TW202126622A - 用於治療與ｓｔｉｎｇ活性相關之病狀的化合物及組合物 - Google Patents

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Abstract

本揭示案之特徵在於抑制（例如拮抗）干擾素基因刺激蛋白（STING）之化學實體（例如化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、及/或水合物、及/或共晶體、及/或藥物組合）。該等化學實體可用於例如治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案之特徵亦在於含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。

Description

用於治療與STING活性相關之病狀的化合物及組合物
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年10月3日申請之美國臨時申請案序列號62/910,160及2019年12月31日申請之美國臨時申請案序列號62/955,867的益處；各臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
本揭示案之特徵在於抑制（例如拮抗）干擾素基因刺激蛋白（STING）之化學實體（例如化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、及/或水合物、及/或共晶體、及/或前藥、及/或互變異構體、及/或藥物組合）。該等化學實體可用於例如治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案之特徵亦在於含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。
STING，亦稱為跨膜蛋白173（TMEM173）及MPYS/MITA/ERIS，係人體中由TMEM173基因編碼之一種蛋白質。已顯示STING在先天性免疫中起作用。當細胞感染細胞內病原體，諸如病毒、分枝桿菌及細胞內寄生蟲時，STING誘導產生I型干擾素。由STING介導之I型干擾素以自分泌及旁分泌方式保護受感染細胞及鄰近細胞免受局部感染。
STING路徑在介導胞質DNA之識別方面起到關鍵作用。在此情形下，STING係一種定位於內質網（ER）之跨膜蛋白，充當2',3'環狀GMP-AMP（下文為cGAMP）之第二信使受體，該cGAMP係在dsDNA結合之後由cGAS產生。此外，STING亦可用作細菌環狀二核苷酸（CDN）及小分子促效劑之主要模式識別受體。內源性或原核CDN之識別係經由STING之羧基末端結構域進行，該結構域面朝細胞溶質且建立由STING均二聚體形成之V形結合袋。配位體誘導之STING活化引起其再定位至高基氏體，此係促進STING與TBK1相互作用的一個必不可少之過程。此蛋白質複合物又經由轉錄因子IRF-3傳導信號以誘導I型干擾素（IFN）及其他共調節抗病毒因子。此外，亦顯示，STING引起NF-κB及MAP激酶活化。在信號轉導起始之後，STING迅速地降解，此係被認為對於終止炎症反應而言至關重要之步驟。
STING過度活化與一小類單基因性自發炎病狀，即所謂I型干擾素病變相關。此等疾病之實例包括稱為STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI）的臨床症候群，其係由TMEM173（STING之基因名稱）之功能獲得型突變引起。另外，STING涉及艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（Aicardi-Goutières Syndrome，AGS）及遺傳性狼瘡之發病。與SAVI相對，核酸代謝失調係AGS中連續先天性免疫活化之基礎。除此等遺傳病症之外，新出現的證據指明STING在諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及癌症之類眾多炎症相關病症中具有較為普遍的致病作用。因此，針對STING信號傳導路徑的基於小分子之藥理學干預措施在治療多種疾病方面具有巨大潛力。
本揭示案之特徵在於抑制（例如拮抗）干擾素基因刺激蛋白（STING）之化學實體（例如化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、及/或水合物、及/或共晶體、及/或前藥、及/或互變異構體、及/或藥物組合）。該等化學實體可用於例如治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案之特徵亦在於含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。
STING之「拮抗劑」包括在蛋白質層面上直接結合或修飾STING，由此例如藉由抑制、阻斷或阻止促效劑介導之反應，改變分佈或以其他方式降低STING之活性的化合物。STING拮抗劑包括干擾或抑制STING信號傳導之化學實體。
在一個態樣中，特徵在於式（I ）化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
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其中R1a 、 R1b 、 R1c 、 R1d 、 X1 、 X2 、 Q 、 A 及R6 可如本文中任何地方所定義；且 各
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獨立地為單鍵或雙鍵，條件為包含X1 及X2 之五員環為雜芳基（亦即X1 及X2 中之一或多個為獨立選擇之雜原子；且包含X1 及X2 之五員環為芳族（作為非限制性實例，該包含X1 及X2 之環可為吡咯））。
在一個態樣中，特徵在於式（I ）的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其前藥、或其互變異構體、或前述的任意組合。「前藥」是指可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化為本文所述之生物活性化合物（例如式（I ）化合物）的化合物。因此，術語「前藥」是指醫藥學上可接受之生物活性化合物之前體。在一些態樣中，前藥在投與個體時無活性，但例如藉由水解在活體內轉化為活性化合物。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優點（參見例如Bundgard, H., 《前藥的設計（Design of Prodrugs）》（1985）, 第7-9、21-24頁（Elsevier, Amsterdam）。關於前藥之論述提供於以下中：Higuchi, T.等人, 《前藥作為新型遞送系統（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）》, A.C.S. Symposium Series, 第14卷；及《藥物設計中之生物可逆性載劑（Bioreversible Carriers in Drug Design）》, 編輯Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，均以全文引用的方式併入本文中。
在一個態樣中，特徵在於包括本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一個態樣中，特徵在於用於抑制（例如拮抗）STING活性之方法，其包括使STING與本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）接觸。方法包括活體外方法，例如使包括一或多個含STING之細胞（例如先天性免疫細胞，例如肥大細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）及自然殺手細胞）的樣品與該化學實體接觸。方法亦可包括活體內方法；例如將該化學實體投與患有STING信號傳導增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的個體（例如人類）。
在一個態樣中，特徵在於治療藉由拮抗而STING改善之病狀、疾病或病症的方法，例如治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症的方法。該等方法包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）。
在另一態樣中，特徵在於治療癌症之方法，其包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所描述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）。
在另一態樣中，特徵在於治療其他STING相關病狀，例如I型干擾素病變（例如STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI））、艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）、遺傳性狼瘡及炎症相關病症，諸如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎的方法。該等方法包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）。
在另一態樣中，特徵在於抑制有需要之個體中STING依賴性I型干擾素之產生的方法，其包括向該個體投與有效量的本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）。
在另一態樣中，特徵在於治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的方法。該等方法包括向需要此類治療之個體投與有效量的本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）。
在另一態樣中，特徵在於治療方法，其包括向個體投與有效量的本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物）；其中該個體患有（或易患上）STING活化（例如信號傳導）增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展的疾病。
在另一態樣中，治療方法包括向個體投與本文所述之化學實體（例如本文中一般或特定描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或含有其之組合物），其中該化學實體係以有效治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的量投與，由此治療該疾病。
實施例可包括以下特徵中之一或多個。
化學實體可與一或多種額外治療劑及/或方案組合投與。舉例而言，方法可進一步包括投與一或多種（例如兩種、三種、四種、五種、六種或更多種）額外藥劑。
化學實體可與一或多種額外治療劑及/或方案組合投與，該一或多種額外治療劑及/或方案可用於治療其他STING相關病狀，例如I型干擾素病變（例如STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI））、艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）、遺傳性狼瘡及炎症相關病症，諸如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎。
化學實體可與一或多種額外癌症療法（例如手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法，或其組合；例如包括投與一或多種（例如兩種、三種、四種、五種、六種或更多種）額外化學治療劑之化學療法）組合投與。額外化學治療劑之非限制性實例係選自烷基化劑（例如順鉑（cisplatin）、卡鉑（carboplatin）、甲氮芥（mechlorethamine）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、異環磷醯胺（ifosfamide）及/或奧沙利鉑（oxaliplatin））；抗代謝物（例如硫唑嘌呤（azathioprine）及/或巰基嘌呤（mercaptopurine））；萜類（例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼（Vincristine）、長春鹼（Vinblastine）、長春瑞賓（Vinorelbine）及/或長春地辛（Vindesine）紫杉醇（Taxol）、太平洋紫杉醇（Pacllitaxel）及/或多烯紫杉醇（Docetaxel））；拓樸異構酶（例如I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼（camptothecins），諸如伊立替康（irinotecan）及/或拓朴替康（topotecan）；安吖啶（amsacrine）、依託泊苷（etoposide）、磷酸依託泊苷（etoposide phosphate）及/或替尼泊苷（teniposide）；細胞毒性抗生素（例如放射菌素（actinomycin）、蒽環黴素（anthracyclines）、小紅莓（doxorubicin）、道諾黴素（daunorubicin）、伐柔比星（valrubicin）、艾達黴素（idarubicin）、表柔比星（epirubicin）、博萊黴素（bleomycin）、普卡黴素（plicamycin）及/或絲裂黴素（mitomycin））；激素（例如促黃體激素釋放激素促效劑；例如來匹盧定（leuprolidine）、戈舍瑞林（goserelin）、曲普瑞林（triptorelin）、組胺瑞林（histrelin）、比卡魯胺（bicalutamide）、氟他胺（flutamide）及/或尼魯胺（nilutamide））；抗體（例如阿昔單抗（Abciximab）、阿達木單抗（Adalimumab）、阿侖單抗（Alemtuzumab）、阿利珠單抗（Atlizumab）、巴利昔單抗（Basiliximab）、貝利單抗（Belimumab）、貝伐單抗（Bevacizumab）、本妥昔單抗（Bretuximab vedotin）、康納單抗（Canakinumab）、西妥昔單抗（Cetuximab）、賽妥珠單抗（Ceertolizumab pegol）、達利珠單抗（Daclizumab）、德諾單抗（Denosumab）、艾庫組單抗（Eculizumab）、艾法珠單抗（Efalizumab）、吉妥珠單抗（Gemtuzumab）、戈利木單抗（Golimumab）、戈利木單抗（Golimumab）、替伊莫單抗（Ibritumomab tiuxetan）、英利昔單抗（Infliximab）、伊派利單抗（Ipilimumab）、莫羅單抗-CD3（Muromonab-CD3）、那他珠單抗（Natalizumab）、奧伐木單抗（Ofatumumab）、奧馬珠單抗（Omalizumab）、帕利珠單抗（Palivizumab）、帕尼單抗（Panitumuab）、蘭比珠單抗（Ranibizumab）、利妥昔單抗（Rituximab）、托西利單抗（Tocilizumab）、托西莫單抗（Tositumomab）及/或曲妥珠單抗（Trastuzumab））；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；以及靶向選自由以下組成之群組的免疫檢查點受體的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1 - PD-L2、介白素-2（IL-2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10、轉型生長因子-β（TGFβ）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3（TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白（LAG3）、MHC II類-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白（包括BTNL2）、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155（例如CTLA-4或PD1或PD-L1）。
個體可患有癌症；例如個體已進行及/或正在進行及/或即將進行一或多種癌症療法。
癌症之非限制性實例包含黑素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食管癌、大腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、威爾姆氏腫瘤（Wilm's tumor）或肝細胞癌。在某些實施例中，癌症可為難治性癌症。
化學實體可經腫瘤內投與。
該等方法可進一步包括鑑別個體。
其他實施例包括描述於實施方式及/或申請專利範圍中之實施例。另外的定義
為便於理解本文所闡述之揭示內容，下文定義許多額外術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係此項技術中熟知且常用之命名法及實驗室程序。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本揭示案所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。在本說明書通篇及附件中提到之專利、申請案、公開之申請案以及其他出版物各自以全文引用的方式併入本文中。
如本文所使用，術語「STING」意謂包括但不限於核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義及反義多核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源及/或直系同源STING分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種以及其活性片段。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對正治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
「API」係指活性醫藥成分。
如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與之化學實體的足夠量。結果包括減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望的改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。在任何個別情況下的適當「有效」量係使用任何適合技術，諸如劑量遞增研究來確定。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，就以下而言，各組分為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如《雷明頓 : 醫藥科學和實踐（ Remington : The Science and Practice of Pharmacy ）》 , 第 21 版 ; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；《藥物賦形劑手冊（ Handbook of Pharmaceutical Excipients ）》 , 第 6 版； Rowe等人編輯 ; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；《醫藥添加劑手冊（ Handbook of Pharmaceutical Additives ）》 , 第 3 版 ; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007；《醫藥預調配物及調配物（ Pharmaceutical Preformulation and Formulation ）》 , 第 2 版； Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺；N -甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸的鹽及其類似物。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文所述之化合物與鹼形成之鹽的實例包括以下：其與無機鹼，諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁之鹽；其與有機鹼，諸如甲胺、乙胺及乙醇胺之鹽；其與鹼性胺基酸，諸如離胺酸及鳥胺酸之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其具體實例為與以下形成之酸加成鹽：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所述之化合物與其他化學組分（在本文中通稱為「賦形劑」），諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於將化合物投與至生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括但不限於：經直腸、口服、經靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。
術語「個體」係指動物，包括（但不限於）靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體（諸如人類）時可互換使用。
在治療疾病或病症之情況下，術語「治療（Treat/treating/treatment）」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀有關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或一或多種其症狀之進展、擴散或惡化。「癌症治療」係指以下作用中之一或多者：（1）在一定程度上抑制腫瘤生長，包括（i）減緩及（ii）完全的生長阻滯；（2）減少腫瘤細胞數目；（3）維持腫瘤尺寸；（4）減小腫瘤尺寸；（5）抑制，包括（i）減少、（ii）減緩或（iii）完全防止腫瘤細胞浸潤於周邊器官中；（6）抑制，包括（i）減少、（ii）減緩或（iii）完全防止轉移；（7）增強抗腫瘤免疫反應，其可（i）維持腫瘤尺寸，（ii）減小腫瘤尺寸，（iii）減緩腫瘤生長，（iv）減少、減緩或防止侵襲及/或（8）在一定程度上減輕與病症相關之一或多種症狀的嚴重程度或數目。
術語「鹵基」係指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
術語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之飽和脂族直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，C1-10 指示基團可在其中具有1至10個（包括端點）碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。如在本文中使用之術語「飽和」意謂在組成碳原子與氫和/或如本文所定義之其他取代基所佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。
術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基置換之烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基（例如-OCH3 ）。
術語「伸烷基」係指二價烷基（例如-CH2 -）。
術語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。烯基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C2-6 指示基團可在其中具有2至6個（包括端點）碳原子。烯基可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈脂族烴鏈。炔基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C2-6 指示基團可在其中具有2至6個（包括端點）碳原子。炔基可未經取代或經一或多個取代基取代。
術語「芳基」係指6-20個碳之單環、雙環、三環或多環基團，其中該系統中之至少一個環係芳族環（例如6個碳之單環、10個碳之雙環或14個碳之三環芳環系統）；且其中每個環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有例如3至20個環碳，較佳地具有3至16個環碳，且更佳地具有3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之環狀飽和烴基，其中環烷基可視情況經取代。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠合及/或橋接環。融合/橋接環烷基之非限制性實例包括雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。環烷基亦包括螺環（例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似基團。如本文所使用，術語「飽和」意謂在組成碳原子之間僅存在單鍵。
如本文所使用，術語「環烯基」意謂具有3至20個環碳，較佳地具有3至16個環碳，且更佳地具有3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之部分不飽和環狀烴基，其中環烯基可視情況經取代。環烯基之實例包括（但不限於）環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。作為部分不飽和環狀烴基，環烯基可具有任何不飽和度，條件為環中存在一或多個雙鍵；環系統中之環均不為芳環；且環烯基總體上不完全飽和。環烯基可包括多個稠環及/或橋接環及/或螺環。
如本文所使用，術語「雜芳基」意謂具有5至20個環原子，或具有5、6、9、10或14個環原子且在環狀陣列中具有6、10或14個共用π電子之單環、雙環、三環或多環基團；其中該系統中之至少一個環係芳環，且該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子（但未必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基）。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡
Figure 02_image007
基、嘧啶基、噠
Figure 02_image007
基、三
Figure 02_image007
基、噻唑基苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡咯并[2,3-b ]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c ]吡啶基、吡唑并[3,4-b ]吡啶基、吡唑并[3,4-c ]吡啶基、吡唑并[4,3-c ]吡啶、吡唑并[4,3-b ]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己二烯、苯并[d ][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b ][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉等。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡
Figure 02_image007
基及嘧啶基。
術語「雜環基」係指具有3-16個環原子之單環、雙環、三環或多環飽和環系統（例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統），若為單環，則其具有1-3個雜原子；若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S（例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子），其中每個環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌
Figure 02_image007
基、吡咯啶基、二㗁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基及其類似基團。雜環基可包括多個稠合及橋接環。融合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似基團。雜環基亦包括螺環（例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似基團。如在本文中使用之術語「飽和」意謂在組成環原子與氫和/或如本文所定義之其他取代基所佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。
如本文所使用，術語「雜環烯基」意謂具有3-16個環原子之部分不飽和環系統（例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統），若為單環，則其具有1-3個雜原子；若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S（例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子），其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環烯基之實例包括但不限於四氫吡啶基、二氫吡
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基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。作為部分不飽和環狀基團，雜環烯基可具有任何不飽和度，條件為環中存在一或多個雙鍵，環系統中之環均不為芳環；且雜環烯基總體上不完全飽和。雜環烯基可包括多個稠環及/或橋接環及/或螺環。
如本文所使用，當描述環為「芳環」時，其意謂該環具有連續的離域π電子系統。通常，平面外π電子的數量對應於休克爾規則（Hückel rule）（4n + 2）。此類環之實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡
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、噠
Figure 02_image007
、吡啶酮、吡咯、吡唑、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑及其類似物。
如本文所使用，當描述環為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度（除了歸因於環本身之不飽和度；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵或三鍵），條件為該環非芳環。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似物。
為避免疑問，且除非另有說明，否則對於含有足以形成雙環或更高級環系統（例如三環、多環系統）數量之環原子的環及環系統（例如本文所述之芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基及其類似基團），應理解，此類環及環狀基團涵蓋具有稠環之環及環狀基團，包括其中稠合點位於以下各者上之環及環狀基團：（i）相鄰環原子（例如[x.x.0]環系統，其中0代表零原子橋（例如
Figure 02_image014
））；（ii）單環原子（螺-稠環系統）（例如
Figure 02_image016
），或（iii）環原子的連續陣列（所有橋長度均大於0的橋接環系統）（例如
Figure 02_image018
Figure 02_image020
）。
另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。作為一般實例而非限制，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括13 C及14 C。
此外，本文一般或特定揭示之化合物意欲包括所有互變異構形式。因此，舉例而言，含有以下部分之化合物：
Figure 02_image022
涵蓋含有以下部分之互變異構形式：
Figure 02_image024
。類似地，描述為視情況經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部分涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。
本文所述式之一些非限制性示例性化合物包括一或多個立體源碳原子。本揭示案提供立體異構體混合物之實例（例如對映異構體之外消旋及非外消旋混合物；非對映異構體、內消旋化合物之混合物）。本揭示案亦描述且舉例說明分離該等立體異構體混合物之各個組分的方法（例如解析外消旋混合物之對映異構體）。在某些情況下，使用切割及實心楔形三維表示以圖形方式描繪立體異構體。除非另有「（R ）」或「（S ）」標記指示，否則切割及實心楔形三維表示僅意欲傳達相對立體化學。同樣地，除非另有說明，否則反應流程顯示出外消旋混合物之解析，否則上述表示僅意欲傳達構成對映異構體以對映純形式（約98%ee或更高）解析，且不意欲揭示或暗示絕對組態與溶離順序之間存在任何關聯。
本發明之一或多個實施例的詳情闡述於附圖及以下實施方式中。本發明之其他特徵及優勢將自本說明書及附圖以及申請專利範圍顯而易知。
本揭示案之特徵在於抑制（例如拮抗）干擾素基因刺激蛋白（STING）之化學實體（例如化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、及/或水合物、及/或共晶體、及/或前藥、及/或互變異構體、及/或藥物組合）。該等化學實體可用於例如治療STING活化（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案之特徵亦在於含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。式 I 化合物
在一個態樣中，特徵在於式（I ）化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image026
式 I 其中：X1 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR2 及CR5 ；X2 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR4 及CR5 ； 各
Figure 02_image028
獨立地為單鍵或雙鍵，條件為包含X1 及X2 之五員環為雜芳基；且 6員環
Figure 02_image030
為芳族；Q-A 係根據以下（A ）或（B ）定義： （A ）Q 係選自由以下組成之群：NH及N(C1-6 烷基)，其中C1-6 烷基視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代；且A 為：（ i ） -(YA1 ) n -YA2 ，其中： ●n 為0或1； ●YA1 為視情況經1-6個各獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 伸烷基： o      側氧基； oRa ； o      視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及 o      5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；或 ●YA1 為-YA3 -YA4 -YA5 ，其經由YA3 連接至Q ，其中： oYA3 為視情況經1-2個各獨立地選自由側氧基及Ra 組成之群之取代基取代之C1-3 伸烷基； oYA4 為-O-、-NH-、-N(C1-6 烷基)-或-S-；且 oYA5 為一鍵或視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-3 伸烷基；且 ●YA2 為： （a ）    C3-20 環烷基或C3-20 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代， （b ）    視情況經1-4個Rc 取代之C6-20 芳基； （c ）    5-20個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；或 （d ）    3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代， 或 （ii ）-Z1 -Z2 -Z3 ，其中： ●Z1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-3 伸烷基； ●Z2 為-N(H)-、-N(Rd )-、-O-或-S-；且 ●Z3 為視情況經1-4個Ra 取代之C2-7 烷基； 或 （iii ）視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-20 烷基， 或 （B ）Q 及A 一起形成：
Figure 02_image032
；且E 為3-16個環原子之環，其中0-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子（除已存在之氮原子以外）：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-NRe Rf ；-OH；側氧基；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )；或R1a 及R1b 、R1b 及R1c 、或R1c 及R1d 連同連接其之原子一起形成3-10個環原子之環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ；且其中該環視情況經1-4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、-OH、NRe Rf 、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基， 出現之各R2 獨立地選自由以下組成之群： （i ）視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基； （ii ）C3-6 環烷基或C3-6 環烯基； （iii ）3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （iv ）C6-10 芳基； （v ）5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （vi ）-C(O)(C1-4 烷基)； （vii ）-C(O)O(C1-4 烷基)； （viii ）-CON(R ' )(R '' )； （ix ）-S(O)1-2 (NR ' R '' )； （x ）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)； （xi ）-OH； （xii ）C1-4 烷氧基；及 （xiii ）H；R4 係選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；R5 係選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C1-4 烷基；-C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；R6 係選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；-OH；C1-4 烷氧基；C(=O)H；C(=O)(C1-4 烷基)；視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-OH；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Rb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及-L1 -L2 -Rh ； 出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；側氧基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)或-S(O)1-2 (C1-4 鹵烷基)；-NRe Rf ；-OH；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基或-C1-4 硫代鹵烷氧基；-NO2 ；-SF5 ；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R ' )(R '' )；及-L1 -L2 -Rh ；Rd 係選自由以下組成之群：視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代的C1-6 烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基； 出現之各Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6 烷基；C1-6 鹵烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基；或Re 及Rf 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至Re 及Rf 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(Rd )、NH、O及S組成之群； -L1 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L2 為-O-、-N(H)-、-N(C1-3 烷基)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Rh 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； -L3 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L4 為-O-、-N(H)-、-N(C1-3 烷基)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Ri 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；且 出現之各R ' 及R '' 獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基、視情況經1-2個選自由鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基組成之群之取代基取代的C6-10 芳基、及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OH、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或R ' 及R '' 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至R ' 及R '' 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(H)、N(C1-6 烷基)、O及S組成之群。
在一個態樣中，特徵在於式（I ）化合物，其醫藥學上可接受之鹽，或其互變異構體：
Figure 02_image034
式 I 其中：X1 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR2 及CR5 ；X2 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR4 及CR5 ； 各
Figure 02_image036
獨立地為單鍵或雙鍵，條件為包含X1 及X2 之五員環為雜芳基；且 6員環為芳族：
Figure 02_image038
；Q-A 係根據以下（A ）或（B ）定義： （A ）Q 係選自由以下組成之群：NH及N(C1-6 烷基)，其中該C1-6 烷基視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代；且A 為：（ i ） -(YA1 ) n -YA2 ，其中： ●n 為0或1； ●YA1 為視情況經1-6個各獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 伸烷基： oRa ； o      視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及 o      5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；且 ●YA1 為-YA3 -YA4 -YA5 ，其經由YA3 連接至Q ，其中： oYA3 為視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-3 伸烷基； oYA4 為-O-、-NH-或-S-；且 oYA5 為一鍵或視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-3 伸烷基；且 ●YA2 為： （a ）    C3-20 環烷基或C3-20 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代， （b ）    C6-20 芳基，其視情況經1-4個Rc 取代； （c ）    5-20個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；或 （d ）    3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代， 或 （ii ）-Z1 -Z2 -Z3 ，其中： ●Z1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-3 伸烷基； ●Z2 為-N(H)-、-N(Rd )-、-O-或-S-；且 ●Z3 為視情況經1-4個Ra 取代之C2-7 烷基； 或 （iii ）視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-20 烷基， 或 （B ）Q 及A 一起形成：
Figure 02_image040
；且E 為3-16個環原子之環，其中0-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子（除已存在之氮原子以外）：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群： H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-NRe Rf ；-OH；側氧基；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )；或R1a 及R1b 、R1b 及R1c 、或R1c 及R1d 連同連接其之原子一起形成3-10個環原子之環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ；且其中該環視情況經1-4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、-OH、NRe Rf 、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基， 出現之各R2 獨立地選自由以下組成之群： （i ）視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基； （ii ）C3-6 環烷基或C3-6 環烯基； （iii ）3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （iv ）C6-10 芳基； （v ）5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （vi ）-C(O)(C1-4 烷基)； （vii ）-C(O)O(C1-4 烷基)； （viii ）-CON(R ' )(R '' )； （ix ）-S(O)1-2 (NR ' R '' )； （x ）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)； （xi ）-OH； （xii ）C1-4 烷氧基；及 （xiii ）H；R4 係選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；R5 係選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C1-4 烷基；-C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；R6 係選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；-OH；C1-4 烷氧基；C(=O)H；C(=O)(C1-4 烷基)；視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-OH；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Rb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及-L1 -L2 -Rh ； 出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群： （A ）鹵基；（B ）氰基；（c）視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；（d）C2-6 烯基；（e）C2-6 炔基；（g）視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷氧基；（h）C1-4 鹵烷氧基；（i）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)或-S(O)1-2 (C1-4 鹵烷基)；（j）-NRe Rf ；（k）-OH；（l）-S(O)1-2 (NR ' R '' )；（m）-C1-4 硫代烷氧基或-C1-4 硫代鹵烷氧基；（n）-NO2 ；（o）-SF5 ；（p）-C(=O)(C1-10 烷基)；（q）-C(=O)O(C1-4 烷基)；（r）-C(=O)OH；（s）-C(=O)N(R ' )(R '' )；及（t）-L1 -L2 -Rh ；Rd 係選自由以下組成之群：視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代的C1-6 烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基； 出現之各Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6 烷基；C1-6 鹵烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基；或Re 及Rf 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至Re 及Rf 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(Rd )、NH、O及S組成之群； -L1 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L2 為-O-、-N(H)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Rh 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（在某些實施例中，條件為當Rh 為各自視情況經1-4個取代基獨立選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基或C3-6 環烯基時，-L1 為一鍵，或-L2 為-O-、-N(H)-或-S-）； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； -L3 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L4 為-O-、-N(H)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Ri 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（在某些實施例中，條件為當Ri 為各自視情況經1-4個取代基獨立選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基或C3-6 環烯基時，-L1 為一鍵，或-L2 為-O-、-N(H)-或-S-）； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；且 出現之各R ' 及R '' 獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基、視情況經1-2個選自由鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基組成之群之取代基取代的C6-10 芳基、及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OH、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或R ' 及R '' 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至R ' 及R '' 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(H)、N(C1 -6 烷基)、O及S組成之群。
在一個態樣中，特徵在於式（I ）化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image042
式 I 或其醫藥學上可接受之鹽或其互變異構體，其中：X1 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR2 及CR5 ；X2 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR4 及CR5 ； 各
Figure 02_image044
獨立地為單鍵或雙鍵，條件為包含X1 及X2 之五員環為雜芳基；且 6員環為芳族：
Figure 02_image046
；Q-A 係根據以下（A ）或（B ）定義： （A ）Q 係選自由以下組成之群：NH及N(C1-6 烷基)，其中該C1-6 烷基視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代；且A 為：（ i ） -(YA1 ) n -YA2 ，其中： ●n 為0或1； ●YA1 為視情況經1-6個各獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 伸烷基： oRa ； o      視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及 o      5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；且 ●YA2 為： （a ）    C3-20 環烷基或C3-20 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代， （b ）    C6-20 芳基，其視情況經1-4個Rc 取代； （c ）    5-20個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；或 （d ）    3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代， 或 （ii ）-Z1 -Z2 -Z3 ，其中： ●Z1 為C1-3 伸烷基，其視情況經1-4個Ra 取代； ●Z2 為-N(H)-、-N(Rd )-、-O-或-S-；且 ●Z3 為C2-7 烷基，其視情況經1-4個Ra 取代； 或 （iii ）C1-10 烷基，其視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代， 或 （B ）Q 及A 一起形成：
Figure 02_image048
；且E 為3-16個環原子之環，其中0-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群之雜原子（除存在之氮原子以外）：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群： H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-NRe Rf ；-OH；側氧基；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )；或R1a 及R1b 、R1b 及R1c 、或R1c 及R1d 連同連接其之原子一起形成3-10個環原子之環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ；且其中該環視情況經1-4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、-OH、NRe Rf 、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基， 出現之各R2 獨立地選自由以下組成之群： （i ）視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基； （ii ）C3-6 環烷基或C3-6 環烯基； （iii ）3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （iv ）C6-10 芳基； （v ）5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （vi ）-C(O)(C1-4 烷基)； （vii ）-C(O)O(C1-4 烷基)； （viii ）-CON(R ' )(R '' )； （ix ）-S(O)1-2 (NR ' R '' )； （x ）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)； （xi ）-OH； （xii ）C1-4 烷氧基；及 （xiii ）H；R4 係選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；R5 係選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C1-4 烷基；-C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；R6 係選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；-OH；C1-4 烷氧基；C(=O)H；C(=O)(C1-4 烷基)；視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-OH；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Rb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及-L1 -L2 -Rh ； 出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群： （a）鹵基；（b）氰基；（c）視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；（d）C2-6 烯基；（e）C2-6 炔基；（g）C1-4 烷氧基；（h）C1-4 鹵烷氧基；（i）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；（j）-NRe Rf ；（k）-OH；（l）-S(O)1-2 (NR ' R '' )；（m）-C1-4 硫代烷氧基；（n）-NO2 ；（o）-C(=O)(C1-10 烷基)；（p）-C(=O)O(C1-4 烷基)；（q）-C(=O)OH；（r）-C(=O)N(R ' )(R '' )；及（s）-L1 -L2 -Rh ；Rd 係選自由以下組成之群：視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代之C1-6 烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；- S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基； 出現之各Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6 烷基；C1-6 鹵烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基；或Re 及Rf 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：H及C1-3 烷基；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至Re 及Rf 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(Rd )、NH、O及S組成之群； -L1 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L2 為-O-、-N(H)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Rh 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（在某些實施例中，條件為當Rh 為各自視情況經1-4個取代基獨立選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基或C3-6 環烯基時，-L1 為一鍵，或-L2 為-O-、-N(H)-或-S-）； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； -L3 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L4 為-O-、-N(H)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Ri 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（在某些實施例中，條件為當Ri 為各自視情況經1-4個取代基獨立選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基或C3-6 環烯基時，-L1 為一鍵，或-L2 為-O-、-N(H)-或-S-）； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；且 出現之各R ' 及R '' 獨立地選自由以下組成之群：H、-OH；C1-4 烷基、視情況經1-2個選自由鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基組成之群之取代基取代的C6-10 芳基、及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OH、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或R ' 及R '' 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：H及C1-3 烷基；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至R ' 及R '' 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(H)、N(C1 -6 烷基)、O及S組成之群。
實施例可包括下面及/或申請專利範圍中描述之特徵中的任一個或多個。變數 X1 及 X2
在一些實施例中，X1 為NR2 。在此等實施例中之某些中，X1 為NH。
在一些實施例中，X2 為CR5 。在此等實施例中之某些中，X2 為CH。在其他實施例中，R5 不為H。
在某些實施例中，X1 為NR2 ；且X2 為CR5 。
在某些實施例中，X1 為NH；且X2 為CH。
Figure 02_image050
部分
在一些實施例中，
Figure 02_image052
部分為
Figure 02_image054
。在某些實施例中，
Figure 02_image056
部分為
Figure 02_image058
。X1 、 X2 及
Figure 02_image060
部分之非限制性組合
在某些實施例中，化合物為式（ I-a ） 化合物：
Figure 02_image062
。
在此等實施例中之某些中，化合物具有式（ I-a1 ） ：
Figure 02_image064
（例如
Figure 02_image066
）。
在式（ I-a ） 之某些實施例中，化合物具有式（ I-a2 ） ：
Figure 02_image068
。
在式（ I-a ） 之某些實施例中，化合物具有式（ I-a3 ） 或（ I-a4 ） ：
Figure 02_image070
。
在某些實施例中，化合物為式（ I-a5 ） 化合物：
Figure 02_image072
。
在式（ I-a ） 之某些實施例中（例如當化合物具有式（ I-a1 ） 、（ I-a2 ） 、（ I-a3 ） 、（ I-a4 ） 或（ I-a5 ） 時），R2 為H；且R5 為H。變數 R1a 、 R1b 、 R1c 及 R1d
在一些實施例中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )。
在某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之0-3個（例如0、1、2或3個）不為H；且R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之剩餘各者為H。
在某些實施例中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自為H。
在某些其他實施例中，出現之1-2個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 不為H（例如R1b 及/或R1c 不為H）。作為前述實施例之非限制性實例，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之兩個不為H（例如R1b 及R1c 不為H）。
在某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2個係選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )。
在某些實施例中，出現之1-2個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為鹵基（例如F或Cl（例如F））。在某些實施例中，出現之2個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為鹵基（例如-F）。在某些實施例中，出現之一個R1a 、R1b 、R1c 及R1d 為鹵基（例如-F、-Cl或-Br）。
在某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者為-L3 -L4 -Ri 。 在此等實施例中之某些中，L3 為一鍵；及/或L4 為一鍵。作為非限制性實例，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者為Ri （例如Ri 為5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或Ri 為C6-10 芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基）。
在某些實施例中，出現之一個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為-L3 -L4 -Ri ，諸如R1b 為-L3 -L4 -Ri ；且出現之R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之剩餘各者為H。在此等實施例中之某些中，-L3 為一鍵；及/或-L4 為一鍵。
在某些前述實施例中，-Ri 係選自由以下組成之群： ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。
在此等實施例中之某些中，-Ri 係選自由以下組成之群： ●  5-6個環原子之雜芳基（例如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。
在某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者（諸如R1b ）選自由以下組成之群： ●  5-6個環原子之雜芳基（諸如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image074
）；且 ●  苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image076
）。在此等實施例中之某些中，各剩餘R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為H。變數 R2 、 R5 及 R6
在一些實施例中，R2 為H。
在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群： 3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ；且 5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 。
在某些實施例中，R2 為3-10個（例如3、4、5、6、7、8、9或10個）環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 。在此等實施例中之某些中，R2 為4-6個（例如4、5或6個）環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 。作為非限制性實例，R2 可為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌
Figure 02_image007
基、嗎啉基或哌啶基（例如R2 可為哌啶基，諸如哌啶-4-基）。
在某些實施例中，R2 為5-10個（例如5、6、7、8、9或10個）環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 。在此等實施例中之某些中，R2 為5-10個（例如5或6個）環原子之雜芳基，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 。作為非限制性實例，R2 可為吡啶基、嘧啶基或吡唑基（例如R2 可為吡唑基，諸如吡唑-4-基）。
在一些實施例中，R5 為H或鹵基。在某些實施例中，R5 為H。
在一些實施例中，R6 為H。變數 Q-A
在一些實施例中，Q-A 係根據（A ）定義。
在一些實施例中，Q 為NH。在一些其他實施例中，Q 為N(C1-3 烷基)（例如NMe或NEt）。
在一些實施例中，A 為-(YA1 ) n -YA2 。在此等實施例中之某些中，n 為0。
在某些其他實施例中（當A 為-(YA1 ) n -YA2 時），n 為1。在此等實施例中之某些中，YA1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-6 伸烷基。
在此等實施例中之某些中，YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CF3 )-、-CH2 CH(OH)-、
Figure 02_image079
Figure 02_image081
（例如YA1 為CH2 ）。
在此等實施例中之某些中，YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CF3 )-、-CH2 CH(OH)-、
Figure 02_image083
（例如YA1 為CH2 ）。作為前述實施例之非限制性實例，YA1 可為-CH2 -或-CH2 CH2 -。
作為非限制性實例，YA1 可為-CH2 -。作為另一個非限制性實例，YA1 可為
Figure 02_image085
或-CH2 CH2 -。作為另一個非限制性實例，YA1 可為
Figure 02_image087
。
在某些實施例中，YA1 為YA3 -YA4 -YA5 。在此等實施例中之某些中，YA3 為C2-3 伸烷基；及/或YA4 為-O-；及/或YA5 為一鍵。作為非限制性實例，YA1 可為
Figure 02_image089
。
在某些實施例中，YA2 為視情況經1-3個Rc 取代之C6-10 芳基。
在此等實施例中之某些中，YA2 為視情況經1-3個Rc 取代之C6 芳基。
在某些實施例中，YA2 為經1-3個Rc 取代之C6 芳基。
在某些實施例中，YA2 為經1-3個Rc 取代之苯基，其中一個Rc 在與YA1 之附接點對位的環碳上。
在某些實施例中，YA2 為經1-3個Rc 取代之苯基，其中1-2個Rc 在與YA1 之附接點間位的環碳上。
在某些實施例中，YA2 為經1-3個Rc 取代之苯基，其中1-2個Rc 在與YA1 之附接點鄰位的環碳上。
在某些其他實施例中，YA2 為未經取代之苯基。
在某些實施例中，YA2 為C7-10 雙環芳基，其視情況經1-3個Rc 取代（例如YA2 為萘基（例如
Figure 02_image091
）、茚烷基（例如
Figure 02_image093
）或四氫萘基，各自視情況經1-3個Rc 取代）。
在某些實施例中，YA2 為5-14個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。
在某些前述實施例中，YA2 為6個環原子之雜芳基（例如吡啶基或嘧啶基（例如吡啶基）），其中1-2個環原子為環氮原子，且其中該雜芳基環視情況經1-3個獨立選擇之Rc 取代。
在某些前述實施例中，YA2 為6個環原子之雜芳基（例如吡啶基或嘧啶基（例如吡啶基）），YA2 經1-3個獨立選擇之Rc 取代；且出現之一個Rc 在與YA1 之附接點對位的環碳原子上（例如
Figure 02_image095
）。
在某些前述實施例中，YA2 為6個環原子之雜芳基（例如吡啶基或嘧啶基（例如吡啶基）），YA2 經1-3個獨立選擇之Rc 取代；且出現之一個Rc 在與YA1 之附接點間位的環碳原子上。
在某些實施例中，YA2 為7-14個（例如9-12個（例如9、10、11或12個））環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。
在此等實施例中之某些中，YA2 為9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。
作為前述實施例之非限制性實例，YA2 可為10個環原子之雙環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 （例如
Figure 02_image097
Figure 02_image099
)且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。
在某些前述實施例中（其中YA2 為如上所述之芳基或雜芳基），出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-NRe Rf ；-C1-4 硫代烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)(OH)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；及-L1 -L2 -Rh 。
在某些實施例中，出現之一個Rc 為鹵基（例如F或Cl（例如Cl））。
在某些實施例中，出現之一個Rc 為C2-6 炔基（例如
Figure 02_image101
）。在某些實施例中，出現之一個Rc 為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基（例如OCF3 ）。在某些實施例中，出現之一個Rc 為SF5 。在某些實施例中，出現之一個Rc 為S(O)2 (C1-4 鹵烷基)（例如S(O)2 CF3 ）。在某些實施例中，出現之一個Rc 為C1-4 硫代鹵烷氧基（例如SCF3 ）。
在某些實施例中，出現之一個Rc 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。
在某些實施例中，出現之一個Rc 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ）。作為非限制性實例，出現之一個Rc 可為乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）或辛基（例如正辛基）。
在某些實施例中（當出現之一個Rc 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基時），出現之Rc 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。在此等實施例中之某些中，出現之各Ra 獨立地選自鹵基、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基。作為非限制性實例，出現之各Ra 為鹵基（例如F）。在某些實施例中（例如當出現之一個Rc 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基時），出現之Rc 為CF3 。
在某些實施例中，出現之一個Rc 為-L1 -L2 -Rh 。在此等實施例中之某些中，L1 為一鍵及/或L2 為一鍵。
在某些實施例中（當出現之一個Rc 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基。
在某些實施例中（當出現之一個Rc 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基（例如
Figure 02_image103
）。
在某些實施例中（當出現之一個Rc 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-10個（例如5-6個）環原子，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。作為前述實施例之非限制性實例，Rh 可為
Figure 02_image105
。作為另一個非限制性實例，Rh 可為
Figure 02_image107
。
在某些實施例中（當出現之一個Rc 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。在此等實施例中之某些中，Rh 為C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。作為非限制性實例，Rh 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image109
。
在Rc 之多個前述實施例中之任一個中，出現之各剩餘Rc 為C1-6 烷基或鹵基。
在某些實施例中，YA2 為單環C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代。
在某些實施例中，YA2 為C3 -6 （例如C3 、C5 或C6 ）環烷基或C3 -6 （例如C3 、C5 或C6 ）環烯基，各自經1-4個（例如1-2個）Rb 取代。在此等實施例中之某些中，YA2 為經1-4個（例如1-2個）Rb 取代之C3 -6 （例如C3 、C5 或C6 ）環烷基（例如YA2 為環丙基、環戊基或環己基，各自視情況經1-2個Rb 取代）。
在某些實施例中，YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之環己基。
在某些實施例中（當YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之環己基時），出現之一個Rb 在與YA1 之附接點對位的環碳原子上；或出現之一個Rb 在與YA1 之附接點間位的環碳原子上。例如，YA2 可為
Figure 02_image111
，諸如
Figure 02_image113
。
在某些實施例中（當YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之環己基時），出現之兩個Rb 在與YA1 之附接點對位的環碳原子上；或出現之兩個Rb 在與YA1 之附接點間位的環碳原子上。
在某些其他實施例中，YA2 為未經取代之環己基。
在某些實施例中，YA2 為經1-2個Rb 取代之環丁基，諸如其中YA2 為
Figure 02_image115
。
在某些實施例中，YA2 為經1-2個Rb 取代之環丙基。作為非限制性實例，YA2 可為經-L1 -L2 -Rh 取代之環丙基（例如
Figure 02_image117
）。再舉一例，YA2 可為
Figure 02_image119
。
在某些實施例中，YA2 為雙環、三環或多環C7-20 環烷基或C7-20 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代。在某些實施例中，YA2 為雙環、三環或多環C7-12 環烷基或C7-12 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代。在某些實施例中，YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之雙環C7-8 環烷基。在某些實施例中，YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之雙環、三環或多環C9-12 環烷基。
在某些實施例中，YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之螺雙環C7-12 環烷基（例如螺[5.5]十一碳烷基（例如
Figure 02_image121
)或螺[2.5]辛烷基（例如
Figure 02_image123
））。
在此等實施例中之某些中，YA2 係選自由以下組成之群：螺[5.5]十一碳烷基（例如
Figure 02_image125
）、雙環[2.2.1]庚-2-烯基（例如
Figure 02_image127
）、雙環[2.2.1]庚烷基（例如
Figure 02_image129
）、螺[2.5]辛烷基（例如
Figure 02_image131
）及金剛烷基（例如
Figure 02_image133
）。舉例而言，YA2 可為
Figure 02_image135
。
在某些實施例中，YA2 為3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-3個獨立選擇之Rb 取代。
在某些實施例中，YA2 為4-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-2個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-3個獨立選擇之Rb 取代。
在某些實施例中，YA2 為5-7個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-2個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-3個獨立選擇之Rb 取代。
作為非限制性實例，YA2 可為
Figure 02_image137
。
在某些實施例中，YA2 之出現之各Rb 取代基獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-F；-Cl；-Br；氰基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；側氧基；氰基；及-L1 -L2 -Rh 。
在此等實施例中之某些中，YA2 之出現之一個Rb 取代基為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。
在此等實施例中之某些中，YA2 之出現之一個Rb 取代基為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ）。作為前述實施例之非限制性實例，出現之一個Rb 取代基YA2 之可為乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基；或第二丁基；或第三丁基；或異丁基）或辛基（例如正辛基）。
在某些實施例中，YA2 之出現之一個Rb 取代基為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。在此等實施例中之某些中，出現之各Ra 獨立地選自鹵基、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基。舉例而言，出現之一或多個Ra 可為獨立選擇之鹵基（可為相同或不同之鹵素）；例如氟，且Rb 可為CF3 或-CF2 CH3 。
在某些實施例中，YA2 之出現之一個Rb 取代基為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。
在某些實施例中，YA2 之出現之一個Rb 取代基為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image139
）。
在某些實施例中，出現之一個Rb 為-F或-Cl（例如-F）。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image141
；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image143
；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image145
；Q1 及Q2 中之一者為N；Q1 及Q2 中之另一者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image147
；Q1 、Q2 、 Q3 及Q4 中之一者為N；Q1 、Q2 、Q3 及Q4 中之剩餘各者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc 。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image149
Figure 02_image151
時），RcA 係選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-NRe Rf ；-C1-4 硫代烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)(OH)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；及-L1 -L2 -Rh 。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image153
Figure 02_image155
時），RcA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）或辛基（例如正辛基）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image157
Figure 02_image159
時），RcA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如出現之各Ra 獨立地選自鹵基、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）。在此等實施例中之某些中，RcA 為經1-6個獨立選擇之鹵素取代之C1-10 烷基（例如RcA 為CF3 ）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image161
Figure 02_image163
時），RcA 為C2-6 炔基（例如
Figure 02_image165
）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image167
Figure 02_image169
時），RcA 為C1-4 鹵烷氧基（例如-OCF3 或
Figure 02_image171
）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image173
Figure 02_image175
時），RcA 為-L1 -L2 -Rh 。
在此等實施例中之某些中，-L1 為一鍵。在某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），-L2 為一鍵。
在某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基，諸如視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基（例如
Figure 02_image177
）。
在某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-10個（例如5-6個）環原子，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基，諸如
Figure 02_image179
。
在某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為C3-8 （例如C3-6 ）環烷基或C3-8 （例如C3-6 ）環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如Rh 為環己基）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image181
Figure 02_image183
時），n1 為0。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image185
Figure 02_image187
時），n1 為1或2（例如1）。在此等實施例中之某些中，出現之各RcB 獨立地為鹵基或C1-3 烷基（例如鹵基）。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image189
，其中Q5 為N或CH；m1 及m2 獨立地為0、1或2；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。
在此等實施例中之某些中，Q5 為CH。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image191
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image193
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image195
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image197
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。
在某些實施例中，YA2 為
Figure 02_image199
；且Q5 為N。在此等實施例中之某些中，YA2 為
Figure 02_image201
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image203
時），RbA 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image205
時），RbA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基；或第二丁基；或第三丁基；或異丁基）或辛基（例如正辛基）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image207
時），RbA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如各Ra 係選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）（例如RbA 為CF3 或-CF2 CH3 ）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image209
時），RbA 為-F或-Cl。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image211
Figure 02_image213
時），RbA 為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。在此等實施例中之某些中，RbA 為-Rh 、-O-Rh 或-CH2 -Rh 。在某些前述實施例中，Rh 選自由以下組成之群：
Rh 為6個環原子之雜芳基，其中1-2個環原子為環氮原子且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及
視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image215
時），RbA 為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image217
時），RbA 為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image219
）。
在某些實施例中（當YA2 為
Figure 02_image221
時），n2 為0。
在某些其他實施例中，n2 為1或2。在此等實施例中之某些中，出現之各RbB 係選自由以下組成之群：-F、-Cl及C1-3 烷基。
A 之非限制性實例包括：
Figure 02_image223
A 之進一步非限制性實例包括：
Figure 02_image225
A 之進一步非限制性實例包括：
Figure 02_image227
在一些實施例中，Q-A 如根據（B ）定義。
在某些實施例中，E 為3-16個環原子之飽和或部分不飽和環，其中0-3個環原子為雜原子（除存在之氮原子以外），各獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中環之該碳部分視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代。
在某些實施例中，E 為5-8個環原子之環，其中除存在之氮原子外，0-3個額外環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代（例如E 為視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代之哌啶基（例如E 為
Figure 02_image229
，其中Rb 為C1-6 烷基））。作為非限制性實例，E 可為
Figure 02_image231
。非限制性組合
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image233
， 其中n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image235
， 其中n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image237
， 其中Q1 及Q2 中之一者為N；Q1 及Q2 中之另一者為CH；n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image239
， 其中Q1 、Q2 、 Q3 及Q4 中之一者為N；Q1 、Q2 、Q3 、Q4 中之剩餘各者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image241
， 其中B1 係選自由以下組成之群： （a）7-14個（例如9-12個（例如9、10、11或12個））環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；及 （b）C7-10 雙環芳基，其視情況經1-3個Rc 取代； 且R7 為H或C1-4 烷基。
在式(I-5) 之某些實施例中，B1 為9-10個（例如10個）環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。
作為前述實施例之非限制性實例，B1 可為
Figure 02_image243
。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RcA 係選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-NRe Rf ；-C1-4 硫代烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)(OH)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；及-L1 -L2 -Rh 。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RcA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）或辛基（例如正辛基）。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RcA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如出現之各Ra 獨立地選自鹵基、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）。在此等實施例中之某些中，RcA 為經1-6個獨立選擇之鹵素取代之C1-10 烷基（例如RcA 為CF3 ）。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RcA 為C2-6 炔基（例如
Figure 02_image245
）。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RcA 為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RcA 為-L1 -L2 -Rh 。在此等實施例中之某些中，-L1 為一鍵。在某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），-L2 為一鍵。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基，諸如視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基（例如
Figure 02_image247
）。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-10個（例如5-6個）環原子，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基，諸如
Figure 02_image249
。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中（當RcA 為-L1 -L2 -Rh 時），Rh 為C3-8 （例如C3-6 ）環烷基或C3-8 （例如C3-6 ）環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如Rh 為環己基）。
在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 及（ I-4 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，n1 為0。
在某些其他實施例中，n1 為1或2（例如1）。在此等實施例中之某些中，出現之各RcB 獨立地為鹵基或C1-3 烷基（例如鹵基）。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image251
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image253
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image255
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image257
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image259
， 其中B2 係選自由以下組成之群： 雙環、三環或多環C7-20 （例如C7-12 ）環烷基或C7-20 （例如C7-12 ）環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代；及 8-16個環原子之雙環、三環或多環雜環基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代；R7 為H或C1-4 烷基。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image261
， 其中B2 為：雙環、三環或多環C7-20 環烷基或C7-20 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代；且R7 為H或C1-4 烷基。
在此等實施例中之某些中，B2 為：雙環、三環或多環C7-12 環烷基或C7-12 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代。
在某些實施例中，B2 為視情況經1-2個Rb 取代之雙環C7-8 環烷基。
在某些實施例中，B2 為視情況經1-2個Rb 取代之雙環C9-12 環烷基。
在某些實施例中，B2 為視情況經1-2個Rb 取代之螺雙環C7-12 環烷基。舉例而言，B2 可為螺[5.5]十一碳烷基（例如
Figure 02_image263
）或螺[2.5]辛烷基（例如
Figure 02_image265
）。
在式（I-8 ） 之某些實施例中，B2 係選自由以下組成之群：螺[5.5]十一碳烷基（例如
Figure 02_image267
）、雙環[2.2.1]庚-2-烯基（例如
Figure 02_image269
）、雙環[2.2.1]庚烷基（例如
Figure 02_image271
）、螺[2.5]辛烷基（例如
Figure 02_image273
）及金剛烷基（例如
Figure 02_image275
）。
在式（I-6 ） 及（ I-7 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RbA 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。
在此等實施例中之某些中，RbA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 ,或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基；或第二丁基；或第三丁基；或異丁基）或辛基（例如正辛基）。
在某些其他實施例中，RbA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如各Ra 係選自由以下組成之群：鹵基、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）（例如RbA 為CF3 ）。
在式（I-6 ） 及（ I-7 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RbA 為-F或-Cl。
在式（I-6 ） 及（ I-7 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RbA 為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。
在式（I-6 ） 及（ I-7 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，RbA 為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image277
）。
在式（I-6 ） 及（ I-7 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，n2 為0。
在某些其他實施例中，n2 為1或2。在此等實施例中之某些中，出現之各RbB 係選自由以下組成之群：-F、-Cl及C1-3 烷基。
在一些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image279
， 其中B2 為： （a ）    C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代， （b ）    苯基，其視情況經1-2個Rc 取代； （c ）    5-6個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立選擇之Rc 取代；且R7 為H或C1-4 烷基。
在式（ I-10 ） 之某些實施例中，B2 為C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代。作為非限制性實例，B2 可為未經取代之C5-7 環烷基，諸如未經取代之環己基。
在式（ I-10 ） 之某些實施例中，B2 為視情況經1-2個Rc 取代之苯基。作為非限制性實例，B2 可為未經取代之苯基。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，n 為0。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，n 為1。在此等實施例中之某些中，YA1 為C1-6 伸烷基，其視情況經1-2個Ra 取代。
在此等實施例中之某些中，YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CF3 )-、-CH2 CH(OH)-、
Figure 02_image281
Figure 02_image283
。
在此等實施例中之某些中，YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CF3 )-、-CH2 CH(OH)-、
Figure 02_image285
（例如CH2 ）、
Figure 02_image287
（例如YA1 為-CH2 -或-CH2 CH2 -）。
作為非限制性實例，YA1 可為-CH2 -。作為另一個非限制性實例，YA1 可為-CH2 CH2 -。作為另一個非限制性實例，YA1 可為
Figure 02_image289
。作為另一個非限制性實例，YA1 可為
Figure 02_image291
。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，YA1 為YA3 -YA4 -YA5 。在此等實施例中之某些中，YA3 為C2-3 伸烷基；及/或YA4 可為-O-；及/或YA5 為一鍵。作為非限制性實例，YA1 可為
Figure 02_image293
。
在某些實施例中，化合物具有以下各式：
Figure 02_image295
， 其中：E 為3-16個環原子之環，其中除存在之氮原子外，0-3個額外環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代。
在此等實施例中之某些中，E 為3-16個環原子之飽和或部分不飽和環，其中0-3個環原子為雜原子（除存在之氮原子以外），各獨立地選自由以下組成之群：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中環之該碳部分視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代。
在式（ I-9 ） 之某些實施例中，E 為5-8個環原子之環，其中除存在之氮原子外，0-3個額外環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代（例如E 為視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代之哌啶基（例如E 為
Figure 02_image297
，其中Rb 為C1-6 烷基））。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，
Figure 02_image299
部分為
Figure 02_image301
。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，
Figure 02_image303
部分為
Figure 02_image305
。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，
Figure 02_image307
部分為
Figure 02_image309
。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R2 為H。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R5 為H。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R7 為H。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 各獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自為H。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2者不為H。
在某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2個為鹵基（例如F）。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者為-L3 -L4 -Ri 。 在此等實施例中之某些中，L3 為一鍵；及/或L4 為一鍵。作為非限制性實例，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者為Ri （例如Ri 為5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或Ri 為C6-10 芳基，其視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基）。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者為-L3 -L4 -Ri （例如R1b 為-L3 -L4 -Ri ）；且各剩餘R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為H。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者（諸如R1b ）選自由以下組成之群： ●  5-6個環原子之雜芳基（諸如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image311
）；及 ●  苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如）。
在式（ I-1 ） 、（ I-2 ） 、（ I-3 ） 、（ I-4 ） 、（ I-5 ） 、（ I-6 ） 、（ I-7 ） 、（ I-8 ） 、（ I-9 ） 、（I-10 ）、（ I-11 ） 及（ I-12 ） 中之任一者或多者之某些實施例中，R6 為H。
在某些實施例中，化合物為式（ I-13 ） 化合物：
Figure 02_image313
式（ I-13 ） 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：m1 及m2 獨立地為0、1或2；Q5 為N或CH；L5 為一鍵、CH2 、-O-、-N(H)-或-N(C1-3 烷基)，條件為當Q5 為N時，L5 為一鍵或CH2 ；T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個，諸如2、3或4個為CH；且Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R2 為H；且R5 為H。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R6 為H。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，Q5 為CH。在此等實施例中之某些中，L5 為-O-。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，L5 為-N(H)-或-N(C1-3 烷基)，諸如-N(H)-。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，L5 為CH2 或一鍵。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，Q5 為N。在此等實施例中之某些中，L5 為CH2 。在某些實施例中，L5 為一鍵。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為1；且m2 為1。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為1；且m2 為0。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為2；且m2 為1。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為0；且m2 為0。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為1；m2 為1；Q5 為CH；且L5 為-O-。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為0；m2 為0；Q5 為CH；且L5 為-O-。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，m1 為1；m2 為0；Q5 為N；且L5 為一鍵或CH2 。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為CH或CRt ，諸如T1 、 T2 、 T3 及T4 各自為CH。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，T1 為N；且T2 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 為CH。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，T2 為N；且T1 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T2 為N；且T1 、T3 及T4 為CH。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，Rs 為C1-4 烷基，諸如甲基。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，Rs 為C1-4 鹵烷基，諸如CF3 。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1a 為H；且R1d 為H或鹵基，諸如：其中R1a 為H，且R1d 為H；或其中R1a 為H，且R1d 為鹵基，諸如-F或-Cl。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1b 及R1c 各自為獨立選擇之鹵基（例如-F或-Cl），諸如其中R1b 為-Cl；且R1c 為-F；或其中R1b 為-F；且R1c 為-F。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1b 為鹵基；且R1c 為H、諸如：其中R1b 為-Cl，且R1c 為H；或其中R1b 為-F，且R1c 為H。在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1b 為H；且R1c 為鹵基，諸如：其中R1b 為H，且R1c 為-F；或其中R1b 為H，且R1c 為-Cl。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1b 為Ri ；且R1c 為H或鹵基，諸如H；諸如：其中R1b 係選自由以下組成之群： ●  5-6個環原子之雜芳基（諸如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image315
）；及 ●  苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image317
）。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1b 及R1c 中之一者係選自由以下組成之群：氰基、視情況經Ra 取代之C1-3 烷基、及C1-3 鹵烷基；且R1b 及R1c 中之另一者為H或鹵基，諸如-H、-F或-Cl。
在式（ I-13 ） 之某些實施例中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 獨立地為H或鹵基；R2 、 R5 及R6 為H；且Rs 為C1-4 烷基，諸如甲基或C1-4 鹵烷基，諸如CF3 。在此等實施例中之某些中，T1 、T2 、T3 及T4 各自為N或CH；且L5 為一鍵或-O-。非限制性示例性化合物
在某些實施例中，化合物係選自由表 C1 中描繪之化合物組成之群或其醫藥學上可接受之鹽：表 C1
Figure 02_image319
Figure 02_image321
Figure 02_image323
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Figure 02_image385
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Figure 02_image389
醫藥組合物及投藥 通則
在一些實施例中，化學實體（例如抑制（例如拮抗）STING之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及/或水合物、及/或共晶體、及/或藥物組合）係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包括化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，以及視情況存在之如本文所述之一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包括（但不限於）離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統（SEDDS），諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；醫藥劑型中所用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他增溶衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。β可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑構成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%至100%的本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1%至95%，在另一實施例中，75%至85%，在另一實施例中，20%至80%。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或為顯而易見的；舉例而言，參見《雷明頓 : 醫藥科學和實踐（ Remington : The Science and Practice of Pharmacy ）》 , 第22版（Pharmaceutical Press, London, UK.2012）。投藥途徑及組合物組分
在一些實施例中，本文所述之化學實體或其醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與有需要之個體。可接受之投藥途徑包括但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外（epidural）、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外（peridural）、經直腸、呼吸道（吸入）、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投藥途徑為非經腸（例如腫瘤內）。
組合物可經調配用於非經腸投藥，例如，經調配用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可製備為可注射劑形式，如液體溶液或懸浮液形式；亦可製備為適用於在注射之前添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本揭示案，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。
適用於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液之調配物；及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌粉末。在所有情況下，形式必須無菌且必須係流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須防腐保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物）、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來預防微生物之作用。在許多情況下，較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延遲吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液係如下製備：將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將多種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其由先前無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所需成分之粉末。
腫瘤內注射液論述於例如Lammers等人，《腫瘤內注射對基於HPMA共聚物之藥物遞送系統之生物分佈及治療潛力的影響（Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems）》 《腫瘤（Neoplasia.）》2006, 10 , 788-795。
可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物（諸如聚乙烯吡咯啶酮）、PEG（如PEG軟膏）、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆（carbomer）、卡波莫（carbopol）、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯（cocoyl caprylocaprate）、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷（MSM）、乳酸、甘胺酸、維生素（諸如維生素A及E）以及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文所述之化學實體與適合的非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投藥之組合物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文所述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於經口投與(例如固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，化學實體與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如甘油；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶解延遲劑，諸如石蠟；f）吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g）濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h）吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，以及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施例中，組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此，該組合物除含有本文所提供之化學實體以外，亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，粉末、藥丸、溶液或懸浮液（例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中）囊封於膠囊（明膠或纖維素類膠囊）中。亦涵蓋本文提供之一或多種化學實體或額外活性劑物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊（或膠囊中的錠劑）；二層錠劑；二室明膠膠囊等。亦涵蓋腸衣或延遲釋放口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或特別適用於防止微生物生長或作用之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含不合需要的物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括在化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃部或胃腸道下部，例如升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人,《醫藥化學當前論題（ Current Topics in Medicinal Chemistry ）》 ,2013 ,13 , 776-802中，其以全文引用之方式併入本文中。
實例包括胃腸道上部靶向技術，例如Accordion Pill（Intec Pharma）、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。
其他實例包括胃腸道下部靶向技術。針對靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH反應性包衣及賦形劑係可用的。此等物質通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物，基於所需藥物釋放之胃腸道區域來選擇。此等物質亦用以在活性成分可能刺激胃腸道上部之情況下保護酸不穩定藥物免遭胃液破壞或限制暴露（例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric（聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、Eudragit系列（甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物）及Marcoat）。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊（Pulsincap）。
眼部組合物可包括不限於以下任一或多者：黏稠元（例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇）；穩定劑（例如普洛尼克（Pluronic）（三嵌段共聚物）、環糊精）；防腐劑（例如苯紮氯銨（Benzalkonium chloride）、ETDA、SofZia （硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化鋅；Alcon Laboratories有限公司）、Purite (穩定的氧氯複合物；Allergan有限公司））。
表面用組合物可包括軟膏及乳膏。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包含石蠟脂及脂肪醇，諸如十六醇或十八醇；儘管非必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例中之任一者中，本文所述之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。劑量
劑量可取決於患者需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物投與的劑量係約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg（例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg）。方案
前述劑量可每天（例如以單次劑量或以兩次或更多個分次劑量）或非每天（例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次）投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物之投藥時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與的時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一個實施例中，將治療性化合物投與個體，持續一定時間段，隨後隔開一段時間。在另一實施例中，在第一時間段裏投與治療性化合物且在第一時間段後為第二時間段，其中在第二時間段期間停止投藥，隨後開始第三時間段的治療性化合物投與，且接著在第三時間段後的第四時間段停止投藥。在此實施例的一態樣中，重複治療性化合物投與時段、隨後停止投與時段，達確定或未確定的時間段。在另一實施例中，投藥時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。治療方法
在一些實施例中，提供了用於治療患有STING活性（例如STING信號傳導）增加（例如過度）促成病況、疾病或病症（例如免疫病症、癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病況、疾病或病症之個體的方法。適應症
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係癌症。癌症之非限制性實例包括黑素瘤、癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。更具體言之，此類癌症之實例包括乳癌；結腸癌；直腸癌、大腸直腸癌；腎臟或腎癌、透明細胞癌；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌；鱗狀細胞癌（例如上皮鱗狀細胞癌）；子宮頸癌；卵巢癌；前列腺癌；前列腺腫瘤；肝癌；膀胱癌；腹膜癌；肝細胞癌；胃（gastric/stomach）癌，包括胃腸癌、胃腸基質瘤；胰臟癌；頭頸癌；神經膠母細胞瘤；視網膜母細胞瘤；星形細胞瘤；卵泡膜細胞瘤；男性細胞瘤；肝細胞瘤；血液科惡性疾病，包括非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良病症、骨髓增生病、慢性骨髓性白血病及急性血液科惡性疾病；子宮內膜或子宮癌、子宮內膜異位症、子宮內膜基質肉瘤；纖維肉瘤；絨毛膜癌；唾液腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；食道癌；肝癌；肛門癌；陰莖癌；鼻咽癌；喉癌；卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）；肥大細胞肉瘤；卵巢肉瘤；子宮肉瘤；黑素瘤；惡性間皮瘤；皮膚癌；神經鞘瘤；少突神經膠質瘤；神經母細胞瘤；神經外胚層腫瘤；橫紋肌肉瘤；成骨性肉瘤；平滑肌肉瘤；尤文氏肉瘤（Ewing Sarcoma）；周邊原始神經外胚層瘤；泌尿道癌；甲狀腺癌；威爾姆氏腫瘤（Wilm's tumor）；以及與斑痣性錯構瘤相關之異常血管增殖、水腫（諸如與腦腫瘤相關之水腫）及梅格斯氏症候群（Meigs' syndrome）。在一些情況下，癌症係黑素瘤。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係神經病症，其包括涉及中樞神經系統（腦、腦幹及小腦）、周邊神經系統（包括顱神經）及自主神經系統（其部分位於中樞及周邊神經系統中）之病症。癌症之非限制性實例包括獲得性癲癇性失語；急性播散性腦脊髓炎；腎上腺腦白質營養不良；年齡相關之黃斑變性；胼胝體發育不良；認知障礙症；艾卡迪症候群（Aicardi syndrome）；亞歷山大氏病（Alexander disease）；阿爾珀斯氏病（Alpers'disease）；交替性偏癱；阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）；血管性癡呆；肌肉萎縮性側索硬化；無腦；安格爾曼氏症候群（Angelman syndrome）；血管瘤病；缺氧症；失語；精神性失用症；蜘蛛膜囊腫；蜘蛛膜炎；阿諾德-奇阿畸形（Anronl-Chiari malformation）；動靜脈畸形；亞斯伯格症候群（Asperger syndrome）；共濟失調毛細管擴張症；注意力不足過動症；自閉症；自主神經功能障礙；背痛；巴藤病（Batten disease）；白塞氏病（Behcet's disease）；伯耳面癱（Bell's palsy）；良性特發性眼瞼痙攣；良性病灶；肌萎縮；良性顱內高壓；貝瓦克氏病（Binswanger's disease）；眼瞼痙攣；布洛赫-蘇茲貝格症候群（Bloch Sulzberger syndrome）；臂叢神經損傷；腦膿腫；腦損傷；腦瘤（包括多形性膠質母細胞瘤）；脊柱腫瘤；布朗-斯誇氏症候群（Brown-Sequard syndrome）；卡納萬病（Canavan disease）；腕隧道症候群；灼性神經痛；中樞性疼痛症候群；中央腦橋脊髓溶解；頭顱疾病；腦動脈瘤；腦動脈硬化；腦萎縮；腦性巨人症；腦性麻痹；恰克-馬利-杜斯氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）；化學療法誘發的神經病及神經性疼痛；基亞里畸形（Chiari malformation）；舞蹈病；慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病；慢性疼痛；慢性區域疼痛症候群；考芬勞立症候群（Coffin Lowry syndrome）；昏迷，包括持續性植物狀態；先天性雙側面癱；皮質基底核退化症；顱動脈炎；顱縫早閉；庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease）；累積性外傷病症；庫欣氏症候群（Cushing's syndrome）；巨細胞包涵體病；細胞巨大病毒感染；舞眼舞足症候群；丹迪-沃爾克症候群（Dandy-Walker syndrome）；道森病（Dawson disease）；迪·摩斯爾症候群（De Morsier's syndrome）；克-代二氏麻痹（Dejerine-Klumke palsy）；癡呆症；皮肌炎；糖尿病性神經病變；彌漫性硬化症；自主神經失調；書寫困難；誦讀困難；肌張力障礙；早期嬰兒癲癇性腦病；空泡蝶鞍症候群；腦炎；腦膨出；腦三叉神經血管瘤病；癲癇症；歐勃氏麻痹（Erb's palsy）；特發性震顫；法布里氏病（Fabry's disease）；法爾症候群（Fahr's syndrome）；昏厥；家族性痙攣性麻痹；發熱性癲癇；費舍爾症候群（Fisher syndrome）；弗里德賴希共濟失調（Friedreich's ataxia）；額顳葉型癡呆症及其他「tau蛋白病」；高歇氏病（Gaucher's disease）；格斯特曼氏症候群（Gerstmann's syndrome）；巨大細胞動脈炎；巨大細胞性包涵體病；球樣細胞腦白質營養不良；格-巴二氏症候群（Guillain-Barre syndrome）；HTLV-1相關脊髓病；霍勒沃頓-斯帕茲病（Hallervorden-Spatz disease）；頭部損傷；頭痛；半側面肌痙攣；遺傳性痙攣性截癱；多神經炎型遺傳性共濟失調；耳部帶狀疱疹；帶狀疱疹；平山症候群（Hirayama syndrome）；HIV相關癡呆症及神經病（亦為AIDS的神經表現）；前腦無裂畸形；亨廷頓氏病（Huntington's disease）及其他多麩醯胺酸重複疾病；腦內積水；腦積水；皮質醇增多症；低氧症；免疫介導性腦脊髓炎；包涵體肌炎；色素失禁症；嬰兒植烷酸貯積症、嬰兒雷夫蘇姆病（infantile refsum disease）；嬰兒痙攣；發炎性肌病；顱內囊腫；顱內高壓；朱伯特症候群（Joubert syndrome）；卡恩斯-塞爾症候群（Kearns-Sayre syndrome）；甘乃迪病（Kennedy disease）金斯布林納氏症候群（Kinsbourne syndrome）；克-費二氏症候群（Klippel Feil syndrome）；克拉培病（Krabbe disease）；庫格爾伯格-威蘭德病（Kugelberg-Welander disease）；庫魯病（kuru）；拉福拉病（Lafora disease）；蘭伯特-伊頓重肌無力症候群（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）；蘭道-克萊夫納症候群（Landau-Kleffner syndrome）；延髓外側（瓦倫堡（Wallenberg））症候群；學習障礙；萊氏病（Leigh's disease）；林-戈綜合征（Lennox-Gustaut syndrome）；萊施-奈恩症候群（Lesch-Nyhan syndrome）；腦白質營養不良；路易體性癡呆；平腦症；閉鎖症候群；葛雷克氏病（Lou Gehrig's disease）（即，運動神經元疾病或肌肉萎縮性側索硬化）；椎間盤病變；萊姆病-神經系統後遺症（Lyme disease-neurological sequelae）；馬查多-約瑟夫病（Machado-Joseph disease）；巨腦；巨腦症；梅-羅二氏症候群（Melkersson-Rosenthal syndrome）；美尼爾氏病（Menieres disease）；腦膜炎；門克斯病（Menkes disease）；異染性腦白質營養不良；小頭畸形；偏頭痛；米勒費舍爾症候群（Miller Fisher syndrome）；短暫缺血發作；粒線體肌病；牟比士症候群（Mobius syndrome）；單肢肌萎縮；運動神經元疾病；煙霧病（Moyamoya disease）；黏多醣貯積症；多梗塞性癡呆；多灶性運動神經病；多發性硬化症及其他脫髓鞘病症；具有體位性低血壓的多發性系統萎縮症；肌營養不良症；重症肌無力；彌漫性脫髓鞘硬化；嬰兒肌痙攣腦病；肌陣攣；肌病；先天性肌強直；發作性睡病；神經纖維瘤；神經阻滯劑惡性症候群；AIDS之神經表現；狼瘡之神經後遺症；神經肌強直；神經元蠟樣脂褐質沈積症；經元移行障礙；尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease）；奧沙利文-麥克勞德症候群（O'Sullivan-McLeod syndrome）；枕神經痛；隱匿性脊柱閉合不全序列；大田原症候群（Ohtahara Syndrome）；橄欖體腦橋小腦萎縮；斜視性眼陣攣肌陣攣；視神經炎；直立性低血壓；過度使用症候群；感覺異常；帕金森氏病（Parkinson's disease）；先天性副肌強直症；副腫瘤病；陣發性發作；帕羅症候群（Parry Romberg syndrome）；佩-梅氏病（Pelizaeus-Merzbacher disease）；週期性麻痹；周圍神經病；疼痛性神經病及神經性疼痛；持續性植物狀態；廣泛性發育障礙；強光噴嚏反射；植烷酸貯積病；匹克病（Pick's disease）；夾神經；垂體瘤；多發性肌炎；腦穿通；脊髓灰質炎後症候群；疱疹後遺神經痛；感染後腦脊髓炎；體位性低血壓；普-威二氏症候群（Prader-Willi syndrome）；原發性側索硬化；朊病毒病；進行性面偏側萎縮；進行性多灶性腦白質病；進行性硬化性灰質營養不良；進行性核上麻痹；假性腦瘤；藍榭-亨特症候群（I及II型）；拉斯穆森氏腦炎（Rasmussen's encephalitis）；反射性交感神經失養症症候群、雷夫蘇姆病；重複性運動障礙；重複性應力損傷；不寧腿症候群；逆轉錄病毒相關性脊髓病；雷特氏症候群（Rett syndrome）；雷氏症候群（Reye's syndrome）；聖維特斯舞蹈病（Saint Vitus dance）；桑多霍夫病（Sandhoff disease）；謝耳德氏病（Schilder's disease）；腦裂畸形；視-隔發育不良；搖晃嬰兒症候群；帶狀疱疹；夏伊-德爾格症候群（Shy-Drager syndrome）；休格連氏症候群（Sjögren's syndrome）；睡眠呼吸暫停；索托氏症候群（Soto's Syndrome）；痙攣；脊柱裂；脊髓損傷；脊髓腫瘤；脊髓性肌萎縮；僵人症候群；中風；斯特奇-韋伯症候群（Sturge-Weber syndrome）；亞急性硬化性全腦炎；皮質下動脈硬化性腦病；西登哈姆舞蹈病（Sydenham chorea）；暈厥；脊髓空洞病；遲發性運動不能；泰-薩克斯病（Tay-Sachs disease）；顳動脈炎；脊髓栓繫症候群；湯姆森氏病（Thomsen disease）；胸廓出口症候群；三叉神經痛（Tic Douloureux）；托德氏麻痹（Todd's paralysis）；妥瑞氏症候群（Tourette syndrome）；短暫局部缺血發作；傳染性海綿狀腦病；橫貫性脊髓炎；創傷性腦損傷；痙攣症；三叉神經痛（trigeminal neuralgia）；熱帶痙攣性癱瘓；結節性硬化症；血管性癡呆（多梗塞性癡呆）；血管炎，包括顳動脈炎；逢希伯-林道病（Von Hippel - Lindau disease）；瓦倫堡氏症候群（Wallenberg's syndrome）；韋德尼希-霍夫曼病（Werdnig-Hoffman disease）；韋斯特（West syndrome）；揮鞭症；威廉姆斯症候群（Williams syndrome）；威爾頓氏病（Wildon's disease）；肌萎縮側索硬化及澤爾韋格症候群（Zellweger syndrome）。
在一些實施例中，病狀、疾病或病症為STING相關病狀，例如I型干擾素病變（例如STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI））、艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）、遺傳性狼瘡及炎症相關病症，諸如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎。在某些實施例中，該病狀、疾病或病症係自體免疫性疾病（例如胞質DNA觸發性自發炎疾病）。非限制性實例包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、包含克羅恩氏病（Crohn disease，CD）及潰瘍性結腸炎（UC）之發炎性腸病（IBD），為具有多基因易感性之慢性發炎病狀。在某些實施例中，該病狀係發炎性腸病。在某些實施例中，該病狀係克羅恩氏病、自體免疫性結腸炎、醫原性自體免疫性結腸炎、潰瘍性結腸炎、由一或多種化學治療劑誘發之結腸炎、由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎、與一或多種同種免疫性疾病（諸如移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病及慢性移植物抗宿主疾病）相關之結腸炎、放射性腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、顯微鏡下結腸炎及放射性腸炎。在此等實施例中之某些中，該病狀係同種免疫性疾病（諸如移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病及慢性移植物抗宿主疾病）、乳糜瀉、大腸急躁症、類風濕性關節炎、狼瘡、硬皮病、牛皮癬、皮膚T細胞淋巴瘤、葡萄膜炎及黏膜炎（例如口腔黏膜炎、食道黏膜炎或腸黏膜炎）。
在一些實施例中，藉由STING調節免疫系統提供對包括由外來因素引起之疾病在內之疾病的治療。可藉由本發明方法治療及/或預防的由外來因素引起之示例性感染包括細菌（例如革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌）感染、真菌感染、寄生蟲感染及病毒感染。在本發明之一個實施例中，感染係細菌感染（例如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌（Klebsiella pneumoniae ）、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa ）、沙門氏菌屬（Salmonella spp. ）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ）、鏈球菌屬（Streptococcus spp. ）或抗萬古黴素腸球菌（vancomycin-resistant enterococcus ）引起之感染）或敗血症。在另一個實施例中，感染係真菌感染（例如由黴菌、酵母或高等真菌引起之感染）。在又另一個實施例中，感染係寄生蟲感染（例如由單細胞或多細胞寄生蟲，包括藍氏賈第鞭毛蟲（Giardia duodenalis ）、小球隱胞子蟲（Cryptosporidium parvum ）、環孢子蟲（Cyclospora cayetanensis ）及弓形蟲（Toxoplasma gondiz ）引起之感染）。在又另一個實施例中，感染係病毒感染（例如由與AIDS、禽流感、水痘、唇疱疹、感冒、胃腸炎、腺熱、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、風疹、SARS及下呼吸道或上呼吸道感染（例如呼吸道融合病毒）相關之病毒引起的感染）。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係B型肝炎（參見例如WO 2015/061294）。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係選自心血管疾病（包括例如心肌梗塞）。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係老年性黃斑變性。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係黏膜炎，又稱為口炎，其可因單獨或組合之化學療法或放射線療法以及由暴露於放射線療法環境外部之放射引起的損傷而發生。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係葡萄膜炎，葡萄膜炎系葡萄膜之炎症（例如前葡萄膜炎，例如虹膜睫狀體炎或虹膜炎；中間葡萄膜炎（又稱為睫狀體扁平部炎）；後葡萄膜炎；或脈絡膜視網膜炎，例如全葡萄膜炎）。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症係選自由以下組成的群組：癌症、神經病症、自體免疫性疾病、B型肝炎、葡萄膜炎、心血管疾病、老年性黃斑變性及黏膜炎。
又其他實例可包含本文及以下在所涵蓋之組合療法方案中論述之適應症。聯合療法
本發明涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施例中，本文所述之方法可進一步包括與投與本文所述之化合物組合投與一或多種額外療法（例如一或多種額外治療劑及/或一或多種治療方案）。
在某些實施例中，本文所述之方法可進一步包括投與一或多種額外癌症療法。
一或多種額外癌症療法可包括（不限於）手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法、癌症疫苗（例如HPV疫苗、B型肝炎疫苗、Oncophage、Provenge）及基因療法以及其組合。免疫療法包括但不限於授受細胞療法、幹細胞及/或樹突狀細胞之衍生、輸血、灌洗及/或其他治療，包括但不限於冷凍腫瘤。
在一些實施例中，該一或多種額外癌症療法係化學療法，其可包括投與一或多種額外化學治療劑。
在某些實施例中，額外化學治療劑係免疫調節部分，例如免疫檢查點抑制劑。在此等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑靶向選自由以下組成的群組之免疫檢查點受體：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、介白素-2（IL-2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10、轉型生長因子-β（TGFβ）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3（TIM3或HAVCR2）、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴球活化基因3蛋白質（LAG3）、II類MHC-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70至CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、包括BTNL2之嗜乳脂蛋白、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155；例如CTLA-4或PD1或PD-L1）。參見例如Postow, M.《臨床腫瘤學雜誌（ J. Clin. Oncol .）》 2015 ,33 , 1。
在此等實施例中之某些中，免疫檢查點抑制劑選自由以下組成的群組：烏瑞魯單抗（Urelumab）、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、瓦里木單抗（Varlilumab）、CP -870893、派姆單抗（Pembrolizumab）（PD1）、納武單抗（Nivolumab）（PD1）、阿特珠單抗（Atezolizumab）（先前為MPDL3280A）（PDL1）、MEDI4736（PD-L1）、阿維魯單抗（Avelumab）（PD-L1）、PDR001（PD1）、BMS-986016、MGA271、利瑞路單抗（Lirilumab）、IPH2201、艾瑪圖單抗（Emactuzumab）、INCB024360、高倫替布（Galunisertib）、尤洛庫單抗（Ulocuplumab）、BKT140、巴維昔單抗（Bavituximab）、CC-90002、貝伐單抗（Bevacizumab）及MNRP1685A，及MGA271。
在某些實施例中，額外化學治療劑係烷基化劑。烷基化劑之所以如此命名係因為其能夠在細胞中，包括但不限於癌細胞中存在之條件下使許多親核性官能基烷基化。在另一實施例中，烷基化劑包括但不限於順鉑、卡鉑、甲氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑。在一實施例中，烷基化劑可藉由與生物學上重要的分子中之胺基、羧基、硫氫基及磷酸酯基形成共價鍵而削弱細胞功能來起作用，或其可藉由修飾細胞DNA來工作。在另一實施例中，烷基化劑係合成的、半合成的或衍生物。
在某些實施例中，額外化學治療劑係抗代謝物。抗代謝物偽裝成DNA之構造片段嘌呤或嘧啶，且通常在（細胞週期之）「S」期期間防止此等物質併入DNA中，阻止正常發育及分裂。抗代謝物亦可影響RNA合成。在一實施例中，抗代謝產物包括但不限於硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤。在另一實施例中，抗代謝物係合成的、半合成的或衍生物。
在某些實施例中，額外化學治療劑係植物生物鹼及/或類萜。此等生物鹼來源於植物且一般藉由防止微管功能而阻止細胞分裂。在一實施例中，植物生物鹼及/或類萜係長春花生物鹼、鬼臼毒素（podophyllotoxin）及/或紫杉烷。一般而言，在細胞週期之M期期間，長春花生物鹼一般與微管蛋白上之特異性位點結合，抑制微管蛋白組裝成微管。在一實施例中，長春花生物鹼來源於（但不限於）四時花（Madagascar periwinkle）、日日春（Catharanthus roseus）（以前稱為長春花（Vinca rosea））。在一實施例中，長春花生物鹼包括但不限於長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓及/或長春地辛。在一實施例中，紫杉烷包括但不限於紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇。在另一實施例中，植物生物鹼或類萜係合成的、半合成的或衍生物。在另一實施例中，鬼臼毒素為（但不限於）依託泊苷及/或替尼泊苷。在一個實施例中，紫杉烷係（不限於）多烯紫杉醇及/或奧他賽（ortataxel）。[021]在一實施例中，癌症治療劑為拓樸異構酶。拓樸異構酶係維持DNA之拓樸結構的必需酶。藉由擾亂恰當的DNA超螺旋化，I型或II型拓樸異構酶之抑制干擾DNA之轉錄與複製。在另一實施例中，拓樸異構酶係（不限於）I型拓樸異構酶抑制劑或II型拓樸異構酶抑制劑。在一個實施例中，I型拓樸異構酶抑制劑係但不限於喜樹鹼。在另一實施例中，喜樹鹼係（不限於）依昔替康（exatecan）、伊立替康、勒托替康（lurtotecan）、拓朴替康、BNP 1350、CKD 602、DB 67（AR67）及/或ST 1481。在一實施例中，II型拓樸異構酶抑制劑為（但不限於）表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin）。在另一實施例中，表鬼臼毒素係但不限於安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷。在另一實施例中，拓樸異構酶係合成的、半合成的或衍生物，包括自然界中發現之彼等物質，諸如但不限於表鬼臼毒素，其係天然存在於美國鬼臼（American Mayapple）（盾葉鬼臼（Podophyllum peltatum））之根中的物質。
在某些實施例中，額外化學治療劑係芪類。在另一實施例中，芪類包括但不限於白藜蘆醇（Resveratrol）、白皮杉醇（Piceatannol）、赤松素（Pinosylvin）、紫檀芪（Pterostilbene）、α-葡萄素（Alpha-Viniferin）、白蘞素A（Ampelopsin A）、白蘞素E、葡萄素糖苷C（Diptoindonesin C）、葡萄素糖苷F、ε-葡萄素、氟索醇（Flexuosol）A、買麻藤素H（Gnetin H）、漢斯亞醇（Hemsleyanol）D、霍畢酚（Hopeaphenol）、反-葡萄素糖苷B（Trans-Diptoindonesin B）、白皮烯醇糖苷（Astringin）、雲杉新甙（Piceid）及葡萄素糖苷A。在另一實施例中，芪類係合成的、半合成的或衍生物。
在某些實施例中，額外化學治療劑係細胞毒性抗生素。在一實施例中，細胞毒性抗生素係（不限於）放射菌素、蒽二酮、蒽環黴素、沙立度胺（thalidomide）、二氯乙酸、菸鹼酸、2-去氧葡萄糖及/或氯苯吩
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（chlofazimine）。在一實施例中，放射菌素係(不限於)放線菌素D、枯草菌素、黏菌素（colistin）（多黏菌素E）及/或多黏菌素B。在另一實施例中，蒽二酮係（不限於）米托蒽醌（mitoxantrone）及/或匹蒽醌（pixantrone）。在另一實施例中，蒽環黴素係（不限於）博萊黴素、小紅莓（阿德力黴素（Adriamycin））、道諾黴素（柔紅黴素（daunomycin））、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素、普卡黴素及/或伐柔比星。在另一實施例中，細胞毒性抗生素係合成的、半合成的或衍生物。
在某些實施例中，額外化學治療劑係選自內皮生長抑素、血管生成素、血管生長抑素、趨化激素、血管抑素、血管生長抑素（纖維蛋白溶酶原片段）、基底膜膠原蛋白衍生之抗血管生成因子（腫瘤抑制素、血管能抑制素或抑制蛋白）、抗血管生成抗凝血酶III、信號轉導抑制劑、軟骨衍生之抑制劑（CDI）、CD59補體片段、纖維結合蛋白片段、gro-β、肝素酶、肝素六醣片段、人類絨膜促性腺激素（hCG）、干擾素α/β/γ、干擾素誘導型蛋白質（IP-10）、介白素-12、半光胺酸捲曲區5（纖維蛋白溶酶原片段）、金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）、2-甲氧雌二醇、胎盤核糖核酸酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑、血小板因子-4（PF4）、促乳素16 kD片段、增殖蛋白相關蛋白質（PRP）、各種類視黃素、四氫皮質醇-S、血小板反應蛋白-1（TSP-1）、轉型生長因子-β（TGF-β）、血管抑制素、血管新生抑制素（鈣網蛋白片段）及其類似物。
在某些實施例中，額外化學治療劑係選自乙酸阿比特龍（abiraterone acetate）、六甲蜜胺（altretamine）、脫水長春花鹼（anhydrovinblastine）、奧瑞他汀（auristatin）、貝瑟羅汀（bexarotene）、比卡魯胺（bicalutamide）、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博萊黴素、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基-1-脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素、西馬多丁（cemadotin）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、環磷醯胺、3',4'-二去氫-4'-去氧-8'-諾維斯汀（3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine）、多烯紫杉醇（docetaxol）、多西他賽（doxetaxel）、環磷醯胺、卡鉑、卡莫司汀（carmustine）、順鉑、克瑞托欣（cryptophycin）、環磷醯胺、阿糖胞苷（cytarabine）、達卡巴
Figure 02_image007
（dacarbazine，DTIC）、放線菌素D、道諾黴素、地西他濱海兔毒素（decitabine dolastatin）、小紅莓（阿德力黴素）、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、非那雄安（finasteride）、氟他胺（flutamide）、羥基脲（hydroxyurea）及羥基脲紫杉烷（hydroxyureataxanes）、異環磷醯胺、利阿唑（liarozole）、氯尼達明（lonidamine）、洛莫司汀（lomustine）（CCNU）、MDV3100、甲氮芥（氮芥）、美法侖（melphalan）、羥乙基磺酸米伏布林（mivobulin isethionate）、根瘤菌素（rhizoxin）、塞尼氟（sertenef）、鏈脲菌素（streptozocin）、絲裂黴素、甲胺喋呤（methotrexate）、紫杉烷、尼魯胺（nilutamide）、奧那司酮（onapristone）、太平洋紫杉醇、潑尼氮芥（prednimustine）、丙卡巴肼（procarbazine）、RPR109881、磷酸斯穆斯汀（stramustine phosphate）、他莫昔芬（tamoxifen）、他索那明（tasonermin）、紫杉醇、維甲酸（tretinoin）、長春鹼、長春新鹼、硫酸長春地辛及長春氟寧（vinflunine）。
在某些實施例中，額外化學治療劑係鉑、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓、長春地辛、依託泊苷及替尼泊苷、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷、替尼泊苷、5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、甲胺喋呤、吉西他濱（gemcitabine）、紫杉烷、甲醯四氫葉酸（leucovorin）、絲裂黴素C、喃氟啶-尿嘧啶（tegafur-uracil）、艾達黴素、氟達拉濱（fludarabine）、米托蒽醌、異環磷醯胺及小紅莓。額外藥劑包括哺乳動物雷帕黴素目標蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）之抑制劑，包括但不限於雷帕黴素、依維莫司（everolimus）、坦羅莫司（temsirolimus）及地磷莫司（deforolimus）。
在另其他實施例中，額外化學治療劑可選自以全文引用之方式併入本文中的美國專利7,927,613中所描繪之化學治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑及/或方案為可用於治療其他STING相關病狀，例如I型干擾素病變（例如STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI））、艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）、遺傳性狼瘡及炎症相關病症，諸如全身性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎之治療劑及/或方案。
用於治療類風濕性關節炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括非類固醇消炎藥（NSAID；例如布洛芬（ibuprofen）及萘普生（naproxen））、皮質類固醇（例如潑尼松（prednisone））、疾病調節性抗風濕藥（DMARD；例如甲胺喋呤（Trexall®、Otrexup®、Rasuvo®、Rheumatrex®）、來氟米特（leflunomide）（Arava®）、羥基氯喹（氯奎寧（Plaquenil））、PF-06650833、艾拉莫德（iguratimod）、托法替尼（tofacitinib）（Xeljanz®）、ABBV-599、伊沃替尼（evobrutinib）及柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）（Azulfidine®））及生物製品（例如阿巴西普（abatacept）（Orencia®）、阿達木單抗（adalimumab）（Humira®）、阿那白滯素（anakinra）（Kineret®）、賽妥珠單抗（certolizumab）（Cimzia®）、依那西普（etanercept）（Enbrel®）、戈利木單抗（golimumab）（Simponi®）、英利昔單抗（infliximab）（Remicade®）、利妥昔單抗（rituximab）（Rituxan®）、托西利單抗（tocilizumab）（Actemra®）、沃巴利單抗（vobarilizumab）、賽瑞單抗（sarilumab）（Kevzara®）、塞庫金單抗（secukinumab）、ABP 501、CHS-0214、ABC-3373及托西利單抗（tocilizumab）（ACTEMRA®））。
用於治療狼瘡之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括類固醇、表面免疫調節劑（例如他克莫司（tacrolimus）軟膏（Protopic®）及吡美莫司（pimecrolimus）乳膏（Elidel®））、沙立度胺（Thalomid®）、非類固醇消炎藥（NSAID；例如布洛芬及萘普生）、抗瘧疾藥（例如羥基氯喹（氯奎寧））、皮質類固醇（例如潑尼松）及免疫調節劑（例如伊沃替尼、伊伯度胺（iberdomide）、伏環孢素（voclosporin）、賽尼莫德（cenerimod）、硫唑嘌呤（Imuran®）、環磷醯胺（Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®）及環孢黴素（cyclosporine）（Neoral、Sandimmune®、Gengraf®）及黴酚酸嗎啉乙酯（mycophenolate mofetil））巴瑞替尼（baricitinb）、艾拉莫德（iguratimod）、非洛替尼（filogotinib）、GS-9876、雷帕黴素及PF-06650833），及生物製品（例如貝利單抗（belimumab）（Benlysta®）、阿尼弗洛單抗（anifrolumab）、普雷魯單抗（prezalumab）、MEDI0700、奧比珠單抗（obinutuzumab）、沃巴利單抗、盧利珠單抗（lulizumab）、阿塞西普、PF-06823859及魯普佐（lupizor）、利妥昔單抗、BT063、BI655064、BIIB059、阿地白介素（Proleukin®）、達皮羅珠單抗（dapirolizumab）、艾拉泰德（edratide）、IFN-α-金諾德（kinoid）、OMS721、RC18、RSLV-132、賽拉珠單抗（theralizumab）、XmAb5871及優特克單抗（ustekinumab）（Stelara®））。舉例而言，全身性紅斑狼瘡之非限制性治療包括非類固醇消炎藥（NSAID；例如布洛芬及萘普生）、抗瘧疾藥（例如羥基氯喹（氯奎寧））、皮質類固醇（例如潑尼松）及免疫調節劑（例如伊伯度胺、伏環孢素、硫唑嘌呤（Imuran®）、環磷醯胺（Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®）及環孢黴素（Neoral、Sandimmune®、Gengraf®）、及黴酚酸嗎啉乙酯、巴瑞替尼、非洛替尼及PF-06650833）、及生物製品（例如貝利單抗（Benlysta®）、阿尼弗洛單抗、普雷魯單抗、MEDI0700、沃巴利單抗、盧利珠單抗、阿塞西普、PF-06823859、魯普佐、利妥昔單抗、BT063、BI655064、BIIB059、阿地白介素（Proleukin®）、達皮羅珠單抗、艾拉泰德、IFN-α-金諾德、RC18、RSLV-132、賽拉珠單抗、XmAb5871及優特克單抗（Stelara®））。作為另一實例，皮膚狼瘡之治療之非限制性實例包括類固醇、免疫調節劑（例如他克莫司軟膏（Protopic®）及吡美莫司乳膏（Elidel®））、GS-9876、非洛替尼及沙立度胺（Thalomid®）。亦可投與用於治療藥物誘發之狼瘡及/或新生兒狼瘡的藥劑及方案。
用於治療STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI）之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括JAK抑制劑（例如托法替尼、盧佐替尼（ruxolitinib）、非洛替尼及巴瑞替尼）。
用於治療艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括物理療法、呼吸道併發症之治療、癲癇發作之抗痙攣療法、管飼法、核苷逆轉錄酶抑制劑（例如恩曲他濱（emtricitabine）（例如Emtriva®）、替諾福韋（tenofovir）（例如Viread®）、恩曲他濱/替諾福韋（例如Truvada®）、齊多夫定（zidovudine）、拉米夫定（lamivudine）及阿巴卡韋（abacavir））及JAK抑制劑（例如托法替尼、盧佐替尼、非洛替尼及巴瑞替尼）。
用於治療IBD之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括6-巰基嘌呤、AbGn-168H、ABX464、ABT-494、阿達木單抗、AJM300、阿利卡弗森（alicaforsen）、AMG139、安魯金單抗（anrukinzumab）、阿普司特（apremilast）、ATR-107（PF0530900）、自體CD34選擇之末梢血液幹細胞移植、硫唑嘌呤、柏替木單抗（bertilimumab）、BI 655066、BMS-936557、聚乙二醇化賽妥珠單抗（Cimzia®）、庫比莫德（cobitolimod）、皮質類固醇（例如潑尼松、甲基潑尼松龍、潑尼松）、CP-690,550、CT-P13、環孢黴素、DIMS0150、E6007、E6011、伊拉斯莫（etrasimod）、艾托珠單抗（etrolizumab）、糞便微生物移植、非洛替尼、芬戈莫德（fingolimod）、非拉司特（firategrast）（SB-683699）（先前稱為T-0047）、GED0301、GLPG0634、GLPG0974、古賽庫單抗（guselkumab）、戈利木單抗、GSK1399686、HMPL-004（穿心蓮（Andrographis paniculata ）提取物）、IMU-838、英利昔單抗（infliximab）、介白素2（IL-2）、傑納斯激酶（Janus kinase）（JAK）抑制劑、拉喹莫德（laquinimod）、馬賽替尼（masitinib）（AB1010）、基質金屬蛋白酶9（MMP 9）抑制劑（例如GS-5745）、MEDI2070、美塞拉明（mesalamine）、甲胺喋呤、密利基單抗（mirikizumab）（LY3074828）、那他珠單抗（natalizumab）、NNC 0142-0000-0002、NNC0114-0006、奧紮尼莫（ozanimod）、皮非替尼（peficitinib）（JNJ-54781532）、PF-00547659、PF-04236921、PF-06687234、QAX576、RHB-104、利福昔明（rifaximin）、里森基單抗（risankizumab）、RPC1063、SB012、SHP647、柳氮磺胺吡啶、TD-1473、沙立度胺、替拉珠單抗（tildrakizumab）（MK 3222）、TJ301、TNF-Kinoid®、托法替尼、塔羅金單抗（tralokinumab）、TRK-170、優帕替尼（upadacitinib）、優特克單抗、UTTR1147A、V565、維特立珠單抗（vatelizumab）、VB-201、維多珠單抗（vedolizumab）及維魯迪姆（vidofludimus）。
用於治療大腸急躁症之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括阿洛司瓊（alosetron）、膽酸螯合劑（例如消膽胺（cholestyramine）、考來替潑（colestipol）、考來維侖（colesevelam））、氯離子通道活化劑（例如魯比前列酮（lubiprostone））、經包覆之薄荷油膠囊、地昔帕明（desipramine）、雙環維林（dicyclomine）、依巴司汀（ebastine）、艾沙度林（eluxadoline）、法尼醇X受體促效劑（例如奧貝膽酸（obeticholic acid））、糞便微生物群移植、氟西汀（fluoxetine）、加巴噴丁（gabapentin）、鳥苷酸環化酶-C促效劑（例如利那洛肽（linaclotide）、普卡那肽（plecanatide））、艾波度坦（ibodutant）、丙咪
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（imipramine）、JCM-16021、洛哌丁胺（loperamide）、魯比前列酮、去甲替林（nortriptyline）、昂丹司瓊（ondansetron）、阿片類藥物、帕羅西汀（paroxetine）、吡那韋（pinaverium）、聚乙二醇、普瑞巴林（pregabalin）、益生菌、拉莫司瓊（ramosetron）、利福昔明（rifaximin）及坦潘諾爾（tanpanor）。
用於治療硬皮病之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括非類固醇消炎藥（NSAID；例如布洛芬及萘普生）、皮質類固醇（例如潑尼松）、免疫調節劑（例如硫唑嘌呤、甲胺喋呤（Trexall®、Otrexup®、Rasuvo®、Rheumatrex®）、環磷醯胺（Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®）及環孢黴素（Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®）、抗胸腺細胞球蛋白、黴酚酸嗎啉乙酯、靜脈內免疫球蛋白、利妥昔單抗、西羅莫司（sirolimus）及阿法賽特（alefacept））、鈣通道阻斷劑（例如硝苯地平（nifedipine））、α阻斷劑、血清素受體拮抗劑、血管收縮素II受體抑制劑、他汀類（statins）、局部硝酸鹽、伊洛前列素（iloprost）、磷酸二酯酶5抑制劑（例如西地那非（sildenafil））、波生坦（bosentan）、四環素抗生素、內皮素受體拮抗劑、前列腺素類及酪胺酸激酶抑制劑（例如伊馬替尼（imatinib）、尼羅替尼（nilotinib）及達沙替尼（dasatinib））。
用於治療克羅恩氏病（CD）之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括阿達木單抗、自體CD34選擇之末梢血液幹細胞移植、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、聚乙二醇化賽妥珠單抗（Cimzia®）、皮質類固醇（例如潑尼松）、艾托珠單抗、E6011、糞便微生物移植、非洛替尼、古賽庫單抗、英利昔單抗、IL-2、JAK抑制劑、基質金屬蛋白酶9（MMP 9）抑制劑（例如GS-5745）、MEDI2070、美塞拉明、甲胺喋呤、那他珠單抗、奧紮尼莫、RHB-104、利福昔明、里森基單抗、SHP647、柳氮磺胺吡啶、沙立度胺、優帕替尼、V565及維多珠單抗。
用於治療UC之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括AbGn-168H、ABT-494、ABX464、阿普司特（apremilast）、PF-00547659、PF-06687234、6-巰基嘌呤、阿達木單抗、硫唑嘌呤、柏替木單抗（bertilimumab）、布拉奇單抗（brazikumab）（MEDI2070）、庫比莫德（cobitolimod）、聚乙二醇化賽妥珠單抗（Cimzia®）、CP-690,550、皮質類固醇（例如multimax型布地奈德、甲基潑尼松龍）、環孢黴素、E6007、伊拉斯莫、艾托珠單抗、糞便微生物移植、非洛替尼、古賽庫單抗、戈利木單抗、IL-2、IMU-838、英利昔單抗、基質金屬蛋白酶9（MMP9）抑制劑（例如GS-5745）、美塞拉明、美塞拉明、密利基單抗（LY3074828）、RPC1063、里森基單抗（BI 6555066）、SHP647、柳氮磺胺吡啶、TD-1473、TJ301、替拉珠單抗（MK 3222）、托法替尼、托法替尼、優特克單抗、UTTR1147A及維多珠單抗。
用於治療自體免疫性結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松（Beclometasone dipropionate））、苯乙哌啶（diphenoxylate）/阿托品（atropine）、英利昔單抗、洛哌丁胺（loperamide）、美塞拉明、TIP60抑制劑（參見例如美國專利申請公開案第2012/0202848號）及維多珠單抗。
用於治療醫原性自體免疫性結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、苯乙哌啶/阿托品、英利昔單抗、洛哌丁胺、TIP60抑制劑（參見例如美國專利申請公開案第2012/0202848號)及維多珠單抗。
用於治療由一或多種化學治療劑誘發之結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、苯乙哌啶/阿托品、英利昔單抗、洛哌丁胺、美塞拉明、TIP60抑制劑（參見例如美國專利申請公開案第2012/0202848號）及維多珠單抗。
用於治療由過繼細胞療法治療誘發之結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、苯乙哌啶/阿托品、英利昔單抗、洛哌丁胺、TIP60抑制劑（參見例如美國專利申請公開案第2012/0202848號)及維多珠單抗。
用於治療與一或多種同種免疫性疾病相關之結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、柳氮磺胺吡啶及二十碳五烯酸。
用於治療放射性腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括替度魯肽（teduglutide）、阿米福汀（amifostine）、血管收縮素轉化酶（ACE）抑制劑（例如貝那普利（benazepril）、卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinopril）、賴諾普利（lisinopril）、莫西普利（moexipril）、培哚普利（perindopril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）及曲多普利（trandolapril））、益生菌、硒補充劑、他汀類（例如阿托伐他汀（atorvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、羅素他汀（rosuvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）及匹伐他汀（pitavastatin））、硫糖鋁（sucralfate）及維生素E。
用於治療膠原性結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、次水楊酸鉍、齒葉乳香樹（Boswellia serrata ）提取物、消膽胺、考來替潑、皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、洛哌丁胺、美塞拉明、甲胺喋呤、益生菌及柳氮磺胺吡啶。
用於治療淋巴細胞性結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、次水楊酸鉍、消膽胺、考來替潑、皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、洛哌丁胺、美塞拉明、甲胺喋呤及柳氮磺胺吡啶。
用於治療顯微鏡下結腸炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、次水楊酸鉍、齒葉乳香樹提取物、消膽胺、考來替潑、皮質類固醇（例如布地奈德、潑尼松、潑尼松龍、二丙酸倍氯米松）、糞便微生物移植、洛哌丁胺、美塞拉明、甲胺喋呤、益生菌及柳氮磺胺吡啶。
用於治療同種免疫性疾病之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括子宮內血小板輸注、靜脈內免疫球蛋白、母體使用類固醇、阿巴西普、阿侖單抗、α1-抗胰蛋白酶、AMG592、抗胸腺細胞球蛋白、巴瑞替尼、巴利昔單抗、硼替佐米、本妥昔單抗、大麻二酚、皮質類固醇（例如甲基潑尼松、潑尼松）、環孢黴素、達西珠單抗（dacilzumab）、去纖苷（defribrotide）、地尼白介素（denileukin diftitox）、格拉吉伯（glasdegib）、依魯替尼（ibrutinib）、IL-2、英利昔單抗、伊他替尼（itacitinib）、LBH589、馬拉維若（maraviroc）、黴酚酸嗎啉乙酯、那他珠單抗（natalizumab）、內胡利珠單抗（neihulizumab）、噴司他丁、佩沃塔特（pevonedistat）、光生物調節、光除去法、盧佐替尼、西羅莫司、索尼得吉（sonidegib）、他克莫司、托西利單抗及維莫德吉。
用於治療多發性硬化症（MS）之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括阿侖單抗（Lemtrada®）、ALKS 8700、胺氯吡脒（amiloride）、ATX-MS-1467、硫唑嘌呤、巴氯芬（baclofen）（Lioresal®）、β干擾素（例如IFN-β-1a、IFN-β-1b）、克拉屈濱（cladribine）、皮質類固醇（例如甲基潑尼松龍）、達利珠單抗、反丁烯二酸二甲酯（Tecfidera®）、芬戈莫德（Gilenya®）、氟西汀、乙酸格拉替美（glatiramer acetate）（Copaxone®）、羥基氯喹、異丁司特（ibudilast）、艾地苯醌（idebenone）、拉喹莫德、類脂酸、氯沙坦（losartan）、馬賽替尼、MD1003（生物素）、米托蒽醌、孟魯司特（montelukast）、那他珠單抗（Tysabri®）、NeuroVaxTM 、奧克珠單抗（ocrelizumab）、奧伐木單抗、吡格列酮（pioglitazone）及RPC1063。
用於治療移植物抗宿主疾病之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括阿巴西普、阿侖單抗、α1-抗胰蛋白酶、AMG592、抗胸腺細胞球蛋白、巴瑞替尼、巴利昔單抗、硼替佐米、本妥昔單抗、大麻二酚、皮質類固醇（例如甲基潑尼松、潑尼松）、環孢黴素、達西珠單抗、去纖苷、地尼白介素、格拉吉伯、依魯替尼、IL-2、伊馬替尼、英利昔單抗、伊他替尼、LBH589、馬拉維若、黴酚酸嗎啉乙酯、那他珠單抗、內胡利珠單抗、噴司他丁、佩沃塔特、光生物調節、光除去法、盧佐替尼、西羅莫司、索尼得吉、他克莫司、托西利單抗及維莫德吉。
用於治療急性移植物抗宿主疾病之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括阿侖單抗、α-1抗胰蛋白酶、抗胸腺細胞球蛋白、巴利昔單抗、本妥昔單抗、皮質類固醇（例如甲基潑尼松、潑尼松）、環孢黴素、達西珠單抗、去纖苷、地尼白介素、依魯替尼、英利昔單抗、伊他替尼、LBH589、黴酚酸嗎啉乙酯、那他珠單抗、內胡利珠單抗、噴司他丁、光除去法、盧佐替尼、西羅莫司、他克莫司及托西利單抗。
用於治療慢性移植物抗宿主疾病之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括阿巴西普、阿侖單抗、AMG592、抗胸腺細胞球蛋白、巴利昔單抗、硼替佐米、皮質類固醇（例如甲基潑尼松、潑尼松）、環孢黴素、達西珠單抗、地尼白介素、格拉吉伯（glasdegib）、依魯替尼、IL-2、伊馬替尼、英利昔單抗、黴酚酸嗎啉乙酯、噴司他丁、光生物調節、光除去法、盧佐替尼、西羅莫司、索尼得吉、他克莫司、托西利單抗及維莫德吉。
用於治療乳糜瀉之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括AMG 714、AMY01、黑麯黴（Aspergillus niger ）脯胺醯基內切蛋白酶、BL-7010、CALY-002、GBR 830、Hu-Mik-β-1、IMGX003、KumaMax、乙酸拉瑞唑來（Larazotide Acetate）、Nexvan2®、胰脂肪酶、TIMP-GLIA、維多珠單抗及ZED1227。
用於治療牛皮癬之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括表面用皮質類固醇、表面用克里博羅（crisaborole）/AN2728、表面用SNA-120、表面用SAN021、表面用他匹那羅（tapinarof）、表面用托卡非尼（tocafinib）、表面用IDP-118、表面用M518101、表面用鈣泊三醇（calcipotriene）及二丙酸倍他米松（例如MC2-01乳膏及Taclonex®）、表面用P-3073、表面用LEO 90100（Enstilar®）、表面用二丙酸倍他米松（Sernivo®）、丙酸鹵貝他索（halobetasol propionate）（Ultravate®）、維生素D類似物（例如鈣泊三醇（Dovonex®）及促鈣三醇（calcitriol）（Vectical®））、蒽三酚（anthralin）（例如Dritho-scalp®及Dritho-crème®）、表面類視黃素（例如他紮羅汀（tazarotene）（例如Tazorac®及Avage®））、鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如他克莫司（Prograf®）及吡美莫司（Elidel®））、水楊酸、煤焦油、增濕劑、光照療法（例如暴露於日光、UVB光照療法、窄帶UVB光照療法、戈克曼療法（Goeckerman therapy）、補骨脂素（psoralen）加紫外光A（PUVA）療法及準分子雷射）、類視黃素（例如阿曲汀（acitretin）（Soriatane®））、甲胺喋呤（Trexall®、Otrexup®、Rasuvo®、Rheumatrex®）、Apo805K1、巴瑞替尼、FP187、KD025、皮瑞索（prurisol）、VTP-43742、XP23829、ZPL-389、CF101（吡地諾松（piclidenoson））、LAS41008、VPD-737（瑟羅匹坦（serlopitant））、優帕替尼（ABT-494）、阿普司特（aprmilast）、托法替尼（tofacitibin）、環孢黴素（Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®）、生物製品（例如依那西普（Enbrel®）、依那西普-szzs（Elrezi®）、英利昔單抗（Remicade®）、阿達木單抗（Humira®）、阿達木單抗-adbm（Cyltezo®）、優特克單抗（Stelara®）、戈利木單抗（Simponi®）、阿普司特（Otezla®）、塞庫金單抗（Cosentyx®）、聚乙二醇化賽妥珠單抗、塞庫金單抗、替拉珠單抗-asmn、英利昔單抗-dyyb、阿巴西普、伊科奇單抗（ixekizumab）（Taltz®）、ABP 710、BCD-057、BI695501、比美克單抗（bimekizumab）（UCB4940）、CHS-1420、GP2017、古賽庫單抗（CNTO 1959）、HD203、M923、MSB11022、密利基單抗（LY3074828）、PF-06410293、PF-06438179、里森基單抗（BI655066）、SB2、SB4、SB5、siliq（布羅達單抗（brodalumab））、奈米路單抗（namilumab）（MT203、替拉珠單抗（tildrakizumab）（MK-3222）及伊科奇單抗（ixekizumab）（Taltz®））、硫鳥嘌呤及羥基脲（例如Droxia®及Hydrea®）。
用於治療皮膚T細胞淋巴瘤之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括光照療法（例如暴露於日光、UVB光照療法、窄帶UVB光照療法、戈克曼療法、補骨脂素加紫外光A（PUVA）療法及準分子雷射）、體外光除去法、放射線療法（例如點狀放射及全身電子束療法）、幹細胞移植、皮質類固醇、咪喹莫特（imiquimod）、貝沙羅汀凝膠（bexarotene gel）、表面用雙氯乙基硝基脲、甲氮芥凝膠、伏立諾他（vorinostat）（Zolinza®）、羅米地辛（romidepsin）（Istodax®）、普拉曲沙（pralatrexate）（Folotyn®）生物製品（例如阿侖單抗（Campath®）、本妥昔單抗（SGN-35）、莫格利珠單抗（mogamulizumab）及IPH4102）。
用於治療葡萄膜炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括皮質類固醇（例如玻璃體內曲安奈德可注射懸浮液）、抗生素、抗病毒劑（例如阿昔洛韋（acyclovir））、地塞米松、免疫調節劑（例如他克莫司、來氟米特、環磷醯胺（Cytoxan®、Neosar®、Endoxan®）及環孢黴素（Neoral®、Sandimmune®、Gengraf®）、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲胺喋呤及黴酚酸嗎啉乙酯）、生物製品（例如英利昔單抗（Remicade®）、阿達木單抗（Humira®）、依那西普（Enbrel®）、戈利木單抗（Simponi®）、賽妥珠單抗（Cimzia®）、利妥昔單抗（Rituxan®）、阿巴西普（Orencia®）、巴利昔單抗（Simulect®）、阿那白滯素（Kineret®）、康納單抗（canakinumab）（Ilaris®）、格沃珠單抗（gevokixumab）（XOMA052）、托西利單抗（Actemra®）、阿侖單抗（Campath®）、艾法珠單抗（Raptiva®）、LFG316、西羅莫司（Santen®）、阿巴西普、賽瑞單抗（sarilumab）（Kevzara®）及達利珠單抗（Zenapax®））、細胞毒性藥物、手術植入物（例如膚輕鬆插入物）及玻璃體切除術。
用於治療黏膜炎之額外治療劑及/或方案的非限制性實例包括AG013、SGX942（度曲泰德（dusquetide））、阿米福汀（amifostine）（Ethyol®）、冷凍療法、西帕科耳口含錠（cepacol lonzenges）、辣椒鹼口含錠、黏膜黏附劑（例如MuGard®）口服苯海拉明（例如Benadry®酏劑）、口服生物黏附劑（例如聚乙烯吡咯啶酮-玻尿酸鈉凝膠（Gelclair®））、口服潤滑劑（例如口服Balance®）、卡非索（caphosol）、德國甘菊（chamomilla recutita）漱口水、可食用葡萄植物胞外體、消毒用漱口水（例如葡糖酸氯己定（chlorhexidine gluconate）（例如Peridex®或Periogard®）、表面用疼痛舒解劑（例如利多卡因（lidocaine）、苯佐卡因（benzocaine）、鹽酸達克羅寧（dyclonine hydrochloride）、昔羅卡因（xylocaine）（例如黏性昔羅卡因2%）及Ulcerease®（0.6%苯酚））、皮質類固醇（例如潑尼松）、止痛劑（例如布洛芬、萘普生、乙醯胺苯酚及阿片類藥物）、GC4419、帕利夫明（palifermin）（角質細胞生長因子；Kepivance®）、ATL-104、可樂定羅瑞德（clonidine lauriad）、IZN-6N4、SGX942、雷巴米特（rebamipide）、奈匹德明（nepidermin）、可溶性β-1,3/1,6葡聚糖、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、槲皮素、包含歐洲越橘（vaccinium myrtillus）提取物之顆粒劑、博落回（macleaya cordata）生物鹼及紫松果菊（echinacea angustifolia）提取物（例如SAMITAL®）及胃腸用混合液（減酸劑，諸如氫氧化鋁及氫氧化鎂（例如Maalox）、抗真菌劑（例如耐絲菌素（nystatin））及鎮痛劑（例如颶風液（hurricane liquid）））。舉例而言，口腔黏膜炎治療之非限制性實例包括AG013、阿米福汀（Ethyol®）、冷凍療法、西帕科耳口含錠、黏膜黏附劑（例如MuGard®）口服苯海拉明（例如Benadry®酏劑）、口服生物黏附劑（例如聚乙烯吡咯啶酮-玻尿酸鈉凝膠（Gelclair®））、口服潤滑劑（例如口服Balance®）、卡非索、德國甘菊漱口水、可食用葡萄植物胞外體、消毒用漱口水（例如葡糖酸氯己定（例如Peridex®或Periogard®）、表面用疼痛舒解劑（例如利多卡因、苯佐卡因、鹽酸達克羅甯、昔羅卡因（例如黏性昔羅卡因2%）及Ulcerease®（0.6%苯酚））、皮質類固醇（例如潑尼松）、止痛劑（例如布洛芬、萘普生、乙醯胺苯酚及阿片類藥物）、GC4419、帕利夫明（角質細胞生長因子；Kepivance®）、ATL-104、可樂定羅瑞德、IZN-6N4、SGX942、雷巴米特、奈匹德明、可溶性β-1,3/1,6葡聚糖、P276、LP-0004-09、CR-3294、ALD-518、IZN-6N4、槲皮素及胃腸用混合液（減酸劑，諸如氫氧化鋁及氫氧化鎂（例如Maalox）、抗真菌劑（例如耐絲菌素）及鎮痛劑（例如颶風液））。作為另一實例，食道黏膜炎治療之非限制性實例包括昔羅卡因（例如黏性昔羅卡因凝膠2%）。作為另一實例，腸黏膜炎治療、調節腸黏膜炎之治療及腸黏膜炎病徵及症狀之治療包括胃腸用混合液（減酸劑，諸如氫氧化鋁及氫氧化鎂（例如Maalox）、抗真菌劑（例如耐絲菌素）及鎮痛劑（例如颶風液））。
在某些實施例中，第二治療劑或方案在與化學實體接觸或投與化學實體之前(例如，約一小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1週前、或約1個月前)向個體投與。
在其他實施例中，第二治療劑或方案在與化學實體接觸或投與化學實體大約相同的時間向個體投與。藉助於實例，第二治療劑或方案及化學實體以同一劑型同時提供至個體。作為另一實例，第二治療劑或方案及化學實體以獨立劑型並行地提供給個體。
在其他實施例中，第二治療劑或方案在與化學實體接觸或投與化學實體之後（例如在約一小時之後、或在約6小時之後、或在約12小時之後、或在約24小時之後、或在約48小時之後、或在約1週之後、或在約1個月之後）向個體投與。患者選擇
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括鑑別需要此類治療之個體(例如患者)的步驟(例如藉助於切片檢查、內視鏡檢法或所屬領域中已知之其他習知方法)。在某些實施例中，STING蛋白質可充當某些類型癌症，例如結腸癌及前列腺癌之生物標記物。在其他實施例中，鑑別個體可包括分析患者之腫瘤微環境中T細胞之不存在及/或耗竭T細胞之存在，例如具有一或多個冷腫瘤之患者。此類患者可包括對檢查點抑制劑治療具有抗性之患者。在某些實施例中，此類患者可用本文中之化學實體治療，例如以將T細胞募集至腫瘤中，且在一些情況下，例如在T細胞耗竭後，進一步用一或多種檢查點抑制劑治療。
在一些實施例中，本文所述之化學實體、方法及組合物可投與某些耐治療性患者群（例如對檢查點抑制劑具有抗性之患者；例如具有一或多個冷腫瘤，例如缺乏T細胞或耗竭T細胞之腫瘤的患者）。化合物製備
熟習此項技術者可瞭解，合成本文中各式之化合物的方法對於一般熟習此項技術者而言將係顯而易見的。可用於合成本文所述之化合物的合成化學轉化及保護基方法（保護及脫保護）係此項技術中已知的且包括諸如以下中所描述之方法：R.Larock, 《綜合有機轉化（Comprehensive Organic Transformations）》, VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及RGM. Wuts, 《有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第2版, John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser及M.Fieser, 《費塞爾與菲澤有機合成試劑（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）》, John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette編, 《有機合成用試薬百科事典（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis）》, John Wiley and Sons(1995)，及其後續版本。用於製備本發明化合物之起始物質係已知的，藉由已知方法製備或可商購。熟習此項技術者亦將認識到，本文所描述之條件及試劑可與替代性此項技術中公認的等效物互換。舉例而言，在許多反應中，三乙胺可與其他鹼，諸如非親核性鹼（例如二異丙胺、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯、2,6-二第三丁基吡啶或四丁基磷氮烯）互換。
熟習此項技術者將認識到可用以表徵本文所描述之化合物的多種分析方法，包括例如1 H NMR、異核NMR、質譜法、液相層析法及紅外光譜法。前述清單係可供熟習此項技術者使用之表徵方法之子集且不意欲為限制性的。
為進一步說明前述內容，包括以下非限制性例示性合成流程。此等實例在申請專利範圍之範疇內的變化處於熟習此項技術者之眼界內，且視為屬於如本文描述及主張的本發明範疇內。讀者將認識到，熟悉本揭示案且熟習此項技術之熟練技術人員不需詳盡實例即能夠製備及使用本發明。
以下縮寫具有指示的含義：
ACN =乙腈 PyBOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻
AcOH=乙酸 HATU = 六氟磷酸N -[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物
Boc2 O = 焦碳酸二第三丁酯 MeOH = 甲醇
Bu = 丁基 NaOH = 氫氧化鈉
DBU = 1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯 T3P = 1-丙烷膦酸酐
DCM = 二氯甲烷 EtOAc = 乙酸乙酯
DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯 SpeedVac = Savant SC250EXP SpeedVac濃縮器
DIEA =N ,N -二異丙基乙胺 BTC = (碳酸雙(三氯甲基)酯
DMF =N ,N -二甲基甲醯胺 戴斯-馬丁（Dess-Martin） = (1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮
DMSO = 二甲亞碸 Dioxane = 1,4-二㗁烷
DPPA = 疊氮磷酸二苯酯 DMEDA = N,N'-二甲基乙二胺
FA =甲酸 Et = 乙基
HATU = 六氟磷酸N -[(二甲基胺基)-1H -1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N -甲基甲銨N -氧化物 EtOH = 乙醇
HPLC = 高效液相層析 HATU = N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N 甲基-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物
LCMS = 液相層析-質譜分析 LDA = 二異丙基胺基鋰
Me = 甲基 n-Bu = 正丁基
NMM =N -甲基嗎啉 NBS = N-溴琥珀醯亞胺
NMR = 核磁共振 NCS = N-氯琥珀醯亞胺
Pd(dppf)Cl2 = 二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀 NIS = N-碘琥珀醯亞胺
Ph = 苯基 Pd(dppf)Cl2 ·DCM = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷複合物
Py = 吡啶 Pd(PPh3 )4 = 肆(三苯基膦)鈀(0)
TEA = 三乙胺 PTSA = 對甲苯磺酸
Tf = 三氟甲磺酸 RT = 室溫
TFA = 三氟乙酸 T3P =丙基膦酸酐溶液
TFA=三氟乙酸 TBAF = 氟化四丁基銨
THF = 四氫呋喃 TBDPSCl =第三丁基二苯基氯矽烷
T3 P = 2,4,6-三丙基-2,4,6-三側氧基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 t-Bu = 第三丁基
XPhos = (2-(2,4,6-三異丙基苯乙基)苯基)二環己基膦 TLC = 薄層層析法
材料及方法
通常藉由TLC或LC-MS監測反應進程。產物屬性通常藉由LC-MS確定。LC-MS係使用以下方法之一記錄。
方法 A ：Ascentis Express C18，50×3.0 mm，2.7 µm，4 µL注射，1.5 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A：水（水/0.05%TFA）及移動相B（MPB）：ACN/0.05%TFA。0.69分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.5分鐘，0.05分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.15分鐘。
方法 B ：Poroshell HPH-C18，50×3.0 mm，2.7 µm，4 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A：水/0.04% NH3 ·H2 O及移動相B（MPB）：ACN。1.99分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.6分鐘，0.2分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.5分鐘。
方法 C ：EVO C18，50×3.0 mm，2.6 µm，4 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A：水/5 mM NH4 HCO3 及移動相B（MPB）：ACN。1.99分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.6分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
方法 D ：Titank C18，50×3.0 mm，3.0 µm，0.8 µL注射，1.5 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A：水/5mM NH4 HCO3 及移動相B（MPB）：ACN。1.99分鐘內50% MPB至95%，保持在95% MPB下0.6分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
方法 E ：Poroshell HPH-C18，50×3.0 mm，2.7 µm，4 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A：水/5mM NH4 HCO3 及移動相B（MPB）：ACN。1.99分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.6分鐘，0.2分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.2分鐘。
方法 F ：Agilent LC-MS系統，配備DAD及ELSD偵測器，Water X-Bridge C18，50×2.1 mm×5 µm或同等尺寸，0.6 mL/min或0.8 mL/min流速，40℃或50℃管柱溫度，220 nm UV偵測。移動相A：H2 O（0.04% TFA）及移動相B：CH3 CN（0.02% TFA）。4.5分鐘梯度法，實際梯度因化合物而異。
方法 G ：Agilent LC-MS系統，配備DAD及ELSD偵測器，Waters X-Bridge ShieldRP18，50×2.1 mm×5 µm或同等尺寸，0.6 mL/min或0.8 mL/min流速，40℃管柱溫度，220 nm UV偵測。移動相A：H2 O（0.05% NH3 ·H2 O）或10 mM碳酸氫銨及移動相B：CH3 CN。4.5分鐘梯度法，實際梯度因化合物而異。其他 LCMS 分析條件
方法 AA
儀器：Agilent LCMS系統，配備DAD及ELSD偵測器
離子模式：正離子
管柱：Waters X-Bridge C18，50×2.1 mm×5 μm或同等尺寸
移動相：A：H2 O（0.04% TFA）；B：CH3 CN（0.02% TFA）
梯度：4.5分鐘梯度法，實際方法將視化合物之clogP而定。
流速：0.6 mL/min或0.8 mL/min
管柱溫度：40℃或50℃ UV：220 nm
方法 AB
儀器：Agilent LCMS系統，配備DAD及ELSD偵測器
離子模式：正離子
管柱：Waters X-Bridge ShieldRP18，50×2.1 mm×5 μm或同等尺寸
移動相：A：H2 O（0.05% NH3 ·H2 O）或10 mM碳酸氫銨；B：CH3 CN
梯度：4.5分鐘梯度法；實際方法將視化合物之clogP而定。
流速：0.6 mL/min或0.8 mL/min
管柱溫度：40℃ UV：220 nm
LCMS 方法 BA ： Shim-pack XR-ODS，50×3 mm，3.0 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.05% TFA及移動相B（MPB）：乙腈/0.05% TFA。溶離2.00分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.7分鐘，0.05分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 BB ： EVO C18，50×3 mm，2.0 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.6分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 BC ： XBridge Shield RP18，50×4.6 mm，3.0 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.04% NH3.H2O及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.80分鐘內40% MPB至70%，0.20分鐘內至多95%，保持在95% MPB下0.5分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 BD ：Titank C18，50×3 mm，2.0 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.80分鐘內40% MPB至70%，0.20分鐘內至多95%，保持在95% MPB下0.5分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 BE ：XBridge BEH C18 ，50×3 mm，0.7 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5mMNH4 CO3 及移動相B（MPB）：乙腈。溶離1.29分鐘內5% MPB至95%，保持在95% MPB下0.90分鐘，0.05分鐘內95% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 CA ：Kinetex EVO C18 100A，30×3 mm，0.5 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.0分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.3分鐘，0.1分鐘內95% MPB至10%。
LCMS 方法 CB ：Xselect CSH C18，50×3 mm，1.0 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.1% FA及移動相B（MPB）：乙腈/0.1% FA。溶離2.00分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.7分鐘，0.05分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.15分鐘。
LCMS 方法 CC ： XBridge Shield RP18，50×4.6 mm，0.5 µL注射，1.2 mL/min流速，90-900 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.04% NH4OH及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.79分鐘，0.06分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.15分鐘。
LCMS 方法 CD ： Shim-pack XR-ODS，50×3 mm，0.3 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.05 TFA及移動相B（MPB）：乙腈/0.05% TFA。溶離1.10分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.60分鐘，0.05分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 CE ：EVO C18，50×3 mm，0.1 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.60分鐘，0.15分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 CF ： kinetex 2.6um EVO，50×3 mm，0.5 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.70分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 CG ：Titank C18，50×3 mm，0.5 µL注射，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離1.80分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.80分鐘，0.15分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 CH ： HALOC18，30×3 mm，0.5 µL注射，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.05% TFA及移動相B（MPB）：乙腈/0.05% TFA。溶離1.20分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.60分鐘，0.02分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，0.18分鐘。
LCMS 方法 CI ： Poroshell HPH C18，50×3 mm，0.5 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3+5 mM NH4OH及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.70分鐘，0.05分鐘內95% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 CJ ：HALOC18，30×3mm，0.5 µL注射，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.1% FA及移動相B（MPB）：乙腈/0.1% FA。溶離1.20分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.60分鐘，0.02分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，0.18分鐘。
LCMS 方法 DA ： HALOC18，30×3mm，0.5 µL注射，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.05% TFA及移動相B（MPB）：乙腈/0.05% TFA。溶離1.20分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.60分鐘，0.02分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，0.18分鐘。
LCMS 方法 DB ： Shim-pack XR-ODS，50×3 mm，0.3 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.05 TFA及移動相B（MPB）：乙腈/0.05% TFA。溶離1.10分鐘內5% MPB至100%，保持在100% MPB下0.60分鐘，0.05分鐘內100% MPB至5%，接著平衡至5% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 DC ： EVO C18，50×3 mm，0.1 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.60分鐘，0.15分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 DD ： Titank C18，50×3 mm，0.5 µL注射，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離1.80分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.80分鐘，0.15分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.25分鐘。
LCMS 方法 DE ： Kinetex 2.6um EVO C18 100A，50×3 mm，0.6 µL注射，1.2 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/5 mM NH4HCO3及移動相B（MPB）：乙腈。溶離1.20分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.50分鐘，0.05分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.10分鐘。
LCMS 方法 DF ： Shim-pack Scepter C18，30×3mm，0.5 µL注射，1.5 mL/min流速，30-2000 amu掃描範圍，254 nm UV偵測。移動相A（MPA）：水/0.04% NH4OH及移動相B（MPB）：乙腈。溶離2.00分鐘內10% MPB至95%，保持在95% MPB下0.60分鐘，0.20分鐘內95% MPB至10%，接著平衡至10% MPB，保持0.20分鐘。
使用以下方法進行製備型HPLC。
方法 H ：製備型HPLC：管柱：Xselect CSH OBD管柱30×150 mm，5 µm；移動相：水（w/0.1% FA）及ACN，UV偵測254/210 nm。
方法 I ：製備型HPLC：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150 mm，5 µm；移動相：水（10 mM NH4 HCO3 + 0.1% NH3 ·H2 O）及ACN，UV偵測254/210 nm。
方法 J ：GILSON 281及Shimadzu LC-MS 2010A，GILSON 215及Shimadzu LC-20AP，或GILSON 215。Xtimate C18 150×25mm×5µm，25 mL/min或30 mL/min流速，220 nm及254 nm UV偵測或MS trigger。移動相A：NH4 OH/H2 O = 0.05% v/v及移動相B：MeCN或移動相A：FA/H2 O = 0.225% v/v及移動相B：MeCN。梯度因化合物而異。製備型 HPLC 條件（方法 AA ） 儀器 ： 1.GILSON 281及Shimadzu LCMS 2010A 2.GILSON 215及Shimadzu LC-20AP 3.GILSON 215移動相 ： A：NH4 OH/H2 O = 0.05% v/v；B：ACN A：FA/H2 O = 0.225% v/v；B：ACN管柱 Xtimate C18 150×25mm×5µm 流速：25 mL/min或30 mL/min 監測器波長：220及254 nm 梯度：實際方法視化合物之clog P而定 偵測器：MS Trigger或UV
NMR 係在BRUKER NMR 300.03 Mz、DUL-C-H、ULTRASHIELDTM 300、AVANCE II 300 B-ACSTM 120或BRUKER NMR 400.13 Mz、BBFO、ULTRASHIELDTM 400、AVANCE III 400、B-ACSTM 120上記錄。 實例 中間物 中間物 1 ： 5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 胺
Figure 02_image394
步驟1 - 5,6-二氟-3-硝基-1H -吲哚之合成：使5,6-二氟-1H -吲哚（5.0 g，32.7 mmol，1.0當量）溶解於CH3 CN（50.0 mL)中，且分批添加AgNO3 （6.1 g，36.0 mmol，1.1當量）。接著使所得溶液冷卻至0℃，且在5分鐘之後，添加苯甲醯氯（4.1 mL，36.0 mmol，1.1當量）。使所得溶液升溫至室溫，保持2小時，且接著藉由逐滴添加1 M Na2 CO3 水溶液將反應混合物之pH值調節至pH 8。將混合物用EtOAc（150 mL×3）萃取且將有機層合併且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（5/95）溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-3-硝基-1H -吲哚（3.5 g，17.7 mmol）。LC-MS方法B, MS-ESI: 199.1 [M+H+ ]。或者，殘餘物可藉由急驟矽膠層析法（ISCO®；24g SepaFlash®矽石急驟管柱，溶離劑為0-100% EtOAc/石油醚梯度，30 mL/min）來純化，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚（2.9 g，13.5 mmol）。MS-ESI, 199.1 [M+H+ ]。
步驟2 - 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺（中間物1）之合成：使5,6-二氟-3-硝基-1H -吲哚（3.5 g，17.7 mmol，1.0當量）溶解於40% HBr/H2 O（40 mL）中，接著添加SnCl2 （16.8 g，88.5 mmol，5.0當量）且將反應混合物加熱至70℃，保持30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且藉由逐滴添加1 M NaOH水溶液將pH值調節至pH 8。將混合物用DCM（150 mL×5）萃取且將合併之有機層真空濃縮。殘餘物未經進一步純化直接用於下一步。LCMS方法B, MS-ESI: 169.1 [M+H+ ]。中間物 2 ： [[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 甲酸
Figure 02_image396
步驟1 - [[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸乙酯之合成：使對三氟-甲基苯胺（500.0 mg，3.1 mmol，1.0當量）溶解於DCM（10.0 mL）中，接著添加TEA（1.3 mL，9.3 mmol，3.0當量）及氯乙醛酸乙酯（508.1 mg，3.7 mmol，1.2當量）。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。殘餘物經由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈黃色油狀之[[4-(三氟甲基)苯基]-胺甲醯基]甲酸乙酯（600.0 mg，2.3 mmol）。LCMS方法A, MS-ESI: 262.2 [M+H+ ]。
步驟2 - [[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸（中間物2）之合成：將[[4-(三氟-甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸乙酯（600.0 mg，2.3 mmol，1.0當量）添加至THF（15.0 mL）及H2 O（5.0 mL）之混合物中，接著添加LiOH（275.1 mg，11.5 mmol，5.0當量）且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用濃HCl調節至pH 5。將水層用EtOAc（100 mL×3）萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之[[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸（500.0 mg，2.2 mmol）。LCMS: 方法A, MS-ESI: 232.1 [M-H- ]。中間物 3 ： [[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 甲酸
Figure 02_image398
步驟1 - [[3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸乙酯之合成：標題化合物係使用中間物2步驟1中所述之相同方法製備。LC-MS: 方法A, MS-ESI: 262.1 [M+H+ ]。
步驟2 - [[3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸（中間物3)之合成：標題化合物係使用中間物2步驟2中所述之相同方法製備。LC-MS: 方法A, MS-ESI: 232.1 [M-H- ]。中間物 4 ： [(4- 乙基環己基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸
Figure 02_image400
步驟1 - [(4-乙基環己基)胺甲醯基]甲酸乙酯之合成：標題化合物係使用中間物2步驟1中所述之相同方法製備。LC-MS: 方法A, MS-ESI: 228.1 [M+H+ ]。
步驟2 - [(4-乙基環己基)胺甲醯基]甲酸（中間物4）之合成：標題化合物係使用中間物2步驟2中所述之相同方法製備。LC-MS:方法B, MS-ESI: 198.1 [M-H- ]。中間物 5 ： [ 甲基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 ] 甲酸（中間物 5 ）
Figure 02_image402
步驟1 - [甲基[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸乙酯之合成：標題化合物係使用中間物2步驟1中所述之相同方法製備。LC-MS:方法B, MS-ESI: 276.1 [M+H+ ]。
步驟2 - [[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸甲酯（中間物5）之合成：標題化合物係使用中間物2步驟2中所述之相同方法製備。LC-MS:方法B, MS-ESI: 246.1 [M-H- ]。中間物 6 ： (4- 乙基哌啶 -1- 基 )( 側氧基 ) 乙酸
Figure 02_image404
步驟1 - 2-(4-乙基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸乙酯之合成：標題化合物係使用中間物2步驟1中所述之相同方法製備。LC-MS:方法B, MS-ESI: 214.1 [M+H+ ]。
步驟2 - (4-乙基哌啶-1-基)(側氧基)乙酸（中間物6）之合成：標題化合物係使用中間物2步驟2中所述之相同方法製備。LC-MS:方法B, MS-ESI: 184.1 [M-H- ]。中間物 8 ： 6- 環己基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image406
步驟1 - 6-(環己基-1-烯-1-基)吡啶-3-胺之合成：在N2 氛圍下向6-溴吡啶-3-胺（10.0 g，57.8 mmol，1.0當量）及環己烯-1-基硼酸（8.7 g，69.4 mmol，1.2當量）於二㗁烷（200 mL）及H2 O（58 mL）中之混合物中添加Cs2 CO3 （37.7 g，115.6 mmol，2.0當量）及Pd(dppf)Cl2 •DCM（2.4 g，2.9 mmol，0.05當量）。將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析法（ISCO®；120 g SepaFlash®急驟矽石管柱，溶離劑為0~50% EtOAc/石油醚梯度）來純化，得到呈棕色油狀之6-(環己-1-烯-1-基)吡啶-3-胺（9.0 g，51.7 mmol）。MS-ESI, 175.2 [M+H+ ]。
步驟2 - 6-環己基吡啶-3-胺（中間物8）之合成：在N2 氛圍下向6-(環己烯-1-基)吡啶-3-胺（3.0 g，17.2 mmol，1.0當量）於MeOH（40 mL）中之混合物中一次性添加Pd/C（3.0 g，10% wt/wt%，0.28 mmol，0.02當量）。將懸浮液在真空下抽空且用H2 （g）回填3次。將混合物在氫氣（氣球）氛圍下在25℃下攪拌16小時。反應混合物經Celite墊過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之6-環己基吡啶-3-胺（2.1 g，11.9 mmol）。MS-ESI, 176.8 [M+H+ ]。中間物 9 ： 2-((3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸
Figure 02_image408
步驟1 - 2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯之合成：在0℃下經5分鐘向3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺（2.0 g，11.4 mmol，1.0當量）於THF（80 mL）中之混合物中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯（1.7 g，12.6 mmol，1.1當量）於THF（20 mL）中之溶液。接著將TEA（4.0 mL，28.6 mmol，2.5當量）添加至反應混合物中。將混合物在30℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（2.7 g，9.7 mmol），其未經額外純化即使用。
步驟2 - 2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸（中間物9）之合成：向2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（2.7 g，9.7 mmol，1當量）於MeOH（80 mL）中之混合物中添加NaOH水溶液（2 M，7.3 mL，14.6 mmol，1.5當量）。將混合物在30℃下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物。接著添加H2 O（30 mL）且藉由逐滴添加2 M HCl將混合物調節至pH 4。藉由過濾收集所得固體且用水洗滌，得到呈白色固體狀之2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸（2.0 g，8.1 mmol）。MS-ESI, 248.1 [M+H+ ]。
表 E1. 表E1中之中間物係使用中間物9中所述之程序，以適當胺為起始物製備。
中間物 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (ESI, [M+H+ ]
10
Figure 02_image410
 2-((6-環己基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸 249.2
11
Figure 02_image412
 2-側氧基-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙酸 235.1
12
Figure 02_image414
 2-側氧基-2-(((2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)胺基)乙酸 324.1
13
Figure 02_image416
 2-側氧基-2-(螺[5.5]十一碳烷-3-基胺基)乙酸 240.2
14
Figure 02_image418
 2-側氧基-2-((4-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基)胺基)乙酸 250.2
15
Figure 02_image420
 2-((金剛烷-1-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸 238.2
16
Figure 02_image422
 2-((雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸 196.2
17
Figure 02_image424
 2-((2-(4,4-二氟環己基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸 236.2
18
Figure 02_image426
 2-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸 262.1
19
Figure 02_image428
 2-側氧基-2-((5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)胺基)乙酸 221.2
20
Figure 02_image430
 2-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸 248.1
21
Figure 02_image432
 2-側氧基-2-((3-(三氟甲氧基)苯甲基)胺基)乙酸
22
Figure 02_image434
 2-側氧基-2-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)乙酸
23
Figure 02_image436
 2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
24
Figure 02_image438
 2-((2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
25
Figure 02_image440
 2-側氧基-2-((3-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)乙酸
26
Figure 02_image442
 2-((3-氯-4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
27
Figure 02_image444
 2-((4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
28
Figure 02_image446
 2-((2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸
29
Figure 02_image448
 2-((2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
30
Figure 02_image450
 2-((4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
31
Figure 02_image452
 2-((4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
32
Figure 02_image454
 2-側氧基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)胺基)乙酸
33
Figure 02_image456
 2-側氧基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)胺基)乙酸
34
Figure 02_image458
 2-((5-氯-2-甲基苯基)胺基)-2-側氧基乙酸
35
Figure 02_image460
 2-側氧基-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)乙酸
36
Figure 02_image462
 2-((2,2-二氟-2-苯基乙基)胺基)-2-側氧基乙酸
37
Figure 02_image464
 2-((5-氯-4-氟-2-甲基苯基)胺基)-2-側氧基乙酸
38
Figure 02_image466
 2-(((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
39
Figure 02_image468
 2-側氧基-2-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)乙基)胺基)乙酸
40
Figure 02_image470
 2-((環丙基(4-氟苯基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
41
Figure 02_image472
 2-(((4,4-二氟環己基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
42
Figure 02_image474
 2-(((3,3-二氟環己基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
43
Figure 02_image476
 2-側氧基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基)乙酸
44
Figure 02_image478
 2-(((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
45
Figure 02_image480
 2-((2-(3,4-二甲基苯氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸
46
Figure 02_image482
 2-側氧基-2-(((1-苯基環丙基)甲基)胺基)乙酸
47
Figure 02_image484
 2-側氧基-2-((2-(三氟甲基)苯乙基)胺基)乙酸
48
Figure 02_image486
 2-((色滿-2-基甲基)胺基)-2-側氧基乙酸
49
Figure 02_image488
 2-側氧基-2-((4-(三氟甲基)苯乙基)胺基)乙酸
50
Figure 02_image490
 2-側氧基-2-((3-(三氟甲基)苯乙基)胺基)乙酸
中間物 B1 （ 5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image492
步驟 1 ： 5,6- 二氟 -3- 硝基 -1H - 吲哚
使5,6-二氟-1H -吲哚（25.0 g，163.3 mmol，1.0當量）溶解於ACN（300 mL）中且冷卻至0℃，接著添加AgNO3 （33.3 g，195.9 mmol，1.2當量）。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著逐批添加苯甲醯氯（27.5 g，195.9 mmol，1.2當量），維持反應混合物在0℃下。在0℃下另外3小時後，藉由添加冰水淬滅反應混合物。用飽和NaHCO3 水溶液將反應混合物調節至pH 8，用DCM萃取，且將合併之有機層真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（2:1）溶離來純化，得到呈棕色固體狀之5,6-二氟-3-硝基-1H -吲哚（24.2 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 199。步驟 2 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
使5,6-二氟-3-硝基-1H -吲哚（24.0 g，121.1 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（300 mL）中，接著在氮氣下添加Pd/C（10% wt.，2.4 g）及(Boc)2 O（39.7 g，181.7 mmol，1.5當量）。向混合物中噴以氮氣，置於氫氣氛圍（氣球）下，接著在環境溫度下攪拌隔夜。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:4）溶離來純化，得呈黃色固體狀之到N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯（22.4 g）。LCMS方法CD：[M+H]+ = 269。步驟 3 ： 5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽
使N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯（17.0 g，63.4 mmol，1.0當量）溶解於HCl/1,4-二㗁烷（4N，200 mL）中。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著真空濃縮，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽（12.3 g），其未經任何另外純化即使用。LCMS方法CD：[M+H]+ = 169。
以下中間物係使用針對中間物 B1 所述之方法製備。
中間物 起始物質 結構 LCMS
中間物 B2
Figure 02_image494
Figure 02_image496
 方法CC：MS-ESI: 185 [M+H]+
中間物 B3
Figure 02_image498
Figure 02_image500
 方法CC：MS-ESI: 151 [M+H]+
中間物 B4
Figure 02_image502
Figure 02_image504
 方法CA：MS-ESI: 167 [M+H]+
中間物 B5
Figure 02_image506
Figure 02_image508
 方法CA：MS-ESI: 158 [M+H]+
中間物 B6 （ 3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 ） 之合成
Figure 02_image510
在0℃下使哌啶-3-醇（369.8 mg，3.6 mmol，1.0當量）溶解於DMF（10 mL）中且冷卻至0℃，接著添加NaH（礦物油中60% wt，292.0 mg，7.3 mmol，2.0當量）。在0℃下20分鐘後，添加1-氟-4-(三氟甲基)苯（600.0 mg，3.6 mmol，1.0當量），維持溶液在0℃下。將反應混合物加熱至60℃，保持3小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加冰水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈棕色油狀之3-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶（390.0 mg）。LCMS方法CC：[M+H]+ = 246。
以下中間物係使用針對中間物 B6 所述之方法製備。
中間物 起始物質 A 起始物質 B 結構 LCMS
中間物 B7
Figure 02_image512
Figure 02_image514
Figure 02_image516
 方法CA：MS-ESI: 179 [M+H]+
中間物 B8
Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
 方法CA：MS-ESI: 179 [M+H]+
中間物 B9
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
 方法CC：MS-ESI: 193 [M+H]+
中間物 B10
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
 方法CC：MS-ESI: 260 [M+H]+
中間物 B11
Figure 02_image536
Figure 02_image538
Figure 02_image540
 方法CC：MS-ESI: 260 [M+H]+
中間物 B12 （ 順式 -3-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽 ） 之合成
Figure 02_image542
步驟 1 ： N -[ 順式 -3-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使N -[順式-3-羥基環丁基]胺基甲酸第三丁酯（2.2 g，12.1 mmol，2.0當量）溶解於DMF（10 mL）中且冷卻至0℃，接著分批添加NaH（礦物油中60% wt，363.4 mg，15.1 mmol，2.5當量），維持溶液在0℃下。在0℃下30分鐘後，添加5-氟-2-(三氟甲基)吡啶（1.0 g，6.1 mmol，1.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:4）溶離來純化，得到呈白色固體狀之N -[順式-3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯（1.5 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 333。步驟 2 ： 順式 -3-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 ] 環丁 -1- 胺鹽酸鹽
使N -[順式-3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯（660.0 mg，1.9 mmol，1.0當量）溶解於乙酸乙酯（8 mL）中，接著添加HCl/1,4-二㗁烷（4N，10 mL）。將所得混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之順式-3-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基]環丁-1-胺鹽酸鹽（540.0 mg），其未經額外純化即使用。LCMS方法CA：[M+H]+ = 233。
以下中間物係使用針對中間物 B12 所述之方法製備。
中間物 起始物質 A 起始物質 B 結構 LCMS 資料
中間物 B13
Figure 02_image544
Figure 02_image546
Figure 02_image548
 方法CD：MS-ESI: 221 [M+H]+
中間物 B14
Figure 02_image550
Figure 02_image552
Figure 02_image554
 方法CC：MS-ESI: 233 [M+H]+
中間物 B15
Figure 02_image556
Figure 02_image558
Figure 02_image560
 方法CC：MS-ESI: 261 [M+H]+
中間物 B16
Figure 02_image562
Figure 02_image564
Figure 02_image566
 方法CC：MS-ESI: 233 [M+H]+
中間物 B17
Figure 02_image568
Figure 02_image570
Figure 02_image572
 方法CD：MS-ESI: 165 [M+H]+
中間物 B18
Figure 02_image574
Figure 02_image576
Figure 02_image578
 方法CA：MS-ESI: 261 [M+H]+
中間物 B19
Figure 02_image580
Figure 02_image582
Figure 02_image584
 方法CA：MS-ESI: 261 [M+H]+
中間物 B20
Figure 02_image586
Figure 02_image588
Figure 02_image590
 方法CC：MS-ESI: 261 [M+H]+
中間物 B21
Figure 02_image592
Figure 02_image594
Figure 02_image596
 方法CC：MS-ESI: 261 [M+H]+
中間物 B22
Figure 02_image598
Figure 02_image600
Figure 02_image602
 方法CD：MS-ESI: 260 [M+H]+
中間物 B23
Figure 02_image604
Figure 02_image606
Figure 02_image608
 方法CD：MS-ESI: 246 [M+H]+
中間物 B24 （ 3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環戊 -1- 胺鹽酸鹽 ） 之合成
Figure 02_image610
步驟 1 ： N -[3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環戊基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使N -(3-羥基環戊基)胺基甲酸第三丁酯（620.7 mg，3.0 mmol，1.0當量）、α,α,α-三氟-對甲酚（500.0 mg，3.0 mmol，1.0當量）及PPh3 (1.2 g，4.6 mmol，1.5當量）溶解於THF（20 mL）中，接著添加DEAD（1.0 g，6.0 mmol，2.0當量）。將所得溶液在環境溫度下攪拌隔夜且接著真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:4）溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之N -[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]環戊基]胺基甲酸第三丁酯（680.0 mg）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 346。步驟 2 ： (3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環戊 -1- 胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 246。 中間物 B25 （反式 -N-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁 -1,3- 二胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image612
步驟 1 ： N -[ 反式 -3-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使2-氟-5-(三氟甲基)吡啶（316.0 mg，1.9 mmol，1.0當量）及N -[反式-3-胺基環丁基]胺基甲酸第三丁酯（356.5 mg，1.9 mmol，1.0當量）溶解於DMSO（15 mL）中，接著添加DIEA（0.6 mL，3.8 mmol，2.0當量）。將反應混合物加熱至100℃，保持16小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之N -[反式-3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯（580.0 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 332。步驟 2 ： 反式 -N -[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 環丁 -1,3- 二胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 232。
以下中間物係使用針對中間物 B25 所述之方法製備。
中間物 起始物質 A 起始物質 B 結構 LCMS 資料
中間物 B26
Figure 02_image614
Figure 02_image616
Figure 02_image618
 方法CA：MS-ESI: 192 [M+H]+
中間物 B27
Figure 02_image620
Figure 02_image622
Figure 02_image624
 方法CA：MS-ESI: 164 [M+H]+
中間物 B28
Figure 02_image626
Figure 02_image628
Figure 02_image630
 方法CA：MS-ESI: 232 [M+H]+
中間物 B29
Figure 02_image632
Figure 02_image634
Figure 02_image636
 方法CC：MS-ESI: 246 [M+H]+
中間物 B30 （ (1r,4r)-N1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 環己 -1,4- 二胺鹽酸鹽 ） 之合成
Figure 02_image638
步驟 1 ： ( 反式 -4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 環己基 ) 胺基甲酸第三丁酯
使N -[反式-4-胺基環己基]胺基甲酸第三丁酯（500.0 mg，2.3 mmol，1.0當量）溶解於DMF（8 mL）中，接著添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（595.7 mg，2.6 mmol，1.1當量）及DIEA（1.2 mL，7.0 mmol，3.0當量）。將反應混合物加熱至80℃，保持16小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈棕色油狀之(反式-4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯（1.1 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 297。步驟 2 ： 反式 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 環己 -1,4- 二胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 197。 中間物 B31 （ 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌
Figure 02_image007
鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image641
步驟 1 ： 4-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌
Figure 02_image007
-1- 甲酸第三丁酯
使哌
Figure 02_image007
-1-甲酸第三丁酯（1.0 g，5.4 mmol，1.0當量）溶解於ACN（10 mL）中，接著添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯（1.5 g，6.4 mmol，1.2當量）及K2 CO3 （1.5 g，10.7 mmol，2.0當量）。將反應混合物加熱至80℃，保持16小時，接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌
Figure 02_image007
-1-甲酸第三丁酯（1.7 g）。LCMS方法CC：[M+H]+ = 345。步驟 2 ： 1-[[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 哌
Figure 02_image007
鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CC, [M+H]+ = 245。
以下中間物係使用針對中間物 B31 所述之方法製備。
中間物 起始物質 A 起始物質 B 結構 LCMS 資料
中間物 B32
Figure 02_image644
Figure 02_image646
Figure 02_image648
 方法CC：MS-ESI: 259 [M+H]+
中間物 B33 （ 2- 胺基 -1-(2,3- 二氫 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽 ） 之合成
Figure 02_image650
步驟 1 ： N -(2- 側氧基 -2-[2H ,3H - 吡咯并 [2,3-b ] 吡啶 -1- 基 ] 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
使1H ,2H ,3H -吡咯并[2,3-b ]吡啶（3.0 g，25.0 mmol，1.0當量）溶解於DCM（100 mL）中，接著添加[(第三丁氧羰基)胺基]乙酸（5.3 g，30.0 mmol，1.2當量）、HATU（14.2 g，37.5 mmol，1.5當量）及DIEA（12.4 mL，74.9 mmol，3.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用DCM萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:2）溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之N -(2-側氧基-2-[2H ,3H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-1-基]乙基)胺基甲酸第三丁酯（6.5 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 278。步驟 2 ： 2- 胺基 -1-[2H ,3H - 吡咯并 [2,3-b ] 吡啶 -1- 基 ] 乙酮鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CC, [M+H]+ = 178。
以下中間物係使用針對中間物 B33 所述之方法製備。
中間物 起始物質 A 起始物質 B 結構 LCMS 資料
中間物 B34
Figure 02_image652
Figure 02_image654
Figure 02_image656
 方法CC：MS-ESI: 178 [M+H]+
中間物 B35 （ 4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 㗁
Figure 02_image658
-7- 胺鹽酸鹽 ） 之合成
Figure 02_image660
步驟 1 ： 7- 溴 -4- 甲基 -2H ,3H - 吡啶并 [3,2-b ][1,4] 㗁
Figure 02_image007
使7-溴-2H ,3H ,4H -吡啶并[3,2-b ][1,4]㗁
Figure 02_image007
（3.0 g，14.0 mmol，1.0當量）溶解於THF（50 mL）中且冷卻至0℃，接著添加NaH（礦物油中60% wt，1.1 g，28.0 mmol，2.0當量），維持溶液在0℃下。在0℃下30分鐘後，添加MeI（1.0 mL，16.8 mmol，1.2當量）。將反應混合物在環境溫度下再攪拌4小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:5）溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之7-溴-4-甲基-2H ,3H -吡啶并[3,2-b ][1,4]㗁
Figure 02_image007
（2.3 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 230。步驟 2 ： N -[4- 甲基 -2H ,3H - 吡啶并 [3,2-b ][1,4] 㗁
Figure 02_image007
-7- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下使7-溴-4-甲基-2H ,3H -吡啶并[3,2-b ][1,4]㗁
Figure 02_image007
（500.0 mg，2.2 mmol，1.0當量）溶解於1,4-二㗁烷（15 mL）中，接著添加Xphos（208.1 mg，0.4 mmol，0.2當量）、XPhos Pd G3 （369.5 mg，0.4 mmol，0.2當量）、Cs2 CO3 （1.4 g，4.4 mmol，2.0當量）及BocNH2 （255.7 mg，2.2 mmol，1.0當量）。將反應混合物加熱至100℃，保持16小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:3）溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之N -[4-甲基-2H ,3H -吡啶并[3,2-b ][1,4]㗁
Figure 02_image007
-7-基]胺基甲酸第三丁酯（333.2 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 266。步驟 3 ： 4- 甲基 -2H ,3H - 吡啶并 [3,2-b ][1,4] 㗁
Figure 02_image007
-7- 胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CC, [M+H]+ = 166。 中間物 B36 （ 5- 胺基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼腈 ） 之合成
Figure 02_image663
步驟 1 ： 5- 硝基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈
使2-氯-5-硝基吡啶-3-甲腈（500.0 mg，2.7 mmol，1.0當量）溶解於DMF（10 mL）中，接著添加吡咯啶（193.7 mg，2.7 mmol，1.0當量）及DIEA（0.2 mL，5.4 mmol，2.0當量）。將所得溶液加熱至80℃，保持3小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之粗5-硝基-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲腈（600.0 mg）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 219。步驟 2 ： 5- 胺基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈
使5-硝基-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲腈（580.0 mg，2.6 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（30 mL）中，接著添加Pt/C（58.5 mg，濕）。向混合物中噴以氮氣，置於氫氣氛圍（氣球）下，接著在環境溫度下攪拌3小時。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析法利用以下條件來純化：管柱，C18；移動相，水中ACN，15分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此得到呈灰白色固體狀之5-胺基-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲腈（412.5 mg）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 189。 中間物 B37 （ (6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image665
步驟 1 ： 6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈
使6-氯吡啶-2-甲腈（100.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）溶解於DMF（15 mL）中，接著添加哌啶（61.4 mg，0.7 mmol，1.0當量）及DBU（329.6 mg，2.2 mmol，3.0當量）。將反應混合物加熱至110℃，保持16小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之6-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲腈（105.3 mg）。LCMS方法CD：[M+H]+ = 188。步驟 2 ： N -[[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使6-(哌啶-1-基)吡啶-2-甲腈（600.0 mg，3.2 mmol，1.0當量）及Boc2 O（699.3 mg，3.2 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（100 mL）中且冷卻至0℃，接著添加NiCl2 •6H2 O（76.2 mg，0.3 mmol，0.1當量）、NaBH4 （969.8 mg，25.6 mmol，8.00當量），將溶液維持在0℃下。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之N -[[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯（411.2 mg）。LCMS方法CC：[M+H]+ = 292。步驟 3 ： 1-[6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CC, [M+H]+ = 192。 中間物 B38 （ 1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image667
步驟 1 ： N -(1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
使3-(三氟甲基)苯甲醛（500.0 mg，2.9 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（50 mL）中，接著添加N -(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯（534.8 mg，2.9 mmol，1.0當量）及AcOH（0.02 mL，0.3 mmol，0.1當量）。10分鐘後，添加NaBH3 CN（216.5 mg，3.4 mmol，1.2當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈白色固體狀之N -(1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯（751.2 mg）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 345。步驟 2 ： 1-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -3- 胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 245。 中間物 B39 （ (6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 甲胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image669
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-5- 氟菸鹼酸
在氮氣氛圍下使6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸（500.0 mg，2.2 mmol，1.0當量）溶解於1,4-二㗁烷（10 mL）及水（1 mL）中，接著添加Cs2 CO3 （1.5 g，4.5 mmol，2.0當量）、Pd(dppf)Cl2 （166.3 mg，0.2 mmol，0.1當量）及2-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷（832.1 mg，3.4 mmol，1.5當量）。將反應混合物加熱至90℃，保持8小時，接著冷卻至環境溫度且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋且接著用乙酸乙酯洗滌。用HCl水溶液（2 M）將水層調節至pH 1。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈白色固體狀之6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟菸鹼酸（452.4 mg）。LCMS方法CB：[M-H]- = 256。步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲酸
使6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-氟菸鹼酸（450.0 mg，1.7 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（10 mL）中，接著添加Pd/C（45.5 mg，10% wt.）。向混合物中噴以氮氣，置於氫氣氛圍（氣球）下，接著在環境溫度下攪拌5小時。藉由過濾移除固體且將濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸（422.5 mg）。LCMS方法CB：[M-H]- = 258。步驟 3 ： 6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲醯胺
使6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲酸（380.0 mg，1.4 mmol，1.0當量）溶解於THF（15 mL）中，接著添加DIEA（1.2 mL，7.3 mmol，5.0當量）、HATU（836.0 mg，2.2 mmol，1.5當量）及NH4 Cl（392.0 mg，7.3 mmol，5.0當量）。將所得溶液在環境溫度下攪拌5小時，且接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈白色固體狀之6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺（322.5 mg）。LCMS方法CC：[M+H]+ = 259。步驟 4 ： 6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 甲腈
使6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺（210.0 mg，0.8 mmol，1.0當量）及TEA（0.2 mL，1.6 mmol，2.0當量）溶解於THF（10 mL）中，接著添加TFAA（341.6 mg，1.6 mmol，2.0當量）。將所得溶液在環境溫度下攪拌2小時，接著藉由添加水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲腈（181.2 mg）。LCMS方法CH：[M+H]+ = 241。步驟 5 ： N -[[6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-甲腈（180.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（10 mL）中，接著添加NiCl2 •6H2 O（356.2 mg，1.5 mmol，2.0當量）及Boc2 O (327.0 mg，1.5 mmol，2.0當量）。此後添加NaBH4 （56.7 mg，1.5 mmol，2.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且接著藉由添加水淬滅。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:2）溶離來純化，得到呈白色固體狀之N -[[6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯（121.3 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 345。步驟 6 ： 1-[6-(4,4- 二氟環己基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ] 甲胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 245。 中間物 B40 （ 5- 溴 -6- 氟 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image671
步驟 1 ： 5- 溴 -6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 羰基疊氮化物
使5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲酸（1.0 g，3.8 mmol，1.0當量）溶解於THF（20 mL）中，接著添加TEA（1.1 mL，7.7 mmol，2.0當量）及DPPA（1.6 g，5.8 mmol，1.5當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌12小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5-溴-6-氟-1H -吲哚-3-羰基疊氮化物（805.3 mg）。LCMS方法CC：[M+H]+ = 283。步驟 2 ： N -(5- 溴 -6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
使5-溴-6-氟-1H -吲哚-3-羰基疊氮化物（800.0 mg，2.8 mmol，1.0當量）溶解於t -BuOH（15 mL）中。將所得溶液加熱至90℃，保持12小時，接著冷卻至環境溫度且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:2）溶離來純化，得到呈白色固體狀之N-(5-溴-6-氟-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯（661.5 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 329。步驟 3 ： 5- 溴 -6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 229。
以下中間物係使用針對中間物 B40 所述之方法製備。
中間物 起始物質 結構 LCMS 資料
中間物 B41
Figure 02_image673
Figure 02_image675
 方法CA：MS-ESI: 211 [M+H]+
中間物 B42
Figure 02_image677
Figure 02_image679
 方法CA：MS-ESI: 169 [M+H]+
中間物 B43 （ 6-( 反式 -4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 菸鹼腈鹽酸鹽 ） 之合成
Figure 02_image681
步驟 1 ： N -[ 反式 -4-[(5- 氰基吡啶 -2- 基 )oxy] 環己基 ] 胺基甲酸第三丁酯
使6-氟吡啶-3-甲腈（1.0 g，8.1 mmol，1.0當量）溶解於ACN（20 mL）中，接著添加N -[反式-4-羥基環己基]胺基甲酸第三丁酯（1.7 g，8.1 mmol，1.0當量）及Cs2 CO3 （5.3 g，16.3 mmol，2.0當量）。將反應混合物加熱至60℃，隔夜，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之N -[反式-4-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]環己基]胺基甲酸第三丁酯（1.7 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 318。步驟 2 ： 6-(( 反式 -4- 胺基環己基 ) 氧基 ) 菸鹼腈鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 218。 中間物 B44 （反式 -3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽）之合成
Figure 02_image683
步驟 1 ： N -[ 反式 -3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下使吡啶-3-基硼酸（2.0 g，16.2 mmol，1.0當量）溶解於THF（50 mL）中，接著添加N -[反式-3-羥基環丁基]胺基甲酸第三丁酯（3.0 g，16.2 mmol，1.0當量）、Cu(AcO)2 （591.0 mg，3.2 mmol，0.2當量）及TEA（4.5 mL，32.5 mmol，2.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜且接著真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈棕色油狀之N -[反式-3-(吡啶-3-基氧基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯（1.5 g）。LCMS方法CA：[M+H]+ =265。步驟 2 ： 反式 -3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁 -1- 胺鹽酸鹽
標題化合物係使用針對中間物 B12 步驟2所述之相同方法製備。LCMS: 方法CA, [M+H]+ = 165。實例 1 ： N 1 -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N 2 -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 草醯胺（化合物 115 ）
Figure 02_image685
使[[4-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基]甲酸（50.0 mg，0.2 mmol，1.0當量）溶解於DCM（10.0 mL）中，接著添加5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺（32.5 mg，0.2 mmol，0.9當量）、HATU（163.1 mg，0.4 mmol，2.0當量）及DIEA（0.069 mL，0.4 mmol，2.0當量）。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC使用方法G來純化，得到呈白色固體狀之N 1 -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N 2 -(4-(三氟甲基)苯基)草醯胺（5.0 mg，0.01 mmol）。LCMS: 方法B, MS-ESI: 382.1 [M-H- ]。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.24 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.43 (m, 1H)。
表 E2. 表 E2 中之實例係使用實例1中所述之程序，以適當胺為起始物製備。
實例 化合物編號 起始物質 結構 LC-MS 資料
2 102 中間物 1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺；中間物 3 ： [[3-(三氟甲基)苯基]-胺甲醯基]甲酸
Figure 02_image687
 方法 C ： MS-ESI: 381.9 [M-H- ]。
3 113 中間物 1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺；中間物 4 ： [(4-乙基環己基)-胺甲醯基]甲酸
Figure 02_image689
 方法 D ： MS-ESI: 350.2 [M+H+ ]。
5 114 中間物 1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺；中間物 5 ： [甲基[4-(三氟甲基)苯基]-胺甲醯基]甲酸
Figure 02_image691
 方法 C ： MS-ESI: 398.2 [M+H+ ]。
6 117 中間物 1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺；中間物 6 ： (4-乙基哌啶-1-基)(側氧基)乙酸
Figure 02_image693
 方法 D ： MS-ESI: 336.2 [M+H+ ]。
實例 7 ： N 1 -(1H - 吲哚 -3- 基 )-N 2 -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 草醯胺 （ 化合物 116 ）
Figure 02_image695
步驟1 - 2-((1H -吲哚-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯氯之合成：使1H -吲哚-3-胺（100.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）溶解於THF（10.0 mL）中且使反應混合物冷卻至0℃。添加草醯氯（0.07 mL，0.7 mmol，1.0當量）且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮且殘餘物未經額外純化直接用於下一步。
步驟2 -N 1 -(1H -吲哚-3-基)-N 2 -(4-(三氟甲基)苯基)草醯胺（實例2）之合成：使4-三氟甲基苯胺（146.4 mg，0.9 mmol，1.2當量）溶解於THF（10.0 mL）中，接著添加來自步驟1之2-((1H-吲哚-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯氯（100 mg）且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC使用方法G來純化，得到呈白色固體狀之N 1 -(1H -吲哚-3-基)-N 2 -(4- (三氟甲基)苯基)草醯胺（18.3 mg，0.05 mmol）。LCMS: 方法C, MS- ESI：346.0 [M-H- ]。1 HNMR：(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H)。實例 8 ： N1 -(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N2 -(3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )- 草醯胺 （ 化合物 103 ）
Figure 02_image697
向2-((3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)-2-側氧基乙酸（61.8 mg，0.25 mmol，1.0當量）及5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺（42.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）於DMF（3 mL）中之混合物中添加HATU（95.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）及TEA（70 μl，0.5 mmol，2.0當量）。將混合物在30℃下攪拌2小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈紫色粉末狀之N1 -(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2 -(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)草醯胺（12.1 mg，0.03 mmol）。分析條件：方法F MS-ESI, 398.0 [M+H+ ]。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.24 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
表 E3. 表E3中之實例係使用實例8中所述之程序，以適當酸為起始物製備。
實例 化合物編號 起始物質 結構 LC-MS 資料
9 104 中間物 10
Figure 02_image699
 399.1
10 101 中間物 11
Figure 02_image701
 385.0
11 108 中間物 12
Figure 02_image703
 474.0
12 109 中間物 13
Figure 02_image705
 390.1
13 105 中間物 14
Figure 02_image707
 400.0
14 112 中間物 15
Figure 02_image709
 388.1
15 111 中間物 16
Figure 02_image711
 346.1
16 110 中間物 17
Figure 02_image713
 386.1
17 107 中間物 18
Figure 02_image715
 412.0
18 106 中間物 19
Figure 02_image717
 371.1
實例 19.N -(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N'-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ] 乙二醯胺（化合物 119 ）
Figure 02_image719
步驟 1 ： 5,6- 二氟 -3- 硝基 -1H- 吲哚
使5,6-二氟-1H-吲哚（25.0 g，163 mmol，1.0當量）溶解於ACN（300 mL）中且冷卻至0℃。接著添加AgNO3 （33.3 g，196. mmol，1.2當量）。在15分鐘後，添加苯甲醯氯（27.5 g，196. mmol，1.2當量）。將所得溶液在0℃下攪拌3小時。溶液之pH值藉由逐滴添加飽和NaHCO3 水溶液調節至8。藉由過濾移除固體，接著將濾液用DCM萃取，且將合併之有機層真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用EtOAc/石油醚（2:1）溶離來純化，得到呈棕色固體狀之5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚（24 g）。MS-ESI: [M+H]+ =199。步驟 2 ： N-( 5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
使5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚（24.0 g，121 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（300 mL）中。接著添加Pd/C（2.4 g，10% wt，2 mmol，0.02當量）及(Boc)2 O（39.7 g，182 mmol，1.5當量）。將反應容器抽空，接著回填氫氣三次。接著將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌16小時。在過濾及濃縮後，所得殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:4）溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N-( 5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯（22 g）。LCMS方法BA：[M+H]+ =269。步驟 3 ： 5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 胺鹽酸鹽
將第三丁基-N-( 5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸酯（17.0 g，63 mmol，1.0當量）添加至4 N HCl之1,4-二㗁烷溶液（200.0 mL）中。將所得混合物攪拌30分鐘且接著濃縮，得到呈黃色固體狀之5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽（12 g），其未經額外純化即使用。MS-ESI: [M+H]+ =169。步驟 4 ： [(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸甲酯
使5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺鹽酸鹽（16.0 g，95.2 mmol，1.0當量）溶解於THF（250 mL）中。接著添加TEA（9.6 g，95.2 mmol，1.0當量）及草醯氯甲酸甲酯（11.7 g，95.2 mmol，1.0當量）。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。所得固體藉由過濾收集，得到呈黃色固體狀之[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（16.3 g）。LCMS方法BE：[M+H]+ =255。步驟 5 ： [(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸
使[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（5.0 g，19.6 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（60 mL）/H2 O（12 mL）中。接著添加KOH（2.2 g，39.4 mmol，2.0當量）。將所得溶液攪拌3小時。用6 M HCl將所得溶液之pH值調節至3。所得固體藉由過濾收集，得到2.5 g呈黃色固體狀之[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸。MS-ESI: [M-H]- =239。步驟 6 ： N -(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N'-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ] 乙二醯胺
使[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（0.8 g，3.3 mmol，1.0當量）溶解於THF（100.0 mL）中。接著添加DIEA（0.8 g，6.7 mmol，2.0當量）、HATU（2.5 g，6.7 mmol，2.0當量）及1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺（0.6 g，3.3 mmol，1.0當量）。將所得溶液攪拌6小時且接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用EtOAc/石油醚（1:2）溶離來純化。將所得固體用MeOH洗滌，得到呈灰白色固體狀之N -(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N' -[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]乙二醯胺（511 mg）。LCMS方法BB：[M+H]+ =399。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.21 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.60 (t, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H)。
表 E4. 表E4中之實例係使用實例8中所述之程序，以適當酸為起始物製備。
實例編號 化合物編號 結構 IUPAC 名稱 LC-MS, MS-ESI, -- \ [M+H+ ]. LCMS 方法
20 167
Figure 02_image721
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)草醯胺 398.1      
21 166
Figure 02_image723
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)草醯胺 414.2 方法AA
22 165
Figure 02_image725
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-(三氟甲基)苯甲基)草醯胺 398.2 方法AA
23 164
Figure 02_image727
 N1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 432.1 方法AA
24 163
Figure 02_image729
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)草醯胺 416.2 方法AA
25 162
Figure 02_image731
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(3-(哌啶-1-基)苯甲基)草醯胺 413.2 方法AA
26 161
Figure 02_image733
 N1-(3-氯-4-甲氧基苯甲基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 394.1 方法AA
27 160
Figure 02_image735
 N1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 432.1 方法AA
28 192
Figure 02_image737
 N1-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 447.1 方法AA
29 132
Figure 02_image739
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲基)草醯胺 412.1 方法AA
30 131
Figure 02_image741
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲基)草醯胺 432.0 方法AA
31 159
Figure 02_image743
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基)草醯胺 428.2 方法AA
32 158
Figure 02_image745
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)草醯胺 442.2 方法AA
33 157
Figure 02_image747
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)草醯胺 415.1 方法AA
34 130
Figure 02_image749
 N1-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 364.1 方法AB
35 156
Figure 02_image751
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(1-(4- (三氟甲基)苯基)乙基)草醯胺 412.2 方法AA
36 155
Figure 02_image753
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2,2-二氟-2-苯基乙基)草醯胺 380.1 方法AA
37 154
Figure 02_image755
 N1-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 382.1 方法AA
38 153
Figure 02_image757
 N1-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 386.2 方法AA
39 152
Figure 02_image759
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-(1- (三氟甲基)環丙基)乙基)草醯胺 376.2 方法AA
40 193
Figure 02_image761
 N1-(環丙基(4-氟苯基)甲基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 388.2 方法AB
41 151
Figure 02_image763
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-((4,4-二氟環己基)甲基)草醯胺 372.2 方法AA
42 150
Figure 02_image765
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-((3,3-二氟環己基)甲基)草醯胺 372.2 方法AA
43 149
Figure 02_image767
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-(4- (三氟甲基)苯氧基)乙基)草醯胺 428.1 方法AA
44 148
Figure 02_image769
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)草醯胺 410.1 方法AA
45 147
Figure 02_image771
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-(3,4-二甲基苯氧基)乙基)草醯胺 388.2 方法AA
46 146
Figure 02_image773
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-((1-苯基環丙基)甲基)草醯胺 370.2 方法AA
47 138
Figure 02_image775
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2-(三氟甲基)苯乙基)草醯胺 412.2 方法AA
48 145
Figure 02_image777
 N1-(色滿-2-基甲基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺 386.2 方法AA
49 144
Figure 02_image779
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(4-(三氟甲基)苯乙基)草醯胺 412.2 方法AA
50 194
Figure 02_image781
 N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯乙基)草醯胺 412.0 方法AA
以下化合物係使用類似於本文所述的方法的方法，自適當起始物質合成。
Figure 02_image783
Figure 02_image785
Figure 02_image787
Figure 02_image789
Figure 02_image791
Figure 02_image793
實例 94 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' - 反式 -3-((5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環丁基 ) 草醯胺（化合物 199 ） [IFM-0027750 （ PH-IFM-P5-2728 ） ]
Figure 02_image795
步驟 1 ： [(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸甲酯
使5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽（16.0 g，95.2 mmol，1.0當量）及TEA（13.1 mL，95.2 mmol，1.0當量）溶解於THF（250 mL）中且使溶液冷卻至0℃。接著逐滴添加甲基草醯氯（8.6 mL，95.2 mmol，1.0當量），將溶液維持在0℃下。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。所得固體藉由過濾收集，得到呈黃色固體狀之[(5,6-二氟-1H吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（16.3 g）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 255。步驟 2 ： [(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（5.0 g，19.6 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（60 mL）及水（12 mL）中，接著添加KOH（2.2 g，39.4 mmol，2.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，接著用HCl水溶液（6M）調節至pH 3。所得固體藉由過濾收集且乾燥，得到呈黃色固體狀之[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（2.5 g）。LCMS方法CB：[M-H]- = 239。步驟 3 ： N -(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N' -[ 反式 -3-[(5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 環丁基 ] 乙二醯胺
使[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（200.0 mg，0.8 mmol，1.0當量）溶解於DCM（20.0 mL）中，接著添加反式-3-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]環丁-1-胺（148.4 mg，0.8 mmol，1.0當量）、HATU（474.9 mg，1.2 mmol，1.5當量）及DIEA（0.3 mL，1.7 mmol，2.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時且接著藉由添加水淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水/10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH4 OH，移動相B：乙腈；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內40 B至65 B；254 nm。此得到呈白色固體狀之N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N '-[反式-3-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]環丁基]乙二醯胺（154.1 mg）。LCMS方法CF：[M+H]+ = 401。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。
以下化合物係使用針對實例 94 所述之方法製備。
實例 化合物編號 起始物質 結構 IFM/PHN ID LCMS
95 195 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B6 : 3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶
Figure 02_image797
 IFM-0027813/ PH-IFM-P5- 2794 方法CH：MS-ESI: 468 [M+H]+ 。
96 196 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B7 ： 反式 - 3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)環丁-1-胺
Figure 02_image799
 IFM-0027801/ PH-IFM-P5- 2726 方法CF：MS-ESI: 401 [M+H]+。
97 197 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽； 中間物 B25 ： 反式-N -(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁-1,3-二胺鹽酸鹽
Figure 02_image801
 IFM-0027761/ PH-IFM-P5- 2783 方法CH：MS-ESI: 454 [M+H]+。
98 198 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B12 ： 順式-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image803
 IFM-0027751/ PH-IFM-P5- 2729 方法CI：MS-ESI: 455 [M+H]+。
99 200 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽； 中間物 B13 ： 3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image805
 IFM-0027540/ PH-IFM-P5- 2769 方法CI：MS-ESI: 443 [M+H]+。
100 201 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B14 ： 反式-3-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image807
 IFM-0027534/ PH-IFM-P5- 2731 方法CJ：MS-ESI: 455 [M+H]+。
101 207 中間物 B4 ： 5-氯-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B9 ： 反式-4-(吡啶-2-基氧基)環己-1-胺
Figure 02_image809
 IFM-0027343/ PH-IFM-P5- 2573 方法CF：MS-ESI: 413 [M+H]+。
102 208 中間物 B4 ： 5-氯-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽； 中間物 B27 ： 反式-N -(吡啶-2-基)環丁-1,3-二胺鹽酸鹽
Figure 02_image811
 IFM-0027342/ PH-IFM-P5- 2572 方法CF：MS-ESI: 384 [M+H]+。
103 210 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B16 ： 反式-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image813
 IFM-0027281/ PH-IFM-P5- 2583 方法CF：MS-ESI: 455 [M+H]+。
104 212 中間物 B4 ： 5-氯-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B17 ： 反式-3-(吡啶-2-基氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image815
 IFM-0027279/ PH-IFM-P5- 2574 方法CH：MS-ESI: 385 [M+H]+。
105 241 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B29 ： 1-(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)哌
Figure 02_image007
鹽酸鹽
Figure 02_image817
 IFM-0026510/ PH-IFM-P5- 2336 方法CG：MS-ESI: 468 [M+H]+。
106 253 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B31 ： 1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌
Figure 02_image007
鹽酸鹽
Figure 02_image819
 IFM-0026384/ PH-IFM-P5- 2334 方法CH：MS-ESI: 467 [M+H]+。
107 251 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽； 4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶
Figure 02_image821
 IFM-0026386/ PH-IFM-P5- 2339 方法CJ：MS-ESI: 466 [M+H]+。
108 317 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B23 ： 4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image823
 IFM-0025913/ PH-IFM-P5- 2133 方法CE：MS-ESI: 468 [M+H]+。
109 333 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B39 ： (6-(4,4-二氟環己基)-5-氟吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 02_image825
 IFM-0025618/ PH-IFM-P5- 1778 方法CG：MS-ESI: 467 [M+H]+。
110 336 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B38 ： 1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽
Figure 02_image827
 IFM-0025571/ PH-IFM-P5- 1919 方法CG：MS-ESI: 467 [M+H]+。
111 352 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B44 ： 反式-3-(吡啶-3-基氧基)環丁-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image829
 IFM-0030709/ PH-IFM-P5- 2727 方法CH：MS-ESI: 387 [M+H]+。
實例 112 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -( 反式 -4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 （ 化合物 250 ） [IFM-0026474 （ PH-IFM-P5-2158A ） ]
Figure 02_image831
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（150.0 mg，0.6 mmol，1.0當量）溶解於THF（15 mL）中，接著添加反式-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己-1-胺（161.9 mg，0.6 mmol，1.0當量）、T3P（乙酸乙酯中wt.50%，1.1 mL，0.9 mmol，1.5當量）及TEA（0.2 mL，1.2 mmol，2.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時且接著藉由添加水淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 ），移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：7分鐘內52 B至72 B；254 nm。此得到呈白色固體狀之N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N '-[反式-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己基]乙二醯胺（107.4 mg）。LCMS方法CG：[M-H]- = 480。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H)。
以下化合物係使用針對實例 112 所述之方法製備。
實例 化合物編號 起始物質 結構 IFM/PHN ID LCMS 資料
113 249 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B22 ： 順式-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)環己-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image833
 IFM-0026475/ PH-IFM-P5- 2158B 方法 CG ： MS-ESI: 480 [M-H]- 。
114 211 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B30 ： 反式-N -(2,2,2-三氟乙基)環己-1,4-二胺鹽酸鹽
Figure 02_image835
 IFM-0027280/ PH-IFM-P5- 2576 方法 CF ： MS-ESI : 419 \ [M+H]+。
115 216 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B32 ： 1-(4-(三氟甲基)苯乙基)哌
Figure 02_image007
鹽酸鹽
Figure 02_image837
 IFM-0027041/ PH-IFM-P5- 2502 方法 CF ： MS-ESI : 481 \ [M+H]+。
116 217 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B24 ： 3-(4-(三氟甲基)苯氧基)環戊-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image839
 IFM-0027040/ PH-IFM-P5- 2493 方法 CH ： MS-ESI : 468 \ [M+H]+。
117 219 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B35 ： 4-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]㗁
Figure 02_image007
-7-胺鹽酸鹽
Figure 02_image841
 IFM-0027027/ PH-IFM-P5- 2424 方法 CD ： MS-ESI : 388 \ [M+H]+。
118 231 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B36 ： 5-胺基-2-(吡咯啶-1-基)菸鹼腈
Figure 02_image843
 IFM-0026722/ PH-IFM-P5- 2396 方法 CD ： MS-ESI : 411 \ [M+H]+。
119 326 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 37 ： (6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽
Figure 02_image845
 IFM-0025687/ PH-IFM-P5- 2008 方法 CG ： MS-ESI : 414 \ [M+H]+。
實例 120 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -[ 反式 -4-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 環己基 ] 乙二醯胺 （ 化合物 202 ） [IFM-0027517 （ PH-IFM-P5-2575 ） ]
Figure 02_image847
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（376.6 mg，1.6 mmol，1.0當量）溶解於DMF（15 mL）中，接著添加反式-N -(吡啶-2-基)環己-1,4-二胺鹽酸鹽（236.5 mg，1.5 mmol，1.0當量）、PyBOP（816.1 mg，1.5 mmol，1.0當量）及NMM（951.8 mg，9.4 mmol，6.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時且接著藉由添加水淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法利用以下條件來純化：管柱，C18；移動相A：水（0.1% NH4 HCO3 ），移動相B：ACN，15分鐘內0% B增加至100%梯度，所得粗產物進一步藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH4 OH），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內35 B至55 B；254 nm。此得到呈粉色固體狀之N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N' -[反式-4-(吡啶-2-基胺基)環己基]乙二醯胺（12.6 mg）。LCMS方法CF：[M+H]+ = 414。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)。
以下化合物係使用針對實例 120 所述之方法製備。
實例 化合物編號 起始物質 結構 IFM/PHN ID LCMS 資料
121 203 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B33 ： 2-胺基-1-(2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽
Figure 02_image849
 IFM-0027433/ PH-IFM-P5- 2620 方法 CI ： MS-ESI: 400 [M+H]+。
122 204 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽中間物 B34 ： 6-(三氟甲基)吲哚啉鹽酸鹽；
Figure 02_image851
 IFM-0027432/ PH-IFM-P5- 2619 方法 CH ： MS-ESI : 467 \ [M+H]+。
123 321 中間物 B5 ： (3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲胺鹽酸鹽； (3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲胺
Figure 02_image853
 IFM-0025874/ PH-IFM-P5- 1503 方法 CE ： MS-ESI : 421 \ [M+H]+。
124 353 中間物 B4 ： 5-氯-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B8 ： 反式-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-胺
Figure 02_image855
 IFM-0030915/ PH-IFM-P5- 2873 方法 CF ： MS-ESI : 399 \ [M+H]+。
125 354 中間物 B42 ： 1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B8 ： 反式-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-胺
Figure 02_image857
 IFM-0030916/ PH-IFM-P5- 2874 方法 CF ： MS-ESI : 365 \ [M+H]+。
126 355 中間物 B4 ： 5-氯-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B43 : 6-(反式-4-胺基環己基)氧基)菸鹼腈鹽酸鹽
Figure 02_image859
 IFM-0030917/ PH-IFM-P5- 2877 方法 CF ： MS-ESI : 438 \ [M+H]+。
實例 127 ： N -(5- 氯 -6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -( 反式 -4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 （ 化合物 209 ） [IFM-0027283 （ PH-IFM-P5-2588 ） ]
Figure 02_image861
步驟 1 ： [[ 反式 -4-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 ] 環己基 ] 胺甲醯基 ] 甲酸甲酯
使反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己-1-胺鹽酸鹽（550.0 mg，2.1 mmol，1.0當量）及TEA（0.6 mL，4.2 mmol，2.0當量）溶解於THF（20 mL）中且冷卻至0℃，接著逐滴添加甲基草醯氯（0.2 mL，2.1 mmol，1.0當量），將溶液維持在0℃下。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之[[反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基]胺甲醯基]甲酸甲酯（650.0 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 347。步驟 2 ： [[ 反式 -4-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 ] 環己基 ] 胺甲醯基 ] 甲酸
使[[反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基]胺甲醯基]甲酸甲酯（550.0 mg，1.5 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（15 mL）及水（5 mL）中，接著添加LiOH（76.0 mg，3.1 mmol，2.00當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且真空濃縮。將殘餘物用稀釋水，接著用HCl水溶液（2N）調節至pH 3。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之[[反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基]胺甲醯基]甲酸（312.5 mg）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 332。步驟 3 ： N -(5- 氯 -6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -[ 反式 -4-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 ] 環己基 ] 乙二醯胺
使[[反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基]胺甲醯基]甲酸（200.0 mg，0.6 mmol，1.0當量）溶解於DCM（20 mL）中，接著添加DIEA（0.3 mL，1.8 mmol，3.0當量）、HATU（343.0 mg，0.9 mmol，1.5當量）及N -(5-氯-6-氟-1H -吲哚-3-基)氯胺鹽酸鹽（131.0 mg，0.6 mmol，1.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 + 0.1% NH4 OH，移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內55 B至85 B；220 nm。此得到呈白色固體狀之N -(5-氯-6-氟-1H -吲哚-3-基)-N' -[反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基]乙二醯胺（87.1 mg）。LCMS方法CI：[M+H]+ = 499。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.24 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 4H)。實例 128 ： N -(5- 氯 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -( 反式 -4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 （ 化合物 213 ） [IFM-0027278 （ PH-IFM-P5-2571 ） ]
Figure 02_image863
步驟 1 ： [(5- 氯 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸甲酯
使5-氯-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽（9.0 g，44.3 mmol，1.0當量）及TEA（7.2 mL，53.1 mmol，1.2當量）溶解於THF（100 mL）中且冷卻至0℃，接著逐滴添加甲基草醯氯（4.0 mL，44.3 mmol，1.0當量），將溶液維持在0℃下。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且真空濃縮。在環境溫度下使殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）中形成漿狀物，歷時1小時且藉由過濾收集固體，得到呈淡棕色固體狀之[(5-氯-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（6.5 g）。LCMS方法CB：[M+H]+ = 253。步驟 2 ： [(5- 氯 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸
使[(5-氯-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（6.5 g，25.7 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（50 mL）及水（10 mL）中，接著分批添加KOH（2.1 g，38.5 mmol，1.5當量）。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，接著用HCl水溶液（2M）調節至pH 3。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之[(5-氯-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（5.1 g）。LCMS方法CB：[M-H]- = 237。步驟 3 ： N -(5- 氯 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -[ 反式 -4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 環己基 ] 乙二醯胺
使[(5-氯-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（5.2 g，21.7 mmol，1.0當量）溶解於DMF（100 mL）中，接著添加反式-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己-1-胺（5.6 g，21.7 mmol，1.0當量）、NMM（13.2 g，130.7 mmol，6.0當量）及PyBOP（13.6 g，26.1 mmol，1.2當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時.將所得溶液傾倒至水（1.5 L）中且攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體且藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化。將所得固體在環境溫度下用乙酸乙酯形成漿狀物，歷時16小時。在過濾後，在80℃下將所得固體用ACN進一步形成漿狀物，歷時2小時，接著過濾，得到呈淺粉色固體狀之N -(5-氯-1H -吲哚-3-基)-N' -[反式-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己基]乙二醯胺（4.3 g）。LCMS方法CF：[M+H]+ = 480。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.22 (brs, 1H), 10.65 (brs, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H)。實例 129 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )- N' -[ 反式 -4-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 ] 環己基 ] 乙二醯胺 （ 化合物 223 ） [IFM-0026928 （ PH-IFM-P5-2398A ） ]
Figure 02_image865
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（184.5 mg，0.7 mmol，1.0當量）溶解於DCM（20 mL）中，接著添加DIEA（0.4 mL，2.3 mmol，3.0當量）、HATU（438.2 mg，1.1 mmol，1.5當量）及反式-4-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基]環己-1-胺鹽酸鹽（200.0 mg，0.7 mmol，1.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，接著真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由對掌性-Prep-HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 ），移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：7分鐘內40 B至75 B；254 nm。此得到呈白色固體狀之N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N' -[反式-4-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基]環己基]乙二醯胺（111.0 mg） 。LCMS方法CD：[M+H]+ = 483。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (d, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 4H)。
以下化合物係使用針對實例 129 所述之方法製備。
實例 起始物質 結構 IFM/PHN ID LCMS 資料
130 （化合物 222 ） 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B19 ： 順式-4-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基]環己-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image867
 IFM-0026929/ PH-IFM-P5-2398B 方法 CD ： MS-ESI: 483 [M+H]+。
實例 131 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )- N' -[ 反式 -4-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 ] 環己基 ] 乙二醯胺 （ 化合物 230 ） [IFM-0026765 （ PH-IFM-P5-2328A ） ]
Figure 02_image869
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（4.0 g，16.6 mmol，1.0當量）溶解於DMF（60 mL）中，添加反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己-1-胺鹽酸鹽（4.9 g，16.6 mmol，1.0當量）、PyBOP（10.4 g，19.9 mmol，1.2當量）及NMM（10.1 g，99.9 mmol，6.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，接著傾倒至水（1.5 L）中且攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體且藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化。所得物質進一步藉由製備型非對掌性SFC利用以下條件來純化：管柱：GreenSep Basic，30×150 mm 5 μm；移動相A：CO2 ，移動相B：MeOH（0.1% 2M NH3 -MeOH）；流速：60 mL/min；梯度：保持30% B 10分鐘；254 nm。此得到呈灰白色固體狀之N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N' -[反式-4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基]乙二醯胺（3.5 g）。LCMS方法CF：[M+H]+ = 483。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 4H)。
以下化合物係使用針對實例 131 所述之方法製備。
實例 起始物質 結構 IFM/PHN ID LCMS 資料
132 （化合物 229 ） 中間物 B1 ： 5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽；中間物 B21 ： 順式-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己-1-胺鹽酸鹽
Figure 02_image871
 IFM-0026766/ PH-IFM-P5-2328B 方法 CD ： MS-ESI: 483 [M+H]+。
實例 133 ： (S)-N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -(1-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 草醯胺 （ 化合物 264 ） [IFM-0026190 （ PH-IFM-P5-1917A ） ]
Figure 02_image873
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（207.7 mg，0.8 mmol，1.0當量）溶解於THF（30 mL）中，添加(S)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽（200.0 mg，0.8 mmol，1.0當量）、TEA（0.4 mL，2.6 mmol，3.0當量）、T3P（乙酸乙酯中wt.50%，1.3 mL，1.3 mmol，1.5當量）。將所得溶液在環境溫度下攪拌3小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到物質，其進一步藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水（0.05% NH4 OH），移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：11分鐘內35 B至70 B；254 nm。此得到呈白色固體狀之(S)-N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N' -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)草醯胺（43.7 mg）。LCMS方法CD：[M+H]+ = 454。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H)。實例 134 ： N -(6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 （ 化合物 225 ） [IFM-0026926 （ PH-IFM-P5-2397 ） ]
Figure 02_image875
步驟 1 ： [(6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲酸甲酯
使6-氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽（434.2 mg，2.3 mmol，1.0當量）及TEA（0.3 mL，2.3 mmol，1.0當量）溶解於THF（20 mL）中且冷卻至0℃，接著逐滴添加甲基草醯氯（0.2 mL，2.3 mmol，1.0當量），將溶液維持在0℃下。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著藉由添加MeOH淬滅。將反應混合物真空濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之[(6-氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（361.5 mg）。LCMS方法CD：[M+H]+ = 237。步驟 2 ： N -(6- 氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -(4-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 ] 環己基 ) 乙二醯胺
使[(6-氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸甲酯（130.0 mg，0.5 mmol，1.0當量）、4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己-1-胺鹽酸鹽（166.4 mg，0.5 mmol，1.0當量）溶解於THF（10 mL）中且冷卻至0℃，接著逐滴添加三甲基鋁（2 N甲苯溶液，0.8 mL，1.6 mmol，3.0當量），將溶液維持在0℃下。將反應混合物加熱至60℃，保持1小時，接著冷卻至環境溫度且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5μm；移動相A：水（0.05% FA），移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：7分鐘內35 B至60 B；254 nm。此得到呈灰白色固體狀之N -(6-氟-1H -吲哚-3-基)-N' -(4-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]環己基)乙二醯胺（75.6 mg）。LCMS方法CD：[M+H]+ = 465。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 4H)。實例 135 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -((1R,3S)-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 [IFM-0027021 （ PH-IFM-P5-2335A ）， 峰一 ， 絕對立體化學未確認 ] （ 化合物 220 ）， 實例 136 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -((1S,3R)-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 [IFM-0027022 （ PH-IFM-P5-2335B ）， 峰二 ， 絕對立體化學未確認 ] （ 化合物 356 ）， 實例 137 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -((1R,3R)-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 [IFM-0026767 （ PH-IFM-P5-2335C ）， 峰三 ， 絕對立體化學未確認 ] （ 化合物 228 ） 及 實例 138 ： N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -((1S,3S)-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 草醯胺 [IFM-0026768 （ PH-IFM-P5-2335D ）， 峰四 ， 絕對立體化學未確認 ] （ 化合物 227 ）
Figure 02_image877
步驟 1 ： 異構體 A 及異構體 B
使[(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)胺甲醯基]甲酸（463.1 mg，1.9 mmol，1.0當量）溶解於THF（30 mL）中，接著添加3-[4-(三氟甲基)苯氧基]環己-1-胺（500.0 mg，1.9 mmol，1.0當量）、HATU（1.4 g，3.8 mmol，2.0當量）及DIEA（0.6 mL，3.8 mmol，2.0當量）。將所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜且接著藉由添加水淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:1）溶離來純化，得到物質，其進一步經由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm 5 μm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 ），移動相B：ACN；流速：80 mL/min；梯度：19分鐘內70 B至70 B；254 nm。此得到呈白色固體狀之異構體A（前峰，90 mg）及異構體B（第二峰，150 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 482。步驟 2 ： 化合物 220 IFM-0027021 （ PH-IFM-P5-2335A ）及化合物 356 IFM-0027022 （ PH-IFM-P5-2335B ）
異構體A（90 mg，0.2 mmol，1.0當量）藉由製備型對掌性HPLC利用以下條件來分離：管柱：CHIRALPAK IG，20×250 mm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：16 mL/min；梯度：15分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：7.214；RT2：12.204。此得到呈灰白色固體狀之化合物 220 IFM-0027021（PH-IFM-P5-2335A）（峰一，15.9 mg）及化合物 356 IFM-0027022（PH-IFM-P5-2335B）（峰二，14.6 mg）。
化合物 220 IFM-0027021 （ PH-IFM-P5-2335A ） ：LCMS方法CD：[M+H]+ = 482。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H)。
化合物 356 IFM-0027022 （ PH-IFM-P5-2335B ） ：LCMS方法CD：[M+H]+ = 482。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H)。步驟 3 ： 化合物 228 IFM-0026767 （ PH-IFM-P5-2335C ） 及化合物 227 IFM-0026768 （ PH-IFM-P5-2335D ）
異構體B（150 mg，0.3 mmol，1.0當量）藉由製備型對掌性HPLC利用以下條件來分離：管柱：對掌性pak IA，2×25cm，5μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3 -MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：20分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：11.595；RT2：16.289。此得到呈白色固體狀之化合物 228 IFM-0026767（PH-IFM-P5-2335C）（峰三，30.6 mg）及化合物 227 IFM-0026768（PH-IFM-P5-2335D）（峰四，37.7 mg）。
化合物 228 IFM-0026767 （ PH-IFM-P5-2335C ） ：LCMS方法CD：[M+H]+ = 482。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 (brs, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.70-1.51 (m, 4H)。
化合物 227 IFM-0026768 （ PH-IFM-P5-2335D) ：LCMS方法CD：[M+H]+ = 482。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 (brs, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 4H)。實例 139-140 ： （ 峰 1 ） -N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -(2,2,2- 三氟 -1- 苯基乙基 ) 草醯胺 （ 化合物 240 ） [IFM-0026517 （ PH-IFM-P5-2379A ） ] 及 （ 峰 2 ） -N -(5,6- 二氟 -1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -(2,2,2- 三氟 -1- 苯基乙基 ) 草醯胺 （ 化合物 239 ） [IFM-0026518 （ PH-IFM-P5-2379B ） ]
Figure 02_image879
化合物48 係使用針對實例94 所述之相同方法利用中間物 B1 （5,6-二氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽）及2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺製備。
外消旋N -(5,6-二氟-1H -吲哚-3-基)-N' -(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)乙二醯胺（18.9 mg）藉由製備型對掌性HPLC利用以下條件來分離：管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3 -MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：14分鐘內25 B至25 B；220/254 nm；RT1：7.205, RT2：11.682。此得到呈白色固體狀之化合物 240 IFM-0026517（PH-IFM-P5-2379A）（峰1，6.3 mg）及呈白色固體狀之化合物 239 IFM-0026518（PH-IFM-P5-2379B）（峰2，4.9 mg）。
化合物 240 IFM-0026517 （ PH-IFM-P5-2379A ） ：LCMS方法CG：[M-H]- = 396。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.20 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.08 (d, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 5.90-5.86 (m, 1H)。
化合物 239 IFM-0026518 （ PH-IFM-P5-2379B ） ：LCMS方法CG：[M-H]- = 396。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.19 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.06 (d, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 5.93-5.88 (m, 1H)。
以下化合物係使用以上針對實例 139-140 所述之方法自化合物 195 （ 實例 95 ） 獲得。
實例 外消旋體 結構 IFM/PHN ID LCMS/ 對掌性資料
141 （化合物 357 ）
Figure 02_image881
Figure 02_image883
 IFM-0030898/ PH-IFM-P5- 2794A 方法 CH ： MS-ESI : 468 \ [M+H]+。 管柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；移動相A：Hex（0.2%DEA）--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：16分鐘內15 B至15 B；220/254 nm；RT1：11.554
142 （化合物 358 ）
Figure 02_image885
Figure 02_image887
 IFM-0030899/ PH-IFM-P5- 2794B 方法 CH ： MS-ESI : 468 \ [M+H]+。 管柱：CHIRALPAK IG，2×25cm，5μm；移動相A：Hex（0.2%DEA）--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：16分鐘內15 B至15 B；220/254 nm；RT2：14.52
實例 143 ： N -(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-N' -(5-(3-( 羥基甲基 ) 苯基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ) 草醯胺 （ 化合物 349 ） [IFM-0025331 （ PH-IFM-P5-1500 ） ]
Figure 02_image889
化合物49 係使用實例94 之相同方法利用中間物 B41 （5-溴-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽）及(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲胺製備。步驟 1 ： N -[[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N' -[5-(3- 甲醯基苯基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ] 乙二醯胺
使N -(5-溴-1H -吲哚-3-基)-N' -(3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)草醯胺（150.0 mg，0.3 mmol，1.0當量）溶解於二㗁烷（4 mL）及水（1 mL）中，接著在氮氣氛圍下添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醛（146.6 mg，0.6 mmol，2.0當量）、K3 PO4 （134.1 mg，0.6 mmol，2.0當量）及Pd(dppf)Cl2 （(23.1 mg，0.03 mmol，0.1當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時且接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:3）溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-(3-甲醯基苯基)-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（105.2 mg）。LCMS方法CC：[M+H]+ = 500。步驟 2 ： N -[[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N' -[5-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1H - 吲哚 -3- 基 ] 乙二醯胺
使N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-(3-甲醯基苯基)-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（100.0 mg，0.2 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（20 mL）中，接著添加NaBH4 （11.4 mg，0.3 mmol，1.5當量）。將反應混合物加熱至60℃，保持2小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:3）溶離來純化，得到物質，其進一步藉由製備型HPLC使用以下條件來純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH4 OH），移動相B，ACN（7分鐘內42%相B至多達72%）；偵測器，uv 254 nm。此得到呈灰白色固體狀之N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（17.5 mg）。LCMS方法CD：[M+H]+ = 502。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.12 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.66-9.64 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.52-4.49 (m, 2H)。實例 144 ： N -(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-N' -(5-(2- 羥基乙基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ) 草醯胺 （ 化合物 339 ） [IFM-0025523 （ PH-IFM-P5-1502 ） ]
Figure 02_image891
步驟 1 ： N -[[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N' -[5-[(E)-2- 乙氧基乙烯基 ]-1H - 吲哚 -3- 基 ] 乙二醯胺
在氮氣氛圍下使N -(5-溴-1H -吲哚-3-基)-N' -(3-氯-4-(三氟甲基)苯甲基)草醯胺（300.0 mg，0.6 mmol，1.0當量）溶解於二㗁烷（5 mL）及水（1 mL）中，接著添加2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷（250.3 mg，1.2 mmol，2.0當量）、K3 PO4 （268.3 mg，1.2 mmol，2.0當量）及Pd(dppf)Cl2 （46.2 mg，0.06 mmol，0.1當量）。將反應混合物加熱至90℃，保持3小時，接著冷卻至環境溫度且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠上急驟管柱層析法，用乙酸乙酯/石油醚（1:3）溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（240.0 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 466。步驟 2 ： N -[[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N' -[5-(2- 側氧基乙基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ] 乙二醯胺
使N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（270.0 mg，0.6 mmol，1.0當量）溶解於THF（20 mL）中，接著添加HCl/1,4-二㗁烷（4N，2 mL）。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-(2-側氧基乙基)-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（230.1 mg）。LCMS方法CA：[M+H]+ = 438。步驟 3 ： N -[[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-N' -[5-(2- 羥基乙基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ] 乙二醯胺
使N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-(2-側氧基乙基)-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（180.0 mg，0.4 mmol，1.0當量）溶解於MeOH（15 mL）中，接著添加NaBH4 （31.1 mg，0.8 mmol，2.0當量）。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時且接著藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH4 OH），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內60 B至75 B；210/254 nm。此得到呈白色固體狀之N -[[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-N' -[5-(2-羥基乙基)-1H -吲哚-3-基]乙二醯胺（15.9 mg）。LCMS方法CH：[M+H]+ = 440。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.62 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.78 (t, 2H)。實例 145 ： N -(6- 氟 -5-(1- 異丙基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吲哚 -3- 基 )-N' -(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 草醯胺 （ 化合物 341 ） [IFM-0025396 （ PH-IFM-P5-1850 ） ]
Figure 02_image893
化合物53 係使用針對實例112 所述之方法利用中間物 B40 （5-溴-6-氟-1H -吲哚-3-胺鹽酸鹽）及4-(三氟甲基)苯胺製備。
在氮氣氛圍下使N -(5-溴-6-氟-1H -吲哚-3-基)-N' -[4-(三氟甲基)苯基]乙二醯胺（580.0 mg，1.3 mmol，1.0當量）溶解於二㗁烷（10 mL）及水（1 mL）中，接著添加K3 PO4 （554.3 mg，2.6 mmol，2.0當量）、Pd(dppf)Cl2 （95.5 mg，0.1 mmol，0.1當量）及1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑（616.6 mg，2.6 mmol，2.0當量）。將反應混合物加熱至80℃，保持2小時，接著冷卻至環境溫度且藉由添加水淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC利用以下條件來純化：管柱：YMC-Actus Triart C18，30×250，5μm；移動相A：水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH4 OH），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10分鐘內67 B至78 B；254/210 nm。此得到呈白色固體狀之N -[6-氟-5-(1-異丙基吡唑-4-基)-1H -吲哚-3-基]-N' -[4-(三氟甲基)苯基]乙二醯胺（252.3 mg）。LCMS方法CG：[M+H]+ = 474。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.31 (brs, 1H), 11.08 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 1.47 (d, 6H)。實例 146 ： N1-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N2-(2,2,2- 三氟 -1- 苯基乙基 ) 草醯胺之合成 （ 化合物 312 ）（ IFM-0025943 ） 步驟 1 ： 2-((5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸之合成
Figure 02_image895
使2-((5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯（4.0 g，15.75 mmol，1當量）溶解於MeOH（100 mL）中且接著添加NaOH水溶液（2 M，11.8 mL，23.60 mmol，1.5當量）。將反應混合物在30℃下加熱2小時，接著真空濃縮。接著將H2 O（30 mL）添加至殘餘物中且藉由逐滴添加2 M HCl將混合物調節至pH 4。所得藉由過濾收集固體且用水洗滌，得到呈淡黃色固體狀之2-((5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸（3.5 g，14.58 mmol）。MS-ESI, 241.1 [M+H+ ]。步驟 2 ： N1-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N2-(2,2,2- 三氟 -1- 苯基乙基 ) 草醯胺之合成（化合物 312 ）（ IFM-0025943 ）
Figure 02_image897
使2-((5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸（60.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）及2,2,2-三氟-1-苯基乙胺（43.8 mg，0.25 mmol，1.0當量）溶於DMF（3 mL）中。接著添加HATU（95.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）及TEA（70 µl，0.5 mmol，2.0當量）。將混合物在30℃下加熱16小時。將溶劑真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色粉末狀之N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)草醯胺（27.4 mg，69.0 µmol）。MS-ESI, 398.1 [M+H+ ]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H), 10.08 (d, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.78-7.70 (m, 2 H), 7.48-7.36 (m, 4H), 5.90-5.85 (m, 1 H)
以下實例係根據以上方法來合成。
實例編號 IFM ID 化合物編號 結構 IUPAC 名稱 LC-MS, MS-ESI, -- \ [M+H+ ].方法 AA 或 AB
147 IFM- 0025942 313
Figure 02_image899
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)乙二醯胺 370.0
148 IFM- 0026057 301
Figure 02_image901
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-(3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-3-基)乙二醯胺 372.2
149 IFM- 0026058 300
Figure 02_image903
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]乙二醯胺 406.2
150 IFM- 0026059 299
Figure 02_image905
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]乙二醯胺 375.1
151 IFM- 0026060 298
Figure 02_image907
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[(1S)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基]乙二醯胺 413.2
152 IFM- 0026145 277
Figure 02_image909
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基乙基]乙二醯胺 410.1
153 IFM- 0026146 276
Figure 02_image911
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{1-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-2-基}乙二醯胺 441.8
154 IFM- 0026147 275
Figure 02_image913
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{2-側氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙二醯胺 426.1
155 IFM- 0026061 297
Figure 02_image915
 9-{[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲醯胺基}-3-氮雜螺[5.5]十一碳烷-3-甲酸第三丁酯 435.1
156 IFM- 0025945 311
Figure 02_image917
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}乙二醯胺 426.1
157 IFM- 0025946 310
Figure 02_image919
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-(2-甲氧基-1-苯基乙基)乙二醯胺 374.1
158 IFM- 0026152 271
Figure 02_image921
 3-{[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲醯胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯 379.1
159 IFM- 0026153 270
Figure 02_image923
 N'-[4-(4-氰基苯氧基)環己基]-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺 439.2
160 IFM- 0026154 269
Figure 02_image925
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}乙二醯胺 412.8
161 IFM- 0026064 294
Figure 02_image927
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[2-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)乙基]乙二醯胺 399.1
162 IFM- 0025947 309
Figure 02_image929
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基]乙二醯胺 399.1
163 IFM- 0025948 308
Figure 02_image931
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基]乙二醯胺 387.1
164 IFM- 0026067 291
Figure 02_image933
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]乙二醯胺 412.1
165 IFM- 0025949 307
Figure 02_image935
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{3-[甲基(苯基)胺基]丙基}乙二醯胺 387.2
166 IFM- 0025950 306
Figure 02_image937
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{[甲基(苯基)胺甲醯基]甲基}乙二醯胺 387.2
167 IFM- 0026068 290
Figure 02_image939
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]乙二醯胺 361.1
168 IFM- 0025951 305
Figure 02_image941
 N'-[2-(環戊基氧基)乙基]-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺 352.2
169 IFM- 0025952 304
Figure 02_image943
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[(喹啉-2-基)甲基]乙二醯胺 381.1
170 IFM- 0026070 288
Figure 02_image945
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}乙二醯胺 428.1
171 IFM- 0026157 267
Figure 02_image947
 5-{[(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺甲醯基]甲醯胺基}-八氫環戊并[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯 393.2
172 IFM- 0026244 261
Figure 02_image949
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-2-基)甲基]乙二醯胺 388.2
實例 173 ： N1-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 )-N2-(1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 草醯胺 之合成
Figure 02_image951
使2-((5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸（60.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）及4-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（36.8 mg，0.25 mmol，1.0當量）溶解於ACN（3 mL）中。接著添加T3P（EtOAc中50 wt.%，300 μl，0.52 mmol，2.0當量）及TEA（70 µl，0.5 mmol，2.0當量）。將混合物在80℃下加熱16小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色粉末狀之N1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)草醯胺（4.4 mg，11.9 mol)。MS-ESI, 370.2 [M+H+ ]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.24 (s, 1 H), 11.00 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.96-7.86 (m, 2 H), 7.58-7.47 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 3.17-3.10 (m, 2 H), 2.76-2.61 (m, 2 H)
以下化合物係使用以上針對實例 173 所述之方法合成。
實例編號 IFM ID 化合物編號 結構 IUPAC 名稱 LC-MS, MS-ESI, -- \ [M+H+ ].方法 AA 或 AB
174 IFM- 0026062 296
Figure 02_image953
 N'-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N-{噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基}乙二醯胺 373.0
175 IFM- 0026243 262
Figure 02_image955
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基}乙二醯胺 464.2
176 IFM- 0026149 274
Figure 02_image957
 N'-{5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-3-基}-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺 357.1
177 IFM- 0026150 273
Figure 02_image959
 N'-(3-苯甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-6-基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺 462.8
178 IFM- 0026063 295
Figure 02_image961
 N'-(4-氯-3-乙炔基苯基)-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺 374.0
179 IFM- 0026151 272
Figure 02_image963
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯基}乙二醯胺 453.2
180 IFM- 0026065 293
Figure 02_image965
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[3-甲氧基-4-(吡咯啶-1-基)苯基]乙二醯胺 415.1
181 IFM- 0026066 292
Figure 02_image967
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)乙二醯胺 396.1
182 IFM- 0026155 268
Figure 02_image969
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-(5-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙二醯胺 384.2
183 IFM- 0026069 289
Figure 02_image971
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]乙二醯胺 414.1
184 IFM- 0026071 287
Figure 02_image973
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙二醯胺 415.1
185 IFM- 0026158 266
Figure 02_image975
 N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N'-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁
Figure 02_image007
-7-基)乙二醯胺		 386.9
186 IFM- 0026159 265
Figure 02_image978
 N'-[3-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺 417.1
187 IFM- 0026072 286
Figure 02_image980
 N'-[3-氰基-4-(吡咯啶-1-基)苯基]-N-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙二醯胺
實例 188 ： N1-(6-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-N2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 草醯胺（化合物 238 ）（ IFM-0026520 ）之合成 步驟 1 ： 2-((6-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸乙酯之合成
Figure 02_image982
使6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺（100.0 mg，0.44 mmol，1.0當量）溶解於THF（3 mL）中且冷卻至0℃。接著經5分鐘添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯（71.8 mg，0.53 mmol，1.2當量）於THF（2 mL）中之溶液，將反應混合物維持在0℃下。接著將TEA（0.16 mL，1.1 mmol，2.5當量）添加至反應混合物中。將混合物在30℃下加熱2小時。將反應混合物過濾且將濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之2-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（120 mg，0.36 mmol），其未經額外純化即使用。步驟 2 ： 2-((6-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸之合成
Figure 02_image984
使2-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸乙酯（120.0 mg，0.36 mmol，1當量）溶解於MeOH（5 mL）中且接著添加NaOH水溶液（2 M, 0.27 mL，0.54 mmol，1.5當量）。將混合物在30℃下加熱2小時，接著真空濃縮。接著將H2 O（30 mL）添加至殘餘物中且藉由逐滴添加2 M HCl將混合物調節至pH 4。藉由過濾收集所得固體且用水洗滌，得到呈淡黃色固體狀之2-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸（80 mg，0.27 mmol）。步驟 3 ： N1-(6-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-N2-(5,6- 二氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 草醯胺（化合物 238 ）（ IFM-0026520 ）
Figure 02_image986
使5,6-二氟-1H-吲哚-3-胺（42.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）及2-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸（75.0 mg，0.25mmol，1.0當量）溶解於DMF（3 mL）中。接著添加HATU（95.0 mg，0.25 mmol，1.0當量）及TEA（70 µl，0.5 mmol，2.0當量）。將混合物在30℃下加熱16小時。將溶劑真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色粉末狀之N1-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-N2-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)草醯胺（69.8 mg，0.15 mmol）。MS-ESI, 452.1 [M+H+ ]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.72 (s, 1 H), 11.27 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H), 9.39 (d, 1 H), 9.03 (d, 1 H), 8.28-8.15 (m, 2 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H)
以下化合物係使用針對實例 94 所述之方法製備。
實例 化合物編號 結構 IFM/PHN ID LCMS 資料
189 205
Figure 02_image988
 IFM-0027421/ PH-IFM-P5-2528 方法DA：MS-ESI: 508 [M+H]+。
190 206
Figure 02_image990
 IFM-0027419/ PH-IFM-P5-2503 方法DA：MS-ESI: 423 [M+H]+。
191 215
Figure 02_image992
 IFM-0027087/ PH-IFM-P5-2504 方法DA：MS-ESI: 439 [M+H]+。
192 235
Figure 02_image994
 IFM-0026657/ PH-IFM-P5- 2378B 方法DB：MS-ESI: 426 [M+H]+。 管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：14分鐘內10 B至10 B；220/254 nm；RT2：11.514；注射體積：0.5 ml
193 236
Figure 02_image996
 IFM-0026656/ PH-IFM-P5- 2378A 方法DB：MS-ESI: 426 [M+H]+。 管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：14分鐘內10 B至10 B；220/254 nm；RT1：9.839；注射體積：0.5 ml
194 243
Figure 02_image998
 IFM-0026481/ PH-IFM-P5- 2164B 方法DD：MS-ESI: 376 [M-H]- 。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：18 mL/min；梯度：21分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT2：16.919；注射體積：1.5 ml
195 244
Figure 02_image1000
 IFM-0026480/ PH-IFM-P5- 2164A 方法DD：MS-ESI: 376 [M-H]- 。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：18 mL/min；梯度：21分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：11.799；注射體積：1.5 ml
196 245
Figure 02_image1002
 IFM-0026479/ PH-IFM-P5- 2163B 方法DD：MS-ESI: 360 [M-H]- 。 管柱：LUX 5um Cellulose-2，2.12×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：23 mL/min；梯度：25分鐘內10 B至10 B；220/254 nm；RT2：20.353；注射體積：0.5 ml
197 246
Figure 02_image1004
 IFM-0026478/ PH-IFM-P5- 2163A 方法DD：MS-ESI: 360 [M-H]- 。 管柱：LUX 5um Cellulose-2，2.12×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：23 mL/min；梯度：25分鐘內10 B至10 B；220/254 nm；RT1：15.344；注射體積：0.5 ml
198 247
Figure 02_image1006
 IFM-0026477/ PH-IFM-P5- 2162B 方法DC：MS-ESI: 376 [M+H]+。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：18 mL/min；梯度：13分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT2：9.97；注射體積:0.5 ml
199 248
Figure 02_image1008
 IFM-0026476/ PH-IFM-P5- 2162A 方法DC：MS-ESI: 376 [M+H]+。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：18 mL/min；梯度：13分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：7.796；注射體積：0.5 ml
200 252
Figure 02_image1010
 IFM-0026385/ PH-IFM-P5-2337 方法DB：MS-ESI: 376 [M+H]+。
201 254
Figure 02_image1012
 IFM-0026383/ PH-IFM-P5-2329 方法DD：MS-ESI: 439 [M+H]+。
202 256
Figure 02_image1014
 IFM-0026368/ PH-IFM-P5-2165 方法DE：MS-ESI: 481 [M+H]+。
203 257
Figure 02_image1016
 IFM-0026367/ PH-IFM-P5- 2160B 方法DD：MS-ESI: 388 [M-H]- 。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：18 mL/min；梯度：19分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT2：12.034；注射體積：2 ml
204 258
Figure 02_image1018
 IFM-0026366/ PH-IFM-P5- 2160A 方法DD：MS-ESI: 388 [M-H]- 。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：18 mL/min；梯度：19分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：7.448；注射體積：2 ml
205 259
Figure 02_image1020
 IFM-0026337/ PH-IFM-P5- 2151B 方法DE：MS-ESI: 447 [M+H]+。 管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5um；移動相A：Hex（0.1%FA）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：45 mL/min；梯度：15分鐘內20 B至20 B；220/254 nm；RT2：13；注射體積：1 ml
206 260
Figure 02_image1022
 IFM-0026336/ PH-IFM-P5- 2151A 方法DE：MS-ESI: 447 [M+H]+。 管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，3×25cm，5um；移動相A：Hex（0.1%FA）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：45 mL/min；梯度：15分鐘內20 B至20 B；220/254 nm；RT1：9.8；注射體積：1 ml
207 263
Figure 02_image1024
 IFM-0026212/ PH-IFM-P5-2230 方法DD：MS-ESI: 472 [M-H]- 。
208 282
Figure 02_image1026
 IFM-0026108/ PH-IFM-P5-2159 方法DF：MS-ESI: 392 [M+H]+。
209 284
Figure 02_image1028
 IFM-0026106/ PH-IFM-P5-2150 方法DE：MS-ESI: 388 [M+H]+。
210 285
Figure 02_image1030
 IFM-0026097/ PH-IFM-P5-2009 方法DE：MS-ESI: 540 [M+H]+。
211 302
Figure 02_image1032
 IFM-0025980/ PH-IFM-P5-2222 方法DC：MS-ESI: 424 [M-H]- 。
212 314
Figure 02_image1034
 IFM-0025918/ PH-IFM-P5-2161 方法DF：MS-ESI: 374 [M-H]- 。
213 318
Figure 02_image1036
 IFM-0025904/ PH-IFM-P5-1562 方法DB：MS-ESI: 413 [M+H]+。
214 319
Figure 02_image1038
 IFM-0025878/ PH-IFM-P5- 1920B 方法DA：MS-ESI: 387 [M+H]+。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：13分鐘內30 B至30 B；220/254 nm；RT2：9.116；注射體積:0.8 ml
215 320
Figure 02_image1040
 IFM-0025877/ PH-IFM-P5- 1920A 方法DA：MS-ESI: 387 [M+H]+。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：13分鐘內30 B至30 B；220/254 nm；RT1：8.624；注射體積：0.8 ml
216 322
Figure 02_image1042
 IFM-0025723/ PH-IFM-P5-2149 方法DD：MS-ESI: 374 [M+H]+。
217 323
Figure 02_image1044
 IFM-0025713/ PH-IFM-P5-2010 方法DF：MS-ESI: 385 [M+H]+。
218 324
Figure 02_image1046
 IFM-0025712/ PH-IFM-P5-2006 方法DC：MS-ESI: 414 [M+H]+。
219 325
Figure 02_image1048
 IFM-0025711/ PH-IFM-P5-2004 方法DD：MS-ESI: 427 [M-H]- 。
220 327
Figure 02_image1050
 IFM-0025686/ PH-IFM-P5-2003 方法DC：MS-ESI: 429 [M+H]+。
221 329
Figure 02_image1052
 IFM-0025645/ PH-IFM-P5- 2057B 方法DD：MS-ESI: 410 [M-H]- 。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：8分鐘內50 B至50 B；254/220 nm；RT2：6.733；注射體積：1.2 ml
222 330
Figure 02_image1054
 IFM-0025644/ PH-IFM-P5- 2057A 方法DD：MS-ESI: 410 [M-H]- 。 管柱：CHIRALPAK IA，2×25cm，5um；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：8分鐘內50 B至50 B；254/220 nm；RT1：5.381；注射體積：1.2 ml
223 331
Figure 02_image1056
 IFM-0025627/ PH-IFM-P5-1921 方法DE：MS-ESI: 373 [M+H]+。
224 334
Figure 02_image1058
 IFM-0025615/ PH-IFM-P5-1564 方法DC：MS-ESI: 433 [M+H]+。
225 335
Figure 02_image1060
 IFM-0025614/ PH-IFM-P5-1563 方法DD：MS-ESI: 433 [M+H]+。
226 338
Figure 02_image1062
 IFM-0025533/ PH-IFM-P5-1759 方法DD：MS-ESI: 399 [M+H]+。
227 340
Figure 02_image1064
 IFM-0025413/ PH-IFM-P5-1504 方法DC：MS-ESI: 528 [M-H]- 。
228 342
Figure 02_image1066
 IFM-0025384/ PH-IFM-P5-1758 方法DD：MS-ESI: 399 [M+H]+。
229 343
Figure 02_image1068
 IFM-0025383/ PH-IFM-P5-1757 方法DC：MS-ESI: 399 [M+H]+。
230 344
Figure 02_image1070
 IFM-0025382/ PH-IFM-P5-1755 方法DC：MS-ESI: 399 [M+H]+。
231 346
Figure 02_image1072
 IFM-0025357/ PH-IFM-P5-1849 方法DA：MS-ESI: 456 [M+H]+。
232 347
Figure 02_image1074
 IFM-0025345/ PH-IFM-P5- 1730B 方法DC：MS-ESI: 392 [M-H]- 。 管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5um；移動相A：Hex（8mmol/L NH3.MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：45 mL/min；梯度：10分鐘內30 B至30 B；220/254 nm；RT2：9.116；注射體積：1 ml
233 350
Figure 02_image1076
 IFM-0025330/ PH-IFM-P5-1499 方法DC：MS-ESI: 544 [M+H]+。
生物分析
本文所描述之化合物對STING路徑之活化作用係使用THP1-Dual™細胞（KO-IFNAR2）量測。
將THP1-Dual™ KO-IFNAR2細胞（獲自invivogen）維持在RPMI、10% FCS、5 ml P/S、2 mM L-glut、10 mM Hepes及1 mM丙酮酸鈉中。藉由Echo將化合物點樣於空的384孔組織培養盤（Greiner 781182）中，最終濃度為0.0017-100 µM。將細胞以每孔40 μL，每毫升2×10E6個細胞塗鋪於TC盤中。對於用STING配位體活化，在Optimem培養基中製備2'3'cGAMP（MW 718.38，獲自Invivogen）。
對於每個1×384盤，製備以下溶液： ●  溶液A：含以下刺激物之一的2 mL Optimem： o         60 uL 10 mM 2'3'cGAMP -＞ 150 μM原液 ●  溶液B：含60 μL Lipofectamine 2000之2 mL Optimem→在室溫下培育5分鐘
將2 mL溶液A與2 ml溶液B混合且在室溫（RT）下培育20分鐘。將20 uL轉染溶液（A+B）添加於塗鋪之細胞頂部上，且最終2'3'cGAMP濃度為15 μM。接著，立即將該等盤以340 g離心1分鐘，之後，在37℃、5% CO2 、＞98%濕度下將其培育24小時。接著，量測螢光素酶報導體活性。藉由使用此項技術中已知之標準方法計算EC50 值。
螢光素酶報導體分析 ： 將來自該分析之10 µL上清液轉移至具有平底及方孔之白色384盤中。將一小袋QUANTI-Luc™ Plus溶解於25 mL水中。每25 mL QUANTI-Luc™ Plus溶液添加100 µL QLC穩定劑。接著，添加每孔50 µL QUANTI-Luc™ Plus/QLC溶液。在讀盤儀（例如Spectramax I3X（Molecular Devices GF3637001））上量測發光。
接著，量測螢光素酶報導體活性。藉由使用此項技術中已知之標準方法計算EC50 值。
表BA 顯示STING報導體分析中化合物之活性：＜0.008 µM=「++++++」；≥0.008且＜0.04 µM=「+++++」；≥0.04且＜0.2 µM=「++++」；≥0.2且＜1 µM=「+++」；≥1且＜5 µM=「++」；≥5且＜100 µM=「+」。表 BA
化合物編號 實例編號 hSTING ： EC50 （ µM ） 化合物編號 實例編號 hSTING ： EC50 （ µM ）
101 10 +++ 229 IFM- 0026766 1.1997 ++
102 2 +++ 230 IFM- 0026765 0.1966 ++++
103 8 ++++ 231 IFM- 0026722 0.7507 +++
104 9 +++ 232 IFM- 0026720 1.1105 ++
105 13 ++++ 233 IFM- 0026714 0.2925 +++
107 17 ++++ 234 IFM- 0026713 0.5382 +++
108 11 +++ 235 IFM- 0026657 0.3171 +++
109 12 +++ 236 IFM- 0026656 0.3592 +++
110 16 +++ 238 IFM- 0026520 2.7258 ++
111 15 +++ 239 IFM- 0026518 0.2878 +++
112 14 ++ 240 IFM- 0026517 0.3646 +++
113 3 +++ 241 IFM- 0026510 0.8329 +++
114 5 ++ 242 IFM- 0026488 14.2927 +
115 1 ++++ 243 IFM- 0026481 1.7052 ++
116 7 +++ 244 IFM- 0026480 1.7819 ++
117 6 ++ 245 IFM- 0026479 0.3001 +++
118 93 ++++ 246 IFM- 0026478 0.2919 +++
119 19 ++++ 247 IFM- 0026477 0.31 +++
122 91 +++ 248 IFM- 0026476 0.1906 ++++
123 92 ++++ 249 IFM- 0026475 1.3953 ++
124 51 +++ 250 IFM- 0026474 0.1825 ++++
125 52 +++ 251 IFM- 0026386 1.09 ++
126 53 ++++ 252 IFM- 0026385 4.07 ++
127 54 ++++ 253 IFM- 0026384 0.7181 +++
128 55 ++ 254 IFM- 0026383 0.5395 +++
129 56 +++ 255 IFM- 0026382 11.2478 +
130 34 +++ 256 IFM- 0026368 3.1295 ++
131 30 +++ 257 IFM- 0026367 0.4703 +++
132 29 +++ 258 IFM- 0026366 0.3317 +++
133 57 ++++ 259 IFM- 0026337 0.1813 ++++
134 58 +++ 260 IFM- 0026336 2.5393 ++
135 59 +++ 261 IFM- 0026244 0.3635 +++
136 60 ++++ 262 IFM- 0026243 0.5376 +++
137 61 +++ 263 IFM- 0026212 0.2659 +++
138 47 +++ 264 IFM- 0026190 0.2858 +++
139 62 +++ 265 IFM- 0026159 2.3886 ++
140 63 ++ 266 IFM- 0026158 0.4785 +++
141 64 + 267 IFM- 0026157 0.6085 +++
142 65 +++ 268 IFM- 0026155 0.7436 +++
143 66 +++ 269 IFM- 0026154 0.8 +++
144 49 +++ 270 IFM- 0026153 0.2396 +++
145 48 +++ 271 IFM- 0026152 1.4286 ++
146 46 +++ 272 IFM- 0026151 0.2807 +++
147 45 +++ 273 IFM- 0026150 0.5717 +++
148 44 ++++ 274 IFM- 0026149 1.1859 ++
149 43 +++ 275 IFM- 0026147 0.2803 +++
150 42 +++ 276 IFM- 0026146 0.368 +++
151 41 +++ 277 IFM- 0026145 5.7646 +
152 39 +++ 278 IFM- 0026112 1.2365 ++
153 38 ++ 279 IFM- 0026111 0.2265 +++
154 37 +++ 280 IFM- 0026110 0.2983 +++
155 36 +++ 281 IFM- 0026109 0.4078 +++
156 35 +++ 282 IFM- 0026108 0.7717 +++
157 33 +++ 284 IFM- 0026106 1.5066 ++
158 32 +++ 285 IFM- 0026097 0.1979 ++++
159 31 +++ 286 IFM- 0026072 0.5085 +++
160 27 +++ 287 IFM- 0026071 1.043 ++
161 26 +++ 288 IFM- 0026070 0.2028 +++
162 25 +++ 289 IFM- 0026069 0.1973 ++++
163 24 +++ 290 IFM- 0026068 17.0897 +
164 23 ++++ 291 IFM- 0026067 0.2148 +++
165 22 ++++ 292 IFM- 0026066 0.3667 +++
166 21 +++ 293 IFM- 0026065 0.3325 +++
167 20 +++ 294 IFM- 0026064 0.3163 +++
168 67 +++ 295 IFM- 0026063 0.5852 +++
169 68 +++ 296 IFM- 0026062 0.9659 +++
170 69 + 297 IFM- 0026061 0.4147 +++
171 70 +++ 298 IFM- 0026060 0.4899 +++
172 71 +++ 299 IFM- 0026059 1.2799 ++
173 72 +++ 300 IFM- 0026058 29.576 +
174 73 +++ 301 IFM- 0026057 0.3368 +++
175 74 +++ 302 IFM- 0025980 0.1976 ++++
176 75 +++ 303 IFM- 0025969 0.4018 +++
177 76 ++++ 304 IFM- 0025952 0.4958 +++
178 77 +++ 305 IFM- 0025951 0.6497 +++
179 78 ++ 306 IFM- 0025950 2.1523 ++
180 79 +++ 307 IFM- 0025949 0.4077 +++
181 80 +++ 308 IFM- 0025948 18.4628 +
182 81 +++ 309 IFM- 0025947 0.3306 +++
183 82 +++ 310 IFM- 0025946 1.095 ++
184 83 +++ 311 IFM- 0025945 0.2507 +++
185 84 +++ 312 IFM- 0025943 0.5062 +++
186 85 ++++ 313 IFM- 0025942 0.3521 +++
187 86 ++ 314 IFM- 0025918 0.2733 +++
188 87 +++ 315 IFM- 0025917 0.1949 ++++
189 88 +++ 316 IFM- 0025916 0.2207 +++
190 89 +++ 317 IFM- 0025913 0.8205 +++
191 90 +++ 318 IFM- 0025904 0.2078 +++
195 IFM- 0027813 0.744 +++ 319 IFM- 0025878 0.3832 +++
196 IFM- 0027801 0.2732 +++ 320 IFM- 0025877 0.3858 +++
197 IFM- 0027761 0.3836 +++ 321 IFM- 0025874 0.2181 +++
198 IFM- 0027751 0.2977 +++ 322 IFM- 0025723 0.5338 +++
199 IFM- 0027750 0.1815 ++++ 323 IFM- 0025713 0.8275 +++
200 IFM- 0027540 0.3745 +++ 324 IFM- 0025712 0.2483 +++
201 IFM- 0027534 0.3536 +++ 325 IFM- 0025711 0.3332 +++
202 IFM- 0027517 24.095 + 326 IFM- 0025687 0.2255 +++
203 IFM- 0027433 0.5805 +++ 327 IFM- 0025686 0.4827 +++
204 IFM- 0027432 0.1436 ++++ 328 IFM- 0025649 0.305 +++
205 IFM- 0027421 3.334 ++ 329 IFM- 0025645 0.1794 ++++
206 IFM- 0027419 19.3382 + 330 IFM- 0025644 0.1253 ++++
207 IFM- 0027343 0.3159 +++ 331 IFM- 0025627 0.3596 +++
208 IFM- 0027342 1.4031 ++ 332 IFM- 0025626 1.0348 ++
209 IFM- 0027283 0.2084 +++ 333 IFM- 0025618 0.8527 +++
210 IFM- 0027281 0.5541 +++ 334 IFM- 0025615 0.2306 +++
211 IFM- 0027280 3.4737 ++ 335 IFM- 0025614 0.1758 ++++
212 IFM- 0027279 0.3263 +++ 336 IFM- 0025571 0.3956 +++
213 IFM- 0027278 0.1776 ++++ 337 IFM- 0025570 0.3496 +++
215 IFM- 0027087 0.2921 +++ 338 IFM- 0025533 0.3281 +++
216 IFM- 0027041 3.7327 ++ 339 IFM- 0025523 0.3449 +++
217 IFM- 0027040 0.2338 +++ 340 IFM- 0025413 1.1917 ++
218 IFM- 0027039 0.2518 +++ 341 IFM- 0025396 0.38 +++
219 IFM- 0027027 1.0312 ++ 342 IFM- 0025384 0.5208 +++
220 IFM- 0027021 0.2939 +++ 343 IFM- 0025383 0.4409 +++
221 IFM- 0026930 0.3668 +++ 344 IFM- 0025382 0.3261 +++
222 IFM- 0026929 0.7264 +++ 346 IFM- 0025357 0.53 +++
223 IFM- 0026928 0.2073 +++ 347 IFM- 0025345 0.2862 +++
224 IFM- 0026927 0.1363 ++++ 348 IFM- 0025344 0.3556 +++
225 IFM- 0026926 0.17 ++++ 349 IFM- 0025331 1.1596 ++
226 IFM- 0026773 0.1481 ++++ 350 IFM- 0025330 0.3379 +++
227 IFM- 0026768 0.1554 ++++ 351 IFM- 0025286 0.2435 +++
228 IFM- 0026767 0.5062 +++
編號條款
在以下編號條款中進一步描述本文所描述之化合物、組合物、方法及其他主題： 1.      一種式I 化合物，
Figure 02_image1078
式 I 或其醫藥學上可接受之鹽或其互變異構體， 其中：X1 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR2 及CR5 ；X2 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR4 及CR5 ； 各
Figure 02_image1080
獨立地為單鍵或雙鍵，條件為包含X1 及X2 之五員環為雜芳基；且 6員環
Figure 02_image1082
為芳族；Q-A 係根據以下（A ）或（B ）定義： （A ）Q 係選自由以下組成之群：NH及N(C1-6 烷基)，其中該C1-6 烷基視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代；且A 為：（ i ） -(YA1 ) n -YA2 ，其中： ●n 為0或1； ●YA1 為視情況經1-6個各獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 伸烷基： o              側氧基； oRa ； o              視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及 o              5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；且 ●YA1 為-YA3 -YA4 -YA5 ，其經由YA3 連接至Q ，其中： oYA3 為視情況經1-2個各獨立地選自由側氧基及Ra 組成之群之取代基取代的C1-3 伸烷基； oYA4 為-O-、-NH-、-N(C1-6 烷基)-或-S-；且 oYA5 為一鍵或視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-3 伸烷基；或 ●YA2 為： （a ） C3-20 環烷基或C3-20 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代， （b ） C6-20 芳基，其視情況經1-4個Rc 取代； （c ）  5-20個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；或 （d ） 3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代， 或 （ii ）-Z1 -Z2 -Z3 ，其中： ●Z1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-3 伸烷基； ●Z2 為-N(H)-、-N(Rd )-、-O-或-S-；且 ●Z3 為視情況經1-4個Ra 取代之C2-7 烷基； 或 （iii ）視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-20 烷基， 或 （B ）Q 及A 一起形成：
Figure 02_image1084
；且E 為3-16個環原子之環，其中0-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子（除已存在之氮原子以外）：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-NRe Rf ；-OH；側氧基；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；且-C(=O)N(R ' )(R '' )；或R1a 及R1b 、R1b 及R1c 、或R1c 及R1d 連同連接其之原子一起形成3-10個環原子之環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ；且其中該環視情況經1-4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、-OH、NRe Rf 、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基， 出現之各R2 獨立地選自由以下組成之群： （i ）視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基； （ii ）C3-6 環烷基或C3-6 環烯基； （iii ）3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （iv ）C6-10 芳基； （v ）5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （vi ）-C(O)(C1-4 烷基)； （vii ）-C(O)O(C1-4 烷基)； （viii ）-CON(R ' )(R '' )； （ix ）-S(O)1-2 (NR ' R '' )； （x ）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)； （xi ）-OH； （xii ）C1-4 烷氧基；及 （xiii ）H；R4 係選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；R5 係選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C1-4 烷基；-C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；R6 係選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；-OH；C1-4 烷氧基；C(=O)H；C(=O)(C1-4 烷基)；視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-OH；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Rb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及-L1 -L2 -Rh ； 出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群： 鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；側氧基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)或-S(O)1-2 (C1-4 鹵烷基)；-NRe Rf ；-OH；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基或-C1-4 硫代鹵烷氧基；-NO2 ；-SF5 ；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R ' )(R '' )；及-L1 -L2 -Rh ；Rd 係選自由以下組成之群：視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代的C1-6 烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；- S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基； 出現之各Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6 烷基；C1-6 鹵烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基；或Re 及Rf 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至Re 及Rf 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(Rd )、NH、O及S組成之群； -L1 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L2 為-O-、-N(H)-、-N(C1-3 烷基)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Rh 係選自由以下組成之群： ●       C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（在某些實施例中，條件為當Rh 為各自視情況經1-4個取代基獨立選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基或C3-6 環烯基時，-L1 為一鍵，或-L2 為-O-、-N(H)-或-S-）； ●       雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●       5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●       視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； -L3 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L4 為-O-、-N(H)-、-N(C1-3 烷基)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Ri 係選自由以下組成之群： ●       C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（在某些實施例中，條件為當Ri 為各自視情況經1-4個取代基獨立選擇之C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基或C3-6 環烯基時，-L1 為一鍵，或-L2 為-O-、-N(H)-或-S-）； ●       雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●       5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●       視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；且 出現之各R ' 及R '' 獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基、視情況經1-2個選自由鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基組成之群之取代基取代的C6-10 芳基、及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OH、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或R ' 及R '' 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至R ' 及R '' 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(H)、N(C1 -6 烷基)、O及S組成之群。 2.      條款1之化合物，其中X1 為NR2 。 3.      條款1至2中任一項之化合物，其中X1 為NH。 4.      條款1至3中任一項之化合物，其中X2 為CR5 。 5.      條款1至4中任一項之化合物，其中X2 為CH。 6.      條款1至5中任一項之化合物，其中X1 為NH；且X2 為CH。 7.      條款1至6中任一項之化合物，其中該
Figure 02_image1086
部分為
Figure 02_image1088
，視情況其中R1b 及R1c 各自為除氫外之獨立選擇之取代基，諸如其中R1b 及R1c 為獨立選擇之鹵基，諸如-F或-Cl。 8.      條款1至6中任一項之化合物，其中該
Figure 02_image1090
部分為
Figure 02_image1092
，視情況其中R1b 、R1c 及R1d 各自為除氫外之獨立選擇之取代基，諸如其中R1b 及R1c 為獨立選擇之鹵基，諸如-F或-Cl。 9.      條款1至2中任一項之化合物，其中該化合物為式（ I-a ） 化合物：
Figure 02_image1094
。 10.    條款9之化合物，其中該化合物具有式（ I-a1 ） ：
Figure 02_image1096
（例如
Figure 02_image1098
）。 11.    條款9之化合物，其中該化合物具有式（ I-a2 ） ：
Figure 02_image1100
。 12.    條款9之化合物，其中該化合物具有式（ I-a3 ） 或（ I-a4 ） ：
Figure 02_image1102
（例如
Figure 02_image1104
）或
Figure 02_image1106
（ I-a4 ） 。 13.    條款1至12中任一項之化合物，其中R2 為H；且R5 為H。 14.    條款1至13中任一項之化合物，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )。 15.    條款1至14中任一項之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2個不為H；且R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之剩餘各者為H。 16.    條款1至15中任一項之化合物，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自為H。 17.    條款1至15中任一項之化合物，其中出現之1-2個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 不為H（例如R1b 及/或R1c 不為H） 18.    條款17之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之兩者不為H（例如R1b 及R1c 不為H）。 19.    條款1至15及17至18中任一項之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2個係選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )。 20.    條款1至15及17至19中任一項之化合物，其中出現之1-2個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為鹵基（例如F或Cl（例如F））。 21.    條款1至15及17至18中任一項之化合物，其中出現之一個R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為-L3 -L4 -Ri ，諸如R1b 為-L3 -L4 -Ri ；且出現之R1a 、 R1b 、 R1c 及 R1d 中之剩餘各者為H。 22.    條款21之化合物，其中-L3 為一鍵。 23.    條款21至22中任一項之化合物，其中-L4 為一鍵。 24.    條款21至23中任一項之化合物，其中-Ri 係選自由以下組成之群： ●       5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●       視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 25.    條款24之化合物，其中-Ri 係選自由以下組成之群： ●       5-6個環原子之雜芳基（例如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●       苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 26.    條款21至25中任一項之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及 R1d 中之一者（諸如R1b ）選自由以下組成之群： ●       5-6個環原子之雜芳基（諸如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1108
）；且 ●       苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1110
）。 27.    條款1至13中任一項之化合物，其中R1a 為H；且R1d 為H或鹵基，諸如：其中R1a 為H，且R1d 為H；或其中R1a 為H，且R1d 為鹵基，諸如-F或-Cl。 28.    條款1至13或27中任一項之化合物，其中R1b 及R1c 為獨立選擇之鹵基，諸如：其中R1b 為-F，且R1c 為-F；或其中R1b 為-Cl，且R1c 為-F；或其中R1b 為-F，且R1c 為-Cl；或其中R1b 為-Cl，且R1c 為-Cl。 29.    條款1至13或27中任一項之化合物，其中R1b 為鹵基；且R1c 為H，諸如：其中R1b 為-Cl，且R1c 為H；或其中R1b 為-F，且R1c 為H。 30.    條款1至13或27中任一項之化合物，其中R1b 為H；且R1c 為鹵基，諸如：其中R1b 為H，且R1c 為-F；或其中R1b 為H，且R1c 為-Cl。 31.    條款1至13或27中任一項之化合物，其中R1b 為Ri ；且R1c 為H或鹵基，諸如H；諸如：其中R1b 選自由以下組成之群： ●       5-6個環原子之雜芳基，諸如吡唑基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1112
）；及 ●       苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1114
）。 32.    條款1至13或27中任一項之化合物，其中R1b 及R1c 中之一者係選自由以下組成之群：氰基、視情況經Ra 取代之C1-3 烷基、及C1-3 鹵烷基；且R1b 及R1c 中之另一者為H或鹵基，諸如-H、-F或-Cl。 33.    條款28至32中任一項之化合物，其中R1a 為H；且R1d 為H。 34.    條款28至32中任一項之化合物，其中R1a 為H；且R1d 為鹵基，諸如-F或-Cl。 35.    方案1至34中任一項之化合物，其中Q-A 係根據（A ）定義。 36.    條款1至35中任一項之化合物，其中Q 為NH。 37.    條款1至35中任一項之化合物，其中Q 為N(C1-3 烷基)（例如NMe或NEt）。 38.    條款1至37中任一項之化合物，其中A 為-(YA1 ) n -YA2 。 39.    條款1至38中任一項之化合物，其中n 為0。 40.    條款1至38中任一項之化合物，其中n 為1。 41.    條款1至38或40中任一項之化合物，其中YA1 為C1-6 伸烷基，其視情況經1-4個Ra 取代且進一步視情況經側氧基取代。 42.    條款1至38或40至41之化合物，其中YA1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-6 伸烷基。 43.    條款42之化合物，其中各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、-C3-5 環烷基及-OH。 44.    條款1至38或40至42中任一項之化合物，其中YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CF3 )-、-CH2 CH(OH)-、
Figure 02_image1116
Figure 02_image1118
（例如YA1 為CH2 或CH2 CH2 ）。 45.    條款44之化合物，其中YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -或
Figure 02_image1120
，諸如
Figure 02_image1122
。 46.    條款1至38或40至41之化合物，其中YA1 為經側氧基取代之C1-6 伸烷基，其中YA1 進一步視情況經1-2個Ra 取代。 47.    條款46之化合物，其中YA1 為經側氧基取代之C2-3 伸烷基，諸如其中YA1 為
Figure 02_image1124
，其中#表示與YA2 之附接點。 48.    條款1至38或40中任一項之化合物，其中YA1 為-YA3 -YA4 -YA5 ，其經由YA3 連接至Q 。 49.    條款48之化合物，其中YA5 為一鍵。 50.    條款48或49之化合物，其中YA4 為-O-。 51.    條款48或49之化合物，其中YA4 為-NH-或-N(C1-3 烷基)-，諸如其中YA4 為-N(Me)-。 52.    條款48至51中任一項之化合物，其中YA3 為視情況經1-2個Ra 取代之C2-3 伸烷基，諸如其中YA3 為
Figure 02_image1126
Figure 02_image1128
，其中#表示與YA4 之附接點。 53.    條款48至51中任一項之化合物，其中YA3 為經側氧基取代之C2-3 伸烷基且進一步視情況經Ra 取代，諸如其中YA3 為
Figure 02_image1130
，其中#表示與YA4 之附接點。 54.    條款1至38、40或48至49中任一項之化合物，其中YA1 為-YA3 - O-；且YA3 為視情況經1-2個Ra 取代之C2-3 伸烷基，諸如其中YA3 為
Figure 02_image1132
，其中#表示與-O-之附接點。 55.    條款40或48至49中任一項之化合物，其中YA1 為-YA3 - N(C1-3 烷基)-，諸如-YA3 - N(Me)-；且YA3 為視情況經1-2個Ra 取代之C2-3 伸烷基，諸如其中YA3 為
Figure 02_image1134
，其中#表示與-N(C1-3 烷基)-之附接點。 56.    條款38至55中任一項之化合物，其中YA2 為視情況經1-3個Rc 取代之C6-10 芳基。 57.    條款38至56中任一項之化合物，其中YA2 為視情況經1-3個Rc 取代之C6 芳基。 58.    條款38至57中任一項之化合物，其中YA2 為經1-3個Rc 取代之C6 芳基。 59.    條款38至58中任一項之化合物，其中YA2 為經1-3個Rc 取代之苯基，其中一個Rc 在與YA1 之附接點對位的環碳上。 60.    條款38至58中任一項之化合物，其中YA2 為經1-3個Rc 取代之苯基，其中1-2個Rc 在與YA1 之附接點間位的環碳上。 61.    條款38至58中任一項之化合物，其中YA2 為經1-3個Rc 取代之苯基，其中1-2個Rc 在與YA1 之附接點鄰位的環碳上。 62.    條款38至57中任一項之化合物，其中YA2 為未經取代之苯基。 63.    條款38至56中任一項之化合物，其中YA2 為視情況經1-3個Rc 取代之C7-10 雙環芳基（例如YA2 為萘基（例如
Figure 02_image1136
）、茚烷基（例如
Figure 02_image1138
）或四氫萘基（例如
Figure 02_image1140
），各自視情況經1-3個Rc 取代。 64.    條款38至55中任一項之化合物，其中YA2 為5-14個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。 65     條款38至55及64中任一項之化合物，其中YA2 為6個環原子之雜芳基（例如吡啶基或嘧啶基（例如吡啶基))，其中1-2個環原子為環氮原子，且其中該雜芳基環視情況經1-3個獨立選擇之Rc 取代。 66.    條款65之化合物，其中YA2 經1-3個獨立選擇之Rc 取代；且出現之一個Rc 在與YA1 之附接點對位的環碳原子上，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1142
，各自進一步視情況經1-2個獨立選擇之Rc 取代。 67.    條款65之化合物，其中YA2 經1-3個獨立選擇之Rc 取代；且出現之一個Rc 在與YA1 之附接點間位的環碳原子上，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1144
Figure 02_image1146
，各自進一步視情況經1-2個獨立選擇之Rc 取代。 68.    條款38至55或64中任一項之化合物，其中YA2 為7-14個（例如9-12個（例如9、10、11或12個））環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。 69.    條款68之化合物，其中YA2 為9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。 70.    條款69之化合物，其中YA2 為9-10個環原子之雙環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-3個獨立選擇之Rc 取代。 71.    條款70之化合物，其中YA2 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image1148
Figure 02_image1150
Figure 02_image1152
，各自進一步視情況經1-2個獨立選擇之Rc 取代。 72.    條款56至71中任一項之化合物，其中出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-NRe Rf ；-C1-4 硫代烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)(OH)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；及-L1 -L2 -Rh 。 73.    條款56至72中任一項之化合物，其中出現之一個Rc 為鹵基（例如F或Cl（例如Cl））；或其中出現之一個Rc 為C2-6 炔基（例如
Figure 02_image1154
）。 74.    條款56至72中任一項之化合物，其中出現之一個Rc 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。 75.    條款56至72或74中任一項之化合物，其中出現之一個Rc 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ）。 76.    條款75之化合物，其中出現之一個Rc 為乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）或辛基（例如正辛基）。 77.    條款74之化合物，其中出現之一個Rc 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。 78.    條款77之化合物，其中出現之各Ra 獨立地選自-F、-Cl、-Br、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基。 79.    條款78之化合物，其中出現之各Ra 為-F或-Cl，諸如-F。 80.    條款77之化合物，其中出現之一個Rc 為經1-6個-F取代之C1-3 烷基，諸如其中Rc 為CF3 。 81.    條款56至72中任一項之化合物，其中出現之一個Rc 為-L1 -L2 -Rh 。 82.    條款81之化合物，其中L1 為一鍵。 83.    條款81之化合物，其中L1 為CH2 。 84.    條款81至83中任一項之化合物，其中L2 為-O-。 85.    條款81至83中任一項之化合物，其中L2 為-N(H)-或-NH(C1-3 烷基)-，諸如-N(H)-。 86.    條款81至83中任一項之化合物，其中L2 為一鍵。 87.    條款81之化合物，其中出現之一個Rc 為Rh 。 88.    條款81之化合物，其中出現之一個Rc 為-CH2 -Rh 。 89.    條款81之化合物，其中出現之一個Rc 為-O-Rh 、-N(H)-Rh 或-N(C1-3 烷基)-Rh 。 90.    條款81至89中任一項之化合物，其中Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。 91.    條款81至90中任一項之化合物，其中Rh 為視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如Rh 可為
Figure 02_image1156
Figure 02_image1158
）。 92.    條款81至89中任一項之化合物，其中Rh 為5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 93.    條款81至89或92中任一項之化合物，其中Rh 為5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 94.    條款81至89中任一項之化合物，其中Rh 為雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-10個（例如5-6個）環原子，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。 95.    條款94之化合物，其中Rh 為
Figure 02_image1160
；或其中Rh 為
Figure 02_image1162
；或其中Rh 為
Figure 02_image1164
，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。 96.    條款81至89中任一項之化合物，其中Rh 為C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。 97.    條款96之化合物，其中Rh 為C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。 98.    條款97之化合物，其中Rh 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image1166
。 99.    條款73至98中任一項之化合物，其中出現之各剩餘Rc 為C1-6 烷基或鹵基。 100.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為單環C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代。 101.  條款1至55或100中任一項之化合物，其中YA2 為C3 -6 （例如C3 、C5 或C6 ）環烷基或C3 -6 （例如C3 、C5 或C6 ）環烯基，各自經1-4個（例如1-2個）Rb 取代，諸如其中YA2 為視情況經1-4個（例如1-2個）Rb 取代之C3 -6 （例如C3 、C5 或C6 ）環烷基。 102.  條款1至55或100至101中任一項之化合物，其中YA2 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各自視情況經1-2個Rb 取代。 103.  條款102之化合物，其中YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之環己基。 104.  條款103之化合物，其中出現之一個Rb 在與YA1 之附接點對位的環碳原子上；或出現之一個Rb 在與YA1 之附接點間位的環碳原子上，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1168
Figure 02_image1170
。 105.  條款103之化合物，其中出現之兩個Rb 在與YA1 之附接點對位的環碳原子上；或出現之兩個Rb 在與YA1 之附接點間位的環碳原子上。 106.  條款103之化合物，其中YA2 為未經取代之環己基。 107.  條款102之化合物，其中YA2 為經1-2個Rb 取代之環丁基，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1172
。 108.  條款102之化合物，其中YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之環戊基，諸如其中YA2 為未經取代之環戊基；或其中YA2 為
Figure 02_image1174
。 109.  條款102之化合物，其中YA2 為經1-2個Rb 取代之環丙基，諸如經-L1 -L2 -Rh 取代之環丙基（例如
Figure 02_image1176
)。 110.  條款1至55或100中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1178
，其中m1 及m2 獨立地為0、1或2。 111.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為雙環、三環或多環C7-20 （例如C7-12 ）環烷基或C7-20 （例如C7-12 ）環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代。 112.  條款1至55或111中任一項之化合物，其中YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之螺環雙環C7-12 環烷基，諸如其中YA2 為：螺[5.5]十一碳烷基（例如
Figure 02_image1180
）、螺[4.4]壬烷基（例如
Figure 02_image1182
）、螺[4.5]癸烷基（例如
Figure 02_image1184
）或螺[2.5]辛烷基（例如
Figure 02_image1186
），各自視情況經Rb 取代。 113.  條款1至55或111中任一項之化合物，其中YA2 為視情況經1-2個Rb 取代之橋接雙環C7-12 環烷基或C7-12 環烯基，諸如其中YA2 為金剛烷基（例如
Figure 02_image1188
）、雙環[2.2.1]庚烷基（例如
Figure 02_image1190
）及雙環[2.2.1]庚-2-烯基（例如
Figure 02_image1192
）或雙環[3.2.1]辛烷基（例如
Figure 02_image1194
），各自視情況經Rb 取代。 114.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-3個獨立選擇之Rb 取代，諸如其中YA2 為4-8個環原子，諸如4-6環原子之雜環基，其中1-2個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基環視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1196
Figure 02_image1198
。 115.  條款1至55或114中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1200
，其中m1 及m2 獨立地為0、1或2。 116.  條款1至55或100至115中任一項之化合物，其中YA2 之出現之各Rb 取代基獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-F；-Cl；-Br；氰基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；側氧基；氰基；及-L1 -L2 -Rh 。 117.  條款1至55或100至115中任一項之化合物，其中YA2 之出現之一個Rb 取代基為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。 118.  條款117之化合物，其中YA2 之出現之一個Rb 取代基為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ）。 119.  條款118之化合物，其中YA2 之出現之一個Rb 取代基為乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基；或第二丁基；或第三丁基；或異丁基）或辛基（例如正辛基）。 120.  條款117之化合物，其中YA2 之出現之一個Rb 取代基為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如Rb 為CF3 或-CF2 CH3 ）。 121.  條款120之化合物，其中出現之各Ra 獨立地選自-F、-Cl、-Br、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基。 122.  條款1至55或100至115中任一項之化合物，其中YA2 之出現之一個Rb 取代基為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。 123.  條款122之化合物，其中-L1 為一鍵。 124.  條款122之化合物，其中-L1 為CH2 。 125.  條款122至124中任一項之化合物，其中L2 為-O-。 126.  條款122至124中任一項之化合物，其中L2 為-N(H)-或-NH(C1-3 烷基)-，諸如-N(H)-。 127.  條款122至124中任一項之化合物，其中L2 為一鍵。 128.  條款1至55、100至115或122中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 為Rh 。 129.  條款1至55、100至115或122中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 為-CH2 -Rh 。 130.  條款1至55、100至115或122中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 為-O-Rh 、-N(H)-Rh 或-N(C1-3 烷基)-Rh 。 131.  條款122至130中任一項之化合物，其中Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。 132.  條款122至131中任一項之化合物，其中Rh 為視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如
Figure 02_image1202
）。 133.  條款122至130中任一項之化合物，其中Rh 為5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 134.  條款122至130或133中任一項之化合物，其中Rh 為5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 135.  條款122至130或133-134中任一項之化合物，其中Rh 為6個環原子之雜芳基，其中1-2個環原子為環氮原子且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 136.  條款135之化合物，其中Rh 為視情況經1-2個獨立選自由以下組成之群之取代基取代的吡啶基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基，諸如經C1-4 鹵烷基取代之吡啶基，諸如其中Rh 為
Figure 02_image1204
。 137.  條款1至55、100至115或122中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 為
Figure 02_image1206
，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個（例如2、3或4個）為CH，其中Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 138.  條款1至55、100至115或122中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 為
Figure 02_image1208
，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個（例如2、3或4個）為CH，其中Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 139.  條款137或138之化合物，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為CH或CRt ，諸如T1 、 T2 、 T3 及T4 各自為CH。 140.  條款137或138之化合物，其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 為CH。 141.  條款137或138之化合物，其中T2 為N；且T1 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T2 為N；且T1 、T3 及T4 為CH。 142.  條款137至141中任一項之化合物，其中Rs 為C1-4 烷基，諸如甲基。 143.  條款137至141中任一項之化合物，其中Rs 為C1-4 鹵烷基，諸如CF3 。 144.  條款1至55、100至115、122或137中任一項之化合物，其中Rb 為
Figure 02_image1210
Figure 02_image1212
Figure 02_image1214
。 145.  條款1至55、100至115、122或137中任一項之化合物，其中Rb 為
Figure 02_image1216
Figure 02_image1218
Figure 02_image1220
。 146.  條款1至55或100至115中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 取代基YA2 之為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1222
）。 147.  條款1至55或100至115中任一項之化合物，其中出現之一個Rb 為-F或-Cl（例如-F）。 148.  條款117至147中任一項之化合物，其中YA2 之各剩餘Rb 取代基當存在時為-F、-Cl或C1-3 烷基。 149.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1224
；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1226
。 150.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1228
；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1230
。 151.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1232
；Q1 及Q2 中之一者為N；Q1 及Q2 中之另一者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1234
Figure 02_image1236
。 152.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1238
；Q1 、Q2 、 Q3 及Q4 中之一者為N；Q1 、Q2 、Q3 及Q4 中之剩餘各者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ，諸如其中YA2 為
Figure 02_image1240
Figure 02_image1242
。 153.  條款149至152中任一項之化合物，其中RcA 係選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-NRe Rf ；-C1-4 硫代烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)(OH)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；及-L1 -L2 -Rh 。 154.  條款149至153中任一項之化合物，其中RcA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）或辛基（例如正辛基）。 155.  條款149至153中任一項之化合物，其中RcA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如出現之各Ra 獨立地選自-F、-Cl、-Br、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）。 156.  條款155之化合物，其中RcA 為經1-6個獨立選擇之-F、-Cl或-Br取代之C1-10 烷基（例如RcA 為CF3 ）。 157.  條款149至153中任一項之化合物，其中RcA 為-L1 -L2 -Rh 。 158.  條款157之化合物，其中-L1 為一鍵。 159.  條款157或158之化合物，其中-L2 為一鍵。 160.  條款157或158之化合物，其中-L2 為-O-、-N(H)-或-N(C1-3 烷基)-。 161.  條款157至160中任一項之化合物，其中Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基， 諸如視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如
Figure 02_image1244
Figure 02_image1246
）。 162.  條款157至160中任一項之化合物，其中Rh 為5-6個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 163.  條款157至160中任一項之化合物，其中Rh 為雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-10個（例如5-6個）環原子，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基，諸如
Figure 02_image1248
。 164.  條款157至160中任一項之化合物，其中Rh 為C3-8 （例如C3-6 ）環烷基或C3-8 （例如C3-6 ）環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如Rh 為環己基）。 165.  條款149至153中任一項之化合物，其中RcA 為C2-6 炔基（例如
Figure 02_image1250
）。 166.  條款149至165中任一項之化合物，其中n1 為0。 167.  條款149至165中任一項之化合物，其中n1 為1或2（例如1）。 168.  條款167之化合物，其中出現之各RcB 獨立地為鹵基或C1-3 烷基（例如鹵基）。 169.  條款1至55中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1252
，其中Q5 為N或CH；m1 及m2 獨立地為0、1或2；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。 170.  條款169之化合物，其中Q5 為CH。 171.  條款1至55或169至170中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1254
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。 172.  條款1至55或169至170中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1256
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。 173.  條款1至55或169至170中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1258
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。 174.  條款1至55或169至170中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1260
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。 175.  條款169之化合物，其中Q5 為N。 176.  條款1至55、169或175中任一項之化合物，其中YA2 為
Figure 02_image1262
；n2 為0、1或2；且RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb 。 177.  條款169至176中任一項之化合物，其中RbA 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。 178.  條款177之化合物，其中RbA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基；或第二丁基；或第三丁基；或異丁基）或辛基（例如正辛基）。 179.  條款177之化合物，其中RbA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如各Ra 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）（例如RbA 為CF3 或-CF2 CH3 ）。 180.  條款169至176中任一項之化合物，其中RbA 為-F或-Cl。 181.  條款169至176中任一項之化合物，其中RbA 為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。 182.  條款169至176或181中任一項之化合物，其中RbA 為Rh 或-CH2 -Rh 。 183.  條款169至176或181中任一項之化合物，其中RbA 為-O-Rh 或-N(H)-Rh 。 184.  條款181至183中任一項之化合物，其中Rh 係選自由以下組成之群： 6個環原子之雜芳基，其中1-2個環原子為環氮原子且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 185.  條款169至176中任一項之化合物，其中RbA 為
Figure 02_image1264
，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個（例如2、3或4個）為CH，其中Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 186.  條款169至174中任一項之化合物，其中RbA 為
Figure 02_image1266
，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個（例如2、3或4個）為CH，其中Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 187.  條款169至174中任一項之化合物，其中RbA 為C1-4 烷氧基或C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1268
）。 188.  條款169至187中任一項之化合物，其中n2 為0。 189.  條款169至188中任一項之化合物，其中n2 為1或2；視情況其中出現之各RbB 係選自由以下組成之群：-F、-Cl及C1-3 烷基。 190.  條款1至34中任一項之化合物，其中Q-A 如根據（B ）定義。 191.  條款190之化合物，其中E 為5-8個環原子之環，其中除存在之氮原子外，0-3個額外環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，諸如： 其中E 為哌啶基或哌
Figure 02_image007
基，各自視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代。 192.  條款191之化合物，其中E 為
Figure 02_image1271
，視情況其中Rb 為C1-6 烷基或其中Rb 為Rh 、-O-Rh 、-CH2 Rh 或-N(H)Rh 。 193.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1273
， 其中n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基， 視情況其中該
Figure 02_image1275
部分為
Figure 02_image1277
。 194.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1279
， 其中n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基， 視情況其中該
Figure 02_image1281
部分為
Figure 02_image1283
。 195.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1285
， 其中Q1 及Q2 中之一者為N；Q1 及Q2 中之另一者為CH；n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基， 視情況其中該
Figure 02_image1287
部分為
Figure 02_image1289
Figure 02_image1291
。 196.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1293
， 其中Q1 、Q2 、 Q3 及Q4 中之一者為N；Q1 、Q2 、Q3 、Q4 中之剩餘各者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基， 視情況其中該
Figure 02_image1295
部分為
Figure 02_image1297
Figure 02_image1299
。 197.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1301
， 其中B1 係選自由以下組成之群： （a）7-14個（例如9-12個（例如9、10、11或12個））環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；及 （b）C7-10 雙環芳基，其視情況經1-3個Rc 取代； 且R7 為H或C1-4 烷基。 198.  條款197之化合物，其中B1 為9-10個（例如10個）環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代。 199.  條款198之化合物，其中B1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image1303
Figure 02_image1305
Figure 02_image1307
，各自進一步視情況經1-2個獨立選擇之Rc 取代。 200.  條款193至196中任一項之化合物，其中RcA 係選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-NRe Rf ；-C1-4 硫代烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)(OH)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；及-L1 -L2 -Rh 。 201.  條款193至196或200中任一項之化合物，其中RcA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）或辛基（例如正辛基）。 202.  條款193至196或200中任一項之化合物，其中RcA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如出現之各Ra 獨立地選自-F、-Br、-Cl、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）。 203.  條款202之化合物，其中RcA 為經1-6個獨立選擇之-F或-Cl取代之C1-10 烷基（例如RcA 為CF3 ）。 204.  條款193至196或200中任一項之化合物，其中RcA 為-L1 -L2 -Rh 。 205.  條款204之化合物，其中-L1 為一鍵。 206.  條款204至205中任一項之化合物，其中-L2 為一鍵。 207.  條款204至206中任一項之化合物，其中Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基， 諸如視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如
Figure 02_image1309
）。 208.  條款204至206中任一項之化合物，其中Rh 為雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-10個（例如5-6個）環原子，其中1-3個（例如1-2個）環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基，諸如
Figure 02_image1311
。 209.  條款204至206中任一項之化合物，其中Rh 為C3-8 （例如C3-6 ）環烷基或C3-8 （例如C3-6 ）環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基（例如Rh 為環己基）。 210.  條款193至196中任一項之化合物，其中RcA 為C2-6 炔基（例如
Figure 02_image1313
）。 211.  條款193至210中任一項之化合物，其中n1 為0。 212.  條款193至210中任一項之化合物，其中n1 為1或2（例如1）。 213.  條款212之化合物，其中出現之各RcB 獨立地為鹵基或C1-3 烷基（例如鹵基）。 214.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1315
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。 215.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1317
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。 216.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1319
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。 217.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1321
， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基。 218.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1323
， 其中B2 係選自由以下組成之群： 雙環、三環或多環C7-20 （例如C7-12 ）環烷基或C7-20 （例如C7-12 ）環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代；及 8-16個環原子之雙環、三環或多環雜環基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代；且R7 為H或C1-4 烷基。 219.  條款218之化合物，其中B2 係選自由以下組成之群： 視情況經1-2個Rb 取代之螺環雙環C7-12 環烷基，諸如其中YA2 為：螺[5.5]十一碳烷基（例如
Figure 02_image1325
）、螺[4.4]壬烷基（例如
Figure 02_image1327
）、螺[4.5]癸烷基（例如
Figure 02_image1329
）、或螺[2.5]辛烷基（例如
Figure 02_image1331
），各自視情況經Rb 取代。 視情況經1-2個Rb 取代之橋接雙環C7-12 環烷基，諸如其中YA2 為金剛烷基（例如
Figure 02_image1333
）、雙環[2.2.1]庚烷基（例如
Figure 02_image1335
）及雙環[2.2.1]庚-2-烯基（例如
Figure 02_image1337
）或雙環[3.2.1]辛烷基（例如
Figure 02_image1339
），各自視情況經Rb 取代。 220.  條款218之化合物，其中B2 為8-16個環原子之雙環、三環或多環雜環基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，諸如其中B2 為
Figure 02_image1341
Figure 02_image1343
。 221.  條款214至217中任一項之化合物，其中RbA 為視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基。 222.  條款221之化合物，其中RbA 為未經取代之C1-10 烷基（例如C2 、C3 、C4 、C5 、C6 ,或C7-10 ），諸如乙基、丙基（例如正丙基）、丁基（例如正丁基；或第二丁基；或第三丁基；或異丁基）或辛基（例如正辛基）。 223.  條款221之化合物，其中RbA 為經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基（例如各Ra 係選自由以下組成之群：-F、-Cl、-Br、OH、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷氧基）（例如RbA 為CF3 ）。 224.  條款214至217中任一項之化合物，其中RbA 為-F或-Cl。 225.  條款214至217中任一項之化合物，其中RbA 為-L1 -L2 -Rh （例如-Rh 或-CH2 -Rh ，諸如苯甲基）。 226.  條款214至217或225中任一項之化合物，其中RbA 為Rh 或-CH2 -Rh 。 227.  條款214至217或225中任一項之化合物，其中RbA 為-O-Rh 或-N(H)-Rh 。 228.  條款225至227中任一項之化合物，其中Rh 係選自由以下組成之群：Rh 為6個環原子之雜芳基，其中1-2個環原子為環氮原子且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 229.  條款214至217中任一項之化合物，其中RbA 為
Figure 02_image1345
，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個（例如2、3或4個）為CH，其中Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 230.  條款214至217中任一項之化合物，其中RbA 為
Figure 02_image1347
，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個（例如2、3或4個）為CH，其中Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 231.  條款229或230之化合物，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為CH或CRt ，諸如各自T1 、 T2 、 T3 及T4 為CH。 232.  條款229或230之化合物，其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 為CH。 233.  條款229或230之化合物，其中T2 為N；且T1 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T2 為N；且T1 、T3 及T4 為CH。 234.  條款229至233中任一項之化合物，其中Rs 為C1-4 烷基，諸如甲基。 235.  條款229至233中任一項之化合物，其中Rs 為C1-4 鹵烷基，諸如CF3 。 236.  條款214至235中任一項之化合物，其中n2 為0。 237.  條款214至235中任一項之化合物，其中n2 為1或2。 238.  條款237之化合物，其中出現之各RbB 係選自由以下組成之群：-F、-Cl及C1-3 烷基。 239.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1349
， 其中B3 為： （a ） C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代， （b ） 苯基，其視情況經1-2個Rc 取代； （c ）  5-6個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立選擇之Rc 取代；且R7 為H或C1-4 烷基。 240.  條款239之化合物，其中B3 為C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-2個Rb 取代。 241.  條款240之化合物，其中B3 為未經取代之C5-7 環烷基，諸如未經取代之環己基。 242.  條款239之化合物，其中B3 為視情況經1-2個Rc 取代之苯基。 243.  條款242之化合物，其中B3 為未經取代之苯基。 244.  條款193至243中任一項之化合物，其中n 為0。 245.  條款193至243中任一項之化合物，其中n 為1。 246.  條款193至243或245中任一項之化合物，其中YA1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-6 伸烷基。 247.  條款246之化合物，其中YA1 為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH(CF3 )-、-CH2 CH(OH)-、
Figure 02_image1351
Figure 02_image1353
。 248.  條款193至243或245中任一項之化合物，其中YA1 為經側氧基取代之C2-3 伸烷基，諸如
Figure 02_image1355
，其中#表示與YA2 之附接點。 249.  條款193至243或245中任一項之化合物，其中YA1 為YA3 -YA4 -YA5 。 250.  條款249之化合物，其中YA3 為C2-3 伸烷基。 251.  條款249或250之化合物，其中YA4 為-O-；或其中YA4 為-NH-或-N(C1-3 烷基)，諸如-O-或-N(C1-3 烷基)。 252.  條款249至251中任一項之化合物，其中YA5 為一鍵。 253.  條款249至252中任一項之化合物，其中YA1 為
Figure 02_image1357
；或其中YA1 為
Figure 02_image1359
Figure 02_image1361
。 254.  條款1之化合物，其中該化合物具有以下各式：
Figure 02_image1363
， 其中：E 為3-16個環原子之環，其中除存在之氮原子外，0-3個額外環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代。 255.  條款254之化合物，其中E 為5-8個環原子之環，其中除存在之氮原子外，0-3個額外環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代（例如E 為視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代之哌啶基（例如E 為
Figure 02_image1365
，其中Rb 為C1-6 烷基））。 256.  條款193至255中任一項之化合物，其中該
Figure 02_image1367
部分為
Figure 02_image1369
，視情況其中各自R1b 及R1c 為除H之外的獨立選擇之取代基，諸如其中各自R1b 及R1c 為獨立選擇之鹵基，諸如-F或-Cl。 257.  條款193至255中任一項之化合物，其中所述
Figure 02_image1371
部分為
Figure 02_image1373
。 258.  條款193至255中任一項之化合物，其中所述
Figure 02_image1375
部分為
Figure 02_image1377
，視情況其中各自R1b 及R1c 為獨立選擇之取代基不為H，諸如其中R1b 及R1c 各自為獨立選擇之鹵基，諸如-F或-Cl。 259.  條款193至258中任一項之化合物，其中R2 為H。 260.  條款193至259中任一項之化合物，其中R5 為H。 261.  條款193至253及256至260中任一項之化合物，其中R7 為H。 262.  條款193至261中任一項之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ； -S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )。 263.  條款262之化合物，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自為H。 264.  條款262之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2個不為H。 265.  條款262或264之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之1-2個為鹵基（例如F或Cl），諸如其中各自R1b 及R1c 獨立地為F或Cl，諸如F；或其中R1c 為H；且R1b 為鹵基，諸如-F或-Cl。 266.  條款262或264之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者為-L3 -L4 -Ri （例如R1b 為-L3 -L4 -Ri ）；且各剩餘R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 為H。 267.  條款266之化合物，其中R1a 、 R1b 、 R1c 及R1d 中之一者（諸如R1b ）係選自由以下組成之群： ●       5-6個環原子之雜芳基（諸如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1379
）；及 ●       苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如）。 268.  條款1至267中任一項之化合物，其中R6 為H。 269.  條款1之化合物，其中該化合物為式（ I-13 ） 化合物：
Figure 02_image1381
式（ I-13 ） 其中：m1 及m2 獨立地為0、1或2；Q5 為N或CH；L5 為一鍵、CH2 、-O-、-N(H)-或-N(C1-3 烷基)，條件為當Q5 為N時，L5 為一鍵或CH2 ；T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個，諸如2、3或4個為CH；且Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。 270.  條款269之化合物，其中R2 為H；且R5 為H。 271.  條款269或270之化合物，其中R6 為H。 272.  條款269至271中任一項之化合物，其中Q5 為CH。 273.  條款272之化合物，其中L5 為-O-。 274.  條款272之化合物，其中L5 為-N(H)-或-N(C1-3 烷基)，諸如-N(H)-。 275.  條款272之化合物，其中L5 為CH2 或一鍵。 276.  條款269至271中任一項之化合物，其中Q5 為N。 277.  條款276之化合物，其中L5 為CH2 。 278.  條款276之化合物，其中L5 為一鍵。 279.  條款269至278中任一項之化合物，其中m1 為1；且m2 為1。 280.  條款269至278中任一項之化合物，其中m1 為1；且m2 為0。 281.  條款269至278中任一項之化合物，其中m1 為2；且m2 為1。 282.  條款269至278中任一項之化合物，其中m1 為0；且m2 為0。 283.  條款269至271中任一項之化合物，其中m1 為1；m2 為1；Q5 為CH；且L5 為-O-。 284.  條款269至271中任一項之化合物，其中m1 為0；m2 為0；Q5 為CH；且L5 為-O-。 285.  條款269至271中任一項之化合物，其中m1 為1；m2 為0；Q5 為N；且L5 為一鍵或CH2 。 286.  條款269至285中任一項之化合物，其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為CH或CRt ，諸如其中T1 、 T2 、 T3 及T4 各自為CH。 287.  條款269至285中任一項之化合物，其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T1 為N；且T2 、 T3 及T4 為CH。 288.  條款269至285中任一項之化合物，其中T2 為N；且T1 、 T3 及T4 獨立地為CH或CRt ，諸如其中T2 為N；且T1 、T3 及T4 為CH。 289.  條款269至288中任一項之化合物，其中Rs 為C1-4 烷基，諸如甲基。 290.  條款269至288中任一項之化合物，其中Rs 為C1-4 鹵烷基，諸如CF3 。 291.  條款269至290中任一項之化合物，其中R1a 為H；且R1d 為H或鹵基，諸如：其中R1a 為H，且R1d 為H；或其中R1a 為H，且R1d 為鹵基，諸如-F或-Cl。 292.  條款269至291中任一項之化合物，其中R1b 為鹵基；且R1c 為H，諸如：其中R1b 為-Cl，且R1c 為H；或其中R1b 為-F，且R1c 為H；或 其中R1b 為H；且R1c 為鹵基，諸如：其中R1b 為H，且R1c 為-F；或其中R1b 為H，且R1c 為-Cl。 293.  條款269至291中任一項之化合物，其中各自R1b 及R1c 為獨立選擇之鹵基，諸如其中R1b 為-Cl；且R1c 為-F；或其中R1b 為-F；且R1c 為-F。 294.  條款269至291中任一項之化合物，其中R1b 為Ri ；且R1c 為H或鹵基，諸如H；諸如：其中R1b 選自由以下組成之群： ●       5-6個環原子之雜芳基（諸如吡唑基），其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1383
）；及 ●       苯基，其視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基（例如
Figure 02_image1385
）。 295.  條款269至291中任一項之化合物，其中R1b 及R1c 中之一者係選自由以下組成之群：氰基、視情況經Ra 取代之C1-3 烷基、及C1-3 鹵烷基；且R1b 及R1c 中之另一者為H或鹵基，諸如-H、-F或-Cl。 296.  條款1之化合物，其中該化合物係選自由表 C1 中描繪之化合物組成之群或其醫藥學上可接受之鹽。 297.  一種醫藥組合物，其包含條款1至296之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 298.  一種抑制STING活性之方法，該方法包含使STING與如條款1至296中任一項所定義的化合物接觸。 299.  條款298之方法，其中該抑制包含拮抗STING。 300.  條款298至299中任一項之方法，其在活體外進行。 301.  條款300之方法，其中該方法包含使包含一或多個包含STING之細胞之樣品與該化合物接觸。 302.  條款300或301之方法，其中該一或多個細胞為一或多個癌細胞。 303.  條款301或302之方法，其中該樣品進一步包含一或多個癌細胞（例如其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食管癌、大腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、威爾姆氏腫瘤或肝細胞癌）。 304.  條款302或303之方法，其在活體內進行。 305.  條款304之方法，其中該方法包含向患有STING信號傳導增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的個體投與該化合物。 306.  條款305之方法，其中該個體為人類。 307.  條款305之方法，其中該疾病為癌症。 308.  條款307之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食管癌、大腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、威爾姆氏腫瘤或肝細胞癌。 309.  條款307或308之方法，其中該癌症為難治癒之癌症。 310.  條款305之方法，其中該化合物與一或多種額外癌症療法組合投與。 311.  條款310之方法，其中該一或多種額外癌症療法包含手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法或其組合。 312.  條款311之方法，其中化學療法包含投與一或多種額外化學治療劑。 313.  條款312之方法，其中該一或多種額外化學治療劑係選自烷基化劑（例如順鉑、卡鉑、甲氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑）；抗代謝物（例如硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤）；萜類（例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓及/或長春地辛紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇）；拓樸異構酶（例如I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼，諸如伊立替康及/或拓朴替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷）；細胞毒性抗生素（例如放射菌素、蒽環黴素、小紅莓、道諾黴素、伐柔比星、艾達黴素、表柔比星、博萊黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素）；激素（例如促黃體激素釋放激素促效劑；例如來匹盧定、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯胺）；抗體（例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿侖單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利單抗、貝伐單抗、本妥昔單抗、康納單抗、西妥昔單抗、賽妥珠單抗、達利珠單抗、德諾單抗、艾庫組單抗、艾法珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英利昔單抗、伊派利單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧伐木單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、蘭比珠單抗、利妥昔單抗、托西利單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗）；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；以及靶向選自由以下組成之群的免疫檢查點受體的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、介白素-2（IL-2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10、轉型生長因子-β（TGFβ）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3（TIM3或HAVCR2）、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白（LAG3）、MHC II類-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白（包括BTNL2）、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155（例如CTLA-4或PD1或PD-L1）。 314.  條款305至313中任一項之方法，其中該化合物經腫瘤內投與。 315.  一種治療癌症之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如條款1至296中的任一項中所定義之化合物或如條款297中所定義之醫藥組合物。 316.  條款315之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：黑素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食管癌、大腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、威爾姆氏腫瘤或肝細胞癌。 317.  條款315或316之方法，其中該癌症為難治癒之癌症。 318.  條款315之方法，其中該化合物與一或多種額外癌症療法組合投與。 319.  條款318之方法，其中該一或多種額外癌症療法包含手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法或其組合。 320.  條款319之方法，其中化學療法包含投與一或多種額外化學治療劑。 321.  條款320之方法，其中該一或多種額外化學治療劑係選自烷基化劑（例如順鉑、卡鉑、甲氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑）；抗代謝物（例如硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤）；萜類（例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓及/或長春地辛紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇）；拓樸異構酶（例如I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼，諸如伊立替康及/或拓朴替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷）；細胞毒性抗生素（例如放射菌素、蒽環黴素、小紅莓、道諾黴素、伐柔比星、艾達黴素、表柔比星、博萊黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素）；激素（例如促黃體激素釋放激素促效劑；例如來匹盧定、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯胺）；抗體（例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿侖單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利單抗、貝伐單抗、本妥昔單抗、康納單抗、西妥昔單抗、賽妥珠單抗、達利珠單抗、德諾單抗、艾庫組單抗、艾法珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英利昔單抗、伊派利單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧伐木單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、蘭比珠單抗、利妥昔單抗、托西利單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗）；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；以及靶向選自由以下組成之群的免疫檢查點受體的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、介白素-2（IL-2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10、轉型生長因子-β（TGFβ）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3（TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白（LAG3）、MHC II類-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白（包括BTNL2）、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155（例如CTLA-4或PD1或PD-L1）。 322.  條款315至321中任一項之方法，其中該化合物經腫瘤內投與。 323.  一種誘發有需要之個體中之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如條款1至296中的任一項中所定義之化合物或如條款297中所定義之醫藥組合物。 324.  條款323之方法，其中該個體患有癌症。 325.  條款324之方法，其中該個體已進行及/或正在進行及/或即將進行一或多種癌症療法。 326.  條款324之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食管癌、大腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、威爾姆氏腫瘤或肝細胞癌。 327.  條款326之方法，其中該癌症為難治癒之癌症。 328.  條款323之方法，其中該免疫反應為先天性免疫反應。 329.  條款328之方法，其中該至少一或多種癌症療法包含手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法或其組合。 330.  條款329之方法，其中化學療法包含投與一或多種額外化學治療劑。 331.  條款330之方法，其中該一或多種額外化學治療劑係選自烷基化劑（例如順鉑、卡鉑、甲氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑）；抗代謝物（例如硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤）；萜類（例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓及/或長春地辛紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇）；拓樸異構酶（例如I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼，諸如伊立替康及/或拓朴替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷）；細胞毒性抗生素（例如放射菌素、蒽環黴素、小紅莓、道諾黴素、伐柔比星、艾達黴素、表柔比星、博萊黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素）；激素（例如促黃體激素釋放激素促效劑；例如來匹盧定、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯胺）；抗體（例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿侖單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利單抗、貝伐單抗、本妥昔單抗、康納單抗、西妥昔單抗、賽妥珠單抗、達利珠單抗、德諾單抗、艾庫組單抗、艾法珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英利昔單抗、伊派利單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧伐木單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、蘭比珠單抗、利妥昔單抗、托西利單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗）；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；以及靶向選自由以下組成之群的免疫檢查點受體的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、介白素-2（IL-2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10、轉型生長因子-β（TGFβ）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3（TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白（LAG3）、MHC II類-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白（包括BTNL2）、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155（例如CTLA-4或PD1或PD-L1）。 332.  一種治療STING信號傳導增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如條款1至296中的任一項中所定義之化合物或如條款297中所定義之醫藥組合物。 333.  一種治療方法，其包含向患有STING信號傳導增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的個體投與有效量的如條款1至296中的任一項中所定義之化合物或如條款297中所定義之醫藥組合物。 334.  一種治療方法，其包含向個體投與如條款1至296中的任一項中所定義之化合物或如條款297中所定義之醫藥組合物，其中該化合物或組合物以有效治療STING信號傳導增加（例如過度）促成疾病之病變及/或症狀及/或進展之疾病的量投與，藉此治療該疾病。 335.  條款332至334中任一項之方法，其中該疾病為癌症。 336.  條款335之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：黑素瘤、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿道上皮癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肉瘤、結腸直腸腺癌、胃腸道基質腫瘤、胃食管癌、大腸直腸癌、胰臟癌、腎癌、肝細胞癌、惡性間皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、移行細胞癌、神經母細胞瘤、漿細胞贅瘤、威爾姆氏腫瘤或肝細胞癌。 337.  條款335或336之方法，其中該癌症為難治癒之癌症。 338.  條款335至337中任一項之方法，其中該化合物與一或多種額外癌症療法組合投與。 339.  條款338之方法，其中該一或多種額外癌症療法包含手術、放射線療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法或基因療法或其組合。 340.  條款339之方法，其中化學療法包含投與一或多種額外化學治療劑。 341.  條款340之方法，其中該一或多種額外化學治療劑係選自烷基化劑（例如順鉑、卡鉑、甲氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及/或奧沙利鉑）；抗代謝物（例如硫唑嘌呤及/或巰基嘌呤）；萜類（例如長春花生物鹼及/或紫杉烷；例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓及/或長春地辛紫杉醇、太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇）；拓樸異構酶（例如I型拓樸異構酶及/或2型拓樸異構酶；例如喜樹鹼，諸如伊立替康及/或拓朴替康；安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷及/或替尼泊苷）；細胞毒性抗生素（例如放射菌素、蒽環黴素、小紅莓、道諾黴素、伐柔比星、艾達黴素、表柔比星、博萊黴素、普卡黴素及/或絲裂黴素）；激素（例如促黃體激素釋放激素促效劑；例如來匹盧定、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林、比卡魯胺、氟他胺及/或尼魯胺）；抗體（例如阿昔單抗、阿達木單抗、阿侖單抗、阿利珠單抗、巴利昔單抗、貝利單抗、貝伐單抗、本妥昔單抗、康納單抗、西妥昔單抗、賽妥珠單抗、達利珠單抗、德諾單抗、艾庫組單抗、艾法珠單抗、吉妥珠單抗、戈利木單抗、戈利木單抗、替伊莫單抗、英利昔單抗、伊派利單抗、莫羅單抗-CD3、那他珠單抗、奧伐木單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、蘭比珠單抗、利妥昔單抗、托西利單抗、托西莫單抗及/或曲妥珠單抗）；抗血管生成劑；細胞介素；血栓劑；生長抑制劑；抗蠕蟲劑；以及靶向選自由以下組成之群的免疫檢查點受體的免疫檢查點抑制劑：CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、介白素-2（IL-2）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、IL-10、轉型生長因子-β（TGFβ）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白3（TIM3或HAVCR2)、半乳糖凝集素9-TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、淋巴細胞活化基因3蛋白（LAG3）、MHC II類-LAG3、4-1BB-4-1BB配位體、OX40-OX40配位體、GITR、GITR配位體-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40配位體、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOS配位體、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、嗜乳脂蛋白（包括BTNL2）、Siglec家族、TIGIT及PVR家族成員、KIR、ILT及LIR、NKG2D及NKG2A、MICA及MICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、CD39、CD73腺苷-CD39-CD73、CXCR4-CXCL12、磷脂醯絲胺酸、TIM3、磷脂醯絲胺酸-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、神經菌毛素、CD160、CD30及CD155（例如CTLA-4或PD1或PD-L1）。 342.  條款332至341中任一項之方法，其中該化合物經腫瘤內投與。 343.  一種治療與STING相關之疾病、病症或病狀的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如條款1至296中的任一項中所定義之化合物或如條款297中所定義之醫藥組合物。 344.  條款343之方法，其中該疾病、病症或病狀係選自I型干擾素病變、艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）、遺傳性狼瘡、炎症相關病症及類風濕性關節炎。 345.  條款344之方法，其中該疾病、病症或病狀為I型干擾素病變（例如STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI））。 346.  條款345之方法，其中該I型干擾素病變為STING相關之嬰兒期發病之血管病（SAVI））。 347.  條款344之方法，其中該疾病、病症或病狀為艾卡迪-戈緹耶斯氏症候群（AGS）。 348.  條款344之方法，其中該疾病、病症或病狀為遺傳性狼瘡。 349.  條款344之方法，其中該疾病、病症或病狀為炎症相關病症。 350.  條款349之方法，其中該疾病、病症或病狀為全身性紅斑狼瘡。 351.  條款298至350中任一項之方法，其中該方法進一步包含鑑別該個體。 352.  一種組合，其包含條款1至296中之任一項中所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，以及一或多種治療活性劑。 353.  條款1至296中之任一項中所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，或條款297中所定義之醫藥組合物，用作藥物。 354.  條款1至296中之任一項中所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，或條款297中所定義之醫藥組合物，用於治療受STING抑制作用調節之疾病、病狀或病症。 355.  條款1至296中之任一項中所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，或條款297中所定義之醫藥組合物，用於治療條款298至350中之任一項中所提到之疾病。 356.  條款1至296中之任一項中所定義的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，或條款297中所定義之醫藥組合物在製備用於治療條款298至350中之任一項中所提到之疾病的藥物中的用途。
無
無

Claims (20)

  1. 一種式 I 化合物，
    Figure 03_image001
    式 I 或其醫藥學上可接受之鹽或其互變異構體， 其中：X1 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR2 及CR5 ；X2 係選自由以下組成之群：O、S、N、NR4 及CR5 ； 各
    Figure 03_image1388
    獨立地為單鍵或雙鍵，條件為該包含X1 及X2 之五員環為雜芳基；且 該6員環
    Figure 03_image1390
    為芳族；Q-A 係根據以下（A ）或（B ）定義： （A ）Q 係選自由以下組成之群：NH及N(C1-6 烷基)，其中該C1-6 烷基視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代；且A 為：（ i ） -(YA1 ) n -YA2 ，其中： ●n 為0或1； ●YA1 為視情況經1-6個各獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C1-6 伸烷基： o   側氧基； oRa ； o   視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及 o   5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；或 ●YA1 為-YA3 -YA4 -YA5 ，其經由YA3 連接至Q ，其中： oYA3 為視情況經1-2個各獨立地選自由側氧基及Ra 組成之群之取代基取代的C1-3 伸烷基； oYA4 為-O-、-NH-、-N(C1-6 烷基)-或-S-；且 oYA5 為一鍵或視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-3 伸烷基；且 ●YA2 為： （a ）    C3-20 環烷基或C3-20 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代， （b ）    視情況經1-4個Rc 取代之C6-20 芳基； （c ）    5-20個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；或 （d ）    3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代， 或 （ii ）-Z1 -Z2 -Z3 ，其中： ●Z1 為視情況經1-4個Ra 取代之C1-3 伸烷基； ●Z2 為-N(H)-、-N(Rd )-、-O-或-S-；且 ●Z3 為視情況經1-4個Ra 取代之C2-7 烷基； 或 （iii ）視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-20 烷基， 或 （B ）Q 及A 一起形成：
    Figure 03_image1392
    ；且E 為3-16個環原子之環，其中0-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子（除已存在之氮原子以外）：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 各自獨立地選自由以下組成之群：H；鹵基；氰基；視情況經1-2個Ra 取代之C1-6 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-L3 -L4 -Ri ；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-S(O)(=NH)(C1-4 烷基)；SF5 ；-NRe Rf ；-OH；側氧基；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基；-NO2 ；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N(R ' )(R '' )；或R1a 及R1b 、R1b 及R1c 、或R1c 及R1d 連同連接其之原子一起形成3-10個環原子之環，其中0-2個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ；且其中該環視情況經1-4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、-OH、NRe Rf 、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基， 出現之各R2 獨立地選自由以下組成之群： （i ）視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基； （ii ）C3-6 環烷基或C3-6 環烯基； （iii ）3-10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （iv ）C6-10 芳基； （v ）5-10個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ； （vi ）-C(O)(C1-4 烷基)； （vii ）-C(O)O(C1-4 烷基)； （viii ）-CON(R ' )(R '' )； （ix ）-S(O)1-2 (NR ' R '' )； （x ）-S(O)1-2 (C1-4 烷基)； （xi ）-OH； （xii ）C1-4 烷氧基；及 （xiii ）H；R4 係選自由以下組成之群：H及視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；R5 係選自由以下組成之群：H；鹵基；-OH；-C1-4 烷基；-C1-4 鹵烷基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代；R6 係選自由以下組成之群：H；視情況經1-3個獨立選擇之Ra 取代之C1-6 烷基；-OH；C1-4 烷氧基；C(=O)H；C(=O)(C1-4 烷基)；視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代之C6-10 芳基；及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Ra 獨立地選自由以下組成之群：-OH；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基，及C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-4個獨立選擇之C1-4 烷基取代； 出現之各Rb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-OH；側氧基；-F；-Cl；-Br；-NRe Rf ；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；氰基；及-L1 -L2 -Rh ； 出現之各Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 烯基；C2-6 炔基；側氧基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)或-S(O)1-2 (C1-4 鹵烷基)；-NRe Rf ；-OH；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-C1-4 硫代烷氧基或-C1-4 硫代鹵烷氧基；-NO2 ；-SF5 ；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-C(=O)OH；-C(=O)N(R ' )(R '' )；及-L1 -L2 -Rh ；Rd 係選自由以下組成之群：視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代的C1-6 烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基，各自視情況經1-3個各獨立地選自由鹵基及OH組成之群之取代基取代；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R ' )(R '' )；-S(O)1-2 (NR ' R '' )；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基； 出現之各Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H；C1-6 烷基；C1-6 鹵烷基；C3-6 環烷基或C3-6 環烯基；-C(O)(C1-4 烷基)；-C(O)O(C1-4 烷基)；-CON(R')(R'')；-S(O)1-2 (NR'R'')；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；-OH；及C1-4 烷氧基；或Re 及Rf 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至Re 及Rf 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(Rd )、NH、O及S組成之群； -L1 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L2 為-O-、-N(H)-、-N(C1-3 烷基)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Rh 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； -L3 為一鍵或C1-3 伸烷基； -L4 為-O-、-N(H)-、-N(C1-3 烷基)-、-S(O)0-2 -或一鍵；Ri 係選自由以下組成之群： ●  C3-8 環烷基或C3-8 環烯基，各自視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  雜環基或雜環烯基，其中該雜環基或雜環烯基具有3-16個環原子，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，其中該雜環基或雜環烯基視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基； ●  5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 ●  視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；且 出現之各R ' 及R '' 獨立地選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基、視情況經1-2個選自由鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基組成之群之取代基取代的C6-10 芳基、及5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OH、NH2 、NH(C1-4 烷基)、N(C1-4 烷基)2 、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或R ' 及R '' 連同各自附接之氮原子一起形成3-8個環原子之環，其中該環具有：（a ）1-7個環碳原子，各自經1-2個獨立地選自由H及C1-3 烷基組成之群之取代基取代；及（b ）0-3個環雜原子（除附接至R ' 及R '' 之氮原子以外），各自獨立地選自由N(H)、N(C1 -6 烷基)、O及S組成之群。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1 為NR2 ，視情況其中R2 為H。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X2 為CR5 ，視情況其中R5 為H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image1394
    部分為
    Figure 03_image1396
    ，其中上述式中R1b 、R1c 及R1d 各自為除H之外的獨立選擇之取代基，視情況其中R1b 、R1c 及R1d 各自為獨立選擇之鹵基，諸如-F或-Cl。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q-A 係根據（A ）定義。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中A 為-(YA1 ) n -YA2 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中YA2 為視情況經1-3個Rc 取代之C6-10 芳基；或 其中YA2 為5-14個環原子之雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；或 其中YA2 為單環C3-10 環烷基或C3-10 環烯基，各自視情況經1-4個Rb 取代；或 其中YA2 為3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-3個獨立選擇之Rb 取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中YA2 為C3 -6 環烷基或C3 -6 環烯基，各自經1-4個、諸如1-2個Rb 取代，諸如： 其中YA2 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各自視情況經1-2個Rb 取代，諸如： 其中YA2 為
    Figure 03_image1398
    。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中YA2 為3-16個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基或雜環烯基環視情況經1-3個獨立選擇之Rb 取代，諸如： 其中YA2 為4-8個環原子、諸如4-6環原子之雜環基，其中1-2個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基環視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代，諸如： 其中YA2 為
    Figure 03_image1400
    ，其中m1 及m2 獨立地為0、1或2，諸如：其中YA2 為
    Figure 03_image1402
    。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中出現之各Rb 獨立地選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C1-4 鹵烷基；-F；-Cl；-Br；氰基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；-C(=O)(C1-10 烷基)；-C(=O)O(C1-4 烷基)；-S(O)1-2 (C1-4 烷基)；側氧基；氰基；及-L1 -L2 -Rh ， 視情況其中出現之一個Rb 為-L1 -L2 -Rh ， 視情況其中L1 為一鍵，且L2 為-O-或一鍵；且 視情況其中Rh 為視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6-10 芳基：鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；或 其中Rh 為5-10個環原子之雜芳基，其中1-4個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q-A 如根據（B ）定義。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ）、（ I-4 ） 或（ I-5 ） 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1404
    ， 其中n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1406
    ， 其中n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1408
    ， 其中Q1 及Q2 中之一者為N；Q1 及Q2 中之另一者為CH；n1 為0、1或2；RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1410
    ， 其中Q1 、Q2 、 Q3 及Q4 中之一者為N；Q1 、Q2 、Q3 、Q4 中之剩餘各者為CH；n1 為0、1或2；且RcA 及RcB 各為獨立選擇之Rc ；且R7 為H或C1-4 烷基；或
    Figure 03_image1412
    ， 其中B1 係選自由以下組成之群： （a ）7-14個環原子之雙環或三環雜芳基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜芳基環視情況經1-4個獨立選擇之Rc 取代；及 （b ）C7-10 雙環芳基，其視情況經1-3個Rc 取代，且R7 為H或C1-4 烷基； 視情況其中X1 為NH；且在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ）、（ I-4 ） 或（ I-5 ） 中X2 為CH；且 視情況其中在式（ I-1 ）、（ I-2 ）、（ I-3 ） 或（ I-4 ） 中RcA 係選自由以下組成之群：視情況經1-6個獨立選擇之Ra 取代之C1-10 烷基；C2-6 炔基；C1-4 烷氧基；C1-4 鹵烷氧基；及-L1 -L2 -Rh 。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式（ I-6 ）、（ I-7 ）、（ I-11 ）、（ I-12 ） 或（ I-8 ） 之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1414
    ， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1416
    ， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1418
    ， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1420
    ， 其中n2 為0、1或2；RbA 及RbB 各為獨立選擇之Rb ；且R7 為H或C1-4 烷基；
    Figure 03_image1422
    ， 其中B2 係選自由以下組成之群： 雙環、三環或多環C7-20 環烷基或C7-20 環烯基，各自視情況經1-2個獨立選擇之Rb 取代；及 8-16個環原子之雙環、三環或多環雜環基，其中1-3個環原子為各獨立地選自由以下組成之群的雜原子：N、N(H)、N(Rd )、O及S(O)0-2 ，且其中該雜環基環視情況經1-4個獨立選擇之Rb 取代，且R7 為H或C1-4 烷基， 視情況其中X1 為NH；且在式（ I-6 ）、（ I-7 ）、（ I-11 ）、（ I-12 ） 或（ I-8 ） 中X2 為CH；且 視情況其中在式（ I-6 ）、（ I-7 ）、（ I-11 ） 或（ I-12 ） 中RbA 為-Rh ，諸如其中RbA 為：-L1 -L2 -Rh ，諸如-Rh 或-O-Rh ，且 視情況其中Rh 係選自由以下組成之群： 6個環原子之雜芳基，其中1-2個環原子為環氮原子且其中該雜芳基環視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基；及 視情況經1-2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的C6 芳基：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中n 為0。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式（ I-13 ） 化合物：
    Figure 03_image1424
    式（ I-13 ） 其中：m1 及m2 獨立地為0、1或2；Q5 為N或CH；L5 為一鍵、CH2 、-O-、-N(H)-或-N(C1-3 烷基)，條件為當Q5 為N時，L5 為一鍵或CH2 ；T1 、 T2 、 T3 及T4 各自獨立地為N、CH或CRt ，條件為T1 -T4 中之1-4個，諸如2、3或4個為CH；且Rt 及Rs 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵基；視情況經1-2個獨立選擇之Ra 取代之C1-4 烷基；C1-4 鹵烷基；氰基；C1-4 烷氧基；及C1-4 鹵烷氧基， 視情況其中R2 為H，且R5 為H；且 視情況其中R1b 為鹵基，諸如-F或-Cl；R1c 為H或鹵基，諸如-H或-F；且R1a 及R1d 為H。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由表 C1 中描繪之化合物組成之群或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 一種抑制STING活性之方法，該方法包含使STING與如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之醫藥組合物接觸。
  19. 一種誘發有需要之個體中之免疫反應的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之醫藥組合物。
  20. 一種治療與STING相關之疾病、病症或病狀，諸如STING信號傳導增加、諸如過度STING信號傳導促成該疾病之病變及/或症狀及/或進展的疾病、病症或病狀、諸如癌症的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項16之醫藥組合物。
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