TW202124958A - 第一型人類t細胞白血病病毒(htlv-1)相關疾病的診斷方法 - Google Patents

第一型人類t細胞白血病病毒(htlv-1)相關疾病的診斷方法 Download PDF

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Abstract

提供一種方法，作為可簡便且正確的進行第一型人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)相關疾病的診斷之技術，係基於自受試者所採取的血液樣品中的腫瘤壞死因子受體2(TNFR2)的量之HTLV-1相關疾病的診斷方法，(1) 基於TNFR2量的增加判定該受試者之HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性，及/或(2) 基於TNFR2量的減少判定該受試者之HTLV-1相關疾病的緩解或緩解可能性。

Description

第一型人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)相關疾病的診斷方法
本發明係關於第一型人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)相關疾病的診斷方法。更詳之，係關於使用血中標記蛋白質之HTLV-1相關疾病的診斷方法及診斷套組。
第一型人類T細胞白血病病毒(Human T-cell leukemia virus type 1: HTLV-1)，為主要感染CD4陽性T細胞的反轉錄病毒，引起成人T細胞白血病(Adult T-cell leukemia: ATL)。再者，HTLV-1亦成為HTLV-1相關脊髓病(HTLV-1 associated myelopathy: HAM)及HTLV-1眼色素層炎(HTLV-1 uveitis: HU)的原因。以下ATL、HAM及HU總稱為「HTLV-1相關疾病。」
ATL是浸潤全身的各種臟器的惡性血液腫瘤，分類為急性型、淋巴瘤型、慢性型、無症狀型(smoldering)之4種病型。急性型及淋巴瘤型，亦稱為「侵襲性(aggressive) ATL」，為預後最差的造血器官惡性腫瘤。慢性型及無症狀型，亦稱為「無痛(indolent) ATL」，其大多數於過程中急性化，預後不良。
針對ATL的治療法有多劑併用化學療法。然而，於最新的報告亦停留在「侵襲性(aggressive) ATL」的存活期間中位數為13個月，仍為不滿足者。「無痛(indolent) ATL」的患者，即使無治療也有長期存活的情況，但維持無治療之過程觀察到多數為急性轉化等而病勢惡化。
HTLV-1目前的主要感染途徑，有母子垂直感染、特別是經由母乳感染。HTLV-1相關疾病，雖有自HTLV-1感染者(HTLV-1帶原者)發病，但帶原者的大部分為無症狀。日本為先進國家中唯一的HTLV-1流行國家，HTLV-1帶原者及相關疾病多數見於包含九州、沖繩地區之日本西南地區。
相關於本發明，專利文獻1中，揭示「成人T細胞白血病診斷藥，包含可檢出細胞或血清中之TSLC1基因的轉錄產物或TSLC1蛋白質的有無之試劑」。TSLC1基因是特異性地表現於自ATL患者所採取的白血病細胞中的基因。根據此技術，可進行高精度地診斷成人T細胞白血病。
腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor: TNF)超級家族，是細胞存活、細胞凋亡、炎症反應及細胞分化中活化信號傳導路徑的多功能炎症誘發性細胞激素。對於TNF 的細胞應答，經由TNFR2(亦稱為TNF 受體-2或CD120b)及TNFR1(亦稱為TNF受體-1或CD120a)之2個受體而予以誘導。其中，TNFR2主要表現於免疫細胞，經由TNFα與TNFβ1二者使其活化。TNFR2是與TNFα或TNFβ1結合而自細胞表面游離，自游離後的TNFR2解離TNFα或TNFβ1。有報告指出TNFR2的阻礙劑與免疫賦活治療藥的併用中，對於某種癌有成為有效的治療的可能性。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1: 日本特開2005-147798號公報 非專利文獻
非專利文獻1:  “Measurement of Cetuximab and Panitumumab-Unbound Serum EGFR Extracellular Domain Using an Assay Based on Slow Off-Rate Modified Aptamer (SOMAmer) Reagents”, NJ Park et al., PLOS ONE, 2013, 8(4): e61002. 非專利文獻2: “Blockade of TNFR2 signaling enhances the immunotherapeutic effect of CpG ODN in a mouse model of colon cancer.”, Y. Nie, et al., Sci. Signal., 2018, 11(511), eaan0790
[發明欲解決的問題]
相比對於ATL診療有經驗的專門醫師多，配備有醫學中心的九州、沖繩地區，於關東或近畿地區等大都市圈中，無論HTLV-1帶原者與ATL患者的實際數目與HTLV-1流行區域是否可與之匹敵，實際情況為可專門地診療ATL的醫師為少數。
在此，本發明是以提供可簡便且正確的進行HTLV-1相關疾病的診斷用的技術為主要目的。 [解決課題用之手段]
為了解決上述課題，本發明提供以下之[1]至[31]。 [1] 一種方法，是基於自受試者所採取的血液樣品中的腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)的量之第一型人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)相關疾病的診斷方法， (1) 基於TNFR2量的增加判定該受試者中HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性。 [2] 如[1]的方法，其包含於不同的2個以上的時間點測定自前述受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的步驟，以及 (1) 相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地增加的情況，判定前述受試者正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高的步驟。 [3] 如[1]或[2]的方法，其中(1) TNFR2量是增加為超過規定的基準值之值的情況，判定前述受試者正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高。 [4] 如[1]至[3]中任一項的方法，其中前述受試者是HTLV-1帶原者。 [5] 如[1]至[4]中任一項的方法，其中前述HTLV-1相關疾病是成人T細胞白血病(ATL)。 [6] 如[5]的方法，其中前述HTLV-1相關疾病是急性型ATL。 [7] 如[1]至[6]中任一項的方法，其中前述血液樣品是血漿。
[8] 一種方法，是基於自受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量之HTLV-1相關疾病的診斷方法， (2) 基於TNFR2量的減少判定該受試者中HTLV-1相關疾病的緩解或緩解的可能性。 [9] 如[8]的方法，其包含於不同的2個以上的時間點測定自前述受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的步驟，以及 (2) 相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地減少的情況，判定前述受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高的步驟。 [10] 如[8]或[9]的方法，其中(2) TNFR2量是自超過規定的基準值之值減少為未滿該基準值之值的情況，判定前述受試者是正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高。 [11] 如[8]至[10]中任一項的方法，其中前述HTLV-1相關疾病是ATL。 [12] 如[11]的方法，其中前述HTLV-1相關疾病是急性型ATL。 [13] 如[8]至[12]中任一項的方法，其中前述受試者是急性型ATL的患者或具有其罹患病歷的HTLV-1相關疾病患者。 [14] 如[13]的方法，其中前述HTLV-1相關疾病患者是藉由呈現超過前述基準值的血液樣品中的TNFR2的量，而已經被診斷為罹患急性型ATL的患者。 [15] 如[8]至[14]中任一項的方法，其中前述血液樣品為血漿。
[16] 一種HTLV-1相關疾病的診斷套組，其包含TNFR2的檢出試劑。 [17] 如[16]的診斷套組，其中前述HTLV-1相關疾病為ATL。 [18] 如[16]或[17]的診斷套組，其中前述檢出試劑是與TNFR2特異性結合的抗體、核酸或適體(aptamer)。 [19] 一種TNFR2的用途，其用於HTLV-1相關疾病的診斷。 [20]如[19]的用途，其中前述HTLV-1相關疾病為ATL。
[21] 一種方法，是基於自受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量之對於HTLV-1相關疾病的治療有效性的決定方法， (2) TNFR2量的減少顯示前述治療的有效性。 [22]如[21]的方法，其包含於不同的2個以上的時間點測定自前述受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的步驟，以及 (2) 相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地減少的情況，決定前述治療為有效的步驟。 [23]如[22]的方法，其中(2) TNFR2量自超過規定的基準值之值減少為未滿該基準值之值的情況，決定前述治療為有效。 [24]如[21]至[23]中任一項的方法，其中前述HTLV-1相關疾病為ATL。 [25]如[24]的方法，其中前述HTLV-1相關疾病為急性型ATL。 [26]如[21]至[25]中任一項的方法，其中前述受試者是具有急性型ATL罹患病歷之HTLV-1相關疾病患者。 [27]如[26]的方法，其中前述HTLV-1相關疾病患者是藉由呈現超過前述基準值之血液樣品中的TNFR2量而被診斷罹患急性型ATL的患者。 [28]如[21]至[27]中任一項的方法，其中前述血液樣品是血漿。
[29] 一種方法，其為HTLV-1相關疾病的治療方法， 包含於不同的2個以上的時間點測定自受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的步驟，以及 (1)  相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地增加的情況，選擇前述受試者作為治療對象的步驟，以及 於所選擇的治療對象，適用化學療法及/或非化學療法的步驟。 [30] 一種方法，其為HTLV-1相關疾病的治療方法， 包含於不同的2個以上的時間點測定自前述受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的步驟，以及 (2)  相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地減少的情況，對於前述受試者減弱、中斷或結束化學療法及/或非化學療法的適用的步驟。 [31]如[29]或[30]的方法，其中前述非化學療法是癌症疫苗療法。 [發明的效果]
根據本發明，提供用於可簡便且正確的進行HTLV-1相關疾病的診斷用之技術。 根據本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法，可判定受試者中之HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性以及發病後的HTLV-1相關疾病的緩解或緩解可能性，進一步地亦可判定治療的有效性。
以下，說明用於實施本發明之較佳態樣。又，以下說明的實施態樣，為顯示本發明之代表性的實施態樣之一例者，非為藉此將本發明的範圍進行狹隘解釋。
1. HTLV-1相關疾病的診斷方法的概要 1-1. 發病診斷 關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法，一態樣中，其特徵在於以基於自受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的增加，而判定該受試者中之HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性。 HTLV-1相關疾病，除了ATL之外，包含HTLV-1相關脊髓病(HTLV-1 associated myelopathy: HAM)及HTLV-1眼色素層炎(HTLV-1 uveitis: HU)。HTLV-1相關疾病，較佳為ATL，更佳為急性型ATL、慢性型ATL及淋巴瘤型ATL，特佳為急性型ATL。 血中TNFR2濃度，相比於HTLV-1帶原者群，HTLV-1相關疾病患者群(特別是ATL患者群中之急性型患者群、慢性型患者群及淋巴瘤型患者群)顯示顯著地增加。 因此，基於血中TNFR2的量的增加，能夠檢出受試者中之HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性。 具體而言，例如，於不同的2個以上的時間點測定自受試者(較佳為HTLV-1帶原者)所採取的血液樣品中的TNFR2的量，後面的時間點所測定的TNFR2量為相比於前面的時間點所測定的TNFR2量顯著地增加的情況，可判定受試者正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高。
1-2. 緩解診斷 關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法，其他一態樣中，其特徵在於以基於自受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的減少而判定該受試者中之HTLV-1相關疾病的緩解或緩解可能性。 血中TNFR2濃度，與HTLV-1相關疾病患者群(特別是ATL患者群中之急性型患者群)相比，於緩解者群顯示顯著地減少。 因此，基於血中TNFR2的量的減少，能夠檢出受試者中之HTLV-1相關疾病的緩解或緩解可能性。 具體而言，例如，於不同的2個以上的時間點測定自受試者(較佳為急性型ATL患者)所採取的血液樣品中的TNFR2的量，相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地減少的情況，可判定受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高。
又，本發明中，「發病」不僅為初次的發病，亦包含緩解後的復發所造成的發病。再者，「緩解」不僅為初次的緩解，亦包含復發後的再緩解。
2. 測定步驟 2-1. 為了發病診斷之受試者 關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法中，判定HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性的情況，受試者較佳為HTLV-1帶原者，HTLV-1帶原者可利用以往習知的方法篩選。 例如可藉由PA法(明膠粒子凝集法)、CLEIA法(化學發光酵素免疫測定法)或西方墨點法，檢驗血中之抗HTLV-1抗體的有無，藉此篩選HTLV-1帶原者。 再者，例如可藉由南方墨點法檢驗HTLV-1對於基因體之插入的有無，亦可藉此篩選HTLV-1帶原者。
2-2. 為了緩解診斷之受試者 關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法中，判定HTLV-1相關疾病的緩解或緩解可能性的情況，受試者較佳為ATL患者，更佳為急性型ATL患者或具有其罹患病歷的患者，再佳為藉由呈現超過後述之基準值之血中的TNFR2的量而被診斷為罹患急性型ATL的患者。
2-3. 測定方法 自受試者所採取的血液樣品，可為全血、血清或血漿。
所測定的TNFR2蛋白質，可為完全長度的蛋白質亦可為其斷片。完全長度的蛋白質及斷片，可為膜結合蛋白質或游離型蛋白質。游離型蛋白質可為不溶性或可溶性。 「完全長度的蛋白質」意指含有與活體內所表現的相同的天然型胺基酸序列的蛋白質或其變異體。斷片為完全長度的蛋白質中的一部分胺基酸序列，例如為5-10、11-20、21-30、31-40、或41-50胺基酸長度，亦可為51胺基酸長度以上。
血液樣品中的標記蛋白質(TNFR2)的量的測定，可使用以往習知方法進行，其利用與該蛋白質特異性地結合的抗體或其片段(F(ab)、F(ab)2、F(ab)’及Fv片段等)、核酸或適體(核酸適體或肽適體)等之檢出試劑。 較佳之測定方法，為利用抗體之ELISA(酵素連結免疫吸附分析，enzyme-linked immunosorbent assay)。 抗體可為單株亦可為多株，亦可為自IgG、IgM、IgA、IgD及IgE選擇之任意類型。 此等檢出試劑的調製方法是所屬技術領域所習知。再者，適當的檢出試劑亦可商業性地取得。
檢出試劑較佳為賦予可藉由光學的、磁性的或電的手段檢出的標識。 檢出試劑，較佳地，具有以適合市售的螢光分析裝置檢驗的激發波長及發光波長的螢光物質所標識。作為螢光物質，可列舉藻紅素(PE)、螢光異硫氰酸鹽(FITC)、玫瑰紅(RH)、德克薩斯紅(TX)、Cy3、赫斯特(Hoechst)33258及4’, 6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)等。 使用經螢光標識的檢出試劑的情況，首先使檢出試劑結合於固相。其次，於固相使血液樣品接觸使其反應後，必要時進行洗淨。藉由檢驗自經由檢出試劑而保持於固相的標記蛋白質的螢光標識所產生的螢光，基於該螢光的信號強度可決定蛋白質的量。
再者，血液樣品中的標記蛋白質的量，例如，亦可採用LC/MS(液體層析/質量分析法)測定。 進一步地，亦可利用例如SomaLogic公司所提供的SOMAscan等蛋白質委託測定服務進行測定。
關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷套組，包含上述檢出試劑，除此之外可包含所列舉的測定方法中所採用的各種試劑。
標記蛋白質的量的測定，於同一受試者可進行單一次或間隔時間進行複數次。
3. 判定步驟 3-1. 發病判定 於不同的2個以上的時間點進行TNFR2量的測定的情況，相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量若為顯著地增加，可判定受試者是正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高。 例如，受試者是HTLV-1帶原者，於HTLV-1相關疾病未發病的時間點測定TNFR2量。之後同一受試者所測定的TNFR2量為顯著地增加的情況，判定受試者是已發病HTLV-1相關疾病或發病可能性為高。
TNFR2量的測定於同一受試者以間隔時間進行複數次的情況，考慮TNFR2量的經時變化，可使判定的準確度提升。 亦即，確認TNFR2量為經時增加的情況，判定受試者是正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為更高。經時增加為急遽的情況，有可診斷受試者的急性轉化的可能性。
於不同的2個以上的時間點進行TNFR2量的測定的情況及TNFR2量的測定僅為單一次的情況，TNFR2量增加為超過規定的基準值之值的情況，前述受試者可判定為正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高。
作為基準值，例如可採用於HTLV-1帶原者或健康者群(非HTLV-1帶原者)的血液樣品所取得之測定值的平均值、中位數或眾數。 TNFR2量為基準值以上，較佳為較基準值增加、成為正1-5%，更佳為6-10%，進一步較佳為11-25%，最佳為26-50%的情況，受試者被判定為正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高。比基準值大幅增加的程度，為了提升判定的確度，根據期望亦可以基準值正51%以上的增加作為指標。
HTLV-1帶原者群與急性型ATL患者群之間的TNFR2濃度的增加為特別地顯著，於帶原者群所檢出的TNFR2濃度的範圍與於急性型患者所檢出的TNFR2濃度的範圍不重複(參照實施例)。因此，以設定不重複的範圍的值作為基準值(閾值)，可於HTLV-1帶原者中檢出或預測急性型ATL的發病。基準值於血中濃度，例如5-15 ng/ml或7.5-12.5 ng/ml，具體地為7.6-10.3 ng/ml的範圍的值，較佳為為8-10 ng/ml的範圍的值，更佳為8.5-9.5 ng/ml的範圍的值，具體地可為8、8.5、9、9.5、10 ng/ml，較佳為8、9、10 ng/ml，更佳為9 ng/ml。
3-2. 緩解判定 於不同的2個以上的時間點進行TNFR2量的測定的情況，相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量若為顯著地減少，可判定受試者是正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解的可能性為高。進一步地，於此期間該受試者接受針對HTLV-1相關疾病治療的情況，TNFR2量的顯著減少表示該治療的有效性。 例如，於根據上述的發病判定而被診斷為症罹患HTLV-1相關疾病的受試者中，發病判定後所測定之TNFR2量為顯著地減少的情況，可判定受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高。進一步地，於此期間該受試者接受針對HTLV-1相關疾病治療的情況，藉由TNFR2量的顯著減少可確認該治療的有效性。
關於同一受試者以間隔時間進行複數次TNFR2量的測定的情況，考慮TNFR2量的經時變化可提升判定的準確度。 亦即，確認TNFR2量的經時減少的情況，據此判定受試者是正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為更高。
於不同的2個以上的時間點進行TNFR2量的測定的情況及TNFR2量的測定僅單一次的情況，TNFR2量自超過規定的基準值之值減少為未滿該基準值之值的情況，亦可判定受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高。接受針對HTLV-1相關疾病治療的情況，TNFR2量減少為未滿基準值之值表示該治療的有效性。
作為基準值，例如，可採用於HTLV-1相關疾病患者群的血液樣品所取得之測定值之平均值、中位數或眾數。 TNFR2量未滿基準值，較佳為較基準值減少、成為負1-5%，更佳6-10%、進一步較佳11-25%，最佳26-50%的情況，判定受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高。比基準值大幅減少的程度，為了提升判定的確度，根據期望亦可以基準值負51%以上的減少作為指標。
於急性型ATL患者所檢出的TNFR2濃度的範圍與緩解者群所檢出之TNFR2濃度的範圍不重複(參照實施例)。因此，以設定不重複的範圍的值作為基準值(閾值)，可於急性型ATL患者或具有急性型ATL的罹患病歷的患者中檢出或預測ATL的緩解。 基準值以血中濃度為例，為6-15 ng/ml或8-12.5 ng/ml，具體地為8.4-10.3 ng/ml的範圍的值，較佳為8.5-10 ng/ml的範圍，更佳為9-9.5 ng/ml的範圍的值，具體地可為8.5、9、9.5、10 ng/ml，較佳為9、10 ng/ml，更佳為9 ng/ml。。
判定可使用統計分析方法或機器學習。 特別地較佳是使用教師數據而判別分析者。進行2群(例如，HTLV-1帶原者群與ATL患者群)的判別的情況時，利用線形判別分析即為充分的情況佔多數。然而，由於線形判別分析是基於各群的母體變異數為相等的假設，所以其應用有限制。 因此，使用更複雜的數據進行判別的情況，期望使用非線形判別分析或根據機器學習之判別分析。作為非線形判別分析，可列舉根據馬哈朗諾比斯距離(Mahalanobis distance)的判別分析。作為根據機器學習的判別分析，可列舉k最近鄰法、單純貝氏分類器(Naive Bayes classifier)、決策樹(decision tree)、類神經網路(neural network)、支援向量機(support vector machine)，進一步列舉稱為袋裝法(bagging)、提升法(boosting)、隨機森林法之集成學習(ensemble learning)。該等方法於模型辨識的領域正在發展，其發現亦可應用於本發明。 再者，屬於不使用教師數據之分析方法，亦使用稱為主成分分析、階層式叢集(hierarchical clustering)、非階層式叢集、 自組織映像(self-organizing map)之方法，藉由與HTLV-1相關疾病的罹患狀態為已知之受試者的數據一起進行分析，亦可作為判別方法。
4. HTLV-1相關疾病的治療方法 關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法，可應用於選擇下述受試者作為治療對象的治療方法，受試者為被判定正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高者。該治療方法，包含對於所選擇的治療對象，施用化學療法及/或非化學療法的步驟。
具體而言，於作為已選擇的正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高的治療對象迅速地開始治療。 再者，TNFR2量的經時變化為大或急遽，因而被判定正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為更高的治療對象、或有急性轉化可能性的治療對象，併用多劑併用化學療法或替換為，開始同種造血幹細胞移植、T細胞療法、癌症疫苗療法及細胞激素療法等進階療法。 癌症疫苗療法可應用肽疫苗或樹狀細胞疫苗等。 此等療法中，可組合使用免疫檢查點阻礙劑。
關於本發明之HTLV-1相關疾病的診斷方法被應用於治療方法的情況，針對已判定為正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高的治療對象，可減弱、中斷或結束化學療法及/或非化學療法的適用，或者相反地可增強治療而導致確實的緩解。另一方面，針對未被判定為正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高的治療對象，可增強化學療法及/或非化學療法的適用，或者變更治療。又，非化學療法包含放射線治療。 實施例
[試驗例1: ATL患者血漿蛋白質的分析] HTLV-1帶原者30位、ATL患者69位及ATL緩解者4位的血漿中的TNFR2濃度，使用市售的ELISA套組(Quantikine ELISA(註冊商標) Human TNF RII/TNFRSF 1B Immunoassay, R&D Systems)測定。ATL罹患患者包含急性型(Acute)31位、淋巴瘤型(Lymphoma)9位、慢性型(Chronic)16位及無症狀型(Smoldering)13位。HTLV-1帶原者(以下稱為「帶原者群」)的血漿、ATL患者及ATL緩解者的血漿，是接受由琉球大學的沖繩生物資訊庫(ATL/HTLV-1生物庫)所提供。
結果示於圖1及圖2。圖1是顯示帶原者群、急性型患者群、慢性型患者群、無症狀患者群、淋巴瘤型患者群及緩解者群的血漿TNFR2濃度的測定值(ng/ml)。圖中，各作圖表示個別人的測定值。圖2是藉由p值(t-檢測)顯示帶原者群、急性型患者群、慢性型患者群、無症狀患者群、淋巴瘤型患者群及緩解者群的群間的測定值的顯著差異。
相比於帶原者群，於急性型患者群(p＜0.001)、慢性型患者群(p＜0.05)及淋巴瘤型患者群(p＜0.01)確認到顯著的TNFR2濃度的增加。帶原者群與急性型患者群之間的TNFR2濃度的增加為特別顯著，於帶原者群所檢出的TNFR2濃度與急性型患者群所檢出的TNFR2濃度的範圍不重複。因此，咸信血漿TNFR2濃度對於用於檢驗帶原者發生急性型ATL的標記，為特別有用。由於帶原者群所檢驗出之TNFR2濃度的最大值為7.54 ng/ml，急性型患者群所檢驗出之TNFR2濃度的最小值為10.39 ng/ml，咸信用於鑑別兩群的閾值(基準值)為7.6-10.3 ng/ml的範圍之值為適當。
再者，確認急性型患者群與緩解者群之間為顯著的TNFR2濃度的減少(p＜0.001)。急性型患者群所檢出的TNFR2濃度的範圍與緩解者群所檢出的TNFR2濃度的範圍不重複。因此，咸信血漿TNFR2濃度對於用於急性型患者中、ATL的緩解的檢驗用的標記是有用的。由於急性型患者群所檢出之TNFR2濃度的最小值為10.39 ng/ml，緩解患者群所檢出之TNFR2濃度的最小值為8.39 ng/ml，咸信用於鑑別兩群的閾值(基準值)為8.4-10.3 ng/ml的範圍之值為適當。
無。
[圖1] 是顯示帶原者群、急性型患者群、慢性型患者群、無症狀型患者群、淋巴瘤型患者群及緩解者群的血漿TNFR2濃度的測定值(ng/ml)的盒形圖。 [圖2] 是以p值(t-檢測)顯示之血漿TNFR2濃度的測定值的群間(帶原者群、急性型患者群、慢性型患者群、無症狀型患者群、淋巴瘤型患者群及緩解者群之間)的顯著差異之圖表。

Claims (8)

  1. 一種診斷方法，其為基於自受試者所採取的血液樣品中的腫瘤壞死因子受體2 (TNFR2)的量之第一型人類T細胞白血病病毒(HTLV-1)相關疾病的診斷方法， (1)  基於TNFR2量的增加判定該受試者之HTLV-1相關疾病的罹患或發病可能性，及/或 (2)  基於TNFR2量的減少判定該受試者之HTLV-1相關疾病的緩解或緩解可能性。
  2. 如請求項1所述之方法，其包含於不同的2個以上的時間點測定自前述受試者所採取的血液樣品中的TNFR2的量的步驟，及 (1)  相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地增加的情況，判定前述受試者正罹患HTLV-1相關疾病或發病的可能性為高的步驟，及/或 (2)  相比於前面的時間點所測定的TNFR2量、後面的時間點所測定的TNFR2量為顯著地減少的情況，判定前述受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高的步驟。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中 (1)  TNFR2量增加為超過規定的基準值之值的情況，判定前述受試者正罹患HTLV-1相關疾病或發病可能性為高，及/或 (2)  TNFR2量為自超過規定的基準值之值減少為未滿該基準值之值的情況，判定前述受試者正由HTLV-1相關疾病緩解或緩解可能性為高。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中，前述HTLV-1相關疾病為成人T細胞白血病(ATL)。
  5. 如請求項4所述之方法，其中，前述HTLV-1相關疾病為急性型ATL。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中，前述血液樣品為血漿。
  7. 一種HTLV-1相關疾病的診斷套組，其包含TNFR2的檢出試劑。
  8. 一種TNFR2的用途，其用於HTLV-1相關疾病的診斷。
TW109138396A 2019-11-05 2020-11-04 第一型人類ｔ細胞白血病病毒（ｈｔｌｖ-１）相關疾病的診斷方法 TWI841801B (zh)

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