JP7427287B2 - 二重ｉｌ－２ｒおよびｉｌ－７ｒ結合化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、２０２０年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０７１，９４６号、２０２０年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４１，１５８号、２０２０年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６９，４３２号、および２０１９年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６２／９３０，７５８号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。
本開示は、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃリガンドを含む二重受容体結合化合物、ならびに二重受容体結合化合物を含む医薬組成物に関する。二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用することができ、がん、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療において有用である。
配列表
本出願は、本出願に含まれる配列表を含み、配列表のコピーは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が組み込まれる。２０２０年１１月２５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、６２ＡＪ－００１０１０ＰＣ－３２２３４４＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１，２４３，０２８バイトのサイズである。
本出願は、本出願に含まれる配列表を含み、配列表のコピーは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が組み込まれる。２０２０年１１月２５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、６２ＡＪ－００１０１０ＰＣ－３２２３４４＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１，２４３，０２８バイトのサイズである。
組換えヒトインターロイキン－２（ＩＬ－２）は、臨床で研究された最初の免疫腫瘍剤のうちの１つであり、いくつかの特に困難ながん、黒色腫および腎がんに対して使用するために１９９０年代に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。ＩＬ－２は効果的であり、これらの腫瘍を有する患者の１０％までで持続的な応答をもたらすが、その有用性は、非常に深刻な用量制限毒性によって制限される。加えて、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍応答を誘導するＩＬ－２の有効性は、Ｔ細胞抑制系のＩＬ－２駆動の同時上方調節によって損なわれる。ＩＬ－２療法の毒性を低減し、抗腫瘍活性に対する免疫抑制的制限を回避するための戦略が継続的に模索されてきた。これまで、この強力な生物学的製剤の全身曝露、したがって毒性を制御するために、適度に有効な戦略が開発されてきた。ＩＬ－２の複雑な生物学の解明は、腫瘍毒性と抑制のバランスを改変するための天然ＩＬ－２分子の修飾をもたらした。しかしながら、これらのアプローチは、天然ＩＬ－２を鋳型として使用することによって制限され、したがって、親分子の望ましくない構造駆動型バイオ活性の要素を保持する。
ＩＬ－２は、その抗腫瘍特性にとって重要であり、ＮＫおよび細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞に強力な刺激効果を発揮する。しかしながら、抗腫瘍効果は、抗腫瘍免疫応答を効果的に抑制するＴ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）のＩＬ－２指向性刺激によって矛盾的に抑制される。ＩＬ－２のこの二重効果は、免疫恒常性を担う様々な細胞上で発現するＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）サブユニットの性質によって大きく制御される。
ＩＬ－２は、多くの種類の免疫細胞上で差次的かつ条件的に発現する３つの受容体サブユニットの組み合わせによって認識される。ＩＬ－２Ｒβ（β）およびＩＬ－２Ｒγ共通（γｃ）として知られる２つのシグナル伝達サブユニットは、ＩＬ－２に結合することによって正しい方向で並置がもたらされるときにシグナル伝達を開始する。ＩＬ－２は、約１ｎＭの親和性でＩＬ－２Ｒβγｃに結合して、活性三元複合体を形成する。ほとんどの免疫細胞は、様々なレベルで、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγｃサブユニットを発現する。免疫細胞のサブセット、特にＴｒｅｇ上で発現する、第３の非シグナル伝達ＩＬ－２Ｒサブユニット、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５としても知られている）も存在する。ＩＬ－２Ｒαβγｃの三元複合体は、ＩＬ－２に対して非常に高い親和性（１０ｐＭのＩＣ５０）を有し、したがって、３つすべてのサブユニットを発現する細胞は、ＩＬ－２に対してはるかに感受性が高い。腫瘍に対するＩＬ－２Ｒアゴニストの有効性を改善するための戦略は、ＩＬ－２Ｒ選択性を操作してＩＬ－２ＲαサブユニットへのＩＬ－２の結合を低減しながら、ＩＬ－２Ｒβγｃの結合およびシグナル伝達を維持して、腫瘍部位におけるＴｒｅｇよりも細胞傷害性エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ細胞）の浸潤および刺激を有利にすることを伴う。
臨床環境におけるＩＬ－２毒性の原因はあまりよく理解されていないが、炎症性サイトカインの過剰な放出を伴うＩＬ－２Ｒβγｃ発現Ｔ細胞の誇張末梢免疫刺激の結果であると考えられる。毒性は、天然サイトカインの短い半減期のために、適切な腫瘍曝露を維持するために必要な高用量のＩＬ－２の頻繁な投与によって誘導される。
有用な免疫腫瘍療法としてのＩＬ－２の制限に対処するための戦略は、免疫調節物質の複雑な生物学を改変するために、変異体、融合タンパク質、または化学修飾ＩＬ－２を利用する。一例は、ＩＬ－２の修飾形態であり、受容体サブユニット結合特異性を改変し、ＩＬ－２の可逆的に不活性なプロドラッグの循環半減期を延長するという二重の目的を果たす６つの大きな切断可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分で修飾される。プロドラッグが全身的に循環するにつれて、ＰＥＧ除去のカスケードは、サイトカインの様々な活性形態および不活性形態の複雑な薬物動態（ＰＫ）プロファイルを付与し、活性ＩＬ－２アゴニズムへの低い持続的末梢曝露をもたらし、それによって高用量ＩＬ－２のＣｍａｘ駆動の重篤な副作用を回避する。切断される最後の２つのＰＥＧは、ＩＬ－２Ｒα結合部位の近傍に位置し、ＩＬ－２Ｒα結合を妨害するが、ＩＬ－２Ｒβγｃシグナル伝達を可能にし、したがって、抑制性Ｔｒｅｇ活性よりも細胞傷害性Ｔ細胞活性を有利にする。これにより、抗がん治療薬としてのＩＬ－２の以下の２つの主要な欠損に対処する有望な治療分子をもたらす：（ａ）Ｔｒｅｇ上のＩＬ－２Ｒαβγｃの活性化を回避すること、および（ｂ）ＩＬ－２Ｒβγｃ活性化化合物の半減期延長。しかしながら、これらの効果は相互に関連しており、臨床前および臨床開発中に多くの場合必要とされるように、別々に最適化することが困難である。これは、複数の新しい特性を付与するための出発点としての生物活性ＩＬ－２タンパク質の使用を制限する。
インターロイキン－７（ＩＬ－７）は、Ｔ細胞恒常性の発達および維持に必要であり、Ｂ細胞レパートリーの確立に重要な役割を果たす。ほとんどのインターロイキンとは異なり、ＩＬ－７は、主に白血球ではなく非造血間質細胞によって産生される。正常な条件下では、遊離ＩＬ－７レベルは制限されるが、リンパ球減少などの状態の間に蓄積し、Ｔ細胞増殖の増加およびＴ細胞集団の補充をもたらす。ある特定の生理学的条件下では、ヒト、非ヒト霊長類およびマウスに投与された組換えヒトＩＬ－７は、広範囲にわたるＴ細胞増殖、Ｔ細胞数の増加、末梢Ｔ細胞サブセットの調節、およびＴ細胞受容体多様性の増加を生じる。これらの効果は、様々な臨床環境において治療的に有用であり得る。
ＩＬ－７は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１を含むサイトカインの共通のγ鎖（γｃ、ＣＤ１３２）ファミリーのメンバーである。ＩＬ－７は、その独自のα受容体であるＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）、および共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）とともに形成される活性複合体を介してシグナルを伝達する。受容体活性化は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、Ｐ１３Ｋ－ＡＫＴ、およびＳｒｃキナーゼを含む、一連の経路を介したシグナル伝達をもたらす。
ＩＬ－７Ｒα受容体サブユニットは、Ｒγｃとともに、ＩＬ－７Ｒシグナル伝達を媒介する全長膜結合型、ならびに細胞外ＩＬ－７レベルの調節およびＩＬ－７Ｒシグナル伝達の調節を提供し得る細胞外ドメインの可溶性（選択的スプライシング、分泌、または脱落）型の２つの状態で存在する。
ＩＬ－７Ｒαの細胞表面シグナル伝達能型は、ほとんどの静止Ｔ細胞上で発現され、Ｔ細胞活性化時に下方制御されるが、ナイーブメモリーＴ細胞は、ＩＬ－７Ｒαを発現し続け、制御性細胞は、典型的には、非常に低いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する。ＩＬ－７Ｒシグナル伝達は、部分的には、アポトーシスを調節することによって、Ｔ細胞集団の長期的な維持に必要である。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋メモリーＴ細胞の両方は、長期生存のためにＩＬ－７に依存している。
新たな証拠は、ＩＬ－７Ｒアゴニストが免疫腫瘍療法において有用であり得ることを示唆する。例えば、ＩＬ－７は、細胞障害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔ細胞）の増加に有効であり、長期腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は、ＩＬ－７治療によって増強される。
ＩＬ－７は、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、および神経膠芽腫などの腫瘍において阻害効果を示し、マウス腫瘍モデルにおけるＩＬ－７の投与は、がん細胞増殖を低下させることが示されている。ＩＬ－７は、ラット神経膠腫腫瘍におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）の抗腫瘍効果を増強することが示されており、腫瘍増殖を阻害することができる、単球によるＩＬ－１α、ＩＬ－１β、およびＴＮＦ－αの産生を誘導することができる。
ＩＬ－７はまた、リンパ球減少症、敗血症性ショック、および感染性疾患の治療、ならびに加齢による免疫不全（免疫老化）、およびワクチン接種に対する応答の増強に可能性を有することが示されている。ＩＬ－７は、Ｔ細胞の枯渇を防止または逆転させ、転移されたＣＡＲ－Ｔ細胞の若返りおよび活性の増加を誘導する。ＩＬ－７は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するリンパ球減少を防止または逆転させるために現在研究されている。ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒシグナル伝達はまた、自己免疫、慢性炎症性疾患、およびがんにも関係しており、したがって、ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒ経路の治療的標的化は、臨床的利益を有すると予想される。
重要なことに、組換えＩＬ－７の投与は、臨床試験において良好な耐容性であることが見出されている。
ＩＬ－２は、エフェクターＴ細胞の分化、増殖、および生存を支持することが知られている。ＩＬ－２はまた、高親和性ＩＬ－２Ｒαを発現する制御性Ｔ細胞を刺激する。ＩＬ－２は、ナイーブまたはメモリーＴ細胞を静止させるためのシグナルを媒介しないが、活性化エフェクターＴ細胞のための重要な増殖因子であり、活性化リンパ球によって産生される。Ｔｒｅｇは、ＩＬ－２Ｒαを一過性に発現するだけの腫瘍特異的エフェクターＴ細胞の抗腫瘍活性を防止することができる。ＩＬ－７は、リンパ球生成、生存、および記憶形成において役割を果たす恒常性サイトカインであり、抗原特異的Ｔ細胞上のＩＬ－２Ｒαの発現を増加させることができる。ＩＬ－７は、静止ナイーブおよびメモリーＴ細胞に連続シグナルを提供するが、ほとんどの活性化エフェクターＴ細胞にはシグナルを提供しない、間質細胞由来サイトカインである。メモリーＴ細胞は、移行前のＩＬ－７Ｒαの発現を上方制御するので、メモリーＴ細胞プールに入ることが運命づけられているエフェクターＴ細胞は例外である。
マウスにおける研究は、ＩＬ－２およびＩＬ－７の組み合わせが、ワクチン単独と比較して、抗原特異的ＲＮＡワクチンと組み合わせた抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度の数を増加させることを示した。例えば、ＩＬ－２はＴｒｅｇの数および頻度を拡大し、ＩＬ－７はＣＤ４＋細胞間のＴｒｅｇの割合を減少させた。ＩＬ－２とＩＬ－７の組み合わせは、ＩＬ－２単独と比較して抗原特異的ＣＤ８＋細胞の数を増加させ、ワクチンコード標的に特異的ではないＣＤ８＋細胞を拡大し、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞のＴｒｅｇに対する割当量を向上させた。
これらの結果は、免疫腫瘍学におけるＩＬ－２およびＩＬ－７併用療法の称賛の相加的または相乗的効果を支持する。
本発明によれば、二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含み、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンド、ならびにＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンド、またはＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドを含む。
本発明によれば、二重受容体結合化合物であって、化合物は、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７のそれぞれに結合する。
本発明によれば、医薬組成物は、本発明による二重受容体結合化合物を含む。
本発明によれば、患者において疾患を治療する方法は、治療有効量の本発明による二重受容体結合化合物のリガンドを、このような治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明によれば、免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の本発明による二重受容体結合化合物と接触させることを含む。
本発明によれば、ワクチンを増強する方法は、ワクチンおよび治療有効量の本発明による二重受容体結合化合物を患者に投与することを含む。
本発明によれば、免疫応答を修飾する方法であって、有効量の本発明による二重受容体結合化合物を患者に投与することを含む。
本発明によれば、核酸は、本発明による二重受容体結合化合物をコードする。
本明細書に記載される図面は、例示のみを目的としている。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。
定義
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して化合物に結合され、－Ｘ１－Ｘ２－は、単結合を通して共有結合したアミノ酸Ｘ１およびＸ２を示す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して化合物に結合され、－Ｘ１－Ｘ２－は、単結合を通して共有結合したアミノ酸Ｘ１およびＸ２を示す。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキルは、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり得、ある特定の実施形態では、シクロヘキシルである。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され得る。
「環化」とは、ペプチドまたはポリペプチド分子の１つの部分がペプチドまたはポリペプチド分子の別の部分に連結され、例えば、ジスルフィド架橋または他の類似の結合、例えば、ラクタム結合を形成することによって閉鎖環を形成する反応を指す。ペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、ペプチド単量体または単量体サブユニットに存在する２つのアミノ酸残基間の分子内結合を介して環化され得る。ＩＬ－２ＲβγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドなどのペプチドは、ジスルフィド結合を介して一緒に結合され、それによって、環化されたＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであるシステインを含むことができる。
「ヘテロシクロアルキル」自体または別の置換基の一部としては、１つ以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられる飽和環状アルキルラジカルを指すか、または１つ以上の炭素原子（および特定の結合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられ、その環系がハッケル規則に違反する親芳香族環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子（複数可）の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどに由来する基を含む。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択される。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキルであり得、ある特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から選択され得、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
「結合親和性」は、単一の生体分子と、そのリガンド／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性はＩＣ５０として表される。例えば、二重受容体結合化合物などの化合物の結合親和性は、例えば、実施例に記載の方法を使用して決定されるＩＣ５０を指す。
「直接結合」は、単一の生体分子とその結合パートナーとの間の結合相互作用、例えば、二重受容体結合化合物とＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒとの相互作用を指す。直接結合は、ファージＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定され得る。
「アゴニスト」は、その相補的な生物学的に活性な受容体もしくはサブユニット（複数可）に結合し、受容体によって媒介される生物学的応答を引き起こすか、または受容体によって媒介される既存の生物活性を増強するために受容体を活性化する生物学的に活性なリガンドを指す。
「部分的アゴニスト」は、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である活性化のレベルを提供する化合物を指す。例えば、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストは、ＩＬ－２によって提供される活性化のレベル未満の活性化のレベルを示し、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７によって提供される活性化のレベル未満の活性化のレベルを示す。
「アンタゴニスト」は、その相補的受容体またはサブユニット（複数可）に結合し、受容体の生物学的応答を遮断または低減する生物学的に活性なリガンドまたは化合物を指す。例えば、ＩＬ－２Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－２Ｒに１００μＭ未満のＩＣ５０で結合することができ、例えば、実施例に開示される機能アッセイのうちのいずれかを使用して決定して、ＩＬ－２の機能活性を阻害することができる。例えば、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－７Ｒに１００μＭ未満のＩＣ５０で結合することができ、例えば、実施例に開示される機能アッセイのうちのいずれかを使用して決定して、ＩＬ－７の機能活性を阻害することができる。
アミノ酸残基は、以下のように略される：アラニンはＡｌａまたはＡであり、アルギニンはＡｒｇまたはＲであり、アスパラギンはＡｓｎまたはＮであり、アスパラギン酸はＡｓｐまたはＤであり、システインはＣｙｓまたはＣであり、グルタミン酸はＧｌｕまたはＥであり、グルタミンはＧｌｎまたはＱであり、グリシンはＧｌｙまたはＧであり、ヒスチジンはＨｉｓまたはＨであり、イソロイシンはＩｌｅまたはＩであり、ロイシンはＬｅｕまたはＬであり、リジンはＬｙｓまたはＫであり、メチオニンはＭｅｔまたはＭであり、フェニルアラニンはＰｈｅまたはＦであり、プロリンはＰｒｏまたはＰであり、セリンはＳｅｒまたはＳであり、スレオニンはＴｈｒまたはＴであり、トリプトファンはＴｒｐまたはＷであり、チロシンはＴｙｒまたはＹであり、バリンはＶａｌまたはＶである。
「非天然アミノ酸」としては、例えば、β－アミノ酸、ホモ－アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、イミダゾール環に結合したアルキルまたはヘテロ原子部分を有するヒスチジン誘導体、ピリジン含有側鎖を有するアミノ酸、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、ならびにＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。
大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸には、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）が挙げられる。
小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸には、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）が挙げられる。
塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）が挙げられる。
酸性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）が挙げられる。
極性／中性側鎖を有するアミノ酸には、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
芳香族側鎖を有するアミノ酸としては、フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸には、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
「保存的アミノ酸置換」とは、以下の基のそれぞれのアミノ酸が、群内の別のアミノ酸で置換され得ることを意味する：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を含むアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
「酵素分解性結合」は、１つ以上の酵素によって分解または切断され得る化学結合を指す。
「加水分解的に安定な」結合または結合は、化学結合が生理学的条件下で任意の顕著な程度で長期間にわたって加水分解を受けないように、水中で実質的に安定している共有結合などの化学結合を指す。加水分解的に安定な結合の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：炭素－炭素結合（例えば、脂肪族鎖中）、エーテル、アミド、ウレタンなど。一般に、加水分解的に安定な結合は、生理学的条件下で１日当たり約１％～２％未満の加水分解速度を示す結合である。
「ＩＬ－２Ｒβリガンド」は、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０で、ヒトＩＬ－２受容体などの哺乳動物ＩＬ－２受容体のＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
「ＩＬ－７Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
「Ｒγｃリガンド」は、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０で、ヒトＲγｃ受容体などの哺乳動物Ｒγｃ受容体のＲγｃサブユニットに結合することができるペプチドを指す。
「ｈＩＬ－２Ｒβサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－２受容体サブユニットβ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００６８９．１を指す。
「ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットα前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１７６．２を指す。
「ｈＲγｃサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットγｃ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００１９７．１を指す。
「ｃｙａｎｏ－ＩＬ－２Ｒβサブユニット」は、カニクイザルインターロイキン－２受容体サブユニットβ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１２４４９８９．１を指す。
「ｃｙａｎｏ－ＩＬ－２Ｒγｃサブユニット」は、カニクイザルインターロイキン－２受容体サブユニットγｃ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿００５５９３９４９を指す。
ｃｙａｎｏ－ＩＬ－７Ｒαサブユニットは、カニクイザルインターロイキン－７受容体α前駆体、アクセッション番号ＮＰ＿００１２７１８３７．１（ＥＣＤ Ｍｅｔ１－Ｐｒｏ２３５）を指し、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．の製品番号９０３３２－Ｃ０８Ｈから入手した。
「リガンド融合タンパク質」は、哺乳動物受容体のリガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質、すなわち、融合パートナーのものにフレーム内で融合されて、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。リガンド融合タンパク質は、例えば、融合パートナーに結合した、本開示によって提供される、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および／または受容体結合リガンドを含むことができる。融合パートナーは、例えば、リガンドがＦｃ構造の１つまたは両方のＣ末端に結合している、ＩｇＧ分子のＦｃドメインであり得る。リガンド融合タンパク質は、リガンドと、融合タンパク質を含む融合タンパク質パートナーとの間に位置するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含み得、その結果、ペプチジルリンカーアミノ酸配列は、リガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しない。ペプチジルリンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、コンポーネントタンパク質部分の適切なタンパク質フォールディングおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、可撓性ペプチドまたは剛性ペプチドを含み得る。
「ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド」は、１つ以上のＩＬ－２Ｒβリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドからなるか、またはそれらを含む化合物を指す。１つ以上のＩＬ－２Ｒβリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、リガンドリンカーに結合することができる。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、２つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＲγｃサブユニットの両方に同時に結合することができる。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニットに、１００μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。
「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド」は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドからなるか、またはそれらを含む化合物を指す。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合することができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができるか、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットの両方に同時に結合する単一のリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに、１００μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。
「二重受容体結合リガンド」は、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドを含み、１００未満、例えば、１０μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの両方に結合するリガンドを指す。二重受容体結合リガンドは、直鎖二重受容体結合リガンドまたは分枝二重受容体結合リガンドであり得る。
「二重受容体結合化合物」は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの両方に結合することができる化合物を指す。より具体的には、二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニット、ならびにＩＬ－７ＲαおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに結合することができる化合物である。二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒのそれぞれに、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、または１μＭ未満のＩＣ５０で結合する化合物である。例えば、二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニットに、１００μＭ、例えば、１０μＭ未満のＩＣ５０で結合することができ、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。二重受容体結合化合物は、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む。二重受容体結合化合物は、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。二重受容体結合化合物は、少なくとも１つの二重受容体結合リガンドを含むことができる。二重受容体結合化合物は、少なくとも１つの二重受容体結合リガンドならびに少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび／または少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。二重受容体結合化合物は、二重受容体結合構築物であってもよい。
「二重受容体結合構築物」は、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドが、例えば、ポリマー、タンパク質、免疫グロブリン、または免疫グロブリン断片などの分子に結合される、二重受容体結合化合物を指す。二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合した少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合した少なくとも１つの二重受容体結合リガンドを含むことができる。
「直鎖二重受容体結合リガンド」は、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドが、直鎖構成で直接またはリガンドリンカーを介して互いに結合される、二重受容体結合リガンドを指す。
「分枝二重受容体結合リガンド」は、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－２Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドが共通の分子または部分に結合される二重受容体結合リガンドを指す。
バイオアイソスターは、アイソスターの最も広範な定義に適合する原子または分子である。バイオイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一原子、基、部分、または全分子が同様の生物学的効果を生じるという概念に基づく。親化合物のバイオアイソスターは、依然としてその適切な標的によって認識および受容され得るが、その機能は、親分子と比較して改変される。バイオアイソステリック置換によって影響を受けるパラメータには、例えば、サイズ、立体構造、誘導および中量体効果、偏光性、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性、または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）が含まれる。医薬品において一般的であるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）は、１つ以上のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）を有する親分子の所望の特質を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために好適な代替物または（バイオ）アイソスターに置き換えることができる。本開示によって提供されるリガンドには、開示されるリガンドのバイオアイソスターが含まれる。
「アイソスター」または「アイソスター置換」は、特定のアミノ酸と同様の生化学的および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似部分を指す。アミノ酸の「アイソスター」または「好適なアイソスター」は、同じクラスの別のアミノ酸であり、アミノ酸は、水のように極性溶媒と接触する側鎖の傾向に基づいて、以下のクラスに属する：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性または荷電性（水とのエネルギー的に良好な接触）。荷電アミノ酸残基の例としては、リジン（＋）、アルギニン（＋）、アスパラギン酸（－）、およびグルタミン酸（－）が挙げられる。極性アミノ酸の例としては、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、チロシンが挙げられる。例示的な疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、およびメチオニンが挙げられる。アミノ酸グリシンは側鎖を有さず、上記クラスの１つに割り当てることが困難である。しかしながら、グリシンはしばしばタンパク質の表面、しばしばループ内に見出され、これらの領域に高い柔軟性を提供し、アイソスターは同様の特徴を有し得る。プロリンは反対の効果を有し、ポリペプチド鎖のセグメントに特定のねじれ角を加えることによって、タンパク質構造に剛性を提供する。アイソスターは、アミノ酸の誘導体、例えば、参照アミノ酸と比較して１つ以上の修飾側鎖を有する誘導体であり得る。リガンドは、本開示によって提供されるリガンドのアイソスターを含む。
リガンドリンカーは、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、および／またはＲγｃリガンドなどの少なくとも１つのリガンドを、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、および／またはＲγｃリガンドなどの別のリガンドに結合する部分を指す。リガンドリンカーは、同じリガンドであり得るか、または異なるリガンドであり得る別のリガンドに結合することができる。リガンドリンカーは、二価または多価であり得る。リガンドリンカーは、加水分解的に安定であってもよく、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能なリガンド結合を含んでもよい。リガンドリンカーは、リガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。リガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーまたは化学リガンドリンカーであり得る。一例として、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、リガンドリンカーに結合したＩＬ－７Ｒαリガンドと、リガンドリンカーに結合したＲγｃリガンドとを含むことができる。
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
「ＰＥＧ」、「ポリエチレングリコール」、および「ポリ（エチレングリコール）」は、任意の好適な非ペプチド性水溶性ポリ（エチレンオキシド）を指す。ＰＥＧは、構造－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－を含み得、式中、ｎは、例えば、１～４，０００の整数である。ＰＥＧは、末端酸素が、例えば、合成変換中に置換されたか否かに応じて、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－および／または－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－などの部分も含むことができる。ＰＥＧは、好適な末端基でキャップ形成することができる。ＰＥＧの反復サブユニットの少なくとも５０％は、構造－ＣＨ２ＣＨ２－を有することができる。ペグは、分枝鎖状、直鎖状、フォーク状、または多官能性等の任意の好適な分子量、構造、および／または幾何学形状を有することができる。
「ペプチド」は、単量体がアミド結合を介して一緒に結合したアミノ酸を含むポリマーを指す。ペプチドは、例えば、２００個未満のアミノ酸、１００個未満のアミノ酸、５０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、３０個未満のアミノ酸、または２０個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチドは、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
天然に存在するアミノ酸のみからなるペプチドに加えて、ペプチド模倣体またはペプチド類似体も提供される。ペプチド模倣体は、機能的および／または構造的に別のペプチドと類似し得る。治療上有用なペプチドと機能的および／または構造的に類似したペプチド模倣体を使用して、同等または増強された治療または予防効果をもたらし得る。一般に、ペプチド模倣体は、当該技術分野で公知の方法によって、パラダイムペプチド、例えば、天然に存在する受容体結合ペプチドなどの生物学的または薬理学的活性を有するが、任意選択で－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シスおよびトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＳＯ－などの結合によって置き換えられる１つ以上のペプチド結合を有するペプチドと構造的に類似し得る。
コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジンなどの同じ種類のＤ－アミノ酸での置換は、より安定したペプチドを生成するために使用され得る。加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束ペプチドは、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を付加することによって生成され得る。
合成または天然に存在しないアミノ酸とは、インビボでは天然には存在しないが、それでも本開示によって提供されるペプチドリガンドに組み込むことができるアミノ酸を指す。合成アミノ酸の好適な例としては、天然に存在するＬ－α－アミノ酸のＤ－α－アミノ酸、ならびに式Ｈ２ＮＣＨＲＣＯＯＨで表される天然に存在しないＤ－およびＬ－α－アミノ酸が挙げられ、式中、Ｒは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキル；ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上に１～３個の置換基を任意に有する６～１０個の炭素原子の芳香族残基；－アルキレン－Ｙ（式中、アルキレンは１～７個の炭素原子のアルキレン基であり、Ｙはヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、および３～７個の炭素原子を有するシクロアルケニルから選択される）；ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノおよびカルボキシルから選択される芳香族核上の１～３個の置換基などの６～１０個の炭素原子のアリール；３～７個の炭素原子ならびに酸素、硫黄、および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子の複素環式；－Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒが水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、および－Ｎ（Ｒ）２から選択され、式中、各Ｒが、独立して、水素および低級アルキルから選択される）；－Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは１または２であり、ＲはＣ１－６アルキルであり、但し、Ｒは天然に存在するアミノ酸の側鎖を定義しない）である。
他の合成アミノ酸の例としては、アミノ酸が挙げられ、アミノ基は、β－アラニンおよびγ－アミノ酪酸などの１つを超える炭素原子によってカルボキシル基から分離される。
好適な合成アミノ酸の例としては、天然に存在するＬ－アミノ酸のＤ－アミノ酸、Ｌ－１－ナフチル－アラニン、Ｌ－２－ナフチルアラニン、Ｌ－シクロヘキシルアラニン、Ｌ－２－アミノイソ酪酸、メチオニンのスルホキシドおよびスルホン誘導体、例えば、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎおよびＲは上で定義される通りである）、ならびにメチオニンの低級アルコキシ誘導体、例えば、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ（式中、Ｒは上で定義される通りである）が挙げられる。
「Ｎ末端」は、カルボン酸基を有するカルボキシル末端とは対照的に、アミノ基を有する、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、または二重受容体結合リガンドのＮ末端などの、ペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
「Ｃ末端」は、アミノ基を有するアミノ末端とは対照的に、カルボン酸基を有する、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、または二重受容体結合リガンドのＣ末端などの、ペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。ある特定の合成ペプチドにおいて、Ｎ末端はアミノ基を有さず、かつ／またはＣ末端はカルボキシル基を有しない。このような場合、命名法は、ペプチド骨格の方向を指す。
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦または州政府の規制当局によって承認または承認されたもの、または米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されたものを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、ならびに親化合物内の一級、二級、または三級アミンなどの１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、またはムコン酸によって形成され得る。親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、またはそれらの組み合わせによって置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはＮ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するとき、塩が形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。化合物は、２つ以上のイオン性基を有することができ、薬学的に許容される塩は、二塩（ｂｉ－ｓａｌｔ）、例えば、二塩酸塩などの１つ以上の対イオンを含むことができる。
「薬学的に許容される塩」は、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に知られている技法を用いて他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に公知の技術を使用して、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に薬学的に許容される塩。また、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．（Ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００８を参照されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらと共に、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与される場合に無毒である。
「医薬組成物」とは、本開示によって提供される二重受容体結合化合物などの結合化合物、および結合化合物とともに患者に投与される少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を指す。
「生理学的に切断可能な」または「加水分解可能な」または「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）結合である。水中で加水分解する結合の傾向は、２つの中心原子を連結する結合の一般的な種類だけでなく、これらの中心原子に結合する置換基にも依存するであろう。好適な加水分解不安定または弱い結合として、カルボキシレートエステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得するリスクの低減（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つが、疾患にさらされ得るか、または疾患にかかりやすいが、まだ疾患の症状を経験または表示しない患者において発症しないようにすること）を指す。いくつかの実施形態では、「予防すること」または「予防」は、本開示によって提供される結合化合物を予防的な様式で投与することによって疾患の症状を低減することを指す。
「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子を有する化合物の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬品の技術分野一般に使用されるものであり、患者に無害であることが知られている、例えば、水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファン・デル・ワールス力、または水素結合等の非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、疾患またはその症状を治療するのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患の重症度および／または疾患もしくは障害の症状、治療される患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
「治療有効用量」は、患者の疾患または障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、および患者間で異なり得、患者の状態および送達経路などの因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。
疾患の「治療すること」または「治療」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを停止または緩和すること、疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患もしくは疾患の臨床症状の少なくとも１つを発症するリスクを減少させるかまたは低減することを指す。「治療すること」または「治療」はまた、疾患を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで阻害すること、ならびに患者に識別可能であり得る、または識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータまたは徴候を阻害することを指す。特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」とは、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、または示していないにもかかわらず、疾患または障害にさらされ得るかまたはそうなりやすい患者における疾患またはその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅らせることを指す。
「Ｔｒｅｇ」または「Ｔｒｅｇ細胞」とは、制御性Ｔ細胞を指す。制御性Ｔ細胞は、他の免疫細胞の活性を抑制するＴ細胞のクラスであり、細胞マーカー表現型ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ、またはＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋／ＣＤ１２７ｌｏによってフローサイトメトリーを使用して定義される。ＦＯＸＰ３は細胞内タンパク質であり、染色のために細胞固定および透過を必要とするため、細胞表面表現型ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ－は、生きたＴｒｅｇを定義するために使用することができる。Ｔｒｅｇには、ｔＴｒｅｇ（胸腺由来）およびｐＴｒｅｇ（末梢由来、末梢におけるナイーブＴ細胞から分化）等の様々なＴｒｅｇサブクラスも含まれる。Ｔｒｅｇは、腫瘍によって発現されるものを含む、抗原に対する末梢自己耐性の誘導および維持に重要な役割を果たす。
「ＣＤ４＋Ｔ細胞」は、マクロファージ、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ＣＤ８リンパ球（ＣＤ８細胞）などの他の免疫細胞を刺激することによって免疫応答を調整して感染と戦うように機能するリンパ球の種類である。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原提示細胞上で見出される、ＭＨＣクラスＩＩ分子上で提示されるペプチドを認識する。
ＣＤ４＋Ｔ細胞と同様に、「ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞」は胸腺内で生成され、Ｔ細胞受容体を発現する。細胞傷害性Ｔ細胞は、典型的には１つのＣＤ８αおよび１つのＣＤ８β鎖を含む二量体共受容体ＣＤ８を発現する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ほとんどの核化細胞上に見出されるＭＨＣクラス１分子によって提示されるペプチドを認識する。ＣＤ８ヘテロ二量体は、Ｔ細胞／抗原提示細胞相互作用中にＭＨＣクラス１の保存的部分に結合する。ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、またはＣＴＬ）は、ウイルスおよび細菌を含む細胞内病原体に対する免疫防御、ならびに腫瘍監視に重要である。
「ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞」は、先天性免疫系のリンパ球であり、グループＩ先天性リンパ球（ＩＬＣ）として分類される。ＮＫ細胞は、ウイルス感染細胞を死滅させること、ならびにがんの初期兆候の検出および制御によることを含む、多様な病理学的課題に応答する。
ＩＬ－７は、リンパ球および他の免疫細胞型における様々な応答を媒介する。このような応答のためのアッセイとしては、ｐＳＴＡＴ５の刺激、細胞増殖またはＫｉ６７などの増殖マーカー、免疫細胞型比の変化、およびエフェクタータンパク質のレベルの刺激が挙げられる。
「エフェクター細胞」は、ヘルパー（ＣＤ４＋細胞）および細胞傷害（ＣＤ８＋およびＮＫ細胞）効果を媒介するリンパ球の集団を指す。エフェクター細胞としては、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、およびマクロファージ／単球などのエフェクターＴ細胞が挙げられる。
「ナイーブＴ細胞」は、骨髄で分化しており、胸腺での中枢選択の正および負のプロセスを経たＴ細胞を指す。ナイーブＴ細胞には、ナイーブ形態のヘルパーＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞）およびナイーブ細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞）が含まれる。ナイーブＴ細胞は、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）およびＣ－Ｃケモカイン受容体７型（ＣＣＲ７）の表面発現、ならびにＩＬ－７Ｒ（ＣＤ１２７）の発現、および活性化マーカーＣＤ２５、ＣＤ４４、およびＣＤ６９の不在を一般に特徴としている。
「メモリーＴ細胞」は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の両方を含むＴリンパ球のサブセットである。メモリーＴ細胞の主要な機能は、関連する抗原または病原体を体内に再導入することによって、それらの細胞の再活性化後の急速な増強された免疫応答である。
「抗原結合部分」は、抗原性決定基に特異的に結合するポリペプチド分子を指す。抗原結合部分は、例えば、サイトカインまたは第２の抗原結合部分などの、その抗原結合部分が結合される実体を、標的部位、例えば、抗原決定基を有する特定の型の腫瘍細胞または腫瘍間質に誘導することができる。抗原結合部分には、抗体およびその断片が含まれる。抗原結合部分の例としては、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含む抗体の抗原結合ドメインが挙げられる。抗原結合部分は、抗体定常領域を含むことができる。有用な重鎖定常領域は、α、δ、ε、ｙ、またはμの５つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。有用な軽鎖定常領域は、２つのアイソタイプＫおよびＡのいずれかを含むことができる。
「ポリペプチド」は、アミド結合（ペプチド結合としても知られる）によって直鎖状に連結された単量体（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の鎖を指し、生成物の特定の長さを指すものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミノ酸の鎖を指すために使用される任意の他の用語が、「ポリペプチド」の定義に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはそれらと互換的に使用され得る。「ポリペプチド」という用語はまた、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、および／または非天然アミノ酸による修飾を含む、ポリペプチドの発現後修飾の生成物を指すことが意図される。ポリペプチドは、天然の生物学的供給源に由来してもよいし、組換え技術によって産生されてもよいが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるとは限らない。ポリペプチドは、組換え方法または化学合成によることを含む、任意の方法で生成され得る。ポリペプチドは、例えば、１００個超のアミノ酸、２００超のアミノ酸、５００超のアミノ酸、１，０００超のアミノ酸、または２，０００超のアミノ酸を含むことができる。ポリペプチドは、必ずしもそのような構造を有さないが、定義された三次元構造を有し得る。定義された三次元構造を有するポリペプチドは、フォールディングと称され、定義された三次元構造を有しないが、むしろ多数の異なる立体配座を採用することができるポリペプチドは、アンフォールディングと称される。
「ポリヌクレオチド」は、単離された核酸分子または構築物、例えば、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ウイルス由来ＲＮＡ、またはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）を指す。ポリヌクレオチドは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）に見られるような、従来のホスホジエステル結合またはアミド結合などの非従来的な結合を含んでもよい。
「核酸分子」は、ポリヌクレオチドに存在するＤＮＡまたはＲＮＡ断片などの、任意の１つ以上の核酸セグメントを指す。
「ベクター」または「発現ベクター」は、「発現構築物」と同義であり、標的細胞内でそれが作動可能に会合している特定の遺伝子の発現を導入および誘導するために使用されるＤＮＡ分子を指す。ベクターは、自己複製核酸構造、ならびにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターであり得る。発現ベクターは、発現カセットを含むことができる。発現ベクターは、大量の安定したｍＲＮＡの転写を可能にする。発現ベクターが標的細胞内に入ると、遺伝子によってコードされるリボ核酸分子またはタンパク質が、細胞転写および／または翻訳機構によって産生される。発現ベクターは、本開示によって提供されるリガンドまたは結合化合物をコードするポリヌクレオチド配列を含む発現カセットを含むことができる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養」は、そのような細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞を指す。宿主細胞は、例えば、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これは、一次形質転換細胞および継代数に関係なく、一次形質転換細胞に由来する子孫を含む。
最も広い意味での「抗体」は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体、および望ましい抗原結合活性を示す抗体断片を含む、様々な抗体構造を包含する。「抗体」という用語は、Ｆａｂまたは抗ファージＡｂの発現などで「ａｂ」と略すことができる。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、またはＦａｂおよびＦｃ領域の両方を含有する重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線形抗体、ｓｃＦｖなどの一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。抗体断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびにＥ．ｃｏｌｉまたはファージなどの組換え宿主細胞による産生を含むが、これらに限定されない、種々の技術によって作製され得る。
「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」は、ＶＨ、ＣＨＩ、ＶＬ、およびＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを指し、一般に、２つの異なるポリペプチド鎖、例えば、一方の鎖にＶＨ－ＣＨｌ、および他方の鎖にＶＬ－ＣＬがある。Ｆａｂは、単離したこの領域、または二重特異性抗体との関連でのこの領域を指し得る。Ｆａｂの文脈において、Ｆａｂは、ＣｈＩドメインおよびＣＬドメインに加えて、Ｆｖ領域を含む。
「Ｆｖ」または「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」は、抗体または「Ｆａｂ」のＶＬおよびＶＨドメインを含むポリペプチドを指す。Ｆｖ領域は、Ｆａｂ（一般に、定常領域も含む２つの異なるポリペプチド）およびｓｃＦｖの両方としてフォーマットすることができ、ｖｉドメインおよびｖｈドメインは、（一般に論じられるようにリンカーと）組み合わせてｓｃＦｖを形成する。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」は、一般に本明細書で論じられるようにｓｃＦｖリンカーを使用して、可変軽鎖ドメインと共有結合し、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖドメインを形成する、可変重鎖ドメインを指す。ｓｃＦｖドメインは、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端にあるＶＬドメインといずれの配向であってもよく、逆にＶＨドメインについてであってもよい。
「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を指す。エフェクター機能としては、例えば、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）が挙げられる。
「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」または「Ｆｃ断片」は、抗体の定常領域を含むポリペプチドを指し、場合によっては、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨＩ）またはその一部の全部または一部を除外し、場合によっては、ヒンジの全部または一部をさらに除外する。したがって、Ｆｃ断片は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ２およびＣＨ３）、ＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびに任意選択で、これらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端のすべてまたは一部を指し得る。ＩｇＡおよびＩｇＭについては、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧについては、Ｆｃ鎖は、免疫グロブリンドメインＣＨ２およびＣＨ３（Ｃｙ２およびＣｙ３）、ならびに任意選択で、ＣＨＩ（Ｃｙｌ）とＣＨ２（Ｃｙ２）との間のヒンジ領域の全部または一部を含む。Ｆｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシル末端に残基Ｅ２１６、Ｃ２２６、またはＡ２３１を含むものと定義され、番号付けは、Ｋａｂａｔにおけるものと同様のＥＵインデックスに従う。例えば、１つ以上のＦｃｙＲまたはＦｃＲｎへの結合を変化させるために、Ｆｃ領域に対してアミノ酸修飾を行うことができる。ヒトＩｇＧ１のＥＵ番号付けでは、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインはアミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは２１６～２３０である。したがって、Ｆｃ鎖の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）もしくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方、またはそれらの断片を含む。Ｆｃ断片は、一般にサイズ（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）に基づいて、標準的な方法を使用して検出することができるように、別のＦｃ鎖またはＦｃ断片を有する二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有することができる。ヒトＩｇＧ Ｆｃ鎖は特に有用であり、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４由来のＦｃ鎖であり得る。
「重定常領域」は、可変重ドメインを除く、抗体またはその断片のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を指し、ヒトＩｇＧｌのＥＵ番号付けでは、アミノ酸１１８～４４７などである。
「重鎖定常領域断片」は、別の重鎖定常領域と二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有する重鎖定常領域を指す。
「免疫グロブリン」は、天然に存在する抗体の構造を有するタンパク質を指す。例えば、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンは、約１５０，０００Ｄａのヘテロ四量体糖タンパク質であり、２本の軽鎖および２本の重鎖から構成され、これらはジスルフィド結合を介してともに結合される。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。免疫グロブリンの重鎖は、α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、ｙ（ＩｇＧ）、またはμ（ＩｇＭ）と呼ばれる５つのクラスのうちの１つに割り当てられ得、そのうちのいくつかは、サブクラス、例えば、γ１（ＩｇＧ１）、γ２（ＩｇＧ２）、γ３（ＩｇＧ３）、γ４（ｇＧ４）、α１（ＩｇＡ１）、およびα２（ＩｇＡ２）にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）の２つのタイプのうちの１つに割り当てられ得る。免疫グロブリンは、基本的に、免疫グロブリンヒンジ領域を介して連結された２つのＦａｂ分子およびＦｃ鎖からなる。
「免疫複合体」は、本開示によって提供される少なくとも１つのリガンドおよび少なくとも１つの抗原結合部分を含むポリペプチド分子を指す。免疫複合体は、少なくとも１つのリガンド、および少なくとも２つの抗原結合部分を含むことができる。免疫複合体は、少なくとも１つのリガンドと、１つ以上のリンカー配列によって結合された２つの抗原結合部分と、を含むことができる。抗原結合部分は、種々の相互作用によって、および種々の構成で、リガンドに結合することができる。
「リンカー」は、ある化合物を別の化合物に結合させる部分を指す。リンカーは、リガンドリンカー、およびリガンド構築リンカーを含むことができる。リンカーは、合成リンカーであり得る。リンカーは、アミノ酸リンカーであり得る。一般に、本開示によって提供されるリンカーは、ＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒと相互作用し、ＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒに１００μＭ未満のＩＣ５０で結合し、かつ／またはＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒを完全または部分的に活性化するリガンドの能力を促進する。リンカーは、ペプチドまたは非ペプチドを含むことができる。非ペプチドリンカーとしては、例えば、アルキンおよびアジド官能基のＣｕ（Ｉ）触媒反応に由来するトリアゾール部分を含有するものが挙げられる。非ペプチドリンカーは、合成化学リンカーと称され得る。リガンドリンカーは、Ｉｌ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドなどの少なくとも１つのリガンドを、別のＩｌ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドに結合する部分を指す。リンカーは、同じリガンドであり得るか、または異なるリガンドであり得る別のリガンドに結合することができる。リンカーはまた、所望の生理学的機能を提供する１つ以上の追加の部分に結合することができる。例えば、構築リンカーは、リガンドを構築パートナーに結合させることができる。リンカーは、二価または多価であり得る。リンカーは、加水分解的に安定であってもよく、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能もしくは切断可能な結合を含んでもよい。リンカーは、リガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。
「可撓性リンカー」は、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸を含むペプチジルリンカーを指す。可撓性リンカーは、例えば、１～１００個のアミノ酸、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、グリシンおよびセリンから選択される。可撓性リンカーの例としては、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）が挙げられ、ｎは、１～２０の整数であり得る；（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）が挙げられ、ｎは、１～１０の整数であり得る；または（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）が挙げられ、ｎは、１～５の整数であり得る。（可撓性リンカーは、アミノ酸配列、例えば、（ＧＧＧＧＳ）（配列番号９３９５）、（ＧＧＧＧＳ）２（配列番号９３９６）、（ＧＧＧＧＳ）３（配列番号９３９７）、（ＧＧＧＧＳ）４（配列番号９３９８）、（ＧＧ）（配列番号９３９９）、（ＧＧＧ）（配列番号９４００）、（ＧＧＧＧＧ）（配列番号９４０１）、（ＧＧＳ）（配列番号９４０２）、（ＧＧＧＳ）（配列番号９４０３）、（ＧＧＧＧＳＧＧ）（配列番号９４０４）、（ＧＧＳ）２（配列番号９４０５）、（Ｇ）５（配列番号９４０６）、または（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）を有することができる。
「剛性リンカー」は、プロリンリッチであり、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含み得るペプチジルリンカーを指す。剛性リンカーは、例えば、１～１００個のアミノ酸、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリン、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択される。剛性リンカーは、例えば、１～１００個のアミノ酸、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリンおよびアラニンから選択される。剛性リンカーは、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）を有することができ、ｎは、１～２０の整数である。剛性リンカーは、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２２）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を有することができ、ｎは、１～１０の整数である。剛性リンカーは、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２４）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２５）を有することができ、ｎは、１～５の整数である。剛性リンカーは、配列（ＰＡ）５（配列番号９４２６）、（ＰＡ）７（配列番号９４２７）．または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）を有することができる。
「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を指す。さらに、抗体を構成するポリペプチドには、１つ以上の側鎖または末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、環状順列、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質またはタンパク質ドメインへの融合、およびペプチドタグまたは標識の付加が含まれ得る。生物学的に機能的な分子が２つ以上のタンパク質を含む場合、各タンパク質は、「モノマー」または「サブユニット」または「ドメイン」と称されてもよく、生物学的に機能的な分子は、「複合体」と称されてもよい。
「アミノ酸配列類似性」は、配列の１つ以上のアミノ酸が化学的に類似したアミノ酸に置き換えられたアミノ酸配列を指す。化学的に類似したアミノ酸の例には、（ａ）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）などの小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；（ｂ）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などのヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；（ｃ）アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）などの酸性側鎖を有するアミノ酸；（ｄ）ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などの極性中性側鎖を有するアミノ酸；（ｅ）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）などの塩基性側鎖を有するアミノ酸；（ｆ）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）などの大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；および（ｇ）フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸が挙げられる。化学的に類似したアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸または非天然アミノ酸を含み得る。
「配列類似性パーセント（％）」は、対象のリガンドおよび参照リガンドにおいて同じであるアミノ酸の数を比較することによって決定される。本開示によって提供されるリガンドは、例えば、参照リガンドとの７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を含むことができる。例えば、配列番号９００１を有する参照リガンドに基づいて、配列番号９００２～９００７を有するリガンドは、参照リガンドのアミノ酸が、アミノ酸であるアラニンで置換または置き換えられた１、２、３、４、または５個のアミノ酸のいずれかを有する。配列番号９００２～９００７を有するリガンドは、それぞれ、参照リガンドに対する９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、または７０％の配列類似性を特徴とする。
ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または二重受容体結合リガンドなどの本開示によって提供されるリガンドは、例えば、参照アミノ酸配列の１～１０個のアミノ酸、または１～５個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されるアミノ酸配列を有することができる。
例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１～５個のアミノ酸置換、１～４個、１～３個、または１～２個のアミノ酸置換を有することができる。例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１個のアミノ酸置換、２個のアミノ酸置換、３個のアミノ酸置換、４個のアミノ酸置換、または５個のアミノ酸置換を有することができる。
アミノ酸置換は、他のアミノ酸置換とは独立していてもよい。
各アミノ酸置換は、独立して、保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換であり得る。
保存的アミノ酸置換とは、以下のアミノ酸置換のうちの１つを指す：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
例えば、参照リガンドは、配列番号９０１１のアミノ酸配列を有することができる。配列番号９０１２～９０１６を有するリガンドは、配列番号９０１１を有する参照リガンドが、それぞれ、１～５個の保存的アミノ酸置換で置換された置換リガンドを表す。
本開示によって提供されるリガンドは、切断リガンドを含み得る。「切断リガンド」は、例えば、１～１０個または１～５個のアミノ酸が、対応する参照リガンドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から独立して除去されているリガンドを指す。対応する参照リガンドに由来する切断リガンドは、独立して、１～４個のアミノ酸、１～３個のアミノ酸、または１～２個のアミノ酸などの１～５個のアミノ酸を、参照リガンドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から独立して除去することができる。対応するリガンドに由来する切断リガンドは、独立して、１個のアミノ酸、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、または５個のアミノ酸を、参照リガンドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去することができる。
例えば、参照リガンドは、配列番号９０２１のアミノ酸配列を有することができる。配列番号９０２１を有する参照リガンドに由来する切断リガンドの例としては、配列番号９０２２～９０２９のアミノ酸配列を有する切断リガンドが挙げられる。
配列番号９０２２～９０２４の切断リガンドは、それぞれ、参照リガンドのＮ末端から１～３個のアミノ酸を除去し、配列番号９０２５～９０２７を有する切断結合化合物リガンドは、それぞれ、参照リガンドのＣ末端から１～３個のアミノ酸を除去し、配列番号９０２８および９０２９を有する切断リガンドは、参照リガンドのＮ末端およびＣ末端の両方からアミノ酸を除去した。
切断リガンドの別の例として、参照リガンドは、式（Ａ）のアミノ酸配列を含み得る。
式中、各－Ｘ－は、独立して、アミノ酸を表す。式（Ａ１）～（Ａ５）のアミノ酸配列は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含む参照リガンドに由来する切断リガンドの例を表す。
式中、各－Ｘ－は、独立して、アミノ酸を表す。式（Ａ１）～（Ａ５）のアミノ酸配列は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含む参照リガンドに由来する切断リガンドの例を表す。
本開示によって提供されるリガンドは、グリシンなどの１～３個の隣接アミノ酸が、独立して、参照リガンドのＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合したアミノ酸配列を含み得る。
例えば、参照リガンドは、配列番号９０３１を有することができる。配列番号９０３２～９０３４を有するリガンドは、それぞれ、参照リガンドのＮ末端に結合した１～３個のグリシンを有し、配列番号９０３５～９０３７を有するリガンドは、それぞれ、参照リガンドのＣ末端に結合した１～３個のグリシンを有し、配列番号９０３８および９０３９を有するリガンドは、参照リガンドのＮ末端およびＣ末端の両方に結合した１～２個のグリシンを有する。
本開示によって提供されるリガンドは、例えば、それぞれのリガンドのＮ末端および／またはＣ末端上の隣接グリシン基などの、１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、リガンドは、ｎが、１～１０、１～８、２～６、２～４、または２～３の整数であり得る、（Ｇ）ｎグリシン（配列番号９３８５）などの１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
「ＩＬ－２Ｒ」、「ＩＬ－２Ｒβサブユニット」、「ＩＬ－７Ｒ」、「ＩＬ－７Ｒαサブユニット」、および「Ｒγｃサブユニット」は、それぞれ、ヒトＩＬ－２Ｒ、ヒトＩＬ－２Ｒβサブユニット、ヒトＩＬ－７Ｒ、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットなどの、哺乳動物の「ＩＬ－２Ｒ」、「ＩＬ－２Ｒβサブユニット」、「ＩＬ－７Ｒ」、「ＩＬ－７Ｒαサブユニット」、および「Ｒγｃサブユニット」をそれぞれ指す。
組換え「リガンド融合タンパク質」は、リガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質、すなわち、リガンド融合パートナーのものに融合されて、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。リガンド融合タンパク質は、本開示によって提供される１つ以上のリガンドを含むことができる。リガンド融合パートナーは、リガンドがＦｃ構造の１つまたは両方のＣ末端に結合している、ＩｇＧ分子のＦｃドメインを含み得る。リガンド融合タンパク質は、リガンドを融合タンパク質パートナーに結合するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含み得、その結果、ペプチジルリンカーアミノ酸配列は、リガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しない。このようなリンカーは、構築リンカーと称される。構築リンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、コンポーネントタンパク質部分の適切なタンパク質フォールディングおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。構築リンカーは、例えば、可撓性ペプチドおよび／または剛性ペプチドを含み得る。構築リンカーは、化学的構築リンカーであり得る。
「少なくとも１つ」という表現は、「１つ以上」を指す。例えば、「少なくとも１つ」という表現は、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２を指すことができる。例えば、「少なくとも１つ」という表現は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０を指すことができる。
ここで、リガンド、リガンド結合化合物、組成物、合成方法、および使用方法の特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、および同等物を包含することが意図されている。
本開示は、二重ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ結合化合物を対象とする。二重受容体結合化合物は、（１）ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンド、ならびに／または（２）ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの両方に、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、１μＭ未満、または０．１μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドを含む二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒリガンドを含むことができる。二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒリガンドは、直鎖または分枝であり得る。二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒリガンドは、ＰＥＧまたはＦｃ断片などの構築パートナーに結合することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび別の分子に結合した少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合構築物を含むことができる。例えば、二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合構築物は、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが１つのＣＨ３ドメインに結合され、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが他のＣＨ３ドメインに結合されるヘテロ二量体Ｆｃ断片であり得る。別の例として、二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合構築物は、Ｆｃ断片のＣＨ３ドメインの一方または両方に結合した二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒリガンドを含むことができる。
本開示によって提供される二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合化合物は、例えば、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－２ＲアゴニストおよびＩＬ－７Ｒアゴニストであり得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは式（１０１）の構造を有することができる。
式中、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドを含むことができ、
Ｇは、Ｒγｃリガンドを含むことができ、
Ｌは、リガンドリンカーであり得る。
式中、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドを含むことができ、
Ｇは、Ｒγｃリガンドを含むことができ、
Ｌは、リガンドリンカーであり得る。
式（１０１）のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２ＲβリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合することができるか、またはＩＬ－２ＲβリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合することができる。
式（１０１）のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＲγｃリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合することができるか、またはＲγｃリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合することができる。
式（１０１）のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドのＣ末端またはＮ末端は、独立して、リガンドリンカーに結合することができる。
式（１０１）のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、Ｒγｃリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、かつ／またはＩＬ－２Ｒβリガンドはシステインを含むことができ、Ｒγｃリガンドはシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合する。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは式（１０２）の構造を有する。
式中、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができ、
Ｇは、Ｒγｃリガンドを含むことができ、
Ｌは、リガンドリンカーであり得る。
式中、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができ、
Ｇは、Ｒγｃリガンドを含むことができ、
Ｌは、リガンドリンカーであり得る。
式（１０２）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合することができるか、またはＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合することができる。
式（１０２）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＲγｃリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合することができるか、またはＲγｃリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合することができる。
式（１０２）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのＣ末端またはＮ末端は、独立して、リガンドリンカーに結合することができる。
式（１０２）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、Ｒγｃリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、かつ／またはＩＬ－７Ｒαリガンドはシステインを含むことができ、Ｒγｃリガンドはシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合する。
本開示によって提供されるリガンドは、ジスルフィド結合を含むことができる。例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドは、少なくとも２つのシステインを含むことができる。各リガンドの少なくとも２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して同じリガンドの別のシステインに結合することができるか、または１つのリガンドの１つ以上のシステインは、ジスルフィド結合を介して別のリガンドの１つ以上のシステインに結合することができる。
例えば、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、かつ／またはＲγｃリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して一緒に結合することができる。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してＲγｃリガンドのシステインに結合することができるか、またはＩＬ－２Ｒβリガンドの２つのシステインのそれぞれは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合することができる。例えば、式（１０３）の構造を有する二重リガンドまたは直鎖二重リガンドの一部において、
式中、－Ｘ－Ｃ１－Ｘ－Ｃ２－Ｘ－は、２つのシステイン、Ｃ１およびＣ２を有する第１のリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｘは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｙ－Ｃ３－Ｙ－Ｃ４－Ｙ－は、２つのシステイン、Ｃ３およびＣ４を有する第２のリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｙは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｌ－は、第１のリガンドおよび第２のリガンドを結合するリガンドリンカーである。第１および第２のリガンドは、独立して、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドから選択され得る。
式中、－Ｘ－Ｃ１－Ｘ－Ｃ２－Ｘ－は、２つのシステイン、Ｃ１およびＣ２を有する第１のリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｘは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｙ－Ｃ３－Ｙ－Ｃ４－Ｙ－は、２つのシステイン、Ｃ３およびＣ４を有する第２のリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｙは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｌ－は、第１のリガンドおよび第２のリガンドを結合するリガンドリンカーである。第１および第２のリガンドは、独立して、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドから選択され得る。
式（１０３）のリガンドにおいて、Ｃ１はＣ２に結合することができ、Ｃ３はジスルフィド結合を介してＣ４に結合することができ、Ｃ１はＣ３に結合することができ、Ｃ２はジスルフィド結合を介してＣ４に結合することができ、またはＣ１はＣ４に結合することができ、Ｃ２はジスルフィド結合を介してＣ３に結合することができる。
２つを超えるシステインを含有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、Ｃｙｓ１－２およびＣｙｓ３－４などの最大の活性を示すＣｙｓ－Ｃｙｓ結合（ジスルフィド架橋）の好ましいパターンを有し得、他のジスルフィドパターンは、所望の活性を示し得、有用な特性を有し得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＩＬ－２Ｒβリガンド、Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを結合するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカーを含むことができる。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＩＬ－２Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニスト、またはＩＬ－２Ｒアンタゴニストであり得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができる。
好適なＩＬ－２Ｒβリガンドの例は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０２０／００４００３４号に開示されている。
好適なＲγｃリガンドの例は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０２０／００４００３６号に開示されている。
本開示によって提供されるタンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１つ以上のタンデムリンカーによってともに結合された２つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含む。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または抗体などの構築パートナーと称される別の分子に結合された少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含むことができる。本開示によって提供される二重受容体結合化合物はまた、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドも含むことができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合することができ、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０で特異的結合部位に結合することができる化合物を含む。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－２ＲなどのＩＬ－２Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－２ＲなどのＩＬ－２Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニット、例えば、ヒトＩＬ－２Ｒβサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－２ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１００μｍ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニット、例えば、ヒトＩＬ－２Ｒβサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－２ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＴＦ－１－β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＥＣ５０を示すことができる。本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、ＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを結合するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－７Ｒアンタゴニストであり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができる。
好適なＲγｃリガンドの例は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０２０／００４００３６号に開示されている。
本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１つ以上のタンデムリンカーによってともに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または抗体などの構築パートナーと称される別の分子に結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。本開示によって提供される二重受容体結合化合物はまた、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドも含むことができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合することができ、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０で特異的結合部位に結合することができる化合物を含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲなどのＩＬ－７Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲなどのＩＬ－７Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で、ＩＬ－７Ｒαサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニット、例えば、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－７ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μｍ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－７Ｒαサブユニットのそれぞれ、およびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニット、例えば、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットのそれぞれ、およびヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供される二重受容体結合リガンドは、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができる。
二重受容体結合リガンドは、直鎖二重受容体結合リガンドまたは分枝二重受容体結合リガンドを含むことができる。
本開示によって提供される直鎖二重受容体結合リガンドは、式（１０４ａ）～（１０４ｆ）のうちのいずれか１つの構造を有することができる。
式中、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり得、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり得、
Ｇは、Ｒγｃリガンドであり得、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、リガンドリンカーであり得る。
式中、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり得、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり得、
Ｇは、Ｒγｃリガンドであり得、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、リガンドリンカーであり得る。
式（１０４ａ）～（１０４ｆ）の直鎖二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、Ｎ／Ｃ配向またはＣ／Ｎ配向で存在することができる。
式（１０４ａ）～（１０４ｆ）の直鎖二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、２つのシステインを有することができる。ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドの２つのシステインのそれぞれは、独立して、ジスルフィド結合によって互いに結合することができるか、または別のシステインに結合しなくてもよい。式（１０４ａ）～（１０４ｆ）の直鎖二重受容体結合リガンドにおいて、１つのリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介して別のリガンドのシステインに結合することができる。
本開示によって提供される分枝二重受容体結合リガンドは、式（１０５ａ）～（１０５ｄ）のいずれか１つの構造を有することができる。
式中、
ｎは、０または１であり得、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり得、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり得、
Ｇは、Ｒγｃリガンドであり得、
各Ｌ１は、独立して、リガンドリンカーであり得、
Ｌ３は、三官能性コアであり得る。
式中、
ｎは、０または１であり得、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり得、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり得、
Ｇは、Ｒγｃリガンドであり得、
各Ｌ１は、独立して、リガンドリンカーであり得、
Ｌ３は、三官能性コアであり得る。
式（１０５ａ）～（１０５ｅ）の分枝二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、Ｎ／Ｃ配向またはＣ／Ｎ配向において三官能性コアに結合することができる。
式（１０５ａ）～（１０５ｅ）の分枝二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは２つのシステインを含むことができ、かつ／または２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、かつ／またはＲγｃリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができる。
分枝二重受容体結合リガンドは、別の部分、例えば、三量体コア（式（１０５ｂ））を介して、ＩＬ－７Ｒαリガンド（式（１０５ｃ））を介して、ＩＬ－２Ｒβリガンド（式（１０５ｄ））を介して、またはＲγｃリガンド（式（１０５ｅ））を介して結合することができる。
本開示によって提供される分枝二重受容体結合リガンドは、式（１０６ａ）～（１０６ｂ）のいずれか１つの構造を有することができる。
式中、
ｎは、０または１であり、
ａ、ｂ、およびｇのそれぞれは、独立して、１～３の整数であり、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ｇは、Ｒγｃリガンドであり、
各Ｌ１は、独立して、分枝リガンドリンカーであり、
Ｌ３は、多官能性コアである。
式中、
ｎは、０または１であり、
ａ、ｂ、およびｇのそれぞれは、独立して、１～３の整数であり、
Ａは、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｂは、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ｇは、Ｒγｃリガンドであり、
各Ｌ１は、独立して、分枝リガンドリンカーであり、
Ｌ３は、多官能性コアである。
式（１０６ａ）～（１０６ｂ）の分枝二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、Ｎ／Ｃ配向またはＣ／Ｎ配向において三量体コアに結合することができる。
式（１０６ａ）～（１０６ｂ）の分枝二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができ、かつ／またはＲγｃリガンドは２つのシステインを含むことができ、２つのシステインはジスルフィド結合を介して一緒に結合することができる。
分枝二重受容体結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、分枝リガンドコアに、直接的に、または分枝リガンドリンカーを介して、それぞれのリガンドのＮ末端を介して、もしくはＣ末端を介して、共有結合することができる。
例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれのＮ末端は、分枝リガンドリンカーに共有結合することができ、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれのＣ末端は、分枝リガンドリンカーに共有結合することができ、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端、ＩＬ－２ＲβリガンドのＮ末端もしくはＣ末端、およびＲγｃリガンドのＮ末端もしくはＣ末端は、分枝リガンドリンカーに共有結合することができ、またはＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端、ＩＬ－２ＲβリガンドのＮ末端もしくはＣ末端、およびＲγｃリガンドのＮ末端もしくはＣ末端は、分枝リガンドリンカーに共有結合することができる。
分枝多官能性リガンドの多官能性コアは、分枝リガンドコアに結合したＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドの数の合計と同等の官能性を有することができる。例えば、分枝多官能性リガンドは、３、４、５、６、７、８、または９個の官能性を有することができ、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができる。
分枝リガンドのコアは、アミノ酸、非アミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
分枝リガンドのコアは、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドに結合するように構成された３～６個のアームなどの３つ以上のアームを含むことができる。
アームは、炭素原子などの共通の原子から、環状部分などの共通の部分から延びることができるか、または直鎖または分枝骨格などの共通の骨格から延びることができる。
分枝リガンドのコアは、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドの、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒのそれぞれの結合部位への結合を促進するように構成することができる。例えば、分枝リガンドのコアは、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドの、それぞれ、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニット、ならびにＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットへの結合を促進するように構成することができる。例えば、分枝リガンドのコアは、分枝二重受容体結合リガンドによるＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成することができる。例えば、分枝リガンドのコアは、ＴＦ－１－７α細胞においてＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ媒介性ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するように構成することができる。
分枝リガンドのコアは、例えば、以下の構造のうちの１つを有することができる。
本開示によって提供される分枝リガンドは、ジスルフィド結合を含むことができる。例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、および／またはＲγｃリガンドは、少なくとも２つのシステインを含むことができる。分枝リガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介して分枝リガンドの別のシステインに結合することができる。ＩＬ－２Ｒβリガンドの少なくとも２つのシステインのそれぞれは、ＩＬ－２Ｒβリガンドの別のシステインに結合することができるか、またはＩＬ－７ＲαリガンドのシステインもしくはＲγｃリガンドのシステインに結合することができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドの少なくとも２つのシステインのそれぞれは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの別のシステインに結合することができるか、またはＩＬ－２ＲβリガンドのシステインもしくはＲγｃリガンドのシステインに結合することができる。Ｒγｃリガンドの少なくとも２つのシステインのそれぞれは、Ｒγｃリガンドの別のシステインに結合することができるか、またはＩＬ－２ＲβリガンドのシステインもしくはＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインに結合することができる。
分枝リガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して一緒に共有結合することができ、ＩＬ－２Ｒβリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して一緒に共有結合することができ、Ｒγｃリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して一緒に共有結合することができる。
例えば、式（１０７）の構造を有する分枝リガンドにおいて、
式中、Ｌ３は、分枝リガンドの三官能性コアであり、－Ｘ－Ｃ１－Ｘ－Ｃ２－Ｘは、２つのシステイン、Ｃ１およびＣ２を有するＩＬ－２Ｒβリガンドのアミノ酸配列を表し、－Ｙ－Ｃ３－Ｙ－Ｃ４－Ｙは、２つのシステイン、Ｃ３およびＣ４を有するＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列を表し、－Ｚ－Ｃ５－Ｚ－Ｃ６－Ｚは、２つのシステイン、Ｃ５およびＣ６を有するＲγｃリガンドを表す。
式中、Ｌ３は、分枝リガンドの三官能性コアであり、－Ｘ－Ｃ１－Ｘ－Ｃ２－Ｘは、２つのシステイン、Ｃ１およびＣ２を有するＩＬ－２Ｒβリガンドのアミノ酸配列を表し、－Ｙ－Ｃ３－Ｙ－Ｃ４－Ｙは、２つのシステイン、Ｃ３およびＣ４を有するＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列を表し、－Ｚ－Ｃ５－Ｚ－Ｃ６－Ｚは、２つのシステイン、Ｃ５およびＣ６を有するＲγｃリガンドを表す。
例えば、式（１０７）の分枝リガンドにおいて、Ｃ１はジスルフィド結合を介してＣ２に結合することができ、Ｃ３はジスルフィド結合を介してＣ４に結合することができ、Ｃ５はジスルフィド結合を介してＣ６に結合することができる。
式（１０７）の分枝リガンドにおいて、Ｃ１は、ジスルフィド結合を介してＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６に結合することができ、Ｃ２は、ジスルフィド結合を介してＣ１、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６に結合することができ、Ｃ３は、ジスルフィド結合を介してＣ１、Ｃ２、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６に結合することができ、Ｃ４は、ジスルフィド結合を介してＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、もしくはＣ６に結合することができ、Ｃ５は、ジスルフィド結合を介してＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、もしくはＣ６に結合することができ、かつ／またはＣ６は、ジスルフィド結合を介してＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、もしくはＣ５に結合することができる。
本開示によって提供される分枝リガンドは、例えば、Ｃ１がＣ２に結合され、Ｃ３がＣ４に結合され、Ｃ５がＣ６に結合される分枝リガンドなどの、最大の活性を示すシステイン－システイン結合（ジスルフィド架橋）の好ましいパターンを有することができるか、または他のジスルフィドパターンは、所望の活性を示し、有用な特性を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つ、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、または前述の配列のうちのいずれかに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列のＩＬ－２Ｒβリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ－２Ｒβサブユニットに、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ－２Ｒβサブユニットに、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、哺乳動物ＩＬ－２Ｒβサブユニットに、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、哺乳動物ＩＬ－２Ｒβサブユニットに、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２ＲのヒトＲγｃサブユニットのそれぞれに、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で結合することができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２ＲのヒトＲγｃサブユニットのそれぞれに、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で結合することができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニットに、１００μＭ超、１ｍＭ超、１０ｍＭ超、または１００ｍＭ超のＩＣ５０で結合することができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ヒトＩＬ－２Ｒαサブユニットに対するＩＬ－２ＲβリガンドのＩＣ５０より少なくとも１０倍大きい、少なくとも５０倍大きい、少なくとも１００倍大きい、少なくとも５００倍大きい、または少なくとも１，０００倍大きいＩＣ５０でヒトＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）、または式（１ｃ）のアミノ酸配列（配列番号４）を有することができる。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５はＡであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｇであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の１１段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）、式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）、または式（１ｃ）のアミノ酸配列（配列番号４）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の８段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され得、
Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択され得る。
Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ｑ、Ｅ、およびＤから選択され得、
Ｘ７は、Ｖ、Ｌ、およびＩから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｌ、Ｖ、Ｉ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌ、Ｉ、およびＦから選択され得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｅ、Ｄ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ａ、Ｐ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、ＩおよびＬから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｍ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｅ、Ｄ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ａであり得、
Ｘ６は、Ａ、Ｐ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、ＩおよびＬから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５～１６４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１～１６４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１～１６４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１～１６４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１～１６４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１～１６４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１～１６４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１～１６４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１～１６４のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１～１６４のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号１～１６４のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号１～１６４のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号５～１６４のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６７）、または式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１６８）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＱから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択され得、
Ｘ４は、Ｌ、Ｐ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｇ、およびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、ＤおよびＷから選択され得、
Ｘ９は、ＰおよびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＱから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択され得、
Ｘ４は、Ｌ、Ｐ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｇ、およびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、ＤおよびＷから選択され得、
Ｘ９は、ＰおよびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｖであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｗであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７はＰであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の４段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ７の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ２は、Ｉ、およびＭから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｌ、およびＮから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｐであり得、
Ｘ１０は、ＤおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、ＬおよびＱから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ２は、Ｉ、およびＭから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｌ、およびＮから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｐであり得、
Ｘ１０は、ＤおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、ＬおよびＱから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１６９～１８４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号１６５～１８４のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号１６４～１８４のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１６９～１８４のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号１６５）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１６６）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１６７）、または式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１６８）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性または中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る；
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、極性中性または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性または中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る；
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、およびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、ＩおよびＭから選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｖであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、ＤおよびＱから選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｗであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９はＰであり得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の７段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１１の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２）～（２ｃ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＭから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｐであり得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＭから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｐであり得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８５）、式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８６）、または式（３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１８７）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、ＨおよびＱから選択され得、
Ｘ３は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｌ、およびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｉ、およびＳから選択され得、
Ｘ１２は、ＡおよびＭから選択され得る。
Ｘ１は、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、ＨおよびＱから選択され得、
Ｘ３は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｌ、およびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｉ、およびＳから選択され得、
Ｘ１２は、ＡおよびＭから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８５）、式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８６）、または式（３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１８７）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号１８５）、式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８６）、または式（３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１８７）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、ＶおよびＩから選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｇであり得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、ＱおよびＤから選択され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の６段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ８の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（３）～（３ｂ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＶおよびＩから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択され得、
Ｘ８は、ＱおよびＤから選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＶおよびＩから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、Ｖ、Ｌ、Ｆ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｖ、およびＦから選択され得、
Ｘ８は、ＱおよびＤから選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１８８～１９６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号１８５～１９６のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１８８～１９６のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（４）のアミノ酸配列（配列番号１９７）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｉ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＩから選択され得、
Ｘ６は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｃ、Ｄ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ．Ｆ．Ｌ．Ｍ．Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｉ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＩから選択され得、
Ｘ６は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｃ、Ｄ、Ｉ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ．Ｆ．Ｌ．Ｍ．Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｖであり得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｇであり得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄであり得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｉ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｃ、Ｄ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄであり得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｃ、Ｆ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＬおよびＶから選択され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の１２段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（４）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、Ｄであり得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、Ｉ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、Ｄであり得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１９８～２１２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号１９７～２１２のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号１９８～２１２のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合した。
ＩＬ－２βリガンドは、配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号２１３～２１９のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する。
ＩＬ－２βリガンドは、式（５）のアミノ酸配列（配列番号２２０）、式（５ａ）のアミノ酸配列（配列番号２２１）、式（５ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２２２）、式（５ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２２３）、式（５ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２２４）、式（５ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２２５）、式（５ｆ）のアミノ酸配列（配列番号２２６）、または式（５ｇ）のアミノ酸配列（配列番号２２７）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、極性／中性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、酸性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、極性／中性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、酸性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｗであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、アミノ酸から選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｌであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｙであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｄであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｐであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、ＨおよびＷから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｈであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｗであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｍであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ａであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｑであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｇであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｅであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｌであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｄであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｌであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の３１段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１８の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｒ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｈであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｈであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｒであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｒであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｐであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｐであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｖ Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｗであり得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＭから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｄであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｗであり得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＭから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｄであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｗであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｙであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｄであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｐであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｆ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｗであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、ＩおよびＭから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｍであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ａであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｎ、およびＲから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｑであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｇであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｅであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｌであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｄであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｌであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｄであり得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の４２段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１８の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＭから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＭから選択され得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄであり得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｗであり得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｑであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄであり得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（５）～（５ｇ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｄであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄであり得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｍであり得、
Ｘ８は、Ａであり得、
Ｘ９は、Ｈ、Ｋ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｄであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｄであり得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２２８～４５７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号２２０～４５７のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号２２８～４５７のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する。
ＩＬ－２βリガンドは、式（６）のアミノ酸配列（配列番号４５８）、式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号４５９）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号４６０）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号４６１）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号４６２）、または式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号４６３）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、塩基性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、塩基性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、アミノ酸から選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｗであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３はＹであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４はＰであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｗであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６はＭであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７はＡであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、ＫおよびＲから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８はＱであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｅであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３はＤであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の２７段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１５の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＮおよびＱから選択され得、
Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＮおよびＱから選択され得、
Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｅ、Ｄ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、ＷおよびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、ＷおよびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、ＷおよびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、ＷおよびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１２は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｑであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｑであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｑであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｑであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｌであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｑであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｑであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｌであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｑであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｑであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｑであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、ＨおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｗであり得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、Ｐであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｍであり得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｑであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、ＤおよびＥから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号４６４～５５７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号４７８～５５７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号４５８～５５７のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
配列番号４６４～５５７のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５５８～５７２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有し得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（７）のアミノ酸配列（配列番号５７５）、式（７ａ）のアミノ酸配列（配列番号５７６）、式（７ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５７７）、式（７ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５７８）、式（７ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５７９）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＳから選択され得、
Ｘ４は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｇ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｒ Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＳから選択され得、
Ｘ４は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｇ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｒ Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｗであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｋ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｐであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｗであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得る
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ａであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｑであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｌであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９はＧであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｌであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｌであり得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の１７段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１４の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｋ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｐであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ａであり得、
Ｘ７は、Ｑであり得、
Ｘ８は、Ｌであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｋ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｐであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ａであり得、
Ｘ７は、Ｑであり得、
Ｘ８は、Ｌであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（７）～（７ｄ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｗであり得、
Ｘ２は、Ｋ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｐであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ａであり得、
Ｘ７は、Ｑであり得、
Ｘ８は、Ｌであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｗであり得、
Ｘ２は、Ｋ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｐであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ａであり得、
Ｘ７は、Ｑであり得、
Ｘ８は、Ｌであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、ＤおよびＥから選択され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５８０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合した、配列番号５７５～６５５のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（８）のアミノ酸配列（配列番号６６１）、式（８ａ）のアミノ酸配列（配列番号６６２）、式（８ｂ）のアミノ酸配列（配列番号６６３）、式（８ｃ）のアミノ酸配列（配列番号６６４）、式（８ｄ）のアミノ酸配列（配列番号６６５）、式（８ｅ）のアミノ酸配列（配列番号６６６）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｇ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＸから選択され得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ Ｓ、Ｔ Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｇ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＸから選択され得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ Ｓ、Ｔ Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｇ、Ｒ、およびＷから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、ＦおよびＷから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ４は、ＤおよびＰから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、Ａであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｑであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０はＧであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｅであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＬおよびＶから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｌであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｄであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｌであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＶから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｐ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６はＧであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７はＧであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の３１段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１７の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１２は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＶから選択され得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｐ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｌ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１２は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＶから選択され得、
Ｘ１６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｐ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｇ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｑであり得、
Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｅであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧから選択され得、
Ｘ１６は、Ｇであり得、
Ｘ１７は、Ｇであり得る。
Ｘ１は、Ｇ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、Ｑであり得、
Ｘ９は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｅであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｄであり得、
Ｘ１４は、Ｌであり得、
Ｘ１５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧから選択され得、
Ｘ１６は、Ｇであり得、
Ｘ１７は、Ｇであり得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号６６７～８９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号６６１～８９１のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合した、配列番号６６７～８９１のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、式（９）のアミノ酸配列（配列番号９００）、式（９ａ）のアミノ酸配列（配列番号９０１）、式（９ｂ）のアミノ酸配列（配列番号９０２）、式（９ｃ）のアミノ酸配列（配列番号９０３）、式（９ｄ）のアミノ酸配列（配列番号９０４）、式（９ｅ）のアミノ酸配列（配列番号９０５）、または式（９ｆ）のアミノ酸配列（配列番号９０６）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ．Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、およびＬから選択され得、
Ｘ１６は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ１７は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ Ｖ、およびＷから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ．Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、およびＬから選択され得、
Ｘ１６は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ１７は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｗであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｆであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ７は、ＦおよびＬから選択され得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ８は、Ａであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｋであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｖであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｄであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｆであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、Ｘ１８は、Ｗであり得る。
式（９）～（９ｆ）のＩＬ－２Ｒβリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドは、直前の１３段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１８の任意の組み合わせによって定義され得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号９０７～９２６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号９００～９２６のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合した、配列番号９０７～９２６のうちのＩＬ－２Ｒβリガンド。
配列番号５７５～６５５、６６１～８９１、および９００～９２６のうちのいずれか１つの特定のＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号５７５～６５５、６６１～８９１、および９００～９２６のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－２Ｒβリガンド、または配列番号５７５～６５５、６６１～８９１、および９００～９２６のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０で、ｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合することができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭのＩＣ５０で、ｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合した、配列番号５７５～６５５、６６１～８９１、および９００～９２６のうちの特定のＩＬ－２Ｒβリガンド。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号９３０～９３９のうちのいずれかのアミノ酸配列を有し得る。
本開示によって提供される特定のＩＬ－２Ｒβリガンドは、ＩＬ－２が結合するＩＬ－２Ｒβサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位に結合することができる。
配列番号１５４、１８０、および２０９を有するＩＬ－２Ｒβリガンドは、ＩＬ－２Ｒβに結合するＩＬ－２と競合的に結合せず、これらの化合物に対するＩＬ－２Ｒβリガンド結合部位がＩＬ－２のものとは異なることを示す。ＩＬ－２Ｒβリガンドのこの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位に結合する。
ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられ得る。（１）ＩＬ－２Ｒβリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－２Ｒβサブユニット上の各特異的結合部位に結合する；（２）群内のＩＬ－２Ｒβリガンドのそれぞれは、群内の他のＩＬ－２Ｒβリガンドのそれぞれと、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合する；（３）配列番号２１９のアミノ酸配列を有するペプチドは、ＩＬ－２Ｒβリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位への結合について競合しない；かつ（４）配列番号１５４、１８０、および２０９を有するＩＬ－２Ｒβリガンドは、ＩＬ－２Ｒβに結合するＩＬ－２と競合的に結合せず、このＩＬ－２Ｒβリガンド結合部位は、ＩＬ－２のものとは異なることを示す。
ＩＬ－２Ｒβリガンドの群は、配列番号１５４、１８０、および２０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する少なくともＩＬ－２Ｒβリガンドを含む。
これらのＩＬ－２ＲβリガンドについてのＩＬ－２Ｒβサブユニットの特異的結合部位は、例えば、実施例３８に記載される競合的結合アッセイを使用して特徴付けることができる。
配列番号９５０１～９６０９を有するアミノ酸配列は、本発明によるアミノ酸配列の範囲から除外される。他の点では、配列番号９５０１～９６０９のうちのいずれか１つを包含するアミノ酸配列の属または亜属では、配列番号９５０１～９６０９のアミノ酸配列は、その属または亜属の範囲内に含まれない。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つ、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列のＲγｃリガンドを含む。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲのヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、式（１１）のアミノ酸配列（配列番号１００１）、式（１１ａ）のアミノ酸配列（配列番号１００２）、式（１１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１００３）、または式（１１ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１００４）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｙ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｅ、Ｇ、Ｎ、ＳおよびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｙ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｅ、Ｇ、Ｎ、ＳおよびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｇであり得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｗであり得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１３段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＮから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＮから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１００５～１０２９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１００１～１０２９のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１００５～１０２９のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１１）のアミノ酸配列（配列番号１００１）、式（１１ａ）のアミノ酸配列（配列番号１００２）、式（１１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１００３）、または式（１１ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１００４）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ヒドロキシル含有側鎖および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ヒドロキシル含有側鎖および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、極性中性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｇであり得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｗであり得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１３段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＧおよびＮから選択され得、
Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＧおよびＮから選択され得、
Ｘ８は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１１）～（１１ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｑであり得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｖであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ３は、Ｑであり得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｖであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、式（１２）のアミノ酸配列（配列番号１０３０）、式（１２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０３１）、式（１２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０３２）、または式（１２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１０３３）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇ、Ｔ、Ｑ、およびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇ、Ｔ、Ｑ、およびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｇであり得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｗであり得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１２段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｑ、およびＮから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、式（１２）のアミノ酸配列（配列番号１０３０）、式（１２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０３１）、式（１２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０３２）、または式（１２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１０３３）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖、ヒドロキシル含有側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖、酸性側鎖、または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｇであり得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｗであり得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１２段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＮから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｅ、Ｇ、Ｑ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｍ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｅ、Ｇ、Ｑ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｃ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
式（１２）～（１２ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｖであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｖであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、Ｗであり得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０３４～１０６１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１０３０～１０６１のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１０３４～１０６１のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１３）のアミノ酸配列（配列番号１０６２）、式（１３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０６３）、または式（１３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０６４）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＬから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ７は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｅ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｃ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＬから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ７は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｅ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｃ、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｃ、Ｄ、Ｇ、Ｈから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、ＤおよびＦから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｓであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｇであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｅであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｗであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＤおよびＧから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１３は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１３段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１３の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ２は、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＦから選択され得、
Ｘ４は、Ｓであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｅであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、ＤおよびＧから選択され得、
Ｘ１３は、ＳおよびＴから選択され得る。
Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ２は、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＦから選択され得、
Ｘ４は、Ｓであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｅであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、ＤおよびＧから選択され得、
Ｘ１３は、ＳおよびＴから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０６５～１０７４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１０６２～１０７４のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１０６５～１０７２のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１３）のアミノ酸配列（配列番号１０６２）、式（１３ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０６３）、または式（１３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０６４）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、酸性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、酸性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、アミノ酸から選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、ＤおよびＦから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｓであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、アミノ酸から選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｇであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｅであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｗであり得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＤおよびＧから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１３は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１３段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１３の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１３）～（１３ｂ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＦから選択され得、
Ｘ４は、Ｓであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｅであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、ＤおよびＧから選択され得、
Ｘ１３は、ＳおよびＴから選択され得る。
Ｘ１は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＦから選択され得、
Ｘ４は、Ｓであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｅであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、ＤおよびＧから選択され得、
Ｘ１３は、ＳおよびＴから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、式（１４）のアミノ酸配列（配列番号１０７５）、式（１４ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０７６）、式（１４ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０７７）、または式（１４ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１０７８）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ｄ、Ｇ、Ｉ、およびＱから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ｄ、Ｇ、Ｉ、およびＱから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、ＤおよびＱから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｌであり得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、ＥおよびＱから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｓであり得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１１段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１１の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｌであり得、
Ｘ５は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１０は、Ｓであり得、
Ｘ１１は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｌであり得、
Ｘ５は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１０は、Ｓであり得、
Ｘ１１は、ＮおよびＱから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｄ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｄ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＱから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｆ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｎ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＳから選択され得、
Ｘ５は、Ｌであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｘ１は、ＤおよびＱから選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ３は、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、ＤおよびＳから選択され得、
Ｘ５は、Ｌであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、ＮおよびＱから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０７９～１０８７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１０７５～１０８７のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１０７９～１０８７のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１４）のアミノ酸配列（配列番号１０７５）、式（１４ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０７６）、式（１４ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０７７）、または式（１４ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１０７８）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、アミノ酸から選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、アミノ酸から選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｌであり得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＱおよびＮから選択され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１２段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１１の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１４）～（１４ｃ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択され得、
Ｘ５は、Ｌであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、ＱおよびＮから選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、およびＳから選択され得、
Ｘ５は、Ｌであり得、
Ｘ６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ７は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、ＱおよびＮから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０８８～１１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１０７５～１０７８および１０８８～１１０５のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１０８８～１１０５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１５）のアミノ酸配列（配列番号１１０６）または式（１５ａ）のアミノ酸配列（配列番号１１０７）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、塩基性側鎖および酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、塩基性側鎖および酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｒ、Ｋ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＦおよびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｒであり得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１０は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｙであり得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、ＦおよびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｒであり得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１０は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｙであり得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、ＦおよびＹから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｉ、Ｖ、およびＬから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｉであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｍ、Ｌ、Ｙ、およびＩから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、およびＹから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｙであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｒ、Ｋ、Ｄ、およびＥから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｒであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、アミノ酸から選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｇであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｅであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｆ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｆであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｙであり得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１８段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＦおよびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ３は、Ｍ、Ｌ、Ｙ、およびＩから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｒであり得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｙであり得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、ＦおよびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ３は、Ｍ、Ｌ、Ｙ、およびＩから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｒであり得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｙであり得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｃ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｆ、Ｌ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｃ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１はＦおよびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｍ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ．、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＶおよびＹから選択され得る。
Ｘ１はＦおよびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｍ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｈ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ．、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＶおよびＹから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆであり得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｍ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｙであり得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＶおよびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｆであり得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｍ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１０は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｙであり得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＶおよびＹから選択され得る。
式（１５）～（１５ａ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｆであり得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｒであり得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１１は、Ｙであり得る。
Ｘ１は、Ｆであり得、
Ｘ２は、Ｉであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ｒであり得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｇであり得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、Ｆであり得、
Ｘ１１は、Ｙであり得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１１０８～１１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１１０６～１１１９のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１１０８～１１１９のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１６）のアミノ酸配列（配列番号１１２０）、式（１６ａ）のアミノ酸配列（配列番号１１２１）、式（１６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１１２２）、式（１６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１１２３）、または式（１６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１１２４）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性または極性中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖またはヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖または塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｒ、Ｋ、およびＨから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｒ、Ｋ、およびＨから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｋ、Ｍ、Ｎ、およびＫから選択され得、
Ｘ２は、Ｍ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｎ、Ｙ、およびＬから選択され得、
Ｘ４は、Ｋであり得、
Ｘ５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｙ、およびＮから選択され得、
Ｘ６は、Ｔ、Ｎ、およびＳから選択され得、
Ｘ７は、ＰおよびＡから選択され得、
Ｘ８は、Ｓ、Ｒ、Ｆ、およびＬから選択され得、
Ｘ９は、Ｑ、Ｓ、Ｅ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ｓ、Ｑ、およびＡから選択され得、
Ｘ１１は、Ｖ、Ｓ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｋ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ１３は、ＦおよびＬから選択され得る。
Ｘ１は、Ｋ、Ｍ、Ｎ、およびＫから選択され得、
Ｘ２は、Ｍ、Ｌ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｎ、Ｙ、およびＬから選択され得、
Ｘ４は、Ｋであり得、
Ｘ５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｙ、およびＮから選択され得、
Ｘ６は、Ｔ、Ｎ、およびＳから選択され得、
Ｘ７は、ＰおよびＡから選択され得、
Ｘ８は、Ｓ、Ｒ、Ｆ、およびＬから選択され得、
Ｘ９は、Ｑ、Ｓ、Ｅ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ｓ、Ｑ、およびＡから選択され得、
Ｘ１１は、Ｖ、Ｓ、Ｇ、Ｌ、およびＮから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｋ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ１３は、ＦおよびＬから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、ＬおよびＭから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｌであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｎであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｋであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｓであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｐであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｓであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、ＳおよびＴから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｓであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｓであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｉ、Ｖ、Ｒ、およびＫから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＩおよびＶから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＲおよびＫから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１３は、ＦおよびＬから選択され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｌであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の１９段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１３の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｌであり得、
Ｘ３は、Ｎであり得、
Ｘ４は、Ｋであり得、
Ｘ５は、ＷおよびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｓであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｓであり得、
Ｘ９は、Ｓであり得、
Ｘ１０は、Ｓ Ｔであり得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉであり得、
Ｘ１３は、Ｆであり得る。
Ｘ１は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｌであり得、
Ｘ３は、Ｎであり得、
Ｘ４は、Ｋであり得、
Ｘ５は、ＷおよびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｓであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｓであり得、
Ｘ９は、Ｓであり得、
Ｘ１０は、Ｓ Ｔであり得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｉであり得、
Ｘ１３は、Ｆであり得る。
式（１６）～（１６ｄ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ２は、Ｌであり得、
Ｘ３は、Ｎであり得、
Ｘ４は、Ｋであり得、
Ｘ６は、Ｓであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｓであり得、
Ｘ９は、Ｓであり得、
Ｘ１０は、Ｓであり得、
Ｘ１２は、Ｉであり得、
Ｘ１３は、Ｆであり得る。
Ｘ２は、Ｌであり得、
Ｘ３は、Ｎであり得、
Ｘ４は、Ｋであり得、
Ｘ６は、Ｓであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｓであり得、
Ｘ９は、Ｓであり得、
Ｘ１０は、Ｓであり得、
Ｘ１２は、Ｉであり得、
Ｘ１３は、Ｆであり得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１１２５～１１３０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１１２０～１１３０のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合することができる。
配列番号１１２５～１１３０のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（１７）（配列番号１１３１）、式（１７ａ）（配列番号１１３２）、式（１７ｂ）（配列番号１１３３）、式（１７ｃ）（配列番号１１３４）、式（１７ｄ）（配列番号１１３５）、または式（１７ｅ）（配列番号１１３６）のアミノ酸配列を含み得る。
式中、
Ｘ１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４はＡ、Ｉ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＧおよびＲから選択され得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４はＡ、Ｉ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＧおよびＲから選択され得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択され得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択され得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、ＦおよびＷから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｑであり得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
Ｘ１は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｑであり得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１６は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｖであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｗであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｇであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｖであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｅであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｌであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｗであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｌであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｅであり得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、Ｒγｃリガンドは、直前の２８段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１８の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（１７）～（１７ｅ）のＲγｃリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｖであり得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＱから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、Ｗであり得、
Ｘ９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｅであり得、
Ｘ１３は、Ｌであり得、
Ｘ１４は、Ｗであり得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅであり得、
Ｘ１７は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１１３７～１２１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１１３１～１２１５のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
配列番号１１３７～１２１５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つを有することができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
Ｒγｃリガンドは、配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つのＲγｃリガンド、配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つの切断Ｒγｃリガンド、または配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つの置換Ｒγｃリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
配列番号１６０１～１６１３のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供される特定のＲγｃリガンドは、ＩＬ－２またはＩＬ－７が結合するＲγｃサブユニット上のＲγｃ結合部位とは異なる、Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合することができる。
これらのＲγｃリガンドは、ＩＬ－２またはＩＬ－７との特異的Ｒγｃ結合部位への結合について競合せず、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの検出可能な結合を有さず、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられ得る。（１）Ｒγｃリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合する；（２）群内のＲγｃリガンドは、群内の他のＲγｃリガンドのそれぞれと、Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合する；かつ（３）群内のＲγｃリガンドは、配列番号１１２８のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドと、特異的結合部位への結合について競合しない。
配列番号１５４のアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、結合部位への結合についてＲγｃリガンドの群と競合しない。
Ｒγｃリガンドの群は、配列番号１０１１、１０２１、１０３４、１０７１、１０７９、および１１０９のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドを含む。
Ｒγｃリガンドの群内のＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合することができ、１００μＭ超のＩＣ５０でＲαサブユニットに結合することができる。
これらのＲγｃリガンドについてのＲγｃサブユニットの特異的結合部位は、例えば、実施例４０に記載される競合的結合アッセイを使用して特徴付けることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つ、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、または配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、１ｎＭ～１μＭ、または１０ｎＭ～１μＭのＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、１ｎＭ～１μＭ、または１０ｎＭ～１μＭのＩＣ５０で、哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２１）～（２９ｃ）のうちのいずれか１つによって包含されるアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、独立して、以下の保存的置換のうちの１つ以上を有する配列番号２０１１～２４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸；セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸；アスパラギン酸（Ｄ）、またはグルタミン酸（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸；ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸；アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸；イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸；ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を有し得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー１ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２１）のアミノ酸配列（配列番号２００１）、式（２１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２００２）、または式（２１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２００３）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、ＨおよびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｈであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｗであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５はＤであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｌであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｅであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｔであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｌであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ａ、Ｍ、およびＬから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌであり得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ａ、ＳおよびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＳおよびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２０段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ３は、ＨおよびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｍ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ａ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ３は、ＨおよびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｍ、およびＬから選択され得、
Ｘ１１は、Ａ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ３は、Ｈであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｌであり得、
Ｘ７は、Ｅであり得、
Ｘ８は、Ｔであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、ＳおよびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ３は、Ｈであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｌであり得、
Ｘ７は、Ｅであり得、
Ｘ８は、Ｔであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、ＳおよびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２１）～（２１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｈであり得、
Ｘ４は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｈであり得、
Ｘ４は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００４～２００８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２００１～２００８のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２００４～２００８のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００９～２００２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー２ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２２）のアミノ酸配列（配列番号２００９）、式（２２ａ）のアミノ酸配列（配列番号２０１０）、式（２２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２０１１）、式（２２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２０１２）、または式（２２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２０１３）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、酸性側鎖を含むアミノ酸、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、酸性側鎖を含むアミノ酸、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｄ、Ｉ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、ＤおよびＶから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｄ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、ＬおよびＷから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｄ、Ｒ、およびＴから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＴから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｌであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６はＤであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７はＰであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｇであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、ＧおよびＳから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１はＱであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＶから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＡおよびＶから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｗであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｆであり得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２６段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１４の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、ＬおよびＷから選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、アミノ酸であり得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸であり得、
Ｘ１２は、アミノ酸であり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、およびＷから選択され得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得る。
Ｘ１は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、ＬおよびＷから選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、ＬおよびＭから選択され得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、アミノ酸であり得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸であり得、
Ｘ１２は、アミノ酸であり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、およびＷから選択され得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得る。
式（２２）～（２２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ｌであり得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、アミノ酸であり得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸であり得、
Ｘ１２は、アミノ酸であり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、Ｌであり得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、Ｐであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、アミノ酸であり得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、アミノ酸であり得、
Ｘ１２は、アミノ酸であり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０１４～２０２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２００９～２０２１のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０１４～２０２１のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー３Ａ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２３）のアミノ酸配列（配列番号２０２２）、式（２３ａ）のアミノ酸配列（配列番号２０２３）、式（２３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２０２４）、式（２３ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２０２５）、または式（２３ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２０２６）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖を含むアミノ酸、ヒドロキシル側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、酸性側鎖を含むアミノ酸、ヒドロキシル側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｌであり得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、ＦおよびＩから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、ＧおよびＮから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、ＫおよびＲから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、ＬおよびＶから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｒであり得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２１段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１３の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｌであり得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＦおよびＩから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、ＧおよびＮから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｒであり得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
Ｘ１は、Ｌであり得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＦおよびＩから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、ＧおよびＮから選択され得、
Ｘ９は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ１１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｒであり得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｌであり得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＦおよびＩから選択され得、
Ｘ７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され得、
Ｘ８は、ＧおよびＮから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ１１は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｒであり得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
Ｘ１は、Ｌであり得、
Ｘ２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＦおよびＩから選択され得、
Ｘ７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され得、
Ｘ８は、ＧおよびＮから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ１０は、ＫおよびＲから選択され得、
Ｘ１１は、ＬおよびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｒであり得、
Ｘ１３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２３）～（２３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｌであり得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、Ｆであり得、
Ｘ７は、Ｈであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｙであり得、
Ｘ１０は、Ｋであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｒであり得、
Ｘ１３は、Ｓであり得る。
Ｘ１は、Ｌであり得、
Ｘ２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、Ｙであり得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、Ｆであり得、
Ｘ７は、Ｈであり得、
Ｘ８は、Ｇであり得、
Ｘ９は、Ｙであり得、
Ｘ１０は、Ｋであり得、
Ｘ１１は、Ｖであり得、
Ｘ１２は、Ｒであり得、
Ｘ１３は、Ｓであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０２７～２０４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２０２２～２０４９のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０２７～２０４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー３Ｂ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２４）のアミノ酸配列（配列番号２０５０）、式（２４ａ）のアミノ酸配列（配列番号２０５１）、式（２４ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２０５２）、式（２４ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２０５３）、式（２４ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２０５４）、または式（２４ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２０５５）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｖであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２はＰであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｖであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４はＹであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｌであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、ＧおよびＰから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８はＰであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、ＧおよびＩから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｇであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｖであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｒであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｓであり得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２３段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１５の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択され得、
Ｘ８は、ＧおよびＰから選択され得、
Ｘ９は、ＧおよびＩから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１３は、Ｒであり得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ３は、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択され得、
Ｘ８は、ＧおよびＰから選択され得、
Ｘ９は、ＧおよびＩから選択され得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１３は、Ｒであり得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｖであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｌであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｖであり得、
Ｘ１３は、Ｒであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｖであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ７は、Ｌであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され得、
Ｘ１２は、Ｖであり得、
Ｘ１３は、Ｒであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２４）～（２４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｖであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｌであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｖであり得、
Ｘ１３は、Ｒであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
Ｘ１は、Ｖであり得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｖであり得、
Ｘ４は、Ｙであり得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、Ｌであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、Ｖであり得、
Ｘ１３は、Ｒであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０５６～２０７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２０５０～２０７３のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０５６～２０７３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー４ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２５）のアミノ酸配列（配列番号２０７４）、式（２５ａ）のアミノ酸配列（配列番号２０７５）、式（２５ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２０７６）、または式（２５ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２０７７）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＣおよびＳから選択され得、
Ｘ３は、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ４は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＳから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌ、Ｎ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃ、Ｆ、Ｎ、およびＳから選択され得、
Ｘ１４は、Ｃ、ＩおよびＲから選択され得、
Ｘ１４は、ＬおよびＮから選択され得る。
式中、
Ｘ１は、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＣおよびＳから選択され得、
Ｘ３は、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ４は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、およびＶから選択され得、
Ｘ９は、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＳから選択され得、
Ｘ１０は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌ、Ｎ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃ、Ｆ、Ｎ、およびＳから選択され得、
Ｘ１４は、Ｃ、ＩおよびＲから選択され得、
Ｘ１４は、ＬおよびＮから選択され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０７８～２０８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２０７４～２０８２のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０７８～２０８２のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２０８３～２１０５のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー１ ＩＬ－７Ｒαリガンドに含まれる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２６）のアミノ酸配列（配列番号２１０６）、式（２６ａ）のアミノ酸配列（配列番号２１０７）、式（２６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２１０８）、式（２６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２１０９）、式（２６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２１１０）、または式（２６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２１１１）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、極性中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、極性／中性疎水性側鎖を含むアミノ酸、および酸性側鎖を含むアミノ酸、および芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１９は、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２６は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、極性中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、極性／中性疎水性側鎖を含むアミノ酸、および酸性側鎖を含むアミノ酸、および芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１９は、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２０は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２６は、アミノ酸から選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｇであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｇであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｈであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｗであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１はＤであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｌであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｅであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｓであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｌ、Ｆ、およびＳから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｌであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｌであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１８は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１８は、Ｖであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１９は、Ｒであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２５は、Ｅであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２６はＡであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の４０段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ２６の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅであり得、
Ｘ２６は、Ａであり得る。
Ｘ１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択され得、
Ｘ１０は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１３は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ１４は、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１８は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅであり得、
Ｘ２６は、Ａであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、Ｇであり得、
Ｘ７は、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｈであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｅであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、Ｖであり得、
Ｘ１９は、Ｒであり得、
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅであり得、
Ｘ２６は、Ａであり得る。
Ｘ１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され得、
Ｘ４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ５は、Ｇであり得、
Ｘ６は、Ｇであり得、
Ｘ７は、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｈであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｅであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、Ｖであり得、
Ｘ１９は、Ｒであり得、
Ｘ２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅであり得、
Ｘ２６は、Ａであり得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、ＨおよびＫから選択され得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１４は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１５は、ＦおよびＬから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、ＩおよびＶから選択され得る。
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、ＨおよびＫから選択され得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１４は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１５は、ＦおよびＬから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、ＩおよびＶから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ７は、Ｈ、ＱおよびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、ＨおよびＫから選択され得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１４は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１５は、ＦおよびＬから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、ＩおよびＶから選択され得る。
Ｘ７は、Ｈ、ＱおよびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、ＨおよびＫから選択され得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１３は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ１４は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１５は、ＦおよびＬから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、ＩおよびＶから選択され得る。
式（２６）～（２６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ７は、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｈであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｅであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、Ｖであり得る。
Ｘ７は、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され得、
Ｘ８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ９は、Ｈであり得、
Ｘ１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１は、Ｄであり得、
Ｘ１２は、Ｌであり得、
Ｘ１３は、Ｅであり得、
Ｘ１４は、Ｓであり得、
Ｘ１５は、Ｌであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ１８は、Ｖであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１１２～２１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２１０６～２１８３のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２１１２～２１８３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー３Ａ ＩＬ－７Ｒαリガンドに含まれる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２７）のアミノ酸配列（配列番号２１８４）、式（２７ａ）のアミノ酸配列（配列番号２１８５）、式（２７ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２１８６）、式（２７ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２１８７）、式（２７ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２１８８）、または式（２７ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２１８９）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１９は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２１は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２３は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２６は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１９は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２１は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２３は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２５は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２６は、アミノ酸から選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｇであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｇであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｇであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８はＰであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｗであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ｔであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｌであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２はＤであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３はＰであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｇであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ａ、Ｇ、およびＳから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｓであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｌであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１７はＱであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１８はＡであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１９は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１９は、Ｗであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２０は、Ｌであり得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の５０段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択され得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ａ、Ｇ、およびＳから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１９は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ２６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１１は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ１２は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択され得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ａ、Ｇ、およびＳから選択され得、
Ｘ１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ１７は、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ１９は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ２２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択され得、
Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ２６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｇであり得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｗであり得、
Ｘ１０は、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｄであり得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ｓであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｑであり得、
Ｘ１８は、Ａであり得、
Ｘ１９は、Ｗであり得、
Ｘ２０は、Ｌであり得、
Ｘ２１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され得、
Ｘ２６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
Ｘ１は、Ｇであり得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｗであり得、
Ｘ１０は、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｄであり得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ｓであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｑであり得、
Ｘ１８は、Ａであり得、
Ｘ１９は、Ｗであり得、
Ｘ２０は、Ｌであり得、
Ｘ２１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され得、
Ｘ２６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｇであり得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｇであり得、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｗであり得、
Ｘ１０は、Ｔであり得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｄであり得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ｓであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｑであり得、
Ｘ１８は、Ａであり得、
Ｘ１９は、Ｗであり得、
Ｘ２０は、Ｌであり得、
Ｘ２１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され得、
Ｘ２６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
Ｘ１は、Ｇであり得、
Ｘ２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、Ｇであり得、
Ｘ５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ６は、Ｇであり得、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｗであり得、
Ｘ１０は、Ｔであり得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｄであり得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ｓであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｑであり得、
Ｘ１８は、Ａであり得、
Ｘ１９は、Ｗであり得、
Ｘ２０は、Ｌであり得、
Ｘ２１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ２２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され得、
Ｘ２３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ２４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され得、
Ｘ２５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され得、
Ｘ２６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（２７）～（２７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｗであり得、
Ｘ１０は、Ｔであり得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｄであり得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ｓであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｑであり得、
Ｘ１８は、Ａであり得、
Ｘ１９は、Ｗであり得、
Ｘ２０は、Ｌであり得る。
Ｘ７は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｗであり得、
Ｘ１０は、Ｔであり得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｄであり得、
Ｘ１３は、Ｐであり得、
Ｘ１４は、Ｇであり得、
Ｘ１５は、Ｓであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｑであり得、
Ｘ１８は、Ａであり得、
Ｘ１９は、Ｗであり得、
Ｘ２０は、Ｌであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１９０～２３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２１８４～２３４９のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２１９０～２３４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得、これは、ファミリー３Ａ ＩＬ－７Ｒαリガンドに含まれる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２８）のアミノ酸配列（配列番号２３５０）、式（２８ａ）のアミノ酸配列（配列番号２３５１）、式（２８ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２３５２）、式（２８ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２３５３）、式（２８ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２３５４）、または式（２８ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２３５５）を含み得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、極性／中性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２０は、アミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１４は、極性／中性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１７は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１８は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ１９は、アミノ酸から選択され得、
Ｘ２０は、アミノ酸から選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、ＧおよびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｇであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｇであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、Ｒであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ａ、Ｅ、およびＱから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７はＡであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、ＦおよびＬから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｌであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０はＰであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｇであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｇであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ｖであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、ＬおよびＳから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｌであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１７は、Ｒであり得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１８は、ＥおよびＳから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１９は、ＡおよびＳから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２０は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の３９段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１２の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ９は、ＦおよびＬから選択され得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１７は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ２０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択され得る。
Ｘ１は、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択され得、
Ｘ２は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａ、Ｅ、およびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ９は、ＦおよびＬから選択され得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択され得、
Ｘ１７は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され得、
Ｘ１８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ２０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＧおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ｇであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１７は、Ｒであり得、
Ｘ１８は、ＥおよびＳから選択され得、
Ｘ１９は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ２０は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、ＧおよびＲから選択され得、
Ｘ２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ｇであり得、
Ｘ４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１７は、Ｒであり得、
Ｘ１８は、ＥおよびＳから選択され得、
Ｘ１９は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ２０は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｇであり得、
Ｘ２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ｇであり得、
Ｘ４は、Ｒであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ｖであり得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｒであり得、
Ｘ１８は、ＥおよびＳから選択され得、
Ｘ１９は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ２０は、ＤおよびＥから選択され得る。
Ｘ１は、Ｇであり得、
Ｘ２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ｇであり得、
Ｘ４は、Ｒであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ｖであり得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｒであり得、
Ｘ１８は、ＥおよびＳから選択され得、
Ｘ１９は、ＡおよびＳから選択され得、
Ｘ２０は、ＤおよびＥから選択され得る。
式（２８）～（２８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ４は、Ｒであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ｖであり得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｒであり得る。
Ｘ４は、Ｒであり得、
Ｘ５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ６は、ＥおよびＹから選択され得、
Ｘ７は、Ａであり得、
Ｘ８は、ＤおよびＥから選択され得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｐであり得、
Ｘ１１は、Ｇであり得、
Ｘ１２は、Ｇであり得、
Ｘ１３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され得、
Ｘ１４は、Ｖであり得、
Ｘ１５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され得、
Ｘ１６は、Ｌであり得、
Ｘ１７は、Ｒであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３５６～２３８８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２３５０～２３８８のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２３５６～２３８８のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２９）のアミノ酸配列（配列番号２３８９）、式（２９ａ）のアミノ酸配列（配列番号２３９０）、式（２９ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２３９１）、または式（２９ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２３９２）を含むことができる。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、小さな疎水性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、塩基性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、システインから選択され得、
Ｘ１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式中、
Ｘ１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ２は、小さな疎水性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ４は、塩基性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ８は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１３は、システインから選択され得、
Ｘ１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得、
Ｘ１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１は、Ｉであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ２は、ＣおよびＰから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ３は、Ｗであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ５は、ＴおよびＷから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ６は、ＤおよびＬから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７は、ＤおよびＬから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ７はＤであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８は、ＥおよびＰから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ８はＰであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、ＧおよびＳから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ９は、Ｇであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１１は、Ｌであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２は、ＱおよびＳから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１２はＱであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１３は、Ｃであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１４は、ＡおよびＶから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１５は、Ｗであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、Ｘ１６は、Ｌであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の３５段落で定義されるように、Ｘ１～Ｘ１６の任意の組み合わせによって定義され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
Ｘ１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され得、
Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得、
Ｘ５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され得、
Ｘ６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され得、
Ｘ７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され得、
Ｘ８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され得、
Ｘ９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され得、
Ｘ１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され得、
Ｘ１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択され得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＣおよびＰから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得、
Ｘ５は、ＴおよびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＬから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＬから選択され得、
Ｘ８は、ＥおよびＰから選択され得、
Ｘ９は、ＧおよびＳから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、ＱおよびＳから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｗであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得る。
Ｘ１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され得、
Ｘ２は、ＣおよびＰから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得、
Ｘ５は、ＴおよびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＬから選択され得、
Ｘ７は、ＤおよびＬから選択され得、
Ｘ８は、ＥおよびＰから選択され得、
Ｘ９は、ＧおよびＳから選択され得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、ＱおよびＳから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｗであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｉであり得、
Ｘ２は、ＣおよびＰから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得、
Ｘ５は、ＴおよびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＬから選択され得、
Ｘ７は、Ｄであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｑであり得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｗであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得る。
Ｘ１は、Ｉであり得、
Ｘ２は、ＣおよびＰから選択され得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、ＣおよびＨから選択され得、
Ｘ５は、ＴおよびＷから選択され得、
Ｘ６は、ＤおよびＬから選択され得、
Ｘ７は、Ｄであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｑであり得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、ＡおよびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｗであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、Ｑであり得、
Ｘ２は、Ｃであり得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｒであり得、
Ｘ１６は、Ｅであり得る。
Ｘ１は、Ｑであり得、
Ｘ２は、Ｃであり得、
Ｘ３は、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択され得、
Ｘ４は、Ｈであり得、
Ｘ５は、Ｗであり得、
Ｘ６は、Ｄであり得、
Ｘ７は、ＩおよびＬから選択され得、
Ｘ８は、Ｅであり得、
Ｘ９は、ＳおよびＴから選択され得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択され得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され得、
Ｘ１５は、Ｒであり得、
Ｘ１６は、Ｅであり得る。
式（２９）～（２９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドにおいて、
Ｘ１は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、Ｃであり得、
Ｘ５は、Ｔであり得、
Ｘ６は、Ｌであり得、
Ｘ７は、Ｄであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｑであり得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、Ａであり得、
Ｘ１５は、Ｗであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得る。
Ｘ１は、ＩおよびＶから選択され得、
Ｘ２は、Ｐであり得、
Ｘ３は、Ｗであり得、
Ｘ４は、Ｃであり得、
Ｘ５は、Ｔであり得、
Ｘ６は、Ｌであり得、
Ｘ７は、Ｄであり得、
Ｘ８は、Ｐであり得、
Ｘ９は、Ｇであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＳから選択され得、
Ｘ１１は、Ｌであり得、
Ｘ１２は、Ｑであり得、
Ｘ１３は、Ｃであり得、
Ｘ１４は、Ａであり得、
Ｘ１５は、Ｗであり得、
Ｘ１６は、Ｌであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３９３～２４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号９６１５）を含み得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み得、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの、１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つの切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、または配列番号２３８９～２４１０のうちのいずれか１つの置換ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満または１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
配列番号２３９３～２４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２６０１～２６０２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有し得る。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に結合することができる。
配列番号２１５９、２０４３、２１０４、２４０２、および２３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、これらの化合物に対するＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは異なることを示す。ＩＬ－７Ｒαリガンドのこの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に結合する。
ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられ得る。（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の各特異的結合部位に結合する；（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、群内の他のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれと、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合する；（３）配列番号１２０４のアミノ酸配列を有するペプチドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位への結合について競合しない；かつ（４）配列番号２１５９、２０４３、２１０４、２４０２、および２３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、このＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位は、ＩＬ－７のものとは異なることを示す。
ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、配列番号２１５９、２０４３、２１０４、２４０２、および２３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する少なくともＩＬ－７Ｒαリガンドを含む。
これらのＩＬ－７ＲαリガンドについてのＩＬ－７Ｒαサブユニットの特異的結合部位は、例えば、実施例３９に記載される競合的結合アッセイを使用して特徴付けることができる。
ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および二重受容体結合リガンドを含む本開示によって提供されるリガンドは、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合した１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、ＩＬ－２ＲまたはＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの部分を、リガンドおよび／または二重受容体結合リガンドの他の部分から分離することができる。
リガンドは、例えば、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合した、１～２０個のアミノ酸、１～１０個のアミノ酸、例えば、１～８個のアミノ酸、２～６個のアミノ酸、または２～４個のアミノ酸などの隣接アミノ酸を含み得る。
隣接アミノ酸は、任意の好適な天然または非天然アミノ酸を含み得る。
隣接アミノ酸は、セリンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸から選択され得る。
リガンドは、例えば、それぞれのリガンドのＮ末端および／またはＣ末端上の末端グリシン基などの隣接アミノ酸を含み得る。例えば、リガンドは、１～１０個の隣接グリシン（配列番号９６１９）、１～８個（配列番号９６２０）、１～６個（配列番号９６２１）、または１～４個の隣接グリシン（配列番号９６１５）などのグリシンなどの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または二重受容体結合リガンドは、独立して、１、２、３、または４つの末端グリシン基などの隣接アミノ酸を含み得る。
本開示によって提供されるリガンドは、例えば、１～１０個のアミノ酸置換、１～８個、１～６個、１～４個、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換などのアミノ酸置換を含み得る。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
リガンドは、切断アミノ酸配列を含み得る。
切断アミノ酸配列は、末端アミノ酸のうちの１つ以上を含まないアミノ酸配列を指す。例えば、切断ペプチドにおいて、１つ以上のアミノ酸が、Ｎ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去される。本開示によって提供されるアミノ酸配列のＮ末端および／またはＣ末端から１つ以上のアミノ酸を除去することで、改善された特性がもたらされ得る。したがって、本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンド、Ｒγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαリガンドなどのリガンドには、切断ＩＬ－７Ｒαリガンド、切断Ｒγｃリガンド、および切断ＩＬ－２Ｒβリガンドが含まれる。
配列番号９３０１に基づく切断ＩＬ－２Ｒβリガンドの例としては、以下が含まれる。
配列番号９３２０に基づく切断ＩＬ－７Ｒαリガンドの例としては、以下が含まれる。
配列番号９３４０に基づく切断Ｒγｃリガンドの例としては、以下が含まれる。
配列番号９３２０およびビオチン化ペプチド：：ＮＡ－ＨＲＰ複合体を有するＩＬ－２Ｒβリガンドに基づいて、配列番号２４０７および９３２０～９３２６を有する切断ＩＬ－２ＲβリガンドによるＥＬＩＳＡ競合アッセイの結果を、Ｃ末端切断については図３２に、Ｎ末端切断については図３３に示す。
本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβリガンドは、配列番号３９５に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２４０７に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号１２０４に対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
本開示によって提供されるリガンドは、Ｎ末端上にアセチル末端基を含み得、Ｃ末端上にカルボキサミド基を含み得る。
ＩＬ－２βリガンド、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、リガンドのＮ末端またはＣ末端を介して、独立して、リガンドリンカーに共有結合することができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合され得、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合され得る；ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合され得、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してリガンドリンカーに結合され得る；ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してリガンドリンカーに結合され得、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合され得る；またはＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してリガンドリンカーに結合され得、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してリンカーに結合され得る。
ＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドの種々の配向を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの例を図１に示す。図１に示すように、ＩＬ－２ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、クリックケミストリーを使用して合成され得る。トリアゾール結合は、種々の化学部分を含み得、種々の長さおよび特性を有し得る、合成ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカーの略図である。特定のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカーの例を図１９Ａ～１９Ｃに示す。
ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの種々の配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例を図２６に示す。図２６に示すように、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、クリックケミストリーを使用して合成され得る。トリアゾール結合は、種々の化学部分を含み得、種々の長さおよび特性を有し得る、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの略図である。特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの例を図３８に示す。
リガンドリンカーは、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、および二重受容体結合化合物のＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒへの結合を促進するように構成することができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成され得る。例えば、二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドのリガンドリンカーは、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成することができる。
リガンドリンカーは、例えば、２Å～１００Å、２Å～８０Å、２Å～６０Å、２Å～４０Å、２Å～２０Å、４Å～１８Å、６Å～１６Å、または８Å～１４Åの長さを有し得る。リガンドリンカーは、例えば、１００Å未満、８０Å未満、６０Å未満、４０Å未満、２０Å未満、１５Å未満、または１０Å未満の長さを有し得る。
リガンドリンカーは、例えば、２～５０個の結合、２～４５個の結合、２～４０個の結合、２～３５個の結合、２～３０個の結合、２～２５個の結合、２～２０個の結合、４～１８個の結合、６～１６個の結合、または８～１４個の結合を有する骨格を含み得る。リガンドリンカーは、例えば、５０個未満の結合、４０個未満の結合、３０個未満の結合、２０個未満の結合、または１０個未満の結合を有する骨格を含み得る。
本開示によって提供されるリガンドリンカーは、ペプチジルリガンドまたは合成リンカーを含み得る。
本開示によって提供されるリガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーを含み得る。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、２～１００個のアミノ酸、２～８０個のアミノ酸、２～６０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、５～１０個のアミノ酸、または２～５個のアミノ酸を含み得る。ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、１００個未満のアミノ酸、８０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含み得る。ペプチジルリガンドリンカーを形成するアミノ酸は、天然のアミノ酸および／または非天然のアミノ酸を含み得る。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、グリシンなどの可撓性アミノ酸を含み得る。可撓性リンカーは、グリシンなどの小さな非極性アミノ酸または極性アミノ酸を含み得る。これらのアミノ酸の小さなサイズは、可撓性を提供し、接続する機能ドメインの移動性を可能にする。セリンまたはトレオニンの組み込みは、水溶液中のリンカーの安定性を、水分子との水素結合を形成することによって維持することができ、それによって、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を減少させることができる。溶解性を向上させるために、リジンおよびグルタミン酸などのアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリガンドリンカーの長さは、隣接するリガンドの間の好適な分離を提供し、アゴニスト活性の増強などのＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を有利にするように選択され得る。ペプチジルリガンドリンカーは、配列番号９３８０～９４０７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するリンカーなどの可撓性リンカーであり得る。
ペプチジルリガンドリンカーは、配列番号９４２０～９４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するリンカーなどの剛性リンカーであり得る。
ペプチジルリガンドリンカーを含むリガンドは、実施例１に記載される固相合成を使用することなどの非組換え方法を使用して合成され得るか、または組換えＤＮＡ技術を使用して合成され得る。
リガンドリンカーは、合成化学的リガンドリンカーを含み得る。化学合成リガンドリンカーは、化学的方法を使用して合成され、アミノ酸を含んでもよいか、またはアミノ酸を含まなくてもよいリンカーを指す。合成化学的リガンドリンカーは、トリアゾール部分を含み得る。
合成化学リガンドリンカーは、例えば、表１に示される式（Ｌ１）～（Ｌ１７）の構造を有し得る。
リガンドリンカー（Ｌ２）、（Ｌ４）～（Ｌ７）、（Ｌ１２）、およびＬ１３）において、ｍおよび／またはｎは、例えば、１～１０の整数であり得る。
化学合成リガンドリンカーは、クリックケミストリーを使用して合成されて、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するリガンドを得ることができる。Ｃ／Ｎ配向は、リガンドリンカーに結合される、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの末端を指す。例えば、Ｃ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ＩＬ－リガンドリンカーに結合し、ＲγｃリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合する。別の例として、Ｎ／Ｃ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合し、ＲγｃリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合する。
合成リガンドリンカーを有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを調製する方法の例を実施例１に記載する。
合成リガンドリンカーを有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを調製する方法の例を実施例２７に記載する。
ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および非分枝二重受容体リガンドは、標準固相ペプチド合成およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して調製することができる。腫脹した樹脂は、Ｆｍｏｃ－プロパルギルグリシンまたは２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－アジド－ペンタン酸の活性化溶液のいずれかで処理して、対応するＦｍｏｃ保護樹脂を得ることができる。アルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、所望の長さ、剛性／可撓性、極性、親油性、および／または立体特性を有するように構成され得る。保護樹脂は、それぞれのＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび非分枝二重受容体リガンドを合成するために、ＨＡＴＵ活性化およびＦｍｏｃ除去を伴う、Ｆｍｏｃ－アミノ酸カップリングの反復サイクルに供され得る。ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび非分枝二重受容体リガンドの最終アミノ酸からのＦｍｏｃ除去ならびに末端アミン基のアシル化後、リガンドを樹脂から切断し、精製することができる。
アルキン含有部分およびアジド含有部分を、例えば、ＣｕＳＯ４および金属キレート剤の存在下で反応させて、合成化学的リガンドリンカーを含むリガンドを得ることができる。反応したアルキン含有部分およびアジド含有部分は、化学リガンドリンカーを形成する。例えば、表１～３を参照すると、表２の式（ＡＬ）のアルキン含有部分を、表３の式（ＡＺ）のアジド含有部分と反応させて、表１の式（Ｌ）の合成リガンドリンカーを得ることができる。
このクリックケミストリー法を使用して、異なるＮ末端およびＣ末端配向を有し、異なるリガンドリンカー長を有するＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドを含むリガンドを合成することができる。
アルキン含有部分の例が、表２に提供され、アジド含有部分の例が、表３に提供される。
本開示によって提供されるリガンドは、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによる分解を防止または最小限に抑えるためのＮ末端および／またはＣ末端修飾を含み得る。末端基の例としては、Ｎ末端上のアセチル基およびＣ末端上のカルボキサミド基が挙げられる。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１～５６５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＲγｃリガンドと、を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５の置換アミノ酸配列、配列番号３９５の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号１２０４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＲγｃリガンドと、を含み得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含み得る。
配列番号４００６～４００７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、Ｘ１００は、１～２０個のアミノ酸を含み得る。例えば、Ｘ１００は、配列番号９３８０～９４０７および９４２０～９４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択され得る。
配列番号４００７を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、各Ｘ１０１は、独立して、グリシンなどの１つ以上の隣接アミノ酸を含み得、各ｎは、独立して、０～１０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の整数である。
配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドであって、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得、Ｒγｃリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得る、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド。特定のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合され得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含み得る。
配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドであって、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得、Ｒγｃリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得る、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド。特定のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合され得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４０７０～４０８５のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
配列番号４０７０～４０８５を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドにおいて、リガンドリンカーは、本明細書に開示されるリガンドリンカーのうちのいずれかなどの別のリガンドリンカーであり得る。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４０９０～４０９４のうちのいずれか１つの構造を有し得る。
配列番号４０９０～４０９４のうちのいずれか１つの構造を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２ＲβおよびｈＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４０９５～４０９９のうちのいずれか１つの構造を有し得る。
配列番号４０９５～４０９９のうちのいずれか１つの構造を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０で、ｈＩＬ－２Ｒβサブユニット、ｈＩＬ－２Ｒγｃサブユニット、ｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒβサブユニット、およびｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＲγｃリガンドと、を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７の置換アミノ酸配列、配列番号２４０７の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１２０４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有するＲγｃリガンドと、を含み得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含み得る。
配列番号４０２７～４０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、Ｘ１００は、１～４０個のアミノ酸を含み得る。例えば、Ｘ１００は、配列番号９３８０～９４０７および９４２０～９４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択され得る。
配列番号４０２７～４０２８において、各Ｘ１０１は、独立して、１つ以上のグリシンなどの隣接アミノ酸を含み得、各ｎは、独立して、０～１０、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の整数である。
配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得、Ｒγｃリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得る、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
本開示によって提供される二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドは、
配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、
配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号
１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組合せを有する、Ｒγｃと、を含み得る。
配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、
配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号
１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組合せを有する、Ｒγｃと、を含み得る。
本開示によって提供される二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ受容体結合リガンドは、例えば、
配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５の置換アミノ酸配列、配列番号３９５の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、
配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７の置換アミノ酸配列、配列番号２４０７の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシンを有する配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、Ｒγｃリガンドと、を含み得る。
配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５の置換アミノ酸配列、配列番号３９５の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、
配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７の置換アミノ酸配列、配列番号２４０７の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシンを有する配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有する、Ｒγｃリガンドと、を含み得る。
直鎖二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ受容体結合リガンドは、例えば、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列、配列番号４０４１～４０２８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、Ｎ末端および／もしくはＣ末端上に１～５個の隣接グリシン（配列番号９６１６）を有する配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含み得る。
配列番号４０４７～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドにおいて、Ｘ１００は、１～４０個のアミノ酸を含み得る。例えば、Ｘ１００は、配列番号９３８０～９４０７および９４２０～９４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択され得る。
配列番号４０４７～４０５８を有する二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドにおいて、各Ｘ１０１は、独立して、グリシンなどの隣接アミノ酸を含み得、各ｎは、独立して、１～５の整数である。
配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する直鎖二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得、Ｒγｃリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得る。特定の二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒリガンドにおいて、ＩＬ－２Ｒβリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合され得、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合され得る。
二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒリガンドは、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超の配列類似性を有し得る。
本開示によって提供されるタンデムリガンドは、２つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃまたは２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。２つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドまたは２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ともに結合されて、直鎖または非直鎖構造を形成することができる。例えば、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび／またはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（２２ａ）または式（２２ｂ）の構造を有することができる。
式中、
各ＤＬは、独立して、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドから選択されるリガンドであり得、
Ｌｔ１は、二価のタンデムリンカーであり得、
Ｌｔ２は、ｐ価のタンデムリンカーであり得、
ｎ１は、１～６の整数であり得、
ｎ２は、０～６の整数であり得、
ｐは、３～８の整数であり得る。
式中、
各ＤＬは、独立して、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドから選択されるリガンドであり得、
Ｌｔ１は、二価のタンデムリンカーであり得、
Ｌｔ２は、ｐ価のタンデムリンカーであり得、
ｎ１は、１～６の整数であり得、
ｎ２は、０～６の整数であり得、
ｐは、３～８の整数であり得る。
式（２２ａ）および（２２ｂ）のタンデムリガンドにおいて、各ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは同じであり得る、および／または各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは同じであり得る。
式（２２ａ）および（２２ｂ）のタンデムリガンドにおいて、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、別のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドとは異なり得る、および／または少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なり得る。
式（２２ａ）および（２２ｂ）のタンデムリガンドにおいて、各リガンドは、独立して、それぞれのリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介してタンデムリンカーに結合することができる。
式（２２ａ）および（２２ｂ）のタンデムリガンドにおいて、リガンドのそれぞれは、１つ以上の隣接アミノ酸を含み得る。
タンデムリンカー、Ｌｔ１およびＬｔ２は、ペプチジルタンデムリンカーであり得、例えば、１～５０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、または５～３０個のアミノ酸を有し得る。
タンデムリンカーは、本開示によって提供されるトリアゾール含有リンカーなどの化学的リンカーを含み得る。
各二価タンデムリンカーＬｔ１は、他の二価タンデムリンカーのそれぞれと同じであり得るか、または二価タンデムリンカーのうちの少なくとも１つは、別のタンデムリンカーとは異なり得る。
式（２２ａ）のタンデムリガンドにおいて、ｎは、例えば、１、２、３、４、５、または６であり得る。
式（２２ｂ）のタンデムリガンドにおいて、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択され得る。
式（２２ｂ）のタンデムリガンドにおいて、ｐは、例えば、３、４、５、６、７、または８であり得る。
ｐ価のタンデムリンカーは、任意の好適な多官能性化学部分を含み得る。例えば、式（２２ａ）および（２２ｂ）のタンデムリガンドは、１０，０００Ｄａ未満、６，０００Ｄａ未満、２，０００Ｄａ未満、１，０００Ｄａ未満、または５００Ｄａ未満の分子量を有することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、小さな化学部分に結合したＩＬ－２ＲβγｃおよびＩＬ－７Ｒαγｃ、または小さな化学部分に結合した二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドを含むことができる。
小さな化学部分は、例えば、１２，０００Ｄａ未満、１１，０００Ｄａ未満、１０，０００Ｄａ未満、９，０００Ｄａ未満、８，０００Ｄａ未満、７，０００Ｄａ未満、６，０００Ｄａ未満、５，０００Ｄａ未満、４，０００Ｄａ未満、３，０００Ｄａ未満、２，０００Ｄａ未満、または１，０００Ｄａ未満の分子量を有することができる。小さな化学部分は、例えば、１，０００Ｄａ～１２，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ～１１，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ～１０，０００Ｄａ、または４，０００Ｄａ～９，０００Ｄａの分子量を有し得る。
本開示によって提供されるリガンドは、天然に存在するタンパク質または合成分子に結合して、二重受容体結合構築物を得ることができる。好適な構築パートナーの例には、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン、免疫グロブリン断片、および抗体が挙げられる。
二重受容体結合構築物は、所望の薬物動態特性を提供し、低減された免疫原性を提供し、特定の細胞集団を標的化し、かつ／または向上した治療効果を提供するように構成され得る。
二重受容体結合構築物は、構築リンカーを介して構築パートナーに結合することができる。
二重受容体結合構築物は、本開示によって提供される、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドを含み得、１００μＭ未満、例えば、１０μＭ未満、１μＭ未満、または１００ｐＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの両方に結合することができる。
二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合した１つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合した１つ以上の直鎖二重受容体結合リガンドまたは１つ以上の分枝二重受容体結合リガンドなどの１つ以上の二重受容体結合リガンドを含むことができる。
構築パートナーに結合した２つ以上のリガンドのそれぞれは、同じであってもよいか、またはリガンドのうちの少なくとも１つは、構築パートナーに結合した他のリガンドのうちの少なくとも１つとは異なっていてもよい。リガンドは、例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンドのアミノ酸配列、ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列、Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列、リガンドリンカーのアミノ酸配列もしくは化学構造、および／または隣接アミノ酸のアミノ酸配列に関して異なっていてもよい。
リガンドのそれぞれは、独立して、それぞれの構築リンカーを介して、構築パートナーに結合することができる。それぞれの構築リンカーのそれぞれは、同じであってもよく、または構築リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築リンカーとは異なっていてもよい。構築リンカーは、例えば、構築リンカーのアミノ酸配列などの長さおよび／または化学組成に関して異なっていてもよい。
リガンドのそれぞれは、独立して、それぞれのリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して、構築パートナーに結合することができる。
二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合したタンデムリガンドを含み得る。タンデムリガンドは、構築リンカーを介して構築パートナーに結合することができる。
二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合した単一のタンデムリガンドまたは構築パートナーに結合した２つ以上のタンデムリガンドを含み得る。
構築パートナーに結合した２つ以上のタンデムリガンドのそれぞれは、同じであってもよいか、またはタンデムリガンドのうちの少なくとも１つは、構築パートナーに結合した他のタンデムリガンドのうちの少なくとも１つとは異なっていてもよい。タンデムリガンドは、例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、リガンドリンカー、タンデムリンカー、および／または隣接アミノ酸に関して異なっていてもよい。
タンデムリガンドのそれぞれは、それぞれの構築リンカーを介して、構築パートナーに結合することができる。それぞれの構築リンカーのそれぞれは、同じであってもよく、または構築リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築リンカーとは異なっていてもよい。構築リンカーは、例えば、長さおよび／または化学組成に関して異なっていてもよい。
タンデムリガンドのそれぞれは、独立して、それぞれのタンデムリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して、構築パートナーに結合することができる。
二重受容体結合構築物は、構築パートナーに結合した少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができる。少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築リンカーを介して構築パートナーに結合することができる。
二重受容体結合構築物は、例えば、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、少なくとも１つの二重受容体結合リガンド、少なくとも１つのタンデムリガンド、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができ、但し、二重受容体結合構築物が、少なくとも１つのＩＬ－２Ｒβリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことを条件とする。
二重受容体結合構築物は、ポリマーまたはタンパク質を形成するアミノ酸の側鎖などの分子の側鎖に結合した１つ以上のリガンドを含むことができる。
二重受容体結合構築物は、１つ以上のリガンドが、ポリマーまたはポリペプチドの骨格に組み込まれる、１つ以上のリガンドを含むことができる。例えば、二重受容体結合構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのＮ末端に結合され、ポリペプチドのＣ末端に結合され、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合され、かつ／またはポリペプチドのアミノ酸骨格に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み得る。例えば、二重受容体結合構築物は、１つ以上の二重受容体結合リガンドが、ポリペプチドのＮ末端に結合され、ポリペプチドのＣ末端に結合され、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合され、かつ／またはポリペプチドのアミノ酸骨格に組み込まれる、１つ以上の二重受容体結合リガンドを含み得る。
本開示によって提供される二重受容体結合構築物は、融合タンパク質を含むことができる。
好適な融合タンパク質パートナーの例としては、Ｆｃ断片、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４などの免疫グロブリン、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４断片などの免疫グロブリン断片、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの天然に存在するタンパク質、抗体、他のヒトタンパク質および変異体、ならびに／またはそれらのバリアント、タンパク質、およびポリペプチドが挙げられる。融合タンパク質パートナーは、天然に存在するタンパク質、修飾された天然に存在するタンパク質、または合成タンパク質であり得る。
融合パートナーは、望ましい薬物動態プロファイルを提供するために、細胞標的化のために、二重薬理のために、および／または治療効果を増強するために使用され得る。
例えば、本開示によって提供される二重受容体結合構築物は、リガンドの循環半減期を増加させるタンパク質に融合された１つ以上のリガンドを含むことができる。治療用タンパク質とＩｇＧまたはＩｇＧ－Ｆｃ鎖との融合は、タンパク質の流体力学的半径を増加させることによって、したがって、腎クリアランスを低減させることによって、および融合タンパク質の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）媒介性再循環を通じて、これを達成し、したがって、循環半減期を延長することができる。他の融合タンパク質は、薬物動態、生体分布、薬物力学、薬理学、細胞傷害性、選択性、および／または標的化などの特性を調整するように設計され得る。
本開示によって提供される二重受容体結合融合タンパク質は、融合タンパク質パートナーに結合した１つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み得る。本開示によって提供される二重受容体結合融合タンパク質は、融合タンパク質パートナーに結合した１つ以上の二重ＩＬ－２Ｒ／ＩＬ－７Ｒ結合リガンドを含み得る。１つ以上のリガンドのそれぞれは、独立して、それぞれのリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、融合タンパク質パートナーに結合することができる。１つ以上のリガンドのそれぞれは、同じであってもよい。１つ以上のリガンドのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他のリガンドとは異なっていてもよい。二重リガンドと融合パートナータンパク質との間の接合部のアミノ酸配列は、２つのタンパク質配列の直接融合、または介在ペプチジル融合リンカーとの融合のいずれかであり得る。ペプチジルリンカーは、リガンドと融合パートナーとの間のスペーサーとして含めることができる。ペプチジルリンカーは、構成タンパク質および１つ以上のリガンドの適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、かつ／またはリガンドおよび／もしくは融合パートナーの生物活性を向上させることができる。
リガンド融合タンパク質に使用されるペプチジル構築リンカーは、非構造化可撓性ペプチドであるように設計することができる。ペプチジルリンカーは、例えば、配列番号９３８０～９４０７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列などの、配列の反復などの、例えば、グリシンおよびセリンが豊富であり得る。完全に伸長したβ鎖立体構造を有する可撓性ペプチジルリンカーは、例えば、残基当たり３．５Åの端から端までの長さを有することができる。したがって、５残基、１０残基、１５残基、または１０残基のペプチジルリンカーは、それぞれ、例えば、１７．５Å、３５Å、５２．５Å、７０Å、１４０Å、または１４０Å超の最大の完全に伸長した長さを有することができる。
ペプチジル構築リンカーは、プロリン、およびアラニン、リジンまたはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むリンカーなどの、剛性リンカーであり得る。例えば、剛性リンカーは、配列番号９４２０～９４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有することができる。ペプチジル構築リンカーは、リガンドの、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニット、および／もしくはＩＬ－２ＲもしくはＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットとの係合を促進し、リガンドのＩＬ－２Ｒへの結合を促進し、リガンドのＩＬ－７Ｒへの結合を促進し、融合タンパク質の再循環を可能にし、ならびに／またはリガンドの循環半減期を延長するために、個々の融合タンパク質部分の適切な立体構造および配向を提供することを促進することができる。
１つ以上のリガンドを含み、所望の生物活性および薬学的特徴を有するリガンド融合タンパク質を得るために選択することができる融合タンパク質の設計および構築のための複数の選択肢が存在する。設計選択肢としては、例えば、ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドの選択を含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンド；ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンド、ならびにリガンドリンカーの選択を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンド；二重ＩＬ－２Ｒ－ＩＬ－７Ｒ結合リガンドの場合、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、およびリガンドリンカー；融合パートナータンパク質結合部分；融合タンパク質中の融合パートナー結合部分の構成；融合パートナーに対するペプチジルリンカー結合リガンド；ならびに融合パートナータンパク質が挙げられる。
一般に、本開示によって提供される二重受容体結合融合タンパク質の調製は、例えば、ポリメラーゼ連鎖増幅反応（ＰＣＲ）、プラスミドＤＮＡの調製、制限酵素によるＤＮＡの切断、オリゴヌクレオチドの調製、ＤＮＡのライゲーション、ｍＲＮＡの単離、ＤＮＡの好適な細胞への導入、宿主の形質転換またはトランスフェクション、および宿主の培養を含む、認識された組換えＤＮＡ技術を使用して調製され得る。さらに、二重受容体結合融合タンパク質は、カオトロピー剤、ならびに周知の電気泳動法、遠心分離法、およびクロマトグラフィー法を使用して単離および精製することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合融合タンパク質は、１つ以上の小ユビキチン関連修飾因子（ＳＵＭＯ）タンパク質を含み得る。ユビキチン様修飾因子ＳＵＭＯによる細胞タンパク質の修飾は、核輸送、シグナル伝達、およびタンパク質の安定化などの様々な細胞プロセスを調節することができる。細胞標的に共有結合すると、ＳＵＭＯは、タンパク質／タンパク質およびタンパク質／ＤＮＡ相互作用を調節するとともに、標的タンパク質を局在化および安定化する。
例えば、リガンドは、ＳＵＭＯタンパク質に結合した第１のリンカーに結合することができ、ＳＵＭＯタンパク質は、ＩｇＧまたはＦｃ断片などの融合パートナーにＳＵＭＯタンパク質を結合する第２のリンカーにさらに結合する。ＳＵＭＯ融合物は、発現を増強し、溶解性を促進し、かつ／または最適化されたタンパク質折り畳みを促進することができる。融合パートナータンパク質のＮ末端またはＣ末端におけるユビキチンまたはＳＵＭＯのような高度に安定した構造の結合は、安定性を増加させることによって収率を増加させることができる。ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質の可溶化効果は、ユビキチンおよびＳＵＭＯのコア構造の外側親水性および内側疎水性によっても部分的に説明することができ、別様の不溶性タンパク質に対して洗剤様効果を発揮する。
１つ以上のリガンドは、所望の薬物動態特性を提供するポリマーなどの構築パートナーに結合することができる。例えば、１つ以上のリガンドは、体循環において延長された半減期を示す、合成ポリマーまたは天然タンパク質などのタンパク質に結合することができる。
本開示によって提供されるリガンドは、そのような半減期延長が、患者における副作用または有害事象の可能性または強度を増加させるリスクを増加させることなく、リガンドの血清半減期を延長する分子にコンジュゲートまたは融合され得る。延長された血清半減期リガンドの投薬は、より低い全身最大曝露（Ｃｍａｘ）での延長された標的カバレッジを可能にすることができる。血清半減期の延長は、ｓ二重受容体結合構築物のより少ない投与量および／または頻度の少ない投与レジメンの使用を可能にすることができる。
リガンドの血清半減期は、任意の好適な方法によって延長することができる。このような方法は、リガンドを新生児Ｆｃ受容体に結合するペプチドに連結すること、またはＩｇＧ、ＩｇＧ Ｆｃ断片などの血清半減期が延長されたタンパク質にリガンドを連結すること、またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に連結することを含む。
二重受容体結合薬物動態構築物の例としては、（ａ）１つ以上のリガンドを、Ｆｃ融合、トランスフェリン融合もしくはアルブミン融合などの天然の半減期の長いタンパク質もしくはタンパク質ドメインに組換え融合すること；（ｂ）１つ以上のリガンドを、ＸＴＥＮ（登録商標）、ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ、ＨＡＰ化）、プロリン－アラニン－セリンポリマー（ＰＡＳ、ＰＡＳ化）、エラスチン様ペプチド（ＥＬＰ、ＥＬＰ化）、もしくはゼラチン様タンパク質ＧＬＫポリマーなどの不活性ポリペプチドに組換え融合すること；（ｃ）１つ以上のリガンドの、ＰＥＧ化もしくはヒアルロン酸などの反復化学部分への化学コンジュゲーションによる流体力学的半径の増加；（ｄ）ポリシアリル化による、またはカルボキシ末端ペプチド（絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）β鎖のＣＴＰ）などの負電荷の高いシアリル化ペプチドへの融合による、１つ以上のリガンドの負電荷の増加；または（ｅ）１つ以上のリガンドの、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、トランスフェリンなどの通常の長い半減期タンパク質のペプチドもしくはタンパク質結合ドメインへのコンジュゲート、ヒト免疫グロブリンＩｇＧの定常断片Ｆｃ鎖への融合、もしくはＸＴＥＮ（登録商標）などの非天然ポリペプチドへの融合、が挙げられる。
１つ以上のリガンドは、合成ポリマーに結合され得る。
例えば、リガンドは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖にコンジュゲートされ得る（体循環におけるリガンドの半減期を延長するため。ＰＥＧは、例えば、５ｋＤａ～１００ｋＤ、１０ｋＤａ～８０ｋＤａ、または２０ｋＤａ～６０ｋＤａの分子量を有することができる。
ＰＥＧ化は、化学的または酵素的に達成することができ、コンジュゲートの生物物理的および生化学的特性は、例えば、ＰＥＧ鎖の構造、サイズ、数および位置に依存し得る。ＰＥＧ化は、タンパク質分解性切断部位をマスキングすることによって、かつ／またはリガンドの有効な流体力学的半径を増加させることによって、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および二重受容体リガンドの循環半減期を延長し、それによって腎クリアランスを低下させることができる。
リガンドは、直鎖または分岐鎖モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）のいずれかにコンジュゲートされてもよく、その結果、分子量および流体力学的半径が増加し、腎臓による糸球体濾過の速度が低下する。ＰＥＧは、非常に可撓性の非荷電であり、ほとんどが非免疫原性、親水性、および非生分解性の分子であり、同等のサイズのタンパク質よりも大きな流体力学的半径を生じる。ＰＥＧ化は、薬理学的に活性な化合物の半減期を延長することができる。
ＩｇＧと同様に、血清アルブミンは、非常に長い循環半減期を示す。これらの機能的および構造的に無関係なタンパク質の半減期の延長は、主にＦｃＲｎとの相互作用に由来する。ＨＳＡは、ＩｇＧとは異なる部位でＦｃＲｎに結合するが、両方の相互作用はｐＨ依存性であり、細胞異化からのＦｃＲｎ媒介性救出をもたらす。循環半減期を延長することができる二重受容体結合構築物としては、例えば、ＨＳＡへの遺伝子融合、ＨＳＡ結合部分へのコンジュゲーション、およびＨＳＡ結合抗体または抗体断片への融合が挙げられる。
１つ以上のリガンドは、ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に結合され得る。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、一般に、２００個以上のアミノ酸の長さであり、ｓｃＦｖの抗原結合領域をマスクし、非構造化し、低い免疫原性を有するように設計されている。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、治療剤の循環半減期を増加させることができる。１つ以上のリガンドは、ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に結合され得る。ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチドは、プロテアーゼに対する基質を含み、１つ以上のプロテアーゼと活性であり、切断速度を選択し、特異性を付与するように設計することができる。
１つ以上のリガンドの血清トランスフェリン（Ｔｆ）への遺伝子融合は、増強された薬物動態をもたらし得る。血清トランスフェリンは、体循環から細胞および組織への鉄輸送を媒介する８０ｋＤａの糖タンパク質である。鉄イオンに結合すると、トランスフェリンは、ほとんどの細胞型の表面上に提示されるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対して高い親和性を提示する。相互作用すると、Ｔｆ／ＴｆＲ複合体は、受容体媒介エンドサイトーシスを介してエンドソーム内に内在化され、ここで鉄は放出され、Ｔｆ／ＴｆＲは次いで細胞表面に再循環される。ＴｆまたはＴｆＲ結合抗体へのタンパク質治療剤の融合は、半減期延長、ＴｆＲを過剰発現する悪性細胞の標的化、および血液脳関門を越えた治療剤の輸送のためのｒａｉ毛細血管内皮の標的化に使用され得る。
リガンドのＩｇＧまたはＦｃへの融合は、リガンドのアビディティーの増加をもたらし、プロテインＧ．／Ａ親和性クロマトグラフィーを介した精製をもたらし、リガンドの循環半減期を延長することができる。
二重受容体リガンド／ＩｇＧ融合タンパク質の半減期の延長は、分子サイズの増加による腎クリアランスの低下、およびＦｃＲｎ媒介性再循環の組み合わせに起因する。
１つ以上のリガンドは、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む任意の好適なＩｇＧに結合することができる。１つ以上のリガンドは、軽鎖ＶＬなどのＩｇＧの任意の好適な部分、もしくは重鎖ＶＨに結合することができ、Ｎ末端、Ｃ末端、アミノ酸側鎖を含むか、またはＩｇＧの軽鎖もしくは重鎖のアミノ酸配列に組み込むことができる。
１つ以上のリガンドは、アルブミンに非共有結合することができる。リガンドのアルブミンへの非共有結合は、タンパク質分解のためにリガンドを遮蔽し、迅速な腎クリアランスからリガンドを保護することができる。非共有結合の性質は、リガンドの脱離を可能にし、それによって、リガンドが、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒと相互作用する能力を促進する。リガンドは、リガンドに所望の薬物動態特性を付与することができる１つ以上の異なるアルブミン結合タンパク質ドメインへの非共有結合を促進するように修飾することができる。あるいは、アルブミンを操作して、リガンドのための所望の薬物動態プロファイルを提供することができる。これらのアルブミン結合ドメインを使用して、二重受容体結合構築物などのより大きな化合物の薬物動態を改善することができる。リガンドは、例えば、アルブミンに対する高い親和性を有するアルブミン結合分子を介してアルブミンに結合することができる。アルブミン結合分子は、固相合成中に組換え的または化学的のいずれかでリガンドに融合され得る。このようなアルブミン結合分子は、２０個未満のアミノ酸を有する小ペプチドまたは非ペプチジル小分子のいずれかであり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合構築物は、二重リガンド／ＩｇＧ構築物を含み得る。
ＩｇＧ構築物は、少なくとも１つの重鎖および少なくとも１つの軽鎖を含む。リガンドは、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、重鎖のＣ末端、および／または軽鎖のＣ末端に結合することができる。
リガンドは、重鎖のＣ末端、例えば、ＣＨ３ドメイン、重鎖のＮ末端、および／または軽鎖のＮ末端に結合することができる。
ＩｇＧ構築物において、リガンドは、一方もしくは両方の重鎖のＮ末端、一方もしくは両方の軽鎖のＮ末端、および／または重鎖の一方もしくは両方のＣ末端に結合することができる。
ＩｇＧ構築物において、リガンドは、ＩｇＧのアミノ酸側鎖に結合することができる。
ＩｇＧ構築物において、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖は、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖を形成するアミノ酸配列に組み込まれた１つ以上のリガンドを含み得る。
二重受容体結合／ＩｇＧ構築物の例を、図４０Ａおよび４１Ａに示す。
二重受容体結合／ｉｇＧ構築物において、リガンドをＩｇＧに結合する各リンカーは、独立して、同じであり得るか、または異なり得る。
例えば、リガンドは、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＮ末端、および／または一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＮ末端に結合することができる。リガンドがＩｇＧ重鎖および／または軽鎖に結合している二重受容体結合構築物の例を、図２３Ａ～２３Ｆに示す。リガンドのそれぞれは、好適な構築リンカーを介してＩｇＧに結合することができる。図２３Ａ～２３Ｆを参照すると、リガンド２３３は、重鎖２３１および／または軽鎖２３２に結合することができる。
１つ以上のリガンドは、単一の軽鎖ＶＬドメイン、単一の重鎖ＶＨドメインなどのＩｇＧ断片、またはＦｃ領域に結合することができる。断片は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭなどの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの任意の好適なＩｇＧに由来し得る。
１つ以上のリガンドは、Ｆｃ断片に結合することができる。Ｆｃ断片は、単量体であり得るか、二量体であり得るか、または修飾Ｆｃ断片であり得る。二量体Ｆｃ断片は、Ｎ末端上に１つ以上のジスルフィド結合を含むことができる。修飾の例は、免疫グロブリン重鎖の一方のＣＨ３ドメインにおけるノブ修飾および他方の免疫グロブリン重鎖におけるホール修飾を含むノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）修飾である。
本開示によって提供される構築物は、二重リガンドＦｃ融合タンパク質を含む。Ｆｃ鎖は、ホモ二量体Ｆｃ鎖またはヘテロ二量体Ｆｃ鎖のいずれかに自己集合する２つの異なるポリペプチドを含み得る。融合タンパク質は、Ｆｃ鎖、１つ以上のＦｃ鎖リンカー、および１つ以上のリガンドを含み得る。Ｆｃ鎖リンカーは、本開示によって提供されるリガンドをＦｃ鎖に結合する。
Ｆｃ鎖は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ免疫グロブリンアイソタイプを含む任意の好適な免疫グロブリンアイソタイプのＦｃ鎖を含み得る。Ｆｃ断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む任意の好適なＩｇＧ免疫グロブリンに由来し得る。
二重リガンドＦｃ融合タンパク質は、１つ以上のリガンドを含み得る。１つ以上のリガンドのそれぞれは、Ｆｃ鎖に結合した他の二重リガンドと同一であり得るか、または異なり得る。
二重リガンドＦｃ断片構築物、すなわち、二重リガンドＦｃ融合物は、１つのＦｃ鎖のＣ末端またはＦｃ断片の両方のＦｃ鎖のＣ末端に結合したリガンドを含み得る。
二重リガンドＦｃ融合構築物は、Ｆｃ断片のＮ末端に結合した１つのリガンド、またはＦｃ断片のＮ末端に結合した２つのリガンドを含み得る。
二重リガンドＦｃ融合構築物は、Ｆｃ断片のＣ末端に結合した１つまたは２つのリガンドを含むことができ、１つまたは２つのリガンドは、Ｆｃ断片のＮ末端に結合することができる。
各リガンドは、Ｆｃリンカーを介してＦｃ断片に共有結合することができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃ断片に結合する各Ｆｃリンカーは、同じであり得るか、または異なり得る。
各リガンドは、独立して、二重リガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、Ｆｃリンカーに結合することができる。
リガンドＦｃ断片構築物の例を図２２Ａ～２２Ｆに示す。図２２Ａ～２２Ｆを参照すると、リガンドは、軽鎖または重鎖断片のＣＨ２ドメイン２２１および／またはＣＨ３ドメイン２２２に結合することができる。
Ｆｃ融合タンパク質は、融合リガンドおよび任意選択によりＦｃリンカーを含むＦｃ鎖のうちの少なくとも１つを有する２つのＦｃ鎖を含み得る。二重受容体結合Ｆｃ融合タンパク質は、２つのリガンドを有するように構成することができ、リガンドは、Ｆｃ鎖のそれぞれに共有結合している。二重受容体結合Ｆｃ融合において、リガンドは、各Ｆｃ鎖に融合され得る。
ホモ二量体の二価のリガンドＦｃ融合タンパク質に加えて、一価のリガンドＦｃ融合タンパク質において、１つのＦｃ鎖は空であってもよく、ヘテロ二量体化バリアントを使用して、２つのＦｃ鎖を一緒にすることができる。これらの実施形態は、自己集合してヘテロ二量体Ｆｃ鎖およびヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成することができる、２つの異なるバリアントＦｃ配列の使用に依存する。ヘテロ二量体を生成するために使用され得るいくつかの機構が存在する。さらに、これらの機構を組み合わせて、ヘテロ二量体化の高効率を確実にすることができる。ヘテロ二量体化バリアントは、ノブおよびホールまたはスキューバリアント、電荷対バリアント、およびｐＨバリアントなどの立体バリアントを含み得る。したがって、二重受容体結合構築物は、二重受容体結合ヘテロ二量体Ｆｃ断片を含むことができる。
本開示によって提供される二重受容体結合構築物は、１つ以上のリガンドが構築パートナーに結合され、独立して、１つ以上のＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃリガンドが構築パートナーに結合され得る構築物を含む。例えば、二重受容体リガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＣ末端に結合することができ、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＮ末端に結合することができる。別の例として、リガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの一方の重鎖のＣ末端に結合することができ、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの他方の重鎖に結合することができる。
１つ以上のＩＬ－２Ｒβリガンド、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／または１つ以上のＲγｃリガンドを含む構築物は、構築パートナーに結合した１つ以上のリガンドを含み得る。図２２Ａ～２２Ｆおよび図２３Ａ～２３Ｆは、それぞれ、リガンドが構築パートナーのＣ末端および／またはＮ末端に結合される、Ｆｃ断片および免疫グロブリンの例を示す。リガンドのそれぞれは、独立して、リガンド、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドから選択され得る。
タンパク質または合成ポリマーを含む構築物において、１つ以上のＩＬ－２Ｒβリガンド、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、１つ以上のＲγｃリガンド、および／または１つ以上のリガンドは、構築パートナーに結合することができる。例えば、リガンドは、タンパク質のＣ末端およびＮ末端、もしくはポリマーの末端基、ならびに／または官能化側鎖に結合することができる。
１つ以上のＩＬ－２Ｒβリガンド、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、および１つ以上のＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築リンカーを介して構築パートナーに結合することができる。構築リンカーは、例えば、本明細書に開示される剛性または可撓性リンカーのいずれかであり得、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を促進するように選択され得る。
本開示によって提供される二重受容体結合構築物は、リガンドを、例えば、本明細書に開示されるペプチド、ポリマー、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体のうちのいずれかを含む構築パートナーに共有結合する構築リンカーを含み得る。
構築リンカーは、リガンドの、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ上の結合部位への結合を促進するように構成され得る。構築リンカーは、リガンドによるＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成され得る。
構築リンカーは、ペプチジル構築リンカーであり得る。ペプチジル構築リンカーは、例えば、２～３０個のアミノ酸、２～２５個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、２～１５個のアミノ酸、または２～１０個のアミノ酸を含み得る。ペプチジル構築リンカーは、例えば、３０個未満のアミノ酸、２５個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含み得る。ペプチジル構築リンカーは、例えば、２個超のアミノ酸、４個超のアミノ酸、８個超のアミノ酸、１２個超のアミノ酸、または１６個超のアミノ酸を含み得る。
ペプチジル構築リンカーは、例えば、５Å～５００Å、例えば、１０Å～４００Å、５０Å～３００Å、または１００Å～２００Åの長さを有することができる。ペプチジル構築リンカーは、例えば、５Å超、１０Å超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
構築リンカーは、化学的構築リンカーであり得る。化学的構築リンカーは、例えば、５Å～５００Å、例えば、１０Å～４００Å、５Å～３００Å、または１００Å～２００Åの長さを有することができる。化学的リンカーは、例えば、５Å超、１０Ａ超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
化学的構築リンカーは、例えば、３～１００個の結合、５～９０個の結合、１０～８０個の結合、または２０～６０個の結合を含む骨格を含み得る。化学的構築リンカーは、例えば、３個超の結合、５個超の結合、１０個超の結合、２０個超の結合、５０個超の結合、または１００個超の結合を含む骨格を含む得る。
好適なペプチジル構築リンカーの例としては、配列番号９３８０～９４０７および９４２０～９４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するリンカーが挙げられる。
リガンドは、リガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、構築リンカーに結合することができる。
１つより多いリガンドを有する二重受容体結合構築物において、リガンドのそれぞれは、独立した構築物を介して構築パートナーに結合することができる。構築リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築リンカーのうちの少なくとも１つは、異なり得る。１つより多いリガンドのそれぞれは、リガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、それぞれの構築パートナーに結合することができる。
構築リンカーは、切断可能な構築リンカーを含み得る。切断可能な構築リンカーは、インビボで、例えば、特定のｐＨの存在下で、酵素的に、または紫外線もしくは赤外線放射を含む電磁放射線の印加などのエネルギーの印加によって切断され得る。
二重受容体結合構築物は、例えば、ペムブロリズマブおよびセミプリマブなどの抗体チェックポイント阻害剤を含む、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤などのチェックポイント阻害剤に結合した１つ以上のリガンドを含み得る。
二重受容体結合チェックポイント阻害剤構築物において、１つ以上のリガンドは、例えば、配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
二重受容体結合チェックポイント阻害剤抗体構築物において、１つ以上のリガンドは、配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、もしくは１つの重鎖のＣ末端、両方の重鎖のＣ末端、１つの重鎖のＮ末端、両方の重鎖のＮ末端、１つの軽鎖のＮ末端、両方の軽鎖のＮ末端に結合した、配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つとのアミノ酸配列類似性を有する１つ以上のリガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせを有することができる。１つ以上のリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築リンカーを介してチェックポイント阻害剤抗体に独立して結合することができる。
リガンドのＮ末端は、構築リンカーを介してチェックポイント阻害剤抗体に結合することができる。
構築リンカーは、可撓性リンカーまたは剛性リンカーなどのペプチジルリンカーであり得る。ペプチジルリンカーは、例えば、配列番号９３８０～９４０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有することができる。ペプチジルリンカーは、例えば、配列番号９４２０～９４２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有することができる。構築リンカーは、構築リンカーが結合しているリガンドが、ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび／またはＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用するように選択され得る。
二重受容体結合構築物は、軽鎖が、配列番号８１１８（図３９Ｂ）のアミノ酸配列、または配列番号８１１８（図３９Ｂ；ＦＰ７）に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有し、重鎖が、配列番号８１１９（図３９Ｂ；ＦＰ８））のアミノ酸配列、または配列番号８１１９（図３９Ｂ；ＦＰ８）に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列である、ペムブロリズマブ／リガンド融合タンパク質であり得る。
ペムブロリズマブ／リガンド融合タンパク質は、２つのペムブロリズマブ重鎖および２つのペムブロリズマブ軽鎖を含み得、配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有するリガンドは、１つの重鎖のＣ末端、両方の重鎖のＣ末端、１つの重鎖のＮ末端、両方の重鎖のＮ末端、１つの軽鎖のＮ末端、両方の軽鎖のＮ末端、または前述のうちのいずれかの組み合わせに結合する。１つ以上のリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築リンカーを介してペムブロリズマブ抗体に独立して結合することができる。
リガンドのＮ末端は、構築リンカーを介してペムブロリズマブに結合することができる。
二重受容体結合構築物は、ｈＩｇＧ２／二重リガンド融合タンパク質であってもよく、配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列または配列番号４００１～４００７、４０２１～４０２８、および４０４１～４０５８のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性のアミノ酸配列を有する１つ以上のリガンドは、ｈＩｇＧ２の１つのＣ末端、ｈＩｇＧ２の両方のＣ末端、ｈＩｇＧ２の１つのＮ末端、ｈＩｇＧ２の両方のＮ末端、または前述のうちのいずれかの組合せに結合する。１つ以上のリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築リンカーを介してＩｇＧ２に独立して結合することができる。ＩｇＧ融合パートナーは、ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ４であり得、１つ以上のリガンドは、ｈＩｇＧ２について記載したように、ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ４融合パートナーに結合することができる。
リガンドのＮ末端は、構築リンカーを介してｈＩｇＧ２に結合することができる。
二重リガンド／免疫グロブリン融合タンパク質は、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの免疫グロブリンに結合した１つ以上のリガンドを含み得る。二重リガンド／免疫グロブリン構築物の例を、図４０Ａ～４０Ｆおよび図４１Ａ～４１Ｆに示し、免疫グロブリンは、重鎖２３１および軽鎖２３２、ならびに重鎖２３１および／または軽鎖２３２のＣ末端および／またはＮ末端のいずれかに結合したリガンド２３３を含む。
二重受容体結合構築物は、免疫グロブリンＦｃ断片のＣＨ３ドメインのそれぞれに結合した本開示によって提供されるＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、例えば、配列番号４００１などの配列番号４００１～４００７のうちのアミノ酸配列、または配列番号４００１～４００７に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、配列番号４０２１などの配列番号４０２１～４０２８のうちのアミノ酸配列、または配列番号４０２１～４０２８に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
二重受容体結合構築物は、免疫グロブリンＦｃ断片に結合した二重受容体結合リガンドを含むことができる。例えば、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つまたは配列番号４０４１～４０５８に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列の直鎖二重受容体結合リガンドは、ＣＨ３ドメインの一方または両方に結合することができる。
リガンドは、Ｆｃ断片のＦｃ鎖のＣ末端および／またはＮ末端、ならびに一方または両方に結合することができる。図４０Ａ～４０Ｆおよび図４１Ａ～４１Ｆに示すように、リガンド２２３は、Ｆｃ鎖２２１および２２２の一方または両方に結合することができる。
ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ２免疫グロブリンＦｃ断片を含む二重受容体結合構築物のアミノ酸配列の例を表４に提供する。
ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ２免疫グロブリンＦｃ断片に結合したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含む構築物の例を、表５に提供する。
配列番号８０６１～８０８２を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物の構成要素を表６に要約する。
Ｆｃ断片は、例えば、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。
リガンドのＮ末端は、構築リンカーを介してＦｃ断片に結合することができる。構築リンカーは、可撓性リンカーまたは剛性リンカーなどのペプチジルリンカーであり得る。ペプチジルリンカーは、例えば、配列番号９３８０～９４０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有することができる。ペプチジルリンカーは、例えば、配列番号９４２０～９４２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有することができる。構築リンカーは、構築リンカーが結合しているリガンドが、ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび／またはＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用するように選択され得る。機能的には、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、例えば、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、ＩＬ－２ＲアンタゴニストおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニスト、診断試薬、イメージング試薬、標的化合物、細胞傷害性化合物、ならびに／または二重薬理学を示す化合物であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、治療有効性を増強する化合物に特性を付与する１つ以上の部分に結合することができる。特性の例としては、効力、水溶性、極性、親油性、薬物動態、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存性結合、バイオ活性、薬物動態、細胞活性、代謝、有効性、可逆的不能（ケージ）、選択性、または前述のいずれかの組み合わせが挙げられる。
二重受容体結合化合物は、インビボで切断可能な１つ以上の部分を含み得る。部分は、例えば、標的特異的もしくは標的濃縮酵素によって、またはｐＨなどによって、標的特異的環境で切断可能であり得る。部分は、可視光もしくは赤外線放射などの電磁エネルギーに曝露されると、および／または熱エネルギーへの曝露によって切断可能であり得る。
二重受容体結合化合物は、例えば、腫瘍標的化部分、例えば、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、腫瘍特異的ペプチド、非ペプチジル腫瘍細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどを含むことができる。
二重受容体結合化合物は、免疫細胞標的化部分、例えば、免疫細胞特異的抗体、免疫細胞特異的抗体断片、免疫細胞特異的タンパク質、免疫細胞特異的ペプチド、非ペプチジル免疫細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどを含むことができる。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－２受容体を活性化することができ、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７受容体を活性化することができる。ＩＬ－２Ｒアゴニストとして機能するＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。ＩＬ－２Ｒアゴニストは、ＩＬ－２と競合的または非競合的に、ＩＬ－２Ｒβサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットのいずれかに結合することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストとして機能するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７と競合的または非競合的に、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットのいずれかに結合することができる。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットを発現する細胞を、より強力に活性化するように構成することができ、それによって、アゴニストの用量を制御することによって異なる細胞型の表面上で発現するＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進する。例えば、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドを含む二重受容体結合化合物とインキュベートした場合、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２受容体および／またはＩＬ－７受容体を部分的に活性化することができる。部分的に活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満の活性化レベルを指す。最大活性化（Ｅｍａｘ）は、高濃度のＩＬ－２および／またはＩＬ－７などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅を指す。部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストは、ＩＬ－２Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－２ＲβおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－２Ｒの応答レベルの調節に有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－２Ｒサブユニット、すなわち、ＩＬ－２Ｒβ、およびＲγｃサブユニットのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－２Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－７Ｒの応答レベルの調節に有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－７Ｒサブユニット、すなわち、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃサブユニットのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、および修飾Ｒγｃリガンドを含むことができる。修飾Ｒγｃリガンドは、ＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いかまたは中程度である。そのようなＩＬ－２ＲアゴニストおよびＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と、低レベルのＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
二重受容体結合化合物は、１つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。複数のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドおよび／または複数のＩＬ－７Ｒαｃリガンドの存在は、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃの低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃを高度に発現する細胞上のＩＬ－２Ｒアゴニストおよび／またはＩＬ－７Ｒアゴニストの効力を優先的に増加させることができる。二重受容体結合化合物は、１つ以上のＩＬ－２Ｒβリガンド、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、および１つ以上のＲγｃリガンドを含む、１つ以上の直鎖または分枝二重受容体結合リガンドを含むことができる。複数のＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドの存在は、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃの低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、および／またはＲγｃを高度に発現する細胞上のＩＬ－２Ｒアゴニストおよび／またはＩＬ－７Ｒアゴニストの効力を優先的に増加させることができる。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２受容体および／またはＩＬ－７受容体の活性化によって媒介されるもの以外の追加の薬理活性を有する部分を含むことができる。薬理活性は、ＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒアゴニストのものと相乗的な治療有効性を有する活性であり得るか、またはアンタゴニスト活性もしくは薬理活性は、ＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒアゴニストもしくはアンタゴニスト活性のものと相乗的でない治療有効性を有する活性であり得る。好適な薬理学的部分の例としては、チェックポイント分子の阻害剤である抗体および抗体断片、アポトーシス促進性分子および抗アポトーシス分子、細胞傷害性分子、ケモカインのアゴニスト、ケモカインのアンタゴニスト、サイトカイン、増殖因子および他の細胞表面受容体、ならびにインテグリンなどの細胞表面接着分子のリガンドおよび阻害剤が挙げられる。
本開示によって提供される１つ以上のリガンドは、患者における特定の組織または細胞に１つ以上の二重リガンドを標的化する能力を付与する標的化部分を含む分子に結合することができる。標的化部分は、標的組織または標的細胞の表面上に発現される細胞表面タンパク質または受容体に対する親和性を有することができ、それによって、二重リガンドを標的組織または細胞に導くことができる。標的化部分の例としては、細胞表面タンパク質、リガンド、生物学的受容体、および抗原に特異的な抗体およびその断片を含む抗原結合部分が挙げられる。
抗体は、標的細胞型の表面上で発現される抗原に結合することができる。抗体は、任意の有用または既知の有用な薬理学的機能を有しない場合があるが、標的化抗原を発現しないか、または標的化細胞型もしくは組織の発現レベルよりも低い標的化抗原の発現レベルを有する細胞型もしくは組織と比較して、二重受容体結合構築物が、細胞型または組織を優先的に標的化するように誘導する役割を果たす。抗体は、細胞表面抗原に結合したときに有用な薬理学的機能を有することができる。これらの構築物は、二重薬理二重受容体結合構築物と称される。
二重受容体結合構築物は、１つ以上の抗原などの１つ以上の標的化部分を含むことができる。例えば、二重受容体結合融合タンパク質は、１つ以上の抗原結合部分を含むことができる。さらに２つの抗原結合部分は、同じ抗原または異なる抗原に向けられ得る。
標的化部分は、抗原結合部分であり得、二重受容体結合融合タンパク質は、免疫複合体であり得る。免疫複合体は、細胞表面上、血清中の疾患細胞の表面上のウイルス感染細胞の表面上、および／または細胞外マトリックス中で発現される抗原に結合することができる１つ以上の抗原結合部分を含むことができる。
抗原結合部分は、抗体または抗体断片を含むことができる。抗原結合部分は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンなどの免疫グロブリン分子であり得る。リガンドは、ＣＨ３ドメインのＣ末端などの重鎖の一方または両方に結合することができる。抗原結合部分は、Ｆａｂ分子、ｓｃＦｖ分子、またはペプチドであり得る。
抗原結合部分は、例えば、腫瘍細胞の表面上または腫瘍細胞環境において発現される抗原、免疫細胞上で発現される抗原、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを主に発現する細胞の表面上で発現される抗原などの任意の特定の抗原、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞を対象とし得る。
腫瘍細胞上で発現される好適な抗原標的の例としては、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン－ＣのＡ１ドメイン（ＴＮＣ Ａ１）、テネイシン－ＣのＡ２ドメイン（ＴＮＣ Ａ２）、フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、および黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）が挙げられる。
標的化に使用することができる好適な腫瘍抗原の他の例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ－Ａ、ｇｐｌＯＯ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）－００１７－Ａ／ＧＡ７３３、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）ならびにその免疫原性エピトープＣＡＰ－１およびＣＡＰ－２、ｅｔｖ６、ａｍｌｌ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）ならびにその免疫原性エピトープＰＳＡ－１、ＰＳＡ－２、およびＰＳＡ－３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３－ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ－Ａｌ、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－ＡＳ、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ７、ＭＡＧＥ－ＡＳ、ＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－ＡｌＯ、ＭＡＧＥ－Ａｌｌ、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＭＡＧＥ－Ｘｐ２（ＭＡＧＥ－Ｂ２）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ３（ＭＡＧＥ－Ｂ３）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ４（ＭＡＧＥ－Ｂ４）、ＭＡＧＥ－Ｃｌ、ＭＡＧＥ－Ｃ２、ＭＡＧＥ－Ｃ３、ＭＡＧＥ－Ｃ４、ＭＡＧＥ－ＣＳ）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー、例えば、ＧＡＧＥ－Ｉ、ＧＡＧＥ－２、ＧＡＧＥ－３、ＧＡＧＥ－４、ＧＡＧＥ－５、ＧＡＧＥ－６、ＧＡＧＥ－７、ＧＡＧＥ－８、ＧＡＧＥ－９、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ－Ｉ、ＮＡＧ、ＧｎＴ－Ｖ、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、ａ－フェトプロテイン、Ｅ－カドヘリン、ａ－カテニン、－カテニンおよびｙ－カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐｌＯＯ Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ－ＥＳ０－１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネクシン３７、Ｉｇ－イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ウイルス産物、例えば、ヒトパピローマウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ－１、ＰＩＡ、ＥＢＹ－コード核抗原（ＥＢＮＡ）－１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－２（ＨＯＭ－ＭＥＬ－４０）、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－４、ＳＳＸ－５、ＳＣＰ－１およびＣＴ－７、ならびにｃｅｒｂＢ－２が挙げられる。
ウイルス抗原の例としては、インフルエンザウイルスヘマグルチニン、エプスタイン・バーウイルスＬＭＰ－１、Ｃ型肝炎ウイルスＥ２糖タンパク質、ＨＩＶ ｇｐ１６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０が挙げられる。
ＥＣＭ抗原の例としては、シンデカン、ヘパラナーゼ、インテグリン、オステオポンチン、リンク、カドヘリン、ラミニン、ラミニンＥＧＦ型、レクチン、フィブロネクチン、ノッチ、テネイシン、およびマトリキシンが挙げられる。
二重受容体結合融合タンパク質などの標的化二重受容体結合化合物は、例えば、ＦＡＰ、Ｈｅｒ２、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ－ｌＲ、ＣＤ２（Ｔ細胞表面抗原）、ＣＤ３（ＴＣＲに関連するヘテロ多量体）、ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体）、ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥ受容体）、ＣＤ３０（サイトカイン受容体）、ＣＤ３３（骨髄細胞表面抗原）、ＣＤ４０（腫瘍壊死因子受容体）、ＩＬ－６Ｒ（ＩＬ６受容体）、ＣＤ２０、ＭＣＳＰ、およびＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）から選択される細胞表面抗原に結合するように構成され得る。
標的化二重受容体結合構築物は、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニット、ならびにＩＬ－７ＲαおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットを発現する細胞によって発現される抗原または受容体に結合することができる抗原結合部分を含むことができる。ＩＬ－７ＲαおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットを発現する細胞の例としては、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＤ８＋Ｔ細胞などのナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、および活性化Ｔ細胞が挙げられる。
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、およびＣＤ２５が挙げられる。
ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ４５Ｏ＋、ＣＣＲ７＋、およびＣＤ２８＋が挙げられる。
ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ４＋、ＣＸＣＲ３＋、ＣＣＲ５＋、およびＩＬ１２Ｒβ２＋などのＴｈ１細胞マーカー；ＣＤ４＋、ＣＣＲ４＋、およびＩＬ１２Ｒβ２＋などのＴｈ２細胞マーカー；ＣＤ４＋、ＣＣＲ３＋、およびＣＣＲ５＋などのＴｈ９細胞マーカー；ＣＤ４＋、ＣＣＲ６＋、ＣＣＲ４＋、およびＮＫ１．１＋などのＴｈ１７細胞マーカー；ＣＤ４＋、ＣＣＲ１０＋、ＣＣＲ４＋、およびＣＣＲ６＋などのＴｈ２２細胞マーカー；ＣＤ４＋、ＣＤ１２７＋、ＣＤ２４＋、およびＣＴＬＡ－４＋などのＴｒｅｇ細胞マーカー；ならびにＣＤ４＋、ＣＸＣＲ５＋、ＣＤ４０Ｌ＋、およびＩＣＯＳ＋などのＴｆｈ細胞マーカーが挙げられる。
細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上に発現される抗原の例としては、ＣＤ８＋およびＣＣＲ７－が挙げられる。
メモリーＴ細胞抗原の例としては、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５７、および／ＣＤ６２が挙げられる。
ナイーブＴ細胞抗原の例としては、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、およびＣＤ１３２が挙げられる。
標的化二重受容体結合構築物は、免疫応答を調節する役割を有する細胞の表面上に発現される抗原または受容体に結合することができる抗原結合部分を含むことができる。
免疫応答の調節に関連する細胞によって発現される抗原の例としては、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ２０、およびＣＤ３０が挙げられる。
標的化二重受容体結合構築物は、ＣＤ２５などのＴｒｅｇ細胞の表面上で発現される抗原または受容体に結合することができる抗原結合部分を含むことができる。例えば、Ｔｒｅｇ細胞標的化構築物は、二重リガンド／ダクリズマブ抗体融合物を含むことができる。
本開示によって提供される二重薬理二重受容体結合構築物は、本開示によって提供されるリガンドと、薬理学的部分とを含むことができる。薬理学的部分は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞、またはＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞以外の細胞に治療効果を及ぼすことができる。１つ以上のリガンドは、例えば、抗腫瘍剤、抗微生物剤、ホルモン、免疫調節剤、および抗炎症剤などの治療用化合物を含む生物学的剤に結合することができる。
二重薬理二重受容体結合構築物は、例えば、抗体などのタンパク質を含むことができる。抗体は、ＩｇＡアイソタイプ、ＩｇＤアイソタイプ、ＩｇＥアイソタイプ、ＩｇＧアイソタイプ、またはＩｇＭアイソタイプであり得る。二重薬理二重受容体結合構築物は、リンカーを介して薬理学的に活性な抗体と結合されたリガンドを含むことができる。リンカーは、天然に存在する分子または合成分子であり得る。
二重薬理学的二重受容体結合構築物は、抗原結合部分、ならびに１つ以上のＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃリンカーを介してＦｃ鎖に結合した１つ以上の二重受容体結合リガンドを有する抗体を含むことができる。
抗体は、細胞特異的抗原に向けられた抗体を含むことができる。細胞特異的抗原に向けられた抗体の例としては、アレムツズマブ（ＣＤ５２抗原）、トラスツズマブ（Ｈｅｒ２タンパク質）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０抗原）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０抗原）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｈｅｒ２タンパク質）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９タンパク質およびＣＤ３タンパク質）が挙げられる。
二重薬理二重受容体結合構築物は、がんの治療において有用であることが知られている部分を含むことができる。がんの治療に有用であることが知られているモノクローナル抗体の例としては、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デノスマブ、リツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。
二重薬理二重受容体結合構築物は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１、およびＰＤ－Ｌ２阻害剤などのチェックポイント阻害剤であることが知られている部分を含むことができる。
好適なＰＤ－１阻害剤の例としては、ニボルマブ、セミプリマブ、およびペムブロリズマブが挙げられ、ＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、イピリムマブが挙げられ、ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブおよびデュルバルマブが挙げられる。
自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用なモノクローナル抗体の例としては、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベズロツクスマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ゴリムマブ、インフレクトラ、イピリムマブ、イキセキズマブ、ナトリズマブ、ニボルマブ、オララツマブ、アマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、セクキヌマブ、およびウステキヌマブが挙げられる。
二重薬理二重リガンド抗体構築物は、チェックポイント阻害剤に対する抗体を含むことができる。チェックポイント阻害剤に対する抗体としては、ＣＴＬＡ－４遮断抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびスパルタルズマブなどのＰＤ－１阻害剤、アテゾリズマブなどのＰＤ－Ｌ１阻害剤、ならびにＣＩＳＨなどの固有のチェックポイント遮断を標的とする他の抗体が挙げられる。
好適なＦＤＡ承認抗体チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４）、ニボルマブ（ＰＤ－１）、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１）、アテゾリズマブ（ＰＤ－１）、アベルマブ（ＰＤ－１）、デュルバルマブ（ＰＤ－１）、およびセミプリマブ（ＰＤ－１）が挙げられる。
二重薬理二重受容体結合構築物は、サイトカイン融合物を含むことができる。二重受容体結合サイトカイン構築物は、１つ以上のリガンドおよび天然に存在する分子または合成分子に結合した１つ以上のサイトカインを含むことができる。例えば、１つ以上のリガンドおよび１つ以上のサイトカインは、ポリペプチドまたはＩｇＧもしくはＦｃ断片などのタンパク質に結合することができる。サイトカインは、例えば、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、インターフェロン、形質転換成長因子、および腫瘍壊死因子から選択することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合構築物は、ウイルス学的構築物を含むことができる。二重受容体結合ウイルス学的構築物は、ウイルスの表面上に発現されるタンパク質に対して本開示によって提供されるリガンド、ウイルスによって標的とされる細胞の表面上に発現される抗原、ウイルスによって標的とされる細胞表面抗原、またはウイルス様粒子、またはワクチンを含むことができる。
本開示によって提供される特定の二重受容体結合化合物は、組換えＤＮＡ技術を使用して合成することができる。
本開示によって提供される特定の二重受容体結合化合物は、合成有機化学法を使用して合成することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒのアゴニストである。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－２Ｒを活性化することができ、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７Ｒを活性化することができる。二重受容体結合化合物は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。
二重受容体結合化合物は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができる。二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２と競合的または非競合的にＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＲγｃサブユニットのいずれかに結合することができ、ＩＬ－７と競合的または非競合的にＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットのいずれかに結合することができる。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットを発現する細胞を、より強力に活性化するように構成することができ、それによって、リガンドアゴニストまたは二重リガンド構築物アゴニストの用量を制御することによって異なる細胞型の表面上で発現するＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進する。例えば、二重受容体結合化合物とインキュベートした場合、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。
二重受容体結合化合物によって誘導されるＴＦ－１－７αまたはｈＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化についてのＥＣ５０は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり得る。
二重受容体結合化合物によって誘導されるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化についてのＥＣ５０は、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、または１００ｐＭ～１μＭの範囲内であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化経路、ＡＫＴリン酸化経路、およびＥＲＫ１／２リン酸化経路を活性化することができる。
二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを部分的に活性化することができる。部分的に活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満の活性化レベルを指す。ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの最大活性化（Ｅｍａｘ）は、それぞれ、高濃度のＩＬ－２およびＩＬ－７などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅を指す。部分的ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの応答レベルの調節に有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－２Ｒサブユニット、ＩＬ－２Ｒβ、およびＲγｃのそれぞれ、ならびにＩＬ－７Ｒサブユニット、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－２ＲアゴニストおよびＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
二重受容体結合化合物は、修飾ＩＬ－２Ｒβリガンド、修飾ＩＬ－７Ｒαリガンド、および／または修飾Ｒγｃリガンドを含むことができる。修飾ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、ＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－２Ｒおよび／またはＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いかまたは中程度である。そのようなリガンドおよび二重リガンド構築物は、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と、低レベルのＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、完全ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニスト、偏在ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニストとして作用することができる。
実施例４１に示されるように、二重受容体結合化合物は、ＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα（ＴＦ－１－７α）細胞ならびに静止ヒトＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化に関して、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの両方で完全アゴニストとして作用することができる。
実施例４２に示されるように、ＴＦ－１β細胞およびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞ならびに静止ヒトＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化に関して、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、部分的アゴニスト活性を示すことができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニストとして作用することができる。アンタゴニストとして作用する二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で結合することができ、例えば、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイなどの実施例に開示される機能的アッセイのうちのいずれかを使用して決定して、検出可能な機能活性を示さない。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、皮膚内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口腔、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、経口製剤であり得る。経口製剤は、経口剤形であり得る。医薬組成物は、静脈内投与または皮下投与のために製剤化することができる。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者に適切な投与のための組成物を提供するために、好適な量の１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとともに、治療有効量の二重受容体結合化合物を含み得る。好適な薬学的ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野で説明されている。
したがって、療法のために二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物をアッセイおよび使用することは、当業者の能力の範囲内である。
二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図された目的を達成するのに有効な量で使用することができる。例えば、二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物は、がん、自己免疫疾患または炎症性疾患などの疾患を治療するために治療有効量で患者に投与され得る。
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効であろう、二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物の量は、障害または状態の性質に部分的に依存し、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定することができる。加えて、最適な用量範囲を特定するのに役立つように、インビトロアッセイまたはインビボアッセイを任意に用いてもよい。投与される二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物の好適な量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、苦痛の重症度、投与方法、および処方医師の判断に依存し得る。
二重受容体結合化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性について、インビトロおよびインビボでアッセイすることができる。例えば、インビトロアッセイを使用して、特定の二重受容体結合化合物または二重受容体結合化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定し得る。二重受容体結合化合物はまた、動物モデル系を使用して有効かつ安全であることが実証され得る。
ある特定の実施形態では、治療有効用量の二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供する。二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指標である。二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物は、疾患および障害の治療において高い治療指標を示すことができる。二重受容体結合化合物および／またはその医薬組成物の用量は、最小限の毒性を有する有効用量を含む循環濃度の範囲内である。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物を、治療目的のために患者に化合物を投与するために使用し得るキットに含めてもよい。キットは、患者への投与に好適な本開示によって提供される二重受容体結合化合物を含む医薬組成物、および医薬組成物を患者に投与するための説明書を含むことができる。キットは、がんを治療するため、自己免疫疾患を治療するため、または炎症性疾患を治療するために使用され得る。患者においてがんを治療する際に使用するためのキットは、本開示によって提供される二重受容体結合化合物、二重受容体結合化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、および患者に二重受容体結合化合物を投与するための説明書を含むことができる。
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
キットと共に供給される使用説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および／または供給されてもよく、またはインターネットウェブサイト上で公開されてもよく、または電子通信として患者および／または医療提供者に配布されてもよい。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、がん新抗原ワクチンを含む、特定のワクチンと組み合わせた場合に有用であり得る。腫瘍ＤＮＡの変異は、身体に対して異質である新しいタンパク質配列を産生する。ワクチンは、腫瘍特異的新抗原に関して患者の免疫系を特異的に活性化するように設計することができる。新抗原ワクチンと組み合わせて投与される場合、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、腫瘍微小環境において新抗原特異的Ｔ細胞を拡大および増殖させることができ、それにより、がんの治療のためのワクチン誘発新抗原特異的Ｔ細胞の最大拡大を駆動する。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、アジュバントとして使用することができる。アジュバントは、保護免疫に直接関与することなくワクチンの有効性を増強する化合物を指す。例えば、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、がんワクチンまたはウイルスワクチンと併用して使用することができる。
最近の研究では、ＩＬ－７が有効なワクチンアジュバントとして役立ち得ることが示唆されている。例えば、ＩＬ－７Ｒαは、静止時のナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の大部分で発現され、ＩＬ－７シグナル伝達は、低親和性抗原に特異的なＴ細胞を、リンパ球減少性宿主における増殖性プールに動員し、他のＲγｃサイトカインと同様に、ＩＬ－７はプログラム細胞死を防止する。ＩＬ－７は、エフェクターＴ細胞のメモリーＴ細胞への拡大および発達の間に重要であるため、ＩＬ－７は、ワクチン接種中のエフェクターＴ細胞の発達および拡大を刺激するために使用され得ることは合理的である。
ＩＬ－７の投与は、免疫応答を増強するための治療的可能性が示されており、ワクチン誘導Ｔ細胞応答の有効性を増強することができる。
例えば、ｈＩＬ－７ＤＮＡの同時送達は、非ヒト霊長類モデルにおいて多重ＨＣＶ ＤＮＡワクチン誘導Ｔ細胞応答を増強した。
細菌感染において、敗血症マウスモデルの状況におけるＩＬ－７の治療可能性は、動員した好中球の数を増加させることによって証明された。
ＩＬ－７の投与を伴う治療は、ウイルス特異的Ｔ細胞応答の増強を示し、慢性リンパ球性脈絡髄膜炎（ＬＣＭＶ）マウス感染モデルにおいてウイルスクリアランスをもたらした。ＤＮＡワクチンに応答して誘発されたＣＤ８＋Ｔ細胞応答の収縮期中の組換えＩＬ－７の投与は、ＬＣＭＶ特異的メモリーＴ細胞の数を増加させた。
インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）のマウスモデルでは、Ｆｃ融合ＩＬ－７（ＩＬ－７－ｍＦｃ）での単一の鼻腔内前処置は、ＩＬ－７の天然形態ではないが、既存のＩＡＶ特異的免疫なしでも、ＩＡＶ誘発性死からマウスを長期間保護することが実証された。ＩＬ－７－ｍＦｃ処置は、肺内の免疫環境の変化を誘導し、肺保持エフェクター／メモリー表現型Ｔ（ＴＲＭ様）細胞の長期占有を伴い、ウイルス複製および免疫病理を制限することによってＩＡＶからの保護に不可欠な役割を果たす一方で、ＩＡＶ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が増殖するのに役立つ。
マウスＩＬ－７を発現する組換えＲＡＢＶ（ｒＲＡＢＶ）をマウスに投与した別の研究では、ＩＬ－７を過剰発現することにより、ＲＡＢＶ感染に対する長期にわたる一次および二次抗体応答の生成が改善されることが見出された。
組換えＩＬ－７タンパク質は、抗原特異的エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化によって、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染マウスの生存を増強することが報告されている。
さらに、ＩＬ－７発現プラスミドは、ＨＳＶ－２ ｇＤ ＤＮＡワクチンを注射したマウスにおけるワクチン誘導ＣＴＬおよび／またはＴｈ２型免疫反応を増強することができる。
別の研究では、口蹄疫ウイルスのＶＰ１カプシドタンパク質をコードするＤＮＡワクチンを、初期アジュバントとしてＩＬ－６発現プラスミドとともにマウスに同時送達し、二次アジュバントとしてＩＬ－７発現プラスミドで増強した。ｐＶＡＸ－ＩＬ－６で免疫化し、ｐＶＡＸ－ＩＬ－７で増強したマウスは、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞において、ＣＤ４４高ＣＤ６２低の最も高い発現を生成した。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒα、およびＲγｃサブユニットも発現する細胞の膜表面上で発現されるように操作される場合、細胞療法に有用であり得る。ＮＫ細胞を使用した、または再標的化されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を使用した養子免疫療法は、現在、腫瘍およびウイルス感染に対する治療として研究されている。これらの細胞療法に関する１つの課題は、注入された細胞の最適以下の持続生存である。
二重受容体結合化合物が細胞の細胞外表面上で発現されるような方法で膜タンパク質に融合されたリガンドをコードするＤＮＡは、標準的な技術を使用して構築され得る。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒγｃリガンド、および／または二重受容体結合リガンドを含む融合タンパク質が発現されると、細胞上のＩＬ－２受容体およびＩＬ－７受容体が活性化し、細胞の長期持続性をもたらす。
リガンドをコードするＤＮＡを細胞に組み込むことができ、本開示によって提供される二重受容体結合化合物を生成するように構成することができる。二重受容体結合化合物は、細胞から分泌され得、分泌細胞（すなわち、自己分泌シグナル伝達）および／または分泌細胞の近傍の細胞（すなわち、パラクリンシグナル伝達）と相互作用し得る。本開示によって提供される分泌型二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲアゴニストおよびＩＬ－７Ｒアゴニストであり得、分泌細胞の近くに局在するように設計することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、患者内または生体試料内のＴ細胞を拡大するために使用することができる。Ｔｒｅｇ細胞に対する非制御性Ｔ細胞の比率を増加させる方法は、Ｔ細胞集団を有効量の二重受容体結合と接触させることを含むことができる。この比率は、Ｔ細胞集団内のＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋細胞対ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３－細胞の比率を決定することによって測定することができる。ヒト血液における典型的なＴｒｅｇ頻度は、総ＣＤ４＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の５％～１０％であるが、特定の疾患では、この割合は、より低いまたはより高い場合がある。
Ｔ細胞を拡大するために、二重受容体結合を使用してもよい。がん細胞を標的とする免疫細胞活性をリダイレクトするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で修飾されたＴ細胞は、改善された抗腫瘍応答を示すことが実証されている。ＣＡＲは、所望の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合し、細胞内シグナル伝達カスケードを引き起こして、標的細胞に対する免疫細胞を活性化する、抗体由来細胞外ドメインを含むことができる。
表面に固定化される二重受容体結合は、インビトロまたはエクスビボでＴ細胞集団に曝露されて、細胞集団の拡大を誘導することができる。患者に移す前に。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、二重受容体結合の固定形態への曝露によって拡大することができる。固定化された二重受容体結合は、ＣＡＲ－Ｔ細胞を患者に移す前に、ＣＡＲ－Ｔ細胞から分離することができる。
ＣＡＲ Ｔ細胞は、本開示によって提供される二重受容体結合のテザー形態を共発現させるように遺伝子操作されて、未成熟な分化状態のインビボでの持続性および維持を支持し、インビボでの抗腫瘍活性を示すことができる。
治療に対する単一の患者の反応を評価し、患者を最適な治療法に認定することは、現代の医療における最大の課題の一つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。二重受容体結合化合物は、例えば、特定のがんおよび免疫細胞に対して標的選択性を有することができる。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射線標識された二重受容体結合化合物を使用して、単一研究のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測することができるため、治療から利益を受けることが期待されない患者を除外する。二重受容体結合化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、一旦、濃度と相関すると、次いで、用量計算に使用することができる三次元分布マップを提供することができる。
二重受容体結合化合物は、１つ以上の撮像剤を含むことができる。二重受容体結合化合物は、化合物を、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞、細胞集団、および組織に方向付けおよび局在化することができる。撮像化合物は、放射線標識、蛍光標識、酵素標識、またはＰＥＴ撮像剤等の１つ以上の撮像剤を含むことができる。
撮像剤を使用して、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞の数、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞の発現レベル、またはＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒに対する特定の二重受容体結合化合物の結合親和性などのＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの特性を決定することができる。撮像剤は、例えば、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットを発現するがん細胞を評価するため、またはＴｒｅｇおよび／もしくはＴｅｆｆ細胞を評価するために使用することができる。
標識を検出して、患者における化合物の生体内分布を決定するか、または治療有効性の可能性を評価することができる。例えば、高レベルのＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供される治療用二重受容体結合化合物にとって魅力的な標的であり得る。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞を評価するために使用することができる。
リガンドを含む撮像剤は、細胞表面、特に細胞表面上で発現されたタンパク質に結合することができる部分をさらに含むことができる。タンパク質は、特定の細胞型を示すことができ、細胞表面マーカーと称される。リガンドと細胞表面マーカーの両方を含む撮像剤を使用して、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーを発現する細胞、細胞集団、および／または組織を評価することができる。評価は、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーを発現する細胞の数、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの発現レベル、ならびに／またはＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－７Ｒおよび／もしくは細胞表面マーカーに対する撮像剤の結合親和性を決定することを含むことができる。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後に、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒならびに細胞表面マーカーを発現する細胞を評価するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、標識することができる。標識化合物は、診断に有用であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、検出可能なマーカーで標識することができる。標識を使用して、患者における化合物の生体分布を決定するか、または治療有効性の可能性を評価することができる。例えば、高レベルのＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供される選択的ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニストならびに二重受容体結合化合物のための魅力的な標的であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物には、標識化合物が含まれる。標識化合物は、検出可能なマーカー、例えば、放射標識アミノ酸、またはポリペプチドへのビオチニル部分の結合であってもよく、結合したビオチニル部分は、マークされたアビジン（例えば、蛍光マーカーまたは光学法もしくは比色法によって検出され得る酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出され得る。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が当該技術分野で既知であり、使用され得る。ポリペプチドの標識の例としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、および１３１Ｉ等の放射性同位体、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびランタニドリン等の蛍光標識、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼ等の酵素標識、ビオチニル基、ロイシンジッパー対配列等の二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ、二次抗体の結合部位、金属リガンド、およびエピトープタグが挙げられる。標識は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサアームによって取り付けることができる。
二重受容体結合化合物は、細胞特異的標的化部分または分子を含むことができる。
細胞特異的標的化部分は、受容体、タンパク質、またはエピトープ等の細胞の表面上の成分に対する親和性を有する部分を含むことができる。標的化部分は、例えば、細胞表面成分に対して親和性を有するリガンドまたは抗体を含むことができる。
標的化部分は、標的化部分によって標的化される細胞、細胞集団、または組織に、二重受容体結合化合物を含む化合物を誘導し、濃縮することができる。
標的化部分は、標的化される細胞または細胞集団に対するＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニズムの効力を増強することができる。
標的化部分は、標的化される細胞と、標的化部分によって標的化されていない細胞との間のＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
標的化部分は、標的化成分の高い発現レベルを有する細胞と、標的化成分のより低い発現レベルを有する細胞との間で、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
二重受容体結合化合物は、生物活性部分または生物活性分子をさらに含み得る。二重受容体結合化合物を使用して、生体活性部分または生体活性分子を、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットを発現する細胞、細胞集団、または組織に送達することができる。
生体活性部分または分子は、切断不可能であり得、二重受容体結合化合物に結合したときに生体活性を発揮することができる。
生体活性部分または分子は、切断可能であり得る。部分は、ｐＨ、酵素、熱、および／または電磁機構などの任意の好適な機構によって切断可能であり得る。電磁機構は、例えば、化合物を赤外線、可視光、または紫外線放射線に曝露することを含み、生体活性部分は、放射線によって切断されることができる感光性部分を通じて、リガンドを含む化合物に結合する。
生体活性分子は、切断不可能であるが、そうでなければ、例えば、電磁放射線への曝露によって活性化可能である等、活性化可能であることができる。
リガンドは、特定のｐＨでＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃサブユニットへの結合が増強されるように選択することができる。例えば、ｐＨ選択的リガンドは、固形腫瘍微小環境のものと同等の低ｐＨで、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃサブユニットに対してより高い結合親和性を有することができる。低ｐＨ選択的リガンドを含む二重受容体結合化合物を使用して、健常な組織に関連する通常のｐＨ環境における細胞と比較して、ＩＬ－２Ｒβサブユニット、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットを発現する低ｐＨ環境における細胞を優先的に活性化することができる。
したがって、ｐＨ選択的ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドなどの選択的ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドを含む二重受容体結合化合物を、他のｐＨ選択的生物活性部分および分子とともに使用することができる。
生体活性部分または生体活性分子自体は、特定の細胞集団に対して選択的であり得る。例えば、生体活性部分または生体活性分子は、選択的リガンドによって標的とされる細胞において、より大きいまたはより小さい結合親和性、効力、および／または活性を示すことができる。例えば、生体活性部分または分子は、ｐＨ選択的リガンドによって標的化されるとき、低ｐＨ腫瘍微小環境においてより大きな生体活性を示すことができる。この例では、生体活性部分は、ｐＨ選択的リガンドによってＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ腫瘍微小環境に位置する細胞を対象とする。したがって、ｐＨ選択的生体活性部分の活性は、低ｐＨ腫瘍の微小環境で増強される。
二重受容体結合化合物は、細胞傷害性部分または細胞傷害性分子をさらに含み得る。そのような化合物を使用して、Ｔ細胞などのＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞に細胞傷害性部分または化合物を送達することができる。細胞傷害性部分または分子は、化合物に結合したときに細胞傷害性を発揮することができるか、または切断可能であり得、部分または分子は、化合物から放出されたときに細胞傷害性であり得るか、または細胞傷害性部分は、電磁放射線によって活性化することができる。
細胞傷害性部分または分子を使用して、標的とされるＩＬ－２ＲβサブユニットおよびＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を枯渇させることができる。
細胞傷害性二重受容体結合化合物は、１つより多いＩｌ－２Ｒβγｃリガンド、１つより多いＩＬ－７Ｒγｃリガンド、および／または１つより多い二重受容体結合リガンドを有することができ、それにより、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルが低い細胞と比較して、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒαサブユニットを高度に発現する細胞、細胞集団、および組織に対して、より高い親和性および／または選択性を示すことができる。
細胞傷害性二重受容体結合化合物は、細胞表面標的化成分をさらに含むことができる。そのような細胞傷害性化合物は、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－７Ｒαサブユニットならびに表面標的成分を発現する細胞、細胞集団、および組織に対して強化された有効性を示すことができる。
好適な細胞傷害性分子の例としては、抗微小管剤、アルキル化剤、およびＤＮＡ小溝結合剤が挙げられる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス性疾患を含む、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫不全症、または感染性疾患などの疾患を治療するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、対象における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供される二重受容体結合化合物であり得る。二重受容体結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に機能し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、二重受容体結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、二重受容体結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するのに有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、二重受容体結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、二重受容体結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患などの、患者における疾患を治療することを含み、それを必要とする患者に、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ－２ＲのＲγｃサブユニットの特異的結合部位に結合することができ、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットの特異的結合部位に結合することができる、治療有効量の化合物を投与することを含む。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、患者においてがんを治療するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍または転移であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの活性化によって治療されることが知られているがんを治療するために投与され得る。本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－２ＲβγｃサブユニットおよびＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットの活性化によって治療されることが知られており、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの同時活性化が治療有効性を損なう、かつ／または望ましくない副作用を誘導するがんを治療するために投与され得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、以下のがんのうちの１つ以上を治療するために使用することができる：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形性／横紋状腫瘍、基底細胞がん（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱がん、骨がん、脳および脊髄腫瘍、脳幹がん、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、がん性腫瘍、頭頸部がん、中枢神経系胚性腫瘍、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮がん、結節腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、脱形成小丸細胞腫瘍、管がん、染料がん、内分泌膵臓腫瘍（膵島細胞腫瘍）、子宮内膜がん、腎盂芽細胞腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外生殖細胞腫瘍、肝外胆道がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、リンパ系統造血腫瘍、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、咽頭下がん、視床下部および視覚経路神経膠腫、ＩＤ関連リンパ腫、眼内黒色腫、膵細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞刺激細胞、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、男性乳がん、悪性線維性組織球腫、悪性生殖細胞腫瘍、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口腔がん、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔洞がん、鼻咽頭がん、神経芽芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在性腫瘍、膵臓がん、膵臓神経神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、副神経膠腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、末梢色素細胞がん、小脳胚葉細胞腫瘍、小脳腫瘍松葉芽細胞腫および腱上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓がん、原発性転移性扁平上皮頸部がん（潜在的を含む）、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎骨盤および尿管、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞がん（非黒色腫）、胃がん、腱上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、のどがん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、視経路および視床下部膠腫、外陰がん、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前述のうちのいずれかの全身性および中枢性転移。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、固形腫瘍を治療するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、腫瘍転移を治療するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、循環腫瘍細胞を治療するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、原発性成人および幼児の脳ならびに神経膠芽腫（ＧＢＭ）および星状細胞腫を含むＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がんを含む肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ならびに大細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む血液がん、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道がんおよび胃がん、ならびに前述のうちのいずれかの任意の全身性および中枢性転移から選択される、がんを治療するために使用することができる。
がんの治療に有効であろう本開示によって提供される二重受容体結合化合物またはその医薬組成物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に依存し得、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、最適な投与範囲を特定するのに役立つように、インビトロアッセイまたはインビボアッセイを用いてもよい。投与レジメンおよび投与間隔はまた、当業者に既知の方法によって判定され得る。投与される本開示によって提供される二重受容体結合化合物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療有効量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。初期用量はまた、当該技術分野で既知の技法を使用して、インビボデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。当業者であれば、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化してもよい。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物の用量および適切な投与間隔を選択して、特定の実施形態では、最小有害濃度を超えることなく、患者の血液中の、本開示によって提供される二重受容体結合化合物の持続的な治療有効濃度を維持し得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回投与され得る。投薬は、単独でまたは他の薬物と組み合わせて提供されてもよく、疾患の有効な治療に必要な限り継続してもよい。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的または半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、哺乳動物、例えばヒトに、給餌状態または絶食状態で医薬組成物を投与することが含まれる。
医薬組成物は、単一の剤形または複数の剤形で、または一定期間にわたって連続的もしくは累積的な用量として投与され得る。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形のそれぞれに含まれる、本開示によって提供される二重受容体結合化合物の量は、同じであっても、異なっていてもよい。
投与に好適な１日の投与量範囲は、例えば、キログラム体重当たり約２μｇ～約２００ｍｇの本開示によって提供される二重受容体結合化合物の範囲であり得る。
投与に好適な１日用量範囲は、例えば、体表面１平方メートル（ｍ２）当たり、本開示によって提供される結合化合物の約１μｇ～約５０ｍｇの範囲であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、患者のがんを、例えば、０．００１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の量、または任意の他の適切な１日用量で治療するために投与され得る。用量は、例えば、０．０１μｇ／ｋｇ体重／週～１００μｇ／ｋｇ体重／週、または任意の他の好適な用量であり得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、患者の血液または血漿中に、治療有効濃度の本開示によって提供される二重受容体結合化合物を提供するように、患者におけるがんを治療するために投与され得る。患者の血液中の本開示によって提供される二重受容体結合の化合物の治療有効濃度は、例えば、０．０１μｇ／Ｌ～１，０００μｇ／Ｌ、０．１μｇ／Ｌ～５００μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ～２５０μｇ／Ｌ、または約１０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中に本開示によって提供される二重受容体結合化合物の治療有効濃度は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／Ｌ、少なくとも０．１μｇ／Ｌ、少なくとも１μｇ／Ｌ、少なくとも約１０μｇ／Ｌ、または少なくとも１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中の二重受容体結合化合物の治療有効濃度は、例えば、恒常性に対する有害作用を含む許容できない有害作用を引き起こす量未満であり得る。患者の血液中の二重受容体結合化合物の治療有効濃度は、患者において恒常性を回復および／または維持するのに十分な量であり得る。
二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間などの長期間にわたって、患者の血液中の二重受容体結合化合物の治療有効濃度を提供するように、患者における疾患を治療するために投与することができる。
投与される二重受容体結合化合物の量は、治療レジメン中に変化し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、本開示によって提供される二重受容体結合化合物に加えて、１つ以上の薬学的に活性な化合物をさらに含み得る。このような化合物は、例えば、二重受容体結合化合物で治療されているがんを治療するため、または二重受容体結合化合物で治療されているがん以外の疾患、障害、もしくは状態を治療するため、二重受容体結合化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するため、二重受容体結合化合物の有効性を増強するため、および／または二重受容体結合化合物の活性を調節するために提供され得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と併用して使用され得る。二重受容体結合化合物は、患者におけるがんを治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、第２の異なる二重受容体結合化合物であり得る。二重受容体結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に、またはある特定の実施形態において、別の二重受容体結合化合物と相乗的に機能し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、二重受容体結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、二重受容体結合化合物を投与することに加えて、がんまたはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するのに有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、二重受容体結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、二重受容体結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、二重受容体結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であり得るか、または二重受容体結合化合物を含む医薬組成物とは異なる医薬組成物であり得る別の治療剤の投与と同時に投与され得る。二重受容体結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。ある特定の併用療法において、併用療法は、二重受容体結合化合物と、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。二重受容体結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、二重受容体結合化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、および／または安定性を増強、調節、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、二重受容体結合化合物の治療効果を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。
二重受容体結合化合物、またはその医薬組成物は、二重受容体結合化合物で治療されている同じ疾患などの、患者におけるがん、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併用して投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、細胞増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、細胞代謝を妨げること、代謝拮抗剤であること、ＲＮＡ転写を妨げること、ＲＮＡ翻訳を妨げること、細胞タンパク質合成を妨げること、ＤＮＡ合成および複製のための前駆体の合成を妨げること、プリン合成を妨げること、ヌクレオシド合成を妨げること、ｍＴＯＲと相互作用すること、ｍＴＯＲ阻害剤であること、細胞周期チェックポイントを妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、イピリムマブなどのＣＴＬＡ－４阻害剤、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどのＰＤ－１阻害剤、ならびに／またはアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブなどのＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むチェックポイント阻害剤と併せて投与され得る。二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＹＲ、および／またはＯＣ４０などの免疫調節物質と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、細胞傷害性であること、ＤＮＡ損傷を引き起こすこと、細胞周期停止を引き起こすこと、または分裂期細胞死を引き起こすことが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、グルタチオン濃度を調節すること、細胞内のグルタチオン濃度を調節すること、細胞内のグルタチオン濃度を低下すること、細胞内へのグルタチオン取り込みを低減すること、グルタチオン合成を低減すること、または細胞内のグルタチオン合成を低減することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、新生血管形成を妨げること、新生血管形成を低減すること、または新生血管形成を促進することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、ホルモン恒常性を妨げること、ホルモン合成を妨げること、ホルモン受容体結合を妨げること、またはホルモンシグナル伝達を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、成長因子恒常性を妨げること、成長因子受容体発現を妨げること、成長因子受容体への成長因子結合を妨げること、成長因子受容体シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害すること、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）経路シグナル伝達を阻害すること、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を阻害することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断剤、ａＦＡＫ（局所接着キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（神経膠腫関連がん遺伝子）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（有糸分裂原活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路としても知られている）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ａＲＴＡ（腎管状アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（無形成リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害剤、核転座阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポルキュピン）阻害剤、５－ＡＲＩ（５α－還元酵素阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（プロテインキナーゼＢ、別名ＡＫＴ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ゼストホモログ２のエンハンサー）阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外ドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤナスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ－糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（モロニーウイルスのプロウイルス組み込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（がん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（がん原遺伝子１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ（切断点クラスター領域－アベルソンがん原遺伝子）ダサチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱重合／分解阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導因子１－α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合）阻害剤）、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤ならびにＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、例えばソラフェニブ、ＰＤＴ（光力学療法）増感剤、ＡＴＲ（失調性細管拡張症およびＲａｄ３関連プロテインキナーゼ）阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせであることが知られているか、または考えられている１つ以上の薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、フルキンチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ－７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤、ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断剤、ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤、ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤、ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤、ブロモピルビン酸、チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤、ＪＳＨ－２３などの核転座因子、Ｗｎｔ－Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤、デュタステリドなどの５α－還元酵素阻害剤、カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、Ｋｏｂｅ００６５などのＲＡＳ阻害剤、ＮＶＰ－２３１などのＣｅｒＫ阻害剤、アップロセルチブなどのＡＫＴ阻害剤、ＧＳＫ－５０３などのＥＺＨ２阻害剤、ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、セルデュラチニブなどのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤、ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤、ベクスロテンなどのレチノイン酸Ｘ受容体活性化剤、アコチアミドまたはアクチアミドＨＣｌなどのＰＧＰ阻害剤、ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤、ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、アフレセルチブまたはアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤、セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤、アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤、オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進剤、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ｔｓｌｓｐｏｒｆｉｎなどのＰＤＴ増感剤、タリキダルなどのｐ－糖タンパク質阻害剤、ＶＥ－８２２などのＡＴＲ阻害剤、ＰＣＩ－２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤、オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イルブチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与することができる。
例えば、二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダチノマイシン、デフィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンα、イピリムマブ、レナリドマイド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィラスチム、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２－メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ベルケイド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの別の化学療法剤と併用して投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、葉酸類似体などの１つ以上の代謝拮抗剤、フルオロウラシル、フロキサリジン、およびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグナイン、およびペントスタチンなどのプリン類似体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキサルビシン、ブレオマイシン、ミタマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびインターフェロンアルファなどの天然産物、シス－プラチナ、およびカルボプラチンなどの白金配位複合体、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロンカプロ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびリュープロリドなどのホルモンおよびアンタゴニスト、アンジオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体、およびチアゾロピリミジン誘導体などの抗血管新生剤または阻害剤、アポトーシス防止剤、トリプトリド、コルヒチン、ルリコナゾール、ならびに放射線療法を含む、他の化学療法剤との併用療法において使用することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｏ６－ベンジルグアニン（Ｏ６－ＢＧ）などのＤＮＡ修復を阻害する化合物と同時投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、１つ以上の化学療法剤、例えば、アバレリックス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、ｎ－アセチルシステイン、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、ジマレイン酸アファチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ｌ－アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（血清）、ベリノスタット、ベンダムスチンｈｃｌ、Ｏ６－ベンジルグアニン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビリコダール、ブレオマイシン硫酸塩、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフル、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート二ナトリウム、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリクス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジクオン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、プロピオン酸ドロスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エトポシドリン酸、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、フルダラビンリン酸、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリフォスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヘプタプラチン、５－アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシ尿素、イバンドロネートナトリウム、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシンＨＣｌ、イデラリシブ、イドクスウリジン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、メブチン酸インゲノール、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミゾール、レボホリナートカルシウム、ヨーベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント、マソプロコール、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロネート二ナトリウム、パノビノスタット、パシレオチド、塩酸パゾパニブ、ペグフィラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、リン酸ルキソリチニブ、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊離塩基、ソラフェニブトシレート、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タクロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸と組み合わせて投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、アドトラスツズマブエムタンシン、ジマレイン酸アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミホスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタジーンシロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、ＣＥＭ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、ＣＭＦ、コビメチニブ、塩酸コパンリシブ、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシンおよびシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキン・ディフチトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、ＥＰＯＣＨ、エポエチンアルファ、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆｅｃ、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル注射、フルオロウラシル－局所、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、フォスタマチニブ二ナトリウム、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ＨＰＶ二価ワクチン、ＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ非価ワクチン、ＨＰＶ非価ワクチン、ＨＰＶ非価ワクチン組換え体、ＨＰＶ四価ワクチン、ＨＰＶ ｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔワクチン組換え体、ヒドロキシ尿素、ｈｙｐｅｒ－ＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンα－２ｂ組換え体、イオベングアン１３１Ｉ、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカンリポソーム、イボシデニブ、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ＪＥＢ、酢酸ランレオチド、ジトシル酸ラパチニブ、硫酸ラロトレクチニブ、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロラチニブ、ルテチウムＬｕ １７７－ｄｏｔａｔａｔｅ、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、臭化メチルナルトレキソン、ミドスタウリン、マイトマイシンｃ、塩酸ミトキサントロン、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトックス－ｔｄｆｋ、ＭＶＡＣ、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニロチニブ、ニルタミド、トシレートニラパリブ一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、ＯＰＰＡ、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、塩酸パロノセトロンおよびネツピタント、パミドロネート二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、塩酸パゾパニブ、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサフォー、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポマリドマイド、塩酸ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロプラノロール、塩化ラジウム２２３、塩酸ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ非価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒアルロニダーゼヒト、塩酸ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルカパリブカムシレート、リン酸ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル－ｔ、ソニデジブ、ソラフェニブトシレート、スタンフォードＶ、リンゴ酸スニチニブ、ＴＡＣ、ｔａｇｒａｘｏｆｕｓｐ－ｅｒｚｓ、タラゾパリブトシレート、タルク、タリモジェンラヘルパレプベック、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルセル、トシリズマブ、塩酸トポテカン、トレミフェン、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トリフルリジンおよび塩酸チピラシル、トリ酢酸ウリジン、ＶＡＣ、バルルビシン、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、ＶｅＩＰ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｐ、ビスモデギブ、ボリノスタット、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾレドロン酸、および前述のうちのいずれかの組み合わせなどの、１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
がんを治療するための二重受容体結合化合物またはその医薬組成物を投与する有効性は、インビトロおよび動物研究ならびに臨床試験を使用して評価され得る。
がんの治療における二重受容体結合化合物またはその医薬組成物の適合性は、当該技術分野に記載される方法によって決定され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、炎症性疾患の治療に有用であり得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために、このような治療を必要とする患者に投与することができる。
炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼炎、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、多発性筋痛、リウマチ、リウマチ性関節炎、硬化性皮膚炎、脳卒中、外科合併症、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患の治療に有用であり得る。自己免疫疾患は、免疫系が自身のタンパク質、細胞、および／または組織を攻撃するヒト疾患として定義され得る。自己免疫疾患の包括的なリストとレビューは、例えば、Ｔｈｅ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，２０１４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓに見出させる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患を治療するために、このような治療を必要とする患者に投与することができる。
自己免疫疾患の例としては、アジソン病、アガマグロブリン血症、脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＮ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫不全症、自己免疫性脳炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索神経障害、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜天疱瘡、大疱瘡性天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発性骨髄炎、Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心臓ブロック、コックスサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本質的な混合クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨大細胞動脈炎、巨大細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャーズ症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、グレイブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノシュ・ソンレイン紫斑病、ヘルペス妊娠または天疱瘡性妊娠、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化症、免疫血小板減少性紫斑病、包含性体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ疾患、狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、ムーレン潰瘍、ムチャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、視神経炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドローム性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリーロンバーグ症候群、扁平上皮炎、パーソネージターナー症候群、ペンフィグス、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多発性腺症候群、リウマチ性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、純粋な赤血球形成不全、ガングレノサム膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、落ち着きのない脚症候群、腹膜後線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、硬化症、硬化性皮膚炎、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化型結合組織疾患、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、狼瘡、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎誘発性血管炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、妊娠の自然喪失、アトピー性疾患、および炎症性腸疾患などの自己免疫障害を治療するために使用され得る。
二重受容体結合化合物は、自己免疫疾患を治療するための１つ以上の追加の治療剤とともに投与することができる。二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、およびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド；トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤；シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤；シロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；アザチオプリン、レフルノマイド、およびミコフェノール酸塩などのＩＭＤＨ阻害剤；アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブなどの生物製剤；ならびにバシリキシマブおよびダクリズマブなどのモノクローナル抗体と併せて投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、Ｔ細胞の活性化、増殖、代謝、および／または分化と関連する疾患を治療するために患者に投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、増殖を妨げる、有糸分裂を妨げる、ＤＮＡ複製を妨げる、またはＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全疾患を治療するために患者に投与することができる。
原発性免疫不全疾患の例としては、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫多腺症候群１型、ＢＥＮＴＡ疾患、カスパーゼ８欠損状態、ＣＡＲＤ９欠損症、慢性肉芽腫性疾患、分類不能型免疫不全症、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、グリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群、高免疫グロブリンＭ症候群、インターフェロンγ、インターロイキン１２およびインターロイキン２３欠損症、白血球接着欠損症、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ２キナーゼ疾患、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症および免疫調節障害、重症複合免疫不全症、ＳＴＡＴ３ドミナントネガティブ疾患、ＳＴＡＴ３機能獲得疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、および骨髄性細胞貯留（ｍｙｅｌｏｋａｔｈｅｘｉｓ）症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群、およびＸＭＥＮ疾患が挙げられる。
続発性免疫不全疾患は、免疫系が、感染、化学療法、重度の火傷、または栄養不良などの環境要因に対して易感染性のときに生じる。続発性免疫不全疾患の例としては、新生児免疫不全症、例えば、未成熟リンパ器官、記憶免疫の欠如、母体ＩｇＧレベルの低下、好中球貯蔵プールの減少、好中球機能の低下、およびナチュラルキラー細胞活性の低下；抗原特異的細胞性免疫の低下、Ｔ細胞オリゴコーナリティ（ｏｌｉｇｏｃｏｎａｌｉｔｙ）、およびＢ細胞レパートリーの制限などの高齢関連免疫不全症；細胞性免疫応答の低下および週末粘膜障壁などの栄養不良関連免疫不全症；有糸分裂誘発性リンパ増殖の低下、欠陥食作用、および走化性の低下などの糖尿病関連免疫不全症；細胞性免疫応答の低下、記憶抗体応答の生成の低下、および走化性の低下などの慢性尿毒症関連免疫不全症；欠陥食作用、欠陥走化性、および抗原特異的免疫応答の可変欠陥などの遺伝的症候群；ならびに抗炎症性、免疫調節性、および免疫抑制性薬物療法関連免疫不全、例えば、リンパ球減少、細胞免疫応答およびアネルギーの低下、炎症促進性サイトカインの低下、食作用の低下、走化性の低下、好中球減少、および週末粘膜障壁；リンパ球アポトーシスの増加、寛容原性サイトカインの分泌の増加、血球減少、細胞性免疫およびアネルギーの低下、およびストレス誘発性非特異的免疫活性化などの環境条件；ならびにＴ細胞リンパ球減少、細胞性免疫応答およびアネルギーの低下、および抗原特異的抗体応答の欠損などの感染性疾患が挙げられる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全患者における免疫応答を増加させるために患者に投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、高齢患者の免疫応答を増加させるために患者に投与することができる。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために患者に投与することができる。
感染性疾患の例としては、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ベジェル、梅毒、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症（ｂｌａｃｋ ｐｉｅｄｒａ）、ブラストシストシス（ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス中毒）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子またはＴＷＡＲ）、コレラ、黒色分芽菌症、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、感冒（急性ウイルス性鼻咽喉炎；急性コリーザ、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、エプスタイン・バーウイルス感染症単核症（Ｍｏｎｏ）、伝染性紅斑（第五病）、急性発疹症（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス病、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒト・エウィンギー・エーリキア症（ｈｕｍａｎ ｅｗｉｎｇｉｉ ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ）、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ疾患）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性病、メタゴニムス症、微胞子虫症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（地方病性チフス（Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ））、菌腫、ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、マイコプラズマ肺炎、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノカルジア症、ノロウイルス（小児および乳児）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃａｐｉｔｉｓ）（アタマジラミ）、体部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）（コロモジラミ）、ケジラミ症（陰部のシラミ、ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））、ペスト、肺炎球菌性感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、ポンティアック熱、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、赤痢菌感染症（細菌性赤痢）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌性食中毒、黄色ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（かみそり負け（ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ））、異型白癬（頭部白癬）、躯幹白癬（体部白癬）、股部白癬（頑癬）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（澱風）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラスマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス熱、発疹チフス、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、渓谷熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、腸炎ビブリオ性腸炎、ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、ウイルス性肺炎、西ナイル熱、白砂毛症（白癬（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、黄熱病、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、ｚｅａｓｐｏｒａ症、ジカ熱、および接合菌症が挙げられる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、単独でまたは組み合わせて、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、うつ病、歯肉不全、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、ヒトパピローマウイルス、特発性ＣＤ４リンパ球減少症、臓器移植に続発する免疫不全、リポジストロフィー、カポジ肉腫リンパ腫、リンパ球減少症、マントル細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、再発成人びまん性大細胞リンパ腫、再発濾胞性リンパ腫、関節リウマチ、敗血症、および２型糖尿病を含む疾患を治療するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、転移性乳がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、転移性前立腺がん、ＩＶ期前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、神経芽腫、黒色腫、腎臓がん、骨髄増殖性腫瘍、肉腫、および神経皮膚腫瘍などのがんを治療するために使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、大膠芽腫に対するテモゾロミド、ＭＣＣ、Ｃ５ＣＣおよび黒色腫などの皮膚がんを治療するためのアテゾリズマブ、トリプルネガティブ乳がんを治療するためのペムブロリズマブと組み合わせて、ならびに小児急性リンパ芽球性白血病を治療するためのＣＡＲ－Ｔ療法と組み合わせて使用することができる。
二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、二重受容体結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であり得るか、または二重受容体結合化合物を含む医薬組成物とは異なる医薬組成物であり得る別の治療剤の投与と同時に投与される。二重受容体結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。ある特定の併用療法において、併用療法は、二重受容体結合化合物と、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。二重受容体結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、二重受容体結合化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、安定性を増強、調節、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、前述のうちのいずれかの二重受容体結合化合物、その代謝産物、または医薬組成物の治療有効性を増強するために、二重受容体結合化合物の胃腸管から全身循環への吸収もしくは拡散を増加させるか、または対象の血液中の二重受容体結合化合物の分解を阻害するために、１つ以上の活性剤と同時投与され得る。二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、二重受容体結合化合物の治療効果を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。
二重受容体結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。二重受容体結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、有糸分裂を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。二重受容体結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＤＮＡ複製を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。二重受容体結合化合物、または二重受容体結合化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
二重受容体結合化合物またはその医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与することができる。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供される異なる二重受容体結合化合物であり得る。二重受容体結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に機能し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、二重受容体結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、二重受容体結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するのに有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、二重受容体結合化合物および１つ以上の他の治療剤を投与することを含むが、ただし、併用投与は、二重受容体結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７の産生ならびに受容体結合プロセスに影響を及ぼし、影響を受けると考えられる要因の評価を含む、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７の生物学的役割を理解するためのツールとしてインビトロで有用であり得る。二重受容体結合化合物はまた、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに結合し、それらを活性化する他の化合物の開発においても有用であり得る。なぜなら、本化合物は、そのような開発を促進するべき構造と活性との関係に関する有用な情報を提供するからである。
二重受容体結合化合物はまた、新しいＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒのアゴニストおよびアンタゴニストをスクリーニングするためのアッセイにおいて競合的結合剤として有用であり得る。そのようなアッセイでは、二重受容体結合化合物は、修飾なしで使用され得るか、または様々な方法で修飾され得る。例えば、検出可能なシグナルを直接または間接的に提供する部分を共有結合または非共有結合するなどの標識によって行うことができる。これらのアッセイのうちのいずれにおいても、二重受容体結合化合物は、直接的または間接的のいずれかで標識され得る。直接標識の可能性としては、例えば、１２５Ｉ等の放射標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼ等の酵素、ならびに蛍光強度、波長シフト、または蛍光偏光の変化を監視することができる蛍光標識等の標識基が挙げられる。間接標識の可能性としては、１つの成分のビオチン化、続いて上記標識基の１つに結合したアビジンへの結合が挙げられる。化合物は、化合物が固体支持体に結合する場合、スペーサーまたはリンカーも含んでもよい。
ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞、固定細胞、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用することができる。例えば、このようなペプチドを標識することにより、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞を同定することができる。さらに、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示の二重受容体結合化合物は、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡに使用することができる。さらに、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、受容体精製に、または細胞表面上（または透過細胞内）でＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞の精製に使用することができる。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための市販試薬としても利用することができる。そのような使用としては、例えば、（１）様々な機能アッセイにおける候補ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒアゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、（２）ＩＬ－２および／またはＩＬ－７依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化によるＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒの構造解析での使用、（４）Ｉｌ－２ＲおよびＩＬ－７シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびに（５）ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒが関与する他の研究および診断用途が挙げられる。
二重受容体結合化合物には、診断試薬が含まれ得る。診断剤として、二重受容体結合化合物を使用して、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを発現する細胞を検出および／または測定することができる。化合物を使用して、細胞、または細胞集団、または組織のＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ発現のレベルを決定することができる。化合物を使用して、細胞または細胞集団におけるＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに対する結合親和性を評価することができる。化合物を使用して、例えば、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ発現レベルに基づいて、特定の種類の細胞を決定することができる。
化合物は、インビトロおよびインビボ診断に有用であり得る。
診断的二重受容体結合化合物は、検出可能なマーカーを含むことができる。検出可能なマーカーは、切断可能であってもよく、または切断不可能であってもよい。
検出可能なマーカーは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識を含むことができる。
診断的二重受容体結合化合物を使用して、患者の血液試料などの生体試料中のＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、ならびに／またはＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の発現レベルを測定することができる。測定は、例えば、フローサイトメトリーを使用して行うことができる。ＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の数、ならびに／またはＩＬ－２Ｒβおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルは、患者における疾患または患者における疾患の薬理学的に有意なパラメータと相関したときに、疾患の治療を知らせるために使用することができる。例えば、ＩＬ－２Ｒβおよび／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルが、特定の疾患に対して治療的に有意な閾値を上回るまたは下回る場合、本開示によって提供される二重受容体結合が、疾患を治療するために患者に投与され得る。
二重受容体結合化合物は、固体支持体に結合することができる。ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに結合する化合物の能力に基づいて、その化合物は、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用することができる。さらに、ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、二重受容体結合化合物は、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡに使用することができる。さらに、本開示によって提供される二重受容体結合化合物は、受容体精製に使用され得るか、または細胞表面上のＩＬ－２Ｒおよび／もしくはＩＬ－７Ｒを発現する細胞を精製するために使用され得る。
本発明の態様は、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および二重受容体結合化合物、例えば、本開示によって提供される二重受容体結合リガンドおよび二重受容体結合構築物をコードする核酸を含む。
本開示によって提供される二重受容体結合化合物をコードする核酸／単離されたポリヌクレオチドは、本開示によって提供される二重受容体結合化合物を生成するために使用される宿主細胞に部分的に応じて、発現ベクターに組み込むことができる。一般に、核酸は、例えば、プロモーター、複製起点、選択可能なマーカー、リボソーム結合部位、および／または誘導因子などの任意の数の調節エレメントに作動可能に結合することができる。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。
核酸および／または発現ベクターは、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞を用いて、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫、および／または真菌細胞を含む任意の数の異なる種類の宿主細胞に形質転換することができる。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする第１の核酸配列と、ペプチジルリガンドリンカーをコードする第２の核酸配列と、Ｒγｃリガンドをコードする第３の核酸配列と、を含むことができる。例えば、直鎖二重受容体結合リガンドをコードする核酸は、ＩＬ－２Ｒβリガンドをコードする第１の核酸配列と、第１のペプチジルリガンドリンカーをコードする第２の核酸配列と、ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする第３の核酸配列と、第２のペプチジルリガンドリンカーをコードする第４の核酸配列と、Ｒγｃリガンドをコードする第５の核酸配列と、を含むことができる。
二重受容体結合融合タンパク質をコードする核酸は、例えば、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドをコードする第１の核酸配列と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする第２の核酸配列と、融合パートナーをコードする第３の核酸配列と、を含むことができる。二重受容体結合融合タンパク質をコードする核酸は、二重受容体結合リガンドおよび融合パートナーをコードする核酸を含むことができる。二重受容体結合融合タンパク質をコードする核酸は、構築リンカーをコードする核酸セグメントをさらに含むことができ、二重受容体結合融合タンパク質をコードする核酸は、二重受容体結合リガンド、融合パートナー、および構築リンカーをコードする核酸を含むことができる。
融合パートナーは、例えば、ＨＳＡ、Ｆｃ断片、ＩｇＧ、細胞特異的抗原に向けられた抗体、および細胞特異的受容体に向けられた抗体を含むことができる。
二重受容体結合融合タンパク質をコードする核酸は、ペプチジルリンカーをコードする核酸をさらに含むことができ、ペプチジルリンカーは、リガンドを融合パートナーに結合させるように構成される。
本開示によって提供される核酸は、二重受容体結合リガンドと、二重受容体結合リガンドのＣ末端をＨＳＡに結合するリンカーと、を含む融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片、リガンド、および受容体結合のＮ末端を二量体Ｆｃ断片の１つのＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーを含む融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片、２つの受容体結合リガンド、および２つのＩＬ－７ＲαγｃリガンドのそれぞれのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の各ＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーを含む融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの免疫グロブリン分子の重鎖、リガンド、および受容体結合リガンドのＮ末端をＦｃ領域のＣ末端に結合するＦｃリンカーを含む融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供される二重受容体結合化合物をコードする核酸と、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡワクチンと、を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、二重受容体結合ワクチン構築物をコードする核酸を含むことができる。ワクチンは、例えば、がんワクチンまたはウイルスワクチンを含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ウイルス表面抗原を含む二重受容体結合構築物をコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ウイルス様粒子を含む二重受容体結合構築物をコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含むＩＬ－２Ｒβリガンドをコードすることができるか、または配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＩＬ－２Ｒβリガンドをコードすることができるか、または配列番号３９５のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号１２０４のアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号１２０４に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含むＲγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号１２０４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号１２０４のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４００１～４００７、４０７０～４０８５、および４０９０～４０９９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号４００１～４００７、４０７０～４０８５、および４０９０～４０９９のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４００１のアミノ酸配列を含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質をコードすることができるか、または配列番号４００１に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号３９５のアミノ酸配列、または配列番号３９５に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含むＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号１２０４のアミノ酸配列、または配列番号１２０４に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドと、を含む、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０２１のアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードすることができるか、または配列番号４０２１に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号２４０７のアミノ酸配列、または配列番号２４０７に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１２０４のアミノ酸配列、または配列番号１２０４に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドと、を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５のうちのアミノ酸配列、または配列番号１～５７２、５７５～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、および９３０１～９３１５に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２のうちのアミノ酸配列、または配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、および９３２０～９３３２に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、および９３４０～９３５３に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドと、を含む、二重受容体結合リガンドまたは二重受容体結合リガンド構築物をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号３９５のアミノ酸配列、または配列番号３９５に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有するＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号２４０７のアミノ酸配列、または配列番号２４０７に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１２０４のアミノ酸配列、または配列番号１２０４に対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドと、を含む、二重受容体結合リガンドまたは二重受容体結合リガンド構築物をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むか、または配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つに対して、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む直鎖二重受容体結合リガンドなどの、本開示によって提供される二重受容体結合リガンドまたは二重受容体結合リガンド構築物をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンドをコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができる。
本発明の態様は、本開示によって提供される、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、二重受容体結合リガンド、または二重リガンド構築物をコードする核酸を含む発現ベクターを含む。
本発明の態様は、本開示によって提供される、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、二重受容体結合リガンド、または二重受容体結合構築物をコードする核酸を含む発現ベクターを含む宿主細胞をさらに含む。
本開示によって提供される方法は、本開示によって提供される、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、二重受容体結合リガンド、または二重受容体結合構築物を作製する方法であって、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、二重受容体結合リガンド、または二重受容体結合構築物が発現される条件下で、宿主細胞を培養することであって、宿主細胞が、本開示によって提供される、ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ｔ二重受容体結合リガンド、または二重受容体結合構築物をコードする核酸を含む発現ベクターを含む、培養することと、発現したＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、二重受容体結合リガンド、または二重受容体結合構築物を回収することと、を含む、方法を含む。
発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。
態様１．二重受容体結合化合物であって、
ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または
ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンド、を含む、二重受容体結合化合物。
ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または
ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンド、を含む、二重受容体結合化合物。
態様２．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、式（１０１）の構造を有し、
式中、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドを含み、
Ｇが、Ｒγｃリガンドを含み、
Ｌが、リガンドリンカーである、態様１に記載の化合物。
式中、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドを含み、
Ｇが、Ｒγｃリガンドを含み、
Ｌが、リガンドリンカーである、態様１に記載の化合物。
態様３．ＩＬ－２ＲβリガンドのＣ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様２に記載の化合物。
態様４．ＩＬ－２ＲβリガンドのＮ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様２に記載の化合物。
態様５．ＲγｃリガンドのＣ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様２～４のいずれか１つに記載の化合物。
態様６．ＲγｃリガンドのＮ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様２～４のいずれか１つに記載の化合物。
態様７．リガンドリンカーが、ペプチジルリガンドリンカーを含む、態様２～６のいずれか１つに記載の化合物
態様８．
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、システインを含み、Ｒγｃリガンドが、システインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様２～７のいずれか１つに記載の化合物。
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、システインを含み、Ｒγｃリガンドが、システインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様２～７のいずれか１つに記載の化合物。
態様９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、式（１０２）の構造を有し、
式中、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、
Ｇが、Ｒγｃリガンドを含み、
Ｌが、リガンドリンカーである、態様１～８のいずれか１つに記載の化合物。
式中、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、
Ｇが、Ｒγｃリガンドを含み、
Ｌが、リガンドリンカーである、態様１～８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様９に記載の化合物。
態様１１．ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様９に記載の化合物。
態様１２．ＲγｃリガンドのＣ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様９～１１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３．ＲγｃリガンドのＮ末端が、リガンドリンカーに結合している、態様９～１１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１４．リガンドリンカーが、ペプチジルリガンドリンカーを含む、態様９～１３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５．
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、システインを含み、Ｒγｃリガンドが、システインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、システインを含み、Ｒγｃリガンドが、システインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６．二重受容体結合リガンドが、直鎖二重受容体結合リガンドを含む、態様１に記載の化合物。
態様１７．直鎖二重受容体結合リガンドが、式（１０３ａ）～（１０３ｆ）のうちのいずれか１つの構造を有し、
式中、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｇが、Ｒγｃリガンドであり、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、独立して、リガンドリンカーである、態様１６に記載の化合物。
式中、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｇが、Ｒγｃリガンドであり、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、独立して、リガンドリンカーである、態様１６に記載の化合物。
態様１８．ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれが、独立して、Ｎ／Ｃ配向またはＣ／Ｎ配向で存在する、態様１７に記載の化合物。
態様１９．Ｌ１およびＬ２のそれぞれが、独立して、ペプチジルリガンドリンカーから選択される、態様１７または１８に記載の化合物。
態様２０．二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドを含む、態様１に記載の化合物。
態様２１．分枝二重受容体結合リガンドが、式（１０４ａ）～（１０４ｄ）のうちのいずれか１つの構造を有し、
式中、
ｎが、０または１であり、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ｇが、Ｒγｃリガンドであり、
各Ｌ１が、独立して、リガンドリンカーであり、
Ｌ３が、三量体コアである、態様２０に記載の化合物。
式中、
ｎが、０または１であり、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ｇが、Ｒγｃリガンドであり、
各Ｌ１が、独立して、リガンドリンカーであり、
Ｌ３が、三量体コアである、態様２０に記載の化合物。
態様２２．
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様２１に記載の化合物。
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様２１に記載の化合物。
態様２３．ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれが、Ｎ／Ｃ配向またはＣ／Ｎ配向で三量体コアに独立して結合している、態様２１または２２に記載の化合物。
態様２４．分枝二重受容体結合リガンドが、式（１０５ａ）～（１０５ｂ）のうちのいずれか１つの構造を有し、
式中、
ｎが、０または１であり、
ａ、ｂ、およびｇのそれぞれが、独立して、１～３の整数であり、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ｇが、Ｒγｃリガンドであり、
各Ｌ１が、独立して、リガンドリンカーであり、
Ｌ３が、三官能性コアである、態様２１に記載の化合物。
式中、
ｎが、０または１であり、
ａ、ｂ、およびｇのそれぞれが、独立して、１～３の整数であり、
Ａが、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり、
Ｂが、ＩＬ－２Ｒβリガンドであり、
Ｇが、Ｒγｃリガンドであり、
各Ｌ１が、独立して、リガンドリンカーであり、
Ｌ３が、三官能性コアである、態様２１に記載の化合物。
態様２５．ＩＬ－２Ｒβリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＲγｃリガンドのそれぞれが、Ｎ／Ｃ配向またはＣ／Ｎ配向で三量体コアに独立して結合している、態様２４に記載の化合物。
態様２６．
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様２４または２５に記載の化合物。
ＩＬ－２Ｒβリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合し、かつ／または
Ｒγｃリガンドが、２つのシステインを含み、２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、態様２４または２５に記載の化合物。
態様２７．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
態様２８．Ｉｌ－２Ｒβリガンドが、１～５個の保存的アミノ酸置換を含む、態様１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
態様２９．Ｉｌ－２Ｒβリガンドが、１～５個のアミノ酸置換を含む、態様１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
態様３０．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有する、態様１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様３１．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
態様３２．ＩＬ－２ＲβリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様３３．Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様１～３２のいずれか１つに記載の化合物。
態様３４．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する、態様１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
態様３５．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合する、態様１～３４のいずれか１つに記載の化合物。
態様３６．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの特異的結合部位に結合し、
（１）ＩＬ－２Ｒβリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の各特異的結合部位に結合し、
（２）群内のＩＬ－２Ｒβリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－２ＲβリガンドのそれぞれとＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）配列番号２１９のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－２Ｒβリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号１５４、１８０、および２０９を有するＩＬ－２Ｒβリガンドが、ＩＬ－２Ｒβに結合するＩＬ－２と競合的に結合せず、このＩＬ－２Ｒβリガンド結合部位がＩＬ－２のものとは異なることを示す、態様１～３５のいずれか１つに記載の化合物。
（１）ＩＬ－２Ｒβリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の各特異的結合部位に結合し、
（２）群内のＩＬ－２Ｒβリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－２ＲβリガンドのそれぞれとＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）配列番号２１９のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－２Ｒβリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上の特異的結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号１５４、１８０、および２０９を有するＩＬ－２Ｒβリガンドが、ＩＬ－２Ｒβに結合するＩＬ－２と競合的に結合せず、このＩＬ－２Ｒβリガンド結合部位がＩＬ－２のものとは異なることを示す、態様１～３５のいずれか１つに記載の化合物。
態様３７．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号３９５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択される、態様１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
態様３８．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号３９５と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列から選択される、態様１～３７のいずれか１つに記載の化合物。
態様３９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～３８のいずれか１つに記載の化合物。
態様４０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１～５個のアミノ酸置換を含む、態様１～３９のいずれか１つに記載の化合物。
態様４１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有する、態様１～４０のいずれか１つに記載の化合物。
態様４２．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１～５個の保存的アミノ酸置換を含む、態様１～４１のいずれか１つに記載の化合物。
態様４３．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つと８０％超の配列類似性を有する、態様１～４２のいずれか１つに記載の化合物。
態様４４．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、切断アミノ酸配列を含む、態様１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
態様４５．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～４４のいずれか１つに記載の化合物。
態様４６．Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様１～４５のいずれか１つに記載の化合物。
態様４７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
態様４８．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様１～４７のいずれか１つに記載の化合物。
態様４９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの特異的結合部位に結合し、
（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の各特異的結合部位に結合し、
（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）配列番号１２０４のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号２１５９、２０４３、２１０４、２４０２、および２３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、このＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは異なることを示す、態様１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の各特異的結合部位に結合し、
（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）配列番号１２０４のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号２１５９、２０４３、２１０４、２４０２、および２３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、このＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは異なることを示す、態様１～４８のいずれか１つに記載の化合物。
態様５０．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号２４０７のアミノ酸配列を有する、態様１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
態様５１．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号２４０７と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列から選択される、態様１～５０のいずれか１つに記載の化合物
態様５２．Ｒγｃリガンドが、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
態様５３．Ｒγｃリガンドが、１～５個のアミノ酸置換を含む、態様１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
態様５４．Ｒγｃリガンドが、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有する、態様１～５３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５５．Ｒγｃリガンドが、１～５個の保存的アミノ酸置換を含む、態様１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
態様５６．Ｒγｃリガンドが、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つに対して６０％超の配列類似性を有する、態様１～５５のいずれか１つに記載の化合物。
態様５７．Ｒγｃリガンドが、切断アミノ酸配列を含む、態様１～５６のいずれか１つに記載の化合物。
態様５８．ＲγｃリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～５７のいずれか１つに記載の化合物。
態様５９．Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
態様６０．Ｒγｃリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する、態様１～５９のいずれか１つに記載の化合物。
態様６１．Ｒγｃリガンドが、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する、態様１～６０のいずれか１つに記載の化合物。
態様６２．Ｒγｃリガンドが、Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位に結合し、（１）Ｒγｃリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合し、（２）群内のＲγｃリガンドが、群内の他のＲγｃリガンドのそれぞれと、Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、（３）群内のＲγｃリガンドが、配列番号１１２８のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドと、特異的結合部位への結合について競合しない、態様１～６１のいずれか１つに記載の化合物。
態様６３．Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、態様１～６２のいずれか１つに記載の化合物。
態様６４．Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４と６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列から選択される、態様１～６３のいずれか１つに記載の化合物。
態様６５．リガンドリンカーが、ペプチジルリガンドリンカーを含む、態様２～６４のいずれか１つに記載の化合物。
態様６６．ペプチジルリガンドリンカーが、２～２０個のアミノ酸を含む、態様６５に記載の化合物。
態様６７．ペプチジルリガンドリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様６４または６５に記載の化合物。
態様６８．各リガンドリンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から独立して選択される、態様６４～６７のいずれか１つに記載の化合物。
態様６９．リガンドリンカーが、合成リガンドリンカーである、態様２～６４のいずれか１つに記載の化合物。
態様７０．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドと、を含む、態様１～６９のいずれか１つに記載の化合物。
態様７１．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５の置換アミノ酸配列、配列番号３９５の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、Ｒγｃリガンドと、を含む、態様７０に記載の化合物。
態様７２．リガンドが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択されるリガンドリンカーを含む、態様７１に記載の化合物。
態様７３．リガンドリンカーが、配列番号９３９４のアミノ酸配列を有する、態様７２に記載の化合物。
態様７４．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号３９５のアミノ酸配列を有し、Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のアミノ酸配列を有する、態様７０～７３のいずれか１つに記載の化合物。
態様７５．リガンドが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択されるリガンドリンカーを含む、態様７４に記載の化合物。
態様７６．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、態様７０～７５のいずれか１つに記載の化合物。
態様７７．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号４００１のアミノ酸配列を有する、態様７０～７５のいずれか１つに記載の化合物。
態様７８．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストである、態様７０～７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様７９．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストである、態様７０～７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様８０．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ＩＬ－２Ｒアンタゴニストである、態様７０～７７のいずれか１つに記載の化合物。
態様８１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドと、を含む、態様１～８０のいずれか１つに記載の化合物。
態様８２．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２４０７のアミノ酸配列 配列番号２４０７の置換アミノ酸配列、配列番号２４０７の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１２０４のアミノ酸配列 配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、Ｒγｃリガンドと、を含む、態様８１に記載の化合物。
態様８３．リガンドが、リガンドリンカーを含み、リガンドリンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から選択される、態様８１または８２に記載の化合物。
態様８４．リガンドリンカーが、配列番号９３９４のアミノ酸配列を有する、態様８３に記載の化合物。
態様８５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２４０７のアミノ酸配列を有し、Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のアミノ酸配列を有する、態様８１～８４のいずれか１つに記載の化合物。
態様８６．各リガンドリンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から独立して選択される、態様８５に記載の化合物。
態様８７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、態様８１～８６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号４０２１のアミノ酸配列を有する、態様８１～８７のいずれか１つに記載の化合物。
態様８９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
態様９０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
態様９１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様８１～８８のいずれか１つに記載の化合物。
態様９２ 二重受容体結合リガンドが、配列番号１～５６５のうちのいずれか１つのＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号２００１～２４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号１００１～１２１５のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドと、を含む、態様１に記載の化合物。
態様９３．二重受容体結合リガンドが、配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５の置換アミノ酸配列、配列番号３９５の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７の置換アミノ酸配列、配列番号２４０７の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、を含み、Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４の置換アミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、態様９２の化合物。
態様９４．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号３９５のアミノ酸配列を含む、態様９２または９３に記載の化合物。
態様９５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２４０７のアミノ酸配列を含む、態様９２～９４のいずれか１つに記載の化合物。
態様９６．Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のアミノ酸配列を含む、態様９２～９５のいずれか１つに記載の化合物。
態様９７．二重受容体結合リガンドが、直鎖二重受容体結合リガンドである、態様９２～９６のいずれか１つに記載の化合物。
態様９８．直鎖二重受容体結合リガンドが、２つのリガンドリンカーを含み、各リガンドリンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列から独立して選択される、態様９７に記載の化合物。
態様９９．各リガンドリンカーが、配列番号９３９４のアミノ酸配列を有する、態様９７に記載の化合物。
態様１００．直鎖二重受容体結合リガンドが、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を有する、態様９２～９９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０１．直鎖二重受容体結合リガンドが、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、態様９２に記載の化合物。
態様１０２．二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドである、態様９２～１０１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０３．二重受容体結合リガンドが、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様９２～１０２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０４．二重受容体結合リガンドが、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様９２～１０２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０５．二重受容体結合リガンドが、ＩＬ－２ＲアンタゴニストおよびＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様９２～１０２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１０６．化合物が、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒのそれぞれに結合する、態様１に記載の化合物。
態様１０７．二重受容体化合物が、
構築パートナーに結合したＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または
構築パートナーに結合した二重受容体結合リガンド、を含む、態様１０６に記載の化合物。
構築パートナーに結合したＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または
構築パートナーに結合した二重受容体結合リガンド、を含む、態様１０６に記載の化合物。
態様１０８．二重受容体化合物が、構築パートナーに結合したＩｌ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む、態様１０６に記載の化合物。
態様１０９．ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、それぞれのリガンドのＮ末端を介して構築パートナーに結合している、態様１０８に記載の化合物。
態様１１０ ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、それぞれのリガンドのＣ末端を介して構築パートナーに結合している、態様１０８に記載の化合物。
態様１１１．二重受容体化合物が、構築パートナーに結合した二重受容体結合リガンドを含む、態様１０６～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
態様１１２．二重受容体結合リガンドが、直鎖二重受容体結合リガンドを含む、態様１１１に記載の化合物
態様１１３．直鎖二重受容体結合リガンドが、直鎖二重受容体結合リガンドのＮ末端を介して構築パートナーに結合している、態様１１２に記載の化合物。
態様１１４．直鎖二重受容体結合リガンドが、直鎖二重受容体結合リガンドのＣ末端を介して構築パートナーに結合している、態様１１２に記載の化合物。
態様１１５．二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドを含む、態様１１１に記載の化合物
態様１１６．分枝二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドのＩＬ－２Ｒβリガンドを介して構築パートナーに結合している、態様１１５に記載の化合物。
態様１１７．分枝二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドのＩＬ－７Ｒαリガンドを介して構築パートナーに結合している、態様１１５に記載の化合物。
態様１１８．分枝二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドのＲγｃリガンドを介して構築パートナーに結合している、態様１１５に記載の化合物。
態様１１９．分枝二重受容体結合リガンドが、分枝二重受容体結合リガンドのコアを介して構築パートナーに結合している、態様１１５に記載の化合物。
態様１２０．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および／または二重受容体結合リガンドのそれぞれが、構築リンカーを介して構築パートナーに独立して結合している、態様１０７～１１９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２１．構築リンカーが、ペプチジル構築リンカーを含む、態様１２０に記載の化合物。
態様１２２．ペプチジル構築リンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１２１に記載の化合物。
態様１２３．ペプチジル構築リンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１２１または１２２に記載の化合物。
態様１２４．ペプチジル構築リンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２５．構築リンカーが、切断可能な構築リンカーを含む、態様１２０～１２４のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２６．構築パートナーが、ポリペプチドを含み、リガンドが、ポリペプチドのＣ末端および／またはＮ末端に結合している、態様１０７～１２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２７．構築パートナーが、ポリペプチドを含み、リガンドが、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合している、態様１０７～１２５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１２８．構築パートナーが、ポリペプチドを含み、リガンドが、ポリペプチドに組み込まれる、態様１０７～１２５のいずれか１つに記載の化合物構築物。
態様１２９．構築パートナーが、患者の体循環において所望の薬物動態特性を付与するように構成された化合物を含む、態様１０７～１２８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３０．構築パートナーが、患者の体において所望の生体分布特性を付与するように構成された化合物を含む、態様１０７～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３１．構築パートナーが、ポリマー、ポリペプチド、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体から選択される、態様１０７～１２８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３２．構築パートナーが、ワクチンを含む、態様１０７～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３３．構築パートナーが、ウイルス表面抗原またはウイルス様粒子を含む、態様１０７～１３２のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３４．構築パートナーが、ヒト血清アルブミン、ポリペプチド、およびポリエチレングリコールから選択される、態様１０７～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３５．化合物が、組換え融合タンパク質を含む、態様１０６～１３４のいずれか１つに記載の化合物。
態様１３６．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ－Ｆｃ組換え融合タンパク質を含む、態様１３５に記載の化合物。
態様１３７．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ１－Ｆｃ組換え融合タンパク質を含む、態様１３５に記載の化合物。
態様１３８．ｈＩｇＧ１－Ｆｃ組換え融合タンパク質が、配列番号８００１～８００４のアミノ酸配列、または配列番号８００１～８００４のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ノブを含む、態様１３７に記載の化合物
態様１３９．ｈＩｇＧ１－Ｆｃ組換え融合タンパク質が、配列番号８００１～８００４のアミノ酸配列、または配列番号８００１～８００４のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ホールを含む、態様１３７に記載の化合物。
態様１４０．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ１－Ｆｃヘテロ二量体融合タンパク質を含む、態様１３５に記載の化合物。
態様１４１．ｈＩｇＧ１－Ｆｃヘテロ二量体融合タンパク質が、ｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ノブおよびｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ホールを含み、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ノブに結合し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ホールに結合しているか、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ノブに結合し、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ｈＩｇＧ１－Ｆｃ－ホールに結合している、態様１４０に記載の化合物。
態様１４２ ｈＩｇＧ１－Ｆｃヘテロ二量体融合タンパク質が、配列番号８００１～８００４の組み合わせから選択されるアミノ酸配列または配列番号８００１～８００４の組み合わせと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１４０に記載の化合物。
態様１４３．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ２－Ｆｃ組換え融合タンパク質を含む、態様１３５に記載の化合物。
態様１４４．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ２－Ｆｃ断片に結合した直鎖二重受容体結合リガンドを含む、態様１３５に記載の化合物。
態様１４５．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ２－Ｆｃ断片に結合した分枝二重受容体結合リガンドを含む、態様１３５に記載の化合物。
態様１４６．ｈＩｇＧ２－Ｆｃ組換え融合タンパク質が、配列番号８００５～８００７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または配列番号８００５～８００７のうちのいずれか１つと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１４５に記載の化合物。
態様１４７．構築パートナーが、Ｆｃ断片を含む、態様１０７に記載の化合物。
態様１４８．Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４、または前述のうちのいずれかの変異体に由来する、態様１４７に記載の化合物。
態様１４９．リガンドが、Ｆｃ断片のＣ末端に結合している、態様１４８に記載の化合物。
態様１５０．リガンドが、Ｆｃ断片のＮ末端に結合している、態様１４７～１４９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片リンカーを介してＦｃ断片に結合している、態様１４７～１５０のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５２．Ｆｃ断片リンカーが、ペプチジルＦｃ断片リンカーを含む、態様１５１に記載の化合物。
態様１５３．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１５２に記載の化合物。
態様１５４．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１５２または１５３に記載の化合物。
態様１５５．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１５２～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５６．構築パートナーが、免疫グロブリン断片である、態様１０７に記載の化合物。
態様１５７．免疫グロブリン断片が、ＩｇＧ１断片、ＩｇＧ２断片、およびＩｇＧ４断片から選択される、態様１５６に記載の化合物。
態様１５８．リガンドが、免疫グロブリン断片のＣ末端に結合している、態様１５６～１５７のいずれか１つに記載の化合物。
態様１５９．リガンドが、免疫グロブリン断片のＮ末端に結合している、態様１５６～１５８のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６０．リガンドが、免疫グロブリンリンカーを介して免疫グロブリン断片に結合している、態様１５６～１５９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６１．免疫グロブリンリンカーが、ペプチジル免疫グロブリンリンカーを含む、態様１６０に記載の化合物。
態様１６２．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１６１に記載の化合物。
態様１６３．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１６１または１６２に記載の化合物。
態様１６４．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、配列番号９３８０～９３８６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１６１～１６３のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６５．少なくとも１つのリガンドが、免疫グロブリン重鎖に結合している、態様１５６に記載の化合物。
態様１６６．少なくとも１つのリガンドが、免疫グロブリン軽鎖に結合している、態様１５６～１６５のいずれか１つに記載の化合物。
態様１６７．構築パートナーが、抗体を含む、態様１０７に記載の化合物。
態様１６８．抗体が、腫瘍抗原を対象とする、態様１６７に記載の化合物。
態様１６９．腫瘍抗原が、ＣＥＡおよびＦＡＰから選択される、態様１６８に記載の化合物。
態様１７０．抗体が、チェックポイント阻害剤を対象とする、態様１６７に記載の化合物。
態様１７１．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１である、態様１７０に記載の化合物。
態様１７２．ＰＤ－１抗体が、セミプリマブおよびペムブロリズマブから選択される、態様１７１に記載の化合物。
態様１７３．抗体が、細胞特異的抗原を対象とする、態様１６７に記載の化合物。
態様１７４．細胞特異的抗原が、ＣＤ２５、ＮＫ６２Ｄ、およびＣＤ８から選択される、態様１７３に記載の化合物。
態様１７５．抗体が、サイトカインをさらに含む、態様１６７～１７４のいずれか１つに記載の化合物。
態様１７６．サイトカインが、インターロイキンを含む、態様１７５に記載の化合物。
態様１７７．化合物が、細胞標的化部分を含む、態様１０６に記載の化合物。
態様１７８．細胞標的化部分が、腫瘍標的化部分を含む、態様１７７に記載の化合物。
態様１７９．細胞標的化部分が、免疫細胞標的化部分を含む、態様１７７に記載の化合物。
態様１８０．化合物が、ユビキチン様修飾因子をさらに含む、態様１０６～１７９のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８１．化合物が、二重受容体結合リガンドに加えて、治療上有効な部分をさらに含む、態様１０６～１８０のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８２．化合物が、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１０６～１８１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８３．化合物が、完全ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストであるか、または化合物が、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１０６～１８１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８４．化合物が、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニストおよび部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１０６～１８１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８５．化合物が、ＩＬ－２ＲアンタゴニストまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様１０６～１８１のいずれか１つに記載の化合物。
態様１８６．態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物。
態様１８７．化学療法剤、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、ワクチン、または前述のうちのいずれかの組み合わせをさらに含む、態様１８６に記載の医薬組成物。
態様１８８．患者においてがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
態様１８９．患者において自己免疫疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
態様１９０．患者において炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
態様１９１ 免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
態様１９２．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。
態様１９３．ワクチンを増強する方法であって、ワクチンおよび治療有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
態様１９４．免疫応答を修正する方法であって、有効量の態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
態様１９５．態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物をコードする核酸。
態様１９６．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号４００１～４００７のうちのいずれか１つと６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１９７．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号４００１のアミノ酸配列、配列番号４００１の切断アミノ酸配列、または配列番号４００１と６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１９８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つと６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１９９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号４０２１のアミノ酸配列、配列番号４０２１の切断アミノ酸配列、または配列番号４０２１のと６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様２００．態様１～１８５のいずれか１つに記載の直鎖二重受容体結合リガンドをコードする核酸。
態様２０１．配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つと６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、直鎖二重受容体結合リガンドをコードする核酸。
態様２０２．配列番号４０４１のアミノ酸配列、配列番号４０４１の切断アミノ酸配列、もしくは配列番号４０４１と６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、直鎖二重受容体結合リガンドをコードする核酸。
態様２０３．態様１～１８５のいずれか１つに記載の化合物をコードする核酸。
態様２０４．リガンドが、配列番号３９５のアミノ酸配列、配列番号３９５の切断アミノ酸配列、もしくは配列番号３９５と６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列含む、ＩＬ－２Ｒβリガンド、配列番号２４０７のアミノ酸配列、配列番号２４０７の切断アミノ酸配列、もしくは配列番号２４０７と６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンド、および／または配列番号１２０４のアミノ酸配列、配列番号１２０４の切断アミノ酸配列、もしくは配列番号１２０４と６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドを含む、態様２０３に記載の核酸。
態様１Ａ．二重受容体結合化合物であって、ＩＬ－２Ｒβリガンドであって、式（１）～（１ｃ）、式（２）～２ｃ）、（３）～（３ｂ）、（４）、（５）～（５ｇ）、（６）～（６ｅ）、（７）～（７ｄ）、（８）～（８ｅ）、または（９）～（９ｆ）のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、Ｒγｃリガンドであって、式（１１）～（１１ｃ）、（１２）～（１２ｃ）、（１３）～（１３ｂ）、（１４）～（１４ｃ）、（１５）～（１５ａ）、（１６）～（１６ｄ）、または（１７）～（１７ｅ）のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒαｃリガンドと、ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、式（２１）～（２１ｂ）、（２２）～（２２ｄ）、（２３）～（２３ｄ）、（２４）～（２４ｅ）、（２５）～（２５ｃ）、（２６）～（２６ｅ）、（２７）～（２７ｅ）、（２８）～２８ｅ）、または（２９）～２９ｃ）のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、を含む、二重受容体結合化合物。
態様２Ａ．二重受容体結合化合物であって、ＩＬ－２Ｒβリガンドであって、配列番号１～５７２、５７４～６５５、６６１～８９１、９００～９２６、９３０～９３７、または９３０１～９３１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、Ｒγｃリガンドであって、配列番号１００１～１２１５、１６０１～１６１３、または９３４０～９３５３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒαｃリガンドと、ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、配列番号２００１～２４１０、２６０１、２６０２、または９３２０～９３３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、を含む、二重受容体結合化合物。
態様３Ａ．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号３９５のアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／またはＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２４０７のアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１Ａまたは２Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様４Ａ．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合し、Ｒγｃリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットに結合し、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様１Ａ～３Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様５Ａ．ＩＬ－２Ｒβリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒβサブユニットの特異的結合部位に結合し、Ｒγｃリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＲγｃサブユニットの特異的結合部位に結合し、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットの特異的結合部位に結合する、態様１Ａ～４Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物
態様６Ａ．二重受容体結合化合物が、直鎖二重受容体結合リガンドを含む、態様１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様７Ａ．直鎖二重受容体結合リガンドが、式（１０４ａ）～（１０４ｆ）の構造を有する、態様６に記載の二重受容体結合化合物。
態様８Ａ．二重受容体結合化合物が、分枝二重受容体結合リガンドを含む、態様１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様９Ａ．分枝二重受容体結合リガンドが、式（１０５ａ）～（１０５ｄ）、式（１０６ａ）～（１０６ｂ）、または式（１０７）の構造を有する、態様８Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様１０Ａ．二重受容体結合化合物が、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドであって、ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドを含む、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドと、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、を含む、態様１Ａ～５Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様１１Ａ．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、式（１０１）の構造を有し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、式（１０２）の構造を有する、態様１０Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様１２Ａ．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、配列番号４００１～４００７、４０７０～４０８５、４０９０～４０９４、または４０９５～４０９９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号４０２１～４０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列．前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１０Ａまたは１１Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様１３Ａ．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒに結合し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定して、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒに結合する、態様１０Ａ～１２Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物
態様１４Ａ．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、ＴＦ－１β細胞および／またはＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、１００μＭ未満のＥＣ５０を示し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＴＦ－１β細胞および／またはＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、１００μＭ未満のＥＣ５０を示す、態様１０Ａ～１３Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様１５Ａ．ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドが、完全ＩＬ－２Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－２Ｒアゴニスト、またはＩＬ－２Ｒアンタゴニストであり、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様１０Ａ～１４Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様１６Ａ．二重受容体結合化合物が、構築パートナーを含む、態様１０Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様１７Ａ．二重受容体結合化合物が、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、独立して、構築リンカーを介して構築パートナーに結合する、態様１６Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様１８Ａ．構築リンカーが、ペプチジルリガンドリンカーを含む、態様１７Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様１９Ａ．構築リンカーが、化学リガンドリンカーを含む、態様１７Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様２０Ａ．構築リンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）．（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、または（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）を含み、ｎが、１～２０の整数である、態様１７Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様２１Ａ．二重受容体結合化合物が、配列番号８００１～８００７、８０１２～８０５２、８０６１～８０８２、８１０１、８１０２、およびＰＥＧ－１～ＰＥＧ－７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、前述のうちのいずれかの切断アミノ酸配列、前述のうちのいずれかの置換アミノ酸配列、隣接アミノ酸を有する前述のアミノ酸配列のうちのいずれか、および前述のうちのいずれかと６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１６Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様２２Ａ．二重受容体結合化合物が、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－２Ｒに結合し、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒに結合する、態様１６Ａ～２１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様２３Ａ．二重受容体結合化合物が、ＴＦ－１β細胞および／またはＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、１００μＭ未満のＥＣ５０を示す、態様１６Ａ～２２Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様２４Ａ．構築パートナーが、ポリマー、ポリペプチド、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、抗体から選択される、態様１Ａ～２３Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様２５Ａ．構築パートナーが、ウイルス表面抗原またはウイルス様粒子を含む、態様１Ａ～２４Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様２６Ａ．構築パートナーが、サイトカインを含む、態様１Ａ～２５Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物
態様２７Ａ．化合物が、組換え融合タンパク質を含む、態様１Ａ～２６Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様２８Ａ．融合タンパク質が、ｈＩｇＧ－Ｆｃ組換え融合タンパク質およびｈＩｇＧ１－Ｆｃ組換え融合タンパク質から選択される、態様２７Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様２９Ａ．構築パートナーが、抗体を含み、抗体が、腫瘍抗原を対象とする、態様１Ａ～２８Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様３０Ａ．構築パートナーが、細胞標的化部分を含む、態様１６Ａ～２９Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物。
態様３１Ａ．細胞標的化部分が、腫瘍標的化部分、免疫細胞標的化部分、またはそれらの組み合わせを含む、態様３０Ａに記載の二重受容体結合化合物。
態様３２Ａ．態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物を含む、医薬組成物。
態様３３Ａ．化学療法剤、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、ワクチン、または前述のうちのいずれかの組み合わせをさらに含む、態様３２Ａに記載の医薬組成物。
態様３４Ａ．患者において疾患を治療する方法であって、治療有効量の、態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物、または態様３２Ａもしくは３３Ａに記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様３５Ａ．疾患が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、およびウイルス性疾患から選択される、態様３４Ａに記載の方法。
態様３６．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物と接触させることを含む、方法。
態様３７．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物と接触させることを含む、方法。
態様３８Ａ．ワクチンを増強する方法であって、ワクチンおよび治療有効量の、態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物、または態様３２Ａもしくは３３Ａに記載の医薬組成物を、患者に投与することを含む、方法。
態様３９Ａ．免疫応答を修正する方法であって、有効量の、態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物、または態様３２Ａもしくは３３Ａに記載の医薬組成物を、患者に投与することを含む、方法。
態様４０Ａ．態様１Ａ～３１Ａのいずれか１つに記載の二重受容体結合化合物をコードする核酸。
態様４１Ａ．態様１０Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含むポリペプチドをコードする核酸。
態様４２Ａ．態様１０Ａ～１５Ａのいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むポリペプチドをコードする核酸。
以下の実施例は、本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、二重受容体ＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および二重結合化合物を合成する方法、ならびにリガンドおよび二重結合化合物の特性を詳細に説明する。以下の実施例はまた、本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃ、二重受容体結合リガンドおよび二重受容体結合化合物の特性を決定するための方法を詳細に説明する。材料と方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明白であろう。
実施例では、ＩＬ－２Ｒβサブユニットは、ヒトＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２タンパク質、Ｆｃタグ）（２７－２３９）、アクセッション番号ＮＰ＿０００８６９．１を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＢ－Ｈ５２５３で入手した。
実施例では、ＩＬ－７Ｒαサブユニットは、ヒトＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ）（２１－２３６）、アクセッション番号Ｐ１６８７１－１を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＢ－Ｈ５２５８で入手した。
実施例では、Ｒγｃサブユニットは、ヒトＲγｃ（ＣＤ１３２タンパク質、Ｆｃタグ）（２３－２５４）、アクセッション番号ＡＡＨ１４９７２を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＧ－Ｈ５２５６で入手した。
実施例では、ｃｙａｎｏ－ＩＬ－２Ｒβサブユニットは、カニクイザルＩＬ－２Ｒβサブユニット、アクセッション番号ＮＰ＿０００８６９．１を指し、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から製品番号９０３２８－Ｃ０２Ｈで入手した。
実施例では、ＩＬ－２Ｒγｃサブユニットは、カニクイザルＲγｃサブユニット、アクセッション番号ＸＰ＿００５５０３９４９．１を指す。
実施例では、ｃｙａｎｏ ＩＬ－７Ｒαサブユニットは、カニクイザルＩＬ－７Ｒαサブユニット、アクセッション番号ＮＰ＿００１２７１８３７．１（ＥＣＤ Ｍｅｔ１－Ｐｒｏ２３５）を指し、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から製品番号９０３３２－Ｃ０８Ｈから入手した。
実施例１
クリックケミストリーを使用したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの合成
ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
クリックケミストリーを使用したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの合成
ＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
Ｒｉｎｋアミド－ＭＢＨＡ樹脂（１ｇ、１．５ミリモル／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ）をＤＭＦ（２×）で洗浄し、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂の別々の部分を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解した５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製したＦｍｏｃ－プロパルギルグリシン（ＩＬ－２Ｒβリガンド）または２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－５－アジド－ペンタン酸（Ｒγｃリガンド）の活性化溶液のいずれかで処理し、続いて１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで２０分間樹脂を穏やかに振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供して、所望のＩＬ－２Ｒβリガンドアミノ酸配列および所望のＲγｃリガンドアミノ酸配列を得た。標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基をすべての残基に使用した。各リガンド配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、末端アミン基を、ＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化した。
各完成したリガンドを、ＴＦＡ（９５％）、水（２．５％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５％）の溶液中の懸濁液によって、２５℃で３時間、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。減圧下での濾過および乾燥により、所望のリガンドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのチオール基を有する純粋なペプチドを得た。リガンドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に別々に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、分子内ジスルフィド架橋を介して連結された２つのシステインを有するＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを得た。
精製アルキン含有ＩＬ－２Ｒβリガンドの２．０ｍＭ溶液の１０分の２（０．２）ｍＬを、リガンドを１：１のＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ中に溶解することによって調製した。同様に、２．４ｍＭの精製アジド含有リガンド溶液０．２ｍＬを、同じ溶媒を使用して調製した。Ｈ２Ｏ中の１００ｍＭのＣｕＳＯ４０．１ｍＬ、３：１のＤＭＳＯ／ｔＢｕＯＨ中の、ＤＩＥＰＡ、ピリジン、またはＴＨＰＴＡ（トリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン）などの２５０ｍＭのＣｕ（Ｉ）キレート剤０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の０．５Ｍアスコルビン酸０．１ｍＬ、および３：２のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ０．３ｍＬとともに２つのリガンド溶液を合わせ、嫌気条件下４５℃で反応を進行させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって頻繁にモニタリングし、さらなるアジド含有リガンドおよびＣｕＳＯ４を添加して、反応を完了させた。最大量のアルキンが消費された（約３時間）後、１：１のＨ２Ｏ／ＡＣＮ約８ｍＬの添加によって反応をクエンチし、ペプチド二量体を、分取スケールのＣ１８ＨＰＬＣカラムを使用して精製した（９５％）。
実験例で使用したＩＬ－２ＲβリガンドおよびＲγｃリガンドの構造を、表７および８、ならびに図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例２
異なるリガンド／配向／リンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、ＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＴＦ－１β細胞は、Ｒγｃを天然に発現するが、ＩＬ－２Ｒβを発現しない、成長因子依存性ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２００３）に由来した。細胞を、ヒト全長ＩＬ－２Ｒβによるトランスフェクションによって、ＩＬ－２応答性であるように操作した。より高いレベルのＩＬ－２Ｒβを発現する細胞株をＩＬ－２の増殖によって選択し、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγｃの両方のサブユニットの発現レベルをｑＰＣＲおよびＦＡＣＳ解析によって検証した。
異なるリガンド／配向／リンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、ＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＴＦ－１β細胞は、Ｒγｃを天然に発現するが、ＩＬ－２Ｒβを発現しない、成長因子依存性ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２００３）に由来した。細胞を、ヒト全長ＩＬ－２Ｒβによるトランスフェクションによって、ＩＬ－２応答性であるように操作した。より高いレベルのＩＬ－２Ｒβを発現する細胞株をＩＬ－２の増殖によって選択し、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγｃの両方のサブユニットの発現レベルをｑＰＣＲおよびＦＡＣＳ解析によって検証した。
ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導のための化合物を試験するために、ＴＦ－１β細胞を、Ｔ７５フラスコ内の飢餓培地（ＧＭ－ＣＳＦまたはｒｈＩＬ－２補足物を含まない、ＲＰＭＩ １６４０＋２．５ｇ／Ｌのグルコース＋５％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中で５×１０５細胞／ｍＬにて一晩飢餓させた。翌日、細胞を、９６ウェルＶ底プレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。飢餓培地中のＩＬ－２ＲβγｃリガンドまたはＩＬ－２の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０×Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号９８０３）ならびに１×ＨＡＬＴホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ番号７８４４２）の混合物をウェルに直接添加することによって、細胞抽出物を調製した。プレートを２５℃で５分間撹拌して、即時使用のための細胞抽出物を調製したか、または－８０℃で保存した。ｐＳＴＡＴ５の検出を、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｓｔａｔ５（Ｔｙｒ６９４）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号７１１３）を使用して実施した。細胞抽出物を、マウス抗ホスホ－ＳＴＡＴ５抗体でプレコーティングし、４℃で一晩インキュベートしたマイクロウェルに添加した。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、結合したホスホ－ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４）を、ウサギ抗ＳＴＡＴ５検出抗体を添加し、３７℃で１時間インキュベートすることによって検出した。ウェルをＰＢＳで洗浄し、抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ連結抗体を各ウェルに添加した。最終洗浄後、ＴＭＢ基質溶液を添加して、各ウェル内のＨＲＰの量を測定した。吸光度を４５０ｎｍにてマイクロプレートリーダーにおいて読み取った。生成されたシグナルは、各細胞抽出物中のリン酸化ＳＴＡＴ５の量に比例する。
結果を図２に提示する。
図２で評価したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例３
Ｃ／Ｃ配向を有し、同じリガンドリンカーを有する異なるＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、３つすべてのＩＬ－２受容体サブユニットを発現するヒト細胞株であり、ＩＬ－２Ｒβγｃ偏在バリアントおよび野生型ＩＬ－２に応答する、ＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導のための化合物を試験するために、ＮＫ－９２細胞を、３７℃でＴ７５フラスコ内の飢餓培地（ｒｈＩＬ－２補足物を含まない、ＲＰＭＩ １６４０＋２０％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１ｍＭのＢＭＥ）中で一晩飢餓させた。翌日、ＮＫ－９２細胞を、９６ウェルＶ底プレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。飢餓培地中の試験化合物またはＩＬ－２の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。
Ｃ／Ｃ配向を有し、同じリガンドリンカーを有する異なるＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、３つすべてのＩＬ－２受容体サブユニットを発現するヒト細胞株であり、ＩＬ－２Ｒβγｃ偏在バリアントおよび野生型ＩＬ－２に応答する、ＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導のための化合物を試験するために、ＮＫ－９２細胞を、３７℃でＴ７５フラスコ内の飢餓培地（ｒｈＩＬ－２補足物を含まない、ＲＰＭＩ １６４０＋２０％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１ｍＭのＢＭＥ）中で一晩飢餓させた。翌日、ＮＫ－９２細胞を、９６ウェルＶ底プレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。飢餓培地中の試験化合物またはＩＬ－２の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。
細胞抽出物を調製し、実施例３に記載されるように、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｓｔａｔ５（Ｔｙｒ６９４）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔを使用してリン酸化ＳＴＡＴ５の量を測定した。
結果を図３に提示する。
図３で評価したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例４
異なる配向を有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
異なるＮ／Ｃ配向を有するが、同じリガンドリンカーに結合した、同じＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＮＫ－９２細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
異なる配向を有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
異なるＮ／Ｃ配向を有するが、同じリガンドリンカーに結合した、同じＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＮＫ－９２細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
ＩＬ－２ＲβγｃリガンドをＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
結果を図４に提示する。
図４で評価したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例５
異なるリガンドを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
同じ合成リガンドリンカーに結合し、同じＮ／Ｃ配向を有する、異なるＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＴＦ－１β細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
異なるリガンドを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
同じ合成リガンドリンカーに結合し、同じＮ／Ｃ配向を有する、異なるＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＴＦ－１β細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
化合物をＴＦ－１β細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
結果を図５Ａおよび５Ｂに提示する。
図５Ａおよび５Ｂで評価したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例６
異なるリンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
合成ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカー（ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２０））またはペプチジルＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカー（ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１））に結合し、同じＮ／Ｃ配向を有する、同じＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＮＫ－９２細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
異なるリンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
合成ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカー（ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２０））またはペプチジルＩＬ－２Ｒβγｃリガンドリンカー（ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１））に結合し、同じＮ／Ｃ配向を有する、同じＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＮＫ－９２細胞においてＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
ＩＬ－２ＲβγｃリガンドをＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
結果を図６に提示する。
図６で評価したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例７
ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２リン酸化
ＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化、ＡＫＴリン酸化、およびＥＲＫ１／２リン酸化アッセイを使用して、ＩＬ－２およびＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）のアゴニスト活性を評価した。
ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２リン酸化
ＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化、ＡＫＴリン酸化、およびＥＲＫ１／２リン酸化アッセイを使用して、ＩＬ－２およびＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）のアゴニスト活性を評価した。
化合物をＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号７２５２）を使用して、リン酸化ＡＫＴの検出を実施した。リン酸化ＥＲＫ１／２の検出を、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号７１７７）を使用して実施した。
結果を、ＳＴＡＴ５リン酸化について図７Ａに提示し、ＡＫＴリン酸化について図７Ｂに提示し、ＥＲＫ１／２リン酸化について図７Ｃに提示する。
図７Ａ～７Ｃで評価したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドの構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例８
ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２の増殖
ＮＫ－９２細胞を飢餓培地（増殖因子を差し引いたもの）にプレーティングし、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の連続希釈液と、３７℃で４８時間インキュベートした。各ウェルに存在する生存細胞の数は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７１）を使用して、代謝的に活性な細胞の指標である、ＡＴＰレベルを測定することによって定量化した。等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、２５℃で１０分間インキュベートした。発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０プレートリーダーを使用して測定した。値（相対光単位（ＲＬＵ））を、試験化合物の濃度の関数としてプロットした。
ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２の増殖
ＮＫ－９２細胞を飢餓培地（増殖因子を差し引いたもの）にプレーティングし、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の連続希釈液と、３７℃で４８時間インキュベートした。各ウェルに存在する生存細胞の数は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７１）を使用して、代謝的に活性な細胞の指標である、ＡＴＰレベルを測定することによって定量化した。等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、２５℃で１０分間インキュベートした。発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０プレートリーダーを使用して測定した。値（相対光単位（ＲＬＵ））を、試験化合物の濃度の関数としてプロットした。
結果を図８Ａに提供する。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２に応答するＮＫ－９２細胞増殖もまた、Ｋｉ６７染色を使用して測定した。核タンパク質Ｋｉ６７は、細胞周期のすべての活動期の間に存在するが、静止細胞には存在しない。ＮＫ－９２細胞を飢餓培地中に再懸濁し、９６ウェルプレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。次いで、試験化合物の３倍連続希釈液を細胞に４８時間加えた。インキュベーション期間の後、細胞を、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｄｙｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ番号Ｌ３４９６６）で３０分間処理して、生存細胞を染色した。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｆｏｘｐ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ（登録商標）緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ番号００－５５２３）を用いて２５℃で１時間固定し、透過させた。細胞を洗浄し、次いで、抗Ｋｉ６７ＰＥ抗体で染色した。最終洗浄後、細胞を、ＬＳＲ ＩＩ機器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上でフローサイトメトリーによって分析した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェアを使用して行った。Ｋｉ６７＋細胞の蛍光強度中央値を、試験化合物濃度の関数としてプロットする。
結果を図８Ｂに提供する。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）の構造を、図１９Ａ～１９Ｃに提供する。
実施例９
静止ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ－５リン酸化
静止ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＴｒｅｇ細胞におけるＩＬ－２およびＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１））のアゴニスト活性を、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
静止ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ－５リン酸化
静止ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＴｒｅｇ細胞におけるＩＬ－２およびＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１））のアゴニスト活性を、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃０７８１１）密度勾配遠心分離を使用してバフィーコートから単離した。回収したＰＢＭＣを、Ｔ細胞培地（血清またはＩＬ－２を含まない、ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）培地＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に、２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、３７℃で３時間インキュベートした。次いで、ＰＢＭＣを、１０６細胞／ウェルで９６ウェルディープウェルプレートに添加した。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を、Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ（登録商標）緩衝液（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃５６３２３９）中で、５０分間氷上で固定し、続いてＰｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ中で、２０分間氷上で透過させた。細胞を、Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（登録商標）緩衝液を使用して数回洗浄した。細胞表面および細胞内染色に使用した抗体コンジュゲートを表９に示す。
抗体混合物を細胞に加え、氷上で３０分間インキュベートし、光から保護した。細胞を、Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（登録商標）緩衝液で洗浄し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。各試験試料を、ＬＳＲ ＩＩ機器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上でフローサイトメトリーによって分析した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェアを使用して行った。各血液細胞集団中のｐＳＴＡＴ５＋細胞のパーセントを、試験化合物の濃度の関数としてプロットした。
静止ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化についての結果を、それぞれ、図９Ａ～９Ｃに提示する。
実施例１０
ヒトＰＢＭＣ由来のＮＫ細胞における増殖
ヒトＰＢＭＣを密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０６細胞／ｍＬでＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－２またはＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）のいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ｌ３４９６５）中で３０分間３７℃でインキュベートし、その後、表面抗体染色を、次いで、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で、３０分間氷上で行った。細胞を固定し、３０分間氷上で、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で行い、処理した細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＮＫ細胞を、ＣＤ３－およびＣＤ２０－（非Ｔ、非Ｂ細胞）集団由来のＣＤ５６＋および／またはＣＤ１５９ａ＋細胞として同定した。細胞表面および細胞内染色に使用した抗体コンジュゲートを表１０に示す。
ヒトＰＢＭＣ由来のＮＫ細胞における増殖
ヒトＰＢＭＣを密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０６細胞／ｍＬでＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－２またはＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）のいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ｌ３４９６５）中で３０分間３７℃でインキュベートし、その後、表面抗体染色を、次いで、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で、３０分間氷上で行った。細胞を固定し、３０分間氷上で、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で行い、処理した細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＮＫ細胞を、ＣＤ３－およびＣＤ２０－（非Ｔ、非Ｂ細胞）集団由来のＣＤ５６＋および／またはＣＤ１５９ａ＋細胞として同定した。細胞表面および細胞内染色に使用した抗体コンジュゲートを表１０に示す。
結果を、図１０Ａおよび図１０Ｂに提示する。
実施例１１
Ａ５４９腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の上方調節および腫瘍細胞溶解ＰＤ－Ｌ１上方調節
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、密度勾配遠心分離によってバフィーコートから単離した。ヒト肺がんＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１８５）を、６ウェルプレートに１０６細胞／ウェルで一晩播種した。翌日、新たに単離したＰＢＭＣを、最終的なエフェクター対標的比（Ｅ：Ｔ）を１０：１とするために１０７細胞／ウェルでＡ５４９細胞に添加した。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の連続希釈液をウェルに添加し、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、ＰＢＭＣをウェルから吸引し、０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－０．５３ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して接着Ａ５４９細胞を収集した。細胞をＰＢＳで洗浄し、表１１に提示した抗体混合物で染色して、Ａ５４９細胞上のＰＤ－Ｌ１発現レベルを定量し、ＰＢＭＣを分析から除外した。
Ａ５４９腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１の上方調節および腫瘍細胞溶解ＰＤ－Ｌ１上方調節
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、密度勾配遠心分離によってバフィーコートから単離した。ヒト肺がんＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１８５）を、６ウェルプレートに１０６細胞／ウェルで一晩播種した。翌日、新たに単離したＰＢＭＣを、最終的なエフェクター対標的比（Ｅ：Ｔ）を１０：１とするために１０７細胞／ウェルでＡ５４９細胞に添加した。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の連続希釈液をウェルに添加し、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、ＰＢＭＣをウェルから吸引し、０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン－０．５３ｍＭのＥＤＴＡ溶液を使用して接着Ａ５４９細胞を収集した。細胞をＰＢＳで洗浄し、表１１に提示した抗体混合物で染色して、Ａ５４９細胞上のＰＤ－Ｌ１発現レベルを定量し、ＰＢＭＣを分析から除外した。
試料を、ＬＳＲ ＩＩ機器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上でフローサイトメトリーによって分析した。ＰＤ－Ｌ１についての染色陽性のＡ５４９細胞のパーセントを、試験化合物の濃度の関数としてプロットした。
結果を図１１Ａに示す。
実施例１２
ＰＢＭＣ腫瘍細胞溶解
新たに単離したＰＢＭＣ（エフェクター細胞）を、Ｔ細胞培地（血清またはｈＩＬ－２を含まない、ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ培地＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに６×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ヒト結腸がん細胞株ＬＳ１８０（ＡＴＣＣ ＣＬ－１８７）およびＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２２２）（標的細胞）を、最終Ｅ：Ｔ比を２０：１とするためにＰＢＭＣに３×１０４細胞／ウェルで添加した。次いで、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の希釈液をウェルに添加し、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。細胞上清を遠心分離により回収し、各ウェルから５０μＬを９６ウェルプレートに移した。腫瘍細胞溶解は、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（番号Ｇ１７８０）でＬＤＨ放出を測定することによって定量した。等体積のＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。次いで、停止溶液（５０μＬ）を各ウェルに添加して反応を終了させ、吸光度シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０（登録商標）プレートリーダーにおいて４９０ｎｍで測定した。細胞傷害性パーセントは、各試料について得られた値を、溶解緩衝液で処理したウェルから得られた上清から得られた最大値で割ることによって算出した。
ＰＢＭＣ腫瘍細胞溶解
新たに単離したＰＢＭＣ（エフェクター細胞）を、Ｔ細胞培地（血清またはｈＩＬ－２を含まない、ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ培地＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに６×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ヒト結腸がん細胞株ＬＳ１８０（ＡＴＣＣ ＣＬ－１８７）およびＣＯＬＯ ２０５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２２２）（標的細胞）を、最終Ｅ：Ｔ比を２０：１とするためにＰＢＭＣに３×１０４細胞／ウェルで添加した。次いで、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）またはＩＬ－２の希釈液をウェルに添加し、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。細胞上清を遠心分離により回収し、各ウェルから５０μＬを９６ウェルプレートに移した。腫瘍細胞溶解は、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）Ｎｏｎ－Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（番号Ｇ１７８０）でＬＤＨ放出を測定することによって定量した。等体積のＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。次いで、停止溶液（５０μＬ）を各ウェルに添加して反応を終了させ、吸光度シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０（登録商標）プレートリーダーにおいて４９０ｎｍで測定した。細胞傷害性パーセントは、各試料について得られた値を、溶解緩衝液で処理したウェルから得られた上清から得られた最大値で割ることによって算出した。
結果を、ＬＳ１８０細胞およびＣｏｌｏ２０５細胞の細胞傷害性について、それぞれ、図１１Ｂおよび１１Ｃに提示する。
実施例１３
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを組み込んだ組換え融合タンパク質
免疫グロブリン融合物：複数の哺乳動物発現ベクターを構築して、完全長ヒトＩｇＧ、またはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを発現させた。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含有した。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合することを可能にし、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築リンカーを組み込むように設計した。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを組み込んだ組換え融合タンパク質
免疫グロブリン融合物：複数の哺乳動物発現ベクターを構築して、完全長ヒトＩｇＧ、またはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを発現させた。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含有した。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合することを可能にし、ＩＬ－２ＲβγｃリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築リンカーを組み込むように設計した。
融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して細胞内にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を、遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。
プロテインＡアガロース樹脂を、培養上清と混合し、室温で数時間インキュベートした。次いで、樹脂をＰＢＳで３回洗浄し、結合したＩｇＧ ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合物を、０．１Ｍのグリシン緩衝液（ｐＨ２．８）で溶出した。溶出物を１Ｍのトリス緩衝液で中和し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計を使用して２８０ｎｍでの吸光度を測定することによって定量した。タンパク質の一次配列から導出した計算された吸光係数を使用して、タンパク質濃度を決定した。バイオアッセイにおける融合タンパク質の活性を測定する前に、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、高分子量の不純物を除去した。
ヒト血清アルブミン融合：ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のＣ末端に連結したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを発現させるように、哺乳動物発現ベクターを構築した。６×－Ｈｉｓタグ（配列番号９６１７）を、精製目的のためにＨＳＡのＮ末端に連結した。ベクターは、強力な構成的プロモーター（ｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含有する。
ＨＳＡ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して細胞内に最初にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌されたＨＳＡ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質を、Ｎｉ－ＮＴＡ親和性クロマトグラフィーにより上清から精製した。
Ｎｉ－ＮＴＡアガロース樹脂を培養上清に加え、室温で数時間インキュベートした。次いで、樹脂をＴＢＳ洗浄緩衝液（２５ｍＭのトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾール）で３回洗浄した。結合したＨＳＡ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質を、溶出緩衝液（２５ｍＭのトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのイミダゾール）で樹脂から溶出し、続いて緩衝液交換を行い、Ｚｅｂａ（登録商標）スピンカラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用してイミダゾールを除去した。タンパク質を、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計を使用して２８０ｎｍで吸光度を測定することによって定量し、タンパク質の一次配列から導出した計算された吸光係数を使用して濃度を決定した。
実験例で使用したＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質のアミノ酸配列を、図２０Ａ～２０Ｊおよび図２１Ａ～２１Ｃに提供する。
ｈＩｇＧ２ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインと、ヒンジ領域とからなるＦｃ領域を指す。ヒンジ領域の第１および第２のシステインをセリンで置き換えて、有害なジスルフィド架橋を防止した。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。ＩｇＧ２ Ｆｃ構築物のＮ末端は、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎベクター由来）から開始する。
ｈＩｇＧ１ｖ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ１重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインと、ヒンジ領域とからなるＦｃ領域を指す。ヒンジ領域の第１のシステインをセリンに置き換えて、ジスルフィド架橋を防止した。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。エフェクターサイレンシング変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（ＬＡＬＡ）を、ＩｇＧ１ｖ Ｆｃ－（ＢＧＬ２１）構築物（ＦＰ２）（配列番号８０１３）に含めた。ＩｇＧ１ｖ Ｆｃ構築物のＮ末端は、Ａｌａ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎベクター由来）から開始する。
ｈＩｇＧ４ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ４重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインと、ヒンジ領域とからなるＦｃ領域を指す。エフェクターサイレンシング変異Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ（ＳＰＬＥ）を、ｈＩｇＧ４ Ｆｃバリアント（ＦＰ３）（配列番号８０１４）に含めた。
Ｆｃ－ノブは、ヒトヒンジノブＦｃ ＩｇＧ１ ＬＡＬＡ－ｄＫ（減少したエフェクター機能および低いＣ末端不均一性）（Ｌ２５２Ａ、Ｌ２５３Ａ、Ｔ３８４Ｗ）を指す。
Ｆｃ－ホールは、ヒトヒンジホールＦｃ ＩｇＧ１ ＬＡＬＡ－ｄＫ（減少したエフェクター機能および低いＣ末端不均一性）（Ｌ２５２Ａ、Ｌ２５３Ａ、Ｔ３８４Ｓ、Ｌ３８６Ａ、Ｙ４２５Ｖ）を指す。
ｈＩｇＧ１ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ１重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインと、ヒンジ領域とからなるＦｃ領域を指す。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。構築物は、エフェクターサイレンシング変異Ｎ２９７Ａを含む。
ｈＩｇＧ２ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインと、ヒンジ領域とからなるＦｃ領域を指す。ヒンジの第１および第２のシステインをセリンで置き換えて、ジスルフィド架橋を防止した。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。
実施例１４
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
実施例１３に記載されるように、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＩｇＧ Ｆｃ断片（Ｃ末端融合配列番号１２１２、Ｎ末端融合配列番号１２１５）に融合させた。また、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧ１の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるヘテロ二量体Ｆｃ断片（ノブ・イントゥ・ホール）バリアントに融合させた。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、「ノブ」変異（Ｔ３６６Ｗ）およびエフェクターサイレンシング変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）を含有するノブ－Ｆｃ断片（配列番号１２１６）のＣ末端に融合させた。「ホール」変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ）およびエフェクターサイレンシング変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）を含有する、ホール－Ｆｃ断片（配列番号１２１７）とともに、構築物を共発現させて、融合タンパク質のＣ末端にＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）の単一コピーを有するヘテロ二量体Ｆｃ断片を作製した。Ｆｃ断片への融合に加えて、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）もまた、実施例１３に記載されるように、ヒト血清アルブミン（配列番号１２５２）のＣ末端に融合させた。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
実施例１３に記載されるように、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＩｇＧ Ｆｃ断片（Ｃ末端融合配列番号１２１２、Ｎ末端融合配列番号１２１５）に融合させた。また、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧ１の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるヘテロ二量体Ｆｃ断片（ノブ・イントゥ・ホール）バリアントに融合させた。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、「ノブ」変異（Ｔ３６６Ｗ）およびエフェクターサイレンシング変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）を含有するノブ－Ｆｃ断片（配列番号１２１６）のＣ末端に融合させた。「ホール」変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ）およびエフェクターサイレンシング変異（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）を含有する、ホール－Ｆｃ断片（配列番号１２１７）とともに、構築物を共発現させて、融合タンパク質のＣ末端にＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）の単一コピーを有するヘテロ二量体Ｆｃ断片を作製した。Ｆｃ断片への融合に加えて、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）もまた、実施例１３に記載されるように、ヒト血清アルブミン（配列番号１２５２）のＣ末端に融合させた。
融合タンパク質をＴＦ－１β細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質の構造を、図２０Ａ～２０Ｊおよび図２１Ａ～２１Ｃに提供する。
結果を図１２に提示する。
実施例１５
異なるＩＬ－２ＲβγｃリガンドＩｇＧ２Ｆｃ断片融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
実施例１３に記載されるように、一連のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、ヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＩｇＧ２Ｆｃ断片のＣ末端に融合させた。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、２つのペプチド配列の間で可撓性リンカー（ＧＧＧＧＳ）２（配列番号９３９６）とともに連結されたＩＬ－２Ｒに対して種々の結合親和性を示すＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含んだ。
異なるＩＬ－２ＲβγｃリガンドＩｇＧ２Ｆｃ断片融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
実施例１３に記載されるように、一連のＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、ヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＩｇＧ２Ｆｃ断片のＣ末端に融合させた。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、２つのペプチド配列の間で可撓性リンカー（ＧＧＧＧＳ）２（配列番号９３９６）とともに連結されたＩＬ－２Ｒに対して種々の結合親和性を示すＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを含んだ。
融合タンパク質をＴＦ－１β細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
評価したＦｃ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質の構造を、配列番号８０１２、８０３９、８０４３、８０４４、８０５０、および８０５１として、図２０および２３に提供する。
結果を図１３に提示する。
実施例１６
異なるＩｇＧアイソタイプのＦｃ断片に結合したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含む、融合タンパク質によるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧの３つの異なるアイソタイプの重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に融合させた。第１の構築物（ＦＰ２、配列番号８０１３）において、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒンジ領域内の第１のシステインが有害なジスルフィド架橋を防止するためにセリンに置き換えられ、最後のアミノ酸（リジン）が融合安定性のためにアラニンに置き換えられた、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた。エフェクターサイレンシング変異もまた、このバリアント（Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）に含めた。第２の構築物（ＦＰ１、配列番号８０１２）ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒンジ領域内の第１および第２のシステインがジスルフィド架橋を防止するためにセリンに置き換えられ、最後のアミノ酸（リジン）が融合安定性のためにアラニンに置き換えられた、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた。第３の構築物（ＦＰ３、配列番号８０１４）において、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、エフェクターサイレンシング変異（Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５）を含有するヒトＩｇＧ４ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた。各融合タンパク質を発現させ、実施例１３に記載されるように精製した。
異なるＩｇＧアイソタイプのＦｃ断片に結合したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを含む、融合タンパク質によるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧの３つの異なるアイソタイプの重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に融合させた。第１の構築物（ＦＰ２、配列番号８０１３）において、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒンジ領域内の第１のシステインが有害なジスルフィド架橋を防止するためにセリンに置き換えられ、最後のアミノ酸（リジン）が融合安定性のためにアラニンに置き換えられた、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた。エフェクターサイレンシング変異もまた、このバリアント（Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）に含めた。第２の構築物（ＦＰ１、配列番号８０１２）ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒンジ領域内の第１および第２のシステインがジスルフィド架橋を防止するためにセリンに置き換えられ、最後のアミノ酸（リジン）が融合安定性のためにアラニンに置き換えられた、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた。第３の構築物（ＦＰ３、配列番号８０１４）において、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、エフェクターサイレンシング変異（Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５）を含有するヒトＩｇＧ４ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた。各融合タンパク質を発現させ、実施例１３に記載されるように精製した。
融合タンパク質をＴＦ－１β細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
ＩｇＧ Ｆｃ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質（ＦＰ１）～（ＦＰ３）の構造を、図２０Ａ～２０Ｊおよび図２１Ａ～２１Ｃに提供し、それらは、配列番号８０１２、８０１３、および８０１４に対応する。
結果を図１４に提示する。
実施例１７
異なるＦｃリンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドＩｇＧ２ Ｆｃ断片融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
Ｆｃ断片とＣ末端ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）との間に、グリシンもしくはグリシン／セリン反復を有する一連の可撓性構築リンカー、またはプロリン／アラニン反復を有する剛性構築リンカーを含有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）ＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントを、実施例１３に記載されるように調製した。
異なるＦｃリンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドＩｇＧ２ Ｆｃ断片融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
Ｆｃ断片とＣ末端ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）との間に、グリシンもしくはグリシン／セリン反復を有する一連の可撓性構築リンカー、またはプロリン／アラニン反復を有する剛性構築リンカーを含有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）ＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントを、実施例１３に記載されるように調製した。
融合タンパク質をＴＦ－１□細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
Ｆｃ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質の構造を、図２０Ａ～２０Ｊおよび図２１Ａ～２１Ｃに提供し、それらは、配列番号８０２７～８０３５をそれぞれ有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質（ＦＰ１６）～（ＦＰ２４）に対応する。
結果を図１５に提示する。
実施例１８
異なるＦｃリンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドＩｇＧ２ Ｆｃ断片融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞およびＮＫ－９２におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩｇＧ２ Ｆｃ断片とＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）のＣ末端との間に、（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）（ＦＰ１４、配列番号８０２５を参照されたい）可撓性リンカーからなる可撓性リンカー、または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）（ＦＰ１５、配列番号８０２６を参照されたい）からなる剛性リンカーを含有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）ＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントを、実施例１３に記載されるように調製した。
異なるＦｃリンカーを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドＩｇＧ２ Ｆｃ断片融合タンパク質によるＴＦ－１β細胞およびＮＫ－９２におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩｇＧ２ Ｆｃ断片とＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）のＣ末端との間に、（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）（ＦＰ１４、配列番号８０２５を参照されたい）可撓性リンカーからなる可撓性リンカー、または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）（ＦＰ１５、配列番号８０２６を参照されたい）からなる剛性リンカーを含有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）ＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントを、実施例１３に記載されるように調製した。
融合タンパク質をＴＦ－１□細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。各融合タンパク質もまた、ＮＫ－９２細胞増殖アッセイにおいてＫｉ６７染色を使用して試験して、実施例９に記載の化合物に応答して増殖した細胞を定量した。
Ｆｃ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質の構造を、図２０Ａ～２０Ｊおよび図２１Ａ～２１Ｃに提供する。
結果を図１６Ａおよび１６Ｂに提示する。
実施例１９
抗ＰＤ－１抗体－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）融合タンパク質のＰＤ－１結合およびＩＬ－２アゴニスト活性
実施例１３のＩｇＧ Ｆｃ断片へのヘテロ二量体ペプチド融合について記載されるように、ＰＤ－１を標的とする２つの治療用チェックポイント阻害剤抗体（ペムブロリズマブ（ＦＰ８）（配列番号８０１９）、およびセミプリマブ（ＦＰ１０）（配列番号８０２１））の重鎖のＣ末端にＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を融合させた。構築物を、ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞において、それらの対応する軽鎖構築物（（ペムブロリズマブ（ＦＰ７、配列番号８０１８）、セミプリマブ（ＦＰ９、配列番号８０２０））と一過性に共発現させて、完全なＩｇＧ ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）融合物を作製した。
抗ＰＤ－１抗体－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）融合タンパク質のＰＤ－１結合およびＩＬ－２アゴニスト活性
実施例１３のＩｇＧ Ｆｃ断片へのヘテロ二量体ペプチド融合について記載されるように、ＰＤ－１を標的とする２つの治療用チェックポイント阻害剤抗体（ペムブロリズマブ（ＦＰ８）（配列番号８０１９）、およびセミプリマブ（ＦＰ１０）（配列番号８０２１））の重鎖のＣ末端にＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を融合させた。構築物を、ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞において、それらの対応する軽鎖構築物（（ペムブロリズマブ（ＦＰ７、配列番号８０１８）、セミプリマブ（ＦＰ９、配列番号８０２０））と一過性に共発現させて、完全なＩｇＧ ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）融合物を作製した。
精製したタンパク質を、ＥＬＩＳＡによってＰＤ－１標的タンパク質への結合について評価した。組換えヒトＰＤ－１ Ｈｉｓタグ付きタンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ８９８６－ＰＤ－１００）を、１μｇ／ｍＬでＰＢＳ中に溶解し、吸収によってマイクロタイターウェルに直接固定した後、ＰＢＳ／１％ＢＳＡでブロックした。ペムブロリズマブおよびセミプリマブ抗体、または対応するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）融合タンパク質の連続希釈液をウェルに添加し、４℃で１時間インキュベートした。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、抗ヒトＩｇＧ ＨＲＰ連結抗体を各ウェルに添加し、４℃で１時間インキュベートした。最終洗浄後、ＴＭＢ基質溶液を添加して、各ウェル内のＨＲＰの量を測定した。吸光度を４５０ｎｍにてマイクロプレートリーダーにおいて読み取った。生成されるシグナルは、各ウェルにおけるＰＤ－１に結合した抗体の量に比例する。ＰＤ－１への結合の結果を、図１７Ａおよび１７Ｃに示す。
ペムブロリズマブおよびセミプリマブＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）融合タンパク質を、ＴＦ－１β細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用して濃度の関数としてＳＴＡＴ５リン酸化を測定した。ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイの結果を、それぞれ図１７Ｂおよび１７Ｄに示す。
Ｆｃ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質の構造を、図２０Ａ～２０Ｊおよび図２１Ａ～２１Ｃに提供する。
実施例２０
ＰＥＧ化ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物の合成
Ｎ末端一級アミンを無水酢酸でアセチル化する代わりに、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ１０－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を、最終的なＨＡＴＵ媒介カップリング工程を使用してＮ末端に加え、Ｆｍｏｃ保護基を前述のように除去したことを除いて、実施例１に記載されるようにＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）の類似体を調製した。樹脂からの切断およびジスルフィド形成を、実施例１に記載されるように行って、酸化されたペプチドに遊離Ｎ末端一級アミンを提供した。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）（１．５モル当量）を、乾燥ＤＭＦ中の４０ｋＤの分岐ＰＥＧ試薬（１．０モル当量）（ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）のＮＨＳ－エステルと混合した。２５℃で１５分間穏やかに撹拌した後、ＤＩＥＡ（１０モル当量）を添加し、反応を進行させて完了させた（約４時間；分析的Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる分析）。最終生成物（ＰＥＧ－８）を、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＰＥＧ化ペプチドの構造を、ＭＡＬＤＩ ＴｏＦ（飛行時間）質量分析および逆相ＨＰＬＣによって確認した。
ＰＥＧ化ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物の合成
Ｎ末端一級アミンを無水酢酸でアセチル化する代わりに、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ１０－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を、最終的なＨＡＴＵ媒介カップリング工程を使用してＮ末端に加え、Ｆｍｏｃ保護基を前述のように除去したことを除いて、実施例１に記載されるようにＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）の類似体を調製した。樹脂からの切断およびジスルフィド形成を、実施例１に記載されるように行って、酸化されたペプチドに遊離Ｎ末端一級アミンを提供した。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）（１．５モル当量）を、乾燥ＤＭＦ中の４０ｋＤの分岐ＰＥＧ試薬（１．０モル当量）（ＮＯＦ Ｃｏｒｐ．、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）のＮＨＳ－エステルと混合した。２５℃で１５分間穏やかに撹拌した後、ＤＩＥＡ（１０モル当量）を添加し、反応を進行させて完了させた（約４時間；分析的Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる分析）。最終生成物（ＰＥＧ－８）を、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製し、ＰＥＧ化ペプチドの構造を、ＭＡＬＤＩ ＴｏＦ（飛行時間）質量分析および逆相ＨＰＬＣによって確認した。
実施例２１
ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性
実施例２０で合成したＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物（ＰＥＧ－８）を、ＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３および４に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドのアゴニスト活性
実施例２０で合成したＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物（ＰＥＧ－８）を、ＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３および４に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
結果を図１８に提示する。
実施例２２
生成方法
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ断片バリアント（ＦＰ１３、配列番号８０２４）のＣ末端に融合させた、哺乳動物細胞発現構築物を調製した。ヒンジ領域内の最初のシステインを、ジスルフィド架橋の形成を防止するためにセリンに置き換え、最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。エフェクターサイレンシング変異もまた、このバリアント（Ｎ２９７Ａ）に含めた。可撓性リンカー（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）は、Ｆｃ断片とＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）との間に位置する。
生成方法
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ断片バリアント（ＦＰ１３、配列番号８０２４）のＣ末端に融合させた、哺乳動物細胞発現構築物を調製した。ヒンジ領域内の最初のシステインを、ジスルフィド架橋の形成を防止するためにセリンに置き換え、最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。エフェクターサイレンシング変異もまた、このバリアント（Ｎ２９７Ａ）に含めた。可撓性リンカー（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）は、Ｆｃ断片とＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）との間に位置する。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）を、ヒンジ領域内の第１および第２のシステインがジスルフィド架橋の形成を防止するためにセリンに置き換えられ、最後のアミノ酸（リジン）が融合安定性のためにグリシンに置き換えられた、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ断片バリアントのＣ末端に融合させた、さらなる哺乳動物細胞発現構築物を調製した。可撓性リンカー（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）（ＦＰ１４、配列番号８０２５を参照されたい）または硬性リンカー（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）（ＦＰ１５、配列番号８０２６を参照されたい）は、Ｆｃ断片とＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）との間に位置する。
発現プラスミドをＣＨＯ－Ｋ１細胞にトランスフェクトし、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）ＩｇＧ Ｆｃ断片融合物を発現する安定なプールを、抗生物質含有培地中で選択した。個々のクローンを、希釈を制限することによってこれらのプールから単離し、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（ＢＧＬ２１）ＩｇＧ Ｆｃ断片融合タンパク質の高発現について試験した。高発現クローンの大規模培養物を遠心分離によって採取し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、高分子量の不純物を除去した。
実施例２３
ｐＨ選択的スクリーニング
ＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを２つのペプチドライブラリでスクリーニングして、受容体サブユニットに対するｐＨ依存的親和性を示すペプチドを同定した。スクリーニングアプローチは、様々な酸性および中性のｐＨ条件下での結合および溶出のサイクルを利用した。
ｐＨ選択的スクリーニング
ＩＬ－２ＲβおよびＲγｃリガンドを２つのペプチドライブラリでスクリーニングして、受容体サブユニットに対するｐＨ依存的親和性を示すペプチドを同定した。スクリーニングアプローチは、様々な酸性および中性のｐＨ条件下での結合および溶出のサイクルを利用した。
２つの標的ｐＨ値におけるファージＥＬＩＳＡを使用して、ファージのＩＬ－２Ｒβ－ＧＰＩまたはＲγｃ－ＧＰＩに対する結合を決定し、ｐＨ６．０における結合に対するｐＨ７．４における結合の変化パーセントを計算した。
ＰＨ依存的ファージ力価測定のために、以前の段落に記載されたＥＬＩＳＡスクリーニングプロトコールを、以下の差異を伴って使用した：（１）すべての９６ウェルＥＬＩＳＡプレートは、ＩＬ－２Ｒβ－ＧＰＩ標的、またはＲγｃ－ＧＰＩ標的を含有し、（２）ファージ上清の力価測定を、２つの異なるＰＢＴ ｐＨ緩衝液（ｐＨ６．０およびｐＨ７．４）中で調製した。
以下の手順を使用して、９６ウェルポリプロピレンプレート中でファージ力価測定を行った。ＰＢＴ ｐＨ６緩衝液およびｐＨ７．４緩衝液中のファージの３倍希釈を調製した。１００μＬの希釈したファージを標的コーティングしたアッセイプレートに移し、４℃で１時間インキュベートした。
ＰＨ６．０ウェルを冷ＰＴｐＨ６．０で３回洗浄し、ｐＨ７．４ウェルを冷ＰＴｐＨ７．４で２回洗浄した。
結合したファージを、抗Ｍ１３－ＨＲＰで検出した。
実施例２４
ビオチン化ペプチドｐＨ依存的結合（ＩＬ－２Ｒβ／Ｆｃ－受容体結合／多価）のためのＥＬＩＳＡプロトコール：
アッセイされる各ペプチドについて、１６個のＥＬＩＳＡプレートウェルを、５０μＬ／ウェルでニュートラビジン（ＰＢＳ ｐＨ７．２中１０μｇ／ｍＬ）でコーティングした。コーティングされたウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
ビオチン化ペプチドｐＨ依存的結合（ＩＬ－２Ｒβ／Ｆｃ－受容体結合／多価）のためのＥＬＩＳＡプロトコール：
アッセイされる各ペプチドについて、１６個のＥＬＩＳＡプレートウェルを、５０μＬ／ウェルでニュートラビジン（ＰＢＳ ｐＨ７．２中１０μｇ／ｍＬ）でコーティングした。コーティングされたウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
ニュートラビジンを各ウェルから除去した。３００μＬのブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ ｐＨ７．２、１％ＢＳＡ）をニュートラビジンコーティングプレートの各ウェルに添加した。すべてのプレートを覆い、２５℃で１時間、または４℃で一晩維持した。
インキュベートしたプレートをＰＴ（１×ＰＢＳ（ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
ビオチン化ペプチドをＰＢＴ ｐＨ７．２緩衝液中で１μＭに希釈し、５０μＬを適切な１６ウェル（各結合ｐＨについて８）に加えた。プレートを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
ＰＢＴ ｐＨ６．０およびｐＨ７．４を使用し、２μｇ／ｍＬから開始して３倍希釈して、ポリプロピレンプレート中で、ＩＬ－２Ｒβ－Ｆｃタンパク質の２回の力価測定を調製した。
プレートをＰＴ（１×ＰＢＳ（ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
５０μＬのＩＬ－２Ｒβ－Ｆｃタンパク質希釈物を、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４）で緩衝したアッセイプレートに添加し、４℃で１時間インキュベートした。
インキュベートしたプレートを、対応するｐＨ緩衝液ＰＴ（５０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ６．０、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０または５０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）で３回洗浄した。
５０μＬの冷ＰＢＴ（ｐＨ６．０）中で１：２５００に希釈したヤギ抗ｈｕＩｇＧ－ＨＲＰを各ウェルに添加した。次いで、プレートを４℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートを冷却緩衝液ＰＴｐＨ６．０で４回洗浄した。次いで、５０μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１０分間インキュベートした。５０μＬの「停止」溶液を各ウェルに添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
実施例２５
ＰＨバイアスＩＬ－２Ｒβリガンドを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して、ＩＬ－２Ｒβに対するｐＨバイアス親和性を有するＩＬ－２Ｒβリガンドを含むｐＨバイアスＩＬ－２ＲβγｃリガンドのＩＬ－２Ｒアゴニスト活性を評価した。
ＰＨバイアスＩＬ－２Ｒβリガンドを有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドによるＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＮＫ－９２細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して、ＩＬ－２Ｒβに対するｐＨバイアス親和性を有するＩＬ－２Ｒβリガンドを含むｐＨバイアスＩＬ－２ＲβγｃリガンドのＩＬ－２Ｒアゴニスト活性を評価した。
ＩＬ－２ＲβγｃリガンドをＮＫ－９２細胞とインキュベートし、飢餓培地をｐＨ６．０またはｐＨ７．４のいずれかに調整した実施例４に記載の方法を使用して、濃度の関数としてＳＴＡＴ５リン酸化を測定した。
結果を図２４に提示する。
実施例２６
ＩＬ－２ＲβリガンドｐＨバイアス結合のための競合ＥＬＩＳＡプロトコール
アッセイされる各ペプチドについて、１６個のＥＬＩＳＡプレートウェルを、ＩＬ－２Ｒβ－Ｆｃ（５０ｎｇ／ウェル）で少なくとも１時間、２５℃で、または４℃で一晩コーティングした。
ＩＬ－２ＲβリガンドｐＨバイアス結合のための競合ＥＬＩＳＡプロトコール
アッセイされる各ペプチドについて、１６個のＥＬＩＳＡプレートウェルを、ＩＬ－２Ｒβ－Ｆｃ（５０ｎｇ／ウェル）で少なくとも１時間、２５℃で、または４℃で一晩コーティングした。
ＩＬ－２Ｒβ－Ｆｃを各ウェルから除去した。３００μＬのブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ ｐＨ７．２、１％ＢＳＡ）を、ＩＬ－２Ｒβ－Ｆｃコーティングプレートの各ウェルに添加した。すべてのプレートを２５℃で少なくとも１時間覆い、維持した。
インキュベートしたプレートをＰＴ（１×ＰＢＳ ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で３回洗浄した。
ｐＨバイアスＩＬ－２Ｒβリガンドを有するｐＨバイアスＩＬ－２Ｒβγｃリガンドを、ＰＢＴ ｐＨ６．０およびｐＨ７．２の緩衝液中で２倍の最終濃度（２０μＭ）に希釈し、５０μＬを適切な１６ウェル（各結合ｐＨについて８）に添加した。次いで、プレートを４℃で１時間インキュベートした。
ＰＨ６．０および７．４で結合親和性が同じである試験ペプチドと競合するペプチドリガンドのビオチン化型を、ニュートラビジン－ＨＲＰコンジュゲートと少なくとも４５分間組み合わせて、ペプチド－ＨＲＰ複合体を調製し、次いで、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４のＰＢＴ中で希釈した。
洗浄せずに、５０μＬのペプチド－ＨＲＰ複合体希釈物を、ｐＨ６．０またはｐＨ７．４で緩衝したアッセイプレートに添加し、４℃で１時間インキュベートした。
インキュベートしたプレートを、対応するｐＨ緩衝液ＰＴ（５０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ６．０、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０または５０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４、０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）で３回洗浄した。
次いで、５０μＬのＴＭＢ（３，３’５，５’－テトラメチルベンジジン）を各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１５分間インキュベートした。５０μＬの停止溶液を各ウェルに添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。結果を図２５に提示する。
実施例２７
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの化学合成
２－クロロトリチル樹脂（１ｇ、１．５ミリモル／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ製）をＤＭＦ（２×）で洗浄し、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解した５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製したＦｍｏｃ－グリシンの活性化溶液で処理した後、１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで２０分間樹脂を穏やかに振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供し、所望のアミノ酸配列を構築した。配列の４つのシステイン残基を用いた例を除いて、標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基を使用した。４つのシステインを有する化合物に関して、樹脂の近位にある２つのシステイン残基については、Ｔｒｔ保護を使用し、樹脂の遠位にある２つのシステイン残基については、Ａｃｍ保護を使用した。二量体配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、場合によっては、末端アミン基を、ＤＭＦ中で２０分間、酢酸無水物（１０当量）および
ＤＩＥＡ（２０当量）でアシル化し、続いて上記のように洗浄した。完成したペプチドを、ＴＦＡ（９５体積％）、水（２．５体積％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５体積％）の溶液中の懸濁液によって、２５℃で３時間、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。濾過および減圧下での乾燥により、所望のペプチドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのＣ末端チオール基を有する純粋なペプチドを得た。このペプチドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＣ末端チオールを有するペプチドを得た。４つのシステインを含有する化合物において、次いで、２つのＮ末端Ａｃｍ保護システイン残基を、ペプチド０．１ミリモルを５０％酢酸／Ｈ２Ｏ２５ｍＬおよび１ＭのＨＣｌ２．５ｍＬ中に溶解させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら０．１Ｍヨウ素（氷酢酸中；５当量）５ｍＬを滴加することにより脱保護した。脱保護／酸化反応を、完全な反応を確実にするために、頻繁にモニタリング（分析ＨＰＬＣ）しながら２５℃で２時間進行させた。反応を、氷冷ジエチルエーテル（９体積当量）を添加することによって停止した。得られた溶液をドライアイス上で冷却し（３分）、エーテル溶液を慎重にデカントし、得られた淡黄色固体を分取逆相ＨＰＬＣ（９５％）によって精製して、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを有する最終的なペプチド二量体を得た。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの化学合成
２－クロロトリチル樹脂（１ｇ、１．５ミリモル／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ製）をＤＭＦ（２×）で洗浄し、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解した５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製したＦｍｏｃ－グリシンの活性化溶液で処理した後、１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで２０分間樹脂を穏やかに振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供し、所望のアミノ酸配列を構築した。配列の４つのシステイン残基を用いた例を除いて、標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基を使用した。４つのシステインを有する化合物に関して、樹脂の近位にある２つのシステイン残基については、Ｔｒｔ保護を使用し、樹脂の遠位にある２つのシステイン残基については、Ａｃｍ保護を使用した。二量体配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、場合によっては、末端アミン基を、ＤＭＦ中で２０分間、酢酸無水物（１０当量）および
ＤＩＥＡ（２０当量）でアシル化し、続いて上記のように洗浄した。完成したペプチドを、ＴＦＡ（９５体積％）、水（２．５体積％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５体積％）の溶液中の懸濁液によって、２５℃で３時間、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。濾過および減圧下での乾燥により、所望のペプチドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのＣ末端チオール基を有する純粋なペプチドを得た。このペプチドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＣ末端チオールを有するペプチドを得た。４つのシステインを含有する化合物において、次いで、２つのＮ末端Ａｃｍ保護システイン残基を、ペプチド０．１ミリモルを５０％酢酸／Ｈ２Ｏ２５ｍＬおよび１ＭのＨＣｌ２．５ｍＬ中に溶解させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら０．１Ｍヨウ素（氷酢酸中；５当量）５ｍＬを滴加することにより脱保護した。脱保護／酸化反応を、完全な反応を確実にするために、頻繁にモニタリング（分析ＨＰＬＣ）しながら２５℃で２時間進行させた。反応を、氷冷ジエチルエーテル（９体積当量）を添加することによって停止した。得られた溶液をドライアイス上で冷却し（３分）、エーテル溶液を慎重にデカントし、得られた淡黄色固体を分取逆相ＨＰＬＣ（９５％）によって精製して、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを有する最終的なペプチド二量体を得た。
実施例２８
クリックケミストリーを使用したＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの合成
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例２７に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
クリックケミストリーを使用したＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの合成
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例２７に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
Ｒｉｎｋアミド－ＭＢＨＡ樹脂（１ｇ、１．５ミリモル／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ）をＤＭＦ（２×）で洗浄し、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂の別々の部分を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解した５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製したＦｍｏｃ－プロパルギルグリシン（ＩＬ－７Ｒαリガンド）または２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－５－アジド－ペンタン酸（Ｒγｃリガンド）の活性化溶液のいずれかで処理し、続いて１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで２０分間樹脂を穏やかに振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供して、所望のＲγｃリガンドアミノ酸配列および所望のＩＬ－７Ｒαリガンドアミノ酸配列を得た。標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基をすべての残基に使用した。各リガンド配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、末端アミン基を、ＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化した。
各完成したリガンドを、ＴＦＡ（９５％）、水（２．５％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５％）の溶液中の懸濁液によって、２５℃で３時間、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。減圧下での濾過および乾燥により、所望のリガンドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのチオール基を有する純粋なペプチドを得た。リガンドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に別々に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、分子内ジスルフィド架橋を介して連結された２つのチオールを有するＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを得た。
精製アルキン含有ＩＬ－７Ｒαリガンドの２．０ｍＭ溶液の１０分の２（０．２）ｍＬを、リガンドを１：１のＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ中に溶解することによって調製した。同様に、２．４ｍＭの精製アジド含有リガンド溶液０．２ｍＬを、同じ溶媒を使用して調製した。Ｈ２Ｏ中の１００ｍＭのＣｕＳＯ４０．１ｍＬ、３：１のＤＭＳＯ／ｔＢｕＯＨ中の、ＤＩＥＰＡ、ピリジン、またはＴＨＰＴＡ（トリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン）などの２５０ｍＭのＣｕ（Ｉ）キレート剤０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の０．５Ｍアスコルビン酸０．１ｍＬ、および３：２のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ０．３ｍＬとともに２つのリガンド溶液を合わせ、嫌気条件下４５℃で反応を進行させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって頻繁にモニタリングし、さらなるアジド含有リガンドおよびＣｕＳＯ４を添加して、反応を完了させた。最大量のアルキンが消費された（約３時間）後、１：１のＨ２Ｏ／ＡＣＮ約８ｍＬの添加によって反応をクエンチし、ペプチド二量体を、分取スケールのＣ１８ＨＰＬＣカラムを使用して精製した（９５％）。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む合成ヘテロ二量体の構造を図３８に示す。ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの末端の構造ならびにヘテロ二量体についてのリンカーの構造を表１～３に示す。リンカー、アルキニル末端基、およびアジド末端基の構造については、表１～３を参照のこと。配列番号は、隣接アミノ酸を含まないアミノ酸配列を指す。
実施例２９
異なるリガンド結合配向を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、ＴＦ－１－７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＴＦ－１－７Ｒα細胞は、共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）を天然に発現するが、ＩＬ－７Ｒαを発現しない、成長因子依存性ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２００３）に由来した。細胞を、ヒト全長ＩＬ－７Ｒαによるトランスフェクションによって、ＩＬ－７応答性であるように操作した。より高いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する細胞株をＩＬ－７の増殖によって選択し、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃの両方のサブユニットの発現レベルをｑＰＣＲ解析によって検証した。
異なるリガンド結合配向を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、ＴＦ－１－７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＴＦ－１－７Ｒα細胞は、共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）を天然に発現するが、ＩＬ－７Ｒαを発現しない、成長因子依存性ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２００３）に由来した。細胞を、ヒト全長ＩＬ－７Ｒαによるトランスフェクションによって、ＩＬ－７応答性であるように操作した。より高いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する細胞株をＩＬ－７の増殖によって選択し、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃの両方のサブユニットの発現レベルをｑＰＣＲ解析によって検証した。
ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導のための化合物を試験するために、ＴＦ－１ ７Ｒα細胞を、Ｔ７５フラスコ内の飢餓培地（ＧＭ－ＣＳＦまたはｒｈＩＬ－７補足物を含まない、ＲＰＭＩ １６４０＋２．５ｇ／Ｌのグルコース＋５％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中で５×１０５細胞／ｍＬにて一晩飢餓させた。翌日、細胞を、９６ウェルＶ底プレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。飢餓培地中のＩＬ－７Ｒα／ＲγｃリガンドまたはＩＬ－７の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０×Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号９８０３）ならびに１×ＨＡＬＴホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃７８４４２）の混合物をウェルに直接添加することによって、細胞抽出物を調製した。プレートを２５℃で５分間撹拌して、即時使用のための細胞抽出物を調製したか、または－８０℃で保存した。ｐＳＴＡＴ５の検出を、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｓｔａｔ５（Ｔｙｒ６９４）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号７１１３）を使用して実施した。細胞抽出物を、マウス抗ホスホ－ＳＴＡＴ５抗体でプレコーティングし、４℃で一晩インキュベートしたマイクロウェルに添加した。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、結合したホスホ－ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４）を、ウサギ抗ＳＴＡＴ５検出抗体を添加し、３７℃で１時間インキュベートすることによって検出した。ウェルをＰＢＳで洗浄し、抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ連結抗体を各ウェルに添加した。最終洗浄後、ＴＭＢ基質溶液を添加して、各ウェル内のＨＲＰの量を測定した。吸光度を４５０ｎｍにてマイクロプレートリーダーにおいて読み取った。生成されたシグナルは、各細胞抽出物中のリン酸化ＳＴＡＴ５の量に比例する。
結果を図２７に提示する。図２７で評価したＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの構造を、図３８に提供する。
実施例３０
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃ二重結合化合物を組み込んだ組換え融合タンパク質
哺乳動物発現ベクターを構築して、完全長ヒトＩｇＧ、またはヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結したＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃ二重結合化合物を発現させた。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含んだ。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合することを可能にし、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築リンカーを組み込むように設計した。融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（登録商標）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して細胞内にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を、遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。
ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃ二重結合化合物を組み込んだ組換え融合タンパク質
哺乳動物発現ベクターを構築して、完全長ヒトＩｇＧ、またはヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結したＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃ二重結合化合物を発現させた。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含んだ。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合することを可能にし、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築リンカーを組み込むように設計した。融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（登録商標）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して細胞内にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を、遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。
プロテインＡアガロース樹脂を、培養上清と混合し、室温で数時間インキュベートした。次いで、樹脂をＰＢＳで３回洗浄し、結合したＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合物を、０．１Ｍのグリシン緩衝液（ｐＨ２．８）で溶出した。溶出物を１Ｍのトリス緩衝液で中和し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計を使用して２８０ｎｍでの吸光度を測定することによって定量した。タンパク質の一次配列から導出した計算された吸光係数を使用して、タンパク質濃度を決定した。バイオアッセイにおける融合タンパク質の活性を測定する前に、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、高分子量の不純物を除去した。
実験例で使用したＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質のアミノ酸配列を、図３９Ａ～３９Ｄに提供する。ｈＩｇＧ２ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインと、ヒンジ領域とからなるＦｃ領域を指す。ヒンジ領域の第１および第２のシステインをセリンで置き換えて、有害なジスルフィド架橋を防止した。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。ＩｇＧ２ Ｆｃ融合構築物のＮ末端は、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎベクター由来）を含み得る。
実験例で使用したＩＬ－２Ｒβγｃリガンド融合タンパク質のアミノ酸配列を、図２０Ａ～２０Ｊに提供する。
実施例３１
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１ ７Ｒα細胞およびＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化
合成ペプチドヘテロ二量体およびＦｃ融合タンパク質を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＴＦ－１－７Ｒα細胞および初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイにおいて評価した。化合物を細胞とインキュベートし、実施例４に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。結果をそれぞれ図２８および２９に提示する。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１ ７Ｒα細胞およびＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化
合成ペプチドヘテロ二量体およびＦｃ融合タンパク質を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＴＦ－１－７Ｒα細胞および初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイにおいて評価した。化合物を細胞とインキュベートし、実施例４に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。結果をそれぞれ図２８および２９に提示する。
図２８および２９で評価したＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造を、図３８および３９に提供する。
合成ペプチドヘテロ二量体およびＦｃ融合タンパク質を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアゴニスト活性を、カニクイザル末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイにおいて評価した。化合物を細胞とインキュベートし、実施例４に記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。結果を図５７に提示する。
図５７で評価したＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造を、図３８および３９に提供する。
実施例３２
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるヒトＰＢＭＣからのＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の増殖
ヒトＰＢＭＣを密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０６細胞／ｍＬでＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ番号Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαリガンドのいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ｌ３４９６５）中で３０分間３７℃でインキュベートし、その後、表面抗体染色を、次いで、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で、３０分間氷上で行った。細胞を固定し、３０分間氷上で、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で行い、処理した細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞集団を、それぞれ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－およびＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４－として同定した。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるヒトＰＢＭＣからのＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の増殖
ヒトＰＢＭＣを密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０６細胞／ｍＬでＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ番号Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαリガンドのいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ｌ３４９６５）中で３０分間３７℃でインキュベートし、その後、表面抗体染色を、次いで、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で、３０分間氷上で行った。細胞を固定し、３０分間氷上で、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で行い、処理した細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞集団を、それぞれ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－およびＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４－として同定した。
細胞表面および細胞内染色に使用した抗体コンジュゲートを表１２に示す。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＢ（図３８）および配列番号８１１２を有するｈＩｇＧ２－Ｆｃ ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質（図３９Ａ）は、ＣＤ８＋ＣＤ４およびＣＤ４＋ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＫｉ－６７増殖アッセイを使用して決定して、ＩＬ－７と同等のＥＣ５０を示した。結果をそれぞれ図３０および３１に提示する。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造を、図３８および３９に提供する。
実施例３３
ペプチド切断
配列番号２４０７を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＮ末端アミノ酸切断の、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合に対する影響を調査した。
ペプチド切断
配列番号２４０７を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＮ末端アミノ酸切断の、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合に対する影響を調査した。
切断ＩＬ－７Ｒαリガンド配列を、実施例２７に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。一連のペプチドを、配列番号２４０７を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端からＧｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号９３９９）、Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号９６１０）、またはＡｒｇ－Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号９６１１）を除き、Ｎ末端からＶａｌ、Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ、または－Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ（配列番号９６１２）を除いて合成した。切断したＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列を表１３に示す。
合成ＩＬ－７ＲαペプチドリガンドのＩＬ－７Ｒαへの結合を、競合的結合ＥＬＩＳＡを使用して評価した。マイクロタイタープレートウェルを、ＩＬ－７Ｒα－Ｆｃ（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ；ＥＣＤ２１－２３６；ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ、カタログ番号ＩＬＡ－Ｈ５２５８）により１μｇ／ｍＬで、ＰＢＳ中でウェル当たり５０μＬで少なくとも１時間コーティングした。プレートを洗浄緩衝液（２００μＬ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳで１回洗浄した。ブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ（ＢＳＡ画分Ｖ；ＶＷＲカタログ番号９７０６１－４１６）を含有するＰＢＳでウェルを１時間ブロックした。９６ウェルポリプロピレンプレート中のアッセイ緩衝液（０．５％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を含有するＰＢＳ）中で、最終濃度の２倍のペプチドの連続希釈液を調製した。配列番号９３２０を有する参照ＩＬ－７Ｒαペプチドリガンドの末端ビオチン化形態を使用して、ニュートラビジン－ＨＲＰ（ＮＡ－ＨＲＰ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ番号３１０３０）（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰと称されるプレ複合体）とのプレ複合体を作製した。ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を、１．５μＬの１００μＭビオチン化ペプチド、２μＬのＮＡ－ＨＲＰおよび１１．５ＰＢＳを混合することによって調製し、４℃で少なくとも４５分間インキュベートした。ウェルを遮断した後、プレートをプレート洗浄機で洗浄し、ペプチドの連続希釈液を添加し（５０μＬ／ウェル）、プレートをプレートシェーカー上で４℃で１時間インキュベートした。ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を４０ｎＭに希釈し、洗浄することなく、５０μＬを各アッセイウェルに添加した。プレートを４℃に戻し、４５分間インキュベートした。プレート洗浄機およびコールドウォッシュ緩衝液を使用してプレートを洗浄した。次いで、５０μＬのＴＭＢ１成分のＨＲＰマイクロウェル基質（ＴＭＢ；Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ番号ＴＭＢＷ－１０００－０１）を各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１０分間インキュベートした。次いで、５０μＬの溶液（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ番号ＬＳＴＰ－０１００－０）を添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
結果を、図３２および３３に、それらの図に示されるＩＬ－７Ｒαペプチドリガンドのアミノ酸配列ととともに示す。
実施例３４
アラニンスキャン
一連のペプチドを合成し、２つのシステイン間の各アミノ酸残基をアラニン残基に系統的に置き換えた（アラニンスキャン）。ペプチド配列を、実施例２７に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。実施例３３に記載の競合的結合アッセイを使用して、Ａｌａ－スキャンペプチドとＩＬ－７Ｒαとの相互作用を評価した。
アラニンスキャン
一連のペプチドを合成し、２つのシステイン間の各アミノ酸残基をアラニン残基に系統的に置き換えた（アラニンスキャン）。ペプチド配列を、実施例２７に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。実施例３３に記載の競合的結合アッセイを使用して、Ａｌａ－スキャンペプチドとＩＬ－７Ｒαとの相互作用を評価した。
ペプチド配列を表１４に提供し、結果を表１５に提示する。
実施例３５
異なるＩＬ－７Ｒαリガンドによる結合アッセイ
配列番号９３２０を有するＩＬ－７Ｒαリガンドおよび配列番号２４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載している。この実施例では、配列番号９３２０および配列番号２４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
異なるＩＬ－７Ｒαリガンドによる結合アッセイ
配列番号９３２０を有するＩＬ－７Ｒαリガンドおよび配列番号２４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載している。この実施例では、配列番号９３２０および配列番号２４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
図３４（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰ配列番号９３２０）および図３５（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰ配列番号２４０２）に提示される結果は、試験したＩＬ－７Ｒαリガンドが互いに競合し、したがって、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ機能部位に結合することを示す。
実施例３６
ＣＤ－１マウスにおけるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物ＰＫ分析
ＣＤ－１オスマウスにおいて、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の薬物動態研究を行った。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物（ＦＰ１１４）（配列番号８１２５）を、各マウス（ｎ＝１０）に１ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。血液試料を、０時間（投与前）、投与の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間後に血清分離バイアルに収集した。試料を１０，０００×ｇで５分間４℃で遠心分離し、血清を新しいチューブに移した。試料を凍結し、試験前に－８０℃で保管した。
ＣＤ－１マウスにおけるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物ＰＫ分析
ＣＤ－１オスマウスにおいて、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の薬物動態研究を行った。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物（ＦＰ１１４）（配列番号８１２５）を、各マウス（ｎ＝１０）に１ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。血液試料を、０時間（投与前）、投与の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間後に血清分離バイアルに収集した。試料を１０，０００×ｇで５分間４℃で遠心分離し、血清を新しいチューブに移した。試料を凍結し、試験前に－８０℃で保管した。
ＴＦ－１－７Ｒα ＳＴＡＴ５リン酸化バイオアッセイを使用して、血清試料のそれぞれに存在する（ＦＰ１１４）の量を定量した。飢餓培地中の各血清試料または化合物参照標準物質の３倍連続希釈物を細胞に加え、細胞と３０分間インキュベートした。細胞抽出物を調製し、実施例２９に記載されるようにリン酸化ＳＴＡＴ５の量を決定した。各血清試料中の（ＦＰ１１４）濃度は、参照標準物質から生成した標準曲線を使用して計算した。
結果を図３６に提示する。
実施例３７
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドペムブロリズマブ融合タンパク質
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、実施例３０に記載されるように、ＰＤ－１（ペムブロリズマブ（ＦＰ１０８）（配列番号８１１９））を標的とする治療用チェックポイント阻害剤抗体の重鎖のＣ末端に融合させた。構築物を、ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞において対応する軽鎖構築物（配列番号８０１８）と一過性に共発現させて、完全なＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合タンパク質を作製した。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドペムブロリズマブ融合タンパク質
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、実施例３０に記載されるように、ＰＤ－１（ペムブロリズマブ（ＦＰ１０８）（配列番号８１１９））を標的とする治療用チェックポイント阻害剤抗体の重鎖のＣ末端に融合させた。構築物を、ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞において対応する軽鎖構築物（配列番号８０１８）と一過性に共発現させて、完全なＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合タンパク質を作製した。
実施例２９に記載の方法を使用して、ＴＦ－１－７Ｒα細胞を用いたＳＴＡＴ５リン酸化アッセイにおいて、ペムブロリズマブＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質のアゴニスト活性を測定した。結果を図３７に示す。ペムブロリズマブＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質の構造を、図３９Ｂに提供する。
実施例３８
特異的ＩＬ－２Ｒβ結合部位
競合的結合アッセイを行って、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上のＩＬ－２Ｒβリガンドについての結合部位を特徴付けた。
特異的ＩＬ－２Ｒβ結合部位
競合的結合アッセイを行って、ＩＬ－２Ｒβサブユニット上のＩＬ－２Ｒβリガンドについての結合部位を特徴付けた。
特定のＩＬ－２Ｒβリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンを、マイクロタイターウェルに固定化されたＩＬ－２Ｒβサブユニットの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合させた。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージ提示ペプチドおよび試験ペプチドがＩＬ－２Ｒβサブユニット上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドを、異なるＩＬ－２ＲβリガンドファミリーからのＩＬ－２Ｒβリガンドを表し、また、陽性および陰性対照ペプチドを提供するように選択した。
評価したそれらのファミリー内のＩＬ－２Ｒβリガンドファミリーおよび特定のＩＬ－２Ｒβリガンドを、表１６に提供する。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合し、１００μＭ超のＩＣ５０でＩＬ－２Ｒγｃサブユニットなどの無関係のサイトカイン受容体サブユニットに結合した。
固定化ＩＬ－２Ｒβ ＥＣＤに対するファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、ＩＬ－２Ｒβサブユニットへの結合について、どの合成ペプチドが、どのファージ提示ペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－２受容体上の同じ機能部位で結合すると考えられた。結果を表１７に提示する。
ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒβサブユニットの結合部位に競合的に結合しなかった。表１７は、リガンドファミリー１、２Ａ、および２Ｃを表すＩＬ－２Ｒβリガンドが、ｈＩＬ－２Ｒβサブユニットへの結合についてそれら自体の間で競合し、したがって、ｈＩＬ－２Ｒβサブユニット上の同じ部位で、またはその付近で結合することを示す。
実施例３９
特異的ＩＬ－７Ｒα結合部位
競合的結合アッセイを行って、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上のＩＬ－７Ｒαリガンドについての結合部位を特徴付けた。
特異的ＩＬ－７Ｒα結合部位
競合的結合アッセイを行って、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上のＩＬ－７Ｒαリガンドについての結合部位を特徴付けた。
特定のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンを、マイクロタイターウェルに固定化されたＩＬ－７Ｒαサブユニットの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合させた。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージ提示ペプチドおよび試験ペプチドがＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドを、異なるＩＬ－７ＲαリガンドファミリーからのＩＬ－７Ｒαリガンドを表し、また、陽性および陰性対照ペプチドを提供するように選択した。
評価したそれらのファミリー内のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリーおよび特定のＩＬ－７Ｒαリガンドを、表１８に提供する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合し、１００μＭ超のＩＣ５０でＲγｃサブユニットなどの無関係なサイトカイン受容体に結合した。
固定化ＩＬ－７Ｒα ＥＣＤに対するファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合について、どの合成ペプチドが、どのファージ提示ペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７受容体上の同じ機能部位で結合すると考えられた。結果を表１９に提示する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７とＩＬ－７Ｒαサブユニットの結合部位に競合的に結合しなかった。
表１９は、リガンドファミリー１、２、３Ａ、および３Ｂを表すＩＬ－７Ｒαリガンドが、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合についてそれら自体の間で競合し、したがって、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位で、またはその付近で結合することを示す。
実施例４０
特異的Ｒγｃ結合部位
競合的結合アッセイを行って、Ｒγｃリガンドについて、およびＩＬ－７ＲαγｃリガンドへのＲγｃ結合部位を特徴付けた。
特異的Ｒγｃ結合部位
競合的結合アッセイを行って、Ｒγｃリガンドについて、およびＩＬ－７ＲαγｃリガンドへのＲγｃ結合部位を特徴付けた。
Ｒγｃリガンドについて、Ｒγｃリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンを、マイクロタイターウェルに固定化されたＲγｃの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合させた。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージペプチドおよび試験ペプチドがＲγｃ上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドを選択して、Ｒγｃリガンドファミリーからのペプチド、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを表した。
Ｒγｃリガンドの結合を評価するために同様の研究を行った。評価したＲγｃリガンドファミリー配列および特異的なＲγｃリガンドが、表２０に提供される。
Ｒγｃリガンドは、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合し、１００μＭを超えるＩＣ５０でＩＬ－２Ｒβサブユニットに結合した。
固定化Ｒγｃ ＥＣＤに対するファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、Ｒγｃサブユニットへの結合について、どの合成ペプチドがどのファージペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７Ｒ上の同じ機能部位で結合すると考えられた。
競合的結合アッセイの結果を表２１に提示する。
実施例４１
二重受容体結合構築物によるＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩｇＧ１－Ｆｃ断片に結合した配列番号４００１を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ならびにＩｇＧ１断片の一方のＣＨ３ドメインに結合した配列番号４００１を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、およびＩｇＧ１－Ｆｃ断片の他方のＣＨ３ドメインに結合した配列番号４０２１を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有する二重リガンド構築物のＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるアゴニスト活性を、それぞれ、図４０Ｂおよび４０Ｃに示す。二重リガンド構築物の構造を図４０Ａに示す。
二重受容体結合構築物によるＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩｇＧ１－Ｆｃ断片に結合した配列番号４００１を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、ならびにＩｇＧ１断片の一方のＣＨ３ドメインに結合した配列番号４００１を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド、およびＩｇＧ１－Ｆｃ断片の他方のＣＨ３ドメインに結合した配列番号４０２１を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有する二重リガンド構築物のＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるアゴニスト活性を、それぞれ、図４０Ｂおよび４０Ｃに示す。二重リガンド構築物の構造を図４０Ａに示す。
実施例４２
二重受容体結合構築物によるＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩｇＧ２－Ｆｃ断片の両方のＣＨ３ドメインに結合した配列番号４０４１を有する二重受容体結合ＩＬ－２Ｒβ／ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンドについての、ＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるアゴニスト活性を、それぞれ、図４１Ｂおよび４１Ｃに示す。二重受容体結合構築物の構造を図４１Ａに示す。
二重受容体結合構築物によるＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－２、ＩＬ－７、およびＩｇＧ２－Ｆｃ断片の両方のＣＨ３ドメインに結合した配列番号４０４１を有する二重受容体結合ＩＬ－２Ｒβ／ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンドについての、ＴＦ－１βおよびＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞におけるアゴニスト活性を、それぞれ、図４１Ｂおよび４１Ｃに示す。二重受容体結合構築物の構造を図４１Ａに示す。
実施例４３
ヘテロ二量体Ｆｃ融合物
配列番号４００５を有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドをＦｃノブタンパク質のＣ末端に結合させ、配列番号４０２６を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃホールタンパク質のＣ末端に結合させて、ヘテロ二量体Ｆｃリガンド構築物を調製した。ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、構造（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）を有する構築リンカーを介してそれぞれのＦｃタンパク質に結合した。２つのＦｃタンパク質のアミノ酸配列を表２２に提供する。
ヘテロ二量体Ｆｃ融合物
配列番号４００５を有するＩＬ－２ＲβγｃリガンドをＦｃノブタンパク質のＣ末端に結合させ、配列番号４０２６を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃホールタンパク質のＣ末端に結合させて、ヘテロ二量体Ｆｃリガンド構築物を調製した。ＩＬ－２ＲβγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、構造（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）を有する構築リンカーを介してそれぞれのＦｃタンパク質に結合した。２つのＦｃタンパク質のアミノ酸配列を表２２に提供する。
Ｃ＊としてマークされたシステインは、ノブＦｃタンパク質とホールＦｃタンパク質との間の鎖間ジスルフィド結合の部位を示した。Ｆｃ－ノブ／ホールＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃヘテロ二量体（配列番号８００１および８００２）の分子量は６２，７３８であった。
図４２Ａは、ヘテロ二量体Ｆｃ構築物の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）クロマトグラムを示す。
図４２Ｂは、溶出画分の６９％を表す標的ヘテロ二量体Ｆｃリガンドの４つのバリアントを有する、３．７８分で溶出されたＨＰＬＣ画分のデコンボリューションマススペクトルを示す。
ヘテロ二量体Ｆｃリガンドを還元して、ジスルフィド結合を切断し、別個のノブおよびホールＦｃ構築物を得た。ＨＰＬＣを図４３Ａに示し、一次画分および二次画分のマススペクトルを、それぞれ、図４３Ｂおよび図４３Ｃに示す。バリアントは、それぞれ、標的種の９８％および９４％を表す。
還元したヘテロ二量体Ｆｃ構築物を脱グリコシル化した。還元し、脱グリコシル化した構築物のＲＰ－ＨＰＬＣを図４４Ａに示す。一次画分および二次画分のマススペクトルを、それぞれ、図４４Ｂおよび図４４Ｃに示す。３１５８５Ｄａ（図４４Ｂ）および３１１５３Ｄａ（図４４Ｃ）の測定された分子量は、それぞれ、Ｆｃ－ノブＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物およびＦｃ－ホールＩＬ－７Ｒαγｃ構築物の理論的分子量に対応する。
実施例４４
事前に活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、およびＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ－５リン酸化
事前に活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、およびＮＫ細胞における配列番号８００８を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物、配列番号８００９を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに配列番号８００１を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物および配列番号８００２を有するＩＬ－７Ｒαγｃ構築物を含む二重リガンドヘテロ二量体構築物を含む試験化合物のアゴニスト活性を、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
事前に活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、およびＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ－５リン酸化
事前に活性化したＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞、およびＮＫ細胞における配列番号８００８を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物、配列番号８００９を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに配列番号８００１を有するＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物および配列番号８００２を有するＩＬ－７Ｒαγｃ構築物を含む二重リガンドヘテロ二量体構築物を含む試験化合物のアゴニスト活性を、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して評価した。
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号０７８１１）密度勾配遠心分離を使用してバフィーコートから単離した。回収したＰＢＭＣを、無血清Ｔ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）Ｔ細胞Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ＳＦＭ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ番号Ａ１０４８５０１）＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁し、２μｇ／ｍＬのプレート固定化抗ＣＤ３抗体（精製ＮＡ／ＬＥマウス抗ヒトＣＤ３ε、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃５５７０５２）および１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８抗体（精製ＮＡ／ＬＥマウス抗ヒトＣＤ２８、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＃５５５７２５）で３７℃で４８時間刺激した。インキュベーション後、ＰＢＭＣを刺激なしで２×１０６細胞／ｍＬで新鮮なＴ細胞培地中に７２時間静置した。次いで、静置したＰＢＭＣを、１０６細胞／ウェルで９６ウェルディープウェルプレートにプレーティングした。ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド（配列番号８００８）、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物（配列番号８００９）、および二重ＩＬ－２Ｒβγｃ／ＩＬ－７Ｒαγｃヘテロ二量体構築物（配列番号８００１および８００２）の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を、氷上で５０分間、Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ（登録商標）緩衝液（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ番号５６３２３９）中に固定し、続いて、氷上で２０分間、Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（登録商標）Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ番号５６３２３９）中で透過させた。細胞を、Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（登録商標）緩衝液（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ番号５６３２３９）を使用して数回洗浄した。細胞表面および細胞内染色に使用した抗体コンジュゲートを表２３に示す。
抗体混合物を細胞に加え、氷上で３０分間インキュベートし、光から保護した。細胞を、Ｐｅｒｍ／Ｗａｓｈ（登録商標）緩衝液で洗浄し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。各試験試料を、ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（登録商標）Ｘ－２０機器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上でフローサイトメトリーによって分析した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏ（商標）ソフトウェアを使用して行った。各血液細胞集団中の細胞の蛍光強度中央値（ＭＦＩ）を、試験化合物の濃度の関数としてプロットした。
活性化ＣＤ８ Ｔ細胞、活性化ＣＤ４ Ｔｃｏｎｖ細胞、活性化ＮＫ細胞、および活性化ＣＤ４ Ｔｒｅｇ細胞におけるｐＳＴＡＴ５ ＭＦＩを、それぞれ、図４５～４８に提供する。
実施例４５
ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物のアゴニスト活性
ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物を実施例２０に記載されるように合成した。ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物の構造を図５０～５６に示す。構築物のそれぞれに使用したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４００５を有した。ＰＥＧ構築物をＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３および４にそれぞれ記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物のアゴニスト活性
ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物を実施例２０に記載されるように合成した。ＰＥＧ－ＩＬ－２Ｒβγｃリガンド構築物の構造を図５０～５６に示す。構築物のそれぞれに使用したＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４００５を有した。ＰＥＧ構築物をＮＫ－９２細胞とインキュベートし、実施例３および４にそれぞれ記載の方法を使用してＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。
結果を表２４に提示する。
実施例４６
ＣＤ－１マウスにおけるＩＬ－２Ｒβγｃ ＰＥＧ－ペプチドアゴニストＰＫ分析
ＩＬ－２Ｒβγｃ ＰＥＧ－ペプチドアゴニストの薬物動態研究を、ＣＤ－１オスマウスにおいて行った。ＩＬ－２Ｒβγｃ ＰＥＧ－ペプチドアゴニスト（ＰＥＧ－６）を、各マウス（ｎ＝５）に１ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。血液試料を、０時間（投与前）、投与の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間後に血清分離バイアルに収集した。試料を１０，０００×ｇで５分間４℃で遠心分離し、血清を新しいチューブに移した。試料を凍結し、試験前に－８０℃で保管した。
ＣＤ－１マウスにおけるＩＬ－２Ｒβγｃ ＰＥＧ－ペプチドアゴニストＰＫ分析
ＩＬ－２Ｒβγｃ ＰＥＧ－ペプチドアゴニストの薬物動態研究を、ＣＤ－１オスマウスにおいて行った。ＩＬ－２Ｒβγｃ ＰＥＧ－ペプチドアゴニスト（ＰＥＧ－６）を、各マウス（ｎ＝５）に１ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。血液試料を、０時間（投与前）、投与の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間後に血清分離バイアルに収集した。試料を１０，０００×ｇで５分間４℃で遠心分離し、血清を新しいチューブに移した。試料を凍結し、試験前に－８０℃で保管した。
実施例３に記載されるＴＦ－１β ＳＴＡＴ５リン酸化バイオアッセイを使用して、血清試料のそれぞれに存在するＰＥＧ－６の量を定量した。飢餓培地中の各血清試料または化合物参照標準物質の３倍連続希釈物を細胞に加え、細胞と３０分間インキュベートした。細胞抽出物を調製し、実施例３に記載されるようにリン酸化ＳＴＡＴ５の量を決定した。各血清試料中のＰＥＧ－６濃度は、参照標準物質から生成した標準曲線を使用して計算した。
結果を図４９に提示する。
実施例４７
磁気ビーズ（酸溶出）上のＦｃ－受容体融合に対するファージディスプレイｐＩＩＩライブラリパンニング手順
以下のプロトコールまたは同様のプロトコールを使用して、ペプチドがｈＩＬ－２ＲβおよびｈＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合すること、ならびにいくつかのペプチドがｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒβおよびｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合することをスクリーニングした。
磁気ビーズ（酸溶出）上のＦｃ－受容体融合に対するファージディスプレイｐＩＩＩライブラリパンニング手順
以下のプロトコールまたは同様のプロトコールを使用して、ペプチドがｈＩＬ－２ＲβおよびｈＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合すること、ならびにいくつかのペプチドがｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒβおよびｃｙｎｏ－ＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合することをスクリーニングした。
各ライブラリ試料について、５０μＬのプロテインＧ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。ストックボトルを再懸濁した後、所望の体積のビーズを滅菌微量遠心チューブに移し、磁石に適用した。
ビーズを磁石上で除去し、ビーズを１ｍＬのＰＴ緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄した。
上清を除去し、１ｍＬのＰＢＳ＋１％のＢＳＡ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加し、２５℃で少なくとも１時間混合してビーズをブロッキングした。
マグネットにチューブを適用し、ブロッキング溶液を除去した。試験される各ライブラリについて、各ラウンドについて５μｇの目的のＦｃ融合受容体を各ライブラリ試料に添加して、総体積を少なくとも４００μＬにした。試料を２５℃で少なくとも１時間混合した。試料を磁石に適用し、上清を除去した。
５０μＬのビーズごとに２００μＬのＰＴ緩衝液を添加した。試料を完全に混合し、２００μＬのアリコートを、スクリーニングする各ライブラリについて事前に標識したチューブに移した。さらに５００μＬのＰＴを各チューブに添加し、試料を混合し、次に磁石に適用した。合計７００μＬ／チューブを洗浄に使用した。
－２０℃の冷凍庫からライブラリの１ｍＬアリコートを取り出した。１００（１００μＬの１０×ＢＴ緩衝液（５％ＢＳＡ、１×ＰＢＳ中０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）を各チューブに添加し、ボルテックスした。ライブラリ試料を、ビーズを含有する予め標識されたチューブに移した。次いで、試料を、少なくとも２時間、回転子上で４℃でインキュベートした。追加のスクリーニングラウンドについて、各ライブラリからの前のラウンドからの１ｍＬのアリコートの増幅を使用した。ビーズを磁石で回収し、ファージ溶液を除去した。ビーズを１ｍＬのＰＴ緩衝液で２回洗浄した。５００μＬのＰＴ緩衝液を添加し、懸濁液をクリーンチューブに移した。ビーズを磁石上で回収し、最終洗浄を除去した。
４７５μＬのファージ溶出緩衝液を各ウェル（０．２Ｍグリシン－ＨＣＬ、ｐＨ２．２、１．０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）に添加した。試料を回転子上で２５℃で１０分間インキュベートした。ビーズを磁石上で回収し、溶出したファージをクリーンチューブに移した。
２５μＬの中和緩衝液（２ＭＴｒｉｓ塩基）を４７５μＬの溶出物に加えた。ＴＧ１細胞の増幅の準備ができるまで、中和した試料を４℃で維持した。試料をスクリーニング後、－２０℃で保管した。５０μＬ（全体積の約１０％）を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、ディープシークエンシングに使用するために－２０℃で保管した。
実施例４８
ＴＧ１培養およびライブラリ増幅
ライブラリをビーズに添加した後、新鮮なＴＧ１（またはＯｍｎｉＭａｘ）培養物を約１～１．５時間増殖させた。２Ｘ－ＹＴ培地（１０ｍＬ）を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブに入れた。２００μＬのＴＧ１を、ｆａｌｃｏｎチューブに一晩加えた。２Ｘ－ＹＴ培地（６００μＬ）をＯＤ６００ブランク用キュベットに入れた。培養物を２５０ｒｐｍおよび３７℃で増殖させ、６０分後に最初のＯＤ測定を行った。ＴＧ１細胞は、使用時にＯＤ６００が０．５～０．７の対数期でなければならない。
ＴＧ１培養およびライブラリ増幅
ライブラリをビーズに添加した後、新鮮なＴＧ１（またはＯｍｎｉＭａｘ）培養物を約１～１．５時間増殖させた。２Ｘ－ＹＴ培地（１０ｍＬ）を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブに入れた。２００μＬのＴＧ１を、ｆａｌｃｏｎチューブに一晩加えた。２Ｘ－ＹＴ培地（６００μＬ）をＯＤ６００ブランク用キュベットに入れた。培養物を２５０ｒｐｍおよび３７℃で増殖させ、６０分後に最初のＯＤ測定を行った。ＴＧ１細胞は、使用時にＯＤ６００が０．５～０．７の対数期でなければならない。
溶出ファージ（４００μＬ～４５０μＬ）を、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ中の０．５～０．７のＯＤ６００で１．０ｍＬのＴＧ１細胞に添加した。ファージおよびＴＧ１細胞を振盪せずに３７℃で３０分間インキュベートした。滴定および特徴付けのために約５０μＬ～１００μＬを留置した。
２ＹＴ培地（１０．５ｍＬ）を１２μＬのカルベニシリン（ｃａｒｂ）（１００ｍｇ／ｍＬを作製するために１００μｇ／ｍＬ）および２４μＬの５０％ブドウ糖（０．１％ブドウ糖を作製するために）に添加し、細胞を３７℃で２５０ｒｐｍで１時間振盪させながらインキュベートした。
次いで、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（５×１０１０ｐｆｕ、２４μＬのストック、２×１０１２ｐｆｕ／ｍＬ）を添加し、旋回して混合した。ファージおよび細胞を振盪せずに３７℃で３０分間インキュベートした。
カナマイシンを３ｍｇ／ｍＬに希釈し、２ＹＴ培地／カルベニシリン－１００／０．１％グルコース中のアラビノースを２．４％に希釈し、１００μＬを各増幅に添加した。混合物を３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
培養物を５０ｍＬの高速ＶＷＲ遠心チューブに移し、ＪＳＰ－Ｆ５０Ｃ遠心分離器中で８，０００ｇで４℃で１５分間遠心分離して細胞をペレット化した。
上清を５０ｍＬの高速ＶＷＲ遠心チューブに移し、０．２体積のＰＥＧ／ＮａＣｌ（体積に０．２５ｍＬを乗じて、１２ｍＬ増幅に対して３ｍＬのペグ／ＮａＣｌとした）を添加し、混合し、氷上で３０分間インキュベートした。
次いで、細胞を、ＪＳＰ－Ｆ５０Ｃ遠心分離器中で１０，５００ｇで４℃で１５分間遠心分離した。上清を除去し、ファージペレットをピペッティングによって合計１ｍＬのＰＢＴ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．５％ＢＳＡ）中に再懸濁した。
試料をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移し、ボルテックスし、１２，０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。上清を清潔なエッペンドルフ管に移し、４℃で保管した。この増幅ファージ試料（２５０～５００μＬ）を、次のラウンドのスクリーニングに使用した。
実施例４９
個々のコロニーからの培養物の調製
９６ウェルのディープウェルプレートに１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン－５０／０．１％グルコースを充填した。９６個のコロニーを、Ｐ２０チップを使用してウェルに配置した。ポジションをマークするためにチップをウェルに残した。プレート全体が完了した後、マルチチャネルピペットを使用してチップを除去した。プレートは通気性のあるフィルムで覆われていた。
個々のコロニーからの培養物の調製
９６ウェルのディープウェルプレートに１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン－５０／０．１％グルコースを充填した。９６個のコロニーを、Ｐ２０チップを使用してウェルに配置した。ポジションをマークするためにチップをウェルに残した。プレート全体が完了した後、マルチチャネルピペットを使用してチップを除去した。プレートは通気性のあるフィルムで覆われていた。
接種したプレート（複数可）を、培養物が濁るまで、典型的には２５０ｒｐｍで４時間以内に、３７℃でシェーカー内でインキュベートした。
プレート（複数可）をインキュベーターから取り出し、各ウェルから５０μＬの培養物を、１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン－５０／０．１％グルコースを含有する「アーカイブブロック」として指定された別のディープウェルブロックに取り出した。プレート（複数可）を通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
一晩インキュベートした後、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージを、２ＹＴブロス／アンピシリン－５０／０．１％グルコース中２×１０１０ｐｆｕ／ｍＬに添加した（ブロック当たり６．０ｍＬを作製する）。希釈したＭ１３Ｋ０７の５０μＬをディープウェルブロック内の各培養ウェルに添加した。ディープウェルブロックを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで３０分間インキュベートした。
２ＹＴブロス／アンピシリン－５０／０．１％グルコース中で、カナマイシンを０．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、アラビノースを０．４％に希釈し（ブロック当たり６．０ｍＬを作製する）、５０μＬを各ウェルに添加した。プレートを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
「アーカイブブロック」培養物をインキュベーターから取り出し、５０μＬを５０μＬの５０％グリセロールを含有する９６ウェルプレートに移した。プレートをホイルで密封し、－８０℃で保管した。ブロック内の残りの培養物をホイルシールで覆い、４℃で保管した。
ブロックを遠心分離し、Ｍ１３Ｋ０７を４０００ｒｐｍで１５分間接種した。細菌ペレットを避けながら、ファージ上清８５０μＬを新鮮なディープウェルプレートに移し、ホイルシールで覆い、４℃で保管した。
実施例５０
Ｆｃ－融合物のためのＥＬＩＳＡプロトコール
アッセイされる各ブロックについて、１×９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを５０μＬ／ウェルでＦｃ－融合物（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）でコーティングした。ウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
Ｆｃ－融合物のためのＥＬＩＳＡプロトコール
アッセイされる各ブロックについて、１×９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを５０μＬ／ウェルでＦｃ－融合物（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）でコーティングした。ウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
Ｆｃ－融合物を各ウェルから除去した。３００μＬのブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ、１％ＢＳＡ）を受容体コーティングプレートの各ウェルに添加した。また、ブロッキング緩衝液３００μＬを別個の非コーティング９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに添加して、陰性対照として使用した。両方のプレートをフィルムで覆い、３７℃で１時間、または４℃で一晩放置した。
プレートをＰＴ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
５０μＬのＰＢＴを各ウェルに添加した。ブロックからの５０μＬのファージ上清を各ウェルに添加し、４℃で１時間インキュベートした。
プレートを冷ＰＴで４回洗浄した。
各ウェルに、冷ＰＢＴ中に１：５０００で希釈した抗Ｍ１３－ＨＲＰ抗体１００μＬを添加した。ウェルを４℃で１時間インキュベートした。
次いで、プレートを冷ＰＴで４回洗浄した。
その後、５０μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１０分間インキュベートした。５０μＬの「停止」溶液を添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
実施例５１
ＩＬ－２Ｒβγｃを二量体化し、ＩＬ－２応答性細胞を活性化するペプチドヘテロ二量体能力の評価
ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγｃ結合活性を示すペプチジルリガンドの同定後、ＩＬ－２Ｒアゴニスト活性を示す化合物を同定した。これは、ペプチドがＩＬ－２Ｒβγｃサブユニットを二量体化し、細胞ベースのアッセイにおいてシグナル伝達する能力を評価することを含む。二量体化は、受容体シグナル伝達の活性化において必要であるが十分ではないステップである。細胞ベースのアッセイにおいてアゴニスト活性を評価するために、ＩＬ－２応答性細胞株を、ＩＬ－２シグナル伝達の指標であるＳＴＡＴ５のリン酸化について試験する。次いで、これらの細胞株においてＩＬ－２Ｒβγｃアゴニスト活性を示す化合物を、ＩＬ－２Ｒアゴニズム、およびＩＬ－２Ｒβγｃサブユニットを発現するが、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニット発現が少ないかまたは全くない細胞型の活性化を好む所望の選択性について、初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中で試験する。
ＩＬ－２Ｒβγｃを二量体化し、ＩＬ－２応答性細胞を活性化するペプチドヘテロ二量体能力の評価
ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγｃ結合活性を示すペプチジルリガンドの同定後、ＩＬ－２Ｒアゴニスト活性を示す化合物を同定した。これは、ペプチドがＩＬ－２Ｒβγｃサブユニットを二量体化し、細胞ベースのアッセイにおいてシグナル伝達する能力を評価することを含む。二量体化は、受容体シグナル伝達の活性化において必要であるが十分ではないステップである。細胞ベースのアッセイにおいてアゴニスト活性を評価するために、ＩＬ－２応答性細胞株を、ＩＬ－２シグナル伝達の指標であるＳＴＡＴ５のリン酸化について試験する。次いで、これらの細胞株においてＩＬ－２Ｒβγｃアゴニスト活性を示す化合物を、ＩＬ－２Ｒアゴニズム、およびＩＬ－２Ｒβγｃサブユニットを発現するが、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）サブユニット発現が少ないかまたは全くない細胞型の活性化を好む所望の選択性について、初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中で試験する。
二量体化の可能性を、β－Ｇａｌ相補系を使用して評価する。β－Ｇａｌ相補系では、各々それぞれのＩＬ－２受容体サブユニットの細胞内ドメインの一部がβ－Ｇａｌの機能的に相補的な断片に置き換えられ、十分に近接すると触媒活性を取り戻す。これらの構築物を発現する細胞は、ＩＬ－２で処理すると、約２６ｎＭのＥＣ５０でβ－Ｇａｌ活性を生成する（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ製品仕様を参照されたい）。すべての合成、潜在的にアゴニストのペプチドを、このアッセイを使用して試験する。
２つの細胞株におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について候補化合物をスコア化する。（１）ＣＴＬＬ－２細胞、３つすべてのＩＬ－２受容体サブユニットを発現し、ＩＬ－２Ｒβγｃバイアスバリアントならびに野生型ＩＬ－２に応答性であるマウス細胞傷害性Ｔリンパ球株；および（２）ヒト赤白血病株ＴＦ－１に由来し、ＩＬ－２Ｒγｃのみを天然で発現し、ＩＬ－２ＲβのトランスフェクションによってＩＬ－２応答性であるように操作されるＴＦ－１β細胞。ＴＦ－１βを構築し、両方の細胞株におけるＩＬ－２Ｒサブユニット発現レベルをＱＰＣＲおよびＦＡＣＳ分析によって検証する。
化合物を両方の細胞株において試験する。用量応答アッセイを実施して、試験化合物のＥＣ５０を決定し、試験化合物をＩＬ－２Ｒβγｃ受容体バイアスの指標としてＩＬ－２と比較する。サブユニットバイアスをさらに特徴付けるために、ヒトＩＬ－２Ｒβサブユニットに対する中和抗体の存在下で並行アッセイを実行する。
陽性化合物がＩＬ－２受容体の刺激を通じて作用していることを確認するための対照として、中和抗ｈｕＩＬ－２Ｒβ抗体で処理した細胞でもアッセイを行う。化合物活性がサイトカインによる汚染に起因しないことを判定するために、試験化合物を、天然のＩＬ－２Ｒβγｃアゴニスト、ＩＬ－２およびＩＬ－１５に対する中和抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）で処理する。
細胞株にＩＬ－２Ｒアゴニスト活性を示す化合物を、ヒト初代免疫細胞、個々のドナーから収集した（Ｌｏｎｚａから市販されている）ＰＢＭＣ上で試験し、場合によっては精製ＣＤ４＋細胞（Ｌｏｎｚａ）上で試験する。正常なドナーからのＰＢＭＣの実質的な部分は、ＩＬ－２に応答する。試験化合物のＩＬ－２アゴニスト活性を評価するために、細胞を化合物またはＩＬ－２に曝露し、ウェスタンブロット解析によってＳＴＡＴ５リン酸化についてスコア化する。陽性化合物がＩＬ－２受容体の刺激を通じて作用していることを確認するための対照として、中和抗ｈｕＲβ抗体で処理した細胞でもアッセイを行う。
ＰＢＭＣのＳＴＡＴ５活性化を示すそれらの化合物を、ＩＬ－２と比較して化合物のサブユニットバイアスを評価するように設計されたフォローオンアッセイに供する。このアッセイは、ＩＬ－２Ｒ活性化の指標としての細胞内ｐＳＴＡＴ５と、ＩＬ－２Ｒβサブユニットである細胞表面ＣＤ２５の両方の検出を可能にするＦＡＣＳベースのプロトコールによってスコア化された、３０分間にわたる試験化合物およびＩＬ－２（１～１０００ＩＵ）の用量応答を決定することを含む。３つのＩＬ－２ＲサブユニットであるＩＬ－２Ｒβγｃを発現する細胞は、非常に高い親和性（約１０ｐＭ）でＩＬ－２に結合するため、低濃度のＩＬ－２に感受性であるが、ＩＬ－２Ｒβγｃのみを発現する細胞（約１ｎＭの親和性）は、活性化のために非常に高いＩＬ－２レベルへの曝露を必要とする。本開示によって提供される化合物は、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγｃサブユニットに結合するために選択されたが、ＩＬ－２Ｒαには結合しないため、化合物の効力は、細胞上のＩＬ－２Ｒαの発現のレベルと相関しないことが予想され、本開示によって提供される化合物で処理されるか、またはＩＬ－２で処理される細胞の応答プロファイルの比較は、いずれかのバイアスを明らかにするはずである。
実施例５２
同定されたペプチド
各ライブラリがおよそ１０１０個の独立した組換えを含有し、各クローンが独自のペプチド配列を潜在的に示す確率的ライブラリが、ヒトＩＬ－２ＲβまたはヒトＩｌ－２Ｒγｃサブユニットに対する結合についてスクリーニングされている。
同定されたペプチド
各ライブラリがおよそ１０１０個の独立した組換えを含有し、各クローンが独自のペプチド配列を潜在的に示す確率的ライブラリが、ヒトＩＬ－２ＲβまたはヒトＩｌ－２Ｒγｃサブユニットに対する結合についてスクリーニングされている。
実施例５３
ｈＩＬ－２ＲのＳＴＡＴ５活性化試験のためのＮＫ－９２細胞の調製
ＮＫ－９２細胞を２４ウェルプレートに４×１０５細胞で１ｍＬの飢餓培地（ＳＭ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。飢餓培地は、ＲＰＭＩ１６４０＋２０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１ｍＭのＢＭＥ（ｒｈＩＬ－２サプリメントなし）を含有した。
ｈＩＬ－２ＲのＳＴＡＴ５活性化試験のためのＮＫ－９２細胞の調製
ＮＫ－９２細胞を２４ウェルプレートに４×１０５細胞で１ｍＬの飢餓培地（ＳＭ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。飢餓培地は、ＲＰＭＩ１６４０＋２０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋０．１ｍＭのＢＭＥ（ｒｈＩＬ－２サプリメントなし）を含有した。
処理混合物は、１μｇ／ｍＬの抗ｈＩＬ－２中和抗体（０．２ｍｇ／ｍＬストック）またはヤギＩｇＧ対照（１ｍｇ／ｍＬストック）を調製した。
処理混合物および抗体混合物を、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間細胞に加えた。次いで、各試料を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、１，５００ＲＰＭで５分間スピンダウンした。細胞を１ｍＬ ＰＢＳ中で洗浄し、再度遠心分離した。
ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ＃７８４４２）を１：１００希釈でｍＰＥＲ緩衝液に添加した。細胞をペレット化した後、５０μＬのｍＰＥＲ緩衝液を各試料に添加し、繰り返しピペッティングして均質化した。
溶解物を室温で５分間１４，０００ＲＰＭで遠心分離した。上清をクリーンチューブに移し、－８０℃で冷凍保存した。
ヒトＩＬ－２抗体（ヤギＩｇＧ）をＲ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからＮｏ．ＡＦ－２０２－ＮＡで入手し、正常なヤギＩｇＧ対照をＲ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからＮｏ．ＡＢ－１０８－Ｃで入手し、抗ＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｎｏ．９４２０５ＳからＮｏ．９４２０５Ｓで、抗ｐＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｎｏ．９４２０５ＳからＮｏ．４３２２Ｓで、およびヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰをＪａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈからＮｏ．１１１－０３５－１４４で入手した。
試料の各々についての抗体、処理、およびワーキングストック調製物を表２５に提供する。化合物ＡおよびＢは、本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃアゴニストである。
試料をウェスタンブロットに適用した。処理試薬には、抗ＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．９４２０５Ｓ、抗ｐＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．４３２Ｓ、およびヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｏ．１１１－０３５－１４４が含まれた。
アッセイを行うために、ＮＫ－９２細胞を９６ウェルプレート中で２０，００細胞／ウェルで飢餓培地に播種した。１０μＭの最大濃度を有するペプチドおよび６．６７ｎＭの最大濃度を有するｒｈＬ－２を用いて３倍連続希釈で各ウェルに処理を加えた。次いで、細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加し、細胞を２５℃で１０分間インキュベートしてから発光読み取りを行った。
実施例５４
ｈＩＬ－２ＲのＳＴＡＴ５活性化試験のためのＴＦ－１βおよびＴＦ－１細胞の調製
ＴＦ－１βおよびＴＦ－１親細胞をカウントした。細胞を収集し、２．５×１０６個の細胞を２００×ｇで５分間ペレット化した。ペレット状細胞を添加物を含まない２５ｍＬ ＲＰＭＩで洗浄した。
ｈＩＬ－２ＲのＳＴＡＴ５活性化試験のためのＴＦ－１βおよびＴＦ－１細胞の調製
ＴＦ－１βおよびＴＦ－１親細胞をカウントした。細胞を収集し、２．５×１０６個の細胞を２００×ｇで５分間ペレット化した。ペレット状細胞を添加物を含まない２５ｍＬ ＲＰＭＩで洗浄した。
ＴＦ－１βおよびＴＦ－１親細胞をＴ２５フラスコ中、５ｍＬ飢餓培地（ＳＭ）中、５×１０５細胞で播種し、５％ＣＯ２下、３７℃でフラスコを直立させて一晩インキュベートした。
ＴＦ－１βおよびＴＦ－１親細胞をカウントし、生存率を決定した。必要に応じて、細胞をＳＭ中５×１０５細胞／ｍＬに希釈し、次いで懸濁液１ｍＬを２４ウェルディッシュの６ウェル／細胞株で添加し、５％ＣＯ２下３７℃でインキュベートした。
処理（実施例７を参照されたい）を、５％ＣＯ２下、３７℃で３０分間細胞に加えた。処理した細胞を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、１，５００ＲＰＭで５分間スピンダウンした。細胞を１ｍＬのＰＢＳ中で洗浄し、再び遠心分離し、上清を吸引した。処理試薬には、抗ＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．９４２０５Ｓ、抗ｐＳＴＡＴ５抗体（ウサギ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｎｏ．４３２２Ｓ、およびヤギ抗ウサギＩｇＧ－ＨＲＰ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｏ．１１１－０３５－１４４が含まれた。
ホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｏ．７８４４２）を１：１００希釈でｍＰＥＲ緩衝液に添加した。細胞をペレット化した後、５０μＬのｍＰＥＲ緩衝液を各試料に添加し、混合物を繰り返しピペッティングして均質化させた。
溶解物を１４，０００ＲＰＭで２５℃で５分間遠心分離した。上清をクリーンチューブに移し、－８０℃で凍結保存した。
試料の各々についての抗体、処理、およびワーキングストック調製物を表２６に提供する。化合物ＡおよびＢは、本開示によって提供されるＩＬ－２Ｒβγｃアゴニストである。
最後に、本明細書に開示される実施形態を実装する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は例示的なものであり、限定的なものではなく、特許請求の範囲は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲および均等物内で修正され得る。
配列番号表
二重ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ結合化合物
代理人整理番号６２ＡＪ－００１０１０ＰＣ－３２２３４４
二重ＩＬ－２ＲおよびＩＬ－７Ｒ結合化合物
代理人整理番号６２ＡＪ－００１０１０ＰＣ－３２２３４４
Claims (32)
- 二重受容体結合化合物であって、
ＩＬ－２Ｒβリガンドであって、配列番号８５８を含む、ＩＬ－２Ｒβリガンドと、
Ｒγｃリガンドであって、配列番号１２０４、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つを含む、Ｒγｃリガンドと、
ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、配列番号２２９５、２４０７、９３２０～９３３２、２２１５、２３３７、および２４０９のうちのいずれか１つを含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと
を含む、二重受容体結合化合物。 - 前記Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２２９５、２４０７および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つを含む、請求項１に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２４０７のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２２１５、２３３７、および２４０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２４０９を含む、請求項１に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２２１５を含む、請求項１に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号８５８を含み、
前記Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つを含み、
前記ＩＬ－７Ｒαが、配列番号２２９５、２４０７、および９３２０～９３３２のうちのいずれか１つを含む、
請求項１に記載の二重受容体結合化合物。 - 前記ＩＬ－２Ｒβリガンドが、配列番号８５８を含み、
前記Ｒγｃリガンドが、配列番号１２０４、および９３４０～９３５３のうちのいずれか１つを含み、
前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２４０９を含む、
請求項１に記載の二重受容体結合化合物。 - 前記ＩＬ－２Ｒβリガンド、前記ＩＬ－７Ｒαリガンド、および前記Ｒγｃリガンドの各々の２つの２つのシステインが、ジスルフィド結合を介してともに結合している、請求項１から９のいずれか１項に記載の二重受容体結合化合物。
- 式（１０４ａ）～（１０４ｆ）のうちのいずれか１つの構造を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の二重受容体結合化合物：
式中、
Ａは、前記ＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、
Ｂは、前記ＩＬ－２Ｒβリガンドを含み、
Ｇは、前記Ｒγｃリガンドを含み、
Ｌ１およびＬ２のそれぞれは、独立して、リガンドリンカーである。 - 配列番号４０４１～４０５８のうちのいずれか１つを含む、請求項１１に記載の二重受容体結合化合物。
- 式（１０５ｂ）の構造を有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の二重受容体結合化合物：
式中、
ｎは、１であり、
Ａは、前記ＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、
Ｂは、前記ＩＬ－２Ｒβリガンドを含み、
Ｇは、前記Ｒγｃリガンドを含み、
各Ｌ１は、独立して、リガンドリンカーであり、
Ｌ３は、三官能性コアである。 - 各リガンドリンカーが、独立して、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）またはこれらのいずれかの組み合わせを含み、ｎが、１～２０の整数である、請求項１１および１３のいずれか１項に記載の二重受容体結合化合物。
- ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドであって、リガンドリンカーを介して第１のＲγｃリガンドに結合したＩＬ－２Ｒβリガンドを含む、ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドと、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、リガンドリンカーを介して第２のＲγｃリガンドに結合したＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと
を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の二重受容体結合化合物。 - 前記ＩＬ－２Ｒβリガンドは、ペプチジルリガンドリンカーを介して前記第１のＲγｃリガンドに結合し、
前記ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ペプチジルリガンドリンカーを介して前記第２のＲγｃリガンドに結合している、
請求項１５に記載の二重受容体結合化合物。 - 前記ＩＬ－２Ｒβγｃリガンドは、配列番号４０９５を含み、
前記ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４０２１～４０２８のいずれか１つを含む、
請求項１５に記載の二重受容体結合化合物。 - 構築パートナーを含み、前記構築パートナーが、ポリマー、ポリペプチド、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、抗体、ウイルス表面抗原、ウイルス様粒子、サイトカイン、および組換え融合タンパク質から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記構築パートナーが、前記組換え融合タンパク質を含み、前記組換え融合タンパク質が、ｈＩｇＧ－Ｆｃ組換え融合タンパク質、およびｈＩｇＧ１－Ｆｃ組換え融合タンパク質から選択される、請求項１８に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記構築パートナーが、前記抗体を含み、前記抗体が腫瘍抗原に向けられる、請求項１８に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記構築パートナーが、前記細胞標的化部分を含み、前記細胞標的化部分が、腫瘍標的化部分、免疫細胞標的化部分、またはそれらの組合せを含む、請求項１８に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記ＩＬ－２Ｒβリガンド、前記ＩＬ－２Ｒγｃリガンド、前記ＩＬ－２Ｒαリガンド、および／またはこれらのいずれかと前記構築パートナーとの組み合わせに結合する構築物リンカーを含む、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の二重受容体結合化合物。
- 前記構築物リンカーが、ペプチジルリガンドリンカーを含む、請求項２２に記載の二重受容体結合化合物。
- 請求項１～２３のいずれか一項に記載の二重受容体結合化合物を含む、医薬組成物。
- 癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、およびウイルス性疾患から選択される疾患の治療のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 患者にワクチンと組み合わせて投与することにより、ワクチンを増強するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
- 免疫応答を修正するための請求項２４に記載の医薬組成物。
- 医薬品の製造における、請求項１から２３のいずれか一項に記載の二重受容体結合化合物または請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬品は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、またはウイルス性疾患を治療するために使用される、請求項２８に記載の使用。
- 前記医薬品は、患者にワクチンと組み合わせて投与することにより、ワクチンを増強するために使用される、請求項２８に記載の使用。
- 前記医薬品は、免疫応答を修正するために使用される、請求項２８に記載の使用。
- 免疫細胞の集団を、エクスビボで、請求項１から２３のいずれか１項に記載の二重受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む、免疫細胞を拡大する方法。
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