TW202140021A - 2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸鈉及其醫藥組合物 - Google Patents

2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸鈉及其醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於新穎的穩定醫藥組合物，其含有2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉，基本上不含錯合增溶劑，諸如PEG、環糊精、離胺酸、精胺酸，特別是HPBCD。本發明進一步關於製備該等醫藥組合物之方法。本發明進一步關於該等醫藥組合物在治療疾病之方法中及/或作為疾病之預防劑的用途，尤其作為抗病毒劑、較佳地對抗細胞巨大病毒之用途。

Description

2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉及其醫藥組合物
本發明係關於適用於口服及靜脈內施加以及注射的新穎穩定醫藥組合物，其含有2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸(亦稱為萊特莫韋(letermovir))之鈉鹽。該等醫藥組合物基本上不含特定的錯合增溶劑，諸如PEG、環糊精、離胺酸、精胺酸，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。該等調配物適用於治療病毒性疾病，特別是人類細胞巨大病毒(下文中為HCMV)感染之方法中。本發明亦係關於製備該等醫藥組合物之方法。
細胞巨大病毒(CMV)為一種在實體器官及同種異體造血幹細胞移植之後引起明顯的發病率及可預防的死亡率的常見機會性感染。
HCMV為屬於稱為疱疹病毒科(Herpesviridae)或疱疹病毒之病毒家族的病毒物種。其通常縮寫為HCMV且替代地稱為人類疱疹病毒-5 (HHV-5)。在疱疹病毒科內，HCMV屬於β疱疹病毒科(Betaherpesvirinae )亞科，其亦包括來自其他哺乳動物之細胞巨大病毒。
已知萊特莫韋(Letermovir)為解決HCMV感染之高活性藥物且廣泛地描述於Lischka 等人 , In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54: 第 1290-1297 頁 ，及Kaul 等人 , First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir. Am. J. Transplant. 2011, 11:1079-1084 ；以及Marschall 等人 , In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56:1135-1137 中。
萊特莫韋之化學名稱為2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸，且萊特莫韋之化學結構描繪於下文：
Figure 02_image003
。
萊特莫韋經研發用作抗病毒劑，特別是用於治療、預防或防治由人類細胞巨大病毒(HCMV)引起之感染，且揭示於國際公開案第WO 2004/096778號中。另外，亦如國際公開案第WO 2013/127971號中所描述來製備2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸之鹽。
包含非晶形萊特莫韋之液體醫藥調配物描述於國際公開案第WO 2013/127970號中，該國際公開案係關於一種特別是可用於靜脈內投與的醫藥組合物，該醫藥組合物含有萊特莫韋，該醫藥組合物具有長期穩定性且可儲存，且該醫藥組合物另外具有實質上地生理pH。進一步發現此類組合物可經凍乾以便獲得穩定的固體醫藥組合物，該固體醫藥組合物可以簡單方式(例如藉由添加水)復原用於注射目的，由此又可獲得例如用於靜脈內投與之穩定醫藥組合物。
然而，仍需要包含萊特莫韋之醫藥組合物，該等醫藥組合物在實質上地生理pH下具有長期穩定性，該等醫藥組合物適用於需要實體器官移植及異體造血幹細胞移植的所有年齡的個體。此外，包含萊特莫韋及錯合增溶劑(諸如PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD))之醫藥組合物在溶解於非經腸可接受之稀釋劑(諸如水)中時具有引起顆粒問題的趨勢，因此在預期使用之前需要另外處理，例如在投與之前過濾醫藥組合物。因此，仍需要包含萊特莫韋之即用型無粒子非經腸溶液。
在第一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
Figure 02_image005
或其溶劑合物，其中該組合物基本上不含選自由以下組成之群的化合物：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
此等醫藥組合物含有濃度足以實現所需治療作用，同時具有長期穩定性及實質上地生理pH的萊特莫韋。
進一步發現該醫藥組合物可以凍乾物之形式獲得，該凍乾物可在非經腸可接受之稀釋劑(諸如水、葡萄糖水溶液或林格式乳酸鹽溶液(Ringer´s lactate solution))中完全復原。該等凍乾物展現出驚人地長期穩定性且在非經腸可接受之稀釋劑中之復原物具有實質上地生理pH。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造該醫藥組合物之方法，其包含以下步驟： i)  提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及視情況選用之至少一種賦形劑的溶液，該賦形劑係選自由以下組成之群：碳水化合物，特別是蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆(poloxamer)，更特別是，泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12； ii)          在需要時，較佳地用HCl將步驟i)中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)        視情況，過濾該溶液。
特定言之，本發明之方法可進一步包含後續步驟：冷凍乾燥在以上步驟iii中獲得之溶液以提供凍乾物，及視情況將該凍乾物在第一非經腸可接受之稀釋劑中復原以提供濃度範圍為1至100 mg/mL的復原溶液，及視情況用第二非經腸可接受之稀釋劑將該經復原之溶液進一步稀釋至可接受用於注射或輸注之最終濃度，且其中該第一非經腸可接受之稀釋劑與該第二非經腸可接受之稀釋劑可相同或不同。
在另一態樣中，本發明係關於本文中所描述之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的藥劑。
本發明之另一態樣係關於一種用於治療及/或預防有需要之個體的病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的方法，其係藉由投與該醫藥組合物來進行。特定言之，根據本發明之醫藥組合物適用於治療新生兒、需要特定實體器官移植之個體(例如具有腎損傷之個體)及需要異體造血幹細胞移植之個體。
應注意術語「包含」亦涵蓋「由...組成」之含義，例如包含該等成員之一組成員亦涵蓋僅由此等成員組成之一組成員。
如本文中所使用，術語「室溫」與術語「標準室溫」同義且係指在19℃至26℃之範圍內的溫度。舉例而言，「在室溫下攪拌」意謂「在19℃至26℃之範圍內的溫度下攪拌」。
在本發明之範疇內，術語「穩定性」應理解不僅意謂醫藥組合物之成分(特別是，活性物質)之化學穩定性，且亦意謂組合物本身之物理化學穩定性。特定言之，根據本發明之組合物必須穩定抵抗成分之沈澱。
在此上下文中，術語「穩定性」意謂在2℃至8℃下或在25℃下或在40℃下，當根據本發明之HPLC方法量測該液體醫藥組合物時，根據本發明之醫藥組合物在至少一個月，較佳地至少三個月，甚至更佳地至少6個月，甚至更佳地12個月，甚至更佳地18個月且最佳至少36個月之儲存期內含有最小比例的＞90%，較佳＞95%，且更佳＞98%之活性物質。
在本發明之範疇內，術語「溶劑合物」係指萊特莫韋之鈉鹽經由與溶劑分子配合形成錯合物之彼等形式。水合物為與水發生配位的溶劑合物之特殊形式。特定言之，萊特莫韋之鈉鹽可為單水合物或三水合物。
如本文中所使用，術語「環糊精(cyclodextrin)」應理解涵蓋任何修飾或未修飾之環糊精，特別是選自α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精。特定言之，經修飾之β-環糊精之實例包括羥烷基-β-環糊精，例如羥甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精或羥丙基-β-環糊精；烷基-羥烷基-β-環糊精，例如甲基-羥丙基-β-環糊精或乙基-羥丙基-環糊精或磺烷基-環糊精。可以各種取代度獲得羥丙基-β-環糊精，特別是，2-羥丙基-β-環糊精可以Cavasol® W7 HP、Cavitron® W7 HP5及Cavitron® W7 HP7形式獲得。
如本文所使用，術語「錯合增溶劑」係指藉由在該化合物與活性成分之分子之間，特別是在水溶液中形成配位鍵，亦即藉由與本發明之醫藥組合物之活性成分實際上且可偵測地形成錯合物來增強本發明之醫藥組合物之活性成分之溶解性的化合物。錯合增溶劑之非限制性實例包括非聚合增溶劑，諸如離胺酸或精胺酸；及聚合增溶劑，諸如PEG或環糊精。
如本文所使用，術語「非經腸可接受之稀釋劑(parenterally acceptable diluents)」、「非經腸的摻合物稀釋劑(parenteral admixture diluents)」及「商購稀釋劑(commercial diluents)」係指用於稀釋活性成分的任何液體材料，其適用於藉由除外用或口服以外之途徑投與至個體。非經腸途徑之實例包括肌內、血管內(包括動脈內或靜脈內)、眶內、眼球後、鼻內、鞘內、室內、脊柱內、腹膜內、肺內、腦池內、囊內、胸骨內、眼球周或病灶內投與。非經腸可接受之稀釋劑之實例包括水、葡萄糖水溶液或林格式乳酸鹽溶液。在本申請案內，術語「商購稀釋劑」、「非經腸摻合物稀釋劑」及「非經腸可接受之稀釋劑」具有相同的意義且可互換地使用。
如本文中所使用，術語「碳水化合物」係指作多羥基醛或酮之化合物，或水解時產生此等化合物之物質。一些碳水化合物可進一步含有氮、磷或硫。碳水化合物之實例包括單醣、雙醣、寡醣及多醣，特別是蔗糖或甘露醇。
如本文中所使用，術語「胺基酸」係指二十種天然存在之胺基酸或其具有非天然側鏈之合成性類似物(包括D及L光學異構體兩者)中之任一者。特定言之，胺基酸之實例包括丙胺酸及苯丙胺酸。
如本文中所使用，術語「聚烷氧基化合物」係指其中重複單元表示具有與氧原子連接之直鏈或分支鏈之烷基的聚合化合物。聚烷氧基化合物之實例包括泊洛沙姆，特別是泊洛沙姆188。
在本發明之範疇內，術語「藉由…獲得」及「可藉由…獲得」具有相同的意義且可互換地使用。
如本文所使用，術語「水溶液」係指包含水之液體均質混合物。
如本文中所使用，術語「冷凍乾燥(lyophilization/freeze-drying)」可互換地使用且意謂藉由其，特別是藉由使用液氮或冷卻架使含有溶劑(特別是水)之所需產物冷卻至足夠溫度的製程，在該溫度下，將部分或全部溶劑冷凍且藉由一或多個乾燥步驟，特別是藉由昇華及解吸附移除未結合溶劑進一步移除冷凍溶劑。術語「凍乾物」及「冷凍乾燥產物」係指藉由冷凍乾燥獲得的產物且貫穿本申請案可互換地使用。
如本文中所使用，術語「復原(reconstitution/reconstituting)」係指將凍乾物溶解於稀釋劑，較佳地非經腸可接受之稀釋劑，特別是水中的製程。術語「復原溶液」係指藉由復原獲得的產物。
如本文中所使用，術語「液體醫藥組合物」係指活性成分視情況與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合於一種液體中之溶液、懸浮液或分散液。特定言之，液體醫藥組合物係指活性成分與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合於生理學上可接受之稀釋劑，尤其非經腸可接受之稀釋劑(諸如水)中之溶液。
如本文中所使用，術語「固體醫藥組合物」係指活性成分視情況與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合呈固體狀態之組合物。特定言之，固體醫藥組合物係指包含活性成分以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的凍乾物。
如本文中所使用，將術語「治療(treatment/treating)」定義為向個體施加或投與治療劑，亦即萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物或水合物(單獨或與另一醫藥劑組合)，或向來自患有HCMV感染、HCMV感染之症狀或可能罹患HCMV感染之個體的分離組織或細胞株施加或投與治療劑，目的為治療、治癒、減緩、緩解、改變、補救、減輕、改善或影響HCMV感染、HCMV感染之症狀或罹患HCMV感染之可能性。該等治療可基於獲自藥物基因體學領域之知識而經特定調整或修改。
如本文所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」意謂在無病症或疾病出現之情況下無病症或疾病發展，或在已存在病症或疾病發展之情況下無進一步病症或疾病發展。亦考慮吾人預防與病症或疾病相關之一些或所有症狀的能力。疾病之預防涵蓋疾病之防治。
如本文所用，術語「個體」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜及寵物，諸如綿羊科、牛科、豬科、貓科、犬科及鼠類哺乳動物。較佳地，個體為人類。在一個實施例中，個體為人類嬰兒。在一較佳實施例中，個體為人類新生兒。在另一較佳實施例中，個體為需要特定實體器官移植之個體，例如具有腎損傷之個體及需要異體造血幹細胞移植之個體。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒的材料(諸如載劑或稀釋劑)，亦即該材料可在不產生非所需生物效應或以有害方式與其所含有之組合物之組分中之任一者相互作用的情況下投與至個體。
如本文所使用，術語「基本上不含」係指小於5 mol%之含量。
本發明之主題係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
Figure 02_image007
或其溶劑合物，其中該組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精。在一個實施例中，環糊精為羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物為液體醫藥組合物，其包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
Figure 02_image009
或其溶劑合物，溶解於生理學上可接受之稀釋劑，尤其非經腸可接受之稀釋劑中，其中該液體醫藥組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精。在一個實施例中，環糊精為羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物為水溶液。在一個實施例中，根據本發明之該液體醫藥組合物為於至少一種生理學上可接受之稀釋劑中的溶液。生理學上可接受之稀釋劑為醫藥學上可接受之稀釋劑，且特別是經口可接受之稀釋劑，亦即可接受用於口服施加之稀釋劑；或非經腸可接受之稀釋劑，亦即可接受用於非經腸施加之稀釋劑。非經腸可接受之稀釋劑之非限制性實例包括水、葡萄糖水溶液或林格式乳酸鹽溶液。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含選自由以下組成之群的化合物：PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精。在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含離胺酸。在另一實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含精胺酸。在又一實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含PEG。在又一實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含環糊精。在一較佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含羥丙基-β-環糊精。在另一較佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含錯合增溶劑，特別是基本上不含PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含任何另外的緩衝液。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於5 mol%。在一較佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於3 mol%。在一更佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於1 mol%。在一更佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於0.5 mol%。最佳的，根據本發明之液體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於0.3 mol%。
在一個實施例中，液體醫藥組合物包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
Figure 02_image011
或其溶劑合物，其中該液體組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)；進一步包含至少一種醫藥學載劑或賦形劑。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物包含至少一種選自由以下組成之群的賦形劑：碳水化合物，諸如蔗糖或甘露醇；胺基酸，諸如苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，諸如泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVP PF12。在一較佳實施例中，該賦形劑為甘露醇或蔗糖或其組合。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物基本上不含錯合增溶劑。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物可含有賦形劑，該賦形劑展現錯合溶解特性。在一個實施例中，此類賦形劑為聚烷氧基化合物，諸如泊洛沙姆。在一個實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物包含聚烷氧基化合物泊洛沙姆，或尤其泊洛沙姆188，且基本上不含其他錯合增溶劑。
在一個實施例中，所使用之賦形劑適用於投與至需要特定實體器官移植之個體，例如具有腎損傷之個體。此類賦形劑之非限制性實例包括蔗糖、甘露醇、苯丙胺酸及泊洛沙姆，諸如特定泊洛沙姆188，及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVP PF12。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物進一步包含緩衝液，較佳為參羥基胺基甲烷(Tris)。
在一個實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物進一步包含HCl。在另一實施例中，HCl用於調節液體醫藥組合物之pH。
在一較佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物之pH在7至8之範圍內。在一更佳實施例中，根據本發明之液體醫藥組合物之pH在7.4至7.8之範圍內。
在一個實施例中，根據本發明之該液體醫藥組合物適用於口服施加。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物呈固體形式。在一較佳實施例中，該醫藥組合物之該固體形式為凍乾物。較佳地，該醫藥組合物之該固體形式可藉由冷凍乾燥如先前實施例中之任一者中所定義之液體醫藥組合物來獲得。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物之固體形式包含呈非晶形式的萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物。在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物之固體形式包含作為結晶形單水合物或結晶形三水合物的萊特莫韋之鈉鹽。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精。在一個實施例中，環糊精為羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含選自由以下組成之群的化合物：PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精。在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含離胺酸。在另一實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含精胺酸。在又一實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含PEG。在又一實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含環糊精。在一較佳實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含羥丙基-β-環糊精。在另一較佳實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含錯合增溶劑，特別是基本上不含PEG、離胺酸、精胺酸及環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含任何另外的緩衝液。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於5 mol%。在一較佳實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於3 mol%。在一更佳實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於1 mol%。在一更佳實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於0.5 mol%。最佳的，根據本發明之固體醫藥組合物中的錯合增溶劑之含量小於0.3 mol%。
在一個實施例中，固體醫藥組合物包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
Figure 02_image013
或其溶劑合物，其中該固體醫藥組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，進一步包含至少一種醫藥學載劑或賦形劑。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物包含至少一種選自由以下組成之群的賦形劑：碳水化合物，諸如蔗糖或甘露醇；胺基酸，諸如苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，諸如泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVP PF12。在一較佳實施例中，該賦形劑為甘露醇或蔗糖或其組合。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物基本上不含錯合增溶劑。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物可含有賦形劑，該賦形劑展現錯合溶解特性質。在一個實施例中，此類賦形劑為聚烷氧基化合物，諸如泊洛沙姆。在一個實施例中，泊洛沙姆為泊洛沙姆188。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物包含聚烷氧基化合物泊洛沙姆，或尤其泊洛沙姆188，且基本上不含其他錯合增溶劑。
在一個實施例中，所使用之賦形劑適用於投與至需要特定實體器官移植之個體，例如具有腎損傷之個體。此類賦形劑之非限制性實例包括蔗糖、甘露醇、苯丙胺酸及泊洛沙姆，諸如特定泊洛沙姆188，及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVP PF12。
在一個實施例中，根據本發明之固體醫藥組合物進一步包含緩衝液，較佳為參羥基胺基甲烷(Tris)。
在一個較佳實施例中，根據本發明之該固體醫藥組合物在溶解於無任何另外緩衝液之非經腸可接受之稀釋劑中之後具有7至8之pH。在一個更佳實施例中，該固體醫藥調配物在溶解於無任何另外緩衝液之非經腸可接受之稀釋劑中之後具有在7.4至7.8之範圍內的pH。在一個實施例中，該固體醫藥組合物視情況進一步包含HCl。
在一個較佳實施例中，該固體醫藥組合物能夠提供溶解於無任何另外緩衝液且無任何另外選自由以下組成之群之錯合增溶劑之水中的溶液：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，其中該溶液 ○ 包含萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物，其濃度就萊特莫韋游離鹼而言在20至100 mg/mL之範圍內，且 ○ 展現pH在7至8，較佳7.4至7.8之範圍內。
在一個較佳實施例中，該固體醫藥組合物： -    基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，且 -    能夠提供溶解於無任何另外緩衝液且無任何另外選自由以下組成之群之錯合增溶劑之水中的溶液：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，其中該溶液 ○ 包含萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物，其濃度就萊特莫韋游離鹼而言在20至100 mg/mL之範圍內，且 ○ 展現pH在7至8，較佳7.4至7.8之範圍內。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物為液體醫藥組合物，其包含溶解於非經腸可接受之稀釋劑中的如先前實施例中任一項中所定義之固體醫藥組合物，該非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。較佳地，該液體醫藥組合物包含萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物，其濃度就萊特莫韋游離鹼而言在20至100 mg/mL之範圍內。
在一個實施例中，將包含溶解於第一非經腸可接受之稀釋劑中的如先前實施例中之任一者中所定義之固體醫藥組合物(其濃度就萊特莫韋游離鹼而言在20至100 mg/mL之範圍內)的液體醫藥組合物在第二非經腸可接受之稀釋劑中進一步稀釋至可接受用於靜脈內(IV)注射或輸注之濃度，該第一非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)；該第二非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，其中該第一非經腸可接受之稀釋劑與該第二非經腸可接受之稀釋劑可彼此相同或不同。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物為液體醫藥組合物，其包含溶解於水中的如先前實施例中之任一者中所定義之固體醫藥組合物。在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物為液體醫藥組合物，其包含溶解於至少一種非經腸可接受之稀釋劑中的如先前實施例中之任一者中所定義之固體醫藥組合物。非經腸可接受之稀釋劑之非限制性實例包括水、葡萄糖水溶液或林格式乳酸鹽溶液。在一較佳實施例中，根據本發明之該液體醫藥組合物之pH在7至8之範圍內。在一更佳實施例中，根據本發明之該液體醫藥組合物之pH在7.4至7.8之範圍內。在一個實施例中，根據本發明之該液體醫藥組合物中的萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物之濃度在1至100 mg/mL之範圍內。在一較佳實施例中，根據本發明之該液體醫藥組合物中的萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物之濃度在20至100 mg/mL之範圍內。
在本發明之範疇內，就萊特莫韋游離鹼而言給出質量濃度。特定言之，就萊特莫韋游離鹼而言20 mg/mL意謂萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物之莫耳濃度應等於對應於萊特莫韋游離鹼之20 mg/mL質量濃度的萊特莫韋游離鹼之莫耳濃度。舉例而言，萊特莫韋之鈉鹽之三水合物之莫耳質量為650.6 g/mol。萊特莫韋游離鹼之莫耳質量為572.6 g/mol。就此而言，就萊特莫韋游離鹼而言20 mg/mL之質量濃度就萊特莫韋之鈉鹽之三水合物而言對應於20·650.6/572.6=22.7 mg/mL之質量濃度。
在一個實施例中，包含溶解於至少一種非經腸可接受之稀釋劑(諸如水)中的如先前實施例中之任一者中所定義之固體醫藥組合物的該液體醫藥組合物適用於靜脈內(IV)施加，亦即適用於靜脈內輸注或注射。
在一個實施例中，根據本發明之醫藥組合物呈現符合ICH Q1A(R2) (新藥物物質及藥品之穩定性測試)覆蓋氣候帶I至IV之穩定性。在一較佳實施例中，如先前實施例中之任一者中所定義的根據本發明之醫藥組合物係穩定至少一個月。在一更佳實施例中，如先前實施例中之任一者中所定義的根據本發明之醫藥組合物係穩定至少三個月。在一更佳實施例中，如先前實施例中之任一者中所定義的根據本發明之醫藥組合物係穩定至少6個月。在一更佳實施例中，如先前實施例中之任一者中所定義的根據本發明之醫藥組合物係穩定至少12個月。在一更佳實施例中，如先前實施例中之任一者中所定義的根據本發明之醫藥組合物係穩定至少18個月。在一更佳實施例中，如先前實施例中之任一者中所定義的根據本發明之醫藥組合物係穩定至少36個月。
本發明之主題進一步係關於一種用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法，其包含以下步驟： i)  提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及視情況選用之至少一種賦形劑的溶液，該賦形劑係選自由以下組成之群：碳水化合物，特別是蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12。
在一個實施例中，以上步驟i中提供之溶液為於生理學上可接受之稀釋劑，尤其非經腸可接受之稀釋劑(諸如水)中之溶液。
在一個實施例中，以上步驟i中提供之溶液基本上不含任何另外緩衝液及選自由以下組成之群的任何錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
在一個實施例中，根據以上步驟i提供溶液包含以下步驟： a-1)   將萊特莫韋之鈉鹽之三水合物溶解於非經腸可接受之稀釋劑，特別是水中； b-1)   向步驟a-1中獲得之溶液中添加至少一種選自由以下組成之群的賦形劑：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12； c-1)   視情況攪拌該溶液持續至少30 min。
在一較佳實施例中，攪拌步驟c-1中之溶液持續至少2小時。
在另一實施例中，根據步驟i提供溶液的方法包含利用以下步驟a-2至c-2，代替步驟a-1至c-1 a-2)   將至少一種選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12，溶解於非經腸可接受之稀釋劑，特別是水中； b-2)   向步驟a-2中獲得之溶液中添加萊特莫韋之鈉鹽於水中之三水合物； c-2)   視情況攪拌該溶液持續至少30 min。
在一較佳實施例中，攪拌步驟c-2中之溶液持續至少2小時。
在一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法進一步包含將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍。在一更佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法進一步包含將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7.4至7.8之範圍。在一較佳實施例中，藉由添加HCl來執行該調節。在一些實施例中，步驟i中獲得之溶液之pH在7至8之範圍內，更佳的在7.4至7.8之範圍內，且pH調整不為必需的。
在一個實施例中，視情況攪拌在pH調整之後所獲得的溶液持續至少10 min，較佳至少30 min。
在一個實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法視情況包含過濾步驟i中所獲得之溶液。在一個實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法視情況包含過濾在調節以上步驟i中所獲得之溶液之pH之後所獲得的溶液。
在一些實施例中，步驟i中使用的萊特莫韋之鈉鹽係呈萊特莫韋之鈉鹽之非晶形式或溶劑合物，或為結晶形單水合物或結晶形三水合物。
在一個實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法進一步包含冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物。
在一個實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法進一步包含在第一非經腸可接受之稀釋劑中復原凍乾物以提供就萊特莫韋游離鹼而言濃度範圍為0.1至100 mg/mL的復原溶液，及視情況用第二非經腸可接受之稀釋劑將該復原溶液進一步稀釋至可接受用於注射或輸注之最終濃度。該第一非經腸可接受之稀釋劑與該第二非經腸可接受之稀釋劑可相同或不同。
在一個實施例中，可接受用於注射或輸注之最終濃度在0.1至100 mg/mL之範圍內。在另一實施例中，可接受用於注射或輸注之最終濃度在0.8至100 mg/mL之範圍內。在另一實施例中，可接受用於注射或輸注之最終濃度在20至100 mg/mL之範圍內。在另一實施例中，可接受用於注射或輸注之最終濃度在50至100 mg/mL之範圍內。在另一實施例中，可接受用於注射或輸注之最終濃度在20至50 mg/mL之範圍內。在一較佳實施例中，可接受用於注射或輸注之最終濃度為0.8 mg/mL。
在一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法包含以下步驟： i)  提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及視情況選用之至少一種賦形劑的溶液，該賦形劑係選自由以下組成之群：碳水化合物，諸如蔗糖或甘露醇；胺基酸，諸如苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，諸如泊洛沙姆，尤其泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVP PF12； ii)          在需要時，用適合的有機或無機酸將步驟i)中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)        視情況過濾所獲得之溶液。
在步驟ii之一個實施例中，有機或無機酸為HCl。
在另一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法包含以下步驟： i)      提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及視情況選用之至少一種賦形劑的溶液，該賦形劑係選自由以下組成之群：碳水化合物，諸如蔗糖或甘露醇；胺基酸，諸如苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，諸如泊洛沙姆，尤其泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，諸如PVP PF12； ii)    在需要時，用適合的有機或無機酸將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)  視情況過濾所獲得之溶液； iv)  冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物。
在步驟ii之一個實施例中，有機或無機酸為HCl。
在另一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法包含以下步驟： i)      提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及視情況選用之至少一種賦形劑的溶液，該賦形劑係選自由以下組成之群：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12； ii)    在需要時，用適合的有機或無機酸將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)  視情況過濾所獲得之溶液； iv)  冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物； v)     在第一非經腸可接受之稀釋劑中復原該凍乾物以提供濃度範圍為1至100 mg/mL的復原溶液，及視情況用第二非經腸可接受之稀釋劑將該復原溶液進一步稀釋至可接受用於注射或輸注之最終濃度，其中該第一非經腸可接受之稀釋劑及該第二非經腸可接受之稀釋劑可相同或不同。
在步驟ii之一個實施例中，有機或無機酸為HCl。
在一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法包含以下步驟： i) 提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及至少一種選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12，於生理學上可接受之稀釋劑，特別是非經腸可接受之稀釋劑中的溶液；其中該溶液基本上不含任何另外的緩衝液及選自由以下組成之群的任何錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)； ii)          若需要，較佳地用HCl，將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)        視情況過濾所獲得之溶液。
在一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法包含以下步驟： i) 提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及至少一種選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12，於生理學上可接受之稀釋劑，特別是非經腸可接受之稀釋劑中的溶液；其中該溶液基本上不含任何另外的緩衝液及選自由以下組成之群的任何錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)； ii)          若需要，較佳地用HCl，將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)        視情況過濾所獲得之溶液； iv)         冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物。
在一較佳實施例中，用於製造根據本發明之醫藥組合物的方法包含以下步驟： i) 提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及至少一種賦形劑選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12，於生理學上可接受之稀釋劑，特別是非經腸可接受之稀釋劑中的溶液；其中該溶液基本上不含任何另外的緩衝液及選自由以下組成之群的任何錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)； ii)          若需要，較佳地用HCl，將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)        視情況過濾所獲得之溶液； iv)         冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物； v) 在非經腸可接受之稀釋劑中復原該凍乾物，該非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
以上步驟i至v不一定表示特定步驟順序或數目。然而，較佳地以上文所示之次序實施方法之步驟。該等步驟中之一些可為視情況選用的，且在一些實施例中，不實施視情況選用之步驟。舉例而言，在一個實施例中，步驟ii可直接後接步驟iv，而不實施步驟iii。另外，上文所示之步驟並不排除未明確提及之另外步驟。舉例而言，可視情況攪拌步驟i及/或ii中所獲得之溶液。
本發明之主題進一步係關於一種醫藥組合物，其可藉由本文所揭示之任何方法獲得。特定言之，本發明之主題係關於一種液體醫藥組合物，其藉由如先前實施例中之任一者中所定義的包含步驟i至iii之方法來獲得。本發明之主題進一步係關於一種固體醫藥組合物，其藉由如先前實施例中之任一者中所定義的包含步驟i至iv之方法來獲得。本發明之主題進一步係關於一種包含溶解於非經腸可接受之稀釋劑中之固體醫藥組合物的液體醫藥組合物，其藉由如先前實施例中之任一者中所定義的包含步驟i至v之方法來獲得。
根據本發明之醫藥組合物可用於產生藥物，該等藥物適用於預防及/或治療經疱疹病毒科群代表，特別是細胞巨大病毒，特別是人類細胞巨大病毒感染的方法中。
在另一態樣中，本發明係關於根據本發明之醫藥組合物，其用於治療及/或預防疾病，較佳為病毒感染，特別是經人類細胞巨大病毒(HCMV)或另一疱疹病毒科群代表感染的方法中。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之醫藥組合物的用途，其用於治療及/或預防疾病，較佳為病毒感染，特別是經人類細胞巨大病毒(HCMV)或另一疱疹病毒科群代表感染之方法中。
本發明之另一態樣係關於根據本發明之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的藥劑。
本發明之又一態樣係關於一種用於治療及/或預防有需要之個體的病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的方法，其係藉由投與根據本發明之醫藥組合物來進行。在一個實施例中，該個體係選自由以下組成之群：新生兒、需要特定實體器官移植之個體(例如具有腎損傷之個體)及需要異體造血幹細胞移植之個體。
一般而言，已證實有利的係以投與約0.001至10 mg/kg，較佳0.01至5mg/kg體重之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸(萊特莫韋)之方式投與醫藥組合物。
然而，可能有必要偏離規定量的萊特莫韋，亦即視體重、對活性物質的個體反應及投與之時間及間隔而定。舉例而言，在某些情況下投與小於前述最小量之萊特莫韋可能為足夠的，而在其他情況下可能超出規定的上限。當投與較大量時，可建議在一天內之時程內將此等量分配成幾個單獨劑量。
鑒於以上情形，以下連續編號的實施例提供本發明之其他特定態樣： 1. 一種醫藥組合物，其包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
Figure 02_image015
或其溶劑合物，其中該組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。 2. 如實施例1之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群的賦形劑：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12。 3. 如實施例1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含錯合增溶劑。 4. 如實施例1或2中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188，且基本上不含其他錯合增溶劑。 5. 如實施例2之醫藥組合物，其中該賦形劑為甘露醇或蔗糖或其組合。 6. 如實施例1至5中任一項之醫藥組合物，其進一步包含緩衝液，較佳為參羥基胺基甲烷(Tris)。 7. 如實施例1至6中任一項之醫藥組合物，其進一步包含HCl。 8. 如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其呈固體形式。 9. 如實施例8之醫藥組合物，其中萊特莫韋之鈉鹽呈非晶形式。 10.    如實施例8或9之醫藥組合物，其中，在溶解於非經腸可接受之稀釋劑中之後，該醫藥調配物之固體形式具有7至8之pH，且其中該醫藥組合物視情況進一步包含HCl。 11.    如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈液體形式。 12.    如實施例1至11中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈口服劑型。 13.    如實施例11之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之液體形式適用於靜脈內(IV)施加或注射。 14.    如實施例11或13之醫藥組合物，其pH在7至8之範圍內。 15.    如實施例11至14中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中的萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物之濃度就萊特莫韋游離鹼而言在1至100 mg/mL，較佳20至100 mg/mL之範圍內。 16.    如實施例1至15中任一項之醫藥組合物，其具有符合ICH Q1A (R2)覆蓋氣候帶I至IV之穩定性。 17.    如實施例8至10中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之固體形式為凍乾物。 18.    一種用於製造如實施例1至17中任一項所定義之醫藥組合物的方法，其包含以下步驟： i) 提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及視情況至少一種選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12。 ii)     若需要，較佳地用HCl，將步驟i)中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)    視情況過濾所獲得之溶液。 19.    如實施例18之方法，其中萊特莫韋之鈉鹽係呈非晶形式或為結晶形單水合物或結晶形三水合物。 20.    如實施例18或19之方法，其進一步包含冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物的後續另外步驟。 21.    如實施例20之方法，其進一步包含以下後續另外步驟：將凍乾物在第一非經腸可接受之稀釋劑中復原以提供濃度範圍為1至100 mg/mL的復原溶液，及視情況用第二非經腸可接受之稀釋劑將該復原溶液進一步稀釋至可接受用於注射或輸注之最終濃度，其中該第一非經腸可接受之稀釋劑及該第二非經腸可接受之稀釋劑可彼此相同或不同。 22.    如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其可藉由如實施例18至20中任一項之方法獲得。 23.    如實施例1至16或22中任一項之醫藥組合物，其用於一種治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的方法中。 24.    一種如實施例1至16或22中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的藥劑。 25.    一種治療及/或預防有需要之個體的病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的方法，其係藉由投與如實施例1至16或22中任一項之醫藥組合物來進行。
現將基於非限制性實例來詳細地描述本發明。
除非另外說明，否則以下測試及實例中給出之百分比為重量百分比，份數為重量比例，溶劑比率、稀釋液比率及液體溶液之濃度在各情況下與體積相關。
縮寫 API              活性醫藥成分 h                  小時 HCl              鹽酸 HEPES         (4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸) HPBCD        羥丙基-β-環糊精 HPLC          高壓液相層析法 conc.           濃縮的 min.             分鐘 LO               光遮蔽 LAF             分層氣流 NMR           核磁共振光譜 NTU            比濁法濁度單位 PEG             聚乙二醇 PDE             每日允許的暴露量 RT 滯留時間(於HPLC中) RP-HPLC     逆相高壓液相層析法 rpm              轉/分鐘
分析方法
樣品復原及復原時間
在藉由目視檢查、pH、滲透壓度、渾濁度、光遮蔽及RP-HPLC進行分析之前，將樣品復原。針對各調配物，獲取一個樣品且量測直至完全復原凍乾餅狀物之時間。在LAF條件下復原凍乾產物。
為考慮選定調配物之不同固體含量，在冷凍乾燥期間執行水流失之重力測定。在冷凍乾燥之前及之後稱量6小瓶之各調配物，且計算水流失。用所計算體積之水復原樣品。復原之後，將樣品儲存在2至8℃下。
藉由使用適當的移液管將測定體積之水添加至凍乾產物中(至小瓶之中心)。小心地回轉小瓶。將復原時間量測為在添加液體之後實現凍乾產物之完全復原的時間。
目視檢查  根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia) (第9版；單行本2.9.20)在平緩的手動徑向攪拌下在白色背景前5秒且在黑色背景前5秒檢查樣品是否存在可見粒子。由兩個經過訓練的檢查者獨立地執行檢查。若觀測到可見粒子，則將其進一步分類為極少、中等數目或許多粒子。
在樣品檢查之前藉由用勒克斯計(lux meter)量測光照之強度來檢測系統性能。
pH  用配備有標準離子強度電極(InLab Micro Pro-ISM)與溫度感測器之經校準pH計(SevenEasy® ，Mettler Toledo AG，Schwerzenbach，Switzerland)量測樣品之pH值。在每一次量測之後，用水充分地沖洗量測探針。在n=1及22℃±3℃之限定溫度下用約150 µl之分析體積執行pH值量測。
藉由使用pH 7.00、pH 4.01及pH 9.21之緩衝液(InLab Solutions，Mettler Toledo AG)每天執行pH計之3點校準。另外，在開始樣品量測之前，檢測pH 7.00之參考緩衝液。
渾濁度  在400-600 nm下操作(使用USEPA過濾器)且以90°的角度偵測的Hach 2100AN濁度計(Hach Lange，Duesseldorf，Germany)用於樣品之濁度量測。藉由使用Stablcal® 濁度標準(Hach Lange，Duesseldorf，Germany)對系統進行規律地校準。對於量測，對2.0 ml之樣品進行分析。以比濁法濁度單位(NTU)給出結果。
光遮蔽(LO)  PAMAS SVSS-C Sensor HCB-LD-25/25 (Partikelmess-und Analysensysteme GmbH，Rutesheim，Germany)用於光遮蔽量測。
對於光遮蔽量測，樣品較佳地不經稀釋或在用經過濾之調配物緩衝液稀釋至儀器之工作範圍之後進行分析。
根據USP ＜787＞低體積方法執行所有量測。分別基於粒度≥ 1、2、5、10、15、25、50及100 µm的最後三次子運行來計算粒子濃度之平均結果。
在各樣品量測之前，藉由使用高度純化的水執行洗滌步驟且藉由清潔度檢查進行驗證。逆相高效液相層析法(RP-HPLC)  RP-HPLC用於測定萊特莫韋游離鹼及可能的降解產物之濃度。表1給出用於RP-HPLC分析的溶離劑之概述。 表1
溶離劑 製備
溶離劑A： (0.1%甲酸/水) 將500 µl甲酸添加至容量瓶中且用高度純化之水填充至500 ml
溶離劑B： (0.1%甲酸/甲醇) 將500 µl甲酸添加至容量瓶中且用甲醇填充至500 ml
RP-HPLC方法使用以下參數： 儀器：                    Thermo Scientific Ultimate 3000 UHPLC 管柱：                    Agilent Zorbax Eclipse XDB C-18，150 × 4.6 mm，5 μm 流速：                    1.0 ml/min 溶劑A：                 0.1%甲酸/水 溶劑B：                 0.1%甲酸/100%甲醇 停止時間：             27分鐘 注射體積：             5 µl 管柱溫度：   35℃ 波長：                    260 nm 自動取樣器溫度：   10℃
表2展示用於RP-HPLC方法之梯度。 表2：RP-HPLC分析期間所應用之梯度。
時間[min] 溶離劑B [%]
0.00 5.0
1.00 5.0
20.00 95.0
23.00 95.0
23.10 5.0
26.00 5.0
在水中新製備目標濃度為1.5 mg/ml (針對溶液中之萊特莫韋游離鹼進行校正)的萊特莫韋結晶形鈉鹽三水合物之參考溶液。在每一順序開始及結束時注射此參考溶液。使用參考標準物之校準曲線來定量溶液中之萊特莫韋游離鹼，只要注射1.5 ml/ml參考溶液展示完全復原即可。
將樣品在水中稀釋至1 mg /ml (針對溶液中之萊特莫韋游離鹼進行校正)且用5 µl之注射體積進行分析。在注射之前，將稀釋之樣品以10,000 rpm離心3 min。在各樣品或參考物注射之後，執行兩次空白注射(水)以使樣品殘留減至最少。
針對所有API相關峰手動地執行峰整合。忽略亦存在於空白或調配物緩衝液注射中之峰。非基線分離之峰係藉由在兩個峰之谷部/肩部執行垂直下降而分開。
餅狀物外觀  在乾燥之後藉由目視檢查評估冷凍乾燥之餅狀物。考慮之參數為餅狀物之緊密性、餅狀物之形狀、顏色及整體外觀。
冷凍乾燥顯微鏡(FDM)  藉由冷凍乾燥顯微鏡(FDSC 196，Resultec)分析冷凍調配物在真空下之行為。
對於各調配物，將2 µl樣品吸取於石英坩堝上。將樣品冷凍至-50℃，接著施加真空且將樣品加熱(包括例如-40℃下之等溫步驟)，直至塌陷且觀測到熔融。
在塌陷過程期間，以規律間隔獲取影像。基於影像，根據冰昇華界面後方半透明點或裂紋之出現來測定冷凍溶液之塌陷起始溫度(Tc,on )。
差示掃描熱量測定法(DSC)  在Mettler Toledo DSC1_943 (Mettler Toledo，Giessen，Germany)中使用差示掃描熱量測定法(DSC)來測定冷凍調配物(最大限度地冷凍濃縮溶液之玻璃轉化溫度(Tg' ))及冷凍乾燥產物(玻璃轉化溫度(Tg ))之熱事件。
卡爾-費歇爾滴定(Karl-Fischer titration；KF)  藉由使用配備有頂空模組之電量卡爾-費歇爾滴定器Aqua 40.00 (Analytik Jena GmbH，Jena，Germany)來測定凍乾餅狀物之水含量。將冷凍乾燥之產物稱量至玻璃瓶中且在經由導管系統連接至反應容器之烘箱中加熱至120℃。將經蒸發之水轉移至滴定溶液中且測定水之量。
X射線粉末繞射(XRD)  使用廣角X射線粉末繞射(XRD)來研究凍乾產物之形態。使用配備有銅陽極(45 kV，40 mA，在0.154 nm波長下之Kα1 發射)及PIXcel3D偵測器之X射線繞射儀Empyrean (Panalytical，Almelo，Netherlands)。在5至45° 2θ之角度範圍中以反射模式分析冷凍乾燥產物，以便偵測結晶形及/或非晶形結構之存在。
實例
實例 1 . 冷凍乾燥前的調配物篩選
一般程序： 藉由將各別賦形劑稱量至經洗滌之燒杯中且隨後藉由使用約80%之目標體積溶解於水中來製備50 ml之各調配物F1-F16。隨後，將萊特莫韋鈉鹽三水合物溶解於各別調配物緩衝液中達至20 mg/ml之最終API濃度(針對溶液中之萊特莫韋游離鹼，用1.13之校正因子進行校正)。根據表3將pH調整至目標值。對於調配物F16，將聚山梨醇酯20 (PS20)摻入pH調整之材料中，以實現0.02% (w/v)之最終PS20濃度。最後藉由使用水(適量)將調配物填充至目標體積。
在LAF條件，經由0.2-µm耐綸膜針筒過濾器過濾調配物。
在LAF條件下，將14 ml體積轉移至經洗滌、經滅菌及經乾燥之20R玻璃瓶中。用經滅菌及經乾燥之橡膠塞子將小瓶密封且進行壓蓋。隨後，使用小瓶(i)以執行零時分析(time-zero analysis)及(ii)以在室溫下進行儲存穩定性研究。
根據一般程序來研究以下冷凍乾燥前的調配物，如表3中所示：表 3 . 所研究的 冷凍乾燥前的調配物
樣品ID pH 緩衝液系統 賦形劑 1 賦形劑2 pH 調 整
F1 7.5 - 53 mM NaCl 150 mg/ml HP-β-CD HCl/NaOH
F2 8.0 20 mM Tris - - 適量HCl
F3 8.0 20 mM磷酸鈉 - - 適量HCl
F4 7.6 20 mM Tris - - 適量HCl
F5 7.6 20 mM磷酸鈉 - -- 適量HCl
F6 7.6 20 mM組胺酸 - - 適量HCl
F7 7.6 20 mM HEPES       適量HCl
F8 8.0 - - - 適量HCl
F9 7.6 - - - 適量HCl
F10 7.6 - - - 適量檸檬酸
F11 7.6 - - - 適量磷酸
F12 7.6 - 50 mg/ml蔗糖 10 mg/mlL-苯丙胺酸 適量HCl
F13 7.6 - 60 mg/ml甘露醇 - 適量HCl
F14 7.6 - 60 mg/ml蔗糖 - 適量HCl
F15 7.6 - 40 mg/ml蔗糖 30 mg/ml PVP K12 適量HCl
F16 7.6 - - 0.02% Tween 20 適量HCl
結果 三種調配物(F3、F5及F7)在pH調整之前不溶解於初始緩衝液調配物中。20 mM磷酸鈉及20 mM HEPES不為用於溶解萊特莫韋鈉鹽三水合物形式的適合緩衝液系統。
在pH調整期間，當使用檸檬酸及磷酸(F10、F11)代替HCl時，出人意料地沈澱出藥物物質。在室溫下延長攪拌大約24小時之後，仍觀測到沈澱物。
作為界面活性劑(F16)之Tween 20亦會引起沈澱。在室溫下延長攪拌大約24小時之後，仍觀測到沈澱物。
因此，將調配物F3、F5、F7、F10、F11及F16排除在進一步研究之外。僅用16種計劃調配物中之10種進行進一步研究。
在72小時內，在所有調配物中未觀測到pH、滲透壓度、純度及API含量(藉由RP-HPLC測定)之變化。使用組胺酸緩衝液之調配物(F6)及pH 7.6的不含緩衝液的調配物(F9)展示渾濁度隨時間推移逐漸增加。具有較高pH之調配物(F2及F8)展示在72 h之後無可見粒子。
16種調配物中之10種在製備及pH調整之後展示澄清溶液。HCl為用於pH調整之較佳酸。TRIS緩衝液為最適合的緩衝液系統。
實例 2. 冷凍乾燥調配物之研發 基於根據實例1之篩選結果選擇以下其他調配物候選物，如表4中所示：表 4 . 所研究的冷凍乾燥調配物
編號 濃縮 API ( 游離鹼 ) pH 緩衝液系統 賦形劑 1 賦形劑 2 賦形劑 3 pH 調 整 預期 pH*
F17 20 mg/ml 9.0 - 70 mg/ml蔗糖 - - - 大約7.8-8.0
F18 20 mg/ml 8.0 - 70 mg/ml蔗糖 - - 0.4 M HCl 大約7.8
F19 20 mg/ml 7.6 - 70 mg/ml PVP K12 - - 0.4 M HCl 大約7.6
F20 20 mg/ml 7.6 - 50 mg/ml PVP PF12 20 mg/ml Tris鹼 - 0.4 M HCl 大約7.6
F21 20 mg/ml 7.6 - 50 mg/ml PVP PF12 20 mg/ml L-精胺酸鹼 - 0.4 M HCl 大約7.6
F22 20 mg/ml 8.0 - 40 mg/ml蔗糖 30 mg/ml PVP PF12 - 0.4 M HCl 大約7.8
F23 20 mg/ml 7.6 - - 100 mg/ml PVP PF12 - 0.4 M HCl 大約7.6
F24 20 mg/ml 7.6 35 mM Tris鹼 30 mg/ml蔗糖 40 mg/ml PVP PF12 20 mg/ml L-精胺酸鹼 0.4 M HCl 大約7.6
F25 20 mg/ml 7.4 35 mM Tris鹼 30 mg/ml蔗糖 40 mg/ml PVP PF12 20 mg/ml L-精胺酸鹼 0.4 M HCl 大約7.4
F26 20 mg/ml 8.0 - 50 mg/ml蔗糖 10 mg/ml L-苯丙胺酸 - 0.4 M HCl 大約7.8
F27 20 mg/ml 8.0 - 60 mg/ml甘露醇 - - 0.4 M HCl 大約7.8
F28 20 mg/ml 7.6 - 40 mg/ml甘露醇 20 mg/ml L-精胺酸鹼 - 0.4 M HCl 大約7.6
F29 20 mg/ml 7.6 - 20 mg/ml蔗糖 50 mg/ml PVP PF12 0.8%泊洛沙姆188 0.4 M HCl 大約7.6
F30 80 mg/ml 7.6 - 40 mg/ml蔗糖 - - 0.4 M HCl 大約7.6
F31 20 mg/ml 7.6 - 30 mg/ml PVP PF12 50 mg/ml L-精胺酸鹼 - 0.4 M HCl 大約7.6
*在稀釋於商購稀釋劑中之後
根據以下一般程序研究調配物候選物：
藉由將各別賦形劑稱量至經洗滌之燒杯中且接著藉由使用約80%之目標體積溶解於水中來製備二百五十(250) ml之各調配物。接著，將萊特莫韋鈉鹽三水合物溶解於各別調配物緩衝液中達至20 mg/ml之最終API濃度(針對溶液中之萊特莫韋游離鹼，用1.13之校正因子進行校正)。藉由添加0.4 M HCl將pH調整至目標值。用水(適量)將調配物填充至目標體積。
藉由使用配備有0.2-µm耐綸膜之真空過濾器系統過濾調配物。
在LAF條件下，將13 ml體積轉移至經洗滌、經滅菌及經乾燥之20R玻璃瓶中。用經滅菌及經乾燥之橡膠塞子部分地密封小瓶且藉由使用標準凍乾循環來凍乾，如表5中所描述：表 5 . 凍乾循環
# 編號 步驟 時間[hh:mm:ss] 儲存溫度[ ℃] 壓力[mbar] 總時間[h] 斜變( ℃/min)
1 在5℃下之負載及平衡 0:00:00 5 1,000 0.0   
2 冷凍 1:40:00 -45 1,000 1.7 0.50
3 冷凍 11:20:00 -45 1,000 13.0   
4 初次乾燥 0:30:00 -45 0.1 13.5   
5 初次乾燥 0:40:00 -25 0.1 14.2 0.50
6 初次乾燥 176:15:00 -25 0.1 74.2   
7 二次乾燥 9:00:00 30 0.1 83.2 0.10
8 二次乾燥 10:00:00 30 0.1 93.2   
9 充氣 0:30:00 30 800 93.7   
10 加塞 0:01:00 30 800 93.7   
11 儲存 0:30:00 5 1,000 94.2   
在冷凍乾燥之後，將所有小瓶壓蓋、標記、分析且在25℃/60%相對濕度及40℃/75%相對濕度下穩定置放1個月。
結果： 五種含有精胺酸之調配物中之兩種(F28及F31)在pH調整期間沈澱。在室溫下延長攪拌大約24小時之後，仍觀測到沈澱物。
含有苯丙胺酸之調配物不需要任何pH調整。
因此，將F28及F31排除在進一步研究之外。對15種計劃調配物中之13種繼續進行研究。
含有精胺酸之調配物(F21、F24及F25)展示渾濁度增加。精胺酸並未增強API溶解性。
具有泊洛沙姆之調配物(F29)在pH調整製程期間展示最少沈澱，其可使得改善此類調配物之可製造性。
除F27之外，所有調配物展示非晶形餅狀物基質。
在1個月內，在例示性調配物中之任一者中未觀測到DSC、pH、餅狀物外觀、水含量(藉由卡爾費歇爾滴定測定)、滲透壓度、純度及API含量(藉由RP-HPLC測定)、XRD之變化。
實例 3. 冷凍乾燥調配物之復原 根據以下一般程序進一步復原實例2之凍乾調配物：
將注射用水添加至凍乾物中。在移除易拉蓋(flip-off cap)之後藉由使用20-ml注射器及20G針頭(40 mm長)來進行添加。藉由輕緩的手動旋轉小心地均質化小瓶之內含物。同時，藉由使用50-ml注射器及迷你尖釘(Mini-Spike)向一個空輸液袋中分別填充288 ml之兩種非經腸摻合物稀釋劑(5%葡萄糖及林格式乳酸溶液)。
藉由使用20-ml注射器及20G針頭(40 mm長)，每個小瓶移除濃度為20 mg/ml的12 ml體積之復原凍乾物。接著直接將該體積注射至含有稀釋劑之輸液袋中，產生0.8 mg/ml之最終濃度。
結果 ： 在林格式乳酸溶液中復原之所有調配物係處於生理pH範圍(7.4-7.8)內。
具有較高API濃度80 mg/mL之調配物(F30)展示大約33分鐘之實質上延長的復原時間。所有其他調配物在1至5分鐘之間復原。
根據一般程序復原穩定儲存之凍乾物樣品。
在1個月內，在例示性調配物中之任一者中未觀測到復原時間、濁度、pH、滲透壓度及純度(藉由RP-HPLC測定)之變化。
實例 4. 其他調配物最佳化 基於先前實例之結果選擇以下其他調配物候選物，如表6中所示： 表6：最終調配物候選物
編號 濃縮API ( 游離鹼當量) pH 緩衝液系統 賦形劑1 賦形劑2 賦形劑3 pH 調 整
F32 20 mg/ml 7.8 - 60 mg/ml甘露醇 - - 0.4 M HCl
F33 20 mg/ml 7.8 - 60 mg/ml蔗糖 - - 0.4 M HCl
F34 20 mg/ml 7.8 - 30 mg/ml蔗糖 30 mg/ml PVP PF12 0.8%泊洛沙姆188 0.4 M HCl
F35 20 mg/ml 7.8 35 mM Tris-HCl 30 mg/ml蔗糖 30 mg/ml PVP PF12 - 0.4 M HCl
F36 20 mg/ml 7.8 - 50 mg/ml蔗糖 20 mg/ml苯丙胺酸 - 0.4 M HCl
根據實例2之一般程序製備凍乾物。在冷凍乾燥之後，將所有小瓶壓蓋、標記、分析且在25℃/60%相對濕度及40℃/75%相對濕度下穩定置放3個月。
在3個月內，在例示性調配物中之任一者中未觀測到DSC、pH、餅狀物外觀、水含量(藉由卡爾費歇爾滴定測定)、滲透壓度、純度及API含量(藉由RP-HPLC測定)、XRD之變化。
根據實例3之一般程序復原凍乾物。
含有苯丙胺酸之調配物(F36)展示超過10分鐘之復原時間。所有其他調配物在少於2分鐘內復原。
在3個月內，在例示性調配物中之任一者中未觀測到復原時間、濁度、pH、滲透壓度及純度(藉由RP-HPLC測定)之變化。
用於靜脈內施加之例示性調配物候選物 基於實例1至4之結果，調配物F32、F33、F34及F35經鑑別為適用於靜脈內施加。由於如表7中所概述之不同賦形劑的新生兒靜脈內調配物可接受之每日允許暴露量，此等候選物中之F32及F33經鑑別為適用於靜脈內施加至新生兒：表 7. 某些賦形劑之每日允許的暴露量
賦形劑 PDE
蔗糖 11.3毫克/天
乳糖 5.7毫克/天
海藻糖(Trehalose) 25.8毫克/天
甘露醇 75毫克/天
聚乙烯吡咯啶酮PF12 因潛在的風險而不允許用於新生兒群體
泊洛沙姆 11.3毫克/天
實例 5 . 不含 賦形劑調配物之研發 將0.3164 g萊特莫韋鈉鹽三水合物直接稱量至經洗滌、經滅菌及乾燥之20R玻璃瓶中。考慮到針對結晶形三水合物鹽的校正因子1.13，此相當於每小瓶280 mg萊特莫韋游離鹼。因此，製備六個小瓶。將各小瓶加塞且進行壓蓋。
將14 ml注射用水添加至含有280 mg萊特莫韋游離鹼之各20R小瓶中，產生20 mg/ml之濃度。在自小瓶移除易拉薄片(flip-off disk)之後藉由使用20-ml一次性注射器加40 mm長的20G針頭來添加注射用水。
藉由輕緩的手動旋轉小心地均質化小瓶之內含物。同時，藉由使用50-ml注射器及迷你尖釘向2個空輸液袋中填充288 ml之各非經腸摻合物稀釋劑(分別為林格式乳酸鹽、0.9%生理鹽水溶液及5%右旋糖溶液)。藉由使用20-ml一次性注射器加40 mm長的20G針頭抽取小瓶之12 ml內含物。直接將總體積12 ml注射至含有稀釋劑之輸液袋中。注射之後，藉由輕緩的手動旋轉小心地均質化袋之內含物。使用各稀釋劑之兩種單獨的製劑，亦即製備總共6個輸注袋。接著，將製備之輸注袋置於室溫下(避光)儲存，且在24小時之後(T24h)分析另一樣品。
基於目視檢查，經復原之調配物中無一者在24小時內沈澱。
對於用林格式乳酸鹽復原之溶液，觀測到7.8之pH。出人意料地，pH調整並非必需的。
其他兩種稀釋劑之pH值略微較高(pH 8.0)。
Figure 110107371-A0101-11-0002-1

Claims (24)

  1. 一種用於製造醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含式(I)之萊特莫韋(letermovir)之鈉鹽
    Figure 03_image001
    或其溶劑合物，該方法包含以下步驟： i) 提供萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物及至少一種選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆(poloxamer)，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12，於生理學上可接受之稀釋劑，特別是非經腸可接受之稀釋劑中的溶液；其中該溶液基本上不含任何另外的緩衝液及選自由以下組成之群的任何錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)； ii)     若需要，較佳地用HCl，將步驟i中獲得之溶液之pH調整至7至8之範圍； iii)    視情況過濾所獲得之溶液。
  2. 如請求項1之方法，其中該萊特莫韋之鈉鹽係呈該萊特莫韋之鈉鹽之非晶形式或溶劑合物，或為結晶形單水合物或結晶形三水合物。
  3. 如請求項1或2之方法，其進一步包含冷凍乾燥所獲得之溶液以提供凍乾物的後續另外步驟。
  4. 如請求項3之方法，其進一步包含在非經腸可接受之稀釋劑中復原該凍乾物之步驟，該非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
  5. 一種液體醫藥組合物，其包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
    Figure 03_image018
    或其溶劑合物，溶解於生理學上可接受之稀釋劑，尤其非經腸可接受之稀釋劑中，其中該液體醫藥組合物基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。
  6. 如請求項5之液體醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群之賦形劑：碳水化合物，特別是選自蔗糖及甘露醇；胺基酸，特別是苯丙胺酸；聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188；及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)，特別是PVP PF12。
  7. 如請求項5或6之液體醫藥組合物，其進一步包含聚烷氧基化合物，特別是泊洛沙姆，更特別是泊洛沙姆188，且基本上不含其他錯合增溶劑。
  8. 如請求項6或7之液體醫藥組合物，其中該賦形劑為甘露醇或蔗糖或其組合。
  9. 如請求項5至8中任一項之液體醫藥組合物，其進一步包含緩衝液，較佳為參羥基胺基甲烷(Tris)。
  10. 如請求項5至9中任一項之液體醫藥組合物，其進一步包含HCl。
  11. 如請求項5至10中任一項之液體醫藥組合物，其pH在7至8之範圍內。
  12. 如請求項5至11中任一項之液體醫藥組合物，其可藉由如請求項1或2中所定義之方法獲得。
  13. 如請求項5至12中任一項之液體醫藥組合物，其適用於口服施用。
  14. 一種固體醫藥組合物，其包含式(I)之萊特莫韋之鈉鹽
    Figure 03_image020
    或其溶劑合物，其中該固體醫藥組合物 基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，且 能夠提供溶解於無任何另外緩衝液且無任何另外選自由以下組成之群之錯合增溶劑之水中的溶液：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，其中該溶液 包含萊特莫韋之鈉鹽或其溶劑合物，其濃度就萊特莫韋游離鹼而言在20至100 mg/mL之範圍內，且 展現pH在7至8，較佳7.4至7.8之範圍內。
  15. 如請求項14之固體醫藥組合物，其為凍乾物。
  16. 如請求項15之固體醫藥組合物，其可藉由如請求項3中所定義之方法獲得。
  17. 一種液體醫藥組合物，其包含如請求項14至16中任一項中所定義之固體醫藥組合物溶解於第一非經腸可接受之稀釋劑中，該第一非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，其濃度就萊特莫韋游離鹼而言在20至100 mg/mL之範圍內。
  18. 如請求項17之液體醫藥組合物，其在第二非經腸可接受之稀釋劑中稀釋至可接受用於靜脈內(IV)注射或輸注之濃度，該第二非經腸可接受之稀釋劑基本上不含選自由以下組成之群的錯合增溶劑：PEG、離胺酸、精胺酸、環糊精，特別是羥丙基-β-環糊精(HPBCD)，其中該第一非經腸可接受之稀釋劑與該第二非經腸可接受之稀釋劑可彼此相同或不同。
  19. 如請求項17或18中之液體醫藥組合物，其pH在7至8之範圍內。
  20. 如請求項17至19中任一項之液體醫藥組合物，其可藉由如請求項4中所定義之方法獲得。
  21. 如請求項5至13中任一項之液體醫藥組合物、如請求項14至16中任一項之固體醫藥組合物或如請求項17至20中任一項之液體醫藥組合物，其具有符合ICH Q1A(R2)覆蓋氣候帶I至IV之穩定性。
  22. 如請求項5至13或21中任一項之液體醫藥組合物、如請求項14至16或21中任一項之固體醫藥組合物或如請求項17至21中任一項之液體醫藥組合物，其用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的方法中。
  23. 如請求項5至13或21中任一項之液體醫藥組合物、如請求項14至16或21中任一項之固體醫藥組合物或如請求項17至21中任一項之液體醫藥組合物，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的藥劑。
  24. 一種治療及/或預防有需要之個體的病毒感染、較佳為人類細胞巨大病毒(HCMV)感染或另一疱疹病毒科群成員感染的方法，其係藉由投與如請求項5至13或21中任一項之液體醫藥組合物、如請求項14至16或21中任一項之固體醫藥組合物或如請求項17至21中任一項之液體醫藥組合物。
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