TW202128618A

TW202128618A - 吡咯醯胺類化合物及其用途

Info

Publication number: TW202128618A
Application number: TW109136929A
Authority: TW
Inventors: 王建成; 王曉軍; 左應林; 張英勛; 張英俊; 池波; 韓偉; 丁小洪; 曾君南
Original assignee: 大陸商廣東東陽光藥業有限公司
Priority date: 2019-10-25
Filing date: 2020-10-23
Publication date: 2021-08-01
Also published as: CN112707854B; TWI833046B; EP3950674A1; JP2022553474A; CN112707854A; WO2021078135A1; AU2020371836A1; CA3136989A1; US20220211665A1; EP3950674A4; KR20220088375A; CN114702427A

Abstract

本發明涉及一種吡咯醯胺類化合物及其用途，進一步涉及包含所述化合物的藥物組合物。本發明所述化合物或所述藥物組合物可以用作鹽皮質激素受體拮抗劑。

Description

吡咯醯胺類化合物及其用途

本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及吡咯醯胺類化合物及其用途，進一步涉及包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物或所述藥物組合物可以用作鹽皮質激素受體拮抗劑。

鹽皮質激素受體（Mineralocorticoid Receptor，MR）是醛甾酮活化的核激素受體，其調節許多涉及電解質體內平衡和心血管疾病的基因的表達。迴圈醛甾酮的增加，通過其對尿鈉排泄的影響而提高血壓，同時潛在地對腦、心臟和血管系統造成影響。另外，醛甾酮過多症與許多導致腎和心血管疾病的疾病生理過程有關。儘管醛甾酮過多症通常由產生醛甾酮的腺瘤所引起，但頑固性高血壓的患者的醛甾酮水準常常升高，通常稱為“醛甾酮逃逸”，這是由於血清鉀含量提高或殘留的AT1R活性所致。醛甾酮過多症和醛甾酮逃逸典型地導致MR活性提高，已經證明，MR拮抗劑可作為有效的抗高血壓劑，並且還可以有效的治療心力衰竭和原發性醛甾酮增多症。

醛甾酮是形成於腎上腺皮質中的甾類激素。它的產生極大地取決於腎血流量而被間接地調節。腎血流量的任何減少都導致腎中的酶腎素釋放並進入迴圈血液。這進而啟動血管緊張素II的形成，其一方面對動脈血管具有收縮作用，但是另一方面也刺激腎上腺皮質中醛甾酮的形成。由此，腎用作血液迴圈中血壓感測器，和由此間接用作體積感測器，且經腎素-血管緊張素-醛甾酮體系抵消體積的嚴重損失，這一方面是通過增加血液壓力（血管緊張素II效果），另一方面通過增加腎中鈉和水的再吸收來重新平衡血管系統的填充狀態（醛甾酮效果）來實現。

該控制系統可能以各種方式發病而受損。例如，腎血流量的慢性減少（例如，由於心力衰竭和由此引起的靜脈系中血液阻塞）導致慢性地過量地釋放醛甾酮。繼之以血容量的膨脹和由此通過增多地供應血容量至心臟而增加了心臟的虛弱。肺中血液的阻塞連同呼吸急促和形成肢體浮腫，並且腹水和胸膜腔積液可能由此產生；腎血流量進一步下降。另外，過量的醛甾酮效果導致血液和細胞外液中鉀濃度減少。在以前已經以其它方式受損的心肌中，如果存在低於臨界最小值水準的偏差則可能誘發致命的心臟心律不齊。這很可能是患有心力衰竭的患者中經常出現的心源性猝死的主要起因之一。

另外，也有報導認為醛甾酮決定著典型地要在心力衰竭中觀察的許多心肌重塑過程。由此，醛甾酮過多症是心力衰竭（其可以最初是由各種類型的損傷例如心肌梗死、心肌炎症或高血壓而誘發）的發病機理和預後的決定性組分。該假設得到如下事實的支持：在對患有慢性心力衰竭和後急性心肌梗塞的患者群進行的通過使用醛甾酮拮抗劑的廣泛臨床研究中，整體死亡率顯著減少（B. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme等，N. Engl. J. Med. ML 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad等，N. Engl. J. Med 1309-1321 (2003)）。

另外，在內臟組織中，例如腎和腸管，MR在對醛甾酮回應過程中調節鈉瀦留、鉀排出和水平衡。MR在腦中的表達也似乎起到控制神經元興奮性、下丘腦-垂體腎上腺軸的負反饋調控和行為表現的認知方面的作用(Castren等人，J. of Neuroendocrinology, 3, 461-66(1993))。

醛甾酮水準提高或過度刺激鹽皮質激素受體與一些生理失調或病理性的疾病狀態有關，包括康恩(氏)綜合征、原發性和繼發性醛甾酮過多症、鈉瀦留增加、鎂和鉀排出增加 (多尿)、水滯留增加、高血壓症 (孤立的收縮期高血壓症和組合形式的收縮期/舒張期高血壓症)、心律失常、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特氏綜合征和與過量的兒茶酚胺水準相關的病症 (Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2nd Ed., pp366-81, (1988); 以及Brilla等人，Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 25(5), pp563-75(1993))。具有MR拮抗作用的化合物和/或藥物組合物對於任何上述病症具有治療價值。

國際申請WO 2006012642 A2公開了用於調節一種或多種類固醇核受體的活性的吡咯衍生物——埃沙西林酮（Esaxerenone，CS-3150，其化學結構如下所示）的消旋體化合物，專利申請WO 2008126831 A1公開立體構型的埃沙西林酮化合物，所述化合物可以用於治療高血壓等疾病。根據日本醫藥品醫療機器綜合機構PMDA公開的《審查報告書》（2019年1月8日）顯示，該化合物具有光毒性，例如，在體外Balb/c 3T3成纖維細胞中性紅攝取試驗結果顯示該化合物具有光毒性（光刺激因數PIF ＞ 17）。

儘管鹽皮質激素受體拮抗劑在治療高血壓症和心力衰竭方面的進展很顯著，但護理的現行標準只是接近最佳，並且對於其它治療/藥理干預還存在明顯未滿足的醫學需要。本發明通過提供可以用於治療或預防高血壓症、心力衰竭、其它心血管病症及其它醛甾酮病症的化合物和組合物而解決了那些需要。

本發明提供一種具有鹽皮質激素受體（MR）拮抗作用的吡咯醯胺類化合物及其藥物組合物，以及所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療、預防或減輕患者醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化和/或中風等疾病。

一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，

(I)，

其中，R¹ 為C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；

各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH2、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基；其中，所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH2、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基和C_1-6鹵代烷基的取代基所取代；

R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-6 烷基、-C(=O)OC_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_1-6 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基；

R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_1-6鹵代烷基；

R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-6 烷基、-C(=O)OC_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(=O)C_1-6 烷基、-S(=O)₂ C_1-6 烷基、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OC_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_1-6 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基；或者

R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成C_3-6 碳環、C_6-10 芳環、3-6個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環，其中，所述C_3-6 碳環、C_6-10 芳環、3-6個原子組成的雜環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH2、SH、CN、NO2、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基和C_1-6 烷氨基的取代基所取代；

各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、C_1-6 烷基或C_1-6鹵代烷基。

在一些實施方案中，R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或二氟甲基；

R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)CH₃ 、-C(=O)OCH₃ 、-S-CH₃ 、-S(=O)CH₃ 、-S(=O)₂ CH₃ 、-S(=O)₂ CH₂ CH₃ 、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OCH₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者

R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成環丁烯、環戊烯、環己烯、苯環、二氫呋喃、二氫噻唑、二氫咪唑、二氫吡唑、二氫惡唑、二氫吡咯、四氫吡啶、二氫-1,4-惡嗪、吡咯、吡啶、嘧啶或喹啉，其中，所述環丁烯、環戊烯、環己烯、苯環、二氫呋喃、二氫噻唑、二氫咪唑、二氫吡唑、二氫惡唑、二氫吡咯、四氫吡啶、二氫-1,4-惡嗪、吡咯、吡啶、嘧啶和喹啉各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基和二甲氨基的取代基所取代；

各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基或2,2-二氟乙基。

在一些實施方案中，本發明所述的式(I)所示化合物優選地為式(Ia)所示的化合物或式(Ia)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，

(Ia)，其中，R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 具有本發明所描述的含義。

在一些實施方案中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)CH₃ 、-C(=O)OCH₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基。

在一些實施方案中，本發明所述的式(I)所示化合物優選地為式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，

(IIa)，其中，R¹ 具有本發明所描述的含義。

在一些實施方案中，R¹ 為C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；

各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基和C_1-4 鹵代烷基的取代基所取代。

在一些實施方案中，R¹ 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；

各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基和2,2-二氟乙基的取代基所取代。

另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明所述的化合物；任選地，所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。

在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物進一步包含一種或多種其他活性成分，所述其他活性成分為ACE抑制劑、腎素抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β-受體阻斷劑、乙醯水楊酸、利尿劑、鈣拮抗劑、他汀類、洋地黃衍生物、鈣敏化劑、硝酸鹽或抗血栓形成劑。

一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於治療、預防或減輕患者如下疾病：醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化和/或中風。

另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用作用作鹽皮質激素受體拮抗劑。

定義和一般術語

現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為准。

應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。

除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。

除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS 版，和《化學和物理手冊》，第75 版，1994 一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry” by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons,New York: 2007 中的描述，其全部內容通過引用併入本文。

除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。

本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。

術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。

“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。

“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。

“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。

“阻轉異構體”是指基於因分子內旋轉受限制而產生的軸向(axial)或平面手性(planar chirality)的結構異構體。本發明的化合物有兩種阻轉異構體，例如本發明式(II)所示化合物具有兩種阻轉異構體，這是源於連接鄰位被三氟甲基取代的苯基和取代吡咯環之間的鍵由於空間位阻導致旋轉受限制而產生的軸向手性。本發明的“阻轉異構體”是本發明化合物的兩個阻轉異構體中的任何一個。但是，優選具有更優異的藥理活性、穩定性、體內動力學性質、安全性等從而具有作為藥物的有利性質的阻轉異構體。阻轉異構體的分離可以通過手性拆分技術，如選擇性結晶或者高效液相色譜法來完成。

本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company，New York ；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。

本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R )-、(S )-或(R ,S )-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R )-或(S )-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。

所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。

術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘 (low energy barrier) 互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的 (如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺- 烯胺異構化。價鍵互變異構體 (valence tautomer) 包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H )-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。

像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。

另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。同樣的，對於描述方式“…獨立任選地”中的“獨立”，也應做上述廣義理解。

術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情形可以但不一定出現，即，該描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及不出現的情況。例如，“獨立任選地被一個或多個……取代基所取代”是指所述基團是未被取代的或者是被一個或多個相同或不同的取代基所取代的。

在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C₁ -C₆ 烷基”或“C_1-6 烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基和C₆ 烷基；“C_1-4 烷基”特指獨立公開的甲基、乙基、C₃ 烷基 (即丙基，包括正丙基和異丙基) 和C₄ 烷基(即丁基，包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)。

在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。

本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈的一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一些實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子，即，C_1-6 烷基；在又一些實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子，即C1-4烷基；還在一些實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子，即C_1-3 烷基。在一些實施例中，本發明中所述的C_1-6 烷基包括C_1-4 烷基；在另一些實施例中，本發明中所述的C_1-6 烷基包括C_1-3 烷基。

烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基、乙基、丙基（包括正丙基和異丙基）、丁基（包括正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基）、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基等等。

術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。烷氧基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基（包括1-丙氧基或2-丙氧基）、丁氧基（包括正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基）等等。

術語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基、氯乙基（例如，2-氯乙基）、三氟乙基（包括但不限於，2,2,2-三氟乙基）、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基等。

術語“氨基”表示基團-NH₂ 。術語“羧基”表示基團-COOH。術語“羥基”、“氰基”、“硝基”、“巰基”分別表示基團-OH、-CN、-NO₂ 、-SH。術語“氧代”代表基團 =O。

術語“烷氨基”或“烷基氨基”表示基團-NH₂ 被一個或兩個烷基所取代，其中所述烷基具有如本發明所述的含義。烷氨基基團的實例包括，但並不限於，甲氨基、乙氨基、甲基乙基氨基、二甲氨基等。

術語“碳環基”是指有一個或多個連接點連接到分子的其餘部分、飽和或部分不飽和的、含有3-14個環碳原子的單環、雙環或三環體系，其中，所述碳環任選地被本發明所描述的取代基所取代。術語“碳環基”可以與術語“碳環”交換使用。碳環基團的實例包含，但並不限於，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯等等。

術語“環烷基”表示含有3-12個環碳原子的飽和單環、雙環或三環體系。在一些實施方案中，環烷基包含3-10個環碳原子，例如C_3-10 環烷基；在另一些實施方案中，環烷基包含3-8個環碳原子，例如C_3-8 環烷基；在又一些實施方案中，環烷基包含3-6個環碳原子，例如C_3-6 環烷基。環烷基基團的實例包括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，等等。其中，如本發明所述的，C_3-8 環烷基包括C_3-6 環烷基；所述的C_3-6 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。所述環烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。

術語“雜環基”是指包含3-12個環原子的，飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環體系，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子；其中，所述雜環基是非芳香性的，且不包含任何芳香環。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH₂ -基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化物。術語“雜環基”可以與術語“雜環”交換使用。雜環基的實例包括，但不限於，環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、惡唑烷基、咪唑烷基、異惡唑烷基、呱啶基、呱嗪基或嗎啉基，等等。如本發明所述的，所述雜環基可以由3-8個原子或3-6個原子組成，所述原子任選地選自C、N、O或S且至少有一個原子為N、O或S；其中，所述3-8個原子組成的雜環基包括3-6個原子組成的雜環基；所述3-6個原子組成的雜環基包括3-5個原子組成的雜環基。具體地，所述3-6個原子組成的雜環基包括但不限於，環氧乙烷基（

）、氮雜環丙烷基（

）、氮雜環丁基（

）、氧雜環丁基（

）、吡咯烷基（

）、四氫呋喃基（

）、四氫噻吩基（

）、噻唑烷基（

）、二氫噻唑（例如，

）、吡唑烷基（

）、吡唑啉基（

）、惡唑烷基（

）、咪唑烷基（

）、二氫惡唑（例如

）、二氫咪唑（

）、呱啶基（

）、呱嗪基（

）、二氫-1,4-惡嗪（

）或嗎啉基（

）等。所述雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。

術語“鹵素”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。

術語“芳基”表示含有6-14個環原子、6-12個環原子或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”或“芳環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、2,3-二氫-1H -茚基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外說明，基團“C6-10芳基”表示含有6-10個環碳原子的芳基基團。

術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子、5-10個環原子或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環是芳香族的，且至少一個環包含1、2、3或4個選自氮、氧、硫的環雜原子，同時，所述雜芳基有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。當雜芳基基團中存在-CH2-基團時，所述的-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。除非另外說明，所述的雜芳基基團可以通過任何合理的位點（可以為CH中的C，或者NH中N）連接到分子其餘部分（例如通式中的主體結構）上。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。雜芳基的實例包括，但並不限於，呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。所述雜芳基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，雜芳基為5-10個原子組成的雜芳基，表示雜芳基含有1-9個環碳原子和1、2、3或4個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜芳基為5-6個原子組成的雜芳基，表示雜芳基含有1-5個環碳原子和1、2、3或4個選自O、S和N的環雜原子，5-6個原子組成的雜芳基的實例包括，但並不限於，呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等。

術語“j-k個原子組成的” 一般用於描述環狀基團，表示所述環狀基團由j-k個環原子所組成，所述的環原子包括碳原子和/或O、N、S、P等雜原子；所述j和k各自獨立地為任意非零的自然數，且k ＞ j；所述 “j-k” 包括j、k和兩者之間的任意自然數。例如，“3-8個原子組成的”、“5-10個原子組成的”或“5-6個原子組成的”表示所述環狀基團由3-8、5-10或5-6個環原子所組成，所述的環原子包括碳原子和/或O、N、S、P等雜原子。

術語“藥學上可接受的”是指當給人施用時生理上可耐受的並且一般不產生過敏或類似的不適當的反應，例如腸胃不適、眩暈等的分子實體和組合物。優選地，本文所用的術語“藥學上可接受的”是指聯邦監管機構或國家政府批准的或美國藥典或其他一般認可的藥典上列舉的在動物中、特別是在人體中使用的。

術語“載體”指與所述化合物一同施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或基質。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水和水性溶液(例如，鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液)優選用作載體、特別是可注射溶液。適宜的藥物載體描述於E.W.Martin 的“Remington′ s Pharmaceutical Sciences”中。

本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族（C_1-24 ）酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345。

“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯胺化，脫醯胺作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。

本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19. 所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，無機酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽等；或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括與適當的堿反應得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N⁺ (C_1-4 烷基)₄ 的鹽。本發明也擬構思了任何包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。可以形成鹽的鹼金屬或鹼土金屬包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8 磺酸化物和芳香磺酸化物。

本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。

本發明的“酯”是指含有羥基或羧基的化合物形成的體內可水解的酯。這樣的酯是，例如在人或動物體內水解產生母體醇或酸的藥學上可接受的酯。本發明式(I)化合物含有羧基，可以與適當的基團形成體內可水解的酯，這樣的基團包括，但不限於，烷基、芳基烷基等。

本發明的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N -氧化物的特殊實例是叔胺的N -氧化物或含氮雜環氮原子的N -氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸 (例如過氧羧酸) 處理相應的胺形成N -氧化物(參見Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pages)。尤其是，N -氧化物可用L.W.Deady 的方法製備 (Syn.Comm.1977, 7, 509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。

本發明中所使用的“本發明的化合物”、“本發明所描述的化合物”、“本發明所述化合物” 或類似的表述，指代本發明所述的任意一個通式結構所代表的化合物。例如，本發明的化合物可以指代本發明中式(I)或式(Ia)或式(II)或式(IIa)所代表的化合物。本發明的化合物還包含任意一個實施例中的具體化合物。

如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症 (即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。

本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如² H，³ H，¹¹ C，¹³ C，¹⁴ C，¹⁵ N，¹⁷ O，¹⁸ O，¹⁸ F，³¹ P，³² P，³⁵ S，³⁶ Cl和¹²⁵ I。

另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³ H，¹⁴ C和¹⁸ F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如² H和¹³ C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用¹⁴ C)、反應動力學研究( 使用例如² H或³ H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。¹⁸ F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。

此外，較重同位素特別是氘 (即，² H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看作式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入) 的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D₂ O、丙酮-d₆ 、DMSO-d₆ 的那些溶劑化物。

除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。

本發明所使用的任何保護基團、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認的縮寫為准，或參照IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature (參見Biochem.1972，11：942-944)。

本發明化合物的描述

本發明提供一種可以競爭性地拮抗鹽皮質激素受體(MR)的吡咯醯胺類化合物及其用途，以及包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療、預防或減輕患者醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化和/或中風等疾病。經研究意外的發現，與醯胺相連的苯環上的F的取代位置改變對化合物的性質影響較大；如當F處於醯基的間位時，化合物（即本發明化合物）的活性最高。總體而言，本發明化合物具有優異的鹽皮質激素受體拮抗活性和優異的藥代動力學性質；更優異的是，本發明化合物基本無光毒性。

(I)，其中，R¹ 、R² 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 、R^2e 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 和R⁸ 具有本發明所描述的含義。

在一些實施方案中，R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_1-6鹵代烷基。

在一些實施方案中，R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基或C_1-4鹵代烷基。

在一些實施方案中，R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或二氟甲基。

在一些實施方案中，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-6 烷基、-C(=O)OC_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(=O)C_1-6 烷基、-S(=O)₂ C_1-6 烷基、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OC_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_1-6 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基，其中，R^b 和R^c 具有本發明所描述的含義；或者

R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成C_3-6 碳環、C_6-10 芳環、3-6個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環，其中，所述C_3-6 碳環、C_6-10 芳環、3-6個原子組成的雜環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基和C_1-6 烷氨基的取代基所取代。

在一些實施方案中，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-4 烷基、-C(=O)OC_1-4 烷基、-S-C_1-4 烷基、-S(=O)C_1-4 烷基、-S(=O)2C_1-4 烷基、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OC_1-4 烷基、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_{1-4鹵代烷氧} 基、C_1-4 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，R^b 和R^c 具有本發明所描述的含義；或者

R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成C_3-6 碳環、苯環、3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，其中，所述C_3-6 碳環、苯環、3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_{1-4鹵代烷氧} 基和C_1-4 烷氨基的取代基所取代。

在一些實施方案中，R₄ 、R₅ 、R₆ 和R₇ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)CH₃ 、-C(=O)OCH₃ 、-S-CH₃ 、-S(=O)CH₃ 、-S(=O)₂ CH₃ 、-S(=O)₂ CH₂ CH₃ 、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OCH₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，其中，R^b 和R^c 具有本發明所描述的含義；或者

R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成環丁烯、環戊烯、環己烯、苯環、二氫呋喃、二氫噻唑、二氫咪唑、二氫吡唑、二氫惡唑、二氫吡咯、四氫吡啶、二氫-1,4-惡嗪、吡咯、吡啶、嘧啶或喹啉，其中，所述環丁烯、環戊烯、環己烯、苯環、二氫呋喃、二氫噻唑、二氫咪唑、二氫吡唑、二氫惡唑、二氫吡咯、四氫吡啶、二氫-1,4-惡嗪、吡咯、吡啶、嘧啶和喹啉各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基和二甲氨基的取代基所取代。

優選地，R₄ 、R₅ 和R₇ 各自獨立地為H或D，R₆ 為-S(=O)₂ CH₃ 或-S(=O)₂ CH₂ CH₃ 。

在一些實施方案中，各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、C_1-6 烷基或C_1-6鹵代烷基。在一些實施方案中，各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、C_1-4 烷基或C_1-4鹵代烷基。

在一些實施方案中，各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基或2,2-二氟乙基。

在一些實施方案中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-6 烷基、-C(=O)OC_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_1-6 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基。

在一些實施方案中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-4 烷基、-C(=O)OC_1-4 烷基、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_{1-4鹵代烷氧} 基、C_1-4 烷氨基、C_3-4 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基。

在一些實施方案中，本發明所述的式(I)所示化合物優選地為式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，

(II)，其中，R¹ 具有本發明所描述的含義。

(IIa)，其中，R¹ 具有本發明所描述的含義。

在一些實施方案中，R¹ 為C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；其中，R^a 具有本發明所述的含義。

在一些實施方案中，R¹ 為C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；其中，R^a 具有本發明所述的含義。

在一些實施方案中，R¹ 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；其中，R^a 具有本發明所述的含義。

在一些實施方案中，各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基；其中，所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基的取代基所取代。

在一些實施方案中，各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_3-4 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基；其中，所述C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_{1-4鹵代烷氧} 基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基的取代基所取代。

在一些實施方案中，各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基的取代基所取代。

在一些實施方案中，本發明所述化合物具有以下其中之一的結構或所述結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥：

(1)、

(2)、

(3)、

(4)、

(5)、

(6)、

(7)或

(8)。

另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明所述的化合物。

在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物任選地進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。

在另一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種其他活性成分，所述其他活性成分為ACE抑制劑、腎素抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β-受體阻斷劑、乙醯水楊酸、利尿劑、鈣拮抗劑、他汀類、洋地黃衍生物、鈣敏化劑、硝酸鹽和/或抗血栓形成劑。

一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於治療、預防或減輕患者如下疾病：醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化或中風。

另一方面，本發明還涉及本發明所述的化合物或藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用作鹽皮質激素受體拮抗劑。

一方面，本發明所述的化合物或藥物組合物用於治療、預防或減輕患者如下疾病：醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化或中風。

另一方面，本發明所述的化合物或藥物組合物可用於拮抗鹽皮質激素受體。

一方面，本發明涉及一種使用本發明所述的化合物或藥物組合物治療、預防或減輕患者如下疾病的方法：醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化或中風，所述方法包括使用本發明所述的化合物或藥物組合物的治療有效劑量對患者進行治療。

另一方面，本發明還涉及一種使用本發明所述的化合物或藥物組合物拮抗鹽皮質激素受體的方法，所述方法包括使用本發明所述的化合物或藥物組合物的有效劑量與生物體（包括體內或體外）接觸。

本發明所述化合物或藥物組合物競爭性地拮抗醛甾酮受體 (MR)，並因此它們可以是治療和預防與醛甾酮水準提高相關的病症的有用藥劑。

本發明所述化合物或藥物組合物可用於治療或預防醛甾酮受體介導的疾病。本發明同樣包含治療或減輕患者的醛甾酮受體介導的疾病，或對這些病症敏感的方法，該方法包含使用本發明化合物或藥物組合物的治療有效量對患者進行治療。

本發明包含本發明化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用於生產醫藥產品治療患者與鹽皮質激素受體或醛甾酮相關的疾病，包括那些本發明所描述的疾病。本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物的結合所需的有效治療量。

除非其他方面表明，本發明的化合物所有的水合物、溶劑化物和藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。

具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學的，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。

本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。

本發明的化合物的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。

本發明化合物的生物活性可通過使用任何常規已知方法評定。適當的檢測方法是本領域眾所周知的。例如，可以通過適當的常規方法檢測本發明化合物的MR拮抗活性、藥代動力學活性和/或肝微粒體穩定性等。本發明提供的檢測方法僅作為實例呈現且不限制本發明。本發明化合物在至少一種本發明提供的檢測方法中具有活性。例如，本發明化合物對醛甾酮受體具有良好的拮抗活性，具有較好的體內藥代動力學性質，比如有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高；又如，本發明化合物具有較低的毒副作用。

本發明化合物的藥物組合物、製劑、給藥和用途

另一方面，本發明的藥物組合物的特點包括式(I)或式(Ia)或式(II)或式(IIa)所示的吡咯醯胺類化合物，本發明所列出的化合物，或實施例1至8的化合物，和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量能有效地治療或減輕患者的與鹽皮質激素受體或醛甾酮相關的疾病。

像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤滑劑，等等，適合於特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。

可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。

本發明的藥物組合物可直接給藥或隨同合適的載體或賦形劑以醫藥組合物或藥物形式給藥，這是本領域所熟知的。本發明的治療方法可包含向有需要的個體施以有效的本發明化合物。在一些實施方案中，所述個體是哺乳動物個體，並且在一些優選實施方案中，所述個體是人類個體。

本發明所述化合物、藥物組合物或藥物的有效量可通過常規實驗容易的測定，最有效和方便的給藥途徑以及最適當的製劑也可通過常規實驗測定。

本發明的化合物的醫藥劑型可以以速釋、控釋、緩釋或靶藥物釋放系統形式提供。例如，常用劑型包括溶液和懸浮液、(微)乳液、軟膏、凝膠和貼片、脂質體、片劑、糖衣藥丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、胚珠、植入物、非晶形或結晶粉末、氣溶膠和凍乾製劑。視所用的給藥途徑而定，可能需要特殊裝置來施用或給予藥物，例如注射器和針、吸入器、泵、注射筆、塗藥器或專用瓶(Special flask)。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/ 密封系統組成。可將一種或多種賦形劑(又稱為非活性成分)添加到本發明的化合物中來改善或促進藥物的製造、穩定性、給藥和安全性，並且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學特性、給藥途徑和製備步驟。在該領域中存在藥用賦形劑並且包括各種藥典中所列的那些。(參見美國藥典(U.S. Pharmacopeia, USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia, JP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia, EP)和英國藥典(British pharmacopoeia, BP)；美國食品與藥品管理局(the U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov) 藥物評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CEDR)出版物，例如《非活性組分指南》(Inactive Ingredient Guide, 1996)；Ash和Ash編寫的《藥物添加劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Additives, 2002, 聯合資訊資源公司(Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY; etc.)。

本發明化合物的藥物劑型可通過本領域中熟知的任一種方法來製造，例如通過常規混合、篩分、溶解、熔化、造粒、製造糖衣藥丸、壓片、懸浮、擠壓、噴霧乾燥、研磨、乳化、(納米/微米級) 囊封、包理或凍乾工藝。如上文所述，本發明的組合物可包括一種或一種以上生理學上可接受的非活性成分，這些非活性成分會促進活性分子被加工成用於醫藥用途的製劑。

適當的製劑視所需的給藥途徑而定。例如，對於靜脈注射來說，組合物可配製於水溶液中，必要時使用生理上相容的緩衝劑，包括例如用於調整製劑pH值的磷酸鹽、組氨酸或檸檬酸鹽，以及諸如氯化鈉或右旋糖的張度劑。對於經粘膜或鼻給藥來說，可首選半固體、液體製劑或者貼片、可能含有滲透增強劑；所述滲透劑通常為本領域所已知。對於口服給藥來說，化合物可配製成液體或固體劑型並作為速釋或控釋/緩釋製劑。用於個體口服攝取的合適劑型包括片劑、藥丸、糖衣藥丸、硬殼和軟殼膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液和乳液。化合物也可以被配製在直腸組合物中，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質如可哥脂或其它甘油酯。

固體口服劑型可使用賦形劑獲得，所述賦形劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑 (乾和濕)、溶解延緩劑、潤滑劑、助流劑、抗粘劑、陽離子性交換樹脂、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調味劑。這些賦形劑可為合成或天然來源。所述賦形劑的實例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、月桂基硫酸鎂/月桂基硫酸鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鹽、二氧化矽、苯甲酸鈉、山梨糖醇、澱粉、硬脂酸或其鹽、糖 (即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃蓍膠漿(tragacanth mucilage)、植物油(氫化)和蠟。乙醇和水可用作造粒助劑。在某些情況下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延緩釋放膜來塗覆片劑。常常將天然和合成的聚合物與著色劑、糖和有機溶劑或水組合用於塗覆片劑，從而產生糖衣藥丸。當膠囊優於片劑時，可以用相容的硬殼或軟殼膠囊形式遞送其藥物粉末、懸浮液或溶液。

用於通過注射非經腸給藥而配製的組合物通常是無菌的並且可以用單位劑型提供，例如安瓿瓶、注射器、注射筆、或多劑量容器，後者通常含有防腐劑。組合物可採用在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液等形式，並且可含有配製試劑，例如緩衝劑、張度劑、粘度增強劑、表面活性劑、懸浮劑和分散劑、抗氧化劑、生物相容性聚合物、鼇合劑和防腐劑。視注射部位而定，所述載體可含有水、合成或植物油和/ 或有機共溶劑。在某些情況下，例如對於凍乾產物或濃縮物，會在給藥之前將非經腸製劑重組或加以稀釋。提供本發明的化合物的控釋或緩釋的貯庫製劑(depot formulation)可包括納米/ 微米級微粒或者納米/ 微米級或非微細化晶體的可注射懸浮液。本領域其它熟知的基質，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物等聚合物可被用作控釋/ 緩釋基質。可以以需要切口的植入物和泵的形式提供其它的貯庫型(depot)給藥系統。

用於靜脈注射的本發明化合物的合適的載體為本領域所熟知並且包括含有鹼 (如氫氧化鈉)的水基溶液，用於形成離子化合物；作為張度劑的蔗糖或氯化鈉；例如含有磷酸鹽或組氨酸的緩衝劑。可添加如聚乙二醇的共溶劑。這些水基體系能有效溶解本發明的化合物並且在全身性給藥後產生低毒性。在不破壞溶解性和毒性特徵的情況下，可大大改變溶液體系的組分的比例。此外，可改變組分的特性。舉例來說，可使用諸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer) 的低毒性表面活性劑，也可使用聚乙二醇或其它共溶劑，可添加諸如聚乙烯吡咯烷酮的生物相容性聚合物，並且可用其它糖和多元醇來替代右旋糖。

本發明化合物可全身和/或局部作用。它們可以以適合的方式給藥，例如，通過口服給藥、經腸胃給藥、經肺給藥、經鼻給藥、舌下給藥、經舌給藥、含服、直腸給藥、真皮給藥、經皮給藥、結膜給藥、耳道給藥或作為移植片或支架給藥。本發明化合物優選地經口服給藥或非經腸給藥。

口服給藥的適合給藥方式如下：根據現有技術工作的方式，迅速釋放和/或以改良的方法釋放本發明的化合物的給藥方式，它們包含結晶和/或無定形和/或溶解的形式的本發明的化合物，例如片劑(未包衣片劑或例如用控制本發明的化合物釋放的胃液耐受的或延遲溶解的或不溶性的包衣進行包衣的片劑)、在口腔中迅速碎裂的片劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾體、膠囊(例如硬膠囊或軟膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣溶膠或溶液。

非經腸給藥可以繞過吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、賁門內、脊柱內或腰內)或包括吸收(例如：肌內吸收、皮下吸收、皮內吸收、經皮吸收或腹膜內吸收)。適合於非經腸給藥的給藥形式包括溶液、混懸液、乳液、凍乾體或無菌粉體形式的用於注射和輸注的製劑。

對於其它給藥途徑，適合的例子是吸入的藥物形式(包括粉體吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑、用於舌、舌下或含服給藥的片劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水混懸液(洗劑、震盪合劑)、親脂性混懸劑、軟膏、霜劑、經皮治療體系(例如貼片)、乳劑(Milch)、糊劑、泡沫、噴灑粉劑、植入物或支架。

本發明化合物的治療有效量應當是以整個混合物約0.1至99.5%，優選約0.5至95%重量的濃度存在於上述藥物製劑中。

除本發明化合物外，上述藥物製劑還可以包含其它藥物活性成分。

治療有效劑量可首先使用本領域中熟知的各種方法來估算。用於動物研究的初始劑量可基於細胞培養測定中所確立的有效濃度。適合於人個體的劑量範圍例如可使用從動物研究和細胞培養測定所獲得的資料來確定。在某些實施方案中，可以將本發明的化合物製備為用於口服的藥劑。本發明的化合物在用於口服的藥劑中的示例性的劑量是從約0.01至約100 mg/kg(其中kg表示受試者的體重)。

通常用於口服施用的藥劑的給藥方案是每週三次、每週兩次、每週一次、每日三次、每日兩次或者每日一次。在某些實施例中，本發明化合物作為活性成分以每24小時約0.001至約50 mg/kg體重的總量進行給藥，為了獲得所需的結果，任選可以採用多個單劑量的形式來進行給藥。

藥劑(例如本發明的化合物)的有效量或治療有效量或劑量指的是引起個體症狀改善或存活延長的藥劑或化合物的量。所述分子的毒性和治療功效可在細胞培養物或實驗動物中通過標準醫藥程式來測定，例如通過測定LD50(使群體的50%致死的劑量)和ED50(對群體的50%治療有效的劑量)。毒性作用與治療作用的劑量比是治療指數，可表示為LD50/ED50。優選顯示高治療指數的藥劑。

有效量或治療有效量是將會引發研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所探求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應的化合物或醫藥組合物的量。劑量優選在包括極小毒性或無毒性的ED50的迴圈濃度的範圍內。劑量可在這個範圍內變化，視所用的劑型和/ 或所用的給藥途徑而定。應根據本領域中已知的方法，考慮個體狀況的特殊性來選擇正確的製劑、給藥途徑、劑量和給藥間隔時間。

劑量和間隔時間可個別地加以調整以提供足以獲得所需效果的活性部分的血漿水準；即最小有效濃度(minimal effective concentration, MEC)。各化合物的MEC將有所不同，但可以例如從體外(in vitro)資料和動物實驗估算。獲得MEC所必需的劑量將視個體特徵和給藥途徑而定。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。

所施予的藥劑或組合物的量可視各種因素而定，包括所治療個體的性別、年齡和體重、病痛的嚴重性、給藥方式和處方醫師的判斷。

在需要時，本發明的組合物可以用含有一個或一個以上單位劑型 (含有活性成分) 的包裝或分配裝置提供。舉例來說，所述包裝或裝置可包含金屬或塑膠箔 (如發泡包裝) 或玻璃和橡皮塞。所述包裝或分配裝置可附有用藥說明書。也可以製備包含在相容性醫藥載體中配製的本發明化合物的組合物，將其置於適當容器中，並且加上用於治療指定病狀的標籤。

本發明的化合物可以單獨或者，如需要，與其它的活性化合物結合使用。本發明還提供了包括至少一種本發明的化合物和一種或多種進一步的活性物質，特別是用於治療和/ 或預防本發明所述的疾病的藥物的聯合使用。

本發明的化合物作為鹽皮質激素受體的拮抗劑且顯示出不可預料的有價值的藥理學作用範圍。它們因此適於用作用於治療和/或預防人類和動物疾病的藥物。

本發明的化合物適於預防和/或治療各種病症和疾病的相關狀況，特別是特徵在於血漿醛甾酮濃度上升或者血漿醛甾酮濃度相對於血漿腎素濃度變化的病症、或與這些變化相關的病症。可被提及的實例是：自發原發性醛甾酮增多症，與腎上腺增生相關的醛甾酮過多症，腎上腺腺瘤和/或腎上腺癌，肝硬化相關的醛甾酮過多症，與心力衰竭相關的醛甾酮過多症，和與原發性高血壓相關的（相對的）醛甾酮過多症等。

由於其作用機理，本發明的化合物也適用於預防心源性猝死死亡風險增加的患者的心源性猝死。這些患者尤其是患有如下病症之一的患者：原發性和繼發性高血壓，伴有或者不伴有充血性心力衰竭的高血壓性心臟病，難治性高血壓，急性和慢性心力衰竭，冠心病，穩定性和不穩定性心絞痛，心肌缺血，心肌梗死，擴張型心肌病，先天性原發性心肌病（比如Bmgada綜合征），查加斯病引起的心肌病，休克，動脈硬化，心房和心室心律失常，短暫性和缺血性發作，中風，炎性心血管病症，外周和心臟血管病症，外周血流紊亂，動脈閉塞性疾病比如間歇性跛行，無症狀的左心室功能障礙，心肌炎，心臟肥大性改變，肺動脈高血壓，冠狀動脈和外周動脈痙攣，血栓形成，血栓栓塞性病症和血管炎。

本發明的化合物另外可以用於預防和/或治療水腫形成，例如肺水腫、腎原性水腫或心力衰竭相關的浮肺，和比如在溶栓療法、經皮腔內血管成形術(PTA)和冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植和旁路手術之後的再狹窄。

本發明的化合物還適合用作保鉀利尿劑和用於治療電解質紊亂比如高鈣血症，高鈉血症或低鉀血症。

本發明的化合物同樣適用於治療腎病比如急性和慢性腎衰竭，高血壓腎病，動脈硬化性腎炎(慢性的和間質性的），腎硬化，慢性腎衰竭和囊性腎病，用於預防腎損傷（例如由與器官移植有關的免疫抑制劑（例如，環孢菌素A）引起的腎損傷）和用於腎癌。

本發明的化合物可以另外用於預防和/或治療糖尿病和糖尿病後遺症，比如神經病變和糖尿病腎病。

本發明的化合物可以進一步用於預防和/或治療由糖尿病或高血壓所引起的微白蛋白尿，和蛋白尿。

本發明的化合物可以進一步用於預防和/或治療纖維化疾病，例如，腎臟纖維化、肺纖維化（包括特發性肺纖維化）、肝纖維化等。

本發明的化合物也適合預防和/或治療與血漿糖皮質激素濃度增加相關或與組織（例如心臟）中糖皮質激素濃度局部增加相關的病症。可被提及的實例是：導致糖皮質激素過度產生的腎上腺功能紊亂 (庫興氏綜合征，Cushing's syndrome)，導致糖皮質激素過度產生的腎上腺皮質腫瘤，和垂體瘤，其自主產生ACTH(促腎上腺皮質激素) 從而導致腎上腺增生和庫興氏病。

本發明的化合物可以另外用於預防和/或治療肥胖症，代謝綜合征和阻塞性睡眠呼吸暫停。

本發明的化合物可以進一步用於預防和/或治療例如由病毒，螺旋體，真菌，細菌或分枝桿菌引起的炎性病症，和病因不明的炎性病症，比如多發性關節炎，紅斑狼瘡，關節周圍炎或多動脈炎，皮肌炎，硬皮病和結節病。

本發明的化合物可以進一步用於治療中樞神經障礙，比如抑鬱症，焦慮症和慢性疼痛，特別是偏頭痛，和神經退行性病症，比如阿爾茨海默病和帕金森綜合征。

本發明的化合物也適用於預防和/或治療血管損傷，例如在比如經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)，支架植入，冠狀動脈血管鏡檢查，旁路手術後的再閉塞或再狹窄後的血管損傷，和內皮功能障礙，雷諾氏病，血栓閉塞性脈管炎(Buerger's綜合征)和耳鳴綜合征。

本發明的化合物可以單獨使用，或如果需要，可以與其它活性成分組合使用。本發明進一步涉及包括至少一種本發明的化合物和一種或多種其他活性成分（特別是用於治療和/或預防上述病症）的藥物。用於組合的合適的活性成分包括但並不限於：降低血壓的活性成分，例如和優選地選自鈣拮抗劑，血管緊張素II受體拮抗劑，ACE抑制劑，內皮素拮抗劑，腎素抑制劑，α-受體阻斷劑，β-受體阻斷劑和Rho激酶抑制劑；利尿劑，特別是袢利尿藥，以及噻嗪類和噻嗪類的利尿劑；具有抗血栓形成作用的試劑，例如和優選地選自血小板聚集抑制劑、抗凝劑或或促纖維蛋白溶解物質；改變脂類代謝的活性成分，例如和優選地選自甲狀腺受體激動劑，膽固醇合成抑制劑例如且優選地HMG-輔酶A還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑，膽固醇吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑，高分子膽汁吸附劑(polymeric bile adsorbents)，膽汁酸重吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；有機硝酸鹽和NO供體，比如硝普鈉，硝酸甘油，單硝酸異山梨酯，二硝酸異山梨酯，嗎多明或SIN-1，和吸入的NO；具有正性肌力作用的化合物，例如強心苷 (地高辛)，β-腎上腺素能和多巴胺能的激動劑比如異丙腎上腺素，腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺；抑制環-磷酸鳥苷 (cGMP) 和/或環-磷酸腺苷(cAMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶 (PDE) 1、2、3、4和/或5抑制劑，特別是PDE5抑制劑比如昔多芬，伐地那非和他達那非，和PDE3抑制劑比如氨力農(aminone)和米力農(milrinone)；利尿鈉肽，比如心房利鈉肽(ANP，阿那立肽、anaritide)，B型利鈉肽或腦利鈉肽(BNP，奈西立肽、nesiritide)，C型利鈉肽(CNP)和尿擴張素；鈣敏化劑，例如且優選左西孟旦；NO-非依賴性但血紅素-依賴性鳥苷酸環化酶刺激劑，特別是WO 00/06568、WO00/06569、WO02/42301和WO03/095451（例如，Riociguat）中描述的化合物；NO-和血紅素-非依賴性的鳥苷酸環化酶活化劑，特別是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 02/070462和WO 02/070510描述的化合物；人嗜中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，例如西維來司酮或DX-890 (Reltran)；抑制信號轉導級聯的化合物，例如酪氨酸激酶抑制劑，特別是索拉非尼，伊馬替尼，吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼 (Erlotinib)；和/或影響心臟能量代謝的化合物，比如乙莫克舍，二氯乙酸鹽，雷諾嗪或曲美他嗪。

本發明化合物還可以與上述活性成分以外的其他活性成分組合給藥。例如，在本發明的優選實施方案中，本發明的化合物與利尿劑比如腹安酸，布美他尼，托塞米，苄氟噻嗪，克尿塞，雙氫氯噻嗪，氫氟甲噻，甲氯噻嗪，泊利噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲達帕胺，美托拉宗，喹乙宗，乙醯唑胺，二氯苯磺胺，醋甲唑胺，甘油，異山梨醇，甘露醇，阿米洛利或氨苯蝶啶組合給藥。

一般合成過程

在本說明書中，如果在化學名稱和化學結構間存在任何差異，結構是占優的。

一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。

所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。

下面所描述的實施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝氏度。除非其他方面表明，試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化；一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。

無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N ,N -二甲基乙醯胺和N ,N -二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。

以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管（除非其他方面表明），反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿均是經過乾燥的。

色譜柱是使用矽膠柱。矽膠（300-400目）購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜資料通過Bruker Avance 400核磁共振譜儀或Bruker Avance III HD 600核磁共振譜儀來測定，以CDC13, DMSO-d₆ , CD3OD或Acetone-d₆ 為溶劑（報導以ppm為單位），用TMS (0 ppm) 或氯仿(7.26 ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s (singlet，單峰)， d (doublet，雙峰)，t (triplet，三重峰)，m (multiplet，多重峰)，q (quartet，四重峰)，br (broadened，寬峰)，dd (doublet of doublets，雙二重峰)，dt (doublet of triplets，雙三重峰)，dq (doublet of quartets，雙四重峰)，ddd (doublet of doublet of doublets，雙雙二重峰)，ddt (doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰)，dddd (doublet of doublet of doublet of doublets，雙雙雙二重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。

低解析度質譜（MS）資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC (柱溫保持在30 ℃)的Agilent 6320 系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。

低解析度質譜（MS）資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC (柱溫保持在30 ℃)的Agilent 6120 系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。

以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30 mm，5 μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6 mL/min；HPLC的峰值是通過在210 nm 和254 nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1 %的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1 %的甲酸超純水溶液（相B）。梯度洗脫條件如表1所示： [表1] 低解析度質譜流動相的梯度洗脫條件

時間 (min)	A (CH₃ CN，0.1% HCOOH)	B (H₂ O, 0.1% HCOOH)
0 - 3	5 - 100	95 - 0
3 - 6	100	0
6 - 6.1	100 - 5	0 - 95
6.1 - 8	5	95

測試本發明所述阻轉異構體過量（% ee）的HPLC方法如下：色譜柱：CHIRALPAK AS-H 4.6 × 250 mm 5 μm；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；檢測波長：290 nm；稀釋劑：乙醇；流動相A：0.1% TFA : ETOH；流動相B：正己烷；執行時間：30 min。梯度洗脫條件如表2所示： [表2]

時間 (min)	A%	B%
0	20	80
30	20	80

使用S構型和R構型的峰面積比來計算相應對映異構體過量 (% ee)。計算公式如下：

S構型的% ee = (S構型的峰面積比 – R構型的峰面積比) ÷ (S構型的峰面積比 + R構型的峰面積比) × 100；或者

R構型的% ee = (R構型的峰面積比 – S構型的峰面積比) ÷ (R構型的峰面積比 + S構型的峰面積比) × 100。

下面簡寫詞的使用貫穿本發明：

DMSO-d₆ 氘代二甲基亞碸；g 克；mg 毫克；mol 摩爾；mmol 毫摩爾；mL 毫升；μL 微升

下列反應方案描述了製備本發明化合物的合成步驟。其中，除非另外說明，R¹ 、R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 均具有如本發明所述的含義；L¹ 為Cl、Br、I、甲磺醯基或對甲苯磺醯基等離去基團。除非另外說明，本發明所述各反應方案中的各反應步驟均在對該反應惰性的溶劑中反應，所述對反應惰性的溶劑包括但不限於本發明實施例中所涉及的溶劑或其替代物。

反應方案

中間體化合物S5的合成

中間體化合物S5可以按照以下方法製備得到：化合物S1與溴素髮生取代反應得到化合物S2；化合物S2與氰乙酸乙酯發生取代反應得到化合物S3；化合物S3在酸性條件下發生反應得到化合物S4，最後，化合物S4在合適的氫轉移試劑的作用下發生脫氯反應得到中間體化合物S5。

中間體化合物S5還可以按照以下方法製備得到：化合物S6與N -溴代丁二醯亞胺（NBS）發生取代反應得到化合物S7；化合物S7與苯硼酸化合物S-a發生偶聯反應得到中間體化合物S5。

中間體化合物S11的合成

中間體化合物S11可以按照以下其中之一的方法製備得到：

（1）化合物S5發生皂化反應得到化合物S8；化合物S8與苄溴在鹼性條件下發生取代反應得到中間體化合物S9；化合物S9與合適的試劑L1-R1反應得到化合物S12；化合物S12發生皂化反應得到化合物S11。或者

（2）化合物S5與合適的試劑L1-R1反應得到化合物S10；化合物S10發生皂化反應得到化合物S11。

反應方案1

化合物S15可以按照反應方案1所描述的方法製備得到，其反應過程如下：化合物S11與合適的醯化試劑（例如草醯氯）反應得到化合物S14；S14與3-氟-4-甲碸基苯胺發生醯基化反應得到化合物S15。

反應方案2

化合物S15還可以按照反應方案2所描述的方法製備得到，其反應過程如下：化合物S11與3-氟-4-甲碸基苯胺在合適試劑（例如縮合試劑）的作用下發生縮合反應得到化合物S15。

反應方案3

化合物S16可以按照反應方案3所描述的方法製備得到，其反應過程如下：化合物S14與相應的芳胺底物發生醯基化反應得到化合物S16。

下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。

實施例

中間體1 4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯的合成

方法一：

步驟1）2-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮

稱取2'-(三氟甲基)苯丙酮 (139 g, 687.5 mmol) 於2000毫升四口瓶中，向其中加入二氯甲烷(800 mL)，向反應瓶中加入1滴(含量48%)氫溴酸和1滴液溴，攪拌下發現溴素顏色褪去，然後慢慢滴加液溴 (121.5 g, 760.3 mmol)，滴加完畢後室溫攪拌0.5 h。向反應瓶中加入飽和亞硫酸鈉溶液 (300 mL)，減壓旋蒸除去二氯甲烷，殘留物中加入水 (600 mL) 和乙酸乙酯 (1000 mL)，分出有機相並用飽和食鹽水洗滌 (500 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接旋乾得淡黃色固體 (193 g, 99.9%)。

步驟2）2-氰基-3-甲基-4-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯

稱取碳酸鉀(166.6 g, 1205 mmol)於2000毫升燒瓶中，向其中加入氰乙酸乙酯(128 mL, 1203 mmol)，升溫至50 ℃加熱攪拌2 h。將反應瓶移出並冷至室溫，滴加2-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮(188 g, 668.9 mmol)的丙酮(1000 mL)溶液，完畢後室溫攪拌過夜。反應液經矽藻土抽濾，濾餅用丙酮洗滌 (50 mL × 3)，濾液濃縮，乙酸乙酯萃取(200 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5/1)，得米黃色固體 (180.4 g, 86.09%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.2 (M+1).

步驟3）2-氯-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

稱取2-氰基-3-甲基-4-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)丁酸乙酯(30 g, 95.8 mmol)於200毫升封管中，向其中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(120 mL, 480 mmol, 4 mol/L)，完畢後加熱至65 ℃反應48 h。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)，得米黃色固體(31.7 g, 99.8%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 332.0 (M+1).

步驟4）4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

稱取2-氯-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(93.1 g, 281 mmol)於2000毫升燒瓶中，向其中加入乙醇(635 mL)、四氫呋喃(115 mL)、水 (47 mL)、甲酸鈉 (25.17 g, 370.1 mmol)和鈀碳(9.79 g, 10 mass%)，完畢後加熱至65 ℃攪拌4.5 h。反應液冷至室溫，反應液中加入四氫呋喃(93 mL)，抽濾，濾餅用乙醇洗滌(93 mL × 4)，濾液濃縮。向其中加入水(750 mL)，室溫攪拌過夜。抽濾，濾餅用乙醇/水(280 mL, v/v = 7/8) 的混合溶液洗滌，收集濾餅並在40 ℃下減壓乾燥，得類白色固體(71.3 g, 85.4%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.3 (M+1).

方法二：

步驟1）5-溴-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

稱取4-甲基吡咯-3-甲酸乙酯(6.0 g, 39 mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入四氫呋喃(50 mL)，冷至-78 ℃，加入N -溴代丁二醯亞胺(6.99 g, 39.3 mmol)，-78 ℃下攪拌15 min後加入6滴吡啶，然後緩慢升至5 ℃，繼續攪拌過夜。反應液乙酸乙酯萃取(100 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)，得白色固體(7.41 g, 82%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ (ppm) 11.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.15 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H).

步驟2）4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

稱取5-溴-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙酯 (15.8 g, 68.1 mmol) 於500毫升燒瓶中，向其中加入2-(三氟甲基)苯硼酸(20.9 g, 110 mmol)、氯化鋰(289.3 mg, 6.83 mmol)、碳酸鈉溶液(68 mL, 136 mmol, 2 mol/L)、1,4-二氧六環(200 mL) 和 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (3.49 g, 4.19 mmol)，完畢後加熱至90 ℃反應22 h。減壓旋蒸除去溶劑，乙酸乙酯萃取 (80 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/二氯甲烷 (v/v) = 5/1)，得白色固體(6.9 g, 34%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 298.2 (M+1).

實施例1N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

稱取4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(25 g, 84.1 mmol)於500毫升燒瓶中，向其中加入N ,N -二甲基甲醯胺(160 mL)、碳酸銫 (41.7 g, 128 mmol) 和苄基2-溴乙基醚(16 mL, 101 mmol)，完畢後升溫至70 ℃攪拌12 h。反應液乙酸乙酯萃取(150 mL × 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(150 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)，得棕黃色固體(36.2 g, 99.8%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.4 (M+1).

步驟2）1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

稱取1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(36.2 g, 83.9 mmol)於1000毫升燒瓶中，向其中加入氫氧化鈉溶液(60 mL, 960 mmol, 16 mol/L)和乙醇(200 mL)。完畢後加熱至70 ℃攪拌過夜。減壓旋蒸除去乙醇，殘留物中加入水 (1000 mL) 並在室溫下攪拌30 min，甲基叔丁基醚洗滌(200 mL × 3)，水相用6 M HCl溶液調節pH = 2，乙酸乙酯萃取(200 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得棕黃色固體(33.4 g, 98.7%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.2 (M+1).

步驟3）1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯

稱取1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(401 mg, 0.994 mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入二氯甲烷(15 mL)和2滴N ,N -二甲基甲醯胺，冰浴條件下滴加草醯氯(0.40 mL, 4.7 mmol)。完畢後移至室溫反應2.5 h。減壓旋蒸除去溶劑，得棕黃色固體(400 mg, 95.40%)。

步驟4）1-(2-(苄氧基)乙基)-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

稱取1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯(400 mg, 0.948 mmol)於50毫升封管中，向其中加入四氫呋喃(10 mL)、吡啶(0.14 mL, 1.7 mmol)、3-氟-4-甲碸基苯胺(160 mg, 0.846 mmol)和4-二甲氨基吡啶(10.7 mg, 0.0876 mmol)，完畢後加熱至80 ℃攪拌過夜。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 2/1)，得淡黃色固體(337 mg, 69.36%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 575.2 (M+1).

步驟5）N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

稱取1-(2-(苄氧基)乙基)-N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(337 mg, 0.587 mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入甲醇(10 mL)和鈀碳(66.7 mg, 10 mass%)，完畢後置於氫氣氣氛下室溫攪拌1.5 h。反應液經矽藻土抽濾，濾餅用甲醇洗滌(10 mL × 3)，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/2)，得白色固體(220.5 mg, 77.60%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.3 (M+1)；

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ (ppm): 10.15 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 13.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 – 7.76 (m, 3H), 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.47 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 3.55 – 3.44 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).

實施例2 (S )-1-(2-羥乙基)-4-甲基-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)- 5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

稱取N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺 (3.4 g, 7.02 mmol) 於25毫升燒瓶中，向其中加入無水乙腈(8 mL)使樣品全部溶解，採用高效液相色譜法（儀器：Waters SFC；色譜柱：大賽璐 AS-H 10 mm × 250 mm 5 μm；條件：等梯度 20% MeOH + 80% CO₂ ；流速：8 mL/min；柱溫：35 ℃；背壓：100 bar；每次進樣10 μL）進行手性拆分，減壓旋蒸，除去溶劑，得標題目標物為白色固體 (1.43 g, 42.1%; HPLC保留時間8.627 min; 純度99.85%; ee 值99.80%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.1 (M+1);

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ (ppm): 10.15 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 13.5, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 3H), 7.75 – 7.68 (m, 2H), 7.47 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 3.56 – 3.45 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).

實施例3N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）1-(苄氧基)環丙烷羧酸甲酯

秤取1-羥基-1-環丙羧酸甲酯(1.02 g, 8.78 mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入N ,N -二甲基甲醯胺(30 mL)，冷至0 ℃，加入氫化鈉(521.6 mg, 13.04 mmol, 60 mass%)，0 ℃下攪拌20 min後加入苄溴(1.1 mL, 9.3 mmol)，完畢後移至室溫反應3 h。反應液用乙酸乙酯萃取(80 mL × 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5/1)，得棕黃色液體(1.465 g, 80.9%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 207.2 (M+1).

步驟2）(1-(苄氧基)環丙基)甲醇

秤取四氫鋁鋰(233.1 mg, 6.14 mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入四氫呋喃(15 mL)，逐滴滴加1-(苄氧基)環丙烷羧酸甲酯(1.40 g, 6.79 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液，完畢後室溫攪拌1.5 h。向反應瓶中加入十水硫酸鈉至溶液澄清，矽藻土抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(20 mL × 3)，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 5/1)，得黃色液體(871.9 mg, 72.1%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 196.2 (M+NH₄ ).

步驟3）(1-(苄氧基)環丙基)甲基甲磺酸酯

秤取(1-(苄氧基)環丙基)甲醇(511 mg, 2.87 mmol)於50毫升燒瓶中，向其中加入二氯甲烷(15 mL)，冷至0 ℃，加入三乙胺(0.80 mL, 5.8 mmol)，滴加甲磺醯氯(0.29 mL, 3.7 mmol)，完畢後移至室溫反應2 h。反應液二氯甲烷萃取(40 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得黃色液體(730 mg, 99.34%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 279.0 (M+Na).

步驟4）1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

秤取4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(450 mg, 1.51 mmol)於50毫升燒瓶中，向其中加入N ,N -二甲基甲醯胺(15 mL) 和氫化鈉 (186.3 mg, 4.66 mmol, 60 mass%)，室溫攪拌10 min後滴加(1-(苄氧基)環丙基)甲基甲磺酸酯 (730 mg, 2.85 mmol) 的N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)溶液，完畢後室溫攪拌過夜。反應液乙酸乙酯萃取(80 mL × 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)，得淡黃色油狀液體(617 mg, 89.10%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.1 (M+1).

步驟5）1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

稱取1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(617 mg, 1.35 mmol)於50毫升燒瓶中，向其中加入乙醇(10 mL)、氫氧化鈉溶液(2.0 mL, 12 mmol, 6 mol/L)，完畢後加熱至70 ℃攪拌8 h。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物中加入水(50 mL)，甲基叔丁基醚洗滌(30 mL × 2)，水相用1 M HCl溶液調節pH = 2，乙酸乙酯萃取(60 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接旋乾得淡黃色固體(523.1 mg, 90.33%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.3 (M+1).

步驟6）1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯

向反應瓶中加入1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(300 mg, 0.699 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，滴加草醯氯(0.30 mL, 3.5 mmol)和N ,N -二甲基甲醯胺(5 mg, 0.0684 mmol)，反應體系室溫攪拌22 h。減壓蒸去溶劑，得黃色固體 (312 mg, 99.70%)。

步驟7）1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

在封管中加入3-氟-4-甲碸基苯胺(110 mg, 0.581 mmol)、1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯(312 mg, 0.697 mmol)和吡啶(10 mL)，反應體系100 ℃加熱攪拌29 h。冷卻到室溫，加1 M HCl溶液調pH = 3，乙酸乙酯萃取(80 mL)，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 8，飽和食鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 10/1-4/1)，得淡黃色固體(140 mg, 40.10%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 601.0 (M+1).

步驟8）N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

向反應瓶中加入1-((1-(苄氧基)環丙基)甲基)-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(140 mg, 0.233 mmol)、甲醇(10 mL)和鈀碳(30 mg, 10 mass%)，反應體系置於氫氣氣氛下室溫攪拌3 h。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1-4/1)，再經石油醚/乙酸乙酯(10 mL/1 mL) 打漿1 h，過濾，乾燥，得白色固體 (80 mg, 67.23%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 7.94 – 7.79 (m, 3H), 7.72 – 7.56 (m, 3H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H),0.92 – 0.87 (m, 2H), 0.54 – 0.48 (m, 1H), 0.44 – 0.40 (m, 1H).

¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm): -60.95, -107.35.

實施例4 1-環丁基-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

稱取4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(30 g, 100.9 mmol)於1000毫升燒瓶中，向其中加入氫氧化鈉溶液(60 mL, 1020 mmol, 17 mol/L)和乙醇(300 mL)，完畢後加熱至70 ℃攪拌12 h。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物中加入水(1000 mL)並在室溫下攪拌30 min，甲基叔丁基醚洗滌(100 mL × 3)，水相用6 M HCl溶液調節pH = 2，乙酸乙酯萃取(200 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接旋乾得棕黃色固體(27.1 g, 99.8%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 270.2 (M+1).

步驟2）4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯

稱取4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(27.3 g, 101 mmol)於500毫升燒瓶中，向其中加入N ,N -二甲基甲醯胺(250 mL)，冷至0 ℃，加入碳酸銫(33.09 g, 101.6 mmol)和苄溴(12 mL, 101 mmol)，完畢後在0 ℃下反應7 h。向體系中補加碳酸銫(3.31 g, 10.16 mmol)和苄溴(1.2 mL, 10.1 mmol)，0 ℃下繼續反應過夜。反應液用乙酸乙酯萃取(200 mL × 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(200 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)，得棕黃色固體(29.7 g, 81.5%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 360.1 (M+1).

步驟3）1-環丁基-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯

稱取4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯(1.0 g, 2.8 mmol) 於100毫升燒瓶中，向其中加入N ,N -二甲基甲醯胺(25 mL)和氫化鈉(334.6 mg, 8.37 mmol, 60 mass%)，室溫攪拌10 min後加入溴代環丁烷(1.0 mL, 11 mmol)。完畢後加熱至100 ℃攪拌15 h。反應液冷至室溫，乙酸乙酯萃取(60 mL × 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1)，得淡黃色油狀液體 (839 mg, 73%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 (M+1).

步驟4）1-環丁基-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

稱取1-環丁基-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯 (830 mg, 2.01 mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入甲醇(25 mL)和鈀碳(216.1 mg, 10 mass%)，完畢後置於氫氣氣氛下室溫攪拌5 h。反應液經矽藻土抽濾，濾餅用甲醇洗滌(10 mL × 3)，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2/1)，得白色固體(183.6 mg, 28.29%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.2 (M+1).

步驟5）1-環丁基-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯

在反應瓶中加入1-環丁基-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(210 mg, 0.65 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，滴加草醯氯(0.27 mL, 3.2 mmol)和N ,N -二甲基甲醯胺(5 mg, 0.0684 mmol)，反應體系室溫攪拌21 h。減壓蒸去溶劑，得黃色固體( 222 mg, 99.99%)。

步驟6）1-環丁基-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

在封管中加入3-氟-4-甲碸基苯胺(102 mg, 0.539 mmol)、1-環丁基-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯(221 mg, 0.647 mmol)和吡啶(10 mL)，反應體系加熱至90 ℃攪拌24 h。冷卻到室溫，加1 M HCl溶液調pH = 3，乙酸乙酯萃取(80 mL)，有機相加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 8，飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10/1-4/1)，得黃色固體 (116 mg, 43.51%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 7.99 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 2H), 7.72 – 7.60 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.32 – 7.28 (m, 2H), 4.13 – 4.00 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.45 – 2.31 (m, 1H), 2.25 – 2.18 (m, 2H), 2.17 – 2.08 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.80 – 1.74 (m, 1H).

¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): -60.91, -107.38, -107.41, -107.43.

實施例5N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）4-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯

向反應瓶中加入4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酸苄酯 (1.09 g, 3.03 mmol) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (20 mL)，冰浴下加入氫化鈉(133 mg, 3.33 mmol, 60 mass%)，氮氣保護下攪拌0.5 h，滴加2-溴甲基氧雜環丁烷 (687 mg, 4.55 mmol)，反應體系室溫攪拌24.5 h。向反應瓶中加入飽和氯化銨溶液 (40 mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(80 mL × 2 )，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(40 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 100/1-50/1)，得淡黃色固體(660 mg, 50.7%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 430.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 7.81 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.51 (m, 3H), 7.46 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 5.35 – 5.25 (m, 2H), 4.94 – 4.74 (m, 1H), 4.67 – 4.57 (m, 1H), 4.43 (ddt,J = 34.0, 9.2, 5.9 Hz, 1H), 3.96 – 3.62 (m, 2H), 2.59 (qd,J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.36 – 2.19 (m, 1H), 2.03 (d,J = 4.6 Hz, 3H).

步驟2）4-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

向反應瓶中加入4-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯 (650 mg, 1.51 mmol)、甲醇(20 mL)和鈀碳(130 mg, 10 mass%)，完畢後置於氫氣氣氛下室溫攪拌11 h。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4/1-1/1)，得淡黃色固體(480 mg, 93.46%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 340.2 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 7.81 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 – 7.54 (m, 3H), 7.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 – 4.79 (m, 1H), 4.70 – 4.57 (m, 1H), 4.45 (ddt,J = 31.5, 9.2, 5.9 Hz, 1H), 3.88 (ddd,J = 19.1, 14.7, 5.6 Hz, 1H), 3.76 – 3.64 (m, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 1H), 2.40 – 2.20 (m, 1H), 2.06 – 2.00 (m, 3H).

步驟3）N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

向反應瓶中加入4-甲基-1-(氧雜環丁-2-基甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(320 mg, 0.943 mmol)、3-氟-4-甲碸基苯胺(178 mg, 0.941 mmol)、吡啶(20 mL)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(365 mg, 1.89 mmol)，反應體系在室溫下攪拌47 h。減壓蒸去溶劑，加乙酸乙酯(60 mL)溶解，再分別用1 M HCl溶液(20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離 (二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 50/1-20/1)，得淡黃色固體(90 mg, 18.69%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 511.2 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 8.18 – 8.13 (m, 1H), 7.99 – 7.94 (m, 1H), 7.86 – 7.81 (m, 2H), 7.69 – 7.60 (m, 2H), 7.59 – 7.51 (m, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 2H), 5.01 – 4.78 (m, 1H), 4.71 – 4.59 (m, 1H), 4.57 – 4.40 (m, 1H), 3.84 – 3.53 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.64 – 2.58 (m, 1H), 2.37 – 2.22 (m, 1H), 2.11 – 2.05 (m, 3H).

¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): -60.99, -61.07, -107.65, -107.68.

實施例6N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯

稱取4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(401 mg, 1.35 mmol)於50毫升燒瓶中，冰浴條件下加入N ,N -二甲基甲醯胺(12 mL)和氫化鈉(168.9 mg, 4.22 mmol, 60 mass%)，完畢後移至室溫攪拌10 min。然後再加入3-碘氧雜環丁烷(0.36 mL, 4.2 mmol)，完畢後加熱至100 ℃攪拌24 h。向體系中補加氫化鈉(168.9 mg, 4.22 mmol, 60 mass%)和3-碘氧雜環丁烷(0.36 mL, 4.2 mmol)，100 ℃繼續加熱攪拌24 h。反應液用乙酸乙酯萃取(40 mL × 3)，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌(50 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5/1)，得淡黃色固體(365 mg, 76.59%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 354.3 (M+1).

步驟2）4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

稱取4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(365 mg, 1.03 mmol)於50毫升燒瓶中，向其中加入乙醇(10 mL)和氫氧化鈉溶液(3.0 mL, 12 mmol, 4 mol/L)，完畢後加熱至70 ℃攪拌過夜。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物加入水(60 mL)溶解，甲基叔丁基醚洗滌(20 mL × 2)，水相用1 M HCl溶液調節pH = 2，乙酸乙酯萃取(30 mL × 4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得橘黃色固體(319.7 mg, 95.13%)。

MS (ESI, pos. ion) m/z: 326.2 (M+1).

步驟3）1-(1-氯-3-羥基丙烷-2-基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯

向反應瓶中加入4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(400 mg, 1.23 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，滴加草醯氯(0.52 mL, 6.1 mmol)和N ,N -二甲基甲醯胺(9 mg, 0.123 mmol)，反應體系室溫攪拌16 h。減壓蒸去溶劑，得黃色固體(467 mg, 99.89%)。

步驟4）1-(1-氯-3-羥基丙烷-2-基)-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

在封管中加入3-氟-4-甲碸基苯胺(193 mg, 1.02 mmol)、1-(1-氯-3-羥基丙烷-2-基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯(465 mg, 1.286 mmol)和吡啶(10 mL)，反應體系加熱至90 ℃攪拌29 h。冷卻到室溫，加1 M HCl溶液調pH = 3，乙酸乙酯萃取(80 mL)，有機相加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 8，飽和食鹽水(60 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 10/1-4/1)，得淡黃色固體(100 mg, 18.40%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 533.0 (M+1).

步驟5）N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

向反應中加入1-(1-氯-3-羥基丙烷-2-基)-N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(100 mg, 0.188 mmol)、氫氧化鈉(22 mg, 0.55 mmol)和四氫呋喃(50 mL)，反應體系加熱至70 ℃攪拌4 h。反應液冷卻到室溫，加1 M HCl溶液調pH = 7，乙酸乙酯萃取(80 mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 10/1-4/1)，得淡黃色固體( 40 mg, 42.93%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 497.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 8.25 – 7.77 (m, 5H), 7.66 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.90 – 4.72 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): -61.26, -107.28.

實施例7N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯

在封管中加入4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯(1.00 g, 2.78 mmol)、3-氟吡啶(1.35 g, 13.9 mmol)、碳酸銫(2.72 g, 8.35 mmol)和N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL)，氮氣保護下，加熱至100 ℃反應73 h。冷卻至室溫，加水(40 mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(80 mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌(40 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得黃色固體(1.10 g, 90.6%)。

步驟2）4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸

向反應瓶中加入4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸苄酯(1.10 g, 2.52 mmol)、甲醇(20 mL)和鈀碳(110 mg, 10 mass%)，反應體系置於氫氣氣氛下室溫攪拌17 h。反應液經矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 4/1-1/1)，得淡黃色固體(340 mg, 39.0%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 347.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 8.49 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd,J = 18.7, 7.4 Hz, 2H), 7.41 (dd,J = 16.2, 7.8 Hz, 2H), 7.22 (dd,J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H).

步驟3）4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯

向反應瓶中加入4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲酸(340 mg, 0.982 mmol)和二氯甲烷(20 mL)，滴加草醯氯(0.42 mL, 5.0 mmol)和N ,N -二甲基甲醯胺(7 mg, 0.0958 mmol)，反應體系室溫攪拌14.5 h。減壓蒸去溶劑，得黃色固體(358 mg, 99.95%)。

步驟4）N -(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

在封管中加入3-氟-4-甲碸基苯胺(131 mg, 0.692 mmol)、4-甲基-1-(吡啶-3-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯(358 mg, 0.981 mmol)、吡啶(0.17 mL, 2.1 mmol) 和四氫呋喃(20 mL)，反應體系加熱至90 ℃攪拌49 h。反應液冷卻到室溫，加1 M HCl溶液調pH = 3，乙酸乙酯萃取(80 mL)，有機相加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 8，有機相再用飽和食鹽水洗滌(60 mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 2/1-1/1)，得淡黃色固體(100 mg, 27.91%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.1 (M+1);

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 8.46 (d,J = 17.9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 2H), 7.47 – 7.30 (m, 3H), 7.23 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): -60.42, -107.35.

實施例8N -(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-基)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

步驟1）4-氟-6-硝基苯並[d ]噻唑-2(3H )-酮

-10 ℃下，在反應瓶中加入2(3H )-4-氟苯並噻唑酮(5.00 g, 29.6 mmol) 和濃H₂ SO₄ (50 mL)，緩慢滴加濃HNO₃ (2.03 mL, 29.5 mmol)，-10 ℃下繼續攪拌1 h。反應液倒入冰水中，攪拌1 h，抽濾，濾餅用冰水(20 mL × 2)洗滌，收集濾餅，60 ℃真空乾燥12 h，得淡黃色固體(5.40 g, 85.3%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 215.0 (M+1).

步驟2）4-氟-3-甲基-6-硝基苯並[d ]噻唑-2(3H )-酮

在反應瓶中加入4-氟-6-硝基苯並[d ]噻唑-2(3H )-酮 (1.00 g, 4.67 mmol)、DBU (0.84 mL, 5.6 mmol) 和N ,N -二甲基甲醯胺(20 mL, 375.2 mmol)，緩慢滴加碘甲烷 (0.35 mL, 5.6 mmol)，加熱至65 ℃攪拌16.5 h。反應液乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取，合併有機相並分別用1 M HCl 溶液(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 10/1-4/1)，得黃色固體 (1.07 g, 100%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 229.1 (M+1).

步驟3）6-氨基-4-氟-3-甲基苯並[d ]噻唑-2(3H )-酮

在反應瓶中加入4-氟-3-甲基-6-硝基苯並[d ]噻唑-2(3H )-酮(1.07 g, 4.69 mmol)、四氫呋喃(50 mL)、甲醇(50 mL)和鈀碳(107 mg, 10 mass%)，反應體系置於氫氣氣氛下室溫反應9 h。向體系中補加鈀碳(107 mg, 10 mass%)，反應體系置於氫氣氣氛下室溫繼續反應12 h。反應液經矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮，粗產品經乙酸乙酯/甲醇(10 mL/2 mL)打漿得黃色固體(400 mg, 43.0%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 199.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 6.53 (s, 1H), 6.41 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.61 (d,J = 3.2 Hz, 3H).

步驟4）1-(2-(苄氧基)乙基)-N -(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d ]噻唑-6-基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

在封管中加入1-(2-(苄氧基)乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯氯 (312 mg, 0.740 mmol)、6-氨基-4-氟-3-甲基苯並[d ]噻唑-2(3H )-酮(122 mg, 0.615 mmol) 和吡啶(10 mL)，反應體系加熱至90 ℃反應30 h。反應液冷卻到室溫，加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH = 8，二氯甲烷(40 mL × 2)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水(20 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離 (石油醚/乙酸乙酯(v/v) = 10/1-5/1)，得淡黃色固體(300 mg, 83.52%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 584.2 (M+1).

步驟5）N -(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d ]噻唑-6-基)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺

在反應瓶中加入1-(2-(苄氧基)乙基)-N -(4-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d ]噻唑-6-基)-4-甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吡咯-3-甲醯胺(300 mg, 0.514 mmol)、甲醇(20 mL)和鈀碳(60 mg, 10 mass%)，反應體系置於氫氣氣氛下室溫反應22 h。向體系中補加鈀碳(60 mg, 10 mass%)，升溫至50 ℃攪拌24 h。反應液經矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4/1-1/2)，再經石油醚/乙酸乙酯(20 mL/2 mL) 打漿1 h，抽濾，收集濾餅並在50 ℃下乾燥，得白色固體(100 mg, 39.42%)。

MS (ESI, pos.ion) m/z: 494.1 (M+1).

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): 7.84 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 2H), 7.58 (d,J = 15.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.403-7.38 (m, 2H), 3.85 – 3.67 (m, 4H), 3.67 (d,J = 2.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H).

¹⁹ F NMR (376 MHz, CDCl₃ ) δ (ppm): -60.97, -131.08.

實施例A 體外活性測試

實驗原理：

利用螢光素酶與底物結合發生化學發光反應的特性，將含有鹽皮質激素受體（MR）配體結合結構域（LBD）的Gal4 DNA結合結構域（DBD）融合的質粒及Gal4 UAS（上游啟動序列）控制下的螢火蟲螢光素酶報告基因質粒轉染人胚腎細胞（HEK293）。通過螢火蟲螢光素酶活性的高低判斷刺激前後鹽皮質激素受體活性的變化或不同刺激對鹽皮質激素受體活性的影響。同時，為了減少內在的變化因素對實驗準確度的影響，將帶有海腎螢光素酶基因的質粒作為對照質粒轉染細胞，提供轉錄活力的內對照，使測試結果不受實驗條件變化的干擾。

實驗方法：

1）胰蛋白酶消化後收集HEK293細胞並將細胞密度調整至500,000個/mL；

2）向細胞懸浮液中加入FuGENE HD轉染試劑；

3）將上述細胞懸浮液按照100 μL/孔接種至96孔細胞培養板中，37 ℃、5% CO₂ 條件下培養24小時；

4）將一系列濃度的待測化合物溶液及EC₈₀ 濃度的激動劑醛甾酮加入到各孔中，孵育18小時；

5）通過Promega雙重螢光素酶報告基因測試系統檢測螢火蟲及海腎螢光素酶信號。

結果處理：

1）得到螢火蟲螢光素酶信號（F）及海腎螢光素酶信號（R）後，使用海腎螢光素酶信號進行校正，即使用F/R值進行後續抑制率計算；

2）%抑制率= (Max-X) / (Max-Min) × 100%，其中Max為陽性對照孔F/R值，Min為陰性對照孔F/R值，X為不同濃度待測化合物孔F/R值；

3）通過GraphPrism 5.0作圖軟體進行IC₅₀ 計算。

實驗結果： [表3]本發明化合物的體外活性數據

實施例編號	MR IC₅₀ (nM)
實施例1	6.93
實施例2	3.4
實施例3	47.6
實施例5	21.5
實施例6	30.3
實施例7	84.5
實施例8	82.2

實驗結論：由表3的實驗結果可知，本發明實施例化合物具有良好的鹽皮質激素受體（MR）拮抗活性，其可作為有效的鹽皮質激素受體拮抗劑。

實施例B 本發明化合物的藥代動力學實驗

待測化合物溶液的配製：待測化合物用5% 二甲亞碸、60% PEG400和35% 生理鹽水配製成溶液，用於口服或靜脈注射給藥。

實施例B1 本發明化合物在比格犬體內的藥代動力學實驗

取8-10 kg比格犬，隨機分為兩組，分別口服給予待測化合物，劑量為5.0 mg/kg；給藥後按時間點0.0833，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，24.0， 32.0和48.0 小時采血。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下測定血漿樣品中待測化合物的濃度。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥代動力學參數。

實驗結果： [表4] 本發明化合物在比格犬體內的藥代動力學數據

測試化合物	T_max (h)	C_max (ng/mL)	AUC_INF (h*ng/mL)	T_1/2 (h)
CS-3150	2.33	1580	45600	20.3
實施例2	3.33	4690	145000	25.3

實驗結論：由表4資料可知，本發明化合物具有較好的體內藥代動力學性質，例如，相對於對照化合物CS-3150，本發明的實施例2化合物在比格犬體內表現出更高的暴露量、血藥濃度和較長的半衰期。

實施例B2 本發明化合物在食蟹猴體內的藥代動力學實驗

取3.0-3.5 kg雌性食蟹猴43隻，口服給予待測化合物，劑量為3 mg/kg；給藥後按時間點0.083， 0.25，0.5，1，2，4，6，8，24，32和48小時采血。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用AB SCIEX API 5000型LC-MS/MS，在MRM模式下測定血漿樣品中待測化合物的濃度。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNnonlin 6.3軟體非房室模型法計算藥代動力學參數。 [表5] 本發明化合物在食蟹猴體內的藥代動力學數據

測試化合物	T_max (h)	C_max (ng/ml)	AUC_INF (h*ng/ml)	T_1/2 (h)
CS-3150	1.67	741	8990	9.63
實施例2	5.3	1040	22000	13

結論：本發明化合物在食蟹猴體內具有良好的藥代動力學性質。具體地，相對於對照化合物CS-3150，本發明實施例2化合物具有更優異的藥代動力學性質，例如，更高的暴露量、血藥濃度和生物利用度。

實施例C 本發明化合物的體外光毒性實驗

待測化合物溶液的配製：待測化合物用二甲亞碸溶解後配置成10 mg/mL溶液，再以二甲亞碸按照2.15倍的倍數依次稀釋成不同濃度的溶液。

Balb/c 3T3細胞接種於96孔培養板，培養24小時後，棄去培養液，加入含有不同濃度的待測化合物或陽性對照品（鹽酸氯丙嗪，CPZ）、溶媒對照品的平衡鹽（HBSS）溶液。待測化合物各濃度和陽性對照品各2塊培養板，分別為光照（+UV）板和無光照（-UV）板。培養1小時後，將光照板置於光強度約為1.7 mw/cm² 的UVA條件下照射至光劑量達5.0 J/cm² ，無光照板於室溫避光條件下放置相同的時間。光照結束後，更換新鮮的培養液繼續培養18~22小時。培養結束前約3小時，培養液更換為含中性紅無血清的培養液。培養結束後，加入中性紅洗脫液，振盪後在540 nm下測定各孔的吸光度值（OD540）。計算細胞50%抑制濃度（IC₅₀ ）、光刺激因數（PIF）和/或平均光效應（MPE）。按照以下標準確定化合物的光毒性：PIF ＞ 5判斷為光毒性陽性；5 ＞ PIF ＞ 2判斷為可能有光毒性；2 ＞ PIF 判斷為無光毒性。 [表6] 本發明化合物的體外3T3細胞中性紅攝取光毒性試驗結果

供試品 / 對照品	IC₅₀ （μg/mL ）	PIF	MPE	光毒性
IC₅₀ _（-UV _）	IC₅₀ _（+UV _）
實施例2	63.815	49.565	1.289	-0.044	-
CPZ	36.695	0.982	37.381	0.368	+

結論：本發明實施例2化合物的體外光毒性測試結果如表6所示。由檢測結果可知，本發明實施例2化合物沒有體外光毒性。即，本發明實施例2化合物的毒性低，安全性高，成藥性更好。

本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。

儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

Claims

一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，
(I)，其中，R¹ 為C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述C_1-6 烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基；其中，所述C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基和5-10個原子組成的雜芳基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基和C_1-6鹵代烷基的取代基所取代； R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-6 烷基、-C(=O)OC_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_1-6 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基； R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基或C_1-6鹵代烷基； R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)C_1-6 烷基、-C(=O)OC_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(=O)C_1-6 烷基、-S(=O)₂ C_1-6 烷基、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OC_1-6 烷基、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基、C_1-6 烷氨基、C_3-6 環烷基、C_6-10 芳基、3-6個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基；或者 R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成C_3-6 碳環、C_6-10 芳環、3-6個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環，其中，所述C_3-6 碳環、C_6-10 芳環、3-6個原子組成的雜環和5-10個原子組成的雜芳環各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵代烷基、C_{1-6鹵代烷氧} 基和C_1-6 烷氨基的取代基所取代；各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、C_1-6 烷基或C_1-6鹵代烷基。
如請求項1所述的化合物，其中，R² 和R³ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基或二氟甲基； R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 和R⁷ 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)CH₃ 、-C(=O)OCH₃ 、-S-CH₃ 、-S(=O)CH₃ 、-S(=O)₂ CH₃ 、-S(=O)₂ CH₂ CH₃ 、-S(=O)₂ NR^b R^c 、-S(=O)₂ OCH₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；或者 R⁵ 、R⁶ 和與它們相連的碳原子一起形成環丁烯、環戊烯、環己烯、苯環、二氫呋喃、二氫噻唑、二氫咪唑、二氫吡唑、二氫惡唑、二氫吡咯、四氫吡啶、二氫-1,4-惡嗪、吡咯、吡啶、嘧啶或喹啉，其中，所述環丁烯、環戊烯、環己烯、苯環、二氫呋喃、二氫噻唑、二氫咪唑、二氫吡唑、二氫惡唑、二氫吡咯、四氫吡啶、二氫-1,4-惡嗪、吡咯、吡啶、嘧啶和喹啉各自獨立地未被取代或被1、2、3、4或5個選自 =O、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基和二甲氨基的取代基所取代；各R⁸ 、R^b 和R^c 獨立地為H、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基或2,2-二氟乙基。
如請求項1或2所述的化合物，其為式(Ia)所示的化合物或式(Ia)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，
(Ia)。
如請求項1至3任意一項所述的化合物，其中，R^2a 、R^2b 、R^2c 、R^2d 和R^2e 各自獨立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、-C(=O)CH₃ 、-C(=O)OCH₃ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基。
如請求項1至4任意一項所述的化合物，其為式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，
(IIa)。
如請求項1至5任意一項所述的化合物，其中，R¹ 為C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述C_1-4 烷基、C_3-6 環烷基、苯基、3-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_1-4 烷氧基和C_1-4 鹵代烷基的取代基所取代。
如請求項1至6任意一項所述的化合物，其中，R¹ 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基獨立任選地被1、2、3或4個R^a 所取代；各R^a 獨立地為D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二氟甲基、一氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、呱啶基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基和喹啉基獨立地未被取代或被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、OH、NH₂ 、SH、CN、NO₂ 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基和2,2-二氟乙基的取代基所取代。
如請求項1至7任意一項所述的化合物，其具有以下其中之一的結構或所述結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥：
(1)、
(2)、
(3)、
(4)、
(5)、
(6)、
(7)或
(8)。
一種藥物組合物，其包含請求項1至8任意一項所述的化合物；任選地，所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
如請求項9所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種其他活性成分，所述其他活性成分為ACE抑制劑、腎素抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β-受體阻斷劑、乙醯水楊酸、利尿劑、鈣拮抗劑、他汀類、洋地黃衍生物、鈣敏化劑、硝酸鹽或抗血栓形成劑。
如請求項1至8任意一項所述的化合物或請求項9至10任意一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於治療、預防或減輕患者如下疾病：醛甾酮過多症、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的後遺症、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病、糖尿病腎病、腎衰竭、纖維化或中風。
如請求項1至8任意一項所述的化合物或請求項9至10任意一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用作鹽皮質激素受體拮抗劑。