 205
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
210 215 220
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr His Cys Ala Arg Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr
245 250 255
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
260 265 270
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
275 280 285
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
290 295 300
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
305 310 315 320
Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
325 330 335
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
340 345 350
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
355 360 365
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
370 375 380
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
385 390 395 400
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
405 410 415
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
420 425 430
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
435 440 445
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val
450 455 460
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
465 470 475 480
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
485 490 495
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 107
Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 108
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro
1 5
<210> 109
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 109
Ala Arg Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 110
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 111
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 111
Lys Ile Ser
1
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 112
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 113
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 113
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 114
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 114
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 115
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 115
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 116
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 116
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 117
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 118
Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala
1 5
<210> 119
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 119
Val Arg Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 120
Gln Ser Leu Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 121
Lys Ile Ser
1
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 122
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 123
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 124
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 124
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Lys Gln Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
<210> 125
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 125
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
130 135 140
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
145 150 155 160
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
180 185 190
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
195 200 205
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu
385 390 395 400
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 126
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 126
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Lys Gln Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 127
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr
1 5 10
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 128
Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 129
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 129
Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 130
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 130
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 131
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 131
Asp Ala Ser
1
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 132
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 133
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 133
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Ser Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 134
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 134
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 135
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 135
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Ser Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 136
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 136
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 137
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 138
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 138
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 139
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 139
Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 140
Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe
1 5
<210> 141
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 141
Gly Ala Ser
1
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 142
Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 143
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 143
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 144
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 144
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 145
<211> 503
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 145
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Ser Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly
100 105 110
Ser Ser Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser
130 135 140
Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
145 150 155 160
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
165 170 175
Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
195 200 205
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr
245 250 255
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu
260 265 270
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
275 280 285
Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
290 295 300
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
305 310 315 320
Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
325 330 335
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
340 345 350
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
355 360 365
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
370 375 380
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
385 390 395 400
Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
405 410 415
Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
420 425 430
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu
435 440 445
Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
450 455 460
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
465 470 475 480
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
485 490 495
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
500
<210> 146
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 146
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 147
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 147
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 148
<211> 472
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 148
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly
115 120 125
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 149
<211> 235
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 149
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Ser Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly
100 105 110
Ser Ser Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 150
<211> 473
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 150
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe
35 40 45
Asn Asn Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
130 135 140
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
145 150 155 160
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
165 170 175
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
180 185 190
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
195 200 205
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
210 215 220
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
225 230 235 240
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
245 250 255
Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
260 265 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
275 280 285
Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
290 295 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305 310 315 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
325 330 335
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
340 345 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
355 360 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
370 375 380
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
385 390 395 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
405 410 415
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu
420 425 430
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
435 440 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
450 455 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 151
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 151
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val
20 25 30
Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
115 120 125
Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 152
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 152
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Val Arg Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
245 250 255
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 153
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 153
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val
20 25 30
Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu
35 40 45
Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys
100 105 110
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
115 120 125
Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
130 135 140
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
145 150 155 160
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
165 170 175
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
180 185 190
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195 200 205
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
210 215 220
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 154
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 154
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile
35 40 45
Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Ser Met Ser Val Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu
115 120 125
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
245 250 255
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 155
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 155
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
35 40 45
Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn
100 105 110
Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 156
<211> 493
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 156
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Ala Gly His Leu Glu Gln Pro Gln Ile Ser Ser Thr Lys
20 25 30
Thr Leu Ser Lys Thr Ala Arg Leu Glu Cys Val Val Ser Gly Ile Thr
35 40 45
Ile Ser Ala Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Arg Glu Arg Pro Gly Glu Val
50 55 60
Ile Gln Phe Leu Val Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Val Arg Lys Glu
65 70 75 80
Ser Gly Ile Pro Ser Gly Lys Phe Glu Val Asp Arg Ile Pro Glu Thr
85 90 95
Ser Thr Ser Thr Leu Thr Ile His Asn Val Glu Lys Gln Asp Ile Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Glu Ala Gln Gln Glu Leu Gly Lys Lys
115 120 125
Ile Lys Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Ile Ile Thr Asp Lys Gln
130 135 140
Leu Asp Ala Asp Val Ser Pro Lys Pro Thr Ile Phe Leu Pro Ser Ile
145 150 155 160
Ala Glu Thr Lys Leu Gln Lys Ala Gly Thr Tyr Leu Cys Leu Leu Glu
165 170 175
Lys Phe Phe Pro Asp Val Ile Lys Ile His Trp Glu Glu Lys Lys Ser
180 185 190
Asn Thr Ile Leu Gly Ser Gln Glu Gly Asn Thr Met Lys Thr Asn Asp
195 200 205
Thr Tyr Met Lys Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro Glu Lys Ser Leu Asp
210 215 220
Lys Glu His Arg Cys Ile Val Arg His Glu Asn Asn Lys Asn Gly Val
225 230 235 240
Asp Gln Glu Ile Ile Phe Pro Pro Ile Lys Thr Asp Val Ile Thr Met
245 250 255
Asp Pro Lys Asp Asn Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
260 265 270
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
275 280 285
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
290 295 300
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
305 310 315 320
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
325 330 335
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
340 345 350
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
355 360 365
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
370 375 380
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser
385 390 395 400
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405 410 415
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
420 425 430
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
435 440 445
Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
450 455 460
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
465 470 475 480
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
485 490
<210> 157
<211> 480
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 157
Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser
1 5 10 15
Ile Gln Ala Ala Ile Glu Leu Val Pro Glu His Gln Thr Val Pro Val
20 25 30
Ser Ile Gly Val Pro Ala Thr Leu Arg Cys Ser Met Lys Gly Glu Ala
35 40 45
Ile Gly Asn Tyr Tyr Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Thr Gln Gly Asn Thr
50 55 60
Met Thr Phe Ile Tyr Arg Glu Lys Asp Ile Tyr Gly Pro Gly Phe Lys
65 70 75 80
Asp Asn Phe Gln Gly Asp Ile Asp Ile Ala Lys Asn Leu Ala Val Leu
85 90 95
Lys Ile Leu Ala Pro Ser Glu Arg Asp Glu Gly Ser Tyr Tyr Cys Ala
100 105 110
Cys Asp Thr Leu Gly Met Gly Gly Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Ile Phe
115 120 125
Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr Val Glu Pro Arg Ser Gln Pro His Thr
130 135 140
Lys Pro Ser Val Phe Val Met Lys Asn Gly Thr Asn Val Ala Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Glu Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg Ile Asn Leu Val Ser Ser
165 170 175
Lys Lys Ile Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile Val Ile Ser Pro Ser Gly
180 185 190
Lys Tyr Asn Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr Glu Asp Ser Asn Ser Val
195 200 205
Thr Cys Ser Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val His Ser Thr Asp Phe
210 215 220
Glu Val Lys Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys Pro Lys Glu Thr Glu
225 230 235 240
Asn Thr Lys Gln Pro Ser Lys Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
245 250 255
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
275 280 285
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
290 295 300
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
305 310 315 320
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
325 330 335
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
340 345 350
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
355 360 365
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu
370 375 380
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys
385 390 395 400
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
405 410 415
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp
420 425 430
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
435 440 445
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
450 455 460
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470 475 480
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<400> 159
000
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 160
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 161
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 161
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 162
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 163
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 164
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 164
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 165
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 165
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 166
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 167
Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr
1 5
<210> 168
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 168
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 169
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 169
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 170
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 170
Trp Ala Ser
1
<210> 171
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 171
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 172
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 172
Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 173
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 174
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 175
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 176
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 176
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 177
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 178
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 178
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 179
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 179
Pro Gly Asp Gly
1
<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 180
Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 181
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 181
Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 182
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 182
Trp Ala Ser
1
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 183
Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 184
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 184
Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 185
Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 186
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 186
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 187
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 188
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 189
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 189
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 190
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 191
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 191
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 192
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 193
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 193
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 194
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 194
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 195
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 195
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 196
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 196
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 197
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 197
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 198
Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 199
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 199
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 200
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 201
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 202
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 202
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 203
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 203
Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr
1 5
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 204
Ala Pro Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 205
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 205
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 206
Trp Ala Ser
1
<210> 207
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 207
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 208
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 208
Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 209
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 209
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 210
Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 211
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 211
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 212
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 212
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 213
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 213
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 214
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 215
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 215
Pro Gly Asp Gly
1
<210> 216
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 216
Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 217
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 217
Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 218
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 218
Trp Ala Ser
1
<210> 219
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 219
Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 220
Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 221
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 221
Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 222
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 222
Ala Pro Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp
1 5 10
<210> 223
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 223
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 224
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 224
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 225
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 225
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 226
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 226
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 227
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 227
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 228
Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 229
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 229
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 230
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 230
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 231
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 231
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 232
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 232
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 233
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 233
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 234
Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 235
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 235
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 236
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 236
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 237
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 237
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 238
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 239
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 239
Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr
1 5
<210> 240
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 240
Ala Pro Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 241
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 241
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 242
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 242
Trp Ala Ser
1
<210> 243
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 243
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 244
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 244
Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 245
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 245
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 246
Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 247
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 247
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 248
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 248
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 249
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 249
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 250
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 250
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 251
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 251
Pro Gly Asp Gly
1
<210> 252
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 252
Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp
1 5
<210> 253
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 253
Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 254
Trp Ala Ser
1
<210> 255
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 255
Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 256
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 256
Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 257
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 257
Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 258
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 258
Ala Pro Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp
1 5 10
<210> 259
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 259
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 260
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 260
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 261
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 261
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 262
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 262
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 263
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 264
Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 265
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 265
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 266
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 266
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 267
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 267
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 268
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 268
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 269
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 270
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 271
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 271
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 272
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 272
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 273
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 273
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 274
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 274
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 275
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 275
Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr
1 5
<210> 276
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 276
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5 10
<210> 277
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 277
Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 278
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 278
Trp Ala Ser
1
<210> 279
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 279
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 280
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 280
Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 281
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 281
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 282
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 282
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 283
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 283
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 284
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 284
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 285
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 285
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 286
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 286
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 287
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 287
Pro Gly Asp Gly
1
<210> 288
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 288
Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp
1 5
<210> 289
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 289
Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 290
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 290
Trp Ala Ser
1
<210> 291
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 291
Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 292
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 292
Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 293
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 293
Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 294
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 294
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp
1 5 10
<210> 295
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 295
Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 296
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 296
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 297
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 297
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 298
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 298
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 299
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 299
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 300
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 300
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp Phe
1 5
<210> 301
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 301
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 302
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 302
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 303
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 303
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 304
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 304
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 305
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 305
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 306
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 306
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 307
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 307
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 308
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 308
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 309
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 309
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 310
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 311
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 311
Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 312
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 313
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 314
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 314
Trp Ala Ser
1
<210> 315
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 315
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 316
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 316
Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 317
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 317
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 318
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 318
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 319
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 319
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 320
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 320
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 321
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 321
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 322
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 322
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 323
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 323
Pro Gly Ser Gly
1
<210> 324
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 324
Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 325
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 325
Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 326
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 326
Trp Ala Ser
1
<210> 327
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 327
Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 328
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 328
Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 329
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 329
Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 330
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 330
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5 10
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 331
Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 332
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 332
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 333
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 333
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 334
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 334
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 335
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 335
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 336
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 337
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 337
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 338
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 338
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 339
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 339
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 340
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 340
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 341
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 341
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 342
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 342
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 343
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 343
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 344
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 344
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 345
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 345
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 346
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 346
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 347
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 347
Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 348
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 348
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 349
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 349
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 350
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 350
Trp Ala Ser
1
<210> 351
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 351
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 352
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 352
Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 353
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 353
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 354
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 354
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 355
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 355
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 356
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 356
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 357
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 357
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 358
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 358
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
1 5
<210> 359
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 359
Pro Gly Ser Gly
1
<210> 360
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 360
Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 361
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 361
Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 362
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 362
Trp Ala Ser
1
<210> 363
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 363
Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 364
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 364
Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5
<210> 365
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 365
Trp Met Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 366
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 366
Ala Arg Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5 10
<210> 367
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 367
Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 368
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 368
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 369
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 369
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His
1 5
<210> 370
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 370
Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
1 5 10
<210> 371
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 371
Gln Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 372
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe
1 5
<210> 373
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 373
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 374
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 374
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 375
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 375
Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr His Thr
1 5
<210> 376
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 376
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Tyr Ile Ser
1 5 10
<210> 377
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 377
Trp Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 378
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 378
Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 379
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 379
Arg Ala Ser Glu Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 380
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 381
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 381
Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 382
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Tyr
1 5
<210> 383
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 383
Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile
1 5
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 384
Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 385
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 385
Glu Asn Ile His Asn Tyr
1 5
<210> 386
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 386
Asn Ala Lys
1
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 387
Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 388
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 388
Ser Asn Tyr Ile Ser
1 5
<210> 389
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 389
Trp Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 390
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 390
Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 391
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 391
Arg Ala Ser Glu Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 392
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 392
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 393
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 393
Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 394
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 394
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
1 5
<210> 395
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 395
Gly Gly Thr Gly
1
<210> 396
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 396
Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala
1 5
<210> 397
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 397
Ser Glu Asn Ile His Asn Tyr
1 5
<210> 398
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 398
Asn Ala Lys
1
<210> 399
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 399
Phe Trp Ser Tyr Pro Leu
1 5
<210> 400
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 400
Ser Ser Asn Tyr Ile Ser
1 5
<210> 401
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 401
Trp Ile Ala Trp Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile Gly
1 5 10
<210> 402
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 402
Ala Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala
1 5 10
<210> 403
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 403
His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 404
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 404
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 405
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 405
Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu
1 5
<210> 406
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 406
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn Tyr Ile Ser
1 5 10
<210> 407
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 407
Trp Ile His Gly Gly Thr Gly Gly Ile Gly
1 5 10
<210> 408
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 408
Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr
1 5
<210> 409
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 409
Arg Ala Ser Glu Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 410
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 410
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 411
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 411
Gln His Phe Trp Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 412
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 412
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp Met Asn
1 5 10
<210> 413
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 413
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 414
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 414
Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 415
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 415
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 416
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 416
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 417
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 417
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 418
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 418
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp
1 5
<210> 419
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 419
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 420
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 420
Ala Arg Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 421
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 421
Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr
1 5
<210> 422
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 422
Gly Ala Ser
1
<210> 423
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 423
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 424
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 424
Asn Tyr Asp Met Asn
1 5
<210> 425
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 425
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 426
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 426
Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 427
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 427
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 428
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 428
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 429
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 429
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 430
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 430
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
1 5
<210> 431
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 431
Ser Ser Ser Ser
1
<210> 432
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 432
Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
<210> 433
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 433
Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr
1 5
<210> 434
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 434
Gly Ala Ser
1
<210> 435
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 435
Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr
1 5
<210> 436
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 436
Ser Asn Tyr Asp Met Asn
1 5
<210> 437
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 437
Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 438
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 438
Ala Arg Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
<210> 439
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 439
Ala Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 440
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 440
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala
1 5 10
<210> 441
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 441
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr
1 5
<210> 442
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 442
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Asp Met Asn
1 5 10
<210> 443
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 443
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr
1 5 10
<210> 444
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 444
Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 445
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 445
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 446
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 446
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 447
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 447
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 448
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 448
Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 449
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 449
Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 450
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 450
Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 451
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 451
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 452
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 452
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 453
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 453
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 454
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 454
Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr Ala
1 5
<210> 455
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 455
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro
1 5
<210> 456
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 456
Ala Arg Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 457
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 457
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 458
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 458
Lys Ile Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 459
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 460
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 460
Asn Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 461
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 461
Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 462
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 462
Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 463
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 463
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 464
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 464
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 465
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 465
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 466
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 466
Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr
1 5
<210> 467
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 467
Pro Phe Phe Gly
1
<210> 468
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 468
Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
1 5 10
<210> 469
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 469
Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 470
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 470
Lys Ile Ser
1
<210> 471
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 471
Ala Thr Gln Phe Pro Leu
1 5
<210> 472
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 472
Asn Asn Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 473
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 473
Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp
1 5 10
<210> 474
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 474
Ala Arg Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
1 5 10 15
<210> 475
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 475
Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu
1 5 10
<210> 476
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 476
Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe
1 5 10
<210> 477
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 477
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu
1 5
<210> 478
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 478
Gly Asp Thr Phe Asn Asn Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 479
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 479
Gly Ile Ile Pro Phe Phe Gly Thr Pro Asp
1 5 10
<210> 480
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 480
Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 481
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 481
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 482
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 482
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 483
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 483
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 484
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 484
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 485
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 485
Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 486
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 486
Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 487
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 487
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 488
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 488
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 489
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 489
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 490
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 490
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 491
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 491
Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala
1 5
<210> 492
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 492
Val Arg Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 493
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 493
Gln Ser Leu Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 494
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 494
Lys Ile Ser
1
<210> 495
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 495
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 496
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 496
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 497
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 497
Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asp
<210> 498
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 498
Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 499
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 499
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 500
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 500
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 501
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 501
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 502
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 502
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 503
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 503
Pro Ile Phe Asn
1
<210> 504
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 504
Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp
1 5
<210> 505
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 505
Ser Gln Ser Leu Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 506
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 506
Lys Ile Ser
1
<210> 507
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 507
Ala Lys Gln Phe Pro Ile
1 5
<210> 508
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 508
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 509
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 509
Trp Met Gly Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn
1 5 10
<210> 510
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 510
Val Arg Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp
1 5 10
<210> 511
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 511
Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu
1 5 10
<210> 512
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 512
Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe
1 5 10
<210> 513
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 513
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile
1 5
<210> 514
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 514
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 515
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 515
Gly Asn Ile Pro Ile Phe Asn Thr Ala Asn
1 5 10
<210> 516
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 516
Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 517
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 517
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 518
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 518
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 519
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 519
Met Gln Ala Lys Gln Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 520
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 520
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 521
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 521
Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 522
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 522
Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 523
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 523
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 524
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 524
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 525
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 525
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 526
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 526
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr
1 5 10
<210> 527
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 527
Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 528
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 528
Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 529
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 529
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 530
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 530
Asp Ala Ser
1
<210> 531
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 531
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 532
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 532
Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser
1 5
<210> 533
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 533
Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 534
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 534
Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 535
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 535
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 536
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 536
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 537
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 537
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 538
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 538
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 539
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 539
Asn Ser Gly
1
<210> 540
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 540
Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp
1 5
<210> 541
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 541
Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 542
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 542
Asp Ala Ser
1
<210> 543
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 543
Arg Ser Asn Trp Pro Leu
1 5
<210> 544
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 544
Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser
1 5
<210> 545
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 545
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr
1 5 10
<210> 546
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 546
Ala Arg Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp
1 5 10
<210> 547
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 547
Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 548
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 548
Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala
1 5 10
<210> 549
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 549
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
1 5
<210> 550
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 550
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 551
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 551
Tyr Ile Tyr Asn Ser Gly Ser Thr Tyr
1 5
<210> 552
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 552
Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 553
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 553
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 554
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 554
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 555
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 555
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 556
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 556
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ser
1 5 10
<210> 557
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 557
Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 558
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 558
Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr
1 5
<210> 559
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 559
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 560
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 560
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 561
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 561
Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 562
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 562
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 563
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 563
Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr
1 5
<210> 564
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 564
Ala Arg Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 565
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 565
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 566
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 566
Gly Ala Ser
1
<210> 567
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 567
Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 568
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 568
Ser Tyr Trp Ile Ser
1 5
<210> 569
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 569
Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 570
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 570
Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr
1 5
<210> 571
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 571
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 572
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 572
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 573
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 573
Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 574
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 574
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 575
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 575
Pro Ser Asp Ser
1
<210> 576
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 576
Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp
1 5
<210> 577
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 577
Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 578
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 578
Gly Ala Ser
1
<210> 579
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 579
Asp Tyr Gly Phe Pro Trp
1 5
<210> 580
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 580
Thr Ser Tyr Trp Ile Ser
1 5
<210> 581
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 581
Trp Met Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg
1 5 10
<210> 582
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 582
Ala Arg Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp
1 5 10
<210> 583
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 583
Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 584
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 584
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala
1 5 10
<210> 585
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 585
Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro Trp
1 5
<210> 586
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 586
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ser
1 5 10
<210> 587
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 587
Ile Ile Asp Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg
1 5 10
<210> 588
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 588
Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp Tyr
1 5
<210> 589
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 589
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 590
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 590
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 591
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 591
Gln Gln Asp Tyr Gly Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 592
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 592
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 593
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 593
Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 594
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 594
Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 595
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 595
Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 596
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 596
Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser
1 5
<210> 597
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 597
Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 598
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 598
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 599
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 599
Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile
1 5
<210> 600
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 600
Ala Lys Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 601
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 601
Gln Thr Val Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 602
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 602
Trp Ala Ser
1
<210> 603
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 603
Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 604
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 604
Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 605
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 605
Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 606
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 606
Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 607
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 607
Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 608
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 608
Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser
1 5
<210> 609
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 609
Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 610
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 610
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
1 5
<210> 611
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 611
Trp Ser Gly Gly
1
<210> 612
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 612
Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp
1 5
<210> 613
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 613
Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 614
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 614
Trp Ala Ser
1
<210> 615
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 615
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr
1 5
<210> 616
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 616
Asp Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 617
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 617
Trp Val Ser Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val
1 5 10
<210> 618
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 618
Ala Lys Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp
1 5 10
<210> 619
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 619
Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 620
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 620
Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Lys
1 5 10
<210> 621
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 621
Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr
1 5
<210> 622
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 622
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His
1 5 10
<210> 623
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 623
Gly Ile Gly Trp Ser Gly Gly Ser Ile Val
1 5 10
<210> 624
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 624
Asp Ser Pro Tyr Gly Asp Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 625
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 625
Lys Ser Ser Gln Thr Val Phe Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 626
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 626
Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser
1 5
<210> 627
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 627
Gln His Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 628
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 628
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 629
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 629
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 630
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 630
Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 631
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 631
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 632
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 632
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 633
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 633
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 634
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 634
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val
1 5
<210> 635
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 635
Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile
1 5
<210> 636
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 636
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
1 5 10 15
Phe
<210> 637
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 637
Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 638
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 638
Arg Val Ser
1
<210> 639
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 639
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 640
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 640
Gly Tyr Val Met His
1 5
<210> 641
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 641
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln Ser Asn Glu Arg Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 642
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 642
Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 643
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 643
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 644
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 644
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 645
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 645
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 646
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 646
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 647
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 647
Pro Tyr Asn Asp
1
<210> 648
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 648
Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
1 5 10
<210> 649
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 649
Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 650
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 650
Arg Val Ser
1
<210> 651
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 651
Ser Thr His Val Pro Tyr
1 5
<210> 652
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 652
Thr Gly Tyr Val Met His
1 5
<210> 653
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 653
Trp Ile Gly Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln
1 5 10
<210> 654
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 654
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp
1 5 10 15
<210> 655
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 655
Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr
1 5 10
<210> 656
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 656
Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe
1 5 10
<210> 657
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 657
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr
1 5
<210> 658
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 658
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Val Met His
1 5 10
<210> 659
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 659
Phe Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Ile Gln
1 5 10
<210> 660
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 660
Gly Ala Gly Tyr Asn Phe Asp Gly Ala Tyr Arg Phe Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 661
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 661
Arg Ser Ser Gln Arg Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 662
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 662
Arg Val Ser Asn Arg Phe Pro
1 5
<210> 663
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 663
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 664
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 664
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 665
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 665
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 666
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 666
Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 667
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 667
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Thr
1 5 10
<210> 668
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 668
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 669
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 669
Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 670
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 670
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 671
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 671
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 672
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 672
Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 673
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 673
Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe
1 5
<210> 674
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 674
Gly Ala Ser
1
<210> 675
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 675
Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 676
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 676
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 677
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 677
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 678
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 678
Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 679
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 679
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Thr
1 5 10
<210> 680
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 680
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 681
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 681
Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 682
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 682
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 683
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 683
Gly Ser Gly Gly
1
<210> 684
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 684
Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
<210> 685
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 685
Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe
1 5
<210> 686
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 686
Gly Ala Ser
1
<210> 687
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 687
Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr
1 5
<210> 688
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 688
Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 689
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 689
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr
1 5 10
<210> 690
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 690
Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
<210> 691
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 691
Ser Ser Ser Phe Leu Thr Trp Tyr
1 5
<210> 692
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 692
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala
1 5 10
<210> 693
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 693
Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr
1 5
<210> 694
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 694
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 695
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 695
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr
1 5 10
<210> 696
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 696
Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 697
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 697
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Thr
1 5 10
<210> 698
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 698
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 699
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 699
Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 700
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 700
Tyr Pro Gly Asp Gly Asn
1 5
<210> 701
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 701
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 702
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 702
Tyr Pro Gly Asp Gly Asn
1 5
<210> 703
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 703
Asn Met Gly Met Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 704
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 704
Tyr Pro Gly Asp Gly Asn
1 5
<210> 705
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 705
Asn Met Gly Met Tyr Thr Leu Asp
1 5
<210> 706
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 706
Tyr Pro Gly Asp Gly Asn
1 5
<210> 707
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 707
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Leu Asp
1 5
<210> 708
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 708
Tyr Pro Gly Ser Gly Asn
1 5
<210> 709
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 709
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 710
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 710
Tyr Pro Gly Ser Gly Asn
1 5
<210> 711
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 711
Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp
1 5
<210> 712
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 712
His Gly Gly Thr Gly Gly
1 5
<210> 713
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 713
Arg Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala
1 5
<210> 714
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 714
Ser Ser Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 715
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 715
Asp Val Gly Val Thr Thr Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10
<210> 716
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 716
Ile Pro Phe Phe Gly Thr
1 5
<210> 717
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 717
Pro Gly Ser Gly Ser Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Asp Met Asp
1 5 10
<210> 718
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 718
Ile Pro Ile Phe Asn Thr
1 5
<210> 719
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 719
Glu Gly Thr Gly Tyr Ser Tyr Gly Leu Asp
1 5 10
<210> 720
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 720
Tyr Asn Ser Gly Ser
1 5
<210> 721
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 721
Asp Ser Asn Tyr Glu Trp Phe Phe Asp
1 5
<210> 722
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 722
Asp Pro Ser Asp Ser Asp
1 5
<210> 723
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 723
Gly Asp Gly Ser Thr Asp Leu Asp
1 5
<210> 724
<400> 724
000
<210> 725
<400> 725
000
<210> 726
<400> 726
000
<210> 727
<400> 727
000
<210> 728
<400> 728
000
<210> 729
<400> 729
000
<210> 730
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 730
Gly Arg Thr Phe Ser Arg Tyr Thr Met Gly
1 5 10
<210> 731
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 731
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asn Phe Ala Gly Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 732
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 732
Asp Trp Leu Pro Val Pro Gly Arg Glu Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 733
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 733
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 734
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 734
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 735
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 735
Ser Leu Asp Cys Ser Gly Pro Gly Cys His Thr Ala Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 736
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 736
Gly Arg Thr Phe Ser Glu Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 737
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 737
Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ser Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 738
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 738
Ser Ser Asp Cys Ser Gly Pro Gly Cys His Thr Glu Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 739
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 739
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 740
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 740
Ala Val Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 741
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 741
Ser Gln Asp Cys Ser Gly Pro Gly Cys Tyr Thr Asn Glu Tyr Asp Ser
1 5 10 15
<210> 742
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 742
Gly Ser Ile Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ala
1 5 10
<210> 743
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 743
Ala Val Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 744
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 744
Ser Leu Ser Cys Ser Gly Pro Gly Cys Ser Leu Glu Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 745
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 745
Gly Arg Pro Phe Ser Asn Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 746
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 746
Gly Ile Thr Trp Ser Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Leu Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 747
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 747
Val Phe Ser Gly Ala Glu Thr Ala Tyr Tyr Pro Ser Thr Glu Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 748
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 748
Val Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Arg Met Gly
1 5 10
<210> 749
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 749
Thr Ile Ser Trp Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 750
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<400> 750
Gly Gly Gly Tyr Ala Gly Gly Thr Tyr Tyr His Pro Glu Glu
1 5 10
<210> 751
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 751
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Asn Phe Ala Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Trp Leu Pro Val Pro Gly Arg Glu Ser Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 752
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 752
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Leu Asp Cys Ser Gly Pro Gly Cys His Thr Ala Glu Tyr
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 753
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 753
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Arg Thr Phe Ser Glu Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ile Gly Ser Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Ser Asp Cys Ser Gly Pro Gly Cys His Thr Glu Glu Tyr
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 754
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 754
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Val Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Asp Cys Ser Gly Pro Gly Cys Tyr Thr Asn Glu Tyr
100 105 110
Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 755
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 755
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Asp Phe Leu
35 40 45
Ala Ala Val Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Leu Ser Cys Ser Gly Pro Gly Cys Ser Leu Glu Glu Tyr
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 756
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 756
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Gly Ile Thr Trp Ser Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Asp Leu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Val Phe Ser Gly Ala Glu Thr Ala Tyr Tyr Pro Ser Thr Glu
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 757
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
多肽
<400> 757
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Val Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Gly Tyr Ala Gly Gly Thr Tyr Tyr His Pro Glu Glu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 758
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Tyr或Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Met或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Ile或Leu
<400> 758
Ala Pro Asn Xaa Gly Xaa Tyr Thr Xaa Asp Phe
1 5 10
<210> 759
<400> 759
000
<210> 760
<400> 760
000
<210> 761
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Phe、Asp或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(6)
<223> Ser或Asn
<400> 761
Gly Xaa Thr Phe Xaa Xaa
1 5
<210> 762
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ala或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Val或Leu
<400> 762
Arg Xaa Ser Gln Ser Xaa
1 5
<210> 763
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Vg9_Cg9
<400> 763
Ala Gly His Leu Glu Gln Pro Gln Ile Ser Ser Thr Lys Thr Leu Ser
1 5 10 15
Lys Thr Ala Arg Leu Glu Cys Val Val Ser Gly Ile Thr Ile Ser Ala
20 25 30
Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Arg Glu Arg Pro Gly Glu Val Ile Gln Phe
35 40 45
Leu Val Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Val Arg Lys Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Pro Ser Gly Lys Phe Glu Val Asp Arg Ile Pro Glu Thr Ser Thr Ser
65 70 75 80
Thr Leu Thr Ile His Asn Val Glu Lys Gln Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Leu Trp Glu Ala Gln Gln Glu Leu Gly Lys Lys Ile Lys Val
100 105 110
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Ile Ile Thr Asp Lys Gln Leu Asp Ala
115 120 125
Asp Val Ser Pro Lys Pro Thr Ile Phe Leu Pro Ser Ile Ala Glu Thr
130 135 140
Lys Leu Gln Lys Ala Gly Thr Tyr Leu Cys Leu Leu Glu Lys Phe Phe
145 150 155 160
Pro Asp Val Ile Lys Ile His Trp Glu Glu Lys Lys Ser Asn Thr Ile
165 170 175
Leu Gly Ser Gln Glu Gly Asn Thr Met Lys Thr Asn Asp Thr Tyr Met
180 185 190
Lys Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro Glu Lys Ser Leu Asp Lys Glu His
195 200 205
Arg Cys Ile Val Arg His Glu Asn Asn Lys Asn Gly Val Asp Gln Glu
210 215 220
Ile Ile Phe Pro Pro Ile Lys Thr Asp Val Ile Thr Met Asp Pro Lys
225 230 235 240
Asp Asn
<210> 764
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Vd2_Cd2
<400> 764
Ala Ile Glu Leu Val Pro Glu His Gln Thr Val Pro Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Val Pro Ala Thr Leu Arg Cys Ser Met Lys Gly Glu Ala Ile Gly Asn
20 25 30
Tyr Tyr Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Thr Gln Gly Asn Thr Met Thr Phe
35 40 45
Ile Tyr Arg Glu Lys Asp Ile Tyr Gly Pro Gly Phe Lys Asp Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Asp Ile Asp Ile Ala Lys Asn Leu Ala Val Leu Lys Ile Leu
65 70 75 80
Ala Pro Ser Glu Arg Asp Glu Gly Ser Tyr Tyr Cys Ala Cys Asp Thr
85 90 95
Leu Gly Met Gly Gly Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly
100 105 110
Thr Arg Val Thr Val Glu Pro Arg Ser Gln Pro His Thr Lys Pro Ser
115 120 125
Val Phe Val Met Lys Asn Gly Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Glu
130 135 140
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg Ile Asn Leu Val Ser Ser Lys Lys Ile
145 150 155 160
Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Asn
165 170 175
Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr Glu Asp Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser
180 185 190
Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val His Ser Thr Asp Phe Glu Val Lys
195 200 205
Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys Pro Lys Glu Thr Glu Asn Thr Lys
210 215 220
Gln Pro Ser Lys Ser
225
<210> 765
<211> 98
<212> PRT
<213> Mus
<220>
<223> 小鼠IGHV1-76*01 VH
<400> 765
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Glu Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 766
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人IGHV1-8*01 VH
<400> 766
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 767
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人移植物VH
<400> 767
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 768
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 设计VH
<400> 768
Val Gln Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys
1 5 10 15
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp His Tyr Ile Asn
20 25 30
Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gln Ile
35 40 45
Tyr Pro Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val
50 55 60
Thr Met Thr Arg Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser
65 70 75 80
Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Asn Tyr Gly Asp
85 90 95
Tyr Thr Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 769
<211> 101
<212> PRT
<213> Mus
<220>
<223> 小鼠IGKV8-30*01 VL
<400> 769
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro
100
<210> 770
<211> 101
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人IGKV4-1*01 VL
<400> 770
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro
100
<210> 771
<211> 112
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人移植物VL
<400> 771
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Arg Tyr His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 772
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 设计VL
<400> 772
Asp Ile Val Met Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu
1 5 10 15
Arg Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys
20 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Tyr
85 90 95
His Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 773
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人Vg9-Vd2 TCR上的残基49-68
<400> 773
Leu Val Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Val Arg Lys Glu Ser Gly Ile
1 5 10 15
Pro Ser Gly Lys
20
<210> 774
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人PSMA的残基49至68
<400> 774
Leu Val Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Val Arg Lys Glu Ser Gly Ile
1 5 10 15
Pro Ser Gly Lys
20
<210> 775
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VH（克隆PSMB365-PSMH865）)
<400> 775
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ser Asp
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 776
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VL（克隆PSMB365-PSML160）
<400> 776
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 777
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRGV9抗体VH-CDR1
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=Phe和Asp
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=Thr、Ser或Asn
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Asp、Ser或Asn
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=His、Asn或Tyr
<400> 777
Gly Xaa Thr Phe Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 778
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRGV9抗体VH-CDR2
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Asp或Ser
<400> 778
Pro Gly Xaa Gly
1
<210> 779
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRGV9抗体VH-CDR3
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (1)..(1)
<223> Xaa=Tyr或Met
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Asp或Met
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (6)..(6)
<223> Xaa=Ile或Leu
<400> 779
Xaa Gly Xaa Tyr Thr Xaa Asp
1 5
<210> 780
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRGV9抗体VL-CDR1
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (4)..(4)
<223> Xaa Leu或Val
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Gln或Asn
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (11)..(11)
<223> Xaa=Lyr或Lyr-Ans-Tyr
<400> 780
Ser Gln Ser Xaa Leu Tyr Ser Ser Asn Xaa Xaa
1 5 10
<210> 781
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体HC（克隆PSMB365）
<400> 781
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Lys Ser Asp
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 782
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体LC（克隆PSMB365）
<400> 782
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 783
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VH-CDR1（克隆PSMB365-PSMH865）
<400> 783
Ser Asp Ala Met His
1 5
<210> 784
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VH-CDR2（克隆PSMB365-PSMH865）
<400> 784
Glu Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Leu Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 785
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VH-CDR3（克隆PSMB365-PSMH865）
<400> 785
Asp Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 786
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VL-CDR1（克隆PSMB365-PSML160）
<400> 786
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 787
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VL-CDR2（克隆PSMB365-PSML160）
<400> 787
Asp Ala Ser Tyr Arg Ala Thr
1 5
<210> 788
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PSMA抗体VL-CDR3（克隆PSMB365-PSML160）
<400> 788
Gln Gln Arg Arg Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 789
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人VG9的部分序列
<400> 789
Ala Gly His Leu Glu Gln Pro Gln Ile Ser Ser Thr Lys Thr Leu Ser
1 5 10 15
Lys Thr Ala Arg Leu Glu Cys Val Val Ser Gly Ile Thr Ile Ser Ala
20 25 30
Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Arg Glu Arg Pro Gly Glu Val Ile Gln Phe
35 40 45
Leu Val Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Val Arg Lys Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Pro Ser Gly Lys Phe Glu Val Asp Arg Ile Pro Glu Thr Ser Thr Ser
65 70 75 80
Thr Leu Thr Ile His Asn Val Glu Ala Gly His Leu Glu Gln Pro Gln
85 90 95
Ile Ser Ser Thr Lys Thr Leu Ser Lys Thr Ala Arg Leu Glu Cys Val
100 105 110
Val Ser Gly Ile Thr Ile Ser Ala Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Arg Glu
115 120 125
Arg Pro Gly Glu Val Ile Gln Phe Leu Val Ser Ile Ser Tyr Asp Gly
130 135 140
Thr Val Arg Lys Glu Ser Gly Ile Pro Ser Gly Lys Phe Glu Val Asp
145 150 155 160
Arg Ile Pro Glu Thr Ser Thr Ser Thr Leu Thr Ile His Asn Val Glu
165 170 175
Lys Gln Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Glu Ala Gln Gln
180 185 190
Glu Leu Gly Lys Lys Ile Lys Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Ile
195 200 205
Ile Thr Asp Lys Gln Leu Asp Ala Asp Val Ser Pro Lys Pro Thr Ile
210 215 220
Phe Leu Pro Ser Ile Ala Glu Thr Lys Leu Gln Lys Ala Gly Thr Tyr
225 230 235 240
Leu Cys Leu Leu Glu Lys Phe Phe Pro Asp Val Ile Lys Ile His Trp
245 250 255
Glu Glu Lys Lys Ser Asn Thr Ile Leu Gly Ser Gln Glu Gly Asn Thr
260 265 270
Met Lys Thr Asn Asp Thr Tyr Met Lys Phe Ser Trp Leu Thr Val Pro
275 280 285
Glu Lys Ser Leu Asp Lys Glu His Arg Cys Ile Val Arg His Glu Asn
290 295 300
Asn Lys Asn Gly Val Asp Gln Glu Ile Ile Phe Pro Pro Ile Lys Thr
305 310 315 320
Asp Val Ile Thr Met Asp Pro Lys Asp Asn
325 330
<210> 790
<211> 229
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<223> 人VD2的部分序列
<400> 790
Ala Ile Glu Leu Val Pro Glu His Gln Thr Val Pro Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Val Pro Ala Thr Leu Arg Cys Ser Met Lys Gly Glu Ala Ile Gly Asn
20 25 30
Tyr Tyr Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Thr Gln Gly Asn Thr Met Thr Phe
35 40 45
Ile Tyr Arg Glu Lys Asp Ile Tyr Gly Pro Gly Phe Lys Asp Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Asp Ile Asp Ile Ala Lys Asn Leu Ala Val Leu Lys Ile Leu
65 70 75 80
Ala Pro Ser Glu Arg Asp Glu Gly Ser Tyr Tyr Cys Ala Cys Asp Thr
85 90 95
Leu Gly Met Gly Gly Glu Tyr Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly
100 105 110
Thr Arg Val Thr Val Glu Pro Arg Ser Gln Pro His Thr Lys Pro Ser
115 120 125
Val Phe Val Met Lys Asn Gly Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Glu
130 135 140
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg Ile Asn Leu Val Ser Ser Lys Lys Ile
145 150 155 160
Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Asn
165 170 175
Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr Glu Asp Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser
180 185 190
Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val His Ser Thr Asp Phe Glu Val Lys
195 200 205
Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys Pro Lys Glu Thr Glu Asn Thr Lys
210 215 220
Gln Pro Ser Lys Ser
225

Claims (114)

1.一种结合T细胞受体γ可变区9（TRGV9）的抗体，所述抗体包含：
(1) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VL；
(2) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的VL；
(3) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的VL；或者
(4) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的VL。
2. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。
3. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。
4. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。
5. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。
6. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。
7. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG抗体。
10.根据权利要求9所述的抗体，其中所述IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含κ轻链。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含λ轻链。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合TRGV9抗原。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合TRGV9表位。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体，其中所述抗体与TRGV9特异性结合。
17. 根据权利要求1至16中任一项所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成用于所述TRGV9的抗原的结合位点。
18. 根据权利要求1至16中任一项所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成所述TRGV9的表位的结合位点。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体，其中所述TRGV9存在于T细胞的表面上。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体，其中所述抗体是多价的。
21.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少三个抗原。
22.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少四个抗原。
23.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少五个抗原。
24. 根据权利要求1至23中任一项所述的抗体，其中所述抗体是多特异性抗体。
25. 一种多特异性TRGV9抗体，所述多特异性TRGV9抗体包含
(a) 第一结合结构域，所述第一结合结构域与TRGV9结合，其中所述第一结合结构域包含根据权利要求1至23中任一项所述的TRGV9抗体，和
(b) 第二结合结构域，所述第二结合结构域与不是TRGV9的第二靶标结合。
26.根据权利要求25所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述抗体是双特异性抗体。
27.根据权利要求25所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述抗体是三特异性抗体。
28.根据权利要求25所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述抗体是四特异性抗体。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域结合所述第二靶标的抗原。
30.根据权利要求25至28中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域结合所述第二靶标的表位。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域与所述第二靶标特异性结合。
32. 根据权利要求25至31中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成用于所述第二靶标的抗原的结合位点。
33. 根据权利要求25至31中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成用于所述第二靶标的表位的结合位点。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上。
35.根据权利要求25至34中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合所述第二靶标的所述第二结合结构域是多价的。
36.根据权利要求35所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域能够结合至少三个抗原。
37.根据权利要求35所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域能够结合至少四个抗原。
38.根据权利要求35所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域能够结合至少五个抗原。
39.根据权利要求25至38中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是CD123。
40. 根据权利要求39所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合CD123的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VL。
41.一种多特异性TRGV9抗体，所述多特异性TRGV9抗体包含
(a) 第一结合结构域，所述第一结合结构域与TRGV9结合，其中所述第一结合结构域包含：
(1) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；
(2) (i) 分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VH；和(ii)轻链可变区（VL），所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；
(3) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；
(4) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；
(5) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL；
(6) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL；或者
(7) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL；以及
(b) 第二结合结构域，所述第二结合结构域与第二靶标结合，所述第二靶标为CD33、TRBC1、BCMA或PSMA。
42.根据权利要求25至35或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是CD33。
43. 根据权利要求42所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合CD33的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VL。
44.根据权利要求25至38或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是TRBC1。
45. 根据权利要求44所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合TRBC1的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL。
46.根据权利要求25至38或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是BCMA。
47. 根据权利要求46所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合BCMA的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的VL。
48.根据权利要求25至38或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是PSMA。
49. 根据权利要求48所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合PSMA的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:775的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:776的氨基酸序列的VL。
50. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。
51. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。
52. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。
53. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。
54. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。
55. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。
56.一种多特异性TRGV9抗体，所述多特异性TRGV9抗体包含：能够结合T细胞的表面上的TRGV9的第一构件；和能够结合不是TRGV9的第二靶标的第二构件。
57.根据权利要求56所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上。
58.一种核酸，编码根据权利要求1至57中任一项所述的抗体。
59.一种载体，所述载体包含根据权利要求58所述的核酸。
60.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求59所述的载体。
61.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求59所述的载体及其包装。
62.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至57中任一项所述的抗体及其包装。
63.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至57中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
64.一种产生根据权利要求63所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述抗体与药学上可接受的载体组合以获得所述药物组合物。
65.一种活化表达TRGV9的T细胞的方法，所述方法包括使所述T细胞与根据实施方案1至57中任一项所述的抗体接触。
66.根据权利要求65所述的方法，其中与表达TRGV9的对照T细胞相比，所述接触导致CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。
67.一种用于制备与多于一个靶分子结合的抗体的方法，所述方法包括：用于执行获得与T细胞上存在的TRGV9结合的第一结合结构域的功能的步骤；用于执行获得与靶细胞的表面上的第二靶标结合的第二结合结构域的功能的步骤；以及用于执行提供与T细胞上存在的TRGV9和靶细胞的表面上的第二靶标结合的抗体的功能的步骤。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述用于执行获得与靶细胞的表面上的第二靶标结合的第二结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供与T细胞上存在的TRGV9和n个靶分子结合的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。
69.一种将表达TRGV9的T细胞引导到靶细胞的方法，所述方法包括使根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体与所述靶细胞接触，其中所述第二靶标存在于所述靶细胞的表面上，并且其中所述接触将所述T细胞引导到所述靶细胞。
70.一种抑制靶细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体与具有存在于所述靶细胞的表面上的所述第二靶标的所述靶细胞接触，其中所述接触在表达所述TRGV9的T细胞存在下，并且其中所述接触导致抑制所述靶细胞的生长或增殖。
71.一种消除受试者中的靶细胞的方法，所述方法包括使根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体与具有存在于所述靶细胞的表面上的所述第二靶标的所述靶细胞接触，其中所述接触在表达所述TRGV9的T细胞存在下，并且其中所述接触导致消除所述靶细胞。
72.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述疾病全部或部分地由具有在靶细胞的表面上存在的所述第二靶标的所述靶细胞引起。
73.根据权利要求71或72所述的方法，其中所述受试者是人。
74.根据权利要求71至73中任一项所述的方法，其中所述受试者是对其有需要的受试者。
75. 根据权利要求26至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是癌细胞。
76.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中
(i) 所述癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞；
(ii) 第二靶标是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25（IL2-R）、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123（IL-3R）、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF-R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白-4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF或VEGF-R；并且/或者
(iii) 所述第二靶标是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG-72、HPV E6、HPV E7、BING-4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素-B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP-1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY-ESO-1/LAGE-1、PRAME、SSX-2、Melan-A、MART-1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β-连环蛋白或BRCA1。
77.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD123。
78.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD33。
79.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是BCMA。
80.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是PSMA。
81.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是T细胞。
82.根据权利要求81所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CDR3、CD16、CD17、CD18、CD20、CD21、CD23、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85J、CD86、CD87、CD92、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD103、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD124、CD126、CD127、CD128、CD129、CD130、CD132、CD134、CD137、CD146、CD147、CD148、CD150、CD152、CD153、CD154、CD156b、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD160、CD161、CD162、CD164、CD172g、CD178、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD205、CD210a、CDw210b、CD212、CD215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD231、CD244、CD245、CD246、CD247、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD277、CD278、CD279、CD283、CD288、CD289、CD290、CD294、CD295、CD296、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD305、CD306、CD307c、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD351、CD352、CD352、CD354、CD355、CD357、CD358、CD359、CD360、CD361、CD362或CD363。
83.根据权利要求81所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是TRBC1。
84.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是B细胞。
85.根据权利要求84所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD2、CD5、CD6、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD49d、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75S、CD77、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85E、CD85I、CD85J、CD86、CD92、CD95、CD97、CD98、CD99、CD100、CD102、CD108、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD125、CD126、CD130、CD132、CD137、CD138、CD139、CD147、CD148、CD150、CD152、CD162、CD164、CD166、CD167a、CD170、CD171、CD175、CD175s、CD180、CD184、CD185、CD192、CD196、CD197、CD200、CD205、CD201a、CDw210b、CD212、CD213a1、CD213a2、CD215、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD229、CD230、CD232、CD252、CD252、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD267-270、CD272、CD274、CD275、CD277、CD279、CD283、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300、CD300c、CD305、CD306、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD314、CD215、CD316、CD317、CD319、CD321、CD327、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD356、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362或CD363。
86.根据权利要求84所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是BCMA。
87.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是树突状细胞。
88.根据权利要求87所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD11b、CD11c、CD16、CD17、CD18、CD19、CD21、CD23、CD29、CD33、CD35、CD36、CD38、CD39、CD40、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49d、CD49e、CD58、CD64a、CD68、CD73、CD74、CD80、CD81、CD83、CD84、CD85A、CD85D、CD85E、CD85G、CD85J、CD86、CD88、CD97、CD101、CD116、CD120a、CD120b、CD123、CD139、CD148、CD150、CD156b、CD157、CD167、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD184、CD185、CD193、CD196、CD197、CD200、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CDw210b、CD213a1、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD227、CD229、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD265、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD283、CD286、CD288、CD289、CD290、CD295、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD312、CD317、CD319、CD320、CD328、CD352、CD354、CD357或CD361。
89.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是NK细胞。
90.根据权利要求89所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD2、CD7、CD8a、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD16、CD18、CD25、CD26、CD27、CD29、CD30、CD31、CD32c、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49d、CD49e、CD50、CD52、CD53、CD55、CD56、CD7、CD58、CD59、CD62L、CD63、CD69、CD81、CD82、CD84、CD85C、CD85E、CD85J、CD87、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD119、CD120a、CD120b、CD122、CD130、CD132、CD147、CD148、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158d、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD172g、CD178、CD183、CD185、CDw210b、CD212、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD223、CD225、CD226、CD229、CD230、CD232、CD244、CD247、CD257、CD261、CD262、CD263、CD264、CD270、CD277、CD280、CD295、CD298、CD305、CD314、CD316、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD335、CD336、CD337、CD352、CD354、CD355、CD357、CD360、CD361或CD363。
91.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是干细胞或干细胞前体。
92.根据权利要求91所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD8a、CDw12、CD13、CD15、CD19、CD21、CD22、CD29、CD30、CD33、CD34、CD36、CD38、CD40、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD48、CD49b、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD53、CD55、CD64a、CD68、CD71、CD72、CD73、CD81、CD82、CD85A、CD85K、CD90、CD99、CD104、CD105、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD115、CD117、CD123、CD124、CD126、CD127、CD130、CD131、CD133、CD135、CD138、CD151、CD157、CD162、CD164、CD168、CD172a、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD183、CD191、CD200、CD201、CD205、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD240、CD242、CD243、CD277、CD292、CDw293、CD295、CD298、CD309、CD318、CD324、CD325、CD338、CD344、CD349或CD350。
93.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是单核细胞或巨噬细胞。
94.根据权利要求93所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD1a、CD1b、CD1c、CD4、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD17、CD18、CD23、CD25、CD26、CD29、CD30、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD61、CD63、CD64a、CD65、CD66、CD68、CD69、CD72、CD74、CD75、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85C、CD85D、CD85E、CD85F、CD85G、CD85I、CD85J、CD85K、CD86、CD87、CD88、CD89、CD91、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD105、CD111、CD112、CD114、CD115、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD121b、CD122、CD124、CD127、CD130、CD131、CD132、CD136、CD137、CD139、CD141、CD142、CD143、CD147、CD148、CD153、CD155、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD180、CD181、CD182、CD184、CD185、CD191、CD192、CD194、CD195、CDw198、CD24、CD205、CD206、CD209、CD210a、CDw210b、CD213a1、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD226、CD227、CD230、CD232、CD244、CD252、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD267、CD268、CD270、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD280、CD281、CD282、CD284、CD286、CD288、CD289、CD295、CD297、CD298、CD300a、CD300c、CD300e、CD301、CD302、CD305、CD306、CD312、CD214、CD315、CD317、CD319、CD321、CD328、CD329、CD338、CD351、CD352、CD352、CD354、CD357、CD358、CD360、CD361或CD362。
95.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是粒细胞。
96.根据权利要求95所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD11a、CD11b、CD11c、CDw12、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16b、CD17、CD18、CD23、CD24、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD32c、CD33、CD35、CD37、CD43、CD44、CD45、CD45RB、CD45RO、CD46、CD47、CD50、CD53、CD55、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD68、CD69、CD75S、CD82、CD85A、CD85D、CD85K、CD87、CD88、CD89、CD92、CD93、CD95、CD97、CD98、CD100、CD101、CD107a、CD107b、CD114、CD116、CD119、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD130、CD131、CD132、CD139、CD141、CD147、CD148、CD153、CD156a、CD156b、CD157、CD162、CD170、CD171、CD172a、CD177、CD178、CD181、CD182、CD183、CD192、CD193、CD195、CD203c、CD217、CD218a、CD218b、CD220、CD221、CD222、CD230、CD232、CD244、CD256、CD257、CD258、CD261、CD262、CD263、CD264、CD268、CD270、CD274、CD275、CD281、CD282、CD289、CD290、CD294、CD295、CD298、CD302、CD305、CD312、CD314、CD321、CD328、CD329、CD352、CD354、CD360或CD362。
97.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是血小板。
98.根据权利要求97所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD9、CD17、CD18、CD23、CD29、CD31、CD32a、CD32b、CD36、CD41、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD46、CD47、CD62P、CD63、CD69、CD82、CD84、CD98、CD99、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD140a、CD141、CD147、CD148、CD151、CD165、CD194、CD226、CD295、CD298或CD321。
99.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是红细胞。
100.根据权利要求99所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD35、CD36、CD44、CD47、CD49e、CD55、CD58、CD59、CD75S、CD99、CD108、CD111、CD139、CD147、CD173、CD176、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD236R、CD238、CD239、CD240、CD241、CD242或CD324。
101.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是内皮细胞。
102.根据权利要求101所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD9、CD10、CD13、CD17、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD34、CD36、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49d、CD4e、CD49f、CD50、CD51、CD54、CD5、CD58、CD61、CD62E、CD62P、CD63、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD86、CD87、CD88、CD90、CD92、CD93、CD98、CD99、CD102、CD104、CD105、CD106、CD107a、CD107b、CD109、CD110、CD111、CD112、CD114、CD117、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD123、CD130、CD133、CD138、CD140a、CD140b、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw154、CD146、CD147、CD150、CD151、CD156b、CD157、CD166、CD171、CD173、CD175S、CD176、CD178、CD184、CD192、CD200、CD201、CD202b、CD206、CD209、CD213a1、CD217、CD218a、CD220、CD221、CD222、CD224、CD225、CD228、CD230、CD234、CD239、CD242、CD246、CD248、CD252、CD266、CD280、295、CD297、CD299、CD309、CD321、CD322或CD344。
103.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是上皮细胞。
104.根据权利要求103所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD1d、CD9、CD13、CD18、CD21、CD23、CD24、CD26、CD29、CD39、CD40、CD44、CD46、CD47、CD49b、CD49c、CD49e、CD49f、CD52、CD55、CD58、CD66a、CD66c、CD66e、CD66f、CD73、CD74、CD75S、CD77、CD81、CD82、CD88、91、CD92、CD98、CD99、CD104、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD118、CD120a、CD120b、CD124、CD129、CD133、CD136、CD137、CD138、CD141、CD142、CD143、CDw145、CD151、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD171、CD174、CD175、CD175S、CD176、CD178、CD193、CD206、CD213a2、CD217、CD220、CD221、CD222、CD224、CD227、CD230、CD234、CD239、CD249、CD286、CD295、CD296、CD321、CD324、CD326、CD331、CD332、CD333、CD334、CD339、CD340、CD344或CD350。
105.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标是病原体，任选地其中所述靶细胞是在所述靶细胞的表面上具有病原体抗原的细胞。
106.根据权利要求105所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述病原体是病毒。
107.根据权利要求106所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述病毒是腺病毒科、沙粒病毒科、星状病毒科、本扬病毒科、杯状病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝病毒科、肝炎病毒科、正黏液病毒科、乳头瘤病毒科、副黏液病毒科、细小病毒科、小核糖核酸病毒科、多瘤病毒科、痘病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科或披盖病毒科的病毒。
108.根据权利要求106所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述病毒是腺病毒、冠状病毒、柯萨基病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒2型、巨细胞病毒、人类疱疹病毒8型、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒、风疹病毒或水痘-带状疱疹病毒。
109.根据权利要求105所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述病原体是细菌。
110.根据权利要求109所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述细菌是芽孢杆菌属、巴尔通氏体属、博代氏杆菌属、包柔氏螺旋体属、布氏菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、嗜衣原体属、梭菌属、棒状杆菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、嗜血杆菌属、螺杆菌属、军团杆菌属、钩端螺旋体属、李斯特菌属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟氏球菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体属、尿原体属、弧菌属或耶尔森氏菌属的细菌。
111.根据权利要求105所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述病原体是寄生虫。
112. 根据权利要求111所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述寄生虫是原生动物、蠕虫或体外寄生物。
113.根据权利要求112所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中
(i) 所述原生动物是内阿米巴虫、贾第虫、利什曼原虫、肠袋虫、疟原虫或隐孢子虫；
(ii) 所述蠕虫是吸虫、绦虫、棘头虫或蛔虫；或者
(iii) 所述体外寄生物是节肢动物。
114. 根据权利要求105所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述病原体引起选自以下的感染性疾病：急性无力脊髓炎（AFM）、无形体病、炭疽热、巴贝西虫病、波特淋菌中毒、普鲁氏菌病、弯曲菌病、耐碳青霉烯感染、软下疳、基孔肯雅病毒感染、衣原体、鱼肉毒、艰难梭菌感染、产气荚膜梭菌、球孢子菌病真菌感染、冠状病毒感染、Covid-19（SARS-CoV-2），克罗伊茨费尔特-雅各布病/传染性海绵状脑病、隐孢子虫病（Crypto）、环孢子虫病、登革热1、2、3或4、白喉、大肠杆菌感染/产志贺毒素（STEC）、东部马脑炎、出血热（埃博拉）、埃立克体病、脑炎、虫媒病毒或副感染性、非脊髓灰质炎肠道病毒、D68肠道病毒（EV-D68）、贾第鞭毛虫病、鼻疽病、淋球菌感染、腹股沟肉芽肿、B型流感嗜血杆菌病（Hib或H-流感）、汉坦病毒肺综合征（HPS）、溶血性尿毒综合征（HUS）、甲型肝炎（Hep A）、乙型肝炎（Hep B）、丙型肝炎C（Hep C）、丁型肝炎（Hep D）、戊型肝炎（Hep E）、疱疹、带状疱疹（带状性疱疹）、组织胞浆菌病感染、人类免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AIDS）、人类乳头瘤病毒（HPV）、流感（Flu）、军团杆菌病（军团病）、麻风病（汉森氏病）、钩端螺旋体病、李斯特菌病（李斯特菌）、莱姆病、性病性淋巴肉芽肿感染（LGV）、疟疾、麻疹、类鼻疽、脑膜炎（病毒性）、脑膜炎球菌病（脑膜炎（细菌性））、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、腮腺炎、诺如病毒、虱病、盆腔炎（PID）、百日咳（哮咳）、鼠疫（腹股沟腺炎性、败血病性、肺炎性）、肺炎球菌病（肺炎）、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）、波瓦生、鹦鹉热、阴虱病、脓疱疹病（天花、猴痘、牛痘）、Q热病、狂犬病、立克次体病（落基山斑疹热）、风疹（德国麻疹）、沙门氏菌肠胃炎（沙门氏菌）、疥疮、鲭鱼毒素、败血症、严重急性呼吸系统综合症（SARS）、志贺氏菌肠胃炎（志贺氏菌）、天花、耐甲氧西林葡萄球菌感染（MRSA）、葡萄球菌食物中毒肠毒素B中毒（葡萄球菌食物中毒）、万古霉素中度耐药性葡萄球菌感染（VISA）、万古霉素耐药性葡萄球菌感染（VRSA）、A组链球菌病（侵袭性）（A族链球菌（侵袭性））、B组链球菌病（B族链球菌）、链球菌中毒性休克综合征STSS中毒性休克、梅毒（原发性、继发性、早期潜伏性、晚期潜伏性、先天性）、破伤风感染、阴道滴虫病、毛滴虫感染、结核病（TB）、潜伏性结核病（LTBI）、兔热病、D组伤寒症、阴道病、水痘病毒（水痘）、霍乱弧菌（霍乱）、弧菌病（弧菌）、埃博拉病毒出血热、拉沙病毒出血热、马尔堡病毒出血热、西尼罗病毒、黄热病、耶尔森氏菌和寨卡病毒感染。
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