TW202132330A - Il-2r和il-7r雙重結合化合物 - Google Patents

Il-2r和il-7r雙重結合化合物 Download PDF

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羅納德Ｗ 巴雷特
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Abstract

公開了包含IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc配體的雙受體結合化合物，以及包含所述雙受體結合化合物的藥物組合物。所述雙受體結合化合物可充當IL-2R和IL-7R激動劑，並且可用於治療癌症、病毒性疾病、自體免疫疾病和發炎性疾病。

Description

IL-2R和IL-7R雙重結合化合物
本申請依據35 U.S.C. § 119(e)要求2020年8月28日提交的美國臨時申請第63/071,946號、2020年6月19日提交的美國臨時申請第63/041,158號、2020年2月3日提交的美國臨時申請第62/969,432號和2019年12月5日提交的美國臨時申請第62/930,758號的權益，將所述美國臨時申請中的每一個藉由引用以其整體併入本文。
本公開內容涉及包含IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc配體的雙受體結合化合物以及涉及包含雙受體結合化合物的藥物組合物。所述雙受體結合化合物可以充當IL-2R和IL-7R激動劑，並且可用於治療癌症、病毒性疾病、自體免疫疾病和發炎性疾病。 序列表
本申請含有包含在本申請中的序列表，並且序列表的副本將以ASCII格式以電子方式提交，並且藉由引用以其整體併入本文。
重組人白細胞介素-2(IL-2)是臨床中研究的首批免疫腫瘤學藥劑之一，並且在20世紀90年代被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於對抗一些特別具有挑戰性的癌症、黑色素瘤和腎癌。IL-2是有效的，其在高達10%的患有這些腫瘤的患者中產生持久的應答，但其效用受到非常嚴重的劑量限制性毒性的限制。此外，IL-2在引導T細胞介導的抗腫瘤應答中的功效受到T細胞抑制系統的同時IL-2驅動的上調的損害。一直在不斷地尋找降低IL-2治療的毒性並避免抗腫瘤活性的免疫抑制限制的策略。迄今為止，已經開發了適度有效的策略來控制這種有效生物的全身暴露，並因此控制毒性。IL-2的複雜生物學的闡明已經導致天然IL-2分子的修飾以改變腫瘤毒性和抑制的平衡。然而，這些方法受到使用天然IL-2作為範本的限制，因此保留了母體分子的不期望的、結構驅動的生物活性的元件。
對IL-2的抗腫瘤特性至關重要的是，IL-2對NK和細胞毒性CD8+ T細胞發揮有效的刺激作用。然而，抗腫瘤作用藉由IL-2引導的T調節細胞(Treg)的刺激被反常地抑制，這有效地抑制了抗腫瘤免疫應答。IL-2的這種雙重作用主要受到在負責免疫穩態的各種細胞上表達IL-2受體(IL-2R)亞基性質的控制。
IL-2由三個受體亞基的組合識別，所述受體亞基在許多類型的免疫細胞上有差異地和有條件地表達。稱為IL-2Rβ (β)和IL-2Rγ-通用(γc) 的兩個信號傳導亞基在藉由與IL-2結合而正確定向並置時啟動信號傳導。IL-2以約1 nM的親和力結合IL-2Rβγc以形成活性三元複合物。大多數免疫細胞以不同水準表達IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基。還存在第三非信號傳導IL-2R亞基IL-2Rα(也稱為CD25)，其在免疫細胞的子集，特別是Treg上表達。IL-2Rαβγc的三元複合物對IL-2具有非常高的親和力 (IC50 為10 pM)，因此表達所有三種亞基的細胞對IL-2更敏感。用於改善IL-2R激動劑對抗腫瘤的功效的策略涉及工程化IL-2R選擇性以降低IL-2與IL-2Rα亞基的結合，同時保持IL-2Rβγc結合和信號傳導以有利於腫瘤部位處細胞毒性效應T細胞(Teff細胞)超過Treg的浸潤和刺激。
在臨床環境中IL-2毒性的原因遠未得到充分理解，但認為是表達IL-2Rβγc的T細胞的過度外周免疫刺激伴隨發炎性細胞因數的過度釋放的結果。由於天然細胞因數的半衰期短，因此需要頻繁施用高劑量的IL-2以保持足夠的腫瘤暴露來誘導毒性。
解決IL-2作為有用免疫腫瘤學療法的局限性的策略利用突變體、融合蛋白或化學修飾的IL-2來改變免疫調節劑的複雜生物學。一個實例是修飾形式的IL-2，其修飾有六(6)個大的可切割聚乙二醇(PEG)部分，所述部分用於改變受體亞基結合特異性和延長IL-2的可逆無活性前藥的循環半衰期的雙重目的。隨著前藥全身性循環，PEG去除的級聯賦予細胞因數的各種活性和非活性形式的複雜藥物代謝動力學(PK)分佈，產生活性IL-2激動的低的持續外周暴露，並由此避免高劑量IL-2的Cmax 驅動的嚴重副作用。最後兩個待切割的PEG位於IL-2Rα結合位點附近，干擾IL-2Rα結合，但允許IL-2Rβγc信號傳導，因此有利於細胞毒性T細胞活性超過抑制性Treg活性。這產生了有前途的治療分子，其解決了IL-2作為抗癌治療劑的兩個主要缺陷：(a) 避免Treg上IL-2Rαβγc的活化，和(b) IL-2Rβγc-活化化合物的半衰期延長。然而，這些作用是相互關聯的，並且難以分別最佳化，這在臨床前和臨床發展過程中通常是需要的。這限制了生物活性IL-2蛋白作為賦予多種新特性的起點的應用。
白細胞介素-7(IL-7)是T細胞穩態的發展和保持所必需的，並且在B細胞庫的建立中起重要作用。與大多數白細胞介素不同，IL-7主要由非造血基質細胞而不是白細胞產生。在正常條件下，游離的IL-7水準是有限的，但在諸如淋巴細胞減少症的條件下積聚，導致增加的T細胞增殖增加和T細胞群體的補充。在某些生理條件下，施用至人類、非人靈長類和小鼠的重組人IL-7產生廣泛的T細胞增殖、增加的T細胞數目、調節外周T細胞亞群和增加的T細胞受體多樣性。這些作用可以在治療上用於各種臨床環境。
IL-7是細胞因數的通用γ鏈 (γc，CD132)家族的成員，所述家族包括白細胞介素-2 (IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。IL-7藉由與其獨特的α-受體、IL-7Rα (CD127)和通用γc受體(Rγc)形成的活性複合物發信號。受體活化導致藉由一系列途徑的信號傳導，所述途徑包括JAK-STAT、P13K-AKT和Src激酶。
IL-7Rα受體亞基以兩種狀態存在：全長膜結合形式，其與Rγc一起介導IL-7R信號轉導；以及可以提供細胞外IL-7水準的調控和IL-7R信號傳導的調節的細胞外結構域的可溶(交替剪接、分泌或脫落)形式。
IL-7Rα的能夠進行細胞表面信號傳導的形式在大多數靜息的T細胞上表達，並且在T細胞活化時下調，而天然記憶T細胞繼續表達IL-7Rα，並且調節細胞通常表達非常低水準的IL-7Rα。IL-7R信號傳導對於T細胞群體的長期保持是必需的，部分是藉由調節細胞凋亡。對於長期存活，CD4+和CD8+記憶T細胞均依賴於IL-7。
新近的證據表明IL-7R激動劑可用於免疫腫瘤學治療。例如， IL-7在增加細胞毒性CD8+ T淋巴細胞(CD8 + T細胞)中是有效的，並且藉由IL-7處理增強了長期腫瘤抗原特異性CD8+T細胞應答。
IL-7在腫瘤如膠質瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌和成膠質細胞瘤中表現出抑制作用；並且在鼠腫瘤模型中IL-7的施用已經顯示出降低癌細胞生長。已經顯示IL-7增強干擾素-γ(IFNγ)在大鼠膠質瘤腫瘤中的抗腫瘤作用，並能誘導單核細胞產生抑制腫瘤生長的IL-1α、IL-1β和TNF-α，這可以抑制腫瘤生長。
IL-7還已經顯示出在治療淋巴細胞減少症、感染性休克和感染性疾病以及衰老的免疫缺陷(免疫衰老)和增強對疫苗的應答中具有潛力。IL-7防止或逆轉T細胞耗盡並誘導轉移的CAR-T細胞的恢復(rejuvenation)和增加的活性。目前正在研究IL-7以防止或逆轉與COVID-19相關的淋巴細胞減少症。IL-7/IL-7R信號傳導也涉及自體免疫疾病、慢性發炎性疾病和癌症，因此預期IL-7/IL-7R途徑的治療性靶向具有臨床益處。
重要的是，已經發現重組IL-7的施用在臨床試驗中是良好耐受的。
已知IL-2支援效應T細胞分化、增殖和存活。IL-2還刺激表達高親和力IL-2Rα的調節性T細胞。IL-2不會介導靜息的天然或記憶T細胞的信號，而是活化的效應T細胞的關鍵生長因數，並且由活化的淋巴細胞產生。Treg可以防止僅暫態表達IL-2Rα的腫瘤特異性效應T細胞的抗腫瘤活性。IL-7是一種在淋巴細胞生成、存活和記憶形成中起作用的穩態細胞因數，並且可以增加抗原特異性T細胞上IL-2Rα的表達。IL-7是基質細胞衍生的細胞因數，其向靜息的天然和記憶T細胞提供連續信號，但不向大多數活化的效應T細胞發信號。要進入記憶T細胞庫的效應T細胞是例外，因為記憶T細胞在轉變之前上調IL-7Rα的表達。
小鼠中的研究已經證明，與單獨的疫苗相比，IL-2和IL-7的組合增加了與抗原特異性RNA疫苗組合的抗原特異性CD8+ T細胞的頻率的數目。例如，IL-2擴大了Treg的數目和頻率，IL-7減少了CD4+細胞中Treg的分數。IL-2和IL-7的組合增加了抗原特異性CD8 +細胞相較於單獨的IL-2的數目，擴增了對疫苗編碼靶標不具有特異性的CD8+細胞，並且提高了抗原特異性CD8+ T細胞相對於Treg的配給量。
這些結果支援了組合的IL-2和IL-7治療在免疫腫瘤學中的互補疊加作用或協同作用。
根據本發明，雙受體結合化合物包含：IL-2Rβγc配體，其中所述IL-2Rβγc配體包含IL-2Rβ配體和Rγc配體；以及IL-7Rαγc配體，其中所述IL-7Rαγc配體包含IL-7Rα配體和Rγc配體；或者IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體。
根據本發明，雙受體結合化合物，其中所述化合物以小於100 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7中的每一種。
根據本發明，藥物組合物包含根據本發明的雙受體結合化合物。
根據本發明，治療患者疾病的方法包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的根據本發明的雙受體結合化合物的配體。
根據本發明，擴增免疫細胞的方法包括使離體或體內免疫細胞群體與有效量的根據本發明的雙受體結合化合物接觸。
根據本發明，加強疫苗的方法包括向患者施用疫苗和治療有效量的根據本發明的雙受體結合化合物。
根據本發明，改變免疫應答的方法包括向患者施用有效量的根據本發明的雙受體結合化合物。
根據本發明，核酸編碼根據本發明的雙受體結合化合物。
定義
不在兩個字母或符號之間的連接號(“-”)用於表示部分或取代基的連接點。例如，–CONH2 藉由碳原子與化合物連接，並且–X1 –X2 –表示藉由單鍵共價結合的氨基酸X1 和X2 。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的環狀烷基基團。環烷基可以是，例如，C3-6 環烷基、C3-5 環烷基、C5-6 環烷基、環丙基、環戊基，並且在某些實施方案中，是環己基。環烷基可以選自環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
“環化的”是指其中肽或多肽分子的一部分與肽或多肽分子的另一部分連接以形成閉環的反應，例如藉由形成二硫鍵或其它類似的鍵，如內醯胺鍵。肽單體化合物或肽二聚體化合物的單體亞基可以藉由存在於肽單體或單體亞基中的兩個氨基酸殘基之間的分子內鍵環化。肽如IL-2Rβγc配體或IL-7Rαγc配體可以包括藉由二硫鍵結合在一起的半胱氨酸，從而是環化的IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體。
“雜環烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指飽和的環狀烷基基團，其中一個或多個碳原子(和某些相關的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子替換；或者是指其中一個或多個碳原子(和某些相關的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子替換，使得所述環系違反休克爾(Hückel)規則的母體芳族環系。替換碳原子的雜原子的實例包括N、P、O、S和Si。雜環烷基的實例包括衍生自環氧化物、吖吮、環硫乙烷、咪唑啶、嗎福啉、呱嗪、呱啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環等的基團。雜環烷基可以是C5 雜環烷基，並且選自吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑烷基、噻唑烷基、doxolanyl和二硫戊環基(dithiolanyl)。雜環烷基可以是C6 雜環烷基並且選自呱啶基、四氫吡喃基、呱嗪基、噁嗪基、二噻烷基和二噁烷基。雜環烷基可以是C3-6 雜環烷基、C3-5 雜環烷基、C5-6 雜環烷基，以及在某些實施方案中，是C5 雜環烷基或C6 雜環烷基。雜原子基團可以選自–O–、–S–、–NH–、–N(–CH3 )–、–SO–和–SO2 –，在某些實施方案中，雜原子基團選自–O–和–NH–，以及在某些實施方案中，雜原子基團是–O–或–NH–。
“結合親和力”是指單一生物分子與其配體/結合伴侶之間的結合相互作用的強度。結合親和力表示為IC50 。例如，諸如雙受體結合化合物的化合物結合親和力是指使用例如實施例中描述的方法測定的IC50 。
“直接結合”是指單一生物分子與其結合伴侶之間的結合相互作用，如雙受體結合化合物與IL-2R和/或IL-7R的相互作用。直接結合可以使用噬菌體ELISA測定來確定。
“激動劑”是指生物活性配體，其與其互補的生物活性受體或亞單位結合並活化所述受體以引起由所述受體介導的生物反應或增強由所述受體介導的預先存在的生物活性。
“部分激動劑”是指提供例如小於最大活化的75%、小於最大活化的50%、小於最大活化的25%、小於最大活化的10%或小於最大活化的1%活化水準的化合物。例如，部分IL-2R激動劑表現出低於IL-2提供的活化水準的活化水準，部分IL-7R激動劑表現出低於IL-7提供的活化水準的活化水準。
“拮抗劑”是指生物活性配體或化合物，其與其互補受體或亞基結合並阻斷或降低受體的生物反應。例如，IL-2R拮抗劑可以以小於100 μM的IC50 與IL-2R結合，並且可以抑制IL-2的功能活性，例如使用實施例中公開的任何功能測定所確定的。例如，IL-7R拮抗劑可以以小於100 μM的IC50 與IL-7R結合，並且可以抑制IL-7的功能活性，例如使用實施例中公開的任何功能測定所確定的。
氨基酸殘基縮寫如下：丙氨酸是Ala或A；精氨酸是Arg或R；天冬醯胺是Asn或N；天冬氨酸是Asp或D；半胱氨酸是Cys或C；谷氨酸是Glu或E；穀氨醯胺是Gln或Q；甘氨酸是Gly或G；組氨酸是His或H；異白氨酸是Ile或I；白氨酸是Leu或L；賴氨酸是Lys或K；甲硫氨酸是Met或M；苯丙氨酸是Phe或F；脯氨酸是Pro或P；絲氨酸是Ser或S；蘇氨酸是Thr或T；色氨酸是Trp或W；酪氨酸是Tyr或Y；並且纈氨酸是Val或V。
“非天然氨基酸”包括例如β-氨基酸、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、具有與咪唑環連接的烷基或雜原子部分的組氨酸衍生物、具有含吡啶的側鏈的氨基酸、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、環取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物以及N-甲基氨基酸。
具有大的疏水側鏈的氨基酸包括異白氨酸(I)、白氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)。
具有小的疏水側鏈的氨基酸包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)。
具有鹼性側鏈的氨基酸包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)和組氨酸(H)。
具有酸性側鏈的氨基酸包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)。
具有極性/中性側鏈的氨基酸包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)。
具有芳香族側鏈的氨基酸包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
具有羥基側鏈的氨基酸包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)。
“保守氨基酸取代”意指以下組的每一組中的氨基酸可以被該組中的另一個氨基酸取代：具有小的疏水側鏈的氨基酸，其包括丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)和蘇氨酸(T)；具有含羥基側鏈的氨基酸，其包括絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，其包括天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)；包含極性中性側鏈的氨基酸，其包括組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)和酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，其包括精氨酸(R)、賴氨酸(K)和組氨酸(H)；具有大的疏水側鏈的氨基酸，其包括異白氨酸(I)、白氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)；以及具有芳香族側鏈的氨基酸，其包括苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)和酪氨酸(Y)。
“酶促可降解的連鍵”是指可被一種或多種酶降解或切割的化學連鍵。
“水解穩定的”連鍵或鍵是指化學鍵，如共價鍵，其在水中基本上穩定，使得該化學鍵在生理條件下在延長的時間內不會經歷任何可感知程度的水解。水解穩定的連鍵的實例包括但不限於以下：碳-碳鍵(例如，在脂肪族鏈中)、醚、醯胺、氨基甲酸酯等。通常，水解穩定的連鍵是在生理條件下表現出小於約1%至2%/天的水解速率的連鍵。
“IL-2Rβ配體”是指能夠以小於100 μM，如小於10 μM，或小於1 μM的IC50 結合哺乳動物IL-2受體(如人IL-2受體)的IL-2Rβ亞基的肽。
“IL-7Rα配體”是指能夠以小於100 μM，如小於10 μM，或小於1 μM的IC50 結合哺乳動物IL-7受體(如人IL-7受體)的IL-7Rα亞基的肽。
“Rγc配體”是指能夠以小於100 μM，如小於10 μM，或小於1 μM的IC50 結合哺乳動物Rγc受體(如人Rγc受體)的Rγc亞基的肽。
“hIL-2Rβ亞基”是指人(智人(homo sapiens ))白細胞介素-2受體亞基β前體NCBI參考序列NP_000689.1。
“hIL-7Rα亞基”是指人(智人)白細胞介素-7受體亞基α前體NCBI參考序列NP_002176.2。
“hRγc亞基”是指人(智人)白細胞介素-7受體亞基γc前體NCBI參考序列NP_000197.1。
“cyano-IL-2Rβ亞基”是指食蟹猴(cynomolgus monkey)白細胞介素-2受體亞基β前體NCBI參考序列NP_001244989.1。
“cyano-IL-2Rγc亞基”是指食蟹猴白細胞介素-2受體亞基γc前體NCBI參考序列XP_005593949。
cyano IL-7Rα亞基是指食蟹猴白細胞介素-7受體α前體，登錄號NP_001271837.1(ECD Met1-Pro235)，並且獲自Sino Biological公司，產品編號90332-C08H。
“配體融合蛋白”是指藉由重組DNA技術製備的蛋白，其中哺乳動物受體的配體的翻譯閱讀框與另一種蛋白(即融合伴侶)的翻譯閱讀框框內融合以產生單一的重組多肽。配體融合蛋白可以包含例如IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體和/或本公開內容提供的與融合伴侶結合的受體結合配體。融合伴侶可以是例如IgG分子的Fc結構域，其中配體與Fc結構的一個或兩個C末端結合。配體融合蛋白可以包括肽基接頭，如位於配體和包含融合蛋白的融合蛋白伴侶之間的氨基酸序列，使得肽基接頭氨基酸序列既不來源於配體也不來源於融合蛋白伴侶。可以將肽基接頭作為間隔物(spacer)摻入融合蛋白中，以促進組成的蛋白部分的適當蛋白折疊和穩定性，改善蛋白表達，和/或使兩種融合伴侶具有更好的生物活性。肽基接頭可以包括，例如，柔性肽或剛性肽。
“IL-2Rβγc配體”是指由一個或多個IL-2Rβ配體和一個或多個Rγc配體組成或包含其的化合物。一個或多個IL-2Rβ配體和一個或多個Rγc配體可以結合配體接頭。IL-2Rβγc配體可以包含串聯的IL-2Rβγc配體，其包含兩種或更多種IL-2Rβγc配體。IL-2Rβγc配體可以同時結合IL-2Rβ亞基和Rγc亞基。IL-2Rβγc配體能夠以小於100 µM的IC50 結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和Rγc亞基。
“IL-7Rαγc配體”是指由一個或多個IL-7Rα配體和一個或多個Rγc配體組成或包含其的化合物。一個或多個IL-7Rα配體和一個或多個Rγc配體可以結合IL-7Rαγc配體接頭。IL-7Rαγc配體可以包含含有兩種或更多種IL-7Rαγc配體的串聯的IL-7Rαγc配體，或者IL-7Rαγc配體可以包含單一配體，其同時結合IL-7Rα亞基和Rγc亞基。IL-7Rαγc配體能夠以小於100 µM的IC50 結合IL-7R的IL-7Rα亞基和Rγc亞基。
“雙受體結合配體”是指這樣的配體，其包含IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體，並且以小於100μM，如小於10 μM或小於1 μM的IC50 結合IL-2R和IL-7R。雙受體結合配體可以是線性雙受體結合配體或分支的雙受體結合配體。
“雙受體結合化合物”是指能夠結合IL-2R和IL-7R的化合物。更具體地，雙受體結合化合物是能夠結合IL-2R的IL-2Rβ和Rγc亞基；以及結合IL-7R的IL-7Rα和Rγc亞基的化合物。雙受體結合化合物是以小於100 μM，如小於10 μM，或小於1 μM的IC50 結合IL-2R和IL-7R中的每一種的化合物。例如，雙受體結合化合物可以以小於100 μM，如小於10 μM的IC50 結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和Rγc亞基，並且以小於100 μM，如小於10 μM的IC50 結合IL-7R的IL-7Rα亞基和Rγc亞基。雙受體結合化合物包含至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。雙受體結合化合物可以包含至少一個IL-2Rβγc配體和至少一個IL-7Rαγc配體。雙受體結合化合物可以包含至少一個雙受體結合配體。雙受體結合化合物可以包含至少一個雙受體結合配體和至少一個IL-2Rβγc配體和/或至少一個IL-7Rαγc配體。雙受體結合化合物可以是雙重受體結合構建體。
“雙受體結合構建體”是指雙受體結合化合物，其中至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體結合例如聚合物、蛋白質、免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的分子。雙受體結合構建體可以包含結合構建體伴侶的至少一個IL-2Rβγc配體和至少一個IL-7Rαγc配體。雙受體結合構建體可以包含結合構建體伴侶的至少一個雙受體結合配體。
“線性雙受體結合配體”是指其中IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體彼此直接或藉由配體接頭以線性構型結合的雙受體結合配體。
“分支的雙受體結合配體”是指其中IL-2Rβ配體、IL-2Rα配體和Rγc配體結合至共同分子或部分的雙受體結合配體。
生物電子等排體是符合電子等排體最寬定義的原子或分子。生物電子等排的概念是基於具有化學和物理相似性的單一原子、基團、部分或整個分子產生類似生物效應的概念。母體化合物的生物電子等排體仍然可以被其適當的靶標識別和接受，但是與母體分子相比，其功能將被改變。受生物電子等排替換影響的參數包括，例如，尺寸、構象、誘導和仲介效應、極化性、靜電相互作用能力、電荷分佈、H鍵形成能力、pKa (酸度)、溶解度、疏水性、親脂性、親水性、極性、效力、選擇性、反應性或化學和代謝穩定性、ADME (吸收、分佈、代謝和排泄)。儘管在藥物中很常見，但母體分子中的羧基或羧酸官能團(−CO2 H)可以被合適的替代物或(生物)電子等排體替換以克服化學或生物學缺點，同時保留具有一個或多個羧基或羧酸官能團(−CO2 H)的母體分子的期望屬性。本公開內容提供的配體包括所公開的配體的生物電子等排體。
“電子等排體”或“電子等排體替換”是指具有類似於指定氨基酸的生理化學和/或結構特性的任何氨基酸或其它類似物部分。氨基酸的“電子等排體”或“合適的電子等排體”是相同類別的另一種氨基酸，其中基於側鏈與極性溶劑如水接觸的傾向，氨基酸屬於以下類別：疏水性(與水接觸的傾向低)、極性或帶電荷的(與水積極有利的接觸)。帶電荷的氨基酸殘基的實例包括賴氨酸(+)、精氨酸(+)、天冬氨酸(−)和谷氨酸(−)。極性氨基酸的實例包括絲氨酸、蘇氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、組氨酸和酪氨酸。說明性的疏水性氨基酸包括丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、異白氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸。氨基酸甘氨酸不具有側鏈並且難以分配至以上類別之一。然而，通常在蛋白質的表面，通常在環內發現甘氨酸，為這些區域提供高柔韌性，並且電子等排體可以具有類似的特徵。脯氨酸具有相反的作用，藉由在多肽鏈的區段上施加一定的扭轉角為蛋白質結構提供了剛性。電子等排體可以是氨基酸的衍生物，例如，與參照氨基酸相比具有一個或多個修飾側鏈的衍生物。配體包括本公開內容提供的配體的電子等排體。
配體接頭是指至少一個配體，如IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和/或Rγc配體與另一個配體，如IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和/或Rγc配體結合的部分。配體接頭可以結合另一個配體，其可以是相同的配體或可以是不同的配體。配體接頭可以是二價的或多價的。配體接頭可以是水解穩定的或者可以包括生理上可水解的或酶促可降解的配體連鍵。配體接頭可以結合配體以形成二聚體、三聚體或更階的多配體肽(異聚體)和化合物。配體接頭可以是肽基配體接頭或化學配體接頭。作為實例，IL-7Rαγc配體可以包含與配體接頭結合的IL-7Rα配體和與配體接頭結合的Rγc配體。
“患者”是指哺乳動物，例如，人類。
“PEG”、“聚乙二醇”和“聚(乙二醇)”是指任何合適的非肽水溶性聚(環氧乙烷)。PEG可以包含結構–(OCH2 CH2 )n –，其中n是例如1至4,000的整數。PEG還可以包括諸如–CH2 CH2 –O(CH2 CH2 O)n –CH2 CH2 –和/或–(OCH2 CH2 )n O–的部分，這取決於例如在合成轉化期間末端氧是否已經被置換。PEG可以用合適的端基封端。PEG的重複亞單位的至少50%可以具有結構–CH2 CH2 –。PEG可以具有任何合適的分子量、結構和/或幾何形狀，如分支的、線性的、叉狀的或多官能的。
“肽”是指其中單體包括藉由醯胺鍵連接在一起的氨基酸的聚合物。肽可以包含，例如，少於200個氨基酸、少於100個氨基酸、少於50個氨基酸、少於40個氨基酸、少於30個氨基酸或少於20個氨基酸。肽可以包含天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸或其組合。
除了僅由天然存在的氨基酸組成的肽外，還提供了模擬肽或肽類似物。肽類比物可以在功能上和/或結構上類似於另一種肽。功能上和/或結構上類似於治療上有用的肽的肽模擬物可以用於產生等效的或增強的治療或預防效果。通常，類比肽可以在結構上類似於範例肽，例如，具有生物或藥理活性的肽，如天然存在的受體結合肽，但具有任選地被諸如–CH2 –NH–、–CH2 –S–、–CH2 –CH2 –、–CH=CH–(順式和反式)、–COCH2 –、–CH(OH)CH2 –和–CH2 SO–的鍵藉由本領域已知的方法替換的一個或多個肽鍵。
用相同類型的D-氨基酸替代共有序列中的一個或多個氨基酸(如D-賴氨酸代替L-賴氨酸)可以用於產生更穩定的肽。此外，包含共有序列或基本上相同的共有序列變異的約束肽可以藉由本領域已知的方法產生；例如，藉由添加能夠形成使肽環化的分子內二硫鍵的內部半胱氨酸殘基。
合成的或非天然存在的氨基酸是指在體內不是天然存在的，但是仍然可以被摻入到本公開內容提供的肽配體中的氨基酸。合成氨基酸的合適實例包括天然存在的L-α-氨基酸的D-α-氨基酸以及由式H2 NCHRCOOH表示的非天然存在的D-和L-α-氨基酸，其中R是C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環烷基；6至10個碳原子的芳香族殘基，其任選地在芳香環具有1至3個選自羥基、低級烷氧基、氨基和羧基的取代基；-亞烷基-Y，其中亞烷基是具有1至7個碳原子的亞烷基，並且Y選自羥基、氨基、具有3至7個碳原子的環烷基和環烯基；具有6至10個碳原子的芳基，如在芳香環上的1至3個選自羥基、低級烷氧基、氨基和羧基的取代基；具有3至7個碳原子和1至2個選自氧、硫和氮的雜原子的雜環；-C(O)R，其中R選自氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基和–N(R)2 ，其中每個R獨立地選自氫和低級烷基；–S(O)n R，其中n是1或2並且R是C1-6 烷基，並且條件是R不定義天然存在的氨基酸的側鏈。
其它合成氨基酸的實例包括其中氨基與羧基被多於一個的碳原子隔開的氨基酸，如β-丙氨酸和γ-氨基丁酸。
合適的合成氨基酸的實例包括天然存在的L-氨基酸的D-氨基酸、L-1-萘基-丙氨酸、L-2-萘基丙氨酸、L-環己基丙氨酸、L-2-氨基異丁酸、甲硫氨酸的亞碸和碸衍生物，如HOOC–(H2 NCH)CH2 CH2 –S(O)n R，其中n和R如以上所定義，以及甲硫氨酸的低級烷氧基衍生物，如HOOC–(H2 NCH)CH2 CH2 OR，其中R如以上所定義。
“N末端”是指肽或多肽的端部，如IL-2Rβγc配體、IL-2Rβγc配體構建體、IL-7Rαγc配體、IL-7Rαγc配體構建體、IL-7Rα配體、Rγc配體或與具有羧酸基團的羧基末端相反具有氨基的雙受體結合配體的N末端。
“C末端”是指肽或多肽的端部，如IL-2Rβγc配體、IL-2Rβγc配體構建體、IL-7Rαγc配體、IL-7Rαγc配體構建體、IL-7Rα配體、Rγc配體或與具有氨基的氨基末端相反具有羧酸基團的雙受體結合配體的C末端。在某些合成肽中，N末端不具有氨基和/或C末端不具有羧基。在此類情況下，命名是指肽主鏈的方向。
“藥學上可接受的”是指由聯邦或州政府的管理機構批准或可批准，或者在美國藥典或其他公認的藥典中列出用於動物，更特別地用於人。
“藥學上可接受的鹽”是指具有母體化合物的期望藥理活性的化合物的鹽。此類鹽包括與無機酸和母體化合物內的一個或多個可質子化的官能團如伯胺、仲胺或叔胺形成的酸加成鹽。無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以與有機酸形成鹽，所述有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或黏康酸。當母體化合物中存在的一個或多個酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合替換；或者與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或N-甲葡糖胺配位時，可以形成鹽。藥學上可接受的鹽可以是鹽酸鹽。藥學上可接受的鹽可以是鈉鹽。化合物可以具有兩個或更多個可電離基團，並且藥學上可接受的鹽可以包含一種或多種相對離子，如雙鹽，例如二鹽酸鹽。
“藥學上可接受的鹽”是指水合物和其它溶劑化物以及結晶或非結晶形式的鹽。當公開特定的藥學上可接受的鹽時，應理解，特定的鹽(例如鹽酸鹽)是鹽的實例，並且可以使用本領域技術人員已知的技術形成其它鹽。此外，使用本領域通常已知的技術，相應化合物、游離鹼和/或游離酸的藥學上可接受的鹽。還可參見：Stahl和Wermuth, C.G.(編輯), Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008。
“藥學上可接受的媒介物”是指藥學上可接受的稀釋劑、藥學上可接受的佐劑、藥學上可接受的賦形劑、藥學上可接受的載體或前述中任一種的組合，其可以與本公開內容提供的化合物一起施用至患者，不破壞其藥理活性，並且當以足以提供治療有效量的所述化合物的劑量施用時其是無毒的。
“藥物組合物”是指包含結合化合物如本公開內容提供的雙受體結合化合物和至少一種藥學上可接受的媒介物的組合物，所述結合化合物與所述媒介物一起施用至患者。
“生理上可切割的”或“可水解的”或“可降解的”鍵是在生理條件下與水反應(即，水解)的鍵。鍵在水中水解的傾向不僅取決於連接兩個中心原子的連鍵的一般類型，而且還取決於連接到這些中心原子的取代基。合適的水解不穩定的或弱的連鍵包括，例如，羧酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、縮酮、醯氧基烷基醚、亞胺、原酸酯、肽和寡核苷酸。
“預防(preventing)”或“預防(prevention)”是指獲得疾病或病症的風險的降低 (即，導致疾病的至少一種臨床症狀不在可能暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯示該疾病的症狀的患者中發展)。在一些實施方案中，“預防(preventing)”或“預防(prevention)”是指藉由以預防性方式施用本公開內容提供的結合化合物來減輕疾病的症狀。
“溶劑化物”是指化合物與化學計量或非化學計量的一種或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子是製藥領域中常用的已知對患者無害的那些，例如水、乙醇等。可以藉由非共價分子內力(例如靜電力、范德華力或氫鍵)來穩定化合物或化合物部分與溶劑的分子複合物。術語“水合物”是指其中一個或多個溶劑分子是水的溶劑化物。
“治療有效量”是指當施用至患者以治療疾病或疾病的至少一種臨床症狀時，足以治療疾病或其症狀的化合物的量。“治療有效量”可以根據例如化合物，疾病和/或疾病的症狀，疾病的嚴重程度和/或疾病或病症的症狀，待治療患者的年齡、體重和/或健康以及處方醫師的判斷而變化。在任何給定的情況下的適當量可以由本領域技術人員確定或者能夠藉由常規實驗確定。
“治療有效劑量”是指提供有效治療患者的疾病或病症的劑量。治療有效劑量可以在化合物與化合物之間以及患者與患者之間變化，並且可以取決於諸如患者的狀況和遞送途徑的因素。治療有效劑量可以根據本領域技術人員已知的常規藥理學程序來確定。
疾病的“治療(treating)”或治療(treatment)是指阻止或改善疾病或者疾病或病症的至少一種臨床症狀，降低獲得疾病或疾病的至少一種臨床症狀的風險，降低疾病或疾病的至少一種臨床症狀的發展，或者降低發展疾病或疾病的至少一種臨床症狀的風險。“治療(treating)”或“治療(treatment)”還指在身體上(例如，穩定可辨別的症狀)、生理上(例如，穩定物理參數)或者兩者抑制疾病，以及抑制至少一種可被患者辨別或不可被患者辨別的物理參數或表現。在某些實施方案中，“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指延遲可能暴露於或易患疾病或病症的患者的疾病或者其至少一種或多種症狀的發作，即使該患者尚未經歷或顯示疾病的症狀。
“Treg”或“Treg細胞”是指調節性T細胞。調節性T細胞是一類抑制其它免疫細胞活性的T細胞，並且使用流式細胞術藉由細胞標誌物表型CD4+/CD25+/FOXP3+、CD4+CD25+CD127lo或CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo來限定。因為FOXP3是細胞內蛋白質並且需要細胞固定和透化用於染色，所以細胞表面表型CD4+CD25+CD127lo-可以用於限定活的Treg。Treg還包括各種Treg亞類，如tTreg (胸腺來源的)和pTreg (外周來源的，從外周中的天然T細胞分化的)。Treg在誘導和保持對抗原(包括由腫瘤表達的那些抗原)的外周自身耐受性中起關鍵作用。
“CD4+T細胞”是一類淋巴細胞，其藉由刺激其它免疫細胞如巨噬細胞、B淋巴細胞(B細胞)、CD8淋巴細胞(CD8細胞)對抗感染來發揮協調免疫應答的功能。CD4+T細胞識別抗原呈遞細胞上存在的MHC II類分子呈遞的肽。
與CD4+ T細胞一樣，“CD8+ (細胞毒性) T細胞”在胸腺中產生並表達T細胞受體。細胞毒性T細胞表達二聚的共受體CD8，其通常包含一個CD8α和一個CD8β鏈。CD8+ T細胞識別由在大多數有核細胞上存在的MHC I類分子呈遞的肽。CD8異二聚體在T細胞/抗原呈遞細胞相互作用期間與MHC I類的保守部分結合。CD8+ T細胞(細胞毒性T淋巴細胞或CTL)對於針對細胞內病原體(包括病毒和細菌)的免疫防禦和腫瘤監視是重要的。
“NK(天然殺傷)細胞”是先天免疫系統的淋巴細胞，並且被分類為I組先天淋巴細胞(ILC)。NK細胞回應多種病理挑戰，包括藉由殺死病毒感染的細胞以及檢測和控制癌症的早期徵兆。
IL-7介導淋巴細胞和其它免疫細胞類型中的多種應答。此類應答的測定包括刺激pSTAT5、細胞增殖或增殖標誌物如Ki67、免疫細胞類型比率的改變和效應蛋白水準的刺激。
“效應細胞”是指介導輔助(CD4+細胞)和細胞毒性(CD8+和NK細胞)作用的淋巴細胞群體。效應細胞包括效應T細胞，如CD4+輔助T細胞、CD8+細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴因數活化的殺傷(LAK)細胞和巨噬細胞/單核細胞。
“初始T細胞”是指已經在骨髓中分化並經歷胸腺中的中樞選擇的陽性和陰性過程的T細胞。初始T細胞包括初始形式的輔助T細胞(CD4+ T細胞)和初始細胞毒性T細胞(CD8+T細胞)。初始T細胞的特徵通常在於L-選擇素(CD62L)和C-C趨化因數受體7型(CCR7)的表面表達以及IL-7R(CD127)的表達以及活化標誌物CD25、CD44和CD69的不存在。
“記憶T細胞”是T淋巴細胞的子集，包括CD4+和CD8+。記憶T細胞的主要功能是藉由將相關抗原或病原體重新引入體內而使那些細胞再活化後快速增強的免疫應答。
“抗原結合部分”是指與抗原決定簇特異性結合的多肽分子。抗原結合部分可以將其所連接的實體，如細胞因數或第二抗原結合部分，引導至靶位點，例如，具有抗原決定簇的特定類型的腫瘤細胞或腫瘤基質。抗原結合部分包括抗體及其片段。抗原結合部分的實例包括包含抗體重鏈可變區和抗體輕鏈可變區的抗體的抗原結合結構域。抗原結合部分可以包括抗體恒定區。有用的重鏈恒定區可以包括以下五種同種型中的任一種：α、δ、ε、y或µ。有用的輕鏈恒定區可以包括兩種同種型K和A中的任一種。
“多肽”是指由藉由醯胺鍵(也稱為肽鍵)線性連接的單體(氨基酸)組成的分子。術語“多肽”是指兩個或更多個氨基酸的任何鏈，並且不是指產物的特定長度。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白質”、“氨基酸鏈”或者用於指兩個或更多個氨基酸的鏈的任何其它術語被包括在“多肽”的定義內，並且術語“多肽”可以被用來代替這些術語中的任一個，或者與這些術語中的任一個互換使用。術語“多肽”還旨在是指多肽的表達後修飾的產物，包括例如糖基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知的保護/封閉基團衍生化、蛋白水解切割和/或藉由非天然存在的氨基酸修飾。多肽可以衍生自天然生物來源或藉由重組技術產生，但不必從指定的核酸序列翻譯。多肽可以以任何方式產生，包括藉由重組方法或藉由化學合成。多肽可以具有例如超過100個氨基酸、超過200個氨基酸、超過500個氨基酸、超過1,000個氨基酸或超過2,000個氨基酸。多肽可以具有確定的三維結構，儘管它們不一定具有此類結構。具有確定的三維結構的多肽被稱為折疊的，並且不具有確定的三維結構的多肽而是可以採用大量不同的構象並且被稱為未折疊的。
“多核苷酸”是指分離的核酸分子或構建體，如信使RNA (mRNA)、病毒衍生的RNA或質粒DNA(pDNA)。多核苷酸可以包含常規的磷酸二酯鍵或非常規鍵，如醯胺鍵，如在肽核酸(PNA)中發現的。
“核酸分子”是指多核苷酸中存在的任何一種或多種核酸區段，如DNA或RNA片段。
“載體”或“表達載體”與“表達構建體”同義，並且是指用於在靶細胞中引入和引導與其可操作地相關聯的特定基因的表達的DNA分子。載體可以是自我複製的核酸結構以及整合到引入其的宿主細胞基因組中的載體。表達載體可以包含表達盒。表達載體允許大量穩定mRNA的轉錄。一旦表達載體在靶細胞內，由基因編碼的核糖核酸分子或蛋白質藉由細胞轉錄和/或翻譯機構產生。表達載體可以包含含有編碼本公開內容提供的配體或結合化合物的多核苷酸序列的表達盒。
“宿主細胞”、“宿主細胞系”和“宿主細胞培養物”是指引入了外源核酸的細胞，包括此類細胞的後代。宿主細胞包括，例如，“轉化體”和“轉化細胞”，其包括初級轉化細胞和衍生自初級轉化細胞的後代，而不考慮傳代次數。
最廣義上的“抗體”涵蓋各種抗體結構，包括例如單複製抗體、多複製抗體、多特異性抗體如雙特異性抗體和表現出期望的抗原活性的抗體片段。術語“抗體”可以縮寫為“ab”，如在表達Fab或抗噬菌體Ab中。
“全長抗體”、“完整抗體”和“全抗體”是指具有基本上類似於天然抗體結構的結構或具有含有Fab和Fc區的重鏈的抗體。
“抗體片段”是指包含完整抗體的一部分的完整抗體以外的分子，所述完整抗體的一部分結合完整抗體所結合的抗原。抗體片段的實例包括Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、雙抗體，線性抗體，單鏈抗體分子如scFv，和由抗體片段形成的多特異性抗體。雙抗體是具有兩個抗原結合位點的抗體片段，所述抗原結合位點可以是二價的或雙特異性的。抗體片段可以藉由各種技術製備，包括但不限於完整抗體的蛋白水解消化以及藉由重組宿主細胞如大腸桿菌或噬菌體的生產。
“Fab”或“Fab區”是指這樣的多肽，其包含通常在兩條不同多肽鏈上的VH、CHI、VL和CL免疫球蛋白結構域，如一條鏈上的VH-CHI和另一條鏈上的VL-CL。Fab可以單獨地指該區域，或者在雙特異性抗體的背景下指該區域。在Fab的背景中，除了CHI和CL結構域外，Fab還包含Fv區。
“Fv”或“Fv片段”或“Fv區”是指包含抗體或“Fab”的VL和VH結構域的多肽。Fv區可以被格式化為Fab(通常還包含恒定區的兩種不同多肽)和scFv，其中vi和vh結構域結合(通常用所討論的接頭)以形成scFv。
“單鏈Fv”或“scFv”是指通常使用本文討論的scFv接頭將可變重鏈結構域與可變輕鏈結構域共價連接，以形成scFv或scFv結構域。scFv結構域可以在多肽的N-或C-末端與VL結構域處於任一方向，對於VH結構域則相反。
“效應子功能”是指由抗體Fc區與Fc受體或配體相互作用產生的生物化學事件。效應子功能包括，例如，抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)和補體依賴性細胞毒性(CDC)。
“Fc”或“Fc區”或“Fc片段”是指這樣的多肽，其包含抗體的恒定區，在一些情況下，不包括第一恒定區免疫球蛋白結構域(例如，CHI)或其部分的全部或部分，並且在一些情況下，還不包括鉸鏈的全部或部分。因此，Fc片段可以指IgA、IgD和IgG的最後兩個恒定區免疫球蛋白結構域(例如CH2和CH3)，IgE和IgM的最後三個恒定區免疫球蛋白結構域，以及任選地，這些結構域的柔性鉸鏈N-端的全部或部分。對於IgA和IgM，Fc可以包含J鏈。對於IgG，Fc鏈包含免疫球蛋白結構域CH2和CH3 (Cy2和Cy3)，以及任選地CH1 (Cy1)和CH2 (Cy2)之間的鉸鏈區的全部或部分。儘管Fc區的邊界可以變化，但通常將人IgG重鏈Fc區定義為包括其羧基末端的殘基E216、C226或A231，其中編號根據如Kabat中的EU索引。可以對Fc區進行氨基酸修飾，例如以改變與一個或多個FcγR或FcRn的結合。在人IgG1的EU編號中，CH2-CH3結構域包含氨基酸231至447，並且鉸鏈是216至230。因此，Fc鏈的定義包含氨基酸231-447(CH2-CH3)或216-447 (鉸鏈-CH2-CH3)或其片段。Fc片段可以含有來自N-和C-末端中的任一個或兩者的較少氨基酸，其保留了與另一個Fc鏈或Fc片段形成二聚體的能力，如可以使用標準方法，通常基於尺寸(例如，非變性色譜、尺寸排阻層析等)檢測到的。人IgG Fc鏈是特別有用的，並且可以是來自人IgG1、IgG2或IgG4的Fc鏈。
“重鏈恒定區”是指抗體或其片段的CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分，不包括可變重鏈結構域；在人IgG1的EU編號中，如氨基酸118-447。
“重鏈恒定區片段”是指含有來自N-和C-末端中的任一個或兩者的較少氨基酸的重鏈恒定區，其保留了與另一個重鏈恒定區形成二聚體能力。
“免疫球蛋白”是指具有天然存在的抗體結構的蛋白質。例如，IgG類免疫球蛋白是約150,000Da的異四聚體糖蛋白，由藉由二硫鍵結合在一起的兩條輕鏈和兩條重鏈組成。從N-端到C-末端，每條重鏈具有可變區(VH)，也稱為可變重鏈結構域或重鏈可變結構域，隨後是三個恒定結構域(CH1、CH2和CH3)，也稱為重鏈恒定區。類似地，從N-端到C-末端，每條輕鏈具有可變區(VL)，也稱為可變輕鏈結構域或輕鏈可變結構域，隨後是恒定輕鏈(CL)結構域，也稱為輕鏈恒定區。免疫球蛋白的重鏈可以被指定為被稱為α(IgA)、δ(IgD)、ε(IgE)、y(IgG)或µ(IgM)的五種類別中的一種，其中一些可以被進一步分成亞類，如γ1(IgG1)、γ2(IgG2)、γ3(IgG3)、γ4(gG4)、α1(IgA1)和α2(IgA2)。免疫球蛋白的輕鏈可以基於其恒定結構域的氨基酸序列被指定為兩種類型κ或λ中的一種。免疫球蛋白基本上由藉由免疫球蛋白鉸鏈區連接的兩個Fab分子和Fc鏈組成。
“免疫綴合物”是指包含由本公開內容提供的至少一種配體和至少一種抗原結合部分的多肽分子。免疫綴合物可以包含至少一種配體和至少兩個抗原結合部分。免疫綴合物可以包含藉由一個或多個接頭序列連接的至少一種配體和兩個抗原結合部分。抗原結合部分可以藉由多種相互作用和多種構型與配體連接。
“接頭”是指將一種化合物與另一種化合物結合的部分。接頭可以包括配體接頭和配體構建體接頭。接頭可以是合成接頭。接頭可以是氨基酸接頭。通常，本公開內容提供的接頭促進配體與IL-2R和/或IL-7R相互作用、以小於100 μM的IC50 與IL-2R和/或IL-7R結合和/或完全或部分活化IL-2R和/或IL-7R的能力。接頭可以包括肽或非肽。非肽接頭包括含有例如衍生自炔烴和疊氮化物官能團的Cu(I)催化反應的三唑部分的那些接頭。非肽接頭可以被稱為合成化學接頭。配體接頭是指將至少一個配體如IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和/或Rγc配體與另一個IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和/或Rγc配體結合的部分。接頭可以結合另一個配體，所述配體可以是相同的配體或者可以是不同的配體。接頭也可以結合提供期望生理功能的一個或多個另外的部分。例如，構建體接頭可以將配體與構建體伴侶結合。接頭可以是二價或多價的。接頭可以是水解穩定的或者可以包括生理上可水解的或酶促可降解的或可切割的連鍵。接頭可以結合配體以形成二聚體、三聚體或更階的多配體肽(異聚體)和化合物。
“柔性接頭”是指肽基接頭，其包含柔性氨基酸，如甘氨酸和絲氨酸。柔性接頭可以包含，例如，1至100個氨基酸，如1至50個、1至40個、1至30個、1至20個、1至10個或1至5個氨基酸，其中每個氨基酸獨立地選自甘氨酸和絲氨酸。柔性接頭的實例包括(G)n (SEQ ID NO:9380)、(GS)n (SEQ ID NO:9381)、(GGS)n (SEQ ID NO:9382)、(GGGS)n (SEQ ID NO:9383)或(GGGGS)n (SEQ ID NO:9384)，其中n可以是1至20的整數；(G)n (SEQ ID NO:9385)、(GS)n (SEQ ID NO:9386)、(GGS)n (SEQ ID NO:9387)、(GGGS)n (SEQ ID NO:9388)或(GGGGS)n (SEQ ID NO:9389)，其中n可以是1至10的整數；或者(G)n (SEQ ID NO:9390)、(GS)n (SEQ ID NO:9391)、(GGS)n (SEQ ID NO:9392)、(GGGS)n (SEQ ID NO:9393)或(GGGGS)n (SEQ ID NO:9394)，其中n可以是1至5的整數(柔性接頭可以具有氨基酸序列，例如，(GGGGS) (SEQ ID NO:9395)、(GGGGS)2 (SEQ ID NO:9396)、(GGGGS)3 (SEQ ID NO:9397)、(GGGGS)4 (SEQ ID NO:9398)、(GG) (SEQ ID NO:9399)、(GGG) (SEQ ID NO:9400)、(GGGGG) (SEQ ID NO:9401)、(GGS) (SEQ ID NO:9402)、(GGGS) (SEQ ID NO:9403)、(GGGGSGG) (SEQ ID NO:9404)、(GGS)2 (SEQ ID NO:9405)、(G)5 (SEQ ID NO:9406)或(GS)10 (SEQ ID NO:9407)。
“剛性接頭”是指富含脯氨酸並且可以包含其它氨基酸，如丙氨酸、賴氨酸和/或谷氨酸的肽基接頭。剛性接頭可以包含例如1至100個氨基酸，如1至50個、1至40個、1至30個、1至20個、1至10個或1至5個氨基酸，其中每個氨基酸獨立地選自脯氨酸、丙氨酸、賴氨酸和谷氨酸。剛性接頭可以包含例如1至100個氨基酸，如1至50個、1至40個、1至30個、1至20個、1至10個或1至5個氨基酸，其中每個氨基酸獨立地選自脯氨酸和丙氨酸。剛性接頭可以具有序列(P)n (SEQ ID NO:9420)或(PA)n (SEQ ID NO:9421)，其中n是1至20的整數。剛性接頭可以具有序列(P)n (SEQ ID NO:9422)或(PA)n (SEQ ID NO:9423)，其中n是1至10的整數。剛性接頭可以具有序列(P)n (SEQ ID NO:9424)或(PA)n (SEQ ID NO:9425)，其中n是1至5的整數。剛性接頭可以具有序列(PA)5 (SEQ ID NO:9426)、(PA)7 (SEQ ID NO:9427)或(PA)10 (SEQ ID NO:9428)。
“蛋白質”是指至少兩個共價連接的氨基酸，其包括蛋白質、多肽、寡肽和肽。此外，構成抗體的多肽可以包括一個或多個側鏈或末端的合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循環排列、環化、與其它分子的連接子、與蛋白質或蛋白質結構域的融合以及添加肽標籤或標記。當生物功能分子包含兩種或更多種蛋白質時，每種蛋白質可以被稱為“單體”或稱為“亞基”或稱為“結構域”；並且生物功能分子可以被稱為“複合物”。
“氨基酸序列相似性”是指這樣的氨基酸序列，其中該序列中的一個或多個氨基酸已經被化學上相似的氨基酸替換。化學上相似的氨基酸的實例包括(a)具有小的疏水側鏈的氨基酸，如丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；(b)具有含羥基的側鏈的氨基酸，如絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；(c)具有酸性側鏈的氨基酸，如天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；(d)極性中性側鏈的氨基酸，如組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；(e)具有鹼性側鏈的氨基酸，如精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；(f)具有大的疏水側鏈的氨基酸，如異白氨酸(I)、白氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；以及(g)具有芳香族側鏈的氨基酸，其包含苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。化學上相似的氨基酸可以包含天然存在的氨基酸或非天然氨基酸。
“序列相似性百分比(%)”藉由比較主題配體和參考配體中相同的氨基酸的數目來確定。本公開內容提供的配體可以包含與參考配體例如大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。例如，基於具有SEQ ID NO:9001的參考配體，具有SEQ ID NO:9002-9007的配體具有這樣的1、2、3、4或5個氨基酸，其中參考配體的氨基酸已被氨基酸丙氨酸取代或替換。具有SEQ ID NO:9002-9007的配體的特徵在於與參照配體分別具有95%、90%、85%、80%、75%或70%的序列相似性。
SEQ ID NO:9001 Y P C W L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO:9002 A P C W L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO:9003 A P C A L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO:9004 A P C A L A A V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO:9005 A P C A L A A V G A L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO:9006 A P C A L A A V G A L C D L A S G D V H   
SEQ ID NO:9007 A P C A L A A V G A L C D L A A G D V H   
                                                                 
由本公開內容提供的配體如IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或雙受體結合配體可以具有這樣的氨基酸序列，其中例如，參考氨基酸序列的1至10個氨基酸或1至5個氨基酸被另一個氨基酸取代。
例如，衍生自參考結合化合物的結合化合物可以具有1至5個氨基酸取代，1至4個、1至3個或1至2個氨基酸取代。例如，衍生自參考結合化合物的結合化合物可以具有1個氨基酸取代、2個氨基酸取代、3個氨基酸取代、4個氨基酸取代或5個氨基酸取代。
氨基酸取代可以獨立於其它氨基酸取代。
每個氨基酸取代可以獨立地是保守氨基酸取代或非保守氨基酸取代。
保守氨基酸取代是指以下氨基酸取代之一：具有小的疏水側鏈的氨基酸，其包含丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)；具有含羥基的側鏈的氨基酸，其包含絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有酸性側鏈的氨基酸，其包含天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性中性側鏈的氨基酸，其包含組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，其包含精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大的疏水側鏈的氨基酸，其包含異白氨酸(I)、白氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；以及具有芳香族側鏈的氨基酸，其包含苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
例如，參考配體可以具有SEQ ID NO:9011的氨基酸序列。具有SEQ ID NO:9012-9016的配體代表取代的配體，其中具有SEQ ID NO:9011的參考配體已經分別被1至5個保守氨基酸取代取代。
SEQ ID NO:9011 Y W C W M A Q V G E L C D L      
SEQ ID NO:9012 Y H C W M A Q V G E L C D L      
SEQ ID NO:9013 Y H C W M G Q V G E L C D L      
SEQ ID NO:9014 Y H C W M G Q M G E L C D L      
SEQ ID NO:9015 Y H C W M G Q M G E L C E L      
SEQ ID NO:9016 Y H C W M G Q M G E L C E M      
                                                  
本公開內容提供的配體可以包含截短配體。截短配體是指其中例如1至10個或1至5個氨基酸獨立地從相應參考配體的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端去除的配體。衍生自相應參考配體的截短配體可以獨立地具有獨立地從參考配體的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端去除的1至5個氨基酸，如1至4個氨基酸、1至3個氨基酸或1-2個氨基酸。衍生自相應配體的截短配體可以獨立地具有從參考配體的N-末端、C-末端或N-末端和C-末端去除1個氨基酸、2個氨基酸、3個氨基酸、4個氨基酸或5個氨基酸。
例如，參考配體可以具有SEQ ID NO:9021的氨基酸序列。衍生自具有SEQ ID NO:9021的參考配體的截短配體的實例包括具有SEQ ID NO:9022-9029的氨基酸序列的截短配體。
SEQ ID NO:9021 M G F    Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO:9022    G F    Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO:9023       F    Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO:9024             Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO:9025 M G F    Y P C W T A Q L G E L C D L S V      
SEQ ID NO:9026 M G F    Y P C W T A Q L G E L C D L S         
SEQ ID NO:9027 M G F    Y P C W T A Q L G E L C D L            
SEQ ID NO:9028    G F    Y P C W T A Q L G E L C D L S V      
SEQ ID NO:9029       F    Y P C W T A Q L G E L C D L            
                                                                    
SEQ ID NO:9022-9024的截短配體分別具有從參比配體的N-末端去除的1至3個氨基酸；具有SEQ ID NO:9025-9027的截短的結合化合物配體分別具有從參比配體的C-末端去除的1至3個氨基酸；以及具有SEQ ID NO:9028和9029的截短配體具有從參比配體的N末端和C末端去除的氨基酸。
作為截短配體的另一實例，參考配體可以包含式(A)的氨基酸序列： –X500 –X501 –C–X502 –X503 –X504 –X505 –X506 –X507 –X508 –X509 –C–X510 –X511 –                       (A) 其中每個–X–獨立地表示氨基酸。式(A1)-(A5)的氨基酸序列表示衍生自包含式(A)的氨基酸序列的參考配體的截短配體的實例： –X1 –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –X11 –                 (A1) –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –X11 –        (A2) –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–              (A3) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –             (A4) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –               (A5)
本公開內容提供的配體可以包含這樣的氨基酸序列，其中1至3個側翼氨基酸如甘氨酸獨立地鍵合至參考配體的N末端、C末端或N末端和C末端。
例如，參考配體可以具有SEQ ID NO:9031。具有SEQ ID NO:9032-9034的配體分別具有鍵合至參考配體的N末端的1至3個甘氨酸；具有SEQ ID NO:9035-9037的配體分別具有鍵合至參考配體的C末端的1至3個甘氨酸；以及具有SEQ ID NO:9038和9039的配體具有鍵合至參考配體的N末端和C末端的一(1)或兩(2)個甘氨酸。
SEQ ID NO:9031          K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO:9032       G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO:9033    G G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO:9034 G G G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO:9035          K Y C G F A Q L G E L C V L G         
SEQ ID NO:9036          K Y C G F A Q L G E L C V L G G      
SEQ ID NO:9037          K Y C G F A Q L G E L C V L G G G   
SEQ ID NO:9038       G K Y C G F A Q L G E L C V L G         
SEQ ID NO:9039    G G K Y C G F A Q L G E L C V L G         
                                                                 
本公開內容提供的配體可以包含一個或多個側翼氨基酸，諸如例如，在相應配體的N末端和/或C末端上的側翼甘氨酸。例如，配體可以包含一個或多個側翼氨基酸，如(G)n 甘氨酸(SEQ ID NO:9380)，其中n可以是1至10、1至8、2至6、2至4或2至3的整數。
“IL-2R”、“IL-2Rβ亞基”、“IL-7R”、“IL-7Rα亞基”和“Rγc亞基”分別是指哺乳動物“IL-2R”、“IL-2Rβ亞基”、“IL-7R”、“IL-7Rα亞基”和“Rγc亞基”，如分別為人IL-2R、人IL-2Rβ亞基、人IL-7R、人IL-7Rα亞基和Rγc亞基。
重組“配體融合蛋白”是指藉由重組DNA技術製備的蛋白，其中配體的翻譯閱讀框與另一蛋白(即配體融合伴侶)的翻譯閱讀框融合以產生單一重組多肽。配體融合蛋白可以包含本公開內容提供的一個或多個配體。配體融合伴侶可以包含IgG分子的Fc結構域，其中配體連接到Fc結構的一個或兩個C末端。配體融合蛋白可以包含肽基接頭，如將配體偶聯到融合蛋白伴侶的氨基酸序列，使得肽基接頭氨基酸序列不衍生自配體或融合蛋白伴侶。此類接頭被稱為構建體接頭。可以將構建體接頭作為間隔子摻入融合蛋白中，以促進組分蛋白質部分的適當蛋白質折疊和穩定性，改善蛋白質表達，和/或使兩種融合伴侶具有更好的生物活性。構建體接頭可以包含，例如，柔性肽和/或剛性肽。構建體接頭可以是化學構建體接頭。
表述“至少一個/種”是指“一個或多個/一種或多種”。例如，表述“至少一個/種”可以是指1至10、1至8、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2個/種。例如，表述“至少一個/種”可以是指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個/種。
現在詳細參考配體、配體結合化合物、組合物、合成方法和使用方法的某些實施方案。所公開的實施方案不旨在限制請求項。相反，請求項旨在覆蓋所有替代、修改和等同物。
本公開內容涉及雙重IL-2R和IL-7R結合化合物。雙受體結合化合物可以包含(1) IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體和/或(2) IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體。本公開內容提供的雙受體結合化合物能夠以小於100 µM，如小於10 µM、小於1 µM或小於0.1 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7R。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以包含雙重IL-2R/IL-7R配體，其包含IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體。雙重IL-2R/IL-7R配體可以是線性的或分支的。雙重IL-2R/IL-7R配體可以結合構建體伴侶如PEG或Fc片段。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以包含雙重IL-2R/IL-7R結合構建體，其包含與另一分子結合的至少一個IL-2Rβγc配體和至少一個IL-7Rαγc配體。例如，雙重IL-2R/IL-7R結合構建體可以是異二聚體Fc片段，其中IL-2Rβγc配體結合一個CH3結構域並且IL-7Rαγc配體結合另一個CH3結構域。作為另一個實例，雙重IL-2R/IL-7R結合構建體可以包含與Fc片段的一個或兩個CH3結構域結合的雙重IL-2R/IL-7R配體。
本公開內容提供的雙重IL-2R/IL-7R結合化合物可以是，例如，完全IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑、完全IL-2R激動劑和部分IL-7R激動劑、部分IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑、部分IL-2R激動劑和部分IL-7R激動劑或IL-2R激動劑和IL-7R激動劑。
IL-2Rβγc配體可以具有式(101)的結構： –B–L–G–                          (101) 其中， B可以包含IL-2Rβ配體； G可以包含Rγc配體；以及 L可以是配體接頭。
在式(101)的IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的C末端可以結合配體接頭，或者IL-2Rβ配體的N末端可以結合配體接頭。
在式(101)的IL-2Rβγc配體中，Rγc配體的C末端可以結合配體接頭，或者Rγc配體的N末端可以結合配體接頭。
在式(101)的IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體和Rγc配體的C末端或N末端可以獨立地結合配體接頭。
在式(101)的IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體可以包含兩個半胱氨酸，並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；Rγc配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或IL-2Rβ配體可以包含半胱氨酸並且Rγc配體可以包含半胱氨酸，其中兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起。
IL-7Rαγc配體具有式(102)的結構： –A–L–G–                         (102) 其中， A可以包含IL-7Rα配體； G可以包含Rγc配體；以及 L可以是配體接頭。
在式(102)的IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體的C末端可以結合配體接頭，或者IL-7Rα配體的N末端結合配體接頭。
在式(102)的IL-7Rαγc配體中，Rγc配體的C末端可以結合配體接頭，或者Rγc配體的N末端可以結合配體接頭。
在式(102)的IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體和Rγc配體的C末端或N末端可以獨立地結合配體接頭。
在式(102)的IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；Rγc配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或IL-7Rα配體可以包含半胱氨酸並且Rγc配體可以包含半胱氨酸，其中兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起。
本公開內容提供的配體可以包含二硫鍵。例如，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體可以包含至少兩個半胱氨酸。每個配體的至少兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合同一配體的另一個半胱氨酸，或者一個配體的一個或多個半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合另一個配體的一個或多個半胱氨酸。
例如，在IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起和/或Rγc配體的兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起。在IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合Rγc配體的半胱氨酸，或者IL-2Rβ配體的兩個半胱氨酸中的每一個可以結合Rγc配體的半胱氨酸。例如，在具有式(103)的結構的雙重配體或線性雙重配體的一部分中： –X–C1 –X–C2 –X–L–Y–C3 –Y–C4 –Y–               (103) 其中–X–C1 –X–C2 –X–表示具有兩個半胱氨酸C1 和C2 的第一配體的氨基酸序列，並且其中每個X獨立地是一個或多個氨基酸；–Y–C3 –Y–C4 –Y–表示具有兩個半胱氨酸C3 和C4 的第二配體的氨基酸序列，並且其中每個Y獨立地是一個或多個氨基酸，並且–L–是將第一配體和第二配體偶聯的配體接頭。第一配體和第二配體可以獨立地選自IL-2Rβγc配體、IL-7Rα配體和Rγc配體。
在式(103)的配體中，C1 可以藉由二硫鍵結合C2 並且C3 可以藉由二硫鍵結合C4 ；C1 可以藉由二硫鍵結合C3 並且C2 可以藉由二硫鍵結合C4 ，或者C1 可以藉由二硫鍵結合C4 並且C2 可以藉由二硫鍵結合C3 。
含有兩個以上半胱氨酸的IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體可以具有表現出最大活性的Cys-Cys鍵(二硫橋)的較佳模式，例如，Cys 1-2和Cys 3-4，其它二硫化物模式可以表現出期望的活性並且具有有用的特性。
本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以包含IL-2Rβ配體、Rγc配體以及將IL-2Rβ和Rγc配體偶聯的IL-2Rβγc配體接頭。IL-2Rβγc配體可以是IL-2R激動劑、部分IL-2R激動劑或IL-2R 拮抗劑。
IL-2Rβγc配體可以包含至少一個IL-2Rβ配體和至少一個Rγc配體。
合適的IL-2Rβ配體的實例公開於美國申請公開號2020/0040034，將其藉由引用以其整體併入本文。
合適的Rγc配體的實例公開於美國申請公開號2020/0040036，將其藉由引用以其整體併入本文。
本公開內容提供的串聯IL-2Rβγc配體包含藉由一個或多個串聯接頭偶聯在一起的兩個或更多個IL-2Rβγc配體。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以包含與被稱為構建體伴侶的另一分子，如聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段或抗體偶聯的至少一個IL-2Rβγc配體。本公開內容提供的雙受體結合化合物還可以包含至少一個IL-2Rβ配體和至少一個Rγc配體。
本公開內容提供的雙受體結合化合物包括能夠結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和/或Rγc亞基上的特異性結合位點的化合物，並且可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM或小於10 nM的IC50 結合特異性結合位點。
本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-2R，如人IL-2R。
本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以以小於100 µM、小於10 µm、小於1 µm、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的IC50 結合IL-2R，如人IL-2R。
本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和Rγc亞基中的每一個，如IL-2R的人IL-2Rβ亞基和人Rγc亞基中的每一個。
本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的IC50 結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和Rγc亞基中的每一個，如IL-2R的人IL-2Rβ亞基和人Rγc亞基中的每一個。
本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以對TF-1-β細胞中的STAT5磷酸化表現出，例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的EC50 。本公開內容提供的IL-2Rβγc配體可以對TF-1β細胞中的STAT5磷酸化表現出，例如，1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的EC50 。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體包含IL-7Rα配體、Rγc配體以及將IL-7Rα和Rγc配體偶聯的IL-7Rαγc配體接頭。IL-7Rαγc配體可以是IL-7R激動劑、部分IL-7R激動劑或IL-7R拮抗劑。
IL-7Rαγc配體可以包含至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。
合適的Rγc配體的實例公開於美國申請公開號2020/0040036，將其藉由引用以其整體併入本文。
串聯本公開內容提供的IL-7Rαγc配體包含藉由一個或多個串聯接頭偶聯在一起的兩個或更多個IL-7Rαγc配體。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以包含與被稱為構建體伴侶的另一分子，如聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段或抗體偶聯的至少一個IL-7Rαγc配體。本公開內容提供的雙受體結合化合物還可以包含至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。
本公開內容提供的雙受體結合化合物包括能夠結合IL-7R的IL-7Rα亞基和/或Rγc亞基上的特異性結合位點的化合物，並且可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM或小於10 nM的IC50 結合特異性結合位點。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-7R如人IL-7R。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的IC50 結合IL-7R如人IL-7R。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-7R的IL-7Rα亞基和Rγc亞基中的每一個，如IL-7R的人IL-7Rα亞基和人Rγc亞基中的每一個。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的IC50 結合IL-7R的IL-7Rα亞基和Rγc亞基中的每一個，如人IL-7Rα亞基和人Rγc亞基中的每一個。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體可以對TF-1-β細胞中的STAT5磷酸化表現出例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的EC50 。
本公開內容提供的IL-7Rαγc配體可以對TF-1β細胞中的STAT5磷酸化表現出例如，1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的EC50 。
本公開內容提供的雙受體結合配體可以包含至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。
雙受體結合配體可以包含線性雙受體結合配體或分支雙受體結合配體.
本公開內容提供的線性雙受體結合配體可以具有式(104a)-(104f)中任一個的結構： –B–L1 –A–L2 –G–                              (104a) –B–L1 –G–L2 –A–                              (104b) –A–L1 –G–L2 –B–                              (104c) –A–L1 –B–L2 –G–                              (104d) –G–L1 –A–L2 –B–                              (104e) –G–L1 –B–L2 –A–                              (104f) 其中， A可以是IL-7Rα配體； B可以是IL-2Rβ配體； G可以是Rγc配體；以及 L1 和L2 中的每一個可以獨立地是配體接頭。
在式(104a)-(104f)的線性雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中的每一個可以獨立地處於N/C-方向或C/N-方向。
在式(104a)-(104f)的線性雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中的每一個可以具有兩個半胱氨酸。IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體的兩個半胱氨酸中的每一個可以獨立地藉由二硫鍵彼此結合，或者可以不與另一個半胱氨結合。在式(104a)-(104f)的線性雙受體結合配體中，一個配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵與另一配體的半胱氨酸結合。
本公開內容提供的分支雙受體結合配體可以具有式(105a)-(105d)中任一個的結構： L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G}                       (105a) –L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G}                          (105b) L3 {–(L1 )n –A–}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G}                          (105c) L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B–}{–(L1 )n –G}                          (105d) L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G–}                          (105e) 其中， n可以是0或1； A可以是IL-7Rα配體； B可以是IL-2Rβ配體； G可以是Rγc配體； 每個L1 可以獨立地是配體接頭；以及 L3 可以是三官能核心。
在式(105a)-(105e)的分支雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中的每一個可以獨立地以N/C-方向或C/N-方向鍵合至三官能核心。
在式(105a)-(105e)的分支雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；IL-7Rα配體可以包含兩個半胱氨酸和/或兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或Rγc配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起。
分支雙受體結合配體可以例如，藉由三聚體核心(式(105b))、藉由IL-7Rα配體(式(105c))、藉由IL-2Rβ配體(式(105d))或Rγc配體(式(105e))鍵合至另一部分。
本公開內容提供的分支雙受體結合配體可以具有式(106a)-(106b)中任一個的結構： –L3 {–(L1 )n –A}a {–(L1 )n –B}b {–(L1 )n –G}g (106a) L3 {–(L1 )n –A}a {–(L1 )n –B}b {–(L1 )n –G}g (106b) 其中， n是0或1； a、b和g中的每一個獨立地是1至3的整數； A是IL-7Rα配體； B是IL-2Rβ配體； G是Rγc配體； 每個L1 獨立地是分支配體接頭；以及 L3 是多官能核心。
在式(106a)-(106b)的分支雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中的每一個可以以N/C-方向或C/N-方向獨立地鍵合至三聚體核心。
在式(106a)-(106b)的分支雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；IL-7Rα配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或Rγc配體可以包含兩個半胱氨酸並且兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵鍵合在一起。
在分支雙受體結合配體中，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中的每一個可以直接地或者藉由分支配體接頭、藉由相應配體的N末端或C末端獨立地共價結合分支配體核心。
例如，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中每一個的N末端可以共價結合分支配體接頭，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中每一個的C末端可以共價結合分支配體接頭；IL-7Rα配體的N末端、IL-2Rβ配體的N-或C末端和Rγc配體的N-或C末端可以共價結合分支配體接頭；或者IL-7Rα配體的C末端、IL-2Rβ配體的N-或C末端和Rγc配體的N-或C末端可以共價結合分支配體接頭。
分支的多官能配體的多官能核心可以具有鍵合至分支配體核心的等價於IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體的數目之和的官能度。例如，分支的多官能配體可以具有3、4、5、6、7、8或9的官能度並且可以包含至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。
分支配體的核心可以包含氨基酸、非氨基酸或其組合。
分支配體的核心可以包含經配置以結合IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體的三個或更多個臂，如3至6個臂。
臂可以從共同的原子如碳原子延伸，從共同的部分如環狀部分延伸，或者可以從共同的主鏈如線性的或分支的主鏈延伸。
分支配體的核心可以經配置以促進IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體與IL-2R和IL-7R的相應結合位點的結合。例如，分支配體的核心可以經配置以促進IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體分別與IL-2R和/或IL-7R的IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基的結合。例如，分支配體的核心可以經配置以促進IL-2R和IL-7R被分支雙受體結合配體的活化。例如，分支配體的核心可以經配置以誘導TF-1-7α細胞中IL-2R-和IL-7R-介導的STAT5磷酸化。
分支配體的核心可以具有，例如，以下結構之一：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
本公開內容提供的分支配體可以包含二硫鍵。例如，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和/或Rγc配體可以包含至少兩個半胱氨酸。分支配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合分支配體的另一個半胱氨酸。IL-2Rβ配體的至少兩個半胱氨酸中的每一個可以結IL-2Rβ配體的另一個合半胱氨酸或者可以結合IL-7Rα配體的半胱氨酸或者結合Rγc配體的半胱氨酸。IL-7Rα配體的至少兩個半胱氨酸中的每一個可以結合IL-7Rα配體的另一個半胱氨酸或者可以結合IL-2Rβ配體的半胱氨酸或者結合Rγc配體的半胱氨酸。Rγc配體的至少兩個半胱氨酸中的每一個可以結合Rγc配體的另一個半胱氨酸或者可以結合IL-2Rβ配體的半胱氨酸或者結合IL-7Rα配體的半胱氨酸。
在分支配體中，IL-7Rα配體的兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵共價結合在一起，IL-2Rβ配體的兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵共價結合在一起，並且Rγc配體的兩個半胱氨酸可以藉由二硫鍵共價結合在一起。
例如，在具有式(107)的結構的分支配體中： X–C1 –X–C2 –X–L3 –Y–C3 –Y–C4 –Y                         (107) | Z–C5 –Z–C6 –Z 其中L3 是分支配體的三官能核心，–X–C1 –X–C2 –X表示具有兩個半胱氨酸C1 和C2 的IL-2Rβ配體的氨基酸序列，–Y–C3 –Y–C4 –Y表示具有兩個半胱氨酸C3 和C4 的IL-7Rα配體的氨基酸序列並且–Z–C5 –Z–C6 –Z表示具有兩個半胱氨酸C5 和C6 的Rγc配體。
例如，在式(107)的分支配體中，C1 可以藉由二硫鍵結合C2 ，C3 可以藉由二硫鍵結合C4 ，並且C5 可以藉由二硫鍵結合C6 。
在式(107)的分支配體中，C1 可以藉由二硫鍵結合C2 、C3 、C4 、C5 或C6 ；C2 可以藉由二硫鍵結合C1 、C3 、C4 、C5 或C6 ；C3 可以藉由二硫鍵結合C1 、C2 、C4 、C5 或C6 ；C4 可以藉由二硫鍵結合C1 、C2 、C3 、C5 或C6 ；C5 可以藉由二硫鍵結合C1 、C2 、C3 、C4 或C6 ；和/或C6 可以藉由二硫鍵結合C1 、C2 、C3 、C4 或C5 。
本公開內容提供的分支配體可以具有表現出最大活性的半胱氨酸-半胱氨酸鍵(二硫橋)的較佳模式，諸如例如，其中C1 與C2 鍵合，C3 與C4 鍵合，並且C5 與C6 鍵合的分支配體或者其它二硫鍵模式可以表現出期望的活性並且具有有用的特性。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:1-565中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:1-565中任一項的截短的氨基酸序列、SEQ ID NO:1-565中任一項的取代的氨基酸序列或者與前述序列中的任一個具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM的IC50 結合人IL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合人IL-2Rβ亞基。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM的IC50 結合哺乳動物IL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合哺乳動物IL-2Rβ亞基。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM的IC50 結合IL-2R的人IL-2Rβ亞基和人Rγc亞基中的每一個。
IL-2Rβ配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-2R的人IL-2Rβ亞基和人Rγc亞基中的每一個。
IL-2Rβ配體可以以大於100 µM、大於1 mM、大於10 mM或大於100 mM的IC50 結合人IL-2Rα(CD25)亞基。
IL-2Rβ配體可以以比IL-2Rβ配體對人IL-2Rα亞基的IC50 大至少10倍、大至少50倍、大至少100倍、大至少500倍或大至少1,000倍結合人IL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以具有式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)、式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)或式(1c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:4)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                      (1) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                         (1a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –        (1b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –        (1c) 其中， X1 可以選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y； X2 可以選自A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、R、S、T、W和Y； X3 可以選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y； X4 可以選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y； X5 可以選自A、G、I、Q、S、T、V和W； X6 可以選自A、D、E、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T和V； X7 可以選自F、I、K、L、Q和V； X8 可以選自D、F、G、H、M、N、W和Y； X9 可以選自A、D、E、M、P、Q、S、T、V和W； X10 可以選自D、F、I、L、M、S、T、V和Y； X11 可以選自D、E、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和Y；並且 X12 可以選自F、I、L、M、N、S、V、W和Y。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自F、I、L、M和V。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是A。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自D、E和Q。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自F、I、L和V。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是G。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自D、E和Q。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自F、I、L、M、V和Y。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X11 可以選自D和E。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自F、I、L、M和V。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述十一(11)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、I、L、M和V； X2 可以選自D、E、F、G、H、L、N、P、R、S、T、W和Y； X3 可以選自A、D、E、F、G、H、M、N、Q、R、S、T、W和Y； X4 可以選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y； X5 可以是A； X6 可以選自D、E和Q； X7 可以選自F、I、L和V； X8 可以是G； X9 可以選自D、E和Q； X10 可以選自F、I、L、M、V和Y； X11 可以選自D和E；並且 X12 可以選自F、I、L、M和V。
IL-2Rβ配體可以包含式(1)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)、式(1a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)、式(1b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)或式(1c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:4)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                      (1) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                    (1a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –             (1b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –      (1c) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸；並且 X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自A、G、P、S和T； X6 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E； X7 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X8 可以選自A、G、P、S和T； X9 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E； X10 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X11 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且 X12 可以選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以是A； X6 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E； X7 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X8 可以是G； X9 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E； X10 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X11 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E；並且 X12 可以選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自I、L、M和V。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自D和E。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自Q、E和D。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自V、L和I。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自E、D和Q。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自L、V、I和Y。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X11 可以選自D和E。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自L、I和F。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述八(8)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自L、I、F和V； X2 可以選自D和E； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以是A； X6 可以選自Q、E和D； X7 可以選自V、L和I； X8 可以是G； X9 可以選自E、D和Q； X10 可以選自L、V、I和Y； X11 可以選自D和E；並且 X12 可以選自L、I和F。
在式(1)-(1c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、I、M和Y； X2 可以選自E、D和R； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以是A； X6 可以選自A、P和Q； X7 可以選自I和V； X8 可以是G； X9 可以選自E和Q； X10 可以選自I、L和V； X11 可以選自E、D和Q；並且 X12 可以選自I和L。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:5-164中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO:5 A F C D E A R V G E L C V M      
SEQ ID NO:6 A L C Q A A Q V G Q L C D L      
SEQ ID NO:7 A I A Q L Y D L                        
SEQ ID NO:8 A Q A T V G Q Y                        
SEQ ID NO:9 C C Y Q A M V G D L C D F C      
SEQ ID NO:10 D D C S T A Q V G E L C V M      
SEQ ID NO:11 D T C A I A Q L Y D L C D L      
SEQ ID NO:12 D Y C R N S N V G D V C Y L      
SEQ ID NO:13 D H C S E A Q I G Q L D H L      
SEQ ID NO:14 D P C Y A A V L N S L C D I      
SEQ ID NO:15 D S C Q N A P L G S Y C V L      
SEQ ID NO:16 D E A R V G E L                        
SEQ ID NO:17 D Q A T L G Q I                        
SEQ ID NO:18 D M A D L F T L                        
SEQ ID NO:19 D T A A V G D L                        
SEQ ID NO:20 D K A T V G Q M                        
SEQ ID NO:21 D V A S V G S Y                        
SEQ ID NO:22 E D C R Y A E V G V L C Q M      
SEQ ID NO:23 E R A Q I G E V                        
SEQ ID NO:24 E V A R L G D Y                        
SEQ ID NO:25 E Y S K V G E V                        
SEQ ID NO:26 E V A K V G E L                        
SEQ ID NO:27 E D A L L G D F                        
SEQ ID NO:28 E Y A T L G S L                        
SEQ ID NO:29 F D C Q T A E L G D L C I V      
SEQ ID NO:30 F F C Y L I G Q D E F C E F      
SEQ ID NO:31 F P C Q I A M I G E Y C D W      
SEQ ID NO:32 F R C W E A P V G E I C E L      
SEQ ID NO:33 F S C D Q A T L G Q I C V I      
SEQ ID NO:34 F E A Q I G M I                        
SEQ ID NO:35 F L A A V G Q I                        
SEQ ID NO:36 F Q A P I G S L                        
SEQ ID NO:37 F Q A Q V G Q L                        
SEQ ID NO:38 F Y A T L G Q V                        
SEQ ID NO:39 G D C Y F S Q I G E L C M L      
SEQ ID NO:40 G P C Q Q A K L G E L C D L      
SEQ ID NO:41 G V W D L W P D                        
SEQ ID NO:42 G D A Q L G E V                        
SEQ ID NO:43 G I A L Q G Q L                        
SEQ ID NO:44 G I A Q I G Q V                        
SEQ ID NO:45 G D A S L G Q L                        
SEQ ID NO:46 H L A Q V G E F                        
SEQ ID NO:47 H Q A Q I G E L                        
SEQ ID NO:48 I D C A Q A T V G Q Y C T L      
SEQ ID NO:49 I D C S D A A V G A L C T Q      
SEQ ID NO:50 I D C T R A S L G D I C V W      
SEQ ID NO:51 I E C E R A Q I G E V C Q I      
SEQ ID NO:52 I F C G D A Q L G E V C S L      
SEQ ID NO:53 I F C Q F A R L G Q T C Q L      
SEQ ID NO:54 I P C S I A Q L F S L C D V      
SEQ ID NO:55 I P C Y L A E L G Q V C S L      
SEQ ID NO:56 I R C E D A L L G D F C I F      
SEQ ID NO:57 I G C S L A R L G E Y C V I      
SEQ ID NO:58 I P C S V A R V G W L C D L      
SEQ ID NO:59 K N C E V A R L G D Y C E I      
SEQ ID NO:60 L A C S Q A P L G T L C E I      
SEQ ID NO:61 L D C G I A L Q G Q L C D Y      
SEQ ID NO:62 L D C S L S S L G D Y C Y M      
SEQ ID NO:63 L G C F E A Q I G M I C D L      
SEQ ID NO:64 L H C Y L A V L G Q L C D V      
SEQ ID NO:65 L L C Q V A S L G D Y C T I      
SEQ ID NO:66 L P C D M A D L F T L C D Y      
SEQ ID NO:67 L S C G I A Q I G Q V C D M      
SEQ ID NO:68 L W C Q D A Q I G D V C W L      
SEQ ID NO:69 L F C H Q A Q I G E L C S V      
SEQ ID NO:70 L E C W Q A Q K G D L C D L      
SEQ ID NO:71 L W C G D A S L G Q L C W L      
SEQ ID NO:72 L D C F Y A T L G Q V C S L      
SEQ ID NO:73 L P C S L A K L H E L C D I      
SEQ ID NO:74 L S C S D A Q L M Q L C E I      
SEQ ID NO:75 M E C F L A A V G Q I C E L      
SEQ ID NO:76 M F C Q T A E V G Q M C L L      
SEQ ID NO:77 M L C W E A P V G D V C T I      
SEQ ID NO:78 M D C S D A H V G Q I C S I      
SEQ ID NO:79 M M S S L G D L                        
SEQ ID NO:80 N F C S G A G L G E L C V I      
SEQ ID NO:81 N L C E Y S K V G E V C V F      
SEQ ID NO:82 N Y C Y Q A L L D T Y C I L      
SEQ ID NO:83 N L A Q I G D L                        
SEQ ID NO:84 P D C W Y A G L G Q I C E F      
SEQ ID NO:85 P S C W M A Q V G D L C F I      
SEQ ID NO:86 P T C D T A A V G D L C E F      
SEQ ID NO:87 P D C S V A L L G E S C S V      
SEQ ID NO:88 P D C S E A L L G Q I C T Y      
SEQ ID NO:89 Q D C S S A S V G T I C Y L      
SEQ ID NO:90 Q E C G V W D L W P D C W I      
SEQ ID NO:91 Q D C F Q A P I G S L C Y L      
SEQ ID NO:92 Q W C Y M T D V G D L C E L      
SEQ ID NO:93 Q A C E V A K V G E L C D L      
SEQ ID NO:94 Q T A E L G D L                        
SEQ ID NO:95 Q I A M I G E Y                        
SEQ ID NO:96 Q Q A K L G E L                        
SEQ ID NO:97 Q F A R L G Q T                        
SEQ ID NO:98 Q V A S L G D Y                        
SEQ ID NO:99 Q D A Q I G D V                        
SEQ ID NO:100 Q T A E V G Q M                        
SEQ ID NO:101 Q V G D F W D V                        
SEQ ID NO:102 Q A A Q V G Q L                        
SEQ ID NO:103 Q N A P L G S Y                        
SEQ ID NO:104 R N S N V G D V                        
SEQ ID NO:105 R Y A E V G V L                        
SEQ ID NO:106 R I A Q V G E L                        
SEQ ID NO:107 S D C H L A Q V G E F C F L      
SEQ ID NO:108 S D C Y L S Q V G S L C D F      
SEQ ID NO:109 S P C S E A S L F Q L C D L      
SEQ ID NO:110 S W C Q V G D F W D V C T S      
SEQ ID NO:111 S G C E Y A T L G S L C D L      
SEQ ID NO:112 S L C S L A P L G S L C D L      
SEQ ID NO:113 S L C S M V G L G Q L C D L      
SEQ ID NO:114 S S A S V G T I                        
SEQ ID NO:115 S T A Q V G E L                        
SEQ ID NO:116 S D A A V G A L                        
SEQ ID NO:117 S I A Q L F S L                        
SEQ ID NO:118 S Q A P L G T L                        
SEQ ID NO:119 S L S S L G D Y                        
SEQ ID NO:120 S G A G L G E L                        
SEQ ID NO:121 S E A S L F Q L                        
SEQ ID NO:122 S S V Q V G E L                        
SEQ ID NO:123 S E A L L G Q I                        
SEQ ID NO:124 S R A V V G E L                        
SEQ ID NO:125 S V A L L G E S                        
SEQ ID NO:126 S L A R L G E Y                        
SEQ ID NO:127 S D A H V G Q I                        
SEQ ID NO:128 S E A Q I G Q L                        
SEQ ID NO:129 S E A L L G Q I                        
SEQ ID NO:130 S L A P L G S L                        
SEQ ID NO:131 S M V G L G Q L                        
SEQ ID NO:132 S V A R V G W L                        
SEQ ID NO:133 S L A K L H E L                        
SEQ ID NO:134 S D A Q L M Q L                        
SEQ ID NO:135 T E C W L Q A L G E L C D F      
SEQ ID NO:136 T G C N L A Q I G D L C D L      
SEQ ID NO:137 T G C W Q A P V G S L C E L      
SEQ ID NO:138 T R A S L G D I                        
SEQ ID NO:139 V A C S S V Q V G E L C D F      
SEQ ID NO:140 V E C M M S S L G D L C S F      
SEQ ID NO:141 V N C W E A Q V G W L C D W      
SEQ ID NO:142 V T C D K A T V G Q M C S I      
SEQ ID NO:143 V D C S R A V V G E L C V N      
SEQ ID NO:144 W S C D V A S V G S Y C M L      
SEQ ID NO:145 W E A P V G E I                        
SEQ ID NO:146 W E A P V G D V                        
SEQ ID NO:147 W Y A G L G Q I                        
SEQ ID NO:148 W M A Q V G D L                        
SEQ ID NO:149 W L Q A L G E L                        
SEQ ID NO:150 W E A Q V G W L                        
SEQ ID NO:151 W Q A Q K G D L                        
SEQ ID NO:152 W Q A P V G S L                        
SEQ ID NO:153 X D C S E A L L G Q I C T Y      
SEQ ID NO:154 Y D C R I A Q V G E L C D L      
SEQ ID NO:155 Y E C F Q A Q V G Q L C D V      
SEQ ID NO:156 Y L I G Q D E F                        
SEQ ID NO:157 Y F S Q I G E L                        
SEQ ID NO:158 Y L A E L G Q V                        
SEQ ID NO:159 Y L A V L G Q L                        
SEQ ID NO:160 Y Q A L L D T Y                        
SEQ ID NO:161 Y M T D V G D L                        
SEQ ID NO:162 Y L S Q V G S L                        
SEQ ID NO:163 Y A A V L N S L                        
SEQ ID NO:164 Y Q A M V G D L                        
                                                  
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:1-164中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:1-164中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1-164中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:1-164中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1-164中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO:1-164中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1-164中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1-164中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:1-164中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:1-164中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:1-164中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:5-164中任一項的L-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166)、式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:167)或式(2c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:168)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                            (2) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                                     (2a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –                        (2b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –         (2c) 其中， X1 可以選自A、D、E、G、N、Q、R和V； X2 可以選自E、F、I、L、M和Q； X3 可以選自D、G、L和N； X4 可以選自L、P、V和Y； X5 可以選自F、G和M； X6 可以選自A、D、N和Q； X7 可以選自F、I、L、S、V、W和Y； X8 可以選自D和W； X9 可以選自P和Y； X10 可以選自A、D、Q和S； X11 可以選自I、L、Q、W和Y；並且 X12 可以選自E、F、I、L、T、V和W。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是V。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是G。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是W。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X7 可以是P。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述四(4)個段落中限定的X1 -X7 的任何組合來限定。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自E、N和Q； X2 可以選自I和M； X3 可以選自D、L和N； X4 可以是V； X5 可以是G； X6 可以選自D和Q； X7 可以選自V、W和Y； X8 可以是W； X9 可以是P； X10 可以選自D和S； X11 可以選自L和Q；並且 X12 可以選自I、L和V。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:169至SEQ ID NO:184中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO:169 A E C G V G A I W P S C L W      
SEQ ID NO:170 D F C L V G D L W P S C W L      
SEQ ID NO:171 D V G Q W W P D                        
SEQ ID NO:172 D Y M N S D Y Q                        
SEQ ID NO:173 D L F A I W P D                        
SEQ ID NO:174 E I C N V G Q V W P D C L L      
SEQ ID NO:175 G Q C L P G D F W P A C Y E      
SEQ ID NO:176 G V G A I W P S                        
SEQ ID NO:177 L P G D F W P A                        
SEQ ID NO:178 L V G D Y W P S                        
SEQ ID NO:179 L V G D L W P S                        
SEQ ID NO:180 N M C L V G D Y W P S C Q I      
SEQ ID NO:181 N V G Q V W P D                        
SEQ ID NO:182 Q I C D V G Q W W P D C Q V      
SEQ ID NO:183 R L C D L F A I W P D C L F      
SEQ ID NO:184 V L C D Y M N S D Y Q C I T      
                                                  
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:165-184中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:165-184中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:165-184中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:165-184中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:165-184中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO:165-184中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:165-184中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:165-184中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:165-184中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:165-184中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:165-184中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:165-184中任一項的L-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以包含式(2)的氨基酸序列(SEQ ID NO:165)、式(2a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:166)、式(2b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:167)或式(2c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:168)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                      (2) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                         (2a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –                        (2b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –                         (2c) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含極性-中性或酸性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水性或中性側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X3 可以選自D、E、I、L、M、V、F、Y和W； X4 可以選自I、L、M、N、V、F、Y和W； X5 可以選自A、G、P、S和T； X6 可以選自H、N、Q、S、T、Y、D和E； X7 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X8 可以選自I、L、M、N、V、F、Y和W； X9 可以選自A、G、P、S和T； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自I、L、M、V、F、W和Y。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自I和M。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是V。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是G。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自D和Q。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是W。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是P。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，X11 可以選自F、I、L和V。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述七(7)個段落中限定的X1 -X11 的任何組合來限定。
在式(2)-(2c)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自I和M； X3 可以選自氨基酸； X4 可以是V； X5 可以是G； X6 可以選自D和Q； X7 可以選自I、L、M、V、F、W和Y； X8 可以是W； X9 可以是P； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自F、I、L和V。
IL-2Rβ配體可以包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:185)、式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:186)或式(3b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:187): –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –                                 (3) –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–                            (3a) –X1 –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –                         (3b) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自I和V； X4 可以是G； X5 可以選自D、E和N； X6 可以選自F、L和Y； X7 可以選自F、I和V； X8 可以選自D和Q； X9 可以選自氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自L、S、T和Y； X2 可以選自H和Q； X3 可以選自I和V； X4 可以是G； X5 可以選自D、E和N； X6 可以選自F、L和Y； X7 可以選自F、I和V； X8 可以選自D和Q； X9 可以選自D、L、和W； X10 可以選自G、L和T； X11 可以選自D、I、和S；並且 X12 可以選自A和M。
IL-2Rβ配體可以包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:185)、式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:186)或式(3b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:187)： –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 – X10 –X11 –                                (3) –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 – X11 –C–                                (3a) –X1 –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 – X11 –C–X12 –                                (3b) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自氨基酸； X8 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X9 可以選自氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X9 可以選自氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
IL-2Rβ配體可以包含式(3)的氨基酸序列(SEQ ID NO:185)、式(3a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:186)或式(3b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:187)： –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 – X10 –X11 –                                (3) –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–                            (3a) –X1 –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –                 (3b) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自I、L、M、V、F、Y和W； X4 可以選自A、G、P、S和T； X5 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X6 可以選自I、L、M、V、F、Y和W； X7 可以選自I、L、M、V、F、Y和W； X8 可以選自D、E、H、N、Q、T和Y； X9 可以選自氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自V和I。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是G。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自D和E。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自V、L、F和Y。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自I、V和F。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，X8 可以選自Q和D。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述六(6)個段落中限定的X1 -X8 的任何組合來限定。
在式(3)-(3b)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自V和I； X4 可以是G； X5 可以選自D和E； X6 可以選自V、L、F和Y； X7 可以選自I、V和F； X8 可以選自Q和D； X9 可以選自氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:188-196中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO:188 C V L L E H S S V G D I I C
SEQ ID NO:189 L C H V G D Y I Q D G I C M
SEQ ID NO:190 L C H V G D Y I Q D G I C M
SEQ ID NO:191 S C Q I G E L V D L T D C A
SEQ ID NO:192 S C Q I G E L V D L T D C A
SEQ ID NO:193 T C Q V G D F F D W L S C A
SEQ ID NO:194 T C Q V G D F F D W L S C A
SEQ ID NO:195 Y A C A E N V I D W L C T   
SEQ ID NO:196 Y A C A E N V I D W L C T   
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:185-196中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:185-196中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:185-196中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:185-196中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:185-196中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO:185-196中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:185-196中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:185-196中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:185-196中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:185-196中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:185-196中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:188-196中任一項的IL-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以包含式(4)的氨基酸序列(SEQ ID NO:197)： –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –        (4) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自氨基酸； X9 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸.
在式(4)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自D和E； X4 可以選自I、L、M、V、F、Y和W； X5 可以選自A、G、P、S和T； X6 可以選自D和E； X7 可以選自I、L、M、V、F、Y和W； X8 可以選自氨基酸； X9 可以選自D和E； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自I、L、M、V、F、Y和W。
在式(4)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自C、F、L、S和W； X2 可以選自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y； X3 可以選自A、C、D、E、L、M、N、S、W和Y； X4 可以選自A、D、I、M、V和W； X5 可以選自D、E、G和I； X6 可以選自C、D、G、H、L、Q、S和T； X7 可以選自C、D、I、L、V、W和Y； X8 可以選自C、D、L、V和W； X9 可以選自C、D、G、I、M、N、P、Q和W； X10 可以選自D、F、L、M、P、S、T和Y； X11 可以選自C、F、L、V和W；並且 X12 可以選自L、N、S、T和V。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自C、F、L、S和W。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自C、D、F、G、L、M、Q、S、V、W和Y。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自D和E。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是V。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是G。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是D。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自I、W和Y。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X8 可以選自C、D、L、V和W。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是D。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自D、F、L、M、P、S、T和Y。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X11 可以選自C、F、L、V和W。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自L和V。
在式(4)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述十二(12)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(4)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自D和E； X4 可以是V； X5 可以是G； X6 可以是D； X7 可以選自I、Y和W； X8 可以選自氨基酸； X9 可以是D； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自I、L、M、V、F、Y和W。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:198-212中任一項的氨基酸序列：
  SEQ ID NO:198 C Q S V G D W C D M                  
  SEQ ID NO:199 C D A V G S W C D F C               
  SEQ ID NO:200 C F T V G D Y C G Y                  
  SEQ ID NO:201 C Y E V G D Y C Q S                  
  SEQ ID NO:202 C G M A I G D L C M                  
  SEQ ID NO:203 C L E V G C I W D M F V            
  SEQ ID NO:204 C Y E V G D Y C Q S P L            
  SEQ ID NO:205 D C M L Y E L C D I D V L         
  SEQ ID NO:206 F C D M G T V W P D L S            
  SEQ ID NO:207 F L V C D D H Y C W L W T         
  SEQ ID NO:208 R W G D V G D L L M P F L         
  SEQ ID NO:209 R W G D V G D L L M P L            
  SEQ ID NO:210 S C C V G D I W D T F               
  SEQ ID NO:211 W C S D I G Q Y C D Y               
  SEQ ID NO:212 W E S W N V G D L V N L V N W   
C Q S V G D W C D M                    
公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:197-212中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:197-212中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:197-212中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:197-212中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:197-212中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO:197-212中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:197-212中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:197-212中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:197-212中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 197-212中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:197-212中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:198-212中任一項的 IL-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2β配體可以包含選自SEQ ID NO:213-219中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 213 A S C X W L V S F G R S V C L   
SEQ ID NO: 214 C L S I G F R D I C F Y R V      
SEQ ID NO: 215 D C M L Y E L C D I D V L         
SEQ ID NO: 216 F L V C D D H Y C W L W T         
SEQ ID NO: 217 I C Y Y S P S D N T T V C E      
SEQ ID NO: 218 I C Y Y S P S D N T T V C E      
SEQ ID NO: 219 R S C Y Y K R P R L W C S E      
                                                  
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:213-219中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 213-219中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 213-219中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 213-219中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 213-219中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO: 213-219中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 213-219中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:213-219中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:213-219中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:213-219中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:213-219中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:213-219中任一項的IL-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2β配體可以包含式(5)的氨基酸序列(SEQ ID NO:220)、式(5a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:221)、式(5b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:222)、式(5c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:223)、式(5d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:224)、式(5e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:225)、式(5f)的氨基酸序列(SEQ ID NO:226)或式(5g)的氨基酸序列(SEQ ID NO:227)： –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –X18 –      (5) –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –              (5a) –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –              (5b) –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –                    (5c) –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –                      (5d) –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –         (5e) –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–                      (5f) –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –                   (5g) 其中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈或小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含大的疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含極性/中性側鏈或鹼性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸； X13 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X14 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X15 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X16 可以選自包含酸性側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X17 可以選自包含氨基酸的氨基酸；並且 X18 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸.
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y； X4 可以選自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R； X5 可以選自D、E、A、G、P、S和T； X6 可以選自F、I、L、M、V、W、Y、H、K和R； X7 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X8 可以選自A、G、P、S和T； X9 可以選自H、N、Q、S、T、Y、H、K和R； X10 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X11 可以選自A、G、P、S和T； X12 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X13 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X14 可以選自D和E； X15 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X16 可以選自D、E、F、H、I、L、M、V、W和Y； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自F、H、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X1 可以是W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自氨基酸。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自F、H、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自F、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X4 可以選自H、L和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是L。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自D和P。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是D。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是P。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自H和W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是H。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X7 可以是M。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是A。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自H、K、R和Q。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是Q。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自H、K和R。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自L和V。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X10 可以是L。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X11 可以是G。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自D、E和Q。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X12 可以是E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X13 可以是L。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X14 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X14 可以是D。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X15 可以是L。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X16 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X17 可以選自氨基酸。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述三十一(31)個段落中限定的X1 -X18 的任何組合來限定。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自F、H、W和Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以選自D和P； X6 可以選自H、R和W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以選自H、K、R和Q； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D、E、H、F、W和Y； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以是D； X6 可以是W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以是Q； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D和E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以是D； X6 可以是H； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以是Q； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D和E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以是D； X6 可以是R； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以是Q； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D和E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E.
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以是P； X6 可以是W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以是Q； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D和E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以是D； X6 可以是W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以選自H、K和R； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D和E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以是D； X6 可以是W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以是Q； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自F、H、W和Y； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以選自A、C、D、F、G、H、I、L、M、N P、R、S、T、V、W和Y； X4 可以選自F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X5 可以選自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、S、W和Y； X6 可以選自A、E、F、G、H、Q、R、S、W和Y； X7 可以選自A、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y； X8 可以是A； X9 可以選自A、D、H、K、L、N、P、Q、R、S和Y； X10 可以選自I、L、M、P和V； X11 可以選自G、H和W； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自A、D、E、H、I、L、T、V和Y； X15 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X16 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X17 可以選自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、H、W和Y； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以選自F、H、W和Y； X4 可以選自F、H、I、L、V、W和Y； X5 可以選自D、E和P； X6 可以選自F、H、R、S、W和Y； X7 可以選自F、I、L、M和V； X8 可以是A； X9 可以選自H、K、N、Q和R； X10 可以選自I、L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以選自F、I、L、M、V和Y； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D、E、N和Q； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以是W； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以選自F、H、W和Y； X4 可以是Y； X5 可以選自D、E和P； X6 可以選自H、R和W； X7 可以選自I和M； X8 可以是A； X9 可以選自K、Q和R； X10 可以選自I、L和V； X11 可以是G； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是D； X15 可以是L； X16 可以選自D和E； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D和E.
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以選自F、H、W和Y； X4 可以選自F、H、L、W和Y； X5 可以選自D、E和P； X6 可以選自F、H、R、S、W和Y； X7 可以選自F、I、L、M和V； X8 可以是A； X9 可以選自H、K、Q、N和R； X10 可以選自I、L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以選自F、I、L、M、V和W； X16 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、M、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自A、G、P、S和T。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自F、H、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自A、G、P、S和T。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自F、H、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X3 可以是W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X4 可以選自F、H、L、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X4 可以選自H、L和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自D、E和P。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是D。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是P。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自F、H、R、S、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自H、R和W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自F、I、L、M和V。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自I和M。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X7 可以是M。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是A。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自H、K、Q、N和R。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自H、K和R。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是Q。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自I、L和V。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自L和V。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X11 可以是G。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自D、E和Q。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X12 可以是E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X13 可以是L。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X14 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X14 可以是D。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X15 可以選自F、I、L、M、V和W。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X15 可以是L。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X16 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X16 可以是D。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X16 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X17 可以選自A、G、P、S和T。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X17 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述四十二(42)個段落中限定的X1 -X18 的任何組合來限定。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以選自F、H、W和Y； X4 可以選自H、L和Y； X5 可以選自D和P； X6 可以選自H、R和W； X7 可以選自I和M； X8 可以是A； X9 可以選自H、K、Q和R； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以選自D、E和Q； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以是W； X4 可以是Y； X5 可以選自D和P； X6 可以是W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以是Q； X9 可以選自H、K和R； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以選自D和E； X15 可以是L； X16 可以是D； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D和E。
在式(5)-(5g)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X2 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以是W； X4 可以是Y； X5 可以選自D和P； X6 可以選自H、R和W； X7 可以是M； X8 可以是A； X9 可以選自H、K、Q和R； X10 可以選自L和V； X11 可以是G； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是D； X15 可以是L； X16 可以是D； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D和E。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:228-457中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 228 A Q A R F W H D C S I A H V G E L C D L
SEQ ID NO: 229 A V R N V W Y D C S F A R L H E L C D V
SEQ ID NO: 230 A G W H P C H L A Q V G E L C D L D A L
SEQ ID NO: 231 A E V K P C H M A Q V G D L C D L T G G
SEQ ID NO: 232 A V W Y D C R I A Q V G E L C D L V H P
SEQ ID NO: 233 A Y R A M P Y Y C W M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 234 A N F Y D C R Y A Q L G E L C D L M N V
SEQ ID NO: 235 A L S W L W Q D C A L A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 236 D V F K N W Y D C R I A K L G E L C D L
SEQ ID NO: 237 D H L Q R W W P C R L A R L G E L C D L
SEQ ID NO: 238 D R F N P C H M A Q L G E L C D L A R D
SEQ ID NO: 239 D G H Y E C W K A Q L G E L C D L A G A
SEQ ID NO: 240 D S N A P W Y D C S K A L L G E L C D L
SEQ ID NO: 241 E Y V L K W P D C S S A Q L G E L C E L
SEQ ID NO: 242 E S M G L G Y P C W R A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 243 E L V K T W Y P C W K A H V G E L C D L
SEQ ID NO: 244 E S G H Y I K H C S I A L L G E L C H L
SEQ ID NO: 245 E V N W L Y Y D C R F A H L G E L C D L
SEQ ID NO: 246 E T V S D C R M A Q V G E L C E Y H S A
SEQ ID NO: 247 E Y S L D C R I A Q L G Q L C D L M R W
SEQ ID NO: 248 E P F Y H C S I A Q L G E L C D L V R A
SEQ ID NO: 249 F D C R F A Q V G D L C D L W S P E H I
SEQ ID NO: 250 F P C W L A K L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 251 F S F Q H C H M A Q L G E L C D L G Y E
SEQ ID NO: 252 G R G V E Y K E C W M A S L G E L C T L
SEQ ID NO: 253 G R A D Q V L P C W M A Q L G E L C E L
SEQ ID NO: 254 G P S M T Y K A C W M A Q L G E L C E L
SEQ ID NO: 255 G F L L E W Y D C R I A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 256 G D V Y F C W N A K L G E L C D L F E M
SEQ ID NO: 257 G W H H W C H M A Q V G E L C D L Q V T
SEQ ID NO: 258 G L T L P C W M A Q L G E L C D L N N A
SEQ ID NO: 259 G N F K Q C H M A A V G E L C E M E N E
SEQ ID NO: 260 G G M A K Y N P C H I A K L G E L C D L
SEQ ID NO: 261 G V T Y Q W Y D C S I A L V G E L C D I
SEQ ID NO: 262 G S S V E I K P C W M A Y L G E L C H L
SEQ ID NO: 263 G V F Y D C R I A Q L G E L C D L W A S
SEQ ID NO: 264 G F S H F C W E A Q V G E L C D L I Y G
SEQ ID NO: 265 G E W Y D C R I A Q V G E L C D L W P V
SEQ ID NO: 266 G D L V M F Y D C R F A R V G E L C D L
SEQ ID NO: 267 G S V W E F Y D C F I A R V G E L C D L
SEQ ID NO: 268 H P C W M A K V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 269 H P C H M A R L G E L C D L H S G V Y D
SEQ ID NO: 270 H M F Y P C W R A Q V G E L C D L A N Y
SEQ ID NO: 271 H W C W M A R L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 272 H I M R T W Y D C S I A Q I G E L C D L
SEQ ID NO: 273 H P C H M A Q V G E L C D L N F P Y V E
SEQ ID NO: 274 I Y C G F A P L G E L C I L                  
SEQ ID NO: 275 I N Q S V L W P C H L A A V G D L C D L
SEQ ID NO: 276 I G Y H A C W M A Q L G D L C D L H D N
SEQ ID NO: 277 I K M S P C H L A Q V G E L C D L Q W E
SEQ ID NO: 278 I S G L G I Y P C W M A H L G E L C D L
SEQ ID NO: 279 K L G K G W H D C S V A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 280 K V K L S W Y D C S V A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 281 K W C W L A H L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 282 K S G Q R Y Y D C S M A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 283 K P C Y M A Q V G E L C D L P A E S L S
SEQ ID NO: 284 K A C H M A Q L G E L C D L Y Q G G I N
SEQ ID NO: 285 K T W Y D C R F A Q L G E L C D L N M N
SEQ ID NO: 286 K V W Y P C R I A Q V G E L C D L D Q F
SEQ ID NO: 287 K Y C G F A Q L G E L C V L                  
SEQ ID NO: 288 L P C W I A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 289 L P C H M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 290 L V G W N H Y D C S V A R V G E L C D L
SEQ ID NO: 291 L Y C W Q A Q L G Q L C D L                  
SEQ ID NO: 292 L M C W N A Q L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 293 L E Y D W N Q A C S K A H L G E L C V L
SEQ ID NO: 294 L A C R F A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 295 L P C W M A Q L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 296 L Y R P N Y S D C S M A Q L G E L C E M
SEQ ID NO: 297 L Y C W A A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 298 L A C W M A H L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 299 L P C W L A K V G D L C D L                  
SEQ ID NO: 300 L P R S G W Y D C S I A H V G E L C D L
SEQ ID NO: 301 L S V N K W Y P C W I A D V G E L C D W
SEQ ID NO: 302 L K C W M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 303 L D C R F A Q V G D L C D I                  
SEQ ID NO: 304 L W C W M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 305 L D E T Y W Y D C H V A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 306 L M C W L A Q L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 307 L H C H N A Q V G D L C D L                  
SEQ ID NO: 308 L W C H M A N L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 309 L M V W D R R D C S T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 310 L P C W L A N V G E L C D L P G K F E R
SEQ ID NO: 311 L K C W M A Q V G E L C D L G V D D G Q
SEQ ID NO: 312 L G C W L A H V G E L C D L M F P G D E
SEQ ID NO: 313 L P C W M A Q V G Q L C Y L D T E R H S
SEQ ID NO: 314 L Y C G F A Q V G D L C D L D V E V T Y
SEQ ID NO: 315 L P C W K A Y V G E L C D L N M P R L D
SEQ ID NO: 316 L D W H A C W E A Q V G E L C D L R R S
SEQ ID NO: 317 L W C H M A N V G E L C D I D W T N G S
SEQ ID NO: 318 L A C H V A Q L G E L C D L W P D G V N
SEQ ID NO: 319 L H C Y D A Q V G E L C D L E N W L H Q
SEQ ID NO: 320 L P C W L A Q V G E L C D L Q E E T G S
SEQ ID NO: 321 L P C H L A Q V G E L C D L P S S M L T
SEQ ID NO: 322 L W F Y D C R F A H V G E L C D L E Q T
SEQ ID NO: 323 L H I L K N Y P C Y L A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 324 L P C H M A L L G Q L C D L                  
SEQ ID NO: 325 L M C W F A Q L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 326 L W C W M A Q V G E L C D L E E R S F M
SEQ ID NO: 327 L P C W K A N L G E L C D L Y D M G H S
SEQ ID NO: 328 L P C W L A R L G E L C D L Q Y E Y N D
SEQ ID NO: 329 L Y C W M A Q L G E L C D L E H V D W N
SEQ ID NO: 330 L W C G I A Q L G E L C D L E L G I H D
SEQ ID NO: 331 L L C W M A Q L G E L C D L E G E V M K
SEQ ID NO: 332 L Y C G M A H V G Q L C I L E D W R G A
SEQ ID NO: 333 M E N K Y W Y D C S V A L V G E L C D L
SEQ ID NO: 334 M S W Y D C W M A Q V G E L C D L H V L
SEQ ID NO: 335 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D
SEQ ID NO: 336 N L H Y D C R I A Q V G E L C D L T Y E
SEQ ID NO: 337 N E Q M I P W P C H L A Q L G D L C D L
SEQ ID NO: 338 P S S R G Y K P C W S A Q V G E L C E L
SEQ ID NO: 339 P L C Y S C Q M A R V G E L C D L G C D
SEQ ID NO: 340 P E W Y D C S T A Q V G E L C D L F D D
SEQ ID NO: 341 P I Y Q P C H M A A L G E L C D L G T A
SEQ ID NO: 342 P A Y Y D C S I A K V G E L C D L S M M
SEQ ID NO: 343 P E R G G W Y D C R F A K L G E L C D L
SEQ ID NO: 344 P L N Y P C W I A Q L G E L C D L D L R
SEQ ID NO: 345 Q V E G S Y Y D C R W A H L G E L C D L
SEQ ID NO: 346 Q W C W M A R L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 347 Q V H Y D C S M A Q L G E L C D L Y D E
SEQ ID NO: 348 Q F W L G C W M A Q V G E L C D L D Q P
SEQ ID NO: 349 R I L Y E Y P D C W M A Q L G E L C E L
SEQ ID NO: 350 R A L R K F H D C S T A R L G E L C D L
SEQ ID NO: 351 R S L F L W H D C S T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 352 R T Y D P G Q D C R L A Q L G E L C E L
SEQ ID NO: 353 R G R W E W Y D C S I A Q V G E L C D V
SEQ ID NO: 354 R S F E N W Y D C R I A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 355 R K T W I W K D C S I A R V G E L C D L
SEQ ID NO: 356 R H F L D C R I A Q I G D L C D L I G F
SEQ ID NO: 357 R W C H M A Q L G D L C E L Y I F D K H
SEQ ID NO: 358 R P W R Q W Y D C S I A R L G E L C D I
SEQ ID NO: 359 R R A S W C H L A Q V G E L C D L L W E
SEQ ID NO: 360 R L F D P D Q N C R F A L L G E L C L L
SEQ ID NO: 361 S G S N D V P H C S M A D L G D L C H L
SEQ ID NO: 362 S S Y D M D Q D C R W A Q L G Q L C A I
SEQ ID NO: 363 S S Y Y S C S M A Q L G E L C D L K L S
SEQ ID NO: 364 S K F Y D C R I A K L G E L C D L R S G
SEQ ID NO: 365 S F V Q D C S L A Q L W D L C E I W T D
SEQ ID NO: 366 S G W Y P C R I A R L G E L C D L W E G
SEQ ID NO: 367 S V L L S Y P L C R F A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 368 S D L M V W K P C W T A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 369 T M A S N W Y D C H M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 370 T A A E Y W Y P C W M A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 371 T S L D S Y Y D C G M A K V G E L C D L
SEQ ID NO: 372 T R N E F V Y P C W L A Q V G E L C D L
SEQ ID NO: 373 T P H Y P C W M A H M G E L C D L E W K
SEQ ID NO: 374 T S F H D C R I A N V G E L C D L S I L
SEQ ID NO: 375 T P C Y M A K L G E L C D L E E W A L E
SEQ ID NO: 376 V D V S G W K P C Y M A H L G E L C D L
SEQ ID NO: 377 V E T T A W Y P C E L A Q L G E L C D L
SEQ ID NO: 378 V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S
SEQ ID NO: 379 V R F H D C S I A L V G D L C D L H M Y
SEQ ID NO: 380 V T P Y Y C W N A K L G E L C D M M W N
SEQ ID NO: 381 V S W Y P C H M A Q V G E L C D L G F S
SEQ ID NO: 382 V G R Q M R K A C H M A L L G E L C D L
SEQ ID NO: 383 V S V W K D C S I A Q L G E L C D L      
SEQ ID NO: 384 V S W V D C H M A Q V G E L C D L R D S
SEQ ID NO: 385 W H Q W L R K D C R F A K L G E L C D L
SEQ ID NO: 386 W S S K V V K P C H I A R L G E L C E L
SEQ ID NO: 387 W S W Y D C R I A Q I G E L C D L I I M
SEQ ID NO: 388 W L F Y D C R W A Q V G E L C D L S G D
SEQ ID NO: 389 W L Y P E C R F A Q V G Q L C E F R N Q
SEQ ID NO: 390 W P W Q D C S T A Q L G D L C D L M S Y
SEQ ID NO: 391 W A W L D C H N A Q V G E L C D L L R D
SEQ ID NO: 392 W S I A N F Y D C R F A H L G E L C D L
SEQ ID NO: 393 W A F Y D C F T A Q V G E L C D L S I G
SEQ ID NO: 394 W K F Q D C R T A Q V G E L C D L W P Y
SEQ ID NO: 395 W Y P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 396 Y P C H M A N V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 397 Y P C W M A Q I G E L C D L                  
SEQ ID NO: 398 Y P C H I A L L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 399 Y D C R F A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 400 Y F C H I A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 401 Y P C R M A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 402 Y P C W L A H V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 403 Y P C W M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 404 Y D C S I A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 405 Y D S R S Y L P C H M A Q L G D L C D L
SEQ ID NO: 406 Y P C W M A L V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 407 Y D C R F A L L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 408 Y W C W M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 409 Y P C W I A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 410 Y P C W V A K L G E L C D F                  
SEQ ID NO: 411 Y P C W I A K V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 412 Y W C W M A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 413 Y E C H L A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 414 Y P C H I A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 415 Y P C H V A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 416 Y D C S M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 417 Y D C R I A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 418 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I
SEQ ID NO: 419 Y D C R N A H V G E L C D L I D V P W E
SEQ ID NO: 420 Y E C W M A K L G E L C D M Y L E G E I
SEQ ID NO: 421 Y L C R F A Q L G E L C D L H V H W E D
SEQ ID NO: 422 Y Y C G I A N V G E L C D L E M G G N I
SEQ ID NO: 423 Y H C R F A Q V G E L C D L E P Q I T W
SEQ ID NO: 424 Y P C W I A Q I G E L C D M D P R A N M
SEQ ID NO: 425 Y D C R F A Q L G E L C D L Y E T D G R
SEQ ID NO: 426 Y W C R F A Q V G E L C D V Q M Y A S Q
SEQ ID NO: 427 Y A C Y I A K L G E L C D L E M T D H G
SEQ ID NO: 428 Y A C W L A K V G E L C D M D E D F T I
SEQ ID NO: 429 Y S C G I A K V G E L C D L V D Q E P D
SEQ ID NO: 430 Y D C S I A Q L G E L C D V E P W E S M
SEQ ID NO: 431 Y W C R W A Q V G E L C D L E V E N K D
SEQ ID NO: 432 Y D C R M A K V G E L C D L W W D T L Y
SEQ ID NO: 433 Y D C H M A K L G E L C D L M L G D V T
SEQ ID NO: 434 Y P C H L A H V G E L C D L E G G T E F
SEQ ID NO: 435 Y D C S I A R V G E L C D L L Q D W W P
SEQ ID NO: 436 Y H C F L A Q V G D L C D L W D S M T T
SEQ ID NO: 437 Y D C F F A H V G E L C D L M G N S G T
SEQ ID NO: 438 Y P C W L A L P G E L C D L M E S T V N
SEQ ID NO: 439 Y D C S L A Q L G E L C D L T G P S Y G
SEQ ID NO: 440 Y P C H V A Q V G E L C D L S P G L H G
SEQ ID NO: 441 Y F C W M A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 442 Y F C W M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 443 Y P C H L A L L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 444 Y P C W M A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 445 Y D C S I A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 446 Y W C H I A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 447 Y P C W I A K L G E L C D F                  
SEQ ID NO: 448 Y P C W L A R V G E L C D L D S G D V H
SEQ ID NO: 449 Y D C S M A L L G E L C D L W M P A I K
SEQ ID NO: 450 Y P C W M A H V G E L C D L E G W F G V
SEQ ID NO: 451 Y K F L P C W R A R V G E L C D L D T A
SEQ ID NO: 452 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I
SEQ ID NO: 453 Y P C R I A K L G E L C D L S E W Q Q L
SEQ ID NO: 454 Y A C W F A Q V G E L C D L E E D M V T
SEQ ID NO: 455 Y P C W F A K L G E L C D L G L T D T K
SEQ ID NO: 456 Y T W L D C S V A Q L G Q L C D L W S M
SEQ ID NO: 457 Y P C W M A Q V G E L C D L F L E S V P
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:220-457中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:220-457中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:220-457中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 220-457中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 220-457中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO: 220-457中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 220-457中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:220-457中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:220-457中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:220-457中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:220-457中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:228-457中任一項的IL-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2β配體可以包含式(6)的氨基酸序列(SEQ ID NO:458)、式(6a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:459)、式(6b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:460)、式(6c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:461)、式(6d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:462)或式(6e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:463)： –X1 –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –          (6) –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –               (6a) –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –            (6b) –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –                  (6c) –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–               (6d) –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –              (6e) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自包含芳香族側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X4 可以是P； X5 可以選自包含芳香族側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以是A； X8 可以選自包含鹼性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以是G； X11 可以選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸；並且 X15 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自F、H、W和Y； X3 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y； X4 可以是P； X5 可以選自F、H、W和Y； X6 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X7 可以是A； X8 可以選自K、R、H、N、Q、S、T和Y； X9 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X10 可以是G； X11 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以選自F、I、L、M、V、W和Y；並且 X15 可以選自D和E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自氨基酸。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自H、K和R。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自H和R。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自F、H、W和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X2 可以是W。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X3 可以是L。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X3 可以是Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是P。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自F、H、W和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X5 可以是W。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是M。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X7 可以是A。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X8 可以選自K、R、H、N、Q、S、T和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X8 可以選自K和R。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是Q。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是L。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X10 可以是G。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X11 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X11 可以是E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X12 可以是L。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X13 可以是D。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X14 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X14 可以是L。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，X15 可以選自D和E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述二十七(27)個段落中限定的X1 -X15 的任何組合來限定。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自H, K和R； X2 可以是W； X3 可以是Y； X4 可以是P； X5 可以是W； X6 可以是M； X7 可以是A； X8 可以選自N和Q； X9 可以選自L和V； X10 可以是G； X11 可以選自E, D和Q； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以選自L和M；並且 X15 可以選自D和E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T和V； X2 可以選自C、F、W和Y； X3 可以選自F、H、K、L、N、Q、R、S、W和Y； X4 可以是P； X5 可以選自W和Y； X6 可以選自F、I、K、L、M、R、S、T和V； X7 可以是A； X8 可以選自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S和Y； X9 可以選自L、P和V； X10 可以選自G、H和W； X11 可以選自D、E和Q； X12 可以選自L和M； X13 可以是D； X14 可以選自L、M、Q和V；並且 X15 可以選自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T和V。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自H和R； X2 可以選自F和W； X3 可以選自F、L、W和Y； X4 可以是P； X5 可以選自W和Y； X6 可以選自F、I、L、M和V； X7 可以是A； X8 可以選自D、E、H、K、N、Q和R； X9 可以選自L和V； X10 可以是G； X11 可以選自D、E和Q； X12 可以選自L和M； X13 可以是D； X14 可以選自L、M和V；並且 X15 可以選自D和E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自H和R； X2 可以是W； X3 可以是Y； X4 可以是P； X5 可以是W； X6 可以是M； X7 可以是A； X8 可以是Q； X9 可以是L； X10 可以是G； X11 可以是Q； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以是L；並且 X15 可以選自D和E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自H和R； X2 可以是W； X3 可以是L； X4 可以是P； X5 可以是W； X6 可以是M； X7 可以是A； X8 可以是Q； X9 可以是L； X10 可以是G； X11 可以是Q； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以是L；並且 X15 可以選自D和E。
在式(6)-(6e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自H和R； X2 可以是W； X3 可以是Y； X4 可以是P； X5 可以是W； X6 可以是M； X7 可以是A； X8 可以選自K和R； X9 可以是L； X10 可以是G； X11 可以是Q； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以是L；並且 X15 可以選自D和E。
IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:464-557中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 464 A G D W L P C W M A E L G E L C D L E G P T      
SEQ ID NO: 465 A Q V R R E W Y P C W M A Q L G E L C D L T      
SEQ ID NO: 466 A K G W D T W K P C W L A N L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 467 D I G Y Y P C W M A Q V G D L C D L D D E K      
SEQ ID NO: 468 D S D W W P C W M A Q L G E L C D L E D A R      
SEQ ID NO: 469 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 470 E G V F F P C W I A R L G E L C D L D H G L      
SEQ ID NO: 471 E T E Q M S W Y P C W V A Q L W E L C D L D      
SEQ ID NO: 472 E R R P D T W F P C W R A L V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 473 F Y P C W M A H L G E L C D L D G D T D S M      
SEQ ID NO: 474 F Y P C W M A N L G E L C D L D F L R E L N      
SEQ ID NO: 475 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M      
SEQ ID NO: 476 G E R W K P C W I A Q L G E L C D L D F N W      
SEQ ID NO: 477 G R Q Q K G W Y P C W L A Q L G E L C D M E      
SEQ ID NO: 478 G E A W Y P C W L A R L G E L C D M D P R V      
SEQ ID NO: 479 G T T W Y P C W L A Q L G E L C D L D V L E      
SEQ ID NO: 480 G P R F Y P C W I A Q L G E L C D L E D M G      
SEQ ID NO: 481 H A S W L P C W L A Q L G E L C D L E P N P      
SEQ ID NO: 482 I R S C S P C W S A D V G E L C D L E C E W      
SEQ ID NO: 483 I G S W W P C W M A Q L G E L C D L E P E L      
SEQ ID NO: 484 K S N F F P C W I A Q L G Q L C D L E P E T      
SEQ ID NO: 485 K M H K A V W L P C W M A Q V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 486 K L Q S W R W Y P C W M A Q L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 487 K S G W Y P C W M A K L G E L C D L E A Q P      
SEQ ID NO: 488 N R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D S R P      
SEQ ID NO: 489 N G A W Y P C W M A Q V G E L C D L E E R W      
SEQ ID NO: 490 N N S R E G W F P C W L A K L G D L C D L D      
SEQ ID NO: 491 N E P E G G F Y P C W L A Q L G E L C D L H      
SEQ ID NO: 492 Q P C W L A Q V G D L C D L L W P G P L            
SEQ ID NO: 493 Q D E A V E W F P C W M A R L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 494 Q T K L E G W Y P C W M A Q L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 495 Q D R R S P W Y P C W M A K L G E L C D L A      
SEQ ID NO: 496 Q D G W L P C W M A Q L G E L C D L E Y K R      
SEQ ID NO: 497 Q G P V R L W Y P C W M A Q L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 498 R K H F Y P C W M A Q L G E L C D L E G M P      
SEQ ID NO: 499 R Q A W Y P C W M A Q L G E L C D L E A E L      
SEQ ID NO: 500 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T      
SEQ ID NO: 501 R D E S A G Y Y P C W I A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 502 R G M C Y P C W F A R L G E L C D L E C D Q      
SEQ ID NO: 503 R V T W Y P C W M A Q L G E L C D L E E S V      
SEQ ID NO: 504 R D Q Y Y P C W M A Q L G E L C D L D E V F      
SEQ ID NO: 505 S V V V N N W L P C W M A Q L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 506 S G H W Y P C W M A R L G E L C D M E E R A      
SEQ ID NO: 507 S E Q W W P C W I A R L G E L C D L D R E L S E
SEQ ID NO: 508 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 509 S G H C Y P C W L A G L G E L C D L N C G         
SEQ ID NO: 510 T G R W K P C W M A G L H E L C D L E G F R      
SEQ ID NO: 511 T R R W Y P C Y L A K L G E L C D L F E G G T R
SEQ ID NO: 512 V M S P T R W L P C W I A K L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 513 V P R A N A W H P C W M A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 514 V R P M G V W Y P C W I A Q L G E L C D L V      
SEQ ID NO: 515 V P R W Y P C W I A Q L G E L C D L D S D D      
SEQ ID NO: 516 W L P C W I A R L G D L C D L E                        
SEQ ID NO: 517 W Y P C W M A L L G E L C D Q E                        
SEQ ID NO: 518 W Y P C Y R A R L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 519 W Q R E W R W F P C W M A K L G D M C D L D      
SEQ ID NO: 520 W Y P C W L A Q L G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 521 W F P C W M A Q L G Q L C D L E                        
SEQ ID NO: 522 W R P C W R A Y L G E L C D L E A M P R A T      
SEQ ID NO: 523 W Y P C W M A Q L G E L C D L Q T M G Y S H      
SEQ ID NO: 524 W L P C W I A S L G E L C D L D T G K R Q G      
SEQ ID NO: 525 W L P C W M A H L G Q L C D L D L P G K S M      
SEQ ID NO: 526 W W P C W M A Q L G E M C D L E Y P Y V P G      
SEQ ID NO: 527 W G R K E Q W L P C W K A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 528 W L N R H L F N P C W M A R L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 529 W L P C W L A K L G E L C D L E W L P C W         
SEQ ID NO: 530 W G R N R S W Y P C W M A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 531 W Y P C W V A Q L G E I C D L E M T G P D S W Y
SEQ ID NO: 532 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A      
SEQ ID NO: 533 W Y P C W L A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 395 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 535 W Y P C W M A R L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 536 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 537 W Y P C W I A K L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 538 W Y P C W I A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 539 W Y P C W L A K L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 540 W Y P C W M A Q P G E L C D V D                        
SEQ ID NO: 541 W H P C W I A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 542 W Y P C W I A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 543 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E S T R L T      
SEQ ID NO: 544 W W P C W M A Q L G D L C D L E E T S G G T      
SEQ ID NO: 545 W Y P C W M A Q L G E L C D L G P T E S N L      
SEQ ID NO: 546 W Y P C W M A N L G E L C D L E Y P S W A Q      
SEQ ID NO: 547 W Y P C W M A Q L G E L C D L D A G A R H L      
SEQ ID NO: 548 W L P C W M A Q L G D L C D L E Q Y V P L P      
SEQ ID NO: 549 W Y P C W M A Q L G E L C D L D D H W P A M      
SEQ ID NO: 550 W Y P C W R A Q L G E L C D L D P P I A V E      
SEQ ID NO: 551 W Y P C W M A N L G E L C D L E A E R S P V      
SEQ ID NO: 552 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R      
SEQ ID NO: 553 W Y P C W I A R L G E L C D L E T S G G F P      
SEQ ID NO: 554 Y Y P C W M A R L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 555 Y Y P C W M A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 556 Y R G W L P C W R A K L G D L C D L G Q P M      
SEQ ID NO: 557 Y L P C W M A H L G E L C D L D S P L K A R      
                                                                          
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO: 458-557中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 478-557中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 478-557中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 458-557中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 458-557中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO: 458-557中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 458-557中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 458-557中任一項的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO: 458-557中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 458-557中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 458-557中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO: 464-557中任一項的IL-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以具有SEQ ID NO: 558-572中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 558 G G Y D C R I A Q V G E L C D L G G                        
SEQ ID NO: 559 G G V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S G G        
SEQ ID NO: 560 G G W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E G G  
SEQ ID NO: 561 G G Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I G G        
SEQ ID NO: 562 G G F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M G G  
SEQ ID NO: 563 G G W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A G G  
SEQ ID NO: 564 G G R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T G G  
SEQ ID NO: 565 G G W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R G G  
SEQ ID NO: 566 G G D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D G G  
SEQ ID NO: 567 G G W Y P C W I A Q L G E L C D L D G G                    
SEQ ID NO: 568 G G W Y P C W L A K L G E L C D L D G G                    
SEQ ID NO: 569 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M G G        
SEQ ID NO: 570 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A G G        
SEQ ID NO: 571 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T G G      
SEQ ID NO: 572 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R G G      
                                                                                
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含式(7)的氨基酸序列(SEQ ID NO:575)、式(7a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:576)、式(7b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:577)、式(7c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:578)、式(7d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:579)： –X1 –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –X14 –               (7a) –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –                        (7a) –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –                      (7b) –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–                        (7c) –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –                     (7d) 其中， X1 可以選自E、F、G、I、L、R、S、W和Y； X2 可以選自F、H、K、L、N、Q、S、T、V、W和Y； X3 可以選自E、G、L、P和S； X4 可以選自E、F、G、H、Q、R、S、W和Y； X5 可以選自E、I、K、L、M、N、R、S、T和V； X6 可以選自A、D、G和Y； X7 可以選自A、C、D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S和T； X8 可以選自D、F、L、M、P、R和V； X9 可以選自G、R、W和Y； X10 可以選自A、D、E、Q、W和Y； X11 可以選自I、L、Q、V和Y； X12 可以選自D、E、G、H、V和Y； X13 可以選自D、F、H、I、K、L、M和V；並且 X14 可以選自A、D、E,G、H、K、L、N、Q、V和W。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自S、W和Y。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X1 可以是W。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自K、L、W和Y。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X3 可以是P。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X4 可以是W。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自I、L和M
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是A。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X7 可以是Q。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是L。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是G。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X10 可以選自D和E。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X11 可以是L。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自D和E。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X13 可以是L。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，X14 可以選自D和E。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述十七(17)個段落中限定的X1 -X14 的任何組合來限定。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自S、W和Y； X2 可以選自K、L、W和Y； X3 可以是P； X4 可以是W； X5 可以選自I、L和M； X6 可以是A； X7 可以是Q； X8 可以是L； X9 可以是G； X10 可以選自D和E； X11 可以是L； X12 可以選自D和E； X13 可以是L；並且 X14 可以選自D和E。
在式(7)-(7d)的IL-2Rβ配體中， X1 可以是W； X2 可以選自K、L、W和Y； X3 可以是P； X4 可以是W； X5 可以選自I、L和M； X6 可以是A； X7 可以是Q； X8 可以是L； X9 可以是G； X10 可以選自D和E； X11 可以是L； X12 可以選自D和E； X13 可以是L；並且 X14 可以選自D和E。
IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:580-655中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 580 V R A W Y P C W I A R L G E L C D L E V D            
SEQ ID NO: 581 W F P C W M A Q L G E V C D L D                           
SEQ ID NO: 582 W Y P C H M A K L R E L C D L D                           
SEQ ID NO: 583 S L P C W M A Q L G D L C E L H                           
SEQ ID NO: 584 S N P C W M A Q L W E L C D L E                           
SEQ ID NO: 585 Y K P C W I A Q L G E L C E L E                           
SEQ ID NO: 586 W Q P C W M A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 587 W K P C W L A Q L G D L C E M E                           
SEQ ID NO: 588 W L P C W M A K L G D L C E L E                           
SEQ ID NO: 589 W L P C W M A Q L G E L C V M E                           
SEQ ID NO: 590 L H P C W M A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 591 S L P C W M A Q L G E L C D L V                           
SEQ ID NO: 592 W K P C W M A G L G E L C E L D                           
SEQ ID NO: 593 W W P C S S A E L G E I C D F D                           
SEQ ID NO: 594 W Q P C W R A K L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 595 W S P C W I A T L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 596 W N P C W I A Q L G D L C D M V                           
SEQ ID NO: 597 W L P C W L A H L G D I C D L Q                           
SEQ ID NO: 598 W L S P P S Y L P C W M A Q L G E L C D L V        
SEQ ID NO: 599 W D V H A I R N P C W L A K L G D L C D L D        
SEQ ID NO: 600 G A G V L H R W P C W M A K L G D L C D L D        
SEQ ID NO: 601 D T G R D G W K P C W M A L L G E L C E L E        
SEQ ID NO: 602 E Q G M L G Y F P C W K A L L G D V C D L D        
SEQ ID NO: 603 W R V T A S L Q P C W M A Q L G E L C D L N        
SEQ ID NO: 604 G Q V V E T S L P C W E A Q L G E L C V L D        
SEQ ID NO: 605 T V G Q F E W Y P C S T A Q L G E L C D L D        
SEQ ID NO: 606 A L V G G T F Y P C Y V A H L G E L C D I E        
SEQ ID NO: 607 I D R A D G W K P C W I A Q V G E L C V L E        
SEQ ID NO: 608 Y R R E R V E F P C W L A Q L G E L C D K E        
SEQ ID NO: 609 A V S H G N W L P C Y I A Q L G E L C D L D        
SEQ ID NO: 610 I P K G E S W F P C W M A A M G E L C D L E         
SEQ ID NO: 611 W Y P C W I A Q L G E V C D L E K Q T G S V         
SEQ ID NO: 612 W Y P C W M A H L G D V C D L E S F G Q T E         
SEQ ID NO: 613 Y K P C Q M A Q L G E L C D L D V D N K A E         
SEQ ID NO: 614 F K P C W I A N L G E L C D M D D E R S S E         
SEQ ID NO: 615 W K P C W M A R L G E L C D I E D T K V N A         
SEQ ID NO: 616 S L P C W I A R L G E L C D L D G Y D G E E         
SEQ ID NO: 617 F Y P C W K A R L G E L C E L E E L R G Y Y         
SEQ ID NO: 618 W K P C W I A D L G E L C D L A P A W H E Y         
SEQ ID NO: 619 R L P C W R A Q L G D L C E L D W G L D M G         
SEQ ID NO: 620 S K P C W M A Q L G E L C D L D V W N L Q M         
SEQ ID NO: 621 G Y P C W L A Q L G D Y C D L D A G A P S W         
SEQ ID NO: 622 S W P C W M A Q L G D L C D L D G S A G A S         
SEQ ID NO: 623 W K P C W L A Q L G E L C D L E R P S T T S         
SEQ ID NO: 624 W Y S C G K A Q L G E L C D L D V E S Q P G         
SEQ ID NO: 625 Y V P C Y M A R L G E L C E L E A N R P G Q         
SEQ ID NO: 626 S K P C W L A Q L G D L C D F D W T A A D H         
SEQ ID NO: 627 W F P C W M A Q L G D L C E L E P D S V P A         
SEQ ID NO: 628 W T P C W I A H L G D L C D L E P Q D D T D         
SEQ ID NO: 629 W K P C F I A S L G E L C D L D Q G S V E V         
SEQ ID NO: 630 W K P C W M A A L G E L C D L E R S V G K V         
SEQ ID NO: 631 W K P C W R A Q L G E L C D L E L G P S E R         
SEQ ID NO: 632 F F P C W M G Q L G D L C D L E V R S M Q K         
SEQ ID NO: 633 Y W P C S M A S L G E L C D L E W Q G R L P         
SEQ ID NO: 634 W Y P C Y M A S L G E L C D L Q S S I S P R         
SEQ ID NO: 635 W Y P C W M A Q L G E L C D H E W P S Y G A         
SEQ ID NO: 636 M G S W L P C W M A Q L G D L C D V E G G M         
SEQ ID NO: 637 Q K G F L P C W R A Q L G Q L C D M E S Q Y         
SEQ ID NO: 638 G S G W Q P C W M A D L G E L C D L D N E K         
SEQ ID NO: 639 W R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D Q W T         
SEQ ID NO: 640 R R S W Y P C R I A Q L G E L C D L D P R V         
SEQ ID NO: 641 A Y R I Y P C W K A Q L G E L C D L D N A D         
SEQ ID NO: 642 Q R N S F P C W L A Q L G D L C D L G D W A         
SEQ ID NO: 643 Q P A W L P C W L A Q L G E L C D L G T G A         
SEQ ID NO: 644 S R F W Q P C W M A Q L G E L C H L D P Q M         
SEQ ID NO: 645 Y L N F N P C W T A Q L G E L C D L A S G E         
SEQ ID NO: 646 S T G W Y P C W I A E F G E L C D L V K P H         
SEQ ID NO: 647 A H W S Q P C W T A Q L G E L C D L D M G D         
SEQ ID NO: 648 H P V R Y P C W V A Q L G E L C D L E N G N         
SEQ ID NO: 649 Q T G S Y P C W I A H L G E L C D L E G S A         
SEQ ID NO: 650 T G W W Y P C W M A Q L G E L C D L Q Q T            
SEQ ID NO: 651 D L W Q P C W M A R L G E L C D L K G                  
SEQ ID NO: 652 M G T G W Q N Y C R Y A Q L G E L C L L               
SEQ ID NO: 653 W Y P C G V A Q P G D L C D L E                           
SEQ ID NO: 654 M L G E W L C E M D Q L G Y L C Y L D H G D         
SEQ ID NO: 655 W D G W E C G M D H D G W V C E F W G E               
                                                                             
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:575-655中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 575-655中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 575-655中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 575-655中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 575-655中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO: 575-655中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 575-655中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:575-655中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:575-655中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:575-655中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:575-655中任一項的IL-2Rβ配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含式(8)的氨基酸序列 SEQ ID NO:661)、式(8a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:662)、式(8b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:663)、式(8c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:664)、式(8d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:665)、式(8e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:666)： –X1 –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –             (8) –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –               (8a) –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –            (8b) –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –                      (8c) –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–                               (8d) –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –                     (8e) 其中， X1 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X2 可以選自C、D、F、G、I、L、M、R、S、V、W和Y； X3 可以選自A、D、F、H、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X4 可以選自A、D、F、L、N、P、Q、S、T和W； X5 可以選自D、E、F、G、L、M、Q、R、S、W和Y； X6 可以選自A、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、V、W和Y； X7 可以選自A、D、E、I、S、T、V和W； X8 可以選自A、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、S、V、W和Y； X9 可以選自A、E、I、L、M、P、Q V和W； X10 可以選自F、G和V； X11 可以選自D、E、N、P、Q、S、V、W和Y； X12 可以選自D、F、H、I、L、M、Q、S、T、V、W和X； X13 可以選自A、D、E、L、N、Q、S、T和V； X14 可以選自A、E、F、I、K、L、M、Q、R、S、T、V和W； X15 可以選自A、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、T、V、W和Y； X16 可以選自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X17 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M N、P、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自A、D、E、G、R、S、T、V和W。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X1 可以選自G、R和W。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自F、L、S、V、W和Y。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X2 可以選自F和W。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自F、H、K、L、N、Q、W和Y。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X3 可以選自F、H、L、W和Y。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X4 可以選自D和P。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自F、L、S、W和Y。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X5 可以選自F、W和Y。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自F、I、K、L、M、R和V。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X6 可以選自I、L和M。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X7 可以是A。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X8 可以選自H、K、L、Q、R和S。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是Q。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自I、L和V。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X9 可以選自L和V。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X10 可以是G。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X11 可以選自D和E。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X11 可以是E。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X12 可以選自L和V。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X12 可以是L。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X13 可以選自D和E。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X13 可以是D。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X14 可以選自F、I、L和M。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X14 可以是L。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X15 可以選自D、E、F、G和V。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X15 可以選自D、E、F和G。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X16 可以選自D、E、G、K、P、V和W。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X16 可以是G。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X17 可以選自A、E、G、P、Q、S、T、V和W。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，X17 可以是G。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述三十一(31)個段落中限定的X1 -X17 的任何組合來限定。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自A、D、E、G、R、S、T、V和W； X2 可以選自F、L、S、V、W和Y； X3 可以選自F、H、K、L、N、Q、W和Y； X4 可以選自D和P； X5 可以選自F、L、S、W和Y； X6 可以選自F、I、K、L、M、R和V； X7 可以是A； X8 可以選自H、K、L、Q、R和S； X9 可以選自I、L和V； X10 可以是G； X11 可以選自D和E； X12 可以選自L和V； X13 可以選自D和E； X14 可以選自F、I、L和M； X15 可以選自D、E、F、G和V； X16 可以選自D、E、G、K、P、V和W； X17 可以選自A、E、G、P、Q、S、T、V和W。
在式(8)-(8e)的IL-2Rβ配體中， X1 可以選自G、R和W； X2 可以選自F和W； X3 可以選自F、H、L、W和Y； X4 可以選自D和P； X5 可以選自F、W和Y； X6 可以選自I、L和M； X7 可以是A； X8 可以是Q； X9 可以選自L和V； X10 可以是G； X11 可以是E； X12 可以是L； X13 可以是D； X14 可以是L； X15 可以選自D、E、F和G； X16 可以是G；並且 X17 可以是G。
IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:667-891中任一項的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 667 W Y P C W I A Q L G E L C D L D A K G Q R R      
SEQ ID NO: 668 T N N F Y P C W L A K L G D L C D F D D L N      
SEQ ID NO: 669 W Y P C W I A R V G E L C D L E E G P V N R      
SEQ ID NO: 670 A V E F Y P C W L A R I G E L C D L V E P         
SEQ ID NO: 671 W Y P C W I A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 672 W Y P C W I A R V G E L C D M E                        
SEQ ID NO: 673 R R E W Y P C W I A Q V G E L C D L P L I         
SEQ ID NO: 674 R W P W Y P C E I A R I G E L C D L E Q A N      
SEQ ID NO: 675 F G A F Y P C W K A Q L G E L C D L E P V T      
SEQ ID NO: 676 H G R W F P C W M A Q V G D L C D L E H S N      
SEQ ID NO: 677 W Y P C W L A K L G E L C D L D R A E A L P      
SEQ ID NO: 678 V W F P C W F A Q L G D L C D L D Q D P            
SEQ ID NO: 679 E T L G S V W Y P C W I A S I G E L C D L D      
SEQ ID NO: 680 W Y S C W I A Q L G E L C D L D D M G D R V      
SEQ ID NO: 681 W F P C W L A Q L G E L C D K E                        
SEQ ID NO: 682 W Y P C W I A Q L G E L C D L V                        
SEQ ID NO: 683 S H L W F P C W M A Q L G E L C D L E G G P      
SEQ ID NO: 684 R R W L P C W M A H V G E L C D L E L G N         
SEQ ID NO: 685 Y W C W F A R V G E L C D L D D G G V P S         
SEQ ID NO: 686 W Y S C W I A Q I G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 687 M N P V G T F Y P C W I A K L G E L C D L Q      
SEQ ID NO: 688 H G G V I G W Y P C W M A K V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 689 W Y P C S I A L L G E L C D L E S V H E K S      
SEQ ID NO: 690 E Q R N R Q W W P C W L A R L G D L C D L D      
SEQ ID NO: 691 W Y P C W L A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 692 W L P C W M A H L G D L C D L E                        
SEQ ID NO: 693 R P S W A P C W L A Q V G E L C D L D H P E      
SEQ ID NO: 694 E S K E P A F W P C W M A Q L G D L C D L E      
SEQ ID NO: 695 R S L R E S W F P C W M A K L G D L C D L E      
SEQ ID NO: 696 W H P C W L A R V G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 697 S R S A G E Y Y P C W L A Q L G E L C D L A      
SEQ ID NO: 698 R Q V P K Q W Y P C W M A A L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 699 W Y P C W L A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 700 Q V M R L W Y P C W M A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 701 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E A P V Q P      
SEQ ID NO: 702 R D I W W P C W V A Q L G E L C D L D D P Q      
SEQ ID NO: 703 S A T W Y P C F L A N L G E L C D L E Q E N      
SEQ ID NO: 704 Y A E W Y P C W M A R V G E V C D L E V T P      
SEQ ID NO: 705 R S G D K A F F P C W L A Q L G D L C D L D      
SEQ ID NO: 706 W Y P C W M A Q L G E L C D M D                        
SEQ ID NO: 707 R V S Y P C W L A R L G E L C D M D L E E         
SEQ ID NO: 708 T E S W Y P C W L A N L G D L C D L E W S A      
SEQ ID NO: 709 W L P C W M A D V G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 710 W H P C W M A R L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 711 Q G T K W H W N P C W M A Q L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 712 K N G P K S W Y P C W M A Q V G D L C D L D      
SEQ ID NO: 713 S G T G P A W Y P C F L A S L G Q L C D L E      
SEQ ID NO: 714 W Y P C W M A R M G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 715 W L P C W R A Q L G Q L C D L D                        
SEQ ID NO: 716 L F P C W L A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 717 R Y P C W I A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 718 W H P C W I A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 719 M Y P C W I A H L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 720 W Y P C S I A S L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 721 W L P C Y M A Q L G D L C D L E                        
SEQ ID NO: 722 W H P C W M A Q V G E V C D L D                        
SEQ ID NO: 723 W Y P C W L A S L G E V C D L E                        
SEQ ID NO: 724 W W P C S I A R L G Q L C D L D                        
SEQ ID NO: 725 W Y P C W L A H L G E L C D L A                        
SEQ ID NO: 726 W Y P C W L A Q L G E L C D A E                        
SEQ ID NO: 727 W K P C W M A L L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 728 R Y P C W R A K L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 729 E E Q S R G F L P C W M A L L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 730 L G S K R Q W Y P C W V A H L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 731 E S E G R G W Y P C W N A L L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 732 R W T Q A Q W Y P C W L A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 733 L H A G R W N P C W L A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 734 L S S K G W Y P C W K A R L G D L C D L E         
SEQ ID NO: 735 D M F T H R W Y P C S M A K L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 736 M T D R A F W N P C W V A R L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 737 N V T Y T Q W F P C W L A R L G E L C D L V      
SEQ ID NO: 738 V R T R I W Y P C W S A Q L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 739 A M A R R Y L P C W I A K L G E L C E L D         
SEQ ID NO: 740 A R G E Y R W F P C W M A R L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 741 Y L E R S R W Y P C F I A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 742 F R V S R D W F P C W M A Q L G E V C D L E      
SEQ ID NO: 743 I E R A W E W R P C W L A S V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 744 V A S E R F Y P C W I A R L G E L C D V E         
SEQ ID NO: 745 W Y P C W I A K L G E V C D L D Q G T T R Q      
SEQ ID NO: 746 W Y P C W L A H L G E L C D L D W K G R N D      
SEQ ID NO: 747 W Y P C W R A Q L G E L C D L V D L G S H L      
SEQ ID NO: 748 W S P C W M A S L G D L C D L E E T R Q T E      
SEQ ID NO: 749 W T P C W I A Q L G E L C D L E G R H G T V      
SEQ ID NO: 750 L P C W I A Q L G D L C D L E P E P S P E         
SEQ ID NO: 751 F Y P C W A A H L G D L C D L E Y Q E A G P      
SEQ ID NO: 752 W L P C W L A P L G D L C D M D M S A V M N      
SEQ ID NO: 753 W R P C W M A H L G D L C D L E M A N E N P      
SEQ ID NO: 754 W Y P C W L A Q L G E V C D L D D G G G V F      
SEQ ID NO: 755 W W P C W L A Q L G E L C D L E V N G S L I      
SEQ ID NO: 756 T E M W Y P C W M A Y Q G E L C D L D M T Y      
SEQ ID NO: 757 A R T W W P C W R A K L G E L C D L V V P E      
SEQ ID NO: 758 H Q G F Y S C R L A R L G E L C D L D T G W      
SEQ ID NO: 759 V D E F Y P C S M A G L G E L C D L E R Q N      
SEQ ID NO: 760 A W D W Y P C S V A A L G E I C D L D I Q D      
SEQ ID NO: 761 R P P W Y P C W M A R L G E V C D M D I M L      
SEQ ID NO: 762 S Q R W Y P C W V A H L G E L C D L E G V V      
SEQ ID NO: 763 K G S W Q P C W F A K L G E L C D L H P T S      
SEQ ID NO: 764 Q T W Y L P C W M A K L G E L C D L G E R D      
SEQ ID NO: 765 E P R W Y P C W M A Q M G E L C D M E M S D      
SEQ ID NO: 766 W G G R Y W C W M A K L G D L C D L E D E W      
SEQ ID NO: 767 W W P C W I A Q V G E L C D L D G P G R P T      
SEQ ID NO: 768 R L V Y D C L F A Q V G D L C E V I S               
SEQ ID NO: 769 W R I L W M Q Q C W R S H V V N Q C A L            
SEQ ID NO: 770 W Y P C W I A Q V G E L C D L D E V S H G R      
SEQ ID NO: 771 T G E W W P C W V A E V G E L C D L E R G P      
SEQ ID NO: 772 A R T Q G W Y D C L F A Q V G E L C D L            
SEQ ID NO: 773 F H P C W R A L L G E L C D L E T A L G P S      
SEQ ID NO: 774 L Q I R K L W A C R I D L V G P F C L L            
SEQ ID NO: 775 A E Y S G R Y D C Y I A K V G E L C D I            
SEQ ID NO: 776 S W R F L W Q D C G R A H V G E L C D L            
SEQ ID NO: 777 N R W W H P C W M A R V G E L C D L E P D A      
SEQ ID NO: 778 W W P C W V A K L G E L C D L E G D A S R V      
SEQ ID NO: 779 W Y P C E F A Q L G E L C D L L P F P Y P A      
SEQ ID NO: 780 S Y M H D C F M A Q V G D L C D R F I S            
SEQ ID NO: 781 W W P C W I A Q V G E L C D L E E E S R E S      
SEQ ID NO: 782 K W A W N P C Y I A R L G E L C D L V E P E      
SEQ ID NO: 783 W W P C W I A D L G E L C D L E G P P R G R      
SEQ ID NO: 784 P T L I T W Y D C L F A E V G E L C D M            
SEQ ID NO: 785 E I S N W F L D C M F A D V G D L C D L            
SEQ ID NO: 786 A Q V W Y P C W L A K V G E L C D L D Q W N      
SEQ ID NO: 787 F G G K M D W Y P C W I A N L G E L C D L K      
SEQ ID NO: 788 W F P C W M A K V G D L C D V D E H Q D P S      
SEQ ID NO: 789 M G D S S S W F P C W M A Q L G E L C D M E      
SEQ ID NO: 790 M F R Y Y P C W I A S I G E L C D L E W G V      
SEQ ID NO: 791 E R R W Y P C W L A S V G E L C D L D M G D      
SEQ ID NO: 792 W Y P C W V A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 793 R W D Y W P C Y I A Q V G E L C D L E V Y E      
SEQ ID NO: 794 S L A H R S W Y P C W L A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 795 Q N A S K G W Y P C W I A H V G E L C D W D      
SEQ ID NO: 796 H R W Y P C W L A H L G E L C D L D P M S         
SEQ ID NO: 797 F Y P C W I A F V G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 798 E G H W Y P C W I A Q L G E L C D L D W            
SEQ ID NO: 799 W T G W S A F Y P C S I A N L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 800 W E K L Q N W Y P C W I A Q M G E L C D L E      
SEQ ID NO: 801 T N G V L D W W P C W M A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 802 W Y P C W V A K L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 803 A Y Y P C E L A Q L G E L C D L Y N I               
SEQ ID NO: 804 W Y P C W M A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 805 N D H T A W W P C Y F A Q V G D L C D L V         
SEQ ID NO: 806 W W P C E I A Q I G E L C D L E W V R H A E      
SEQ ID NO: 807 W W P C D F A Q I G E L C D L G P R F T G E      
SEQ ID NO: 808 R D W W L P C E F A L I G E L C D L E R S W      
SEQ ID NO: 809 M R T T F W Y D C Y I A Q V G E L C D F            
SEQ ID NO: 810 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 811 E W F H D C F L A K V G D L C D L F L W            
SEQ ID NO: 812 S G K T Q M W N P C Y V A K V G E L C D L V      
SEQ ID NO: 813 D K A G P N F Y P C W L A H V G E L C D Q A      
SEQ ID NO: 814 A G F R G R W W P C E Y A Q V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 815 W F P C W L A K V G E L C D R D D L A G P S      
SEQ ID NO: 816 W W P C E W A R I G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 817 K G S S W F P C Y F A Q V G D L C D L Y            
SEQ ID NO: 818 W Y P C W L A Q V G E L C D R E                        
SEQ ID NO: 819 R G V Y F P C W L A K V G D L C D S D E F         
SEQ ID NO: 820 R A W W W P C E L A Q V G E L C D L E P S S      
SEQ ID NO: 821 W Y P C W L A K V G E L C D Q E                        
SEQ ID NO: 822 R Y V P D C L K A Q V G D L C D F F A W            
SEQ ID NO: 823 W W P C Y L A Q I G E L C D L V                        
SEQ ID NO: 824 W Y P C W M A K V G E L C D M E                        
SEQ ID NO: 825 Q I T D S G W Y P C W V A K V G E L C D M D      
SEQ ID NO: 826 Y R W W Y P C D I A Q V G E L C D L D Y L L      
SEQ ID NO: 827 C Y M H D C F M A Q V G D L C D R F I S            
SEQ ID NO: 828 W L P C W I A K I G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 829 S R V W H P C W L A R V G E L C D L E V S D      
SEQ ID NO: 830 W E H E F T W Y P C W I A Q V G E L C D M D      
SEQ ID NO: 831 H R G W V G W Y P C E Y A L P G Q L C D L E      
SEQ ID NO: 832 W Y P C W L A Q L G E L C D Q D W D T P S         
SEQ ID NO: 833 R V R R H S W W P C E I A V V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 834 D G W W P C W I A Q V G E L C D L E D P V         
SEQ ID NO: 835 L P F Q D C Y I A Q V G E L C D L P G T            
SEQ ID NO: 836 R W M F D C L F A R V G E L C D I R P W            
SEQ ID NO: 837 G G Y Y D C L I A E V G E L C D M P G Q            
SEQ ID NO: 838 V V C Y A C D I A H V G E L C D L T C R            
SEQ ID NO: 839 T P W Y D C Y I A N V G D L C D F A S A            
SEQ ID NO: 840 L E S L D C F F A R I G D L C E I W D V            
SEQ ID NO: 841 W Q I F D C Y L A Q V G E L C D L Q D T            
SEQ ID NO: 842 G R Y P D C Y I A H V G E L C E F Y D G            
SEQ ID NO: 843 F G D D F C R F I P L F E M C T T D V E            
SEQ ID NO: 844 L V Y Y D C Y M A Q V G E L C D L P S L            
SEQ ID NO: 845 V S R Y D C Y I A K V G E L C D F F E F            
SEQ ID NO: 846 V T V Q D C Y F A R V G D L C D L F S P            
SEQ ID NO: 847 W E W Y D C L M A Q V G E L C D F E G N            
SEQ ID NO: 848 W A F Y D C R N A Q V G D F C D L W E F            
SEQ ID NO: 849 S M D Q D C Y F A Q V G E L C V L F N Q            
SEQ ID NO: 850 G G Y Y D C L I A E V G E L C D I Y G R            
SEQ ID NO: 851 S N W H D C L F A Q V G E L C D L P G S            
SEQ ID NO: 852 Y D C Y I A Q V G E L C D I                              
SEQ ID NO: 853 S W L S D L Q D C Y I A Q V G D L C Q I            
SEQ ID NO: 854                                                                        
SEQ ID NO: 855 R L A S D W W D C Y I A K V G E L C D F            
SEQ ID NO: 856 R L L R D C F L A K V G D L C E L F V W            
SEQ ID NO: 857 Q W F H N C F L A R V G D T C D L F L W            
SEQ ID NO: 858 E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G            
SEQ ID NO: 859 R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 860 K W V H D C F L A K V G D V C D L F V V            
SEQ ID NO: 861 R S L V D C F L V K V G D L C D F F N W            
SEQ ID NO: 862 R Y L Y D C F L A L V G D L C V K F H Q            
SEQ ID NO: 863 A H F Y D C F W A K A G E L C D L W P S            
SEQ ID NO: 864 K W F H D C F L A K V G D L C D L F L W            
SEQ ID NO: 865 W G K L V R D C F L A K V G D L C D L F L W      
SEQ ID NO: 866 T H V H D C F L A K V G D L C D L F I V            
SEQ ID NO: 867 H W V R D C F L A K V G E L C D L F L W            
SEQ ID NO: 868 H G I L D C Y F A K V G E L C E L F D W            
SEQ ID NO: 869 Q F V K D C F L A Q V G D L C E L F L W            
SEQ ID NO: 870 D W L P D C Y F A N V G D L C S L F G S            
SEQ ID NO: 871 H W F L D C F L A N V G D L C D F F G N            
SEQ ID NO: 872 N W L P D C L F A N V G E L C D I F P W            
SEQ ID NO: 873 E I F K D C L F A N V G E L C E I F P S            
SEQ ID NO: 874 N W F H D C F L A R V G D L C D L F L D            
SEQ ID NO: 875 Y S F K D C Y F A K V G E L C E L F L W            
SEQ ID NO: 876 E F F H D C Y V A R V G E L C D L F G W            
SEQ ID NO: 877 S Y L C W L D H W G V I C E E D                        
SEQ ID NO: 878 W Y T C M M D W L G V H C E L E                        
SEQ ID NO: 879 Q M V W W D C W S T Q E G P V C E L N W T A      
SEQ ID NO: 880 Y W C S V W Q L G S V C E M N N E E T Q            
SEQ ID NO: 881 W T C W L T Q L G Y D C N L D V V D Q S L G      
SEQ ID NO: 882 D G S W Y T C W F T Q L G E W C E Q D D A K      
SEQ ID NO: 883 E F W G W Q C W Q E P L G W S C D L E W M D      
SEQ ID NO: 884 W Y P C W I A R V G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 885 W Y P C W L A Q V G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 886 L V D C F K V K V G E L C D L F                        
SEQ ID NO: 887 V H D C F I A Q V G D L C D L F                        
SEQ ID NO: 888 W P C W A A L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 889 W P C W A L G E L C D L D                                 
SEQ ID NO: 890 W P C W L G E L C D L D                                    
SEQ ID NO: 891 W Y P C W G E L C D L D                                    
                                                                          
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:661-891中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 661-891中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 661-891中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO: 661-891中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 661-891中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO: 661-891中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 661-891中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:661-891中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:661-891中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:661-891中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:661-891中任一項的IL-2Rβ配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含式(9)的氨基酸序列 (SEQ ID NO:900)、式(9a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:901)、式(9b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:902)、式(9c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:903)、式(9d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:904)、式(9e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:905)、式(9f)的氨基酸序列(SEQ ID NO:906)， –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –X18 –      (9) –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –             (9a) –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –              (9b) –X4 – X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –       (9c) –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –                 (9d) –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–              (9e) –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –           (9f) 其中， X1 可以選自A、D、E、H、K、N、Q、R和T； X2 可以選自F、G、H、I、L、S、W和Y； X3 可以選自F、I、L和V； X4 可以選自H. K、L、P、R、V和Y； X5 可以是D； X6 可以選自F、L和Y； X7 可以選自F、I、K、L、V和W； X8 可以選自A和V； X9 可以選自K、L、N、Q和R； X10 可以選自A和V； X11 可以是G； X12 可以選自D和E； X13 可以選自L、T和V； X14 可以選自D、E、S和V； X15 可以選自F、I、K和L； X16 可以選自F和W； X17 可以選自D、F、G、I、L、N、P和V；並且 X18 可以選自D、G、H、N、Q、S V和W。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X2 可以是W。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X6 可以是F。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X7 可以選自F和L。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X8 可以是A。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X9 可以是K。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X10 可以是V。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X13 可以是L。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X14 可以是D。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X15 可以是L。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X16 可以是F。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X17 可以是L。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，X18 可以是W。
在式(9)-(9f)的IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可以藉由如緊接在前述十三(13)個段落中限定的X1 -X18 的任何組合來限定。
IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:907-926中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 907 A F F H D C F F A K A G D L C D F F D D         
SEQ ID NO: 908 D F F H D C F F A K V G D L C D F F F G         
SEQ ID NO: 909 E G F H D C F F A K V G D L C D I F G H         
SEQ ID NO: 910 E H F H D C F F A K V G D L C D I F G N         
SEQ ID NO: 911 E H F H D C F F A K V G D L C D K F G Q         
SEQ ID NO: 912 H I F H D C F I A K V G D L C D L F H S         
SEQ ID NO: 913 H L F H D C F K A K V G D L C D L F I S         
SEQ ID NO: 914 H L F K D C F L A K V G D L C D L F L S         
SEQ ID NO: 915 W G K S I K D C F L A K V G D L C D L F L V   
SEQ ID NO: 916 K S L K D C F L A K V G D L C D L F L V         
SEQ ID NO: 917 K W L L D C F L A L V G D L C D L F L W         
SEQ ID NO: 918 N W L L D C F L A N V G D L C D L F L W         
SEQ ID NO: 919 N W L P D C F L A N V G E L C D L F L W         
SEQ ID NO: 920 Q W L P D C F L A N V G E L C D L F L W         
SEQ ID NO: 921 Q W V R D C L L A N V G E L C E L F L W         
SEQ ID NO: 922 R W V R D C L L A Q V G E L C E L F N W         
SEQ ID NO: 923 R W V V D C Y L A Q V G E L C E L F P W         
SEQ ID NO: 924 R W V V D C Y L A R V G E L C E L F P W         
SEQ ID NO: 925 T Y V Y D C Y V V R V G E T C S L F P W         
SEQ ID NO: 926 Y Y V Y N C Y W V R V G E V C V L W V W         
                                                                       
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含SEQ ID NO:900-926中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:900-926中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:900-926中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以包含選自SEQ ID NO:900-926中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:900-926中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-2Rβ配體可以包含與SEQ ID NO:900-926中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:900-926中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:900-926中任一項的IL-2Rβ配體、SEQ ID NO:900-926中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:900-926中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:907-926的IL-2Rβ配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50 結合hIL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:575-655、661-891和900-926中任一項的某些IL-2Rβ配體，SEQ ID NO:575-655、661-891和900-926中任一項的截短的IL-2Rβ配體或SEQ ID NO:575-655、661-891和900-926中任一項的取代的IL-2Rβ配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合cyno-IL-2Rβ亞基。
SEQ ID NO:575-655、661-891和900-926的某些IL-2Rβ配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50 結合cyno-IL-2Rβ亞基。
IL-2Rβ配體可以具有SEQ ID NO:930-939中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 930 G G W Y P C W I A R V G E L C D L E E G P V N R   
SEQ ID NO: 931 G G A V E F Y P C W L A R I G E L C D L V E P      
SEQ ID NO: 932 G G W Y P C W I A R V G E L C D M E                     
SEQ ID NO: 933 G G E W F H D C F L A K V G D L C D L F L G G E W
SEQ ID NO: 934 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H         
SEQ ID NO: 935 G G R S L V D C F L V K V G D L C D F F N W         
SEQ ID NO: 936 G G W Y P C W I A R V G E L C D L E                     
SEQ ID NO: 937 G G W Y P C W L A Q V G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 938 G G L V D C F K V K V G E L C D L F                     
SEQ ID NO: 939 G G W Y S C W M A Q L G E L C D L D                     
                                                                             
本公開內容提供的某些IL-2Rβ配體可以結合IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點，其不同於IL-2結合的IL-2Rβ亞基上的結合位點。
具有SEQ ID NO:154、180和209的IL-2Rβ配體不與結合IL-2Rβ的IL-2競爭性結合，表明這些化合物的IL-2Rβ配體結合位點不同於IL-2的配體結合位點。這組IL-2Rβ配體以小於10 µM的IC50 結合IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點。
IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點可以藉由至少以下特性表徵：(1)一組IL-2Rβ配體以小於10 µM的IC50 結合IL-2Rβ亞基上的每個特異性結合位點；(2)該組中的每個IL-2Rβ配體與該組中的每個其它IL-2Rβ配體競爭性結合IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點；(3)具有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的肽不與IL-2Rβ配體組中的肽競爭結合IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點；以及(4)具有SEQ ID NO:154、180和209的IL-2Rβ配體不與結合IL-2Rβ的IL-2競爭性結合，表明該IL-2Rβ配體結合位點不同於IL-2的結合位點。
該組IL-2Rβ配體至少包含具有SEQ ID NO:154、180和209中任一項的氨基酸序列的IL-2Rβ配體。
這些IL-2Rβ配體的IL-2Rβ亞基的特異性結合位點可以使用如例如實施例38中所述的競爭性結合測定來表徵。
具有SEQ ID NO:9501-9609的氨基酸序列被排除在根據本發明的氨基酸序列的範圍之外。在其他方面涵蓋SEQ ID NO:9501-9609中任一項的氨基酸序列的屬或亞屬中，SEQ ID NO:9501-9609的氨基酸序列不包括在該屬或亞屬的範圍內。
SEQ ID NO: 9501 A R S D Y G L G A I W P               
SEQ ID NO: 9502 F P V P R W G D W G D L I E L      
SEQ ID NO: 9503 G V Q S R W G D V G D L I P W      
SEQ ID NO: 9504 G T Q E A C F G L L                     
SEQ ID NO: 9505 H C L D M G C T F P V W               
SEQ ID NO: 9506 I S A G R W G D V G D L I P         
SEQ ID NO: 9507 I D C G V A T V G E L C               
SEQ ID NO: 9508 I S C S E A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9509 I D C S Q A M L G E L C               
SEQ ID NO: 9510 I D C S E A W L G E L C               
SEQ ID NO: 9511 I D C S E A A L G T L C               
SEQ ID NO: 9512 I D C S E A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9513 I D C S E A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9514 I N C S E A V I G Q L C               
SEQ ID NO: 9515 I D C S N A V V G Q L C               
SEQ ID NO: 9516 I D C S A A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9517 I D C G V A T V G E L C               
SEQ ID NO: 9518 I D C S E A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9519 I N C S E A V I G D L C               
SEQ ID NO: 9520 I D C S Q A M L G E L C               
SEQ ID NO: 9521 I D C S E A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9522 I D C S A A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9523 I D C S E A A L G T L C               
SEQ ID NO: 9524 I S C S E A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9525 I S C S E A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9526 I D C S N A V V G Q L C               
SEQ ID NO: 9527 L D C S I A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9528 L D C S E A I L G Q L C               
SEQ ID NO: 9529 L D C G E A I L G E L C               
SEQ ID NO: 9530 L D C R D A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9531 L D C S R A S L G E L C               
SEQ ID NO: 9532 L D C S N A G W G D L C               
SEQ ID NO: 9533 L D C S E A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9534 L D C H L A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9535 L D C S V A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9536 L D C S E A W L G H L C               
SEQ ID NO: 9537 L D C S N A G V G D L C               
SEQ ID NO: 9538 L D C S I A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9539 L D C S E A I L G Q L C               
SEQ ID NO: 9540 L D C H L A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9541 L D C S V A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9542 L D C R D A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9543 L D C S E A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9544 L D C G E A I L G E L C               
SEQ ID NO: 9545 L D C S E A V L G H L C               
SEQ ID NO: 9546 M D C S E R A L G E L C               
SEQ ID NO: 9547 M D C S Q A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9548 M D C R E A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9549 M D C W E A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9550 M D C S E A L L G E L C               
SEQ ID NO: 9551 M D C Y D A R L G D L C               
SEQ ID NO: 9552 M D S S Q A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9553 M D C S Q A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9554 M D C S Q A A L G D L C               
SEQ ID NO: 9555 M D C S W A W L G D L C               
SEQ ID NO: 9556 M D C S D A V L G D L C               
SEQ ID NO: 9557 M D C H E A A L G H L C               
SEQ ID NO: 9558 M D C S Q A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9559 M D C S I R A L G E L C               
SEQ ID NO: 9560 M D C R W A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9561 M D C S K A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9562 M D C S E A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9563 M D C S I R A L G E L C               
SEQ ID NO: 9564 M D C S E R A L G E L C               
SEQ ID NO: 9565 M D C S E R A L G E L C               
SEQ ID NO: 9566 M D C S Q A A L G D L C               
SEQ ID NO: 9567 M D C S V A V L G D L C               
SEQ ID NO: 9568 M D C R E A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9569 M D C W E A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9570 M D C H E A A L G H L C               
SEQ ID NO: 9571 M D C S Q A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9572 M D C Y D A R L G D L C               
SEQ ID NO: 9573 M D S S Q A A L G E L C               
SEQ ID NO: 9574 M D C S E A V L G E L C               
SEQ ID NO: 9575 M D C S Q A A L G D L C               
SEQ ID NO: 9576 M D C S Q A G L G E L C               
SEQ ID NO: 9577 M D C S Q A G L C E L C               
SEQ ID NO: 9578 M D C S D A V L G D L C               
SEQ ID NO: 9579 M D C S E A L L G E L C               
SEQ ID NO: 9580 R W G D V G D L I G                     
SEQ ID NO: 9581 R W G D V G D L I W                     
SEQ ID NO: 9582 R W G D V G D L I G                     
SEQ ID NO: 9583 R W G D V G D L I V                     
SEQ ID NO: 9584 R W G D V G D L V S                     
SEQ ID NO: 9585 R W G D V G D L V M                     
SEQ ID NO: 9586 R W G D V G D M V E                     
SEQ ID NO: 9587 R Y G E V G D L L P                     
SEQ ID NO: 9588 R W G D W G D L L P                     
SEQ ID NO: 9589 R W G D W G D L I P                     
SEQ ID NO: 9590 R W G D W G D L V A                     
SEQ ID NO: 9591 R W G D W G D L V E                     
SEQ ID NO: 9592 R W G D W G D L V W                     
SEQ ID NO: 9593 R W G D W G D L V G                     
SEQ ID NO: 9594 R W G D V G D L V P                     
SEQ ID NO: 9595 R W G D W G D M V V                     
SEQ ID NO: 9596 R A C R V M P C L P D L               
SEQ ID NO: 9597 S G C G R E L G W C                     
SEQ ID NO: 9598 T E C S E A G L W E L C               
SEQ ID NO: 9599 T E C S E A G L W E L C               
SEQ ID NO: 9600 T E C S E A G L W E L C               
SEQ ID NO: 9601 T Q E V Y Y S L L                        
SEQ ID NO: 9602 V D C S E A V L G Q L C               
SEQ ID NO: 9603 V D C S E A V L G Q L C               
SEQ ID NO: 9604 W S G P G I L G E Y M                  
SEQ ID NO: 9605 W D G P G L G E F F                     
SEQ ID NO: 9606 W S G P G I L G E F M                  
SEQ ID NO: 9607 W Y G P G I L G E Y M                  
SEQ ID NO: 9608 W E G P G L G E Y M                     
SEQ ID NO: 9609 W E G P G I L G E Y                     
本公開內容提供的Rγc配體包含SEQ ID NO:1001-1215中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1001-1215中任一項的截短的氨基酸序列、SEQ ID NO:1001-1215中任一項的取代的氨基酸序列或者與前述中的任一個具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7R的人Rγc亞基。
本公開內容提供的Rγc配體可以以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7R的人Rγc亞基。
本公開內容提供的Rγc配體可以以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7R的人Rγc亞基。
本公開內容提供的Rγc配體可以以例如，1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7R的人Rγc亞基。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1001-1215中任一項的氨基酸序列。
Rγc配體可以包含式(11)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1001)、式(11a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1002)、式(11b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1003)或式(11c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1004)： –X3 –X4 –X5 – X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                     (11) –C–X3 –X4 –X5 – X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                                (11a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 – X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –                       (11b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –           (11c) 其中， X1 可以選自G、I、K、L、Q、R、T、Y和V； X2 可以選自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W； X3 可以選自D、E、F、N、Q、S和T； X4 可以選自A、D、E、G、I、M、N、Q、R、S和T； X5 可以選自D、E、F、Q、S、T、W和Y； X6 可以選自D、E、F、G、L、M、N、Q和Y； X7 可以選自E、G、N、S和Q； X8 可以選自I、K、M、P、T和V； X9 可以選自I、L、M、S、T和V； X10 可以選自F、I和L； X11 可以選自F、T和W；並且 X12 可以選自A、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X1 可以選自I、L和V。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X2 可以選自S和T。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X3 可以選自D、E、N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X1 可以選自D、E、N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X5 可以選自F、W和Y。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X6 可以選自D、E、N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X7 可以是G。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X8 可以選自I和V。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X9 可以選自I、L、M和V。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X10 可以選自F、I和L。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X11 可以是W。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X12 可以選自N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十三(13)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自I、L和V； X2 可以選自S和T； X3 可以選自D、E、N和Q； X4 可以選自D和N； X5 可以選自F、W和Y； X6 可以選自D、E、N和Q； X7 可以是G； X8 可以選自I和V； X9 可以選自I、L、M和V； X10 可以選自F、I和L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自N和Q。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1005-1029中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1005 G T C Q E Y N G V M I C W G      
SEQ ID NO: 1006 I E C N R D E C P M I C W A      
SEQ ID NO: 1007 I A C S Q E M G I L L C W V      
SEQ ID NO: 1008 I H C N S Q M G I L I C W Y      
SEQ ID NO: 1009 I M C D S S S G V S I C W T      
SEQ ID NO: 1010 I T C Q T F N G V P L C W K      
SEQ ID NO: 1011 K V C E M W G G V L L C W N      
SEQ ID NO: 1012 K W C Q D W F G V L L C T V      
SEQ ID NO: 1013 L E C N N S Y G V L L C W S      
SEQ ID NO: 1014 L T C Q N W Q G V S L C W N      
SEQ ID NO: 1015 L V C D D T L G V T L C W W      
SEQ ID NO: 1016 L E C D A S M S V M I C W F      
SEQ ID NO: 1017 L D C D T S M G V P L C W F      
SEQ ID NO: 1018 Q L C Q I W Q E V L L C W P      
SEQ ID NO: 1019 R I C Q D F Q G V I L C W L      
SEQ ID NO: 1020 R R C Q D Y L G I L L C W E      
SEQ ID NO: 1021 R T C T E W E N V V L C W V      
SEQ ID NO: 1022 R V C Q D W L G V K L C W N      
SEQ ID NO: 1023 T S C F N F D G V L L C W Q      
SEQ ID NO: 1024 V S C E S W Q G T L F C W Q      
SEQ ID NO: 1025 V T C Q D W N G V L L C F P      
SEQ ID NO: 1026 V S C D G S S G V L L C W M      
SEQ ID NO: 1027 V T C Q T W N Q V L L C W S      
SEQ ID NO: 1028 V M C E D W G G V P I C W I      
SEQ ID NO: 1029 Y L C D E S M G V K L C W F      
                                                  
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1001-1029中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1001-1029中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1001-1029中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1001-1029中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1001-1029中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1001-1029中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1001-1029中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1001-1029中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1001-1029中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1001-1029中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1005-1029中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(11)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1001)、式(11a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1002)、式(11b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1003)或式(11c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1004)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                              (11) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                                (11a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –                        (11b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –                 (11c) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X5 可以選自氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈和鹼性側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含含羥基的側鏈和大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含極性中性側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸；並且 X12 可以選自包含極性中性側鏈的氨基酸。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自R、K、H、F、I、L、M、V、Y和W； X2 可以選自S、T、F、I、L、M、V、Y和W； X3 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X4 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X5 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X6 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X7 可以選自A、G、P、S和T； X8 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X9 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X10 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X11 可以選自F、I、L、M、V、Y和W；並且 X12 可以選自H、N、Q、S、T和Y。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X1 可以選自I、L和V。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X2 可以選自S和T。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X3 可以選自D、E和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X4 可以選自D、E和N。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X5 可以選自F、Y和W。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X6 可以選自D、E、N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X7 可以是G。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X8 可以選自I和V。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X9 可以選自I、L、M和V。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X10 可以選自F、I和L。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X11 可以是W。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，X12 可以選自N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十三(13)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自I、L和V； X2 可以選自S和T； X3 可以選自D、E和Q； X4 可以選自D、E和N； X5 可以選自F、Y和W； X6 可以選自D、E、N和Q； X7 可以是G； X8 可以選自I和V； X9 可以選自I、L、M和V； X10 可以選自F、I和L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自G、I、K、L、Q、R和V； X2 可以選自A、D、E、H、I、L、M、R、S、T、V和W； X3 可以選自D、E、F、N、Q、S和T； X4 可以選自A、D、E、G、I、M、N、R、S和T； X5 可以選自D、E、F、Q、S、T、W和Y； X6 可以選自D、E、F、G、L、M、N、Q、S和Y； X7 可以選自C、E、G、N、Q和S； X8 可以選自I、P、T和V； X9 可以選自I、K、L、M、P、S、T和V； X10 可以選自F、I和L； X11 可以選自F、T和W；並且 X12 可以選自A、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W和Y。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自I、L和V； X2 可以選自S和T； X3 可以選自D、E、N和Q； X4 可以選自D、E、N、S和T； X5 可以選自F、S、T、W和Y； X6 可以選自D、E、N和Q； X7 可以選自G和N； X8 可以選自I和V； X9 可以選自I、L、M和V； X10 可以選自F、I和L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自N和Q。
在式(11)-(11c)的Rγc配體中， X1 可以選自I、L和V； X2 可以選自S和T； X3 可以是Q； X4 可以選自D、E、N、S和T； X5 可以選自S、T和W； X6 可以選自D、E、N和Q； X7 可以是G； X8 可以是V； X9 可以是L； X10 可以是L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自N和Q。
Rγc配體可以包含式(12)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1030)、式(12a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1031)、式(12b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1032)或式(12c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1033)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                                  (12) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                                    (12a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –              (12b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –X12 –                         (12c) 其中， X1 可以選自F、G、I、L、P、Q、R、T和V； X2 可以選自A、D、E、I、M、R、S、T和V； X3 可以選自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y； X4 可以選自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V； X5 可以選自F、H、L、W和Y； X6 可以選自D、E、H、L、N、Q、S和T； X7 可以選自G、T、Q和E； X8 可以選自I、L、M、Q和V； X9 可以選自D、E、N、Q和R； X10 可以選自D、F、I和L； X11 可以選自F、I、L、R、T、W和Y；並且 X12 可以選自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X1 可以選自I、L和V。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X2 可以選自A、D、E、I、M和V。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X3 可以選自E、Q和N。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X4 可以選自D和E。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X5 可以選自F、W和Y。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X6 可以選自D、E、L、N和Q。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X7 可以是G。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X8 可以選自I、M和V。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X9 可以選自D、E、Q和R。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X10 可以選自F、I和L。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X11 可以是W。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X12 可以選自N和Q。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十二(12)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自I、L和V； X2 可以選自A、D、E、I、M和V； X3 可以選自E、Q和N； X4 可以選自D和E； X5 可以選自F、W和Y； X6 可以選自D、E、L、N和Q； X7 可以是G； X8 可以選自I、M和V； X9 可以選自D、E、Q和R； X10 可以選自F、I和L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自N和Q。
Rγc配體可以包含式(12)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1030)、式(12a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1031)、式(12b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1032)或式(12c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1033)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –                                      (12) –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–                        (12a) –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –C–X11 –                        (12b) –X1 –X2 –C–X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X80 –C–X11 –X12 –                         (12c) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自小的疏水側鏈； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含酸性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含酸性側鏈、含羥基的側鏈或極性中性側鏈的氨基酸；； X4 可以選自包含酸性側鏈、含羥基的側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含酸性側鏈、含羥基的側鏈或極性中性側鏈的氨基酸； X7 可以選自小的疏水側鏈； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含鹼性側鏈、酸性側鏈或極性中性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸；並且 X12 可以選自包含極性中性側鏈的氨基酸。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X2 可以選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W； X3 可以選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y； X4 可以選自D、E、S、T、F、I、L、M、V、Y和W； X5 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X6 可以選自D、E、S、T、H、N、Q、S、T和Y； X7 可以選自A、G、P、S和T； X8 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X9 可以選自R、K、H、D、E、H、N、Q、S、T和Y； X10 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X11 可以選自F、I、L、M、V、Y和W；並且 X12 可以選自H、N、Q、S、T和Y。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X1 可以選自I、L和V。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X2 可以選自D、E、I、M和V。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X3 可以選自E、N和Q。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X4 可以選自D和E。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X5 可以選自F、W和Y。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X6 可以選自D、E和N。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X7 可以是G。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X8 可以選自I、M和V。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X9 可以選自D、E、N、Q和R。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X10 可以選自F、I和L。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X11 可以是W。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，X12 可以選自N和Q。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十二(12)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自I、L和V； X2 可以選自D、E、I、M和V； X3 可以選自E、N和Q； X4 可以選自D和E； X5 可以選自F、W和Y； X6 可以選自D、E和N； X7 可以是G； X8 可以選自I、M和V； X9 可以選自D、E、N、Q和R； X10 可以選自F、I和L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自N和Q。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自F、G、I、L、P、Q、R、T和V； X2 可以選自A、D、E、I、M、L、M、R、S、T和V； X3 可以選自D、E、F、M、N、Q、S、T、V、W和Y； X4 可以選自D、E、F、G、I、L、M、P、R、S、T和V； X5 可以選自F、H、L、W和Y； X6 可以選自D、E、H、L、N、Q、S和T； X7 可以選自E、G、Q和T； X8 可以選自I、L、M、Q和V； X9 可以選自D、E、N、Q和R； X10 可以選自D、F、I和L； X11 可以選自C、F、I、L、Q、R、T、W和Y；並且 X12 可以選自A、F、G、H、I、L、N、P、Q、S、T和W。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自F、I、L和V； X2 可以選自D、E、I、S、T和V； X3 可以選自D、E、N和Q； X4 可以選自D、E、F、I、L、M和V； X5 可以選自F、W和Y； X6 可以選自D、E、N和Q； X7 可以是G； X8 可以選自I、L、M和V； X9 可以選自D、E、N、Q和R； X10 可以選自D、F、I和L； X11 可以選自F、I、L和W；並且 X12 可以選自F、I、L、N、Q和W。
在式(12)-(12c)的Rγc配體中， X1 可以選自F、I、L和V； X2 可以選自D、E、I、S、T和V； X3 可以選自D、E、N和Q； X4 可以選自D、E、F、I、L、M和V； X5 可以是W； X6 可以選自D、E、N和Q； X7 可以是G； X8 可以是V； X9 可以選自D、E、N、Q和R； X10 可以是L； X11 可以是W；並且 X12 可以選自F、I、L、N、Q和W。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1034-1061中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1034 D C S M W E G V E L C W            
SEQ ID NO: 1035 F T C W D Y N G V D L C Q I      
SEQ ID NO: 1036 F S C F I L E T L E L A C W P   
SEQ ID NO: 1037 F V C E L W D G I E L C I P      
SEQ ID NO: 1038 G A C N P H T Q Q E D C F G      
SEQ ID NO: 1039 I E C E F W D G M Q L C W Q      
SEQ ID NO: 1040 I L C Q D W S G I E I C W S      
SEQ ID NO: 1041 I V C E E W S G V R F C W N      
SEQ ID NO: 1042 I E C Q V F H G L E L C W I      
SEQ ID NO: 1043 L I C Y T Y E G V E L C W Q      
SEQ ID NO: 1044 L V C S M F N G V D L C W Q      
SEQ ID NO: 1045 L D C M D Y N G V R L C W N      
SEQ ID NO: 1046 L T C V T Y E G V D L C W Q      
SEQ ID NO: 1047 P R C E I W L G V E L C R I      
SEQ ID NO: 1048 P A C Q D W N G V E L C I L      
SEQ ID NO: 1049 Q I C Q E W S G V N L C W H      
SEQ ID NO: 1050 Q T C W D Y E G M E L C L I      
SEQ ID NO: 1051 Q E C T D W Q G V E L C L L      
SEQ ID NO: 1052 R I C N D W N G V Q L C W P      
SEQ ID NO: 1053 T E C Q V W N G V E L C Y I      
SEQ ID NO: 1054 V D C V I W E G V Q L C T W      
SEQ ID NO: 1055 V V C T D Y L G V Q L C W T      
SEQ ID NO: 1056 V M C E R W Q G V E L C W L      
SEQ ID NO: 1057 V V C Q G W S G V D I C W Q      
SEQ ID NO: 1058 V I C Q S Y D G V E F C W F      
SEQ ID NO: 1059 V V C E M Y S G V Q I C W A      
SEQ ID NO: 1060 V M C E L F D E V E L C W F      
SEQ ID NO: 1061 V E C D V Y H G V E I C W A      
                                                  
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1030-1061中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1030-1061中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1030-1061中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1030-1061中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1030-1061中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1030-1061中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1030-1061中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1030-1061中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1030-1061中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1030-1061中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1034-1061中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(13)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1062)、式(13a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1063)或式(13b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1064)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –              (13) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –      (13a) –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 – X13 –     (13b) 其中， X1 可以選自C、D、E和L； X2 可以選自C、L、M、R、S、V和W； X3 可以選自C、D、F、P和R； X4 可以選自A、D、L、Q、S和W； X5 可以選自D、E、F、L和V； X6 可以選自A、D、E、F、G、K、Q和S； X7 可以選自E、L、M和W； X8 可以選自G、I、L、W和Y； X9 可以選自E、I、R、T和V； X10 可以是W； X11 可以選自C、A、I、L、P和V； X12 可以選自C、D、G、H；並且 X13 可以選自C、D、E、H、S和T。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X1 可以選自D和E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X2 可以選自L、M、R、S、V和W。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X3 可以選自D和F。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X4 可以是S。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X5 可以選自D和E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X6 可以選自D和E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X7 可以選自L、M和W。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X8 可以是G。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X9 可以是E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X10 可以是W。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X11 可以選自I、L和V。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X12 可以選自D和G。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X13 可以選自S和T。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十三(13)個段落中限定的X1 -X13 的任何組合來限定。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中， X1 可以選自D和E； X2 可以選自L、M、R、S、V和W； X3 可以選自D和F； X4 可以是S； X5 可以選自D和E； X6 可以選自D和E； X7 可以選自L、M和W； X8 可以是G； X9 可以是E； X10 可以是W； X11 可以選自I、L和V； X12 可以選自D和G；並且 X13 可以選自S和T。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1065-1074中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1065 C E S F S E A L G T W I D C      
SEQ ID NO: 1066 C V F L E D W W I W A G D C      
SEQ ID NO: 1067 D C P Q V S W Y E W L D C Y      
SEQ ID NO: 1068 E C D A F G W I I W P H C L      
SEQ ID NO: 1069 F C W D S D K M L R W V C S      
SEQ ID NO: 1070 L C F S E F L G E W V D C N      
SEQ ID NO: 1071 M C W L E W G E W V G S C L      
SEQ ID NO: 1072 Q C R R S D F E Y V W L C T      
SEQ ID NO: 1073 V C S F D E A W G E W I C E      
SEQ ID NO: 1074 Y C L F D E Q M G E W L C H      
                                                  
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1062-1074中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1062-1074中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1062-1074中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1062-1074中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1062-1074中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1062-1074中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1062-1074中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1062-1074中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1062-1074中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1062-1074中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1065-1072中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(13)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1062)、式(13a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1063)或式(13b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1064)： –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –              (13) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –       (13a) –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 – X13 –     (13b) 其中， X1 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸或半胱氨酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含酸性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含小的疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸或者半胱氨酸；並且 X13 可以選自包含酸性側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸或者半胱氨酸。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中， X1 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含酸性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含酸性側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含酸性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含小的疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸；並且 X13 可以選自包含酸性側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中， X1 可以選自D和E； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W； X4 可以選自D、E、S和T； X5 可以選自D和E； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X8 可以選自A、G、P、S、T、F、I、L、M、V、Y和W； X9 可以選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W； X10 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X11 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X12 可以選自D、E、A、G、P、S和T；並且 X13 可以選自D、E、S和T。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X1 可以選自D和E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X2 可以選自氨基酸。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X3 可以選自D和F。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X4 可以是S。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X5 可以選自D和E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X6 可以選自氨基酸。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X7 可以選自L、M、和W。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X8 可以是G。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X9 可以是E。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X10 可以是W。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X11 可以選自I、L、和V。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X12 可以選自D和G。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，X13 可以選自S和T。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十三(13)個段落中限定的X1 -X13 的任何組合來限定。
在式(13)-(13b)的Rγc配體中， X1 可以選自D和E； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自D和F； X4 可以是S； X5 可以選自D和E； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自L、M和W； X8 可以是G； X9 可以是E； X10 可以是W； X11 可以選自I、L和V； X12 可以選自D和G；並且 X13 可以選自S和T。
Rγc配體可以包含式(14)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1075)、式(14a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1076)、式(14b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1077)或式(14c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1078): –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –                   (14) –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –            (14a) –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –           (14b) –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –     (14c) 其中， X1 可以選自D、G、I和Q； X2 可以選自D、I和L； X3 可以選自G、L、M、Q、R、S和Y； X4 可以選自D、E、G、L、S、T和Y； X5 可以選自E、L、P和Q； X6 可以選自D、E、K、L、S和T； X7 可以選自D、F、S和W； X8 可以選自F、N、W和Y； X9 可以選自F、I、L、R和W； X10 可以選自A、E、L和S；並且 X11 可以選自H、I、K、N、Q和V。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X1 可以選自D和Q。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X2 可以選自I和L。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X3 可以選自G、L、M、R、S和Y。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X4 可以是L。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X5 可以選自E和Q。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X6 可以選自D和E。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X7 可以選自F和W。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X8 可以選自F、W和Y。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X9 可以選自F、I和L。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X10 可以是S。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X11 可以選自N和Q。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十一(11)個段落中限定的X1 -X11 的任何組合來限定。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中， X1 可以選自D和Q； X2 可以選自I和L； X3 可以選自G, L, M, R, S和Y； X4 可以是L； X5 可以選自E和Q； X6 可以選自D和E； X7 可以選自F和W； X8 可以選自F、W和Y； X9 可以選自F、I和L； X10 可以是S；並且 X11 可以選自N和Q。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中， X1 可以選自D、G、I、Q和W； X2 可以選自C、D、I和L； X3 可以選自G、L、M、Q、R、S和Y； X4 可以選自D、E、G、L、Q、S、T和Y； X5 可以選自E、G、L、P和Q； X6 可以選自D、E、K、L、S和T； X7 可以選自D、F、S和W； X8 可以選自F、N、W和Y； X9 可以選自F、I、L、R和W； X10 可以選自A、C、E、L和S；並且 X11 可以選自H、I、K、N、Q和V。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中， X1 可以選自D和Q； X2 可以選自I和L； X3 可以選自G、L、M、Q、R、S和Y； X4 可以選自D和S； X5 可以是L； X6 可以選自D和E； X7 可以選自F和W； X8 可以選自F、W和Y； X9 可以選自F、I、L和W； X10 可以選自L和S；並且 X11 可以選自N和Q。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1079-1087中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1079 D L S D L C T F W L S Q   
SEQ ID NO: 1080 G L Q E L C S F Y I A Q   
SEQ ID NO: 1081 I D M Y P Q E W W F C N   
SEQ ID NO: 1082 L S L G Q K D W W L I L   
SEQ ID NO: 1083 Q I R Q L C E F W L S Q   
SEQ ID NO: 1084 Q L G T L C D F F R E N   
SEQ ID NO: 1085 Q L Q G L C D F F W A H   
SEQ ID NO: 1086 W C L S Q E E F N F L V   
SEQ ID NO: 1087 Y S E E L S W I C K Q L   
                                         
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1075-1087中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1075-1087中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1075-1087中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1075-1087中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1075-1087中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1075-1087中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1075-1087中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1075-1087中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1075-1087中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1075-1087中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1079-1087中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(14)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1075)、式(14a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1076)、式(14b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1077)或式(14c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1078)： –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –                      (14) –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –               (14a) –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –              (14b) –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –       (14c) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自包含酸性側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X5 可以選自氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自氨基酸；並且 X11 可以選自氨基酸。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈或酸性側鏈的氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自包含酸性側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自氨基酸；並且 X11 可以選自包含極性中性側鏈的氨基酸。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自D、E、F、I、L、M、V、Y和W； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自D、E、S和T； X5 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X6 可以選自D和E； X7 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X8 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X9 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X10 可以選自氨基酸；並且 X11 可以選自H、N、Q、S、T和Y。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X1 可以選自氨基酸。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X2 可以選自I和L。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X3 可以選自氨基酸。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X4 可以選自D, E,和S。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X5 可以是L。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X6 可以選自D和E。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X7 可以選自F和W。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X8 可以選自F, W和Y。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X9 可以選自F, I,和L。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X10 可以選自氨基酸。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，X11 可以選自Q和N。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十二(12)個段落中限定的X1 -X11 的任何組合來限定。
在式(14)-(14c)的Rγc配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自I和L； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自D、E,和S； X5 可以是L； X6 可以選自D和E； X7 可以選自F和W； X8 可以選自F、W和Y； X9 可以選自F、I和L； X10 可以選自氨基酸；並且 X11 可以選自Q和N。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1088-1105中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1088 C P L S L M G S E R I F V C      
SEQ ID NO: 1089 C T Y F G P D A F R M L F C      
SEQ ID NO: 1090 C Y F N S I F L G E S P F C      
SEQ ID NO: 1091 C Y L I Y K N N Q L A L Q C      
SEQ ID NO: 1092 C Y V V Y N Y Q E F R Y L C      
SEQ ID NO: 1093 C D C Q H H R C R T G G L V      
SEQ ID NO: 1094 C D L W P L T A Q N F Y G C      
SEQ ID NO: 1095 C P G E L R G P E R A W V C      
SEQ ID NO: 1096 E C G G A W A M L L W P H C T   
SEQ ID NO: 1097 I C T R L H D V V P I W S C P   
SEQ ID NO: 1098 L Y C R D N D G T Q Y C E T      
SEQ ID NO: 1099 L E C A T S E E P Y Y C Y L      
SEQ ID NO: 1100 L F N F C Q G D K T C M Q W H   
SEQ ID NO: 1101 L F N F C Q G D K T C M Q W H   
SEQ ID NO: 1102 Q C Y R P S R D I P L Y L C S   
SEQ ID NO: 1103 V C W L T H N R Q S Y Y C D      
SEQ ID NO: 1104 Y Y C Y L N I W T M K C E D      
SEQ ID NO: 1105 Y Y C Y L N I W P V K C E D      
                                                  
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1075-1078和1088-1105中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1088-1105中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(15)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1106)或式(15a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1107)： –C–X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–         (15) –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –              (15a) 其中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含鹼性側鏈和酸性或極性中性側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含酸性或極性中性側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含小的疏水側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸；並且 X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X2 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X3 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X4 可以選自F、H、I、L、M、V、Y和W； X5 可以選自R、K、H、D、E、N和Q； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自A、G、P、S和T； X8 可以選自D、E、N和Q； X9 可以選自F、H、I、L、M、V、Y和W； X10 可以選自A、G、P、S、T和Y； X11 可以選自F、H、I、L、M、V、Y和W；並且 X12 可以選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以選自F和Y； X2 可以是I； X3 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X4 可以是Y； X5 可以是R； X6 可以選自氨基酸； X7 可以是G； X8 可以是E； X9 可以是F； X10 可以選自S、T和Y； X11 可以是Y；並且 X12 可以選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X1 可以選自F和Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X2 可以選自I、V和L。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X2 可以是I。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X3 可以選自M、L、Y和I。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X4 可以選自F、H和Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X4 可以是Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X5 可以選自R、K、D和E。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X5 可以是R。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X6 可以選自氨基酸。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X7 可以是G。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X8 可以選自D和E。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X8 可以是E。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X9 可以選自F、Y和W。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X9 可以是F。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X10 可以選自S和T。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X11 可以選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X11 可以是Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，X12 可以選自I、L、M、V和Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十八(18)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以選自F和Y； X2 可以是I； X3 可以選自M、L、Y和I； X4 可以是Y； X5 可以是R； X6 可以選自氨基酸； X7 可以是G； X8 可以是E； X9 可以是F； X10 可以選自S和T； X11 可以是Y；並且 X12 可以選自F、I、L、M、V、Y和W。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以選自A、C、D、E、F、G、L、P和Y； X2 可以選自C、I、L、N、S和V； X3 可以選自A、I、L、M、Q、R和Y； X4 可以選自F、H、K、L、T和Y； X5 可以選自D、E、G、H、I、K、L、P、Q、R、S和Y； X6 可以選自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T； X7 可以選自C、D、E、G、K、N、P、Q和T； X8 可以選自D、E、F、K、P、R和T； X9 可以選自A、F、L、R、T、V、W和Y； X10 可以選自D、E、G、L、N、S、T、W和Y； X11 可以選自A、C、F、G、I、L、M和Y；並且 X12 可以選自C、E、I、L、M、V和Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以選自F和Y； X2 可以選自I、L和V； X3 可以選自I、M、R和Y； X4 可以選自F、H和Y； X5 可以選自D、E、K和R； X6 可以選自E、F、G.、H、I、L、N、Q、R、S和T； X7 可以是G； X8 可以選自D和E； X9 可以選自F、W和Y； X10 可以選自S和T； X11 可以選自F、I、L、M和Y；並且 X12 可以選自I、L、M、V和Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以是F； X2 可以是I； X3 可以選自I、M、R和Y； X4 可以是Y； X5 可以選自D、E、K和R； X6 可以選自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T； X7 可以是G； X8 可以是E； X9 可以是F； X10 可以選自S和T； X11 可以是Y；並且 X12 可以選自I、L、M、V和Y。
在式(15)-(15a)的Rγc配體中， X1 可以是F； X2 可以是I； X4 可以是Y； X5 可以是R； X6 可以選自E、F、G、H、I、L、N、Q、R、S和T； X7 可以是G； X8 可以是E； X9 可以是F；並且 X11 可以是Y。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1108-1119中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1108 C G I A Y R S G E F T M I C      
SEQ ID NO: 1109 C P S M L Q G P E R T W V C      
SEQ ID NO: 1110 C A N L H D T Q E W W Y Y C      
SEQ ID NO: 1111 C E L L T G I P E Y N F L C      
SEQ ID NO: 1112 C F I R F Y Q D K Y D Y V C      
SEQ ID NO: 1113 C F I R Y L R G E F S F V C      
SEQ ID NO: 1114 C F L R F I H G E L D Y Y C      
SEQ ID NO: 1115 C F V M Y K N N E F S L I C      
SEQ ID NO: 1116 C G I A Y R S G E F T M I C      
SEQ ID NO: 1117 C L I Y K E Q K F A L I E C      
SEQ ID NO: 1118 C Y I I Y R L G T F S Y M C      
SEQ ID NO: 1119 W C I Y Y P F T D V E A C T      
                                                  
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1106-1119中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1106-1119中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1106-1119中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1106-1119中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1106-1119中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1106-1119中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1106-1119中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:1106-1119中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1106-1119中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1106-1119中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1108-1119中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(16)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1120)、式(16a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1121)、式(16b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1122)、式(16c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1123)或式(16d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1124): –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –                       (16) –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–                   (16a) –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –            (16b) –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –X11 –           (16c) –X1 –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –X11 –X12 –X13 –    (16d) 其中， X1 可以選自包含小的疏水側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含酸性或極性中性側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含小的疏水側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含小的疏水側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含小的疏水側鏈或含羥基的側鏈的氨基酸； X11 可以選自氨基酸； X12 可以選自包含大的疏水側鏈或鹼性側鏈的氨基酸；並且 X13 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中， X1 可以選自A、G、P、S和T； X2 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X3 可以選自D、E、N和Q； X4 可以選自H、K和R； X5 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X6 可以選自A、G、P、S和T； X7 可以選自A、G、P、S和T； X8 可以選自A、G、P、S和T； X9 可以選自A、G、P、S和T； X10 可以選自A、G、P、S和T； X11 可以選自氨基酸； X12 可以選自F、I、L、M、V、Y、W、R、K和H；並且 X13 可以選自F、I、L、M、V、Y和W.
在式(16)-(16d)的Rγc配體中， X1 可以選自K、M、N和K； X2 可以選自M、L和Y； X3 可以選自N、Y和L； X4 可以是K； X5 可以選自A、W、R、Y和N； X6 可以選自T、N和S； X7 可以選自P和A； X8 可以選自S、R、F和L； X9 可以選自Q、S、E和T； X10 可以選自S、Q和A； X11 可以選自V、S、G、L和N； X12 可以選自I、K、R和V；並且 X13 可以選自F和L。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X1 可以選自S和T。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X2 可以選自L和M。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X2 可以是L。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X3 可以是N。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X4 可以是K。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X5 可以選自W和Y。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X6 可以選自S和T。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X6 可以是S。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X7 可以是P。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X8 可以是S。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X9 可以選自S和T。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X9 可以是S。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X10 可以是S。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X11 可以選自氨基酸。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X12 可以選自I、V、R和K。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X12 可以選自I和V。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X12 可以選自R和K。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X13 可以選自F和L。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，X13 可以是L。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述十九(19)個段落中限定的X1 -X13 的任何組合來限定。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中， X1 可以選自S和T； X2 可以是L； X3 可以是N； X4 可以是K； X5 可以選自W和Y； X6 可以是S； X7 可以是P； X8 可以是S； X9 可以是S； X10 可以是S、T； X11 可以選自氨基酸； X12 可以是I；並且 X13 可以是F。
在式(16)-(16d)的Rγc配體中， X2 可以是L； X3 可以是N； X4 可以是K； X6 可以是S； X7 可以是P； X8 可以是S； X9 可以是S； X10 可以是S； X12 可以是I；並且 X13 可以是F。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1125-1130中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1125 K M N K C A T P S Q C S V I F   
SEQ ID NO: 1126 N L N K C W N P R S C S S K F   
SEQ ID NO: 1127 S L Y K C N S P L S C S N I F   
SEQ ID NO: 1128 S L L K C Y N A S T C A S V F   
SEQ ID NO: 1129 T Y N K C R S P F E C S G I F   
SEQ ID NO: 1130 Y L N K C Y S P S S C Q L R L   
                                                  
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1120-1130中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1120-1130中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1120-1130中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1120-1130中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1120-1130中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1120-1130中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1120-1130中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
任一項的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1120-1130中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO:1120-1130中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1120-1130中任一項的取代的Rγc配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1125-1130中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以包含式(17)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1131)、式(17a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1132)、式(17b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1133)、式(17c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1134)、式(17d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1135)或式(17e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1136)： –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –X18 –        (17) –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –        (17a) –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –            (17b) –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –            (17c) –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –                             (17d) –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–                      (17e) 其中， X1 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含含羥基的側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含酸性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈或芳香族側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈的氨基酸； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X16 可以是E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自H、K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X4 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X5 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X6 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X7 可以選自D和E； X8 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y； X9 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S和T； X16 可以是E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S和T； X2 可以選自A、D、E、G、I、K、L、P、Q、R、S、T、V、W和Y； X3 可以選自A、D、E、F、G、I、Q、S、T、V、W和Y； X4 可以選自A、I、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V； X5 可以選自A、E、I、L、M、N、Q、R、S、T和V； X6 可以選自D、E、H、L、Q、R和V； X7 可以選自D、E、N、T和V； X8 可以選自F、S、W和Y； X9 可以選自A、D、E、G、H、K、N、Q、R和Y； X10 可以選自G和R； X11 可以是V； X12 可以選自D、E和Y； X13 可以選自F、I和L； X14 可以是W； X15 可以選自C、H、I、L、P、Q、T、V和Y； X16 可以選自A、D、E、G、M、R、S、T和V； X17 可以選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自A、C、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、S和V。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自H、K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自D、E、F、I和V； X4 可以選自I和V； X5 可以選自E、I、L、M和V； X6 可以選自D、E和Q； X7 可以選自D和E； X8 可以選自F和W； X9 可以選自D、E、N和Q； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以選自D和E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自I、L、Q和V； X16 可以選自D和E； X17 可以選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D、E、N和Q。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自D、E、F、I和V； X4 可以是V； X5 可以選自E、L、M和V； X6 可以是Q； X7 可以選自D和E； X8 可以是W； X9 可以選自D、E、N和Q； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自I、L、Q和V； X16 可以選自D和E； X17 可以選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y；並且 X18 可以選自D、E、N和Q。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X1 可以選自H、K和R。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X2 可以選自S、T和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X3 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X3 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X3 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X4 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X4 可以是V。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X5 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X5 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X5 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X6 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X6 可以選自E和Q。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X7 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X8 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X8 可以選自F、H、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X8 可以是W。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X9 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X9 可以選自D、E和Q。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X10 可以是G。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X11 可以是V。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X12 可以是E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X13 可以是L。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X14 可以是W。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X15 可以選自F、I、L、M、V、W和Y。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X15 可以是L。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X16 可以是E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X17 可以選自氨基酸。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，X18 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中，Rγc配體可以藉由如緊接在前述二十八(28)個段落中限定的X1 -X18 的任何組合來限定。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自H、K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X4 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X5 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X6 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X7 可以選自D和E； X8 可以選自F、H、I、L、M、V、W和Y； X9 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以選自W； X15 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X16 可以是E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自H、K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自D和E； X4 可以是V； X5 可以選自D和E； X6 可以選自E和Q； X7 可以選自D和E； X8 可以選自F、H、W和Y； X9 可以選自D、E和Q； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S和T； X16 可以是E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自H、K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X4 可以是V； X5 可以選自F、I、L、M、V、W和Y； X6 可以選自E和Q； X7 可以選自D和E； X8 可以選自F、H、W和Y； X9 可以選自D、E和Q； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S和T； X16 可以是E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
在式(17)-(17e)的Rγc配體中， X1 可以選自H、K和R； X2 可以選自S、T和Y； X3 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X4 可以是V； X5 可以選自D、E、F、I、L、M、V、W和Y； X6 可以選自D、E、H、N、Q、S、T和Y； X6 可以選自E和Q； X7 可以選自D和E； X8 可以是W； X9 可以選自D、E和Q； X10 可以是G； X11 可以是V； X12 可以是E； X13 可以是L； X14 可以是W； X15 可以選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S和T； X16 可以是E； X17 可以選自氨基酸；並且 X18 可以選自D和E。
Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO:1137-1215中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 1137 A H S R Q E V V C E E W Y G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1138 A N Q N T V V E C Q D W H G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1139 A V C Q D W Y G V E L C W C M Q D I L D            
SEQ ID NO: 1140 D V E C V D W G G V E L C W H                           
SEQ ID NO: 1141 D F E R S Y V V C Q D W D G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1142 D V V C Q N W E G V D L C W H                           
SEQ ID NO: 1143 D W R R S V V E C Q D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1144 D V V C Q N W D G V D L C W H                           
SEQ ID NO: 1145 D R Q V V C E E W D G V E L C W I E E S            
SEQ ID NO: 1146 E R P R S F I E C Q E W E G V E L C W L            
SEQ ID NO: 1147 E G S T T T I E C E E W A G V E L C W L            
SEQ ID NO: 1148 E Q Q V V C Q E W N G V E L C W I E A G            
SEQ ID NO: 1149 F A H H G V V E C Q E W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1150 G Q G R E V V V C H D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1151 G D R P K E V V C E D W K G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1152 G N D D S Y I V C E E W K G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1153 G L E I A C E D W Y G V E L C W L R R A            
SEQ ID NO: 1154 G Y G V L C Q E W Q G V E L C W P V Q R E A G V
SEQ ID NO: 1155 G P E V V C E E F N R V E L C W V E Y N            
SEQ ID NO: 1156 G Y G V V C E D F R G V E L C W L E R K            
SEQ ID NO: 1157 H E A R E V V V C Q D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1158 H S T V I C Q D W D G V E L C W I E N D            
SEQ ID NO: 1159 I E C D T S Y G V Y I C W Q                              
SEQ ID NO: 1160 I E C E E W R G V E L C W Q                              
SEQ ID NO: 1161 I W G R T V V E C Q D W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1162 I V C E E W R G V E L C W L                              
SEQ ID NO: 1163 I V C E D W R G V E L C W I                              
SEQ ID NO: 1164 I E C E E W A G V E L C W L                              
SEQ ID NO: 1165 I L C Q E F E G V E L C W L E E S L A E            
SEQ ID NO: 1166 I M C Q E W D G V E L C W L E R D K A N            
SEQ ID NO: 1167 I N C Q T W N G V E L C W V D E G L Y Q            
SEQ ID NO: 1168 I V C E E Y N G V E L C W V E T S V K P            
SEQ ID NO: 1169 I L C E E W Q G V E L C W L E G G G S               
SEQ ID NO: 1170 K S Q V E C Q D W E G V E L C W V V S E            
SEQ ID NO: 1171 K I T V E C Q D W D G V E L C W P T W I            
SEQ ID NO: 1172 K L T V E C Q D W D G V E L C W V G V E            
SEQ ID NO: 1173 K T T V A C Q D W G G V E L C W V E R V            
SEQ ID NO: 1174 K P V V V C E E W Q G V E L C W L E I Q            
SEQ ID NO: 1175 K Y I V E C Q E W G G V E L C W P E M V            
SEQ ID NO: 1176 K K I V V C Q D W G G V E L C W T E D D            
SEQ ID NO: 1177 L A L R K E V V C Q E Y Y G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1178 L N R S V W I E C E E Y E G V E L C W L            
SEQ ID NO: 1179 M V N R E V V V C E D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1180 P E G R E V V V C R D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1181 P Y G V V C Q D W A G V E L C W V E N R            
SEQ ID NO: 1182 P V E V R C Q E W E G V E L C W V V G I            
SEQ ID NO: 1183 Q L G V E C Q N W R G V E L C W V S E I            
SEQ ID NO: 1184 R L L N S V V E C L D W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1185 R S D D E V V V C Q E W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1186 R S N Q T V V E C Q D W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1187 R P Q I E C Q E W Q G V E L C W T R E E            
SEQ ID NO: 1188 R V Q V E C E D W N G V E L C W P V R V            
SEQ ID NO: 1189 R P E V V C Q E W E G V E L C W I S P L            
SEQ ID NO: 1190 R L G V E C Q E W E G V D L C W I S A F            
SEQ ID NO: 1191 R W A V S C Q D W Q G I E L C W P E W D            
SEQ ID NO: 1192 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E            
SEQ ID NO: 1193 R T E V E C E D W E G V E L C W L                     
SEQ ID NO: 1194 S A P E R W V E C E D W Q G V E L C W V            
SEQ ID NO: 1195 S A G R Q E V V C Q D W N G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1196 S P S I V C E E W A G V E L C W V D Y S            
SEQ ID NO: 1197 S V E V V C E E W H G V E L C W P V F I            
SEQ ID NO: 1198 T A N Q T V V E C Q V W G G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1199 T L G R T V V E C Q D W G G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 1200 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H            
SEQ ID NO: 1201 T D E V S C Q E W E G V E L C W I E R Q            
SEQ ID NO: 1202 T A E V V C Q E W D G V E L C W I E V L            
SEQ ID NO: 1203 V E C Q E W G G V E L C W C                              
SEQ ID NO: 1204 V V C Q D W E G V E L C W Q                              
SEQ ID NO: 1205 V V C Q E W E G V E L C W C                              
SEQ ID NO: 1206 V V C Q E W E G V E L C W Y A G E C M Q            
SEQ ID NO: 1207 V S C Q E W D G V E L C W V D G D L A A            
SEQ ID NO: 1208 V V C Q E W E G V E L C W V E P P L L P            
SEQ ID NO: 1209 V V C E V F Q G V E L C W C E N E E F T            
SEQ ID NO: 1210 V T C Q E Y E G V E L C W T V G C A Y S            
SEQ ID NO: 1211 V V C Q E W E G V E L C W Q T G P G A H A         
SEQ ID NO: 1212 V E C E E W G G V E L C W L A D E V M W            
SEQ ID NO: 1213 V G I E C E E W A G V E L C W L                        
SEQ ID NO: 1214 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I            
SEQ ID NO: 1215 Y S R E L Y V Q C E D W E G V E L C W I            
                                                                          
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1131-1215中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO: 1131-1215中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1131-1215中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO: 1131-1215中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 1131-1215中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO:1131-1215中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1131-1215中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 1131-1215中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO: 1131-1215中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO:1131-1215中任一項的取代的Rγc配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO:1137-1215中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
Rγc配體可以具有SEQ ID NO:1601-1613中的任一項：
SEQ ID NO: 1601 G G D C S M W E G V E L C W G G                        
SEQ ID NO: 1602 G G V M C E R W Q G V E L C W L G G                  
SEQ ID NO: 1603 G G V G I E C E E W A G V E L C W L G G            
SEQ ID NO: 1604 G G T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H G G
SEQ ID NO: 1605 G G R T E V E C E D W E G V E L C W L G G         
SEQ ID NO: 1606 G G R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E G G
SEQ ID NO: 1607 G G V V C Q D W E G V Abu L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1608 G G V V C Q D W E G V Alb L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1609 G G V V C Q D W E G V DA L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1610 G G V V C Q D W E G V S L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1611 G G V V C Q D W E G V G L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1612 G G V V C Q D W E G V E L C W Q P P A               
SEQ ID NO: 1613 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G P P A            
                                                                          
本公開內容提供的Rγc配體可以包含SEQ ID NO:1601-1613中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1601-1613中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的Rγc配體可以包含選自SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:1601-1613中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
Rγc配體可以包含與SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的Rγc配體、SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的截短的Rγc配體或SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的取代的Rγc配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hRγc亞基。
SEQ ID NO: 1601-1613中任一項的Rγc配體以小於100 µM的IC50 結合hRγc亞基。
本公開內容提供的某些Rγc配體可以結合Rγc亞基上的特異性結合位點，其不同於IL-2或IL-7結合的Rγc亞基上的Rγc結合位點。
這些Rγc配體不與IL-2或IL-7競爭結合特異性Rγc結合位點，與IL-7Rα亞基沒有可檢測的結合，並且以小於10 µM的IC50 結合Rγc亞基。
Rγc亞基上的特異性結合位點可以藉由至少以下特性表徵：(1)一組Rγc配體以小於10 µM的IC50 結合Rγc亞基上的特異性結合位點；(2)該組中的Rγc配體與該組中的每個其它Rγc配體競爭性結合Rγc亞基上的特異性結合位點；以及(3)該組中的Rγc配體不與具有SEQ ID NO:1128的氨基酸序列的Rγc配體競爭結合特異性結合位點。
具有SEQ ID NO:154的氨基酸序列的IL-7Rα配體不與Rγc配體組競爭結合結合位點。
Rγc配體組包含具有SEQ ID NO:1011、1021、1034、1071、1079和1109的氨基酸序列的Rγc配體。
Rγc配體組中的Rγc配體可以以小於100 µM的IC50 結合Rγc亞基並且可以以大於100 µM的IC50 結合Rα亞基。
這些Rγc配體的Rγc亞基的特異性結合位點可以使用如例如實施例40中所述的競爭性結合測定來表徵。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2001-2410中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2001-2410中任一項的截短的氨基酸序列、SEQ ID NO:2001-2410中任一項的取代的氨基酸序列或者SEQ ID NO:2001-2410中任一項的截短的氨基酸序列或者與前述中的任一個具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以以例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的IC50 結合人IL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以以例如，1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、1 nM至1 µM或10 nM至1 µM的IC50 結合人IL-7Rα亞基。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以以例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的IC50 結合哺乳動物IL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以以例如，1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、1 nM至1 µM或10 nM至1 µM的IC50 結合哺乳動物IL-7Rα亞基。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含式(21)至(29c)中任一種涵蓋的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2001-2410中任一項的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含獨立地具有以下保守取代中的一種或多種的SEQ ID NO:2011-2410中任一項的氨基酸序列：具有小的疏水側鏈的氨基酸，其包含丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)或蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有含羥基的側鏈的氨基酸，其包含絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)；具有酸性側鏈的氨基酸，其包含天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；具有極性中性側鏈的氨基酸，其包含組氨酸(H)、天冬醯胺(N)、穀氨醯胺(Q)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)或酪氨酸(Y)；具有鹼性側鏈的氨基酸，其包含精氨酸(R)、賴氨酸(K)或組氨酸(H)；具有大的疏水側鏈的氨基酸，其包含異白氨酸(I)、白氨酸(L)、甲硫氨酸(M)、纈氨酸(V)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)或色氨酸(W)；以及具有芳香族側鏈的氨基酸，其包含苯丙氨酸(F)、組氨酸(H)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以與SEQ ID NO:2001-2410中的任一項具有，例如，大於60%、大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2001-2008中任一項的氨基酸序列，其被稱為家族1 IL-7Rα配體。
IL-7Rα配體可以包含式(21)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2001)、式(21a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2002)、或式(21b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2003)： –X1 –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 – X10 –X11 –C–X12 –       (21) –C–X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–        (21a) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –             (21b) 其中 X1 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以是包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以是包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自P、Q、S、T和Y。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自F、I、P、Q和S。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自H和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X3 可以是H。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自H、Q、W和Y。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X4 可以是W。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自D和P。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X5 可以是D。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自E、I、L和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X6 可以是L。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自D、E和Q。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X7 可以是E。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自D、G、S和T。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X8 可以是T。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X9 可以是L。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自A、M和L。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X10 可以是L。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自A、S和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自S和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自A、I、R、T和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述二十(20)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自P、Q、S、T和Y； X2 可以選自F、I、P、Q和S； X3 可以選自H和V； X4 可以選自H、Q、W和Y； X5 可以選自D和P； X6 可以選自E、I、L和V； X7 可以選自D、E和Q； X8 可以選自D、G、S和T； X9 可以是L； X10 可以選自A、M和L； X11 可以選自A、S和V；並且 X12 可以選自A、I、R、T和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自P、Q、S、T和Y； X2 可以選自F、I、P、Q和S； X3 可以是H； X4 可以是W； X5 可以是D； X6 可以是L； X7 可以是E； X8 可以是T； X9 可以是L； X10 可以是L； X11 可以選自S和V；並且 X12 可以選自A、I、R、T和V。
在式(21)-(21b)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以是H； X4 可以選自包含芳香族側鏈的氨基酸； X5 可以是D； X6 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以選自D和E； X8 可以選自氨基酸； X9 可以是L； X10 可以選自L和M； X11 可以選自氨基酸；並且 X12 可以選自氨基酸。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2004-2008中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2004 P C F V Y P E E D L L V C R               
SEQ ID NO: 2005 Q C I H W D I E T L L S C V               
SEQ ID NO: 2006 S C S H W D V E S L A V C T               
SEQ ID NO: 2007 T C Q H Q D L Q G L L A C I               
SEQ ID NO: 2008 Y C P H H D L D T L M S C A               
                                                           
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2001-2008中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2001-2008中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2001-2008中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2001-2008中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2001-2008中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。 IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2001-2008中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2001-2008中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2001-2008中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2001-2008中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2001-2008中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2004-2008中任一項的IL-7Rα配體表現出小於100 µM的與hIL-7Rα亞基的結合親和力(IC50 )。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2009-20021中任一項的氨基酸序列，其被稱為家族2 IL-7Rα配體。
IL-7Rα配體可以包含式(22)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2009)、式(22a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2010)、式(22b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2011)、式(22c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2012)或式(22d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2013)： –X1 –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –X14 –   (22) –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –   (22a) –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –   (22b) –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–   (22c) –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –        (22d) 其中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸、包含小的疏水側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以是P； X8 可以是G； X9 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸、包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自氨基酸； X13 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含芳香族側鏈的氨基酸；並且 X14 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸.
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自D、I、R、S、V和Y。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自D和V。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自D、E、P、W和Y。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自P、W和Y。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自A、E、L、S和W。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自L和W。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自A、D、R、S、T和Y。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自D、R和T。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自D、E、L、M、P和T。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X5 可以是L。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自A、D、G、L、N、V和W。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X6 可以是D。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X7 可以是P。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X8 可以是G。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自D、G、L、S、T、W和Y。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G和S。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自A、D、F、L、P、T和V。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X10 可以是L。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自D、E、F、H、Q、R、V和Y。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X11 可以是Q。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自A、E、L、Q、S和V。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自A和V。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X13 可以選自D、F、H、I、S、T、V和W。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X13 可以是W。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自F、I、L、M、Q、R、S和T。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，X14 可以是F。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述二十六(26)個段落中限定的X1 -X14 的任何組合來限定。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自I和V； X2 可以選自P、W和Y； X3 可以選自L和W； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自L和M； X6 可以是D； X7 可以是P； X8 可以是G； X9 可以是氨基酸； X10 可以選自F、L和V； X11 可以是氨基酸； X12 可以是氨基酸； X13 可以選自F、H和W；並且 X14 可以選自F、I、L和M。
在式(22)-(22d)的IL-7Rα配體中， X1 可以是V； X2 可以是P； X3 可以是W； X4 可以選自氨基酸； X5 可以是L； X6 可以是D； X7 可以是P； X8 可以是G； X9 可以是氨基酸； X10 可以選自F、I、L、M、V、Y和W； X11 可以是氨基酸； X12 可以是氨基酸； X13 可以選自F、H、W和Y；並且 X14 可以選自F、I、L、M、V、Y和W。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2014-2021中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2014 D W L C R T D P G Y L D C V S F
SEQ ID NO: 2015 D W L C R P G P G L L V C Q W F
SEQ ID NO: 2016 I P W C T L W P G G P E C Q T L
SEQ ID NO: 2017 R Y E C A D L P G G L H C E F R
SEQ ID NO: 2018 S Y A C D M N P G W D F C S D T
SEQ ID NO: 2019 V P W C S L D P G S V Q C V H S
SEQ ID NO: 2020 V D W C D L A P G D F R C A W M
SEQ ID NO: 2021 V P W C T L D P G S T Q C A V I
                                                  
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2009-2021中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2009-2021中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2009-2021中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2009-2021中任一項的氨基酸序列或截SEQ ID NO:2009-2021中任一項的短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2009-2021中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2009-2021中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2009-2021中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2009-2021中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2009-2021中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2009-2021中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2014-2021中任一項的IL-7Rα配體表現出小於100 µM的與hIL-7Rα亞基的結合親和力(IC50 )。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2022-2049中任一項的氨基酸序列，其被稱為家族3A IL-7Rα配體。
IL-7Rα配體可以包含式(23)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2022)、式(23a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2023)、式(23b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2024)、式(23c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2025)或式(23d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2026)： –X1 –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –        (23) –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –     (23a) –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –     (23b) –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–     (23c) –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –          (23d) 其中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸、包含羥基側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸、包含酸性側鏈的氨基酸、包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含鹼性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸或包含極性/中性側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸；並且 X13 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X1 可以是L。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自I、L和V。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自A、C、D、E、F、H、Q和Y。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自F、Q和Y。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自A、I、M、Q、T和V。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自D、E、F、H、I、N、S、T、V和Y。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自E、T和V。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自F、I、L和W。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自F和I。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自A、D、E、G、H、K、L、R和S。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自G、H和P。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自A、E、G、N、P、Q、S、T和V。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自G和N。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自F、G、I、Q、T、V和Y。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G、Q和Y。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自K和R。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X1 1 可以選自I、L和V。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X1 1 可以選自L和V。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X12 可以是R。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X13 可以選自A、G、L、Q、S和T。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，X13 可以選自A、S和T。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述二十一(21)個段落中限定的X1 -X13 的任何組合來限定。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中， X1 可以是L； X2 可以選自I、L和V； X3 可以選自A、C、D、E、F、H、Q和Y； X3 可以選自F、Q和Y； X4 可以選自A、I、M、Q、T和V； X5 可以選自D、E、F、H、I、N、S、T、V和Y； X5 可以選自E、T和V； X6 可以選自F、I、L和W； X6 可以選自F和I； X7 可以選自A、D、E、G、H、K、L、P、R和S； X7 可以選自G、H和P； X8 可以選自A、E、G、N、P、Q、S、T和V； X8 可以選自G和N； X9 可以選自F、G、I、Q、T、V和Y； X9 可以選自G、Q和Y； X10 可以選自K和R； X1 1 可以選自I、L和V； X1 1 可以選自L和V； X12 可以是R； X13 可以選自A、G、L、Q、S和T；並且 X13 可以選自A、S和T。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中， X1 可以是L； X2 可以選自I、L和V； X3 可以選自F、Q和Y； X4 可以選自A、I、M、Q、T和V； X5 可以選自E、T和V； X6 可以選自F和I； X7 可以選自G、H和P； X8 可以選自G和N； X9 可以選自G、Q和Y； X10 可以選自K和R； X1 1 可以選自L和V； X12 可以是R；並且 X13 可以選自A、S和T。
在式(23)-(23d)的IL-7Rα配體中， X1 可以是L； X2 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X3 可以是Y； X4 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以是F； X7 可以是H； X8 可以是G； X9 可以是Y； X10 可以是K； X1 1 可以是V； X12 可以是R；並且 X13 可以是S。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2027-2049中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2027 F W C E V F A G I K V C R P   
SEQ ID NO: 2028 I F C A I F H G V K V C R S   
SEQ ID NO: 2029 I Y C Q I F D T V K I C R S   
SEQ ID NO: 2030 I Y C M E F L S G R V C R G   
SEQ ID NO: 2031 I A C A N F H G T R V C R T   
SEQ ID NO: 2032 I Y C A F L S G Y K T C R S   
SEQ ID NO: 2033 I D C F D F G F T K V C R P   
SEQ ID NO: 2034 I Y C A Y L H G Y K V C R K   
SEQ ID NO: 2035 I Y C I S I S N H K V C R A   
SEQ ID NO: 2036 L Y C M V F P A G K V C R S   
SEQ ID NO: 2037 L Q C V V I R N Q K L C R G   
SEQ ID NO: 2038 L E C V T I K G Y K L C R L   
SEQ ID NO: 2039 L D C I Y F G Q I K V C R A   
SEQ ID NO: 2040 L Y C A E L H G F R V C R L   
SEQ ID NO: 2041 L Q C T V I N S F K L C R L   
SEQ ID NO: 2042 L Y C I E S Y N L R S C R I   
SEQ ID NO: 2043 V Y C A E I G E Y R V C R Q   
SEQ ID NO: 2044 V Q C V F I A P Y K L C R S   
SEQ ID NO: 2045 V H C M S F E G Q R V C R A   
SEQ ID NO: 2046 V F C I D F P V Y R V C R A   
SEQ ID NO: 2047 V F C T T I H G Q K L C R A   
SEQ ID NO: 2048 V V C A Y F W D Q K V C R E   
SEQ ID NO: 2049 V Y C A K F D E V K V C R A   
                                               
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2022-2049中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2022-2049中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2022-2049中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2022-2049中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2022-2049中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2022-2049中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2022-2049中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2022-2049中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2022-2049中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2022-2049中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2022-2049中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2027-2049中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2050-2073中任一項的氨基酸序列，其被稱為家族3B IL-7Rα配體。
IL-7Rα配體可以包含式(24)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2050)、式(24a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2051)、式(24b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2052)、式(24c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2053)、式(24d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2054)或式(24e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2055)： –X1 –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –     (24) –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –       (24a) –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –              (24b) –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –              (24c) –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–              (24d) –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –                   (24e) 其中， X1 可以是包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸和包含極性/中性側鏈的氨基酸； X3 可以是包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以是包含大的疏水側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸和包含極性/中性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸和包含大的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X13 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X14 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸；並且 X15 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X1 可以是V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自G、H、N、P、Q、R、S和V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X2 可以是P。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自C、I和V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X3 可以是V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自A、F、V和Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X4 可以是Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自A、I、L、M、N和V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自E、H、K、L、N、Q、R和T。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自F、G、L和P。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X7 可以是L。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自G和P。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X8 可以是P。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G和I。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X9 可以是G。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自G、H、Q、S、T和Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自K、R、V和Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自N、P和V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X12 可以是V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X13 可以是R。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自A、G、L、N、S和V。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X14 可以是S。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，X15 可以選自H、L、R、S、T和Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述二十三(23)個段落中限定的X1 -X15 的任何組合來限定。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中， X1 可以是V； X2 可以選自G、H、N、P、Q、R、S和V； X3 可以選自C、I和V； X4 可以選自A、F、V和Y； X5 可以選自A、I、L、M、N和V； X6 可以選自E、H、K、L、N、Q、R和T； X7 可以選自F、G、L和P； X8 可以選自G和P； X9 可以選自G和I； X10 可以選自G、H、Q、S、T和Y； X11 可以選自K、R、V和Y； X12 可以選自N、P和V； X13 可以是R； X14 可以選自A、G、L、N、S和V；並且 X15 可以選自H、L、R、S、T和Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中， X1 可以是V； X2 可以是P； X3 可以是V； X4 可以是Y； X5 可以選自A、I、L、M、N和V； X6 可以選自E、H、K、L、N、Q、R和T； X7 可以是L； X8 可以是P； X9 可以是G； X10 可以選自G、H、Q、S、T和Y； X11 可以選自K、R、V和Y； X12 可以選自N、P和V； X12 可以是V； X13 可以是R； X14 可以是S；並且 X15 可以選自H、L、R、S、T和Y。
在式(24)-(24e)的IL-7Rα配體中， X1 可以是V； X2 可以是P； X3 可以是V； X4 可以是Y； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以是L； X8 可以是P； X9 可以是G； X10 可以選自氨基酸； X11 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X12 可以是V； X13 可以是R； X14 可以是S；並且 X15 可以選自包含含羥基的側鏈的氨基酸。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2056-2073中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2056 G V Y C L L G P G T V P C R A L   
SEQ ID NO: 2057 H V Y C L H G P G S V P C R S H   
SEQ ID NO: 2058 H V Y C L H G P G S V P C R S H   
SEQ ID NO: 2059 L V F C E M F P G G R V C R G E   
SEQ ID NO: 2060 N I A C M R F P G G Y V C R N Y   
SEQ ID NO: 2061 N I A C M R F P G G Y V C R N Y   
SEQ ID NO: 2062 P V Y C M E L P G H R V C R G S   
SEQ ID NO: 2063 P I Y C A K L P G G Y N C R         
SEQ ID NO: 2064 P V V C A T L P G G Y V C R V T   
SEQ ID NO: 2065 P V Y C M E L P G H R V C R G S   
SEQ ID NO: 2066 Q V Y C Q V F P G F K A C R T R   
SEQ ID NO: 2067 R V F C I N L P G Q R V C R L S   
SEQ ID NO: 2068 R I F C V T L P G G K S C R T F   
SEQ ID NO: 2069 R I Y C M V L P G G Y N C R A N   
SEQ ID NO: 2070 S V F C V Q F P G Y K V C R S S   
SEQ ID NO: 2071 T I A C V N L P G G Y V C R E Y   
SEQ ID NO: 2072 V V Y C I Q F P G Y K V C R S R   
SEQ ID NO: 2073 V Q C V T N L P G I Q K V C R S   
                                                     
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2050-2073中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2050-2073中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2050-2073中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2050-2073中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2050-2073中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2050-2073中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2050-2073中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2050-2073中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2050-2073中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2050-2073中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2050-2073中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2056-2073中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2074-2082中任一項的氨基酸序列，其被稱為家族4 IL-7Rα配體。
IL-7Rα配體可以包含式(25)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2074)、式(25a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2075)、式(25b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2076)或式(25c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2077)： –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –       (25) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –        (25a) –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –        (25b) –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –         (25c) 其中， X1 可以選自C、K、R、S和V； X2 可以選自C和S； X3 可以選自K、L、R和S； X4 可以選自G、H、R、S和T； X5 可以選自G、R、T、V和W； X6 可以選自D、F、P和R； X7 可以選自L、M和W； X8 可以選自D、E和V； X9 可以選自L、N、P和S； X10 可以選自D、F、L和W； X11 可以選自L、N和W； X12 可以選自G、I、L和Q； X13 可以選自C、F、N和S； X14 可以選自C、I和R；並且 X14 可以選自L和N。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2078-2082中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2078 C S R R V P W V L D N I F C   
SEQ ID NO: 2079 K C S S R R L D L W W L N C N
SEQ ID NO: 2080 R C K G G F M V P F L G S C L
SEQ ID NO: 2081 S C L H W D L E S L L Q C I   
SEQ ID NO: 2082 V C R T T R L D N W W G C R   
                                               
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2074-2082中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2074-2082中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2074-2082中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2074-2082中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2074-2082中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2074-2082中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2074-2082中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2074-2082中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2074-2082中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2074-2082中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2074-2082中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2078-2082中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2083-2105中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2083 A N R V H V Q Q G F W W               
SEQ ID NO: 2084 F V F C G Q D Y Q M C K N F         
SEQ ID NO: 2085 G D S Q V A Y W S P Y A               
SEQ ID NO: 2086 H C R L Q K P G F H R S S C Y      
SEQ ID NO: 2087 H C R L Q K P G F H R S S C         
SEQ ID NO: 2088 I S C Y F P A G L K P L C R Y      
SEQ ID NO: 2089 K E A G G P P G G E G G R            
SEQ ID NO: 2090 K L C R G G W V W L D W C V N      
SEQ ID NO: 2091 L V C W T H W S N Q R L C R T      
SEQ ID NO: 2092 L H C W E H W L G T K I C R L      
SEQ ID NO: 2093 L V F C E M F P G G R V C R G E   
SEQ ID NO: 2094 N V F C V Y F D S K V C R T R      
SEQ ID NO: 2095 N V F C V Y F D S K V C R T         
SEQ ID NO: 2096 Q N C Y E L R D A A L M C A M      
SEQ ID NO: 2097 Q V C C I H F P G R M V C R A C   
SEQ ID NO: 2098 S R D V R E L I V I A S               
SEQ ID NO: 2099 T V L S F E A W Q I L F               
SEQ ID NO: 2100 V C C V D L N S V K I C R R C      
SEQ ID NO: 2101 W R I C C I N P G L R V C R Q C   
SEQ ID NO: 2102 Y R Q L C L D A L L S I               
SEQ ID NO: 2103 Y W A C S S G M N L C R W N         
SEQ ID NO: 2104 Y M A C S S G L S L C R L S         
SEQ ID NO: 2105 Y L A C S T T L G K C R W N         
                                                     
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2083-2105中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2083-2105中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2083-2105中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2083-2105中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2083-2105中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含 具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列  與SEQ ID NO:2083-2105中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2083-2105中任一項的截短的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2083-2105中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2083-2105中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2083-2105中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2083-2105中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2083-2105中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2106-2183中任一項的氨基酸序列，其包括在家族1 IL-7Rα配體中。
IL-7Rα配體可以包含式(26)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2106)、式(26a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2107)、式(26b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2108)、式(26c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2109)、式(26d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2110)、式(26e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2111)： –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –C–X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –X19 –X20 –X21 – X22 – X23 – X24 – X25 –X26 –         (26) –X5 –X6 –X7 –C–X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –X19 –X20 –  (26a) –X6 –X7 –C–X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –X19 –          (26b) –X7 –C–X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –          (26c) –C–X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–          (26d) –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –        (26e) 其中， X1 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含極性中性側鏈的氨基酸和包含鹼性側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含極性/中性疏水側鏈的氨基酸和包含酸性側鏈的氨基酸和包含芳香族側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X13 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X14 可以選自包含含羥基的側鏈的氨基酸； X15 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X16 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X17 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X18 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X19 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸、包含極性/中性側鏈的氨基酸和包含鹼性側鏈的氨基酸； X20 可以選自氨基酸； X21 可以選自氨基酸； X22 可以選自氨基酸； X23 可以選自氨基酸； X24 可以選自氨基酸； X25 可以選自氨基酸；並且 X26 可以選自氨基酸。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自E、G、I、Q、R、S和T。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自A、D、G、H、M、R、S、V和W。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自F、G、K、L、Q、S和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自I、K、M、N、P、Q、R、S、T和V。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自F、G、K、L、M、Q、R、S、T和W。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X5 可以是G。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X6 可以是G。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自D、E、F、G、H、N、P、Q、R和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自H、Q和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自A、F、I、K、L、M、N、P、S、T、V和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G、H、K和S。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X9 可以是H。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自F、I、K、L、S和W。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X10 可以是W。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自D、E和P。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X11 可以是D。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自I、F、L和M。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X12 可以是L。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X13 可以選自D、E、G、Q、T和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X13 可以是E。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自Q、S和T。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X14 可以是S。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X15 可以選自L、F和S。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X15 可以是L。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X16 可以選自F、I、L、M、N、V和W。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X16 可以是L。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X17 可以選自A、D、E、F、G、H、L、M、N、Q、R、S、W和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X17 可以選自A和S。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X18 可以選自F、I、K、L、M、Q、R和V。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X18 可以是V。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X19 可以選自A、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X19 可以是R。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X20 可以選自A、D、E、G、I、K、M、N、P、Q、R、S、T和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X21 可以選自A、E、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S和W。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X22 可以選自A、E、F、I、K、L、P、R、S和T。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X23 可以選自D、E、F、G、I、L、M、N、R、W和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X24 可以選自A、E、G、H、K、L、P、Q、R、S、T和Y。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X25 可以是E。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，X26 可以是A。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述四十(40)個段落中限定的X1 -X26 的任何組合來限定。
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自E、G、I、Q、R、S和T； X2 可以選自A、D、G、H、M、R、S、V和W； X3 可以選自F、G、K、L、Q、S和Y； X4 可以選自I、K、M、N、P、Q、R、S、T和V； X5 可以選自F、G、K、L、M、Q、R、S、T和W； X6 可以選自A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T和Y； X7 可以選自D、E、F、G、H、N、P、Q、R和Y； X8 可以選自A、F、I、K、L、M、N、P、S、T、V和Y； X9 可以選自G、H、K和S； X10 可以選自F、I、K、L、S和W； X11 可以選自D、E和P； X12 可以選自I、F、L和M； X13 可以選自D、E、G、Q、T和Y； X14 可以選自Q、S和T； X15 可以選自F、L和S； X16 可以選自F、I、L、M、N、V和W； X17 可以選自A、D、E、F、G、H、L、M、N、Q、R、S、W和Y； X18 可以選自F、I、K、L、M、Q、R和V； X19 可以選自A、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S和Y； X20 可以選自A、D、E、G、I、K、M、N、P、Q、R、S、T和Y； X21 可以選自A、E、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S和W； X22 可以選自A、E、F、I、K、L、P、R、S和T； X23 可以選自D、E、F、G、I、L、M、N、R、W和Y； X24 可以選自A、E、G、H、K、L、P、Q、R、S、T和Y； X25 可以是E；並且 X26 可以是A.
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自E、G、I、Q、R、S和T； X2 可以選自A、D、G、H、M、R、S、V和W； X3 可以選自F、G、K、L、Q、S和Y； X4 可以選自I、K、M、N、P、Q、R、S、T和V； X5 可以是G； X6 可以是G； X7 可以選自H、Q和Y； X8 可以選自A、F、I、K、L、M、N、P、S、T、V和Y； X9 可以是H； X10 可以是W； X11 可以是D； X12 可以是L； X13 可以是E； X14 可以是S； X15 可以是L； X16 可以是L； X17 可以選自A和S； X18 可以是V； X19 可以是R； X20 可以選自A、D、E、G、I、K、M、N、P、Q、R、S、T和Y； X21 可以選自A、E、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S和W； X22 可以選自A、E、F、I、K、L、P、R、S和T； X23 可以選自D、E、F、G、I、L、M、N、R、W和Y； X24 可以選自A、E、G、H、K、L、P、Q、R、S、T和Y； X25 可以是E；並且 X26 可以是A.
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中， X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X9 可以選自H和K； X10 可以是W； X11 可以是D； X12 可以選自I、L和M； X13 可以選自D和E； X14 可以選自S和T； X15 可以選自F和L； X16 可以選自F、L和M； X17 可以選自A和S；並且 X18 可以選自I和V.
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中， X7 可以選自H、Q和Y； X8 可以選自A、F、I、K、L、M、N、P、S、T、V和Y； X9 可以選自H和K； X10 可以是W； X11 可以是D； X12 可以選自I、L和M； X13 可以選自D和E； X14 可以選自S和T； X15 可以選自F和L； X16 可以選自F、L和M； X17 可以選自A和S；並且 X18 可以選自I和V.
在式(26)-(26e)的IL-7Rα配體中， X7 可以選自H、Q和Y； X8 可以選自A、F、I、K、L、M、N、P、S、T、V和Y； X9 可以是H； X10 可以是W； X11 可以是D； X12 可以是L； X13 可以是E； X14 可以是S； X15 可以是L； X16 可以是L； X17 可以選自A和S；並且 X18 可以是V.
IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2112-2183中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2112 D S K Q E Q C F H W D L E S L L S C L      
SEQ ID NO: 2113 D C M H W D L E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2114 D C I H W D L E S L L R C V                     
SEQ ID NO: 2115 D C Y H W D L E S L L A C L                     
SEQ ID NO: 2116 D C F H W D M E S L L R C V                     
SEQ ID NO: 2117 E C M H W D L E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2118 E D F Q G Y Q C F H W D I E S L L S C I   
SEQ ID NO: 2119 E C I H W D L E S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2120 F C M H W D M E S L L A C V Q G A A M Q   
SEQ ID NO: 2121 H C L H W D I E T L M S C V Y G N F E E   
SEQ ID NO: 2122 H C N H W D F E S L V S C V K D W S W S   
SEQ ID NO: 2123 H C K H W D L E S L L L C V                     
SEQ ID NO: 2124 H C K H W D I E S L L S C V G I R L E P   
SEQ ID NO: 2125 H C V H W D L E S L L S C V N M Q K L K   
SEQ ID NO: 2126 H C I H W D L E S L L A C V Q M H K G S   
SEQ ID NO: 2127 H C M H W D M E T L L E C V R Q W K I T   
SEQ ID NO: 2128 H C I H W D L E S L L S C V E D R R D R   
SEQ ID NO: 2129 H C V H W D L E S L L S C V N E P R F K   
SEQ ID NO: 2130 H C N H W D L E S L L S C V R N G A E Q   
SEQ ID NO: 2131 H C I H W D L D S L L A C V M G Q R N Q   
SEQ ID NO: 2132 H C M H S D M Q T L F A C M R D H I Y A   
SEQ ID NO: 2133 H C M H W D L E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2134 H C I H W D L E S L L A C V M G Q R N Q   
SEQ ID NO: 2135 H C V H W D L E S L L D C V R R Q P L K   
SEQ ID NO: 2136 H C N H W D L E S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2137 H C F H W D L E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2138 H C I H W D M E S L I A C V                     
SEQ ID NO: 2139 H C V H W D L E S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2140 H C I H W D L D S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2141 I H S S W A Q C M H W D L E S L I S C V   
SEQ ID NO: 2142 M G L Q C T H W D F D S L M A C K R E L   
SEQ ID NO: 2143 N C L H W D L E S L L S C V S D L R E G   
SEQ ID NO: 2144 N M R H C L H W D M E S L M A C V N Q W   
SEQ ID NO: 2145 N C M H W D I E S L L Q C V R Q I R D Y   
SEQ ID NO: 2146 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L   
SEQ ID NO: 2147 Q G S R F T E C M H W D I E S L L S C I   
SEQ ID NO: 2148 Q C I H W D L E S L L N C L R E L K E P   
SEQ ID NO: 2149 Q C V H W D I T T L L S C V K N L L D E   
SEQ ID NO: 2150 Q C F H W D F E S L M S C V                     
SEQ ID NO: 2151 Q C L H W D L E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2152 Q C V H W D F E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2153 Q M F G C I H W D L E T L L M C V E K L   
SEQ ID NO: 2154 Q C I H W D L E S L L S C V E S E R R L   
SEQ ID NO: 2155 Q G M N C S H W D L E T L L D C M R T L   
SEQ ID NO: 2156 Q C I H W D I E T L L S C V                     
SEQ ID NO: 2157 Q C F H W D L E S L L S C L                     
SEQ ID NO: 2158 Q T M P C L H W D L E S L L F C V K G L   
SEQ ID NO: 2159 Q C I H W D I E T L L S C V                     
SEQ ID NO: 2160 Q C L H W D L E S L L A C V                     
SEQ ID NO: 2161 Q C V H W D L E S L L Y C V                     
SEQ ID NO: 2162 Q C L H W D L E S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2163 Q C L H W D L E S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2164 Q C M H W D L E S L L S C V                     
SEQ ID NO: 2165 Q C L H W D L E T L L A C V                     
SEQ ID NO: 2166 R M Y V R D Q C I S L D M D T F L S C L   
SEQ ID NO: 2167 R R I H C M K W E F D T L M W C R G P Q   
SEQ ID NO: 2168 R T R Q C N H W D L E S L L M C I Q N L   
SEQ ID NO: 2169 R L I Q S P C M H W D L E S L L L C V      
SEQ ID NO: 2170 S A K V L K Q C L H W D L E S L L S C L   
SEQ ID NO: 2171 S R R Q C V K K D L G T F W S C F K A P   
SEQ ID NO: 2172 S S S R L M Q C M H W D L E S L L Q C V   
SEQ ID NO: 2173 T V Q P S S H C F H W D I D S L L S C L   
SEQ ID NO: 2174 V R A Q C M H W D L E S L L S C V D R S   
SEQ ID NO: 2175 W G T K A Y C N H W D L E S L L A C V      
SEQ ID NO: 2176 W G Q C M H W D L E S L L S C V               
SEQ ID NO: 2177 Y C M H W D L E S L L W C V H R K E L E   
SEQ ID NO: 2178 Y C P H F D I D S L L D C V R Q S T W Y   
SEQ ID NO: 2179 Y C F H W D L E S L I S C V                     
SEQ ID NO: 2180 Y C A H W D L E S L L S C V E G L S R S   
SEQ ID NO: 2181 Y C I H W D L E S L L S C V S Y N E R H   
SEQ ID NO: 2182 Y C F H W D L E T L M Q C V A K G S N R   
SEQ ID NO: 2183 Y C M H W D L E T L L A C V                     
                                                                 
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2106-2183中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2106-2183中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2106-2183中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2106-2183中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2106-2183中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2106-2183中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2106-2183中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2106-2183中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2106-2183中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2106-2183中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2106-2183中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2112-2183中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2184-2349中任一項的氨基酸序列，其包括在家族3A IL-7Rα配體中。
IL-7Rα配體可以包含式(27)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2184)、式(27a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2185)、式(27b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2186)、式(27c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2187)、式(27d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2188)或式(27e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2189): –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –X19 –X20 –X21 –X22 – X23 – X24 – X25 –X26 –             (27) –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –C–X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –X19 –X20 –  (27a) –X8 –X9 –C–X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –X19 –          (27b) –X9 –C–X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–X18 –          (27c) –C–X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –C–          (27d) –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –              (27e) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自氨基酸； X5 可以選自氨基酸； X6 可以選自氨基酸； X7 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸和包含小的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X13 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X14 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X15 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X16 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X17 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸； X18 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X19 可以選自包含芳香族側鏈的氨基酸； X20 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X21 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸； X22 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸； X23 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸和包含極性/中性側鏈的氨基酸； X24 可以選自氨基酸； X25 可以選自氨基酸；並且 X26 可以選自氨基酸。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自D、E、G、H、I、K、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X1 可以是G。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自A、C、D、E、F、G、H、K、N、P、Q、R、S、T、V和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自D、E、G、R、S、T和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X4 可以是G。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自G、R、S和T。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自G、R、S、T和V。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X6 可以是G。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自D、I、L和V。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自I和V。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自D、F、N、P和R。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X8 可以是P。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G、S和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X9 可以是W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自A、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T和V。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自L、M、S和T。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X10 可以是T。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自D、L和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X11 可以是L。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自A、D、H、Q和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X12 可以是D。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X13 可以是P。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X14 可以是G。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X15 可以選自A、G和S。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X15 可以是S。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X16 可以選自F、I、L、M、Q、V和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X16 可以是L。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X17 可以選自H、Q和R。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X17 可以是Q。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X18 可以選自A、D、E、G、H、K、L、M、Q、S、T、V和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X18 可以是A。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X19 可以選自F、R、W和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X19 可以是W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X20 可以選自F、I、L、M、Q、S、V、W和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X20 可以是L。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X21 可以選自A、E、G、H、K、L、M、N、Q、R、S、T和V。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X21 可以選自R、S和T。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X22 可以選自A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X22 可以選自G、K、N、R和S。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X23 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X24 可以選自A、E、F、G、K、L、N、Q、R、V、W和Y。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X24 可以選自E、G和K。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X25 可以選自A、D、E、G、H、K、N、P、S、T、V和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X25 可以選自E、K和S。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X26 可以選自D、E、G、H、K、N、Q、R、S、V和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，X26 可以選自G、K和R。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述五十(50)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自D、E、G、H、I、K、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y； X2 可以選自A、C、D、E、F、G、H、K、N、P、Q、R、S、T、V和W； X3 可以選自E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S和W； X4 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y； X5 可以選自A、C、D、E、F、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和W； X6 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V和Y； X7 可以選自D、I、L和V； X8 可以選自D、F、N、P和R； X9 可以選自G、S和W； X10 可以選自A、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T和V； X11 可以選自D、L和W； X12 可以選自A、D、H、Q和W； X13 可以是P； X14 可以是G； X15 可以選自A、G和S； X16 可以選自F、I、L、M、Q、V和Y； X17 可以選自H、Q和R； X18 可以選自A、D、E、G、H、K、L、M、Q、S、T、V和W； X19 可以選自F、R、W和Y； X20 可以選自F、I、L、M、Q、S、V、W和Y； X21 可以選自A、E、G、H、K、L、M、N、Q、R、S、T和V； X22 可以選自A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、T和Y； X23 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y； X24 可以選自A、E、F、G、K、L、N、Q、R、V、W和Y； X25 可以選自A、D、E、G、H、K、N、P、S、T、V和W；並且 X26 可以選自D、E、G、H、K、N、Q、R、S、V和W。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中， X1 可以是G； X2 可以選自A、C、D、E、F、G、H、K、N、P、Q、R、S、T、V和W； X3 可以選自E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S和W； X4 可以選自D、E、G、R、S、T和W； X5 可以選自G、R、S和T； X6 可以選自G、R、S、T和V； X7 可以選自I和V； X8 可以是P； X9 可以是W； X10 可以選自L、M、S和T； X11 可以是L； X12 可以是D； X13 可以是P； X14 可以是G； X15 可以是S； X16 可以是L； X17 可以是Q； X18 可以是A； X19 可以是W； X20 可以是L； X21 可以選自R、S和T； X22 可以選自G、K、N、R和S； X23 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y； X24 可以選自E、G和K； X25 可以選自E、K和S；並且 X26 可以選自G、K和R.
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中， X1 可以是G； X2 可以選自A、C、D、E、F、G、H、K、N、P、Q、R、S、T、V和W； X3 可以選自E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S和W； X4 可以是G； X5 可以選自G、R、S和T； X6 可以是G； X7 可以選自I和V； X8 可以是P； X9 可以是W； X10 可以是T； X11 可以是L； X12 可以是D； X13 可以是P； X14 可以是G； X15 可以是S； X16 可以是L； X17 可以是Q； X18 可以是A； X19 可以是W； X20 可以是L； X21 可以選自R、S和T； X22 可以選自G、K、N、R和S； X23 可以選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y； X24 可以選自E、G和K； X25 可以選自E、K和S；並且 X26 可以選自G、K和R。
在式(27)-(27e)的IL-7Rα配體中， X7 可以選自I和V； X8 可以是P； X9 可以是W； X10 可以是T； X11 可以是L； X12 可以是D； X13 可以是P； X14 可以是G； X15 可以是S； X16 可以是L； X17 可以是Q； X18 可以是A； X19 可以是W；並且 X20 可以是L.
IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2190-2349中任一項的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 2190 A R H V P W C T L D P G S I Q C A W L R A N   
SEQ ID NO: 2191 A H Y I P W C T L D P G S L Q C A W L Q S H   
SEQ ID NO: 2192 D L S I P W C M L D P G S L Q C S Y I T K F   
SEQ ID NO: 2193 D R M V T G I P W C L L D P G S I Q C A W L   
SEQ ID NO: 2194 D M S I P W C N L D P G S L Q C A W I R A N   
SEQ ID NO: 2195 E N H W T R I P W C I L D P G S I Q C A W L   
SEQ ID NO: 2196 E R R I P W C H L D P G S L Q C A W L S R H   
SEQ ID NO: 2197 E K R F V E I P W C T L D P G S X Q C A Y L   
SEQ ID NO: 2198 E F R W S V I P W C T L D P G S V Q C A W L   
SEQ ID NO: 2199 E T R I P W C S L D P D S L Q C A Y L Q A H   
SEQ ID NO: 2200 E Y L G R I P W C T L D P G S L Q C A W L      
SEQ ID NO: 2201 F V S I P W C S L D P G S L Q C A W V T Y N   
SEQ ID NO: 2202 F T G V P W C L L D P G S L Q C T W L K I G   
SEQ ID NO: 2203 F V I P W C T L D P G G L Q C A F I K G T      
SEQ ID NO: 2204 H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H   
SEQ ID NO: 2205 H S W S E I P W C T L D P G S I Q C A W I      
SEQ ID NO: 2206 H F L G L T I P W C S L D P G S L Q C A W I   
SEQ ID NO: 2207 I R S C L W Q P G A L H C T W W A E E E P V   
SEQ ID NO: 2208 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q K F G E G   
SEQ ID NO: 2209 I P W C I L D P G S V Q C A W L M Q E K K E   
SEQ ID NO: 2210 I P W C T L D P G S V Q C D Y L L K S A K Q   
SEQ ID NO: 2211 I P W C T L D P G S L Q C A W L T N T G A K   
SEQ ID NO: 2212 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q G K E E R   
SEQ ID NO: 2213 I G Q V S R V P W C L L D P G S Y Q C G W L   
SEQ ID NO: 2214 I Q V P W C M L A P G S L Q C A Y I T R H      
SEQ ID NO: 2215 I P W C T L D P G S L Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2216 I P W C L L D P G G L Q C V W L                     
SEQ ID NO: 2217 I P W C T L D P G S L Q C A W L E E R R S K   
SEQ ID NO: 2218 I P W C M L D P G S V Q C L W L A T Q E N G   
SEQ ID NO: 2219 I P W C S L D P G G L Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2220 I P W C S L D P G S L Q C A W M                     
SEQ ID NO: 2221 I P W C T L D P G S L Q C A W L S T Q K V N   
SEQ ID NO: 2222 I P W C T L D P G S I Q C A W M                     
SEQ ID NO: 2223 I P W C M L D P G S I Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2224 I P W C K L D P G S I Q C V W L                     
SEQ ID NO: 2225 I P W C K L D P G S L Q C A Y Y                     
SEQ ID NO: 2226 I P W C T L D P G S L Q C A W V                     
SEQ ID NO: 2227 I P W C T L D P G S L Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2228 I P W C M L D P G S L Q C A W M                     
SEQ ID NO: 2229 I P W C T L D P G S F Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2230 I P W C I L D P G S V Q C A F L                     
SEQ ID NO: 2231 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q K F G E G   
SEQ ID NO: 2232 I P W C A L D P G S L Q C A W L R S H G S E   
SEQ ID NO: 2233 I P W C T L D P G S L Q C A Y L                     
SEQ ID NO: 2234 I N W C L L D P G S L Q C A W I R G D G H G   
SEQ ID NO: 2235 I N W C L L D P G S L Q C A W I R G D G H G   
SEQ ID NO: 2236 I P W C S L D P G S L Q C A F Y                     
SEQ ID NO: 2237 I P W C T L D P G S I Q C A F L Q D M T S K   
SEQ ID NO: 2238 I P W C T L D P G S I Q C A W L Q R D P D L   
SEQ ID NO: 2239 I P W C T L D P G S I Q C G W L K I Q D K L   
SEQ ID NO: 2240 I P W C T L D P G S I Q C V W V K E H L T R   
SEQ ID NO: 2241 I P W C L L D P G S L Q C S Y L K E A A E P   
SEQ ID NO: 2242 I P W C R L D P G S L Q C L W Q M R H A E N   
SEQ ID NO: 2243 I P W C T L D P G S L Q C A F I L G K T N S   
SEQ ID NO: 2244 I P W C A L D P G S V Q C A W L R R R G Q R   
SEQ ID NO: 2245 I P W C L L D P G S V Q C A Y S K Q G E R A   
SEQ ID NO: 2246 I P W C T L D P G S V Q C T W M K G Q R A R   
SEQ ID NO: 2247 K A G S W F I P W C T L D P G S L Q C A F L   
SEQ ID NO: 2248 K R R D S V I P W C L L D P G S L Q C T W L   
SEQ ID NO: 2249 K R R I P W C S L D P G S L Q C A Y L E R T   
SEQ ID NO: 2250 K T R I P W C T L D P G S I Q C A W F M L Y   
SEQ ID NO: 2251 L P W C T D H P G G Q Q C W W L E D R E K R   
SEQ ID NO: 2252 L T S V P W C T L D P G S L Q C A W L S R Q   
SEQ ID NO: 2253 M G G I P W C S L D P G S I Q C A F L K K G   
SEQ ID NO: 2254 M Q G G L G I P W C M L D P G S L Q C L W L   
SEQ ID NO: 2255 M E T I P W C T L D P G S L Q C H W I T S S   
SEQ ID NO: 2256 M I H V P W C Q L D P G G L Q C A W L N D I   
SEQ ID NO: 2257 M C N S C F V P W C S L D P G S L Q C A W L R
SEQ ID NO: 2258 N P F R S V V P W C A L D P G S L Q C A W L   
SEQ ID NO: 2259 N R M I P W C E L W P G S I Q C A W I T D L   
SEQ ID NO: 2260 N W S R S D V P W C T L D P G S I Q C A F L   
SEQ ID NO: 2261 N Q Q V P W C S L D P G G L Q C E W L K N R   
SEQ ID NO: 2262 Q M Q V P W C S L D P G S L Q C A W M N N Y   
SEQ ID NO: 2263 Q W V V P W C M L D P G S L Q C E W L K A N   
SEQ ID NO: 2264 Q A G W R G D F W C S L D P G S Q R C V R W   
SEQ ID NO: 2265 Q N K V P W C L L D P G S L Q C A W L R S N   
SEQ ID NO: 2266 Q T V V P W C T L D P G S L Q C A W L S R Q   
SEQ ID NO: 2267 Q T L V P W C S L D P G S L Q C T W L L K A   
SEQ ID NO: 2268 Q H R I P W C A L D P G G I Q C A Y L H R Q   
SEQ ID NO: 2269 R H F D D I I P W C T L D P G S L Q C A Y L   
SEQ ID NO: 2270 R V Q M S F I P W C I L D P G S L Q C A W L   
SEQ ID NO: 2271 R D W T S G I P W C V L D P G S L Q C Q F L   
SEQ ID NO: 2272 R F S V T S V P W C L L D P G S L Q C E F L   
SEQ ID NO: 2273 R S A V P W C T L D P G S I Q C A Y L R N Q   
SEQ ID NO: 2274 R W I D T V I P W C S L D P G G L Q C L W L   
SEQ ID NO: 2275 R R E I P W C T L D P G G L Q C S W L R S I   
SEQ ID NO: 2276 R N P I P W C T L D P G G L Q C A W L E E H   
SEQ ID NO: 2277 R N A I P W C D L D P G S L Q C A Y L R K H   
SEQ ID NO: 2278 R P V V C A T L P G G Y V C R V T                  
SEQ ID NO: 2279 S L T V P W C T L D P G S M Q C A W L Q N R   
SEQ ID NO: 2280 S G K W G D I P W C T L D P G S I Q C A W L   
SEQ ID NO: 2281 S E M G E S I P W C Q L D P G S V Q C A W L   
SEQ ID NO: 2282 S N I V P W C T L D P G G L Q C A W I M G R   
SEQ ID NO: 2283 S R R I P W C T L D P G S L Q C A W L R H Q   
SEQ ID NO: 2284 S T N H G Q I P W C T L D P G S L Q C T W L   
SEQ ID NO: 2285 S W S V P W C T L D P G S M Q C V W L Q M Q   
SEQ ID NO: 2286 T T E I Q D I P W C E L D P G S L Q C A Y M   
SEQ ID NO: 2287 T S R V P G C S L D P G S L Q C A W L R H F   
SEQ ID NO: 2288 V P W C M L D P G S M Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2289 V D W C I L D P G S L Q C S W L K N M W N K   
SEQ ID NO: 2290 V P W C E L D P G G L Q C S Y L R G W V T D   
SEQ ID NO: 2291 V L E T Q V P W C T L D P G S I Q C A W L      
SEQ ID NO: 2292 V P W C I L D P G S V Q C A W L R D N Q V W   
SEQ ID NO: 2293 V P W C T L D P G S Y Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2294 V G S T M R I P W C S L D P G S L Q C E Y L   
SEQ ID NO: 2295 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M   
SEQ ID NO: 2296 V P W C T L D P G S L Q C K W L                     
SEQ ID NO: 2297 V P W C R L D P G S I Q C A Y L R S E Q K S   
SEQ ID NO: 2298 V A G V P W C S L D P G S L Q C H W L N E H   
SEQ ID NO: 2299 V P W C T L D P G S I Q C A Y L K N Q V D G   
SEQ ID NO: 2300 V R Y V P W C T L D P G S I Q C A Y L Q E Q   
SEQ ID NO: 2301 V P W C N L D P G G L Q C E W L T R V L G R   
SEQ ID NO: 2302 V P W C M L D P G S L Q C S W L Q Q T F S N   
SEQ ID NO: 2303 V P W C T L D P G G I Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2304 V P W C T L D P G S I Q C H W L                     
SEQ ID NO: 2305 V P W C T L D P G S F Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2306 V P W C L L D P G S V Q C A F L N R Q K E D   
SEQ ID NO: 2307 V P W C M L D P G S L Q C M Y L                     
SEQ ID NO: 2308 V P W C M L D P G S I Q C A F L                     
SEQ ID NO: 2309 V P W C T L D P G G L Q C A W M R G T Y S Q   
SEQ ID NO: 2310 V P W C R L D P G S V Q C A W L R S R N N V   
SEQ ID NO: 2311 V P W C A L D P G S V Q C A F L                     
SEQ ID NO: 2312 V P W C M L D P G S L Q C M Y L                     
SEQ ID NO: 2313 V P W C T L D P G S L Q C A W F                     
SEQ ID NO: 2314 V P W C I L D P G S L Q C A Y L                     
SEQ ID NO: 2315 V P W C H L D P G G I Q C A Y L                     
SEQ ID NO: 2316 V P W C S L D P G S L Q C H W Q V S R G W H   
SEQ ID NO: 2317 V P W C E L D P G S L Q C A W L Q T W G V N   
SEQ ID NO: 2318 V P W C K I D P G S L Q C A Y L K R H Q I L   
SEQ ID NO: 2319 V P W C K L D P G S F Q C A F L R E L E R Q   
SEQ ID NO: 2320 V P W C L L D P G S L Q C A W L K R M E V D   
SEQ ID NO: 2321 V P W C L L D P G S L Q C A W M R S G E G K   
SEQ ID NO: 2322 V P W C L L D P G S L Q C A Y L E G K W D L   
SEQ ID NO: 2323 V P W C M L D P G S I Q C A W I N E Q N M L   
SEQ ID NO: 2324 V P W C M L D P G S L Q C A W M R S Q R E E   
SEQ ID NO: 2325 V P W C T I D P G S L Q C T W L R V H R G E   
SEQ ID NO: 2326 V P W C T L D P G S L Q C A W L E K E S R T   
SEQ ID NO: 2327 V P W C T L D P G S L Q C A W L I S N A R E   
SEQ ID NO: 2328 V P W C T L D P G S L Q C A W L K I Q E A L   
SEQ ID NO: 2329 V P W C T L D P G S L Q C A W L K K H E G G   
SEQ ID NO: 2330 V P W C T L D P G S L Q C A W L N N H R S R   
SEQ ID NO: 2331 V P W C T L D P G S L Q C D W L M K R R N T   
SEQ ID NO: 2332 V P W C T L D P G S L Q C D Y L K W M N M R   
SEQ ID NO: 2333 V P W C T L D P G S L Q C H W L L S R S D N   
SEQ ID NO: 2334 V P W C T L D P G S V Q C A Y L K A R R P S   
SEQ ID NO: 2335 V P W C V L D P G S I Q C E Y L Q R L H R Q   
SEQ ID NO: 2336 W R R V P W C T L D P G S L Q C A W L N S H   
SEQ ID NO: 2337 W G I P W C T L D P G S L Q C A W L G K H      
SEQ ID NO: 2338 W T Q I P W C T L D P G S I Q C S W L S R E   
SEQ ID NO: 2339 W V T I P W C I L D P G S L Q C E W Q T K V   
SEQ ID NO: 2340 W T Q V P W C T L D P G S L Q C D W L S K R   
SEQ ID NO: 2341 W E R D S E I P W C T L D P G S L Q C A W L   
SEQ ID NO: 2342 W F E I P W C T L D P G S L Q C E W S M Q N   
SEQ ID NO: 2343 W R Q T L Q I P W C S L D P G S L Q C A Y L   
SEQ ID NO: 2344 Y S G R R E I P W C T L D P G S L Q C T W L   
SEQ ID NO: 2345 Y R S G H G I P W C M L D P G G L Q C S W L   
SEQ ID NO: 2346 Y K G V S E I P W C V L D P G S V Q C A Y L   
SEQ ID NO: 2347 Y K Y I P W C T L D P G S L Q C A W L A R N   
SEQ ID NO: 2348 Y Q P V P W C T L D P G S L Q C A W L S N I   
SEQ ID NO: 2349 Y N F V P W C M L D P G S L Q C A Y L R K T   
                                                                       
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2184-2349中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2184-2349中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2184-2349中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2184-2349中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2184-2349中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2184-2349中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2184-2349中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2184-2349中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2184-2349中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2184-2349中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2184-2349中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2190-2349中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2350-2388中任一項的氨基酸序列，其包括在家族3A IL-7Rα配體中。
IL-7Rα配體可以包含式(28)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2350)、式(28a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2351)、式(28b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2352)、式(28c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2353)、式(28d)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2354)或式(28e)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2355): –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –C–X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –C–X15 –X16 –X17 –X18 –X19 –X20 –    (28) –X4 –X5 –X6 –C–X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –C–X15 –X16 –X17 –            (28a) –X5 –X6 –C–X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –C–X15 –X16 –                   (28b) –X6 –C–X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –C–X15 –             (28c) –C–X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –C–             (28d) –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –                  (28e) 其中， X1 可以選自氨基酸； X2 可以選自氨基酸； X3 可以選自氨基酸； X4 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸或包含大的疏水側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X13 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸或包含大的疏水側鏈的氨基酸； X14 可以選自包含極性/中性側鏈或大的疏水側鏈的氨基酸； X15 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X16 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X17 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸； X18 可以選自氨基酸； X19 可以選自氨基酸；並且 X20 可以選自氨基酸。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自G、K、L、R和T。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自G和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X1 可以是G。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自D、F、G、K、N和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自G、K、N和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自A、C、E、F、G、L、M、R和V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X3 可以是G。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自H、I、L、P、Q和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X4 可以是R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自I、L、Q、V和Y。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自I、L和V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自D、E和Y。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自E和Y。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自A、E和Q。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X7 可以是A。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自D、E、K、N、Q和S。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自D和E。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自F和L。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X9 可以是L。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X10 可以是P。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X11 可以是G。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X12 可以是G。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X13 可以選自F、H、K、L、Q和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X13 可以選自F、L和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自A、H、I、N、Q、T和V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自A、H、Q和V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X14 可以是V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X15 可以選自E、K和R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X16 可以選自A、C、F、G、L、M、S和V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X16 可以選自L和S。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X16 可以是L。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X17 可以選自G、H、R和W。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X17 可以是R。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X18 可以選自D、E、G、H、K、S、T和V。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X18 可以選自E和S。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X19 可以選自A、D、E、M、Q、S、V和W。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X19 可以選自A和S。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X20 可以選自D、E、G、I、L、M、R和S。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，X20 可以選自D和E。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述三十九(39)個段落中限定的X1 -X12 的任何組合來限定。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自G、K、L、R和T； X2 可以選自D、F、G、K、N和R； X3 可以選自A、C、E、F、G、L、M、R和V； X4 可以選自H、I、L、P、Q和R； X5 可以選自I、L、Q、V和Y； X6 可以選自D、E和Y； X7 可以選自A、E和Q； X8 可以選自D、E、K、N、Q和S； X9 可以選自F和L； X10 可以是P； X11 可以是G； X12 可以是G； X13 可以選自F、H、K、L、Q和R； X14 可以選自A、H、I、N、Q、T和V； X15 可以選自E、K和R； X16 可以選自A、C、F、G、L、M、S和V； X17 可以選自G、H、R和W； X18 可以選自D、E、G、H、K、S、T和V； X19 可以選自A、D、E、M、Q、S、V和W；並且 X20 可以選自D、E、G、I、L、M、R和S。
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自G和R； X2 可以選自G、K、N和R； X3 可以是G； X4 可以選自H、I、L、P、Q和R； X5 可以選自I、L和V； X6 可以選自E和Y； X7 可以是A； X8 可以選自D和E； X9 可以是L； X10 可以是P； X11 可以是G； X12 可以是G； X13 可以選自F、L和R； X14 可以選自A、H、Q和V； X15 可以選自E、K和R； X16 可以選自L和S； X17 可以是R； X18 可以選自E和S； X19 可以選自A和S；並且 X20 可以選自D和E.
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中， X1 可以是G； X2 可以選自G、K、N和R； X3 可以是G； X4 可以是R； X5 可以選自I、L和V； X6 可以選自E和Y； X7 可以是A； X8 可以選自D和E； X9 可以是L； X10 可以是P； X11 可以是G； X12 可以是G； X13 可以選自F、L和R； X14 可以是V； X15 可以選自E、K和R； X16 可以是L； X17 可以是R； X18 可以選自E和S； X19 可以選自A和S；並且 X20 可以選自D和E.
在式(28)-(28e)的IL-7Rα配體中， X4 可以是R； X5 可以選自I、L和V； X6 可以選自E和Y； X7 可以是A； X8 可以選自D和E； X9 可以是L； X10 可以是P； X11 可以是G； X12 可以是G； X13 可以選自F、L和R； X14 可以是V； X15 可以選自E、K和R； X16 可以是L；並且 X17 可以是R。
IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2356-2388中任一項的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 2356 F R L E C A D L P G G R N C R L R T S G      
SEQ ID NO: 2357 I L E C A E L P G G R H C R L R                  
SEQ ID NO: 2358 K G V R L Y C A D L P G G R I C R S G K V E
SEQ ID NO: 2359 L R L L Q Y C A D L P G G F N C R V R E D L
SEQ ID NO: 2360 P V E C A E F P G G R V C R L R                  
SEQ ID NO: 2361 Q I D C A D L P G G H V C R L R                  
SEQ ID NO: 2362 R V E C A Q L P G G K V C R L R                  
SEQ ID NO: 2363 R G C R L D C A D L P G G H T C R C R S A D
SEQ ID NO: 2364 R I E C A D L P G G H V C R L R                  
SEQ ID NO: 2365 R K M H L E C A D L P G G R H C R L R H E M
SEQ ID NO: 2366 R N G R I E C A D L P G G F V C R M R D M D
SEQ ID NO: 2367 R D V R L E C A D L P G G H V C R L R D S R
SEQ ID NO: 2368 R K A R I D C A E L P G G R Q C R L H G W S
SEQ ID NO: 2369 R V E C A Q L P G G K V C R M R                  
SEQ ID NO: 2370 R V E C A E L P G G F V C R L R                  
SEQ ID NO: 2371 R V Y C A D L P G G R Q C R S H                  
SEQ ID NO: 2372 R I Y C A E L P G G Q V C R S R                  
SEQ ID NO: 2373 R R E P V Y C A D L P G G L H C R V R V S E
SEQ ID NO: 2374 R L E C A D L P G G R A C R L R                  
SEQ ID NO: 2375 R V Y C A D L P G G R Q C R S H                  
SEQ ID NO: 2376 R V Y C A E L P G G L A C R G R                  
SEQ ID NO: 2377 R N G R V Y C A D L P G G R Q C R S W G A I
SEQ ID NO: 2378 R L E C A N L P G G F N C R L R                  
SEQ ID NO: 2379 R L E C A D L P G G R H C R L R                  
SEQ ID NO: 2380 R L E C A K L P G G F N C R L R                  
SEQ ID NO: 2381 R I E C A E L P G G F T C R L R                  
SEQ ID NO: 2382 R I Y C E S L P G G F N C R L R                  
SEQ ID NO: 2383 R V Y C A E L P G G L A C R L R                  
SEQ ID NO: 2384 R Y E C A D L P G G L H C E F R                  
SEQ ID NO: 2385 R V E C A E L P G G F H C R L R                  
SEQ ID NO: 2386 R V E C A D L P G G R V C K S R                  
SEQ ID NO: 2387 R V E C A D L P G G L A C R L R                  
SEQ ID NO: 2388 T F R R V Y C Q E L P G G L V C R A H S Q D
                                                                    
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2350-2388中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2350-2388中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2350-2388中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2350-2388中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2350-2388中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2350-2388中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2350-2388中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2350-2388中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2350-2388中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2350-2388中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2350-2388中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2356-2388中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含式(29)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2389)、式(29a)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2390)、式(29b)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2391)或式(29c)的氨基酸序列(SEQ ID NO:2392)： –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –X15 –X16 –       (29) –X2 –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 – X15 –             (29a) –X3 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –X14 –        (29b) –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –        (29c) 其中， X1 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X2 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸或半胱氨酸； X3 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X4 可以選自包含鹼性側鏈的氨基酸或半胱氨酸； X5 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸或包含小的疏水側鏈的氨基酸； X6 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸或包含酸性側鏈的氨基酸； X7 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸； X8 可以選自包含酸性側鏈的氨基酸或包含小的疏水側鏈的氨基酸； X9 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸； X10 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸或包含小的疏水側鏈的氨基酸； X11 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸； X12 可以選自包含極性/中性側鏈的氨基酸； X13 可以選自半胱氨酸； X14 可以選自包含小的疏水側鏈的氨基酸或包含大的疏水側鏈的氨基酸； X15 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸；並且 X16 可以選自包含大的疏水側鏈的氨基酸.
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自H、I、Q和V。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X1 可以選自I、Q和V。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X1 可以是I。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自C、P和R。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X2 可以選自C和P。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X3 可以選自I、K、L、S、V和W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X3 可以是W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X4 可以選自C和H。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自A、I、L、M、T和W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X5 可以選自T和W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自D、L和W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X6 可以選自D和L。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自D、I、L和Q。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X7 可以選自D和L。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X7 可以是D。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自D、E和P。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X8 可以選自E和P。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X8 可以是P。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G、S和T。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X9 可以選自G和S。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X9 可以是G。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自A、G、L和S。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X10 可以選自L和S。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X11 可以選自F、I、L和M。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X11 可以是L。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自G、H、L、N、Q和S。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X12 可以選自Q和S。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X12 可以是Q。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X13 可以是C。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自A、E、I、L、S、T和V。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X14 可以選自A和V。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X15 可以選自F、R、W和Y。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X15 可以是W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X16 可以選自E、L、Q和W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，X16 可以是L。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可以藉由如緊接在前述三十五(35)個段落中限定的X1 -X16 的任何組合來限定。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自H、I、Q和V； X2 可以選自C、P和R； X3 可以選自I、K、L、S、V和W； X4 可以選自C和H； X5 可以選自A、I、L、M、T和W； X6 可以選自D、L和W； X7 可以選自D、I、L和Q； X8 可以選自D、E和P； X9 可以選自G、S和T； X10 可以選自A、G、L和S； X11 可以選自F、I、L和M； X12 可以選自G、H、L、N、Q和S； X13 可以是C； X14 可以選自A、E、I、L、S、T和V； X15 可以選自F、R、W和Y；並且 X16 可以選自E、L、Q和W。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自I、Q和V； X2 可以選自C和P； X3 可以是W； X4 可以選自C和H； X5 可以選自T和W； X6 可以選自D和L； X7 可以選自D和L； X8 可以選自E和P； X9 可以選自G和S； X10 可以選自L和S； X11 可以是L； X12 可以選自Q和S； X13 可以是C； X14 可以選自A和V；並且 X15 可以是W；並且 X16 可以是L。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中， X1 可以是I； X2 可以選自C和P； X3 可以是W； X4 可以選自C和H； X5 可以選自T和W； X6 可以選自D和L； X7 可以是D； X8 可以是P； X9 可以是G； X10 可以選自L和S； X11 可以是L； X12 可以是Q； X13 可以是C； X14 可以選自A和V； X15 可以是W；並且 X16 可以是L。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中， X1 可以是Q； X2 可以是C； X3 可以選自I、L、K和V； X4 可以是H； X5 可以是W； X6 可以是D； X7 可以選自I和L； X8 可以是E； X9 可以選自S和T； X10 可以是L； X11 可以是L； X12 可以選自G、L、N和S； X13 可以是C； X14 可以選自I、L和V； X15 可以是R；並且 X16 可以是E。
在式(29)-(29c)的IL-7Rα配體中， X1 可以選自I和V； X2 可以是P； X3 可以是W； X4 可以是C； X5 可以是T； X6 可以是L； X7 可以是D； X8 可以是P； X9 可以是G； X10 可以選自L和S； X11 可以是L； X12 可以是Q； X13 可以是C； X14 可以是A； X15 可以是W；並且 X16 可以是L。
IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2393-2410中任一項的氨基酸序列。
SEQ ID NO: 2393 H C L H W D I E T L M S C V Y G N F E E      
SEQ ID NO: 2394 H C K H W D L E S L L L C V                        
SEQ ID NO: 2395 H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H
SEQ ID NO: 2396 I R S C L W Q P G A L H C T W W A E E E P V
SEQ ID NO: 2397 I P W C L L D P G G L Q C V W L                  
SEQ ID NO: 2398 K A G S W F I P W C T L D P G S L Q C A F L
SEQ ID NO: 2399 N P F R S V V P W C A L D P G S L Q C A W L
SEQ ID NO: 2400 Q C I H W D I E T L L S C V                        
SEQ ID NO: 2401 Q C I H W D L E S L L N C L R E L K E P      
SEQ ID NO: 2402 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L      
SEQ ID NO: 2403 R H F D D I I P W C T L D P G S L Q C A Y L
SEQ ID NO: 2404 S A K V L K Q C L H W D L E S L L S C L      
SEQ ID NO: 2405 S L T V P W C T L D P G S M Q C A W L Q N R
SEQ ID NO: 2406 V P W C M L D P G S M Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2407 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M
SEQ ID NO: 2408 W V T I P W C I L D P G S L Q C E W Q T K V
SEQ ID NO: 2409 W G I P W C T L D P G S L Q C A W L G K H   
SEQ ID NO: 2410 Y R S G H G I P W C M L D P G G L Q C S W L
                                                                    
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含SEQ ID NO:2389-2410中任一項的截短的氨基酸序列。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2389-2410中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2389-2410中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列可以在N末端、在C末端或在N-和C-末端兩者獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以包含選自SEQ ID NO:2389-2410中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2389-2410中任一項的截短的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含一個或多個氨基酸取代，如1至5個氨基酸取代。氨基酸取代可以包含保守氨基酸取代。
IL-7Rα配體可以包含與SEQ ID NO:2389-2410中任一項的氨基酸序列或SEQ ID NO:2389-2410中任一項的截短的氨基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
SEQ ID NO:2389-2410中任一項的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2389-2410中任一項的IL-7Rα配體、SEQ ID NO:2389-2410中任一項的截短的IL-7Rα配體或SEQ ID NO:2389-2410中任一項的取代的IL-7Rα配體可以以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM或小於10 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
SEQ ID NO:2393-2410中任一項的IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合hIL-7Rα亞基。
IL-7Rα配體可以具有SEQ ID NO:2601-2602中任一項的氨基酸序列：
SEQ ID NO: 2601 G G H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H G G
SEQ ID NO: 2602 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L G G            
                                                                                
本公開內容提供的某些IL-7Rα配體可以結合IL-7Rα亞基上的特異性結合位點，其不同於IL-7結合的IL-7Rα亞基上的結合位點。
具有SEQ ID NO:2159、2043、2104、2402和2313的IL-7Rα配體不與結合IL-7Rα的IL-7競爭性結合，表明這些化合物的IL-7Rα配體結合位點不同於IL-7的配體結合位點。這組IL-7Rα配體以小於10 µM的IC50 結合IL-7Rα亞基上的特異性結合位點。
IL-7Rα亞基上的特異性結合位點可以藉由至少以下特性表徵：(1)一組IL-7Rα配體以小於10 µM的IC50 結合IL-7Rα亞基上的每個特異性結合位點；(2)該組中的每個IL-7Rα配體與該組中的每個其它IL-7Rα配體競爭性結合IL-7Rα亞基上的特異性結合位點；(3)具有SEQ ID NO:1204的氨基酸序列的肽不與IL-7Rα配體組中的肽競爭結合IL-7Rα亞基上的特異性結合位點；以及(4)具有SEQ ID NO:2159、2043、2104、2402和2313的IL-7Rα配體不與結合IL-7Rα的IL-7競爭性結合，表明該IL-7Rα配體結合位點不同於IL-7的結合位點。
該組IL-7Rα配體至少包含具有SEQ ID NO:2159、2043、2104、2402和2313中任一項的氨基酸序列的IL-7Rα配體。
這些IL-7Rα配體的IL-7Rα亞基的特異性結合位點可以使用如例如實施例39中所述的競爭性結合測定來表徵。
本公開內容提供的包括IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體和雙受體結合配體的配體可以包含與配體的N末端和/或C末端結合的一個或多個側翼氨基酸。
側翼氨基酸可以將與IL-2R或IL-7R相互作用的配體的部分與配體和/或雙受體結合配體的其它部分分開。
配體可以包含側翼氨基酸，如例如與所述配體的N末端和/或C末端結合的1至20個氨基酸、1至10個氨基酸、如1至8個氨基酸、2至6個氨基酸、或2至4個氨基酸。
側翼氨基酸可以包含任何合適的天然存在或非天然存在的氨基酸。
側翼氨基酸可以選自絲氨酸和柔性氨基酸如絲氨酸.
配體可以包含側翼氨基酸，如例如，在相應配體的N末端和/或C末端上的末端甘氨酸基團。例如，配體可以包含側翼氨基酸，如甘氨酸，如1至10個側翼甘氨酸、1至8個、1至6個或1至4個側翼甘氨酸。例如，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或雙受體結合配體可以獨立地包含側翼氨基酸，如1、2、3或4個末端甘氨酸基團。
本公開內容提供的配體可以包含例如氨基酸取代，如1至10個氨基酸取代、1至8個、1至6個、1至4個，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個氨基酸取代。氨基酸取代可以是保守氨基酸取代。
配體可以包含截短的氨基酸序列。
截短的氨基酸序列是指不包含一個或多個末端氨基酸的氨基酸序列。例如，在截短的肽中，一個或多個氨基酸從N末端、C末端或N末端和C末端去除。本公開內容提供的從氨基酸序列的N末端和/或C末端去除一個或多個氨基酸可以導致改善的性質。因此，本公開內容提供的配體如IL-2Rβ配體、Rγc配體和IL-7Rα配體包括截短的IL-7Rα配體、截短的Rγc配體和截短的IL-2Rβ配體。
基於SEQ ID NO:9301的截短的IL-2Rβ配體的實例包括：
SEQ ID NO: 9301 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9302    G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9303       W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9304          Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9305             P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9306                C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9307 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G               
SEQ ID NO: 9308 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D                  
SEQ ID NO: 9309 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9310 G G W Y P C W M A Q L G E L C D                        
SEQ ID NO: 9311 G G W Y P C W M A Q L G E L C                           
SEQ ID NO: 9312    G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G               
SEQ ID NO: 9313       W Y P C W M A Q L G E L C D L D G               
SEQ ID NO: 395       W Y P C W M A Q L G E L C D L D                  
SEQ ID NO: 9314          Y P C W M A Q L G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9315             P C W M A Q L G E L C D L                     
                                                                          
基於SEQ ID NO:9320的截短的IL-7Rα配體的實例包括：
SEQ ID NO: 9320 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 2407 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M      
SEQ ID NO: 9321 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q         
SEQ ID NO: 9322 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R            
SEQ ID NO: 9323 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L               
SEQ ID NO: 9324 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W                  
SEQ ID NO: 9325 V H R I P W C T L D P G G L Q C A                     
SEQ ID NO: 9326 V H R I P W C T L D P G G L Q C                        
SEQ ID NO: 9327    H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9328       R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9329          I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9330             P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9331                W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9332                   C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
                                                                          
基於SEQ ID NO:9340的截短的Rγc配體的實例包括：
SEQ ID NO: 9340 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9341    G V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9342       V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9343          V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9344             C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9345 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G                     
SEQ ID NO: 9346 G G V V C Q D W E G V E L C W Q                        
SEQ ID NO: 9347 G G V V C Q D W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 9348 G G V V C Q D W E G V E L C                              
SEQ ID NO: 9349    G V V C Q D W E G V E L C W Q G                     
SEQ ID NO: 1204       V V C Q D W E G V E L C W Q                        
SEQ ID NO: 9350          V C Q D W E G V E L C W Q                        
SEQ ID NO: 9351          V C Q D W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 9352             C Q D W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 9353             C Q D W E G V E L C                              
基於具有SEQ ID NO:9320的IL-2Rβ配體帶有具有SEQ ID NO:2407和9320-9326的截短的IL-2Rβ配體和生物素化的肽::NA-HRP複合物的ELISA競爭測定的結果顯示在圖32中(對於C末端截短物)以及顯示在圖33中(對於N末端截短物)。
本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以與SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中的任一項具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。本公開內容提供的IL-2Rβ配體可以與SEQ ID NO:395具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本公開內容提供的IL-7Rα配體可以與SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。本公開內容提供的IL-7Rα配體可以與SEQ ID NO:2407具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本公開內容提供的Rγc配體可以與SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中的任一項具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。本公開內容提供的Rγc配體可以與SEQ ID NO:1204具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本公開內容提供的配體可以在N末端包含乙醯基末端基團並且在C末端包含甲醯胺基團。
IL-2β配體、IL-7Rα配體和Rγc配體中的每一個可以藉由配體的N末端或C末端獨立地共價結合配體接頭。例如，在IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體可以藉由N末端結合配體接頭並且Rγc配體可以藉由N末端結合配體接頭；IL-7Rα配體可以藉由N末端結合配體接頭並且Rγc配體可以藉由C末端結合配體接頭；IL-7Rα配體可以藉由C末端結合配體接頭並且Rγc配體可以藉由N末端結合配體接頭；或者IL-7Rα配體可以藉由C末端結合配體接頭並且Rγc配體可以藉由C末端結合接頭。
具有IL-2Rβ和Rγc配體的各種取向的IL-2Rβ γc配體的實例顯示在圖1中。如圖1中所示，可以使用點擊化學合成具有IL-2Rα配體和Rγc配體的各種C/N方向的IL-2Rβγc配體。三唑連鍵是合成的IL-2Rβγc配體接頭的示意圖，所述合成的IL-2Rβγc配體接頭可以包含各種化學部分並且可以具有各種長度和特性。某些IL-2Rβγc配體接頭的實例顯示在圖19A-圖19C中。
具有IL-7Rα和Rγc配體的各種取向的IL-7Rαγc配體的實例顯示在圖26中。如圖26中所示，可以使用點擊化學合成具有IL-7Rα配體和Rγc配體的各種C/N方向的IL-7Rαγc配體。三唑連鍵是合成的IL-7Rαγc配體接頭的示意圖，所述合成的IL-7Rαγc配體接頭可以包含各種化學部分並且可以具有各種長度和特性。某些IL-7Rαγc配體接頭的實例顯示在圖38中。
配體接頭可以經配置以促進IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體和雙受體結合化合物與IL-2R和/或IL-7R的結合。例如，IL-7Rαγc配體接頭可以經配置以促進IL-7Rαγc配體活化IL-7R。例如，雙重IL-2R/IL-7R結合配體的配體接頭可以經配置以促進IL-2R和IL-7R的活化。
配體接頭的長度可以為，例如，2Å至100Å、2Å至80Å、2Å至60Å、2Å至40Å、2Å至20Å、4Å至18Å、6Å至16Å或8Å至14Å。配體接頭的長度可以為，例如，小於100Å、小於80Å、小於60Å、小於40Å、小於20Å、小於15Å或小於10Å。
配體接頭可以包含具有，例如，2至50個鍵、2至45個鍵、2至40個鍵、2至35個鍵、2至30個鍵、2至25個鍵、2至20個鍵、4至18個鍵、6至16個鍵或8至14個鍵的主鏈。配體接頭可以包含具有，例如，小於50個鍵、小於40個鍵、小於30個鍵、小於20個鍵或小於10個鍵的主鏈。
本公開內容提供的配體接頭可以包含肽基配體或合成接頭。
本公開內容提供的配體接頭可以包含肽基配體接頭。
肽基配體接頭可以包含，例如，2至100個氨基酸、2至80個氨基酸、2至60個氨基酸、2至40個氨基酸、2至20個氨基酸、5至10個氨基酸或2至5個氨基酸。肽基配體接頭可以包含，例如，小於100個氨基酸、小於80個氨基酸、小於40個氨基酸、小於20個氨基酸、小於15個氨基酸、小於10個氨基酸或小於5個氨基酸。形成肽基配體接頭的氨基酸可以包含天然存在的氨基酸和/或非天然存在的氨基酸。
肽基配體接頭可以包含，例如，柔性氨基酸如甘氨酸。柔性接頭可以包括小的非極性氨基酸如甘氨酸或極性氨基酸。這些氨基酸的小尺寸提供了柔韌性，並允許連接的功能結構域的移動性。絲氨酸或蘇氨酸的摻入可以藉由與水分子形成氫鍵來保持接頭在水溶液中的穩定性，從而減少接頭與蛋白質部分之間的不利相互作用。可以包括諸如賴氨酸和谷氨酸的氨基酸以改善溶解性。可以選擇肽基配體接頭的長度，以在相鄰的配體之間提供合適的間隔，從而有利於與IL-2R和/或IL-7R的期望相互作用，如增強激動劑活性。肽基配體接頭可以是柔性接頭，如具有SEQ ID NO：9380-9407中任一項的氨基酸序列的接頭。
肽基配體接頭可以是剛性接頭，如具有SEQ ID NO:9420-9428中任一項的氨基酸序列的接頭。
包含肽基配體接頭的配體可以使用非重組方法，如使用實施例1中所述的固相合成來合成，或者可以使用重組DNA技術合成。
配體接頭可以包含合成化學配體接頭。化學合成的配體接頭是指使用化學方法合成的接頭，並且可以包括氨基酸或可以不包括氨基酸。合成化學配體接頭可以包含三唑部分。
合成化學配體接頭可以具有如表1中示出的式(L1)-(L17)的結構。 表1. 合成化學配體接頭
式 編號 化學結構
(L1)
Figure 02_image009
  
(L2)
Figure 02_image011
  n=2   
(L3)
Figure 02_image013
  
(L4)
Figure 02_image015
  n = 2   
(L5)
Figure 02_image017
  n=2   
(L6)
Figure 02_image019
  N = 2   
(L7)
Figure 02_image021
M = 4並且n = 2   
(L8)
Figure 02_image023
  
(L9)
Figure 02_image025
  
(L10)
Figure 02_image027
  
(L11)
Figure 02_image029
  
(L12)
Figure 02_image031
  m = 2, n = 1   
(L13)
Figure 02_image033
  m = 2, n = 4   
(L14)
Figure 02_image035
  
(L15)
Figure 02_image037
  
(L16)
Figure 02_image039
  
(L17)
Figure 02_image041
     
在配體接頭(L2)、(L4)-(L7)、(L12)和L13)中，m和/或n可以是例如1至10的整數。
可以使用點擊化學合成化學合成的配體接頭以提供具有IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc配體的各種C/N方向的配體。C/N方向是指與配體接頭鍵合的IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc配體的末端。例如，對於具有C/N方向的IL-7Rαγc配體，IL-7Rα配體的C末端鍵合至IL-配體接頭，並且Rγc配體的N末端鍵合至配體接頭。作為另一個實例，對於具有N/C方向的IL-7Rαγc配體，IL-7Rα配體的N末端鍵合至配體接頭，並且Rγc配體的C末端鍵合至配體接頭。
在實施例1中描述了用於製備具有合成配體接頭的IL-2Rβγc配體的方法的實例。
在實施例27中描述了用於製備具有合成配體接頭的IL-7Rαγc配體的方法的實例。
IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體和無支鏈的雙重受體配體可以使用標準固相肽合成和Fmoc保護的氨基酸製備。可以用Fmoc-炔丙基甘氨酸的活化溶液或2-(Fmoc-NH)-疊氮基-戊酸處理溶脹的樹脂以提供相應的Fmoc保護的樹脂。含炔烴的部分和含疊氮化物的部分可經配置以具有例如期望的長度、剛性/柔性、極性、親油性和/或空間特性。保護的樹脂可以經受在HATU活化的情況下Fmoc-氨基酸偶聯和Fmoc去除的重複循環，以合成相應的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體和無支鏈的雙重受體配體。在從IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體和無支鏈的雙重受體配體的最終氨基酸中進行Fmoc去除和末端胺基團的醯化之後，可以從樹脂中切割配體並對其進行純化。
含炔烴的部分和含疊氮化物的部分可以例如在CuSO4 和金屬螯合劑的存在下反應以提供包含合成化學配接頭的配體。反應的含炔烴的部分和含疊氮化物的部分形成化學配體接頭。例如，參考表1-3，表2中的式(AL)的含炔烴的部分可以與表3中的式(AZ)的含疊氮化物的部分反應以提供表1中的式(L)的合成配體接頭。
使用這種點擊化學方法，可以合成包含IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc配體的配體，所述配體具有不同的N末端和C末端方向以及不同的配體接頭長度。
含炔烴的部分的實例提供在表2中並且含疊氮化物的部分的實例提供在表3中。 表2. 含炔烴的部分的實例
   式 編號 化學結構式
(AL1)
Figure 02_image043
  
(AL2)
Figure 02_image045
  
(AL3)
Figure 02_image047
  
(AL4)
Figure 02_image049
  
(AL5)
Figure 02_image051
  n = 4   
(AL6)
Figure 02_image053
  m = 2並且n = 1   
(AL7)
Figure 02_image055
  m=2並且n=4   
(AL8)
Figure 02_image057
  m=1至10，並且n =1至10   
(AL9)
Figure 02_image059
  m=1至10，並且n =1至10   
表3. 含疊氮化物的部分的實例
式 編號 化學結構
(AZ1)
Figure 02_image061
  n = 2   
(AZ2)
Figure 02_image063
  
(AZ3)
Figure 02_image065
   n = 1或2   
(AZ4)
Figure 02_image067
  
(AZ5)
Figure 02_image069
  
本公開內容提供的配體可以包含N-和/或C末端修飾以防止或最小化被氨肽酶和羧肽酶降解。末端基團的實例包括N末端上的乙醯基團和C末端上的甲醯胺基團。
IL-2Rβγc配體可以包含IL-2Rβ配體，其具有選自SEQ ID NO:1-565中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:1-565中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1-565中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1-565中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:1-565中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其具有選自SEQ ID NO:1001-1215中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:1001-1215中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1001-1215中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1001-1215中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:1001-1215中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
IL-2Rβγc配體可以包含IL-2Rβ配體，其具有選自SEQ ID NO:395的氨基酸序列、SEQ ID NO: 395的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO: 395的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO: 395的氨基酸序列、與SEQ ID NO: 395具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其具有選自SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、SEQ ID NO: 1204的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO: 1204的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO: 1204的氨基酸序列、與SEQ ID NO: 1204具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
IL-2Rβγc配體可以包含選自SEQ ID NO:4001-4007中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4001-4007中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:4001-4007中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:4001-4007中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:4001-4007中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
SEQ ID NO: 4001 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4002 –GWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4003 –GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4004 –GWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4005 –GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4006 –WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4007 –(X101 )n ) –WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n –
在具有SEQ ID NO:4006-4007中任一項的氨基酸序列的IL-2Rβγc配體中，X100 可以包括1至20個氨基酸。例如，X100 可以選自SEQ ID NO:9380-9407和9420-9428中任一項的氨基酸序列。
在具有SEQ ID NO:4007的IL-2Rβγc配體中，每個X101 可以獨立地包含一個或多個側翼氨基酸如甘氨酸，其中每個n獨立地是0至10的整數，如1、2、3、4、5,6、7、8、9或10。
在具有SEQ ID NO:4001-4007中任一項的氨基酸序列的IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起，並且Rγc配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起。在某些IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以結合Rγc配體的半胱氨酸。
IL-2Rβγc配體可以與SEQ ID NO:4001-4007中的任一項具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
IL-2Rβγc配體可以包含選自SEQ ID NO:4070-4085中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4070-4085中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:4070-4085中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:4070-4085中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:4070-4085中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
SEQ ID NO: 4070 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4071 GGAVEFYPCWLARIGELCDLVEPGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4072 GGWYPCWIARVGELCDMEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4073 GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4074 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4075 GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4076 GGWYPCWIARVGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4077 GGWYPCWLAQVGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4078 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4079 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4080 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4081 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4082 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4083 GGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4084 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4085 GGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
     
在具有SEQ ID NO:4070-4085中任一項的氨基酸序列的IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起，並且Rγc配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起。在某些IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以結合Rγc配體的半胱氨酸。
IL-2Rβγc配體可以與SEQ ID NO:4070-4085中的任一項具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
在具有SEQ ID NO:4070-4085的IL-2Rβγc配體中，配體接頭可以是另一種配體接頭，如本文公開的那些中的任一種。
IL-2Rβγc配體可以具有SEQ ID NO:4090-4094中任一項的結構。
SEQ ID NO: 4090 Ac-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-OH
SEQ ID NO: 4091 Ac-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ-OH
SEQ ID NO: 4092 Ac-WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-OH
SEQ ID NO: 4093 Ac-WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ-OH
SEQ ID NO: 4094 Ac-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-OH
     
具有SEQ ID NO:4090-4094中任一項的結構的IL-2Rβγc配體可以以小於100 µM的IC50結合hIL-2Rβ和hIL-2Rγc亞基。
IL-2Rβγc配體可以具有SEQ ID NO:4095-4099中任一項的結構。
SEQ ID NO: 4095 Ac-GGELLVDCFKVKVGELCDLFFGGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4096 Ac-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4097 Ac-GGKWVHDCFLAKVGDVCDLFVVGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4098 Ac-GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4099 Ac-GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
     
具有SEQ ID NO:4095-4099中任一項的結構的IL-2Rβγc配體可以以小於100 µM的IC50結合hIL-2Rβ亞基、hIL-2Rγc亞基、cyno-IL-2Rβ亞基和cyno-IL-2Rγc亞基。
IL-7Rαγc配體可以包含IL-7Rα配體，其具有選自SEQ ID NO:2001-2410中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:2001-2410中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:2001-2410中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:2001-2410中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:2001-2410中任一項的具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其具有選自SEQ ID NO:1001-1215中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:1001-1215中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1001-1215中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1001-1215中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:1001-1215中任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
IL-7Rαγc配體可以包含IL-7Rα配體，其具有SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、與SEQ ID NO:2407具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其具有選自SEQ ID NO: 1204中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、與SEQ ID NO:1204具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
IL-7Rαγc配體可以包含選自SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4021-4028中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:4021-4028中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:4021-4028中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
SEQ ID NO: 4021 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4022 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4023 –GVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4024 –GVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4025 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4026 –GGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4027 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4028 –(X101 )n )–VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n –
     
在具有SEQ ID NO:4027-4028中任一項的氨基酸序列的IL-7Rαγc配體中，X100 可以包含1至40個氨基酸。例如，X100 可以選自SEQ ID NO:9380-9407和9420-9428中任一項的氨基酸序列。
在SEQ ID NO:4027-4028中，每個X101 可以獨立地包含側翼氨基酸，如一個或多個甘氨酸，其中每個n獨立地是0至10的整數，如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
具有SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列的IL-7Rαγc配體，IL-7Rα配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起，並且Rγc配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起。在某些IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體的半胱氨酸可以結合Rγc配體的半胱氨酸。
IL-7Rαγc配體可以與SEQ ID NO:4021-4028中的任一項具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本公開內容提供的雙重IL-2R/IL-7R結合配體可以包含： IL-2Rβ配體，其具有選自SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一種的氨基酸序列，SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一種的取代的氨基酸序列，SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一項的截短的氨基酸序列，在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一項的氨基酸序列，與SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合； IL-7Rα配體，其具有選自SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的氨基酸序列，SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的取代的氨基酸序列，SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的截短的氨基酸序列，在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的氨基酸序列，與SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合；以及 Rγc配體，其具有選自SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的氨基酸序列，SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的取代的氨基酸序列，SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的截短的氨基酸序列，在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的氨基酸序列，與SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
本公開內容提供的雙重IL-2R/IL-7R受體結合配體可以包含例如： IL-2Rβ配體，其具有SEQ ID NO:395的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:395的氨基酸序列、與SEQ ID NO:395具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合； IL-7Rα配體，其具有SEQ ID. NO: 2407的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、與SEQ ID NO:2407具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合；以及 Rγc配體，其具有SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、與SEQ ID NO:1204具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
線性雙重IL-2R/IL-7R受體結合配體可以包含，例如，選自SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4041-4058中任一項的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:4041-4028中任一項的截短的氨基酸序列、在N末端和/或C末端具有1至5個側翼甘氨酸的SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列、與SEQ ID NO:4041-4058中任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
SEQ ID NO: 4041 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4042 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4043 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4044 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4045 VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4046 VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4047 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4048 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4049 WYPCWMAQLGELCDLD–X100 – VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4050 WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4051 VVCQDWEGVELCWQ–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4052 VVCQDWEGVELCWQ–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4053 –(X101 )n )–VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4054 –(X101 )n )–VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLD–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4055 –(X101 )n )–WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4056 –(X101 )n )–WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4057 –(X101 )n )–VVCQDWEGVELCWQ–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLD–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4058 –(X101 )n )–VVCQDWEGVELCWQ–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–(X101 )n )–
在具有SEQ ID NO:4047-4058中任一項的氨基酸序列的雙重IL-2R/IL-7R結合配體中，X100 可以包含1至40個氨基酸。例如，X100 可以選自SEQ ID NO:9380-9407和9420-9428中任一項的氨基酸序列。
在具有SEQ ID NO:4047-4058的雙重IL-2R/IL-7R結合配體中，每個X101 可以獨立地包含側翼氨基酸，如甘氨酸，其中每個n獨立地為1至5的整數。
在具有SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列的線性雙重IL-2R/IL-7R結合配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起，IL-7Rα配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起，並且Rγc配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起。在某些雙重IL-2R/IL-7R配體中，IL-2Rβ配體的半胱氨酸可以藉由二硫鍵結合在一起，IL-7Rα配體的半胱氨酸可以結合Rγc配體的半胱氨酸。
雙重IL-2R/IL-7R配體可以與SEQ ID NO:4041-4058中的任一項具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本公開內容提供的串聯配體可以包含兩個或更多個IL-2Rβγc或者兩個或更多個IL-7Rαγc配體。所述兩個或更多個IL-2Rβγc配體或者兩個或更多個IL-7Rαγc配體可以結合在一起以形成線性或非線性結構。例如，串聯IL-2Rβγc配體和/或串聯IL-7Rαγc配體可以具有式(22a)或式(22b)的結構： DL–(–Lt1 –DL–)n1 –Lt1 –DL                               (22a) Lt2 {(–Lt1 –DL–)n2 –Lt1 –DL}p (22b) 其中， 每個DL可以獨立地是選自IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體的配體； Lt1 可以是二價串聯接頭； Lt2 可以是p價串聯接頭； n1可以是1至6的整數； n2可以是0至6的整數；並且 p可以是3至8的整數。
在式(22a)和(22b)的串聯配體中，每個IL-2Rβγc配體可以相同和/或每個IL-7Rαγc配體可以相同。
在式(22a)和(22b)的串聯配體中，至少一個IL-2Rβγc配體可以不同於另一個IL-2Rβγc配體和/或至少一個IL-7Rαγc配體可以不同於另一個IL-7Rαγc配體。
在式(22a)和(22b)的串聯配體中，每個配體可以藉由相應配體的N末端或C末端獨立地結合串聯接頭。
在式(22a)和(22b)的串聯配體中，每個配體可以包含一個或多個側翼氨基酸。
串聯接頭，Lt1 和Lt2 ，可以是肽基串聯接頭，並且可以具有，例如，1至50個氨基酸、2至40個氨基酸或5至30個氨基酸。
串聯接頭可以包含化學接頭，如本公開內容提供的含三唑的接頭。
每個二價串聯接頭Lt1 可以與每個其它二價串聯接頭相同，或者至少一個二價串聯接頭可以不同於另一串聯接頭。
在式(22a)的串聯配體中，n可以是，例如，1、2、3、4、5或6。
在式(22b)的串聯配體中，每個n可以獨立地選自0、1、2、3、4、5或6。
在式(22b)的串聯配體中，p可以是例如，3、4、5、6、7或8。
p價串聯接頭可以包含任何合適的多官能化學部分。例如，式(22a)和(22b)的串聯配體可以具有小於10,000 Da、小於6,000 Da、小於2,000 Da、小於1,000 Da或小於500 Da的分子量。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以包含與小化學部分結合的IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體或者與小化學部分結合的雙重IL-2R/IL-7R結合配體。
小化學部分可以具有，例如，小於12,000 Da、小於11,000 Da、小於10,000 Da、小於9,000 Da、小於8,000 Da、小於7,000 Da、小於6,000 Da、小於5,000 Da、於4,000 Da、小於3,000 Da、小於2,000 Da或小於1,000 Da的分子量。小化學部分可以具有例如，1,000 Da至12,000 Da、2,000 Da至11,000 Da、3,000 Da至10,000 Da或4,000 Da至9,000 Da的分子量。
本公開內容提供的配體可以結合天然存在的蛋白質或合成分子以提供雙重受體結合構建體。合適的構建體伴侶的實例包括聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白、免疫球蛋白片段和抗體。
雙重受體結合構建體可以經配置以提供期望的藥物代謝動力學特性、以提供降低的免疫原性、以靶向特定細胞群體和/或以提供增強的治療功效。
雙重受體結合構建體可以藉由構建體接頭結合構建體伴侶。
雙重受體結合構建體可以包含本公開內容提供的至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體，並且能夠以小於100 µM，如小於10 µM、小於1 µM或小於100 pM的IC50 結合IL-2R和IL-7R。
雙重受體結合構建體可以包含與構建體伴侶結合的一個或多個IL-2Rβγc配體和一個或多個IL-7Rαγc配體。雙重受體結合構建體可以包含與構建體伴侶結合的一個或多個雙受體結合配體，如一個或多個線性雙受體結合配體或者一個或多個分支雙受體結合配體。
與構建體伴侶結合的兩個或更多個配體中的每一個可以相同，或者至少一個配體可以不同於與構建體伴侶結合的至少一個其它配體。配體可以，例如，在IL-2Rβ配體的氨基酸序列、IL-7Rα配體的氨基酸序列、Rγc配體的氨基酸序列、配體接頭的化學結構的氨基酸序列和/或側翼氨基酸的氨基酸序列方面不同。
每個配體可以藉由相應的構建體接頭獨立地結合構建體伴侶。每個相應的構建體接頭可以相同，或者至少一個構建體接頭可以不同於至少一個其它構建體接頭。構建體接頭可以，例如，在長度和/或化學組成如構建體接頭的氨基酸序列方面不同。
每個配體可以藉由相應配體的N末端或C末端獨立地結合構建體伴侶。
雙重受體結合構建體可以包含與構建體伴侶結合的串聯配體。串聯配體可以藉由構建體接頭結合構建體伴侶。
雙重受體結合構建體可以包含與構建體伴侶結合的單個串聯配體或者與構建體伴侶結合的兩個或更多個串聯配體。
與構建體伴侶結合的兩個或更多個串聯配體中的每一個可以相同，或者至少一個串聯配體可以不同於與構建體伴侶結合的至少一個其它串聯配體。串聯配體可以，例如，在IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、配體接頭、串聯接頭和/或側翼氨基酸方面不同。
每個串聯配體可以藉由相應的構建體接頭結合構建體伴侶。每個相應的構建體接頭可以相同，或者至少一個構建體接頭可以不同於至少一個其它構建體接頭。構建體接頭可以，例如，在長度和/或化學組成方面不同。
每個串聯配體可以藉由相應串聯配體的N末端或C末端獨立地結合構建體伴侶。
雙重受體結合構建體可以包含與構建體伴侶結合的至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體中的每一個可以藉由構建體接頭獨立地結合構建體伴侶。
雙重受體結合構建體可以包含，例如，至少一個IL-2Rβγc配體、至少一個IL-7Rαγc配體、至少一個雙受體結合配體、至少一個串聯配體、至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體、至少一個Rγc配體，前提是雙重受體結合構建體包含至少一個IL-2Rβ配體、至少一個IL-7Rα配體和至少一個Rγc配體。
雙重受體結合構建體可以包含與分子的側鏈，如形成聚合物或蛋白質的氨基酸的側鏈結合的一個或多個配體。
雙重受體結合構建體可以包含一個或多個配體，其中將一個或多個配體摻入至聚合物或多肽的主鏈。例如，雙重受體結合構建體可以包含一個或多個IL-2Rβγc配體和一個或多個IL-7Rαγc配體，其中一個或多個IL-7Rαγc配體結合至多肽的N末端，結合至多肽的C末端，結合至多肽的氨基酸側鏈，和/或被摻入到多肽的氨基酸主鏈。例如，雙重受體結合構建體可以包含一個或多個雙受體結合配體，其中一個或多個雙受體結合配體結合至多肽的N末端、結合至多肽的C末端、結合至多肽的氨基酸側鏈和/或被摻入到多肽的氨基酸主鏈中。
本公開內容提供的雙重受體結合構建體可以包含融合蛋白。
合適的融合蛋白伴侶的實例包括Fc片段，免疫球蛋白如IgG1、IgG2和IgG4，免疫球蛋白片段如IgG1、IgG2和IgG4片段，天然存在的蛋白質如人血清白蛋白(HSA)、抗體、其它人蛋白質及其突變體和/或變體、蛋白質和多肽。融合蛋白伴侶可以是天然存在的蛋白質、修飾的天然存在的蛋白質或合成蛋白質。
融合伴侶可以用於提供期望的藥物代謝動力學分佈，用於細胞靶向，用於雙重藥理和/或用於增強治療功效。
例如，本公開內容提供的雙重受體結合構建體可以包含與蛋白質融合的一個或多個配體，所述蛋白質增加了所述配體的循環半衰期。治療性蛋白質與IgG或IgG-Fc鏈的融合物可以藉由增加蛋白質的流體動力學半徑，從而降低腎臟清除率，以及藉由新生的Fc受體(FcRn)介導的融合蛋白的再循環，從而延長循環半衰期來實現這一點。可以設計其它融合蛋白來定制特性，如藥物代謝動力學、生物分佈、藥效動力學、藥理學、細胞毒性、選擇性和/或靶向。
本公開內容提供的雙重受體結合融合蛋白可以包含與融合蛋白伴侶結合的一個或多個IL-2Rβγc配體和一個或多個IL-7Rαγc配體。本公開內容提供的雙重受體結合融合蛋白可以包含與融合蛋白伴侶結合的一個或多個雙重IL-2R/IL-7R結合配體。一個或多個配體中的每一個可以藉由相應配體的N末端或C末端獨立地結合融合蛋白伴侶。一個或多個配體中的每一個可以是相同的。一個或多個配體中的至少一個可以不同於至少一個其它配體。在雙重配體與融合伴侶蛋白之間的連接處的氨基酸序列可以是兩個蛋白質序列的直接融合物，或者可以是帶有介於中間的肽基融合接頭的融合物。可以包括肽基接頭作為配體與融合伴侶之間的間隔子。肽基接頭可以促進組成蛋白質和一個或多個配體的適當蛋白質折疊和穩定性，改善蛋白質表達，和/或可以增強配體和/或融合伴侶的生物活性。
可以將配體融合蛋白中使用的肽基構建體接頭設計成非結構化的柔性肽。肽基接頭可以，例如，富含甘氨酸和絲氨酸，如序列的重複，諸如例如SEQ ID NO:9380-9407中任一項的氨基酸序列。具有完全延伸的β鏈構象的柔性肽基接頭可以具有例如，3.5Å/殘基的端對端長度。因此，5、10、15或10個殘基的肽基接頭可以分別具有例如17.5Å、35Å、52.5Å、70Å、140Å或大於140Å的最大完全延伸的長度。
肽基構建體接頭可以是剛性接頭，如包含脯氨酸和其它氨基酸如丙氨酸、賴氨酸或谷氨酸的接頭。例如，剛性接頭可以具有SEQ ID NO:9420-9428中任一項的氨基酸序列。肽基構建體接頭可以促進提供單獨融合蛋白部分的適當構象和取向以促進配體與IL-2R或IL-7R的IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和/或Rγc亞基的結合，促進配體與IL-2R的結合，促進配體與IL-7R的結合，使融合蛋白能夠再循環和/或延長配體的循環半衰期。
有多種選擇用於設計和構建包含一個或多個配體的融合蛋白，可以選擇所述融合蛋白以獲得具有期望的生物活性和藥物特性的配體融合蛋白。設計選擇包括，例如，IL-2Rβγc配體，其包括IL-2Rβ配體和Rγc配體的選擇；IL-7Rαγc配體，其包括IL-7Rα配體和Rγc配體的選擇，以及配體接頭；在雙重IL-2R-IL-7R結合配體的情況下，IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體和配體接頭；融合伴侶蛋白質結合部分；融合蛋白中融合伴侶結合部分的構型；融合伴侶的肽基接頭結合配體；以及融合伴侶蛋白質。
通常，本公開內容提供的雙重受體結合融合蛋白的製備可以使用公認的重組DNA技術來製備，所述公認的重組DNA技術涉及例如，聚合酶鏈式擴增反應(PCR)、質粒DNA的製備、用限制酶切割DNA、寡核苷酸的製備、DNA的連接、mRNA的分離、將DNA引入合適的細胞、宿主的轉化或轉染和宿主的培養。此外，可以使用離液劑和使用眾所周知的電泳方法、離心方法和色譜方法分離和純化雙重受體結合融合蛋白。
本公開內容提供的雙重受體結合融合蛋白可以包含一種或多種小泛素相關修飾物(SUMO)蛋白質。藉由泛素樣修飾物SUMO對細胞蛋白的修飾可以調節各種細胞過程，如核轉運、信號轉導和蛋白的穩定。一旦與細胞靶標共價連接，SUMO調節蛋白質/蛋白質和蛋白質/DNA相互作用，以及定位和穩定靶蛋白。
例如，配體可以結合第一接頭，所述第一接頭結合SUMO蛋白質，所述SUMO蛋白質進一步結合第二接頭，所述第二接頭將SUMO蛋白質結合至融合伴侶，如IgG或Fc片段。SUMO融合物可以增強表達，促進溶解性，和/或促進最佳化的蛋白質折疊。在融合伴侶蛋白的N末端或C末端連接高度穩定的結構如泛素或SUMO的結構可以藉由增加穩定性來增加產率。泛素和泛素樣蛋白的增溶作用也可以部分地藉由泛素和SUMO的核心結構的外部親水性和內部疏水性來解釋，對不溶性蛋白質發揮洗滌劑樣作用。
一個或多個配體可以結合構建體伴侶如聚合物，其提供期望的藥物代謝動力學特性。例如，一個或多個配體可以結合合成聚合物或蛋白質，如天然存在的蛋白質，其在體循環中表現出延長的半衰期。
本公開內容提供的配體可以與分子綴合或融合，所述分子延長配體的血清半衰期，而不增加這樣的半衰期延長將增加患者中副作用或不良事件的可能性或強度的風險。延長的血清半衰期配體的劑量可以允許延長的靶覆蓋和較低的全身性最大暴露(Cmax )。延長的血清半衰期可以允許使用雙重受體結合構建體的較低施用劑量和/或較不頻繁的給藥方案。
配體的血清半衰期可以藉由任何合適的方法延長。這種方法包括將配體連接到與新生Fc受體結合的肽上，或者將配體連接到具有延長的血清半衰期的蛋白質如IgG、IgG Fc片段或連接到人血清白蛋白(HSA)上。
雙重受體結合藥物代謝動力學構建體的實例包括(a)將一個或多個配體重組融合至天然長半衰期的蛋白質或蛋白質結構域，如Fc融合物、轉鐵蛋白融合物或白蛋白融合物；(b)將一個或多個配體重組融合至惰性多肽，如XTEN®、高氨基酸聚合物(HAP，HAPylation)、脯氨酸-丙氨酸-絲氨酸聚合物(PAS，PASylation)、彈性蛋白樣肽(ELP，ELPylation)或明膠樣蛋白質GLK聚合物；(c)藉由一個或多個配體與重複化學部分如聚乙二醇化或透明質酸的化學綴合來增加流體動力學半徑；(d)藉由聚唾液酸化(polysialylation)或藉由與帶負電荷的高唾液酸化的肽如羧基末端肽(絨毛膜促性腺激素(CG)β-鏈的CTP)融合來增加所述一個或多個配體的負電荷；或者(e)將一個或多個配體綴合至正常長半衰期的蛋白質的肽或蛋白質結合結構域，所述蛋白質如人血清白蛋白(HSA)、轉鐵蛋白、與人免疫球蛋白IgG的恒定片段Fc鏈的融合物或與非天然多肽如XTEN®的融合物。
一個或多個配體可以結合至合成聚合物。
例如，配體可以綴合至聚乙二醇(PEG)鏈以延長配體在體循環中的半衰期。PEG可以具有，例如，5 kDa至100 kDa、10 kDa至80 kDa或20 kDa至60 kDa的分子量。
聚乙二醇化可以化學或酶促實現，並且綴合物的生物物理和生物化學特性可以取決於，例如，PEG鏈的結構、大小、數目和位置。藉由掩蔽蛋白水解切割位點和/或藉由增加配體的有效流體動力學半徑，聚乙二醇化可以延長IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體以及雙重受體配體的循環半衰期，從而降低腎清除率。
配體可以綴合至線性或支鏈單甲氧基聚乙二醇(mPEG)，導致分子量和流體動力學半徑的增加並降低腎的腎小球過濾速率。PEG是高度柔性的不帶電荷的、主要是非免疫原性的、親水性的和生物不可降解的分子，其產生比相等大小的蛋白質更大的流體動力學半徑。聚乙二醇化可以延長藥理活性化合物的半衰期。
與IgG類似，血清白蛋白顯示異常長的循環半衰期。這些功能和結構上不相干的蛋白質的半衰期延長主要來自與FcRn的相互作用。儘管HSA在不同於IgG的位點結合FcRn，但兩種相互作用都是pH依賴性的，並導致FcRn介導的細胞分解代謝的補救。能夠延長循環半衰期的雙重受體結合構建體包括，例如，與HSA的基因融合、與HSA結合部分的綴合以及與HSA結合的抗體或抗體片段的融合。
一個或多個配體可以結合XTEN®多肽(Amunix Pharmaceuticals Inc.)。XTEN®多肽的長度通常為200個氨基酸或更多，被設計為掩蔽scFv的抗原結合區，被設計為非結構化的並且具有低免疫原性。XTEN®多肽可以增加治療劑的循環半衰期。一個或多個配體可以結合XPAT®多肽(Amunix Pharmaceuticals, Inc.)。XPAT®多肽包括蛋白酶的底物，並且可以被設計為在具有一種或多種蛋白酶的情況下具有活性，以選擇切割速率，並且賦予特異性。
一個或多個配體與血清轉鐵蛋白(Tf)的基因融合可以導致增強的藥物代謝動力學。血清轉鐵蛋白是80kDa糖蛋白，其介導鐵從體循環轉運到細胞和組織中。當與鐵離子結合時，轉鐵蛋白對顯示在大多數細胞類型表面上的轉鐵蛋白受體(TfR)顯示出高親和力。在相互作用時，Tf/TfR複合物藉由受體介導的內吞作用內化到內體中，在那鐵被釋放，然後Tf/TfR被再循環到細胞表面。蛋白質治療劑與Tf或TfR-結合抗體的融合物可以用於半衰期延長，靶向過表達TfR的惡性細胞和靶向rai 毛細血管內皮，以將治療劑轉運藉由血腦屏障。
配體與IgG或Fc的融合物可以導致增加的配體親合力，並藉由蛋白質G./A親和色譜法提供純化，並且可以延長配體的循環半衰期。
雙重受體配體/IgG融合蛋白的半衰期延長可以由由於增加的分子大小而導致的腎清除率降低和FcRn介導的再循環的組合引起。
一個或多個配體可以結合任何合適的IgG，包括，例如，IgG1、IgG2或IgG4。一個或多個配體可以結合IgG的任何合適的部分，如輕鏈VL或重鏈VH並且包括N末端、C末端、氨基酸側鏈，或者可以摻入IgG的輕鏈或重鏈的氨基酸序列中。
一個或多個配體可以非共價結合到白蛋白上。配體與白蛋白的非共價結合可以遮罩配體進行蛋白水解降解並保護配體免於快速腎清除。非共價結合的性質允許配體的脫離，從而促進配體與IL-2R和IL-7R相互作用的能力。可以修飾配體以促進與一個或多個不同的白蛋白結合蛋白結構域的非共價結合，所述白蛋白結合蛋白結構域可以賦予配體期望的藥物代謝動力學特性。可選地，可以對白蛋白工程化以為配體提供期望的藥物代謝動力學特徵。這些白蛋白結合結構域可以用於改善較大化合物如雙重受體結合構建體的藥物代謝動力學。配體可以藉由例如對白蛋白具有高親和力的白蛋白結合分子與白蛋白結合。白蛋白結合分子可以在固相合成過程中重組或化學地與配體融合。這種白蛋白結合分子可以是具有小於20個氨基酸的小肽或非肽基小分子。
本公開內容提供的雙重受體結合構建體可以包含雙重配體/IgG構建體。
IgG構建體包含至少一條重鏈和至少一條輕鏈。配體可以結合重鏈的N-末端、輕鏈的N-末端、重鏈的C-末端和/或輕鏈的C-末端。
配體可以結合重鏈的C末端，例如，CH3結構域，重鏈的N末端和/或輕鏈的N末端。
在IgG構建體中，配體可以結合一條或兩條重鏈的N末端，一條或兩條輕鏈的N末端和/或重鏈的一個或兩個C末端。
在IgG構建體中，配體可以結合IgG的氨基酸側鏈。
在IgG構建體中，IgG重鏈和/或IgG輕鏈可以包含一個或多個配體，其摻入到形成IgG重鏈和/或IgG輕鏈的氨基酸序列中。
雙重受體結合/IgG構建體的實例顯示在圖40A和41A中。
在雙重受體結合/igG構建體中，將配體與IgG結合的每個接頭可以獨立地相同或可以不同。
例如，配體可以結合一條或兩條IgG重鏈的C末端，一條或兩條IgG輕鏈的C末端，一條或兩條IgG重鏈的N末端和/或一條或兩條IgG輕鏈的N末端。雙重受體結合構建體的實例顯示在圖23A-23F中，在所述雙重受體結合構建體中，配體結合IgG重鏈和/或輕鏈。配體中的每一個可以藉由合適的構建體接頭結合IgG。參照圖23A-23F，配體233可以結合重鏈231和/或輕鏈232。
一個或多個配體可以結合IgG片段如單一輕鏈VL結構域、單一重鏈VH結構域或者Fc區。片段可以來源於任何合適的免疫球蛋白如IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。片段可以來源於任何合適的IgG，如例如，IgG1、IgG2或IgG4。
一個或多個配體可以結合Fc片段。Fc片段可以是單體的，可以是二聚體的，或者可以是修飾的Fc片段。二聚體Fc片段可以在N末端包含一個或多個二硫鍵。修飾的一個實例是在免疫球蛋白重鏈之一的CH3結構域中包含Knob修飾和在另一個免疫球蛋白重鏈中包含Hole修飾的Knob-into-hole修飾。
本公開內容提供的構建體包含雙重配體-Fc融合蛋白。Fc鏈可以包含兩種不同的多肽，它們自組裝成同二聚體Fc鏈或異二聚體Fc鏈。融合蛋白可以包含Fc鏈，一個或多個Fc連結頭和一個或多個配體。Fc連結頭將本公開內容提供的配體結合至Fc鏈。
Fc鏈可以包含任何合適的免疫球蛋白同種型(包括IgA、IgD、IgE、IgG和IgM免疫球蛋白同種型)的Fc鏈。Fc片段可以來源於任何合適的IgG免疫球蛋白，包括，例如，IgG1、IgG2或IgG4。
雙重配體Fc融合蛋白可以包含一個或多個配體。一個或多個配體中的每一個可以是相同的或者可以與結合Fc鏈的其它雙重配體不同。
雙重配體Fc片段構建體，即雙重配體Fc融合物，可以包含結合Fc片段的一條Fc鏈的C末端或Fc片段的兩條Fc鏈的C末端的配體。
雙重配體Fc融合構建體可以包含結合Fc片段的N末端的一個配體或結合Fc片段的N末端的兩個配體。
雙重配體Fc融合構建體可以包含結合Fc片段的C末端的一個或兩個配體以及一個或兩個配體可以結合Fc片段的N末端。
每個配體可以藉由Fc接頭共價結合Fc片段。將IL-7Rαγc配體結合至Fc片段的每個Fc接頭可以相同或不同。
每個配體可以藉由雙重配體的N末端或C末端獨立地結合Fc接頭。
配體Fc片段構建體的實例顯示在圖22A-22F中。參照圖22A-22F，配體可以結合輕鏈或重鏈片段的CH2結構域221和/或CH3結構域222。
Fc融合蛋白可以包含兩條Fc鏈，其中至少一條Fc鏈包含融合配體和任選的Fc-接頭。雙重受體結合Fc-融合蛋白可以經配置以具有兩個配體，其中配體共價結合每條Fc鏈。在雙重受體結合的Fc-融合物中，配體可以與每個Fc鏈融合。
除了同二聚體二價配體Fc融合蛋白外，在單價配體Fc-融合蛋白中，一條Fc鏈可以是空的，異二聚體變體可以用於將兩條Fc鏈連接在一起。這些實施方案依賴於使用兩個不同的變體Fc序列，它們可以自組裝形成異二聚體Fc鏈和異二聚體Fc融合蛋白。存在許多可以用於產生異二聚體的機制。此外，可以組合這些機制以確保高效的異二聚化。異源二聚化變體可以包括空間變體，如knob和hole或skew變體，電荷對變體和pH變體。因此，雙重受體結合構建體可以包含雙重受體結合異二聚體Fc片段。
本公開內容提供的雙重受體結合構建體包含其中一個或多個配體結合構建體伴侶的構建體，並且一個或多個IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc配體可以獨立地結合構建體伴侶。例如，雙重受體配體可以結合F c片段或免疫球蛋白的C末端並且IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc配體可以結合Fc片段或免疫球蛋白的N末端。作為另一個實例，配體可以結合Fc片段或免疫球蛋白的一條重鏈的C末端並且IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc配體可以結合Fc片段或免疫球蛋白的另一條重鏈。
包含一個或多個IL-2Rβ配體、一個或多個IL-7Rα配體和/或一個或多個Rγc配體的構建體可以包含與構建體伴侶結合的一個或多個配體。圖22A-22F和圖23A-23F分別顯示了Fc片段和免疫球蛋白的實例，其中配體結合構建體伴侶的C末端和/或N末端。每個配體可以獨立地選自配體、IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體或Rγc配體。
在包含蛋白質或合成聚合物的構建體中，一個或多個IL-2Rβ配體、一個或多個IL-7Rα配體、一個或多個Rγc配體和/或一個或多個配體可以結合構建體伴侶。例如，配體可以結合蛋白質的C末端和N末端或者聚合物的末端基團和/或官能化的側鏈。
一個或多個IL-2Rβ配體、一個或多個IL-7Rα配體和一個或多個Rγc配體中的每一個可以藉由構建體接頭獨立地結合構建體伴侶。構建體接頭可以是，例如，本文公開的剛性或柔性接頭中的任一種，並且可以選擇構建體接頭以促進與IL-2R和IL-7R的期望的相互作用。
本公開內容提供的雙重受體結合構建體可以包含將配體共價結合至構建體伴侶的構建體接頭，所述構建體伴侶包括，例如，本文公開的肽、聚合物、Fc片段、免疫球蛋白片段和抗體中的任一種。
構建體接頭可以經配置以促進配體與IL-2R和IL-7R上的結合位點的結合。構建體接頭可以經配置以促進配體活化IL-2R和IL-7R。
構建體接頭可以是肽基構建體接頭。肽基構建體接頭可以包含，例如，2至30個氨基酸、2至25個氨基酸、2至20個氨基酸、2至15個氨基酸或2至10個氨基酸。肽基構建體接頭可以包含，例如，小於30個氨基酸、小於25個氨基酸、小於20個氨基酸、小於15個氨基酸、小於10個氨基酸或小於5個氨基酸。肽基構建體接頭可以包含，例如，多於2個氨基酸、多於4個氨基酸、多於8個氨基酸、多於12個氨基酸或多於16個氨基酸。
肽基構建體接頭的長度可以為，例如，5Å至500Å，如10Å至400Å、50Å至300Å或100Å至200Å。肽基構建體接頭的長度可以為，例如，大於5Å、大於10Å、大於50Å、大於100Å、大於200Å、大於300Å或大於400Å。
構建體接頭可以是化學構建體接頭。化學構建體接頭的長度可以為，例如，5Å至500Å，如10Å至400Å、5 Å至300Å或100Å至200Å。化學接頭的長度可以為，例如，大於5Å、大於10A、大於50Å、大於100Å、大於200Å、大於300Å或大於400Å.
化學構建體接頭可以包含含有例如3至100個鍵、5至90個鍵、10至80個鍵或20至60個鍵的主鏈。化學構建體接頭可以包含含有例如大於3個鍵、大於5個鍵、大於10個鍵、大於20個鍵、大於50個鍵或大於100個鍵的主鏈。
合適的肽基構建體接頭的實例包括具有SEQ ID NO:9380-9407和9420-9428中任一項的氨基酸序列的接頭。
配體可以藉由配體的N末端或C末端結合構建體接頭。
在具有多於一個配體的雙重受體結合構建體中，每個配體可以藉由獨立的構建體結合構建體伴侶。每個構建體接頭可以相同，或者至少一個構建體接頭可以不同。多於一個配體中的每一個可以藉由配體的N末端或C末端結合相應的構建體伴侶。
構建體接頭可以包含可切割的構建體接頭。可切割的構建體接頭可以，例如，在一定pH存在下酶促或藉由應用能量如藉由應用電磁輻射，包括紫外光或紅外輻射在體內切割。
雙重受體結合構建體可以包含與檢查點抑制劑結合的一個或多個配體，所述檢查點抑制劑如PD-1檢查點抑制劑，其包括例如，抗體檢查點抑制劑如派姆單抗和西米普利單抗。
在雙重受體結合檢查點抑制劑構建體中，一個或多個配體可以具有例如，SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中任一項的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
在雙重受體結合檢查點抑制劑抗體構建體中，一個或多個配體可以具有SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中任一項的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中的任一項具有氨基酸序列相似性的一個或多個配體結合一條重鏈的C末端、兩條重鏈的C末端、一條重鏈的N末端、兩條重鏈的N末端、一條輕鏈的N末端、兩條輕鏈的N末端或者前述中任一種的組合。一個或多個配體中的每一個可以藉由構建體接頭獨立地結合檢查點抑制劑抗體，所述構建體接頭可以包含，例如，1至50個氨基酸。
配體的N末端可以藉由構建體接頭結合檢查點抑制劑抗體。
構建體接頭可以是肽基接頭如柔性接頭或剛性接頭。肽基接頭可以具有，例如，選自SEQ ID NO:9380-9407中任一項的氨基酸序列。肽基接頭可以具有，例如，選自SEQ ID NO:9420-9428中任一項的氨基酸序列。可以選擇構建體接頭使得該構建體接頭結合的配體充當IL-2R激動劑和/或IL-7R激動劑。
雙重受體結合構建體可以是派姆單抗/配體融合蛋白，其中輕鏈具有SEQ ID NO:8118的氨基酸序列(圖39B)，或者與SEQ ID NO:8118具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列(圖39B；FP7)；並且重鏈具有SEQ ID NO:8119的氨基酸序列(圖39B；FP8))，或者與SEQ ID NO:8119具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列(圖39B；FP8)。
派姆單抗/配體融合蛋白可以包含兩個派姆單抗重鏈和兩個派姆單抗輕鏈，其中具有SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中任一項的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列的配體結合一條重鏈的C末端，兩條重鏈的C末端，一條重鏈的N末端，兩條重鏈的N末端，一條輕鏈的N末端，兩條輕鏈的N末端或者前述中任一種的組合。一個或多個配體中的每一個可以藉由構建體接頭獨立地結合派姆單抗抗體，所述構建體接頭可以包含，例如，1至50個氨基酸。
配體的N末端可以藉由構建體接頭結合派姆單抗。
雙重受體結合構建體可以是hIgG2/雙重配體融合蛋白，並且具有SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中任一項的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4001-4007、4021-4028和4041-4058中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列的一個或多個配體結合hIgG2的一個C末端、hIgG2的兩個C末端、hIgG2的一個N末端、hIgG2的兩個N末端或者前述中任一種的組合。一個或多個配體中的每一個可以藉由構建體接頭獨立地結合IgG2，所述構建體接頭可以包含，例如，1至50個氨基酸。IgG融合伴侶可以是hIgG1或hIgG4，並且一個或多個配體可以結合hIgG1或hIgG4融合伴侶，如針對hIgG2所述的。
配體的N末端可以藉由構建體接頭結合hIgG2。
雙重配體/免疫球蛋白融合蛋白可以包含與免疫球蛋白如hIgG1、hIgG2、hIgG3或hIgG4結合的一個或多個配體。雙重配體/免疫球蛋白構建體的實例顯示在圖40A-40F和41A-41F中，其中免疫球蛋白包含重鏈231和輕鏈232，並且配體233結合重鏈231和/或輕鏈232的C末端和/或N末端。
雙重受體結合構建體可以包含與免疫球蛋白Fc片段的CH3結構域中的每一個結合的本公開內容提供的IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體。IL-2Rβγc配體可以具有，例如，SEQ ID NO:4001-4007如SEQ ID NO:4001的氨基酸序列，或者與SEQ ID NO:4001-4007具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。IL-7Rαγc配體可以具有，例如，SEQ ID NO:4021-4028如SEQ ID NO:4021的氨基酸序列，或者與SEQ ID NO:4021-4028具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
雙重受體結合構建體可以包含與免疫球蛋白Fc片段結合的雙受體結合配體。例如，SEQ ID NO:4041-4058中任一項的或者與SEQ ID NO:4041-4058具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列的線性雙受體結合配體可以結合CH3結構域中的一個或兩個。
配體可以結合Fc片段的一條或兩條Fc鏈的C末端和/或N末端以及Fc片段的一條或兩條Fc鏈。如圖40A-40F和41A-41F中所示，配體223可以結合Fc鏈221和222中的一條或兩條。
包含hIgG1或hIgG2免疫球蛋白Fc片段的雙重受體結合構建體的氨基酸序列的實例提供在表4中。 表4. 配體免疫球蛋白構建體
IL-2Rβγc和IL-7Rαγc配體構建體
SEQ ID NO: 8001 hIgG1-Fc-Knob IL-2Rβγc配體(GS)10 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG SEQ ID NO: 8002 hIgG1-Fc-Hole IL-7Rαγc配體(GS)10 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG SEQ ID NO: 8003 hIgG1-Fc-Knob IL-2Rβγc配體(GS)10 鉸鏈延伸AKTEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG SEQ ID NO: 8004 hIgG1-Fc-Hole IL-7Rαγc配體(GS)10 鉸鏈延伸AKTEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG SEQ ID NO: 8008 hIgG1-Fc-Knob IL-2Rβγc配體(PA)10 鉸鏈延伸ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG SEQ ID NO: 8009 hIgG1-Fc-Hole IL-7Rαγc配體(GS)10 鉸鏈延伸ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG 線性雙重受體配體構建體 SEQ ID NO: 8005 hIgG2-Fc IL-2Rβ/Rγc/IL-7Rα配體(GS)10 APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGG SEQ ID NO: 8006 hIgG2-Fc IL-7Rα/IL-2Rβ/Rγc配體(GS)10 APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG SEQ ID NO: 8007 hIgG2-Fc IL-2Rβ/IL-7Rα/Rγc配體(GS)10 APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
包含與hIgG1或hIgG2免疫球蛋白Fc片段結合的IL-2Rβγc配體的構建體的實例提供在表5中。 表5. 配體免疫球蛋白構建體
SEQ ID NO: 8061 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8062 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGAVEFYPCWLARIGELCDLVEPGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8063 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDMEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8064 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8065 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8066 hG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8067 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8068 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWLAQVGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8069 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8070 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8071 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8072 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8073 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8074 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG     
SEQ ID NO: 8075 ZW1 A-(PA)10 IL-2Rβγc配體 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8076 ZW1_B DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8077 Cys-Knob-(PA)10 IL-2Rβγc配體 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8078 Cys-Hole DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8079 ZW1_A-(PA)10 IL-2Rβγc配體 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8080 Cys-Knob-(PA)10 IL-2Rβγc配體 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8081 ZW1_A- (GS)10 IL-2Rβγc配體 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8082 Cys-Knob-(GS)10 IL-2Rβγc配體 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG      
具有SEQ ID NO:8061-8082的IL-2Rβγc配體構建體的組成總結在表6中。 表6. IL-2Rβγc配體構建體的組成。
IL-2Rβγc 配體構建體 構建體 接頭 IL-2Rβ配體 IL-2Rβγc 配體接頭 IL-2Rγc配體
SEQ ID NO:8061 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:930 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8062 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:931 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8063 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:932 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8064 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:933 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8065 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:934 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8066 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:935 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8067 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:936 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8068 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:937 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8069 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:930 (GGGGS)2 SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8070 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:930 (GGGGS)3 SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8071 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:930 (GGGGS)4 SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8072 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:934 (GGGGS)2 SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8073 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:934 (GGGGS)3 SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8074 hIgG2-Fc (PA)10 SEQ ID NO:934 (GGGGS)4 SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8075 ZW1_A (PA)10 SEQ ID NO:938 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8076 ZW1_B – – – –
SEQ ID NO:8077 Cys-Knob (PA)10 SEQ ID NO:938 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8078 Cys-Hole – – – –
SEQ ID NO:8079 ZW1-A (PA)10 SEQ ID NO:934 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8080 Cys-Knob (PA)10 SEQ ID NO:934 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8081 ZW1_A (GS)10 SEQ ID NO:939 GGGGS SEQ ID NO:9340
SEQ ID NO:8082 Cys-Knob (GS)10 SEQ ID NO:939 GGGGS SEQ ID NO:9340
Fc片段可以來源於，例如，任何合適的免疫球蛋白如hIgG1、hIgG2、hIgG3或hIgG4。
配體的N末端可以藉由構建體接頭結合Fc片段。構建體接頭可以是肽基接頭，如柔性接頭或剛性接頭。肽基接頭可以具有，例如，選自SEQ ID NO:9380-9407中任一項的氨基酸序列。肽基接頭可以具有，例如，選自SEQ ID NO:9420-9428中任一項的氨基酸序列。可以選擇構建體接頭使得該構建體接頭結合的配體充當IL-2R激動劑和/或IL-7R激動劑。在功能上，本公開內容提供的雙受體結合化合物可以是，例如，完全IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑、完全IL-2R激動劑和部分IL-7R激動劑、部分IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑、IL-2R拮抗劑和IL-7R拮抗劑、診斷試劑、成像試劑。靶向化合物，細胞毒性化合物和/或表現出雙重藥理學的化合物。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以連接至一個或多個部分，所述部分賦予化合物增強治療功效的特性。特性的實例包括效力、水溶性、極性、親脂性、藥物代謝動力學、靶向、生物利用度、pH依賴的結合、生物活性、藥效動力學、細胞活性、代謝、功效、可逆失能(鎖定(caging))、選擇性或者前述中任一種的組合。
雙受體結合化合物可以包含在體內可切割的一個或多個部分。所述部分在靶標特異性環境中諸如例如藉由靶標特異性酶或靶標富集的酶或者藉由pH可以是可切割的。所述部分在暴露於諸如可見光或紅外輻射的電磁能時和/或藉由暴露於熱能可以是可切割的。
雙受體結合化合物可以包括，例如，腫瘤靶向部分，諸如例如，腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質、腫瘤特異性肽、非肽基腫瘤細胞配體或者前述中任一種的組合。
雙受體結合化合物可以包括免疫細胞靶向部分，諸如例如，免疫細胞特異性抗體、免疫細胞特異性抗體片段、免疫細胞特異性 蛋白質、免疫細胞特異性肽、非肽基免疫細胞-配體或者前述中任一種的組合。
雙受體結合化合物可以結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和Rγc亞基並且可以活化IL-2受體以及可以結合IL-7R的IL-7Rα亞基和Rγc亞基並且可以活化IL-7受體。作為IL-2R激動劑發揮功能的IL-2Rβγc配體可以以例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的IC50 獨立地結合IL-2Rβ亞基和Rγc亞基。IL-2R激動劑可以與IL-2競爭性地或非競爭性地結合IL-2Rβ亞基和/或Rγc亞基。作為IL-7R激動劑發揮功能的IL-7Rαγc配體可以以例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的IC50 獨立地結合IL-7Rα亞基和Rγc亞基。IL-7R激動劑可以與IL-7競爭性地或非競爭性地結合IL-7Rα亞基和/或Rγc亞基。
雙受體結合化合物可以經配置以更有效地活化表達IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基的細胞，從而藉由控制激動劑的劑量促進差異活化在不同細胞類型的表面上表達的IL-2R和IL-7R的能力。例如，當與包含IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體的雙受體結合化合物孵育時，表達IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)使信號轉導及轉錄啟動因數5(STAT5)磷酸化。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以部分地活化IL-2受體和/或IL-7受體。部分活化是指活化的水準，即例如小於最大活化的75%、小於最大活化的50%、小於最大活化的25%、小於最大活化的10%或小於最大活化的1%。最大活化(Emax )是指在高激動劑濃度如高濃度的IL-2和/或IL-7下可達到的細胞信號(活化)的幅度。部分IL-2R激動劑可以在表達IL-2R的不同細胞類型中有效調節IL-2R對IL-2Rβ和Rγc亞基活化的反應水準。例如，已知不同的細胞類型在IL-2R亞基，即IL-2Rβ和Rγc亞基中的每一種中的表達水準不同，並且對IL-2R激動劑表現出不同的敏感性。部分IL-7R激動劑可以在表達IL-7R的不同細胞類型中有效調節IL-7R對IL-7Rα和Rγc亞基活化的反應水準。例如，已知不同的細胞類型在IL-7R亞基，即IL-7Rα和Rγc亞基中的每一種中的表達水準不同，並且對IL-7R激動劑表現出不同的敏感性。
雙受體結合化合物可以包含IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和修飾的Rγc配體。可以選擇或設計修飾的Rγc配體以結合和活化IL-2R和/或IL-7R，但對IL-2R和/或IL-7R具有低的或適度的親和力和效力。此類IL-2R激動劑和IL-7R激動劑可以在高度表達IL-2Rβ和IL-7Rα的細胞與具有低水準IL-2Rβ和IL-7Rα表達的細胞之間對IL-2Rβ和IL-7R活化具有較大的差異敏感性。
雙受體結合化合物可以包含一個或多個IL-2Rβγc配體和一個或多個IL-7Rαγc配體。與具有低表達水準的IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc的細胞相比，存在多個IL-2Rβγc配體和/或多個IL-7Rαγc配體可以優先增加IL-2R激動劑和/或IL-7R激動劑在高度表達IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc的細胞上的效力。雙受體結合化合物可以包含一個或多個線性的或分支的雙受體結合配體，其包含一個或多個IL-2Rβ配體、一個或多個IL-7Rα配體和一個或多個Rγc配體。與具有低表達水準的IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc的細胞相比，存在多個IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和/或Rγc配體可以優先增加IL-2R激動劑和/或IL-7R激動劑在高度表達IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc的細胞上的效力。
雙受體結合化合物可以包含具有除了IL-2受體和/或IL-7受體活化介導的藥理活性之外的另外的藥理活性的部分。藥理活性可以是具有與IL-2R和/或IL-7R激動劑或拮抗劑活性協同的治療功效的活性，或者藥理活性可以是具有與IL-2R和/或IL-7R激動劑或拮抗劑活性不協同的治療功效的活性。合適的藥理部分的實例包括抗體和抗體片段，其是檢查點分子、促凋亡和抗凋亡分子、細胞毒性分子、趨化因數的激動劑、趨化因數的拮抗劑、細胞因數、生長因數和其它細胞表面受體的抑制劑，以及細胞表面黏附分子如整聯蛋白的配體和抑制劑。
本公開內容提供的一個或多個配體可以與包含靶向部分的分子結合，所述靶向部分賦予將一個或多個雙重配體靶向患者的特定組織或細胞的能力。靶向部分可以對靶組織或靶細胞表面上表達的細胞表面蛋白或受體具有親和力，從而可以將雙重配體導向靶組織或細胞。靶向部分的實例包括抗原結合部分，包括對細胞表面蛋白、配體、生物受體和抗原特異的抗體及其片段。
抗體可以結合在靶細胞類型的表面上表達的抗原。抗體可以不具有任何有用的或已知有用的藥理功能，但與不表達靶向抗原或者具有比靶向細胞類型或組織的表達水準低的靶向抗原的表達水準的細胞類型或組織相比，所述抗體用於引導雙重受體結合構建體優先靶向細胞類型或組織。當與細胞表面抗原結合時，抗體可以具有有用的藥理功能。這些構建體被稱為雙重藥理學雙重受體結合構建體。
雙重受體結合構建體可以包含一個或多個靶向部分，如一個或多個抗原。例如，雙重受體結合融合蛋白可以包含一個或多個抗原結合部分。兩個或更多個抗原結合部分可以針對相同的抗原或不同的抗原。
靶向部分可以是抗原結合部分並且雙重受體結合融合蛋白可以是免疫綴合物。免疫綴合物可以包含一個或多個抗原結合部分，其能夠結合細胞表面上、血清中患病細胞表面上的病毒感染細胞表面上和/或細胞外基質中表達的抗原。
抗原結合部分可以包含抗體或抗體片段。抗原結合部分可以是免疫球蛋白分子，諸如例如，IgG類免疫球蛋白，包括IgG1、IgG2或IgG4同種型。配體可以結合如CH3結構域的C末端處的一條或兩條重鏈。抗原結合部分可以是Fab分子、scFv分子或肽。
抗原結合部分可以針對任何特定抗原，諸如例如在腫瘤細胞表面上或在腫瘤細胞環境中表達的抗原，在免疫細胞上表達的抗原，在主要表達IL-7R的IL-7Rα和Rγc亞基的細胞如CD4+T細胞、CD8+T細胞或NK細胞的表面上表達的抗原。
在腫瘤細胞上表達的合適抗原靶標的實例包括成纖維細胞活化蛋白(FAP)、腱生蛋白-C的A1結構域(TNC A1)、腱生蛋白-C的A2結構域(TNC A2)、纖連蛋白的結構域外B(EDB)、癌胚抗原(CEA)和黑色素瘤相關的硫酸軟骨素蛋白聚糖(MCSP)。
可以用於靶向的合適腫瘤抗原的其它實例包括MAGE，MART-1/Melan-A，gplOO，二肽基肽酶IV(DPPIV)，腺苷脫氨酶結合蛋白質(ADAbp)，親環蛋白b，結腸直腸相關抗原(CRC)-0017-A/GA733，癌胚抗原(CEA)及其免疫原性表位CAP-1和CAP-2，etv6，amll，前列腺特異性抗原(PSA)及其免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3，前列腺特異性膜抗原(PSMA)，T細胞受體/CD3-ζ鏈，腫瘤抗原的MAGE家族(例如，MAGE-Al、MAGE-A2、MAGE­A3、MAGE-A4、MAGE-AS、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-AS、MAGE-A9、MAGE-AlO、MAGE-All、MAGE-A12、MAGE-Xp2 (MAGE-B2)、MAGE-Xp3 (MAGE-B3)、MAGE-Xp4 (MAGE-B4)、MAGE-Cl、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-CS)，腫瘤抗原的GAGE家族，如GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9，BAGE，RAGE，LAGE-I，NAG，GnT-V，MUM-1，CDK4，酪氨酸酶，p53，MUC家族，HER2/neu，p21ras，RCAS1，甲胎蛋白，E-鈣黏蛋白，a-連環蛋白，-連環蛋白和y-連環蛋白，p120ctn，gplOO Pmel117，PRAME，NY-ES0-1，cdc27，腺瘤性結腸息肉病蛋白(APC)，胞襯蛋白，連接蛋白37，Ig-獨特型，p15，gp75，GM2和GD2神經節苷脂，病毒產物如人乳頭瘤病毒蛋白，腫瘤抗原的Smad家族，lmp-1，PIA，EBY編碼的核抗原(EBNA)-1，腦糖原磷酸化酶，SSX-1，SSX-2(HOM-MEL-40)，SSX-1，SSX-4，SSX-5，SCP-1和CT-7以及cerbB-2。
病毒抗原的實例包括流感病毒血凝素、Epstein-Barr病毒LMP-1、丙型肝炎病毒E2糖蛋白、HIV gp160和HIV gp120。
ECM抗原的實例包括多配體聚糖、乙醯肝素酶、整聯蛋白、骨橋蛋白、link、鈣黏蛋白、層黏連蛋白、層黏連蛋白型EGF、凝集素、纖連蛋白、洛奇蛋白（notch）、腱生蛋白和matrixin。
靶向的雙受體結合化合物如雙重受體結合融合蛋白可以經配置以結合例如細胞表面抗原，其選自FAP、Her2、EGFR、IGF-lR、CD2 (T細胞表面抗原)、CD3 (與TCR相關的異源多聚體)、CD22 (B細胞受體)、CD23 (低親和力IgE受體)、CD30 (細胞因數受體)、CD33 (骨髓細胞表面抗原)、CD40 (腫瘤壞死因數受體)、IL-6R (IL6受體)、CD20、MCSP和PDGFR (血小板衍生生長因數受體)。
靶向雙重受體結合構建體可以包含能夠結合由細胞表達的抗原或受體的抗原結合部分，所述細胞表達IL-2R和IL-7Rα的IL-2Rβ和Rγc亞基以及IL-7R的Rγc亞基。表達IL-7R的IL-7Rα和Rγc亞基的細胞的實例包括，例如，初始T細胞、記憶T細胞和活化的T細胞如CD4+T細胞和CD8+T細胞。
在初始CD4+T細胞的表面上表達的抗原的實例包括CD4+、CD45RA+、CD45RO-、CCR7+和CD25。
在初始CD8+T細胞的表面上表達的抗原的實例包括CD8+、CD45RA+、CD45O+、CCR7+和CD28+。
在CD4+ T細胞的表面上表達的抗原的實例包括Th1細胞標誌物如CD4+、CXCR3+、CCR5+和IL12Rβ2+；Th2細胞標誌物如CD4+、CCR4+和IL12Rβ2+；Th9細胞標誌物如CD4+、CCR3+和CCR5+；Th17細胞標誌物如CD4+、CCR6+、CCR4+和NK1.1+；Th22細胞標誌物如CD4+、CCR10+、CCR4+和CCR6+；Treg細胞標誌物如CD4+、CD127+、CD24+和CTLA-4+；以及Tfh細胞標誌物如CD4+、CXCR5+、CD40L+和ICOS+。
在細胞毒性CD8+T細胞的表面上表達的抗原的實例包括CD8+和CCR7-。
記憶T細胞抗原的實例包括CCR5、CCR7、CD11a、CD27、CD28、CD45RA、CD45RO、CD57和/CD62。
天然T細胞抗原的實例包括CD45RA、CCR7、CD62L、CD127和CD132。
靶向雙重受體結合構建體可以包含能夠結合在細胞表面上表達的抗原或受體的抗原結合部分，所述細胞在調節免疫應答中具有作用。
由與調節免疫應答相關的細胞表達的抗原的實例包括PD-1、CTLA-4、CD20和CD30。
靶向雙重受體結合構建體可以包含能夠結合Treg細胞表面上表達的抗原或受體如CD25的抗原結合部分。例如，Treg細胞靶向構建體可以包含雙重配體/達利珠單抗(daclizumab)抗體融合物。
本公開內容提供的雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含本公開內容提供的配體和藥理部分。藥理部分可以對表達IL-2R和IL-7R的細胞或對除了表達IL-2R和IL-7R的細胞以外的細胞發揮治療作用。一個或多個配體可以與生物試劑連接，所述生物試劑包括治療化合物，諸如例如抗腫瘤劑、抗微生物劑、激素、免疫調節劑和抗發炎劑。
雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含，例如，蛋白質如抗體。抗體可以是IgA同種型、IgD同種型、IgE同種型、IgG同種型或IgM同種型。雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含藉由接頭與藥理學活性抗體偶聯的配體。接頭可以是天然存在的分子或合成分子。
雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含具有抗原結合部分的抗體和藉由Fc接頭與Fc鏈結合的一個或多個IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體或一個或多個雙受體結合配體。
抗體可以包含針對細胞特異性抗原的抗體。針對細胞特異性抗原的抗體的實例包括阿侖單抗(CD52抗原)、曲妥珠單抗(Her2蛋白)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (CD20抗原)、維布妥昔單抗(brentuximab vedotin) (CD30抗原)、ado-trastuzumab emtansine (Her2蛋白)、博納吐單抗(CD19蛋白和CD3蛋白)。
雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含已知可用於治療癌症的部分。已知可用於治療癌症的單複製抗體的實例包括阿倫珠單抗(alemtuzmab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)、貝伐單抗、本妥昔單抗、西米普利單抗、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗、地諾單抗、利妥昔單抗、伊匹單抗、納武單抗、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、派姆單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含已知是檢查點抑制劑如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1和PD-L2抑制劑的部分。
合適的PD-1抑制劑的實例包括納武單抗、西米普利單抗和派姆單抗；CTLA-4抑制劑的實例包括伊匹單抗；並且PD-L1抑制劑的實例包括阿特珠單抗和得瓦魯單抗(durvalumab)。
可用於治療自體免疫疾病和發炎性疾病的單複製抗體的實例包括阿昔單抗、阿達木單抗(adalimumab)、阿法賽特、阿侖單抗、巴厘昔單抗(basiliximab)、貝利單抗、bezlotuxumab、康納單抗(canakinumab)、賽妥珠單抗、達利珠單抗、地諾單抗、依法利珠、戈利木單抗、inflectra、伊匹單抗、依奇珠單抗(ixekizumab)、natlizumab、納武單抗、奧拉單抗(olaratumab)、amalizumab、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、利妥昔單抗、托珠單抗(tocilizumab)、曲妥珠單抗、蘇金單抗(secukinumab)和優特克單抗(ustekinumab)。
雙重藥理學雙重配體抗體構建體可以包含檢查點抑制劑的抗體。檢查點抑制劑的抗體包括CTLA-4阻斷阻斷性抗體，PD-1抑制劑如納武單抗、派姆單抗和spartalzumab；PD-L1抑制劑如阿特珠單抗；以及靶向固有檢查點阻斷的其它抗體如CISH。
合適的FDA批准的抗體檢查點抑制劑包括伊匹單抗(CTLA-4)、納武單抗(PD-1)、派姆單抗(PD-1)、阿特珠單抗(PD-1)、阿維單抗(PD-1)、得瓦魯單抗(PD-1)和西米普利單抗(PD-1)。
雙重藥理學雙重受體結合構建體可以包含細胞因數融合物。雙重受體結合細胞因數構建體可以包含與天然存在的或合成的分子結合的一個或多個配體和一個或多個細胞因數。例如，一個或多個配體和一個或多個細胞因數可以與多肽或蛋白質如IgG或Fc-片段結合。細胞因數可以選自例如白細胞介素、趨化因數、集落刺激因數、干擾素、轉化生長因數和腫瘤壞死因數。
本公開內容提供的雙重受體結合構建體可以包含病毒學構建體。雙重受體結合病毒學構建體可以包含病毒表面上表達的蛋白的本公開內容提供的配體、在病毒靶向的細胞表面上表達的抗原、病毒靶向的細胞表面抗原、或病毒樣顆粒、或疫苗。
可以使用重組DNA技術合成本公開內容提供的某些雙受體結合化合物。
可以使用合成有機化學方法來合成本公開內容提供的某些雙受體結合化合物。
本公開內容提供的雙受體結合化合物是IL-2R和IL-7R的激動劑。
雙受體結合化合物可以結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和Rγc亞基並且可以活化IL-2R，以及可以結合IL-7R的IL-7Rα亞基和Rγc亞基並且可以活化IL-7R。雙受體結合化合物可以以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的IC50 獨立地結合IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基。
雙受體結合化合物可以以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM的IC50 結合IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和/或Rγc亞基。雙受體結合化合物可以與IL-2競爭性地或非競爭性地結合IL-2Rβ亞基和Rγc亞基，並且可以與IL-7競爭性地或非競爭性地結合IL-7Rα亞基和Rγc亞基。
雙受體結合化合物可以經配置以更有效地活化表達IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基的細胞，從而藉由控制配體激動劑或雙重配體構建體激動劑的劑量促進差異活化在不同細胞類型的表面上表達的IL-2R和IL-7R的能力。例如，當與雙受體結合化合物孵育時，表達IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc亞基的原代人外周血單核細胞(PBMC)使信號轉導及轉錄啟動因數5(STAT5)磷酸化。
由雙受體結合化合物誘導的TF-1-7α或hPMBC中STAT5磷酸化的EC50 可以，例如，小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM。
由雙受體結合化合物誘導的TF-1-7α細胞中STAT5磷酸化的EC50 的範圍可以是，例如，1 pM至100 µM、10 pM至10 µM或100 pM至1 µM。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以活化CD4+和CD8+細胞中的STAT5磷酸化途徑、AKT磷酸化途徑和ERK1/2磷酸化途徑。
雙受體結合化合物可以部分地活化IL-2R和IL-7R。部分活化是指活化的水準，即例如小於最大活化的75%、小於最大活化的50%、小於最大活化的25%、小於最大活化的10%或小於最大活化的1%。IL-2R和IL-7R的最大活化(Emax )是指在高激動劑濃度如高濃度的IL-2和IL-7下分別可達到的細胞信號(活化)的幅度。部分IL-2R和IL-7R激動劑可以在表達IL-7R的不同細胞類型中有效調節IL-2R和IL-7R對IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc亞基活化的反應水準。例如，已知不同的細胞類型在IL-2R亞基、IL-2Rβ和Rγc中的每一種以及IL-7R亞基、IL-7Rα和Rγc中的每一種中的表達水準不同，並且已知不同的細胞類型對IL-2R激動劑和IL-7R激動劑表現出不同的敏感性。
雙受體結合化合物可以包含修飾的IL-2Rβ配體、修飾的IL-7Rα配體和/或修飾的Rγc配體。可以選擇或設計修飾的IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc配體以結合和活化IL-2R和/或IL-7R，但對IL-2R和/或IL-7R具有低的或適度的親和力和效力。此類配體和雙重配體構建體可以在高度表達IL-2Rβ和IL-7Rα的細胞與具有低水準IL-2Rβ和IL-7Rα表達的細胞之間對IL-2Rβ和IL-7R活化具有較大的差異敏感性。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以充當完全的IL-2R和IL-7R激動劑、部分的IL-2R和IL-7R激動劑、偏向性IL-2R和IL-7R激動劑或者IL-2R和IL-7R拮抗劑。
如實施例41所示，對於在TF-1β和TF-1 IL-7Rα(TF-1-7α)細胞以及靜息的人PMBC中的STAT5磷酸化，雙受體結合化合物可以充當IL-2R和IL-7R的完全激動劑。
如實施例42中所示，對於在TF-1β細胞和TF-1 IL-7Rα細胞以及靜息的人PMBC中的STAT5磷酸化，本公開內容提供的雙受體結合化合物可以表現出部分激動劑活性。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以充當IL-2R和IL-7R的拮抗劑。充當拮抗劑的雙受體結合化合物可以以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM的IC50 結合IL-2R和IL-7R，並且表現出不可檢測的功能活性，如例如使用實施例中公開的功能測定中的任一種，如STAT5磷酸化測定確定的。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以藉由任何適當的施用途徑摻入待施用至患者的物組合物中，所述施用途徑包括皮內、肌內、腹腔內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、經口、舌下、腦內、陰道內、透皮、直腸、吸入或局部。本公開內容提供的藥物組合物可以是可注射製劑。本公開內容提供的藥物組合物可以是可注射的靜脈內製劑。本公開內容提供的藥物組合物可以是口服製劑。口服製劑可以是口服劑型。藥物組合物可以配製用於靜脈內施用或用於皮下施用。
本公開內容提供的藥物組合物可以包含治療有效量的雙受體結合化合物以及合適量的一種或多種藥學上可接受的媒介物，以提供用於對患者適當施用的組合物。在本領域中描述了合適的藥物媒介物和製備藥物組合物的方法。
因此，測定和使用雙受體結合化合物和/或其藥物組合物用於治療在本領域技術人員的能力內。
雙受體結合化合物和/或其藥物組合物通常可以以有效實現預期目的的量使用。例如，雙受體結合化合物和/或其藥物組合物可以以治療有效量施用至患者以治療疾病，如癌症、自體免疫疾病或發炎性疾病。
在治療本文公開的特定病症或病況中有效的雙受體結合化合物和/或其藥物組合物的量將部分取決於病症或病況的性質，並且可以藉由本領域已知的標準臨床技術來確定。此外，可以任選地使用體外或體內測定來幫助鑒定最佳劑量範圍。施用的雙受體結合化合物和/或其藥物組合物的合適的量可以取決於治療的患者、患者的體重、痛苦的嚴重程度、施用方式和處方醫師的判斷等因素。
在用於人之前，可以在體外和體內測定雙受體結合化合物的期望治療活性。例如，體外測定可以用於確定施用特定的雙受體結合化合物或雙受體結合化合物的組合是否是較佳的。使用動物模型系統也可以證明雙受體結合化合物是有效和安全的。
在某些實施方案中，治療有效劑量的雙受體結合化合物和/或其藥物組合物將提供治療益處而不引起大量毒性。雙受體結合化合物和/或其藥物組合物的毒性可以使用標準藥學程序測定，並且可以容易地由本領域技術人員確定。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數。雙受體結合化合物和/或其藥物組合物可以在治療疾病和病症中表現出高的治療指數。雙受體結合化合物和/或其藥物組合物的劑量將在包括具有最小毒性的有效劑量的循環濃度的範圍內。
本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物可以包含在試劑盒中，所述試劑盒可以用於將所述化合物施用於患者以用於治療目的。試劑盒可以包含藥物組合物，其包含適於施用至患者的本公開內容提供的雙受體結合化合物和用於將藥物組合物施用至患者的說明書。所述試劑盒可以用於治療癌症，治療自體免疫疾病或治療發炎性疾病。用於治療患者的癌症的試劑盒可以包含本公開內容提供的雙受體結合化合物、用於施用所述雙受體結合化合物的藥學上可接受的媒介物和用於將所述雙受體結合化合物施用至患者的說明書。
藥物組合物可以與施用說明書一起包括在容器、包裝或分配器中。
提供給試劑盒的說明書可以被印刷為和/或提供為例如電子可讀媒體、錄影帶、錄音帶、快閃記憶體裝置，或者可以被發佈在網際網路網站上或者作為電子通信被分發給患者和/或健康護理提供者。
當與某些疫苗(包括癌症新抗原疫苗)組合時，本公開內容提供的雙受體結合化合物可以是有用的。腫瘤DNA中的突變產生了新的蛋白質序列，其對於人體來說是外來的。對於腫瘤特異性新抗原，疫苗可以被設計成特異性地活化患者的免疫系統。當與新抗原疫苗組合施用時，本公開內容提供的雙受體結合化合物可以在腫瘤微環境中擴增和增殖新抗原特異性T細胞，從而驅動疫苗誘導的新抗原特異性T細胞的最大擴增，用於治療癌症。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用作佐劑。佐劑是指增強疫苗的功效而不直接參與保護性免疫的化合物。例如，本公開提供的雙受體結合化合物可以與癌症疫苗或病毒疫苗結合使用。
最近的研究表明IL-7可以充當有效的疫苗佐劑。例如，IL-7Rα在大多數靜息的初始CD8+ T細胞上表達；IL-7信號傳導將對低親和力抗原具有特異性的的T細胞募集到淋巴細胞減少宿主的增殖池中；並且，與其它Rγc細胞因數一樣，IL-7防止程序性細胞死亡。因為IL-7在效應T細胞擴增和發育成記憶T細胞的過程中是重要的，所以在疫苗接種期間IL-7可以用於刺激效應T細胞的發育和擴增是合理的。
IL-7的施用已經顯示出增強免疫應答的治療潛力，並且可以增強疫苗誘導的T細胞應答的有效性。
例如，在非人靈長類動物模型中hIL-7 DNA的共遞送增強了多基因HCV DNA疫苗誘導的T細胞應答。
在細菌感染中，IL-7在敗血症小鼠模型的背景中的治療潛力藉由增加募集的嗜中性粒細胞的數目來證明。
涉及施用IL-7的治療顯示增強的病毒特異性T細胞應答，其在慢性淋巴細胞脈絡叢腦膜炎(LCMV)小鼠感染模型中導致病毒清除。在回應DNA疫苗而引發的CD8+ T細胞應答的收縮期中施用重組IL-7可增加LCMV特異性記憶T細胞的數目。
在A型流感病毒(IAV)的鼠模型中，證明了用Fc-融合的IL-7 (IL-7-mFc) (而不是天然形式的IL-7)進行單次鼻內預處理在延長的時間段內保護小鼠免於IAV誘導的死亡，甚至在沒有預先存在的IAV特異性免疫的情況下亦如此。IL-7-mFc處理誘導肺中改變的免疫環境，以及延長肺滯留效應子/記憶表型T(TRM樣)細胞的佔有率，所述細胞藉由限制病毒複製和免疫病理學，同時幫助IAV特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)增殖而在保護免於IAV中起重要作用。
在其中將表達小鼠IL-7的重組RABV(rRABV)施用至小鼠的另一項研究中，發現過表達IL-7改善了對RABV感染的持久的第一抗體和第二抗體應答的產生。
據報導，重組IL-7蛋白藉由活化抗原特異性效應子CD8 + T細胞來增強結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染的小鼠的存活。
此外，表達IL-7的質粒可以增強注射有HSV-2 gD DNA疫苗的小鼠中的疫苗誘導的CTL和/或Th2型免疫應答。
在另一項研究中，將編碼口蹄疫病毒的VP1衣殼蛋白的DNA疫苗與表達IL-6的質粒作為初始佐劑共遞送至小鼠中，並用表達IL-7的質粒作為第二佐劑加強。用pVAX-IL-6免疫並用pVAX-IL-7加強的小鼠在活化的CD4+T細胞中產生最高表達的CD44highCD62Llow。
本公開內容提供的雙受體結合化合物當被工程化以在也表達IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc亞基的細胞的膜表面上表達時，可用於細胞療法。目前正在研究使用NK細胞或使用重定向嵌合抗原受體(CAR)T-細胞的過繼免疫療法作為贅生物和病毒感染的治療。這些細胞療法的一個挑戰是輸注細胞的次優持續存活。
可以使用標準技術構建編碼與膜蛋白融合的配體的DNA，使得雙受體結合化合物在細胞的細胞外表面表達。當表達包含IL-2Rβγc配體、IL-7Rγc配體和/或雙受體結合配體的融合蛋白時，細胞上的IL-2受體和IL-7受體變得活化，導致細胞長期存留。
可以將編碼配體的DNA摻入細胞中，並且可以經配置以產生本公開內容提供的雙重受體結合。雙受體結合化合物可以從細胞中分泌出來並且可以與分泌細胞(即自分泌信號傳導)和/或分泌細胞附近的細胞(即旁分泌信號傳導)相互作用。本公開內容提供的分泌的雙受體結合化合物可以是IL-2R激動劑和IL-7R激動劑，並且可以被設計成定位在分泌細胞附近。
本公開內容提供的雙重受體結合可以用於擴增患者體內或生物樣品內的T細胞。增加非調節性T細胞與Treg細胞的比率的方法可以包括使T細胞群體與有效量的雙重受體結合接觸。藉由測定T細胞群體中CD3+FOXP3+細胞與CD3+FOXP3細胞的比率可以測量該比率。人血液中典型的Treg頻率占總CD4+CD3+T細胞的5%至10%，然而，在某些疾病中，該百分比可以更低或更高。
雙重受體結合可以用於擴增T細胞。已經證明用嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細胞表現出改善的抗腫瘤反應，所述嵌合抗原受體(CAR)將免疫細胞活性重定向到靶標癌細胞。CAR可以包含抗體衍生的細胞外結構域，其結合期望的腫瘤相關抗原(TAA)並觸發細胞內信號級聯以活化針對靶細胞的免疫細胞。
在轉移到患者之前，可以將固定於表面的雙重受體結合暴露於體外或離體T細胞群體以誘導細胞群體的擴增。CAR-T細胞可以藉由暴露於固定形式的雙重受體結合而擴增。在將CAR-T細胞轉移到患者之前，可以將固定的雙重受體結合與CAR-T細胞分離。
可以對CAR T細胞進行基因工程化以共表達拴系形式的本公開內容提供的雙重受體結合，以支援體內持續和保持未成熟分化狀態並表現出體內抗腫瘤活性。
評估單個患者對治療的反應和使患者具有最佳治療的資格是現代保健的最大挑戰之一，並且與個性化醫學的趨勢有關。雙受體結合化合物可以具有例如對某些癌症和免疫細胞的靶標選擇性。用於正子斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)的放射性標記的雙受體結合化合物可以用於基於單次研究逐例患者分析來預測治療的靶向，從而排除預期不受益於治療的患者。一旦與濃度相關，使用雙受體結合化合物的PET/SPECT掃描就可以提供三維分佈圖，其然後可以用於劑量計算。
雙受體結合化合物可以包含一種或多種顯影劑。雙受體結合化合物可以將化合物引導和定位至表達IL-2R和IL-7R的細胞、細胞群體和組織。成像化合物可以包含一種或多種顯影劑，如放射性標記物、螢光標記物、酶促標記物或PET顯影劑。
顯影劑可以用於測定表達IL-2R和IL-7R的細胞的數目，表達IL-2R和IL-7R的細胞的表達水準，或IL-2R和IL-7R的特性，如特定的雙受體結合化合物對IL-2R和/或IL-7R的結合親和力。顯影劑可以用於例如評價表達IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基的癌細胞，或者評價Treg和/或Teff細胞。
可以檢測標記以測定化合物在患者中的生物分佈或評估治療功效的潛力。例如，表達高水準的IL-2R和IL-7R的腫瘤可能是本公開內容提供的治療性雙受體結合化合物的有吸引力的靶標。
顯影劑可以用於在治療之前、治療期間和/或治療之後評價表達IL-2R和IL-7R的細胞。
包含配體的顯影劑還可以包含能夠結合細胞表面，特別是結合細胞表面上表達的蛋白的部分。所述蛋白可以指示某種細胞類型，並被稱為細胞表面標誌物。包含配體和細胞表面標誌物的顯影劑可以用於評估表達IL-2R、IL-7R和細胞表面標誌物的細胞、細胞群體和/或組織。評估可以包括測定表達IL-2R、IL-7R和細胞表面標誌物的細胞的數目，IL-2R、IL-7R和細胞表面標誌物的表達水準和/或顯影劑對IL-2R、IL-7R和/或細胞表面標誌物的結合親和力。
顯影劑可以用於在治療之前、治療期間和/或治療之後評價表達IL-2R和IL-7R以及細胞表面標記物的細胞。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以被標記。標記的化合物可以用於診斷學。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用可檢測標誌物標記。該標記可以用於測定化合物在患者中的生物分佈或評估治療功效的潛力。例如，表達高水準的IL-2R和IL-7R的腫瘤可能是本公開提供的選擇性IL-2R和IL-7R激動劑和雙受體結合化合物的有吸引力的靶標。
本公開內容提供的雙受體結合化合物包含標記的化合物。標記的化合物可以是可檢測的標誌物，例如放射性標記的氨基酸或生物素基部分與多肽的連接，其中連接的生物素基部分可以藉由標記的親和素如含有螢光標誌物或酶促活性的鏈黴親和素檢測，所述親和素可以藉由光學或比色方法檢測。標記多肽和糖蛋白的各種方法是本領域已知的，並且可以使用標記多肽和糖蛋白的各種方法。多肽標記物的實例包括，例如，放射性同位素如3 H、14 C、35 S、125 I和131 I，螢光標記物如FITC，羅丹明和鑭系元素磷光體，酶促標記物如辣根過氧化物酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶和鹼性磷酸酶，生物素基基團，由二級報告子識別的預定的多肽表位如白氨酸拉鍊對序列，第二抗體的結合位點，金屬配體和表位標籤。標記物可以藉由不同長度的間隔臂連接以降低潛在的空間位阻。
雙受體結合化合物可以包含細胞特異性靶向部分或分子。
細胞特異性靶向部分可以包含對細胞表面上的組分如受體、蛋白質或表位具有親和力的部分。靶向部分可以包含例如對細胞表面組分具有親和力的配體或抗體。
靶向部分可以引導和濃縮包含雙受體結合化合物的化合物，所述化合物位於靶向部分靶向的細胞、細胞群體或組織上。
靶向部分可以增強IL-2R和IL-7R激動作用或IL-2R和IL-7R拮抗作用對所靶向的細胞或細胞群體的效力。
靶向部分可以在對被靶向部分靶向的細胞和未被靶向部分靶向的細胞之間提供對IL-2R和IL-7R激動作用或IL-2R和IL-7R拮抗作用的差異反應。
靶向部分可以在具有高表達水準的靶向組分的細胞和具有較低表達水準的靶向組分的細胞之間提供對IL-2R和IL-7R激動作用或IL-2R和IL-7R拮抗作用的差異反應。
雙受體結合化合物還可以包含生物活性部分或生物活性分子。雙受體結合化合物可以用於將生物活性部分或生物活性分子遞送至表達IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基的細胞、細胞群體或組織。
生物活性部分或分子可以是不可切割的，並且當與雙受體結合化合物結合時能夠發揮生物活性。
生物活性部分或分子可以是可切割的。所述部分可以藉由任何合適的機制如藉由pH、酶促機制、熱機制和/或電磁機制切割。電磁機制包括，例如，將化合物暴露於紅外線、可見光或紫外輻射，其中生物活性部分藉由能夠被輻射切割的光不穩定部分與包含配體的化合物連接。
生物活性分子可以是不可切割的，但以其它方式可活化的，如例如，藉由暴露於電磁輻射而活化。
可以選擇在一定pH下與IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc亞基具有增強的結合的配體。例如，在與實體腫瘤微環境相當的低pH下，pH選擇性配體可以對IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc亞基具有更大的結合親和力。與健康組織相關的正常pH環境中的細胞相比，包含低pH選擇性配體的雙受體結合化合物可以用於在表達IL-2Rβ亞基、IL-7Rα亞基和Rγc亞基的低pH環境中優先活化細胞。
因此，包含選擇性IL-2Rβ、IL-7Rα和/或Rγc配體如pH選擇性IL-2Rβ、IL-7Rα 和/或Rγc配體的雙受體結合化合物可以與其它pH選擇性生物活性部分和分子一起使用。
生物活性部分或生物活性分子本身可以對特定細胞群具有選擇性。例如，生物活性部分或生物活性分子可以在被選擇性配體靶向的細胞中表現出更大或更小的結合親和力、效力和/或活性。例如，當被pH選擇性配體靶向時，生物活性部分或分子可以在低pH腫瘤微環境中表現出更大的生物活性。在該實例中，生物活性部分藉由pH選擇性配體被引導至位於表達IL-2Rβ和IL-7Rα亞基的低pH腫瘤微環境中的細胞。因此，在低pH腫瘤微環境中增強了pH選擇性生物活性部分的活性。
雙受體結合化合物還可以包含細胞毒性部分或細胞毒性分子。此類化合物可以用於將細胞毒性部分或化合物遞送至表達IL-7Rα亞基的細胞，如T細胞。細胞毒性部分或分子在與所述化合物結合時可以發揮細胞毒性，或者可以被切割，並且所述部分或分子在從所述化合物釋放時可以具有細胞毒性；或者細胞毒性部分可以藉由電磁輻射活化。
細胞毒性部分或分子可以用於耗盡正在被靶向的表達IL-2Rβ亞基和IL-7Rα亞基的細胞。
細胞毒性雙受體結合化合物可以具有多於一個的Il-2Rβγc配體、多於一個的IL-7Rγc配體和/或多於一個的雙受體結合配體，因此與具有較低的IL-2Rβ和IL-7Rα亞基表達水準的細胞相比，可以表現出對高度表達IL-2Rβ和IL-7Rα亞基的細胞、細胞群體和組織的更高的親和力和/或選擇性。
細胞毒性雙受體結合化合物還可以包含細胞表面靶向組分。此類細胞毒性化合物可以表現出對表達IL-2Rβ和IL-7Rα亞基以及表面靶向組分的細胞、細胞群體和組織的增強的功效。
合適的細胞毒性分子的實例包括抗微管劑、烷化劑和DNA小溝結合劑。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用於例如治療疾病，如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺陷或感染性疾病，包括病毒性疾病如COVID-19。
本公開內容提供的雙受體結合化合物和前述中任一種的藥物組合物可以施用至患者以治療器官移植。
本公開內容提供的雙受體結合化合物和前述中任一種的藥物組合物可以與另一種化合物一起施用至患者用於治療物件中的發炎性疾病或自體免疫疾病。至少一種其它治療劑可以是本公開內容提供的雙受體結合化合物。雙受體結合化合物和至少一種其它治療劑可以疊加地或協同地起作用。至少一種另外的治療劑可以包含在含有雙受體結合化合物的相同藥物組合物或媒介物中，或者可以在單獨的藥物組合物或媒介物中。因此，除了施用雙受體結合化合物外，本公開內容提供的方法還包括施用有效治療發炎性疾病或自體免疫疾病或者與發炎性疾病或自體免疫疾病不同的疾病、病症或病況的一種或多種治療劑。本公開內容提供的方法包括施用雙受體結合化合物和一種或多種其它治療劑，條件是組合施用不會抑制雙受體結合化合物的治療功效和/或不產生不利的組合作用。
本公開內容提供的雙受體結合化合物包括治療患者的疾病，如癌症、發炎性疾病或自體免疫疾病，包括向有需要的患者施用治療有效量的能夠以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM或小於10 nM的IC50 結合IL-2R的IL-2Rβ亞基和/或Rγc亞基的特異性結合位點以及以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM或小於10 nM的IC50 結合IL-7R的IL-7Rα亞基和/或Rγc亞基的特異性結合位點的化合物。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用於治療患者的癌症。所述癌症可以是，例如，實體瘤或轉移瘤。
可以施用本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物以治療已知藉由活化IL-2R和IL-7R治療的癌症。可以施用本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物以治療已知藉由IL-2Rβγc亞基和IL-7Rαγc亞基的活化來治療的癌症，並且其中IL-7Rα亞基的同時活化損害治療功效和/或誘導不需要的副作用。
本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療例如以下癌症中的一種或多種：急性淋巴細胞白血病、急性髓樣白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌(非黑色素瘤)、B細胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓腫瘤、腦幹癌、腦腫瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、頭頸癌、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、促纖維增生性小圓細胞腫瘤、導管癌、染料癌、胰腺內分泌腫瘤(胰島細胞腫瘤)、子宮內膜癌、成室管膜細胞瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏腫瘤家族(Ewing family of tumors)、顱外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽汁膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃腸類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、成膠質細胞瘤、膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌症、淋巴譜系的造血腫瘤、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘腦和視覺通路膠質瘤、IDs相關的淋巴瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎癌、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、喉癌(laryngeal cancer)、白血病、唇和口腔癌、男性乳腺癌、惡性纖維性組織細胞瘤、惡性生殖細胞腫瘤、惡性間皮瘤、成神經管細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、口腔癌(mouth cancer)、多發性內分泌腺瘤綜合症、多發性骨髓瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓增生異常綜合症、骨髓增殖性贅生物、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌(oral cancer)、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度潛在惡性腫瘤、胰腺癌、胰腺神經內分泌腫瘤(胰島細胞腫瘤)、乳頭瘤病、副神經節瘤、鼻旁竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體實質細胞腫瘤、松果體母細胞瘤和幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、漿細胞贅生物/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠與乳腺癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性肝癌、原發性轉移性隱匿性鱗狀頸癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂和輸尿管、呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮裡氏綜合症(Sézary syndrome)、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌(非黑色素瘤)、胃癌(stomach cancer)、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌(throat cancer)、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、視覺通路和下丘腦膠質瘤、外陰癌、Waldenström巨球蛋白血症、Wilms腫瘤以及前述中任一種的全身和中樞轉移。
本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療實體瘤。
本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療腫瘤轉移。
本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療循環腫瘤細胞。
本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療例如選自以下的癌症：原發性成人和兒童腦和CNS癌症，包括成膠質細胞瘤(GBM)和星形細胞瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和大細胞肺癌；乳腺癌，包括三陰乳腺癌(TNBC)；血癌，包括骨髓增生異常綜合症(MDS)、多發性骨髓瘤(MM)和急性髓樣白血病(AML)；前列腺癌，包括去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)；肝癌，包括肝細胞癌(HCC)；食道癌和胃癌以及前述中任一種的全身和中樞轉移。
在治療癌症中有效的本公開內容提供的雙受體結合化合物或其藥物組合物的量可以至少部分地取決於疾病的性質，並且可以藉由本領域已知的標準臨床技術來確定。此外，可以使用體外或體內測定來幫助鑒定最佳的給藥範圍。給藥方案和給藥間隔也可以藉由本領域技術人員已知的方法確定。施用的本公開內容提供的雙受體結合化合物的量可以取決於所治療的患者、患者的體重、疾病的嚴重程度、施用途徑和處方醫師的判斷等因素。
對於全身性施用，可以最初從體外測定估計治療有效劑量。也可以使用本領域已知的技術從體內資料(例如動物模型)估計初始劑量。這種資訊可以用於更準確地確定人中的有用劑量。本領域普通技術人員可以基於動物資料最佳化對人的施用。
可以選擇本公開內容提供的雙受體結合化合物的劑量和適當的給藥間隔以保持患者血液中本公開內容提供的雙受體結合化合物的持續治療有效濃度，並且在某些實施方案中，不超過最小不利濃度。
可以例如每週1次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次施用包含本公開內容提供的雙受體結合化合物藥物組合物。給藥可以單獨提供或與其它藥物組合提供，並且只要有效治療疾病需要，就可以繼續。還可以在一段時間內使用連續或半連續施用進行給藥。給藥包括將藥物組合物施用至處於進食或禁食狀態的哺乳動物，如人。
藥物組合物可以以單一劑型或多種劑型或者在一段時間內以連續或積聚劑量施用。當使用多種劑型時，包含在多種劑型中的每一種內的本公開內容提供的雙受體結合化合物的量可以相同或不同。
用於施用的合適日劑量範圍可以為例如約2 µg至約200 mg 的本公開內容提供的雙受體結合化合物/千克體重。
用於施用的合適日劑量範圍可以為例如約1 µg至約50 mg的本公開內容提供的結合化合物/平方米(m2 )的身體表面。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以以例如0.001 mg/天至100 mg/天的量或以任何其它適當的日劑量施用以治療患者的癌症。劑量可以是例如0.01 μg/kg體重/周至100 μg/kg體重/周或任何其它合適的劑量。
可以施用包含本公開內容提供的雙受體結合化合物的藥物組合物以治療患者的癌症，從而在患者的血液或血漿中提供治療有效濃度的本公開內容提供的雙受體結合化合物。患者血液中本公開內容提供的雙受體結合化合物的化合物的治療有效濃度可以是例如0.01 μg/L至1,000 μg/L、0.1 μg/L至500 μg/L、1 μg/L至250 μg/L或約10 μg/L至約100 μg/L。患者血液中本公開內容提供的雙受體結合化合物的治療有效濃度可以是，例如，至少0.01 μg/L、至少0.1 μg/L、至少1 μg/L、至少約10 μg/L或至少100 μg/L。患者血液中雙受體結合化合物的治療有效濃度可以例如小於引起不可接受的副作用(包括對穩態的副作用)的量。患者血液中雙受體結合化合物的治療有效濃度可以是足以恢復和/或保持患者穩態的量。
可以施用包含雙受體結合化合物的藥物組合物以治療患者的疾病，從而在延長的時間段內，諸如例如至少1天、至少1周、至少2周、至少4周、至少5周或至少6周，在患者的血液中提供治療有效濃度的雙受體結合化合物。
施用的雙受體結合化合物的量可以在治療方案中變化。
除了本公開內容提供的雙受體結合化合物外，本公開內容提供的藥物組合物還可以包含一種或多種藥物活性化合物。可以提供此類化合物，例如，以治療用雙受體結合化合物治療的癌症，或者以治療除用雙受體結合化合物治療的癌症以外的疾病、病症或病況，以治療由施用雙受體結合化合物引起的副作用，以增強雙受體結合化合物的功效，和/或以調節雙受體結合化合物的活性。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以與至少一種其它治療劑組合使用。雙受體結合化合物可以與用於治療患者的癌症的另一種化合物一起施用至患者。至少一種其它治療劑可以是第二種不同的雙受體結合化合物。雙受體結合化合物和至少一種其它治療劑可以與另一種雙受體結合化合物疊加地，並且，在某些實施方案中，協同地起作用。至少一種另外的治療劑可以包含在含有雙受體結合化合物的相同藥物組合物或媒介物中，或者可以在單獨的藥物組合物或媒介物中。因此，除了施用雙受體結合化合物外，本公開內容提供的方法還包括施用有效治療癌症或與癌症不同的疾病、病症或病況的一種或多種治療劑。本公開內容提供的方法包括施用雙受體結合化合物和一種或多種其它治療劑，條件是組合施用不會抑制雙受體結合化合物的治療功效和/或不產生不利的組合作用。
包含雙受體結合化合物的藥物組合物可以與另一種治療劑的施用同時施用，所述另一種治療劑可以是與包含雙受體結合化合物的藥物組合物相同的藥物組合物的一部分，或者在與包含雙受體結合化合物的藥物組合物不同的藥物組合物中。雙受體結合化合物可以在施用另一種治療劑之前或之後施用。在某些組合療法中，組合療法可以包含在施用雙受體結合化合物與包含另一種治療劑的組合物之間交替，例如以最小化與特定藥物相關的不良藥物作用。當雙受體結合化合物與可能可以產生包括例如毒性在內的不良藥物作用的另一種治療劑同時施用時，另一種治療劑可以以落在低於引發不良藥物反應的門檻值的劑量施用。
包含本公開內容提供的雙受體結合化合物的藥物組合物可以與一種或多種物質一起施用，例如以增強、調節和/或控制雙受體結合化合物的釋放、生物利用度、治療功效、治療效力和/或穩定性。例如，包含雙受體結合化合物的藥物組合物可以與具有增強雙受體結合化合物的治療功效的藥理作用的活性劑共施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為有效治療患者的疾病如癌症、自體免疫疾病或發炎性疾病，如用雙受體結合化合物治療的相同疾病的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為干擾細胞增殖的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為干擾細胞代謝、作為抗代謝物、干擾RNA轉錄、干擾RNA翻譯、干擾細胞蛋白合成、干擾DNA合成和複製的前體合成、干擾嘌呤合成、干擾核苷合成、與mTOR相互作用、作為mTOR抑制劑、干擾細胞週期檢查點的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與檢查點抑制劑結合施用，所述檢查點抑制劑包括CTLA-4抑制劑，如伊匹單抗；PD-1抑制劑，如派姆單抗和納武單抗和/或PD-1抑制劑，如阿特珠單抗、阿維單抗和得瓦魯單抗。雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與免疫調節劑如CD137/4-1BB、CD27、GIYR和/或OC40結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為是細胞毒性的、引起DNA損傷、引起細胞週期停滯或引起有絲分裂災難的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為調節谷胱甘肽濃度、調節細胞內谷胱甘肽濃度、降低細胞內谷胱甘肽濃度、減少谷胱甘肽攝取進入細胞、減少谷胱甘肽合成或減少細胞內谷胱甘肽合成的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為干擾新血管形成、減少新血管形成或促進新血管形成的藥劑組合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為干擾激素穩態、干擾激素合成、干擾激素受體結合或干擾激素信號轉導的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為干擾生長因數穩態、干擾生長因數受體表達、干擾生長因數與生長因數受體結合、干擾生長因數受體信號轉導、干擾Hedgehog(Hh)信號傳導、抑制Hedgehog途徑信號傳導、抑制ALK (間變性淋巴瘤激酶)途徑信號傳導或抑制非同源末端連接(NHEJ)途徑的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與一種或多種藥劑結合施用，所述藥劑已知是或被認為是VEGFR(血管內皮生長因數受體)抑制劑、RTK(受體酪氨酸激酶)抑制劑、鈉通道電流阻斷劑、aFAK(黏著斑激酶)抑制劑、GLI(膠質瘤相關的癌基因)抑制劑、GLI1抑制劑、GLI2抑制劑、GLI3抑制劑、MAPK(有絲分裂原活化的蛋白激酶)抑制劑、MAPK/ERK途徑(也稱為Ras-Raf-MEK-ERK途徑)抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、MEK5抑制劑、MEK5/ERK5抑制劑、aRTA(腎小管性酸中毒)抑制劑、ALK(間變性淋巴瘤激酶)抑制劑、Aa LK激酶抑制劑、核轉位抑制劑、PORCN(porcupine)抑制劑、5-ARI(5α-還原酶抑制劑)、拓撲異構酶抑制劑、Ras(大鼠肉瘤)抑制劑、K-ras抑制劑、CERK(神經醯胺激酶)抑制劑、PKB(蛋白激酶B，也稱為AKT)抑制劑、AKT1抑制劑、EZH2(zeste同源物增強子2)抑制劑、BET(溴結構域和末端外結構域基序)抑制劑、SYK(脾臟酪氨酸激酶)抑制劑、JAK(janus激酶)抑制劑、SYK/JAK抑制劑、IDO(吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶)抑制劑、IDO1抑制劑、RXR(視黃酸X受體)活化劑、選擇性RXR活化劑、p-糖蛋白抑制劑、ERK抑制劑、PI3K(磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶)抑制劑、BRD(含溴結構域的蛋白質)抑制劑、BRD2抑制劑、BRD3抑制劑、BRD4抑制劑、BRDT(溴結構域睾丸特異性蛋白質)抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、NRT(核苷類似物逆轉錄酶)抑制劑、PIM(莫洛尼病毒的前病毒整合)抑制劑、EGFR(表皮生長因數受體)抑制劑、光敏劑、放射敏化劑、ROS(原癌基因，受體酪氨酸激酶)抑制劑、ROS1(原癌基因1)抑制劑、CK(酪蛋白激酶)抑制劑、CK2抑制劑、Bcr-Abl(斷裂點簇集區–Abelson原癌基因)酪氨酸激酶抑制劑如達沙替尼、微管穩定劑、微管解聚/分解抑制劑、DNA嵌入劑、雄激素受體拮抗劑、化學保護劑、HDAC(組蛋白脫乙醯酶)抑制劑、DPP(二肽基肽酶)抑制劑、DPP-4抑制劑、BTK(布魯頓氏酪氨酸激酶)抑制劑、激酶抑制劑如伊馬替尼、酪氨酸激酶抑制劑如尼祿替尼、ARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制劑、CDK(細胞週期蛋白依賴性激酶)抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、CDK4/6抑制劑、HIF1α(缺氧誘導因數1-α)抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA連接酶IV抑制劑、NHEJ(非同源末端連接)抑制劑、DNA連接酶IV、NHEJ抑制劑和RAF抑制劑、TKI和RAF抑制劑、TKI和RAF抑制劑如索拉非尼、PDT(光動力療法)敏化劑、ATR(共濟失調毛細血管擴張-和Rad3相關的蛋白激酶)抑制劑或者前述中任一種的組合。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與一種或多種化學治療劑結合施用，所述化學治療劑，諸如例如VEGFR抑制劑如呋喹替尼、莫替沙尼(motesanib)/AMG-706、瓦他拉尼鹼(vatalanib)；RTK抑制劑如帕納替尼；鈉通道阻斷劑如GS967；FAK抑制劑如TAE226；GLI1和GLI2抑制劑如GANT61；MEK抑制劑如比美替尼(binimetinib)；RTA抑制劑如尼利伐尼(linifanib)；ALK抑制劑如brigstinib；溴丙酮酸；DNA烷化劑如噻替呱；核轉位因數如JSH-23；PORCn抑制劑如Wnt-C59；5α-還原酶抑制劑如度他雄胺；拓撲異構酶抑制劑如卡柔比星；RAS抑制劑如Kobe0065；CerK抑制劑如NVP-231；AKT抑制劑如uprosertib；EZH2抑制劑如GSK-503；BET溴結構域抑制劑如OTX015；MEK5/ERK5抑制劑如BIX02189；Syl/JAK抑制劑如cerdulatinib；IDO1抑制劑如NLG919；視黃酸X受體活化劑如bexsrotene；PGP抑制劑如阿考替胺或actotiamide HCl；Erk抑制劑如SCH772984；PI3K抑制劑如gedatolisib；JAK抑制劑 如盧梭替尼；AKT抑制劑如afuresertib或afuresertib HCl；ALK1抑制劑如色瑞替尼(ceritinib)；HDAC抑制劑如abexinostat；DPP抑制劑如oamarigliptin；EGFR抑制劑如吉非替尼(gefittinib)；EZH2抑制劑如GSK126；BTK抑制劑如依魯替尼(ibrutinib)；激酶抑制劑如imatinin HCl；IDO抑制劑如INCB024360；DNA交聯劑如絲裂黴素C；酪氨酸激酶抑制劑如尼祿替尼；PARP抑制劑如奧拉帕尼；微管蛋白穩定促進劑如紫杉醇；CDK4/6抑制劑如帕博西尼；RTK抑制劑如舒尼替尼；PDT敏化劑如tslsporfin；p糖蛋白抑制劑如tariquidar；ATR抑制劑如VE-822；HDAC抑制劑如PCI-24781；DPP抑制劑如奧格列汀(omarigliptin)；EGFR抑制劑如吉非替尼(gefinib)；EZH2抑制劑如GSK126；BTK抑制劑如irbrutinib；IDO抑制劑如INCB024360；或者前述中任一種的組合。
例如，雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與另一種化學治療劑結合施用，所述另一種化學治療劑為諸如例如N -乙醯基半胱氨酸(NAC)、阿黴素、阿侖單抗、氨磷汀、三氧化二砷、抗壞血酸、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗、硼替佐米(bortezomib)、白消安、buthionine sulfoxime、卡非佐米、卡莫司汀、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢黴素、阿糖胞苷、達沙替尼、datinomycin、去纖苷、地塞米松、多西他賽、多柔比星、依託泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、吉西他濱、干擾素α、伊匹單抗、來那度胺(lenalidomide)、亞葉酸、美法侖、mycofenolate mofetil、紫杉醇、帕利夫明、帕比司他、pegfilrastim、潑尼松龍、強的松、來那度胺(Revlimid)、利妥昔單抗、雷帕黴素、2-巰基乙烷磺酸鈉(美司鈉)、硫代硫酸鈉、他克莫司、替莫唑胺、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替呱、拓撲替康、萬珂(velcade)或者前述中任一種的組合。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與其它化學治療劑一起用於組合療法，所述其它化學治療劑包括一種或多種抗代謝物，如葉酸類似物；嘧啶類似物，如氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷；嘌呤類似物，如巰嘌呤、硫鳥嘌呤和噴司他丁；天然產物，如長春鹼、長春新鹼、依託泊苷、特替泊苷(tertiposide)、更生黴素、道諾黴素、doxurubicin、博來黴素、mithamycin、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶和干擾素α；鉑配位絡合物，如順鉑和卡鉑；米托蒽醌；羥基脲；丙卡巴肼；激素和拮抗劑，如強的松、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺和亮丙瑞林、抗血管生成劑或抑制劑，如血管抑素、視黃酸、紫杉醇，雌二醇衍生物和噻唑並嘧啶衍生物；細胞凋亡預防劑；雷公藤甲素；秋水仙鹼；盧立康唑；和放射治療。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與抑制DNA修復的化合物諸如例如O6-苄基鳥嘌呤(O6-BG)共施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與一種或多種化學治療劑結合施用，所述一種或多種化學治療劑為諸如例如阿巴瑞克、阿比特龍、醋酸阿比特龍、n -乙醯半胱氨酸、鹽酸阿柔比星、阿黴素、腺嘌呤、阿法替尼、馬來酸阿法替尼、阿侖單抗、阿侖膦酸鈉、阿利維A酸、別嘌醇鈉、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特、氨基乙醯丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、血管抑素、阿普斯特、阿瑞匹坦、三氧化二砷、抗壞血酸、l-天冬醯胺酶、氮雜胞苷、硫唑嘌呤鈉、巴多昔芬(serm)、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、O6-苄基鳥嘌呤、貝伐單抗、蓓薩羅丁、比卡魯胺、比立考達(biricodar)、硫酸博來黴素、硼替佐米、博舒替尼、溴夫定、布舍瑞林、白消安、buthionine sulfoxime、卡巴他賽、卡博替尼、卡培他濱、卡鉑、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯屈磷酸二鈉、氯法拉濱、克唑替尼、環磷醯胺、環孢黴素、阿糖胞苷、阿糖胞苷、達拉菲尼、達卡巴嗪、更生黴素、達沙替尼、datinomycin、道諾黴素、地西他濱、defribrotide、醋酸地加瑞克、地塞米松、鹽酸右雷佐生、亞絲醌(diaziquone)、己烯雌酚、多西他賽、去氧氟尿苷、鹽酸多柔比星、多柔比星游離鹼、屈他雄酮丙酸酯、度他雄胺、艾曲波帕、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、鹽酸埃羅替尼、雌莫司汀磷酸鈉、乙炔雌二醇、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依維莫司、依西美坦、芬太尼、非格司亭、芬戈莫德、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福美司坦、甲醯美法侖、福沙吡坦、福莫司汀、氟維司群、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱游離鹼、谷胱甘肽、glyciphosphoramide、甘磷醯芥、醋酸戈舍瑞林、鹽酸格拉司瓊、heptaplatin、己基5-氨基乙醯丙酸、醋酸組氨瑞林、己酸羥孕酮、羥基脲、伊班膦酸鈉、依魯替尼、埃克替尼、鹽酸伊達比星、艾代拉裡斯、皰疹淨、異環磷醯胺、干擾素α、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、醋酸蘭瑞肽、拉帕替尼游離鹼、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬、來那度胺、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、鹽酸左旋咪唑、左亞葉酸鈣、碘苄胍、洛鉑、洛莫司丁、maropitant、馬索羅酚、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、鹽酸美法侖、巰嘌呤、巰基乙烷磺酸鈉、氨甲蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基乙醯丙酸、亞甲藍、甲異靛(methylisoindigotin)、米伐木肽、米替福新、米鉑、mithamycin、二溴甘露醇、絲裂黴素C、米托坦、鹽酸米托蒽醌、嗎替麥考酚酯、nabiximols、那法瑞林、諾龍、奈達鉑、奈拉濱、奈妥吡坦、尼祿替尼、尼魯米特、尼莫司汀、尼達尼布、諾考達唑、奧曲肽、奧拉帕尼、高三尖杉酯鹼、鹽酸昂丹司瓊、奧沙利鉑、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、帕米膦酸二鈉、帕比司他、帕瑞肽、鹽酸帕唑帕尼、pegfilrastim、培美曲塞二鈉、噴司他丁、培洛黴素、呱泊溴烷、吡柔比星、普樂沙福、普卡黴素、泊馬度胺、帕納替尼、卟吩姆鈉、泊非黴素、普拉曲沙、潑尼莫司汀、潑尼松龍、強的松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸喹高萊、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉多替尼(radotinib)、雷莫司汀、視黃酸、revlimide、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛、盧梭替尼、磷酸盧梭替尼、司莫司汀、雷帕黴素、硫代硫酸鈉、索拉非尼游離鹼、甲苯磺酸索拉非尼、鏈脲菌素、舒芬太尼、舒尼替尼、他克莫司、他拉泊芬鈉、他米巴羅汀、檸檬酸他莫昔芬、他噴他多、替莫卟吩、替莫唑胺、西羅莫司脂化物、替尼泊苷、特立氟胺、特替泊苷、睾內酯、丙酸睾酮、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替呱、胸腺法新、磷酸toceranib、鹽酸拓撲替康、檸檬酸托瑞米芬、曲貝替定、曲美替尼、維甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、托烷司瓊、烏拉莫司汀、戊柔比星、凡德他尼、vedotin、維莫非尼、維替泊芬、長春鹼、硫酸長春新鹼、長春新鹼游離鹼、長春地辛、酒石酸長春瑞濱、伏立諾他和唑來膦酸。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與一種或多種化學治療劑結合施用，所述一種或多種化學治療劑為諸如例如abemaciclib、醋酸阿比特龍、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼(acalabrutinib)、AC-T、ADE、ado曲妥珠單抗、馬來酸阿法替尼、阿地白介素、艾樂替尼、阿侖單抗、阿培利司(alpelisib)、氨磷汀、氨基乙醯丙酸鹽酸鹽、阿那曲唑、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦、三氧化二砷、天冬醯胺酶erwinia chrysanthemi、阿特珠單抗、阿維單抗、axicabtagene ciloleucel、阿昔替尼、氮雜胞苷、BEACOPP、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、BEP、貝伐單抗、蓓薩羅丁、比卡魯胺、比美替尼、硫酸博來黴素、博納吐單抗、硼替佐米、博舒替尼、維布妥昔單抗、布加替尼、BuMel、白消安、卡巴他賽、蘋果酸卡博替尼(cabozantinib-s-malate)、CAF、calaspargase pegol-mknl、卡培他濱、卡普賽珠單抗(caplacizumab-yhdp)、CAPOX、卡鉑、卡鉑-泰素、卡非佐米、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、西米普利單抗-rwlc、色瑞替尼、西妥昔單抗、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-強的松、CHOP、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、CMF、考比替尼、鹽酸庫潘尼西(copanlisib hydrochloride)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克唑替尼、CVP、環磷醯胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、甲磺酸達拉菲尼、達卡巴嗪、達克替尼、更生黴素、達雷木單抗、達依泊汀α、達沙替尼、鹽酸道諾黴素、鹽酸道諾黴素和阿糖胞苷脂質體、地西他濱、去纖苷鈉、地加瑞克、denileukin diftitox、地諾單抗、地塞米松、鹽酸右雷佐生、地努圖希單抗(dinutuximab)、多西他賽、鹽酸多柔比星、鹽酸多柔比星脂質體、得瓦魯單抗、duvelisib、艾洛珠單抗、艾曲波帕乙醇胺、emapalumab-lzsg、甲磺酸恩西地平(enasidenib mesylate)、康奈非尼(encorafenib)、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、EPOCH、阿法依泊汀(epoetin alfa)、厄達替尼、甲磺酸艾日布林、鹽酸埃羅替尼、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依維莫司、依西美坦、fec、非格司亭、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶注射劑、氟尿嘧啶-局部、氟他胺、伊立替康、伊立替康-貝伐單抗、伊立替康-西妥昔單抗、folfirinox、folfox、福他替尼二鈉、FU-LV、氟維司群、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、富馬酸吉列替尼(gilteritinib fumarate)、馬來酸格拉吉布(glasdegib maleate)、穀卡匹酶(glucarpidase)、醋酸戈舍瑞林、格拉司瓊(granisetron)、HPV二價疫苗、HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、HPV uadrivalent疫苗重組體、羥基脲、hyper-CVAD、替伊莫單抗、依魯替尼、ICE、鹽酸伊達比星、艾代拉裡斯、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特、依託珠單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α-2b重組體、碘苄胍131 I、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、艾伏尼布(ivosidenib)、伊沙匹隆、檸檬酸艾沙佐米(ixazomib citrate)、JEB、醋酸蘭瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate)、來那度胺、甲磺酸樂伐替尼、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、洛莫司丁、蘿拉替尼(lorlatinib)、lutetium Lu 177-dotatate、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、美法侖、鹽酸美法侖、巰嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、溴化甲基納曲酮、米哚妥林、絲裂黴素c、鹽酸米托蒽醌、mogamulizumab-kpkc、moxetumomab pasudotox-tdfk、MVAC、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈拉濱、馬來酸來那替尼、奈妥吡坦和鹽酸帕洛諾司瓊、尼祿替尼、尼魯米特、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、納武單抗、阿托珠單抗、OEPA、奧法木單抗、OFF、奧拉帕尼、奧拉單抗、高三尖杉酯鹼、鹽酸昂丹司瓊、OPPA、甲磺酸奧斯替尼(osimertinib mesylate)、奧沙利鉑、紫杉醇、紫杉醇白蛋白穩定的納米顆粒製劑、PAD、帕博西尼、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊和奈妥吡坦、帕米膦酸二鈉、帕尼單抗、帕比司他、鹽酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培門冬酶、培非格司亭、聚乙二醇幹擾素α-2b、派姆單抗、培美曲塞二鈉、帕妥珠單抗、普樂沙福、polatuzumab vedotin-piiq、泊馬度胺、鹽酸帕納替尼、普拉曲沙、強的松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸普萘洛爾、鐳223二氯化物、鹽酸雷洛昔芬、雷莫蘆單抗、拉布立酶、ravulizumab-cwvz、R-CHOP、R-CVP、重組HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組干擾素α-2b、瑞戈非尼、R-EPOCH、瑞博西尼、R-ICE、利妥昔單抗、利妥昔單抗和人透明質酸酶、鹽酸羅拉吡坦、羅米地辛、咯咪珀咯、樟腦磺酸瑞卡帕布 (rucaparib camsylate)、磷酸盧梭替尼、司妥昔單抗(siltuximab)、sipuleucel-t、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、蘋果酸舒尼替尼、TAC、tagraxofusp-erzs、甲苯磺酸他佐帕利(talazoparib tosylate)、滑石、talimogene laherparepvec、檸檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、西羅莫司脂化物、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替呱、tisagenlecleucel、托珠單抗、鹽酸拓撲替康、托瑞米芬、TPF、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗和hyaluronidase-oysk、三氟尿苷和鹽酸地匹福林、尿苷三乙酸酯、VAC、戊柔比星、VAMP、凡德他尼、VeIP、維莫非尼、維奈托克(venetoclax)、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞濱、vip、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他、XELIRI、XELOX、Ziv-aflibercept、唑來膦酸和前述中任一種的組合。
施用雙受體結合化合物或其藥物組合物用於治療癌症的功效可以使用體外和動物研究以及在臨床試驗中評估。
雙受體結合化合物或其藥物組合物在治療癌症中的適合性可以藉由本領域中描述的方法來確定。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療發炎性疾病。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以施用至需要此類治療的患者以治療發炎性疾病。
發炎性疾病的實例包括過敏症、阿茲海默症、貧血、僵直性脊椎炎、關節炎、動脈粥狀硬化、哮喘、孤獨症、關節炎、腕管綜合症、麩質過敏症、結腸炎、克羅恩病、充血性心力衰竭、皮炎、糖尿病、憩室炎、濕疹、纖維肌痛、纖維化、膽囊疾病、胃食道逆流疾病、橋本甲狀腺炎、心臟病發作、肝炎、腸道易激綜合症、腎衰竭、狼瘡、多發性硬化症、腎炎、神經病、胰腺炎、帕金森病、銀屑病、風濕性多肌病、類風濕性關節炎、硬皮病、中風、手術併發症和潰瘍性結腸炎。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療自體免疫疾病。自體免疫疾病可以被定義為人疾病，其中免疫系統攻擊其自身的蛋白質、細胞和/或組織。自體免疫疾病的全面列表和綜述可以見於，例如，The Autoimmune Diseases , Rose和Mackay, 2014, Academic Press中。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以施用至需要此類治療的患者以治療自體免疫疾病。
自體免疫疾病的實例包括艾迪生氏病(Addison’s disease)、無丙種球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBN腎炎、抗磷脂綜合症、自身免疫性血管水腫、自身免疫家族性自主神經異常、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性視網膜病、自身免疫性蕁麻疹、軸突和神經元神經病、巴婁氏病(Balo’s disease)、白塞氏病(Bechet’s disease)、良性黏膜類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、卡斯爾門病(Castleman disease)、麩質過敏症、查加斯病、慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病、慢性復發性多病灶性骨髓炎、Churg-Strauss、瘢痕性類天皰瘡、Cogan綜合症、冷凝集素病、先天性心臟阻滯、柯薩奇病毒性心肌炎、CREST綜合症、克羅恩病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病(Devic’s disease)、盤狀狼瘡、德雷斯勒綜合症(Dressler’s syndrome)、子宮內膜異位、嗜酸細胞性食道炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、特發性混合性冷球蛋白血症、伊文氏綜合症(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維性肺泡炎、巨細胞動脈炎、巨細胞性心肌炎、腎小球性腎炎、Goodpasture綜合症、肉芽腫性多血管炎、格雷夫斯病(Graves’ disease)、格林-巴厘綜合症(Guillain-Barre syndrome)、橋本甲狀腺炎、溶血性貧血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹或妊娠性類天皰瘡、低丙球蛋白血症、IgA腎病、IgG4相關的硬化性疾病、免疫性血小板減少性紫癜、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎病、蘭伯特-伊頓綜合症(Lambert-Eaton syndrome)、白細胞破碎性血管炎、扁平苔癬、苔癬硬化症、木樣結膜炎、線狀IgA疾病、狼瘡、慢性萊姆病、美尼爾病(Meniere’s diseases)、顯微鏡下多血管炎、混合性結締組織疾病、蠶蝕性角膜潰瘍、Mucha-Habermann疾病、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、嗜睡症、神經脊髓炎、optica、中性粒細胞減少、眼部疤痕性類天皰瘡、視神經炎、復發性風濕病、PANDAS、副腫瘤性小腦變性、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、Parry Romberg綜合症、睫狀體扁平部炎、Parsonage-Turner綜合症、天皰瘡、周圍神經病、靜脈周圍腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS綜合症、結節性多動脈炎、多腺體綜合症、風濕性多肌病、多肌炎、心肌梗死後綜合症、心包切開術後綜合症、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃體酮皮炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、純紅細胞再生障礙、壞疽性膿皮病、雷諾現象(Raynaud’s phenomenon)、反應性關節炎、反射交感性營養不良、復發性多軟骨炎、不寧腿綜合症、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、結節病、Schmidt綜合症、鞏膜炎、硬皮病、乾燥綜合症、精子和睾丸自身免疫、僵人綜合症、亞急性細菌性心內膜炎、Susac綜合症、交感性眼炎、大動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、血小板減少性紫癜、Tolosa-Hunt綜合症、橫貫性脊髓炎、第1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病、葡萄膜炎、血管炎、白斑症和韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以用於治療自身免疫性病症，例如，狼瘡、移植物抗宿主病、丙型肝炎誘導的血管炎、第1型糖尿病、多發性硬化症、自發性流產(spontaneous loss of pregnancy)、特應性疾病和炎症性腸病。
雙受體結合化合物可以與一種或多種另外的治療劑一起施用用於治療自體免疫疾病。雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與一種或多種免疫抑制劑結合施用，所述免疫抑制劑包括例如，皮質類固醇如強的松、布地奈德和潑尼松龍；Janus激酶抑制劑如托法替尼；鈣調磷酸酶抑制劑如環孢黴素和他克莫司；mTOR抑制劑如雷帕黴素和依維莫司；IMDH抑制劑如咪唑硫嘌呤、來氟米特和麥考酚酯；生物製劑如阿巴西普、阿達木單抗、阿那白滯素、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔、依奇珠單抗、那他珠單抗、利妥昔單抗、蘇金單抗、托珠單抗、優特克單抗和維多珠單抗(vedolizumab)；以及單複製抗體如巴厘昔單抗和達利珠單抗。
可以將雙受體結合化合物或其藥物組合物施用至患者以治療與T細胞的活化、增殖、代謝和/或分化相關的疾病。
可以將雙受體結合化合物或其藥物組合物施用至患者以治療器官移植。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與已知或被認為干擾增殖、干擾有絲分裂、干擾DNA複製或干擾DNA修復的藥劑結合施用。
可以將雙受體結合化合物或其藥物組合物施用至患者以治療免疫缺陷疾病。
原發性免疫缺陷疾病的實例包括自身免疫性淋巴細胞增生綜合症、自身免疫性多腺體綜合症1型、BENTA疾病、半胱天冬酶8缺陷狀態、CARD9缺乏 症、慢性肉芽腫性疾病、普通變化型免疫缺陷病、先天性中性粒細胞減少綜合症、CTLA4缺乏症、DOCK8缺乏症、GATA2缺乏症、糖基化病症、高免疫球蛋白E綜合症、高免疫球蛋白M綜合症、干擾素γ、白細胞介素12和白細胞介素23缺乏症、白細胞黏附缺乏症、LRBA缺乏症、PI2激酶疾病、PLCG2相關的抗體缺乏症和免疫失調、重症綜合性免疫缺陷、STAT3顯性負效疾病、STAT3獲得功能疾病、疣、低丙球蛋白血症、感染和骨髓粒細胞缺乏症(myelokathexis)綜合症、Wiskott-Aldrich綜合症、X連鎖無丙種球蛋白血症、X連鎖淋巴細胞增生性疾病和XMEN疾病。
繼發性免疫缺陷疾病在免疫系統受到環境因素如感染、化療、嚴重燒傷或營養不良的損害時發生。繼發性免疫缺陷疾病的實例包括新生兒免疫缺陷，如不成熟的淋巴器官、缺乏記憶免疫、低母體IgG水準、減少的中性粒細胞儲存池、降低的中性粒細胞功能和降低的自然殺傷細胞活性；老年相關的免疫缺陷，如抗原特異性細胞免疫降低、T細胞寡複製(oligoconality)和受限制的B細胞庫；營養不良相關的免疫缺陷，如降低的細胞免疫應答和變弱的黏膜屏障；糖尿病相關的免疫缺陷，如降低的有絲分裂原誘導的淋巴細胞增殖、缺陷型吞噬作用和降低的趨化性；慢性尿毒癥相關的免疫缺陷如降低的細胞免疫應答、降低的記憶抗體應答的產生和降低的趨化性；遺傳綜合症，如缺陷型吞噬作用、缺陷型趨化性和抗原特異性免疫應答的可變缺陷；以及抗炎、免疫調節和免疫抑制藥物治療相關的免疫缺陷，如淋巴細胞減少症、降低的細胞免疫應答和無變應性、降低的促炎細胞因數、降低的吞噬作用、降低的趨化性、中性粒細胞減少和變弱的黏膜屏障；環境條件，如增加的淋巴細胞凋亡、增加的致耐受性細胞因數的分泌、血球減少、降低的細胞免疫和無變應性和應激誘導的非特異性免疫活化；以及感染性疾病如T細胞淋巴細胞減少症、降低的細胞免疫應答和無變應性和缺陷型抗原特異性抗體應答。
可以將雙受體結合化合物或其藥物組合物施用至患者增加免疫受損患者的免疫應答。
可以將雙受體結合化合物或其藥物組合物施用至患者以增加老年患者的免疫應答。
可以將雙受體結合化合物或其藥物組合物施用至患者以治療感染性疾病。
感染性疾病的實例包括不動桿菌感染、放線菌病、非洲昏睡病(非洲錐蟲病)、AIDS(後天免疫缺乏症候群)、阿米巴病、邊蟲病、血管圓線蟲病、異尖線蟲病、炭疽、溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium haemolyticum )感染、阿根廷出血熱(Argentine hemorrhagic fever)、蛔蟲病、麯黴病、星狀病毒感染、巴貝西蟲病、蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus )感染、細菌性腦膜炎、細菌性肺炎、細菌性陰道病、擬桿菌感染、小袋蟲病、巴爾通氏體病、蛔蟲感染、非性病性梅毒、梅毒、雅司病、BK病毒感染、黑毛結節病(black piedra)、芽囊原蟲病(blastocystosis)、芽生菌病、玻利維亞出血熱、肉毒中毒(和嬰兒肉毒中毒)、巴西出血熱、布氏菌病、黑死病、伯克氏菌感染、布路裡潰瘍、杯狀病毒感染(諾如病毒和札幌病毒(Sapovirus))、彎桿菌病、念珠菌病(candidiasis)(念珠菌病(Moniliasis)；鵝口瘡)、毛細線蟲病、卡裡翁氏病(carrion's disease)、貓抓病、蜂窩組織炎、查加斯病(美洲錐蟲病)、軟下疳(chancroid)、水痘、基孔肯雅熱、衣原體、肺炎嗜衣原體(Chlamydophila pneumonia) 感染(臺灣急性呼吸試劑或TWAR)、霍亂、著色芽生菌病、壺菌病、支睾吸蟲病、難辨梭菌結腸炎(Clostridium difficile colitis )、球孢子菌病、科羅拉多壁虱熱(CTF)、感冒(急性病毒性鼻咽炎；急性鼻炎、冠狀病毒疾病2019(COVID-19)、克雅氏病(CJD)、克裡米亞剛果出血熱(CCHF)、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症(CLM)、圓孢球蟲病、囊尾幼蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱、柵藻(desmodesmus)感染、dientamoebiasis、白喉、裂頭絛蟲病、麥迪那龍線蟲病、埃博拉出血熱、包蟲病、埃裡希體病、蟯蟲病(蟯蟲感染)、腸球菌感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、Epstein–Barr病毒感染單核細胞增多症(Mono)、傳染性紅斑(第五病)、fxanthem subitum(第六病)、肝片吸蟲病、薑片蟲病、致命性家族性失眠症(FFI)、絲蟲病、藉由(產氣莢膜梭菌Clostridium perfringens )的食物中毒、獨立生存的阿米巴感染、梭菌感染、氣性壞疽(gas gangrene/Clostridial myonecrosis)、地黴病、Gerstmann-Sträussler-Scheinker綜合症 (GSS)、賈第蟲病、鼻疽病、顎口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫(杜諾凡病)、A組鏈狀球菌感染、B組鏈狀球菌感染、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )感染、手足口病(HFMD)、漢坦病毒肺綜合症(HPS)、中原病毒(Heartland virus)疾病、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori )感染、溶血性尿毒癥綜合症(HUS)、腎綜合症出血熱(HFRS)、亨得拉病毒感染、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純性皰疹、組織胞漿菌病、鉤蟲感染、人博卡病毒感染、人伊氏埃立克體病(human ewingii ehrlichiosis)、人粒細胞無形體病(HGA)、人偏肺病毒感染、人單核細胞埃立克體病、人乳頭瘤病毒(HPV)感染、人副流感病毒感染、膜殼絛蟲病、流行性感冒(flu)、等孢球蟲病、川崎病、角膜炎、金格桿菌(Kingella kingae )感染、苦魯病、拉沙熱、軍團桿菌病(Legionellosis) (軍團病(Legionnaires' disease))、利什曼病、麻風病、鉤端螺旋體病、李氏桿菌病、萊姆病(萊姆疏螺旋體病)、淋巴絲蟲病(象皮病)、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、瑪律堡出血熱(MHF)、麻疹、類鼻疽(惠特莫爾氏病(Whitmore's disease))、腦膜炎、腦膜炎球菌病、後殖吸蟲病、微孢子蟲病、中東呼吸綜合症(MERS)、傳染性軟疣(MC)、猴痘、腮腺炎、鼠型斑疹傷寒(地方性斑疹傷寒)、足分支菌病、生殖支原體(mycoplasma genitalium)感染、支原體肺炎、蠅蛆病、新生兒結膜炎(新生兒眼炎)、尼帕病毒感染、諾卡菌病、諾如病毒(兒童和嬰兒)、盤尾絲蟲病(河盲症)、後睾吸蟲病、副球孢子菌病(南美芽生菌病)、肺吸蟲病、巴斯德菌病、頭蝨病(頭蝨)、體虱病(體虱)、陰虱病(陰虱、毛虱)、骨盆發炎性疾病(PID)、百日咳(頓咳)、瘟疫、肺炎球菌感染、肺孢子蟲性肺炎(PCP)、肺炎、脊髓灰質炎、龐提阿克熱、普氏菌感染、原發性阿米巴腦膜炎(PAM)、進行性多灶性白質腦病、鸚鵡熱、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道合胞體病毒感染、鼻孢子蟲病、鼻病毒感染、立克次氏體感染、立克次氏體痘、裡夫特裂谷熱(RVF)、洛磯山斑疹熱(RMSF)、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏菌病、SARS(嚴重急性呼吸綜合症)、疥瘡、猩紅熱、血吸蟲病、敗血症、志賀氏菌病(桿菌痢疾)、帶狀皰疹(shingles/Herpes zoster)、天花(痘症)、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、類圓線蟲病、亞急性硬化性全腦炎、絛蟲病、破傷風(牙關緊閉症)、顏面癬(須癬)、頭癬(頭皮癬)、體癬(tinea corporis/ringworm of the body)、股癬(tinea cruris/Jock itch)、手癬(tinea manum/ringworm of the hand)、黑癬、腳癬(足癬)、甲癬(甲真菌病)、花斑癬(花斑糠疹)、弓蛔蟲病(眼幼蟲移行症(OLM))、弓蛔蟲病(內臟幼蟲移行症(VLM))、弓形體病、沙眼、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲病(鞭蟲感染)、結核病、兔熱病、傷寒、斑疹傷寒、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum )感染、溪穀熱、委內瑞拉馬腦炎、委內瑞拉出血熱、副溶血弧菌腸炎(vibrio parahaemolyticus enteritis)、創傷弧菌(vibrio vulnificus)感染、病毒性肺炎、西尼羅河熱、白毛結節病(white piedra)(白禿瘡(tinea blanca))、黃熱病、假結核耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis )感染、耶氏症(yersiniosis)、zeaspora、寨卡熱和接合菌病。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以單獨或組合用於治療疾病，所述疾病包括急性髓樣白血病、B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、抑鬱症、牙齦萎縮、C型肝炎、HIV感染、人乳頭瘤病毒、特發性CD4淋巴細胞減少症、繼發於器官移植的免疫缺陷、脂肪代謝障礙、卡波西肉瘤淋巴瘤、淋巴細胞減少症、套細胞淋巴瘤、多發性硬化症、骨髓增生異常綜合症、非霍奇金淋巴瘤、復發的成人彌漫性大細胞淋巴瘤、復發的濾泡性淋巴瘤、類風濕性關節炎、敗血症和第2型糖尿病。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用於治療癌症，如轉移性乳腺癌、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌、轉移性前列腺癌、IV期前列腺癌、去勢耐受性前列腺癌、成神經細胞瘤、黑色素瘤、腎癌、骨髓增殖性贅生物、肉瘤和神經皮膚腫瘤。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以與替莫唑胺組合用於大的成膠質細胞瘤，與阿特珠單抗組合用於治療皮膚癌如MCC、C5CC和黑色素瘤，與派姆單抗組合用於治療三陰乳腺癌，以及與CAR-T療法組合用於治療兒科急性淋巴細胞白血病。
包含雙受體結合化合物的藥物組合物可以與另一種治療劑的施用同時施用，所述另一種治療劑可以是與包含雙受體結合化合物的藥物組合物相同的藥物組合物的一部分，或者在與包含雙受體結合化合物的藥物組合物不同的藥物組合物中。雙受體結合化合物可以在施用另一種治療劑之前或之後施用。在組合療法中，組合療法可以包含在施用雙受體結合化合物與包含另一種治療劑的組合物之間交替，例如以最小化與特定藥物相關的不良藥物作用。當雙受體結合化合物與可能可以產生包括例如毒性在內的不良藥物作用的另一種治療劑同時施用時，另一種治療劑可以以落在低於引發不良藥物反應的門檻值的劑量施用。
包含雙受體結合化合物的藥物組合物可以與一種或多種物質一起施用以增強、調節和/或控制雙受體結合化合物的釋放、生物利用度、治療功效、治療效力、穩定性。例如，為了增強雙受體結合化合物、其代謝物或前述中任一種的藥物組合物的治療功效，可以與一種或多種活性劑共施用以增加雙受體結合化合物從胃腸道到體循環的吸收或擴散，或者抑制物件血液中雙受體結合化合物的降解。包含雙受體結合化合物的藥物組合物可以與具有增強雙受體結合化合物的治療功效的藥理作用的活性劑共施用。
雙受體結合化合物或包含前述中任一種的藥物組合物可以與已知或被認為有效治療患者的發炎性疾病或自體免疫疾病的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或包含前述中任一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾增殖的藥劑結合施用。雙受體結合化合物或包含前述中任一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾有絲分裂的藥劑結合施用。雙受體結合化合物或包含前述中任一種的藥物組合物可以與已知或被認為干擾DNA複製的藥劑結合施用。雙受體結合化合物或包含雙受體結合化合物的藥物組合物可以與已知或被認為干擾DNA修復的藥劑結合施用。
雙受體結合化合物或其藥物組合物可以與另一種化合物一起施用至患者用於治療患者的發炎性疾病或自體免疫疾病。至少一種其它治療劑可以是本公開內容提供的不同的雙受體結合化合物。雙受體結合化合物和至少一種其它治療劑可以疊加地或協同地起作用。所述至少一種另外的治療劑可以包含在含有雙受體結合化合物的相同藥物組合物或媒介物中，或者可以在單獨的藥物組合物或媒介物中。因此，除了施用雙受體結合化合物外，本公開內容提供的方法還包括施用有效治療發炎性疾病或自體免疫疾病或者與發炎性疾病或自體免疫疾病不同的疾病、病症或病況的一種或多種治療劑。本公開內容提供的方法包括施用雙受體結合化合物和一種或多種其它治療劑，條件是組合施用不會抑制雙受體結合化合物的治療功效和/或不產生不利的組合作用。
本公開內容提供的雙受體結合化合物可以在體外用作理解IL-2R和IL-7的生物學作用的工具，包括評價被認為影響IL-2R和IL-7的產生以及受體結合過程以及受IL-2R和IL-7的產生以及受體結合過程影響的因素。雙受體結合化合物也可用於開發與IL-2R和IL-7R結合並活化IL-2R和IL-7R的其它化合物，因為該化合物提供了應促進此類開發的有關結構和活性之間的關係的有用資訊。
雙受體結合化合物在篩選新的IL-2R和IL-7R激動劑和拮抗劑的測定中也可以用作競爭性結合物。在此類測定中，雙受體結合化合物可以在沒有修飾的情況下使用或可以以多種方式修飾；例如，藉由標記，如共價或非共價連接直接或間接提供可檢測信號的部分。在這些測定的任一種中，雙受體結合化合物可以直接或間接標記。直接標記的可能性包括標記基團，如：放射性標記如125 I；酶，如過氧化物酶和鹼性磷酸酶以及能夠監測螢光強度、波長偏移或螢光偏振的變化的螢光標記物。間接標記的可能性包括一種成分的生物素化，隨後與偶聯到上述標記基團之一的親和素結合。在將化合物連接到固體支援物上的情況下，化合物還可以包括間隔基或接頭。
基於它們結合IL-2R和IL-7R的能力，本公開提供的雙受體結合化合物可以用作檢測，例如，活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織勻漿中、純化的和天然的生物材料中的IL-2R和IL-7R的試劑。例如，藉由標記此類肽，可以鑒定表達IL-2Rβ、IL-7Rα和Rγc亞基的細胞。此外，基於它們結合IL-2R和IL-7R的能力，本公開內容的雙受體結合化合物可以用於例如原位染色、FACS (螢光活化細胞分選)、蛋白質印跡和ELISA。此外，基於它們結合IL-2R和IL-7R的能力，本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用於受體純化，或用於純化在細胞表面(或透化細胞內部)上表達IL-2R和IL-7R的細胞。
本公開內容提供的雙受體結合化合物也可以用作用於各種醫學研究和診斷用途的商業試劑。此類用途包括例如(1)用作在各種功能測定中定量候選IL-2R和IL-7R激動劑的活性的校準標準；(2)用於保持IL-2和/或IL-7依賴性細胞系的增殖和生長；(3)藉由共結晶用於IL-2R和IL-7R的結構分析；(4)用於研究IL-2R和IL-7信號轉導/受體活化的機制；以及(5)其中涉及IL-2R和IL-7R的其它研究和診斷應用。
雙受體結合化合物可以包含診斷試劑。作為診斷劑，雙受體結合化合物可以用於檢測和/或測量表達IL-2R和IL-7R的細胞。所述化合物可以用於測定細胞或細胞群體或組織的IL-2R和IL-7R表達水準。所述化合物可以用於評估與細胞或細胞群體中IL-2R和IL-7R的結合親和力。所述化合物可以用於例如基於IL-2R和IL-7R表達水準測定特定類型的細胞。
所述化合物可以用於體外和體內診斷。
診斷的雙受體結合化合物可以包含可檢測標誌物。所述可檢測標誌物可以是可切割的或不可切割的。
可檢測標誌物可以包含，例如，放射性標記、螢光標記、酶促標記。
診斷的雙受體結合化合物可以用於測量表達IL-2Rβ和/或IL-7Rα亞基的細胞和/或表達IL-2Rβ和/或IL-7Rα亞基的細胞在生物樣品(如患者血液樣品)中的表達水準。例如，可以使用流式細胞術進行測量。表達IL-2Rβ和/或IL-7Rα亞基的細胞的數目和/或IL-2Rβ和/或IL-7Rα亞基的表達水準在與患者的疾病或與患者的疾病的藥理學顯著參數相關時可以用於告知疾病的治療。例如，如果IL-2Rβ和/或IL-7Rα亞基的表達水準高於或低於特定疾病的治療上有意義的門檻值，則可以向患者施用本公開內容提供的雙重受體結合以治療該疾病。
雙受體結合化合物可以連接至固體支援物上。基於所述化合物結合IL-2R和IL-7R的能力，所述化合物可以用作檢測，例如，活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織勻漿中、純化的和天然的生物材料中的IL-2R和IL-7R的試劑。此外，基於它們結合IL-2R和IL-7R的能力，雙受體結合化合物可以用於例如原位染色、FACS (螢光活化細胞分選)、蛋白質印跡和ELISA。此外，本公開內容提供的雙受體結合化合物可以用於受體純化，或純化細胞表面上表達IL-2R和/或IL-7R的細胞。
本發明的方面包括編碼本公開內容提供的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體和雙受體結合化合物如雙受體結合配體和雙重受體結合構建體的核酸。
編碼本公開內容提供的雙受體結合化合物的核酸/分離的多核苷酸可以部分地根據用於產生本公開內容提供的雙受體結合化合物的宿主細胞而摻入表達載體中。通常，核酸可以可操作地連接到任何數目的調控元件，諸如例如啟動子、複製起點、選擇標誌物、核糖體結合位點和/或誘導物。表達載體可以是染色體外載體或整合載體。
核酸和/或表達載體可以用哺乳動物細胞如CHO細胞轉化到任何數目的不同類型的宿主細胞中，包括哺乳動物、細菌、酵母、昆蟲和/或真菌細胞。
例如，編碼IL-7Rαγc配體的核酸可以包含編碼IL-7Rα配體的第一核酸序列；編碼肽基配體接頭的第二核酸序列；以及編碼Rγc配體的第三核酸序列。例如，編碼線性雙受體結合配體的核酸可包含編碼IL-2Rβ配體的第一核酸序列、編碼第一肽基配體接頭的第二核酸序列，編碼IL-7Rα配體的第三核酸序列；編碼第二肽基配體接頭的第四核酸序列；以及編碼Rγc配體的第五核酸序列。
編碼雙重受體結合融合蛋白的核酸可以包含例如編碼IL-2Rβγc配體的第一核酸序列，編碼IL-7Rαγc配體的第二核酸序列；以及編碼融合伴侶的第三核酸序列。編碼雙重受體結合融合蛋白的核酸可以包含編碼雙受體結合配體和融合伴侶的核酸。編碼雙重受體結合融合蛋白的核酸還可以包含編碼構建體接頭的核酸序列，並且編碼雙重受體結合融合蛋白的核酸可以包含編碼雙受體結合配體、融合伴侶和構建體接頭的核酸。
融合伴侶可以包含，例如，HAS、Fc-片段、IgG、針對細胞特異性抗原的抗體和針對細胞特異性受體的抗體。
編碼雙重受體結合融合蛋白的核酸還可以包含編碼肽基接頭的核酸，其中所述肽基接頭經配置以將配體結合到融合伴侶。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含雙受體結合配體和將雙受體結合配體的C-末端結合到HSA的接頭的融合蛋白。
本公開內容提供的核酸可以編碼融合蛋白，所述融合蛋白包含IgG1、IgG2或IgG4的二聚Fc片段，配體和接頭，所述接頭將受體的N末端與二聚Fc片段的一個CH3結構域的C末端結合。
本公開內容提供的核酸可以編碼融合蛋白，所述融合蛋白包含IgG1、IgG2或IgG4的二聚Fc片段，兩個受體結合配體和接頭，所述接頭將兩個IL-7Rαγc配體中的每一個的N末端與二聚Fc片段的每個CH3結構域的C末端結合。
本公開內容提供的核酸可以編碼融合蛋白，所述融合蛋白包含免疫球蛋白分子如IgG1、IgG2或IgG4的重鏈，配體和將受體結合配體的N末端結合到Fc區的C末端的Fc接頭。
本公開內容提供的核酸可以包含編碼本公開內容提供的雙受體結合化合物的核酸和RNA和/或DNA疫苗。
本公開內容提供的核酸可以包含編碼雙重受體結合疫苗構建體的核酸。所述疫苗可以包含，例如，癌症疫苗或病毒疫苗。
本公開內容提供的核酸可以包含編碼包含病毒表面抗原的雙重受體結合構建體的核酸。
本公開內容提供的核酸可以包含編碼包含病毒樣顆粒的雙重受體結合構建體的核酸。
本公開內容提供的核酸可以編碼IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一項的氨基酸序列，SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一項的截短的氨基酸序列，SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中任一項的取代的氨基酸序列；或者可以編碼包含與SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列的IL-2Rβ配體，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:395中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的氨基酸序列，SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的截短的氨基酸序列，SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中任一項的取代的氨基酸序列；或者可以編碼包含與SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332中的任一項具有大於60%,大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列的IL-7Rα配體，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:1204具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼Rγc配體，其包含SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的氨基酸序列，SEQ ID NO:1001-1215中任一項的截短的氨基酸序列，SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的取代的氨基酸序列；或者可以編碼包含與SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:1204中任一項的氨基酸序列的Rγc配體，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:1204中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:4001-4007, 4070-4085和4090-4099中任一項的氨基酸序列的IL-2Rβγc配體，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:4001-4007、4070-4085和4090-4099中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:4001的氨基酸序列的IL-2Rβγc配體融合蛋白，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:4001具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼IL-2Rβγc配體構建體，其包含IL-2Rβ配體，所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:395具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列；以及Rγc配體，所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:1204具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列的IL-7Rαγc配體，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:4021-4028中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼包含SEQ ID NO:4021的氨基酸序列的IL-7Rαγc配體融合蛋白，或者可以編碼包含與SEQ ID NO:4021具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼IL-7Rαγc配體構建體，其包含IL-7Rα配體，所述IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:2407具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列；以及Rγc配體，其包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:1204具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼雙受體結合配體或雙受體結合配體構建體，其包含IL-2Rβ配體，所述IL-2Rβ配體具有SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:1-572、575-655、661-891、900-926、930-937和9301-9315具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列；IL-7Rα配體，所述IL-7Rα配體具有SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602和9320-9332具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列；以及Rγc配體，所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353中任一項的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613和9340-9353具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼雙受體結合配體或雙受體結合配體構建體，其包含IL-2Rβ配體，所述IL-2Rβ配體具有SEQ ID NO:395的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:395具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列；IL-7Rα配體，所述IL-7Rα配體具有SEQ ID NO:2407的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:2407具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列；以及Rγc配體，所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:1204具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼本公開內容提供的雙受體結合配體或雙受體結合配體構建體，如線性雙受體結合配體，其包含SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列或者包含與SEQ ID NO:4041-4058中的任一項具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性的氨基酸序列。
本公開內容提供的核酸可以編碼串聯IL-2Rβγc配體，其包含兩個或更多個本公開內容提供的IL-2Rβγc配體。
本公開內容提供的核酸可以編碼串聯IL-7Rαγc配體，其包含兩個或更多個本公開內容提供的IL-7Rαγc配體。
本發明的方面包括表達載體，其包含編碼本公開內容提供的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、雙受體結合配體或雙重配體構建體的核酸。
本發明的方面還包括宿主細胞，其包含表達載體，所述表達載體包含編碼本公開內容提供的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、雙受體結合配體或雙重受體結合構建體的核酸。
本公開內容提供的方法包括製備本公開內容提供的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、雙受體結合配體或雙重受體結合構建體的方法，其包括在表達IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、雙受體結合配體或雙重受體結合構建體的條件下培養宿主細胞，其中所述宿主細胞包含表達載體，所述表達載體包含編碼本公開內容提供的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、雙受體結合配體或雙重受體結合構建體的核酸；以及回收表達的IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、雙受體結合配體或雙重受體結合構建體。 發明的方面
藉由以下方面進一步限定本發明。
方面1. 雙受體結合化合物，其包含： IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體，其中， 所述IL-2Rβγc配體包含IL-2Rβ配體和Rγc配體； 所述IL-7Rαγc配體包含IL-7Rα配體和Rγc配體；或者 IL-2Rβ配體、IL-7Rα配體和Rγc配體。
方面2. 如方面1所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體具有式(101)的結構： –B–L–G–          (101) 其中， B包含IL-2Rβ配體； G包含Rγc配體；並且 L是配體接頭。
方面3. 如方面2所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體的C末端與所述配體接頭結合。
方面4. 如方面2所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體的N末端與所述配體接頭結合。
方面5. 如方面2至4中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的C末端與所述配體接頭結合。
方面6. 如方面2至4中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的N末端與所述配體接頭結合。
方面7. 如方面2至6中任一項所述的化合物，其中所述配體接頭包含肽基配體接頭。
方面8. 如方面2至7中任一項所述的化合物，其中， 所述IL-2Rβ配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起；以及 所述Rγc配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或 所述IL-2Rβ配體包含半胱氨酸並且所述Rγc配體包含半胱氨酸，其中所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起。
方面9. 如方面1至8中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體具有式(102)的結構： –A–L–G–            (102) 其中， A包含IL-7Rα配體； G包含Rγc配體；以及 L是配體接頭.
方面10. 如方面9所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體的C末端與所述配體接頭結合。
方面11. 如方面9所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體的N末端與所述配體接頭結合。
方面12. 如方面9至11中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的C末端與所述配體接頭結合。
方面13. 如方面9至11中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的N末端與所述配體接頭結合。
方面14. 如方面9至13中任一項所述的化合物，其中所述配體接頭包含肽基配體接頭。
方面15. 如方面1至14中任一項所述的化合物，其中， 所述IL-7Rα配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起； 所述Rγc配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或 所述IL-7Rα配體包含半胱氨酸並且所述Rγc配體包含半胱氨酸，其中所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起。
方面16. 如方面1所述的化合物，其中所述雙受體結合配體包含線性雙受體結合配體。
方面17. 如方面16所述的化合物，其中所述線性雙受體結合配體具有式(103a)-(103f)中任一個的結構： –B–L1 –A–L2 –G–        (103a) –B–L1 –G–L2 –A–        (103b) –A–L1 –G–L2 –B–        (103c) –A–L1 –B–L2 –G–        (103d) –G–L1 –A–L2 –B–        (103e) –G–L1 –B–L2 –A–        (103f) 其中， B是IL-2Rβ配體； A是IL-7Rα配體； G是Rγc配體； L1 和L2 中的每一個獨立地是配體接頭。
方面18. 如方面17所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體、所述IL-7Rα配體和所述Rγc配體中的每一種獨立地處於N/C-方向或C/N-方向。
方面19. 如方面17至18中任一項所述的化合物，其中L1 和L2 中的每一個獨立地選自肽基配體接頭。
方面20. 如方面1所述的化合物，其中所述雙受體結合配體包含分支雙受體結合配體。
方面21. 如方面20所述的化合物，其中所述分支雙受體結合配體具有式(104a)-(104d)中任一個的結構： –L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G}       (104a) L3 {–(L1 )n –A–}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G}       (104b) L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B–}{–(L1 )n –G}       (104c) L3 {–(L1 )n –A}{–(L1 )n –B}{–(L1 )n –G–}       (104d) 其中， n是0或1； A是IL-7Rα配體； B是IL-2Rβ配體； G是Rγc配體； 每個L1 獨立地是配體接頭；以及 L3 是三聚體核心。
方面22. 如方面21所述的化合物，其中， 所述IL-2Rβ配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起； 所述IL-7Rα配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或 所述Rγc配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起。
方面23. 如方面21或22中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體、所述IL-7Rα配體和所述Rγc配體中的每一種以N/C-方向或C/N-方向獨立地鍵合至所述三聚體核心。
方面24. 如方面21所述的化合物，其中所述分支雙受體結合配體具有式(105a)-(105b)中任一個的結構： –L3 {–(L1 )n –A}a {–(L1 )n –B}b {–(L1 )n –G}g (105a) L3 {–(L1 )n –A}a {–(L1 )n –B}b {–(L1 )n –G}g (105a) 其中， n是0或1； a、b和g中的每一個獨立地是1至3的整數； A是IL-7Rα配體； B是IL-2Rβ配體； G是Rγc配體； 每個L1 獨立地是配體接頭；以及 L3 是三官能核心。
方面25. 如方面24所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體、所述IL-7Rα配體和所述Rγc配體中的每一種以N/C-方向或C/N-方向獨立地鍵合至所述三聚體核心。
方面26. 如方面24至25中任一項所述的化合物，其中， 所述IL-2Rβ配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起； 所述IL-7Rα配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起；和/或 所述Rγc配體包含兩個半胱氨酸並且所述兩個半胱氨酸藉由二硫鍵鍵合在一起。
方面27. 如方面1至26中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:1-565中任一項的氨基酸序列。
方面28. 如方面1至27中任一項所述的化合物，其中所述Il-2Rβ配體包含1至5個保守氨基酸取代。
方面29. 如方面1至28中任一項所述的化合物，其中所述Il-2Rβ配體包含1至5個氨基酸取代。
方面30. 如方面1至29中任一項所述的化合物，其中IL-2Rβ配體與SEQ ID NO:1-565中的任一項具有大於60%的序列相似性。
方面31. 如方面1至30中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:1-565中任一項的截短的氨基酸序列。
方面32. 如方面1至31中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體的C末端和/或N末端中的每一個獨立地包含2至10個側翼氨基酸。
方面33. 如方面1至32中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的氨基酸序列在N末端、在C末端或者在N末端和C末端獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
方面34. 如方面1至33中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體以小於100 µM的IC50 結合所述hIL-2Rβ亞基。
方面35. 如方面1至34中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體以小於10 µM的IC50 結合所述hIL-2Rβ亞基。
方面36. 如方面1至35中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體結合所述IL-7Rα亞基的特異性結合位點，其中， (1)一組IL-2Rβ配體以小於10 µM的IC50 結合所述IL-2Rβ亞基上的每個特異性結合位點； (2)所述組內的每個IL-2Rβ配體與所述組內的每個其它IL-2Rβ配體競爭性結合所述IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點； (3)具有SEQ ID NO:219的氨基酸序列的肽不與IL-2Rβ配體組內的肽競爭結合所述IL-2Rβ亞基上的特異性結合位點；以及 (4)具有SEQ ID NO:154、180和209的IL-2Rβ配體不與IL-2競爭結合IL-2Rβ，表明該IL-2Rβ配體結合位點不同於IL-2的結合位點。
方面37. 如方面1至36中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體選自SEQ ID NO:395中任一項的氨基酸序列。
方面38. 如方面1至37中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體選自與SEQ ID NO:395具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面39. 如方面1至38中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2001-2410中任一項的氨基酸序列。
方面40. 如方面1至39中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體包含1至5個氨基酸取代。
方面41. 如方面1至40中任一項所述的化合物，其中IL-7Rα配體與SEQ ID NO:2001-2410中的任一項具有大於60%的序列相似性。
方面42. 如方面1至41中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體包含1至5個保守氨基酸取代。
方面43. 如方面1至42中任一項所述的化合物，其中IL-7Rα配體與SEQ ID NO:2001-2410中的任一項具有大於80%的序列相似性。
方面44. 如方面1至43中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體包含截短的氨基酸序列。
方面45. 如方面1至44中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體的C末端和/或N末端中的每一個獨立地包含2至10個側翼氨基酸。
方面46. 如方面1至45中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的氨基酸序列在N末端、在C末端或者在N末端和C末端獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
方面47. 如方面1至46中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體以小於100 µM的IC50 結合所述hIL-7Rα亞基。
方面48. 如方面1至47中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體以小於10 µM的IC50 結合所述hIL-7Rα亞基。
方面49. 如方面1至48中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體結合所述IL-7Rα亞基的特異性結合位點，其中， (1)一組IL-7Rα配體以小於10 µM的IC50結合所述IL-7Rα亞基上的每個特異性結合位點； (2)所述組內的每個IL-7Rα配體與所述組內的每個其它IL-7Rα配體競爭性結合所述IL-7Rα亞基上的特異性結合位點； (3)具有SEQ ID NO:1204的氨基酸序列的肽不與IL-7Rα配體組內的肽競爭結合所述IL-7Rα亞基上的特異性結合位點；以及 (4)具有SEQ ID NO: 2159、2043、2104、2402和2313的IL-7Rα配體不與IL-7競爭結合IL-7Rα，表明該IL-7Rα配體結合位點不同於IL-7的結合位點。
方面50. 如方面1至49中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體具有SEQ ID NO:2407的氨基酸序列。
方面51. 如方面1至50中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體選自與SEQ ID NO:2407具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面52. 如方面1至51中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1001-1215中任一項的氨基酸序列。
方面53. 如方面1至52中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體包含1至5個氨基酸取代。
方面54. 如方面1至53中任一項所述的化合物，其中Rγc配體與SEQ ID NO:1001-1215中的任一項具有大於60%的序列相似性。
方面55. 如方面1至54中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體包含1至5個保守氨基酸取代。
方面56. 如方面1至55中任一項所述的化合物，其中Rγc配體與SEQ ID NO:1001-1215中的任一項具有大於60%的序列相似性。
方面57. 如方面1至56中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體包含截短的氨基酸序列。
方面58. 如方面1至57中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的C末端和/或N末端中的每一個獨立地包含2至10個側翼氨基酸。
方面59. 如方面1至58中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體的氨基酸序列在N末端、在C末端或者在N末端和C末端獨立地包含1至4個甘氨酸(G)。
方面60. 如方面1至59中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體以小於100 µM的IC50結合所述Rγc亞基。
方面61. 如方面1至60中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體以小於10 µM的IC50結合所述Rγc亞基。
方面62. 如方面1至61中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體結合所述Rγc亞基的特異性結合位點，其中，(1)一組Rγc配體以小於10 µM的IC50結合所述Rγc亞基上的特異性結合位點；(2)所述組內的Rγc配體與所述組內的每個其它Rγc配體競爭性結合所述Rγc亞基上的特異性結合位點；以及(3)所述組內的Rγc配體不與具有SEQ ID NO:1128的氨基酸序列的Rγc配體競爭結合所述特異性結合位點。
方面63. 如方面1至62中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體具有SEQ ID NO:1204中任一項的氨基酸序列。
方面64. 如方面1至63中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體選自與SEQ ID NO:1204具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面65. 如方面2至64中任一項所述的化合物，其中所述配體接頭包含肽基配體接頭。
方面66. 如方面65所述的化合物，其中所述肽基配體接頭包含2至20個氨基酸。
方面67. 如方面64至65中任一項所述的化合物，其中所述肽基配體接頭的長度為5Å至200 Å。
方面68. 如方面64至67中任一項所述的化合物，其中每個配體接頭獨立地選自SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面69. 如方面2至64中任一項所述的化合物，其中所述配體接頭是合成配體接頭。
方面70. 如方面1至69中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體包含：SEQ ID NO:1-565中任一項的IL-2Rβ配體；以及SEQ ID NO:1001-1215中任一項的Rγc配體。
方面71. 如方面70所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體包含：IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合。
方面72. 如方面71所述的化合物，其中所述配體包含選自SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列的配體接頭。
方面73. 如方面72所述的化合物，其中所述配體接頭具有SEQ ID NO:9394的氨基酸序列。
方面74. 如方面70至73中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體具有SEQ ID NO:395的氨基酸序列；以及所述Rγc配體具有SEQ ID NO:1204的氨基酸序列。
方面75. 如方面74所述的化合物，其中所述配體包含選自SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列的配體接頭。
方面76. 如方面70至75中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO:4001-4007中任一項的氨基酸序列。
方面77. 如方面70至75中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO:4001的氨基酸序列。
方面78. 如方面70至77中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體是完全IL-2R激動劑。
方面79. 如方面70至77中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體是部分IL-2R激動劑。
方面80. 如方面70至77中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體是IL-2R拮抗劑。
方面81. 如方面1至80中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體包含：SEQ ID NO:2001-2410中任一項的IL-7Rα配體；以及SEQ ID NO:1001-1215中任一項的Rγc配體。
方面82. 如方面81所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體包含：IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合。
方面83. 如方面81至82中任一項所述的化合物，其中所述配體包含配體接頭，其中所述配體接頭選自SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面84. 如方面83所述的化合物，其中所述配體接頭具有SEQ ID NO:9394的氨基酸序列。
方面85. 如方面81至84中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體具有SEQ ID NO:2407的氨基酸序列；並且所述Rγc配體具有SEQ ID NO:1204的氨基酸序列。
方面86. 如方面85所述的化合物，其中每個配體接頭獨立地選自SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面87. 如方面81至86中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體具有SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列。
方面88. 如方面81至87中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體具有SEQ ID NO:4021的氨基酸序列。
方面89. 如方面81至88中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體是完全IL-7R激動劑。
方面90. 如方面81至88中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體是部分IL-7R激動劑。
方面91. 如方面81至88中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體是IL-7R拮抗劑。
方面92. 如方面1所述的化合物，其中所述雙受體結合配體包含：SEQ ID NO:1-565中任一項的IL-2Rβ配體；SEQ ID NO:2001-2410中任一項的IL-7Rα配體；和SEQ ID NO:1001-1215中任一項的Rγc配體。
方面93. 如方面92所述的化合物，其中所述雙受體結合配體包含：IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合；IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合；以及Rγc配體，其包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的取代的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的截短的氨基酸序列；或者前述中任一種的組合。
方面94. 如方面92至93中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列。
方面95. 如方面92至94中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列。
方面96. 如方面92至95中任一項所述的化合物，其中所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列。
方面97. 如方面92至96中任一項所述的化合物，其中所述雙受體結合配體是線性雙受體結合配體。
方面98. 如方面97所述的化合物，其中所述線性雙受體結合配體包含兩個配體接頭，其中每個配體接頭獨立地選自SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面99. 如方面97所述的化合物，其中每個配體接頭具有SEQ ID NO:9394的氨基酸序列。
方面100. 如方面92至99中任一項所述的化合物，其中所述線性雙受體結合配體具有選自SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列。
方面101. 如方面92所述的化合物，其中所述線性雙受體結合配體具有與SEQ ID NO:4041-4058中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面102. 如方面92至101中任一項所述的化合物，其中所述雙受體結合配體是分支雙受體結合配體。
方面103. 如方面92至102中任一項所述的化合物，其中所述雙受體結合配體是完全IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑。
方面104. 如方面92至102中任一項所述的化合物，其中所述雙受體結合配體是部分IL-2R激動劑和部分IL-7R激動劑。
方面105. 如方面92至102中任一項所述的化合物，其中所述雙受體結合配體是IL-2R拮抗劑和IL-7R拮抗劑。
方面106. 如方面1所述的化合物，其中所述化合物以小於100 µm的IC50結合IL-2R和IL-7R中的每一種。
方面107. 如方面106所述的化合物，其中所述雙重受體化合物包含： 與構建體伴侶結合的所述IL-2Rβγc配體和所述IL-7Rαγc配體；或者 與構建體伴侶結合的所述雙受體結合配體。
方面108. 如方面106所述的化合物，其中所述雙重受體化合物包含與構建體伴侶結合的所述Il-2Rβγc配體和所述IL-7Rαγc配體。
方面109. 如方面108所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體和所述IL-7Rαγc配體中的每一種藉由相應配體的N末端結合所述構建體伴侶。
方面110. 如方面108所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體和所述IL-7Rαγc配體中的每一種相應配體的C末端結合所述構建體伴侶。
方面111. 如方面106至110中任一項所述的化合物，其中所述雙重受體化合物包含與構建體伴侶結合的雙受體結合配體。
方面112. 如方面111所述的化合物，其中所述雙受體結合配體包含線性雙受體結合配體。
方面113. 如方面112所述的化合物，其中所述線性雙受體結合配體藉由所述線性雙受體結合配體的N末端結合所述構建體伴侶。
方面114. 如方面112所述的化合物，其中所述線性雙受體結合配體藉由所述線性雙受體結合配體的C末端結合所述構建體伴侶。
方面115. 如方面111所述的化合物，其中所述雙受體結合配體包含分支雙受體結合配體。
方面116. 如方面115所述的化合物，其中所述分支雙受體結合配體藉由所述分支雙受體結合配體的IL-2Rβ配體結合所述構建體伴侶。
方面117. 如方面115所述的化合物，其中所述分支雙受體結合配體藉由所述分支雙受體結合配體的IL-7Rα配體結合所述構建體伴侶。
方面118. 如方面115所述的化合物，其中所述分支雙受體結合配體藉由所述分支雙受體結合配體的Rγc配體結合所述構建體伴侶。
方面119. 如方面115所述的化合物，其中所述分支雙受體結合配體藉由所述分支雙受體結合配體的核心結合所述構建體伴侶。
方面120. 如方面107至119中任一項所述的化合物，其中所述IL-2Rβγc配體、所述IL-7Rαγc配體和/或所述雙受體結合配體中的每一種藉由構建體接頭獨立地結合所述構建體伴侶。
方面121. 如方面120所述的化合物，其中所述構建體接頭包含肽基構建體接頭。
方面122. 如方面121所述的化合物，其中所述肽基構建體接頭包含2至200個氨基酸。
方面123. 如方面121至122中任一項所述的化合物，其中所述肽基構建體接頭的長度為5Å至200Å。
方面124. 如方面121至123中任一項所述的化合物，其中所述肽基構建體接頭包含SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面125. 如方面120至124中任一項所述的化合物，其中所述構建體接頭包含可切割的構建體接頭。
方面126. 如方面107至125中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含多肽；並且配體結合所述多肽的C末端和/或N末端。
方面127. 如方面107至125中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含多肽；並且配體結合所述多肽的氨基酸側鏈。
方面128. 如方面107至125中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含多肽；並且將配體摻入到所述多肽中。
方面129. 如方面107至128中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含經配置以在患者的體循環中賦予期望的藥物代謝動力學特性的化合物。
方面130. 如方面107至129中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含經配置以在患者體內賦予期望的生物分佈特性的化合物。
方面131. 如方面107至128中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶選自聚合物、多肽、Fc片段、免疫球蛋白片段和抗體。
方面132. 如方面107至131中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含疫苗。
方面133. 如方面107至132中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含病毒表面抗原或病毒樣顆粒。
方面134. 如方面107至133中任一項所述的化合物，其中所述構建體伴侶選自人血清白蛋白、多肽和聚乙二醇。
方面135. 如方面106至134中任一項所述的化合物，其中所述化合物包含重組融合蛋白。
方面136. 如方面135所述的化合物，其中所述融合蛋白包含hIgG-Fc重組融合蛋白。
方面137. 如方面135所述的化合物，其中所述融合蛋白包含hIgG1-Fc重組融合蛋白。
方面138. 如方面137所述的化合物，其中所述hIgG1-Fc重組融合蛋白包含hIgG1-Fc-knob，其具有SEQ ID NO:8001-8004的氨基酸序列或與SEQ ID NO:8001-8004中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面139. 如方面137所述的化合物，其中所述hIgG1-Fc重組融合蛋白包含hIgG1-Fc-hole，其具有SEQ ID NO:8001-8004的氨基酸序列或與SEQ ID NO:8001-8004中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面140. 如方面135所述的化合物，其中所述融合蛋白包含hIgG1-Fc異二聚體融合蛋白。
方面141. 如方面140所述的化合物，其中所述hIgG1-Fc異二聚體融合蛋白包含hIgG1-Fc-knob和hIgG1-Fc-hole，其中所述IL-2Rβγc配體結合所述hIgG1-Fc-knob並且所述IL-7Rαγc配體結合所述hIgG1-Fc-hole；或者所述IL-7Rαγc配體結合所述hIgG1-Fc-knob並且所述IL-2Rβγc配體結合所述hIgG1-Fc-hole。
方面142. 如方面140所述的化合物，其中所述hIgG1-Fc異二聚體融合蛋白包含選自SEQ ID NO:8001-8004的組合的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:8001-8004的組合具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面143. 如方面135所述的化合物，其中所述融合蛋白包含hIgG2-Fc重組融合蛋白。
方面144. 如方面135所述的化合物，其中所述融合蛋白包含與所述hIgG2-Fc片段結合的線性雙受體結合配體。
方面145. 如方面135所述的化合物，其中所述融合蛋白包含與所述hIgG2-Fc片段結合的分支雙受體結合配體。
方面146. 如方面145所述的化合物，其中所述hIgG2-Fc重組融合蛋白包含選自SEQ ID NO:8005-8007中任一項的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:8005-8007中的任一項具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面147. 如方面107所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含Fc片段。
方面148. 如方面147所述的化合物，其中所述Fc片段來源於IgG1、IgG2或IgG4或者前述中任一種的突變體。
方面149. 如方面148所述的化合物，其中所述配體結合所述Fc片段的C末端。
方面150. 如方面147至149中任一項所述的化合物，其中所述配體結合所述Fc片段的N末端。
方面151. 如方面147至150中任一項所述的化合物，其中所述IL-7Rαγc配體藉由Fc片段接頭結合所述Fc片段。
方面152. 如方面151所述的化合物，其中所述Fc片段接頭包含肽基Fc片段接頭。
方面153. 如方面152所述的化合物，其中所述肽基Fc片段接頭包含2至200個氨基酸。
方面154. 如方面152至153中任一項所述的化合物，其中所述肽基Fc片段接頭的長度為5Å至200Å。
方面155. 如方面152至154中任一項所述的化合物，其中所述肽基Fc片段接頭包含SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面156. 如方面107所述的化合物，其中所述構建體伴侶是免疫球蛋白片段。
方面157. 如方面156所述的化合物，其中所述免疫球蛋白片段選自IgG1片段、IgG2片段和IgG4片段。
方面158. 如方面156至157中任一項所述的化合物，其中所述配體與所述免疫球蛋白片段的C末端結合。
方面159. 如方面156至158中任一項所述的化合物，其中所述配體與所述免疫球蛋白片段的N末端結合。
方面160. 如方面156至159中任一項所述的化合物，其中所述配體藉由免疫球蛋白接頭結合所述免疫球蛋白片段。
方面161. 如方面160所述的化合物，其中所述免疫球蛋白接頭包含肽基免疫球蛋白接頭。
方面162. 如方面161所述的化合物，其中所述肽基免疫球蛋白接頭包含2至200個氨基酸。
方面163. 如方面161至162中任一項所述的化合物，其中所述肽基免疫球蛋白接頭的長度為5Å至200Å。
方面164. 如方面161至163中任一項所述的化合物，其中所述肽基免疫球蛋白接頭包含SEQ ID NO:9380-9386中任一項的氨基酸序列。
方面165. 如方面156所述的化合物，其中至少一個配體與免疫球蛋白重鏈結合。
方面166. 如方面156至165中任一項所述的化合物，其中至少一個配體與免疫球蛋白輕鏈結合。
方面167. 如方面107所述的化合物，其中所述構建體伴侶包含抗體。
方面168. 如方面167所述的化合物，其中所述抗體針對腫瘤抗原。
方面169. 如方面168所述的化合物，其中所述腫瘤抗原選自CEA和FAP。
方面170. 如方面167所述的化合物，其中所述抗體針對檢查點抑制劑。
方面171. 如方面170所述的化合物，其中所述檢查點抑制劑是PD-1。
方面172. 如方面171所述的化合物，其中所述PD-1抗體選自西米普利單抗和派姆單抗。
方面173. 如方面167所述的化合物，其中所述抗體針對細胞特異性抗原。
方面174. 如方面173所述的化合物，其中所述細胞特異性抗原選自CD25、NK62D和CD8。
方面175. 如方面167至174中任一項所述的化合物，其中所述抗體還包含細胞因數。
方面176. 如方面175所述的化合物，其中所述細胞因數包含白細胞介素。
方面177. 如方面106所述的化合物，其中所述化合物包含細胞靶向部分。
方面178. 如方面177所述的化合物，其中所述細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分.
方面179. 如方面177所述的化合物，其中所述細胞靶向部分包含免疫細胞靶向部分。
方面180. 如方面106至179中任一項所述的化合物，其中所述化合物還包含泛素樣修飾物。
方面181. 如方面106至180中任一項所述的化合物，其中除了所述雙受體結合配體外，所述化合物還包含治療有效部分。
方面182. 如方面106至181中任一項所述的化合物，其中所述化合物是完全IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑。
方面183. 如方面106至181中任一項所述的化合物，其中所述化合物是完全IL-2R激動劑和部分IL-7R激動劑；或者所述化合物是部分IL-2R激動劑和完全IL-7R激動劑。
方面184. 如方面106至181中任一項所述的化合物，其中所述化合物是部分IL-2R激動劑和部分IL-7R激動劑。
方面185. 如方面106至181中任一項所述的化合物，其中所述化合物是IL-2R拮抗劑或IL-7R拮抗劑。
方面186. 藥物組合物，其包含方面1-185中任一項所述的化合物。
方面187. 如方面186所述的藥物組合物，其還包含化學治療劑、免疫調節劑、檢查點抑制劑、疫苗或者前述中任一種的組合。
方面188. 治療患者癌症的方法，其包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的方面1-185中任一項所述的化合物。
方面189. 治療患者自體免疫疾病的方法，其包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的方面1-185中任一項所述的化合物。
方面190. 治療患者發炎性疾病的方法，其包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的方面1-185中任一項所述的化合物。
方面191. 擴增免疫細胞的方法，其包括使免疫細胞群體與有效量的方面1-185中任一項所述的化合物離體或體內接觸。
方面192. 擴增免疫細胞的方法，其包括使免疫細胞群體與有效量的方面1-185中任一項所述的化合物離體或體內接觸。
方面193. 加強疫苗的方法，其包括向患者施用疫苗和治療有效量的方面1-185中任一項所述的化合物。
方面194. 改變免疫應答的方法，其包括向患者施用有效量的方面1-185中任一項所述的化合物。
方面195. 核酸，其編碼方面1-185中任一項所述的化合物。
方面196. 編碼IL-2Rβγc配體的核酸，其中所述IL-2Rβγc配體包含選自SEQ ID NO:4001-4007中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4001-4007中任一項的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4001-4007中的任一項具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
方面197. 編碼IL-2Rβγc配體的核酸，其中所述IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO:4001的氨基酸序列、SEQ ID NO:4001的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4001具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
方面198. 編碼IL-7Rαγc配體的核酸，其中所述IL-7Rαγc配體包含選自SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4021-4028中任一項的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4021-4028中的任一項具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
方面199. 編碼IL-7Rαγc配體的核酸，其中所述IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO:4021的氨基酸序列、SEQ ID NO:4021的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4021具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
方面200. 核酸，其編碼方面1-185中任一項所述的線性雙受體結合配體。
方面201. 編碼線性雙受體結合配體的核酸，其包含SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列、SEQ ID NO:4041-4058中任一項的截短的氨基酸序列、與SEQ ID NO:4041-4058中的任一項具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
方面202. 編碼線性雙受體結合配體的核酸，其包含SEQ ID NO:4041的氨基酸序列、SEQ ID NO:4041的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:4041具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列或者前述中任一種的組合。
方面203. 核酸，其編碼方面1-185中任一項所述的化合物。
方面204. 如方面203所述的核酸，其中所述配體包含：IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列、SEQ ID NO:395的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:395具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列；IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、SEQ ID NO:2407的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:2407具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列；和/或Rγc配體，其包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、SEQ ID NO:1204的截短的氨基酸序列或者與SEQ ID NO:1204具有大於60%的氨基酸序列相似性的氨基酸序列。
方面1A. 雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含：IL-2Rβ配體，其中IL-2Rβ配體包含式(1)-(1c)、(2)-2c)、(3)-(3b)、(4)、(5)-(5g)、(6)-(6e)、(7)-(7d)、(8)-(8e)或(9)-(9f)中任一個氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；Rγc配體，其中Rαc配體包含式(11)-(11c)、(12)-(12c)、(13)-(13b)、(14)-(14c)、(15)-(15a)、(16)-(16d)或(17)-(17e)中任一個的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；以及IL-7Rα配體，其中IL-7Rα配體包含式(21)-(21b)、(22)-(22d)、(23)-(23d)、(24)-(24e)、(25)-(25c)、(26)-(26e)、(27)-(27e)、(28)-28e)或(29)-29c)中任一個的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面2A. 雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含：IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:1-572、574-655、661-891、900-926、930-937或9301-9315中任一項的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；Rγc配體，其中Rαc配體包含SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613或9340-9353中任一項的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；以及IL-7Rα配體，其中IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602或9320-9332中任一項的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面3A. 如方面1A和2A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列、前述中任一個的截短的氨基酸序列、前述中任一個的取代的氨基酸序列、具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；Rγc配體包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列、前述中任一個的截短的氨基酸序列、前述中任一個的取代的氨基酸序列、具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；和/或IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列、前述中任一個的截短的氨基酸序列、前述中任一個的取代的氨基酸序列、具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面4A. 如方面1A至3A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβ配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合所述hIL-2Rβ亞基，所述Rγc配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合所述hRγc亞基；以及所述IL-7Rα配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合所述hIL-7Rα亞基。
方面5A. 如方面1A至4A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβ配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合所述hIL-2Rβ亞基的特異性結合位點；所述Rγc配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合所述hRγc亞基的特異性結合位點；以及所述IL-7Rα配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合所述hIL-7Rα亞基的特異性結合位點。
方面6A. 如方面1A至5A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含線性雙受體結合配體。
方面7A. 如方面6所述的雙受體結合化合物，其中所述線性雙受體結合配體具有式(104a)-(104f)的結構。
方面8A. 如方面1A至5A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含分支雙受體結合配體。
方面9A. 如方面8A所述的雙受體結合化合物，其中所述分支雙受體結合配體具有式(105a)-(105d)、式(106a)-(106b)或式(107)的結構。
方面10A. 如方面1A至5A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含：IL-2Rβγc配體，其中所述IL-2Rβγc配體包含所述IL-2Rβ配體和所述Rγc配體；以及IL-7Rαγc配體，其中所述IL-7Rαγc配體包含所述IL-7Rα配體和所述Rγc配體。
方面11A. 如方面10A所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβγc配體具有式(101)的結構；以及所述IL-7Rαγc配體具有式(102)的結構。
方面12A. 如方面10A至11A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO:4001-4007、4070-4085、4090-4094或4095-4099中任一項的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列；以及所述IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中的任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面13A. 如方面10A至12A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβγc配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合hIL-2R；以及所述IL-7Rαγc配體以如使用噬菌體ELISA競爭測定確定的小於100 µM的IC50結合hIL-7R。
方面14A. 如方面10A至13A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβγc配體表現出小於100 µM的針對TF-1β細胞和/或NK-92細胞中STAT5磷酸化的EC50 ；以及所述IL-7Rαγc配體表現出小於100 µM的針對TF-1β細胞和/或NK-92細胞中STAT5磷酸化的EC50 。
方面15A. 如方面10A至14A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述IL-2Rβγc配體是完全IL-2R激動劑、部分IL-2R激動劑或IL-2R拮抗劑；以及所述IL-7Rαγc配體是完全IL-7R激動劑、部分IL-7R激動劑或IL-7R拮抗劑。
方面16A. 如方面10A至15A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含構建體伴侶。
方面17A. 如方面16A所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體；並且所述IL-2Rβγc配體和所述IL-7Rαγc配體中的每一種藉由構建體接頭獨立地結合所述構建體伴侶。
方面18A. 如方面17A所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體接頭包含肽基配體接頭。
方面19A. 如方面17A所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體接頭包含化學配體接頭。
方面20A. 如方面17A所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體接頭包含(G)n( SEQ ID NO:9380)、(GS)n( SEQ ID NO:9381)、(GGS)n (SEQ ID NO:9382)、(GGGS)n (SEQ ID NO:9383)或(GGGGS)n (SEQ ID NO:9384)，其中n是1至20的整數。
方面21A. 如方面16A所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含SEQ ID NO:8001-8007、8012-8052、8061-8082、8101、8102和PEG-1至PEG-7中任一項的氨基酸序列，前述中任一個的截短的氨基酸序列，前述中任一個的取代的氨基酸序列，具有側翼氨基酸的前述氨基酸序列中的任一個以及與前述中任一個具有大於60%的序列相似性的氨基酸序列。
方面22A. 如方面16A至21A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物以小於100 µM的IC50結合hIL-2R並且以小於100 µM的IC50結合hIL-7R。
方面23A. 如方面16A至22A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物表現出小於100 µM的針對TF-1β細胞和/或NK-92細胞中STAT5磷酸化的EC50 。
方面24A. 如方面1A至23A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶選自聚合物、多肽、Fc片段、免疫球蛋白片段、抗體。
方面25A. 如方面1A至24A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶包含病毒表面抗原或病毒樣顆粒。
方面26A. 如方面1A至25A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶包含細胞因數。
方面27A. 如方面1A至26A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述化合物包含重組融合蛋白。
方面28A. 如方面27A所述的雙受體結合化合物，其中所述融合蛋白選自hIgG-Fc重組融合蛋白和hIgG1-Fc重組融合蛋白。
方面29A. 如方面1A至28A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶包含抗體並且所述抗體針對腫瘤抗原。
方面30A. 如方面16A至29A中任一項所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶包含細胞靶向部分。
方面31A. 如方面30A所述的雙受體結合化合物，其中細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分、免疫細胞靶向部分或其組合。
方面32A. 藥物組合物，其包含方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物。
方面33A. 如方面32A所述的藥物組合物，其還包含化學治療劑、免疫調節劑、檢查點抑制劑、疫苗或者前述中任一種的組合。
方面34A. 治療患者疾病的方法，其包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物，或者方面32A至33A中任一項所述的藥物組合物。
方面35A. 如方面34A所述的方法，其中所述疾病選自癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、感染性疾病和病毒性疾病。
方面36. 擴增免疫細胞的方法，其包括使免疫細胞群體與有效量的方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物離體或體內接觸。
方面37. 擴增免疫細胞的方法，其包括使免疫細胞群體與有效量的方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物離體或體內接觸。
方面38A. 加強疫苗的方法，其包括向患者施用疫苗和治療有效量的方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物或者方面32A至33A中任一項所述的藥物組合物。
方面39A. 改變免疫應答的方法，其包括向患者施用治療有效量的方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物或者方面32A至33A中任一項所述的藥物組合物。
方面40A. 核酸，其編碼方面1A至31A中任一項所述的雙受體結合化合物。
方面41A. 編碼多肽的核酸，所述多肽包含方面10A至15A中任一項所述的IL-2Rβγc配體。
方面42A. 編碼多肽的核酸，所述多肽包含方面10A至15A中任一項所述的IL-7Rαγc配體。 實施例
以下實施例詳細描述了合成本公開內容提供的IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體、雙重受體IL-2Rβγc/ IL-7Rαγc配體和雙重結合化合物的方法以及配體和雙重結合化合物的性質。以下實施例還詳細描述了用於測定本公開內容提供的IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc、雙受體結合配體和雙受體結合化合物的性質的方法。對於本領域技術人員顯而易見的是，在不脫離本發明的範圍的情況下，可以實踐對材料和方法的許多修改。
在實施例中，IL-2Rβ亞基是指人IL-2Rβ(CD122蛋白質，Fc標籤)(27-239)，登錄號NP_000869.1並且獲自ACRObiosystems, Inc.，產品編號ILB-H5253。
在實施例中，IL-7Rα亞基是指人IL-7Rα(CD127蛋白質，Fc標籤)(21-236)，登錄號P16871-1並且獲自ACRObiosystems, Inc.，產品編號ILB-H5258。
在實施例中，Rγc亞基是指人Rγc(CD132蛋白質，Fc標籤)(23-254)，登錄號AAH14972並且獲自ACRObiosystems, Inc.，產品編號ILG-H5256。
在實施例中，cyano-IL-2Rβ亞基是指食蟹猴IL-2Rβ亞基，登錄號NP_000869.1並且獲自Sino Biological Inc.，產品編號90328-C02H。
在實施例中，IL-2Rγc亞基是指食蟹猴Rγc亞基，登錄號XP_005503949.1。
在實例中，cyano IL-7Rα亞基是指食蟹猴IL-7Rα亞基，登錄號NP_001271837.1(ECD Met1-Pro235)並且獲自Sino Biological Inc.，產品編號90332-C08H。 實施例1 使用點擊化學合成IL-2Rβγc配體
如實施例1中所述，使用標準的固相合成條件和Fmoc保護的氨基酸分別合成IL-2Rβ配體和Rγc配體的肽序列。
將Rink醯胺-MBHA樹脂 (1 g, 1.5 mmole/g, Anaspec)用DMF(2×)洗滌，然後允許在50 mL DMF中靜置10 min。用Fmoc-炔丙基甘氨酸(IL-2Rβ配體)或2-(Fmoc-NH)-5-疊氮基-戊酸(Rγc配體)的活化溶液處理溶脹樹脂的單獨部分，並將混合物在25°C下輕輕攪拌30 min，所述活化溶液由以0.5M溶解在DMF中的5當量的氨基酸和5當量的HATU，然後添加10當量的DIEA製備。洗滌樹脂(DMF、THF、DCM和MeOH)並乾燥，得到Fmoc-保護的樹脂。然後藉由在30%呱啶的DMF中輕輕搖動樹脂20 min，然後洗滌(DMF、THF、DCM和MeOH)並乾燥，去除Fmoc基團。然後對樹脂進行重複循環的Fmoc-氨基酸偶聯和HATU活化以及用呱啶進行Fmoc去除，以提供期望的IL-2Rβ配體氨基酸序列和期望的Rγc配體氨基酸序列。標準的95% TFA-不穩定的氨基酸側鏈保護基團用於所有殘基。在從每個配體序列的最終氨基酸中進行Fmoc去除後，用含乙酸酐(10當量)和DIEA (20當量)的DMF醯化末端胺基20 min。
藉由在25°C下在TFA(95%)、水(2.5%)和三異丙基矽烷(2.5%)的溶液中懸浮3 h，從樹脂中切割每個完成的配體。將TFA溶液冷卻至5°C並倒入Et2 O中以沉澱肽。過濾並減壓乾燥，得到期望的配體。藉由用C18柱的製備性HPLC純化，得到具有還原狀態的兩個硫醇基團的純肽。將配體分別溶解在20% DMSO/水 (1mg幹重肽/mL)中，允許其在25°C下靜置36 h，然後藉由反相HPLC純化，以提供具有藉由分子內二硫橋連接的兩個半胱氨酸的IL-2Rβ和Rγc配體。
藉由將配體溶解在1: 1 H2 O/tBuOH中，製備十分之二 (0.2) mL的2.0 mM純化的含炔烴的IL-2Rβ配體溶液。類似地，使用相同的溶劑製備0.2 mL的純化的含疊氮化物的配體的2.4 mM溶液。將兩種配體溶液與0.1 mL 100 mM CuSO4 的H2 O溶液，含0.1 mL 250 mM的Cu(I)螯合劑如DIEPA、吡啶或THPTA(三(3-羥基丙基三唑基甲基)胺)的3:1 DMSO/tBuOH，0.1mL 0.5M抗壞血酸的H2 O溶液和0.3 mL 3:2 tBuOH/H2 O混合，並且使反應在厭氧條件下在45°C下進行。藉由LC/MS頻繁地監測反應進程，並且添加另外的含疊氮化物的配體和CuSO4 以驅動反應完成。在消耗了最大量的炔烴後(約3 h)，藉由添加約8mL的1:1 H2 O/CAN淬滅反應，並且使用製備級C18 HPLC柱純化肽二聚體(95%)。
在實驗例中使用的IL-2Rβ配體和Rγc配體的結構提供在表7和表8以及圖19A-圖19C中。 表7. IL-2Rβ配體
SEQ ID NO: 154\417 Y D C R I A Q V G E L C D L                           
SEQ ID NO: 378 V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S         
SEQ ID NO: 403 Y P C W M A Q L G E L C D L                           
SEQ ID NO: 418 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I         
SEQ ID NO: 469 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D   
SEQ ID NO: 475 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M   
SEQ ID NO: 500 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T   
SEQ ID NO: 532 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A   
SEQ ID NO: 395 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 536 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E   
SEQ ID NO: 538 W Y P C W I A Q L G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 539 W Y P C W L A K L G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 552 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R   
表8. Rγc配體
SEQ ID NO: 1034 D C S M W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 1056 V M C E R W Q G V E L C W L                     
SEQ ID NO: 1192 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E   
SEQ ID NO: 1193 R T E V E C E D W E G V E L C W L            
SEQ ID NO: 1200 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H   
SEQ ID NO: 1204 V V C Q D W E G V E L C W Q                     
SEQ ID NO: 1213 V G I E C E E W A G V E L C W L               
SEQ ID NO: 1214 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I   
實施例2 在具有不同配體/取向/接頭的IL-2Rβγc配體的情況下TF-1β細胞中的STAT5磷酸化
評價IL-2Rβγc配體誘導TF-1β細胞中的STAT5磷酸化。TF-1β細胞衍生自生長因數依賴性人紅白血病細胞系TF-1(ATCC No.CRL-2003)，其天然表達Rγc但不表達IL-2Rβ。藉由用人全長IL-2Rβ轉染將細胞工程化為IL-2回應的。藉由在IL-2中生長來選擇表達較高水準的IL-2Rβ的細胞系，並且藉由qPCR和FACS分析來驗證IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基表達水準。
為了測試化合物誘導STAT5磷酸化，在T75燒瓶中，將TF-1β細胞以5×105 個細胞/mL在饑餓培養基(RPMI 1640 + 2.5g/L葡萄糖+ 5% FBS + 2mM L-穀氨醯胺+1mM NaPyr+10mM HEPES，沒有GM-CSF或rhIL-2補充劑)中饑餓過夜。第二天，將細胞以2×105 個細胞/孔鋪板在96孔V-底板中。將在饑餓培養基中的IL-2Rβγc配體或IL-2的三倍連續稀釋液加入到細胞中並且在37°C下孵育30 min。藉由將10 ×細胞裂解緩衝液(Cell Signaling Technology No.9803)和1×HALT磷酸酶和蛋白酶抑制劑混合物(Thermo Fisher No.78442)的混合物直接加入到孔中來製備細胞提取物。將板在25°C下攪拌5min以製備細胞提取物用於立即使用或在-80°C儲存。使用PathScan® Phospho-Stat5 (Tyr694) Sandwich ELISA試劑盒(Cell Signaling Technology No. 7113)進行pSTAT5的檢測。將細胞提取物加入到用小鼠抗磷酸-STAT5抗體預包覆的微孔中並在4°C下孵育過夜。然後用PBS洗滌孔並藉由加入兔抗STAT5檢測抗體並在37°C下孵育1h來檢測結合的磷酸-STAT5(Tyr694)。用PBS洗滌孔並向每個孔中加入抗兔IgG HRP連接的抗體。在最後一次洗滌後，加入TMB底物溶液以測量每個孔中的HRP的量。在酶標儀中讀取450 nm處的吸光度。產生的信號與每個細胞提取物中磷酸化STAT5的量成比例。
結果呈現在圖2中。
圖2中評價的IL-2Rβγc配體的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例3 在含有具有C/C方向並且具有相同配體接頭的不同IL-2Rβ和Rγc配體的IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中的STAT5磷酸化
評價IL-2Rβγc配體誘導NK-92細胞(表達所有三種IL-2受體亞基並且對IL-2Rβγc-偏向性變體以及野生型IL-2有回應的人細胞系)中的STAT5磷酸化。為了測試用於誘導STAT5磷酸化的化合物，在37°C下，在T75燒瓶中，將NK-92細胞在饑餓培養基(RPMI 1640 + 20% FBS + 2 mM L-穀氨醯胺+ 1 mM NaPyr + 10 mM HEPES + 0.1 mM BME，沒有rhIL-2補充劑)中饑餓過夜。第二天，將NK-92細胞以2×105 個細胞/孔鋪板在96孔V-底板中。將在饑餓培養基中的測試化合物或IL-2的三倍連續稀釋液加入到細胞中並在37°C下孵育30 min。
製備細胞提取液，並使用如實施例3中所述的PathScan® Phospho-Stat5(Tyr694) Sandwich ELISA試劑盒測量磷酸化STAT5的量。
結果呈現在圖3中。
圖3中評價的IL-2Rβγc配體的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例4 在具有不同取向的IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中的STAT5磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化測定評價IL-2Rβγc配體的激動劑活性，所述IL-2Rβγc配體包含與相同配體接頭結合但具有不同N/C取向的相同IL-2Rβ和Rγc配體。
將IL-2Rβγc配體與NK-92細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
結果呈現在圖4中。
圖4中評價的IL-2Rβγc配體的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例5 在具有不同配體的IL-2Rβγc配體的情況下TF-1β細胞中的STAT5磷酸化
在TF-1β細胞中使用STAT5磷酸化測定評價IL-2Rβγc配體的激動劑活性，所述IL-2Rβγc配體包含與相同合成配體接頭結合但具有相同N/C方向的不同IL-2Rβ和Rγc配體。
將化合物與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
結果呈現在圖5A和5B中。
圖5A和圖5B中評價的IL-2Rβγc配體的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例6 在具有不同接頭的IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中的STAT5磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化測定評價IL-2Rβγc配體的激動劑活性，所述IL-2Rβγc配體包含結合合成IL-2Rβγc配體接頭(IL-2Rβγc配體(BGL20))或肽基IL-2Rβγc配體接頭(IL-2Rβγc配體(BGL21))並且具有相同N/C方向的相同IL-2Rβ和Rγc配體。
將IL-2Rβγc配體與NK-92細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
結果呈現在圖6中。
圖6中評價的IL-2Rβγc配體的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例7 在IL-2和IL-2Rβγc配體的情況下，NK-92細胞中的STAT5、AKT和ERK1/2磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化、AKT磷酸化和ERK1/2磷酸化測定評價IL-2和IL-2Rβγc配體(BGL21)的激動劑活性。
將化合物與NK-92細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。使用PathScan® Phospho-AKT(Thr308) Sandwich ELISA試劑盒(Cell Signaling Technology No. 7252)進行磷酸化AKT的檢測。使用PathScan® Phospho-p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204) Sandwich ELISA試劑盒(Cell Signaling Technology No. 7177)進行磷酸化ERK1/2的檢測。
結果呈現在圖7A中(對於STAT5磷酸化)，圖7B中(對於AKT磷酸化)和圖7C中(對於ERK1/2磷酸化)。
圖7A-7C中評價的IL-2Rβγc配體的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例8 在IL-2和IL-2Rβγc配體的情況下NK-92的增殖
將NK-92細胞鋪板在饑餓培養基(無生長因數)中，並與IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2的連續稀釋液在37°C下孵育48 h。藉由使用CellTiter-Glo®測定試劑盒(Promega #G7571)測量作為代謝活性細胞的指標的ATP水準來定量每個孔中存在的活細胞的數目。將等體積的CellTiter-Glo®試劑加入到每個孔中，並在25°C孵育10 min。使用Wallac Victor 1420讀板器測量發光信號。將值(以相對光單位(RLU)計)作為測試化合物濃度的函數作圖。
結果提供在圖8A中。
還使用Ki67染色測量回應於IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2的NK-92細胞增殖。核蛋白Ki67存在於細胞週期的所有活躍階段，但在靜息細胞中不存在。將NK-92細胞重懸於饑餓培養基中，並以2×105 個細胞/孔鋪板於96孔板中。然後將測試化合物的三倍連續稀釋液加入細胞中保持48 h。在孵育期後，將細胞用Live/Dead® Fixable Aqua Dye(ThermoFisher No. L34966)處理30 min，以對活細胞進行染色。然後將細胞用PBS洗滌，然後固定並用Foxp3 Transcription Factor Fix/Perm® 緩衝液(eBioscience No. 00-5523)在25°C下透化1 h。將細胞洗滌，然後用抗Ki67 PE抗體染色。在最後一次洗滌後，在LSR II儀器(Becton Dickinson)上藉由流式細胞術分析細胞。使用FlowJo™軟體進行資料分析。將Ki67+細胞的中位數螢光強度作為測試化合物濃度的函數作圖。
結果提供在圖8B中。
IL-2Rβγc配體(BGL21)的結構提供在圖19A-圖19C中。 實施例9 靜息CD8+T細胞、CD4+T細胞和Treg細胞中的STAT-5磷酸化
使用STAT5磷酸化測定評價IL-2和IL-2Rβγc配體(IL-2Rβγc配體(BGL21))在靜息CD8+T細胞、CD4+T細胞和Treg細胞中的激動劑活性。
使用Lymphoprep® (Stemcell Technologies #07811)密度梯度離心從血沉棕黃層分離人外周血單核細胞(PBMC)。將回收的PBMC以2×106 個細胞/mL重懸於T細胞培養基(CTS OpTmizer®培養基+2 mM L-穀氨醯胺+ Pen/Strep，沒有血清或IL-2)中，並在37°C下孵育3 h。然後將PBMC以106 個細胞/孔加入到96孔深孔板中。將IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2的三倍連續稀釋液加入到細胞中，並在37°C孵育30 min。然後將細胞在冰上的Fix/Perm®緩衝液 (Transcription Factor Phospho Buffer Set, BD Biosciences #563239)中固定50分鐘，然後在冰上的Perm Buffer III中透化20分鐘。使用Perm/Wash®緩衝液將細胞洗滌數次。用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物顯示在表9中。 表9. 用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物
標誌物 複製 通道 供應商 目錄號
CD127 eBioRDR5 FITC Invitrogen 11-1278-42
pSTAT5 47 PE BD1 612567
CD25 M-A251 PE-CF594 BD 562403
CD56 CMSSB PerCP-eFl710 Invitrogen 46-0567-42
CD16 eBioCB16 Invitrogen 46-0168-42
Foxp3 236A/E7 AF647 BD 561184
CD3 UCHT1 BV421 BD 562426
CD8 SK1 BV510 BD 563919
1 BD Biosciences.
將抗體混合物加入到細胞中，在冰上孵育30 min並避光。將細胞用Perm/Wash®緩衝液洗滌，並重懸於PBS + 2% FBS中。在LSR II儀器(Becton Dickinson)上藉由流式細胞術分析每個測試樣品。使用FlowJo™軟體進行資料分析。將每個血細胞群體中pSTAT5+細胞的百分比作為測試化合物濃度的函數作圖。
靜息CD8+T細胞、CD4+T細胞和Treg細胞中STAT5磷酸化的結果分別呈現在圖9A-圖9C中。 實施例10 來自人PBMC的NK細胞的增殖
藉由密度梯度離心 (Lymphoprep®, Stemcell Technologies No. 07811)從血沉棕黃層分離人PBMC，並在T75燒瓶中以3×106 個細胞/mL在T細胞培養基 (CTS OpTmizer®, ThermoFisher #A1048501)中培養過夜。第二天，將細胞重懸於新鮮培養基中，並以5×105 個細胞/孔鋪板於96孔細胞培養板中。將IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)的三倍連續稀釋液加入到細胞中，並在37°C孵育3天。在處理後，將細胞在活性染料(Live/Dead® Fixable Aqua Cell Stain Kit, ThermoFisher #L34965)中在37°C孵育30 min，然後在冰上的PBS + 2% FBS中進行表面抗體染色30 min。將細胞固定，並用在冰上的固定/透化緩衝液(eBioscience Foxp3/Transcription Staining Buffer Set, ThermoFisher #00-5523-00)透化30 min。在冰上的透化緩衝液中進行細胞內(Ki-67)染色30 min，並在FACS分析之前將處理的細胞重懸於PBS+2% FBS中。NK細胞被鑒定為來自CD3-和CD20- (非T，非B細胞)群體的CD56+和/或CD159a+細胞。用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物顯示在表10中。 表10. 用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物
標誌物 CD3 Ki-67 CD56 CD20 CD45RA CD8 CD159a 活的/死的
Fluor FITC PE PerCP-eFluor710 PE-Cy7 APC BV421 BV650 Aqua
複製 UCHT1 SolA15 CMSSB 2H7 HI100 SK1 131411 -
供應商 Invitrogen Invitrogen Invitrogen BioLegend BD BioLegend BD Invitrogen
目錄號 CD0301 12-2698-82 46-0567-42 302312 550855 344748 747920 L349650
結果呈現在圖10A和圖10B中。 實施例11 A549腫瘤細胞中PD-LI的上調和腫瘤細胞裂解PD-L1上調
藉由密度梯度離心從血沉棕黃層中分離人外周血單核細胞 (PBMC)。將人肺癌A549細胞(ATCC CCL-185)以106 個細胞/孔接種在6孔板中過夜。第二天，將新鮮分離的PBMC以107 個細胞/孔加入到A549細胞中，最終效應子與靶標的比例(E:T)為10:1。將IL-2Rβγc配體(BGL21) 或IL-2的連續稀釋液加入到孔中，並將細胞在37°C下孵育48 h。然後從孔中吸出PBMC，並使用0.25% (w/v)胰蛋白酶-0.53 mM EDTA溶液收集貼壁的A549細胞。將細胞用PBS洗滌並用表11中呈現的抗體混合物染色以定量A549細胞上的PD-L1表達水準並從分析中排除PBMC。 表11. 細胞染色抗體混合物
標誌物 CD14 PD-L1 CD56 CD20 CD3
通道 FITC PE PerCP-eFl710 PE-Cy7 BV421
在LSR II儀器(Becton Dickinson)上藉由流式細胞術分析樣品。將PD-L1染色陽性的A549細胞的百分比作為測試化合物濃度的函數作圖。
結果呈現在圖11A中。 實施例12 PBMC腫瘤細胞裂解
將新鮮分離的PBMC(效應細胞)重懸於T細胞培養基(CTS OpTmizer培養基+ 2mM L-穀氨醯胺+ Pen/Strep，沒有血清或hIL-2)中，並以6×105 個細胞/孔鋪板於96孔細胞培養板中。將人結腸癌細胞系LS180 (ATCC CL-187)和COLO 205 (ATCC CCL-222) (靶細胞)以3×104 個細胞/孔加入PBMC中，最終E: T比為20: 1。然後將IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2的稀釋液加入到孔中，並將細胞在37°C孵育48小時。藉由離心收集細胞上清液，並將來自每個孔的50 µL轉移到96孔板中。藉由用Promega CytoTox 96®非放射性細胞毒性測定試劑盒(No. G1780)測量LDH釋放來定量腫瘤細胞裂解。向每個孔中加入等體積的CytoTox 96®試劑，並在25°C孵育30 min。然後向每個孔中加入終止溶液 (50 μL)以終止反應，並且在Wallac Victor 1420®讀板器中在490 nm處測量吸光度信號。藉由將針對每個樣品獲得的值除以從用裂解緩衝液處理的孔獲得的上清液獲得的最大值來計算細胞毒性百分比。
對於LS180細胞和Colo205細胞的細胞毒性，結果分別呈現在圖11B和圖11C中。 實施例13 摻入IL-2Rβγc配體的重組融合蛋白
免疫球蛋白融合物：構建多種哺乳動物表達載體以表達與全長人IgG，或者由人IgG1、IgG2或IgG4的重鏈的CH2和CH3結構域以及鉸鏈區組成的Fc片段連接的IL-2Rβγc配體。每個載體含有強的組成型啟動子(CMV或hEF1-HTLV)和用於將融合蛋白分泌到培養基中的IL-2信號肽序列。設計載體以使肽配體能夠與免疫球蛋白的N-或C-末端融合，並在IL-2Rβγc配體和IgG之間摻入不同長度的構建體接頭。
藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX (Polysciences, Inc.)將質粒DNA轉染到293人胚腎細胞 (FreeStyle® 293-F)中而在該細胞中暫態表達融合蛋白。在以125 rpm旋轉的定軌搖床上，在37°C加濕CO2 培養箱中的搖瓶中，在FreeStyle®293表達培養基(Thermo Fisher)中使轉染的細胞生長。轉染後96 h藉由離心收穫培養物，並使用蛋白質A親和色譜法從上清液中純化分泌的融合蛋白。
將蛋白質A瓊脂糖樹脂與培養物上清液混合，並在室溫孵育數小時。然後將樹脂用PBS洗滌三次，並用0.1 M甘氨酸緩衝液(pH 2.8) 洗脫結合的IgG IL-2Rβγc配體融合物。用1 M Tris緩衝液中和洗出液並藉由使用NanoDrop®分光光度計測量280 nm處的吸光度來定量。使用從蛋白質的一級序列得到的計算的消光係數確定蛋白質濃度。在生物測定中測量融合蛋白的活性之前，使用尺寸排阻色譜法以去除高分子量雜質。
人血清白蛋白融合物：構建哺乳動物表達載體以表達與人血清白蛋白(HSA)的C末端連接的IL-2Rβγc配體。為了純化的目的，將6×-His標籤連接到HSA的N末端。該載體含有強的組成型啟動子 (hEF1-HTLV)和用於將融合蛋白分泌到培養基中的IL-2信號肽序列。
藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX(Polysciences, Inc.)將質粒DNA首先轉染到293人胚腎細胞(FreeStyle® 293-F)中而在該細胞中暫態表達HSA-IL-2Rβγc配體融合蛋白。在以125 rpm旋轉的定軌搖床上，在37°C加濕CO2 培養箱中的搖瓶中，在FreeStyle®293表達培養基(Thermo Fisher)中使轉染的細胞生長。轉染後96 h藉由離心收穫培養物，並藉由Ni-NTA親和色譜法從上清液中純化分泌的HSA-IL-2Rβγc配體融合蛋白。
將Ni-NTA瓊脂糖樹脂加入到培養上清液中，並在室溫孵育數小時。然後用TBS洗滌緩衝液(25 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl, 20 mM咪唑)將樹脂洗滌三次。用洗脫緩衝液(25 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl, 250 mM咪唑)從樹脂洗脫結合的HSA-IL-2Rβγc配體融合蛋白，然後使用Zeba®旋轉柱(Thermo Fisher)進行緩衝液交換以去除咪唑。藉由使用NanoDrop®分光光度計測量280 nm處的吸光度來定量蛋白質，並使用從蛋白質的一級序列得到的計算的消光係數確定濃度。
在實驗例中使用的IL-2Rβγc配體融合蛋白的氨基酸序列提供在圖20A-圖20J和圖21A-圖21C中。
hIgG2 Fc片段是指由IgG2重鏈的CH2和CH3結構域組成的Fc區和鉸鏈區。鉸鏈區的第一個和第二個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止不利的二硫橋。為了融合穩定性，Fc區的最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。IgG2 Fc構建體的N末端從Ala-Pro-Leu(來源於InvivoGen載體)開始。
hIgG1v Fc片段是指由IgG1重鏈的CH2和CH3結構域組成的Fc區和鉸鏈區。鉸鏈區的第一個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止二硫橋。為了融合穩定性，Fc區的最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。效應子沉默突變P329G、L234A/L235A(LALA)包括在IgG1v Fc-(BGL21)構建體(FP2) (SEQ ID NO:8013)中。IgG1v Fc構建體的N末端從Ala (來源於InvivoGen載體)開始。
hIgG4 Fc片段是指由IgG4重鏈的CH2和CH3結構域組成的Fc區和鉸鏈區。效應子沉默突變P329G、S228P/L235E(SPLE)包括在hIgG4 Fc變體(FP3)(SEQ ID NO:8014)中。
Fc-Knob是指人鉸鏈Knob Fc IgG1 LALA-dK(降低的效應子功能和低的C末端異質性) (L252A、L253A、T384W)。
Fc-Hole是指人鉸鏈Hole Fc IgG1 LALA-dK(降低的效應子功能和低的C末端異質性) (L252A、L253A、T384S、L386A、Y425V)。
hIgG1 Fc片段是指由IgG1重鏈的CH2和CH3結構域組成的Fc區和鉸鏈區。為了融合穩定性，Fc區的最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。構建體包括效應子沉默突變N297A。
hIgG2 Fc片段是指由IgG2重鏈的CH2和CH3結構域組成的Fc區和鉸鏈區。鉸鏈的第一個和第二個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止二硫鍵。為了融合穩定性，Fc區的最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。 實施例14 在IL-2Rβγc配體融合蛋白的情況下TF-1β細胞中的STAT5磷酸化
如實施例13中所述，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與IgG Fc片段融合 (C末端融合物SEQ ID NO:1212；N末端融合物SEQ ID NO:1215)，所述IgG Fc片段由人IgG2的重鏈的CH2和CH3結構域以及鉸鏈區組成。IL-2Rβγc配體(BGL21)也與異二聚體Fc片段 (Knob-into-holes)變體融合，所述變體由人IgG1的重鏈的CH2和CH3結構域以及鉸鏈區組成。IL-2Rβγc配體(BGL21)與含有“knob”突變(T366W)和效應子沉默突變(L234A/L235A)的knob-Fc片段(SEQ ID NO:1216)的C末端融合。構建體與含有“hole”突變 (T366S、L368A、Y407V)和效應子沉默突變(L234A/L235A)的hole-Fc片段 (SEQ ID NO:1217)共表達，以產生在融合蛋白的C末端具有單個拷貝的IL-2Rβγc配體 (BGL21)的異二聚體Fc片段。除了與Fc片段的融合物外，IL-2Rβγc配體 (BGL21)也與人血清白蛋白的C末端融合(SEQ ID NO:1252)，如實施例13中所述。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
IL-2Rβγc配體融合蛋白的結構提供在圖20A-圖20J和圖21A-圖21C中。
結果呈現在圖12中。 實施例15 在不同的IL-2Rβγc配體IgG2 Fc片段融合蛋白的情況下TF-1β細胞中的STAT5磷酸化
如實施例13中所述，將一系列的IL-2Rβγc配體與由人IgG2的重鏈的CH2和CH3結構域以及鉸鏈區組成的IgG2 Fc片段的C末端融合。IL-2Rβγc配體包括表現出對IL-2R的各種結合親和力的IL-2Rβ和Rγc配體，其用兩個肽序列之間的柔性接頭(GGGGS)2 (SEQ ID NO:9396)連接在一起。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
評價的Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白的結構以SEQ ID NO:8012、8039、8043、8044、8050和8051提供在圖20和23中。
結果呈現在圖13中。 實施例16 在包含與不同的IgG同種型的Fc片段結合的IL-2Rβγc配體的融合蛋白情況下NK-92細胞中的STAT5磷酸化
將IL-2Rβγc配體(BGL21)與由人IgG的三種不同的同種型的重鏈的CH2和CH3結構域以及鉸鏈區組成的Fc片段融合。在第一個構建體 (FP2；SEQ ID NO:8013)中，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG1 Fc片段變體的C末端融合，其中鉸鏈區中的第一個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止不利的二硫橋並且為了融合穩定性，最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。效應子沉默突變也包括在該變體(P329G, L234A/L235A)中。在第二個構建體(FP1；SEQ ID NO:8012)中，IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG2 Fc片段變體的C末端融合，其中鉸鏈區中的第一個和第二個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止二硫橋並且為了融合穩定性，最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。在第三個構建體(FP3;SEQ ID NO:8014)中，IL-2Rβγc配體(BGL21)與含有效應子沉默突變(P329G, S228P/L235)的人IgG4 Fc片段變體的C末端融合。如實施例13中所述表達和純化每種融合蛋白。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
IgG Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白(FP1)-(FP3)的結構提供在圖20A-圖20J和圖21A-圖21C中，並且對應於SEQ ID NO:8012、8013和8014。
結果呈現在圖14中。 實施例17 在具有不同Fc接頭的IL-2Rβγc配體IgG2 Fc片段融合蛋白的情況下TF-1β細胞中的STAT5磷酸化
如實施例13中所述製備IL-2Rβγc配體 (BGL21) IgG2 Fc片段變體，其在Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)的C末端之間含有一系列的具有甘氨酸或甘氨酸/絲氨酸重複的柔性構建體接頭，或者具有脯氨酸/丙氨酸重複的剛性構建體接頭。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白的結構提供在圖20A-圖20J和圖21A-圖21C中，並且分別對應於具有SEQ ID NO:8027-8035的IL-2Rβγc配體融合蛋白(FP16)-(FP24)。
結果呈現在圖15中。 實施例18 在具有不同Fc接頭的IL-2Rβγc配體IgG2 Fc片段融合蛋白的情況下TF-1β細胞和NK-92中的STAT5磷酸化
如實施例13中所述製備IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG2 Fc片段變體，其在IgG2 Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)的C末端之間含有由(GS)10 (SEQ ID NO:9407)組成的柔性接頭(參見FP14；SEQ ID NO:8025)或者由(PA)10 (SEQ ID NO:9428)組成的剛性接頭(參見FP15；SEQ ID NO:8026)。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。還在NK-92細胞增殖測定中使用Ki67染色測試每種融合蛋白以定量響應於實施例9中所述的化合物而增殖的細胞。
Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白的結構提供在圖20A-圖20J和圖21A-圖21C中。
結果呈現在圖16A和圖16B中。 實施例19 抗PD-1抗體-IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白的PD-1結合和IL-2激動劑活性
如實施例13中針對與IgG Fc片段的異二聚體肽融合物所述，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與兩種治療檢查點抑制劑抗體的重鏈的C末端融合，所述抗體靶向PD-1(派姆單抗(FP8)(SEQ ID NO:8019)；和西米普利單抗(FP10)(SEQ ID NO:8021))。將構建體與它們相應的輕鏈構建體((派姆單抗(FP7；SEQ ID NO:8018)；西米普利單抗(FP9；SEQ ID NO:8020))在HEK-293F細胞中共表達以產生完整的IgG IL-2Rβγc配體(BGL21)融合物。
藉由ELISA評價純化的蛋白與PD-1靶蛋白的結合。將重組的人PD-1 His標記的蛋白(R&D Systems 8986-PD-100)以1 μg/mL溶解於PBS中並藉由吸收直接固定在微量滴定孔中，然後用PBS/1% BSA封閉。將派姆單抗和西米普利單抗抗體或相應的IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白的連續稀釋液加入到孔中，並在4°C下孵育1 h。然後用PBS洗滌孔，將抗人IgG HRP連接的抗體加入到每個孔中，並在4°C下孵育1小時。在最後一次洗滌後，加入TMB底物溶液以測量每個孔中的HRP的量。在酶標儀中讀取450 nm處的吸光度。產生的信號與每個孔中結合PD-1的抗體的量成比例。與PD-1結合的結果顯示在圖17A和圖17C。
將派姆單抗和西米普利單抗IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白與TF-1β細胞一起孵育，並使用實施例3中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。STAT5磷酸化測定的結果分別顯示在圖17B和圖17D中。
Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白的結構提供在圖20A-圖20J和圖21A-圖21C中。 實施例20 聚乙二醇化IL-2Rβγc配體構建體的合成
如實施例1中所述製備IL-2Rβγc配體(BGL21)的類似物，除了代替用乙酸酐乙醯化N末端伯胺外，使用最終的HATU介導的偶聯步驟將Fmoc-PEG10 -CH2 CH2 -CO2 H (Anaspec, Hayward, CA)加入到N末端，並且如先前所述去除Fmoc保護基團。如實施例1中所述進行從樹脂的切割和二硫化物形成，以提供具有游離N末端伯胺的氧化肽。將IL-2Rβγc配體(BGL21) (1.5摩爾當量)與40kD分支的PEG試劑的NHS-酯(1.0摩爾當量)(NOF Corp., Tokyo, Japan)在無水DMF中混合。在25°C溫和攪拌15 min後，加入DIEA (10摩爾當量)，並使反應進行至完成 (約4 h；藉由分析型C18反相HPLC分析)。藉由C18反相HPLC純化最終產物(PEG-8)，並藉由MALDI ToF (飛行時間)質譜和反相HPLC確認聚乙二醇化肽的結構。 實施例21 PEG-IL-2Rβγc配體的激動劑活性
將實施例20中合成的PEG-IL-2Rβγc配體構建體(PEG-8)或IL-2與NK-92細胞一起孵育，並使用實施例3和4中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
結果呈現在圖18中。 實施例22 生產方法
製備哺乳動物細胞表達構建體，其中IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG1 Fc片段變體(FP13；SEQ ID NO:8024)的C末端融合。鉸鏈區中的第一個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止二硫橋的形成，並且為了融合穩定性，最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。效應子沉默突變也包括在該變體(N297A)中。柔性接頭(GS)10 (SEQ ID NO:9407)位於Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)之間。
製備另外的哺乳動物細胞表達構建體，其中IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG2 Fc片段變體的C末端融合，其中鉸鏈區中的第一個和第二個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止二硫橋的形成，並且為了融合穩定性，最後一個氨基酸(賴氨酸)被甘氨酸替換。柔性接頭(GS)10 (SEQ ID NO:9407) (參見FP14；SEQ ID NO:8025)或剛性接頭(PA)10 (SEQ ID NO:9428) (參見FP15；SEQ ID NO:8026)位於Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)之間。
將表達質粒轉染到CHO-K1細胞中，並且在含有抗生素的培養基中選擇表達IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG Fc片段融合物的穩定池。藉由有限稀釋從這些池中分離單獨複製並測試高表達的IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG Fc片段融合蛋白。藉由離心收穫高表達複製的大規模培養物，並使用蛋白質A親和色譜法從上清液中純化分泌的融合蛋白。使用尺寸排阻色譜法以去除高分子量雜質。 實施例23 pH選擇性篩選
用兩個肽文庫篩選IL-2Rβ和Rγc配體以鑒定對受體亞基表現出pH依賴性親和力的肽。篩選方法利用在各種酸性和中性pH條件下結合和洗脫的循環。
使用噬菌體ELISA在兩個靶標pH值下測定噬菌體與IL-2Rβ-GPI或Rγc-GPI的結合，並計算在pH7.4下的結合相對於在pH6.0下的結合的變化百分比。
對於pH依賴性噬菌體滴定，使用前述段落中所述的ELISA篩選方案，但具有以下差異：(1)所有96孔ELISA板含有IL-2Rβ-GPI靶標；或Rγc-GPI靶標，以及(2)在兩種不同的PBT pH緩衝液(pH6.0和pH7.4)中製備噬菌體上清液的滴定。
使用以下程序在96孔聚丙烯板中進行噬菌體滴定。製備噬菌體在PBT pH6緩衝液和pH7.4緩衝液中的3倍稀釋液。將一百(100) μL的稀釋的噬菌體轉移到靶標包覆的測定板中，並在4°C孵育1 h。
用冷的PT(pH6.0)洗滌pH 6.0孔3次，並用冷的PT(pH7.4)洗滌pH7.4孔2次。
用抗M13-HRP檢測結合的噬菌體。 實施例24 生物素化的肽pH依賴性結合的ELISA方案(IL-2Rβ/Fc受體結合/多價)
對於待測定的每種肽，用中性抗生物素蛋白(10 µg/mL於PBS pH 7.2中)以50 μL/孔包覆十六(16)個ELISA板孔。將包覆的孔在25°C孵育至少1 h。
從每個孔中去除中性抗生物素蛋白。將三百(300) μL封閉緩衝液(1×PBS pH 7.2, 1% BSA)加入到中性抗生物素蛋白包覆的板的每個孔中。覆蓋所有板並將其保持在25°C保持1 h或在4°C過夜。
用PT(1×PBS pH 7.2, 0.05% Tween®20)緩衝液將孵育的板洗滌4次。
將生物素化的肽在PBT pH7.2緩衝液中稀釋至1 μM，並將50 μL加入到適當的16個孔中(對於每種結合pH為8) 。將板在25°C孵育至少1 h。
在聚丙烯板中使用PBT pH6.0和pH7.4以2 μg/mL開始並稀釋3倍來製備IL-2Rβ-Fc蛋白的兩(2)種滴定。
用PT (1×PBS pH 7.2, 0.05% Tween®20)緩衝液將板洗滌4次。
將五十(50)μL的IL-2Rβ-Fc蛋白稀釋液加入到在pH6.0或pH7.4緩衝的測定板中，並在4°C孵育1 h。
用相應的pH緩衝液PT (50 mM PBS pH 6.0, 0.05% Tween®20或50 mM PBS pH 7.4, 0.05% Tween®20)將孵育的板洗滌3次。
將在冷的PBT(pH6.0)中以1:2500稀釋的五十(50)μL山羊抗huIgG-HRP加入到每個孔中。然後將板在4°C孵育1 h。然後用冷的緩衝液PT(pH6.0)將板洗滌4次。然後向每個孔中加入五十(50) μL的TMB，並將孔在25°C下孵育1-10 min。向每個孔中加入五十(50) μL的“終止”溶液，並在450 nm下讀取板。 實施例25 在具有pH偏向性IL-2Rβ配體的IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中的STAT5磷酸化
使用在NK-92細胞中的STAT5磷酸化測定來評價pH偏向性IL-2Rβγc配體的IL-2R激動劑活性，所述配體包含對IL-2Rβ具有pH偏向性親和力的IL-2Rβ配體。
將IL-2Rβγc配體與NK-92細胞一起孵育，並使用實施例4中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化，其中將饑餓培養基調節至pH6.0或pH7.4。
結果呈現在圖24中。 實施例26 IL-2Rβ配體pH偏向性結合的競爭ELISA方案
對於待測定的每種肽，將十六(16)個ELISA板孔在25°C用IL-2Rβ-Fc(50 ng/孔)包覆至少1 h或在4°C過夜。
從每個孔中去除IL-2Rβ-Fc。將三百(300)μL的封閉緩衝液(1×PBS pH 7.2, 1% BSA)加入到IL-2Rβ-Fc-包覆的板的每個孔中。覆蓋所有板並將其在25°C保持至少1 h。
用PT(1×PBS pH 7.2, 0.05% Tween®20)緩衝液將孵育的板洗滌3次。
將具有pH偏向性IL-2Rβ配體的pH偏向性IL-2Rβγc配體在PBT pH6.0和pH7.2緩衝液中稀釋至2倍最終濃度(20 μM)，並將50 μL加入到適當的16孔中(對於每種結合pH為8)。然後將板在4°C孵育1 h。
將在pH6.0和7.4下結合親和力相同的與測試肽競爭的生物素化形式的肽配體與中性抗生物素蛋白-HRP綴合物組合至少45 min以製備肽-HRP複合物，然後將其在pH6.0或pH7.4 PBT中稀釋。
在沒有洗滌的情況下，將五十(50) μL肽-HRP複合物稀釋液加入到在pH6.0或pH7.4緩衝的測定板中，並在4°C孵育1 h。
用相應的pH緩衝液PT(50 mM PBS pH 6.0, 0.05% Tween®20或50 mM PBS pH 7.4, 0.05% Tween®20)將孵育的板洗滌3次。
然後向每個孔中加入五十(50 μL)的TMB (3,3’5,5’-四甲基聯苯胺(3,3’5,5’-tetramethylbensidine))，並將孔在25°C孵育1至15 min。向每個孔中加入50 μL的終止溶液，並在450nm下讀取板。結果呈現在圖25中。 實施例27 IL-7Rα配體和Rγc配體的化學合成
將氯三苯甲基樹脂(1 g, 1.5 mmole/g, 來自Anaspec)用DMF(2×)洗滌，然後允許在50mL DMF中靜置10 min。用Fmoc-甘氨酸的活化溶液處理溶脹樹脂，並將混合物在25°C下輕輕攪拌30 min，所述活化溶液由以0.5M溶解在DMF中的5當量的氨基酸和5當量的HATU，然後添加10當量的DIEA製備。洗滌樹脂(DMF、THF、DCM和MeOH)並乾燥，得到Fmoc-保護的樹脂。然後藉由在30%呱啶的DMF中輕輕搖動樹脂20 min，然後洗滌(DMF、THF、DCM和MeOH)並乾燥，去除Fmoc基團。然後對樹脂進行重複循環的Fmoc-氨基酸偶聯和HATU活化以及用呱啶進行Fmoc去除，以建立期望的氨基酸序列。除了在序列中具有4個半胱氨酸殘基的實例外，使用標準的95% TFA-不穩定的氨基酸側鏈保護基團。對於具有四個半胱氨酸的化合物，對於靠近樹脂的兩個半胱氨酸殘基，使用Trt保護，而對於遠離樹脂的兩個半胱氨酸殘基，使用Acm保護。在從二聚體序列的最終氨基酸中進行Fmoc去除後，在一些情況下，用含乙酸酐(10當量)和DIEA(20當量)的DMF醯化末端胺基20 min，然後如上所述洗滌。藉由在25°C在TFA(95vol%)、水(2.5vol%)和三異丙基矽烷(2.5vol%)的溶液中懸浮3 h，從樹脂中切割完成的肽。將TFA溶液冷卻至5°C並倒入Et2 O中以沉澱肽。過濾並減壓乾燥，得到期望的肽。藉由用C18柱的製備性HPLC純化，得到具有還原狀態的兩個C末端硫醇基團的純肽。將該肽溶解在20% DMSO/水(1mg幹重肽/mL)中，並允許其在25°C靜置36 h，然後藉由反相HPLC純化，以提供具有藉由二硫橋連接的兩個C末端硫醇的肽。在含有4個半胱氨酸的化合物中，在氮氣氛下，然後藉由將0.1 mmole的肽溶解在25 mL的50%乙酸/H2 O和2.5 mL的1M HCl中並在攪拌下逐滴加入5 mL的0.1M碘(在冰醋酸中；5當量)使兩個N末端Acm保護的半胱氨酸殘基去保護。允許去保護/氧化反應在25°C下進行2 h，同時頻繁監測(分析型HPLC)以確保完全反應。藉由加入冰冷的乙醚(9體積當量)終止反應。將所得溶液在乾冰上冷卻(3 min)，小心地潷析該醚溶液，並將所得淡黃色固體藉由製備型反相HPLC (95%) 純化以得到具有IL-7Rα和Rγc配體的最終肽二聚體。 實施例28 使用點擊化學合成IL-7Rαγc配體
如實施例27中所述，使用標準的固相合成條件和Fmoc-保護的氨基酸分別合成IL-7Rα配體和Rγc配體的肽序列。
將Rink醯胺-MBHA樹脂(1 g, 1.5 mmole/g, Anaspec)用DMF(2×)洗滌，然後允許在50 mL DMF中靜置10 min。用Fmoc-炔丙基甘氨酸(IL-7Rα配體)或2-(Fmoc-NH)-5-疊氮基-戊酸(Rγc配體)的活化溶液處理溶脹樹脂的單獨部分，並將混合物在25°C輕輕攪拌30 min，所述活化溶液由以0.5M溶解在DMF中的5當量的氨基酸和5當量的HATU，然後添加10當量的DIEA製備。洗滌樹脂(DMF、THF、DCM和MeOH)並乾燥，得到Fmoc-保護的樹脂。然後藉由在30%呱啶的DMF中輕輕搖動樹脂20 min，然後洗滌(DMF、THF、DCM和MeOH)並乾燥，去除Fmoc基團。然後對樹脂進行重複循環的Fmoc-氨基酸偶聯和HATU活化以及用呱啶進行Fmoc去除，以提供期望的Rγc配體氨基酸序列和期望的IL-7Rα配體氨基酸序列。標準的95% TFA-不穩定的氨基酸側鏈保護基團用於所有殘基。在從每個配體序列的最終氨基酸中進行Fmoc去除後，用含乙酸酐(10當量)和DIEA (20當量)的DMF醯化末端胺基20 min。
藉由在25°C在TFA(95%)、水(2.5%)和三異丙基矽烷(2.5%)的溶液中懸浮3 h，從樹脂中切割每個完成的配體。將TFA溶液冷卻至5°C並倒入Et2 O中以沉澱肽。過濾並減壓乾燥，得到期望的配體。藉由用C18柱的製備性HPLC純化，得到具有還原狀態的兩個硫醇基團的純肽。將配體分別溶解在20% DMSO/水(1mg幹重肽/mL)中，允許其在25°C靜置36 h，然後藉由反相HPLC純化，以提供具有藉由分子內二硫橋連接的兩個硫醇的IL-7Rα和Rγc配體。
藉由將配體溶解在1:1 H2 O/tBuOH中，製備十分之二 (0.2) mL的2.0 mM純化的含炔烴的IL-7Rα配體溶液。類似地，使用相同的溶劑製備0.2 mL的純化的含疊氮化物的配體的2.4 mM溶液。將兩種配體溶液與0.1 mL 100 mM CuSO4 的H2 O溶液，含0.1 mL 250 mM的Cu(I)螯合劑如DIEPA、吡啶或THPTA(三(3-羥基丙基三唑基甲基)胺)的3:1 DMSO/tBuOH，0.1mL 0.5M抗壞血酸的H2 O溶液和0.3 mL 3:2 tBuOH/H2 O混合，並且使反應在厭氧條件下在45°C下進行。藉由LC/MS頻繁地監測反應進程，並且添加另外的含疊氮化物的配體和CuSO4 以驅動反應完成。在消耗了最大量的炔烴後(約3 h)，藉由添加約8mL的1:1 H2 O/CAN淬滅反應，並且使用製備級C18 HPLC柱純化肽二聚體(95%)。
包含IL-7Rα配體和Rγc配體的合成異二聚體的結構顯示在圖38中。IL-7Rα和Rγc配體的末端的結構以及異二聚體的接頭的結構顯示在表1-3中。對於接頭、炔基末端基團和疊氮化物末端基團的結構，參見表1-3。SEQ ID NO：是指沒有側翼氨基酸的氨基酸序列。 實施例29 在具有不同配體連接方向的IL-7Rαγc配體的情況下TF-1-7α細胞中的STAT5磷酸化
評價IL-7Rαγc配體誘導TF-1-7Rα細胞中的STAT5磷酸化。TF-1-7Rα細胞衍生自生長因數依賴性人紅白血病細胞系TF-1(ATCC No.CRL-2003)，其天然表達常見的γc受體(Rγc)但不表達IL-7Rα。藉由用人全長IL-7Rα轉染將細胞工程化為IL-7回應的。藉由在IL-7中生長來選擇表達較高水準的IL-7Rα的細胞系，並且藉由qPCR分析來驗證IL-7Rα和Rγc亞基表達水準。
為了測試化合物誘導STAT5磷酸化，在T75燒瓶中，將TF-1 7Rα細胞以5×105 個細胞/mL在饑餓培養基(RPMI 1640 + 2.5g/L葡萄糖+ 5% FBS + 2mM L-穀氨醯胺+1mM NaPyr+10mM HEPES，沒有GM-CSF或rhIL-7補充劑)中饑餓過夜。第二天，將細胞以2×105 個細胞/孔鋪板在96孔V-底板中。將在饑餓培養基中的IL-7Rα/Rγc配體或IL-7的三倍連續稀釋液加入到細胞中並且在37°C孵育30 min。藉由將10 ×細胞裂解緩衝液(Cell Signaling Technology No.9803)和1×HALT磷酸酶和蛋白酶抑制劑混合物(Thermo Fisher #78442)的混合物直接加入到孔中來製備細胞提取物。將板在25°C攪拌5min以製備細胞提取物用於立即使用或在-80°C儲存。使用PathScan® Phospho-Stat5 (Tyr694) Sandwich ELISA試劑盒(Cell Signaling Technology No. 7113)進行pSTAT5的檢測。將細胞提取物加入到用小鼠抗磷酸-STAT5抗體預包覆的微孔中並在4°C下孵育過夜。然後用PBS洗滌孔並藉由加入兔抗STAT5檢測抗體並在37°C下孵育1h來檢測結合的磷酸-STAT5(Tyr694)。用PBS洗滌孔並向每個孔中加入抗兔IgG HRP連接的抗體。在最後一次洗滌後，加入TMB底物溶液以測量每個孔中的HRP的量。在酶標儀中讀取450nm處的吸光度。產生的信號與每個細胞提取物中磷酸化STAT5的量成比例。
結果呈現在圖27中。圖27中評價的IL-7Rαγc配體的結構提供在圖38中。 實施例30 摻入IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-2Rβγc/IL-7Rαγc雙重結合化合物的重組融合蛋白
構建哺乳動物表達載體以表達IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-2Rβγc/IL-7Rαγc雙重結合化合物，其連接到全長人IgG，或者連接到由人IgG2的重鏈CH2和CH3結構域以及鉸鏈區組成的Fc片段。每個載體包含強的組成型啟動子(CMV或hEF1-HTLV)和用於將融合蛋白分泌到培養基中的IL-2信號肽序列。設計載體以使肽配體能夠與免疫球蛋白的N-或C-末端融合，並在IL-7Rαγc配體與IgG之間摻入不同長度的構建體接頭。藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX®(Polysciences, Inc.)將質粒DNA轉染到293人胚腎細胞(FreeStyle® 293-F)中而在該細胞中暫態表達融合蛋白。在以125rpm旋轉的定軌搖床上，在37°C加濕CO2 培養箱中的搖瓶中，在FreeStyle®293表達培養基(ThermoFisher)中使轉染的細胞生長。轉染後96 h藉由離心收穫培養物，並使用蛋白質A親和色譜法從上清液中純化分泌的融合蛋白。
將蛋白質A瓊脂糖樹脂與培養物上清液混合，並在室溫下孵育數小時。然後將樹脂用PBS洗滌三次，並用0.1 M甘氨酸緩衝液(pH 2.8) 洗脫結合的IgG IL-7Rα/Rγc配體配體融合物。用1 M Tris緩衝液中和洗出液並藉由使用NanoDrop®分光光度計測量280 nm處的吸光度來定量。使用從蛋白質的一級序列得到的計算的消光係數確定蛋白質濃度。在生物測定中測量融合蛋白的活性之前，使用尺寸排阻色譜法以去除高分子量雜質。
實驗例中使用的IL-7Rαγc配體融合蛋白的氨基酸序列提供在圖39A-39D中。hIgG2 Fc片段是指由IgG2重鏈的CH2和CH3結構域組成的Fc區和鉸鏈區。鉸鏈區的第一個和第二個半胱氨酸被絲氨酸替換以防止不利的二硫橋。為了融合穩定性，Fc區的最後一個氨基酸(賴氨酸)被丙氨酸替換。IgG2 Fc融合構建體的N末端可以包括Ala-Pro-Leu(來源於InvivoGen載體)。
實驗例中使用的IL-2Rβγc配體融合蛋白的氨基酸序列提供在圖20A-圖20J中。 實施例31 在IL-7Rαγc配體的情況下TF-1 7Rα細胞和PBMC中的STAT5磷酸化
在TF-1-7Rα細胞和原代人外周血單核細胞(PBMC)的STAT5磷酸化測定中評價包含合成肽異二聚體和Fc-融合蛋白的IL-7Rαγc配體的激動劑活性。將化合物與細胞一起孵育，並使用實施例4中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。結果分別呈現在圖28和29中。
圖28和圖29中評價的IL-7Rαγc配體和IL-7Rαγc融合構建體的結構提供在圖38和圖39中。
在獼猴外周血單核細胞(PBMC)的STAT5磷酸化測定中評價包含合成肽異二聚體和Fc-融合蛋白的IL-7Rαγc配體的激動劑活性。將化合物與細胞一起孵育，並使用實施例4中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。結果呈現在圖57中。
圖57中評價的IL-7Rαγc配體和IL-7Rαγc融合構建體的結構提供在圖38和圖39中。 實施例32 在IL-7Rαγc配體的情況下來自人PBMC的CD4+和CD8+細胞的增殖
藉由經密度梯度離心(Lymphoprep®, Stemcell Technologies #07811)從血沉棕黃層分離人PBMC，並在T75燒瓶中以3×106個細胞/mL在T細胞培養基(CTS OpTmizer®, ThermoFisher No. A1048501)中培養過夜。第二天，將細胞重懸於新鮮培養基中，並以5×105 個細胞/孔鋪板於96孔細胞培養板中。將IL-7或IL-7Rα配體的三倍連續稀釋液加入到細胞中，並在37°C下孵育4天。在處理後，將細胞在活性染料(Live/Dead® Fixable Aqua Cell Stain Kit, ThermoFisher #L34965)中在37° C下孵育30 min，然後在冰上的PBS + 2% FBS中進行表面抗體染色30 min。將細胞固定並用在冰上的固定/透化緩衝液(eBioscience Foxp3/Transcription Staining Buffer Set, ThermoFisher #00-5523-00)透化30 min。在冰上的透化緩衝液中進行細胞內(Ki-67)染色30 min，並在FACS分析之前將處理的細胞重懸於PBS+2% FBS中。CD4和CD8 T-細胞群體分別被鑒定為CD3+ CD4+ CD8-和CD3+ CD8+ CD4-。
用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物顯示在表12中。 表12. 用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物
標誌物 CD159a CD25 CD3 CD56 Ki-67 活的/死的 CD4 CD8 Foxp3
Fluor APC AF780 AF488 PerCP-eFl710 BV421 Aqua BV650 BUV737 PE
複製 Z199 CD25-4E3 SP34 CMSSB B56 - L200 SK1 206D
供應商 Beckman Coulter Invitrogen BD Invitrogen BD Invitrogen BD BD BioLegend
目錄號 A607797 47-0257-42 557705 46-0567-42 562899 L34957 563737 612754 320108
IL-7Rαγc配體B (圖38) 和具有SEQ ID NO:8112的hIgG2-Fc IL-7Rαγc配體融合蛋白 (圖39A)表現出等同於如在CD8+CD4和CD4+CD8T細胞中使用Ki-67增殖測定確定的IL-7的EC50 。結果分別呈現在圖30和圖31中。IL-7Rαγc配體和IL-7Rαγc融合構建體的結構提供在圖38和圖39中。 實施例33 肽截短物
研究了具有SEQ ID NO:2407的IL-7Rα配體的C末端和N末端氨基酸截短物對與IL-7Rα亞基結合的影響。
如實施例27中所述，使用標準的固相合成條件和Fmoc-保護的氨基酸來合成截短的IL-7Rα配體序列。用從具有SEQ ID NO:2407的IL-7Rα配體的C末端省略了Gly–Gly、Met–Gly–Gly、Gln-Met–Gly–Gly或Arg–Gln–Met–Gly–Gly和從N末端省略了Val、Val–His、Val–His–Arg或–Val–His–Arg–Ile合成一系列的肽。截短的IL-7Rα配體的氨基酸序列顯示在表13中。 表13. 基於SEQ ID NO:2407的截短的IL-7Rα配體
SEQ ID NO: 2407 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M      
SEQ ID NO: 9320 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9321 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q         
SEQ ID NO: 9322 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R            
SEQ ID NO: 9323 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L               
SEQ ID NO: 9324 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W                  
SEQ ID NO: 9325 V H R I P W C T L D P G G L Q C A                     
SEQ ID NO: 9326 V H R I P W C T L D P G G L Q C                        
SEQ ID NO: 9327    H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9328       R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9329          I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9330             P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9331                W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9332                   C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
使用競爭結合ELISA評價合成的IL-7Rα肽配體與IL-7Rα的結合。用1 µg/mL的IL-7Rα-Fc (CD127蛋白質，Fc標籤；ECD 21-236；ACRObiosystems, Inc, 目錄號ILA-H5258)包覆微量滴定板；在PBS中的50 μL/孔持續至少1 h。用洗滌緩衝液(200 µL，PBS，其含有0.05% Tween®-20(Sigma))將板洗滌一次。用封閉緩衝液(PBS，其含有1% BSA (BSA Fraction V；VWR目錄號97061-416)的封閉孔1 h。在96孔聚丙烯板中的測定緩衝液(含有0.5% BSA和0.05% Tween®-20的PBS)中以最終濃度的兩倍製備肽的連續稀釋液。具有SEQ ID NO:9320的參考IL-7Rα 肽配體的末端生物素化形式用於製備與中性抗生物素蛋白-HRP(NA-HRP；ThermoFisher No. 31030)的預複合物(precomplex)(預複合物被稱為bnPeptide::NA-HRP)。藉由混合1.5 μL 100 μM生物素化的肽、2μL NA-HRP和11.5 PBS，並在4°C孵育至少45 min，製備bnPeptide::NA-HRP預複合物。在封閉孔後，用洗板機洗滌板，加入肽的連續稀釋液(50 μL/孔)，並將板在4°C在板搖床上孵育1 h。將bnPeptide:NA-HRP預複合物稀釋至40 nM，並且在沒有洗滌的情況下，將50 μL加入到每個測定孔中。將板恢復到4°C並孵育45 min。使用洗板機和冷的洗滌緩衝液洗滌所述板。然後將五十(50)μL的TMB單組分HRP微孔底物(TMB；Surmodics No. TMBW-1000-01)加入到每個孔中，並將孔在25°C孵育1-10 min。然後加入五十(50) μL的溶液(Surmodics No. LSTP-0100-0)，並在450 nm處讀板。
結果顯示在圖32和圖33中，其中IL-7Rα肽配體的氨基酸序列在附圖中表示。 實施例34 丙氨酸掃描
合成了一系列的肽，其中兩個半胱氨酸之間的每個氨基酸殘基系統地被丙氨酸殘基替換(丙氨酸掃描)。如實施例27中所述，使用標準的固相合成條件和Fmoc-保護的氨基酸合成肽序列。如實施例33中所述，使用競爭結合測定評價Ala-掃描肽與IL-7Rα的相互作用。
肽序列提供在表14中，並且結果呈現在表15中。 表14. 丙氨酸掃描的氨基酸序列
SEQ ID NO: 9370 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9371 G G V V C A D W E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9372 G G V V C Q A W E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9373 G G V V C Q D A E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9374 G G V V C Q D W A G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9375 G G V V C Q D W E A V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9376 G G V V C Q D W E G A E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9377 G G V V C Q D W E G V A L C W Q G G
SEQ ID NO: 9378 G G V V C Q D W E G V E A C W Q G G
表15. 與Rγc亞基的結合
Rγc配體 IC50 (nM)
SEQ ID NO: 9370 ＜ 50
SEQ ID NO: 9371 ＜ 100
SEQ ID NO: 9372 ＜ 50
SEQ ID NO: 9373 ＜ 2000
SEQ ID NO: 9374 ＜ 50
SEQ ID NO: 9375 ＜ 100
SEQ ID NO: 9376 ＜ 2000
SEQ ID NO: 9377 ＜ 50
SEQ ID NO: 9378 ＜ 5000
實施例35 不同IL-7Rα配體的結合測定
競爭結合測定用於表徵具有SEQ ID NO:9320的IL-7Rα配體和具有SEQ ID NO:2402的IL-7Rα配體的IL-7Rα結合位點。競爭結合ELISA描述在實施例7中。在該實例中，使用具有SEQ ID NO:9320和SEQ ID NO:2402的IL-7Rα配體的C末端生物素化形式製備bnPeptide::NA-HRP預複合物。
圖34 (bnPeptide::NA-HRP SEQ ID NO:9320)和圖35 (bnPeptide::NA-HRP SEQ ID NO:2402)中呈現的結果顯示測試的IL-7Rα配體彼此競爭，因此結合IL-7Rα亞基上的相同功能位點。 實施例36 CD-1小鼠中的IL-7Rαγc配體構建體PK分析
在CD-1雄性小鼠中進行IL-7Rαγc配體構建體的藥物代謝動力學研究。將IL-7Rαγc配體構建體(FP114)(SEQ ID NO:8125)以1mg/kg的單劑量靜脈內施用至每只小鼠(n =10)。在0 h(給藥前)、給藥後1、2、6、24、48、72和96 h將血液樣品收集到血清分離器小瓶中。將樣品在4°C下以10,000 × g離心5 min，並將血清轉移到新管中。在測試之前將樣品冷凍並在-80°C儲存。
TF-1-7Rα STAT5磷酸化生物測定用於定量每個血清樣品中存在的(FP114)的量。將在饑餓培養基中的每個血清樣品或化合物參考標準品的三倍連續稀釋液加入到細胞中並與細胞一起孵育30 min。如實施例29中所述製備細胞提取物並測定磷酸化STAT5的量。使用從參考標準品產生的標準曲線計算每個血清樣品中的(FP114)濃度。
結果呈現在圖36中。 實施例37 IL-7Rαγc配體派姆單抗融合蛋白
如實施例30中所述，將IL-7Rαγc配體與治療檢查點抑制劑抗體的重鏈的C末端融合，所述抗體靶向PD-1(派姆單抗(FP108)(SEQ ID NO:8119))。該構建體與相應的輕鏈構建體(SEQ ID NO:8018)在HEK-293F細胞中暫態共表達以產生完整的IgG IL-7Rα/Rγc配體融合蛋白。
使用實施例29中所述的方法用TF-1-7Rα細胞在STAT5磷酸化測定中測量派姆單抗IL-7Rαγc配體融合蛋白的激動劑活性。結果顯示在圖37中。派姆單抗IL-7Rαγc配體融合蛋白的結構提供在圖39B中。 實施例38 特異性IL-2Rβ結合位點
進行競爭性結合測定以表徵IL-2Rβ亞基上IL-2Rβ配體的結合位點。
將展示來自某些IL-2Rβ配體家族的肽的代表性噬菌體複製與固定在微量滴定孔中的IL-2Rβ亞基的細胞外結構域(ECD)結合。在存在和不存在合成測試肽的情況下進行噬菌體結合，以確定噬菌體展示的肽和測試肽是否競爭結合IL-2Rβ亞基上的相同位點。選擇合成的測試肽以代表來自不同IL-2Rβ配體家族的IL-2Rβ配體，以及提供陽性和陰性對照肽。
評價的IL-2Rβ配體家族和那些家族內的特異性IL-2Rβ配體提供在表16中。 表16. IL-2Rβ配體家族和配體
IL-2Rβ配體家族 IL-2Rβ配體SEQ ID NO: 肽序列
1 154 Y D C R I A Q V G E L C D L
2A 180 N M C L V G D Y W P S C Q I
2A 182 Q I C D V G Q W W P D C Q V
2B 9 C C Y Q A M V G D L C D F C
2C 2021 C G M A I G D L C M W T      
2C 209 R W G D V G D L L M P L      
4 219 R S C Y Y K R P R L W C S E
Rγc配體 1034 D C S M W E G V E L C W      
1 修飾的肽，其具有帶有氨基酸–W–T–的SEQ ID NO:1034。
IL-2Rβ配體以小於10 µM的IC50 結合IL-2Rβ亞基並且以大於100 µM的IC50 結合不相關的細胞因數受體亞基如IL-2Rγc亞基。
用抗噬菌體外殼蛋白的抗體(抗噬菌體抗體HRP綴合物)，然後加入TMB底物溶液檢測與固定化的IL-2Rβ ECD結合的噬菌體，並藉由在微量滴定板讀數器中測量吸光度來定量。
比較在存在和不存在測試肽的情況下每種噬菌體結合的ELISA信號以確定哪些合成肽與哪些噬菌體展示肽競爭結合IL-2Rβ亞基。表現出競爭性結合(即交叉抑制)的肽對被認為結合在IL-2受體上的相同功能位點。結果呈現在表17中。 表17. IL-2Rβ配體與IL-2R的結合
         噬菌體複製
   肽 SEQ ID NO: 154 182 9 202 219
肽 SEQ ID NO: IL-2β家族 1 2A 2B 2C 4
154 1 +1 + + + –
180 2A + + + + –
209 2C + + + + –
219 4 –2 – – – +
1034 Rγc配體 – – – – –
1 肽與噬菌體結合競爭。2 肽不與噬菌體結合競爭。
IL-2Rβ配體不與IL-2競爭性結合IL-2Rβ亞基的結合位點。表17顯示了代表配體家族1、2A和2C的IL-2Rβ配體相互間競爭結合hIL-2Rβ亞基，因此結合在hIL-2Rβ亞基上的相同位點處或附近。 實施例39 特異性IL-7Rα結合位點
進行競爭性結合測定以表徵IL-7Rα亞基上IL-7Rα配體的結合位點。
將展示來自某些IL-7Rα配體家族的肽的代表性噬菌體複製與在微量滴定孔中固定的IL-7Rα亞基的細胞外結構域(ECD)結合。在存在和不存在合成的測試肽的情況下進行噬菌體結合，以確定噬菌體展示的肽和測試肽是否競爭結合IL-7Rα亞基上的相同位點。選擇合成的測試肽以代表來自不同IL-7Rα配體家族的IL-7Rα配體，以及提供陽性和陰性對照肽。
評價的IL-7Rα配體家族和那些家族中的特異性IL-7Rα配體提供在表18中。 表18. IL-7Rα配體家族和特異性IL-7Rα配體
IL-7Rα 配體 家族 IL-7Rα 配體 SEQ ID NO: 肽序列
1 2402 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L
1 2159 Q C I H W D I E T L L S C V                  
2 2313 V P W C T L D P G S L Q C A W F            
3A 2043 V Y C A E I G E Y R V C R Q                  
3B 2104 Y M A C S S G L S L C R L S                  
N/A 1204 V V C Q D W E G V E L C W Q                  
IL-7Rα配體以小於10 µM的IC50 結合IL-7Rα亞基並且以大於100 µM的IC50 結合不相關的細胞因數受體如Rγc亞基。
用抗噬菌體外殼蛋白的抗體(抗噬菌體抗體HRP綴合物)，然後加入TMB底物溶液檢測與固定化的IL-7Rα ECD結合的噬菌體，並藉由在微量滴定板讀數器中測量吸光度來定量。
比較在存在和不存在測試肽的情況下每種噬菌體結合的ELISA信號以確定哪些合成肽與哪些噬菌體展示肽競爭結合IL-7Rα亞基。表現出競爭性結合(即交叉抑制)的肽對被認為結合在IL-7受體上的相同功能位點。結果呈現在表19中。 表19. 在IL-7Rα配體的序列家族中IL-7Rα與IL-7Rα亞基結合的競爭。
      噬菌體複製SEQ ID NO:
   IL-7Rα配體 SEQ ID NO: 2159 2313 2043 2104 1204
IL-7Rα配體 SEQ ID NO: IL-7Rα配體家族 1 2 3A 3B N/A
2402 1 +1 + + + 02
2159 1 + + + + –3
2313 2 + + + + –
2043 3A + + + + –
2104 3B + + + + –
12044 N/A 0 0 0 0 0
1 IL-7Rα配體與噬菌體結合競爭。2 IL-7Rα配體不與噬菌體結合競爭。3 未測試。4 陰性對照。
IL-7Rα配體不與IL-7競爭性結合IL-7Rα亞基的結合位點。
表19顯示了代表配體家族1、2、3A和3B的IL-7Rα配體相互間競爭結合hIL-7Rα亞基，因此結合在hIL-7Rα亞基上的相同位點處或附近。 實施例40 特異性Rγc結合位點
進行競爭性結合測定以表徵Rγc配體和IL-7Rαγc配體的Rγc結合位點。
對於Rγc配體，將展示來自Rγc配體家族的肽的代表性噬菌體複製與在微量滴定孔中固定的Rγc的細胞外結構域(ECD)結合。在存在和不存在合成的測試肽的情況下進行噬菌體結合，以確定噬菌體肽和測試肽是否競爭結合Rγc上的相同位點。選擇合成的測試肽以代表來自Rγc配體配體家族的肽，以及陽性和陰性對照肽。
進行類似的研究以評價結合Rγc配體。評價的Rγc配體家族序列和特異性Rγc配體提供在表20中。 表20. Rγc配體家族和配體
Rγc 配體 家族 Rγc 配體 SEQ ID NO: 肽序列
1A 1011 K V C E M W G G V L L C W N   
1A 1021 R T C T E W E N V V L C W V   
1B 1034 D C S M W E G V E L C W         
2 1071 M C W L E W G E W V G S C L   
3 10791 D L S D L S T F W L S Q         
4 1109 C P S M L Q G P E R T W V C   
5 1128 S L L K C Y N A S T C A S V F
IL-2Rβ配體 154 Y D C R I A Q V G E L C D L   
1 具有氨基酸SEQ ID NO:248的修飾的配體。
Rγc配體以小於10 µM的IC50 結合Rγc亞基並且以大於100 µM的IC50 結合IL-2Rβ亞基。
用抗噬菌體外殼蛋白的抗體(抗噬菌體抗體HRP綴合物)，然後加入TMB底物溶液檢測與固定化的Rγc ECD結合的噬菌體，並藉由在微量滴定板讀數器中測量吸光度來定量。
比較在存在和不存在測試肽的情況下每種噬菌體結合的ELISA信號以確定哪些合成肽與哪些噬菌體肽競爭結合Rγc亞基。表現出競爭性結合(即交叉抑制)的肽對被認為結合在IL-7R上的相同功能位點。
競爭性結合測定的結果呈現在表21中。 表21. Rγc配體與Rγc亞基的結合
      噬菌體複製
   Rγc配體 SEQ ID NO: 1021 1034 1071 1079 1109 1128
Rγc配體 SEQ ID NO: Rγc家族 1A 1B 2 3 4 5
1021 1A +1 + + + + –
1034 1B + + + + + –
1071 2 + + + + + –
1079 3 + + + + + –
1128 5 –2 – – – – +
154 IL-2Rβ配體 – – – – – –
1 Rγc配體與噬菌體結合競爭。2 Rγc配體不與噬菌體結合競爭。 實施例41 具有雙重受體結合構建體的TF-1β和TF-1 IL-7Rα細胞中的STAT5磷酸化
與IgG1-Fc片段結合的具有SEQ ID NO:4001的IL-2Rβγc配體以及與IgG1片段的一個CH3結構域結合的具有含有SEQ ID NO:4001的IL-2Rβγc配體和與IgG1-Fc片段的另一個CH3結構域結合的具有含有SEQ ID NO:4021的IL-7Rαγc配體的雙重配體構建體針對TF-1β和TF-1 IL-7Rα細胞中的激動劑活性分別顯示在圖40B和圖40C中。雙重配體構建體的結構顯示在圖40A中。 實施例42 具有雙重受體結合構建體的TF-1β和TF-1 IL-7Rα細胞中的STAT5磷酸化
IL-2、IL-7以及與IgG2-Fc片段的兩個CH3結構域結合的具有SEQ ID NO:4041的雙重受體結合IL-2Rβ/IL-7Rα/Rγc配體針對TF-1β和TF-1 IL-7Rα細胞中的激動劑活性分別顯示在圖41B和圖41C中。雙重受體結合構建體的結構顯示在圖41A中。 實施例43 異二聚體Fc融合物
製備異二聚體Fc配體構建體，其中具有SEQ ID NO:4005的IL-2Rβγc配體結合Fc knob蛋白的C末端以及具有SEQ ID NO:4026的IL-7Rαγc配體結合Fc hole蛋白的C末端。IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體中的每一種藉由具有結構(GS)10 (SEQ ID NO:9407)的構建體接頭結合相應的Fc蛋白。兩種Fc蛋白的氨基酸序列提供在表22中。 表22. Fc-Knob IL-2Rβγc配體和Fc-Hole IL-7Rαγc構建體的序列
SEQ ID NO: 8101 C-末端IL-2Rβγc配體; knob; MW = 31153   DKTHTC*PPC*PAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8102 pC-末端IL-7Rαγc配體; hole; MW = 31585    DKTHTC*PPC*PAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
標記為C*的半胱氨酸表示Knob和Hole Fc蛋白之間的鏈間二硫鍵的位點。Fc-Knob/Hole IL-2Rβγc/IL-7Rαγc異二聚體(SEQ ID NO:8001和8002)的分子量是62,738。
圖42A顯示了異二聚體Fc構建體的反向高壓液相色譜(RP-HPLC)的色譜圖。
圖42B顯示了在3.78 min洗脫的HPLC級分的解卷積質譜，其具有靶標異二聚體的Fc配體的四(4)種變體，占洗脫級分的69%。
還原異二聚體Fc配體以切割二硫鍵以提供單獨的knob和hole Fc構建體。HPLC顯示在圖43A中，並且初級和次級級分的質譜分別顯示在圖43B和43C中。變體分別占靶標物質的98%和94%。
還原的異二聚體Fc構建體被去糖基化。還原的和去糖基化的構建體的RP-HPLC顯示在圖44A中。初級和次級級分的質譜分別顯示在圖44B和44C中。測量的31585 Da(圖44B)和31153 Da(圖44C)的分子量分別對應於Fc-Knob IL-2Rβγc配體構建體和Fc-Hole IL-7Rαγc構建體的理論分子量。 實施例44 預活化的CD8+T細胞、CD4+Tconv細胞、CD4+Treg細胞和NK細胞中的STAT-5磷酸化
使用STAT5磷酸化測定評價測試化合物在預活化的CD8+ T細胞、CD4+ Tconv細胞、CD4+ Treg細胞和NK細胞中的激動劑活性，所述測試化合物包括具有SEQ ID NO: 8008的IL-2Rβγc配體構建體、具有SEQ ID NO: 8009的IL-7Rαγc配體構建體以及包含具有SEQ ID NO: 8001的IL-2Rβγc配體構建體和具有SEQ ID NO: 8002的IL-7Rαγc構建體的雙重配體異二聚體構建體。
使用Lymphoprep®(Stemcell Technologies No. 07811)密度梯度離心從血沉棕黃層分離人外周血單核細胞(PBMC)。將回收的PBMC以2×106 個細胞/mL重懸於無血清的T細胞培養基(CTS OpTmizer® T cell Expansion SFM, ThermoFisher Scientific No. A1048501)+2 mM L-穀氨醯胺+ Pen/Strep中，並用2 µg/mL板固定化的抗CD3抗體(純化的NA/LE小鼠抗人CD3ε, BD Biosciences #557052)和1 µg/mL抗CD28抗體(純化的NA/LE小鼠抗人CD28, BD Biosciences #555725)在37°C刺激48小時。在孵育後，在沒有刺激的情況下將PBMC以2×106 個細胞/mL靜置在新鮮的T細胞培養基中72小時。然後將靜息的PBMC以106 個細胞/孔鋪板到96孔深孔板中。將IL-2Rβγc配體 (SEQ ID NO:8008)、IL-7Rαγc配體構建體 (SEQ ID NO:8009)和雙重IL-2Rβγc/IL-7Rαγc異二聚體構建體 (SEQ ID NO:8001和SEQ ID NO:8002)的三倍連續稀釋液加入到細胞中並在37°C孵育30 min。然後將細胞在冰上的Fix/Perm®緩衝液(Transcription Factor Phospho Buffer Set, BD Biosciences No. 563239)中固定50 min，然後在冰上的Phosflow® Perm Buffer III(Transcription Factor Phospho Buffer Set, BD Biosciences No. 563239)透化20分鐘。使用Perm/Wash®緩衝液(Transcription Factor Phospho Buffer Set, BD Biosciences No. 563239)將細胞洗滌數次。用於細胞表面和細胞內染色的抗體綴合物顯示在表23中。 表23. 抗體綴合物
標誌物 通道 複製 供應商 目錄號
CD3 AF488 SP34 BD1 557705
Foxp3 PE 236A/E7 BD 560852
CD56 PerCP-eFl710 CMSSB Invitrogen 46-0567-42
CD25 AF780 CD25-4E3 Invitrogen 47-0257-42
pSTAT5 BV421 47/STAT5 (pY694) BD 562984
CD4 BV650 L200 BD 563737
CD8 BUV737 SK1 BD 612754
CD16 BUV395 3G8 BD 563785
1 BD Biosciences
將抗體混合物加入到細胞中，在冰上孵育30 min並避光。將細胞用Perm/Wash®緩衝液洗滌，並重懸於PBS + 2% FBS中。在BD LSR Fortessa® X-20儀器(Becton Dickinson)上藉由流式細胞術分析每個測試樣品。使用FlowJoTM 軟體進行資料分析。將每個血細胞群體中細胞的平均螢光強度(MFI)作為測試化合物濃度的函數作圖。
活化的CD8 T細胞、活化的CD4 Tconv細胞、活化的NK細胞和活化的CD4 Treg細胞的pSTAT5 MFI分別提供在圖45-圖48中。 實施例45 PEG-IL-2Rβγc配體構建體的激動劑活性
如實施例20中所述合成PEG-IL-2Rβγc配體構建體。PEG-IL-2Rβγc配體構建體的結構顯示在圖50-56中。用於每種構建體的IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO:4005。將PEG構建體與NK-92細胞一起孵育，並分別使用實施例3和4中所述的方法測量作為濃度的函數的STAT5磷酸化。
結果呈現在表24中。 表24. PEG-IL-2Rβγc配體構建體的激動劑活性
構建體 PEG 連接末端 PEG 大小 PEG/肽 接頭 PEG 結構 IL-2Rβ IC50 IL-2Rγc IC50 EC50 (STAT5，NK92)
PEG-1 N– 40kD 1 PEG10 分支的 31 nM 26 nM 5.8 nM
PEG-2 C– 40kD 1 PEG4 分支的 8 nM 690 nM 273 nM
PEG-3 N– 40kD (AP)6 分支的 14 nM 4.3 nM 2.3 nM
PEG-4 C– 40kD 1 PEG10 分支的 8.5 nM 3.7 nM 24 nM
PEG-5 N– 20kD 1 PEG20 線性的 33 nM 4.1 nM 1.0 nM
PEG-6 N– 40kD 1 PEG20 線性的 17 nM 3.4 nM 1.6 nM
PEG-7 N– 40kD 1 PEG20 分支的 3.4 nM 1.7 nM 8.3 nM
1 作為Fmoc-NH-(PEGn )–CH2 CH2 –COOH摻入，其中n = 4、10或20。 實施例46 CD-1小鼠中的IL-2Rβγc PEG-肽激動劑PK分析
在CD-1雄性小鼠中進行IL-2Rβγc PEG-肽激動劑的藥物代謝動力學研究。將IL-2Rβγc PEG-肽激動劑(PEG-6)以1mg/kg的單劑量靜脈內施用至每只小鼠(n=5)。在0 h(給藥前)、給藥後1、2、6、24、48、72和96 h將血液樣品收集到血清分離器小瓶中。將樣品在4°C以10,000×g離心5 min，並將血清轉移到新管中。在測試之前將樣品冷凍並在-80°C儲存。
如實施例3中所述的TF-1β STAT5磷酸化生物測定用於定量每個血清樣品中存在的PEG-6的量。將在饑餓培養基中的每個血清樣品或化合物參考標準品的三倍連續稀釋液加入到細胞中並與細胞一起孵育30 min。如實施例3中所述製備細胞提取物並測定磷酸化STAT5的量。使用從參考標準品產生的標準曲線計算每個血清樣品中的PEG-6濃度。
結果呈現在圖49中。 實施例47 針對在磁珠上Fc受體融合物的噬菌體展示pIII文庫淘選(酸洗脫) 文庫淘選(Panning)程序
以下方案或類似方案用於篩選與hIL-2Rβ和hIL-2Rγc亞基結合的肽以及與cyno-IL-2Rβ和cyno-IL-2Rγc亞基結合的一些肽。
將五十(50) μL蛋白質G Dynabeads® (Invitrogen)用於每個文庫樣品。在重懸於儲液瓶後，將期望體積的珠粒轉移到無菌微量離心管中並施加到磁體上。
在磁體上具有珠粒的情況下，去除上清液，並用1 mL PT緩衝液(1×PBS, 0.05% Tween®20)洗滌珠粒。
去除上清液，加入PBS + 1% BSA + 0.05% Tween®20，並在25°C混合至少1小時以封閉珠粒。
將管施加到磁體上並去除封閉溶液。對於待測試的每個文庫，每輪將5 μg感興趣的Fc融合受體加入到每個文庫樣品中，以使總體積達到至少400 μL。將樣品在25°C混合至少1 h。將樣品施加到磁體上並去除上清液。
對於每50 μL珠粒加入200 μL PT緩衝液。將樣品充分混合，並將200 μL等分試樣轉移到管中，所述管針對待篩選的每個文庫為預先標記的。將另外的500 μL PT加入到每個管中，將樣品混合，然後施加到磁體上。總共700 μL/管用於洗滌。
將一(1) mL文庫的等分試樣從-20°C冰箱中取出。將一百(100) μL 10 × BT緩衝液(5% BSA, 0.5% Tween®20在1×PBS中)加入到每個管中並渦旋。將文庫樣品轉移到含有珠粒的預先標記的管中。然後將樣品在旋轉器上在4°C孵育至少2 h。對於另外幾輪的篩選，使用來自每個文庫的前一輪的1 mL等分試樣擴增物。用磁體回收珠粒並去除噬菌體溶液。用1mL PT緩衝液洗滌珠粒2×。加入五百(500) μL的PT緩衝液，並將懸浮液轉移到乾淨的管中。在磁體上回收珠粒並去除最後的洗滌液。
將四百七十五(475) μL的噬菌體洗脫緩衝液加入到每個孔中(0.2 M 甘氨酸-HCL, pH 2.2, 1.0 mg/mL BSA)。將樣品在25°C在旋轉器上孵育10 min。在磁體上回收珠粒，並將洗脫的噬菌體轉移到乾淨的管中。
將二十五(25) μL的中和緩衝液(2 M Tris鹼)加入到475 μL洗脫液中。將中和的樣品保持在4°C直至TG1細胞準備擴增。在篩選之後將樣品儲存在-20°C。將五十(50)μL (總體積的約10%)轉移到1.5mL微量離心管中，並在-20°C儲存以用於深度測序。 實施例48 TG1培養和文庫擴增
在將文庫加入到珠粒中後，使新鮮的TG1 (或OmniMax)培養物生長約1至1.5 h。將2X-YT培養基 (10mL)置於50 mL Falcon®管中。將過夜的二百(200) μL的TG1加入到falcon管中。將2X-YT培養基 (600 μL)置於比色皿中，用於OD600空白。將培養物在250 rpm和37°C生長，在60 min後進行第一次OD測量。在使用時，TG1細胞應該處於對數期，OD600為0.5-0.7。
在50 mL Falcon®管中將洗脫的噬菌體(400 μL至450 μL)加入到1.0 mL的OD600為0.5-0.7的TG1細胞中。在不搖動的情況下，將噬菌體和TG1細胞在37°C孵育30 min。留出約50 μ L至100 μ L用於滴定和表徵。
將2YT培養基(10.5 mL)加入到12 μL羧苄青黴素(carb)(100 mg/mL以製備100 µg/mL)和24 μL 50%葡萄糖(以製備0.1%葡萄糖)中，並將細胞在37°C以250 rpm搖動的同時孵育1 h。
然後加入M13K07輔助噬菌體(5×1010 pfu, 24 µL原液, 2×1012 pfu/mL)並渦旋混合。在不搖動的情況下，將噬菌體和細胞在37°C孵育30 min。
在2YT培養基/羧苄青黴素-100/0.1%葡萄糖中，將卡那黴素稀釋至3mg/mL，並將阿拉伯糖稀釋至2.4%，並且向每次擴增中加入100 μL。將混合物在37°C和250 rpm下孵育過夜。
將培養物轉移到50mL高速VWR離心管中並在JSP-F50C離心機中於4°C以8,000 g離心15 min以沉澱細胞。
將上清液轉移到50mL高速VWR離心管中，並加入0.2體積的PEG/NaCl (將體積乘以0.25 mL至3 mL PEG/NaCl，用於12 mL擴增)，混合，並在冰上孵育30分鐘。
然後將細胞在JSP-F50C離心機中於4°C以10,500 g離心15 min。去除上清液，並藉由移液將噬菌體沉澱重懸於總共1 mL的PBT (1×PBS, 0.05% Tween®20, 0.5% BSA)中。
將樣品轉移到Eppendorf管中，渦旋，並以12,000 rpm離心30 sec。將上清液轉移到乾淨的Eppendorf管中並在4°C儲存。將該擴增的噬菌體樣品(250-500 μL)用於下一輪篩選。 實施例49 從單個集落製備培養物
在深孔板的九十六(96)個孔中填充1mL的2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖。使用P20尖端將九十六(96)個集落放入孔中。將尖端留在孔中以標記位置。在完成整個板後，使用多通道移液管移除尖端。用透氣膜覆蓋該板。
在37°C，將接種的板在振盪器中孵育，直到培養物變得渾濁，通常在250 rpm下4小時內。
將板從培養箱中取出，並將來自每個孔的50 μL培養物轉移到另一個深孔塊(被命名為“Archive Block”)中，其含有1 mL的2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖。用透氣膜覆蓋該板並在37°C和250 rpm下孵育過夜。
在孵育過夜後，將M13K07輔助噬菌體加入到含2×1010 pfu/mL的2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖(以製備6.0 mL/塊)中。將五十(50)μ L稀釋的M13K07加入到深孔塊中的每個培養孔中。用透氣膜覆蓋深孔塊並在37°C和250 rpm孵育30 min。
在2YT肉湯/氨苄青黴素-50/0.1%葡萄糖中，將卡那黴素稀釋至0.5 mg/mL，並且將阿拉伯糖稀釋至0.4% (製備6.0mL/塊)，並將50 μL加入到每個孔中。用透氣膜覆蓋該板並在37°C和250 rpm下孵育過夜。
將“Archive Block”培養物從培養箱中去除，並將50 µL轉移到含有50 µL 50%甘油的96孔板中。將板用箔密封並在-80°C儲存。將塊中的剩餘培養物用箔密封件覆蓋並在4°C儲存。
將塊以4000rpm離心15 min並用M13K07接種。在避免細菌沉澱的同時，將850 μL的噬菌體上清液轉移到新鮮的深孔板中，用箔密封件覆蓋，並在4°C儲存。 實施例50 Fc融合物的ELISA方案：
對於待測定的每個塊，用Fc融合物(1μg/mL於PBS中)以50 μL/孔包覆1×96孔ELISA板。將孔在25°C孵育至少1 h。
從每個孔中去除Fc融合物。將三百(300)μL的封閉緩衝液(1×PBS，1% BSA)加入到受體包覆的板的每個孔中。另外，將300 μL的封閉緩衝液加入到單獨的未包覆的96孔ELISA板中以用作陰性對照。用膜覆蓋兩個板，並在37°C放置1 h或在4°C放置過夜。
用PT (1×PBS, 0.05% Tween® 20)緩衝液將板洗滌4次。
向每個孔中加入五十(50) μL的PBT。將來自該塊的五十(50)μL噬菌體上清液加入到每個孔中並在4°C孵育1 h。
用冷的PT將板洗滌4次。
向每個孔中加入在冷的PBT中以1: 5000稀釋的100 μL抗M13-HRP抗體。將孔在4°C下孵育1 h。
然後用冷的PT將板洗滌4次。
然後向每個孔中加入五十(50) μL的TMB，並將孔在25°C孵育1-10 min。加入五十(50) μL的“終止”溶液，並在450 nm處讀板。 實施例51 肽異二聚體使IL-2Rβγc二聚化並活化IL-2回應細胞能力的評價
在鑒定表現出IL-2Rβ和IL-2Rγc結合活性的肽基配體後，將鑒定表現出IL-2R激動劑活性的化合物。這將涉及在基於細胞的測定中評估肽使IL-2Rβγc亞基二聚化和發信號的能力。二聚化是活化受體信號傳導的必要但不充分的步驟。為了在基於細胞的測定中評估激動劑活性，將測試IL-2響應細胞系的IL-2信號傳導、STAT5的磷酸化的指標。然後在原代人外周血單核細胞(PBMC)中測試在這些細胞系中表現出IL-2Rβγc激動劑活性的化合物的IL-2R激動作用，以及有利於表達IL-2Rβγc亞基，但具有低的或沒有IL-2Rα(CD25)亞基表達的細胞類型活化的期望選擇性。
將使用β-Gal互補系統評估二聚化潛力，其中每個相應的IL-2受體亞基的細胞內結構域的一部分被β-Gal的功能性互補片段替換，所述β-Gal的功能性互補片段在充分接近時恢復催化活性。當用IL-2處理時，表達這些構建體的細胞產生β-Gal活性，ED50為約26 nM(參見DiscoverX產品說明書)。將使用該測定測試所有合成的潛在激動劑的肽。
將在兩種細胞系中對候選化合物誘導STAT5磷酸化進行評分：(1)CTLL-2細胞，一種小鼠細胞毒性T-淋巴細胞系，其表達所有三種IL-2受體亞基並對IL-2Rβγc-偏向性變體以及野生型IL-2有回應；以及(2)TF-1β細胞，其衍生自人紅白血病細胞系TF-1，僅天然表達IL-2Rγc，並且藉由轉染IL-2Rβ而被工程化為IL-2回應的。構建TF-1β，並且藉由QPCR和FACS分析來驗證IL-2R亞基在兩種細胞系中的表達水準。
將在兩種細胞系中測試化合物。將進行劑量回應測定以確定測試化合物的EC50並比較測試化合物與IL-2作為IL-2Rβγc受體偏倚的指標。為了進一步表徵亞基偏倚，在針對人IL-2Rβ亞基的中和抗體存在下進行平行測定。
作為證實陽性化合物藉由刺激IL-2受體起作用的對照，還將用細胞進行測定，所述細胞用中和抗huIL-2Rβ抗體處理。為了確定化合物活性不是由於細胞因數的污染，用針對天然IL-2Rβγc激動劑，IL-2和IL-15的中和抗體(R&D Systems)處理測試化合物。
在細胞系中表現出IL-2R激動劑活性的化合物將在從個體供體(可從Lonza商購獲得)收集的人原代免疫細胞、PBMC，以及在一些情況下在純化的CD4+細胞(Lonza)中測試。來自正常供體的很大一部分PBMC對IL-2有回應。為了評估測試化合物的IL-2激動劑活性，將細胞暴露於化合物或IL-2並藉由蛋白質印跡分析對STAT5磷酸化進行評分。作為證實陽性化合物藉由刺激IL-2受體起作用的對照，還將用細胞進行測定，所述細胞用中和抗huRβ抗體處理。
表現出PBMC的STAT5活化的那些化合物將進行後續測定，所述後續測定被設計用於評估與IL-2相比化合物的亞基偏倚。該測定將涉及在30 min內確定測試化合物和IL-2(1至1000 IU)的劑量回應，其藉由基於FACS的方案評分，允許檢測作為IL-2R活化的指標的細胞內pSTAT5，和細胞表面CD25，IL-2Rβ亞基。表達三種IL-2R亞基IL-2Rβγc的細胞以非常高的親和力(約10 pM)結合IL-2，因此對低濃度的IL-2敏感；然而僅表達IL-2Rβγc的細胞(約1 nM親和力)需要暴露於顯著更高的IL-2水準以進行活化。因為本公開提供的化合物被選擇用於結合IL-2Rβ和IL-2Rγc亞基，但不結合IL-2Rα，所以預期所述化合物的效力與細胞上IL-2Rα的表達水準不相關；並且用本公開內容提供的化合物處理或用IL-2處理的細胞的回應曲線的比較應該揭示任何偏倚。 實施例52 鑒定的肽
已經篩選了與人IL-2Rβ或人Il-2Rγc亞基結合的隨機文庫，其中每個文庫含有約1010 個獨立的重組體，每個複製潛在地展示獨特的肽序列。 實施例53 用於測試hIL-2R的STAT5活化的NK-92細胞的製備
將NK-92細胞以4×105 個細胞/1mL饑餓培養基(SM)接種在24孔板中，並在37°C、5% CO2 下孵育過夜。饑餓培養基含有RPMI 1640+20% FBS+2 mM L-穀氨醯胺+1 mM NaPyr+10 mM HEPES+0.1 mM BME(沒有rhIL-2補充劑)。
處理混合物為1 µg/mL抗hIL-2中和抗體(0.2 mg/mL儲液)或製備山羊IgG對照(1 mg/mL儲液)。
將處理混合物和抗體混合物在37°C、5% CO2 下加入到細胞中保持30 min。然後將每個樣品轉移到1.5 mL微量離心管中並在1,500 RPM下離心5分鐘。將細胞在1 mL PBS中洗滌並再次離心。
將磷酸酶和蛋白酶抑制劑混合物(Thermo #78442)以1:100的稀釋度加入到mPER緩衝液中。在細胞沉澱後，將50 μL的mPER緩衝液加入到每個樣品中並反覆吸取以均質化。
將裂解物在室溫下以14,000 RPM離心5 min。將上清液轉移到乾淨的管中，並在-80°C冷凍儲存。
人IL-2抗體(山羊IgG)獲自R&D Systems No. AF-202-NA；正常山羊IgG對照獲自R&D Systems No. AB-108-C；抗STAT5抗體(兔)，Cell Signaling No. 94205S，抗pSTAT5抗體(兔)，Cell Signaling No. 4322S以及山羊抗兔IgG-HRP獲自Jackson Immunoresearch No. 111-035-144。
每個樣品的抗體、處理和工作儲液製劑提供在表25中。化合物A和B是本公開內容提供的IL-2Rβγc激動劑。 表25. NK-92細胞中的STAT5活化樣品
編號 抗體 體積 (µL) 處理 體積 (µL) 工作儲液製劑
1 抗hIL-2 IgG 5 A 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
2 抗hIL-2 IgG 5 A 1 µM 10 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
3 抗hIL-2 IgG 5 A 0.1 µM 1 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
4 抗hIL-2 IgG 5 B 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
5 抗hIL-2 IgG 5 B 1 µM 10 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
6 抗hIL-2 IgG 5 B 0.1 µM 1 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
7 抗hIL-2 IgG 5 rh-IL2 1 ng/mL 10 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)
8 抗hIL-2 IgG 5 rhIL-2 0.1 ng/mL 1 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)
9 抗hIL-2 IgG 5 rhIL-2 0.1 ng/mL + 1% DMSO 1 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)+ 10 µL DMSO
10 抗hIL-2 IgG 5 饑餓培養基(SM) N/A N/A
11 山羊IgG對照 1 A 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
12 山羊IgG對照 1 A 1 µM 10 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
13 山羊IgG對照 1 A 0.1 µM 1 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
14 山羊IgG對照 1 B 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
15 山羊IgG對照 1 B 1 µM 10 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
16 山羊IgG對照 1 B 0.1 µM 1 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
17 山羊IgG對照 1 rh-IL2 1 ng/mL 10 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)
18 山羊IgG對照 1 rhIL-2 0.1 ng/mL 1 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)
19 山羊IgG對照 1 rhIL-2 0.1 ng/mL + 1% DMSO 1 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中) + 10 µL DMSO
20 山羊IgG對照 1 饑餓培養基(SM) N/A N/A
將樣品施加到蛋白質印跡上。處理試劑包括抗STAT5抗體(兔)，Cell Signaling No. 94205S；抗pSTAT5抗體(兔)，Cell Signaling No. 4322S；以及山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch No. 111-035-144。
為了進行測定，將NK-92細胞以20,000個細胞/孔鋪板在96孔板中的饑餓培養基中。將處理物以3倍連續稀釋液加入到每個孔中，其中肽的最大濃度為10 μM並且rhL-2的最大濃度為6.67 nM。然後將細胞在37°C孵育48 h。加入CellTiter-Glo®試劑，並在進行發光讀數之前將細胞在25°C孵育10 min。 實施例54 用於測試hIL-2R的STAT5活化的TF-1β和TF-1細胞的製備
對TF-1β和TF-1親代細胞進行計數。收集細胞並將2.5×106 個細胞以200×g沉澱5分鐘。將沉澱的細胞用25 mL不含添加劑的RPMI洗滌。
將TF-1β和TF-1親代細胞以5×105 個細胞接種在含5 mL饑餓培養基(SM)的T25燒瓶中，並在5% CO2 下於37°C用直立的燒瓶孵育過夜。
對TF-1β和TF-1親代細胞進行計數，並測定活力。如果需要，將細胞在SM中稀釋至5×105 個細胞/mL，然後將1 mL懸浮液加入到24孔培養皿的6個孔/細胞系中，並在5% CO2 下於 37°C孵育。
在5% CO2 下於37°C，將處理物(參見實施例7)加入到細胞中保持30 min。將處理的細胞轉移到1.5 mL微量離心管中，並以1,500 RPM離心5 min。將細胞在1 mL PBS中洗滌，再次離心，並吸出上清液。處理試劑包括抗STAT5抗體(兔)，Cell Signaling No. 94205S；抗pSTAT5抗體(兔)，Cell Signaling No. 4322S；以及山羊抗兔IgG-HRP, Jackson Immunoresearch No. 111-035-144。
將磷酸酶和蛋白酶抑制劑混合物(Thermo No. 78442)以1:100的稀釋度加入到mPER緩衝液中。在細胞沉澱後，將50 μL的mPER緩衝液加入到每個樣品中並反覆吸取混合物以均質化。
將裂解物在25°C下以14,000 RPM離心5 min。將上清液轉移到乾淨的管中，並在-80°C冷凍儲存。
每個樣品的抗體、處理和工作儲液製劑提供在表26中。化合物A和B是本公開內容提供的IL-2Rβγc激動劑。 表26. TF-1β和TF-1細胞中的STAT5活化樣品
# 細胞系 處理 體積(µL) 工作儲液製劑
1 TF-1β A 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
2 TF-1β B 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
3 TF-1β C 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
4 TF-1β rhIL-2 1 ng/mL 10 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)
5 TF-1β 饑餓培養基1 (SM) 100 N/A
6 TF-1 A 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
7 TF-1 B 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
8 TF-1 C 10 µM 100 100 µM (1:100的10 mM儲液於SM中)
9 TF-1 rhIL-2 1 ng/mL 10 100 ng/mL (1:1000的100 µg/mL儲液於SM中)
10 TF-1 饑餓培養基1 (SM) 100 N/A
1 饑餓培養基：RPMI 1640，2.5 g/L葡萄糖(總計4.5 g/L)，5% FBS，2 mM L-穀氨醯胺，1 mM NaPyr和10 mM HEPES(沒有GM-CSF補充劑)。
最後，應注意，存在實現本文公開的實施方案的替代方式。因此，本發明的實施方案被認為是說明性的而不是限制性的，並且請求項不限於本文給出的細節，而是可以在其範圍和等同物內進行修改。
221:CH2結構域,Fc鏈
222:CH3結構域,Fc鏈
223:配體
231:重鏈
232:輕鏈
233:配體
本文描述的附圖僅用於說明目的。附圖並非旨在限制本公開內容的範圍。
圖1顯示了具有不同C/N方向的IL-2Rβ配體和Rγc配體的IL-2Rβγc配體的實例。
圖2顯示了暴露於各種IL-2Rβγc配體的TF-1β細胞中的STAT5磷酸化，所述IL-2Rβγc配體具有帶有不同C/N方向的不同IL-2Rβ和Rγc配體以及不同配體接頭長度。
圖3顯示了暴露於各種IL-2Rβγc配體的NK-92細胞中的STAT5磷酸化，所述IL-2Rβγc配體具有帶有C/C方向的不同IL-2Rβ和Rγc配體以及帶有相同的IL-2Rβγc配體接頭。
圖4顯示了暴露於IL-2Rβγc配體的NK-92細胞中的STAT5磷酸化，所述IL-2Rβγc配體具有帶有不同C/N方向的含有SEQ ID NO:9301 (BL4)的IL-2Rβ配體和含有SEQ ID NO:9340 (GL2)的Rγc配體。
圖5A和圖5B顯示了暴露於IL-2Rβγc配體的TF-1β細胞中的STAT5磷酸化，所述IL-2Rβγc配體具有帶有C/N方向的不同的IL-2Rβ和Rγc配體以及帶有相同IL-2Rβγc配體接頭。在圖5A中，IL-2Rβ配體是(BL4) (SEQ ID NO:9301)並且與不同的Rγc配體偶聯。在圖5B中，Rγc配體是(GL2) (SEQ ID NO:9340)，並且與不同的IL-2Rβ配體偶聯。
圖6顯示了暴露於IL-2Rβγc配體的NK-92細胞中的STAT5磷酸化，所述IL-2Rβγc配體具有含有SEQ ID NO:9301 (BL4)的IL-2Rβ配體和SEQ ID NO:9340 (GL2)的Rγc配體，具有–GGGGS– (G4S) (SEQ ID NO:9395)氨基酸接頭(IL-2Rβγc配體(BGL21))或點擊化學衍生的含三唑的接頭(IL-2Rβγc配體(BGL20))。
圖7A-圖7C分別顯示了在暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2後，NK-92細胞中的STAT5磷酸化、NK-92細胞中的AKT磷酸化和NK-92細胞中的ERK1/2磷酸化。
圖8A和圖8B分別顯示了在暴露於IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)後用活細胞數或Ki-67+細胞百分比表示的NK-92細胞增殖。
圖9A-圖9C分別顯示了在暴露於IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)後靜息的CD8+ T細胞、Treg細胞或CD4+ T細胞中的STAT5磷酸化。
圖10A和圖10B分別顯示了在暴露於IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21) 後用Ki-67+細胞百分比和中位數螢光強度表示的NK-92細胞的增殖。
圖11A顯示了與PBMC和IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)共培養後A549腫瘤細胞中PD-L1表達的上調。
圖11B和圖11C分別顯示了與PBMC和IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)共培養後LS180細胞中的細胞毒性百分比和COLO205細胞中的細胞毒性百分比。
圖12顯示了在暴露於IL-2或各種IL-2Rβγc配體(BGL21)-融合蛋白後，TF-1β細胞中的STAT5磷酸化。
圖13顯示了在暴露於IL-2或暴露於具有不同IL-2Rβγc配體的各種IL-2Rβγc配體-Fc融合蛋白後，TF-1β細胞中的STAT5磷酸化。
圖14顯示了在暴露於來源於不同IgG同種型的各種IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白後，TF-1β細胞中的STAT5磷酸化。
圖15顯示了在暴露於具有不同Fc接頭的IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白後，TF-1β細胞中的STAT5磷酸化。
圖16A和圖16B顯示了在暴露於具有不同Fc接頭的IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白後，TF-1β細胞中的STAT5磷酸化(圖16A)或NK-92細胞中的Ki-67活性百分比(圖16B)。
圖17A-圖17D顯示了在暴露於抗PD-1抗體(派姆單抗(pembrolizumab)或西米普利單抗(cemiplimab))、IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白(FP1) (SEQ ID NO:8012)或IL-2Rβγc配體(BGL21)-抗PD-1抗體(FP8) (SEQ ID NO:8019)和(FP10) (SEQ ID NO:8021)後，如藉由TF-1β細胞中的STAT5磷酸化(圖17B和圖17D)測定的PD-1結合親和力(圖17A和17C)和IL-2R激動劑活性。
圖18顯示了在暴露於IL-2、IL-2Rβγc配體(BGL21)或聚乙二醇化IL-2Rβγc配體(BGL21)後，NK-92細胞中的STAT5磷酸化。
圖19A-圖19C顯示了本公開內容提供的某些IL-2Rβγc配體的氨基酸序列和接頭結構。如圖19A-圖19C中所示，IL-2Rβ配體藉由接頭結構(L)與Rγc配體偶聯。例如，在IL-2Rβγc配體(BGL1)中，具有SEQ ID NO：558的IL-2Rβ配體的C末端藉由具有結構(L2)的接頭與具有SEQ ID NO:1601的Rγc配體的C末端偶聯。如所述，藉由使具有SEQ ID NO：558的在N末端具有H2 N–基團並且在C末端具有炔部分(AL1)的IL-2Rβ配體與具有SEQ ID NO:1601的在N末端具有H2 N–基團並且在C末端具有疊氮化物部分(AZ1)的Rγc配體反應合成IL-2Rβγc配體(BGL1)。
圖20A-圖20J顯示了某些IL-2Rβγc配體融合蛋白的氨基酸序列。
圖21A-圖21C提供了圖20A-圖20J中提供的IL-2Rβγc配體構建體的亞結構的概述。
圖22A-圖22F顯示了由本公開內容提供的雙受體結合Fc-片段融合蛋白的各種構型的實例。
圖23A-圖23F顯示了由本公開內容提供的雙受體結合免疫球蛋白融合蛋白的各種構型的實例。
圖24顯示了在暴露於pH 6.0和pH 7.5的pH偏向性IL-2Rβγc配體後，NK-92細胞中的STAT5磷酸化。
圖25顯示了在pH6.0和pH7.4的pH偏向性IL-2Rβγc配體與IL-2Rβ亞基競爭性結合的標準化ELISA信號。
圖26顯示了IL-7Rαγc配體的實例，其中單獨的IL-7Rα和Rγc配體藉由它們各自的N末端和C末端以四種可能的方向連接：C-至-N、C-至-C、N-至-C或N-至-N。
圖27顯示了暴露於rhIL-7或IL-7Rαγc配體的TF-1-7α細胞中的STAT5磷酸化，所述IL-7Rαγc配體具有各自的IL-7Rα配體和Rγc配體的各種連接方向。
圖28顯示了暴露於rhIL-7和Fc-IL-7Rαγc配體融合構建體的TF-1-7α細胞中的STAT5磷酸化。
圖29顯示了暴露於rhIL-7、合成的IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構建體的靜息人PBMC細胞中的STAT5磷酸化。
圖30顯示了在暴露於rhIL-7、合成的IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構建體後，藉由Ki-67中位數螢光強度測量的人CD-8+ T細胞的增殖。
圖31顯示了在暴露於rhIL-7、合成的IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構建體後，藉由Ki-67中位數螢光強度測量的人CD-4+ T細胞的增殖。
圖32顯示了基於SEQ ID NO:2407的各種C末端截短的和生物素化的IL-7Rα配體的NA-HRP複合物與IL-7Rα亞基的競爭性結合的標準化的ELISA信號。
圖33顯示了基於SEQ ID NO:2407的各種N末端截短的和生物素化的IL-7Rα配體的NA-HRP複合物與IL-7Rα亞基的競爭性結合的標準化的ELISA信號。
圖34顯示了基於具有SEQ ID NO:9320或SEQ ID NO:2603的IL-7Rα的Fc-IL-7Rα配體融合構建體與帶有具有SEQ ID NO:9320的IL-7Rα的相應生物素化的IL-7Rα/NA-HRP複合物的競爭性結合的標準化ELISA信號。
圖35顯示了基於具有SEQ ID NO:9320或SEQ ID NO:2603的IL-7Rα的Fc-IL-7Rα配體融合構建體與帶有具有SEQ ID NO:2603的IL-7Rα的相應生物素化的IL-7Rα/NA-HRP複合物的競爭性結合的標準化ELISA信號。
圖36顯示了在施用至小鼠後Fc-IL-7Rαγc配體融合構建體(FP114, SEQ ID NO:8125)的PK分佈。
圖37顯示了暴露於Fc-IL-7Rαγc配體融合蛋白 (圖14B；SEQ ID NO:8025)或IL-7Rαγc配體-抗PD-1抗體融合物 (圖14B；SEQ ID NO:8019)的TF-1-7α細胞中的STAT5磷酸化。
圖38顯示了某些IL-7Rαγc配體的氨基酸序列和接頭結構。
圖39A-圖39D顯示了某些蛋白和IL-7Rαγc配體融合構建體的氨基酸序列。
圖40A顯示了由本公開內容提供的雙重IL-2Rβγc/IL-7Rαγc激動劑的圖解，其中IL-2Rβγc配體和IL-7Rαγc配體結合hIgG1-Fc片段的分開的CH3結構域。
圖40B顯示了暴露於具有結合CH3結構域的IL-2Rβγc配體的hIgG1-Fc構建體或hIgG1-Fc片段的TF-1β細胞中的STAT5磷酸化，在所述hIgG1-Fc片段中，IL-2Rβγc配體結合一個CH3結構域並且IL-7Rαγc配體結合另一個CH3結構域 (如圖40A中所示)。
圖40C顯示了暴露於具有結合CH3結構域的Rγc配體的hIgG1-Fc構建體或hIgG1-Fc片段的TF-1-IL-7Rα細胞中的STAT5磷酸化，在所述hIgG1-Fc片段中，IL-2Rβγc配體結合一個CH3結構域並且IL-7Rαγc配體結合另一個CH3結構域。
圖41A顯示了由本公開內容提供的線性IL-2Rβ/IL-7Rα/Rγc雙重受體配體的圖解，其中雙受體結合配體結合hIgG1-Fc片段的兩個CH3結構域。
圖41B顯示了暴露於IL-2或hIgG2-Fc片段構建體的TF-1β細胞中的STAT5磷酸化，其中線性雙重受體配體結合兩個CH3結構域(如圖41A中所示)。
圖41C顯示了暴露於IL-7或hIgG1-Fc片段構建體的TF-1β-IL-7Rα細胞中的STAT5磷酸化，其中線性雙重受體配體結合兩個CH3結構域(如圖41A中所示)。
圖42A顯示了如實施例42中所述的雙受體結合異二聚體Fc配體構建體的反向高壓液相色譜(RP-HPLC)的色譜圖。
圖42B顯示了在3.78 min洗脫的HPLC級分的解卷積質譜，其具有如實施例42所述的雙受體結合異二聚體Fc配體構建體的四(4)種變體，占洗脫級分的69%。
圖43A顯示了如實施例42中所述的雙受體結合異二聚體Fc配體構建體的RP-HPLC。
圖43B和圖43C顯示了圖43A中示出的初級和次級HPLC級分的質譜。
圖44A顯示了實施例43的還原的和去糖基化的異二聚體構建體的RP-HPLC。
圖44B和圖44C顯示了圖44A中示出的初級和次級RP-HPLC級分的質譜。
圖45顯示了暴露於IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-2Rβγc/IL-7Rαγc 異二聚體雙重結合構建體的活化的CD8 T細胞中的STAT5磷酸化。
圖46顯示了暴露於IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-2Rβγc/IL-7Rαγc 異二聚體雙重結合構建體的活化的CD4 Tconv細胞中的STAT5磷酸化。
圖47顯示了暴露於IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-2Rβγc/IL-7Rαγc 異二聚體雙重結合構建體的活化的NK細胞中的STAT5磷酸化。
圖48顯示了暴露於IL-2Rβγc配體、IL-7Rαγc配體或IL-2Rβγc/IL-7Rαγc 異二聚體雙重結合構建體的活化的CD4 Treg細胞中的STAT5磷酸化。
圖49顯示了在施用至小鼠後PEG-IL-2Rβγc配體構建體(PEG-1)的PK分佈。
圖50-圖56分別顯示了PEG-IL-2Rβγc配體構建體PEG-1至PEG-7的實例。IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO:4005。
圖57顯示了暴露於IL-7、合成的IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構建體的靜息cyno PBMC細胞中的STAT5磷酸化。
序列表
SEQ ID NO: 1             X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10                                          
SEQ ID NO: 2          C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C                                       
SEQ ID NO: 3       X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11                                    
SEQ ID NO: 4    X1 X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11 X12                                      
SEQ ID NO: 5 A F C D E A R V G E L C V M                                    
SEQ ID NO: 6 A L C Q A A Q V G Q L C D L                                    
SEQ ID NO: 7 A I A Q L Y D L                                                      
SEQ ID NO: 8 A Q A T V G Q Y                                                      
SEQ ID NO: 9 C C Y Q A M V G D L C D F C                                    
SEQ ID NO: 10 D D C S T A Q V G E L C V M                                    
SEQ ID NO: 11 D T C A I A Q L Y D L C D L                                    
SEQ ID NO: 12 D Y C R N S N V G D V C Y L                                    
SEQ ID NO: 13 D H C S E A Q I G Q L D H L                                    
SEQ ID NO: 14 D P C Y A A V L N S L C D I                                    
SEQ ID NO: 15 D S C Q N A P L G S Y C V L                                    
SEQ ID NO: 16 D E A R V G E L                                                      
SEQ ID NO: 17 D Q A T L G Q I                                                      
SEQ ID NO: 18 D M A D L F T L                                                      
SEQ ID NO: 19 D T A A V G D L                                                      
SEQ ID NO: 20 D K A T V G Q M                                                      
SEQ ID NO: 21 D V A S V G S Y                                                      
SEQ ID NO: 22 E D C R Y A E V G V L C Q M                                    
SEQ ID NO: 23 E R A Q I G E V                                                      
SEQ ID NO: 24 E V A R L G D Y                                                      
SEQ ID NO: 25 E Y S K V G E V                                                      
SEQ ID NO: 26 E V A K V G E L                                                      
SEQ ID NO: 27 E D A L L G D F                                                      
SEQ ID NO: 28 E Y A T L G S L                                                      
SEQ ID NO: 29 F D C Q T A E L G D L C I V                                    
SEQ ID NO: 30 F F C Y L I G Q D E F C E F                                    
SEQ ID NO: 31 F P C Q I A M I G E Y C D W                                    
SEQ ID NO: 32 F R C W E A P V G E I C E L                                    
SEQ ID NO: 33 F S C D Q A T L G Q I C V I                                    
SEQ ID NO: 34 F E A Q I G M I                                                      
SEQ ID NO: 35 F L A A V G Q I                                                      
SEQ ID NO: 36 F Q A P I G S L                                                      
SEQ ID NO: 37 F Q A Q V G Q L                                                      
SEQ ID NO: 38 F Y A T L G Q V                                                      
SEQ ID NO: 39 G D C Y F S Q I G E L C M L                                    
SEQ ID NO: 40 G P C Q Q A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 41 G V W D L W P D                                                      
SEQ ID NO: 42 G D A Q L G E V                                                      
SEQ ID NO: 43 G I A L Q G Q L                                                      
SEQ ID NO: 44 G I A Q I G Q V                                                      
SEQ ID NO: 45 G D A S L G Q L                                                      
SEQ ID NO: 46 H L A Q V G E F                                                      
SEQ ID NO: 47 H Q A Q I G E L                                                      
SEQ ID NO: 48 I D C A Q A T V G Q Y C T L                                    
SEQ ID NO: 49 I D C S D A A V G A L C T Q                                    
SEQ ID NO: 50 I D C T R A S L G D I C V W                                    
SEQ ID NO: 51 I E C E R A Q I G E V C Q I                                    
SEQ ID NO: 52 I F C G D A Q L G E V C S L                                    
SEQ ID NO: 53 I F C Q F A R L G Q T C Q L                                    
SEQ ID NO: 54 I P C S I A Q L F S L C D V                                    
SEQ ID NO: 55 I P C Y L A E L G Q V C S L                                    
SEQ ID NO: 56 I R C E D A L L G D F C I F                                    
SEQ ID NO: 57 I G C S L A R L G E Y C V I                                    
SEQ ID NO: 58 I P C S V A R V G W L C D L                                    
SEQ ID NO: 59 K N C E V A R L G D Y C E I                                    
SEQ ID NO: 60 L A C S Q A P L G T L C E I                                    
SEQ ID NO: 61 L D C G I A L Q G Q L C D Y                                    
SEQ ID NO: 62 L D C S L S S L G D Y C Y M                                    
SEQ ID NO: 63 L G C F E A Q I G M I C D L                                    
SEQ ID NO: 64 L H C Y L A V L G Q L C D V                                    
SEQ ID NO: 65 L L C Q V A S L G D Y C T I                                    
SEQ ID NO: 66 L P C D M A D L F T L C D Y                                    
SEQ ID NO: 67 L S C G I A Q I G Q V C D M                                    
SEQ ID NO: 68 L W C Q D A Q I G D V C W L                                    
SEQ ID NO: 69 L F C H Q A Q I G E L C S V                                    
SEQ ID NO: 70 L E C W Q A Q K G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 71 L W C G D A S L G Q L C W L                                    
SEQ ID NO: 72 L D C F Y A T L G Q V C S L                                    
SEQ ID NO: 73 L P C S L A K L H E L C D I                                    
SEQ ID NO: 74 L S C S D A Q L M Q L C E I                                    
SEQ ID NO: 75 M E C F L A A V G Q I C E L                                    
SEQ ID NO: 76 M F C Q T A E V G Q M C L L                                    
SEQ ID NO: 77 M L C W E A P V G D V C T I                                    
SEQ ID NO: 78 M D C S D A H V G Q I C S I                                    
SEQ ID NO: 79 M M S S L G D L                                                      
SEQ ID NO: 80 N F C S G A G L G E L C V I                                    
SEQ ID NO: 81 N L C E Y S K V G E V C V F                                    
SEQ ID NO: 82 N Y C Y Q A L L D T Y C I L                                    
SEQ ID NO: 83 N L A Q I G D L                                                      
SEQ ID NO: 84 P D C W Y A G L G Q I C E F                                    
SEQ ID NO: 85 P S C W M A Q V G D L C F I                                    
SEQ ID NO: 86 P T C D T A A V G D L C E F                                    
SEQ ID NO: 87 P D C S V A L L G E S C S V                                    
SEQ ID NO: 88 P D C S E A L L G Q I C T Y                                    
SEQ ID NO: 89 Q D C S S A S V G T I C Y L                                    
SEQ ID NO: 90 Q E C G V W D L W P D C W I                                    
SEQ ID NO: 91 Q D C F Q A P I G S L C Y L                                    
SEQ ID NO: 92 Q W C Y M T D V G D L C E L                                    
SEQ ID NO: 93 Q A C E V A K V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 94 Q T A E L G D L                                                      
SEQ ID NO: 95 Q I A M I G E Y                                                      
SEQ ID NO: 96 Q Q A K L G E L                                                      
SEQ ID NO: 97 Q F A R L G Q T                                                      
SEQ ID NO: 98 Q V A S L G D Y                                                      
SEQ ID NO: 99 Q D A Q I G D V                                                      
SEQ ID NO: 100 Q T A E V G Q M                                                      
SEQ ID NO: 101 Q V G D F W D V                                                      
SEQ ID NO: 102 Q A A Q V G Q L                                                      
SEQ ID NO: 103 Q N A P L G S Y                                                      
SEQ ID NO: 104 R N S N V G D V                                                      
SEQ ID NO: 105 R Y A E V G V L                                                      
SEQ ID NO: 106 R I A Q V G E L                                                      
SEQ ID NO: 107 S D C H L A Q V G E F C F L                                    
SEQ ID NO: 108 S D C Y L S Q V G S L C D F                                    
SEQ ID NO: 109 S P C S E A S L F Q L C D L                                    
SEQ ID NO: 110 S W C Q V G D F W D V C T S                                    
SEQ ID NO: 111 S G C E Y A T L G S L C D L                                    
SEQ ID NO: 112 S L C S L A P L G S L C D L                                    
SEQ ID NO: 113 S L C S M V G L G Q L C D L                                    
SEQ ID NO: 114 S S A S V G T I                                                      
SEQ ID NO: 115 S T A Q V G E L                                                      
SEQ ID NO: 116 S D A A V G A L                                                      
SEQ ID NO: 117 S I A Q L F S L                                                      
SEQ ID NO: 118 S Q A P L G T L                                                      
SEQ ID NO: 119 S L S S L G D Y                                                      
SEQ ID NO: 120 S G A G L G E L                                                      
SEQ ID NO: 121 S E A S L F Q L                                                      
SEQ ID NO: 122 S S V Q V G E L                                                      
SEQ ID NO: 123 S E A L L G Q I                                                      
SEQ ID NO: 124 S R A V V G E L                                                      
SEQ ID NO: 125 S V A L L G E S                                                      
SEQ ID NO: 126 S L A R L G E Y                                                      
SEQ ID NO: 127 S D A H V G Q I                                                      
SEQ ID NO: 128 S E A Q I G Q L                                                      
SEQ ID NO: 129 S E A L L G Q I                                                      
SEQ ID NO: 130 S L A P L G S L                                                      
SEQ ID NO: 131 S M V G L G Q L                                                      
SEQ ID NO: 132 S V A R V G W L                                                      
SEQ ID NO: 133 S L A K L H E L                                                      
SEQ ID NO: 134 S D A Q L M Q L                                                      
SEQ ID NO: 135 T E C W L Q A L G E L C D F                                    
SEQ ID NO: 136 T G C N L A Q I G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 137 T G C W Q A P V G S L C E L                                    
SEQ ID NO: 138 T R A S L G D I                                                      
SEQ ID NO: 139 V A C S S V Q V G E L C D F                                    
SEQ ID NO: 140 V E C M M S S L G D L C S F                                    
SEQ ID NO: 141 V N C W E A Q V G W L C D W                                    
SEQ ID NO: 142 V T C D K A T V G Q M C S I                                    
SEQ ID NO: 143 V D C S R A V V G E L C V N                                    
SEQ ID NO: 144 W S C D V A S V G S Y C M L                                    
SEQ ID NO: 145 W E A P V G E I                                                      
SEQ ID NO: 146 W E A P V G D V                                                      
SEQ ID NO: 147 W Y A G L G Q I                                                      
SEQ ID NO: 148 W M A Q V G D L                                                      
SEQ ID NO: 149 W L Q A L G E L                                                      
SEQ ID NO: 150 W E A Q V G W L                                                      
SEQ ID NO: 151 W Q A Q K G D L                                                      
SEQ ID NO: 152 W Q A P V G S L                                                      
SEQ ID NO: 153 X D C S E A L L G Q I C T Y                                    
SEQ ID NO: 154 Y D C R I A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 155 Y E C F Q A Q V G Q L C D V                                    
SEQ ID NO: 156 Y L I G Q D E F                                                      
SEQ ID NO: 157 Y F S Q I G E L                                                      
SEQ ID NO: 158 Y L A E L G Q V                                                      
SEQ ID NO: 159 Y L A V L G Q L                                                      
SEQ ID NO: 160 Y Q A L L D T Y                                                      
SEQ ID NO: 161 Y M T D V G D L                                                      
SEQ ID NO: 162 Y L S Q V G S L                                                      
SEQ ID NO: 163 Y A A V L N S L                                                      
SEQ ID NO: 164 Y Q A M V G D L                                                      
SEQ ID NO: 165             X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10                                          
SEQ ID NO: 166          C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C                                       
SEQ ID NO: 167       X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11                                    
SEQ ID NO: 168    X1 X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11 X12                                 
SEQ ID NO: 169 A E C G V G A I W P S C L W                                    
SEQ ID NO: 170 D F C L V G D L W P S C W L                                    
SEQ ID NO: 171 D V G Q W W P D                                                      
SEQ ID NO: 172 D Y M N S D Y Q                                                      
SEQ ID NO: 173 D L F A I W P D                                                      
SEQ ID NO: 174 E I C N V G Q V W P D C L L                                    
SEQ ID NO: 175 G Q C L P G D F W P A C Y E                                    
SEQ ID NO: 176 G V G A I W P S                                                      
SEQ ID NO: 177 L P G D F W P A                                                      
SEQ ID NO: 178 L V G D Y W P S                                                      
SEQ ID NO: 179 L V G D L W P S                                                      
SEQ ID NO: 180 N M C L V G D Y W P S C Q I                                    
SEQ ID NO: 181 N V G Q V W P D                                                      
SEQ ID NO: 182 Q I C D V G Q W W P D C Q V                                    
SEQ ID NO: 183 R L C D L F A I W P D C L F                                    
SEQ ID NO: 184 V L C D Y M N S D Y Q C I T                                    
SEQ ID NO: 185          X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11                                       
SEQ ID NO: 186       C X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C                                    
SEQ ID NO: 187    X1 C X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12                                 
SEQ ID NO: 188 C V L L E H S S V G D I I C                                    
SEQ ID NO: 189 L C H V G D Y I Q D G I C M                                    
SEQ ID NO: 190 L C H V G D Y I Q D G I C M                                    
SEQ ID NO: 191 S C Q I G E L V D L T D C A                                    
SEQ ID NO: 192 S C Q I G E L V D L T D C A                                    
SEQ ID NO: 193 T C Q V G D F F D W L S C A                                    
SEQ ID NO: 194 T C Q V G D F F D W L S C A                                    
SEQ ID NO: 195 Y A C A E N V I D W L C T                                       
SEQ ID NO: 196 Y A C A E N V I D W L C T                                       
SEQ ID NO: 197 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12                                          
SEQ ID NO: 198 C Q S V G D W C D M                                                
SEQ ID NO: 199 C D A V G S W C D F C                                             
SEQ ID NO: 200 C F T V G D Y C G Y                                                
SEQ ID NO: 201 C Y E V G D Y C Q S                                                
SEQ ID NO: 202 C G M A I G D L C M                                                
SEQ ID NO: 203 C L E V G C I W D M F V                                          
SEQ ID NO: 204 C Y E V G D Y C Q S P L                                          
SEQ ID NO: 205 D C M L Y E L C D I D V L                                       
SEQ ID NO: 206 F C D M G T V W P D L S                                          
SEQ ID NO: 207 F L V C D D H Y C W L W T                                       
SEQ ID NO: 208 R W G D V G D L L M P F L                                       
SEQ ID NO: 209 R W G D V G D L L M P L                                          
SEQ ID NO: 210 S C C V G D I W D T F                                             
SEQ ID NO: 211 W C S D I G Q Y C D Y                                             
SEQ ID NO: 212 W E S W N V G D L V N L V N W                                 
SEQ ID NO: 213 A S C X W L V S F G R S V C L                                 
SEQ ID NO: 214 C L S I G F R D I C F Y R V                                    
SEQ ID NO: 215 D C M L Y E L C D I D V L                                       
SEQ ID NO: 216 F L V C D D H Y C W L W T                                       
SEQ ID NO: 217 I C Y Y S P S D N T T V C E                                    
SEQ ID NO: 218 I C Y Y S P S D N T T V C E                                    
SEQ ID NO: 219 R S C Y Y K R P R L W C S E                                    
SEQ ID NO: 220 X1 X2 X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15 X16 X17 X18                  
SEQ ID NO: 221    X2 X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15 X16 X17                     
SEQ ID NO: 222       X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15 X16                        
SEQ ID NO: 223          X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15                           
SEQ ID NO: 224             X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14                              
SEQ ID NO: 225                C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C                                 
SEQ ID NO: 226                   X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13                                    
SEQ ID NO: 227                      X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13                                    
SEQ ID NO: 228 A Q A R F W H D C S I A H V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 229 A V R N V W Y D C S F A R L H E L C D V                  
SEQ ID NO: 230 A G W H P C H L A Q V G E L C D L D A L                  
SEQ ID NO: 231 A E V K P C H M A Q V G D L C D L T G G                  
SEQ ID NO: 232 A V W Y D C R I A Q V G E L C D L V H P                  
SEQ ID NO: 233 A Y R A M P Y Y C W M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 234 A N F Y D C R Y A Q L G E L C D L M N V                  
SEQ ID NO: 235 A L S W L W Q D C A L A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 236 D V F K N W Y D C R I A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 237 D H L Q R W W P C R L A R L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 238 D R F N P C H M A Q L G E L C D L A R D                  
SEQ ID NO: 239 D G H Y E C W K A Q L G E L C D L A G A                  
SEQ ID NO: 240 D S N A P W Y D C S K A L L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 241 E Y V L K W P D C S S A Q L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 242 E S M G L G Y P C W R A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 243 E L V K T W Y P C W K A H V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 244 E S G H Y I K H C S I A L L G E L C H L                  
SEQ ID NO: 245 E V N W L Y Y D C R F A H L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 246 E T V S D C R M A Q V G E L C E Y H S A                  
SEQ ID NO: 247 E Y S L D C R I A Q L G Q L C D L M R W                  
SEQ ID NO: 248 E P F Y H C S I A Q L G E L C D L V R A                  
SEQ ID NO: 249 F D C R F A Q V G D L C D L W S P E H I                  
SEQ ID NO: 250 F P C W L A K L G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 251 F S F Q H C H M A Q L G E L C D L G Y E                  
SEQ ID NO: 252 G R G V E Y K E C W M A S L G E L C T L                  
SEQ ID NO: 253 G R A D Q V L P C W M A Q L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 254 G P S M T Y K A C W M A Q L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 255 G F L L E W Y D C R I A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 256 G D V Y F C W N A K L G E L C D L F E M                  
SEQ ID NO: 257 G W H H W C H M A Q V G E L C D L Q V T                  
SEQ ID NO: 258 G L T L P C W M A Q L G E L C D L N N A                  
SEQ ID NO: 259 G N F K Q C H M A A V G E L C E M E N E                  
SEQ ID NO: 260 G G M A K Y N P C H I A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 261 G V T Y Q W Y D C S I A L V G E L C D I                  
SEQ ID NO: 262 G S S V E I K P C W M A Y L G E L C H L                  
SEQ ID NO: 263 G V F Y D C R I A Q L G E L C D L W A S                  
SEQ ID NO: 264 G F S H F C W E A Q V G E L C D L I Y G                  
SEQ ID NO: 265 G E W Y D C R I A Q V G E L C D L W P V                  
SEQ ID NO: 266 G D L V M F Y D C R F A R V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 267 G S V W E F Y D C F I A R V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 268 H P C W M A K V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 269 H P C H M A R L G E L C D L H S G V Y D                  
SEQ ID NO: 270 H M F Y P C W R A Q V G E L C D L A N Y                  
SEQ ID NO: 271 H W C W M A R L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 272 H I M R T W Y D C S I A Q I G E L C D L                  
SEQ ID NO: 273 H P C H M A Q V G E L C D L N F P Y V E                  
SEQ ID NO: 274 I Y C G F A P L G E L C I L                                    
SEQ ID NO: 275 I N Q S V L W P C H L A A V G D L C D L                  
SEQ ID NO: 276 I G Y H A C W M A Q L G D L C D L H D N                  
SEQ ID NO: 277 I K M S P C H L A Q V G E L C D L Q W E                  
SEQ ID NO: 278 I S G L G I Y P C W M A H L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 279 K L G K G W H D C S V A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 280 K V K L S W Y D C S V A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 281 K W C W L A H L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 282 K S G Q R Y Y D C S M A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 283 K P C Y M A Q V G E L C D L P A E S L S                  
SEQ ID NO: 284 K A C H M A Q L G E L C D L Y Q G G I N                  
SEQ ID NO: 285 K T W Y D C R F A Q L G E L C D L N M N                  
SEQ ID NO: 286 K V W Y P C R I A Q V G E L C D L D Q F                  
SEQ ID NO: 287 K Y C G F A Q L G E L C V L                                    
SEQ ID NO: 288 L P C W I A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 289 L P C H M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 290 L V G W N H Y D C S V A R V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 291 L Y C W Q A Q L G Q L C D L                                    
SEQ ID NO: 292 L M C W N A Q L G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 293 L E Y D W N Q A C S K A H L G E L C V L                  
SEQ ID NO: 294 L A C R F A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 295 L P C W M A Q L G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 296 L Y R P N Y S D C S M A Q L G E L C E M                  
SEQ ID NO: 297 L Y C W A A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 298 L A C W M A H L G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 299 L P C W L A K V G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 300 L P R S G W Y D C S I A H V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 301 L S V N K W Y P C W I A D V G E L C D W                  
SEQ ID NO: 302 L K C W M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 303 L D C R F A Q V G D L C D I                                    
SEQ ID NO: 304 L W C W M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 305 L D E T Y W Y D C H V A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 306 L M C W L A Q L G E L C E L                                    
SEQ ID NO: 307 L H C H N A Q V G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 308 L W C H M A N L G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 309 L M V W D R R D C S T A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 310 L P C W L A N V G E L C D L P G K F E R                  
SEQ ID NO: 311 L K C W M A Q V G E L C D L G V D D G Q                  
SEQ ID NO: 312 L G C W L A H V G E L C D L M F P G D E                  
SEQ ID NO: 313 L P C W M A Q V G Q L C Y L D T E R H S                  
SEQ ID NO: 314 L Y C G F A Q V G D L C D L D V E V T Y                  
SEQ ID NO: 315 L P C W K A Y V G E L C D L N M P R L D                  
SEQ ID NO: 316 L D W H A C W E A Q V G E L C D L R R S                  
SEQ ID NO: 317 L W C H M A N V G E L C D I D W T N G S                  
SEQ ID NO: 318 L A C H V A Q L G E L C D L W P D G V N                  
SEQ ID NO: 319 L H C Y D A Q V G E L C D L E N W L H Q                  
SEQ ID NO: 320 L P C W L A Q V G E L C D L Q E E T G S                  
SEQ ID NO: 321 L P C H L A Q V G E L C D L P S S M L T                  
SEQ ID NO: 322 L W F Y D C R F A H V G E L C D L E Q T                  
SEQ ID NO: 323 L H I L K N Y P C Y L A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 324 L P C H M A L L G Q L C D L                                    
SEQ ID NO: 325 L M C W F A Q L G D L C D L                                    
SEQ ID NO: 326 L W C W M A Q V G E L C D L E E R S F M                  
SEQ ID NO: 327 L P C W K A N L G E L C D L Y D M G H S                  
SEQ ID NO: 328 L P C W L A R L G E L C D L Q Y E Y N D                  
SEQ ID NO: 329 L Y C W M A Q L G E L C D L E H V D W N                  
SEQ ID NO: 330 L W C G I A Q L G E L C D L E L G I H D                  
SEQ ID NO: 331 L L C W M A Q L G E L C D L E G E V M K                  
SEQ ID NO: 332 L Y C G M A H V G Q L C I L E D W R G A                  
SEQ ID NO: 333 M E N K Y W Y D C S V A L V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 334 M S W Y D C W M A Q V G E L C D L H V L                  
SEQ ID NO: 335 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D                  
SEQ ID NO: 336 N L H Y D C R I A Q V G E L C D L T Y E                  
SEQ ID NO: 337 N E Q M I P W P C H L A Q L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 338 P S S R G Y K P C W S A Q V G E L C E L                  
SEQ ID NO: 339 P L C Y S C Q M A R V G E L C D L G C D                  
SEQ ID NO: 340 P E W Y D C S T A Q V G E L C D L F D D                  
SEQ ID NO: 341 P I Y Q P C H M A A L G E L C D L G T A                  
SEQ ID NO: 342 P A Y Y D C S I A K V G E L C D L S M M                  
SEQ ID NO: 343 P E R G G W Y D C R F A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 344 P L N Y P C W I A Q L G E L C D L D L R                  
SEQ ID NO: 345 Q V E G S Y Y D C R W A H L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 346 Q W C W M A R L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 347 Q V H Y D C S M A Q L G E L C D L Y D E                  
SEQ ID NO: 348 Q F W L G C W M A Q V G E L C D L D Q P                  
SEQ ID NO: 349 R I L Y E Y P D C W M A Q L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 350 R A L R K F H D C S T A R L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 351 R S L F L W H D C S T A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 352 R T Y D P G Q D C R L A Q L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 353 R G R W E W Y D C S I A Q V G E L C D V                  
SEQ ID NO: 354 R S F E N W Y D C R I A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 355 R K T W I W K D C S I A R V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 356 R H F L D C R I A Q I G D L C D L I G F                  
SEQ ID NO: 357 R W C H M A Q L G D L C E L Y I F D K H                  
SEQ ID NO: 358 R P W R Q W Y D C S I A R L G E L C D I                  
SEQ ID NO: 359 R R A S W C H L A Q V G E L C D L L W E                  
SEQ ID NO: 360 R L F D P D Q N C R F A L L G E L C L L                  
SEQ ID NO: 361 S G S N D V P H C S M A D L G D L C H L                  
SEQ ID NO: 362 S S Y D M D Q D C R W A Q L G Q L C A I                  
SEQ ID NO: 363 S S Y Y S C S M A Q L G E L C D L K L S                  
SEQ ID NO: 364 S K F Y D C R I A K L G E L C D L R S G                  
SEQ ID NO: 365 S F V Q D C S L A Q L W D L C E I W T D                  
SEQ ID NO: 366 S G W Y P C R I A R L G E L C D L W E G                  
SEQ ID NO: 367 S V L L S Y P L C R F A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 368 S D L M V W K P C W T A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 369 T M A S N W Y D C H M A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 370 T A A E Y W Y P C W M A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 371 T S L D S Y Y D C G M A K V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 372 T R N E F V Y P C W L A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 373 T P H Y P C W M A H M G E L C D L E W K                  
SEQ ID NO: 374 T S F H D C R I A N V G E L C D L S I L                  
SEQ ID NO: 375 T P C Y M A K L G E L C D L E E W A L E                  
SEQ ID NO: 376 V D V S G W K P C Y M A H L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 377 V E T T A W Y P C E L A Q L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 378 V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S                  
SEQ ID NO: 379 V R F H D C S I A L V G D L C D L H M Y                  
SEQ ID NO: 380 V T P Y Y C W N A K L G E L C D M M W N                  
SEQ ID NO: 381 V S W Y P C H M A Q V G E L C D L G F S                  
SEQ ID NO: 382 V G R Q M R K A C H M A L L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 383 V S V W K D C S I A Q L G E L C D L                        
SEQ ID NO: 384 V S W V D C H M A Q V G E L C D L R D S                  
SEQ ID NO: 385 W H Q W L R K D C R F A K L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 386 W S S K V V K P C H I A R L G E L C E L                  
SEQ ID NO: 387 W S W Y D C R I A Q I G E L C D L I I M                  
SEQ ID NO: 388 W L F Y D C R W A Q V G E L C D L S G D                  
SEQ ID NO: 389 W L Y P E C R F A Q V G Q L C E F R N Q                  
SEQ ID NO: 390 W P W Q D C S T A Q L G D L C D L M S Y                  
SEQ ID NO: 391 W A W L D C H N A Q V G E L C D L L R D                  
SEQ ID NO: 392 W S I A N F Y D C R F A H L G E L C D L                  
SEQ ID NO: 393 W A F Y D C F T A Q V G E L C D L S I G                  
SEQ ID NO: 394 W K F Q D C R T A Q V G E L C D L W P Y                  
SEQ ID NO: 395 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 396 Y P C H M A N V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 397 Y P C W M A Q I G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 398 Y P C H I A L L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 399 Y D C R F A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 400 Y F C H I A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 401 Y P C R M A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 402 Y P C W L A H V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 403 Y P C W M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 404 Y D C S I A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 405 Y D S R S Y L P C H M A Q L G D L C D L                  
SEQ ID NO: 406 Y P C W M A L V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 407 Y D C R F A L L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 408 Y W C W M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 409 Y P C W I A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 410 Y P C W V A K L G E L C D F                                    
SEQ ID NO: 411 Y P C W I A K V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 412 Y W C W M A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 413 Y E C H L A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 414 Y P C H I A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 415 Y P C H V A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 416 Y D C S M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 417 Y D C R I A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 418 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I                  
SEQ ID NO: 419 Y D C R N A H V G E L C D L I D V P W E                  
SEQ ID NO: 420 Y E C W M A K L G E L C D M Y L E G E I                  
SEQ ID NO: 421 Y L C R F A Q L G E L C D L H V H W E D                  
SEQ ID NO: 422 Y Y C G I A N V G E L C D L E M G G N I                  
SEQ ID NO: 423 Y H C R F A Q V G E L C D L E P Q I T W                  
SEQ ID NO: 424 Y P C W I A Q I G E L C D M D P R A N M                  
SEQ ID NO: 425 Y D C R F A Q L G E L C D L Y E T D G R                  
SEQ ID NO: 426 Y W C R F A Q V G E L C D V Q M Y A S Q                  
SEQ ID NO: 427 Y A C Y I A K L G E L C D L E M T D H G                  
SEQ ID NO: 428 Y A C W L A K V G E L C D M D E D F T I                  
SEQ ID NO: 429 Y S C G I A K V G E L C D L V D Q E P D                  
SEQ ID NO: 430 Y D C S I A Q L G E L C D V E P W E S M                  
SEQ ID NO: 431 Y W C R W A Q V G E L C D L E V E N K D                  
SEQ ID NO: 432 Y D C R M A K V G E L C D L W W D T L Y                  
SEQ ID NO: 433 Y D C H M A K L G E L C D L M L G D V T                  
SEQ ID NO: 434 Y P C H L A H V G E L C D L E G G T E F                  
SEQ ID NO: 435 Y D C S I A R V G E L C D L L Q D W W P                  
SEQ ID NO: 436 Y H C F L A Q V G D L C D L W D S M T T                  
SEQ ID NO: 437 Y D C F F A H V G E L C D L M G N S G T                  
SEQ ID NO: 438 Y P C W L A L P G E L C D L M E S T V N                  
SEQ ID NO: 439 Y D C S L A Q L G E L C D L T G P S Y G                  
SEQ ID NO: 440 Y P C H V A Q V G E L C D L S P G L H G                  
SEQ ID NO: 441 Y F C W M A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 442 Y F C W M A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 443 Y P C H L A L L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 444 Y P C W M A Q V G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 445 Y D C S I A K L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 446 Y W C H I A Q L G E L C D L                                    
SEQ ID NO: 447 Y P C W I A K L G E L C D F                                    
SEQ ID NO: 448 Y P C W L A R V G E L C D L D S G D V H                  
SEQ ID NO: 449 Y D C S M A L L G E L C D L W M P A I K                  
SEQ ID NO: 450 Y P C W M A H V G E L C D L E G W F G V                  
SEQ ID NO: 451 Y K F L P C W R A R V G E L C D L D T A                  
SEQ ID NO: 452 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I                  
SEQ ID NO: 453 Y P C R I A K L G E L C D L S E W Q Q L                  
SEQ ID NO: 454 Y A C W F A Q V G E L C D L E E D M V T                  
SEQ ID NO: 455 Y P C W F A K L G E L C D L G L T D T K                  
SEQ ID NO: 456 Y T W L D C S V A Q L G Q L C D L W S M                  
SEQ ID NO: 457 Y P C W M A Q V G E L C D L F L E S V P                  
SEQ ID NO: 458    X1 X2 X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13 X14 X15                        
SEQ ID NO: 459       X2 X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13 X14 X15                        
SEQ ID NO: 460          X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13 X14                           
SEQ ID NO: 461             X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13                              
SEQ ID NO: 462                C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C                                 
SEQ ID NO: 463                   X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12                                    
SEQ ID NO: 464 A G D W L P C W M A E L G E L C D L E G P T            
SEQ ID NO: 465 A Q V R R E W Y P C W M A Q L G E L C D L T            
SEQ ID NO: 466 A K G W D T W K P C W L A N L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 467 D I G Y Y P C W M A Q V G D L C D L D D E K            
SEQ ID NO: 468 D S D W W P C W M A Q L G E L C D L E D A R            
SEQ ID NO: 469 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 470 E G V F F P C W I A R L G E L C D L D H G L            
SEQ ID NO: 471 E T E Q M S W Y P C W V A Q L W E L C D L D            
SEQ ID NO: 472 E R R P D T W F P C W R A L V G E L C D L E            
SEQ ID NO: 473 F Y P C W M A H L G E L C D L D G D T D S M            
SEQ ID NO: 474 F Y P C W M A N L G E L C D L D F L R E L N            
SEQ ID NO: 475 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M            
SEQ ID NO: 476 G E R W K P C W I A Q L G E L C D L D F N W            
SEQ ID NO: 477 G R Q Q K G W Y P C W L A Q L G E L C D M E            
SEQ ID NO: 478 G E A W Y P C W L A R L G E L C D M D P R V            
SEQ ID NO: 479 G T T W Y P C W L A Q L G E L C D L D V L E            
SEQ ID NO: 480 G P R F Y P C W I A Q L G E L C D L E D M G            
SEQ ID NO: 481 H A S W L P C W L A Q L G E L C D L E P N P            
SEQ ID NO: 482 I R S C S P C W S A D V G E L C D L E C E W            
SEQ ID NO: 483 I G S W W P C W M A Q L G E L C D L E P E L            
SEQ ID NO: 484 K S N F F P C W I A Q L G Q L C D L E P E T            
SEQ ID NO: 485 K M H K A V W L P C W M A Q V G E L C D L E            
SEQ ID NO: 486 K L Q S W R W Y P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 487 K S G W Y P C W M A K L G E L C D L E A Q P            
SEQ ID NO: 488 N R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D S R P            
SEQ ID NO: 489 N G A W Y P C W M A Q V G E L C D L E E R W            
SEQ ID NO: 490 N N S R E G W F P C W L A K L G D L C D L D            
SEQ ID NO: 491 N E P E G G F Y P C W L A Q L G E L C D L H            
SEQ ID NO: 492 Q P C W L A Q V G D L C D L L W P G P L                  
SEQ ID NO: 493 Q D E A V E W F P C W M A R L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 494 Q T K L E G W Y P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 495 Q D R R S P W Y P C W M A K L G E L C D L A            
SEQ ID NO: 496 Q D G W L P C W M A Q L G E L C D L E Y K R            
SEQ ID NO: 497 Q G P V R L W Y P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 498 R K H F Y P C W M A Q L G E L C D L E G M P            
SEQ ID NO: 499 R Q A W Y P C W M A Q L G E L C D L E A E L            
SEQ ID NO: 500 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T            
SEQ ID NO: 501 R D E S A G Y Y P C W I A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 502 R G M C Y P C W F A R L G E L C D L E C D Q            
SEQ ID NO: 503 R V T W Y P C W M A Q L G E L C D L E E S V            
SEQ ID NO: 504 R D Q Y Y P C W M A Q L G E L C D L D E V F            
SEQ ID NO: 505 S V V V N N W L P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 506 S G H W Y P C W M A R L G E L C D M E E R A            
SEQ ID NO: 507 S E Q W W P C W I A R L G E L C D L D R E L S E      
SEQ ID NO: 508 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D            
SEQ ID NO: 509 S G H C Y P C W L A G L G E L C D L N C G               
SEQ ID NO: 510 T G R W K P C W M A G L H E L C D L E G F R            
SEQ ID NO: 511 T R R W Y P C Y L A K L G E L C D L F E G G T R      
SEQ ID NO: 512 V M S P T R W L P C W I A K L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 513 V P R A N A W H P C W M A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 514 V R P M G V W Y P C W I A Q L G E L C D L V            
SEQ ID NO: 515 V P R W Y P C W I A Q L G E L C D L D S D D            
SEQ ID NO: 516 W L P C W I A R L G D L C D L E                              
SEQ ID NO: 517 W Y P C W M A L L G E L C D Q E                              
SEQ ID NO: 518 W Y P C Y R A R L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 519 W Q R E W R W F P C W M A K L G D M C D L D            
SEQ ID NO: 520 W Y P C W L A Q L G D L C D L D                              
SEQ ID NO: 521 W F P C W M A Q L G Q L C D L E                              
SEQ ID NO: 522 W R P C W R A Y L G E L C D L E A M P R A T            
SEQ ID NO: 523 W Y P C W M A Q L G E L C D L Q T M G Y S H            
SEQ ID NO: 524 W L P C W I A S L G E L C D L D T G K R Q G            
SEQ ID NO: 525 W L P C W M A H L G Q L C D L D L P G K S M            
SEQ ID NO: 526 W W P C W M A Q L G E M C D L E Y P Y V P G            
SEQ ID NO: 527 W G R K E Q W L P C W K A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 528 W L N R H L F N P C W M A R L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 529 W L P C W L A K L G E L C D L E W L P C W               
SEQ ID NO: 530 W G R N R S W Y P C W M A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 531 W Y P C W V A Q L G E I C D L E M T G P D S W Y P   
SEQ ID NO: 532 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A            
SEQ ID NO: 533 W Y P C W L A Q L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 534 SEQ ID NO: 395 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 535 W Y P C W M A R L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 536 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 537 W Y P C W I A K L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 538 W Y P C W I A Q L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 539 W Y P C W L A K L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 540 W Y P C W M A Q P G E L C D V D                              
SEQ ID NO: 541 W H P C W I A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 542 W Y P C W I A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 543 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E S T R L T            
SEQ ID NO: 544 W W P C W M A Q L G D L C D L E E T S G G T            
SEQ ID NO: 545 W Y P C W M A Q L G E L C D L G P T E S N L            
SEQ ID NO: 546 W Y P C W M A N L G E L C D L E Y P S W A Q            
SEQ ID NO: 547 W Y P C W M A Q L G E L C D L D A G A R H L            
SEQ ID NO: 548 W L P C W M A Q L G D L C D L E Q Y V P L P            
SEQ ID NO: 549 W Y P C W M A Q L G E L C D L D D H W P A M            
SEQ ID NO: 550 W Y P C W R A Q L G E L C D L D P P I A V E            
SEQ ID NO: 551 W Y P C W M A N L G E L C D L E A E R S P V            
SEQ ID NO: 552 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R            
SEQ ID NO: 553 W Y P C W I A R L G E L C D L E T S G G F P            
SEQ ID NO: 554 Y Y P C W M A R L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 555 Y Y P C W M A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 556 Y R G W L P C W R A K L G D L C D L G Q P M            
SEQ ID NO: 557 Y L P C W M A H L G E L C D L D S P L K A R            
SEQ ID NO: 558 G G Y D C R I A Q V G E L C D L G G                        
SEQ ID NO: 559 G G V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S G G      
SEQ ID NO: 560 G G W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E G G
SEQ ID NO: 561 G G Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I G G      
SEQ ID NO: 562 G G F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M G G
SEQ ID NO: 563 G G W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A G G
SEQ ID NO: 564 G G R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T G G
SEQ ID NO: 565 G G W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R G G
SEQ ID NO: 566 G G D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D G G
SEQ ID NO: 567 G G W Y P C W I A Q L G E L C D L D G G                  
SEQ ID NO: 568 G G W Y P C W L A K L G E L C D L D G G                  
SEQ ID NO: 569 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M G G      
SEQ ID NO: 570 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A G G      
SEQ ID NO: 571 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T G G      
SEQ ID NO: 572 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R G G      
                                                                                
SEQ ID NO: 575 –X1 –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –X14 –      
SEQ ID NO: 576 –X2 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –X13 –
SEQ ID NO: 577 –X3 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–X12 –
SEQ ID NO: 578 –C–X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –C–
SEQ ID NO: 579 –X4 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –
SEQ ID NO: 580 V R A W Y P C W I A R L G E L C D L E V D               
SEQ ID NO: 581 W F P C W M A Q L G E V C D L D                              
SEQ ID NO: 582 W Y P C H M A K L R E L C D L D                              
SEQ ID NO: 583 S L P C W M A Q L G D L C E L H                              
SEQ ID NO: 584 S N P C W M A Q L W E L C D L E                              
SEQ ID NO: 585 Y K P C W I A Q L G E L C E L E                              
SEQ ID NO: 586 W Q P C W M A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 587 W K P C W L A Q L G D L C E M E                              
SEQ ID NO: 588 W L P C W M A K L G D L C E L E                              
SEQ ID NO: 589 W L P C W M A Q L G E L C V M E                              
SEQ ID NO: 590 L H P C W M A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 591 S L P C W M A Q L G E L C D L V                              
SEQ ID NO: 592 W K P C W M A G L G E L C E L D                              
SEQ ID NO: 593 W W P C S S A E L G E I C D F D                              
SEQ ID NO: 594 W Q P C W R A K L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 595 W S P C W I A T L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 596 W N P C W I A Q L G D L C D M V                              
SEQ ID NO: 597 W L P C W L A H L G D I C D L Q                              
SEQ ID NO: 598 W L S P P S Y L P C W M A Q L G E L C D L V           
SEQ ID NO: 599 W D V H A I R N P C W L A K L G D L C D L D           
SEQ ID NO: 600 G A G V L H R W P C W M A K L G D L C D L D           
SEQ ID NO: 601 D T G R D G W K P C W M A L L G E L C E L E           
SEQ ID NO: 602 E Q G M L G Y F P C W K A L L G D V C D L D           
SEQ ID NO: 603 W R V T A S L Q P C W M A Q L G E L C D L N           
SEQ ID NO: 604 G Q V V E T S L P C W E A Q L G E L C V L D           
SEQ ID NO: 605 T V G Q F E W Y P C S T A Q L G E L C D L D           
SEQ ID NO: 606 A L V G G T F Y P C Y V A H L G E L C D I E           
SEQ ID NO: 607 I D R A D G W K P C W I A Q V G E L C V L E           
SEQ ID NO: 608 Y R R E R V E F P C W L A Q L G E L C D K E           
SEQ ID NO: 609 A V S H G N W L P C Y I A Q L G E L C D L D           
SEQ ID NO: 610 I P K G E S W F P C W M A A M G E L C D L E            
SEQ ID NO: 611 W Y P C W I A Q L G E V C D L E K Q T G S V            
SEQ ID NO: 612 W Y P C W M A H L G D V C D L E S F G Q T E            
SEQ ID NO: 613 Y K P C Q M A Q L G E L C D L D V D N K A E            
SEQ ID NO: 614 F K P C W I A N L G E L C D M D D E R S S E            
SEQ ID NO: 615 W K P C W M A R L G E L C D I E D T K V N A            
SEQ ID NO: 616 S L P C W I A R L G E L C D L D G Y D G E E            
SEQ ID NO: 617 F Y P C W K A R L G E L C E L E E L R G Y Y            
SEQ ID NO: 618 W K P C W I A D L G E L C D L A P A W H E Y            
SEQ ID NO: 619 R L P C W R A Q L G D L C E L D W G L D M G            
SEQ ID NO: 620 S K P C W M A Q L G E L C D L D V W N L Q M            
SEQ ID NO: 621 G Y P C W L A Q L G D Y C D L D A G A P S W            
SEQ ID NO: 622 S W P C W M A Q L G D L C D L D G S A G A S            
SEQ ID NO: 623 W K P C W L A Q L G E L C D L E R P S T T S            
SEQ ID NO: 624 W Y S C G K A Q L G E L C D L D V E S Q P G            
SEQ ID NO: 625 Y V P C Y M A R L G E L C E L E A N R P G Q            
SEQ ID NO: 626 S K P C W L A Q L G D L C D F D W T A A D H            
SEQ ID NO: 627 W F P C W M A Q L G D L C E L E P D S V P A            
SEQ ID NO: 628 W T P C W I A H L G D L C D L E P Q D D T D            
SEQ ID NO: 629 W K P C F I A S L G E L C D L D Q G S V E V            
SEQ ID NO: 630 W K P C W M A A L G E L C D L E R S V G K V            
SEQ ID NO: 631 W K P C W R A Q L G E L C D L E L G P S E R            
SEQ ID NO: 632 F F P C W M G Q L G D L C D L E V R S M Q K            
SEQ ID NO: 633 Y W P C S M A S L G E L C D L E W Q G R L P            
SEQ ID NO: 634 W Y P C Y M A S L G E L C D L Q S S I S P R            
SEQ ID NO: 635 W Y P C W M A Q L G E L C D H E W P S Y G A            
SEQ ID NO: 636 M G S W L P C W M A Q L G D L C D V E G G M            
SEQ ID NO: 637 Q K G F L P C W R A Q L G Q L C D M E S Q Y            
SEQ ID NO: 638 G S G W Q P C W M A D L G E L C D L D N E K            
SEQ ID NO: 639 W R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D Q W T            
SEQ ID NO: 640 R R S W Y P C R I A Q L G E L C D L D P R V            
SEQ ID NO: 641 A Y R I Y P C W K A Q L G E L C D L D N A D            
SEQ ID NO: 642 Q R N S F P C W L A Q L G D L C D L G D W A            
SEQ ID NO: 643 Q P A W L P C W L A Q L G E L C D L G T G A            
SEQ ID NO: 644 S R F W Q P C W M A Q L G E L C H L D P Q M            
SEQ ID NO: 645 Y L N F N P C W T A Q L G E L C D L A S G E            
SEQ ID NO: 646 S T G W Y P C W I A E F G E L C D L V K P H            
SEQ ID NO: 647 A H W S Q P C W T A Q L G E L C D L D M G D            
SEQ ID NO: 648 H P V R Y P C W V A Q L G E L C D L E N G N            
SEQ ID NO: 649 Q T G S Y P C W I A H L G E L C D L E G S A            
SEQ ID NO: 650 T G W W Y P C W M A Q L G E L C D L Q Q T               
SEQ ID NO: 651 D L W Q P C W M A R L G E L C D L K G                     
SEQ ID NO: 652 M G T G W Q N Y C R Y A Q L G E L C L L                  
SEQ ID NO: 653 W Y P C G V A Q P G D L C D L E                              
SEQ ID NO: 654 M L G E W L C E M D Q L G Y L C Y L D H G D            
SEQ ID NO: 655 W D G W E C G M D H D G W V C E F W G E                  
                                                                                
SEQ ID NO: 661 –X1 –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –X16 –X17 –
SEQ ID NO: 662 –X2 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –X15 –
SEQ ID NO: 663 –X3 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –X14 –
SEQ ID NO: 664 –X4 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–X13 –
SEQ ID NO: 665 –C–X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –C–     
SEQ ID NO: 666 –X5 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –
SEQ ID NO: 667 W Y P C W I A Q L G E L C D L D A K G Q R R            
SEQ ID NO: 668 T N N F Y P C W L A K L G D L C D F D D L N            
SEQ ID NO: 669 W Y P C W I A R V G E L C D L E E G P V N R            
SEQ ID NO: 670 A V E F Y P C W L A R I G E L C D L V E P               
SEQ ID NO: 671 W Y P C W I A H L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 672 W Y P C W I A R V G E L C D M E                              
SEQ ID NO: 673 R R E W Y P C W I A Q V G E L C D L P L I               
SEQ ID NO: 674 R W P W Y P C E I A R I G E L C D L E Q A N            
SEQ ID NO: 675 F G A F Y P C W K A Q L G E L C D L E P V T            
SEQ ID NO: 676 H G R W F P C W M A Q V G D L C D L E H S N            
SEQ ID NO: 677 W Y P C W L A K L G E L C D L D R A E A L P            
SEQ ID NO: 678 V W F P C W F A Q L G D L C D L D Q D P                  
SEQ ID NO: 679 E T L G S V W Y P C W I A S I G E L C D L D            
SEQ ID NO: 680 W Y S C W I A Q L G E L C D L D D M G D R V            
SEQ ID NO: 681 W F P C W L A Q L G E L C D K E                              
SEQ ID NO: 682 W Y P C W I A Q L G E L C D L V                              
SEQ ID NO: 683 S H L W F P C W M A Q L G E L C D L E G G P            
SEQ ID NO: 684 R R W L P C W M A H V G E L C D L E L G N               
SEQ ID NO: 685 Y W C W F A R V G E L C D L D D G G V P S               
SEQ ID NO: 686 W Y S C W I A Q I G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 687 M N P V G T F Y P C W I A K L G E L C D L Q            
SEQ ID NO: 688 H G G V I G W Y P C W M A K V G E L C D L D            
SEQ ID NO: 689 W Y P C S I A L L G E L C D L E S V H E K S            
SEQ ID NO: 690 E Q R N R Q W W P C W L A R L G D L C D L D            
SEQ ID NO: 691 W Y P C W L A Q L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 692 W L P C W M A H L G D L C D L E                              
SEQ ID NO: 693 R P S W A P C W L A Q V G E L C D L D H P E            
SEQ ID NO: 694 E S K E P A F W P C W M A Q L G D L C D L E            
SEQ ID NO: 695 R S L R E S W F P C W M A K L G D L C D L E            
SEQ ID NO: 696 W H P C W L A R V G D L C D L D                              
SEQ ID NO: 697 S R S A G E Y Y P C W L A Q L G E L C D L A            
SEQ ID NO: 698 R Q V P K Q W Y P C W M A A L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 699 W Y P C W L A H L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 700 Q V M R L W Y P C W M A Q L G E L C D L E               
SEQ ID NO: 701 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E A P V Q P            
SEQ ID NO: 702 R D I W W P C W V A Q L G E L C D L D D P Q            
SEQ ID NO: 703 S A T W Y P C F L A N L G E L C D L E Q E N            
SEQ ID NO: 704 Y A E W Y P C W M A R V G E V C D L E V T P            
SEQ ID NO: 705 R S G D K A F F P C W L A Q L G D L C D L D            
SEQ ID NO: 706 W Y P C W M A Q L G E L C D M D                              
SEQ ID NO: 707 R V S Y P C W L A R L G E L C D M D L E E               
SEQ ID NO: 708 T E S W Y P C W L A N L G D L C D L E W S A            
SEQ ID NO: 709 W L P C W M A D V G D L C D L D                              
SEQ ID NO: 710 W H P C W M A R L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 711 Q G T K W H W N P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 712 K N G P K S W Y P C W M A Q V G D L C D L D            
SEQ ID NO: 713 S G T G P A W Y P C F L A S L G Q L C D L E            
SEQ ID NO: 714 W Y P C W M A R M G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 715 W L P C W R A Q L G Q L C D L D                              
SEQ ID NO: 716 L F P C W L A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 717 R Y P C W I A Q L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 718 W H P C W I A H L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 719 M Y P C W I A H L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 720 W Y P C S I A S L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 721 W L P C Y M A Q L G D L C D L E                              
SEQ ID NO: 722 W H P C W M A Q V G E V C D L D                              
SEQ ID NO: 723 W Y P C W L A S L G E V C D L E                              
SEQ ID NO: 724 W W P C S I A R L G Q L C D L D                              
SEQ ID NO: 725 W Y P C W L A H L G E L C D L A                              
SEQ ID NO: 726 W Y P C W L A Q L G E L C D A E                              
SEQ ID NO: 727 W K P C W M A L L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 728 R Y P C W R A K L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 729 E E Q S R G F L P C W M A L L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 730 L G S K R Q W Y P C W V A H L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 731 E S E G R G W Y P C W N A L L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 732 R W T Q A Q W Y P C W L A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 733 L H A G R W N P C W L A Q L G E L C D L E               
SEQ ID NO: 734 L S S K G W Y P C W K A R L G D L C D L E               
SEQ ID NO: 735 D M F T H R W Y P C S M A K L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 736 M T D R A F W N P C W V A R L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 737 N V T Y T Q W F P C W L A R L G E L C D L V            
SEQ ID NO: 738 V R T R I W Y P C W S A Q L G E L C D L D               
SEQ ID NO: 739 A M A R R Y L P C W I A K L G E L C E L D               
SEQ ID NO: 740 A R G E Y R W F P C W M A R L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 741 Y L E R S R W Y P C F I A Q L G E L C D L E            
SEQ ID NO: 742 F R V S R D W F P C W M A Q L G E V C D L E            
SEQ ID NO: 743 I E R A W E W R P C W L A S V G E L C D L E            
SEQ ID NO: 744 V A S E R F Y P C W I A R L G E L C D V E               
SEQ ID NO: 745 W Y P C W I A K L G E V C D L D Q G T T R Q            
SEQ ID NO: 746 W Y P C W L A H L G E L C D L D W K G R N D            
SEQ ID NO: 747 W Y P C W R A Q L G E L C D L V D L G S H L            
SEQ ID NO: 748 W S P C W M A S L G D L C D L E E T R Q T E            
SEQ ID NO: 749 W T P C W I A Q L G E L C D L E G R H G T V            
SEQ ID NO: 750 L P C W I A Q L G D L C D L E P E P S P E               
SEQ ID NO: 751 F Y P C W A A H L G D L C D L E Y Q E A G P            
SEQ ID NO: 752 W L P C W L A P L G D L C D M D M S A V M N            
SEQ ID NO: 753 W R P C W M A H L G D L C D L E M A N E N P            
SEQ ID NO: 754 W Y P C W L A Q L G E V C D L D D G G G V F            
SEQ ID NO: 755 W W P C W L A Q L G E L C D L E V N G S L I            
SEQ ID NO: 756 T E M W Y P C W M A Y Q G E L C D L D M T Y            
SEQ ID NO: 757 A R T W W P C W R A K L G E L C D L V V P E            
SEQ ID NO: 758 H Q G F Y S C R L A R L G E L C D L D T G W            
SEQ ID NO: 759 V D E F Y P C S M A G L G E L C D L E R Q N            
SEQ ID NO: 760 A W D W Y P C S V A A L G E I C D L D I Q D            
SEQ ID NO: 761 R P P W Y P C W M A R L G E V C D M D I M L            
SEQ ID NO: 762 S Q R W Y P C W V A H L G E L C D L E G V V            
SEQ ID NO: 763 K G S W Q P C W F A K L G E L C D L H P T S            
SEQ ID NO: 764 Q T W Y L P C W M A K L G E L C D L G E R D            
SEQ ID NO: 765 E P R W Y P C W M A Q M G E L C D M E M S D            
SEQ ID NO: 766 W G G R Y W C W M A K L G D L C D L E D E W            
SEQ ID NO: 767 W W P C W I A Q V G E L C D L D G P G R P T            
SEQ ID NO: 768 R L V Y D C L F A Q V G D L C E V I S                     
SEQ ID NO: 769 W R I L W M Q Q C W R S H V V N Q C A L                  
SEQ ID NO: 770 W Y P C W I A Q V G E L C D L D E V S H G R            
SEQ ID NO: 771 T G E W W P C W V A E V G E L C D L E R G P            
SEQ ID NO: 772 A R T Q G W Y D C L F A Q V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 773 F H P C W R A L L G E L C D L E T A L G P S            
SEQ ID NO: 774 L Q I R K L W A C R I D L V G P F C L L                  
SEQ ID NO: 775 A E Y S G R Y D C Y I A K V G E L C D I                  
SEQ ID NO: 776 S W R F L W Q D C G R A H V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 777 N R W W H P C W M A R V G E L C D L E P D A            
SEQ ID NO: 778 W W P C W V A K L G E L C D L E G D A S R V            
SEQ ID NO: 779 W Y P C E F A Q L G E L C D L L P F P Y P A            
SEQ ID NO: 780 S Y M H D C F M A Q V G D L C D R F I S                  
SEQ ID NO: 781 W W P C W I A Q V G E L C D L E E E S R E S            
SEQ ID NO: 782 K W A W N P C Y I A R L G E L C D L V E P E            
SEQ ID NO: 783 W W P C W I A D L G E L C D L E G P P R G R            
SEQ ID NO: 784 P T L I T W Y D C L F A E V G E L C D M                  
SEQ ID NO: 785 E I S N W F L D C M F A D V G D L C D L                  
SEQ ID NO: 786 A Q V W Y P C W L A K V G E L C D L D Q W N            
SEQ ID NO: 787 F G G K M D W Y P C W I A N L G E L C D L K            
SEQ ID NO: 788 W F P C W M A K V G D L C D V D E H Q D P S            
SEQ ID NO: 789 M G D S S S W F P C W M A Q L G E L C D M E            
SEQ ID NO: 790 M F R Y Y P C W I A S I G E L C D L E W G V            
SEQ ID NO: 791 E R R W Y P C W L A S V G E L C D L D M G D            
SEQ ID NO: 792 W Y P C W V A Q L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 793 R W D Y W P C Y I A Q V G E L C D L E V Y E            
SEQ ID NO: 794 S L A H R S W Y P C W L A Q V G E L C D L D            
SEQ ID NO: 795 Q N A S K G W Y P C W I A H V G E L C D W D            
SEQ ID NO: 796 H R W Y P C W L A H L G E L C D L D P M S               
SEQ ID NO: 797 F Y P C W I A F V G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 798 E G H W Y P C W I A Q L G E L C D L D W                  
SEQ ID NO: 799 W T G W S A F Y P C S I A N L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 800 W E K L Q N W Y P C W I A Q M G E L C D L E            
SEQ ID NO: 801 T N G V L D W W P C W M A Q V G E L C D L D            
SEQ ID NO: 802 W Y P C W V A K L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 803 A Y Y P C E L A Q L G E L C D L Y N I                     
SEQ ID NO: 804 W Y P C W M A H L G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 805 N D H T A W W P C Y F A Q V G D L C D L V               
SEQ ID NO: 806 W W P C E I A Q I G E L C D L E W V R H A E            
SEQ ID NO: 807 W W P C D F A Q I G E L C D L G P R F T G E            
SEQ ID NO: 808 R D W W L P C E F A L I G E L C D L E R S W            
SEQ ID NO: 809 M R T T F W Y D C Y I A Q V G E L C D F                  
SEQ ID NO: 810 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D            
SEQ ID NO: 811 E W F H D C F L A K V G D L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 812 S G K T Q M W N P C Y V A K V G E L C D L V            
SEQ ID NO: 813 D K A G P N F Y P C W L A H V G E L C D Q A            
SEQ ID NO: 814 A G F R G R W W P C E Y A Q V G E L C D L E            
SEQ ID NO: 815 W F P C W L A K V G E L C D R D D L A G P S            
SEQ ID NO: 816 W W P C E W A R I G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 817 K G S S W F P C Y F A Q V G D L C D L Y                  
SEQ ID NO: 818 W Y P C W L A Q V G E L C D R E                              
SEQ ID NO: 819 R G V Y F P C W L A K V G D L C D S D E F               
SEQ ID NO: 820 R A W W W P C E L A Q V G E L C D L E P S S            
SEQ ID NO: 821 W Y P C W L A K V G E L C D Q E                              
SEQ ID NO: 822 R Y V P D C L K A Q V G D L C D F F A W                  
SEQ ID NO: 823 W W P C Y L A Q I G E L C D L V                              
SEQ ID NO: 824 W Y P C W M A K V G E L C D M E                              
SEQ ID NO: 825 Q I T D S G W Y P C W V A K V G E L C D M D            
SEQ ID NO: 826 Y R W W Y P C D I A Q V G E L C D L D Y L L            
SEQ ID NO: 827 C Y M H D C F M A Q V G D L C D R F I S                  
SEQ ID NO: 828 W L P C W I A K I G D L C D L D                              
SEQ ID NO: 829 S R V W H P C W L A R V G E L C D L E V S D            
SEQ ID NO: 830 W E H E F T W Y P C W I A Q V G E L C D M D            
SEQ ID NO: 831 H R G W V G W Y P C E Y A L P G Q L C D L E            
SEQ ID NO: 832 W Y P C W L A Q L G E L C D Q D W D T P S               
SEQ ID NO: 833 R V R R H S W W P C E I A V V G E L C D L E            
SEQ ID NO: 834 D G W W P C W I A Q V G E L C D L E D P V               
SEQ ID NO: 835 L P F Q D C Y I A Q V G E L C D L P G T                  
SEQ ID NO: 836 R W M F D C L F A R V G E L C D I R P W                  
SEQ ID NO: 837 G G Y Y D C L I A E V G E L C D M P G Q                  
SEQ ID NO: 838 V V C Y A C D I A H V G E L C D L T C R                  
SEQ ID NO: 839 T P W Y D C Y I A N V G D L C D F A S A                  
SEQ ID NO: 840 L E S L D C F F A R I G D L C E I W D V                  
SEQ ID NO: 841 W Q I F D C Y L A Q V G E L C D L Q D T                  
SEQ ID NO: 842 G R Y P D C Y I A H V G E L C E F Y D G                  
SEQ ID NO: 843 F G D D F C R F I P L F E M C T T D V E                  
SEQ ID NO: 844 L V Y Y D C Y M A Q V G E L C D L P S L                  
SEQ ID NO: 845 V S R Y D C Y I A K V G E L C D F F E F                  
SEQ ID NO: 846 V T V Q D C Y F A R V G D L C D L F S P                  
SEQ ID NO: 847 W E W Y D C L M A Q V G E L C D F E G N                  
SEQ ID NO: 848 W A F Y D C R N A Q V G D F C D L W E F                  
SEQ ID NO: 849 S M D Q D C Y F A Q V G E L C V L F N Q                  
SEQ ID NO: 850 G G Y Y D C L I A E V G E L C D I Y G R                  
SEQ ID NO: 851 S N W H D C L F A Q V G E L C D L P G S                  
SEQ ID NO: 852 Y D C Y I A Q V G E L C D I                                    
SEQ ID NO: 853 S W L S D L Q D C Y I A Q V G D L C Q I                  
SEQ ID NO: 854                                                                              
SEQ ID NO: 855 R L A S D W W D C Y I A K V G E L C D F                  
SEQ ID NO: 856 R L L R D C F L A K V G D L C E L F V W                  
SEQ ID NO: 857 Q W F H N C F L A R V G D T C D L F L W                  
SEQ ID NO: 858 E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G                  
SEQ ID NO: 859 R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H                  
SEQ ID NO: 860 K W V H D C F L A K V G D V C D L F V V                  
SEQ ID NO: 861 R S L V D C F L V K V G D L C D F F N W                  
SEQ ID NO: 862 R Y L Y D C F L A L V G D L C V K F H Q                  
SEQ ID NO: 863 A H F Y D C F W A K A G E L C D L W P S                  
SEQ ID NO: 864 K W F H D C F L A K V G D L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 865 W G K L V R D C F L A K V G D L C D L F L W            
SEQ ID NO: 866 T H V H D C F L A K V G D L C D L F I V                  
SEQ ID NO: 867 H W V R D C F L A K V G E L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 868 H G I L D C Y F A K V G E L C E L F D W                  
SEQ ID NO: 869 Q F V K D C F L A Q V G D L C E L F L W                  
SEQ ID NO: 870 D W L P D C Y F A N V G D L C S L F G S                  
SEQ ID NO: 871 H W F L D C F L A N V G D L C D F F G N                  
SEQ ID NO: 872 N W L P D C L F A N V G E L C D I F P W                  
SEQ ID NO: 873 E I F K D C L F A N V G E L C E I F P S                  
SEQ ID NO: 874 N W F H D C F L A R V G D L C D L F L D                  
SEQ ID NO: 875 Y S F K D C Y F A K V G E L C E L F L W                  
SEQ ID NO: 876 E F F H D C Y V A R V G E L C D L F G W                  
SEQ ID NO: 877 S Y L C W L D H W G V I C E E D                              
SEQ ID NO: 878 W Y T C M M D W L G V H C E L E                              
SEQ ID NO: 879 Q M V W W D C W S T Q E G P V C E L N W T A            
SEQ ID NO: 880 Y W C S V W Q L G S V C E M N N E E T Q                  
SEQ ID NO: 881 W T C W L T Q L G Y D C N L D V V D Q S L G            
SEQ ID NO: 882 D G S W Y T C W F T Q L G E W C E Q D D A K            
SEQ ID NO: 883 E F W G W Q C W Q E P L G W S C D L E W M D            
SEQ ID NO: 884 W Y P C W I A R V G E L C D L E                              
SEQ ID NO: 885 W Y P C W L A Q V G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 886 L V D C F K V K V G E L C D L F                              
SEQ ID NO: 887 V H D C F I A Q V G D L C D L F                              
SEQ ID NO: 888 W P C W A A L G E L C D L D                                    
SEQ ID NO: 889 W P C W A L G E L C D L D                                       
SEQ ID NO: 890 W P C W L G E L C D L D                                          
SEQ ID NO: 891 W Y P C W G E L C D L D                                          
                                                                                
SEQ ID NO: 900 –X1 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –X18 –
SEQ ID NO: 901 –X2 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –X17 –
SEQ ID NO: 902 –X3 –X4 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –X16 –
SEQ ID NO: 903 –X4 – X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –X15 –
SEQ ID NO: 904 –X5 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–X14 –
SEQ ID NO: 905 –C–X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –C–
SEQ ID NO: 906 –X6 –X7 –X8 –X9 –X10 –X11 –X12 –X13 –
SEQ ID NO: 907 A F F H D C F F A K A G D L C D F F D D                  
SEQ ID NO: 908 D F F H D C F F A K V G D L C D F F F G                  
SEQ ID NO: 909 E G F H D C F F A K V G D L C D I F G H                  
SEQ ID NO: 910 E H F H D C F F A K V G D L C D I F G N                  
SEQ ID NO: 911 E H F H D C F F A K V G D L C D K F G Q                  
SEQ ID NO: 912 H I F H D C F I A K V G D L C D L F H S                  
SEQ ID NO: 913 H L F H D C F K A K V G D L C D L F I S                  
SEQ ID NO: 914 H L F K D C F L A K V G D L C D L F L S                  
SEQ ID NO: 915 W G K S I K D C F L A K V G D L C D L F L V            
SEQ ID NO: 916 K S L K D C F L A K V G D L C D L F L V                  
SEQ ID NO: 917 K W L L D C F L A L V G D L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 918 N W L L D C F L A N V G D L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 919 N W L P D C F L A N V G E L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 920 Q W L P D C F L A N V G E L C D L F L W                  
SEQ ID NO: 921 Q W V R D C L L A N V G E L C E L F L W                  
SEQ ID NO: 922 R W V R D C L L A Q V G E L C E L F N W                  
SEQ ID NO: 923 R W V V D C Y L A Q V G E L C E L F P W                  
SEQ ID NO: 924 R W V V D C Y L A R V G E L C E L F P W                  
SEQ ID NO: 925 T Y V Y D C Y V V R V G E T C S L F P W                  
SEQ ID NO: 926 Y Y V Y N C Y W V R V G E V C V L W V W                  
                                                                                
SEQ ID NO: 930 G G W Y P C W I A R V G E L C D L E E G P V N R      
SEQ ID NO: 931 G G A V E F Y P C W L A R I G E L C D L V E P         
SEQ ID NO: 932 G G W Y P C W I A R V G E L C D M E                        
SEQ ID NO: 933 G G E W F H D C F L A K V G D L C D L F L G G E W   
SEQ ID NO: 934 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 935 G G R S L V D C F L V K V G D L C D F F N W            
SEQ ID NO: 936 G G W Y P C W I A R V G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 937 G G W Y P C W L A Q V G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 938 G G L V D C F K V K V G E L C D L F                        
SEQ ID NO: 939 G G W Y S C W M A Q L G E L C D L D                        
                                                                                
SEQ ID NO: 1001             X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10                                       
SEQ ID NO: 1002          C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C                                    
SEQ ID NO: 1003       X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11                                 
SEQ ID NO: 1004    X1 X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11 X12                              
SEQ ID NO: 1005 G T C Q E Y N G V M I C W G                                 
SEQ ID NO: 1006 I E C N R D E C P M I C W A                                 
SEQ ID NO: 1007 I A C S Q E M G I L L C W V                                 
SEQ ID NO: 1008 I H C N S Q M G I L I C W Y                                 
SEQ ID NO: 1009 I M C D S S S G V S I C W T                                 
SEQ ID NO: 1010 I T C Q T F N G V P L C W K                                 
SEQ ID NO: 1011 K V C E M W G G V L L C W N                                 
SEQ ID NO: 1012 K W C Q D W F G V L L C T V                                 
SEQ ID NO: 1012 L E C N N S Y G V L L C W S                                 
SEQ ID NO: 1014 L T C Q N W Q G V S L C W N                                 
SEQ ID NO: 1015 L V C D D T L G V T L C W W                                 
SEQ ID NO: 1016 L E C D A S M S V M I C W F                                 
SEQ ID NO: 1017 L D C D T S M G V P L C W F                                 
SEQ ID NO: 1018 Q L C Q I W Q E V L L C W P                                 
SEQ ID NO: 1019 R I C Q D F Q G V I L C W L                                 
SEQ ID NO: 1020 R R C Q D Y L G I L L C W E                                 
SEQ ID NO: 1021 R T C T E W E N V V L C W V                                 
SEQ ID NO: 1022 R V C Q D W L G V K L C W N                                 
SEQ ID NO: 1023 T S C F N F D G V L L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1024 V S C E S W Q G T L F C W Q                                 
SEQ ID NO: 1025 V T C Q D W N G V L L C F P                                 
SEQ ID NO: 1026 V S C D G S S G V L L C W M                                 
SEQ ID NO: 1027 V T C Q T W N Q V L L C W S                                 
SEQ ID NO: 1028 V M C E D W G G V P I C W I                                 
SEQ ID NO: 1029 Y L C D E S M G V K L C W F                                 
SEQ ID NO: 1030             X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10                                       
SEQ ID NO: 1031          C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C                                    
SEQ ID NO: 1032       X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11                                 
SEQ ID NO: 1033    X1 X2 C X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 C X11 X12                              
SEQ ID NO: 1034 D C S M W E G V E L C W                                      
SEQ ID NO: 1035 F T C W D Y N G V D L C Q I                                 
SEQ ID NO: 1036 F S C F I L E T L E L A C W                                 
SEQ ID NO: 1037 F V C E L W D G I E L C I P                                 
SEQ ID NO: 1038 G A C N P H T Q Q E D C F G                                 
SEQ ID NO: 1039 I E C E F W D G M Q L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1040 I L C Q D W S G I E I C W S                                 
SEQ ID NO: 1041 I V C E E W S G V R F C W N                                 
SEQ ID NO: 1042 I E C Q V F H G L E L C W I                                 
SEQ ID NO: 1043 L I C Y T Y E G V E L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1044 L V C S M F N G V D L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1045 L D C M D Y N G V R L C W N                                 
SEQ ID NO: 1046 L T C V T Y E G V D L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1047 P R C E I W L G V E L C R I                                 
SEQ ID NO: 1048 P A C Q D W N G V E L C I L                                 
SEQ ID NO: 1049 Q I C Q E W S G V N L C W H                                 
SEQ ID NO: 1050 Q T C W D Y E G M E L C L I                                 
SEQ ID NO: 1051 Q E C T D W Q G V E L C L L                                 
SEQ ID NO: 1052 R I C N D W N G V Q L C W P                                 
SEQ ID NO: 1053 T E C Q V W N G V E L C Y I                                 
SEQ ID NO: 1054 V D C V I W E G V Q L C T W                                 
SEQ ID NO: 1055 V V C T D Y L G V Q L C W T                                 
SEQ ID NO: 1056 V M C E R W Q G V E L C W L                                 
SEQ ID NO: 1057 V V C Q G W S G V D I C W Q                                 
SEQ ID NO: 1058 V I C Q S Y D G V E F C W F                                 
SEQ ID NO: 1059 V V C E M Y S G V Q I C W A                                 
SEQ ID NO: 1060 V M C E L F D E V E L C W F                                 
SEQ ID NO: 1061 V E C D V Y H G V E I C W A                                 
SEQ ID NO: 1062          X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11                                       
SEQ ID NO: 1063       X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12                                    
SEQ ID NO: 1064    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12  X13                                 
SEQ ID NO: 1065 C E S F S E A L G T W I D C                                 
SEQ ID NO: 1066 C V F L E D W W I W A G D C                                 
SEQ ID NO: 1067 D C P Q V S W Y E W L D C Y                                 
SEQ ID NO: 1068 E C D A F G W I I W P H C L                                 
SEQ ID NO: 1069 F C W D S D K M L R W V C S                                 
SEQ ID NO: 1070 L C F S E F L G E W V D C N                                 
SEQ ID NO: 1071 M C W L E W G E W V G S C L                                 
SEQ ID NO: 1072 Q C R R S D F E Y V W L C T                                 
SEQ ID NO: 1073 V C S F D E A W G E W I C E                                 
SEQ ID NO: 1074 Y C L F D E Q M G E W L C H                                 
SEQ ID NO: 1075             X4 X5 C X6 X7 X8                                             
SEQ ID NO: 1076          X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9                                          
SEQ ID NO: 1077       X2 X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10                                       
SEQ ID NO: 1078    X1 X2 X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11                                    
SEQ ID NO: 1079 D L S D L C T F W L S Q                                       
SEQ ID NO: 1080 G L Q E L C S F Y I A Q                                       
SEQ ID NO: 1081 I D M Y P Q E W W F C N                                       
SEQ ID NO: 1082 L S L G Q K D W W L I L                                       
SEQ ID NO: 1083 Q I R Q L C E F W L S Q                                       
SEQ ID NO: 1084 Q L G T L C D F F R E N                                       
SEQ ID NO: 1085 Q L Q G L C D F F W A H                                       
SEQ ID NO: 1086 W C L S Q E E F N F L V                                       
SEQ ID NO: 1087 Y S E E L S W I C K Q L                                       
SEQ ID NO: 1088 C P L S L M G S E R I F V C                                 
SEQ ID NO: 1089 C T Y F G P D A F R M L F C                                 
SEQ ID NO: 1090 C Y F N S I F L G E S P F C                                 
SEQ ID NO: 1091 C Y L I Y K N N Q L A L Q C                                 
SEQ ID NO: 1092 C Y V V Y N Y Q E F R Y L C                                 
SEQ ID NO: 1093 C D C Q H H R C R T G G L V                                 
SEQ ID NO: 1094 C D L W P L T A Q N F Y G C                                 
SEQ ID NO: 1095 C P G E L R G P E R A W V C                                 
SEQ ID NO: 1096 E C G G A W A M L L W P H C T                              
SEQ ID NO: 1097 I C T R L H D V V P I W S C P                              
SEQ ID NO: 1098 L Y C R D N D G T Q Y C E T                                 
SEQ ID NO: 1099 L E C A T S E E P Y Y C Y L                                 
SEQ ID NO: 1100 L F N F C Q G D K T C M Q W H                              
SEQ ID NO: 1101 L F N F C Q G D K T C M Q W H                              
SEQ ID NO: 1102 Q C Y R P S R D I P L Y L C S                              
SEQ ID NO: 1103 V C W L T H N R Q S Y Y C D                                 
SEQ ID NO: 1104 Y Y C Y L N I W T M K C E D                                 
SEQ ID NO: 1105 Y Y C Y L N I W P V K C E D                                 
SEQ ID NO: 1106    C X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C                              
SEQ ID NO: 1107       X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12                                 
SEQ ID NO: 1108 C G I A Y R S G E F T M I C                                 
SEQ ID NO: 1109 C P S M L Q G P E R T W V C                                 
SEQ ID NO: 1110 C A N L H D T Q E W W Y Y C                                 
SEQ ID NO: 1111 C E L L T G I P E Y N F L C                                 
SEQ ID NO: 1112 C F I R F Y Q D K Y D Y V C                                 
SEQ ID NO: 1113 C F I R Y L R G E F S F V C                                 
SEQ ID NO: 1114 C F L R F I H G E L D Y Y C                                 
SEQ ID NO: 1115 C F V M Y K N N E F S L I C                                 
SEQ ID NO: 1116 C G I A Y R S G E F T M I C                                 
SEQ ID NO: 1117 C L I Y K E Q K F A L I E C                                 
SEQ ID NO: 1118 C Y I I Y R L G T F S Y M C                                 
SEQ ID NO: 1119 W C I Y Y P F T D V E A C T                                 
SEQ ID NO: 1120                   X5 X6 X7 X8 X9                                          
SEQ ID NO: 1121                C X5 X6 X7 X8 X9 C                                       
SEQ ID NO: 1122             X4 C X5 X6 X7 X8 X9 C X10                                    
SEQ ID NO: 1123          X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 C X10 X11                                 
SEQ ID NO: 1124    X1 X2 X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 C X10 X11 X12 X13                           
SEQ ID NO: 1125 K M N K C A T P S Q C S V I F                              
SEQ ID NO: 1126 N L N K C W N P R S C S S K F                              
SEQ ID NO: 1127 S L Y K C N S P L S C S N I F                              
SEQ ID NO: 1128 S L L K C Y N A S T C A S V F                              
SEQ ID NO: 1129 T Y N K C R S P F E C S G I F                              
SEQ ID NO: 1130 Y L N K C Y S P S S C Q L R L                              
SEQ ID NO: 1131    X1 X2 X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15 X16 X17 X18            
SEQ ID NO: 1132       X2 X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15 X16 X17               
SEQ ID NO: 1133          X3 X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15 X16                  
SEQ ID NO: 1134             X4 X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14 X15                     
SEQ ID NO: 1135                X5 C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C X14                        
SEQ ID NO: 1136                   C X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 C                           
SEQ ID NO: 1137 A H S R Q E V V C E E W Y G V E L C W I               
SEQ ID NO: 1138 A N Q N T V V E C Q D W H G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1139 A V C Q D W Y G V E L C W C M Q D I L D               
SEQ ID NO: 1140 D V E C V D W G G V E L C W H                              
SEQ ID NO: 1141 D F E R S Y V V C Q D W D G V E L C W I               
SEQ ID NO: 1142 D V V C Q N W E G V D L C W H                              
SEQ ID NO: 1143 D W R R S V V E C Q D W Y G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1144 D V V C Q N W D G V D L C W H                              
SEQ ID NO: 1145 D R Q V V C E E W D G V E L C W I E E S               
SEQ ID NO: 1146 E R P R S F I E C Q E W E G V E L C W L               
SEQ ID NO: 1147 E G S T T T I E C E E W A G V E L C W L               
SEQ ID NO: 1148 E Q Q V V C Q E W N G V E L C W I E A G               
SEQ ID NO: 1149 F A H H G V V E C Q E W Y G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1150 G Q G R E V V V C H D W Y G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1151 G D R P K E V V C E D W K G V E L C W I               
SEQ ID NO: 1152 G N D D S Y I V C E E W K G V E L C W I               
SEQ ID NO: 1153 G L E I A C E D W Y G V E L C W L R R A               
SEQ ID NO: 1154 G Y G V L C Q E W Q G V E L C W P V Q R E A G V   
SEQ ID NO: 1155 G P E V V C E E F N R V E L C W V E Y N               
SEQ ID NO: 1156 G Y G V V C E D F R G V E L C W L E R K               
SEQ ID NO: 1157 H E A R E V V V C Q D W Y G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1158 H S T V I C Q D W D G V E L C W I E N D               
SEQ ID NO: 1159 I E C D T S Y G V Y I C W Q                                 
SEQ ID NO: 1160 I E C E E W R G V E L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1161 I W G R T V V E C Q D W E G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1162 I V C E E W R G V E L C W L                                 
SEQ ID NO: 1163 I V C E D W R G V E L C W I                                 
SEQ ID NO: 1164 I E C E E W A G V E L C W L                                 
SEQ ID NO: 1165 I L C Q E F E G V E L C W L E E S L A E               
SEQ ID NO: 1166 I M C Q E W D G V E L C W L E R D K A N               
SEQ ID NO: 1167 I N C Q T W N G V E L C W V D E G L Y Q               
SEQ ID NO: 1168 I V C E E Y N G V E L C W V E T S V K P               
SEQ ID NO: 1169 I L C E E W Q G V E L C W L E G G G S                  
SEQ ID NO: 1170 K S Q V E C Q D W E G V E L C W V V S E               
SEQ ID NO: 1171 K I T V E C Q D W D G V E L C W P T W I               
SEQ ID NO: 1172 K L T V E C Q D W D G V E L C W V G V E               
SEQ ID NO: 1173 K T T V A C Q D W G G V E L C W V E R V               
SEQ ID NO: 1174 K P V V V C E E W Q G V E L C W L E I Q               
SEQ ID NO: 1175 K Y I V E C Q E W G G V E L C W P E M V               
SEQ ID NO: 1176 K K I V V C Q D W G G V E L C W T E D D               
SEQ ID NO: 1177 L A L R K E V V C Q E Y Y G V E L C W I               
SEQ ID NO: 1178 L N R S V W I E C E E Y E G V E L C W L               
SEQ ID NO: 1179 M V N R E V V V C E D W Y G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1180 P E G R E V V V C R D W Y G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1181 P Y G V V C Q D W A G V E L C W V E N R               
SEQ ID NO: 1182 P V E V R C Q E W E G V E L C W V V G I               
SEQ ID NO: 1183 Q L G V E C Q N W R G V E L C W V S E I               
SEQ ID NO: 1184 R L L N S V V E C L D W E G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1185 R S D D E V V V C Q E W E G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1186 R S N Q T V V E C Q D W E G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1187 R P Q I E C Q E W Q G V E L C W T R E E               
SEQ ID NO: 1188 R V Q V E C E D W N G V E L C W P V R V               
SEQ ID NO: 1189 R P E V V C Q E W E G V E L C W I S P L               
SEQ ID NO: 1190 R L G V E C Q E W E G V D L C W I S A F               
SEQ ID NO: 1191 R W A V S C Q D W Q G I E L C W P E W D               
SEQ ID NO: 1192 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E               
SEQ ID NO: 1193 R T E V E C E D W E G V E L C W L                        
SEQ ID NO: 1194 S A P E R W V E C E D W Q G V E L C W V               
SEQ ID NO: 1195 S A G R Q E V V C Q D W N G V E L C W I               
SEQ ID NO: 1196 S P S I V C E E W A G V E L C W V D Y S               
SEQ ID NO: 1197 S V E V V C E E W H G V E L C W P V F I               
SEQ ID NO: 1198 T A N Q T V V E C Q V W G G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1199 T L G R T V V E C Q D W G G V E L C W Q               
SEQ ID NO: 1200 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H               
SEQ ID NO: 1201 T D E V S C Q E W E G V E L C W I E R Q               
SEQ ID NO: 1202 T A E V V C Q E W D G V E L C W I E V L               
SEQ ID NO: 1203 V E C Q E W G G V E L C W C                                 
SEQ ID NO: 1204 V V C Q D W E G V E L C W Q                                 
SEQ ID NO: 1205 V V C Q E W E G V E L C W C                                 
SEQ ID NO: 2106 V V C Q E W E G V E L C W Y A G E C M Q               
SEQ ID NO: 1207 V S C Q E W D G V E L C W V D G D L A A               
SEQ ID NO: 1208 V V C Q E W E G V E L C W V E P P L L P               
SEQ ID NO: 1209 V V C E V F Q G V E L C W C E N E E F T               
SEQ ID NO: 1210 V T C Q E Y E G V E L C W T V G C A Y S               
SEQ ID NO: 1211 V V C Q E W E G V E L C W Q T G P G A H A            
SEQ ID NO: 1212 V E C E E W G G V E L C W L A D E V M W               
SEQ ID NO: 1213 V G I E C E E W A G V E L C W L                           
SEQ ID NO: 1214 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I               
SEQ ID NO: 1215 Y S R E L Y V Q C E D W E G V E L C W I               
                                                                             
SEQ ID NO: 1220 C C Y Q A M V G D L C D F C                                 
                                                                             
SEQ ID NO: 1601       D C S M W E G V E L C W G G                        
SEQ ID NO: 1602 G G V M C E R W Q G V E L C W L G G                  
SEQ ID NO: 1603 G G V G I E C E E W A G V E L C W L G G            
SEQ ID NO: 1604 G G T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H G G
SEQ ID NO: 1605 G G R T E V E C E D W E G V E L C W L G G         
SEQ ID NO: 1606 G G R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E G G
SEQ ID NO: 1607 G G V V C Q D W E G V Abu L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1608 G G V V C Q D W E G V Alb L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1609 G G V V C Q D W E G V DA L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1610 G G V V C Q D W E G V S L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1611 G G V V C Q D W E G V G L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1612 G G V V C Q D W E G V E L C W Q P P A               
SEQ ID NO: 1613 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G P P A            
SEQ ID NO: 2001    X1 C X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9  X10    X11 C    X12                                       
SEQ ID NO: 2002       C X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9  X10    X11 C                                          
SEQ ID NO: 2003          X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9  X10    X11                                             
SEQ ID NO: 2004 P C F V Y P E E D L L V C R                                          
SEQ ID NO: 2005 Q C I H W D I E T L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2006 S C S H W D V E S L A V C T                                          
SEQ ID NO: 2007 T C Q H Q D L Q G L L A C I                                          
SEQ ID NO: 2008 Y C P H H D L D T L M S C A                                          
SEQ ID NO: 2009    X1 X2 X3 C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12 X13 X14                                 
SEQ ID NO: 2010       X2 X3 C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12 X13                                    
SEQ ID NO: 2011          X3 C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12                                       
SEQ ID NO: 2012             C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C                                          
SEQ ID NO: 2013                X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11                                             
SEQ ID NO: 2014 D W L C R T D P G Y L D C V S F                                    
SEQ ID NO: 2015 D W L C R P G P G L L V C Q W F                                    
SEQ ID NO: 2016 I P W C T L W P G G P E C Q T L                                    
SEQ ID NO: 2017 R Y E C A D L P G G L H C E F R                                    
SEQ ID NO: 2018 S Y A C D M N P G W D F C S D T                                    
SEQ ID NO: 2019 V P W C S L D P G S V Q C V H S                                    
SEQ ID NO: 2020 V D W C D L A P G D F R C A W M                                    
SEQ ID NO: 2021 V P W C T L D P G S T Q C A V I                                    
SEQ ID NO: 2022    X1 X2 X3 C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12 X13                                    
SEQ ID NO: 2023       X2 X3 C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12 X13                                    
SEQ ID NO: 2024          X3 C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C X12                                       
SEQ ID NO: 2025             C X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 C                                          
SEQ ID NO: 2026                X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11                                             
SEQ ID NO: 2027 F W C E V F A G I K V C R P                                          
SEQ ID NO: 2028 I F C A I F H G V K V C R S                                          
SEQ ID NO: 2029 I Y C Q I F D T V K I C R S                                          
SEQ ID NO: 2030 I Y C M E F L S G R V C R G                                          
SEQ ID NO: 2031 I A C A N F H G T R V C R T                                          
SEQ ID NO: 2032 I Y C A F L S G Y K T C R S                                          
SEQ ID NO: 2033 I D C F D F G F T K V C R P                                          
SEQ ID NO: 2034 I Y C A Y L H G Y K V C R K                                          
SEQ ID NO: 2035 I Y C I S I S N H K V C R A                                          
SEQ ID NO: 2036 L Y C M V F P A G K V C R S                                          
SEQ ID NO: 2037 L Q C V V I R N Q K L C R G                                          
SEQ ID NO: 2038 L E C V T I K G Y K L C R L                                          
SEQ ID NO: 2039 L D C I Y F G Q I K V C R A                                          
SEQ ID NO: 2040 L Y C A E L H G F R V C R L                                          
SEQ ID NO: 2041 L Q C T V I N S F K L C R L                                          
SEQ ID NO: 2042 L Y C I E S Y N L R S C R I                                          
SEQ ID NO: 2043 V Y C A E I G E Y R V C R Q                                          
SEQ ID NO: 2044 V Q C V F I A P Y K L C R S                                          
SEQ ID NO: 2045 V H C M S F E G Q R V C R A                                          
SEQ ID NO: 2046 V F C I D F P V Y R V C R A                                          
SEQ ID NO: 2047 V F C T T I H G Q K L C R A                                          
SEQ ID NO: 2048 V V C A Y F W D Q K V C R E                                          
SEQ ID NO: 2049 V Y C A K F D E V K V C R A                                          
SEQ ID NO: 2050    X1 X2 X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13 X14 X15                              
SEQ ID NO: 2051       X2 X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13 X14 X15                              
SEQ ID NO: 2052          X3 X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13 X14                                 
SEQ ID NO: 2053             X4 C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C X13                                    
SEQ ID NO: 2054                C X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 C                                       
SEQ ID NO: 2055                   X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12                                          
SEQ ID NO: 2056 G V Y C L L G P G T V P C R A L                                    
SEQ ID NO: 2057 H V Y C L H G P G S V P C R S H                                    
SEQ ID NO: 2058 H V Y C L H G P G S V P C R S H                                    
SEQ ID NO: 2059 L V F C E M F P G G R V C R G E                                    
SEQ ID NO: 2060 N I A C M R F P G G Y V C R N Y                                    
SEQ ID NO: 2061 N I A C M R F P G G Y V C R N Y                                    
SEQ ID NO: 2062 P V Y C M E L P G H R V C R G S                                    
SEQ ID NO: 2063 P I Y C A K L P G G Y N C R                                          
SEQ ID NO: 2064 P V V C A T L P G G Y V C R V T                                    
SEQ ID NO: 2065 P V Y C M E L P G H R V C R G S                                    
SEQ ID NO: 2066 Q V Y C Q V F P G F K A C R T R                                    
SEQ ID NO: 2067 R V F C I N L P G Q R V C R L S                                    
SEQ ID NO: 2068 R I F C V T L P G G K S C R T F                                    
SEQ ID NO: 2069 R I Y C M V L P G G Y N C R A N                                    
SEQ ID NO: 2070 S V F C V Q F P G Y K V C R S S                                    
SEQ ID NO: 2071 T I A C V N L P G G Y V C R E Y                                    
SEQ ID NO: 2072 V V Y C I Q F P G Y K V C R S R                                    
SEQ ID NO: 2073 V Q C V T N L P G I Q K V C R S                                    
SEQ ID NO: 2074    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12  X13  X14  X15                                       
SEQ ID NO: 2075       X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12  X13  X14                                       
SEQ ID NO: 2076          X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12  X13                                         
SEQ ID NO: 2077             X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12                                             
SEQ ID NO: 2078 C S R R V P W V L D N I F C                                          
SEQ ID NO: 2079 K C S S R R L D L W W L N C N                                       
SEQ ID NO: 2080 R C K G G F M V P F L G S C L                                       
SEQ ID NO: 2081 S C L H W D L E S L L Q C I                                          
SEQ ID NO: 2082 V C R T T R L D N W W G C R                                          
SEQ ID NO: 2083 A N R V H V Q Q G F W W                                                
SEQ ID NO: 2084 F V F C G Q D Y Q M C K N F                                          
SEQ ID NO: 2085 G D S Q V A Y W S P Y A                                                
SEQ ID NO: 2086 H C R L Q K P G F H R S S C Y                                       
SEQ ID NO: 2087 H C R L Q K P G F H R S S C                                          
SEQ ID NO: 2088 I S C Y F P A G L K P L C R Y                                       
SEQ ID NO: 2089 K E A G G P P G G E G G R                                             
SEQ ID NO: 2090 K L C R G G W V W L D W C V N                                       
SEQ ID NO: 2091 L V C W T H W S N Q R L C R T                                       
SEQ ID NO: 2092 L H C W E H W L G T K I C R L                                       
SEQ ID NO: 2093 L V F C E M F P G G R V C R G E                                    
SEQ ID NO: 2094 N V F C V Y F D S K V C R T R                                       
SEQ ID NO: 2095 N V F C V Y F D S K V C R T                                          
SEQ ID NO: 2096 Q N C Y E L R D A A L M C A M                                       
SEQ ID NO: 2097 Q V C C I H F P G R M V C R A C                                    
SEQ ID NO: 2098 S R D V R E L I V I A S                                                
SEQ ID NO: 2099 T V L S F E A W Q I L F                                                
SEQ ID NO: 2100 V C C V D L N S V K I C R R C                                       
SEQ ID NO: 2101 W R I C C I N P G L R V C R Q C                                    
SEQ ID NO: 2102 Y R Q L C L D A L L S I                                                
SEQ ID NO: 2103 Y W A C S S G M N L C R W N                                          
SEQ ID NO: 2104 Y M A C S S G L S L C R L S                                          
SEQ ID NO: 2105 Y L A C S T T L G K C R W N                                          
SEQ ID NO: 2106 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 C X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18 X19 X20 X21  X22  X23  X24  X25 X26
SEQ ID NO: 2107             X5 X6 X7 C X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18 X19 X20                  
SEQ ID NO: 2108                X6 X7 C X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18 X19                     
SEQ ID NO: 2109                   X7 C X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18                        
SEQ ID NO: 2110                      C X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C                           
SEQ ID NO: 2111                         X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17                              
SEQ ID NO: 2112 D S K Q E Q C F H W D L E S L L S C L                           
SEQ ID NO: 2113 D C M H W D L E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2114 D C I H W D L E S L L R C V                                          
SEQ ID NO: 2115 D C Y H W D L E S L L A C L                                          
SEQ ID NO: 2116 D C F H W D M E S L L R C V                                          
SEQ ID NO: 2117 E C M H W D L E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2118 E D F Q G Y Q C F H W D I E S L L S C I                        
SEQ ID NO: 2119 E C I H W D L E S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2120 F C M H W D M E S L L A C V Q G A A M Q                        
SEQ ID NO: 2121 H C L H W D I E T L M S C V Y G N F E E                        
SEQ ID NO: 2122 H C N H W D F E S L V S C V K D W S W S                        
SEQ ID NO: 2123 H C K H W D L E S L L L C V                                          
SEQ ID NO: 2124 H C K H W D I E S L L S C V G I R L E P                        
SEQ ID NO: 2125 H C V H W D L E S L L S C V N M Q K L K                        
SEQ ID NO: 2126 H C I H W D L E S L L A C V Q M H K G S                        
SEQ ID NO: 2127 H C M H W D M E T L L E C V R Q W K I T                        
SEQ ID NO: 2128 H C I H W D L E S L L S C V E D R R D R                        
SEQ ID NO: 2129 H C V H W D L E S L L S C V N E P R F K                        
SEQ ID NO: 2130 H C N H W D L E S L L S C V R N G A E Q                        
SEQ ID NO: 2131 H C I H W D L D S L L A C V M G Q R N Q                        
SEQ ID NO: 2132 H C M H S D M Q T L F A C M R D H I Y A                        
SEQ ID NO: 2133 H C M H W D L E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2134 H C I H W D L E S L L A C V M G Q R N Q                        
SEQ ID NO: 2135 H C V H W D L E S L L D C V R R Q P L K                        
SEQ ID NO: 2136 H C N H W D L E S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2137 H C F H W D L E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2138 H C I H W D M E S L I A C V                                          
SEQ ID NO: 2139 H C V H W D L E S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2140 H C I H W D L D S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2141 I H S S W A Q C M H W D L E S L I S C V                        
SEQ ID NO: 2142 M G L Q C T H W D F D S L M A C K R E L                        
SEQ ID NO: 2143 N C L H W D L E S L L S C V S D L R E G                        
SEQ ID NO: 2144 N M R H C L H W D M E S L M A C V N Q W                        
SEQ ID NO: 2145 N C M H W D I E S L L Q C V R Q I R D Y                        
SEQ ID NO: 2146 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L                        
SEQ ID NO: 2147 Q G S R F T E C M H W D I E S L L S C I                        
SEQ ID NO: 2148 Q C I H W D L E S L L N C L R E L K E P                        
SEQ ID NO: 2149 Q C V H W D I T T L L S C V K N L L D E                        
SEQ ID NO: 2150 Q C F H W D F E S L M S C V                                          
SEQ ID NO: 2151 Q C L H W D L E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2152 Q C V H W D F E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2153 Q M F G C I H W D L E T L L M C V E K L                        
SEQ ID NO: 2154 Q C I H W D L E S L L S C V E S E R R L                        
SEQ ID NO: 2155 Q G M N C S H W D L E T L L D C M R T L                        
SEQ ID NO: 2156 Q C I H W D I E T L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2157 Q C F H W D L E S L L S C L                                          
SEQ ID NO: 2158 Q T M P C L H W D L E S L L F C V K G L                        
SEQ ID NO: 2159 Q C I H W D I E T L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2160 Q C L H W D L E S L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2161 Q C V H W D L E S L L Y C V                                          
SEQ ID NO: 2162 Q C L H W D L E S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2163 Q C L H W D L E S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2164 Q C M H W D L E S L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2165 Q C L H W D L E T L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2166 R M Y V R D Q C I S L D M D T F L S C L                        
SEQ ID NO: 2167 R R I H C M K W E F D T L M W C R G P Q                        
SEQ ID NO: 2168 R T R Q C N H W D L E S L L M C I Q N L                        
SEQ ID NO: 2169 R L I Q S P C M H W D L E S L L L C V                           
SEQ ID NO: 2170 S A K V L K Q C L H W D L E S L L S C L                        
SEQ ID NO: 2171 S R R Q C V K K D L G T F W S C F K A P                        
SEQ ID NO: 2172 S S S R L M Q C M H W D L E S L L Q C V                        
SEQ ID NO: 2173 T V Q P S S H C F H W D I D S L L S C L                        
SEQ ID NO: 2174 V R A Q C M H W D L E S L L S C V D R S                        
SEQ ID NO: 2175 W G T K A Y C N H W D L E S L L A C V                           
SEQ ID NO: 2176 W G Q C M H W D L E S L L S C V                                    
SEQ ID NO: 2177 Y C M H W D L E S L L W C V H R K E L E                        
SEQ ID NO: 2178 Y C P H F D I D S L L D C V R Q S T W Y                        
SEQ ID NO: 2179 Y C F H W D L E S L I S C V                                          
SEQ ID NO: 2180 Y C A H W D L E S L L S C V E G L S R S                        
SEQ ID NO: 2181 Y C I H W D L E S L L S C V S Y N E R H                        
SEQ ID NO: 2182 Y C F H W D L E T L M Q C V A K G S N R                        
SEQ ID NO: 2183 Y C M H W D L E T L L A C V                                          
SEQ ID NO: 2184 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 C X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18 X19 X20 X21 X22 X23  X24  X25    X26
SEQ ID NO: 2185             X5 X6 X7 X8 X9 C X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18 X19 X20 X21 X22            
SEQ ID NO: 2186                      X8 X9 C X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18 X19                     
SEQ ID NO: 2187                         X9 C X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17 C X18                        
SEQ ID NO: 2188                            C X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17                              
SEQ ID NO: 2189                               X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16 X17                              
SEQ ID NO: 2190 A R H V P W C T L D P G S I Q C A W L R A N                  
SEQ ID NO: 2191 A H Y I P W C T L D P G S L Q C A W L Q S H                  
SEQ ID NO: 2192 D L S I P W C M L D P G S L Q C S Y I T K F                  
SEQ ID NO: 2193 D R M V T G I P W C L L D P G S I Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2194 D M S I P W C N L D P G S L Q C A W I R A N                  
SEQ ID NO: 2195 E N H W T R I P W C I L D P G S I Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2196 E R R I P W C H L D P G S L Q C A W L S R H                  
SEQ ID NO: 2197 E K R F V E I P W C T L D P G S X Q C A Y L                  
SEQ ID NO: 2198 E F R W S V I P W C T L D P G S V Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2199 E T R I P W C S L D P D S L Q C A Y L Q A H                  
SEQ ID NO: 2200 E Y L G R I P W C T L D P G S L Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2201 F V S I P W C S L D P G S L Q C A W V T Y N                  
SEQ ID NO: 2202 F T G V P W C L L D P G S L Q C T W L K I G                  
SEQ ID NO: 2203 F V I P W C T L D P G G L Q C A F I K G T                     
SEQ ID NO: 2204 H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H                  
SEQ ID NO: 2205 H S W S E I P W C T L D P G S I Q C A W I                     
SEQ ID NO: 2206 H F L G L T I P W C S L D P G S L Q C A W I                  
SEQ ID NO: 2207 I R S C L W Q P G A L H C T W W A E E E P V                  
SEQ ID NO: 2208 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q K F G E G                  
SEQ ID NO: 2209 I P W C I L D P G S V Q C A W L M Q E K K E                  
SEQ ID NO: 2210 I P W C T L D P G S V Q C D Y L L K S A K Q                  
SEQ ID NO: 2211 I P W C T L D P G S L Q C A W L T N T G A K                  
SEQ ID NO: 2212 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q G K E E R                  
SEQ ID NO: 2213 I G Q V S R V P W C L L D P G S Y Q C G W L                  
SEQ ID NO: 2214 I Q V P W C M L A P G S L Q C A Y I T R H                     
SEQ ID NO: 2215 I P W C T L D P G S L Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2216 I P W C L L D P G G L Q C V W L                                    
SEQ ID NO: 2217 I P W C T L D P G S L Q C A W L E E R R S K                  
SEQ ID NO: 2218 I P W C M L D P G S V Q C L W L A T Q E N G                  
SEQ ID NO: 2219 I P W C S L D P G G L Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2220 I P W C S L D P G S L Q C A W M                                    
SEQ ID NO: 2221 I P W C T L D P G S L Q C A W L S T Q K V N                  
SEQ ID NO: 2222 I P W C T L D P G S I Q C A W M                                    
SEQ ID NO: 2223 I P W C M L D P G S I Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2224 I P W C K L D P G S I Q C V W L                                    
SEQ ID NO: 2225 I P W C K L D P G S L Q C A Y Y                                    
SEQ ID NO: 2226 I P W C T L D P G S L Q C A W V                                    
SEQ ID NO: 2227 I P W C T L D P G S L Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2228 I P W C M L D P G S L Q C A W M                                    
SEQ ID NO: 2229 I P W C T L D P G S F Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2230 I P W C I L D P G S V Q C A F L                                    
SEQ ID NO: 2231 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q K F G E G                  
SEQ ID NO: 2232 I P W C A L D P G S L Q C A W L R S H G S E                  
SEQ ID NO: 2233 I P W C T L D P G S L Q C A Y L                                    
SEQ ID NO: 2234 I N W C L L D P G S L Q C A W I R G D G H G                  
SEQ ID NO: 2235 I N W C L L D P G S L Q C A W I R G D G H G                  
SEQ ID NO: 2236 I P W C S L D P G S L Q C A F Y                                    
SEQ ID NO: 2237 I P W C T L D P G S I Q C A F L Q D M T S K                  
SEQ ID NO: 2238 I P W C T L D P G S I Q C A W L Q R D P D L                  
SEQ ID NO: 2239 I P W C T L D P G S I Q C G W L K I Q D K L                  
SEQ ID NO: 2190 A R H V P W C T L D P G S I Q C A W L R A N                  
SEQ ID NO: 2191 A H Y I P W C T L D P G S L Q C A W L Q S H                  
SEQ ID NO: 2192 D L S I P W C M L D P G S L Q C S Y I T K F                  
SEQ ID NO: 2193 D R M V T G I P W C L L D P G S I Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2194 D M S I P W C N L D P G S L Q C A W I R A N                  
SEQ ID NO: 2195 E N H W T R I P W C I L D P G S I Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2196 E R R I P W C H L D P G S L Q C A W L S R H                  
SEQ ID NO: 2197 E K R F V E I P W C T L D P G S X Q C A Y L                  
SEQ ID NO: 2198 E F R W S V I P W C T L D P G S V Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2199 E T R I P W C S L D P D S L Q C A Y L Q A H                  
SEQ ID NO: 2200 E Y L G R I P W C T L D P G S L Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2201 F V S I P W C S L D P G S L Q C A W V T Y N                  
SEQ ID NO: 2202 F T G V P W C L L D P G S L Q C T W L K I G                  
SEQ ID NO: 2203 F V I P W C T L D P G G L Q C A F I K G T                     
SEQ ID NO: 2204 H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H                  
SEQ ID NO: 2205 H S W S E I P W C T L D P G S I Q C A W I                     
SEQ ID NO: 2206 H F L G L T I P W C S L D P G S L Q C A W I                  
SEQ ID NO: 2207 I R S C L W Q P G A L H C T W W A E E E P V                  
SEQ ID NO: 2208 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q K F G E G                  
SEQ ID NO: 2209 I P W C I L D P G S V Q C A W L M Q E K K E                  
SEQ ID NO: 2210 I P W C T L D P G S V Q C D Y L L K S A K Q                  
SEQ ID NO: 2211 I P W C T L D P G S L Q C A W L T N T G A K                  
SEQ ID NO: 2212 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q G K E E R                  
SEQ ID NO: 2213 I G Q V S R V P W C L L D P G S Y Q C G W L                  
SEQ ID NO: 2214 I Q V P W C M L A P G S L Q C A Y I T R H                     
SEQ ID NO: 2215 I P W C T L D P G S L Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2216 I P W C L L D P G G L Q C V W L                                    
SEQ ID NO: 2217 I P W C T L D P G S L Q C A W L E E R R S K                  
SEQ ID NO: 2218 I P W C M L D P G S V Q C L W L A T Q E N G                  
SEQ ID NO: 2219 I P W C S L D P G G L Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2220 I P W C S L D P G S L Q C A W M                                    
SEQ ID NO: 2221 I P W C T L D P G S L Q C A W L S T Q K V N                  
SEQ ID NO: 2222 I P W C T L D P G S I Q C A W M                                    
SEQ ID NO: 2223 I P W C M L D P G S I Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2224 I P W C K L D P G S I Q C V W L                                    
SEQ ID NO: 2225 I P W C K L D P G S L Q C A Y Y                                    
SEQ ID NO: 2226 I P W C T L D P G S L Q C A W V                                    
SEQ ID NO: 2227 I P W C T L D P G S L Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2228 I P W C M L D P G S L Q C A W M                                    
SEQ ID NO: 2229 I P W C T L D P G S F Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2230 I P W C I L D P G S V Q C A F L                                    
SEQ ID NO: 2231 I P W C T L D P G S L Q C A W L Q K F G E G                  
SEQ ID NO: 2232 I P W C A L D P G S L Q C A W L R S H G S E                  
SEQ ID NO: 2233 I P W C T L D P G S L Q C A Y L                                    
SEQ ID NO: 2234 I N W C L L D P G S L Q C A W I R G D G H G                  
SEQ ID NO: 2235 I N W C L L D P G S L Q C A W I R G D G H G                  
SEQ ID NO: 2236 I P W C S L D P G S L Q C A F Y                                    
SEQ ID NO: 2237 I P W C T L D P G S I Q C A F L Q D M T S K                  
SEQ ID NO: 2238 I P W C T L D P G S I Q C A W L Q R D P D L                  
SEQ ID NO: 2239 I P W C T L D P G S I Q C G W L K I Q D K L                  
SEQ ID NO: 2240 I P W C T L D P G S I Q C V W V K E H L T R                  
SEQ ID NO: 2241 I P W C L L D P G S L Q C S Y L K E A A E P                  
SEQ ID NO: 2242 I P W C R L D P G S L Q C L W Q M R H A E N                  
SEQ ID NO: 2243 I P W C T L D P G S L Q C A F I L G K T N S                  
SEQ ID NO: 2244 I P W C A L D P G S V Q C A W L R R R G Q R                  
SEQ ID NO: 2245 I P W C L L D P G S V Q C A Y S K Q G E R A                  
SEQ ID NO: 2246 I P W C T L D P G S V Q C T W M K G Q R A R                  
SEQ ID NO: 2247 K A G S W F I P W C T L D P G S L Q C A F L                  
SEQ ID NO: 2248 K R R D S V I P W C L L D P G S L Q C T W L                  
SEQ ID NO: 2249 K R R I P W C S L D P G S L Q C A Y L E R T                  
SEQ ID NO: 2250 K T R I P W C T L D P G S I Q C A W F M L Y                  
SEQ ID NO: 2251 L P W C T D H P G G Q Q C W W L E D R E K R                  
SEQ ID NO: 2252 L T S V P W C T L D P G S L Q C A W L S R Q                  
SEQ ID NO: 2253 M G G I P W C S L D P G S I Q C A F L K K G                  
SEQ ID NO: 2254 M Q G G L G I P W C M L D P G S L Q C L W L                  
SEQ ID NO: 2255 M E T I P W C T L D P G S L Q C H W I T S S                  
SEQ ID NO: 2256 M I H V P W C Q L D P G G L Q C A W L N D I                  
SEQ ID NO: 2257 M C N S C F V P W C S L D P G S L Q C A W L R               
SEQ ID NO: 2258 N P F R S V V P W C A L D P G S L Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2259 N R M I P W C E L W P G S I Q C A W I T D L                  
SEQ ID NO: 2260 N W S R S D V P W C T L D P G S I Q C A F L                  
SEQ ID NO: 2261 N Q Q V P W C S L D P G G L Q C E W L K N R                  
SEQ ID NO: 2262 Q M Q V P W C S L D P G S L Q C A W M N N Y                  
SEQ ID NO: 2263 Q W V V P W C M L D P G S L Q C E W L K A N                  
SEQ ID NO: 2264 Q A G W R G D F W C S L D P G S Q R C V R W                  
SEQ ID NO: 2265 Q N K V P W C L L D P G S L Q C A W L R S N                  
SEQ ID NO: 2266 Q T V V P W C T L D P G S L Q C A W L S R Q                  
SEQ ID NO: 2267 Q T L V P W C S L D P G S L Q C T W L L K A                  
SEQ ID NO: 2268 Q H R I P W C A L D P G G I Q C A Y L H R Q                  
SEQ ID NO: 2269 R H F D D I I P W C T L D P G S L Q C A Y L                  
SEQ ID NO: 2270 R V Q M S F I P W C I L D P G S L Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2271 R D W T S G I P W C V L D P G S L Q C Q F L                  
SEQ ID NO: 2272 R F S V T S V P W C L L D P G S L Q C E F L                  
SEQ ID NO: 2273 R S A V P W C T L D P G S I Q C A Y L R N Q                  
SEQ ID NO: 2274 R W I D T V I P W C S L D P G G L Q C L W L                  
SEQ ID NO: 2275 R R E I P W C T L D P G G L Q C S W L R S I                  
SEQ ID NO: 2276 R N P I P W C T L D P G G L Q C A W L E E H                  
SEQ ID NO: 2277 R N A I P W C D L D P G S L Q C A Y L R K H                  
SEQ ID NO: 2278 R P V V C A T L P G G Y V C R V T                                 
SEQ ID NO: 2279 S L T V P W C T L D P G S M Q C A W L Q N R                  
SEQ ID NO: 2280 S G K W G D I P W C T L D P G S I Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2281 S E M G E S I P W C Q L D P G S V Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2282 S N I V P W C T L D P G G L Q C A W I M G R                  
SEQ ID NO: 2283 S R R I P W C T L D P G S L Q C A W L R H Q                  
SEQ ID NO: 2284 S T N H G Q I P W C T L D P G S L Q C T W L                  
SEQ ID NO: 2285 S W S V P W C T L D P G S M Q C V W L Q M Q                  
SEQ ID NO: 2286 T T E I Q D I P W C E L D P G S L Q C A Y M                  
SEQ ID NO: 2287 T S R V P G C S L D P G S L Q C A W L R H F                  
SEQ ID NO: 2288 V P W C M L D P G S M Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2289 V D W C I L D P G S L Q C S W L K N M W N K                  
SEQ ID NO: 2290 V P W C E L D P G G L Q C S Y L R G W V T D                  
SEQ ID NO: 2291 V L E T Q V P W C T L D P G S I Q C A W L                     
SEQ ID NO: 2292 V P W C I L D P G S V Q C A W L R D N Q V W                  
SEQ ID NO: 2293 V P W C T L D P G S Y Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2294 V G S T M R I P W C S L D P G S L Q C E Y L                  
SEQ ID NO: 2295 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M                  
SEQ ID NO: 2296 V P W C T L D P G S L Q C K W L                                    
SEQ ID NO: 2297 V P W C R L D P G S I Q C A Y L R S E Q K S                  
SEQ ID NO: 2298 V A G V P W C S L D P G S L Q C H W L N E H                  
SEQ ID NO: 2299 V P W C T L D P G S I Q C A Y L K N Q V D G                  
SEQ ID NO: 2300 V R Y V P W C T L D P G S I Q C A Y L Q E Q                  
SEQ ID NO: 2301 V P W C N L D P G G L Q C E W L T R V L G R                  
SEQ ID NO: 2302 V P W C M L D P G S L Q C S W L Q Q T F S N                  
SEQ ID NO: 2303 V P W C T L D P G G I Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2304 V P W C T L D P G S I Q C H W L                                    
SEQ ID NO: 2305 V P W C T L D P G S F Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2306 V P W C L L D P G S V Q C A F L N R Q K E D                  
SEQ ID NO: 2307 V P W C M L D P G S L Q C M Y L                                    
SEQ ID NO: 2308 V P W C M L D P G S I Q C A F L                                    
SEQ ID NO: 2309 V P W C T L D P G G L Q C A W M R G T Y S Q                  
SEQ ID NO: 2310 V P W C R L D P G S V Q C A W L R S R N N V                  
SEQ ID NO: 2311 V P W C A L D P G S V Q C A F L                                    
SEQ ID NO: 2312 V P W C M L D P G S L Q C M Y L                                    
SEQ ID NO: 2313 V P W C T L D P G S L Q C A W F                                   
SEQ ID NO: 2314 V P W C I L D P G S L Q C A Y L                                    
SEQ ID NO: 2315 V P W C H L D P G G I Q C A Y L                                    
SEQ ID NO: 2316 V P W C S L D P G S L Q C H W Q V S R G W H                  
SEQ ID NO: 2317 V P W C E L D P G S L Q C A W L Q T W G V N                  
SEQ ID NO: 2318 V P W C K I D P G S L Q C A Y L K R H Q I L                  
SEQ ID NO: 2319 V P W C K L D P G S F Q C A F L R E L E R Q                  
SEQ ID NO: 2320 V P W C L L D P G S L Q C A W L K R M E V D                  
SEQ ID NO: 2321 V P W C L L D P G S L Q C A W M R S G E G K                  
SEQ ID NO: 2322 V P W C L L D P G S L Q C A Y L E G K W D L                  
SEQ ID NO: 2323 V P W C M L D P G S I Q C A W I N E Q N M L                  
SEQ ID NO: 2324 V P W C M L D P G S L Q C A W M R S Q R E E                  
SEQ ID NO: 2325 V P W C T I D P G S L Q C T W L R V H R G E                  
SEQ ID NO: 2326 V P W C T L D P G S L Q C A W L E K E S R T                  
SEQ ID NO: 2327 V P W C T L D P G S L Q C A W L I S N A R E                  
SEQ ID NO: 2328 V P W C T L D P G S L Q C A W L K I Q E A L                  
SEQ ID NO: 2329 V P W C T L D P G S L Q C A W L K K H E G G                  
SEQ ID NO: 2319 V P W C K L D P G S F Q C A F L R E L E R Q                  
SEQ ID NO: 2320 V P W C L L D P G S L Q C A W L K R M E V D                  
SEQ ID NO: 2321 V P W C L L D P G S L Q C A W M R S G E G K                  
SEQ ID NO: 2322 V P W C L L D P G S L Q C A Y L E G K W D L                  
SEQ ID NO: 2323 V P W C M L D P G S I Q C A W I N E Q N M L                  
SEQ ID NO: 2324 V P W C M L D P G S L Q C A W M R S Q R E E                  
SEQ ID NO: 2325 V P W C T I D P G S L Q C T W L R V H R G E                  
SEQ ID NO: 2326 V P W C T L D P G S L Q C A W L E K E S R T                  
SEQ ID NO: 2327 V P W C T L D P G S L Q C A W L I S N A R E                  
SEQ ID NO: 2328 V P W C T L D P G S L Q C A W L K I Q E A L                  
SEQ ID NO: 2329 V P W C T L D P G S L Q C A W L K K H E G G                  
SEQ ID NO: 2330 V P W C T L D P G S L Q C A W L N N H R S R                  
SEQ ID NO: 2331 V P W C T L D P G S L Q C D W L M K R R N T                  
SEQ ID NO: 2332 V P W C T L D P G S L Q C D Y L K W M N M R                  
SEQ ID NO: 2333 V P W C T L D P G S L Q C H W L L S R S D N                  
SEQ ID NO: 2334 V P W C T L D P G S V Q C A Y L K A R R P S                  
SEQ ID NO: 2335 V P W C V L D P G S I Q C E Y L Q R L H R Q                  
SEQ ID NO: 2336 W R R V P W C T L D P G S L Q C A W L N S H                  
SEQ ID NO: 2337 W G I P W C T L D P G S L Q C A W L G K H                     
SEQ ID NO: 2338 W T Q I P W C T L D P G S I Q C S W L S R E                  
SEQ ID NO: 2339 W V T I P W C I L D P G S L Q C E W Q T K V                  
SEQ ID NO: 2340 W T Q V P W C T L D P G S L Q C D W L S K R                  
SEQ ID NO: 2341 W E R D S E I P W C T L D P G S L Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2342 W F E I P W C T L D P G S L Q C E W S M Q N                  
SEQ ID NO: 2343 W R Q T L Q I P W C S L D P G S L Q C A Y L                  
SEQ ID NO: 2344 Y S G R R E I P W C T L D P G S L Q C T W L                  
SEQ ID NO: 2345 Y R S G H G I P W C M L D P G G L Q C S W L                  
SEQ ID NO: 2346 Y K G V S E I P W C V L D P G S V Q C A Y L                  
SEQ ID NO: 2347 Y K Y I P W C T L D P G S L Q C A W L A R N                  
SEQ ID NO: 2348 Y Q P V P W C T L D P G S L Q C A W L S N I                  
SEQ ID NO: 2349 Y N F V P W C M L D P G S L Q C A Y L R K T                  
SEQ ID NO: 2350 X1 X2 X3 X4 X5 X6 C X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 C X15 X16 X17 X18 X19 X20                  
SEQ ID NO: 2351          X4 X5 X6 C X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 C X15 X16 X17                           
               X5 X6 C X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 C X15 X16                              
SEQ ID NO: 2353                X6 C X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 C X15                                 
SEQ ID NO: 2354                   C X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 C                                    
SEQ ID NO: 2355                      X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14                                       
SEQ ID NO: 2356 F R L E C A D L P G G R N C R L R T S G                        
SEQ ID NO: 2357 I L E C A E L P G G R H C R L R                                    
SEQ ID NO: 2358 K G V R L Y C A D L P G G R I C R S G K V E                  
SEQ ID NO: 2359 L R L L Q Y C A D L P G G F N C R V R E D L                  
SEQ ID NO: 2360 P V E C A E F P G G R V C R L R                                    
SEQ ID NO: 2361 Q I D C A D L P G G H V C R L R                                    
SEQ ID NO: 2362 R V E C A Q L P G G K V C R L R                                    
SEQ ID NO: 2363 R G C R L D C A D L P G G H T C R C R S A D                  
SEQ ID NO: 2364 R I E C A D L P G G H V C R L R                                    
SEQ ID NO: 2365 R K M H L E C A D L P G G R H C R L R H E M                  
SEQ ID NO: 2366 R N G R I E C A D L P G G F V C R M R D M D                  
SEQ ID NO: 2367 R D V R L E C A D L P G G H V C R L R D S R                  
SEQ ID NO: 2368 R K A R I D C A E L P G G R Q C R L H G W S                  
SEQ ID NO: 2369 R V E C A Q L P G G K V C R M R                                    
SEQ ID NO: 2370 R V E C A E L P G G F V C R L R                                    
SEQ ID NO: 2371 R V Y C A D L P G G R Q C R S H                                    
SEQ ID NO: 2372 R I Y C A E L P G G Q V C R S R                                    
SEQ ID NO: 2373 R R E P V Y C A D L P G G L H C R V R V S E                  
SEQ ID NO: 2374 R L E C A D L P G G R A C R L R                                    
SEQ ID NO: 2375 R V Y C A D L P G G R Q C R S H                                    
SEQ ID NO: 2376 R V Y C A E L P G G L A C R G R                                    
SEQ ID NO: 2377 R N G R V Y C A D L P G G R Q C R S W G A I                  
SEQ ID NO: 2378 R L E C A N L P G G F N C R L R                                    
SEQ ID NO: 2379 R L E C A D L P G G R H C R L R                                    
SEQ ID NO: 2380 R L E C A K L P G G F N C R L R                                    
SEQ ID NO: 2381 R I E C A E L P G G F T C R L R                                    
SEQ ID NO: 2382 R I Y C E S L P G G F N C R L R                                    
SEQ ID NO: 2383 R V Y C A E L P G G L A C R L R                                    
SEQ ID NO: 2384 R Y E C A D L P G G L H C E F R                                    
SEQ ID NO: 2385 R V E C A E L P G G F H C R L R                                    
SEQ ID NO: 2386 R V E C A D L P G G R V C K S R                                    
SEQ ID NO: 2387 R V E C A D L P G G L A C R L R                                    
SEQ ID NO: 2388 T F R R V Y C Q E L P G G L V C R A H S Q D                  
SEQ ID NO: 2389    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16                                 
SEQ ID NO: 2390    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16                                 
SEQ ID NO: 2391    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16                                 
SEQ ID NO: 2392    X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 X12 X13 X14 X15 X16                                 
SEQ ID NO: 2393 H C L H W D I E T L M S C V Y G N F E E                        
SEQ ID NO: 2394 H C K H W D L E S L L L C V                                          
SEQ ID NO: 2395 H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H                  
SEQ ID NO: 2396 I R S C L W Q P G A L H C T W W A E E E P V                  
SEQ ID NO: 2397 I P W C L L D P G G L Q C V W L                                    
SEQ ID NO: 2398 K A G S W F I P W C T L D P G S L Q C A F L                  
SEQ ID NO: 2399 N P F R S V V P W C A L D P G S L Q C A W L                  
SEQ ID NO: 2400 Q C I H W D I E T L L S C V                                          
SEQ ID NO: 2401 Q C I H W D L E S L L N C L R E L K E P                        
SEQ ID NO: 2402 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L                        
SEQ ID NO: 2403 R H F D D I I P W C T L D P G S L Q C A Y L                  
SEQ ID NO: 2404 S A K V L K Q C L H W D L E S L L S C L                        
SEQ ID NO: 2405 S L T V P W C T L D P G S M Q C A W L Q N R                  
SEQ ID NO: 2406 V P W C M L D P G S M Q C A W L                                    
SEQ ID NO: 2407 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M                  
SEQ ID NO: 2408 W V T I P W C I L D P G S L Q C E W Q T K V                  
SEQ ID NO: 2409 W G I P W C T L D P G S L Q C A W L G K H                     
SEQ ID NO: 2410 Y R S G H G I P W C M L D P G G L Q C S W L                  
                                                                                      
SEQ ID NO: 2601 G G H L G V P W C T L D P G S I Q C A W L A K H G G      
SEQ ID NO: 2602 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E L G G                  
SEQ ID NO: 2603 Q C V H W D L D T L F G C I R E Q L E G G                     
SEQ ID NO: 4001 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4002 –GWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4003 –GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4004 –GWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4005 –GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4006 –WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4007 –(X101 )n ) –WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n –
     
SEQ ID NO: 4021 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4022 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4023 –GVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4024 –GVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG–
SEQ ID NO: 4025 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4026 –GGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG–
SEQ ID NO: 4027 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–
SEQ ID NO: 4028 –(X101 )n )–VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n –
     
SEQ ID NO: 4041 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4042 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4043 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4044 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4045 VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4046 VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4047 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4048 VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4049 WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4050 WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4051 VVCQDWEGVELCWQ–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD
SEQ ID NO: 4052 VVCQDWEGVELCWQ–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM
SEQ ID NO: 4053 –(X101 )n )–VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4054 –(X101 )n )–VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLD–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4055 –(X101 )n )–WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VVCQDWEGVELCWQGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4056 –(X101 )n )–WYPCWMAQLGELCDLD–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4057 –(X101 )n )–VVCQDWEGVELCWQ–X100 –VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGG WYPCWMAQLGELCDLD–(X101 )n )–
SEQ ID NO: 4058 –(X101 )n )–VVCQDWEGVELCWQ–X100 –WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGG VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM–(X101 )n )–
     
SEQ ID NO: 4070 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4071 GGAVEFYPCWLARIGELCDLVEPGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4072 GGWYPCWIARVGELCDMEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4073 GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4074 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4075 GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4076 GGWYPCWIARVGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4077 GGWYPCWLAQVGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4078 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4079 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4080 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4081 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4082 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4083 GGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4084 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4085 GGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4090 Ac-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-OH
SEQ ID NO: 4091 Ac-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ-OH
SEQ ID NO: 4092 Ac-WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-OH
SEQ ID NO: 4093 Ac-WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ-OH
SEQ ID NO: 4094 Ac-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-OH
SEQ ID NO: 4095 Ac-GGELLVDCFKVKVGELCDLFFGGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4096 Ac-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4097 Ac-GGKWVHDCFLAKVGDVCDLFVVGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4098 Ac-GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 4099 Ac-GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-OH
SEQ ID NO: 8001 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 8002 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 8003    AKTEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 8004    AKTEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 8005    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGG
SEQ ID NO: 8006    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8007    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8008    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 8009    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 8061 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8062 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGAVEFYPCWLARIGELCDLVEPGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8063 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDMEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8064 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8065 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8066 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8067 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8068 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWLAQVGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8069 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8070 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8071 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8072 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8073 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8074 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG     
SEQ ID NO: 8075 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8076 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8077 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8078 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8079 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8080 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8081 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8082 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8012    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8013    AEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8014    APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8015    GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGGGGSGGGGSRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   
SEQ ID NO: 8016    GITVAEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8017    EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8018    EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC   
SEQ ID NO: 8019    QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8020    DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPSRFSGSGSGTDFTLTIRTLQPEDFATYYCQQSSNTPFTFGPGTVVDFRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC   
SEQ ID NO: 8021    EVQLLESGGVLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMTWVRQAPGKGLEWVSGISGGGRDTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVYYCVKWGNIYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8022    DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCSASSSISYMHWYQQKPGKAPKLLIYTTSNLASGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCHQRSTYPLTFGQGTKVEVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC   
SEQ ID NO: 8023 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYRMHWVRQAPGQGLEWIGYINPSTGYTEYNQKFKDKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGGVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8024       DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8025    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8026    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8027    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8028    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8029    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8030    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8031    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGGGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8032    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8033    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8034    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8035    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8036    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGVQYKKCWMAQLGDLCELDPSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8037    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGYPCHMAQLGELCDLWSWGDIGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8038    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGYPCWMAQLGELCDLGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8039    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGWSKKAEVVCEEWGGVEFCWIGG   
SEQ ID NO: 8040    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGRTGVECQDWHGVELCWPVWEGG   
SEQ ID NO: 8041    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVGIECEEWAGVELCWLGG   
SEQ ID NO: 8042    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGTWNMSELECQDWNGVEICWHGG   
SEQ ID NO: 8043    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGRTEVECEDWEGVELCWLGG   
SEQ ID NO: 8044    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGFYPCWTALLGELCDLEPGPPAMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8045    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWGTTWRWYPCWMAQLGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8046    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGDVLGDRWYPCWIAKLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8047    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWIAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8048    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWLAKLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8049    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGDLCDLEKPVTERGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8050    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGWRRWYPCWVAQVGELCDLEIEAGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8051    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGRQRWYPCWMARLGELCDLDEPTGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8052    GGHHHHHHGGDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLRTGGGGSGGGGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8101    DKTHTC*PPC*PAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8102 DKTHTC*PPC*PAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8111    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGART   
SEQ ID NO: 8112    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8113    AEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8114    APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGARTGGGGSGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8115    GGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGGGGSGGGGSGGGGSRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   
SEQ ID NO: 8116    GITVAEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8117    EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8118    EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC   
SEQ ID NO: 8119    QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8124 SEQ ID NO: 8002    DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8125    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8126       ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8127    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8128    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8129    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8130    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8131    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGGGGGGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8132    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8133    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTPAPAPAPAPAGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8134    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8135    APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARTPAPAPAPAPAPAPAGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8152    GGHHHHHHGGDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGLRTGGGGSGGGGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 9001 Y P C W L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9002 A P C W L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9003 A P C A L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9004 A P C A L A A V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9005 A P C A L A A V G A L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9006 A P C A L A A V G A L C D L A S G D V H   
SEQ ID NO: 9007 A P C A L A A V G A L C D L A A G D V H   
                                                                 
SEQ ID NO: 9011 Y W C W M A Q V G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9012 Y H C W M A Q V G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9013 Y H C W M G Q V G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9014 Y H C W M G Q M G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9015 Y H C W M G Q M G E L C E L                     
SEQ ID NO: 9016 Y H C W M G Q M G E L C E M                     
                                                                 
SEQ ID NO: 9021 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9022    G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9023       F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9024          Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9025 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V      
SEQ ID NO: 9026 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S         
SEQ ID NO: 9027 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L            
SEQ ID NO: 9028    G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V      
SEQ ID NO: 9029       F Y P C W T A Q L G E L C D L            
                                                                 
SEQ ID NO: 9031          K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9032       G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9033    G G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9034 G G G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9035          K Y C G F A Q L G E L C V L G         
SEQ ID NO: 9036          K Y C G F A Q L G E L C V L G G      
SEQ ID NO: 9037          K Y C G F A Q L G E L C V L G G G   
SEQ ID NO: 9038       G K Y C G F A Q L G E L C V L G         
SEQ ID NO: 9039    G G K Y C G F A Q L G E L C V L G         
                                                                 
SEQ ID NO: 9301 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9302    G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9303       W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9304          Y P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9305             P C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9306                C W M A Q L G E L C D L D G G            
SEQ ID NO: 9307 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G               
SEQ ID NO: 9307 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D                  
SEQ ID NO: 9308 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9309 G G W Y P C W M A Q L G E L C D                        
SEQ ID NO: 9310 G G W Y P C W M A Q L G E L C                           
SEQ ID NO: 9311    G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G               
SEQ ID NO: 9312       W Y P C W M A Q L G E L C D L D G               
SEQ ID NO: 9313          Y P C W M A Q L G E L C D L                     
SEQ ID NO: 9314             P C W M A Q L G E L C D L                     
                                                                          
SEQ ID NO: 9320 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9321 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q         
SEQ ID NO: 9322 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R            
SEQ ID NO: 9323 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W L               
SEQ ID NO: 9324 V H R I P W C T L D P G G L Q C A W                  
SEQ ID NO: 9325 V H R I P W C T L D P G G L Q C A                     
SEQ ID NO: 9326 V H R I P W C T L D P G G L Q C                        
SEQ ID NO: 9327    H R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9328       R I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9329          I P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9330             P W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9331                W C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
SEQ ID NO: 9332                   C T L D P G G L Q C A W L R Q M G G
                                                                          
SEQ ID NO: 9340 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9341    G V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9342       V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9343          V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9344             C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 9345 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G                     
SEQ ID NO: 9346 G G V V C Q D W E G V E L C W Q                        
SEQ ID NO: 9347 G G V V C Q D W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 9348 G G V V C Q D W E G V E L C                              
SEQ ID NO: 9349    G V V C Q D W E G V E L C W Q G                     
SEQ ID NO: 9350          V C Q D W E G V E L C W Q                        
SEQ ID NO: 9351          V C Q D W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 9352             C Q D W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 9353             C Q D W E G V E L C                              
                                                                          
SEQ ID NO: 9501 A R S D Y G L G A I W P                        
SEQ ID NO: 9502 F P V P R W G D W G D L I E                  
SEQ ID NO: 9503 G V Q S R W G D V G D L I P                  
SEQ ID NO: 9504 G T Q E A C F G L L                              
SEQ ID NO: 9505 H C L D M G C T F P V W                        
SEQ ID NO: 9506 I S A G R W G D V G D L I P                  
SEQ ID NO: 9507 I D C G V A T V G E L C                        
SEQ ID NO: 9508 I S C S E A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9509 I D C S Q A M L G E L C                        
SEQ ID NO: 9510 I D C S E A W L G E L C                        
SEQ ID NO: 9511 I D C S E A A L G T L C                        
SEQ ID NO: 9512 I D C S E A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9513 I D C S E A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9514 I N C S E A V I G Q L C                        
SEQ ID NO: 9515 I D C S N A V V G Q L C                        
SEQ ID NO: 9516 I D C S A A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9517 I D C G V A T V G E L C                        
SEQ ID NO: 9518 I D C S E A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9519 I N C S E A V I G D L C                        
SEQ ID NO: 9520 I D C S Q A M L G E L C                        
SEQ ID NO: 9521 I D C S E A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9522 I D C S A A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9523 I D C S E A A L G T L C                        
SEQ ID NO: 9524 I S C S E A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9525 I S C S E A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9526 I D C S N A V V G Q L C                        
SEQ ID NO: 9527 L D C S I A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9528 L D C S E A I L G Q L C                        
SEQ ID NO: 9529 L D C G E A I L G E L C                        
SEQ ID NO: 9530 L D C R D A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9531 L D C S R A S L G E L C                        
SEQ ID NO: 9532 L D C S N A G W G D L C                        
SEQ ID NO: 9533 L D C S E A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9534 L D C H L A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9535 L D C S V A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9536 L D C S E A W L G H L C                        
SEQ ID NO: 9537 L D C S N A G V G D L C                        
SEQ ID NO: 9538 L D C S I A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9539 L D C S E A I L G Q L C                        
SEQ ID NO: 9540 L D C H L A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9541 L D C S V A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9542 L D C R D A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9543 L D C S E A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9544 L D C G E A I L G E L C                        
SEQ ID NO: 9545 L D C S E A V L G H L C                        
SEQ ID NO: 9546 M D C S E R A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9547 M D C S Q A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9548 M D C R E A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9549 M D C W E A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9550 M D C S E A L L G E L C                        
SEQ ID NO: 9551 M D C Y D A R L G D L C                        
SEQ ID NO: 9552 M D S S Q A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9553 M D C S Q A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9554 M D C S Q A A L G D L C                        
SEQ ID NO: 9555 M D C S W A W L G D L C                        
SEQ ID NO: 9556 M D C S D A V L G D L C                        
SEQ ID NO: 9557 M D C H E A A L G H L C                        
SEQ ID NO: 9558 M D C S Q A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9559 M D C S I R A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9560 M D C R W A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9561 M D C S K A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9562 M D C S E A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9563 M D C S I R A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9564 M D C S E R A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9565 M D C S E R A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9566 M D C S Q A A L G D L C                        
SEQ ID NO: 9567 M D C S V A V L G D L C                        
SEQ ID NO: 9568 M D C R E A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9569 M D C W E A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9570 M D C H E A A L G H L C                        
SEQ ID NO: 9571 M D C S Q A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9572 M D C Y D A R L G D L C                        
SEQ ID NO: 9573 M D S S Q A A L G E L C                        
SEQ ID NO: 9574 M D C S E A V L G E L C                        
SEQ ID NO: 9575 M D C S Q A A L G D L C                        
SEQ ID NO: 9576 M D C S Q A G L G E L C                        
SEQ ID NO: 9577 M D C S Q A G L C E L C                        
SEQ ID NO: 9578 M D C S D A V L G D L C                        
SEQ ID NO: 9579 M D C S E A L L G E L C                        
SEQ ID NO: 9580 R W G D V G D L I G                              
SEQ ID NO: 9581 R W G D V G D L I W                              
SEQ ID NO: 9582 R W G D V G D L I G                              
SEQ ID NO: 9583 R W G D V G D L I V                              
SEQ ID NO: 9584 R W G D V G D L V S                              
SEQ ID NO: 9585 R W G D V G D L V M                              
SEQ ID NO: 9586 R W G D V G D M V E                              
SEQ ID NO: 9587 R Y G E V G D L L P                              
SEQ ID NO: 9588 R W G D W G D L L P                              
SEQ ID NO: 9589 R W G D W G D L I P                              
SEQ ID NO: 9590 R W G D W G D L V A                              
SEQ ID NO: 9591 R W G D W G D L V E                              
SEQ ID NO: 9592 R W G D W G D L V W                              
SEQ ID NO: 9593 R W G D W G D L V G                              
SEQ ID NO: 9594 R W G D V G D L V P                              
SEQ ID NO: 9595 R W G D W G D M V V                              
SEQ ID NO: 9596 R A C R V M P C L P D L                        
SEQ ID NO: 9597 S G C G R E L G W C                              
SEQ ID NO: 9598 T E C S E A G L W E L C                        
SEQ ID NO: 9599 T E C S E A G L W E L C                        
SEQ ID NO: 9600 T E C S E A G L W E L C                        
SEQ ID NO: 9601 T Q E V Y Y S L L                                 
SEQ ID NO: 9602 V D C S E A V L G Q L C                        
SEQ ID NO: 9603 V D C S E A V L G Q L C                        
SEQ ID NO: 9604 W S G P G I L G E Y M                           
SEQ ID NO: 9605 W D G P G L G E F F                              
SEQ ID NO: 9606 W S G P G I L G E F M                           
SEQ ID NO: 9607 W Y G P G I L G E Y M                           
SEQ ID NO: 9608 W E G P G L G E Y M                              
SEQ ID NO: 9609 W E G P G I L G E Y                              
SEQ ID NO: 9370 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9371 G G V V C A D W E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9372 G G V V C Q A W E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9373 G G V V C Q D A E G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9374 G G V V C Q D W A G V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9375 G G V V C Q D W E A V E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9376 G G V V C Q D W E G A E L C W Q G G
SEQ ID NO: 9377 G G V V C Q D W E G V A L C W Q G G
SEQ ID NO: 9378 G G V V C Q D W E G V E A C W Q G G
     
SEQ ID NO: 9380 (G)n n = 1-20
SEQ ID NO: 9381 (GS)n     n = 1-20
SEQ ID NO: 9382 (GGS)n      n = 1-20
SEQ ID NO: 9383 (GGGS)n      n = 1-20
SEQ ID NO: 9384 (GGGGS)n    n = 1-20
SEQ ID NO: 9385 (G)n n = 1-10
SEQ ID NO: 9386 (GS)n n = 1-10
SEQ ID NO: 9387 (GGS)n      n = 1-10
SEQ ID NO: 9388 (GGGS)n   n = 1-10
SEQ ID NO: 9389 (GGGGS)n       n = 1-10
SEQ ID NO: 9390 (G)n      n = 1-5
SEQ ID NO: 9391 (GS)n      n = 1-5
SEQ ID NO: 9392 (GGS)n      n = 1-5
SEQ ID NO: 9393 (GGGS)n      n = 1-5
SEQ ID NO: 9394 (GGGGS)n      n = 1-5
SEQ ID NO: 9395 (GGGGS)
SEQ ID NO: 9396 (GGGGS)2
SEQ ID NO: 9397 (GGGGS)3
SEQ ID NO: 9398 (GGGGS)4
SEQ ID NO: 9399 (GG)
SEQ ID NO: 9400 (GGG)
SEQ ID NO: 9401 (GGGGG)
SEQ ID NO: 9402 (GGS)
SEQ ID NO: 9403 (GGGS)
SEQ ID NO: 9404 (GGGGSGG)
SEQ ID NO: 9405 (GGS)2
SEQ ID NO: 9406 (G)5
SEQ ID NO: 9407 (GS)10
     
SEQ ID NO: 9420 (P)n        n = 1-20
SEQ ID NO: 9421 (PA)n      n = 1-20
SEQ ID NO: 9422 (P)n         n = 1-10
SEQ ID NO: 9423 (PA)n      n = 1-10
SEQ ID NO: 9424 (P)n         n = 1-5
SEQ ID NO: 9425 (PA)n       n = 1-5
SEQ ID NO: 9426 (PA)5
SEQ ID NO: 9427 (PA)7
SEQ ID NO: 9428 (PA)10
     
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
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Claims (20)

  1. 一種雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含： IL-2Rβ配體，其中所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:1-572、574-655、661-891、900-926、930-937或9301-9315中任一項的氨基酸序列； Rγc配體，其中所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1001-1215、1601-1613或9340-9353中任一項的氨基酸序列；以及 IL-7Rα配體，其中所述IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2001-2410、2601、2602或9320-9332中任一項的氨基酸序列。
  2. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中 所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:395和9301-9315中任一項的氨基酸序列； 所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1204和9340-9353中任一項的氨基酸序列；以及 所述IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2047和9320-9332中任一項的氨基酸序列。
  3. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中 所述IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO:395的氨基酸序列； 所述Rγc配體包含SEQ ID NO:1204的氨基酸序列；以及 所述IL-7Rα配體包含SEQ ID NO:2407的氨基酸序列。
  4. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合配體具有式(104a) - (104f)的結構。
  5. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含SEQ ID NO:4041-4058中任一項的氨基酸序列。
  6. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中雙受體結合配體具有式(105a) - (105d)、式(106a) - (106b)或式(107)的結構。
  7. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含： IL-2Rβγc配體，其中所述IL-2Rβγc配體包含所述IL-2Rβ配體和所述Rγc配體；以及 IL-7Rαγc配體，其中所述IL-7Rαγc配體包含所述IL-7Rα配體和所述Rγc配體。
  8. 如請求項6所述的雙受體結合化合物，其中 所述IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO:4001-4007、4070-4085、4090-4094或4095-4099中任一項的氨基酸序列；以及 所述IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO:4021-4028中任一項的氨基酸序列。
  9. 如請求項6所述的雙受體結合化合物，其中 所述IL-2Rβγc配體是完全IL-2R激動劑或部分IL-2R激動劑；以及 所述IL-7Rαγc配體是完全IL-7R激動劑或部分IL-7R激動劑。
  10. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含構建體伴侶。
  11. 如請求項10所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶選自聚合物、多肽、Fc片段、免疫球蛋白片段、抗體、病毒表面抗原或病毒樣顆粒、細胞因數和重組融合蛋白。
  12. 如請求項10所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶選自聚乙二醇、hIgG-Fc重組融合蛋白和hIgG1-Fc重組融合蛋白。
  13. 如請求項10所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶包含抗體，並且所述抗體針對腫瘤抗原。
  14. 如請求項10所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體伴侶包含細胞靶向部分，其中細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分、免疫細胞靶向部分或所述腫瘤靶向部分與所述免疫細胞靶向部分的組合。
  15. 如請求項10所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含構建體接頭。
  16. 如請求項15所述的雙受體結合化合物，其中所述構建體接頭包含肽基配體接頭。
  17. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中所述雙受體結合化合物包含SEQ ID NO:8001-8007、8012-8052、8061-8082、8101和8102中任一項的氨基酸序列，以及PEG-1至PEG-7。
  18. 如請求項1所述的雙受體結合化合物，其中 所述雙受體結合化合物以小於100 µM的IC50結合hIL-2R並且以小於100 µM的IC50結合hIL-7R；以及 所述雙受體結合化合物表現出小於100 µM的針對TF-1β細胞和/或NK-92細胞中STAT5磷酸化的EC50 。
  19. 一種藥物組合物，其包含請求項1所述的雙受體結合化合物。
  20. 一種治療患者疾病的方法，其包括向需要此類治療的患者施用治療有效量的請求項1所述的雙受體結合化合物，其中所述疾病選自癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、感染性疾病和病毒性疾病。
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