KR20220148861A

KR20220148861A - 나트륨 2-[(4s)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4h-퀴나졸린-4-일]아세테이트 및 그의 제약 조성물

Info

Publication number: KR20220148861A
Application number: KR1020227033586A
Authority: KR
Inventors: 헬무트 부슈만; 토마스 골트너; 예시카 레트머; 안드레아 하베; 마티아스 루케; 도로테아 호만; 모니카 호자
Original assignee: 아이체246 아게 운트 코. 카게
Priority date: 2020-02-27
Filing date: 2021-03-01
Publication date: 2022-11-07
Also published as: JP2023520627A; UY39099A; WO2021170878A1; US20230095980A1; CO2022012032A2; CU20220048A7; EP4110302A1; BR112022016931A2; AR122386A1; CA3169084A1; AU2021228240A1; CN115427024A; PE20230513A1; IL295682A; ECSP22066676A; TW202140021A; CL2022002292A1; MX2022010443A

Abstract

본 발명은 착화 가용화제, 예컨대 PEG, 시클로덱스트린, 리신, 아르기닌, 특히 HPBCD를 본질적으로 함유하지 않는, 나트륨 2-[(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-퀴나졸린-4-일]아세테이트를 함유하는 신규 안정한 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 상기 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 질병에 대한 치료 방법에서의 및/또는 예방법으로서의 상기 제약 조성물의 용도, 특히 바람직하게는 시토메갈로바이러스에 대한 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

나트륨 2-[(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-퀴나졸린-4-일]아세테이트 및 그의 제약 조성물

본 발명은 경구 및 정맥내 적용에 그리고 주사용으로 적합한, 레테르모비르로도 공지된 2-[(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-퀴나졸린-4-일]아세테이트의 나트륨 염을 함유하는 신규 안정한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 특정한 착화 가용화제, 예컨대 PEG, 시클로덱스트린, 리신, 아르기닌, 특히 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD)을 본질적으로 함유하지 않는다. 상기 제제는 바이러스성 질환, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (이하, HCMV) 감염의 치료 방법에 사용하기에 적합하다. 또한 본 발명은 상기 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

시토메갈로바이러스 (CMV)는 고형-장기 및 동종 조혈 줄기 세포 이식 후 유의한 이환율 및 예방가능 사망률을 야기하는 흔한 기회 감염이다.

HCMV는 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 또는 헤르페스 바이러스로서 공지된 바이러스 과에 속하는 바이러스의 한 종이다. 이는 전형적으로 HCMV로 약칭되며, 대안적으로 인간 헤르페스바이러스-5 (HHV-5)로도 공지되어 있다. HCMV는 헤르페스비리다에 내에서 베타헤르페스비리나에(Betaherpesvirinae) 아과에 속하며, 여기에는 다른 포유동물로부터의 시토메갈로바이러스도 포함된다.

레테르모비르는 HCMV 감염을 다루기 위한 고활성 약물로서 공지되어 있으며, 문헌 [Lischka et al., In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54: p.1290-1297], 및 [Kaul et al., First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir. Am. J. Transplant. 2011, 11:1079-1084]; 뿐만 아니라 [Marschall et al., In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56:1135-1137]에 광범위하게 기재되어 있다.

레테르모비르의 화학 명칭은 2-[(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-퀴나졸린-4-일]아세트산이며, 레테르모비르의 화학 구조는 하기에 도시되어 있다:

레테르모비르는 항바이러스제로서, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)에 의해 야기되는 감염의 치료, 예방 또는 방지를 위한 것으로 개발되었으며, 국제 공개 번호 WO 2004/096778에 개시되어 있다. 추가로, 국제 공개 번호 WO 2013/127971에 기재된 바와 같이, 2-[(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-퀴나졸린-4-일]아세트산의 염이 또한 제조되었다.

무정형 레테르모비르를 포함하는 액체 제약 제제가 국제 공개 번호 WO 2013/127970에 기재되어 있으며, 이는 레테르모비르를 함유하는, 특히 정맥내 투여에 사용될 수 있는 제약 조성물로서, 장기 안정성을 가지며 저장될 수 있고, 추가로 실질적으로 생리학적 pH를 갖는 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로, 이러한 조성물이, 주사 목적을 위해 간단한 방식으로, 예를 들어 물을 첨가함으로써 재구성될 수 있고, 그 결과로서 최종적으로, 예를 들어 정맥내 투여를 위한 안정한 제약 조성물이 수득될 수 있는 것인 안정한 고체 제약 조성물을 수득하기 위해 동결건조될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

그러나, 고형-장기 이식 및 동종 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 하는 모든 연령대의 대상체에 사용하기에 적합한, 실질적으로 생리학적 pH의 장기 안정성을 갖는 레테르모비르를 포함하는 제약 조성물이 여전히 요구되고 있다. 더욱이, 레테르모비르 및 착화 가용화제, 예컨대 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 포함하는 제약 조성물은 비경구적으로 허용되는 희석제, 예컨대 물 중에 용해될 때 특정한 문제를 야기하는 경향이 있으므로, 의도된 사용 전에 추가적인 후처리, 예를 들어 투여 전에 제약 조성물의 여과가 요구된다. 따라서, 레테르모비르를 포함하는, 즉시 사용가능한 미립자-무함유 비경구 용액이 여전히 요구되고 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물로서, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 본질적으로 함유하지 않는 조성물에 관한 것이다:

이들 제약 조성물은 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 농도로 레테르모비르를 함유하는 동시에, 장기 안정성 및 실질적으로 생리학적 pH를 갖는다.

추가로, 상기 제약 조성물이 비경구적으로 허용되는 희석제, 예컨대 물, 글루코스 수용액 또는 락테이트 링거액 중에 완전히 재구성될 수 있는 동결건조물의 형태로 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기 동결건조물은 놀랍게도 장기 안정성을 나타내며, 비경구적으로 허용되는 희석제 중의 재구성물은 실질적으로 생리학적 pH를 갖는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 상기 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

i) 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 임의적으로 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨; 아미노산, 특히 페닐알라닌; 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188; 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하는 단계;

ii) 필요에 따라, 단계 i)에서 수득된 용액의 pH를, 바람직하게는 HCl을 사용하여 7 내지 8의 범위로 조정하는 단계;

iii) 임의적으로, 상기 용액을 여과하는 단계.

특히, 본 발명에 따른 방법은 상기 단계 iii에서 수득된 용액을 냉동-건조시켜 동결건조물을 제공하고, 임의적으로 동결건조물을 제1 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 재구성하여 1 내지 100 mg/mL의 농도 범위의 재구성된 용액을 제공하고, 임의적으로 상기 재구성된 용액을 제2 비경구적으로 허용되는 희석제를 사용하여 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도로 추가로 희석하는 후속 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 비경구적으로 허용되는 희석제는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 질환, 특히 바이러스성 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 제약 조성물을 투여하는 것에 의한, 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 상기 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 제약 조성물은 신생아, 특정한 고형-장기 이식을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 신장 손상이 있는 대상체 및 동종 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 하는 대상체의 치료에 적합하다.

용어 "포함하는"은 "로 이루어진"의 의미를 또한 포괄하며, 예를 들어, 상기 구성원을 포함하는 구성원의 군은 이들 구성원으로만 이루어진 구성원의 군을 또한 포괄하는 것으로 주지된다.

본원에 사용된 용어 "실온"은 용어 "표준 실온"과 동의어이며, 19℃ 내지 26℃의 범위의 온도를 지칭한다. 예를 들어, "실온에서 교반하는"은 "19℃ 내지 26℃의 범위의 온도에서 교반하는"을 의미한다.

본 발명의 범주 내에서, 용어 "안정성"은 제약 조성물의 구성성분, 특히 활성 물질의 화학적 안정성, 뿐만 아니라 조성물 그 자체의 물리화학적 안정성을 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 구성성분의 침전에 대해 안정해야 한다.

이와 관련하여, 용어 "안정성"은 본 발명에 따른 제약 조성물이 2℃ 내지 8℃에서, 또는 25℃에서, 또는 40℃에서 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 3개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 6개월, 보다 더 바람직하게는 12개월, 보다 더 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 36개월의 저장 기간 동안 활성 물질을 >90%, 바람직하게는 >95%, 보다 바람직하게는 >98%의 최소 비율로 함유하는 것을 의미하며, 여기서 상기 액체 제약 조성물은 본 발명의 HPLC 방법에 따라 측정된다.

본 발명의 범주 내에서, 용어 "용매화물"은 용매 분자와의 배위를 통해 착화합물을 형성한, 레테르모비르의 나트륨 염의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과의 배위가 이루어진 용매화물의 특별한 형태이다. 특히, 레테르모비르의 나트륨 염은 1수화물 또는 3수화물일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "시클로덱스트린"은 임의의 개질된 또는 비-개질된 시클로덱스트린, 특히 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린으로부터 선택된 것을 포괄하는 것으로 이해된다. 개질된 β-시클로덱스트린의 예는, 특히, 히드록시알킬-β-시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린 또는 히드록실프로필-β-시클로덱스트린, 알킬-히드록시알킬-β-시클로덱스트린, 예를 들어 메틸-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 에틸-히드록시프로필-시클로덱스트린 또는 술포알킬-시클로덱스트린을 포함한다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 다양한 치환도로 이용가능하며, 특히 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 카바솔(Cavasol)® W7 HP, 캐비트론(Cavitron)® W7 HP5 및 캐비트론® W7 HP7로서 입수가능하다.

본원에 사용된 용어 "착화 가용화제"는, 특히 수용액 중에서 해당 화합물과 활성 성분의 분자 사이에 배위 결합을 형성함으로써, 즉, 본 발명의 제약 조성물의 활성 성분과 실제로 그리고 검출가능하게 착화합물을 형성함으로써 본 발명의 제약 조성물의 활성 성분의 용해도를 향상시키는 화합물을 지칭한다. 착화 가용화제의 비제한적 예는 비-중합체성 가용화제, 예컨대 리신 또는 아르기닌, 및 중합체성 가용화제, 예컨대 PEG 또는 시클로덱스트린을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "비경구적으로 허용되는 희석제", "비경구 혼합물 희석제" 및 "상업용 희석제"는 국소 또는 경구 이외의 다른 경로에 의한 대상체에게의 투여에 적합한, 활성 성분을 희석하는데 사용되는 임의의 액체 물질을 지칭한다. 비경구 경로의 예는 근육내, 혈관내 (예컨대 동맥내 또는 정맥내), 안와내, 안구후, 비강내, 척수강내, 뇌실내, 척수내, 복강내, 폐내, 수조내, 낭내, 흉골내, 안구주위 또는 병변내 투여를 포함한다. 비경구적으로 허용되는 희석제의 예는 물, 글루코스 수용액 또는 락테이트 링거액을 포함한다. 본 출원 내에서, 용어 "상업용 희석제", "비경구 혼합물 희석제" 및 "비경구적으로 허용되는 희석제"는 동일한 의미를 가지며 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 용어 "탄수화물"은 폴리히드록시 알데히드 또는 케톤인 화합물, 또는 가수분해 시 이러한 화합물을 수득하는 물질을 지칭한다. 일부 탄수화물은 질소, 인 또는 황을 추가로 함유할 수 있다. 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 특히 수크로스 또는 만니톨을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아미노산"은 20종의 자연 발생 아미노산 중 임의의 것 또는 비천연 측쇄를 가지며 D 및 L 광학 이성질체 둘 다를 포함한 그의 합성 유사체를 지칭한다. 아미노산의 예는, 특히, 알라닌 및 페닐알라닌을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "폴리알콕시 화합물"은 반복 단위가 산소 원자에 연결된 직쇄 또는 분지쇄를 갖는 알킬 기를 나타내는 것인 중합체성 화합물을 지칭한다. 폴리알콕시 화합물의 예는 폴록사머, 특히 폴록사머 188을 포함한다.

본 발명의 범주 내에서, 용어 "에 의해 수득된" 및 "에 의해 수득가능한"은 동일한 의미를 가지며 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 용어 "수용액"은 물을 포함하는 액체 균질 혼합물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "동결건조" 및 "냉동-건조"는 상호교환가능하게 사용되며, 용매, 특히 물을 함유하는 목적 생성물이, 특히 액체 질소 또는 냉각 선반을 사용하여 용매의 일부 또는 전부가 냉동되는 충분한 온도로 냉각되고, 냉동된 용매가 추가로 하나 이상의 건조 단계에 의해, 특히 승화 및 탈착에 의한 비결합 용매의 제거에 의해 제거되는 과정을 의미한다. 용어 "동결건조물" 및 "냉동-건조된 생성물"은 냉동-건조에 의해 수득된 생성물을 지칭하며, 본 출원 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 사용된다.

본원에 사용된 용어 "재구성" 또는 "재구성하는"은 동결건조물을 희석제 중에, 바람직하게는 비경구적으로 허용되는 희석제, 특히 물 중에 용해시키는 과정을 지칭한다. 용어 "재구성된 용액"은 재구성에 의해 수득된 생성물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "액체 제약 조성물"은 액체로의, 임의적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산액을 지칭한다. 특히, 액체 제약 조성물은 생리학상 허용되는 희석제, 특히 비경구적으로 허용되는 희석제, 예컨대 물 중 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 활성 성분의 용액을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "고체 제약 조성물"은 고체 상태의, 임의적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 활성 성분의 조성물을 지칭한다. 특히, 고체 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 활성 성분을 포함하는 동결건조물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 HCMV 감염, HCMV 감염의 증상 또는 HCMV 감염이 발병할 가능성을 치유하거나, 낫게 하거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 변경시키거나, 해소하거나, 호전시키거나, 개선시키거나 또는 그에 영향을 미치려는 목적으로, HCMV 감염, HCMV 감염의 증상 또는 HCMV 감염이 발병할 가능성을 갖는 대상체에게 치료제, 즉, 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물 또는 수화물을 (단독으로 또는 또 다른 제약 작용제와의 조합으로) 적용 또는 투여하거나, 또는 상기 대상체로부터 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용 또는 투여하는 것으로서 정의된다. 이러한 치료는 약리유전체학 분야로부터 획득된 지식에 기반하여 특이적으로 맞춤화되거나 또는 변형될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 장애 또는 질환이 어느 것도 발생하지 않은 경우에는 그의 발병이 없는 것, 또는 장애 또는 질환이 이미 발병한 경우에는 추가의 장애 또는 질환 발병이 없는 것을 의미한다. 또한, 장애 또는 질환과 연관된 증상의 일부 또는 모두를 예방하는 능력도 고려된다. 질환의 예방은 질환의 방지를 포괄한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비-인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완동물 예컨대 양, 소, 돼지, 고양이, 개 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 유아이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간 신생아이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상체는 특정한 고형-장기 이식을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 신장 손상이 있는 대상체 및 동종 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 하는 대상체이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않으며 상대적으로 비-독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며; 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않으면서 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 구성요소와 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에게 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "본질적으로 함유하지 않는"은 5 mol% 미만의 함량을 지칭한다.

본 발명의 대상은 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물로서, PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 조성물에 관한 것이다:

한 실시양태에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 생리학상 허용되는 희석제, 특히 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 액체 제약 조성물이며, 여기서 액체 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다:

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 수용액이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 액체 제약 조성물은 적어도 1종의 생리학상 허용되는 희석제 중 용액이다. 생리학상 허용되는 희석제는 제약상 허용되는 희석제이며, 특히, 경구적으로 허용되는 희석제, 즉, 경구 적용에 허용되는 희석제 또는 비경구적으로 허용되는 희석제, 즉, 비경구 적용에 허용되는 희석제이다. 비경구적으로 허용되는 희석제의 비제한적 예는 물, 글루코스 수용액 및 락테이트 링거액을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 본질적으로 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 리신을 본질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 아르기닌을 본질적으로 함유하지 않는다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 PEG를 본질적으로 함유하지 않는다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 시클로덱스트린을 본질적으로 함유하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 본질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않으며, 특히 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 임의의 추가적인 완충제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 5 mol% 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 3 mol% 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 1 mol% 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 0.5 mol% 미만이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 0.3 mol% 미만이다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 액체 제약 조성물로서, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 액체 조성물은 적어도 1종의 제약 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다:

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 탄수화물, 예컨대 수크로스 또는 만니톨; 아미노산, 예컨대 페닐알라닌; 폴리알콕시 화합물, 예컨대 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188; 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 부형제는 만니톨 또는 수크로스 또는 그의 조합이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 착화 가용화 특성을 나타내는 부형제를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 부형제는 폴리알콕시 화합물, 예컨대 폴록사머이다. 한 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 폴리알콕시 화합물, 폴록사머 또는 특히 폴록사머 188을 포함하며, 그 외 다른 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 사용되는 부형제는 특정한 고형-장기 이식을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 신장 손상이 있는 대상체에게의 투여에 적합하다. 이러한 부형제의 비제한적 예는 수크로스, 만니톨, 페닐알라닌, 및 폴록사머, 예컨대 특정한 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP PF12를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 완충제, 바람직하게는 트리스 히드록시 아미노메탄 (Tris)을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 HCl을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, HCl은 액체 제약 조성물의 pH를 조정하는데 사용된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 7 내지 8의 범위의 pH를 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 액체 제약 조성물은 7.4 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 액체 제약 조성물은 경구 적용에 적합하다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 고체 형태이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물의 상기 고체 형태는 동결건조물이다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물의 상기 고체 형태는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 액체 제약 조성물을 냉동-건조시킴으로써 수득가능하다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물의 고체 형태는 무정형 형태인, 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물의 고체 형태는 결정질 1수화물 또는 결정질 3수화물인 레테르모비르의 나트륨 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 본질적으로 함유하지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 리신을 본질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 아르기닌을 본질적으로 함유하지 않는다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 PEG를 본질적으로 함유하지 않는다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 시클로덱스트린을 본질적으로 함유하지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 본질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않으며, 특히 PEG, 리신, 아르기닌 및 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 임의의 추가적인 완충제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 5 mol% 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 3 mol% 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 1 mol% 미만이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 0.5 mol% 미만이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물 중 착화 가용화제의 함량은 0.3 mol% 미만이다.

한 실시양태에서, 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 고체 제약 조성물로서, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 고체 제약 조성물은 적어도 1종의 제약 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다:

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 탄수화물, 예컨대 수크로스 또는 만니톨; 아미노산, 예컨대 페닐알라닌; 폴리알콕시 화합물, 예컨대 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188; 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 부형제는 만니톨 또는 수크로스 또는 그의 조합이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 착화 가용화 특성을 나타내는 부형제를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 부형제는 폴리알콕시 화합물, 예컨대 폴록사머이다. 한 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 188이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 폴리알콕시 화합물, 폴록사머 또는 특히 폴록사머 188을 포함하며, 그 외 다른 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 사용되는 부형제는 특정한 고형-장기 이식을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 신장 손상이 있는 대상체에게의 투여에 적합하다. 이러한 부형제의 비제한적 예는 수크로스, 만니톨, 페닐알라닌 및 폴록사머, 예컨대 특정한 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP PF12를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 완충제, 바람직하게는 트리스 히드록시 아미노메탄 (Tris)을 추가로 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 고체 제약 조성물은 임의의 추가적인 완충제 없이 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 후에 7 내지 8의 pH를 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 고체 제약 제제는 임의의 추가적인 완충제 없이 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 후에 7.4 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기 고체 제약 조성물은 임의적으로 HCl을 추가로 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 상기 고체 제약 조성물은 임의의 추가적인 완충제 없이 그리고 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 추가적인 착화 가용화제 없이 물 중에 용해될 때 용액을 제공할 수 있으며, 여기서 상기 용액은

o 레테르모비르 유리 염기에 대한 20 내지 100 mg/mL의 범위의 농도로 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하고,

o 7 내지 8, 바람직하게는 7.4 내지 7.8의 범위의 pH를 나타낸다.

바람직한 실시양태에서, 상기 고체 제약 조성물은:

- PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않고,

- 임의의 추가적인 완충제 없이 그리고 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 추가적인 착화 가용화제 없이 물 중에 용해될 때 용액을 제공할 수 있으며, 여기서 상기 용액은

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 고체 제약 조성물을 포함하는 액체 제약 조성물이다. 바람직하게는, 상기 액체 제약 조성물은 레테르모비르 유리 염기에 대한 20 내지 100 mg/mL의 범위의 농도로 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함한다.

한 실시양태에서, 레테르모비르 유리 염기에 대한 20 내지 100 mg/mL의 범위의 농도로, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 제1 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 고체 제약 조성물을 포함하는 액체 제약 조성물은, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 제2 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 정맥내 (IV) 주사 또는 주입에 허용되는 농도로 추가로 희석되며, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 비경구적으로 허용되는 희석제는 동일할 수 있거나 또는 서로 상이할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 물 중에 용해된 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 고체 제약 조성물을 포함하는 액체 제약 조성물이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 1종의 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 고체 제약 조성물을 포함하는 액체 제약 조성물이다. 비경구적으로 허용되는 희석제의 비제한적 예는 물, 글루코스 수용액 및 락테이트 링거액을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 액체 제약 조성물은 7 내지 8의 범위의 pH를 갖는다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 액체 제약 조성물은 7.4 내지 7.8의 범위의 pH를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 액체 제약 조성물 중 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물의 농도는 1 내지 100 mg/mL의 범위이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 상기 액체 제약 조성물 중 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물의 농도는 20 내지 100 mg/mL의 범위이다.

본 발명의 범주 내에서, 레테르모비르 유리 염기에 대한 질량 농도가 주어진다. 특히, 레테르모비르 유리 염기에 대한 20 mg/mL는 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물의 몰 농도가 레테르모비르 유리 염기의 20 mg/mL의 질량 농도에 상응하는 레테르모비르 유리 염기의 몰 농도와 등가일 것이라는 것을 의미한다. 예를 들어, 레테르모비르의 나트륨 염의 3수화물의 몰 질량은 650.6 g/mol이다. 레테르모비르 유리 염기의 몰 질량은 572.6 g/mol이다. 이러한 측면에서, 레테르모비르 유리 염기에 대한 20 mg/mL의 질량 농도는 레테르모비르의 나트륨 염의 3수화물에 대한 20 · 650.6 / 572.6 = 22.7 mg/mL의 질량 농도에 상응한다.

한 실시양태에서, 적어도 1종의 비경구적으로 허용되는 희석제, 예컨대 물 중에 용해된 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 고체 제약 조성물을 포함하는 상기 액체 제약 조성물은 정맥내 (IV) 적용, 즉, 정맥내 주입 또는 주사에 적합하다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 기후 조건 I 내지 IV를 포괄하는 ICH Q1A (R2) (신규 약물 물질 및 약물 제품의 안정성 시험)에 따른 안정성을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 1개월 동안 안정하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 3개월 동안 안정하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 6개월 동안 안정하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 12개월 동안 안정하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 18개월 동안 안정하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 제약 조성물은 적어도 36개월 동안 안정하다.

추가로 본 발명의 대상은 하기 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

i) 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 임의적으로 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하는 단계.

한 실시양태에서, 상기 단계 i에서 제공되는 용액은 생리학상 허용되는 희석제, 특히 비경구적으로 허용되는 희석제, 예컨대 물 중 용액이다.

한 실시양태에서, 상기 단계 i에서 제공되는 용액은 임의의 추가적인 완충제 및 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는다.

한 실시양태에서, 상기 단계 i에 따른 용액의 제공은 하기 단계를 포함한다:

a-1) 레테르모비르의 나트륨 염의 3수화물을 비경구적으로 허용되는 희석제, 특히 물 중에 용해시키는 단계;

b-1) 단계 a-1에서 수득된 용액에 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 첨가하는 단계;

c-1) 임의적으로, 상기 용액을 적어도 30 min 동안 교반하는 단계.

바람직한 실시양태에서, 단계 c-1에서 용액은 적어도 2시간 동안 교반된다.

또 다른 실시양태에서, 단계 i에 따른 용액을 제공하는 방법은 단계 a-1 내지 c-1 대신에, 하기 단계 a-2 내지 c-2를 활용하는 것을 포함한다:

a-2) 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 비경구적으로 허용되는 희석제, 특히 물 중에 용해시키는 단계;

b-2) 단계 a-2에서 수득된 용액에 물 중 레테르모비르의 나트륨 염의 3수화물을 첨가하는 단계;

c-2) 임의적으로, 상기 용액을 적어도 30 min 동안 교반하는 단계.

바람직한 실시양태에서, 단계 c-2에서 용액은 적어도 2시간 동안 교반된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 단계 i에서 수득된 용액의 pH를 7 내지 8의 범위로 조정하는 것을 추가로 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 단계 i에서 수득된 용액의 pH를 7.4 내지 7.8의 범위로 조정하는 것을 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 조정은 HCl을 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 단계 i에서 수득된 용액의 pH가 7 내지 8의 범위, 보다 바람직하게는 7.4 내지 7.8의 범위이며, pH 조정이 필요하지 않다.

한 실시양태에서, pH 조정 후에 수득된 용액은 임의적으로 적어도 10 min, 바람직하게는 적어도 30 min 동안 교반된다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 단계 i에서 수득된 용액을 여과하는 것을 임의적으로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 상기 단계 i에서 수득된 용액의 pH의 조정 후에 수득된 용액을 여과하는 것을 임의적으로 포함한다.

일부 실시양태에서, 단계 i에서 사용되는 레테르모비르의 나트륨 염은 무정형 형태 또는 레테르모비르의 나트륨 염의 용매화물이거나 또는 결정질 1수화물 또는 결정질 3수화물이다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 수득된 용액을 냉동-건조시켜 동결건조물을 제공하는 것을 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 동결건조물을 제1 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 재구성하여 레테르모비르 유리 염기에 대한 0.1 내지 100 mg/mL의 농도 범위의 재구성된 용액을 제공하고, 임의적으로 상기 재구성된 용액을 제2 비경구적으로 허용되는 희석제를 사용하여 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도로 추가로 희석하는 것을 추가로 포함한다. 상기 제1 및 상기 제2 비경구적으로 허용되는 희석제는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.

한 실시양태에서, 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도는 0.1 내지 100 mg/mL의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도는 0.8 내지 100 mg/mL의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도는 20 내지 100 mg/mL의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도는 50 내지 100 mg/mL의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도는 20 내지 50 mg/mL의 범위이다. 바람직한 실시양태에서, 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도는 0.8 mg/mL이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:

i) 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 임의적으로 탄수화물 예컨대 수크로스 또는 만니톨; 아미노산, 예컨대 페닐알라닌; 폴리알콕시 화합물, 예컨대 폴록사머, 특히 폴록사머 188; 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하는 단계;

ii) 필요에 따라, 단계 i)에서 수득된 용액의 pH를 적합한 유기 또는 무기 산을 사용하여 7 내지 8의 범위로 조정하는 단계;

iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계.

단계 ii의 한 실시양태에서, 유기 또는 무기 산은 HCl이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:

i) 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 임의적으로 탄수화물, 예컨대 수크로스 또는 만니톨; 아미노산, 예컨대 페닐알라닌; 폴리알콕시 화합물, 예컨대 폴록사머, 특히 폴록사머 188; 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예컨대 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하는 단계;

ii) 필요에 따라, 단계 i에서 수득된 용액의 pH를 적합한 유기 또는 무기 산을 사용하여 7 내지 8의 범위로 조정하는 단계;

iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계;

iv) 수득된 용액을 냉동-건조시켜 동결건조물을 제공하는 단계.

단계 ii의 한 실시양태에서, 유기 또는 무기 산은 HCl이다.

i) 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 임의적으로 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하는 단계;

iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계;

iv) 수득된 용액을 냉동-건조시켜 동결건조물을 제공하는 단계;

v) 동결건조물을 제1 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 재구성하여 1 내지 100 mg/mL의 농도 범위의 재구성된 용액을 제공하고, 임의적으로 상기 재구성된 용액을 제2 비경구적으로 허용되는 희석제를 사용하여 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도로 추가로 희석하며, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 비경구적으로 허용되는 희석제는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 것인 단계.

단계 ii의 한 실시양태에서, 유기 또는 무기 산은 HCl이다.

i) 생리학상 허용되는 희석제, 특히 비경구적으로 허용되는 희석제 중 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하며, 여기서 상기 용액은 임의의 추가적인 완충제, 및 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 것인 단계;

ii) 필요에 따라, 단계 i에서 수득된 용액의 pH를, 바람직하게는 HCl을 사용하여 7 내지 8의 범위로 조정하는 단계;

iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계.

iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계;

v) 상기 동결건조물을 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 재구성하는 단계.

상기 단계 i 내지 v가 반드시 단계들의 특정한 순서 또는 수를 의미하지는 않는다. 그러나, 바람직하게는 방법의 단계들이 상기 제시된 바와 같은 순서대로 실행된다. 상기 단계들 중 일부는 임의적일 수 있으며, 일부 실시양태에서, 임의적인 단계는 실행되지 않는다. 예를 들어 한 실시양태에서, 단계 ii 후에 단계 iii의 실행 없이 바로 단계 iv가 이어질 수 있다. 또한 상기 제시된 단계들은 명시적으로 언급되지 않은 추가적인 단계를 배제하지 않는다. 예를 들어, 단계 i 및/또는 ii에서 수득된 용액은 임의적으로 교반될 수 있다.

추가로 본 발명의 대상은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 수득가능한 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 대상은 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 단계 i 내지 iii을 포함하는 방법에 의해 수득된 액체 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명의 대상은 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 단계 i 내지 iv를 포함하는 방법에 의해 수득된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명의 대상은 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 단계 i 내지 v를 포함하는 방법에 의해 수득된, 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 고체 제약 조성물을 포함하는 액체 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 헤르페스 바이러스과 군의 대표예, 특히 시토메갈로바이러스, 특히 인간 시토메갈로바이러스에 의한 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용하기에 적합한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 질환, 바람직하게는 바이러스성 감염, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 대표예에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 질환, 바람직하게는 바이러스성 감염, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 대표예에 의한 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에서의 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 질환, 특히 바이러스성 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것에 의한, 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 상기 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 대상체는 신생아, 특정한 고형-장기 이식을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 신장 손상이 있는 대상체 및 동종 조혈 줄기 세포 이식을 필요로 하는 대상체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일반적으로, 제약 조성물을 체중 kg당 약 0.001 내지 10 mg, 바람직하게는 kg당 0.01 내지 5 mg의 2-[(4S)-8-플루오로-2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-퀴나졸린-4-일]아세트산 (레테르모비르)이 투여되도록 하는 방식으로 투여하는 것이 유리한 것으로 증명되었다.

그럼에도 불구하고, 레테르모비르의 명시된 양으로부터 편차를 두는 것이 필요할 수도 있는데, 다시 말해서 체중, 활성 물질에 대한 개별 반응, 및 투여 시간 및 간격에 따라 편차를 두는 것이 필요할 수도 있다. 예를 들어, 특정 경우에는 레테르모비르를 상기 언급된 최소량보다 적게 투여하는 것으로 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 명시된 상한치가 초과될 수도 있다. 다량 투여하는 경우에는, 이들을 하루 동안에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 분배하는 것이 권장될 수 있다.

상기 내용에 따라, 하기의 연속 번호를 갖는 실시양태가 본 발명의 추가의 구체적 측면을 제공한다:

1. 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물로서, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 조성물.

2. 실시양태 1에 있어서, 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.

3. 실시양태 1에 있어서, 제약 조성물이 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 것인 제약 조성물.

4. 실시양태 1 또는 2 중 어느 하나에 있어서, 제약 조성물이 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188을 포함하며, 그 외 다른 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 것인 제약 조성물.

5. 실시양태 2에 있어서, 부형제가 만니톨 또는 수크로스 또는 그의 조합인 제약 조성물.

6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 완충제, 바람직하게는 트리스 히드록시 아미노메탄 (Tris)을 추가로 포함하는 제약 조성물.

7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, HCl을 추가로 포함하는 제약 조성물.

8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태인 제약 조성물.

9. 실시양태 8에 있어서, 레테르모비르의 나트륨 염이 무정형 형태인 제약 조성물.

10. 실시양태 8 또는 9에 있어서, 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 후에, 상기 제약 제제의 고체 형태가 7 내지 8의 pH를 갖고, 상기 제약 조성물이 임의적으로 HCl을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.

11. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 제약 조성물이 액체 형태인 제약 조성물.

12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 제약 조성물이 경구 투여 형태인 제약 조성물.

13. 실시양태 11에 있어서, 상기 제약 조성물의 액체 형태가 정맥내 (IV) 적용 또는 주사에 적합한 것인 제약 조성물.

14. 실시양태 11 또는 13에 있어서, 7 내지 8의 범위의 pH를 갖는 제약 조성물.

15. 실시양태 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 제약 조성물 중 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물의 농도가 레테르모비르 유리 염기에 대한 1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 20 내지 100 mg/mL의 범위인 제약 조성물.

16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 기후 조건 I 내지 IV를 포괄하는 ICH Q1A (R2)에 따른 안정성을 갖는 제약 조성물.

17. 실시양태 8 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 제약 조성물의 고체 형태가 동결건조물인 제약 조성물.

18. 하기 단계를 포함하는, 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제조하는 방법:

iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계.

19. 실시양태 18에 있어서, 레테르모비르의 나트륨 염이 무정형 형태이거나 또는 결정질 1수화물 또는 결정질 3수화물인 방법.

20. 실시양태 18 또는 19에 있어서, 수득된 용액을 냉동-건조시켜 동결건조물을 제공하는 후속 추가적인 단계를 추가로 포함하는 방법.

21. 실시양태 20에 있어서, 동결건조물을 제1 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 재구성하여 1 내지 100 mg/mL의 농도 범위의 재구성된 용액을 제공하고, 임의적으로 상기 재구성된 용액을 제2 비경구적으로 허용되는 희석제를 사용하여 주사 또는 주입에 허용되는 최종 농도로 추가로 희석하는 후속 추가적인 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 비경구적으로 허용되는 희석제는 동일할 수 있거나 또는 서로 상이할 수 있는 것인 방법.

22. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 18 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득가능한 제약 조성물.

23. 실시양태 1 내지 16 또는 22 중 어느 하나에 있어서, 질환, 특히 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.

24. 질환, 특히 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 1 내지 16 또는 22 중 어느 하나에 따른 제약 조성물의 용도.

25. 실시양태 1 내지 16 또는 22 중 어느 하나에 따른 제약 조성물을 투여하는 것에 의한, 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 상기 감염의 치료 및/또는 예방 방법.

이제부터 본 발명은 비제한적 실시예를 토대로 하여 상세히 기재될 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 주어진 백분율은 중량 백분율이고, 부는 중량부이고, 액체 용액의 용매비, 희석비 및 농도는 각각의 경우에 부피에 대한 것이다.

약어

API 활성 제약 성분

h 시간

HCl 염산

HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)

HPBCD 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

conc. 농축된

min. 분

LO 광 차폐

LAF 공기 층류

NMR 핵 자기 공명 분광분석법

NTU 네펠로법 탁도 단위

PEG 폴리에틸렌 글리콜

PDE 1일 노출 허용량

R_T 체류 시간 (HPLC에서)

RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피

rpm 분당 회전수

분석 방법

샘플 재구성 및 재구성 시간

육안 검사, pH, 오스몰랄농도, 탁도, 광 차폐 및 RP-HPLC에 의한 분석 전에, 샘플을 재구성하였다. 각각의 제제에 대해 하나의 샘플을 취하여, 동결건조된 케이크의 완전한 재구성까지의 시간을 측정하였다. 동결건조된 생성물은 LAF 조건 하에 재구성되었다.

선택된 제제의 상이한 고체 함량을 고려하기 위해, 동결건조 동안의 수분 손실의 중량측정에 의한 결정을 수행하였다. 각각의 제제의 6개 바이알을 동결건조 전과 그 후에 칭량하고, 수분 손실을 계산하였다. 샘플을 계산된 부피의 물로 재구성하였다. 재구성 후에, 샘플을 2-8℃에서 저장하였다.

결정된 부피의 물을 적절한 피펫을 사용하여 동결건조된 생성물에 (바이알의 중앙으로) 첨가하였다. 바이알을 조심스럽게 돌렸다. 재구성 시간은 액체가 첨가된 후부터 동결건조된 생성물의 완전한 재구성을 달성하기까지의 시간으로서 측정되었다.

육안 검사

샘플을 유럽 약전 (제9판; 모노그래프 2.9.20)에 따라, 백색 배경 앞에서 5초 동안 그리고 흑색 배경 앞에서 5초 동안 완만한 수동 방사상 와동 하에 가시적인 입자의 존재 또는 부재에 대해 검사하였다. 검사는 2명의 숙련된 검사자에 의해 독립적으로 수행되었다. 가시적인 입자가 관찰되었다면, 이들을 추가로 소수의 개수, 중간 개수 또는 다수의 개수의 입자로 분류하였다.

시스템 성능은 샘플 검사 전에 조도계로 조도를 측정함으로써 체크되었다.

pH

샘플의 pH 값을 온도 센서와 함께 표준 이온 강도 전극 (InLab Micro Pro-ISM)이 장착되어 있는 보정된 pH 미터 (세븐이지(SevenEasy)®, 스위스 슈바첸바흐 소재의 메틀러 톨레도 아게(Mettler Toledo AG))로 측정하였다. 모든 측정 후에, 측정 프로브를 물로 철저하게 헹구었다. pH 측정은 n=1 및 22℃ ± 3℃의 정의된 온도에서 ~150 μl의 분석 부피로 수행되었다.

pH 미터의 3-포인트 보정을 1일 단위로, pH 7.00, pH 4.01 및 pH 9.21의 완충제를 사용하여 수행하였다 (인랩 솔루션즈(InLab Solutions), 메틀러 톨레도 아게). 추가적으로, 샘플 측정을 시작하기 전에 pH 7.00의 참조 완충제를 체크하였다.

탁도

400-600 nm에서 작동하며 (USEPA 필터 사용) 90° 각도에서 검출하는 하크 2100AN 탁도계 (독일 뒤셀도르프 소재의 하크 랑게(Hach Lange))가 샘플의 탁도 측정에 사용되었다. 시스템을 스테이블칼(Stablcal)® 탁도 표준물 (독일 뒤셀도르프 소재의 하크 랑게)을 사용하여 주기적으로 보정하였다. 측정을 위해, 2.0 ml의 샘플이 분석되었다. 결과는 네펠로법 탁도 단위 (NTU)로 주어졌다.

광 차폐 (LO)

PAMAS SVSS-C 센서 HCB-LD-25/25 (독일 루테스하임 소재의 파르티켈메스- 운트 애널리센시스템 게엠베하(Partikelmess- und Analysensysteme GmbH))가 광 차폐 측정에 사용되었다.

광 차폐 측정을 위해 샘플을 바람직하게는 희석되지 않은 상태로 또는 여과된 제제 완충제로 기기의 작동 범위로 희석 후에 분석하였다.

모든 측정을 USP <787> 저부피 방법에 따라 수행하였다. 입자 농도에 대한 평균 결과가 각각 ≥ 1, 2, 5, 10, 15, 25, 50 및 100 μm의 입자 크기에 대한 마지막 3회의 하위-실행에 기반하여 계산되었다.

각각의 샘플 측정 전에, 고순도의 물을 사용하여 세척 단계를 수행하고, 청정도 체크에 의해 검증하였다.

역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)

RP-HPLC를 사용하여 레테르모비르 유리 염기 및 잠재적인 분해 산물의 농도를 결정하였다. 표 1은 RP-HPLC 분석을 위해 사용된 용리액의 개관을 제공한다.

표 1

하기 파라미터가 RP-HPLC 방법에 사용되었다:

기기: 써모 사이언티픽 얼티메이트(Thermo Scientific Ultimate) 3000 UHPLC

칼럼: 애질런트 조르박스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB C-18, 150 x 4.6 mm, 5 μm

유량: 1.0 ml/min

용매 A: 물 중 0.1% 포름산

용매 B: 100% 메탄올 중 0.1% 포름산

정지 시간: 27분

주입 부피: 5 μl

칼럼 온도: 35℃

파장: 260 nm

오토샘플러 온도: 10℃

표 2는 RP-HPLC 방법을 위해 사용된 구배를 제시한다.

표 2: RP-HPLC 분석 동안 적용된 구배.

레테르모비르 결정질 나트륨 3수화물 염의 참조 용액을 물 중 1.5 mg/ml (용액 중 레테르모비르 유리 염기에 대해 보정됨)의 표적 농도로 새로 제조하였다. 이 참조 용액을 모든 시퀀스의 시작과 끝에 주입하였다. 1.5 mg/ml의 참조 용액의 주입이 완전한 회수를 제시한다면, 참조 표준물의 보정 곡선을 사용하여 용액 중 레테르모비르 유리 염기를 정량화하였다.

샘플을 물 중 1 mg/ml (용액 중 레테르모비르 유리 염기에 대해 보정됨)로 희석하고, 5 μl의 주입 부피를 사용하여 분석하였다. 주입 전에, 희석된 샘플을 3 min 동안 10,000 rpm으로 원심분리하였다. 샘플 캐리-오버를 최소화하기 위해, 각각의 샘플 또는 참조물 주입 후에 2회의 블랭크 주입 (물)을 수행하였다.

모든 API-관련된 피크에 대해 피크 적분을 수동식으로 수행하였다. 블랭크 또는 제제 완충제 주입에도 존재하는 피크는 무시되었다. 기준선-분리되지 않은 피크는 2개의 피크의 밸리/숄더에서 이루어진 수직 낙하선에 의해 분할되었다.

케이크 외관

냉동 건조된 케이크를 건조 후에 육안 검사에 의해 평가하였다. 고려되는 파라미터는 케이크의 압축성, 케이크의 형상, 색상 및 전체적인 외관이다.

냉동-건조 현미경검사 (FDM)

진공 하에서의 냉동된 제제의 거동을 냉동-건조 현미경검사 (FDSC 196, 레술테크(Resultec))에 의해 분석하였다.

각각의 제제에 대해 2 μl의 샘플을 석영 도가니에 피펫팅하였다. 샘플을 -50℃로 냉동시킨 다음에, 진공을 적용하고, 샘플을 붕괴 및 용융이 관찰될 때까지, 예를 들어 -40℃에서의 등온 단계를 포함하여 가열하였다.

붕괴가 진행되는 동안, 영상을 규칙적 간격으로 촬영하였다. 영상에 기반하여, 냉동된 용액의 붕괴 개시 온도 (T_c,on)를 얼음 승화 계면 뒤의 반투명한 점 또는 균열의 출현으로부터 결정하였다.

시차 주사 열량측정 (DSC)

메틀러 톨레도 DSC1_943 (독일 기센 소재의 메틀러 톨레도)에 의한 시차 주사 열량측정 (DSC)을 사용하여 냉동된 제제의 열적 사건 (최대로 냉동-농축된 용액의 유리 전이 온도 (T_g')) 및 냉동-건조된 생성물의 열적 사건 (유리 전이 온도 (T_g))을 결정하였다.

칼-피셔(Karl-Fischer) 적정 (KF)

동결건조된 케이크의 물 함량을 헤드스페이스 모듈이 장착되어 있는 전기량 칼-피셔 적정기 아쿠아(Aqua) 40.00 (독일 예나 소재의 아날리틱 예나 게엠베하(Analytik Jena GmbH))을 사용하여 결정하였다. 냉동 건조된 생성물을 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 튜빙 시스템을 통해 반응 용기에 연결되는 오븐에서 120℃로 가열하였다. 증발된 물을 적정 용액으로 옮기고, 물의 양을 결정하였다.

X선 분말 회절 (XRD)

광각 X선 분말 회절 (XRD)을 사용하여 동결건조된 생성물의 형태학을 연구하였다. 구리 양극 (45 kV, 40 mA, 0.154 nm 파장에서의 K_α1 방사) 및 PIXcel3D 검출기가 장착된 X선 회절계 엠피리언(Empyrean) (네덜란드 알멜로 소재의 패널리티컬(Panalytical))이 사용되었다. 결정질 및/또는 무정형 구조의 존재를 검출하기 위해, 냉동 건조된 생성물을 반사 모드로 5-45° 2θ의 각도 범위에서 분석하였다.

실시예

실시예 1. 동결건조전 제제 스크리닝

일반적 절차:

각각의 부형제를 칭량하여 세척된 비커에 넣고, 후속적으로 표적 부피의 약 80%를 사용하여 물 중에 용해시킴으로써 50 ml의 제제 F1-F16을 각각 제조하였다. 이후에, 레테르모비르 나트륨 염 3수화물을 각각의 제제 완충제 중에 20 mg/ml의 최종 API 농도로 용해시켰다 (1.13의 보정 계수를 사용하여 용액 중 레테르모비르 유리 염기에 대해 보정됨). pH를 표 3에 따라, 표적으로 조정하였다. 제제 F16의 경우에는, pH-조정된 물질에 폴리소르베이트 20 (PS20)을 0.02% (w/v)의 최종 PS20 농도를 달성하도록 섞었다. 마지막으로, 물을 사용하여 (q.s.) 제제를 표적 부피까지 채웠다.

제제를 LAF 조건 하에 0.2-μm 나일론-멤브레인 시린지 필터를 통해 여과하였다.

14 ml의 부피를 LAF 조건 하에 세척, 멸균 및 건조된 20R 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 멸균 및 건조된 고무 마개로 닫고 크림프 캡핑하였다. 후속적으로, 바이알을 (i) 제0 시점 분석을 수행하는데 사용하고, (ii) 실온에서의 저장 안정성 연구를 위해 사용하였다.

표 3에 제시된 바와 같은, 하기의 동결건조전 제제가 일반적 절차에 따라 연구되었다:

표 3. 연구된 동결건조전 제제

결과

3종의 제제 (F3, F5 및 F7)는 pH 조정 전에 초기 완충제 제제 중에 용해되지 않았다. 20 mM 인산나트륨 및 20 mM HEPES는 레테르모비르 나트륨 염 3수화물 형태를 용해시키기 위한 적합한 완충제 시스템이 아니었다.

시트르산 및 인산 (F10, F11)이 HCl 대신에 사용된 경우에는, 놀랍게도, pH 조정 동안 약물 물질이 침전되었다. 실온에서 대략 24시간 동안 장기간 교반한 후에도 침전물이 여전히 관찰되었다.

계면활성제로서의 트윈(Tween) 20 (F16) 또한 침전을 초래하였다. 실온에서 대략 24시간 동안 장기간 교반한 후에도 침전물이 여전히 관찰되었다.

결과적으로, 제제 F3, F5, F7, F10, F11 및 F16은 추가의 조사에서 제외되었다. 추가의 연구는 16종의 계획된 제제 중에서 단지 10종으로만 수행되었다.

72시간에 걸쳐 모든 제제에서 pH, 오스몰랄농도, 순도 및 API 함량 (RP-HPLC에 의해 결정됨)에서의 변화가 관찰되지 않았다. pH 7.6의 히스티딘 완충제를 사용한 제제 (F6) 및 완충제-무함유 제제 (F9)는 시간의 경과에 따라 증가하는 탁도 수준을 제시하였다. 보다 높은 pH의 제제 (F2 및 F8)는 72 h 후에 가시적인 입자를 제시하지 않았다.

16종의 제제 중 10종이 제조 및 pH 조정 후에 투명한 용액을 제시하였다. HCl이 pH 조정을 위한 바람직한 산이었다. TRIS 완충제가 가장 적합한 완충제 시스템이었다.

실시예 2. 동결건조 제제의 생성

표 4에 제시된 바와 같은, 하기의 추가의 제제 후보가 실시예 1에 따른 스크리닝의 결과에 기반하여 선택되었다:

표 4. 연구된 동결건조 제제

* 상업용 희석제 중에 희석 후

제제 후보가 하기의 일반적 절차에 따라 연구되었다:

각각의 부형제를 칭량하여 세척된 비커에 넣고, 후속적으로 표적 부피의 약 80%를 사용하여 물 중에 용해시킴으로써 250 ml의 제제를 각각 제조하였다. 이어서, 레테르모비르 나트륨 3수화물 염을 각각의 제제 완충제 중에 20 mg/ml의 최종 API 농도로 용해시켰다 (1.13의 보정 계수를 사용하여 용액 중 레테르모비르 유리 염기에 대해 보정됨). pH를 0.4 M HCl의 첨가에 의해 표적 값으로 조정하였다. 물을 사용하여 (q.s.) 제제를 표적 부피까지 채웠다.

제제를 0.2-μm 나일론-멤브레인이 장착된 진공 필터 시스템을 사용하여 여과하였다.

13 ml의 부피를 LAF 조건 하에 세척, 멸균 및 건조된 20R 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 멸균 및 건조된 고무 마개로 어느 정도 닫고, 표 5에 기재된 바와 같은 표준 동결건조 사이클을 사용하여 동결건조시켰다:

표 5. 동결건조 사이클

동결건조 후에, 모든 바이알을 크림프-캡핑하고, 라벨링하고, 분석하고, 안정성과 관련하여 25℃ / 60% 상대 습도 및 40℃ / 75% 상대 습도 하에 1개월에 걸쳐 유지하였다.

결과:

아르기닌을 함유하는 5종의 제제 중 2종 (F28 및 F31)은 pH 조정 동안 침전되었다. 실온에서 대략 24시간 동안 장기간 교반한 후에도 침전물이 여전히 관찰되었다.

페닐알라닌을 함유하는 제제는 임의의 pH 조정을 요구하지 않았다.

결과적으로, F28 및 F31은 추가의 조사에서 제외되었다. 연구를 15종의 계획된 제제 중에서 13종으로 계속하였다.

아르기닌-함유 제제 (F21, F24 및 F25)는 증가된 탁도 수준을 제시하였다. 아르기닌은 API 용해도를 향상시키지 않았다.

폴록사머를 사용한 제제 (F29)는 pH 조정 과정 동안 최소의 침전을 제시하였으며, 이는 이러한 제제의 개선된 제조성을 초래할 수 있다.

F27을 제외한 모든 제제가 무정형 케이크 매트릭스를 제시하였다.

1개월에 걸쳐 예시적인 제제 어느 것에서도 DSC, pH, 케이크 외관, 물 함량 (칼 피셔 적정에 의해 결정됨), 오스몰랄농도, 순도, 및 API 함량 (RP-HPLC에 의해 결정됨), XRD에서의 변화가 관찰되지 않았다.

실시예 3. 동결건조 제제의 재구성

실시예 2의 동결건조 제제를 하기의 일반적 절차에 따라 추가로 재구성하였다:

주사용수를 동결건조물에 첨가하였다. 첨가는 플립-오프 캡의 제거 후에 20-ml 시린지 및 20G 니들 (40 mm의 길이)을 사용하여 이루어졌다. 바이알의 내용물을 완만한 수동 회전에 의해 조심스럽게 균질화하였다. 동시에, 하나의 비어있는 주입 백에 50-ml 시린지 및 미니-스파이크를 사용하여, 각각 288 ml의 2종의 비경구 혼합물 희석제 (5% 글루코스 및 락테이트 링거액)를 충전하였다.

바이알당, 20 mg/ml의 농도를 갖는 재구성된 동결건조물의 12 ml의 부피를 20-ml 시린지 및 20G 니들 (40 mm의 길이)을 사용하여 제거하였다. 이어서, 상기 부피를 0.8 mg/ml의 최종 농도를 초래하도록 희석제-함유 주입 백에 직접 주입하였다.

결과:

락테이트 링거액 중에 재구성된 모든 제제는 생리학적 pH 범위 (7.4 - 7.8)에 있었다.

보다 높은 API 농도 80 mg/mL의 제제 (F30)는 대략 33분의 실질적으로 연장된 재구성 시간을 제시하였다. 다른 모든 제제는 1 내지 5분 내에 재구성되었다.

안정성과 관련하여 저장된 동결건조물의 샘플을 일반적 절차에 따라 재구성하였다.

1개월에 걸쳐 예시적인 제제 어느 것에서도 재구성 시간, 탁도, pH, 오스몰랄농도 및 순도 (RP-HPLC에 의해 결정됨)에서의 변화가 관찰되지 않았다.

실시예 4. 추가의 제제 최적화

표 6에 제시된 바와 같은, 하기의 추가의 제제 후보가 이전 실시예의 결과에 기반하여 선택되었다:

표 6: 최종 제제 후보

동결건조물을 실시예 2의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 동결건조 후에, 모든 바이알을 크림프-캡핑하고, 라벨링하고, 분석하고, 안정성과 관련하여 25℃ / 60% 상대 습도 및 40℃ / 75% 상대 습도 하에 3개월에 걸쳐 유지하였다.

3개월에 걸쳐 예시적인 제제 어느 것에서도 DSC, pH, 케이크 외관, 물 함량 (칼 피셔 적정에 의해 결정됨), 오스몰랄농도, 순도, 및 API 함량 (RP-HPLC에 의해 결정됨), XRD에서의 변화가 관찰되지 않았다.

동결건조물을 실시예 3의 일반적 절차에 따라 재구성하였다.

페닐알라닌을 함유하는 제제 (F36)는 10분 초과의 재구성 시간을 제시하였다. 다른 모든 제제는 2분 미만 내에 재구성되었다.

3개월에 걸쳐 예시적인 제제 어느 것에서도 재구성 시간, 탁도, pH, 오스몰랄농도 및 순도 (RP-HPLC에 의해 결정됨)에서의 변화가 관찰되지 않았다.

정맥내 적용을 위한 예시적인 제제 후보

실시예 1-4의 결과에 기반하여, 제제 F32, F33, F34 및 F35가 정맥내 적용에 적합한 것으로 확인되었다. 이들 후보 중에서도, 표 7에 약술된 바와 같은 상이한 부형제에 대한 신생아의 정맥내 제제에 대해 허용되는 1일 노출 허용량으로 인해, F32 및 F33이 신생아에게의 정맥내 적용에 적합한 것으로 확인되었다:

표 7. 특정 부형제에 대한 1일 노출 허용량

실시예 5. 부형제-무함유 제제의 생성

0.3164 g의 레테르모비르 나트륨 3수화물 염을 직접 칭량하여 세척, 멸균 및 건조된 20R 유리 바이알에 넣었다. 결정질 3수화물 염에 대한 1.13의 보정 계수를 고려할 때, 이는 바이알당 280 mg의 레테르모비르 유리 염기에 해당되었다. 6개의 바이알을 이와 같이 준비하였다. 바이알을 스토퍼링하고 크림프 캡핑하였다.

14 ml의 주사용수를 280 mg의 레테르모비르 유리 염기를 함유하는 각각의 20R 바이알에 첨가하여 20 mg/ml의 농도를 초래하였다. 주사용수는 바이알로부터 플립-오프 디스크의 제거 후에 20-ml 일회용 시린지와 40 mm 길이의 20G 니들을 사용하여 첨가되었다.

바이알의 내용물을 완만한 수동 회전에 의해 조심스럽게 균질화하였다. 동시에, 2개의 비어있는 주입 백에 50-ml 시린지 및 미니-스파이크를 사용하여, 각각 288 ml의 비경구 혼합물 희석제 (각각, 링거 락테이트, 0.9% 염수 용액 및 5% 덱스트로스 용액)를 충전하였다. 바이알의 내용물 12 ml를 20-ml 일회용 시린지와 40 mm 길이의 20G 니들을 사용하여 빼내었다. 12 ml의 총 부피를 직접 희석제 함유 주입 백에 주입하였다. 주입 후에, 백의 내용물을 완만한 수동 회전에 의해 조심스럽게 균질화하였다. 각각의 희석제의 2개의 독립된 제제가 사용되었으며, 즉, 총 6개의 주입 백이 준비되었다. 이후에, 준비된 주입 백을 실온에서 (광을 차단하여) 저장 상태로 두고, 또 다른 샘플을 24시간 후에 (T24h) 분석하였다.

육안 검사에 따르면, 재구성된 제제 어느 것도 24시간에 걸쳐 침전되지 않았다.

링거 락테이트로 재구성된 용액의 경우에는 7.8의 pH가 관찰되었다. 놀랍게도, pH 조정이 필요하지 않았다.

다른 2종의 희석제의 경우에는 pH 값이 약간 더 높았다 (pH 8.0).

Claims

하기 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법:

i) 생리학상 허용되는 희석제, 특히 비경구적으로 허용되는 희석제 중 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물, 및 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제의 용액을 제공하며, 여기서 상기 용액은 임의의 추가적인 완충제, 및 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 것인 단계;
ii) 필요에 따라, 단계 i에서 수득된 용액의 pH를, 바람직하게는 HCl을 사용하여 7 내지 8의 범위로 조정하는 단계;
iii) 임의적으로, 수득된 용액을 여과하는 단계.
제1항에 있어서, 레테르모비르의 나트륨 염이 무정형 형태 또는 레테르모비르의 나트륨 염의 용매화물이거나 또는 결정질 1수화물 또는 결정질 3수화물인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수득된 용액을 냉동-건조시켜 동결건조물을 제공하는 후속 추가적인 단계를 추가로 포함하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 동결건조물을 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 재구성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
생리학상 허용되는 희석제, 특히 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 액체 제약 조성물로서, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 액체 제약 조성물.
제5항에 있어서, 탄수화물, 특히 수크로스 및 만니톨로부터 선택된 것, 아미노산, 특히 페닐알라닌, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 특히 PVP PF12로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함하는 액체 제약 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 폴리알콕시 화합물, 특히 폴록사머, 보다 특히 폴록사머 188을 추가로 포함하며, 그 외 다른 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 액체 제약 조성물.
제6항 또는 제7항에 있어서, 부형제가 만니톨 또는 수크로스 또는 그의 조합인 액체 제약 조성물.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제, 바람직하게는 트리스 히드록시 아미노메탄 (Tris)을 추가로 포함하는 액체 제약 조성물.
제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HCl을 추가로 포함하는 액체 제약 조성물.
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 7 내지 8의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 조성물.
제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 액체 제약 조성물.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 적용에 적합한 액체 제약 조성물.
화학식 (I)의 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하는 고체 제약 조성물로서:

- PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않고,
- 임의의 추가적인 완충제 없이 그리고 PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 추가적인 착화 가용화제 없이 물 중에 용해될 때 용액을 제공할 수 있으며, 여기서 상기 용액은
o 레테르모비르 유리 염기에 대한 20 내지 100 mg/mL의 범위의 농도로 레테르모비르의 나트륨 염 또는 그의 용매화물을 포함하고,
o 7 내지 8, 바람직하게는 7.4 내지 7.8의 범위의 pH를 나타내는 것인
고체 제약 조성물.
제14항에 있어서, 동결건조물인 고체 제약 조성물.
제15항에 있어서, 제3항에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 고체 제약 조성물.
레테르모비르 유리 염기에 대한 20 내지 100 mg/mL의 범위의 농도로, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 제1 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 용해된 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 고체 제약 조성물을 포함하는 액체 제약 조성물.
제17항에 있어서, PEG, 리신, 아르기닌, 시클로덱스트린, 특히 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 착화 가용화제를 본질적으로 함유하지 않는 제2 비경구적으로 허용되는 희석제 중에 정맥내 (IV) 주사 또는 주입에 허용되는 농도로 희석되며, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 비경구적으로 허용되는 희석제는 동일할 수 있거나 또는 서로 상이할 수 있는 것인 액체 제약 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 7 내지 8의 범위의 pH를 갖는 액체 제약 조성물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제4항에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 액체 제약 조성물.
제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 기후 조건 I 내지 IV를 포괄하는 ICH Q1A (R2)에 따른 안정성을 갖는 액체 제약 조성물 또는 고체 제약 조성물.
제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 특히 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 액체 제약 조성물 또는 고체 제약 조성물.
제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 질환, 특히 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 액체 제약 조성물 또는 고체 제약 조성물.
제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 조성물 또는 고체 제약 조성물을 투여하는 것에 의한, 바이러스 감염, 바람직하게는 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV) 감염 또는 헤르페스 바이러스과 군의 또 다른 구성원에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서의 상기 감염의 치료 및/또는 예방 방법.