TW202123944A - 包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物及其用途、及頭孢曲松的用途 - Google Patents

Abstract

一種用以治療癲癇及/或與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的組合物，其包含頭孢曲松與丙戊酸。本發明另關於該組合物的用途，係用以製造治療癲癇及/或治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的藥物。

Description

包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物及其用途

本發明係關於一種包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物，特別係用以治療癲癇及/或與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的組合物。本發明另關於該組合物的用途。

癲癇（epilepsy）為一種以癲癇發作（seizure，又稱epileptic seizure）為特徵的神經性的身體病況（neurological medical condition），其原因很多，而癲癇患者之大腦中的異常放電（abnormal electrical activity），會導致癲癇發作的症狀（symptom）。

丙戊酸（valproic acid，其化學結構式如第1圖所示）為習知抗癲癇藥物（anticonvulsant）中的第一線藥物（first-line treatment），可以用以預防癲癇發作的症狀，然而卻有約30%的癲癇患者即使在經過治療後也無法被有效控制；再且，丙戊酸除了有噁心（nausea）、嘔吐（vomiting）、嗜睡（sleepiness）及口乾（dry mouth）等副作用（side effect）之外，更可能會影響肝功能（liver function）及腎小管的損傷（renal tubular injury），因此使用丙戊酸的癲癇患者必須定期進行肝功能及腎功能的檢查，而造成生活上的不便。

除癲癇發作之外，癲癇也會導致腦部的神經損傷（neuron lesion）或神經細胞死亡（neuronal cell death），造成運動障礙及認知缺陷等症狀，例如會影響患者的運動協調與平衡能力，也會影響患者的認知功能與記憶能力，降低癲癇患者的生活品質（quality of life，簡稱QoL）；然而，丙戊酸等習知抗癲癇藥物不僅無法改善癲癇所導致的神經損傷，更會提升大腦與脊髓中的γ-胺基丁酸（γ-aminobutyric acid，簡稱GABA），γ-胺基丁酸為抑制型的神經傳遞物（inhibitory neurotransmitter）而抑制神經、行為與認知功能，因此，丙戊酸等習知抗癲癇藥物的投予不僅無法改善癲癇患者的行為與認知缺陷，反而會造成上述運動障礙及認知缺陷等症狀的惡化。

此外，以丙戊酸等習知抗癲癇藥物進行治療時，必須連續性地投藥，當患者的服藥依從性（medication adherence）不佳，未正確遵循醫囑（medical advice）服藥時，即可能會發生癲癇發作或癲癇重積狀態（status epilepticus）等的風險，有鑑於此，習知抗癲癇藥物確實仍有加以改善之必要。

為解決上述問題，本發明的目的是提供一種用以治療癲癇發作，及用以治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的組合物。

本發明的又一目的是提供一種包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，係用以治療癲癇發作，及用以治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷者。

本發明之用以治療癲癇之組合物，係可以包含：頭孢曲松與丙戊酸；或者，本發明之用以治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之組合物，係可以包含：頭孢曲松與丙戊酸。

據此，本發明之用以治療癲癇之組合物，及用以治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之組合物，係可以藉由頭孢曲松與丙戊酸的協同作用，預防癲癇發作、減弱癲癇發作的強度，及促使海馬迴齒狀迴（dentate gyrus）區域中的神經細胞得以新生，因此能夠治療癲癇，及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷（例如，改善癲癇個體的運動協調與平衡能力的損傷狀況，及改善癲癇個體的物件辨識能力的損傷狀況及記憶能力的損傷狀況），為本發明之功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，係用以製備抗癲癇藥物，其中，頭孢曲松與丙戊酸可以共同投予一所需個體，以治療該所需個體之癲癇發作；或者，本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，係用以製備治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的藥物，其中，頭孢曲松與丙戊酸可以共同投予一所需個體，以促使該所需個體腦部的神經細胞得以新生，進而治療該所需個體之與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷。

據此，藉由與頭孢曲松的共同投予，可以降低丙戊酸的投予劑量，使肝、腎等代謝器官得以快速、有效率地代謝分解丙戊酸，也可以防止丙戊酸過度累積於生物體內，減少丙戊酸所造成的神經、精神與行為干擾，並可以降低丙戊酸的過度投予對肝、腎等代謝器官造成的負擔，達成減低副作用發生可能性的功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，頭孢曲松係能夠以0.16～16毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，較佳係以1.6～16毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，且丙戊酸係能夠以0.8～30毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，較佳係以0.8～19.99毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之癲癇發作及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，頭孢曲松為頭孢曲松、頭孢曲松鹽類衍生物或頭孢曲松酯類衍生物，且丙戊酸為丙戊酸、丙戊酸鹽類衍生物或戊酸酯類衍生物；藉此可以達成有效治療該所需個體之癲癇發作，及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，頭孢曲松與丙戊酸可以並行地、依序地或分開地投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之癲癇發作，及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，頭孢曲松與丙戊酸可以連續性地或間歇性地投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之癲癇發作，及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，頭孢曲松能夠以口服或非經腸道的方式投予該所需個體；舉例而言，頭孢曲松能夠以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之癲癇發作，及有效治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之功效。

本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，丙戊酸能夠以口服或非經腸道的方式投予該所需個體；舉例而言，丙戊酸能夠以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體；藉此可以達成有效治療該所需個體之癲癇發作，及有效治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之功效。

為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：

本發明所述之「頭孢曲松（ceftriaxone）」，具有如第2圖所示之化學結構式，屬於第三代頭孢菌素（third-generation cephalosporin）的抗生素，且對於革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌均具有良好的抗菌效果。

本發明所述之頭孢曲松係可以投予一所需個體，以治療該所需個體之癲癇發作（seizure），及治療與癲癇相關之運動障礙（motor symptom）與認知缺陷（cognitive impairment），因而可以應用於製備抗癲癇藥物，或應用於製備治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的藥物，頭孢曲松可以與至少一醫藥學上可接受之載體組合形成一醫藥組合物，其中，頭孢曲松係可以製備成任何方便投予之型式，如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑或液劑等。

本發明之頭孢曲松能夠以各種合適之投予途徑投予該所需個體，舉例而言，頭孢曲松能夠以口服（orally）或非經腸道（parenterally）的方式投予該所需個體，例如頭孢曲松可以利用靜脈注射（intravenous injection，簡稱IV injection）、肌肉注射（intramuscular injection，簡稱IM injection）、腹膜內注射（intraperitoneal injection，簡稱IP injection）、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體。

又，本發明之頭孢曲松係能夠以0.16～16毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，較佳係以低於臨床劑量的1.6～16毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。頭孢曲松能夠連續性地（continuously）或間歇性地（intermittently）投予該所需個體。詳而言之，每隔一預定時間（predetermined time period），將頭孢曲松投予該所需個體一次，在該預定時間不大於24小時的狀況下，即係將頭孢曲松連續性地投予該所需個體，而在該預定時間大於24小時的狀況下，則指將頭孢曲松間歇性地投予該所需個體。惟，前述之投予劑量、投予頻率應對應該所需個體及投予途徑的不同而有所差異，於此不加以限制。

又，本發明之頭孢曲松更可以與習用抗癲癇藥物（即，丙戊酸）共同投予該所需個體，使頭孢曲松與丙戊酸的藥效（pharmacological effect）期間可以相互重疊，藉此協同地（synergistically）治療該所需個體之癲癇發作及治療該所需個體之與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷，及改善該所需個體之由癲癇所導致的神經細胞缺損。詳而言之，係指可以並行地（concurrently）將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體﹝即，同時將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體﹞；或者可以依序地（sequentially）將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體﹝即，將頭孢曲松優先投予該所需個體後，於頭孢曲松的藥物血中濃度（plasma drug concentration）仍維持一有效治療濃度（therapeutic drug concentration）的狀況下，即將丙戊酸投予該所需個體；例如，於頭孢曲松投予該所需個體後的10分鐘至8小時內，即將丙戊酸投予該所需個體﹞；或者可以依序地將丙戊酸與頭孢曲松投予該所需個體﹝即，將丙戊酸優先投予該所需個體後，於丙戊酸的藥物血中濃度仍維持該有效治療濃度的狀況下，即將頭孢曲松投予該所需個體；例如，於丙戊酸投予該所需個體後的10分鐘至8小時內，即將頭孢曲松投予該所需個體﹞；又或者，更可以分開地（separately）將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體﹝即，將頭孢曲松投予該所需個體，並待頭孢曲松的藥物血中濃度低於該有效治療濃度後，才將丙戊酸投予該所需個體；例如，於頭孢曲松投予該所需個體後的8～12小時後，才將丙戊酸投予該所需個體﹞；或者，另可以分開地將丙戊酸及頭孢曲松投予該所需個體﹝即，將丙戊酸投予該所需個體，並待丙戊酸的藥物血中濃度低於該有效治療濃度後，才將頭孢曲松投予該所需個體；例如，於丙戊酸投予該所需個體後的8～12小時後，才將頭孢曲松投予該所需個體﹞。

又，在丙戊酸與本發明之頭孢曲松共同投予該所需個體，以治療該所需個體之癲癇發作，及治療該所需個體之與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷時，丙戊酸能夠以口服或非經腸道的方式投予該所需個體，例如丙戊酸能夠以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體，並以0.8～30毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體，較佳以低於臨床劑量的0.8～19.99毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。丙戊酸能夠連續性地或間歇性地投予該所需個體。惟，前述之投予劑量、投予頻率應該對應該所需個體及投予途徑的不同而有所差異，於此不加以限制。

此外，本發明之頭孢曲松與丙戊酸更可以共同製作為一組合物，並藉由投予劑型（dosage form）的調整，使頭孢曲松與丙戊酸得以並行地、依序地或分開地投予該所需個體。舉例而言，該組合物可以另包含至少一醫藥學上可接受之載體，以藉由該至少一醫藥學上可接受之載體，調整頭孢曲松與丙戊酸於該所需個體體內的釋放狀況；例如可以利用微脂體（liposome）包覆頭孢曲松（或丙戊酸），使頭孢曲松（或丙戊酸）得以緩慢釋放，藉此達到依序地或分開地投予頭孢曲松與丙戊酸的目的。

為證實藉由本發明之頭孢曲松的投予可以有效治療該所需個體之癲癇發作，及可以有效治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷，以及證實本發明之頭孢曲松與丙戊酸的共同投予對治療癲癇發作，及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷具有加乘效果（synergistic effect），遂進行以下試驗：

（A）癲癇大鼠的誘發及試驗設計

本試驗係選用8週齡的雄性Wistar大鼠（購自台灣樂斯科生物科技股份有限公司），其係飼養於維持室溫為21～24℃之動物室（光照時間與黑暗時間各為12小時），且可以自由進食及飲水。

於試驗開始的前3天，以滾輪儀試驗（rotarod test）測試前述大鼠的運動功能，並且於第1～13天，以每2天一次的頻率（即，於試驗的第1、3、5、7、9、11及13天時），利用腹腔注射的方式將戊烯四唑（pentylenetetrazol，簡稱PTZ，每次劑量為35 mg/kg）投予前述大鼠，即獲得癲癇大鼠。在第21天時，再次以腹腔注射的方式投予PTZ後，測量各組癲癇大鼠癲癇發作之強度。

接著，於試驗的第7天起，每天以腹腔注射的方式，將如第1表所示的頭孢曲松及/或丙戊酸投予第A2～A5組癲癇大鼠，連續進行7天的治療（即，於試驗的第7～13天），第A0組正常大鼠及第A1組癲癇大鼠則投予生理食鹽水（1毫升/公斤/天，腹膜內注射）。

第1表、本試驗各組大鼠的處理條件

組別	PTZ誘導	頭孢曲松 （mg/kg/天）	丙戊酸 （mg/kg/天）
第A0組	－	0	0
第A1組	＋	0	0
第A2組	＋	10	0
第A3組	＋	50	0
第A4組	＋	0	50
第A5組	＋	10	50

又，於試驗的第14天，以滾輪儀試驗測試第A0～A5組待測試大鼠的運動功能，於試驗的第15～17天，以物件辨識試驗（object recognition test）測試第A0～A5組待測試大鼠的物件辨識能力的損傷狀況，於試驗的第18～20天，以被動迴避試驗（passive avoidance test）測試第A0～A5組待測試大鼠的記憶能力的損傷狀況，及於試驗的第23天犧牲第A0～A5組待測試大鼠，挑選具有海馬迴CA1區域（hippocampal CA1 area）的組織切片進行尼氏染色（Nissl staining），進而估算一預定面積下，錐狀神經元（pyramidal neuron）的分佈面積。

（B）癲癇發作的強度

本試驗係於試驗的第1、3、5、7、9、11、13及21天，以Racine 分級（Racine score）評估第A0～A5組大鼠之癲癇發作的強度，其中共區分為6級：第1級：口部及面部抽動（mouth and facial movement）；第2級：頭部點頭（head nodding）；第3級：肌躍型發作（myoclonic seizure）；第4級：前肢抽動（forelimb clonus）且以後肢站立（stand on hindlimb）；第5級：肌肉僵直（muscular rigidity）及痙攣（spasm）；第6級：死亡。

請參照第3圖所示，第A0組正常大鼠維持為第0級（如第3圖〝○〞所示），在投予頭孢曲松及/或丙戊酸之前的第1、3、5、7天，第A1～A5組癲癇大鼠的癲癇發作的強度持續上升（如第3圖〝●〞所示），而在第9、11、13天時，投予生理食鹽水的第A1組癲癇大鼠的癲癇發作的強度仍有上升趨勢（如第3圖〝◎〞所示），投予低劑量或高劑量之頭孢曲松的第A2、A3組癲癇大鼠的癲癇發作的強度均有減緩（如第3圖〝▲〞、〝▼〞所示），投予低劑量之丙戊酸的第A4組癲癇大鼠，由於丙戊酸的投予劑量不足，仍無法有效減緩癲癇發作的強度（如第3圖〝■〞所示）。又，共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸的第A5組癲癇大鼠的癲癇發作的強度則有顯著地減少（如第3圖〝★〞所示），且其效果明顯優於單獨投予低劑量之頭孢曲松（第A2組）及單獨投予低劑量之丙戊酸（第A4組）的效果，顯示頭孢曲松與丙戊酸對治療癲癇發作具有加乘效果。

此外，值得注意的是，在經過連續7天的治療（即，於試驗的第7～13天）之後，縱使於第14～20天停止治療，曾投予低劑量或高劑量之頭孢曲松的第A2、A3組癲癇大鼠，或曾共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸的第A5組癲癇大鼠的癲癇發作的強度（如第3圖〝▲〞、〝▼〞、〝★〞所示）仍顯著地低於曾投予生理食鹽水的第A1組癲癇大鼠的癲癇發作的強度（如第3圖〝◎〞所示）。

（C）滾輪儀試驗

接著以滾輪儀試驗測試上述第A0～A5組大鼠的運動功能。詳而言之，係於試驗開始的前3天的訓練期（training session）中，以尚未以PTZ進行誘導大鼠（即，正常大鼠）作為待測試大鼠R，使該待測試大鼠R在如第4a圖所示之滾輪W上走動（滾輪的轉速自0 rpm加速至25 rpm，每次6分鐘，中間休息5分鐘，共進行3次的訓練）。

在試驗第14天，以第A0～A5組大鼠作為該待測試大鼠R，將待測試大鼠R分別放置於轉速為25 rpm的滾輪W上3分鐘，若是該待測試大鼠R越快失去平衡而自該滾輪上掉落（如第4b圖所示），則顯示該待測試大鼠R的運動協調（coordination）、平衡能力（balance）的損傷狀況越嚴重。

請參照第5圖所示，相較於第A0組的正常大鼠，投予生理食鹽水的癲癇大鼠（第A1組）的持續運動時間明顯較短（p ＜0.001，與第A0組相比），惟，投予低劑量或高劑量之頭孢曲松的癲癇大鼠（第A2、A3組）的持續運動時間則與第A0組的正常大鼠無差異。此外，投予低劑量之丙戊酸雖無法改善癲癇大鼠的運動協調與平衡能力之損傷（第A4組，p ＜0.001，與第A0組相比），但是共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸（第A5組）則能夠改善癲癇大鼠的運動協調與平衡能力的損傷（與第A0組相比無差異）。

（D）物件辨識試驗

於試驗的第15～17天，以物件辨識試驗測試第A0～A5組大鼠R的物件辨識能力的損傷狀況。詳而言之，於暴露期（exposure session）時，係將該待測試大鼠R置於如第6a圖所示之開放空間箱（open box）5分鐘，其中於該開放空間箱的三個角落分別設有大小、顏色、形狀及材質均相同，且無特殊氣味的物件（object，以下簡稱舊物件O1、O2、O3）。

於試驗的第17天，進入測試期（test session），同樣將該待測試大鼠R置於如第6a圖所示之開放空間箱，並分別紀錄第A0～A5組待測試大鼠R探索該舊物件O1的時間（T_O1 ），以及探索該舊物件O1、O2及O3的總時間（T_O1+O2+O3 ），計算待測試大鼠R對該舊物件O1的探索時間百分比（(T_O1 /T_O1+O2+O3 )×100%）；續於5分鐘後，以與前述舊物件O1、O2、O3具有不同大小、顏色、形狀及材質之新物件O4取代該舊物件O1（如第6b圖所示），再次紀錄將待測試大鼠R置於該開放空間箱時，第A0～A5組待測試大鼠R探索該新物件O4的時間（T_O4 ），以及探索該舊物件O2、O3及該新物件O4的總時間（T_O2+O3+O4 ），以計算該待測試大鼠R對該新物件O4的探索時間百分比（(T_O4 /T_O2+O3+O4 )×100%）。

請參照第7圖所示，第A0組之正常大鼠對該新物件O4的探索時間百分比顯著多於對該舊物件O1的探索時間百分比，顯示正常大鼠可以辨識環境中的新物件O4（p ＜0.001）；且依據投予生理食鹽水的癲癇大鼠（第A1組）的試驗結果，顯示癲癇大鼠之辨識能力已發生損傷，因而無法分辨該新物件O4。又，投予低劑量或高劑量之頭孢曲松的癲癇大鼠（第A2、A3組）已可以辨識環境中的新物件O4（p ＜0.001），投予低劑量之丙戊酸無法改善癲癇大鼠的辨識能力的損傷狀況（第A4組），但是共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸則能夠改善癲癇大鼠的辨識能力的損傷狀況（第A5組）（p ＜0.001）。

（E）被動迴避試驗

於試驗的第18～20天，以如第8a～8c圖所示之穿梭箱（shuttle box）進行被動迴避試驗，以測試第A0～A5組大鼠的記憶能力的損傷狀況。

該穿梭箱包含由一滑門D（guillotine door）分隔之一光亮容室C1（light chamber ）及一黑暗容室C2（dark chamber）。首先於探索期（exploration session）中，如參照第8a圖所示，開啟該滑門D，並將該待測試大鼠R置於該黑暗容室C2中，使該待測試大鼠R可以自由地於該光亮容室C1及該黑暗容室C2自由穿梭探索。

於學習期（learning session）中，關閉該滑門D，並如第8b圖所示，將該待測試大鼠R置於該光亮容室C1中；接著於30秒後，開啟該滑門D，該待測試大鼠R會由於強烈的避光性（photophobism）而如第8c圖所示，立即進入該黑暗容室C2。此時，如第8d圖所示，立刻關閉該滑門D，並對進入該黑暗容室C2的待測試大鼠R進行電擊S（foot shock）。

於24小時的等待期（retention session）之後，同樣如第8b圖所示，將該待測試大鼠R置於該光亮容室C1中，再開啟該滑門D，並記錄該待測試大鼠R進入該黑暗容室C2的潛伏時間（latency），若是潛伏時間越短，則顯示該待測試大鼠R的記憶能力的損傷狀況越嚴重。

請參照第9圖所示，相較於第A0組之正常大鼠，投予生理食鹽水的癲癇大鼠（第A1組）具有明顯較短的潛伏時間（p ＜0.001），投予低劑量或高劑量之頭孢曲松的癲癇大鼠（第A2、A3組，與第A0組相比均無差異）則具有較長的潛伏時間，投予低劑量之丙戊酸雖無法改善癲癇大鼠的記憶能力的損傷狀況（第A4組，p ＜0.001，與第A0組相比），但是共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸的癲癇大鼠則可以改善癲癇大鼠的記憶能力的損傷狀況（第A5組，與第A0組相比無差異）。

（F）組織病理學分析

於試驗的第23天，將第A0～A5組待測試大鼠犧牲後，將大腦進行冠狀切片（coronal section），並挑選具有海馬迴CA1區域的組織切片進行尼氏染色，進而估算一預定面積下，錐狀神經元的分佈面積百分比，結果如第10圖所示。

請參照第10圖所示，相較於第A0組的正常大鼠，投予生理食鹽水的癲癇大鼠（第A1組）的錐狀神經元的分佈面積較小（p ＜0.001，與第A0組相比），投予高劑量之頭孢曲松的癲癇大鼠（第A3組）則可以有效回復錐狀神經元的分佈面積（p ＜0.001，與第A1組相比）。又，投予低劑量之頭孢曲松或低劑量之丙戊酸雖無法回復癲癇大鼠的錐狀神經元的分佈面積（第A2組，p ＜0.001，與第A0組相比；第A4組，p ＜0.001，與第A0組相比），但是共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸的癲癇大鼠則可以回復錐狀神經元的分佈面積（第A5組，p ＜0.001，與第A1組相比）。尤其，共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸癲癇大鼠，其錐狀神經元分布面積顯著高於投予低劑量之頭孢曲松的癲癇大鼠（第A2組，p ＜0.05），也顯著高於投予低劑量之丙戊酸的癲癇大鼠（第A4組，p ＜0.01），顯示共同投予低劑量之頭孢曲松與低劑量之丙戊酸出現加乘效果。

此外，依據體表面積（body surface area，簡稱BSA）的劑量轉換（dose translation）之公式（Reagan-Shawet al. (2007), FASEB J., 22: 659-661），進一步換算前述投予劑量，可以得知：在共同投予頭孢曲松與丙戊酸時，頭孢曲松的投予劑量為0.16～16毫克/公斤/天，且丙戊酸的投予劑量為0.8～30毫克/公斤/天；較佳地，頭孢曲松的投予劑量為低於臨床劑量的1.6～16毫克/公斤/天，且丙戊酸的投予劑量為低於臨床劑量的0.8～19.99毫克/公斤/天。

綜上所述，本發明之用以治療癲癇之組合物，及用以治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之組合物，係可以藉由頭孢曲松與丙戊酸的協同作用，預防癲癇發作、減弱癲癇發作的強度，及促使海馬迴齒狀迴區域中的神經細胞得以新生，因此能夠治療癲癇，及治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷（例如，改善癲癇個體的運動協調與平衡能力的損傷狀況，及改善癲癇個體的物件辨識能力的損傷狀況及記憶能力的損傷狀況），為本發明之功效。

此外，藉由與頭孢曲松的共同投予，可以降低丙戊酸的投予劑量，使肝、腎等代謝器官快速、有效率地代謝分解丙戊酸，也可以防止丙戊酸過度累積於生物體內，減少丙戊酸所造成的神經、精神與行為干擾，並可以降低丙戊酸的過度投予對肝、腎等代謝器官造成的負擔，達成減低副作用發生可能性的功效。

又，相較於必須連續性地投藥的習知抗癲癇藥物，無論是在單獨投予頭孢曲松，或者是在共同投予頭孢曲松與丙戊酸的狀況下，縱使停止治療，仍能夠維持良好的抑制癲癇發作的效果，並且同樣具有改善癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的效果。

值得注意的是，藥物的治療方法的開發，最終都需要進入臨床試驗，在患者身上驗證療效，而在臨床試驗時，基於患者的安全與權益考量，無法貿然停止使用目前正在使用的藥物，因此，在執行臨床試驗時，通常會將所欲探討的新藥與正在使用的藥物進行合併使用（即，add-on study），而本發明之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途則是已經證實頭孢曲松與丙戊酸的合併使用之效果，為本發明之功效。

雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

﹝本發明﹞ C1:光亮容室 C2:黑暗容室 D:滑門 O1:舊物件 O2:舊物件 O3:舊物件 O4:新物件 R:待測試大鼠 S:電擊 W:滾輪

［第1圖］   丙戊酸的化學結構式。 ［第2圖］   本發明之頭孢曲松的化學結構式。 ［第3圖］   試驗（B）之第A0～A5組大鼠的癲癇發作（seizure）的強度。 ［第4a圖］  試驗（C）之滾輪儀的示意圖（一）。 ［第4b圖］ 試驗（C）之滾輪儀的示意圖（二）。 ［第5圖］   試驗（C）之第A0～A5組大鼠的持續運動時間（riding time）。 ［第6a圖］  試驗（D）之開放空間箱的示意圖（一）。 ［第6b圖］ 試驗（D）之開放空間箱的示意圖（二）。 ［第7圖］   試驗（D）之第A0～A5組大鼠的探索時間百分比。 ［第8a圖］  試驗（E）之穿梭箱的示意圖（一）。 ［第8b圖］ 試驗（E）之穿梭箱的示意圖（二）。 ［第8c圖］  試驗（E）之穿梭箱的示意圖（三）。 ［第8d圖］ 試驗（E）之穿梭箱的示意圖（四）。 ［第9圖］   試驗（E）之第A0～A5組大鼠進入黑暗容室的潛伏時間。 ［第10圖］ 試驗（F）之第A0～A5組大鼠的海馬迴CA1區域中，錐狀神經元的分佈面積百分比。

Claims (18)

1. 一種用以治療癲癇之組合物，係包含：頭孢曲松與丙戊酸。
2. 一種用以治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷之組合物，係包含：頭孢曲松與丙戊酸。
3. 一種包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，係用以製備抗癲癇藥物，其中，係將頭孢曲松與丙戊酸共同投予一所需個體，以治療該所需個體之癲癇發作。
4. 一種包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，係用以製備治療與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷的藥物，其中，係將頭孢曲松與丙戊酸共同投予一所需個體，以治療該所需個體之與癲癇相關之運動障礙與認知缺陷。
5. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將頭孢曲松以0.16～16毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
6. 如申請專利範圍第5項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將頭孢曲松以1.6～16毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
7. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將丙戊酸以0.8～30毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
8. 如申請專利範圍第7項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將丙戊酸以0.8～19.9毫克/公斤/天之投予劑量投予該所需個體。
9. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，頭孢曲松為頭孢曲松、頭孢曲松鹽類衍生物或頭孢曲松酯類衍生物，且丙戊酸為丙戊酸、丙戊酸鹽類衍生物或戊酸酯類衍生物。
10. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係並行地將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體。
11. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將頭孢曲松與丙戊酸連續性地投予該所需個體。
12. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將頭孢曲松與丙戊酸間歇性地投予該所需個體。
13. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係依序地將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體。
14. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係分開地將頭孢曲松與丙戊酸投予該所需個體。
15. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將頭孢曲松以口服或非經腸道的方式投予該所需個體。
16. 如申請專利範圍第15項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將頭孢曲松以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體。
17. 如申請專利範圍第3或4項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將丙戊酸以口服或非經腸道的方式投予該所需個體。
18. 如申請專利範圍第17項所述之包含頭孢曲松與丙戊酸之組合物的用途，其中，係將丙戊酸以靜脈注射、肌肉注射、腹膜內注射、經皮吸收、舌下吸收或吸入性投予該所需個體。

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