TW202122116A - 藥物抗體偶聯物 - Google Patents

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洛里恩特 亞古斯丁 古特雷斯
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西班牙商瑪製藥股份有限公司
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Abstract

具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中：D系具有下式 (I)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，
Figure 109130445-A0101-11-0001-1
其中D藉由OR1 、OR3 或ZH處之羥基或ZH處之硫醇基共價連接至(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)，或(L)；其可用於治療癌症。

Description

藥物抗體偶聯物
本發明系關於新型藥物偶聯物、藥物連接子化合物、其製備方法、含有所述藥物偶聯物之藥物組合物及其作為抗腫瘤劑之用途。
公開號系為WO2013016120之專利申請描述了下式之Pederin及其類似物之全合成：
Figure 02_image003
其中R1 或R2 之至少一個包括連接子，所述連接子包括可與靶向部分結合之反應性官能團。
公開號系為WO2018167270之國際專利申請系關於從自由生活之海洋α變形菌分離之具有高細胞毒活性之類Pederin化合物及其類似物。
近年來，隨著更有效地靶向和殺死癌細胞之藥物實體之發展，癌症之治療取得了顯著進展。研究人員已經利用由靶細胞（如癌細胞）選擇性表達之細胞表面受體和抗原來開發基於抗體之藥物實體，以腫瘤為例，所述抗體結合腫瘤特異性或腫瘤相關抗原。為了實現這一點，已經將細胞毒分子（如化療藥物、細菌、植物毒素和放射性核素）與單克隆抗體化學連接，所述單克隆抗體結合腫瘤特異性或腫瘤相關細胞表面抗原。
抗體-藥物偶聯物（ADC）代表了一種將細胞毒分子傳遞給癌細胞之靶向策略。然而，考慮到複雜之有效載荷、連接子和抗體結構，ADC代表了一個具有挑戰性之發展領域，仍然需要進一步開發ADC。
需要新之活性藥物偶聯物。本發明解決了這種需要。本發明還提供了用於製備本發明之藥物偶聯物之新之藥物連接子化合物、用於製備本發明之新之藥物偶聯物之方法、含有所述藥物偶聯物之藥物組合物及其作為抗腫瘤劑之用途，以及包含用於治療癌症之本發明之藥物偶聯物之試劑盒。
於本發明之第一方面，提供了藥物偶聯物，所述藥物偶聯物包括藥物部分，所述藥物部分共價連接至所述藥物偶聯物之其餘部分，所述藥物偶聯物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中：
D系具有下式(I)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，
Figure 02_image005
其中： D經由OR1 、OR3 或ZH處之羥基或經由ZH處之硫醇基共價連接至(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)； R1 和R2 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； R3 選自氫、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Z選自-O-和-S-； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； X和T系相同或不同之延伸基團； 每個AA獨立地系氨基酸單元； L系為連接子基團； w系範圍於0到12之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，並且於1至20之範圍內。
於本發明之另一方面，提供了藥物偶聯物，其包含共價連接至藥物偶聯物其餘部分之藥物部分，所述化合物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中：
D系具有下式(II)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，
Figure 02_image006
其中： R1 和R2 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ；其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 選自氫、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Z系為-O-或-S-； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基；其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； 取代基Rx 選自由以下各項組成之組：可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C1 -C12 烷基，可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 烯基，可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 炔基，鹵素原子，氧代基團，硫代基團，氰基，硝基，ORy ，OCORy ，OCOORy ，CORy ，COORy ，OCONRy Rz ，CONRy Rz ，SRy ，S(=O)Ry ，SO2 Ry ，SSRy ，P(O)(Ry )ORz ，NRy Rz ，NRy CORz ，NRy C(=O)NRy Rz ，NRy C(=NRy )NRy Rz ，於一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基，所述芳基可以可選地被一個或複數個相同或不同之選自以下組之取代基取代：Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及 NRy C(=NRy )NRy Rz ，包含被上述可選地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷基之芳烷基，包含被上述可選地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基之芳烷基氧基，以及具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14元之飽和或不飽和雜環基，所述雜環基可選地被一個或複數個取代基Ry 取代，並且當於任一給定基團上存在多於一個之可選之取代基時，所述可選之取代基Ry 可以相同或不同； Ry 和Rz 各自獨立地選自以下各項組成之組：氫、C1 -C12 烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基，包含被一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基，以及包含被5至14元飽和或不飽和雜環基取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基，所述雜環基具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子； X和T系可以相同或不同之延伸基團； 每個AA獨立地系氨基酸單元； L系為連接子基團； w系範圍於0到12之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； 其中b+g+w可選地不為0； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，並且於1至20之範圍內。
正如我們將於下面更詳細地解釋和舉例說明的那樣，本發明之具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物代表了於解決上述問題方面之突破，除了基於迄今為止被用作有效載荷之細胞毒性藥物之三個主要家族之外，還需要進一步之顯示出優異之抗腫瘤活性之藥物偶聯物。
於本發明之另一方面，提供了具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中：
L1 系選自以下各式構成之組之連接子：
Figure 02_image008
每條波浪線表示與(T)g (如果有)或(AA)w (如果有)或(X)b (如果有)或D之共價連接點； G選自鹵素、-O-甲磺醯基和-O-甲苯磺醯基； J選自鹵素、羥基、-N-琥珀醯亞胺氧基、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基和-O-C(O)-OR20 ； R19 選自：-C1 -C12 亞烷基-，-C3 -C8 碳環-，-O-(C1 -C12 亞烷基)-，-C6 -C18 亞芳基-，所述-C6 -C18 亞芳基-於一個或複數個環中，所述-C6 -C18 亞芳基-可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-C6 -C18 亞芳基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C6 -C18 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C3 -C8 碳環)-，-(C3 -C8 碳環)-C1 -C12 亞烷基-，-C5 -C14 雜環-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，- C1 -C12 亞烷基-(C5 -C14 雜環)-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(C5 -C14 雜環)-C1 -C12 亞烷基-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(OCH2 CH2 )r -，以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R20 系C1 -C12 烷基或於一個或複數個芳環中具有6至18個碳原子之芳基，所述芳基可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； r系範圍於1-10之間之一整數； g系為整數0或1； b系為整數0或1； w系範圍於0到12之間之一整數；且 D、Rx 、X、T和AA中每一個如於本發明之第一方面中所定義； 其中對於式為D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，b+g+w不為0。
於本發明之優選實施例中，b+g+w不為0。於進一步之實施例中，b+w不為0。於又一些實施例中，當w不為0時，則b系為1。
於本發明之另一方面，提供了具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯；其中D、X、AA、T、L1 、b、g和w中每一個如本文所定義；但進一步如果該化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0。
於本發明之另一方面，提供了用於抗體藥物偶聯物之藥物部分D。於本發明之另一方面，提供了用作抗體藥物偶聯物之有效載荷之藥物部分D。於本發明之另一方面，提供了本文所述之藥物部分D於製備抗體藥物偶聯物之用途。
於本發明之另一方面，提供了具有式(Int)之合成中間體
Figure 02_image010
其中 R1 和R2 各自獨立地選自氫、OH之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； R3 選自氫、OH之保護基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基。
於本發明之另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含根據本發明之藥物偶聯物和藥學上可接受之載體。
於本發明之另一方面，提供了用作藥物之根據本發明之藥物偶聯物。
於本發明之另一方面，提供了用於治療癌症之根據本發明之藥物偶聯物。
於本發明之另一方面，提供了用於預防或治療癌症之方法，包括將有效量之根據本發明之藥物偶聯物給予有此需要之患者。
於本發明之另一方面，提供了根據本發明之藥物偶聯物於製備用於治療癌症之藥物之用途。
於本發明之另一方面，提供了試劑盒，其包含治療有效量之根據本發明之藥物偶聯物和藥學上可接受之載體。這種試劑盒系用來治療癌症。
根據本發明之試劑盒可包含治療有效量之根據本發明之藥物偶聯物，和可選地，關於藥物偶聯物於治療癌症之用途之說明書。
於本發明之上述方面中，癌症可以選自包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。於優選之實施例中，癌症系HER2陽性癌症。優選之HER2陽性癌症包括HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌。更優選之癌症系HER2陽性乳腺癌、HER2陽性卵巢癌和HER2陽性胃癌。最優選之癌症系HER2陽性乳腺癌。
於本發明之另一方面，提供了用於製備根據本發明之藥物偶聯物之方法，其包括偶聯包含至少一個抗原結合位點之部分Ab和藥物D，Ab和D如本文所定義。
以下適用於本發明之所有方面：
於本發明之化合物中，烷基可以系支化或非支化的，並且優選具有1至約12個碳原子。更優選之一類烷基具有1至約6個碳原子。甚至更優選具有1、2、3或4個碳原子之烷基。甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基）系本發明之化合物中特別優選之烷基。
於本發明之化合物中，烯基可以系支化或非支化的，具有一個或複數個雙鍵和2至約12個碳原子。更優選之一類烯基具有2至約6個碳原子。甚至更優選具有2、3或4個碳原子之烯基。乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基系本發明之化合物中特別優選之烯基。
於本發明之化合物中，炔基可以系支化或非支化的，具有一個或複數個三鍵和2至約12個碳原子。更優選之一類炔基具有2至約6個碳原子。甚至更優選具有2、3或4個碳原子之炔基。
於本發明之化合物中，合適之芳基包括單環和多環化合物，所述多環化合物包括含有分開之和/或稠合之芳基之多環化合物。典型之芳基含有1至3個分開之和/或稠合之環和6至約18個碳環原子。優選芳基含有6至約10個碳環原子。特別優選芳基包括取代或未取代之苯基、取代或未取代之萘基、取代或未取代之聯苯基、取代或未取代之菲基和取代或未取代之蒽基。
合適之雜環基包括雜芳族和雜脂環族基團，所述雜芳族和雜脂環族基團含有1至3個分開之和/或稠合之環和5至約18個環原子。優選雜芳族和雜脂環族基團含有5至約10個環原子，最優選5、6或7個環原子。於本發明之化合物中，合適之雜芳族基團含有一個、兩個或三個選自N、O或S原子之雜原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。本發明之化合物中，合適之雜脂環族基團含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子，包括例如吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基（tetrahydrothiopyranyl）、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基（thioxanyl）、呱嗪基、氮雜環丁烷基（azetidinyl）、氧雜環丁烷基（oxetanyl）、硫雜環丁烷基（thietanyl）、高呱啶基（homopiperidyl）、氧雜環庚烷基（oxepanyl）、硫雜環庚烷基（thiepanyl）、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基（indolinyl）、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基（dihydrofuranyl）、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹啉基。上述基團可於一個或複數個可用位置被一個或複數個合適之基團取代，如OR’、=O、SR’、SOR’、SO2 R’、NO2 、NHR’、NR’R’、=N-R’、NHCOR’、N(COR’)2 、NHSO2 R’、NR’C(=NR’)NR’R’、CN、鹵素、COR’、COOR’、OCOR’、OCONHR’、OCONR’R’、CONHR’、CONR’R’、被保護之OH、被保護之氨基、被保護之SH、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，其中每個R’基團單獨選自由以下各項組成之組：H、OH、NO2 、NH2 、SH、CN、鹵素、COH、CO烷基、CO2 H、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基。當這些基團本身被取代時，取代基可選自前面列出之基團。此外，當取代基上有多餘一個之R’基團時，每個R’可以相同或不同。
於本發明之化合物中，鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。
更特別地，於本發明之化合物中，R1 、R2 、R20 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rx 、Ry 、Rz 和R’定義中之烷基可以系具有1至12個碳原子之直鏈或支化之烷基鏈基團，優選系具有1至6個碳原子之烷基基團，更優選系甲基、乙基或異丙基，最優選系甲基。於M和Q之定義中，它們可以系具有1至6個碳原子之直鏈或支化之烷基鏈基團。甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基（包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基）系本發明之化合物中特別優選之烷基。
於本發明之化合物中，R1 、R2 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rx 和R’定義中之烯基系支化或非支化的，並且可以具有一個或複數個雙鍵和2至12個碳原子，優選具有2至6個碳原子，更優選系具有2、3或4個碳原子之支化或非支化之烯基。乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基系本發明之化合物中特別優選之烯基。
於本發明之化合物中，R1 、R2 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rx 和R’定義中之炔基系支化或非支化的，並且可以具有一個或複數個三鍵和2至12個碳原子，優選具有2至6個碳原子，更優選系具有2、3或4個碳原子之支化或非支化之炔基。
於本發明之化合物中，Rx 、Ry 和Rz 定義中之鹵素取代基包括F、Cl、Br和I，優選Cl。
於本發明之化合物中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rx 和R’定義中之雜環基系具有一個或複數個環之5至14元之飽和或不飽和之雜環基，其於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子。雜環基可以系雜芳族基團或雜脂環族基團，雜脂環族基團可以系部分不飽和的，雜芳族基團和雜脂環族基團都包含1至3個分開之或稠合之環。優選雜芳族和雜脂環族基團含有5至10個環原子。於本發明之化合物中，合適之雜芳族基團含有一個、兩個或三個選自N、O和S原子之雜原子，並且包括例如喹啉基，包括喹啉基(包括8-喹啉基)、異喹啉基、香豆素基(包括8-香豆素基)、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。本發明之化合物中，合適之雜脂環族基團含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子，包括例如吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、呱嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高呱啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹啉基。
於本發明之化合物中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Rx 、R20 和R’定義中之芳基系含有分開之和/或稠合之芳基之單環或多環化合物，並具有6至18個環原子，且可選地被取代。典型之芳基含有1至3個分開之或稠合之環。優選地，芳基含有6至12個碳環原子。特別優選之芳基包括取代或未取代之苯基、取代或未取代之萘基、取代或未取代之聯苯基、取代或未取代之菲基和取代或未取代之蒽基，最優選取代或未取代之苯基，其中取代基如上所述。
於本發明之化合物中，Rx 、Ry 和Rz 定義中之芳烷基包括如上定義和示例之烷基，該烷基被一個或複數個如上定義和示例之芳基取代。優選之示例包括可選地被取代之苄基、可選地被取代之苯乙基和可選地被取代之萘甲基。
於本發明之化合物中，Rx 定義中之芳烷基氧基包括具有1至12個碳原子之烷氧基，該烷氧基被一個或複數個如上定義和示例之芳基取代。優選地，烷氧基部分具有1至6個碳原子並且芳基包含6至約12個碳環原子，並且最優選地，芳烷基氧基系可選地被取代之苄氧基、可選地被取代之苯乙氧基和可選地被取代之萘甲氧基。
於本發明之化合物中，Ry 和Rz 定義中之雜環烷基包括如上定義和示例之烷基，該烷基被一個或複數個如上定義和示例之雜環基取代。優選地，雜環烷基包括具有1至6個碳原子之烷基，該烷基於1個或2個環原子中被具有5至10個環原子之雜環基取代，並且雜環烷基可以系芳族、部分飽和或完全飽和。更優選地，雜環烷基包括被雜環基取代之甲基或乙基，該雜環基選自由以下各項組成之組：吡咯烷基、咪唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、噁烷基（oxanyl）、噻烷基（thianyl）、8-喹啉基、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基和苯並咪唑。
於本發明之化合物中，R19 定義中之亞烷基系具有1至12個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基，並且M、X、T和R30 定義中之亞烷基系具有1至6個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基。優選地，R19 定義中之亞烷基系具有1至8個碳原子之直鏈之或支鏈亞烷基，更優選系具有1至6個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基。對於M，優選具有1至3個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基。於X之定義中，X之定義中之亞烷基優選為具有2至4個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基。對於T，優選具有2至4個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基。於R30 之定義中，優選具有2至4個碳原子之直鏈之或支化之亞烷基，最優選具有3個碳原子之直鏈之亞烷基。為避免疑義，術語“亞烷基”被定義為指烷二基（alkanediyl）。
於本發明之化合物中，R19 和M定義中之碳環基（carbocyclo group）系具有3至8個碳原子之環烷基，該環烷基於環烷基環上任一位置具有將所述環烷基連接到藥物偶聯物之其餘部分之兩個共價鍵。優選地，R19 和M定義中之碳環基系為具有3至7個碳原子之環烷基，更優選為具有5至7個碳原子之碳環基。
於本發明之化合物中，R19 定義中之亞芳基系於一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基，且該芳基於芳環體系上任一位置具有將所述亞芳基連接到藥物偶聯物之剩餘部分之兩個共價鍵。優選地，R19 定義中之亞芳基系於一個或複數個環中具有6至12個碳原子之芳基，該芳基於芳環體系上任一位置具有兩個共價鍵，並且最優選之亞芳基系亞苯基。
於本發明之化合物中，R19 定義中之雜環基系包含1至3個分開之或稠合之環之雜環基，所述雜環基具有5至14個環原子並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子，其中於所述雜環基之環系上任一位置存在兩個共價鍵。雜環基系可以系雜芳族基團或雜脂環族基團(雜脂環族基團可以系部分不飽和的)。優選地，R19 定義中之雜環基系包含1至3個分開之或稠合之環之雜環基，所述雜環基具有5至12個環原子並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子，其中於所述雜環基之環系上任一位置存在兩個共價鍵。
當於相同之藥物部分中存在多於一個之基團Ra 、Rb 、Rc 或Rd 時，每個基團Ra 可以相同或不同，Rb 可以相同或不同，Rc 可以相同或不同，Rd 可以相同或不同。
當於取代基上存在多於一個之可選之取代基Rx 、Ry 、Rz 或R’時，每個取代基Rx 可以相同或不同，每個取代基Ry 可以相同或不同，每個取代基Rz 可以相同或不同，且每個取代基R’可以相同或不同。
於一個實施例中，D可以系式（Ia）之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯：
Figure 02_image012
其中D經由OR1 、OR3 或ZH處之羥基或經由ZH處之硫醇基共價連接至(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)；並且R1 、R2 、R3 和Z如上式(I)所定義。
於另一個實施例中，D可以系式為（IIa）之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯：
Figure 02_image014
其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或與(L)之共價連接點；並且R1 、R2 、R3 和Z如上式(I)或(II)所定義。
優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C12 烷基； 並且R2 、R3 和Z如上所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； 並且R1 、R3 和Z如上所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； 並且R1 、R2 和Z如上所定義。
優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： Z系為-O-； 並且R1 、R2 和R3 如上所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C12 烷基； R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； 且R3 和Z如上文所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C12 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； 並且R2 和Z如上所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； 並且R1 和Z如上所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C12 烷基； R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； Z如上所定義。
更優選之藥物部分系通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C12 烷基； R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C12 烷基； Z系為-O-。
以下優選之取代基適用於式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分：
特別優選之R1 系氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基；更優選地，R1 選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和異丁基。最優選之R1 系氫和甲基。
特別優選之R2 系為氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基；更優選Ra 選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和異丁基。最優選之R2 系為氫。
特別優選之R3 系為氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基；更優選Ra 選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和異丁基。最優選之R3 系為氫。
特別優選之Z系-O-。
根據本發明之化合物中優選之藥物部分包括： ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； 並且R2 、R3 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； 並且R1 、R3 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； 並且R1 、R2 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： Z系為-O-； 並且R1 、R2 和R3 如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； 並且R3 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； 並且R2 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； 並且R1 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基； R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基； Z系為-O-。
根據本發明之化合物中優選之藥物部分包括： ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和甲基； 並且R2 、R3 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R2 系為氫； 並且R1 、R3 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R3 系為氫； 並且R1 、R2 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： Z系為-O-； 並且R1 、R2 和R3 如上所定義。
本發明之化合物之其它藥物部分包括： ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和甲基； R2 系為氫； 且R3 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和甲基； R3 系為氫； 並且R2 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R2 系為氫； R3 系為氫； 並且R1 和Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和甲基； R2 系為氫； R3 系為氫； 且Z如上所定義。 ●   通式為(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分，其中： R1 選自氫和甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。
根據本發明之化合物中甚至更優選之藥物部分選自：
Figure 02_image016
，
Figure 02_image018
，
Figure 02_image020
，以及
Figure 02_image022
其中D藉由OR1 、OR3 或ZH處之羥基共價連接至(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)。
根據本發明之化合物中最優選之藥物部分選自：
Figure 02_image024
，
Figure 02_image026
，
Figure 02_image028
，以及
Figure 02_image030
其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或與(L)之共價連接點。
於另外之優選實施例中，結合上述不同取代基之優選項。本發明還關於根據本發明之具有式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之藥物部分之化合物之優選取代基(於被可能之取代基允許之情況下)之結合。
為避免疑義，式為(I)和(Ia)之藥物部分經由OR1 、OR3 或ZH處之羥基或經由ZH處之硫醇基共價連接至(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)。因此，當共軛時，共價鍵取代化合物之羥基或硫醇基之質子。
以下給出根據本發明之優選藥物偶聯物。下述(X)b 、(AA)w 、(T)g 和(L)之優選定義適用於上述所有藥物部分D化合物。根據本發明優選之藥物偶聯物包括： ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L系選自下組之連接子基團：
Figure 02_image032
其中 波浪線表示與Ab之共價連接點(右側之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左側之波浪線)； R19 選自-C1 -C12 亞烷基-、-C3 -C8 碳環-、-O-(C1 -C12 亞烷基)-、-C6 -C18 亞芳基-（於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-C6 -C18 亞芳基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C6 -C18 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-(C3 -C8 碳環)-、-(C3 -C8 碳環)-C1 -C12 亞烷基-、-C5 -C14 雜環-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、- C1 -C12 亞烷基-(C5 -C14 雜環)-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(C5 -C14 雜環)-C1 -C12 亞烷基-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(OCH2 CH2 )r -、以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C1 -C6 亞烷基； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C6 亞烷基-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-、-(CH2 CH2 O)-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-CON(H或C1 -C6 烷基)-C1 -C6 亞烷基-、-亞苯基-（其可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-亞苯基-C1 -C6 亞烷基（其中亞苯基部分可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、以及-C1 -C6 亞烷基-CON(H或C1 -C6 烷基) C1 -C6 亞烷基-； Q選自-N(H或C1 -C6 烷基) 亞苯基-和-N(H或C1 -C6 烷基)-(CH2 )s ； r系範圍於1到10之間之一整數；且 s系範圍於1到10之間之一整數。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L選自：
Figure 02_image034
其中： 波浪線表示與Ab之共價連接點(右側之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左側之波浪線)； R19 選自-C1 -C12 亞烷基-、-O-(C1 -C12 亞烷基)-、-C6 -C12 亞芳基-（於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-C6 -C12 亞芳基（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C6 -C12 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C5 -C12 雜環（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C12 雜環)-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(C5 -C12 雜環)-C1 -C12 亞烷基-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(OCH2 CH2 )r -、以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C1 -C6 亞烷基-基團； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C6 亞烷基-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-、以及-亞苯基-，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代；且 r系範圍於1至6之間之一整數。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物選自式(V)、(VI)和(VII)：
Figure 02_image036
其中： X和T系延伸基團，其可以相同或不同； 每個AA獨立地系如本文所定義之氨基酸單元； w系範圍於0到12之間之一整數； b系整數0或1； g系整數0或1； 其中可選地b+g+w不為0； D系藥物部分； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分； n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，並且n於1至20之範圍內； R19 選自-C1 -C8 亞烷基-、-O-（C1 -C8 亞烷基）-、-C1 -C8 亞烷基-C6 -C12 亞芳基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、以及-C6 -C12 亞芳基-C1 -C8 亞烷基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代），其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系-C2 -C4 亞烷基-基團；且 M選自由以下各項組成之組：-C1 -C3 亞烷基-和-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其選自式(V)、(VI)和(VII)：
Figure 02_image038
其中： X和T系延伸基團，其可以相同或不同； 每個AA獨立地系氨基酸單元； w系範圍於0到12之間之一整數； b系整數0或1； g系整數0或1； 其中可選地b+g+w不為0； D系藥物部分； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分； n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，並且n於1至20之範圍內； R19 選自-C1 -C6 亞烷基-、-亞苯基-C1 -C6 亞烷基-(其中亞苯基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基），其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基和氰基，並且優選R19 系-C1 -C6 亞烷基-基團； R30 系-C2 -C4 亞烷基-基團；且 M系-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-。 ●   優選地，於式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物之定義中，L如上述基團之優選定義所定義，並且(AA)w 具有式(III)：
Figure 02_image040
其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)；且 R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、苄基、對羥基苄基、-CH2 OH、-CH（OH）CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、苯基、環己基、
Figure 02_image042
Figure 02_image044
並且w系範圍於0到12之間之一整數。 ●   根據本發明第一方面之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L如上述基團之優選定義所定義，並且(AA)w 具有式(III)，其中： R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、仲丁基、苄基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、及-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 ；且 W系範圍於0到6之間之一整數。 ●   根據本發明第一方面之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L如於上述基團之優選定義中所定義，其中w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)，其中：
Figure 02_image046
波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R22 選自甲基、苄基、異丙基、仲丁基和吲哚基甲基；且 R23 選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 和-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 。 ●   於本發明之實施例中，b+g+w不為0。於進一步之實施例中，b+w不為0。於又一些實施例中，當w不為0時，b系為1。此外，優選的是，於式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物之定義中，L和(AA)w 如上述基團之優選定義中所定義，並且X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-（C1 -C6 亞烷基）NH-； -COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-； -CONH-(C1 -C6 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -COCH2 NH-； -CONH-（C1 -C6 亞烷基）S-； -CONH-(C1 -C6 亞烷基)NHCO(C1 -C6 亞烷基)S-；且 b系為0或1，優選為1。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L和(AA)w 如於上述基團之優選定義中所定義，並且X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-（C2 -C4 亞烷基）NH-； -COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基； -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -CONH-（C2 -C4 亞烷基）S-； -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-；且 b系為0或1，優選為1。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L和(AA)w如於上述基團之優選定義中所定義，並且X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -OO-CH2 -亞苯基-NH-； -CONH(CH2 )3 NHCOOCH2 -亞苯基-NH-； -CONH(CH2 )3 NH-； -CONH(CH2 )3 -S-； -CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-；且 b系為0或1，優選為1。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L、(AA)w 和(X)b 如於上述基團之優選定義中所定義，並且T系選自下組之延伸基團： -CO-（C1 -C6 亞烷基）-NH-； -CO-（C1 -C6 亞烷基）-[O-（C2 -C6 亞烷基）]j -NH-； -COO-（C1 -C6 亞烷基）-[O-（C2 -C6 亞烷基）]j -NH-； 其中j系範圍於1至25之間之一整數，並且 g系為0或1，優選為0。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L、(AA)w 和(X)b 如於上述基團之優選定義中所定義，並且T系選自下組之延伸基團： -CO-（C1 -C4 亞烷基）NH-； -CO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-； -COO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-； 其中j系範圍於1至10之間之一整數；以及 g系為0或1，優選為0。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物，其中L、(AA)w 和(X)b 如於上述基團之優選定義中所定義，並且T系選自下組之延伸基團： -CO-（C1 -C4 亞烷基）NH-； -CO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-； -COO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-； 其中j系範圍於1至5之間之一整數；且 g系為0或1，優選為0。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之優選藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物，其中R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ，更優選R1 系氫或甲基。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一種優選藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物，其中R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代之或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ，更優選R2 系為氫。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一種優選藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物，其中R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代之或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ，更優選R3 系為氫。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之另一種優選藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物，其中Z系為-O-。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ；且 Z系為-O-。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D選自：
Figure 02_image048
及
Figure 02_image050
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線指示與(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)之共價連接點。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 和(T)g 如上所定義，D選自：
Figure 02_image052
及
Figure 02_image054
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線指示與(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)之共價連接點。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如上所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗原結合肽。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如上所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體、單域抗體或其抗原結合片段。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如上所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系單克隆抗體、多克隆抗體或雙特異性抗體，並且其中所述抗體或其抗原結合片段衍生自任何物種，優選人、小鼠或兔。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如上所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，其選自由以下各項組成之組：人抗體、人抗體之抗原結合片段、人源化抗體、人源化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體、以及糖基化抗原結合片段。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如上所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段系抗原結合片段，該抗原結合片段選自由以下各項組成之組：Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、以及Fv片段。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如上所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段系免疫特異性結合癌細胞抗原、病毒抗原、產生與自身免疫病相關之自身免疫抗體之細胞之抗原、微生物抗原之單克隆抗體，且優選如本文所定義之免疫特異性結合癌細胞抗原之單克隆抗體。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如本文所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗HER2抗體。 ●   根據本發明之式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之更優選之藥物偶聯物之L、(AA)w 、(X)b 、(T)g 和D如本文所定義，包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之抗體：阿昔單抗（Abciximab）、阿侖珠單抗（Alemtuzumab）、阿奈妥單抗(Anetumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、Blinatomumab、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、考妥昔單抗(Coltuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、地甯妥珠單抗(Denintuzumab)、地諾單抗(Denosumab)、迪妥昔珠單抗(Depatuxizumab)、地努妥昔單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、恩弗妥單抗(Enfortumab)、格侖妥木單抗(Glembatumumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、英達西單抗(Indatuximab)、英度妥單抗(Indusatumab)、伊珠單抗(Inotuzumab)、易普利單抗(Ipilimumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗(laprituximab)、利法妥珠單抗(lifastuzumab)、洛沃妥珠單抗(lorvotuzumab)、米拉珠單抗(Milatuzumab)、米妥昔單抗(Mirvetuximab)、那妥昔單抗(Naratuximab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、匹那妥珠單抗(Pinatuzumab)、泊洛妥珠單抗(Polatuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、沙妥珠單抗（Sacituzumab）、司妥昔單抗(Siltuximab)、斯妥尤單抗（Sirtratumab）、索非妥珠單抗(Sofituzumab)、伐達妥昔單抗(Vadastuximab)、沃瑟妥珠單抗(Vorsetuzumab)、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，其中優選地，所述抗體選自：阿昔單抗（Abciximab）、阿侖珠單抗（Alemtuzumab）、阿奈妥單抗(Anetumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、Blinatomumab、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、地甯妥珠單抗(Denintuzumab)、地諾單抗(Denosumab)、迪妥昔珠單抗(Depatuxizumab)、地努妥昔單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、恩弗妥單抗(Enfortumab)、格侖妥木單抗(Glembatumumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、英達西單抗(Indatuximab)、英度妥單抗(Indusatumab)、伊珠單抗(Inotuzumab)、易普利單抗(Ipilimumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗(laprituximab)、米妥昔單抗(Mirvetuximab)、那妥昔單抗(Naratuximab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、泊洛妥珠單抗(Polatuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、沙妥珠單抗（Sacituzumab）、司妥昔單抗(Siltuximab)、斯妥尤單抗（Sirtratumab）、伐達妥昔單抗(Vadastuximab)、沃瑟妥珠單抗(Vorsetuzumab)、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選阿昔單抗（Abciximab）、阿侖珠單抗（Alemtuzumab）、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、Blinatomumab、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、地諾單抗(Denosumab)、地努妥昔單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、伊珠單抗(Inotuzumab)、易普利單抗(Ipilimumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、司妥昔單抗(Siltuximab)、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，其中，特別優選的是本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，或所述抗體系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。 ●   根據本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之特別優選之藥物偶聯物包括： (a)根據本發明之藥物偶聯物，其中： L選自由以下各項組成之組：
Figure 02_image056
其中： 波浪線表示與Ab之共價連接點（右側之波浪線）、以及與（T）g （如果有）或（AA）w （如果有）或（X）b （如果有）或（D）之共價連接點（左側之波浪線）； R19 選自-C1 -C12 亞烷基-、-O-(C1 -C12 亞烷基)-、-C6 -C12 亞芳基-（於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-C6 -C12 亞芳基（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、 -C6 -C12 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C5 -C12 雜環（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C12 雜環)-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(C5 -C12 雜環)-C1 -C12 亞烷基-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(OCH2 CH2 )r -、以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C1 -C6 亞烷基-基團； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C6 亞烷基-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-、以及-亞苯基-，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代；且 r系範圍於1至6之間之一整數； (AA)w 之式為(III)：
Figure 02_image058
其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、苄基、對羥基苄基、-CH2 OH、-CH（OH）CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、苯基、環己基、
Figure 02_image059
w系範圍於0到12之間之一整數； 其中X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-(C1 -C6 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-、-CONH-(C1 -C6 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COCH2 NH-、-CONH-(C1 -C6 亞烷基)S-、以及-CONH-(C1 -C6 亞烷基)NHCO(C1 -C6 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C6 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C6 亞烷基)-[O-(C2 -C6 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C6 亞烷基)-[O-(C2 -C6 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至25之間之一整數； g系為0或1，優選為0； D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； Z系為-O-； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，並且其選自由以下各項組成之組：人抗體、人抗體之抗原結合片段、人源化抗體、人源化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體、以及糖基化抗原結合片段；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，並且n於1至12之範圍內。 (b) 根據本發明之選自式(V)、(VI)和(VII)之藥物偶聯物：
Figure 02_image061
其中： R19 選自-C1 -C8 亞烷基-、-O-(C1 -C8 亞烷基)-、-C1 -C8 亞烷基-C6 -C12 亞芳基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、以及-C6 -C12 亞芳基-C1 -C8 亞烷基（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代），其中上述亞烷基取代基中每一個，無論系單獨或系連接到另一個部分上，所述碳鏈可以可選地被一個或複數個取代基Rx取代； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-基團； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C3 亞烷基-、以及-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； (AA)w 之式為(III)：
Figure 02_image063
， 其中： 其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、仲丁基、苄基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 、以及-(CH2 )4 NHC(＝NH)NH2 ；且 W系範圍於0到6之間之一整數； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -亞苯基-NH-（其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-、以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至10之間之一整數； g系為0或1，優選為0； D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或甲基，更優選甲基； R2 系為氫； R3 系為氫； Z系為-O-； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段系免疫特異性結合癌細胞抗原、病毒抗原、產生與自身免疫病相關之自身免疫抗體之細胞之抗原、微生物抗原之單克隆抗體，且優選免疫特異性結合癌細胞抗原之單克隆抗體；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至8之範圍內。 (c)根據本發明之選自式(V)、(VI)和(VII)之藥物偶聯物：
Figure 02_image064
其中： R19 選自-C1 -C6 亞烷基-、-亞苯基-C1 -C6 亞烷基-（其中亞苯基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基），其中每個上述亞烷基取代基(無論系單獨或系連接到碳鏈中另一個部分上)可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基和氰基，並且優選R19 系-C1 -C6 亞烷基； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-基團； M系為-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image066
其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R22 選自甲基、苄基、異丙基、仲丁基和吲哚基甲基； R23 選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 、以及-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 ； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -亞苯基-NH-（其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基)、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-和-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； g系0或1，優選0； D系式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或甲基，更優選甲基； R2 系為氫； R3 系為氫； Z系為-O-； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之單克隆抗體：阿昔單抗（Abciximab）、阿侖珠單抗（Alemtuzumab）、阿奈妥單抗(Anetumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、Blinatomumab、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、考妥昔單抗(Coltuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、地甯妥珠單抗(Denintuzumab)、地諾單抗(Denosumab)、迪妥昔珠單抗(Depatuxizumab)、地努妥昔單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、恩弗妥單抗(Enfortumab)、格侖妥木單抗(Glembatumumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、英達西單抗(Indatuximab)、英度妥單抗(Indusatumab)、伊珠單抗(Inotuzumab)、易普利單抗(Ipilimumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗(laprituximab)、利法妥珠單抗(lifastuzumab)、洛沃妥珠單抗(lorvotuzumab)、米拉珠單抗(Milatuzumab)、米妥昔單抗(Mirvetuximab)、那妥昔單抗(Naratuximab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、匹那妥珠單抗(Pinatuzumab)、泊洛妥珠單抗(Polatuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、沙妥珠單抗（Sacituzumab）、司妥昔單抗(Siltuximab)、斯妥尤單抗（Sirtratumab）、索非妥珠單抗(Sofituzumab)、伐達妥昔單抗(Vadastuximab)、沃瑟妥珠單抗(Vorsetuzumab)、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，其中優選地，所述抗體選自：阿昔單抗（Abciximab）、阿侖珠單抗（Alemtuzumab）、阿奈妥單抗(Anetumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、Blinatomumab、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、地甯妥珠單抗(Denintuzumab)、地諾單抗(Denosumab)、迪妥昔珠單抗(Depatuxizumab)、地努妥昔單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、恩弗妥單抗(Enfortumab)、格侖妥木單抗(Glembatumumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、英達西單抗(Indatuximab)、英度妥單抗(Indusatumab)、伊珠單抗(Inotuzumab)、易普利單抗(Ipilimumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗(laprituximab)、米妥昔單抗(Mirvetuximab)、那妥昔單抗(Naratuximab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、泊洛妥珠單抗(Polatuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、沙妥珠單抗（Sacituzumab）、司妥昔單抗(Siltuximab)、斯妥尤單抗（Sirtratumab）、伐達妥昔單抗(Vadastuximab)、沃瑟妥珠單抗(Vorsetuzumab)、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選阿昔單抗（Abciximab）、阿侖珠單抗（Alemtuzumab）、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗（Avelumab）、巴利昔單抗(Basiliximab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、Blinatomumab、本妥昔單抗（Brentuximab）、卡妥索單抗(Catumaxomab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、達利珠單抗(Daclizumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、地諾單抗(Denosumab)、地努妥昔單抗(Dinutuximab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、替伊莫單抗(Ibritumomab)、伊珠單抗(Inotuzumab)、易普利單抗(Ipilimumab)、拉貝珠單抗(Labetuzumab)、奈昔木單抗(Necitumumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧比妥珠單抗(Obinutuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、奧拉妥單抗(Olaratumab)、奧馬珠單抗(Omalizumab)、帕利珠單抗(Palivizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、司妥昔單抗(Siltuximab)、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，其中，特別優選的是本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，或所述抗體系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內。 (d) 根據本發明之選自式(V)、(VI)和(VII)之藥物偶聯物：
Figure 02_image067
其中： R19 系為-C2 -C6 亞烷基-； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-； M系為-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image068
， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -亞苯基-NH-（其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-、以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； g系0或1，優選0； D系選自以下之藥物部分：
Figure 02_image052
、以及
Figure 02_image054
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或與(L)之共價連接點； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab選自本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，並且更優選地系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內。 (e) 根據本發明之選自式(V)、(VI)和(VII)之藥物偶聯物：
Figure 02_image070
其中： R19 系為-C2 -C6 亞烷基-； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-； M系為-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image072
， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -亞苯基-NH-（其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-、以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至10之間之一整數； g系0或1；優選0； D系選自以下之藥物部分：
Figure 02_image052
、以及
Figure 02_image054
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或與(L)之共價連接點； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab選自本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，並且更優選地系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內。 (f) 根據本發明之藥物偶聯物具有式(V)：
Figure 02_image073
其中： R19 系為-C2 -C5 亞烷基-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image075
， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，波浪線表示與(X)b 之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)；X系為-CONH-(C3 亞烷基)NH-或-CONH-(C3 亞烷基)NH-COO-CH2 -亞苯基-NH-； b系為1； T系為具有式-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]4 -NH-之延伸基團； g系為0或1，優選0； 或具有式(VI)
Figure 02_image076
其中M系為-甲基-亞環己基-； b系為1； w系為0； X系為選自-CONH(CH2 )3 S-和-CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-之延伸基團。 g系為0； 或具有式(VII)
Figure 02_image078
其中R19 系為-C2 -C5 亞烷基-； R30 系為-C3 亞烷基； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image080
， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，波浪線表示與(X)b 之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系-CONH-(C3 亞烷基)NH-或-CONH-(C3 亞烷基)NH-COO-CH2 -亞苯基-NH-； b系1； T系具有式-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]4 -NH-之延伸基團； g系0或1，優選0； D系選自以下之藥物部分：
Figure 02_image052
、以及
Figure 02_image054
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b 之共價連接點； 包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，並且更優選地系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內，優選4。 g)根據本發明之抗體藥物偶聯物，其選自由以下各項組成之組：
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、及
Figure 02_image091
； 其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，且
Figure 02_image093
和
Figure 02_image095
各自獨立地選自本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，並且更優選地系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
更優選地，抗體藥物偶聯物選自由以下各項組成之組：
Figure 02_image097
其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，並且
Figure 02_image099
系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分，
Figure 02_image085
其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，並且
Figure 02_image099
系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分，
Figure 02_image087
其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，並且
Figure 02_image093
系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分，
Figure 02_image101
其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，並且
Figure 02_image103
系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分，以及
Figure 02_image091
其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，並且
Figure 02_image105
系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
特別優選地，根據本發明之抗體藥物偶聯物應當系分離之或純化之形式。
根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之優選化合物包括： ●   具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中D、X、AA、T、L1 、b、g和w分別如於本發明這裡所定義，其中對於式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H，b+w+g之化合物不為0。 ●   根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中b+w+g不為0。 ●   根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有下式之連接子：
Figure 02_image106
， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 選自-C1 -C12 亞烷基-、-O-(C1 -C12 亞烷基)-、-C6 -C12 亞芳基-（於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-C6 -C12 亞芳基（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、 -C6 -C12 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C5 -C12 雜環（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C12 雜環)-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(C5 -C12 雜環)-C1 -C12 亞烷基-（其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、-(OCH2 CH2 )r -、以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； r系範圍於1至6之間之一整數；且 D、Rx 、X、AA、T、b、g和w中每一個都如本發明中所定義，但如果化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0。 ●   根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1系具有下式之連接子：
Figure 02_image106
， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 選自-C1 -C8 亞烷基-、-O-（C1 -C8 亞烷基）-、-C1 -C8 亞烷基-C6 -C12 亞芳基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代）、以及-C6 -C12 亞芳基-C1 -C8 亞烷基-（其中亞芳基於一個或複數個環中，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代），其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； (AA)w 具有式(III)：
Figure 02_image108
， 其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1 或與氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； 其中R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、仲丁基、苄基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、及-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 ，並且w系範圍於0至6之間之一整數； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -亞苯基-NH-（其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-、以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至10之間之一整數； b系為0或1，優選為1； g系為0或1，優選為0； 其中如果所述化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0 D系具有式(I)、(Ia) 之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯：
Figure 02_image110
Figure 02_image112
; 並且藉由OR1 、OR3 或ZH處之羥基共價連接；或 D系具有式(II)或式(IIa)之藥物部分，或其藥學上可接受之鹽或酯：
Figure 02_image114
Figure 02_image116
其中(II)和(IIa)之波浪線表示與(X)b （如果有）或與(AA)w （如果有）或與(T)g （如果有）或與L1 之共價連接點； R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx 。 Z系為-O-。 ●   根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有以下式之基團：
Figure 02_image106
， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 選自-C1 -C6 亞烷基-、-亞苯基-C1 -C6 亞烷基-(其中亞苯基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基），其中每個上述亞烷基取代基（無論系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上）可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基和氰基，並且優選R19 系-C1 -C6 亞烷基-基團； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image118
， 其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1或氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； R22 選自甲基、苄基、異丙基、仲丁基和吲哚基甲基； R23 選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 和-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 ； X系選自以下之延伸基團： -COO-CH2 -亞苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NHCOOCH2 -亞苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NH-、-CONH(CH2 )3 -S、以及-CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； b系為0或1，優選為1； g系為0或1，優選為0； 其中如果所述化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0；且 D系具有式(I)或(Ia)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，並藉由OR1 、OR3 或ZH處之羥基共價連接；
Figure 02_image119
Figure 02_image121
；或者 D系具有式(II)或式(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯：
Figure 02_image122
Figure 02_image123
其中(II)和(IIa)之波浪線表示與(X)b （如果有）或與(AA)w （如果有）或與(T)g （如果有）或與L1 之共價連接點； R1 系氫或甲基，更優選甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。 ●   根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有下式之連接子：
Figure 02_image106
， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 系為-C2 -C6 亞烷基-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image124
， R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1或與氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-COO-CH2 -亞苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NHCOO-CH2 -亞苯基-NH、-CONH-(CH2 )3 )NH-、-CONH(CH2 )3 -S-、以及-CONH-(CH2 )3 NHCO-(CH2 )2 S-之延伸基團； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； b系為0或1，優選為1； g系0或1，優選0； 其中如果所述化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0 D系選自以下之藥物部分：
Figure 02_image052
、以及
Figure 02_image054
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b （如果有）或與(AA)w （如果有）或與(T)g （如果有）或與L1 之共價連接點。 根據本發明之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有以下式之基團：
Figure 02_image106
， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 系-C2 -C5 亞烷基-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
Figure 02_image125
， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，波浪線表示與(X)b 之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1 或與氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系為-CONH-(C3 亞烷基)NH-或-CONH-(C3 亞烷基)NH-COO-CH2 -亞苯基-NH-； T系為-CO-(CH2 )2 -[O-(CH2 )2 ]4 -NH-基團； b系為1； g系為0或1，優選為0； 其中如果所述化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g≠0；且 D系選自以下之藥物部分：
Figure 02_image052
、以及
Figure 02_image054
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b 之共價連接點。 ●   具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 之化合物選自：
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、以及
Figure 02_image130
。 具有式(Int)之化合物之優選立體化學如式(Int-a)中所定義：
Figure 02_image132
其中R1 、R2 和R3 如上式(Int)所定義。
具有式(Int)和(Int-a)之優選中間體之R1 、R2 和R3 如於通式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)之藥物部分之優選實施例中所定義的那樣。
本發明之藥物偶聯物之術語“藥學上可接受之鹽或酯”系指任何藥學上可接受之鹽、酯、溶劑化物、水合物或立體異構體形式或任何其它化合物，其於給藥於患者時能夠直接或間接地提供本文所述之化合物。然而，應理解，非藥學上可接受之鹽亦落入本發明之範圍內，因為這些鹽可用於製備藥學上可接受之鹽。鹽、前藥和衍生物之製備可以藉由本領域已知之方法進行。
例如，本文提供之化合物之藥學上可接受之鹽由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由常規化學方法合成。通常，這種鹽例如藉由使這些化合物之游離酸或堿形式與化學計量量之合適之堿或酸於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。通常，優選非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽之示例包括無機酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及有機酸加成鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸酯、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽之示例包括無機鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽，以及有機堿鹽，如乙二胺鹽、乙醇胺鹽、N，N-二亞烷基乙醇胺鹽（N，N-dialkylenethanolamine）、三乙醇胺鹽和鹼性氨基酸鹽。
本發明之藥物偶聯物可以系作為游離化合物或作為溶劑化物(例如水合物)之結晶形式，並且這兩種形式都於本發明之範圍內。溶劑化之方法於本領域中公知。
作為本發明之藥物偶聯物之前藥之任何化合物都於本發明之範圍和精神內。術語“前藥”以其最廣泛之意義使用，並包括於體內轉化為本發明之化合物之衍生物。這種衍生物對於本領域技術人員來說容易想到，並且包括例如其中游離羥基被轉化為酯衍生物之化合物。許多合適之前藥系本領域技術人員公知的，並且可以於例如Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery”第6版（Donald J. Abraham ed.，2001，Wiley）和“Design and Applications of Prodrugs”（H. Bundgaard ed.，1985，Harwood Academic Publishers）中找到，這些內容藉由引用併入本文。
關於本發明之化合物，藥理學上可接受之酯沒有特別限制，可以由本領域普通技術人員選擇。於所述酯之情況下，優選這種酯可以藉由生物過程如體內水解而裂解。構成所述酯之基團(當其酯表示為-COOR時，基團表示為R)可以系例如C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基（如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、或叔丁氧基甲基）；C1 -C4 烷氧基化之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基（如2-甲氧基乙氧基甲基）；C6 -C10 芳氧基C1 -C4 烷基（如苯氧基甲基）；鹵代C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基（如2，2，2-三氯乙氧基甲基或雙(2-氯乙氧基)甲基）；C1 -C4 烷氧基羰基C1 -C4 烷基（如甲氧基羰基甲基）；氰基C1 -C4 烷基(如氰基甲基或2-氰基乙基）；C1 -C4 烷基硫甲基（如甲基硫甲基或乙基硫甲基）；C6 -C10 芳基硫甲基(如苯基硫甲基或萘基硫甲基）；C1 -C4 烷基磺醯基C1 -C4 低級烷基（其可以可選地被一個或複數個鹵素原子取代，如2-甲磺醯基乙基或2-三氟甲磺醯基乙基）；C6 -C10 芳基磺醯基C1 -C4 烷基（例如2-苯磺醯基乙基或2-甲苯磺醯基乙基）；C1 -C7 脂肪醯氧基C1 -C4 烷基（例如甲醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、異戊醯氧基甲基、己醯氧基甲基、1-甲醯氧基乙基、1-乙醯氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、1-新戊醯氧基乙基、1-戊醯氧基乙基、1-異戊醯氧基乙基、1-己醯氧基乙基、2-甲醯氧基乙基、2-乙醯氧基乙基、2-丙醯氧基乙基、2-丁醯氧基乙基、2-新戊醯氧基乙基、2-戊醯氧基乙基、2-異戊醯氧基乙基、2-己醯氧基乙基、1-甲醯氧基丙基、1-乙醯氧基丙基、1-丙醯氧基丙基、1-丁醯氧基丙基、1-新戊醯氧基丙基、1-戊醯氧基丙基、1-異戊醯氧基丙基、1-己醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、1-丙醯氧基丁基、1-丁醯氧基丁基、1-新戊醯氧基丁基、1-乙醯氧基戊基、1-丙醯氧基戊基、1-丁醯氧基戊基、1-新戊醯氧基戊基、或1-新戊醯氧基己基）；C5 -C6 環烷基羰基氧基C1 -C4 烷基（例如環戊基羰基氧基甲基、環己基羰基氧基甲基、1-環戊基羰基氧基乙基、1-環己基羰基氧基乙基、1-環戊基羰基氧基丙基、1-環己基羰基氧基丙基、1-環戊基羰基氧基丁基、或1-環己基羰基氧基丁基）；C6 -C10 芳基羰基氧基C1 -C4 烷基（例如苯甲醯氧基甲基）；C1 -C6 烷氧基羰基氧基C1 -C4 烷基（例如甲氧基羰基氧基甲基、1-（甲氧基羰基氧基）乙基、1-（甲氧基羰基氧基）丙基、1-（甲氧基羰基氧基）丁基、1-（甲氧基羰基氧基）戊基、1-（甲氧基羰基氧基）己基、乙氧基羰基氧基甲基、1-（乙氧基羰基氧基）乙基、1-（乙氧基羰基氧基）丙基、1-（乙氧基羰基氧基）丁基、1-（乙氧基羰基氧基）戊基、1-（乙氧基羰基氧基）己基、丙氧基羰基氧基甲基，1-（丙氧基羰基氧基）乙基、1-（丙氧基羰基氧基）丙基、1-（丙氧基羰基氧基）丁基、異丙氧基羰基氧基甲基、1-（異丙氧基羰基氧基）乙基、1-（異丙氧基羰基氧基）丁基、丁氧基羰基氧基甲基、1-（丁氧基羰基氧基）乙基、1-（丁氧基羰基氧基）丙基、1-（丁氧基羰基氧基）丁基、異丁氧基羰基氧基甲基、1-（異丁氧基羰基氧基）乙基、1-（異丁氧基羰基氧基）丙基、1-（異丁氧基羰基氧基）丁基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-（叔丁氧基羰基氧基）乙基、戊氧基羰基氧基甲基、1-（戊氧基羰基氧基）乙基、1-（戊氧基羰基氧基）丙基、己氧基羰基氧基甲基、1-（己氧基羰基氧基）乙基、或1-（己氧基羰基氧基）丙基）；C5 -C6 環烷基氧基羰基氧基C1 -C4 烷基（例如環戊基氧基羰基氧基甲基、1-（環戊基氧基羰基氧基）乙基、1-（環戊基氧基羰基氧基）丙基、1-（環戊基氧基羰基氧基）丁基、環己基氧基羰基氧基甲基、1-（環己基氧基羰基氧基）乙基，1-（環己基氧基羰基氧基）丙基、或1-（環己基氧羰基氧基）丁基）；[5-（C1 -C4 烷基）-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基（如（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基、 （5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基、（5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基、（5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基、或（5-丁基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基）；[5-（苯基，其可以可選地被C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或一個或複數個鹵素原子取代）-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基（如（ 5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基、[5-（4-甲基苯基）-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、[5-（4-甲氧基苯基）-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、[5-（4-氟苯基）-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基、或[5-（4 -氯苯基）-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]甲基）；或鄰苯二甲醯基（其可以可選地被一個或複數個C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基取代，例如鄰苯二甲醯基、二甲基鄰苯二甲醯基、或二甲氧基鄰苯二甲醯基），並且優選地，構成所述酯之基團系為新戊醯氧基甲基、鄰苯二甲醯基、或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基，更優選（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基。
本文提及之任何化合物旨在表示這種特定之化合物以及一些變型或形式。特別地，本文提及之化合物可具有不對稱中心並因此以不同之對映異構體形式存在。本文提及之化合物之所有光學異構體和立體異構體及其混合物都被認為於本發明之範圍內。因此，本文提及之任一給定化合物旨在表示外消旋物、一種或多種對映異構體形式、一種或多種非對映異構體形式、一種或多種阻轉異構體形式、及其混合物中任何一種。特別地，具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)]n -Ab之藥物偶聯物和具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物可以包括對映異構體，這取決於它們之不對稱或非對映異構體。關於雙鍵之立體異構亦可能，因此於某些情況下，分子可以以(E)-異構體或(Z)-異構體存在。如果該分子包含幾個雙鍵，每個雙鍵將具有其自身之立體異構，該立體異構可以與該分子之其它雙鍵之立體異構相同或不同。單個異構體和異構體之混合物落入本發明之範圍內。
此外，本文提及之化合物可以作為幾何異構體(即，順式和反式異構體)、互變異構體或阻轉異構體存在。具體地，術語互變異構體系指共存於平衡體系中並且容易從一種異構體形式轉化為另一種異構體形式之化合物之兩種或多種結構異構體之其中一個。常見之互變異構對系胺-亞胺、醯胺-醯亞胺、酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺等。另外，本文提及之任何化合物旨在表示水合物、溶劑化物和多晶型物，以及當這些形式存在於培養基中時它們的混合物。此外，本文提及之化合物可以同位素標記形式存在。本文提及之化合物之所有幾何異構體、互變異構體、阻轉異構體、水合物、溶劑化物、多晶型和同位素標記形式及其混合物都被認為於本發明之範圍內。
本文揭露之化合物之保護形式被認為於本發明之範圍內。合適之保護基團系本領域技術人員公知之。Wuts、P.G.M.以及Greene T.W.於第4版Wiley-Interscience之Protecting groups in Organic Synthesis中、Kocienski P.J.於第3版Georg Thieme Verlag之Protecting groups中綜述了有機化學之保護基。這些參考文獻提供了關於OH、氨基和SH基團之保護基之部分。所有這些參考文獻藉由引用全部併入本文。
於本發明之範圍內，OH之保護基定義為藉由形成合適之被保護之OH基團來保護OH基團而產生之O-鍵合部分。這種被保護之OH基團之示例包括醚、矽醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯（sulfenates）和亞磺酸酯（sulfinates）、碳酸酯和氨基甲酸酯。於醚之情況下，OH之保護基可以選自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、（苯基二甲基矽基）甲氧基甲基、苄氧基甲基、對甲氧基苄氧基甲基、[(3，4-二甲氧苄基)氧基]甲基、對硝基苄氧基甲基、鄰硝基苄氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、（4-甲氧基-苯氧基）甲基、愈創木基甲基、[(對苯基苯基)氧基]甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、矽氧基甲基（siloxymethyl）、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二（2-氯乙氧基）甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-（三甲基矽基）乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、鄰-二（2-乙醯氧基乙氧基）甲基、四氫吡喃基、氟四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基-四氫噻喃基S，S-二氧化物、1- [(2-氯-4-甲基）-苯基] -4-甲氧基呱啶-4-基、1-（2-氟苯基）-4-甲氧基呱啶-4-基、1-（4-氯苯基）-4-甲氧基呱啶-4-基、1，4-二惡烷-2–基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-甲基苯並呋喃-2-基（2，3，3a，4，5，6，7，7a-octahydro-7，8，8-trimethyl-4，7-methanobenzofuran-2-yl）、1-乙氧基乙基、1-（2-氯乙氧基）乙基、2-羥乙基、2-溴乙基、1-[2-（三甲基矽基）乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯乙基（1，1- dianisyl- 2，2，2-trichloroethyl）、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基異丙基、1-（2-氰基乙氧基）乙基、2-三甲基矽基乙基、2-（苄硫基）乙基、2-（苯硒基）乙基（2–(phenylselenyl)ethyl）、叔丁基、環己基、1-甲基-1'-環丙基甲基、烯丙基、異戊二烯基、肉桂基、2-苯烯丙基(phenallyl)、炔丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2，4二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-（三氟甲基）苯基、苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基胡椒基、鹵代苄基、2，6-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，6-二氟苄基、對氰基苄基、氟苄基、4-氟烷氧基苄基、三甲基矽基二甲苯基、對苯基苄基、2-苯基-2-丙基、對醯基氨基苄基、對疊氮基苄基、4-疊氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、對（甲基亞磺醯基）苄基、對甲矽基苄基（p-siletanylbenzyl），4-乙醯氧基苄基、4-（2-三甲基矽基）乙氧基甲氧基苄基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基-N-氧化物、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-（4-甲基苯基）-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、p，p'-二硝基苯甲基（p，p’-dinitrobenzhydryl）、5-二苯並環庚基、三苯基甲基、三（4叔丁基苯基）甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二（對甲氧基苯基）苯基甲基、三（對甲氧基苯基）甲基、4-（4'-溴苯甲醯氧基）苯基二苯基甲基、4，4'，4''-三（4，5-二氯苯二醯亞氨基苯基）甲基、4，4'，4''-三（菊芋糖基氧基苯基）甲基（4，4’，4’’ -tris(levulinoyloxyphenyl)methyl）、4，4'，4''-三（苯甲醯氧基苯基）甲基、4，4'-二甲氧基-3''-[N-（咪唑基甲基）]三苯甲基、4，4'-二甲氧基-3''-[N-（咪唑基乙基）氨基甲醯基]三苯甲基、二（4-甲氧基苯基）-1'-芘基甲基、4-（17-四苯並[a，c，g，i] 芴基甲基）-4，4''-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-（9-苯基）呫噸基、9-苯基硫代蒽基、9-（9-苯基-10-氧代）蒽基、1，3-苯並二硫戊環-2-基、和4，5-二（乙氧基羰基）-[1，3]-二氧戊環-2-基、苯並異噻唑基S，S-二氧化物。於矽醚之情況下，OH之保護基可以選自三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、二甲基異丙基矽基、二乙基異丙基矽基、二甲基(2，3-二甲基-丁烷-2-基)矽基（dimethylthexylsilyl）、2-降冰片基二甲基矽基、叔丁基二甲基矽基、叔丁基二苯基矽基、三苄基矽基、三-對二甲苯基矽基（tri-p-xylylsilyl）、三苯基矽基、二苯基甲基矽基、二叔丁基甲基矽基、二（叔丁基）-1-芘基甲氧基矽基、三（三甲基矽基）矽基、（2-羥基苯乙烯基）二甲基矽基、（2-羥基苯乙烯基）二異丙基矽基、叔丁基甲氧基苯基矽基、叔丁氧基二苯基矽基、1，1，3，3-四異丙基-3 -[2-（三苯基甲氧基）乙氧基]二矽氧烷-1-基和氟矽基。於酯之情況下，OH之保護基以及與其連接之未被保護之OH基團之氧原子一起形成酯，該酯可以選自甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙醯氨基酸酯（trichloroacetamidate）、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、雙氟鏈型丙醯基、4-戊烯酸酯、4-氧戊酸酯、4，4（亞乙基二硫基）戊酸酯、5-[3-二（4-甲氧基苯基）-羥基甲基苯氧基]乙醯丙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、1-金剛烷酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、2，5-二氟苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯（picolinate）、煙酸酯，2-（疊氮甲基）苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、（2-疊氮甲基）苯乙酸酯、2-{[（三苯甲基硫基）氧基]甲基}苯甲酸酯（2-{[(tritylthio)oxy]methyl}benzoate）、2-{[（4-甲氧基三苯甲基硫基）氧基]甲基}苯甲酸酯（2-{[(4-methoxytritylthio)oxy]methyl}benzoate），2-{[甲基(三苯甲基硫基)氨基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯甲基)硫基]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(異戊二烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙醯丙醯基氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(乙醯丙醯基氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烷基甲矽烷氧基丁酸酯、4-乙醯氧基-2，2-二甲基丁酸酯、2，2-二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙醯氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙醯氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基磷醯二胺(alkyl N，N，N’，N’ tetramethyl-phosphorodiamidate)、2-氯苯甲酸酯。於磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯之情況下，將OH之保護基以及與其連接之未被保護之OH基團之氧原子一起形成磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯，該磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯可以選自磺酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟甲基磺酸酯、4-單甲氧基三苯甲基次磺酸酯、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、和2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-酮-1-亞磺酸酯。於碳酸酯之情況下，OH之保護基以及與其連接之未被保護之OH基之氧原子一起形成碳酸酯基，該碳酸酯基選自甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基矽基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘基甲基)矽基]乙基碳酸酯、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯、順-[4-[[(-甲氧基三苯甲基)亞磺醯基]氧基]-四氫呋喃-3-基]氧基碳酸酯、異丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、炔丙基碳酸酯、對氯苯基碳酸酯、對硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲基碳酸酯、苄基碳酸酯、鄰硝基苄基碳酸酯、對硝基苄基碳酸酯、對甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、蒽醌-2-基甲基碳酸酯、2-丹磺醯基乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2-硝基苯基)丙基碳酸酯、烷基2-(3，4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)丙基碳酸酯、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯基乙基碳酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基乙基碳酸酯、苯甲醯甲基碳酸酯、3’，5’-二甲氧基苯偶姻碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、和S-苄基硫代碳酸酯。並且於氨基甲酸酯之情況下，OH之保護基以及與之連接之未被保護之OH基之氧原子一起形成氨基甲酸酯，該氨基甲酸酯可以選自二甲基硫基氨基甲酸酯，N-苯基氨基甲酸酯、N-甲基-N-(鄰硝基苯基)氨基甲酸酯。
於本發明之範圍內，氨基之保護基定義為藉由形成合適之被保護之氨基來保護氨基而產生之N-鍵合部分。這種被保護之氨基之示例包括氨基甲酸酯、脲、醯胺、雜環體系、N-烷基胺、N-烯基胺、N-炔基胺、N-芳基胺、亞胺、烯胺、N-金屬衍生物、N-N衍生物、N-P衍生物、N-Si衍生物和N-S衍生物。於氨基甲酸酯之情況下，氨基之保護基以及與其相連之氨基一起形成氨基甲酸酯，該氨基甲酸酯可以選自氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基氨基甲酸甲酯、2，6-二叔丁基-9-芴基氨基甲酸甲酯、2，7-二（三甲基矽基）芴基氨基甲酸甲酯、9-（2-磺基）芴基氨基甲酸甲酯、9-（2，7-二溴）芴基氨基甲酸甲酯、17-四苯並[a，c，g，i] 芴基氨基甲酸甲酯、2-氯-3-茚基氨基甲酸甲酯、苯並[f]茚基-3-基氨基甲酸甲酯、1，1-二氧苯並[b]-噻吩-2-基氨基甲酸甲酯、2-甲基磺醯基-3-苯基-1-丙-2-基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-（10，10-二氧-10，10，10，10-四氫噻噸基）]氨基甲酸甲酯、2，2，2-三氯氨基甲酸乙酯、2-三甲基矽基氨基甲酸乙酯、（2-苯基- 2-三甲基矽基）氨基甲酸乙酯、2-苯基氨基甲酸乙酯、2-氯氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2-鹵代氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2，2-二溴氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯氨基甲酸乙酯、2-（2'-吡啶基）氨基甲酸乙酯、2-（4'-吡啶基）氨基甲酸乙酯、2，2-二（4'-硝基苯基）氨基甲酸乙酯、2-[（2-硝基苯基）二硫代] -1-苯基氨基甲酸乙酯、2-（N，N-二環己基甲醯胺基）氨基甲酸乙酯、叔丁基氨基甲酸酯、氟代BOC -氨基甲酸酯、1-金剛烷基氨基甲酸酯、2-金剛烷基氨基甲酸酯、1-（1-金剛烷基）-1-甲基氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-（4-聯苯基）氨基甲酸乙酯（1-methyl-1-(4-byphenylyl)ethylcarbamate）、1-（3，5-二叔丁基苯基）-1-甲基氨基甲酸乙酯、三異丙基-矽基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、異戊二烯基氨基甲酸酯、1-異丙基烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯、3-（3'-吡啶基）丙-2-烯基氨基甲酸酯、六二烯基氨基甲酸酯、炔丙基氨基甲酸酯、1，4-丁-2-炔基二氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羥基呱啶氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、3，5-二叔丁基苄基氨基甲酸酯、對甲氧基苄基氨基甲酸酯、對硝基苄基氨基甲酸酯、對溴苄基氨基甲酸酯、對氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亞磺醯基苄基氨基甲酸酯、4-三氟甲基苄基氨基甲酸酯、氟苄基氨基甲酸酯、2-萘基氨基甲酸甲酯、9-蒽基氨基甲酸甲酯、二苯基氨基甲酸甲酯、4-苯基乙醯氧基苄基氨基甲酸酯、4-疊氮基苄基氨基甲酸酯、4-疊氮基-甲氧基苄基氨基甲酸酯、間-氯-對-醯氧基苄基氨基甲酸酯、對-（二羥基硼基）苄基氨基甲酸酯、5-苯並惡唑基氨基甲酸甲酯、2-（三氟甲基）-6-色酮基氨基甲酸甲酯、2-甲基硫代氨基甲酸乙酯、2-甲基磺醯基氨基甲酸乙酯、2-（對甲苯磺醯基）氨基甲酸乙酯、2-（4-硝基苯基磺醯基）氨基甲酸乙酯、2-（2，4-二硝基苯基磺醯基）氨基甲酸乙酯、2-（4-三氟甲基苯基磺醯基）氨基甲酸乙酯、[2-（1，3-二噻烷基）]氨基甲酸甲酯、2-磷基氨基甲酸乙酯、2- [苯基（甲基）磺醯基氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-（三苯基磷基）氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2-氰基氨基甲酸乙酯、2-丹基氨基甲酸乙酯、2-（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯、2，4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯、間硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、1-甲基-1-（3，5-二甲氧基苯基）氨基甲酸乙酯、α-甲基硝基呱啶基氨基甲酸酯、鄰硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基（鄰硝基苯基）氨基甲酸甲酯、2-硝基苯基氨基甲酸乙酯、6-硝基藜蘆基氨基甲酸酯、4-甲氧基苯甲醯甲基氨基甲酸酯、3'，5'-二甲氧基苯偶姻氨基甲酸酯、9-呫噸基氨基甲酸甲酯、N-甲基-N-(鄰硝基苯基)氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、1-甲基環丁基氨基甲酸酯、1-甲基環己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-環丙基氨基甲酸甲酯、環丁基氨基甲酸酯、環戊基氨基甲酸酯、環己基氨基甲酸酯、異丁基氨基甲酸酯、異冰片基氨基甲酸酯、環丙基氨基甲酸甲酯、對-癸氧基苄基氨基甲酸酯、二異丙基氨基甲酸甲酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、鄰-（N，N-二甲基甲醯胺基）苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-（N，N-二甲基甲醯胺基）丙基氨基甲酸酯、丁炔基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、2-碘氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-（4'-吡啶基）氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-（對苯偶氮基苯基）氨基甲酸乙酯、對-（p'-甲氧基苯偶氮基）苄基氨基甲酸酯、對-（苯偶氮基）苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、異煙基氨基甲酸酯、4-（三甲銨基）苄基氨基甲酸酯、對氰基苄基氨基甲酸酯、二（2-吡啶基）氨基甲酸甲酯、2-呋喃基氨基甲酸甲酯、苯基氨基甲酸酯、2，4，6三叔丁基苯基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基氨基甲酸乙酯和S-苄基硫代氨基甲酸酯。於尿素之情況下，氨基之保護基可以選自吩噻嗪基-（10）-羰基、N'-對甲苯磺醯基氨基羰基、N'-苯基氨基硫羰基、4-羥基苯基氨基羰基、3-羥基色氨基羰基（3-hydroxytryptaminocarbonyl）和N'-苯基-氨基硫羰基。於醯胺之情況下，胺基保護基以及與之連接之胺基一起形成醯胺基，該醯胺基可以選自甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺、戊-4-烯醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶甲醯胺、N-苯甲醯基苯丙氨醯、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯乙醯胺、2，2-二甲基-2-（鄰硝基苯基）乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、3-（鄰硝基苯基）丙醯胺、2-甲基-2-（鄰硝基苯氧基）-丙醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、鄰硝基苯甲醯胺、3-（4-叔丁基-2，6-二硝基苯基））-2，2-二甲基丙醯胺、鄰苯甲醯氧基甲基）苯甲醯胺、2-（乙醯氧基甲基）苯甲醯胺、2-[（叔丁基二苯基矽氧基）甲基]苯甲醯胺、3-（3'，6'-二氧-2'，4'，5'-三甲基環己-1'，4'-二烯）-3，3-二甲基丙醯胺、鄰羥基反式肉桂醯胺、2-甲基-2-（鄰苯偶氮基苯氧基）丙醯胺、4-氯丁醯胺、乙醯乙醯胺、3-（對羥苯基）丙醯胺、（N'-二硫苄氧基羰基氨基）乙醯胺、和N-乙醯甲硫氨酸醯胺（N-acetylmethionine amide）。於雜環體系之情況下，胺基保護基以及與之連接之胺基一起形成雜環體系，雜環體系可以選自4，5-二苯基-3-惡唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二氯鄰苯二甲醯亞胺、N-四氯鄰苯二甲醯亞胺、N-4-硝基鄰苯二甲醯亞胺、N-硫代二乙醇醯（N-thiodiglycoloyl）、N-二硫代琥珀醯亞胺、N-2，3-二苯基馬來醯亞胺、N-2，3-二甲基馬來醯亞胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-2，5-二（三異丙基矽氧基）吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲矽烷基氮雜環戊烷加合物（N-1，1，4，4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct）、N-1，1，3，3-四甲基-1，3-二矽異吲哚啉、N-二苯基矽基二乙烯、N-5 -取代之-1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環己基-2-酮、N-5-取代之-1，3-苄基-1，3，5-三氮雜環己基-2-酮、1-取代之3，5-二硝基-4-吡啶酮、和1，3，5-二惡嗪。於N-烷基、N-烯基、N-炔基或N-芳基胺之情況下，胺基保護基可以選自N-甲基、N-叔丁基、N-烯丙基、N-異戊二烯基、N-肉桂基、N-苯基烯丙基、N-炔丙基、N-甲氧基甲基、N- [2-（三甲基矽基）乙氧基]甲基、N-3-乙醯氧基丙基、N-氰基甲基、N-2-氮雜降冰片烯、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-2，4-二甲氧基苄基、N-2-羥基苄基、N-二茂鐵基甲基、N-2，4-二硝基苯基、鄰甲氧基苯基、對甲氧基苯基、N-9-苯基芴基、N-芴基、N-2-吡啶甲基胺、N'-氧化物、N-7-甲氧基香豆-4-基甲基、N-二苯甲基、N-二（4-甲氧基苯基）甲基、N-5-二苯並環庚基、N-三苯甲基、N-（4-甲基苯基）二苯甲基、和N -（4-甲氧基苯基）二苯基甲基。於亞胺之情況下，胺基保護基可以選自N-1，1-二甲基硫亞甲基、N-亞苄基、N-對甲氧基亞苄基、N-二苯基亞甲基、N- [2-吡啶基）三甲苯基]亞甲基（N-[2-pyridyl)mesityl]methylene）、N-（N′，N′-二甲基氨基亞甲基）、N-（N′，N′-二苄基氨基亞甲基）、N-（N′-叔丁基氨基亞甲基）、N，N′-異亞丙基、N-對硝基亞苄基、N-亞水楊基、N-5 -氯亞水楊基、N-（5-氯-2-羥基苯基）苯基亞甲基、N亞環己基、和N-亞叔丁基。於烯胺之情況下，胺基保護基可以選自N-（5，5-二甲基-3-氧代-1-環己烯基）、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-1-（4，4-二甲基-2，6-二氧代亞環己基）乙基、N-（1，3-二甲基-2，4，6-（1H，3H，5H）-三氧嘧啶-5-亞基）甲基、N-4，4，4-三氟-3-氧代-1-丁烯基、和N-（1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基）。於使用N-金屬衍生物之情況下，胺基保護基可以選自N-硼烷、N-二苯基硼酸酯、N-二乙基硼酸酯、N-9-硼酸二環壬烷（N-9-borabicyclononane）、N-二氟硼酸酯、和3，5-二（三氟甲基）苯基硼酸；並且更包括N-苯基（五羰基鉻）卡賓基（carbenyl）、N- 苯基（五羰基鎢）卡賓基、N-甲基（五羰基鉻）卡賓基、N-甲基（五羰基鎢）卡賓基、N-銅螯合物、N-鋅螯合物和18-冠-6-衍生物。於N-N衍生物之情況下，氨基保護基以及與其連接之氨基一起形成N-N衍生物，該N-N衍生物可以選自N-硝基氨基、N-亞硝基氨基、胺-N-氧化物、疊氮衍生物、三氮烯衍生物、和N-三甲基矽基甲基-N-苄基肼。於N-P衍生物之情況下，氨基保護基以及與其連接之氨基一起形成N-P衍生物，該N-P衍生物可以選自二苯基亞膦醯胺（diphenylphosphinamide）、二甲基硫代亞膦醯胺、二苯基硫代亞膦醯胺、二烴基膦醯胺，二苄基膦醯胺、二苯基膦醯胺、和亞氨基三苯基膦烷。於N-Si衍生物之情況下，NH2 保護基可以選自叔丁基二苯基矽基和三苯基矽基。於N-S衍生物之情況下，被保護之胺基選自N-S衍生物，該N-S衍生物可以選自N-次磺醯基或N-磺醯基衍生物。N-次磺醯基（N-sulfenyl）衍生物可以選自苯次磺醯胺、2-硝基苯次磺醯胺、2，4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺、1-（2，2，2）-三氟-1，1 -二苯基）乙基次磺醯胺、和N-3-硝基-2-吡啶次磺醯胺。N-磺醯基衍生物可以選自甲磺醯胺、三氟甲磺醯胺、叔丁基磺醯胺、苄基磺醯胺、2-（三甲基矽基）乙磺醯胺、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、鄰甲氧苯基磺醯胺、2-硝基苯磺醯胺、4-硝基苯磺醯胺、2，4-二硝基苯磺醯胺、2-萘磺醯胺、4-（4'，8'-二甲氧基萘甲基）苯基磺醯胺、2-（4-甲基苯基）-6-甲氧基-4-甲基磺醯胺、9-蒽磺醯胺、吡啶-2-磺醯胺、苯並噻唑-2-磺醯胺、苯甲醯甲基磺醯胺（phenacylsulfonamide）、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、2，4，6-三甲氧基苯磺醯胺、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、五甲基苯磺醯胺、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺、4-甲氧基苯磺醯胺、2，4，6-三甲基苯磺醯胺、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺醯胺、和2，2，5，7，8-五甲基苯並二氫吡喃- 6-磺醯胺。
於本發明之範圍內，SH之保護基團被定義為藉由形成合適之被保護之SH基團來保護SH基團而產生之S-鍵合部分。這種被保護之SH基團之示例包括硫醚、二硫化物、甲矽烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯。於硫醚之情況下，SH之保護基可選自：S-烷基，S-苄基，S-對甲氧基苄基，S-鄰羥基苄基，S-對羥基苄基S，S-鄰乙醯苄基，S-對乙醯苄基，S-對硝基苄基，S-鄰硝基苄基，S-2，4，6-三甲基苄基，S-2，4，6-三甲氧基苄基，S-4-吡啶甲基，S-2-吡啶甲基-N-氧化物，S-2-喹啉基甲基，S-9-蒽甲基，S-9-芴基甲基，S-呫噸基，S-二茂鐵基甲基，S-二苯甲基，S-雙（4-甲氧基苯基）甲基，S-5-二苯並環庚基，S-三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，S -二苯基-4-吡啶基甲基，S-苯基，S-2，4-二硝基苯基，S-2-喹啉基，S-叔丁基，S-1-金剛烷基，S-甲氧基甲基，S-異丁氧基甲基，S-苄氧基甲基，S-1-乙氧基乙基，S-2-四氫吡喃基，S-苄硫基甲基，S-苯硫基甲基，S-乙醯氨基甲基（Acm），S-三甲基乙醯氨基甲基，S-苯甲醯胺基甲基，S-烯丙氧基羰基氨基甲基，S-N-[2，3，5，6-四氟-4-（N'-呱啶子基）-苯基-N-烯丙氧基羰基氨基甲基，S-鄰苯二甲醯亞胺基甲基，S-苯基乙醯氨基甲基，S-乙醯甲基，S-羧甲基，S-氰基甲基，S-（2-硝基-1-苯基）乙基，S-2-（2，4-二硝基苯基）乙基，S-2-（4'-吡啶基）乙基，S-2-氰基乙基，S-2-（三甲基甲矽烷基）乙基，S-2，2-雙（羰基乙氧基）乙基，S-（1-間硝基苯基-2-苯甲醯基）乙基，S-2-苯基磺醯基乙基，S-1-（4-甲基苯基磺醯基）-2-甲基丙-2-基和S-對羥基苯醯基。於二硫化物之情況下，被保護之SH基團可以選自：S-乙基二硫化物，S-叔丁基二硫化物，S-2-硝基苯基二硫化物，S-2，4-二硝基苯基二硫化物，S-2-苯基偶氮苯基二硫化物，S-2-羧基苯基二硫化物和S-3-硝基-2-吡啶基二硫化物。於甲矽烷基硫醚之情況下，SH之保護基團可選自上文所列之用甲矽烷基醚保護OH之基團。於硫酯之情況下，SH之保護基可選自以下組：S-乙醯基、S-苯甲醯基、S-2-甲氧基異丁醯基、S-三氟乙醯基、S-N-[[對聯苯基)-異丙基氧基]羰基]-N-甲基-γ-氨硫丁酸酯和S-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-γ-氨硫丁酸酯。於硫代碳酸酯之情況下，SH之保護基可選自：S-2，2，2-三氯乙氧基羰基、S-叔丁氧基羰基、S-苄氧基羰基、S-對甲氧基苄氧基羰基和S-芴基甲基羰基。於硫代氨基甲酸酯之情況下，受保護之SH基團可選自S-(N-乙基氨基甲酸酯)和S-(N-甲氧基甲基氨基甲酸酯)。
提及這些基團不應被解釋為對本發明範圍之限制，因為它們僅作為OH、氨基和SH基團之保護基團之示例而被提及，但本領域技術人員可能已知具有所述功能之其它基團，這些基團亦應被理解為被本發明所包括。
為了提供更簡明之描述，本文給出之一些定量運算式不用術語“約”限定。 應當理解，無論是否明確使用術語“約”，本文給出之每個量都指實際給定值，並且還指基於本領域技術人員合理推斷之對這種給定值之近似值（包括由於這種給定值之實驗和/或測量條件而導致之類似值和近似值）。
“抗體-藥物偶聯物（ADC）”代表了一種將細胞毒分子傳遞給癌細胞之靶向策略。(參見例如國際專利申請WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533和WO-A-2007/024536)。這種化合物通常被稱為藥物、毒素和放射性核素之“偶聯物”。當藥物偶聯物與腫瘤細胞結合並釋放和/或啟動藥物部分之細胞毒活性時，發生殺死腫瘤細胞。藥物偶聯物提供之選擇性使對正常細胞之毒性最小化，從而增強患者對藥物之耐受性。已獲得市場批准之這類藥物抗體偶聯物之三個示例系：用於急性髓系白血病之吉妥珠單抗（Gemtuzumab ozogamicin）、用於復發難治性霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤之本妥昔單抗（Brentuximab vedotin）、以及用於乳腺癌之曲妥珠單抗抗體-藥物偶聯物（ado-Trastuzumab emtansine），尤其系HER2+。
用於癌症化療之藥物之有效性通常依賴於癌症和正常組織之間之生長速率、生化途徑和生理特徵之差異。因此，大多數標準化療藥物系相對非特異性的，表現出劑量限制性毒性，導致次優之治療效果。選擇性靶向惡性細胞和非健康組織之一種方法系使用識別腫瘤細胞表面表達之腫瘤相關抗原之特異性單克隆抗體（mAb）[Meyer，D.L.&Senter，P.D.（2003）Recent advances in antibody drug conjugates for cancer therapy. Annu. Rep. Med. Chem.，38，229-237; Chari，R.V. (2008) Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs. Acc. Chem. Res. 41，98-107]。於過去之25年裡，已經批准了30多種主要用於癌症和炎性疾病之免疫球蛋白G (IgG)和相關試劑。
另一種策略系將小的抗腫瘤分子與用作載體（增加半衰期）和靶向劑（選擇性）之mAb化學結合。由於單克隆抗體(mAb)對腫瘤相關抗原之高選擇性、有利之藥物代謝動力學和相對低之內在毒性，已經投入了相當大之工作以將單克隆抗體(mAb)用於靶向藥物遞送。通常藉由條件穩定之連接子系統將抗癌藥物共價連接至mAb而形成mAb-藥物偶聯物(ADC)。當與細胞表面抗原結合時，用於大多數ADC之mAb被主動轉運到溶酶體或其他細胞內隔室，於溶酶體或其他細胞內隔室處，酶、低pH或還原劑促進藥物釋放。然而，目前開發之ADC有限。
抗原必須具有高腫瘤細胞選擇性以限制毒性和非靶效應。已經於臨床前模型和臨床試驗中研究了過多之腫瘤相關抗原，包括於B細胞中過度表達之抗原(例如，CD20、CD22、CD40、CD79）、T細胞（CD25、CD30）、癌細胞（HER2、EGFR、EpCAM、EphB2、PSMA）、內皮細胞（endoglin）或基質細胞（成纖維細胞活化蛋白），這裡僅舉幾個例子[Teicher B.A. (2009). Antibody-drug conjugate targets. Curr Cancer Drug Targets 9(8):982-1004]。ADC靶標之一個重要特性系它們被內化之能力；這可以系抗原本身之內在特徵，或者可以藉由抗體與其抗原之結合來誘導。事實上，ADC之內化對於減少與藥物有效載荷之細胞外傳遞相關之毒性至關重要。
關於偶聯之小分子，與廣泛認定之抗原靶標相反地，目前只有有限之用作ADC有效載荷之細胞毒性藥物家族被積極用於臨床試驗研究：刺孢黴素（Calicheamycin，Pfizer）、倍癌黴素（duocarmycins，Synthon）、吡咯並苯二氮卓類藥物（pyrrolobenzodiazepines，Spirogen）、伊立替康（irinotecan，Immunomedics）、美登素（maytansinoids，DM1和DM4；ImmunoGen+Genentech/Roche、Sanofi-Aventis、Biogen Idec、Centocor/Johnson、Millennium/Takeda）和奧裡斯他汀（Auratins，MMAE和MMAF；Seattlegenetics +genentech/Roche，MedImmune/AstraZeneca，Bayer-Schering，Celldex，Progenics，Genmab）。刺孢黴素、倍癌黴素和吡咯並苯二氮卓類藥物系DNA小溝結合劑，伊立替康系拓撲異構酶I抑制劑，而美登素和奧裡斯他汀系微管蛋白解聚劑。
有趣的是，其中三種細胞毒性來源之代表性ADC已經進入後期臨床試驗：曲妥珠單抗抗體-藥物偶聯物（T-DM1），曲妥珠單抗藉由穩定之連接子與美登素類半合成藥物連接（FDA於2013年2月22日批准用於晚期HER2陽性乳腺癌）；伊珠單抗奧佐米星(CMC-544)，一種人源化抗CD22 mAb（G5/44，IgG4），其藉由酸不穩定性連接子（乙醯苯氧基丁酸）與刺孢黴素結合（B細胞非霍奇金淋巴瘤）；本妥昔單抗（Brentuximab vedotin），一種人源抗CD30 mAb，其藉由馬來醯亞胺己基-纈氨醯基-瓜氨酸基-對氨基苄基氨基甲酸酯（maleimidecaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzylcarbamate）與甲基奧裡斯他汀E（MMAE）結合（FDA於2011年批准用於間變性大細胞淋巴瘤和霍奇金氏淋巴瘤）。
連接子代表ADC結構之關鍵組分。已經研究了幾類第二代連接子，包括酸不穩定性腙連接子（溶酶體）（例如吉妥珠單抗和伊珠單抗奧佐米星）；二硫化物基連接子（還原性細胞內環境）；不可切割之硫醚連接子（溶酶體之分解代謝降解）（例如，曲妥珠單抗抗體-藥物偶聯物）；肽連接子（例如瓜氨酸-纈氨酸）（溶酶體蛋白酶，如組織蛋白酶-B）（例如，本妥昔單抗）：參見例如WO-A-2004/010957，WO-A-2006/060533和WO-A-2007/024536。還描述了藉由尺寸排阻層析(SEC)純化抗體-藥物偶聯物[參見，例如Liu 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93: 8618-8623 (1996)，以及 Chari 等，Cancer Research，52: 127-131 (1992)]。
曲妥珠單抗(Herceptin)系干擾HER2/neu受體之單克隆抗體。它的主要用途系治療某些胃癌和乳腺癌。HER受體系嵌入細胞膜中之蛋白質，它將細胞外之分子訊號（稱為EGF之分子）傳遞到細胞內，並啟動和關閉基因。HER蛋白質刺激細胞增殖。於一些癌症中，特別系某些類型之乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、子宮癌、子宮內膜癌、唾液腺導管癌、膀胱癌、宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、胰腺癌和膽囊癌，HER2過度表達，導致癌細胞不受控制地繁殖。
HER2(人表皮生長因數受體2)基因於20-30%之早期乳腺癌中被擴增，這使得其於細胞膜中過度表達表皮生長因數(EGF)受體。於某些類型之癌症中，HER2可能於沒有生長因數到達並與受體結合之情況下發出訊號，使其於細胞構成中發揮作用；然而，於這種情況下，曲妥珠單抗無效。
HER2通路於功能正常時促進細胞生長和分裂；然而，當它過度表達時，細胞生長加速，超過其正常極限。於某些類型之癌症中，該通路被用來促進細胞之快速生長和增殖，從而促進腫瘤之形成。於癌細胞中，HER2蛋白之表達比於正常細胞中高達100倍(每20，000細胞中2百萬個)。這種過度表達導致強烈且持續之增殖訊號傳導並因此導致腫瘤形成。HER2之過度表達還導致檢查點之失活，從而允許增殖之更大程度增加。
於本發明之化合物中，Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分。於另一個實施例中，Ab可以系能夠結合靶細胞，優選動物細胞，更優選人細胞之任何合適之試劑。此類試劑之示例包括淋巴因數、激素、生長因數和營養轉運分子(例如鐵轉運蛋白)。於另一個實施例中，Ab可以系適配體，例如核酸或肽適配體、親和體或二環肽。
當Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分時，該部分優選系抗原結合肽或多肽。於優選之實施例中，所述部分系抗體或其抗原結合片段。
本發明之藥物偶聯物之術語“抗體”系指任何免疫球蛋白，優選全長免疫球蛋白。優選地，該術語涵蓋單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及其抗體片段，只要它們表現出所需之生物活性。抗體可源自任何物種，但優選齧齒動物，例如大鼠或小鼠、人或兔來源。或者，抗體，優選單克隆抗體，可以系人源化之、嵌合之或其抗體片段。術語“嵌合抗體”還可以包括包含衍生自非人靈長類動物(例如，舊大陸猴子、猿等）之可變結構域抗原結合序列之“靈長化”抗體和人類恒定區序列。免疫球蛋白亦可以系任何類型之(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、任何類別之(例如，IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，Igal和IgA2)、或任何子類別之免疫球蛋白分子。
術語“單克隆抗體”系指由單一B細胞克隆產生之基本均一之抗體分子群(即，構成該群之各個抗體系相同的，除了可能存在少量之天然發生之突變之外)，通常系雜交瘤。重要的是，每個單克隆具有相同之抗原特異性，即它針對抗原之單一決定簇。
單克隆抗體之製備可以藉由本領域已知之方法進行。然而，作為示例，單克隆抗體可藉由雜交瘤方法(Kohler等(1975)Nature 256:495)、人B細胞雜交瘤技術(Kozbor等，1983年，Immunology Today 4：72)、或EBV-雜交瘤技術(Cole等人，1985，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R. Liss，Inc.，pp. 77-96）。或者，可使用重組DNA方法(參見US 4816567)產生單克隆抗體，或使用Clackson等人(1991)Nature，352:624-628，Marks等人(1991) J. MoI. Biol.，222:581-597描述之技術從噬菌體抗體庫分離單克隆抗體。
多克隆抗體系針對不同決定簇(表位)之抗體。該非均一抗體群可以使用本領域公知之各種方法從免疫動物之血清中獲得。
術語“雙特異性抗體”系指由兩種不同之單克隆抗體組成之人工抗體。它們可以被設計成結合單一抗原上兩個相鄰表位，從而增加親和力和特異性，或者結合兩種不同之抗原用於多種應用，特別系用於招募細胞毒性T-細胞和自然殺傷（NK）細胞或重新靶向用於癌症治療之毒素、放射性核素或細胞毒性藥物（Holliger&Hudson，Nature Biotechnology，2005，9，23）。雙特異性抗體可以具有於一個臂中具有第一結合特異性之雜交免疫球蛋白重鏈、以及於另一個臂之雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)。這種不對稱結構有助於所需雙特異性化合物從不想要之免疫球蛋白鏈結合中分離，因為僅存在於一個半之雙特異性分子之免疫球蛋白輕鏈提供容易之分離方式(WO 94/04690；Suresh等，Methods in Enzymology，1986年，121:210；Rodrigues等人，1993，J. of Immunology 151:6954-6961；Carter等人，1992年，Bio/Technology 10:163-167；Carter等人，1995年，J. of Hematotherapy 4:463-470；Merchant等人，1998，Nature Biotechnology 16:677-681)。
製備雜交或雙特異性抗體之方法系本領域已知之。於一種方法中，雙特異性抗體可藉由兩個不同之Fab或scFv模組之化學交聯或基因融合將兩個雜交瘤融合成單個“四交瘤（quadroma）”而產生(Holliger&Hudson，Nature Biotechnology，2005，9，23)。
術語“嵌合”抗體系指其中不同部分衍生自不同動物物種之抗體。例如，嵌合抗體可衍生自小鼠之可變區和衍生自人之恒定區。相比之下，“人源化抗體”主要來自人，儘管它含有非人部分。特別地，人源化抗體系人免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體之高變區之殘基被來自非人物種(供體抗體)之高變區之殘基取代，所述非人物種具有所需之特異性、親和力和能力，例如小鼠、大鼠、兔或非人靈長類。於一些情況下，人免疫球蛋白之骨架區(FR)殘基被相應非人殘基取代。此外，人源化抗體可包含受體抗體或供體抗體中未發現之殘基。進行這些修飾以進一步改進抗體性能。通常，人源化抗體將基本上包含全部之至少一個（通常兩個）可變結構域，其中所有或基本上所有之高變環對應於非人免疫球蛋白的那些，並且所有或基本上所有之FR系人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗體可選地更將包含免疫球蛋白恒定區(Fc)之至少一部分，通常系人免疫球蛋白之恒定區。
重組抗體如嵌合和人源化單克隆抗體可藉由本領域已知之重組DNA技術產生。使用不能表達內源性免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因，但能表達人重鏈和輕鏈基因之轉基因小鼠可產生全人抗體。用選擇之抗原以正常方式免疫轉基因小鼠。可使用常規雜交瘤技術獲得針對抗原之單克隆抗體。轉基因小鼠攜帶之人免疫球蛋白基因於B細胞分化過程中重排，隨後發生類別轉換和體細胞突變。因此，使用這種技術，有可能產生治療上有用之IgG、IgA、IgM和IgE抗體。關於用於產生人抗體之該技術之概述，參見Lonberg和Huszar(1995，Int. Rev. Immunol. 13：65-93）。對於用於產生人抗體和人單克隆抗體之該技術以及用於產生這種抗體之方案之詳細討論，參見例如美國專利US5625126、US5633425、U5569825、US5661016、US5545806，這些美國專利中每一個均藉由引用整體併入本文。其它人抗體可從例如Abgenix公司（加利福尼亞州弗里蒙特）和Genpharm（加利福尼亞州聖約瑟）商購獲得。
本發明之藥物偶聯物之術語“抗原結合片段”系指全長抗體之一部分，其中抗體之這種抗原結合片段保留相應全長抗體之抗原結合功能。抗原結合片段可包含抗體可變區之一部分，所述部分包含至少一個、兩個、優選三個選自CDR1、CDR2和CDR3之CDR。抗原結合片段還可包含免疫球蛋白輕鏈和重鏈之一部分。抗體片段之示例包括Fab，Fab’，F(ab’)2，scFv，di-scFv，sdAb和BiTE(雙特異性T細胞銜接器)，Fv片段包括納米抗體、雙抗體（diabody）、雙抗體-Fc融合蛋白、三抗體（triabody）和四抗體（tetrabody）；微抗體；線性抗體（linear antibody）；由Fab表達文庫（Fab expression library）產生之片段，抗獨特型(抗Id)抗體，CDR(互補決定區)，以及以上任一項之表位結合片段（該表位結合片段免疫特異性結合靶抗原如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原），包括僅有重鏈之抗體之單鏈或單域抗體分子，例如駱駝VHH結構域和鯊魚V-NAR；以及由抗體片段形成之多特異性抗體。作為比較，稱為“抗體”之全長抗體系包含VL和VH結構域以及完整之輕鏈和重鏈恒定結構域之抗體。
抗體還可以具有一種或多種效應子功能，所述效應子功能系指歸因於抗體之Fc區(根據本領域中改變受體結合之方法工程化之天然序列Fc區或氨基酸序列變體Fc區)之生物活性。抗體效應子功能之示例包括CIq結合；補體依賴之細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體之下調(例如，B細胞受體；BCR) 等。
所述抗體還可以系功能性活性片段(於本文中亦稱為免疫活性部分)，免疫特異性結合靶抗原例如癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原之抗體之衍生物或類似物，或者結合至腫瘤細胞之其它抗體。於此，功能性活性系指片段、衍生物或類似物能夠引發抗獨特型抗體，該抗體識別與衍生所述片段、衍生物或類似物之抗體所識別之抗原相同之抗原。具體地，於示例性實施例中，可藉由刪除骨架和特異性識別抗原之CDR序列之C端之CDR序列來增強免疫球蛋白分子之獨特型之抗原性。為了確定哪些CDR序列結合抗原，可以藉由本領域已知之任何結合試驗(binding assay)方法(例如，BIA core assay)將含有CDR序列之合成肽用於與抗原之結合試驗，參見，例如，Kabat等，1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，National Institute of Health，Bethesda，Md; Kabat E et al.，1980，J. of Immunology 125(3):961-969)。
術語“抗體”還可以包括抗體之融合蛋白或其功能性活性片段，例如抗體藉由共價鍵(例如肽鍵)於N-端或C-端與不為抗體之另一蛋白質之氨基酸序列(或其部分，如蛋白質之至少10、20或50個氨基酸部分)融合之融合蛋白或其功能性活性片段。抗體或其片段可以於恒定結構域之N-端共價連接至其它蛋白質。
此外，本發明之抗體或抗原結合片段可以包括抗體或其抗原結合片段之類似物和衍生物，其可以被修飾，例如藉由任意類型之分子之共價連接被修飾，只要這種共價連接允許抗體保持其抗原結合免疫特異性。修飾之示例包括糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由已知之保護/阻斷基團之衍生化、蛋白水解切割、連接至細胞抗體單元或其它蛋白質等。可藉由已知技術進行許多化學修飾中之任意一種，包括但不限於特定之化學切割、乙醯化、甲醯化、於衣黴素存在情況下之代謝合成等。另外，類似物或衍生物可包含一種或多種非天然氨基酸。
本發明之抗體或抗原結合片段還可以於抗體之Fc結構域中具有修飾(例如，取代、刪除或添加)。特別地，修飾可以於Fc-鉸鏈區中並導致FcRn受體之結合增加(WO 97/34631)。
於一個實施例中，本發明之藥物偶聯物之抗體可以系任意抗體或其抗原結合片段，優選用於治療疾病之單克隆抗體，所述疾病優選癌症，更優選以下癌症：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤，其中所述癌症優選為HER2陽性癌症，其中HER2陽性癌症包括包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性食道癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌，更優選HER2陽性乳腺癌、HER2陽性卵巢癌和HER2陽性胃癌，最優選HER2陽性乳腺癌。
可用於治療癌症之抗體包括但不限於針對癌細胞抗原之抗體。如本文所用，“癌細胞抗原”可選自以下抗原之一： HER2（人表皮生長因數受體2）、CA125（卵巢癌）、CA15-3（癌（carcinomas））、CA19-9（癌）、L6（癌）、Lewis Y（癌）、Lewis X（癌）、α-胎兒蛋白（癌）、CA 242（結腸   直腸癌）、胎盤鹼性磷酸酶（癌）、前列腺特異性抗原（前列腺）、前列腺磷酸酶（前列腺）、表皮生長因數（癌）（例如EGF受體2蛋白（乳腺癌））、MAGE-1（癌）、MAGE-2（癌）、MAGE-3（癌）、MAGE-4（癌）、抗轉鐵蛋白（癌）、p97（黑色素瘤）、MUC1-KLH（乳腺癌）、CEA（結腸直腸癌）、gp100（黑色素瘤）、MART1(黑色素瘤)、PSA(前列腺)、IL-2受體(T細胞白血病和淋巴瘤)、CD20(非霍奇金淋巴瘤)、CD52(白血病)、CD33(白血病)、CD22(淋巴瘤)、人絨毛膜促性腺激素(癌)、CD38(多發性骨髓瘤)、CD40(淋巴瘤)、粘蛋白(癌)、P21(癌)、MPG(黑色素瘤)和Neu癌基因產物(癌)。於一個實施例中，癌細胞抗原系HER2。一些特定之、有用之抗體包括但不限於BR96 mAb(Trail，P.A.等 Science(1993)261，212-215)、BR64(Trail，PA等 Cancer Research(1997)57，100-105)、抗CD40抗原之mAb（例如S2C6 mAb(Francisco，J.A.等Cancer Res.（2000）60:3225-3231））、抗CD70抗原之mAb（例如1F6 mAb）、抗CD30抗原之mAb（例如AC10（Bowen，M.A.等(1993) J. Immunol.，151:5896-5906；Wahl等人，2002，Cancer Res.，62（13）：3736-42））。許多其它結合腫瘤相關抗原之內在化抗體亦可以使用並已被報導(Franke，A. E.等 Cancer Biother Radiopharm. (2000) 15:459-76；Murray，J. L.，(2000) Semin Oncol，27:64-70；Breitling，F.，and Dubel，S.，Recombinant Antibodies，John Wiley，and Sons，New York，1998）。
其他腫瘤相關抗原包括但不限於BMPR1B、E16、STEAP1、STEAP2、0772P. MPF、Napi3b、Sema5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、HER2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79A、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FCRH、 IRTA2 以及 TENB2。
於另一個實施例中，本發明藥物偶聯物之抗體可以系抗體或其抗原結合片段，優選免疫特異性結合病毒抗原、微生物抗原、或產生與自身免疫病相關之自身免疫抗體之細胞之抗原之單克隆抗體。
病毒抗原可以包括但不限於任何能夠引發免疫應答之病毒肽、多肽或蛋白質，例如HIV gpl20、HIV nef、RSV F糖蛋白、流感病毒神經氨酸酶、流感病毒血凝素、HTLV tax、單純皰疹病毒糖蛋白(例如，Gb、Gc、Gd和Ge)和乙肝表面抗原)。
微生物抗原可以包括但不限於任何能夠引發免疫應答之微生物肽、多肽、蛋白質、糖、多糖或脂質分子(例如，細菌、真菌、致病原生生物或酵母多肽包括例如LPS和莢膜多糖）。
於另一個實施例中，抗體或抗原結合片段結合存在於細胞如腫瘤細胞之表位。優選地，當細胞系腫瘤細胞時，腫瘤細胞表位不存在於非腫瘤細胞上，或者以比腫瘤細胞中更低之濃度或以與腫瘤細胞不同之立體構型存在。
於一個實施例中，抗體或抗原結合片段結合存在於以下抗原之一之環境中之表位：CA125，CA15-3，CA19-9 L6，Lewis Y，Lewis X，甲胎蛋白，CA 242，胎盤鹼性磷酸酶，前列腺特異性抗原，前列腺酸性磷酸酶，表皮生長因數（例如EGF受體2蛋白），MAGE-I，MAGE-2，MAGE-3，MAGE-4，抗轉鐵蛋白受體，p97，MUCl-KLH，CEA，gplOO，MARTl，PSA，IL-2受體，CD20，CD52，CD33，CD22，人絨毛膜促性腺激素，CD38，CD40，粘蛋白，P21，MPG，Neu癌基因產物，BMPR1B，E16，STEAP1，STEAP2，0772P. MPF，Napi3b，Sema5b，PSCA hlg，ETBR，MSG783，TrpM4，CRIPTO，CD21，CD79b，FcRH2，HER2，NCA，MDP，IL20Rα，Brevican，EphB2R，ASLG659，PSCA，GEDA，BAFF-R，CD79A，CXCR5，HLA-DOB，P2X5，CD72，LY64，FCRH1，IRTA2，TENB2，病毒抗原（例如任何能夠引發免疫應答之病毒肽、多肽或蛋白質，例如HIV gpl20、HIV nef、RSV F糖蛋白、流感病毒神經氨酸酶、流感病毒血凝素、HTLV tax、單純皰疹病毒糖蛋白(例如，Gb、Gc、Gd和Ge)和乙肝表面抗原)、微生物抗原(例如任何能夠引發免疫應答之微生物肽、多肽、蛋白質、糖、多糖或脂質分子(例如，細菌、真菌、致病原生生物或酵母多肽包括例如LPS和莢膜多糖）、或產生與自身免疫病相關之自身免疫抗體之細胞之抗原。
於一個實施例中，當抗原系ErBB2 (亦稱為ERBB2、CD340或HER2；這些術語可以互換使用)時，抗體或抗原結合片段可以結合一個或複數個以下表位：ARHC l（序號：1），QNGS（序號：2）和PPFCVARC PSG（序號：3）。這些表位分別對應於人HER2多肽序列之位置557-561、570-573和593-603（檢索號：NM_004448，版本號：NM_004448.3)。
於另一個實施例中，抗體可以系已知用於治療或預防病毒或微生物感染(即傳染病)之任何抗體。這種抗體之示例包括但不限於：PRO542(Progenies)，其系一種用於治療HIV感染之CD4融合抗體；OsTAVIR(Protein Design Labs，Inc.，CA)，其系一種用於治療乙型肝炎病毒之人抗體；PROTOVIR（Protein Design Labs，Inc.，CA)，其系一種用於治療巨細胞病毒(CMV)之人源化IgG1抗體；以及抗LPS抗體。
可用於治療傳染病之其他抗體包括但不限於：對抗來自致病菌株抗原之抗體（化膿性鏈球桿菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrheae)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheria)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、破傷風芽孢梭菌(Clostridium tetani)、流行性感冒嗜血桿菌(Hemophilus influenza)、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、克雷伯氏臭鼻桿菌(Klebsiella ozaenas)、克雷伯氏鼻硬結桿菌(Klebsiella rhinoscleromotis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococc aureus)、霍亂弧菌(Vibrio colerae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、胎兒彎曲桿菌(弧菌)(Campylobacter(Vibrio)fetus)、親水性產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、愛德華氏菌(Edwardsiella tarda)、小腸大腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏桿菌(Yersinia pestis)、假性結核病耶氏桿菌(Yersinia pseudotuberculosis)、痢疾桿菌(Shigella dysenteriae)、副痢疾桿菌(Shigella flexneri)、宋內氏桿菌(Shigella sonnei)、沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、細弱螺旋體(Treponema pertenue)、斑點病密螺旋體(Treponema carateum)、(Borrelia vincentii)、包柔疏螺旋體(Borrelia  burgdorferi)、出血黃疸鉤端螺旋體(Leptospira icterohaemorrhagiae)、肺結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、牛布氏桿菌(Brucella abortus)、豬布氏桿菌(Brucella suis)、地中海熱布氏桿菌(Brucella melitensis)、黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)、斑疹傷寒立克次體(Rickettsia prowazeki)、恙蟲病立克次體(Rickettsia tsutsugumushi)、披衣菌屬(Chlamydia spp.))；致病真菌(粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、煙麯黴(Aspergillus fumigatus)、白色念珠球菌(Candida albicans)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum))；原生生物(赤痢變形蟲(Entomoeba histolytica)、弓形蟲(Toxoplasmagondii)、腸道鞭毛滴蟲(Trichomonas tenax)、人毛滴蟲(Trichomonas hominis)、陰道滴蟲(Trichomonas vaginalis)、剛比亞錐蟲(Tryanosomagambiense)、德西亞錐蟲(Trypanosoma rhodesiense)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼原蟲(Leishmania donovani)、熱帶利什曼原蟲(Leishmania tropica)、巴西利什曼原蟲(Leishmania braziliensis)、肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、瘧原蟲(Plasmodium malaria))；或蠕蟲(蟯蟲(Enterobius vermicularis)、鞭蟲(Trichuris trichiura)、蛔蟲(Ascaris lumbricoides)、旋毛蟲(Trichinella spiralis)、糞擬圓蟲(Strongyloides stercoralis)、住血吸蟲(Schistosoma japonicum)、曼森氏住血吸蟲(Schistosoma  mansoni)、埃及住血吸蟲(Schistosoma haematobium)、及鉤蟲(hookworms))。
可用於治療病毒性疾病之其它抗體包括但不限於：對抗致病病毒抗原之抗體，對抗致病病毒抗原之抗體包括作為示例且不限於：痘病毒科(Poxviridae)、皰疹病毒科(Herpesviridae)、單純皰疹病毒第一型(Herpes Simplex virus 1)、單純皰疹病毒第二型(Herpes Simplex virus 2)、腺病毒科(Adenoviridae)、乳多瘤病毒科(Papovaviridae)、腸道病毒科(Enteroviridae)、小核醣核酸病毒科(Picornaviridae)、小DNA病毒科(Parvoviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、反轉錄病毒科(Retroviridae)、流感病毒(influenza  viruses)、副流感病毒(parainfluenza viruses)、流行性腮腺炎(mumps)、麻疹(measles)、呼吸道細胞融合病毒(respiratory syncytial virus)、德國麻疹(rubella)、蟲媒病毒科(Arboviridae)、桿狀病毒科(Rhabdoviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、A型肝炎病毒(Hepatitis A virus)、B型肝炎病毒(Hepatitis B virus)、C型肝炎病毒(Hepatitis C virus)、E型肝炎病毒(Hepatitis E virus)、非A型/非B型肝炎病毒(Non A/Non B Hepatitis virus)、鼻病毒(Rhinoviridae)、冠狀病毒(Coronaviridae)、輪狀病毒(Rotoviridae)、及人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus)。
於替代實施例中，本發明之藥物偶聯物之抗體還可以系任意已知之用於治療預防自身免疫性疾病之抗體，所述自身免疫性疾病例如但不限於：Th2-淋巴細胞相關疾病(例如特應性皮炎（atopic dermatitis）、特應性哮喘（atopic asthma）、鼻結膜炎（rhinoconjunctivitis）、過敏性鼻炎（allergic rhinitis）、Omenn's綜合征（Omenn'syndrome）、系統性硬化症（systemic sclerosis）、和移植物抗宿主病（graft versus host disease）)；Th1淋巴細胞相關疾病(例如類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）、多發性硬化（multiple sclerosis）、銀屑病（psoriasis）、Sjorgren's綜合征（Sjorgren's syndrome）、橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、突眼性甲狀腺腫（Grave's disease）、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis）、韋格納肉芽腫病（Wegener'sgranulomatosis）和肺結核（tuberculosis））；啟動之B淋巴細胞相關疾病（例如系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）、古德帕斯徹氏綜合征（Goodpasture's syndrome）、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）和I型糖尿病（type I diabetes））；慢性活動性肝炎（Active Chronic Hepatitis）、愛迪生氏病（Addison's Disease）、過敏性肺泡炎（Allergic Alveolitis）、過敏反應（Allergic Reaction）、過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis）、阿爾波特氏綜合征（Alport's Syndrome）、過敏（Anaphlaxis）、強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis）、抗磷脂綜合征（Anti-phosholipid Syndrome）、關節炎（Arthritis）、蛔蟲（Ascariasis）、麴菌病（Aspergillosis）、特應性過敏（Atopic Allergy）、過敏性鼻炎（Atropic Dermatitis）、萎縮性鼻炎（Atropic Rhinitis）、白塞病（Behcet's Disease）、飼者肺病（Bird-Fancier's Lung）、支氣管哮喘（Bronchial Asthma）、卡普蘭綜合征（Caplan's Syndrome）、心肌病（Cardiomyopathy）、腹腔疾病（Celiac Disease）、恰加斯病（Chagas' Disease）、慢性腎小球腎炎（Chronicglomerulonephritis）、柯根氏綜合征（Cogan's Syndrome）、 冷凝集素病（Cold Agglutinin Disease）、先天性風疹感染（Congenital Rubella Infection）、CREST綜合征（CREST Syndrome）、克羅恩病（Crohn's Disease）、冷球蛋白血症（Cryoglobulinemia）、庫欣綜合征（Cushing's Syndrome）、皮肌炎（Dermatomyositis）、盤狀狼瘡（Discoid Lupus）、Dresser's綜合征（Dresser's Syndrome）、伊頓-蘭伯特綜合征（Eaton-Lambert Syndrome）、埃可病毒感染（Echovirus Infection）、腦脊髓炎（Encephalomyelitis）、內分泌眼病（Endocrine opthalmopathy）、EB病毒感染（Epstein-Barr Virus Infection）、馬類動物氣喘病（Equine Heaves）、紅斑病（Erythematosis）、埃文斯綜合征（Evan's Syndrome）、費爾蒂綜合征（Felty's Syndrome）、纖維肌痛（Fibromyalgia）、Fuch睫狀體炎（Fuch's Cyclitis）、胃萎縮（Gastric Atrophy）、胃腸道過敏（Gastrointestinal Allergy）、巨細胞性動脈炎（Giant Cell Arteritis）、腎小球腎炎（Glomerulonephritis）、腎炎綜合征（Goodpasture's Syndrome）、移植物抗宿主病（Graft v. Host Disease）、格雷夫斯病（Graves' Disease）、格林-巴厘病（Guillain-Barre Disease）、橋本甲狀腺炎（Hashimoto's Thyroiditis）、溶血性貧血（Hemolytic Anemia）、過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein Purpura）、特發性腎上腺萎縮（Idiopathic Adrenal Atrophy）、特發性肺纖維炎（Idiopathic Pulmonary Fibritis）、IgA腎病（IgA Nephropathy）、炎症性腸病（Inflammatory Bowel Diseases）、胰島素依賴型糖尿病（Insulin-dependent Diabetes Mellitus）、青少年關節炎（Juvenile Arthritis）、青少年糖尿病（I型）（Juvenile Diabetes Mellitus (Type I)）、Lambert-Eaton綜合征（Lambert-Eaton Syndrome）、椎板炎（Laminitis）、扁平苔蘚病（Lichen Planus）、狼瘡狀肝炎（Lupoid Hepatitis）、狼瘡性淋巴細胞減少症（Lupus Lymphopenia）、梅尼埃病（Meniere's Disease）、混合結締組織病（Mixed Connective Tissue Disease）、多發性硬化症（Multiple Sclerosis）、重症肌無力（Myastheniagravis）、惡性貧血（Pernicious Anemia）、多內分泌腺綜合症（Polyglandular Syndromes）、早老性癡呆症（Presenile Dementia）、原發性無丙種球蛋白血症（Primary Agammaglobulinemia）、原發性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis）、銀屑病（Psoriasis）、關節性銀屑病（Psoriatic Arthritis）、雷諾氏現象（Raynauds Phenomenon）、復發性流產（Recurrent Abortion）、賴特綜合症（Reiter's Syndrome）、風濕熱（Rheumatic Fever）、類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis）、Sampter氏綜合征（Sampter's Syndrome）、血吸蟲病（Schistosomiasis）、施密特氏綜合征（Schmidt's Syndrome）、硬皮病（Scleroderma）、舒爾曼綜合征（Shulman's Syndrome）、Sjorgen氏綜合征（Sjorgen's Syndrome）、僵人綜合征（Stiff-Man Syndrome）、交感性眼炎（Sympathetic Ophthahnia）、系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosis）、多發性大動脈炎（Takayasu's Arteritis）、顳動脈炎（Temporal Arteritis）、甲狀腺炎（Thyroiditis）、血小板減少症（Thrombocytopenia）、甲狀腺毒症（Thyrotoxicosis）、中毒性表皮壞死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis）、B型胰島素抵抗（Type B Insulin Resistance）、I型糖尿病（Type I Diabetes Mellitus）、潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis）、葡萄膜炎（Uveitis）、白癜風（Vitiligo）、Waldenstrom's巨球蛋白血症（Waldenstrom's Macroglobulemia）和肉芽腫病（Wegener'sgranulomatosis）。
對負責產生自身免疫抗體之細胞抗原具有免疫特異性之抗體可藉由本領域技術人員已知之任何方法（例如化學合成或重組表達技術）獲得。自身免疫抗體之示例包括但不限於：抗核抗體；抗雙鏈DNA（抗ds DNA）；抗單鏈DNA（抗ss DNA），抗心磷脂抗體IgM，IgG；抗磷脂抗體IgM，IgG；抗SM抗體；抗線粒體抗體；甲狀腺抗體；微粒體抗體；甲狀腺球蛋白抗體；抗SCL-70；抗Jo；抗U1RNP；抗La/SSB；抗SSA；抗SSB；抗perital細胞抗體；抗組蛋白；抗-RNP； C-ANCA；P-ANCA；抗著絲點；抗纖維蛋白和抗GBM抗體。
於另一個實施例中，本發明之藥物偶聯物之抗體可以系與於活化之淋巴細胞上表達之受體或受體複合物結合之抗體，例如與自身免疫性疾病相關之抗體。受體或受體複合物可包含免疫球蛋白基因超家族成員、TNF受體超家族成員、整聯蛋白、白介素、細胞因數受體、趨化因數受體、主要組織相容性蛋白、凝集素或補體控制蛋白。合適之免疫球蛋白超家族成員之非限制性示例系CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD19、CD22、CD28、CD79、CD90、CD152/CTLA-4、PD-I和ICOS。合適之TNF受體超家族成員之非限制性示例系CD27、CD40、CD95/Fas、CD134/OX40、CD137/4-1BB、TNF-R1、TNFR-2、RANK、TACI、BCMA、護骨素、APO2/TRAEL-R1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRABL-R4和APO-3。合適之整聯蛋白之非限制性示例系為CD11a、CD11b、CD11c、CD18、CD29、CD41、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD103和CD104。合適之凝集素之非限制性示例系C-型、S-型和I-型凝集素。
結合分子靶標或目的抗原（例如ErbB2抗原）之抗體系能夠以足夠親和力結合該抗原之抗體，使得該抗體可用於靶向表達該抗原之細胞。當抗體系結合ErbB2之抗體時，其通常將優先結合ErbB2而非其他ErbB受體，並且可以系不與其他蛋白如EGFR、ErbB3或ErbB4顯著交叉反應之抗體。於這種實施例中，藉由螢光啟動細胞分選(FACS)分析或放射免疫沉澱(RIA)測定，抗體與這些非ErbB2蛋白(例如與內源受體結合之細胞表面)之結合程度將小於10%。有時，抗ErbB2抗體將不會與大鼠neu蛋白顯著交叉反應，例如，如Schecter等人，Nature 312:513 (1984)和 Drebin等人，Nature 312:545-548 (1984)描述的那樣。
於另一個實施例中，本發明之藥物偶聯物之抗體或靶標可選自下表之抗體或靶標。這種抗體對靶抗原系免疫特異性的，並且可以商業獲得或藉由本領域已知之任何方法例如重組表達技術生產。表 1 ：治療性單克隆抗體
名稱 商品名稱 靶標
3F8    GD2神經節苷脂（GD2 ganglioside）
8H9    B7-H3
Abagovomab    CA-125（仿製）
Abciximab ReoPro CD41 7E3
Abituzumab    CD51
Abrezekimab    白細胞介素13
Abrilumab    整合素α4 β7
Actoxumab    難辨梭狀芽孢桿菌
Adalimumab Humira TNF-α
Adecatumumab    EpCAM
Atidortoxumab    金黃色葡萄球菌 α 毒素
Aducanumab    β-澱粉樣蛋白
Afasevikumab    IL17A和IL17F
Afutuzumab    CD20
Alemtuzumab Campath，Lemtrada CD52
Alirocumab Praluent PCSK9
Altumomab Hybri-ceaker CEA
Amatuximab    Mesothelin
Andecaliximab    gelatinase B
Anetumab    MSLN
Anifrolumab    干擾素 α/β 受體
Anrukinzumab    IL-13
Apolizumab    HLA-DR β 鏈
Aprutumab    FGFR2
Ascrinvacumab    啟動素受體樣激酶1
Aselizumab    L-選擇素（CD62L）
Atezolizumab Tecentriq PD-L1
Atidortoxumab    金黃色葡萄球菌α毒素
Atinumab    RTN4
Atorolimumab    恒河因數
Avelumab Bavencio PD-L1
Azintuxizumab    CD319
Bapineuzumab    β 澱粉樣蛋白
Basiliximab Simulect CD25（IL-2受體之α鏈）
Bavituximab    磷脂醯絲氨酸（phosphatidylserine）
BCD-100    PD-1
Bectumomab LymphoScan CD22
Begelomab    DPP4
Belantamab    BCMA
Belimumab Benlysta BAFF
Bemarituzumab    FGFR2
Benralizumab Fasenra CD125
Berlimatoxumab    金黃色葡萄球菌雙組份殺白細胞素
Bermekimab Xilonix IL1A
Bersanlimab    ICAM-1
Bertilimumab    CCL11（嗜酸粒細胞活化趨化因數，eotaxin-1）
Besilesomab Scintimun CEA相關抗原
Bevacizumab Avastin VEGF-A
Bezlotoxumab Zinplava 難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）
Blinatomumab Blincyto CD19、CD3
Bimagrumab    ACVR2B
Bimekizumab    IL17A和IL17F
Birtamimab    血清澱粉樣蛋白A
Bivatuzumab    CD44 v6
BIVV009    C1s
Bleselumab    CD40
Blontuvetmab Blontress CD20
Blosozumab    SOST
Bococizumab    神經細胞凋亡調節蛋白酶1（Neural apoptosis-regulated proteinase 1）
Brazikumab    IL23
Brentuximab Adcetris CD30 (TNFRSF8)
Briakinumab    IL-12，IL-23
Brodalumab Siliz IL-17
Brontictuzumab    Notch 1
Burosumab Crysvita FGF 23
Cabiralizumab    CSF1R
Camidanlumab    CD25
Camrelizumab    程式性細胞死亡1
Canakinumab Ilaris IL-1
Cantuzumab    MUC-1
Capromab Prostascint 前列腺癌細胞
Carlumab    MCP-1
Carotuximab    內皮糖蛋白（endoglin）
Catumaxomab Removab EpCAM，CD3
CC49    TAG-72
cBR96    Lewis-Y抗原
Cedelizumab    CD4
Cemiplimab    PCDC1
Cergutuzumab    IL2
Cetrelimab    程式性細胞死亡1
Cetuximab Erbitux EGFR
Cibisatamab    CEACAM5
Cixutumumab    IGF-1受體（CD221）
Clazakizumab    IL6
Clenoliximab    CD4
Clivatuzumab hPAM4-cide MUC1
Codrituzumab    磷脂醯肌醇蛋白聚糖3（glypican 3）
Cofetuzumab    PTK7
Coltuximab    CD19
Conatumumab    TRAIL-R2
Concizumab    TFPI
Cosfroviximab ZMapp 埃博拉病毒糖蛋白（Ebolavirus glycoprotein）
CR6261    甲型流感血凝素（Influenza A hemagglutinin）
Crenezumab    1-40-β-澱粉樣蛋白
Crizanlizumab    選擇素P（Selectin P）
Crotedumab    GCGR
Cusatuzumab    CD70
Dacetuzumab    CD40
Daclizumab Zenapax CD25（IL-2受體 之α 鏈）
Dalotuzumab    IGF-1受體（CD221）
Dapirolizumab pegol    CD154(CD40L)
Daratumumab Darzalex CD38
Dectrekumab    IL-13
Demcizumab    DLL4
Denintuzumab    CD19
Denosumab Prolia RANKL
Depatuxizumab    EGFR
Derlotuximab    組蛋白複合體（Histone complex）
Detumomab    B淋巴瘤細胞
Dezamizumab    血清澱粉樣蛋白P組分
Dinutuximab Unituxin GD2神經節苷脂（GD2 ganglioside）
Diridavumab    血凝素（hemagglutinin）
Domagrozumab    GDF-8
Dostarlimab    PCDP1
Drozitumab    DR5
Duligotuzumab    ErbB3(HER3)
Dupilumab Dupixent IL4
Durvalumab Imfinzi PD-L1
Dusigitumab    ILGF2
Ecromeximab    GD3神經節苷脂（GD3 ganglioside）
Eculizumab Soliris C5
Edobacomab    內毒素（endotoxin）
Edrecolomab Panorex EpCAM
Efalizumab Raptiva LFA-1（CD11a）
Eldelumab    干擾素 γ 誘導蛋白
Elezanumab    RGMA
Elgemtumab    ErbB3(HER3)
Elotuzumab Empliciti SLAMF7
Elsilimomab    IL-6
Emactuzumab    CSF1R
Emapalumab Gamifant 干擾素γ
Emibetuzumab    HHGFR
Emicizumab Hemlibra 活化F9、F10
Enapotamab    AXL
Enavatuzumab    Tweak受體
Enfortumab    Nectin-4
Enlimomab pegol    ICAM-1（CD54）
Enoblituzumab    CD276
Enokizumab    IL9
Enoticumab    DLL4
Ensituximab    5AC
Epitumomab    episialin
Epratuzumab    CD22
Eptinezumab    降鈣素基因相關肽
Erenumab Aimovig CGRP
Ertumaxomab Rexomun HER2/neu，CD3
Etaracizumab Abegrin 整合素αv β3
Etigilimab    TIGIT
Etrolizumab    整合素β7
Evinacumab    血管生成素3
Evolocumab Repatha PCSK9
Exbivirumab    乙型肝炎表面抗原
Fanolesomab NeutroSpec CD15
Faralimomab    干擾素受體
Faricimab    VEGF-A和Ang-2
Farletuzumab    葉酸受體1
Fasinumab    HNGF
FBTA05 Lymphomun CD20
Felvizumab    呼吸道合胞病毒
Fezakinumab    IL-22
Fibatuzumab    EPH受體A3（Ephrin receptor A3）
Ficlatuzumab    HGF
Figitumumab    IGF-1受體（CD221）
Firivumab    甲型流感病毒血凝素
Flanvotumab    TYRP1(糖蛋白75) (glycoprotein 75)
Fletikumab    IL-20
Fontolizumab HuZAF IFN-γ
Foralumab    CD3 epsilon
Foravirumab    狂犬病毒糖蛋白
Fremanezumab    降鈣素基因相關肽 α（Calcitoningene-related peptide alpha）
Fresolimumab    TGF-β
Frovocimab    PCSK9
Frunevetmab    NGF
Fulranumab    NGF
Futuximab    EGFR
Galcanezumab    降鈣素（calcitonin）
Galiximab    CD80
Ganitumab    1受體（CD221）
Gantenerumab    β 澱粉樣蛋白
Gatipotuzumab    MUC1
Gavilimomab    CD147（basigin）
Gedivumab    血凝素HA（Hemagglutinin HA）
Gemtuzumab Mylotarg CD33
Gevokizumab    IL-1β
Gilvetmab    PCDC1
Gimsilumab    CSF2
Girentuximab Rencarex 碳酸酐酶9（carbonic anhydrase 9）（CA-IX）
Glembatumumab    GPNMB
Golimumab Simponi TNF-α
Gomiliximab    CD23（IgE受體）
Gosuranemab    tau蛋白
Guselkumab Tremfya IL23
Ianalumab    BAFF-R
Ibalizumab Trogarzo CD4
Ibritumomab Zevalin CD20
Icrucumab    VEGFR-1
Idarucizumab Praxbind dabigatran
Ifabotuzumab    EPHA3
Iladatuzumab    CD97B
IMAB362    CLDN18.2
Imalumab    MIF
Imaprelimab    MCAM
Imciromab Myoscint 心肌肌球蛋白（cardiac myosin）
Imgatuzumab    EGFR
Inclacumab    選擇素P（Selectin P）
Indatuximab    SDC1
indusatumab    GUCY2C
inebilizumab    CD19
Infliximab Remicade TNF-α
Inolimomab    CD25（IL-2受體之 α 鏈）
Inotuzumab Besponsa CD22
Intetumumab    CD51
Ipilimumab Yervoy CD152
Iomab-B    CD45
Iratumumab    CD30 (TNFRSF8)
Isatuximab    CD38
Iscalimab    CD40
Istiratumab    IGF1R，CD221
Itolizumab Alzumab CD6
Ixekizumab Taltz IL-17A
Keliximab    CD4
Labetuzumab CEA-cide CEA
Lacnotuzumab    CSF1、MCSF
Ladiratuzumab    LIV-1
Lanadelumab    激肽釋放酶（kallikrein）
Landogrozumab    GDF-8
Laprituximab    EGFR
Larcaviximab    埃博拉病毒糖蛋白
Lebrikizumab    IL-13
Lemalesomab    NCA-90粒細胞抗原(granulocyte antigen)
Lendalizumab    C5
Lenvervimab    乙型肝炎表面抗原
Lenzilumab    CSF2
Lerdelimumab    TGF β 2
Leronlimab    CCR5
Lesofavumab    血凝素HA（Hemagglutinin HA）
Lexatumumab    TRAIL-R2
Libivirumab    乙型肝炎表面抗原
Lifastuzumab    磷酸-鈉共轉運體（Phosphate-sodium co-transporter）
Ligelizumab    IGHE
Lilotomab    CD37
Lintuzumab    CD33
Lirilumab    KIR2D
Lodelcizumab    PCSK9
Lokivetmab Cytopoint Canis lupus familiaris IL31
Loncastuximab    CD19
Losatuxizumab    EGFR，ERBB1 HER1
Lorvotuzumab    CD56
Lucatumumab    CD40
Lulizumab pegol    CD28
Lumiliximab    CD23（IgE受體）
Lumretuzumab    ERBB3 (HER3)
Lupartumab    LYPD3
Lutikizumab    白細胞介素1 α（Interleukin 1 alpha）
MABp1 Xilonix IL1A
Mapatumumab    TRAIL-R1
Margetuximab    HER2
Marstacimab    TFPI
Maslimomab    T細胞受體
Mavrilimumab    GMCSF受體 α 鏈
Matuzumab    EGFR
Mepolizumab Bosatria IL-5
Metelimumab    TGF β 1
Milatuzumab    CD74
Minretumomab    TAG-72
Mirikizumab    IL23A
Mirvetuximab    葉酸受體 α
Mitumomab    GD3神經節苷脂（GD3 ganglioside）
Modotuximab    EGFR胞外域III（EGFR extracellular domain III）
Mogamulizumab Poteligeo CCR4
Monalizumab    NKG2A
Morolimumab    恒河因數
Mosunetuzumab    CD3E，MS4A1，CD20
Motavizumab Numax 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）
Moxetumomab    CD22
Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 CD3
Namilumab    CSF2
Naratuximab    CD37
Narnatumab    RON
Natalizumab Tysabri 整合素 α 4
Navicixizumab    DLL4
Navivumab    甲型流感病毒血凝素HA
Naxitamab    C-Met
Nebacumab    內毒素（endotoxin）
Necitumumab Portrazza EGFR
Nemolizumab    IL31RA
Nerelimomab    TNF-α
Nesvacumab    血管生成素2（angiopoietin 2）
Netakimab    白細胞介素17A（Interleukin 17A）
Nimotuzumab Theracim，Theraloc EGFR
Nirsevimab    RSVFR
Nivolumab Opdivo PD-1
Obiltoxaximab Anthim 炭疽芽孢桿菌（Bacillus anthracis anthrax）
Obinutuzumab Gazyva CD20
Ocaratuzumab    CD20
Ocrelizumab Ocrevus CD20
Odulimomab    LFA-1（CD11a）
Ofatumumab Arzerra CD20
Olaratumab Lartruvo PDGF-R α
Oleclumab    5'-核苷酸酶（5’-nucleotidase）
Olendalizumab    補體C5a（Complement C5a）
Olokizumab    IL6
Omalizumab Xolair IgE Fc區
Omburtamab    CD276
OMS721    MASP-2
Onartuzumab    人散射因數受體激酶（human scatter factor receptor kinase）
Ontuxizumab    TEM1
Onvatilimab    VSIR
Opicinumab    LINGO-1
Oregovomab OvaRex CA-125
Orticumab    oxLDL
Otelixizumab    CD3
Otilimab    GMCSF
Otlertuzumab    CD37
Oxelumab    OX-40
Ozanezumab    NOGO-A
Ozoralizumab    TNF-α
Pagibaximab    脂磷壁酸（lipoteichoic acid）
Palivizumab Synagis，Abbosynagis 呼吸道合胞病毒F蛋白
Pamrevlumab    CTGF
Panitumumab Vectibix EGFR
Pankomab    MUC1之腫瘤特異性糖基化
Panobacumab    銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa ）
Parsatuzumab    EGFL7
Pascolizumab    IL-4
Pasotuxizumab    葉酸水解酶（Folate hydrolase）
Pateclizumab    LTA
Patritumab    ERBB3 (HER3)
Pembrolizumab Keytruda PD1
Pemtumomab Theragyn MUC1
Perakizumab    IL17A
Pertuzumab Omnitarg HER2/neu
Pidilizumab    PD-1
Pinatuzumab    CD22
Pintumomab    腺癌抗原（adenocarcinoma antigen）
Placulumab    人TNF
Plozalizumab    CCR2
Pogalizumab    TNFR超家族成員4
Polatuzumab    CD79B
Ponezumab    人β-澱粉樣蛋白
Porgaviximab    薩伊進化病毒糖蛋白（Zaire evolavirus glycoprotein）
Prasinezumab    NACP
Prezalizumab    ICOSL
Priliximab    CD4
Pritoxaximab    E. coli shiga toxin type-1
Pritumumab    vimentin
PRO 140    CCR5
Quilizumab    IGHE
Racotumomab Vaxira NGNA 神經節苷脂（ganglioside）
Radretumab    纖維連接蛋白額外結構域-B（fibronectin extra domain-B）
Rafivirumab    狂犬病毒糖蛋白（rabies virus glycoprotein）
Ralpancizumab    神經細胞凋亡調節蛋白酶1（Neural apoptosis-regulated proteinase 1）
Ramucirumab Cyramza VEGFR2
Ranevetmab    NGF
Ravagalimab    CD40
Ravulizumab    C5
Raxibacumab    炭疽毒素，保護性抗原
Refanezumab    髓鞘相關糖蛋白（Myelin-associated glycoprotein）
Regavirumab    巨細胞病毒糖蛋白B（cytomegalovirus glycoprotein B）
Relatlimab    LAG3
Remtolumab    白細胞介素17 α、TNF
Reslizumab Cinqair IL-5
Rilotumumab    HGF
Rinucumab    血小板衍生生長因數受體（Platelet-derived growth factor receptor beta）
Risankizumab    IL23A
Rituximab MabThera，Rituxan CD20
Rivabazumab pegol    銅綠假單胞菌 Ⅲ 型分泌系統
Robatumumab    IGF-1受體（CD221）
Rmab RabiShield 狂犬病毒G糖蛋白（Rabies virusg glycoprotein）
Roledumab    RHD
Romilkimab    白細胞介素13
Romosozumab Evenity 硬骨素（sclerostin）
Rontalizumab    IFN-α
Rosmantuzumab    Root plate-specific spondin 3
Rovalpituzumab    DLL3
Rovelizumab LeukArrest CD11、CD18
Rozanolixizumab    FCGRT
Ruplizumab Antova CD154(CD40L)
SA237    IL-6R
Sacituzumab    TROP-2
Samalizumab    CD200
Samrotamab    LRRC15
Sapelizumab    IL6R
Sarilumab Kevzara IL6
Satralizumab    IL6受體
Satumomab    TAG-72
Secukinumab Cosentyx IL-17A
Selicrelumab    CD40
Seribantumab    ERBB3 (HER3)
Setoxaximab    E. coli shiga toxin type-2
Setrusumab    SOST
Sevirumab    巨細胞病毒（cytomegalovirus）
Sibrotuzumab    FAP
SGN-CD19A    CD19
SHP647    黏膜地址素細胞黏附分子（Mucosal addressin cell adhesion molecule）
Sifalimumab    IFN-α
Siltuximab Sylvant IL-6
Simtuzumab    LOXL2
Sintilimab    PD-1
Siplizumab    CD2
Sirtratumab    SLITRK6
Sirukumab    IL-6
Sofituzumab    CA-125
Solanezumab    β澱粉樣蛋白
Sonepcizumab    1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate）
Sontuzumab    episialin
Spartalizumab    PDCD1，CD279
Stamulumab    肌生成抑制素（myostatin）
Suptavumab    RSVFR
Sutimlimab    C1S
Suvizumab    HIV-1
Suvratoxumab    金黃色葡萄球菌 α 毒素
Tabalumab    BAFF
Tacatuzumab AFP-Cide 甲胎蛋白
Talacotuzumab    CD123
Talizumab    IgE
Tamtuvetmab Tactress CD52
Tanezumab    NGF
Taplitumomab    CD19
Tarextumab    Notch受體
Tavolimab    CD134
Tefibazumab Aurexis 聚集因數A（clumping factor A）
Telisotuzumab    HGFR
Tenatumomab    tenascin C
Teneliximab    CD40
Teplizumab    CD3
Tepoditamab    樹突細胞相關凝集素2（Dendritic cell-associated lectin 2）
Teprotumumab    IGF-1受體（CD221）
Tesidolumab    C5
Tetulomab    CD37
Tezepelumab    TSLP
Tibulizumab    BAFF
Tigatuzumab    TRAIL-R2
Tildrakizumab Ilumya IL23
Timigutuzumab    HER2
Timolumab    AOC3
Tiragotumab    TIGIT
Tislelizumab    PCDC1，CD279
Tisotumab    凝血因數III
Tocilizumab Actemra，RoActemra IL-6受體
Tomuzotuximab    EGFR、HER1
Toralizumab    CD154(CD40L)
Tosatoxumab    金黃色葡萄球菌
Tositumomab Bexxar CD20
Tovetumab    CD140a
Tralokinumab    IL-13
Trastuzumab Herceptin HER2/neu
TRBS07 Ektomab GD2神經節苷脂（GD2 ganglioside）
Tregalizumab    CD4
Tremelimumab    CTLA-4
Trevogrumab    生長分化因數8
Tucotuzumab    EpCAM
Tuvirumab    乙型肝炎病毒
Ublituximab    MS4A1
Ulocuplumab    CXCR4(CD184)
Urelumab    4-1BB（CD137）
Urtoxazumab    大腸桿菌
Ustekinumab Stelara IL-12，IL-23
Utomilumab    4-1BB（CD137）
Vadastuximab    CD33
Vanalimab    CD40
Vandortuzumab    STEAP1
Vantictumab    捲曲受體（Frizzled receptor）
Vanucizumab    血管生成素2（angiopoietin 2）
Vapaliximab    AOC3(VAP-1)
Varisacumab    VEGF-A
Varlilumab    CD27
Vatelizumab    ITGA2 (CD49b)
Vedolizumab Entyvio 整合素α4 β7
Veltuzumab    CD20
Vepalimomab    AOC3(VAP-1)
Vesencumab    NRP1
Visilizumab Nuvion CD3
Volociximab    整合素α5 β1
Vonlerolizumab    CD134
Vopratelimab    ICOS
Vorsetuzumab    CD70
Votumumab HumaSPECT 腫瘤抗原 CTAA16.88
Vunakizumab    白細胞介素17 α
Xentuzumab    IGF1、IGF2
XMAB-5574    CD19
Zalutumumab HuMax-EGFr EGFR
Zanolimumab HUMax-CD4 CD4
Zatuximab    HER1
Zenocutuzumab    ERBB3，HER3
Ziralimumab    CD147（basigin）
Zolbetuximab    CLDN18
Zolimomab    CD5
除上述之外，本發明之藥物抗體偶聯物之抗體可以系：Vitaxin，其系用於治療肉瘤之人源化抗體；Smart IDLO，其系用於治療非霍奇金淋巴瘤之人源化抗HLA-DR抗體；Oncolym，其系用於治療非霍奇金淋巴瘤之放射性標記之鼠抗HLA-DrlO抗體；以及Allomune，其系用於治療霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤之人源化抗CD2 mAb。
本發明之藥物偶聯物之抗體還可以系已知之用於治療任意疾病，優選癌症之任意抗體片段。同樣，這種抗體片段對靶抗原系免疫特異性的，並且可以商業獲得或藉由本領域已知之任何方法如重組表達技術生產。可獲得之此類抗體之示例包括下表之任意抗體。表 2 ：治療性單克隆抗體片段
片段類型/ 形式 名稱 商品名稱 靶標
Fab/嵌合 Abciximab ReoPro CD41 (整合素αIIb)
Fab/人源化 Abrezekimab    白細胞介素13
F(ab’)2 /小鼠 Afelimomab    TNF-α
F(ab’)2 /人源化 Alacizumab pegol    VEGFR2
Fab/小鼠 Anatumomab    TAG-72
Fab/羊    CroFab 蛇毒（Snake venom）
Fab/羊    DigiFab 地高辛（Digoxin）
Fab/羊    Digibind 地高辛（Digoxin）
Fab’/小鼠 Arcitumomab CEA-scan CEA
Fab’/小鼠 Bectumomab LymphoScan CD22
Fab’/小鼠 Biciromab FibriScint 纖維蛋白II，β鏈
BiTE/小鼠 Blinatumomab Blincyto CD19
scFv/人源化 Brolucizumab    VEGFA
sdAb/人源化 Caplacizumab Cablivi VWF
Fab’/聚乙二醇化 人源化 Certolizumab pegol Cimzia TNF-α
Fab/人源化 Citatuzumab    EpCAM
F(ab’)2 /小鼠 Dorlimomab    未知
scFv/嵌合 人源化 Duvortuxizumab    CD19，CD3E
scFv/人 Efungumab Mycograb Hsp90
F(ab’)2 /人源化 Erlizumab    ITGB2 (CD18)
Di-scFy Flotetuzumab    IL-3 受體
scFv/人 Gancotamab    未知
F(ab’)2 /小鼠 Igovomab Indimacis-125 CA-125
Fab/人源化 Lampalizumab    CFD
scFv/人源化 Letolizumab    TRAP
Fab/小鼠 Nacolomab    C242 抗原
Fab/小鼠 Naptumomab    5T4
Fab/小鼠 Nofetumomab    未知
scFv/人源化 Oportuzumab Vicinium EpCAM
scFv/人源化 Pexelizumab    C5
Fab/人源化 Ranibizumab Lucentis VEGF-A
BiTE/小鼠 Solitomab    EpCAM
Fab’/小鼠 Sulesomab LeukoScan NCA-90 (粒細胞抗原)
Fab Tadocizumab    整合素αIIb β3
Fab/小鼠 Telimomab    未知
scFv/人源化 Vobarilizumab    IL6R
Fab/人源化    Thromboview D-dimer
Fab/聚乙二醇化 人源化 CDP791    VEGF
Fab/雙特異性 人源化 MDX-H210    Her2/Neu & CD64 (γFcR1)
scFv/人源化 Pexelizumab    補體C5
(ScFv)4  融合到鏈黴親和素小鼠 CC49    TAG-72 泛癌抗原（Pancarcinoma antigen）
ScFv融合到β-內醯胺酶 人 SGN-17    P97 抗原
ScFv 融合到PEG 人 F5 scFv-PEG Immunoliposome    Her2
雙抗體 (VH -VL )2 人 C6.5K-A    Her2/Neu
雙抗體  (VH -VL )2 人 L19 L19-γIFN    纖維連接蛋白之EDB結構域
雙抗體  (VL -VH )2 人 T84.66    CEA
微抗體 (scFv -CH 3)2 鼠-人嵌合 (微抗體) T84.66    CEA
微抗體 鼠-人嵌合 (微抗體) 10H8    Her2
Sc Fv 二聚 Fc (Sc Fv )2 -Fc 鼠-人嵌合  (微抗體) T84.66    CEA
雙特異性 scFv (VL -VH -VH -VL ) 小鼠 r28M    CD28 以及 MAP
雙特異性scFv (VL -VH -VH -VL ) 來源不明 BiTE MT103    CD19以及CD3
雙特異性 scFv (VL -VH -VH -VL ) 來源不明 BiTE    Ep-CAM以及CD3
雙特異性串聯雙抗體(VH-VL- VH -VL) (小鼠) Tandab    CD19 & CD3
VhH-β-內醯胺酶融合 駱駝 Nanobody    CEA
Dab/人 Anti-TNFα dAb    TNFα
VhH/駱駝 Nanobody    TNFα
VhH/駱駝 Nanobody    血管性血友病因數（Von Willebrand factor）   
Fab片段，抗原結合(一條臂) F(ab’)2 片段，抗原結合，包括鉸鏈區(兩個臂) Fab'片段，抗原結合，包括鉸鏈區(一個臂) scFv單鏈可變片段 di-scFv二聚體，單鏈可變片段 （Holliger&Hudson，Nature Biotechnology，2005，9，23）。
於優選之實施例中，本發明藥物偶聯物之抗體可結合由ErbB基因編碼之受體。所述抗體可特異性結合選自EGFR、HER2、HER3和HER4之ErbB受體。優選地，藥物偶聯物之抗體可特異性結合HER2受體之胞外域並抑制過度表達HER2受體之腫瘤細胞之生長。藥物偶聯物之抗體可以系單克隆抗體，例如鼠單克隆抗體、嵌合抗體或人源化抗體。優選地，人源化抗體可以系huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7或huMAb4D5-8(曲妥單抗)，特別優選曲妥單抗。所述抗體亦可以系抗體片段，例如Fab片段。
其它優選之抗體包括： （i）抗CD4抗體。藥物偶聯物之抗體可以系單克隆抗體，例如鼠單克隆抗體、嵌合抗體或人源化抗體； （ii）抗CD5抗體。藥物偶聯物之抗體可以系單克隆抗體，例如鼠單克隆抗體、嵌合抗體或人源化抗體； （iii）抗CD20抗體。藥物偶聯物之抗體可以系單克隆抗體，例如鼠單克隆抗體、嵌合抗體或人源化抗體。優選地，所述人源化抗體系利妥昔單抗（Rituximab）或其抗體片段，例如Fab片段；以及 （iv）抗CD30抗體。藥物偶聯物之抗體可以系單克隆抗體，例如鼠單克隆抗體、嵌合抗體或人源化抗體。優選地，人源化抗體系本妥昔單抗（Brentuximab vedotin）或其抗體片段。
於本發明之一個實施例中，藥物抗體偶聯物可展示以下之一種或多種：(i) 增加之細胞毒性 (或減少細胞存活)，(ii) 增加之細胞抑制活性 (細胞停滯)，(iii)增加之與靶抗原或表位之結合親和力，(iv) 增加之偶聯物之內化作用，(v)患者副作用減少，和/或(vi)改善毒性。這種增加可能與本領域中已知之結合相同或不同表位或抗原之藥物抗體偶聯物有關。藥物抗體偶聯物之製備方法
本發明之藥物抗體偶聯物可以根據本領域公知之技術製備。之前已經於例如WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533和WO-A-2007/024536中描述並舉例說明了使用不同方法將包含至少一個抗原結合位點抗體之部分(例如抗體)偶聯至許多不同藥物之方法，這些內容藉由引用結合於此。這些方法包括使用衍生藥物、毒素或放射性核素之連接子基團，使其能夠連接到抗體等部分上。連接到諸如抗體之部分通常藉由三種途徑之一：於抗體之二硫基部分還原後，藉由半胱氨酸之游離硫醇基；藉由抗體之賴氨酸之游離氨基；以及藉由抗體之絲氨酸和/或蘇氨酸之游離羥基。連接方法根據於諸如抗體之部分之連接位元點而變化。還描述了藉由尺寸排阻層析(SEC)純化抗體-藥物偶聯物[參見，例如，Liu 等，Proc. Natl. Acad. Set (USA)，93: 8618-8623 (1996)，以及Chari等，Cancer Research，52: 127-131 (1992)]。
如前所述，本發明之藥物偶聯物之具有Z＝-O-之藥物有效載荷系揭露於或落入國際專利申請WO2018167270之範圍內之類Pederin化合物，其內容藉由引用結合於此。這些有效載荷根據該文獻中描述之方法獲得。
用於式為(I)、(Ia)、(II)或(IIa)之藥物部分之有用中間體，其中Z系-S-，可由式為(Ib)之化合物獲得：
Figure 02_image134
其中 R1 和R2 各自獨立地選自OH之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； R3 選自OH之保護基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基； 藉由將式為(Ib)之化合物與磺醯氯或磺酸酐反應得到磺醯酯，並將該磺基酯與硫代羧酸酯，特別系硫代乙酸酯反應得到硫酯，隨後將該硫代酯水解得到相應硫醇。
如前所述，提供了製備本發明藥物偶聯物之方法，該方法包括將包含至少一個抗原結合位點之部分Ab與式為(I)或(Ia)之藥物D或式為(II)-H或(IIa)-H之藥物D偶聯，Ab和D如本文所定義。
製備本發明之藥物偶聯物之方法之一個示例包括製備本發明之如下式(G)、(G’)或(G”)之藥物抗體偶聯物：
Figure 02_image136
（G）
Figure 02_image138
（G'）
Figure 02_image140
（G''）
所述方法包括以下步驟： (i)或者： (a)使如上定義之式為(Ib)之化合物與式為X2 -C(＝O)-X1 之化合物反應，其中X1 和X2 系離去基團，得到式為(B)之化合物：
Figure 02_image142
並且-C(＝O)X1 部分之連接點系式為(Ib)之化合物之游離伯OH基團，或者 (b)使如上定義之式為(Ib)之化合物與4-硝基-苯基氯甲酸酯反應，得到式為(J)之化合物：
Figure 02_image144
其中(4-硝基苯基)-O-CO-基團之連接點與上述(a)之X1 (CO)部分之連接點相同；或者 (c)使如上定義之式為(Ib)之化合物與式為O＝C＝N-(CH2 )1-6 NHProtNH 之異氰酸酯反應，其中ProtNH 系適合於在鹼性條件下脫保護之氨基之保護基團，得到下式化合物：
Figure 02_image146
。 (ii) 或者 (a)使步驟(i)(a)或(i)(b)中製備之式為(B)或(J)之化合物與式為NH2 -(CH2 )1-6 NH2 之氨基化合物反應，得到式為(C)之化合物：
Figure 02_image148
；或者 (b)脫保護於步驟(i)(c)中獲得之下式之化合物
Figure 02_image146
，得到式為(C)之化合物。 (iii)使式為(C)之化合物與式為(D’)、(E)或E’之化合物反應：
Figure 02_image150
（D’）
Figure 02_image152
（E）
Figure 02_image154
（E’） 其中R22 和R23 如上文於AA基團之定義中所定義； 分別得到式為(F)、(F’)或(F”)之化合物：
Figure 02_image156
（F）
Figure 02_image158
（F'）
Figure 02_image160
（F''） 其中R1 、R2 和R3 如上文對式為(Ib)之化合物所定義，且R22 和R23 如上文於AA基團之定義中所定義。 (iv)如果於式為(F)、(F’)或(F”)之化合物中存在OH之保護基團，則除去這些保護基團得到式為(F)、(F’)或(F”)之化合物，其中R1 、R2 和R3 如上對於式為(II)之化合物所定義。 (v)部分還原待偶聯之抗體之一個或複數個二硫鍵，得到具有游離硫醇基之還原之抗體Ab-SH：
Figure 02_image162
；以及 (vi)使具有游離硫醇基之部分還原之抗體Ab-SH與步驟(iv)中製備之式為(F)、(F’)或(F”)之化合物反應，分別得到所需之式為(G)、(G’)或(G”)之藥物抗體偶聯物：
Figure 02_image136
（G）
Figure 02_image164
（G'）
Figure 02_image140
（G''）
於該方法之另一個優選實施例中，抗體選自本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，或其系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，最優選其系為曲妥珠單抗或抗原結合片段或其免疫活性部分。此外，這種單克隆抗體之部分還原系用三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）進行的。
製備本發明之藥物偶聯物之方法之另一個示例包括製備本發明之如下式(W)、(W’)或(W”)之藥物抗體偶聯物：
Figure 02_image165
（W）
Figure 02_image167
（W’）
Figure 02_image169
（W’） 或其鹽，所述方法包括以下步驟： （i）將抗體與2-亞氨基硫烷鹽酸鹽（Traut's試劑）反應，得到硫醇活化之抗體：
Figure 02_image171
(ii)使硫醇活化之抗體與式為(F)、(F’)或(F”)之化合物反應，分別得到所需之式為(W)、(W’)或(W”)之藥物抗體偶聯物。
Figure 02_image165
（W）
Figure 02_image167
（W’）
Figure 02_image169
（W’） 或其鹽，其中R1 、R2 和R3 如上文於式為(II)中所定義，且R22 和R23 如上文於AA基團之定義中所定義。
於該方法之另一個優選實施例中，抗體選自本妥昔單抗（Brentuximab）、吉妥珠單抗(Gemtuzumab)、Inozutumab、羅武匹妥珠（Rovalpituzumab）、抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，或其系抗HER2抗體（例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，最優選其系為曲妥珠單抗或抗原結合片段或其免疫活性部分。
本發明之藥物抗體偶聯物之製備方法之另一個示例系關於如下式(O)或(P)之藥物抗體偶聯物之製備
Figure 02_image175
所述方法包括以下步驟： (i)或者 (a)將式為(C)之化合物與式為Me-S-S-(CH2 )1-3 -CO2 H化合物反應，得到式為(K)之化合物：
Figure 02_image177
，或者 (b)使化合物(J)與式為NH2 -(CH2 )1-3 SProtSH 之化合物反應，並從偶聯之化合物中除去ProtSH 基團，得到式為(L)之化合物：
Figure 02_image179
(ii)使步驟(i)中產生之(K)或(L)與二硫蘇糖醇於二硫化物還原條件下反應，分別得到式為(M)和(N)之化合物：
Figure 02_image181
(iii)使待偶聯之抗體與琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羧酸酯反應以利用琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羰基於一個或複數個賴氨酸基團處衍生所述抗體：
Figure 02_image183
(iv)使步驟(iii)中產生之衍生抗體與步驟(ii)中產生之(M)或(N)反應，得到所需之式為(O)或(P)之藥物抗體偶聯物：
Figure 02_image175
式為X2 -C(＝O)-X1 之化合物優選為1，1′-羰基二咪唑。同樣地，與式為(B)之化合物反應之氨基化合物優選為NH2 -(CH2 )2-4 -NH2 ，更優選為NH2 -(CH2 )3 -NH2 。
於本發明之一個優選實施例中，與式為(C)之化合物反應得到式為(K)之化合物之化合物系3-(甲基二硫基)丙酸。
於另一個優選之實施例中，與式為(J)之化合物反應得到式為(L)之化合物之化合物NH2 -(CH2 )1-3 SProtSH 系NH2 -(CH2 )3 SProtSH 。
其中於包含至少一個抗原結合位點之部分（如單克隆抗體）之二硫基部分還原後，藉由半胱氨酸之游離硫醇基連接到藥物連接子部分上，部分還原通常藉由於二硫鍵部分還原之前首先稀釋至合適之濃度並藉由加入合適之還原劑如三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽(TCEP)或二硫蘇糖醇(DTT)來緩衝溶液來進行。藉由選擇適當比例之待還原部分如單克隆抗體和還原劑、反應條件和還原時間，可以獲得所需之游離硫醇與部分之比例，例如每個單克隆抗體有4個游離硫醇基團。
然後使如上所述製備之部分還原之部分（如具有游離硫醇基之部分還原之單克隆抗體）與式為D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 之本發明之藥物連接子化合物反應(其中該化合物之基團L1 系與硫醇基自由反應之馬來醯亞胺基)。所得之藥物抗體偶聯物藉由本領域已知之任何合適之方法純化，例如藉由尺寸排阻層析(SEC)[參見，例如，Liu 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93: 8618-8623 (1996)，和 Chari等，Cancer Research，52: 127-131 (1992)]。
於本發明之一個優選實施例中，部分還原之單克隆抗體系抗HER2抗體（如曲妥珠單抗）或其抗原結合片段或其免疫活性部分，優選曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
於本發明之另一實施例中，包含至少一個抗原結合位點之部分（如單克隆抗體）之賴氨酸可首先與琥珀醯亞胺-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羧酸酯反應。抗體之游離胺基可與N-羥基琥珀醯亞胺酯反應，得到馬來醯亞胺活化之抗體：
Figure 02_image185
然後可以使馬來醯亞胺活化之抗體與具有活性硫醇部分之式為D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物反應。
於本發明之另一實施例中，包含至少一個抗原結合位點之部分（如單克隆抗體）之賴氨酸可首先與2-亞氨基硫烷鹽酸鹽(Traut's試劑)反應。抗體之游離胺基團可與亞氨基硫內酯反應以產生硫醇活化之抗體。
Figure 02_image187
於抗體之二硫基部分還原後，藉由結合半胱氨酸之游離硫醇基製備本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物抗體偶聯物之方法之一個具體示例顯示於第1圖中。
於抗體與Traut's試劑反應後，藉由結合與賴氨酸之游離氨基製備本發明之式為[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物抗體偶聯物之方法之另一個具體示例顯示於第2圖中。包含本發明之藥物抗體偶聯物之組合物及其用途
還提供了包含根據本發明之藥物偶聯物和藥學上可接受之載體之藥物組合物。本發明具有通式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab之藥物偶聯物之給藥形式之示例包括但不限於口服、局部、胃腸外、舌下、直腸、陰道、眼部和鼻內給藥。胃腸外給藥包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。優選地，所述組合物腸胃外給藥。本發明之藥物組合物可以配製成使得於將組合物施用給動物(優選人)時本發明之藥物偶聯物系生物可利用的。組合物可以採取一個或複數個劑量單位之形式，其中例如，片劑可以系單個劑量單位，並且氣霧劑形式之本發明之藥物抗體偶聯物之容器可以容納複數個劑量單位。
藥學上可接受之載體或賦形劑可以系微粒，使得組合物例如系為片劑或粉末形式。載體可以系液體，組合物例如系口服糖漿或可注射液體。另外，載體可以系氣態的，以便提供可用於例如吸入給藥之氣霧劑組合物。術語“載體”系指稀釋劑、佐劑或賦形劑，用其施用本發明之藥物抗體偶聯物。這種藥物載體可以系液體，例如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。載體可以系鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素等。此外，還可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。於一個實施例中，當給予動物時，本發明之藥物抗體偶聯物或組合物和藥學上可接受之載體系無菌的。當靜脈內施用本發明之藥物抗體偶聯物時，水系優選之載體。鹽溶液和葡萄糖和甘油溶液亦可用作液體載體，特別系用於可注射溶液。合適之藥物載體更包括賦形劑，如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發明之組合物還可以含有少量之潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。
當打算用於口服給藥時，組合物優選為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式包括於本文之固體或液體之形式中。
對於用於口服給藥之固體組合物，該組合物可以配製成粉末、顆粒、壓縮片劑、丸劑、膠囊劑、口香糖、薄片等形式。這種固體組合物通常含有一種或多種惰性稀釋劑。另外，可以呈現以下之一個或複數個： 粘合劑，如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑，如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，如海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠體二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橙色調味劑；以及著色劑。
當該組合物系為膠囊形式 (例如明膠膠囊)時，除了上述類型之材料外，它還可以含有液體載體如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
該組合物可以系液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。該液體可用於口服給藥或藉由注射遞送。當打算用於口服給藥時，組合物可包含甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和增味劑之一種或多種。於藉由注射給藥之組合物中，還可以包括表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等滲劑（isotonic agent）之一種或多種。
優選之給藥途徑系胃腸外給藥，包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、心室內、脊椎內、陰道內或經皮給藥。優選之給藥方式由醫生決定，並部分取決於病情部位（如癌症部位）。於更優選之實施例中，靜脈內施用本發明之藥物抗體偶聯物。
本發明之液體組合物，無論它們系溶液、懸浮液或其它類似形式，還可包括以下一種或多種：無菌稀釋液，如注射用水，鹽溶液，優選生理鹽水，林格氏液，等滲氯化鈉，固定油，如合成單甘油酯或二甘油酯，聚乙二醇，甘油或其他溶劑；抗菌劑，如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；以及用於調節張力之試劑，如氯化鈉或右旋糖。腸胃外組合物可以封裝於安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑膠或其它材料製成之多劑量小瓶中。生理鹽水系優選之佐劑。
於治療特定疾病或病症中有效之本發明之藥物偶聯物之量將取決於疾病或病症之性質，並且可以藉由標準臨床技術確定。此外，可以可選地使用體外或體內測量以幫助確定最佳劑量範圍。於組合物中使用之精確劑量更將取決於給藥途徑和疾病或病症之嚴重性，並且應當根據醫生之判斷和每個患者之情況來決定。
所述組合物包含有效量之本發明之藥物偶聯物，使得將獲得合適之劑量。化合物之正確劑量將根據特定之配方、施用方式、其特定之部位、宿主和正在治療之疾病而變化，例如癌症，如果系癌症的話，系什麼類型之腫瘤。應考慮其他因素，如年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、排泄率、宿主狀況、藥物組合、反應敏感性和疾病嚴重程度。給藥可於最大耐受劑量內連續或定期進行。
本發明之藥物偶聯物或組合物可以藉由任何方便之途徑給藥，例如藉由輸注或團注，藉由上皮層或皮膚黏膜層吸收。
於特定之實施例中，可能需要將一種或多種本發明之藥物偶聯物或組合物局部施用於需要治療之區域。於一個實施例中，可以藉由於癌症、腫瘤或癌組織或癌前組織之部位(或形成部位)直接注射來施用。於另一個實施例中，可以藉由於顯示自身免疫疾病之部位(或形成部位)處直接注射來施用。
亦可以使用肺給藥，例如，藉由使用吸入器或噴霧器，和具有氣霧化劑之配方，或藉由於氟碳化合物或合成肺表面活性劑中灌注。於某些實施例中，本發明之藥物抗體偶聯物或組合物可以與傳統之粘合劑和載體如甘油三酯一起配製成栓劑。
本發明之組合物可以採取溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、含有液體之膠囊劑、粉劑、緩釋製劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑或任何其它適合使用之形式。合適之藥物載體之其它示例於E. W. Martin 之"Remington's Pharmaceutical Sciences"中有描述。
藥物組合物可以使用製藥領域中公知之方法製備。例如，可以藉由將本發明之藥物偶聯物與水組合以形成溶液來製備旨在藉由注射施用之組合物。可以加入表面活性劑以促進均勻溶液或懸浮液之形成。
我們已經發現，本發明之藥物偶聯物和組合物於癌症之治療中特別有效。
因此，如前所述，本發明提供了治療需要治療之患者，特別系受癌症影響之人之方法，該方法包括向受影響之個體施用治療有效量之本發明之藥物偶聯物或組合物。本發明提供了用於治療癌症之根據本發明之藥物偶聯物，所述癌症優選：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤，其中所述癌症優選為HER2陽性癌症，其中HER2陽性癌症包括包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性食道癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌，更優選HER2陽性乳腺癌、HER2陽性卵巢癌和HER2陽性胃癌，最優選HER2陽性乳腺癌。
本發明之藥物偶聯物和組合物可用於抑制腫瘤細胞或癌細胞之增殖，或用於治療動物之癌症。因此，本發明之藥物偶聯物和組合物可以於各種環境中用於治療動物癌症。本發明之包含含有至少一個抗原結合位點之藥物-連接子-部分之偶聯物可用於將藥物或藥物單元遞送至腫瘤細胞或癌細胞。於不受理論束縛之情況下，於一個實施例中，本發明之藥物偶聯物之包含至少一個抗原結合位點之部分與癌細胞或腫瘤細胞相關抗原結合或關聯，並且本發明之藥物偶聯物可以藉由受體介導之內吞作用吸收於腫瘤細胞或癌細胞內。抗原可被連接到腫瘤細胞或癌細胞，或者可以系與腫瘤細胞或癌細胞相關之細胞外基質蛋白。一旦進入細胞內，連接子單元內之一個或複數個特定序列被一個或複數個腫瘤細胞或癌細胞相關之蛋白酶或水解酶水解切割，導致藥物或藥物-連接子化合物之釋放。然後釋放之藥物或藥物-連接子化合物於細胞中自由遷移並誘導細胞毒活性。於可選之實施例中，於腫瘤細胞或癌細胞外從本發明之藥物偶聯物切割藥物或藥物單元，並且藥物或藥物-連接子化合物隨後進入細胞。
於一個實施例中，包含至少一個抗原結合位點之部分與腫瘤細胞或癌細胞結合。於另一個實施例中，包含至少一個抗原結合位點之部分與位於腫瘤細胞或癌細胞表面之腫瘤細胞或癌細胞抗原結合。於又一個實施例中，包含至少一個抗原結合位點之部分結合腫瘤細胞或癌細胞抗原，所述腫瘤細胞或癌細胞抗原系與腫瘤細胞或癌細胞相關之細胞外基質蛋白。
針對特定腫瘤細胞或癌細胞之包含至少一個抗原結合位點之部分之特異性對於確定被最有效治療的那些腫瘤或癌症系重要的。例如，具有曲妥珠單抗單元之本發明之藥物偶聯物可用於治療抗原陽性癌，包括白血病、肺癌、結腸癌、淋巴瘤(例如，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤），實體瘤，如肉瘤和癌，多發性骨髓瘤，腎癌和黑色素瘤。癌症可優選為肺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤或卵巢癌。例如，具有利妥昔單抗單元之本發明之藥物偶聯物可用於治療表達CD-20之腫瘤，例如血液癌症，包括白血病和淋巴瘤。例如，具有抗CD4抗體單元之本發明之藥物偶聯物可用於治療表達CD-4之腫瘤，例如血液癌，包括淋巴瘤。例如，具有抗-CD5抗體單元之本發明之藥物偶聯物可用於治療表達CD-5之腫瘤，例如血液癌症，包括白血病和淋巴瘤。
可以用本發明之藥物偶聯物治療之其它特定類型之癌症包括但不限於：血源性癌症，包括所有形式之白血病；淋巴瘤，例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤。
特別地，本發明之藥物偶聯物和組合物於治療乳腺癌中顯示出優異之活性。
本發明之藥物偶聯物和組合物結合特異性腫瘤或癌症靶向，從而降低了這些偶聯物之一般毒性。連接子單元穩定血液之藥物抗體偶聯物，但可被細胞內腫瘤特異性蛋白酶和水解酶裂解，釋放出藥物。
本發明之藥物偶聯物和組合物可以施用於亦經歷了作為癌症治療之手術之動物。於本發明之一個實施例中，附加之治療方法系放射療法。
於本發明之一個具體實施例中，本發明之藥物偶聯物或組合物可以與放射治療一起施用。放射治療可以於用本發明之藥物偶聯物或組合物治療之同時、之前或之後進行。於一個實施例中，本發明之藥物偶聯物或組合物與放射治療同時施用。於另一特定實施例中，於施用本發明之藥物偶聯物或組合物之前或之後施用放射治療，優選於施用本發明之藥物抗體偶聯物或組合物之前或之後至少一小時、5小時、12小時、一天、一周、一個月、更優選幾個月(例如至多三個月)施用放射治療。
關於放射，根據要治療之癌症之類型，可以使用任何放射治療方案。例如，但不作為限制，可以施用x射線放射；特別地，高能量兆伏電壓(大於1MeV能量之放射)可以用於深部腫瘤，並且電子束和正電壓x射線放射可以用於皮膚癌。亦可以施用發射 γ 射線之放射性同位素，例如鐳、鈷和其它元素之放射性同位素。
於本發明中，提供了試劑盒，其包含治療有效量之根據本發明之藥物偶聯物和藥學上可接受之載體。於一個實施例中，提供了試劑盒，其包含根據本發明之組合物和可選地用於治療癌症之說明書，所述癌症優選選自：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤，其中所述癌症優選為HER2陽性癌症，其中HER2陽性癌症包括包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性食道癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌，更優選HER2陽性乳腺癌、HER2陽性卵巢癌和HER2陽性胃癌，最優選HER2陽性乳腺癌。
於一個實施例中，根據該方面之試劑盒用於治療癌症，優選地癌症選自：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤，其中所述癌症優選為HER2陽性癌症，其中HER2陽性癌症包括包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性食道癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌，更優選HER2陽性乳腺癌、HER2陽性卵巢癌和HER2陽性胃癌，最優選HER2陽性乳腺癌。最優選之試劑盒用於治療HER2陽性乳腺癌。示例
藉由以下非限制性示例進一步說明本發明。於示例中，使用以下縮寫： CDI，1，1'-羰基二咪唑 DIPEA，二異丙基乙胺 Hex，己烷 EtOAc，乙酸乙酯 DCM，二氯甲烷 NMP，N-甲基-2-吡咯烷酮 DMF，二甲基甲醯胺 EDC，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EDTA，乙二胺四乙酸 MeOH，甲醇 DTT，二硫蘇糖醇 Py，吡啶 THF，四氫呋喃 TCEP，三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽 MC，6-馬來醯亞胺基己醯基 Fmoc，9-芴甲氧羰基 Cit，瓜氨酸 Val，纈氨酸 DMSO，二甲亞碸 Trt，三苯甲基 HOBt，1-羥基苯並三唑 DIPCDI，N，N’-二異丙基碳二亞胺 TFA，三氟乙酸 PABOH，4-氨基苯甲醇 bis-PNP，雙(4-硝基苯基)碳酸酯 NAC，N-乙醯半胱氨酸 SEC，尺寸排阻層析 HPLC，高效液相色譜 ADC，抗體藥物偶聯物 ATCC，美國典型培養物保藏中心 DMEM，杜爾貝科改良伊格爾培養基 RPMI，羅茲韋爾公園紀念研究所 ITS，胰島素-轉鐵蛋白-亞硒酸鈉培養基添加劑 FCS，胎兒小牛血清 SRB，磺醯羅丹明B PBS，磷酸鹽緩衝液 DR，劑量反應 UV，紫外線 SMCC，琥珀醯亞胺-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羧酸酯 LAR，連接子與抗體之比率合成中間體
按照WO2018167270中描述之方法獲得化合物1 和2 。
按照Org. Biomol. Chem. 2009，7，3400-3406中描述之方法得到6-馬來醯亞胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯。 中間體7 a）
Figure 02_image189
於23℃下，向1 (19.2mg，0.039mmol)和咪唑(10eq，0.39mmol)之CH2 Cl2 (3mL)溶液中加入氯三甲基矽烷(6eq.，0.234mmol）。於23℃下攪拌1h後，將反應混合物真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(SiO2 ，Hex：EtOAc，90:10至70:30)中純化，得到純無色油狀物3 (22mg，80%產率)。
1 H NMR (400 MHz，(CD3 )2 CO): δ 7.45 (d，J = 10.0 Hz，1H)，5.33 (dd，J = 10.0，6.8 Hz，1H)，4.77 (t，J = 2.2hz，1H)，4.61 (t，J = 2.2hz，1H)，4.37 (d，J = 0.7 Hz，1H)，3.90-3.80 (m，2H)，3.74-3.69 (m，2H)，3.53 (dd，J = 11.3，5.8 Hz，1H)，3.36 (s，3H)，3.35-3.31 (m，2H)，3.32 (s，3H)，3.29 (s，3H)，2.59 (d，J = 14.7 Hz，1H)，2.51 (d，J = 14.7 Hz，1H)，2.23 (qd，J = 7.0，2.5 Hz，1H)，1.97-1.92 (m，1H)，1.82-1.77 (m，1H)，1.71-1.53 (m，2H)，1.20 (d，J = 6.6 Hz，3H)，1.03 (d，J = 7.0，3H)，0.92 (s，3H)，0.85 (s，3H)，0.24 (s，9H)，0.14 (s，9H)，0.11 (s，9H)。
13 C NMR (100 MHz，(CD3 )2 CO): δ 170.8，147.7，108.7，99.2，78.9 (x3)，78.3，76.0，72.5，69.0，63.5，55.9，55.0，49.6，41.3，38.2，36.3，30.5，29.7，23.7，19.0，17.4，11.4，-0.2，-0.6，-0.9。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 728.4108 [M + Na]+ (calcd. for C33 H67 NO9 Si3 Na: 728.4021)。 b）
Figure 02_image191
於23℃下，向3 （20mg，0.028mmol）之CH2 Cl2 （30mL）溶液中添加SiO2 （2.5g）。於23℃下攪拌2.5小時後，再次添加額外量之SiO2 （1.5g），並攪拌3小時。過濾固體並用EtOAc(100mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，然後於快速色譜系統(SiO2 ，Hex：EtOAc，80:20-60:40)中純化，得到純無色油狀物4 (15mg，85%產率)。
1 H NMR (400 MHz，(CD3 )2 CO): δ 7.50 (d，J = 10.0 Hz，1H)，5.41-5.33 (m，1H)，4.80-4.74 (m，1H)，4.61-4.60 (m，1H)，4.45 (s，1H)，3.90-3.80 (m，2H)，3.73 (dd，J = 10.1，4.2hz，1H)，3.67-3.56 (m，1H)，3.43-3.27 (m，4H)，3.37 (m，3H)，3.32 (s，3H)，3.29 (s，3H)，2.58-2.48 (m，2H)，2.27-2.17 (m，1H)，2.01-1.92 (m，1H)，1.81-1.61 (m，2H)，1.51 (ddd，J = 14.2，9.6，1.8 Hz，1H)，1.20 (d，J = 6.6 Hz，3H)，1.02 (d，J = 7.0 Hz，3H)，0.91 (s，3H)，0.84 (s，3H)，0.24 (s，9H)，0.14 (s，9H)。
13 C NMR (100 MHz，(CD3 )2 CO): δ 171.4，147.7，108.6，99.2，79.6，78.8，78.1，75.6，72.3，69.1，63.5，59.6，55.7，55.0，49.5，41.3，38.3，36.2，30.4，23.3，19.9，17.4，13.6，11.3，-0.3，-0.6。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 656.3718 [M + Na]+ (calcd. for C30 H59 NO9 Si2 Na: 656.3626)。 C）
Figure 02_image193
於23℃下，向4 （18mg，0.028mmol）之CH2 Cl2 （3mL）溶液中添加1，1"-羰基二咪唑（6eq，0.168mmol）。於23℃下攪拌過夜後，將反應混合物真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(SiO2 ，Hex：EtOAc，80:20至50:50)中純化，得到純無色油狀物5 (17mg，85%產率)。
1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): δ 8.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.35 (dd,J = 9.9, 6.8 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.37 (ddd,J = 11.8, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.90 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.76 (dd,J = 9.7, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (td,J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.45 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 2.33 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.19 (dd,J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.5, 3H), 1.05-0.93 (m, 6H), 0.88 (d,J = 1.2hz, 3H), 0.23 (s, 9H), 0.14 (s, 9H)。
13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): δ 170.9, 148.6, 147.6, 136.8, 130.5, 117.1, 108.7, 99.1, 79.0, 78.0, 76.2 75.5, 72.2, 69.1, 68.2, 59.6, 56.1, 54.9, 49.4, 41.3, 38.2, 35.8, 30.3, 29.7, 23.4, 17.3, 13.6, 11.4, -0.4, -0.6。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 750.3975 [M + Na]+ (calcd. for C34 H61 N3 O10 Si2 Na: 750.3793)。 d）
Figure 02_image195
於23℃下，向5 （17mg，0.023mmol）之CH2 Cl2 （2mL）溶液中添加丙1，3二胺（16.6eq，32 μ L）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜並真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(Si-NH2 ，CH2 Cl2 ：CH3 OH，100:0至90:10)中純化，得到純無色油狀物6 (16mg，94%產率)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 5.20 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.04 (dd,J = 12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.84 (qd,J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m,2 H), 3.39 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 2.36 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 3H), 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.20 (s, 9H), 0.13 (s, 9H)。
13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 172.4, 157.8, 147.1, 108.6, 99.7, 81.7, 77.2, 76.3, 75.7, 72.8, 70.8, 69.5, 64.1, 55.7, 55.2, 48.6, 41.4, 37.7, 37.6, 37.4, 34.3, 30.8, 30.0, 29.1, 23.9, 16.9, 15.6, 10.9, -1.1, -1.2。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 734.4526 [M + H]+ (calcd. for C34 H67 N3 O10 Si2 : 733.4365)。 e）
Figure 02_image197
於23℃下，向6 （16mg，0.022mmol）之MeOH（4mL）溶液中加入2.4mL 0.033M之碳酸鉀甲醇溶液（3.65eq，0.08mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜並真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(Si-NH2 ，CH2 Cl2 ：CH3 OH，100:0至80:20)中純化，得到純無色油狀物7 (12.8mg，99%產率)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 5.49 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.28 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (dd,J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 3.17 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.18 (dd,J = 6.6, 0.8 Hz, 3H), 0.98 (dd,J = 7.0, 0.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
13 C NMR (100 MHz, CD3 OD): δ 172.8, 157.8, 146.8, 108.8, 99.8, 80.3, 77.0, 75.7, 72.7, 71.8, 71.1, 69.3, 64.4, 55.7, 55.3, 53.4, 41.5, 38.0, 37.5, 33.5, 31.7, 29.9, 29.0, 22.5, 16.7, 13.0, 12.8, 11.1。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 590.3687 [M + H]+ (calcd. For C28 H51 N3 O10 : 589.3574)。 中間體12 a）
Figure 02_image199
於23℃下向2 (26mg，0.055mmol)和咪唑(13eq，0.715mmol)之CH2 Cl2 (3mL)溶液中加入氯三甲基矽烷(8eq，0.44mmol）。於23℃下攪拌1小時後，將反應混合物真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(SiO2 ，Hex：EtOAc，90:10至70:30)中純化，得到純無色油狀物8 (26mg，60%產率)。
1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): 7.46 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.35 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.72 (dd,J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.22 (qd,J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91 (ddd,J = 13.5, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 1.67 (ddd,J = 14.1, 9.9, 2.7 Hz, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.20 (dd,J = 6.6, 0.7 Hz, 3H), 1.02 (dd,J = 7.0, 0.7 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.23 (s ,9H), 0.13 (s ,9H), 0.12 (s ,9H), 0.11 (s ,9H).
13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): 170.7, 147.7, 108.6, 99.3, 80.3, 77.8, 76.6, 72.9, 70.5, 69.1, 65.8, 55.0, 49.4, 41.3, 37.5, 35.9, 33.2, 30.9, 24.9, 17.4, 11.3, -0.2, -0.3, -0.6, -0.9。 b）
Figure 02_image201
於23℃下向8 （40mg，0.052mmol）之CH2 Cl2 （30mL）溶液中添加SiO2 （2.5g）。於23℃下攪拌2.5小時後，再次添加額外量之SiO2 （1.5g），並攪拌3小時。過濾固體並用EtOAc(100mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，然後於快速色譜系統(SiO2 ，Hex：EtOAc，80:20-60:40)中純化，得到純無色油狀物9 (16mg，44%產率)。
1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): 7.52 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (dd,J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 4.76-4.78 (m, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.71 (dd,J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.23 (s, 9H), 0.14 (s, 9H), 0.11 (s, 9H)。
ESI-MSm/z : 714.4 (M+Na)+ 。 C）
Figure 02_image203
於23℃下，向9 （16mg，0.023mmol）之CH2 Cl2 （2mL）溶液中添加1，1'-羰基二咪唑（6eq，0.138mmol）。於23℃下攪拌過夜後，將反應混合物真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(SiO2 ，Hex：EtOAc，80:20至50:50)中純化，得到純無色油狀物10 (12.4mg，68%產率)。
1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 CO): 8.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 5.27 (dd,J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.39 (dd,J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (dt,J = 5.6, 3.1 Hz, 1H), 3.84 (qd,J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.64 (dd,J = 11.5, 2.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.6-1.55 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.23 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.14 (m, 9H)。
13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): 170.8, 148.6, 147.6, 136.8, 130.5, 117.1, 108.6, 99.3, 80.0, 77.7, 76.0, 72.7, 70.8, 69.2, 67.5, 55.0, 49.4, 41.3, 37.6, 35.6, 33.5, 30.7, 24.5, 17.3, 11.2, -0.4, -0.5, -0.6。
ESI-MSm/z : 808.4 (M+Na)+ 。 d）
Figure 02_image205
於23℃下，向10 （12.5mg，0.016mmol）之CH2 Cl2 （2.5mL）溶液中添加丙1，3-二胺（6eq，7μL）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜，並真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(Si-NH2 ，CH2 Cl2 ：CH3 OH，100:0至90:10)中純化，得到純無色油狀物11 (5mg，39%產率)。
1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): 7.47 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 6.36-6.28 (m, 1H), 5.20 (dd,J = 9.8, 4.2hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.12-3.95 (m, 4H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.64 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.47 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.81-1.65 (m, 5H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.23 (s, 9H), 0.13 (s, 9H), 0.12 (s, 9H).
13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): 170.8, 156.4, 147.9, 108.5, 99.5, 80.8, 77.2, 76.4, 72.9, 69.7, 69.1, 68.3, 66.9, 55.1, 49.2, 48.9, 41.4, 39.6, 37.4, 35.4, 33.4, 30.8, 30.7, 24.9, 17.4, 11.3, -0.4 (x2), -0.6。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 792.4403 [M + H]+ (calcd. for C36 H73 N3 O10 Si3 : 791.4604)。 e）
Figure 02_image207
向11 (6mg，0.0076mmol)之MeOH(4mL)溶液中加入2.4mL 0.033M之碳酸鉀甲醇溶液(10.5eq，0.08mmol)。將反應混合物於23℃下攪拌過夜並真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(Si-NH2 ，CH2 Cl2 ：CH3 OH，100:0至70:30)中純化，得到無色油狀物12 (4.3mg，99%產率)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): 5.33 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06-3.83 (m, 3H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.20 (dt,J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 4H), 1.17 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 576.3494 [M + H]+ (calcd. for C27 H49 N3 O10 : 575.3418)。 中間體13 a）
Figure 02_image209
於0℃ 下向9 (80mg，0.126mmol)和Et3 N(6eq，0.756mmol)之CH2 Cl2 (5mL)溶液中，滴加甲磺醯氯(6eq，0.756mmol）。於0℃ 下攪拌30分鐘後，將反應混合物真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜(SiO2 ，Hex：EtOAc，90:10至70:30)之自動系統中純化，得到純無色油狀物13 (88mg，99%產率)。
1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 CO): 7.50 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.32 (dd,J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.75 (ddd,J = 9.7, 4.2, 0.5 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.52 (dt,J = 14.5, 0.7 Hz, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.20 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.25 (s, 9H), 0.15 (s, 9H)。
13 C NMR (125 MHz, (CD3 )2 CO): 172.1, 148.7, 109.4, 100.1, 79.7, 78.8, 77.1, 76.2, 73.1, 72.2, 70.0, 56.7, 55.9, 50.3, 42.2, 39.1, 37.2, 36.8, 31.2, 24.3, 18.2, 15.1, 12.1, 0.5, 0.3。
ESI-MSm/z : 734.3 [M+Na]+ 。連接子之合成 製備 LIN 1 ： MC-Val-Cit-PABC-PNP 反應機理
Figure 02_image211
（a）製備 LIN 1-1 ： MC-Val-Cit-OH LIN 1-1
Figure 02_image213
將CL-TrtCl-樹脂(20g，1.49mmol/g)(Iris Biotech，Ref.：Br-1065，2-氯三苯甲基氯樹脂(200-400目，1%DVB，1.0-1.6mmol/g)，CAS 42074-68-0)置於濾板中。將100mL DCM加入到樹脂中，並將混合物攪拌1小時。藉由真空過濾除去溶劑。加入Fmoc-Cit-OH(11.83g，29.78mmol)和DIPEA(17.15mL，98.45mmol)於DCM(80mL)之溶液，並將混合物攪拌10分鐘。然後加入DIPEA(34.82mmol，199.98mmol)並將混合物攪拌1小時。攪拌15分鐘後，藉由加入MeOH(30mL)終止反應。對作為結果產生之Fmoc-Cit-O-TrtCl-樹脂進行以下洗滌/處理：DCM（5 x 50mL x 0.5min）、DMF（5 x 50mL x 0.5min）、呱啶：DMF（1:4、1 x 1min、2 x 10min）、DMF（5 x 50mL x 0.5min）、DCM（5 x 50mL x 0.5min）。最後之呱啶洗滌得到NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂。載荷：1.15mmol/g。
將上述制得之NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂用DMF(5 × 50mL × 0.5min)洗滌，並將Fmoc-Val-OH(31.22g，91.98mmol)、HOBt(11.23g，91.98mmol)於DMF(100mL)之溶液加入到NH2 -Cit-O-TrtCl-樹脂中，攪拌並加入DIPCDI(14.24mL，91.98mmol)，並將混合物攪拌1.5小時。藉由用DMF (5 × 50mL × 0.5min) 洗滌終止反應。這樣製備之Fmoc-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂用呱啶：DMF (1：4，1 × 1min，2 × 10min) 處理，並用DMF (5 × 50mL × 0.5min) 洗滌。最後之呱啶洗滌得到NH2 -Val-Cit-O-TrtCl-樹脂。
將6-馬來醯亞胺基己酸(MC-OH)(9.7g，45.92mmol)、HOBt(6.21g，45.92mmol)於DMF(100mL)之溶液加入到上述製備之NH2 -Val-Cit-O-TrtCl-樹脂中，攪拌並加入DIPCDI(7.12mL，45.92mmol)，並將混合物攪拌1.5小時。藉由用DMF(5 × 50mL × 0.5min)和DCM(5 × 50mL × 0.5min)洗滌終止反應。
藉由用TFA：DCM(1：99，5 × 100mL)處理將肽從樹脂上切割下來。用DCM(7 × 50mL × 0.5min)洗滌樹脂。將合併之濾液減壓蒸發至幹，並將獲得之固體用Et2 O研磨並過濾以獲得白色固體LIN 1-1 (7.60g，71%)。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.47 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 (dd,J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.36 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.84 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
ESI-MSm/z : 468.3 (M+H)+ 。 （b）製備 LIN 1-2 ： MC-Val-Cit-PABOH LIN 1-2
Figure 02_image215
向LIN 1-1 (1.6g，3.42mmol)和4-氨基苯甲醇(PABOH)(0.84g，6.84mmol)之DCM(60mL)溶液中加入HOBt(0.92g，6.84mmol)之DMF(5mL)溶液。加入DIPCDI（1.05mL，6.84mmol），於23℃下攪拌反應混合物2小時，加入Et2 O（150mL），並於真空下於過濾板中過濾獲得之固體，以獲得LIN 1-2 （1.31g，67%）。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 8.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8.2hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.2hz, 2H), 6.99 (s, 3H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.36 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.63-1.28 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.84 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
ESI-MSm/z : 573.3 (M+H)+ 。 (c)製備 LIN 1 ： MC-Val-Cit-PAB-PNP LIN 1
Figure 02_image217
向LIN 1-2 (500mg，0.87mmol)和雙(4-硝基苯基)碳酸酯(bis-PNP)(2.64g，8.72mmol)之DCM: DMF (8:2, 25mL)溶液中加入DIPEA(0.45mL，2.61mmol)。反應混合物於23℃下攪拌20小時，並倒入矽膠柱（DCM:CH3 OH，50:1到10:1）上，得到純目的物LIN 1 （364mg，57%）。
Rf = 0.40 (CH2 Cl2 :CH3 OH, 9:1)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 /CD3 OD): δ 9.45 (s, 1H), 8.23 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (dt,J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 7.2hz, 1H), 3.46 (dd,J = 8.0, 6.4 Hz, 2H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.21 (dd,J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 7H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.91 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
13 C NMR (125 MHz, CDCl3 /CD3 OD) δ 174.4, 172.4, 171.1, 170.6, 160.5, 155.5, 152.5, 145.3, 138.7, 134.1, 129.9, 129.5, 125.2, 121.8, 120.0, 70.6, 59.0, 53.2, 37.5, 35.8, 30.6, 29.6, 29.3, 28.1, 26.2, 26.2, 25.1, 19.1, 18.1。
ESI-MSm/z : 738.3 (M+H)+ 。示例 1 ：式為 D-X-(AA)w -(T)g -L1 之化合物之合成 製備化合物 DL-1
Figure 02_image219
於23℃下，向7 （13mg，0.022mmol）和LIN-1 （24.4mg，0.033mmol）之NMP（3mL）溶液中添加DIPEA（10.5 µ L，0.06mmol）。於23℃下15小時後，將反應混合物用H2 O稀釋並用EtOAc萃取。合併之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。所得殘餘物藉由半製備HPLC(SunfireC18，10x150mm，CH3 CN：H2 O，流速4mL/min，UV檢測)純化以獲得純白色固體DL-1 (14.5mg，54%產率)。
1 H NMR (500 MHz, CD3 CN:D2 O 2:1): 7.53 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (m, 2H), 5.25 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.81 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 4.67 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.98 (dd,J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (ddd,J = 11.3, 5.5, 3.4 Hz, 2H), 3.57 (dd,J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 6H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89 (ddd,J = 13.7, 4.6, 3.1 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.75-1.44 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.12 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d,J = 3.0 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 3.0 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
13 C NMR (125 MHz, CD3 CN:D2 O 2:1): 175.3, 172.6, 172.5, 172.1, 171.1, 158.3, 158.2, 146.8, 137.7, 134.3, 133.1, 128.6, 120.2, 119.5, 109.7, 99.9, 79.8, 76.8, 75.7, 72.4 (x2), 70.8, 69.6, 65.9, 64.2, 63.9, 59.1, 56.1, 55.9, 53.7, 48.1, 41.1, 38.1, 37.8, 37.4, 35.3, 33.5, 32.1, 30.2, 29.8, 29.4, 28.9, 28.6, 27.8, 25.9, 25.0, 22.6, 21.9, 18.6, 17.6, 17.1, 11.5, 0.9。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 1210.6301 [M + Na]+ (calcd. for C57 H89 N9 O18 Na: 1210.6223).製備化合物 DL-2
Figure 02_image221
於23℃下，向7 （17.8mg，0.030mmol）和6-馬來醯亞胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯（0.060mmol，19mg）之CH2 Cl2 （3mL）溶液中添加DIPEA（16μL，0.091mmol）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜並真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(SiO2 ，CH2 Cl2 ：CH3 OH，100:0至80:20)中純化，得到純DL-2 (17.5mg，74%產率)。
1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 CO): 7.42 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.35 (dd,J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 2H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.15 (dd,J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 4.00 (dd,J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 8H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.32-2.11 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.79-1.52 (m, 9H), 1.39-1.23 (m, 2H), 1.16 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
13 C NMR (100 MHz, (CD3 )2 CO): 172.3, 171.7, 170.8, 156.6, 147.2, 134.2, 109.0, 99.7, 79.8, 76.6, 75.5, 73.3, 72.1, 70.7, 69.0, 64.4, 55.9, 55.4, 48.2, 41.4, 38.2, 37.7, 37.2, 35.9, 35.6, 34.2, 30.8, 30.0, 29.8, 28.1, 26.1, 25.0, 23.0, 17.2, 13.2, 11.6。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 805.4233 [M + Na]+ (calcd. for C38 H62 N4 O13 Na: 805.4211)。製備化合物 DL-3
Figure 02_image223
於23℃下向12 (4.5mg，0.0078mmol)和6-馬來醯亞胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(2eq，4.8mg）之CH2 Cl2 （2mL）溶液加入DIPEA（4.1μL，3eq）。將反應混合物於23℃下攪拌過夜並真空濃縮。所得殘餘物於快速色譜系統(SiO2 ，CH2 Cl2 ：CH3 OH，100:0至80:20)中純化，得到DL-3 (3mg，50%產率)。
1 H NMR (500 MHz, (CD3 )2 CO): 7.58 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.85-4.72 (m, 2H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.09-3.87 (m, 7H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.79-1.54 (m, 11H), 1.15 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
13 C NMR (125 MHz, (CD3 )2 CO): 173.6, 172.6, 171.4, 157.3, 148.2, 134.9, 109.3, 100.4, 80.2, 79.9, 74.6, 72.3, 71.2, 70.2, 69.5, 68.5, 56.0, 49.0, 42.1, 38.8, 38.3, 37.8, 36.5 (x2), 34.7, 33.3, 30.6, 30.5, 28.7, 26.8, 25.7, 23.8, 17.9, 14.5, 12.1。
(+)-HRESI-TOFMSm/z : 791.3830 [M + Na]+ (calcd. for C37 H60 N4 O13 Na: 791.4055)。示例 2 ：製備抗體 - 藥物偶聯物 (ADC)
於該實施例中，描述了本發明之抗體-藥物偶聯物之合成。應當注意，這些合成系示例性的，並且所描述之方法可以應用於本文描述之所有化合物和抗體。用曲妥珠單抗和化合物 DL-1 製備抗體 - 藥物偶聯物 ADC-1 (a) 製備曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗(曲妥珠單抗，購自Roche，作為用於製備用於輸注之濃溶液之白色凍乾粉)溶解於5mL磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中，並藉由使用Sephadex G25 PD-10柱脫鹽到磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中以進行純化。藉由測量280nm處之吸光度測定曲妥珠單抗之濃度(16.1mg/mL)。(b) 曲妥珠單抗與 2- 亞氨基硫烷鹽酸鹽（ Traut's 試劑）反應得到硫醇活化之曲妥珠單抗
使用磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鹽，2mM EDTA，pH 8)將曲妥珠單抗溶液(0.75mL，12mg，72.7nmol)稀釋至10mg/mL之濃度。加入Traut's試劑(72.6μL，872nmol，12eq.)，於20℃下攪拌反應2h。將混合物用兩個Sephadex G25 NAP-5柱交換到PBS緩衝液中，並濃縮至體積系為1.3mL(9.3mg/mL)。之後立即進行Ellman試驗，得到游離硫醇與抗體之比率(FTAR)系為4.2。(c) 製備 ADC-1
向硫醇活化之曲妥珠單抗溶液(200μL，1.86mg，12.4nmol)中加入DMA(37μL)，隨後加入新製備之DL-1 溶液(10mM於DMA中，12.3μL，123nmol，10eq.)。將偶聯反應於25℃ 下攪拌2小時，並藉由使用Sephadex G25 NAP-5柱脫鹽到PBS緩衝液中進行純化。將最終之目標產物ADC-1 濃縮至最終濃度系為6.32mg/mL，藉由UV測定，並獲得210μL(1.32mg，8.8nmol，71%)之ADC溶液。用曲妥珠單抗和化合物 DL-2 製備抗體 - 藥物偶聯物 ADC-2 (a) 製備曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗(曲妥珠單抗，購自Roche，作為用於製備用於輸注之濃溶液之白色凍乾粉)溶解於5mL磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中，並藉由使用Sephadex G25 PD-10柱脫鹽到磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中進行純化。藉由測量280nm處之吸光度測定曲妥珠單抗之濃度(16.1mg/mL)。(b) 曲妥珠單抗與 2- 亞氨基硫烷鹽酸鹽（ Traut's 試劑）反應得到硫醇活化之曲妥珠單抗
使用磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鹽，2mM EDTA，pH 8)將曲妥珠單抗溶液(0.75mL，12mg，72.7nmol)稀釋至10mg/mL之濃度。加入Traut's試劑(72.6μL，872nmol，12eq.)，於20℃下攪拌反應2h。將混合物用兩個Sephadex G25 NAP-5柱交換到PBS緩衝液中，並濃縮至體積系為1.3mL(9.3mg/mL)。之後立即進行Ellman試驗，得到游離硫醇與抗體之比率(FTAR)系為4.2。(c) 製備 ADC-2
向硫醇活化之曲妥珠單抗溶液(200μL，1.86mg，12.4nmol)中加入DMA(37μL)，隨後加入新製備之DL-2 溶液(10mM於DMA中，12.3μL，123nmol，10eq.)。將偶聯反應於25℃ 下攪拌2小時，並藉由使用Sephadex G25 NAP-5柱脫鹽到PBS緩衝液中進行純化。將最終之目標產物ADC-2 濃縮至最終濃度系為7.11mg/mL，藉由UV測定，並獲得220μL(1.56mg，10.4nmol，84%)之ADC溶液。用曲妥珠單抗和化合物 DL-2 製備抗體 - 藥物偶聯物 ADC-3 (a) 製備 曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗(曲妥珠單抗，購自Roche，作為用於製備用於輸注之濃溶液之白色凍乾粉)溶解於5mL磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中，並藉由使用Sephadex G25 PD-10柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中進行純化。藉由測量280nm處之吸光度測定曲妥珠單抗之濃度(17.6mg/mL)。（ b ）部分還原曲妥珠單抗，得到部分還原之曲妥珠單抗
用磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8)將曲妥珠單抗溶液(0.55mL，9.7mg，64.5nmol)稀釋至10mg/mL之濃度。藉由加入5.0mM之三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（29.2μL，145.8nmol，2.2eq）進行抗體中二硫鍵之部分還原。將還原反應於20℃下攪拌90分鐘。還原後立即進行Ellman試驗，得到游離硫醇與抗體之比率(FTAR)系為3.4。(c) 製備 ADC-3
向部分還原之曲妥珠單抗溶液（0.14mL，1.78mg，11.9nmol）中添加DMA（28.2µL），然後添加新製備之DL-2 溶液（10mM於DMA中，6.8μL，68nmol，5.6eq）。偶聯反應於20℃下攪拌30分鐘，藉由加入N-乙醯半胱氨酸(NAC)(10mM，6.8μL，68nmol)淬滅（quench）過量之藥物，然後攪拌溶液20分鐘。藉由使用Sephadex G25 NAP-5柱脫鹽到PBS緩衝液中來純化猝滅之偶聯反應。將最終之目標產物ADC-3 濃縮至最終濃度系為6.73mg/mL，藉由UV測定，獲得188μL(1.26mg，8.4nmol，70%)之ADC溶液。進行HIC HPLC實驗以測定偶聯反應之百分比(91%)。用曲妥珠單抗和化合物 DL-1 製備抗體 - 藥物偶聯物 ADC-4 (a) 曲妥珠單抗製備
將曲妥珠單抗(曲妥珠單抗，購自Roche，作為用於製備用於輸注之濃溶液之白色凍乾粉)溶解於5mL磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中，並藉由使用Sephadex G25 PD-10柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中進行純化。藉由測量280nm處之吸光度測定曲妥珠單抗之濃度(17.1mg/mL)。（ b ）部分還原曲妥珠單抗，得到部分還原之曲妥珠單抗
用磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8)將曲妥珠單抗溶液(0.25mL，4.27mg，28.5nmol)稀釋至10mg/mL之濃度。藉由加入5.0mM三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（16.5μL，81.6μmol，3eq.）進行抗體中二硫鍵之部分還原。將還原反應於20℃下攪拌90分鐘。還原後立即進行Ellman試驗，得到游離硫醇與抗體之比率(FTAR)系為6.4。(c) 製備 ADC-4
向部分還原之曲妥珠單抗溶液(125μL，1.24mg，8.3nmol)中加入DMA(19.3μL)，隨後加入新製備之DL-1 溶液(10mM於DMA中，7.1μL，71nmol，8.5eq)。偶聯反應於25℃下攪拌2小時。藉由加入N-乙醯半胱氨酸(NAC)(10mM，7.1μL，71nmol)淬滅過量之藥物，然後攪拌溶液20分鐘。藉由使用Sephadex G25 NAP-5柱脫鹽到PBS緩衝液中來純化猝滅之偶聯反應。將最終之目標產物ADC-4 濃縮至最終濃度系為4.58mg/mL，藉由UV測定，並獲得270μL(1.24mg，8.26nmol，99%)之ADC溶液。進行HIC HPLC實驗以測定偶聯反應之百分比(96%)。用曲妥珠單抗和化合物 DL-3 製備抗體 - 藥物偶聯物 ADC-5 (a) 製備 曲妥珠單抗
將曲妥珠單抗(曲妥珠單抗，購自Roche，作為用於製備用於輸注之濃溶液之白色凍乾粉)溶解於5mL磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中，並藉由使用Sephadex G25 PD-10柱脫鹽至磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8.0)中進行純化。藉由測量280nm處之吸光度測定曲妥珠單抗之濃度(16.1mg/mL)。（ b ）部分還原曲妥珠單抗，得到部分還原之曲妥珠單抗
用磷酸鹽緩衝液(50mM，pH 8)將曲妥珠單抗溶液(0.3mL，4.8mg，32.2nmol)稀釋至10mg/mL之濃度。藉由加入5.0mM三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽（TCEP）溶液（19.3μL，96.6μmol，3eq.）進行抗體中二硫鍵之部分還原。將還原反應於20℃下攪拌90分鐘。還原後立即進行Ellman試驗，得到游離硫醇與抗體之比率(FTAR)系為4.3。(c) 製備 ADC-5
向部分還原之曲妥珠單抗溶液（150µL，1.5mg，10nmol）中添加DMA（29.5µL），然後添加新製備之DL-3 溶液（10mM於DMA中，8μL，80nmol，8eq）。偶聯反應於20℃下攪拌30分鐘。藉由加入N-乙醯半胱氨酸(NAC)(10mM，8μL，80nmol)淬滅過量之藥物，然後攪拌溶液20分鐘。藉由使用Sephadex G25 NAP-5柱脫鹽到PBS緩衝液中來純化猝滅之偶聯反應。將最終之目標產物ADC-5 濃縮至最終濃度系為6.1mg/mL，藉由UV測定，並獲得180μL(1.1mg，7.3nmol，73%)之ADC溶液。進行HIC HPLC實驗以測定偶聯反應之百分比(96%)。示例 3 ：證明本發明之抗體 - 藥物偶聯物之細胞毒性 抗腫瘤活性檢測之生物測定法
測定之目的系評價被測樣品之體外細胞抑制(延遲或阻止腫瘤細胞生長之能力)或細胞毒性(殺死腫瘤細胞之能力)活性。細胞系和細胞培養
從美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得下列人腫瘤細胞系：SK-BR-3(ATCC HB-30)、HCC-1954(ATCC CRL-2338)(均系為乳腺癌，HER2+)、MDA-MB-231(ATCC HTB-26)、MCF-7(ATCC HTB-22)(均系為乳腺癌，HER2)。於杜爾貝科改良伊格爾培養基（DMEM）（適用於SK-BR-3、MDA-MB-231和MCF-7細胞）或RPMI-1640（適用於HCC-1954細胞系）中，於37℃、5%CO2 和95%濕度下保持細胞，所有培養基均補充10%胎兒小牛血清（FCS）、2Mm L-穀氨醯胺和100units/mL青黴素和鏈黴素。細胞毒性試驗
對於SK-BR-3、HCC-1954、MDA-MB-231和MCF-7細胞，採用使用磺醯羅丹明B(SRB)之比色測定來定量測量細胞生長和細胞毒性，如V.Vichai和K。Kirtikara.於“Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening”, Nature Protocols, 2006, 1: 1112-1116中描述的。簡言之，將細胞接種於96孔微量滴定板中，並於單獨用載體或用測試物質處理72小時之前，使其於不含藥物之培養基中靜置24小時。為了定量，將細胞用磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌兩次，於1%戊二醛溶液中固定15分鐘，用PBS漂洗兩次，於具有1%(v/v)乙酸溶液之0.4%(w/v)SRB中染色30分鐘，用1%乙酸溶液漂洗幾次並風乾。然後於10mM Trizma堿溶液中提取SRB，並於微量板分光光度計中於490nm處測量光密度。
於所有情況下，細胞存活表示為對照、未處理之細胞存活之百分比。所有評價重複進行三次，並且使用Prism 5.0統計軟體(GraphPad，La Jolla，CA，USA)藉由非線性回歸將所得資料擬合為四參數logistic方程，借此計算IC50 值(與未處理之對照組相比，化合物之濃度對細胞生長造成50%之影響)。本文給出之資料對應於重複三次進行之三個獨立實驗之幾何平均值。
對比四種過度表達或不表達HER2受體（包括SK-BR-3、HCC-1954(HER2-陽性細胞)以及MDA-MB-231和MCF-7(HER2-陰性細胞)）之不同人乳腺癌細胞系，評價了ADC連同母體細胞毒性化合物1 、2 和DL-2 以及曲妥珠單抗之體外細胞毒性。進行與測試物質溫育72小時之標準劑量-反應(DR)曲線。
用 HER2 陽性 / 陰性細胞系測定。 曲妥珠單抗之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，針對不同之腫瘤細胞系評估曲妥珠單抗之體外細胞毒性，範圍系為50至0.01 µg/mL（3.33E-07-8.74E-11M）。曲妥珠單抗系完全無活性的，於所測試之任何細胞系中都沒有達到IC50 ，與它們之HER2狀態無關，如表3所示，其中給出了對應於於三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值之結果。 表 3 曲妥珠單抗之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 , μg/mL ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50 ＞ 50
IC50 , M ＞ 3.4E-07 ＞ 3.4E-07 ＞ 3.4E-07 ＞ 3.4E-07
1 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線評價中間體化合物1 對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為100至0.03ng/mL(2.04E-07-6.12E-11M)。
如表4所示，其中給出了對應於於三個獨立實驗中獲得之IC50 值之幾何平均值之結果，該化合物之細胞毒性於所有腫瘤細胞系中系相似的，而不管它們之HER2表達如何，其中IC50 值於納摩爾範圍內 表 4 1 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 , μg/mL 9.49E-04 6.66E-04 5.96E-04 8.37E-04
IC50 , M 1.94E-09 1.36E-09 1.22E-09 1.71E-09
2 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評估中間體化合物2對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為1μg/mL到0.3μg/mL（2.10E-06-6.30eq-10M）之。
如表5所示，無論HER2表達如何，該化合物之細胞毒性於所有腫瘤細胞系中系相似的，IC50 值於納摩爾範圍內。 表 5 2 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 , μg/mL 1.30E-02 6.18E-03 5.61E-03 1.20E-02
IC50 , M 2.73E-08 1.30E-08 1.18E-08 2.52E-08
DL-2 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評價中間體化合物DL-2 對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為10μg/mL至2.6ng/mL(1.28E-05-3.32E-09M)。
如表6所示，無論其HER2表達如何，該化合物之細胞毒性於所有腫瘤細胞系中系相似的，IC50 值於高納摩爾範圍內。 表 6 DL-2 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50 , μg/mL 1.08E-01 7.60E-02 6.52E-02 7.59E-02
IC50 , M 1.38E-07 9.71E-08 8.33E-08 9.70E-08
ADC-3 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC-3 對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為100 µg/mL到26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）。表7總結了對應於所獲得之IC50 值之幾何平均值之結果。ADC-3 僅於HER2陽性細胞中顯示了與母體藥物1 顯示之細胞毒性相似的細胞毒性。然而，於HER2陰性細胞中，這種毒性顯著更低：低500倍以上（根據藉由將HER2陰性細胞之平均IC50 值除以HER2陽性細胞之平均IC50 值而獲得之選擇性比率）。該選擇性使我們得出結論，該偶聯物藉由抗體與腫瘤細胞之膜相關HER2受體之相互作用起作用，隨後胞內遞送細胞毒性藥物。 表 7 ADC-3 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 之 IC50 ( 幾何平均值 ) HER2- 之 ( 幾何平均值 ) 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50  (μg/mL) 1.61E-01 2.10E-01 ＞ 1.00E+02 ＞ 1.00E+02 1.84E-01 ＞   1.00E+02 ＞   546.7
IC50   (M) 1.07E-09 1.40E-09 ＞ 6.67E-07 ＞   6.67E-07 1.22E-09 ＞   6.67E-07
ADC-2 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC-2 對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為100 µg/mL到26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）。表8總結了對應於所獲得之IC50 值之幾何平均值之結果。ADC-2 僅於HER2陽性細胞中顯示了與母體藥物1 顯示之細胞毒性相似的細胞毒性。然而，於HER2陰性細胞中，這種毒性較低，幾乎低7倍（根據藉由將HER2陰性細胞之平均IC50 值除以HER2陽性細胞之平均IC50 值所獲得之選擇性比率）。該選擇性使我們得出結論，該偶聯物藉由抗體與腫瘤細胞之膜相關HER2受體之相互作用起作用，隨後胞內遞送細胞毒性藥物。 表 8 ADC-2 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 之 IC50 ( 幾何平均值 ) HER2- 之 ( 幾何平均值 ) 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50  (μg/mL) 3.30E-01 5.00E-01 1.91E00 4.20E00 4.06E-01 2.83E00 6.97
IC50   (M) 2.20E-09 3.33E-09 1.27E-08 2.80E-08 2.71E-09 1.89E-08
ADC-1 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC-1對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為100 µg/mL到26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）。表9總結了對應於所獲得之IC50 值之幾何平均值之結果。ADC-1顯示了僅於HER2陽性細胞中與母體藥物1顯示之細胞毒性相似的細胞毒性。然而，於HER2陰性細胞中，這種毒性較低，低400倍以上（根據藉由將HER2陰性細胞之平均IC50 值除以HER2陽性細胞之平均IC50 值所獲得之選擇性比率）。該選擇性使我們得出結論，該偶聯物藉由抗體與腫瘤細胞之膜相關HER2受體之相互作用起作用，隨後胞內遞送細胞毒性藥物。 表 9 ADC-1 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 之 IC50 ( 幾何平均值 ) HER2- 之 ( 幾何平均值 ) 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50  (μg/mL) 1.50E-01 3.41E-01 ＞   1.00E+02 ＞   1.00E+02 2.27E-01 ＞   1.00E+02 ＞440
IC50   (M) 1.00E-09 2.27E-09 ＞ 6.67E-07 ＞ 6.67E-07 1.51E-09 ＞   6.67E-07
ADC-4 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC-4對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為100 µg/mL到26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）。表10總結了對應於所獲得之IC50 值之幾何平均值之結果。ADC-4僅於HER2陽性細胞中顯示了與母體藥物1顯示之細胞毒性相似的細胞毒性。然而，於HER2陰性細胞中，這種毒性較低，低1200倍以上（根據藉由將HER2陰性細胞之平均IC50 值除以HER2陽性細胞之平均IC50 值所獲得之選擇性比率）。這種選擇性使我們得出結論，該偶聯物藉由抗體與腫瘤細胞之膜相關HER2受體之相互作用起作用，隨後胞內遞送細胞毒性藥物。 表 10 ADC-4 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 之 IC50 ( 幾何平均值 ) HER2- 之 ( 幾何平均值 ) 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50  (μg/mL) ＜   2.60E-02 7.80E-02 ＞   1.00E+02 ＞   1.00E+02 ＜   7.80E-02 ＞   1.00E+02 ＞   1280
IC50   (M) ＜ 1.73E-10 5.20E-10 ＞   6.67E-07 ＞   6.67E-07 ＜   5.20E-10 ＞   6.67E-07
ADC-5 之細胞毒性
藉由進行三次10點、2.5倍稀釋DR曲線，評估ADC-5對不同腫瘤細胞系之細胞毒性，範圍系為100 µg/mL到26 ng/mL（6.67E-07-1.75E-10 M）。表11總結了對應於所獲得之IC50 值之幾何平均值之結果。這種偶聯物選擇性地損害表達HER2之細胞系之生長，其效力超過相應藥物所顯示的，因此表明該偶聯物有利於藥物之細胞吸收。於表達HER2之細胞系中這種顯著之活性系對HER2陰性細胞觀察到之高選擇性之原因。 表 11 ADC-5 之體外細胞毒性概覽
   HER2 陽性 HER2 陰性 HER2+ 之 IC50 ( 幾何平均值 ) HER2- 之 ( 幾何平均值 ) 選擇性比率
SK-BR-3 HCC-1954 MDA-MB-231 MCF-7
IC50  (μg/mL) ＞   7.61E-02 1.70E-01 ＞   1.00E+02 ＞   1.00E+02 1.13E-01 ＞   1.00E+02 ＞880
IC50   (M) ＞ 5.07E-10 1.13E-09 ＞ 6.67E-07 ＞ 6.67E-07 7.57E-10 ＞ 6.67E-07
從WO 2018/167270還可以看出，本發明之藥物部分D於以下細胞系中顯示出效力，其資料藉由引用結合於此。
名稱 ATCC編碼 種類 組織 特點
A549 CCL-185 人 肺 肺癌（NSCLC）
HT29 HTB-38 人 結腸 結直腸腺癌
MDA-MB-231 HTB-26 人 乳房 乳腺腺癌
PSN1 CRM-CRL-3211 人 胰腺 胰腺腺癌
示例 4 化合物 1 之 MTD 和 MTMD 1 於小鼠中之最大耐受劑量
將CB17/SCID雌性小鼠(Envigo)用於該研究。將動物隨機分配到劑量組並接受單次靜脈內給藥。
給藥後，以固定之時間間隔觀察動物之臨床症狀直到給藥後14天。每天記錄死亡率。
最大耐受劑量（MTD）定義為無死亡率記錄之劑量水準。結果總結於表12中。 表 12 化合物 1 之 MTD
劑量水準（mg/kg ） MTD （毫克/ 千克）
50.0 0.1
25.0
15.0
10.0
5.0
2.5
1.0
0.5
0.25
0.1
安慰劑
1 於小鼠中之最大耐受多劑量
將Athymmic和CB17/SCID雌性小鼠(Envigo)用於這些研究。將動物隨機分配到劑量組，每週靜脈內給藥1次，連續5天(q7dx5)。
給藥後，以固定之時間間隔觀察動物之臨床症狀直到最後一次給藥後14天。每天記錄死亡率。
最大耐受多劑量（MTMD）定義為無死亡率記錄之劑量水準。結果總結於表13中。 表13 化合物1之MTMD
動物 劑量水準（mg/kg ） MTMD （mg/kg ）
Athymmic 2.00 0.1*
1.00
0.10
0.075
0.025
安慰劑
CB17/SCID 0.10 0.075*
0.075
0.025
安慰劑
*初步資料，動物仍於隨訪期。 例 5 ADC 3 之體內活性
已經評估了ADC-3於BT474細胞系中之體內抗腫瘤活性，BT474細胞系系HER2陽性乳腺腫瘤模型。實驗設計
簡言之，將先前於供者小鼠中產生之腫瘤片段皮下植入4至6周齡SCID小鼠。於每個實驗開始之前，藉由IHC對C-erB2(與HER-2表達相關之癌基因)進行獨立盲法測定。
動物如上文所述地被植入並且當腫瘤達到ca.150-200mm3 時，攜帶腫瘤之動物(N＝10/組)根據以下實驗設計隨機分配到治療組中：
瘤 組 劑量（mg/kg）
BT-474 對照組 0.0
Herceptin 30.0
Kadcyla 30.0
ADC3 4.0
治療於第0、7、14、21和28天靜脈給藥（q7dx5）。
從治療之第一天(第0天)開始，每週3次記錄腫瘤尺寸和體重。致死性＞20%和/或淨體重減輕20%之處理被認為系有毒的。使用公式(a∙b2 )/2計算腫瘤體積，其中a和b分別系最長和最短之直徑。當它們之腫瘤達到ca. 2000 mm3 和/或嚴重壞死時，將動物安樂死。於每個測量日計算腫瘤體積之中間值。當連續測量2次或以上，腫瘤體積＜63mm3 時，確定腫瘤完全消退（CR）。結果
對患有BT-474腫瘤之小鼠進行之所有治療都產生抗腫瘤活性（第3圖）
施用4mg/kg之ADC3和Kadcyla(30mg/kg)誘導腫瘤消退。ADC3系為4.0mg/kg，從第26天至第190天7個中有7個腫瘤消退，Kadcyla系為30.0mg/kg，從第14天至第190天7個中有7個腫瘤消退。由於還沒有觀察到腫瘤再生長(於第190天)，該實驗被認為仍在進行中。
Herceptin (30mg/Kg)處理亦誘導顯著之統計學顯著之抗腫瘤活性，從第12天直到最後之實驗資料記錄的那天，p＜0.038，儘管沒有實現完全的腫瘤消退。
無
於附圖中以示例之方式示意性地示出了本發明，其中： [第1圖]系根據本發明之一個方法之示意圖，其中藉由游離硫醇基與抗體偶聯； [第2圖]系本發明之一個方法之示意圖，其中藉由游離氨基與抗體偶聯。 [第3圖]系用安慰劑（placebo）、赫賽汀（Herceptin）、卡迪拉（Kadcyla）(均系為30mg/kg)和ADC3(4mg/kg)治療之小鼠之BT-474腫瘤之腫瘤體積評價。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 109130445-A0101-11-0002-3

Claims (95)

  1. 一種藥物偶聯物，所述藥物偶聯物包括藥物部分，所述藥物部分共價連接至所述藥物偶聯物之其餘部分，所述藥物偶聯物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中： D系具有下式(I)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，
    Figure 03_image225
    其中： D經由OR1 、OR3 或ZH處之羥基或經由ZH處之硫醇基共價連接至(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)； R1 和R2 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； R3 選自氫、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Z選自-O-和-S-； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； X和T系相同或不同之延伸基團； 每個AA獨立地系氨基酸單元； L系為連接子基團； w系範圍於0到12之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，並且於1至20之範圍內。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之藥物偶聯物，其中D亦系具有式(Ia)之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯：
    Figure 03_image227
    其中R1 、R2 、R3 和Z根據申請專利範圍第1項中式(I)中所定義。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之藥物偶聯物，其中D系具有下式之化合物：
    Figure 03_image016
    或者
    Figure 03_image018
    或其藥學上可接受之鹽或酯。
  4. 根據申請專利範圍第2項所述之藥物偶聯物，其中D系具有下式之化合物：
    Figure 03_image020
    ， 或其藥學上可接受之鹽或酯。
  5. 根據申請專利範圍第2項所述之藥物偶聯物，其中D系具有下式之化合物：
    Figure 03_image022
    ， 或其藥學上可接受之鹽或酯。
  6. 一種藥物偶聯物，所述藥物偶聯物包括藥物部分，所述藥物部分共價連接至所述藥物偶聯物之其餘部分，所述藥物偶聯物具有式[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]n -Ab，其中： D系具有下式(II)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯：
    Figure 03_image233
    其中： 波浪線表示與(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或(L)之共價連接點； R1 和R2 各自獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ；其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 選自氫、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Z系為-O-或-S-； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基；其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； 取代基Rx 選自由以下各項組成之組：可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C1 -C12 烷基，可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 烯基，可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 炔基，鹵素原子，氧代基團，硫代基團，氰基，硝基，ORy ，OCORy ，OCOORy ，CORy ，COORy ，OCONRy Rz ，CONRy Rz ，SRy ，S(=O)Ry ，SO2 Ry ，SSRy ，P(O)(Ry )ORz ，NRy Rz ，NRy CORz ，NRy C(=O)NRy Rz ，NRy C(=NRy )NRy Rz ，於一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基，所述芳基可以可選地被一個或複數個相同或不同之選自以下組之取代基取代：Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及 NRy C(=NRy )NRy Rz ，包含被上述可選地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷基之芳烷基，包含被上述可選地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基之芳烷基氧基，以及具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14元之飽和或不飽和雜環基，所述雜環基可選地被一個或複數個取代基Ry 取代，並且當於任一給定基團上存在多於一個之可選之取代基時，所述可選之取代基Ry 可以相同或不同； Ry 和Rz 各自獨立地選自以下各項組成之組：氫、C1 -C12 烷基、被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基，包含被一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基，以及包含被5至14元飽和或不飽和雜環基取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基，所述雜環基具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子； X和T系可以相同或不同之延伸基團； 每個AA獨立地系氨基酸單元； L系為連接子基團； w系範圍於0到12之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； 其中b+g+w可選地不為0； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，並且於1至20之範圍內。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述之藥物偶聯物，或其藥學上可接受之鹽或酯，其中D系具有式(IIa)之藥物部分：
    Figure 03_image235
    其中波浪線、R1 、R2 、R3 和Z如式 (II)所定義。
  8. 根據申請專利範圍第1、2、6和7中任一項所述之藥物偶聯物，其中R1 選自氫和取代或未取代之C1 -C6 烷基。
  9. 根據申請專利範圍第8項所述之藥物偶聯物，其中R1 系氫或甲基。
  10. 根據申請專利範圍第1、2、6至9中任一項所述之藥物偶聯物，其中R2 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系為取代或未取代之C1 -C6 烷基；優選其中Ra 選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之仲丁基、和取代或未取代之叔丁基。
  11. 根據申請專利範圍第10項所述之藥物偶聯物，其中R2 系為氫。
  12. 根據申請專利範圍第1、2、6至11中任一項所述之藥物偶聯物，其中R3 選自氫和-C(＝O)Ra ，其中Ra 系為取代或未取代之C1 -C6 烷基；優選其中Ra 選自取代或未取代之甲基、取代或未取代之乙基、取代或未取代之正丙基、取代或未取代之異丙基、取代或未取代之正丁基、取代或未取代之異丁基、取代或未取代之仲丁基、和取代或未取代之叔丁基。
  13. 根據申請專利範圍第12項所述之藥物偶聯物，其中R3 系為氫。
  14. 根據申請專利範圍第1、2、6至13中任一項所述之藥物偶聯物，其中Z系-O-。
  15. 根據申請專利範圍第1至14中任一項所述之藥物偶聯物，其中所述鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸酯、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、N，N-二亞烷基乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽和鹼性氨基酸鹽。
  16. 根據上述申請專利範圍中任一項所述之藥物偶聯物，其中L系選自以下各項組成之組之連接子基團：
    Figure 03_image032
    其中 波浪線表示與Ab 之共價連接點（右側之波浪線）、和與（T）g （如果有）或（AA）w （如果有）或（X）b （如果有）或與D之共價連接點（左側之波浪線）； R19 選自：-C1 -C12 亞烷基-，-C3 -C8 碳環-，-O-(C1 -C12 亞烷基)-，-C6 -C18 亞芳基-，所述-C6 -C18 亞芳基-於一個或複數個環中，所述-C6 -C18 亞芳基-可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-C6 -C18 亞芳基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C6 -C18 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C3 -C8 碳環)-，-(C3 -C8 碳環)-C1 -C12 亞烷基-，-C5 -C14 雜環-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C14 雜環)-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(C5 -C14 雜環)-C1 -C12 亞烷基-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(OCH2 CH2 )r -，以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C1 -C6 亞烷基； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C6 亞烷基-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-、-(CH2 CH2 O)-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-CON(H或C1 -C6 烷基)-C1 -C6 亞烷基-、-亞苯基-，所述-亞苯基-可選地被一個或複數個取代基Rx 取代、-亞苯基-C1 -C6 亞烷基，其中所述亞苯基部分可選地被一個或複數個取代基Rx 取代、以及-C1 -C6 亞烷基-CON(H或C1 -C6 烷基) C1 -C6 亞烷基-； Q選自-N(H或C1 -C6 烷基) 亞苯基-和-N(H或C1 -C6 烷基)-(CH2 )s ； r系範圍於1到10之間之一整數；且 s系範圍於1到10之間之一整數。
  17. 根據申請專利範圍第1至16中任一項所述之藥物偶聯物，其中L系選自下組之連接子基團：
    Figure 03_image238
    其中： 波浪線表示與Ab之共價連接點(右側之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左側之波浪線)； R19 選自：-C1 -C12 亞烷基-，-O-(C1 -C12 亞烷基)-，-C6 -C12 亞芳基-，所述-C6 -C12 亞芳基-於一個或複數個環中，所述-C6 -C12 亞芳基-可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-C6 -C12 亞芳基，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C6 -C12 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C5 -C12 雜環，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C12 雜環)-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(C5 -C12 雜環)-C1 -C12 亞烷基-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(OCH2 CH2 )r -，以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C1 -C6 亞烷基-基團； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C6 亞烷基-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-、以及-亞苯基-，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代；且 r系範圍於1至6之間之一整數。
  18. 根據申請專利範圍第1至17中任一項所述之藥物偶聯物，其選自式 (V)、(VI)和(VII)：
    Figure 03_image240
    其中： X和T系相同或不同之延伸基團； 每個AA獨立地系氨基酸單元； w系範圍於0到12之間之一整數； b系整數0或1； g系整數0或1； D系藥物部分； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分； n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，並且n於1至20之範圍內； R19 選自：-C1 -C8 亞烷基-，-O-（C1 -C8 亞烷基）-，-C1 -C8 亞烷基-C6 -C12 亞芳基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，以及-C6 -C12 亞芳基-C1 -C8 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系-C2 -C4 亞烷基-基團；且 M選自由以下各項組成之組：-C1 -C3 亞烷基-和-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-。
  19. 根據申請專利範圍第18項所述之藥物偶聯物，其選自式(V)、(VI)和(VII)：
    Figure 03_image242
    其中： X和T系相同或不同之延伸基團； 每個AA獨立地系氨基酸單元； w系範圍於0到12之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； D系藥物部分； Ab系包含至少一個抗原結合位點之部分； n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與所述包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，並且n於1至20之範圍內； R19 選自：-C1 -C6 亞烷基-，-亞苯基-C1 -C6 亞烷基-，其中所述亞苯基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基和氰基，並且優選R19 系-C1 -C6 亞烷基-基團； R30 系-C2 -C4 亞烷基-基團；和 M系-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-。
  20. 根據申請專利範圍第1至19中任一項所述之藥物偶聯物，其中(AA)w 具有式 (III)：
    Figure 03_image243
    其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)；且 R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、苄基、對羥基苄基、-CH2 OH、-CH（OH）CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、苯基、環己基、
    Figure 03_image245
    並且w系範圍於0到12之間之一整數。
  21. 根據申請專利範圍第20項所述之藥物偶聯物，其中(AA)w 具有式 (III)，其中： R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、仲丁基、苄基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、及-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 ；且 W系範圍於0到6之間之一整數。
  22. 根據申請專利範圍第1至21中任一項所述之藥物偶聯物，其中w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image247
    其中： 波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R22 選自甲基、苄基、異丙基、仲丁基和吲哚基甲基；且 R23 選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 和-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 。
  23. 根據申請專利範圍第1至22中任一項所述之藥物偶聯物，其中X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-（C1 -C6 亞烷基）NH-； -COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-； -CONH-(C1 -C6 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -COCH2 NH-； -CONH-（C1 -C6 亞烷基）S-； -CONH-(C1 -C6 亞烷基)NHCO(C1 -C6 亞烷基)S-；且 b系為0或1，優選為1。
  24. 根據申請專利範圍第23項所述之藥物偶聯物，其中X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-（C2 -C4 亞烷基）NH-； -COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基； -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基)-NH-； -COCH2 NH-COCH2 -NH-； -CONH-（C2 -C4 亞烷基）S-； -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-；且 b系為0或1，優選為1。
  25. 根據申請專利範圍第24項所述之藥物偶聯物，其中X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -OO-CH2 -亞苯基-NH-； -CONH(CH2 )3 NHCOOCH2 -亞苯基-NH-； -CONH(CH2 )3 NH-； -CONH(CH2 )3 -S-； -CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-；且 b系為0或1，優選為1。
  26. 根據申請專利範圍第1至25中任一項所述之藥物偶聯物，其中T系選自下組之延伸基團：-CO-（C1 -C6 亞烷基）-NH-；-CO-（C1 -C6 亞烷基）-[O-（C2 -C6 亞烷基）]j -NH-；-COO-（C1 -C6 亞烷基）-[O-（C2 -C6 亞烷基）]j -NH-；其中j系範圍於1至25之間之一整數，並且g系為0或1。
  27. 根據申請專利範圍第26項所述之藥物偶聯物，其中T系選自下組之延伸基團：-CO-（C1 -C4 亞烷基）NH-；-CO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-；-COO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-；其中j系範圍於1至10之間之一整數；且g系為0或1。
  28. 根據申請專利範圍第27項所述之藥物偶聯物，其中T選自下組之延伸基團：-CO-（C1 -C4 亞烷基）NH-；-CO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-；-COO-（C1 -C4 亞烷基）-[O-（C2 -C4 亞烷基）]j -NH-；其中j系範圍於1至5之間之一整數；且g系為0或1。
  29. 根據申請專利範圍第6至28中任一項所述之藥物偶聯物，其中D系具有式(II)或式(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代之或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代之或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ；且 Z系為-O-。
  30. 根據申請專利範圍第29項所述之藥物偶聯物，其中D系具有式(II)或式(IIa)之藥物部分或其可藥用鹽或酯，其中： R1 系氫或甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。
  31. 根據申請專利範圍第29或30項所述之藥物偶聯物，其中D系具有式(II)或式 (IIa)之藥物部分，或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。
  32. 根據申請專利範圍第1、3、6至31中任一項所述之藥物偶聯物，其中D選自：
    Figure 03_image048
    及
    Figure 03_image050
    或其藥學上可接受之鹽或酯，其中波浪線指示與(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)之共價連接點。
  33. 根據申請專利範圍第1至3和5至32中任一項所述之藥物偶聯物，其中D選自：
    Figure 03_image052
    及
    Figure 03_image054
    或其藥學上可接受之鹽或酯，其中波浪線指示與(X)b (如果有)或(AA)w (如果有)或(T)g (如果有)或(L)之共價連接點。
  34. 根據申請專利範圍第1至33中任一項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗原結合肽。
  35. 根據申請專利範圍第34項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體、單域抗體或其抗原結合片段。
  36. 根據申請專利範圍第34或35項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系單克隆抗體、多克隆抗體或雙特異性抗體，並且其中所述抗體或其抗原結合片段衍生自任何物種，優選人、小鼠或兔。
  37. 根據申請專利範圍第35或36項所述之藥物偶聯物，其中所述抗體或其抗原結合片段選自由以下各項組成之組：人抗體、人抗體之抗原結合片段、人源化抗體、人源化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體、以及糖基化抗原結合片段。
  38. 根據申請專利範圍第35至37中任一項所述之藥物偶聯物，其中所述抗體或其抗原結合片段系選自由以下各項組成之組之抗原結合片段：Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、以及Fv片段。
  39. 根據申請專利範圍第35至38中任一項所述之藥物偶聯物，其中所述抗體或其抗原結合片段系免疫特異性結合癌細胞抗原、病毒抗原、產生與自身免疫病相關之自身免疫抗體之細胞之抗原、微生物抗原之單克隆抗體，且優選免疫特異性結合癌細胞抗原之單克隆抗體。
  40. 根據申請專利範圍第1至39中任一項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之抗體：阿昔單抗、阿侖珠單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐珠單抗、Blinatomumab、本妥昔單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、考妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、地甯妥珠單抗、地諾單抗、迪妥昔珠單抗、地努妥昔單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、恩弗妥單抗、格侖妥木單抗、吉妥珠單抗、替伊莫單抗、英達西單抗、英度妥單抗、伊珠單抗、易普利單抗、拉貝珠單抗、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗、利法妥珠單抗、洛沃妥珠單抗、米拉珠單抗、米妥昔單抗、那妥昔單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉妥單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、匹那妥珠單抗、泊洛妥珠單抗、雷莫蘆單抗、羅武匹妥珠、沙妥珠單抗、司妥昔單抗、斯妥尤單抗、索非妥珠單抗、伐達妥昔單抗、沃瑟妥珠單抗、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  41. 根據申請專利範圍第40項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之抗體：阿昔單抗、阿侖珠單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐珠單抗、Blinatomumab、本妥昔單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、地甯妥珠單抗、地諾單抗、迪妥昔珠單抗、地努妥昔單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、恩弗妥單抗、格侖妥木單抗、吉妥珠單抗、替伊莫單抗、英達西單抗、英度妥單抗、伊珠單抗、易普利單抗、拉貝珠單抗、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗、米妥昔單抗、那妥昔單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉妥單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、泊洛妥珠單抗、雷莫蘆單抗、羅武匹妥珠、沙妥珠單抗、司妥昔單抗、斯妥尤單抗、伐達妥昔單抗、沃瑟妥珠單抗、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  42. 根據申請專利範圍第40項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之抗體：阿昔單抗、阿侖珠單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐珠單抗、Blinatomumab、本妥昔單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、地諾單抗、地努妥昔單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、吉妥珠單抗、替伊莫單抗、伊珠單抗、易普利單抗、拉貝珠單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉妥單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、羅武匹妥珠、司妥昔單抗、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，優選抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  43. 根據申請專利範圍第6至7中任一項所述之藥物偶聯物，其中： L系選自由以下各項組成之組之連接子基團：
    Figure 03_image253
    其中： 波浪線表示與Ab之共價連接點（右側之波浪線）、以及與（T）g （如果有）或（AA）w （如果有）或（X）b （如果有）或（D）之共價連接點（左側之波浪線）； R19 選自：-C1 -C12 亞烷基-，-O-(C1 -C12 亞烷基)-，-C6 -C12 亞芳基-，所述-C6 -C12 亞芳基-於一個或複數個環中，所述-C6 -C12 亞芳基-可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-C6 -C12 亞芳基，所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C6 -C12 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C5 -C12 雜環，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C12 雜環)-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(C5 -C12 雜環)-C1 -C12 亞烷基-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(OCH2 CH2 )r -，以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C1 -C6 亞烷基-基團； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C6 亞烷基-、-C1 -C6 亞烷基-(C3 -C8 碳環基)-、以及-亞苯基-，其可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； r系範圍於1至6之間之一整數； (AA)w 之式為(III)：
    Figure 03_image255
    其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、苄基、對羥基苄基、-CH2 OH、-CH（OH）CH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CONH2 、-CH2 COOH、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH2 COOH、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )3 NH2 、-(CH2 )3 NHCOCH3 、-(CH2 )3 NHCHO、-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )4 NHCOCH3 、-(CH2 )4 NHCHO、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NHCONH2 、-CH2 CH2 CH(OH)CH2 NH2 、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、苯基、環己基、
    Figure 03_image256
    w系範圍於0到12之間之一整數； 其中X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-(C1 -C6 亞烷基)NH-、-COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-、-CONH-(C1 -C6 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代之亞苯基)-NH-、-COCH2 NH-COCH2 -NH-、-COCH2 NH-、-CONH-(C1 -C6 亞烷基)S-、-CONH-(C1 -C6 亞烷基)NHCO(C1 -C6 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C6 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C6 亞烷基)-[O-(C2 -C6 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C6 亞烷基)-[O-(C2 -C6 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至25之間之一整數； g系為0或1，優選為0； D系式為(II)或(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ；且 Z系為-O-； 所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，並且其選自由以下各項組成之組：人抗體、人抗體之抗原結合片段、人源化抗體、人源化抗體之抗原結合片段、嵌合抗體、嵌合抗體之抗原結合片段、糖基化抗體、以及糖基化抗原結合片段；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，並且n於1至12之範圍內。
  44. 根據申請專利範圍第6至7中任一項之藥物偶聯物，其選自式 (V)、(VI)和(VII)：
    Figure 03_image258
    其中： R19 選自-C1 -C8 亞烷基-，-O-(C1 -C8 亞烷基)-，-C1 -C8 亞烷基-C6 -C12 亞芳基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，以及-C6 -C12 亞芳基-C1 -C8 亞烷基，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-基團； M選自由以下各項組成之組：-C1 -C3 亞烷基-、以及-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； (AA)w 之式為(III)：
    Figure 03_image259
    ， 其中： 其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、仲丁基、苄基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 、以及-(CH2 )4 NHC(＝NH)NH2 ； W系範圍於0到6之間之一整數； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-，-COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）-NH-，-COCH2 NH-COCH2 -NH-，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-，以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至10之間之一整數； g系為0或1，優選為0； D系式為(II)或(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或甲基，更優選甲基； R2 系為氫； R3 系為氫； Z系為-O-； 所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段系免疫特異性結合癌細胞抗原、病毒抗原、產生與自身免疫病相關之自身免疫抗體之細胞之抗原、微生物抗原之單克隆抗體，且優選免疫特異性結合癌細胞抗原之單克隆抗體；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至8之範圍內。
  45. 根據申請專利範圍第6至7中任一項之藥物偶聯物，其選自式(V)、(VI)和(VII)：
    Figure 03_image260
    其中： R19 選自-C1 -C6 亞烷基-、-亞苯基-C1 -C6 亞烷基-，其中所述亞苯基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基和氰基，並且優選R19 系-C1 -C6 亞烷基； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-基團； M系為-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image261
    其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； R22 選自甲基、苄基、異丙基、仲丁基和吲哚基甲基； R23 選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 、以及-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 ； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-，-COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基)-NH-，-COCH2 NH-COCH2 -NH-，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-和-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； g系0或1；優選0； D系式為(II)或式為(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 系氫或甲基，更優選甲基； R2 系為氫； R3 系為氫； Z系為-O-； 所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之單克隆抗體：阿昔單抗、阿侖珠單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐珠單抗、Blinatomumab、本妥昔單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、考妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、地甯妥珠單抗、地諾單抗、迪妥昔珠單抗、地努妥昔單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、恩弗妥單抗、格侖妥木單抗、吉妥珠單抗、替伊莫單抗、英達西單抗、英度妥單抗、伊珠單抗、易普利單抗、拉貝珠單抗、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗、利法妥珠單抗、洛沃妥珠單抗、米拉珠單抗、米妥昔單抗、那妥昔單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉妥單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、匹那妥珠單抗、泊洛妥珠單抗、雷莫蘆單抗、羅武匹妥珠、沙妥珠單抗、司妥昔單抗、斯妥尤單抗、索非妥珠單抗、伐達妥昔單抗、沃瑟妥珠單抗、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分； n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內。
  46. 根據申請專利範圍第45項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之抗體：阿昔單抗、阿侖珠單抗、阿奈妥單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐珠單抗、Blinatomumab、本妥昔單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、地甯妥珠單抗、地諾單抗、迪妥昔珠單抗、地努妥昔單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、恩弗妥單抗、格侖妥木單抗、吉妥珠單抗、替伊莫單抗、英達西單抗、英度妥單抗、伊珠單抗、易普利單抗、拉貝珠單抗、Ladiratuzumab、拉妥昔單抗、米妥昔單抗、那妥昔單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉妥單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、泊洛妥珠單抗、雷莫蘆單抗、羅武匹妥珠、沙妥珠單抗、司妥昔單抗、斯妥尤單抗、伐達妥昔單抗、沃瑟妥珠單抗、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  47. 根據申請專利範圍第45項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系選自由以下各項組成之組之抗體：阿昔單抗、阿侖珠單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、巴利昔單抗、貝伐珠單抗、Blinatomumab、本妥昔單抗、卡妥索單抗、西妥昔單抗、達利珠單抗、達雷木單抗、地諾單抗、地努妥昔單抗、德瓦魯單抗、埃羅妥珠單抗、吉妥珠單抗、替伊莫單抗、伊珠單抗、易普利單抗、拉貝珠單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、尼沃魯單抗、奧比妥珠單抗、奧法木單抗、奧拉妥單抗、奧馬珠單抗、帕利珠單抗、帕尼單抗、派姆單抗、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、羅武匹妥珠、司妥昔單抗、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，優選抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，更優選曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  48. 根據申請專利範圍第6或7中任一項所述之藥物偶聯物，其選自式(V)、(VI)和(VII)：
    Figure 03_image262
    其中： R19 系為-C2 -C6 亞烷基-； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-； M系為-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image264
    ， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-，-COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基)-NH-，-COCH2 NH-COCH2 -NH-，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-，以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； g系為0或1，優選為0； D系選自以下之藥物部分：
    Figure 03_image052
    以及
    Figure 03_image054
    或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或與(L)之共價連接點； 所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內。
  49. 根據申請專利範圍第48項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗HER2抗體如曲妥珠單抗或抗原結合片段或其免疫活性部分。
  50. 根據申請專利範圍第48項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  51. 根據申請專利範圍第6至7中任一項所述之藥物偶聯物，其選自式 (V)、(VI)和(VII)：
    Figure 03_image265
    其中： R19 系為-C2 -C6 亞烷基-； R30 系為-C2 -C4 亞烷基-； M系為-C1 -C3 亞烷基-(C5 -C7 碳環基)-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image266
    ， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與藥物部分之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-，-COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基或氰基)-NH-，-COCH2 NH-COCH2 -NH-，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-，以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； b系為0或1，優選為1； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至10之間之一整數； g系0或1；優選0； D系選自以下之藥物部分：
    Figure 03_image052
    、以及
    Figure 03_image054
    或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(T)g (如果有)或與(L)之共價連接點； 所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分； n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內。
  52. 根據申請專利範圍第51項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗HER2抗體如曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  53. 根據申請專利範圍第51項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  54. 根據申請專利範圍第1至15或18至53中任一項所述之式為(V)之藥物偶聯物：
    Figure 03_image267
    ， 其中： R19 系為-C2 -C5 亞烷基-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image269
    ， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，波浪線表示與(X)b 之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系為-CONH-(C3 亞烷基)NH-或-CONH-(C3 亞烷基)NH-COO-CH2 -亞苯基-NH-； b系為1； T系為具有式-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]4 -NH-之延伸基團； g系0或1，優選0； 或具有式(VI)
    Figure 03_image270
    其中M系為-甲基-亞環己基-； b系為1； w系為0； X系為選自-CONH(CH2 )3 S-和-CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-之延伸基團； g系為0； 或具有式(VII)
    Figure 03_image272
    其中R19 系為-C2 -C5 亞烷基-； R30 系為-C3 亞烷基； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image274
    ， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，波浪線表示與(X)b 之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與連接子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系-CONH-(C3 亞烷基)NH-或-CONH-(C3 亞烷基)NH-COO-CH2 -亞苯基-NH-； b系為1； T系具有式-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]4 -NH-之延伸基團； g系0或1，優選0； D系選自以下之藥物部分：
    Figure 03_image052
    以及
    Figure 03_image054
    或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b 之共價連接點； 所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab選自：本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分；且 n系基團[D-(X)b -(AA)w -(T)g -(L)-]與包含至少一個抗原結合位點之部分Ab之比率，其中L如式(V)、(VI)或(VII)中所定義，且n於3至5之範圍內，優選4。
  55. 根據申請專利範圍第54項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗HER2抗體如曲妥珠單抗或抗原結合片段或其免疫活性部分。
  56. 根據申請專利範圍第54項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  57. 根據申請專利範圍第1項所述之抗體藥物偶聯物，選自以下各項組成之組：
    Figure 03_image097
    ，
    Figure 03_image085
    ，
    Figure 03_image087
    ，
    Figure 03_image278
    以及
    Figure 03_image091
    ； 其中n之範圍系為2至6，更優選n系為3、4或5，且
    Figure 03_image093
    和
    Figure 03_image282
    各自獨立地選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，並且更優選地系抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，特別系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  58. 根據申請專利範圍第57項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab系抗HER2抗體如曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  59. 根據申請專利範圍第57項所述之藥物偶聯物，其中所述包含至少一個抗原結合位點之部分Ab選自曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  60. 根據申請專利範圍第1至59中任一項所述之抗體藥物偶聯物系為分離或純化形式。
  61. 一種具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系選自以下各式構成之組之連接子：
    Figure 03_image284
    ， 其中每條波浪線表示與(T)g (如果有)或(AA)w (如果有)或(X)b (如果有)或D之共價連接點； G選自鹵素、-O-甲磺醯基和-O-甲苯磺醯基； J選自鹵素、羥基、-N-琥珀醯亞胺氧基、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基和-O-C(O)-OR20 ； R19 選自：-C1 -C12 亞烷基-，-C3 -C8 碳環-，-O-(C1 -C12 亞烷基)-，-C6 -C18 亞芳基-，所述-C6 -C18 亞芳基-於一個或複數個環中，所述-C6 -C18 亞芳基-可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-C6 -C18 亞芳基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C6 -C18 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C3 -C8 碳環)-，-(C3 -C8 碳環)-C1 -C12 亞烷基-，-C5 -C14 雜環-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，- C1 -C12 亞烷基-(C5 -C14 雜環)-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(C5 -C14 雜環)-C1 -C12 亞烷基-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(OCH2 CH2 )r -，以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； R20 系C1 -C12 烷基或於一個或複數個芳環中具有6至18個碳原子之芳基，所述芳基可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； 取代基Rx 選自由以下各項組成之組：可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C1 -C12 烷基，可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 烯基，可以可選地被至少一個基團Ry 取代之C2 -C12 炔基，鹵素原子，氧代基團，硫代基團，氰基，硝基，ORy ，OCORy ，OCOORy ，CORy ，COORy ，OCONRy Rz ，CONRy Rz ，SRy ，S(=O)Ry ，SO2 Ry ，SSRy ，P(O)(Ry )ORz ，NRy Rz ，NRy CORz ，NRy C(=O)NRy Rz ，NRy C(=NRy )NRy Rz ，於一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基，所述芳基可以可選地被一個或複數個相同或不同之選自以下組之取代基取代：Ry 、ORy 、OCORy 、OCOORy 、NRy Rz 、NRy CORz 、以及 NRy C(=NRy )NRy Rz ，包含被上述可選地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷基之芳烷基，包含被上述可選地被取代之芳基取代之具有1至12個碳原子之烷氧基之芳烷基氧基，以及具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之5至14元之飽和或不飽和雜環基，所述雜環基可選地被一個或複數個取代基Ry 取代，並且當於任一給定基團上存在多於一個之可選之取代基時，所述可選之取代基Ry 可以相同或不同； Ry 和Rz 各自獨立地選自以下各項組成之組：氫，C1 -C12 烷基，被至少一個鹵素原子取代之C1 -C12 烷基，包含被一個或複數個環中具有6至18個碳原子之芳基取代之C1 -C12 烷基之芳烷基，以及包含被5至14元飽和或不飽和雜環基取代之C1 -C12 烷基之雜環烷基，所述雜環基具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子； r系範圍於1-10之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； w系範圍於0到12之間之一整數； D、X、T和AA中每一個根據申請專利範圍第1至60中任一項所定義； 其中對於式為D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，b+w+g不為0。
  62. 根據申請專利範圍第61項所述之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有下式之連接子：
    Figure 03_image106
    ， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 選自：-C1 -C12 亞烷基-，-O-(C1 -C12 亞烷基)-，-C6 -C12 亞芳基-，所述-C6 -C12 亞芳基-於一個或複數個環中，所述-C6 -C12 亞芳基-可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-C6 -C12 亞芳基，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C6 -C12 亞芳基-C1 -C12 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C5 -C12 雜環，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並且於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-C1 -C12 亞烷基-(C5 -C12 雜環)-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(C5 -C12 雜環)-C1 -C12 亞烷基-，其中所述雜環可以系具有一個或複數個環並於所述一個或複數個環中包含至少一個氧、氮或硫原子之飽和或不飽和基團，所述基團可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，-(OCH2 CH2 )r -，以及-CH2 -(OCH2 CH2 )r -，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； r系範圍於1至6之間之一整數； b系為整數0或1； g系為整數0或1； w系範圍於0到12之間之一整數； 其中對於式為D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，b+w+g不為0； D、-X、AA和T中每一個都根據申請專利範圍第1至60中任一項所定義。
  63. 根據申請專利範圍第62項所述之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有下式之連接子：
    Figure 03_image106
    ， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 選自-C1 -C8 亞烷基-，-O-（C1 -C8 亞烷基）-，-C1 -C8 亞烷基-C6 -C12 亞芳基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，以及-C6 -C12 亞芳基-C1 -C8 亞烷基-，其中所述亞芳基於一個或複數個環中，所述亞芳基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代； (AA)w 具有式(III)：
    Figure 03_image287
    ， 其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1 或與氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； 其中R21 於每次出現時選自由以下各項組成之組：氫、甲基、異丙基、仲丁基、苄基、吲哚基甲基、-(CH2 )3 NHCONH2 、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHC(=NH)NH2 、及-(CH2 )4 NHC(=NH)NH2 ，並且w系範圍於0至6之間之一整數； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團： -CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-，-COO-CH2 -亞苯基-NH-，其中所述亞苯基可以可選地被一至四個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NH-COO-CH2 -(可以可選地被1至4個取代基Rx 取代之亞苯基，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基）-NH-，-COCH2 NH-COCH2 -NH-，-CONH-(C2 -C4 亞烷基)S-，以及-CONH-(C2 -C4 亞烷基)NHCO(C1 -C3 亞烷基)S-； T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至10之間之一整數； b系為0或1，優選為1； g系為0或1，優選為0； 其中對於式為D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，b+w+g不為0； D系具有式(I)或式 (Ia)之藥物部分，或其藥學上可接受之鹽或酯：
    Figure 03_image110
    Figure 03_image112
    ; 並且藉由OR1 、OR3 或ZH處之羥基共價連接；或 D系具有式(II)或式(IIa)之藥物部分，或其藥學上可接受之鹽或酯
    Figure 03_image291
    Figure 03_image293
    ; 其中(II)和(IIa)之波浪線表示與(X)b （如果有）或與(AA)w （如果有）或與(T)g （如果有）或與L1 之共價連接點； R1 系氫或取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R2 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； R3 系為氫或-C(＝O)Ra ，其中Ra 系取代或未取代之C1 -C6 烷基，其中可選之取代基系一個或複數個取代基Rx ； Z系為-O-。
  64. 根據申請專利範圍第62項所述之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有以下式之基團：
    Figure 03_image106
    ， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 選自-C1 -C6 亞烷基-,-亞苯基-C1 -C6 亞烷基-,其中所述亞苯基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、鹵素原子、硝基和氰基，其中無論上述亞烷基取代基系單獨或系連接到碳鏈之另一個部分上，每個上述亞烷基取代基可以可選地被一個或複數個取代基Rx 取代，所述取代基Rx 選自由以下各項組成之組：具有1至6個碳原子之烷基、具有1至6個碳原子之烷氧基、具有6至12個碳原子之芳基、鹵素原子、硝基和氰基，並且優選R19 系-C1 -C6 亞烷基-基團； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image295
    ， 其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1或氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； R22 選自甲基、苄基、異丙基、仲丁基和吲哚基甲基； R23 選自甲基、-(CH2 )4 NH2 、-(CH2 )3 NHCONH2 和-(CH2 )3 NHC(＝NH)NH2 ； X系選自以下之延伸基團： -COO-CH2 -亞苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NHCOOCH2 -亞苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NH-、-CONH(CH2 )3 -S、以及-CONH(CH2 )3 NHCO(CH2 )2 S-； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； b系為0或1，優選為1； g系為0或1，優選為0； 其中對於式為D-(X)b (AA)w -(T)g -H之化合物，b+w+g不為0；且 D系具有式(I)或(Ia)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯，並藉由OR1 、OR3 或ZH處之羥基共價連接；
    Figure 03_image119
    Figure 03_image121
    ;或者 D系具有式(II)或式(IIa)之藥物部分或其藥學上可接受之鹽或酯：
    Figure 03_image297
    Figure 03_image298
    ; 其中(II)和(IIa)之波浪線表示與(X)b （如果有）或與(AA)w （如果有）或與(T)g （如果有）或與L1 之共價連接點； R1 系氫或甲基，更優選甲基； R2 系為氫； R3 系為氫；且 Z系為-O-。
  65. 根據申請專利範圍第62項所述之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有下式之連接子：
    Figure 03_image106
    ， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 系為-C2 -C6 亞烷基-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image299
    ， R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，其中波浪線表示與(X)b (如果有)或與D之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1或與氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系選自由以下各項組成之組之延伸基團：-COO-CH2 -亞苯基-NH-、-CONH(CH2 )3 NHCOO-CH2 -亞苯基-NH、-CONH-(CH2 )3 )NH-、-CONH(CH2 )3 -S-、以及-CONH-(CH2 )3 NHCO-(CH2 )2 S-之延伸基團； 其中T系選自-CO-(C1 -C4 亞烷基)-NH-、-CO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-、以及-COO-(C1 -C4 亞烷基)-[O-(C2 -C4 亞烷基)]j -NH-之延伸基團，其中j系範圍於1至5之間之一整數； b系為0或1，優選為1； g系0或1；優選0； 其中對於式為D-(X)b (AA)w -(T)g -H之化合物，b+w+g不為0；且 D系選自以下之藥物：
    Figure 03_image052
    、以及
    Figure 03_image054
    或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b （如果有）或與(AA)w （如果有）或與(T)g （如果有）或與L1 之共價連接點。
  66. 根據申請專利範圍第62項所述之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中： L1 系具有以下式之基團：
    Figure 03_image106
    ， 其中： 波浪線表示與(T)g (如果有)或與(AA)w (如果有)或與(X)b (如果有)或與D之共價連接點； R19 系-C2 -C5 亞烷基-； w系為0或2，並且當w系為2時，(AA)w 具有式(IV)：
    Figure 03_image302
    ， 其中R22 系為異丙基，R23 選自甲基和-(CH2 )3 NHCONH2 ，波浪線表示與(X)b 之共價連接點(左邊之波浪線)、以及與(T)g (如果有)或與L1 或與氫原子之共價連接點(右邊之波浪線)； X系為-CONH-(C3 亞烷基)NH-或-CONH-(C3 亞烷基)NH-COO-CH2 -亞苯基-NH-； T系為-CO-(CH2 )2 -[O-(CH2 )2 ]4 -NH-基團； b系為1； g系0或1，優選0；且 D系選自以下之藥物部分：
    Figure 03_image052
    以及
    Figure 03_image054
    或其藥學上可接受之鹽或酯；其中波浪線表示與(X)b 之共價連接點。
  67. 根據申請專利範圍第61至66中任一項所述之具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 之化合物，其選自：
    Figure 03_image126
    ，
    Figure 03_image128
    和
    Figure 03_image130
    。
  68. 一種具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -L1 或式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，其中D、X、AA、T、b、g和w中每一個根據申請專利範圍第1至60中任一項所定義，且L1 根據申請專利範圍第61至67中任一項所定義；但其中如果所述化合物系具有式D-(X)b -(AA)w -(T)g -H之化合物，則b+w+g+0≠0。
  69. 根據申請專利範圍第1至68中任一項所述之藥物偶聯物或化合物，其中b+g+w不為0。
  70. 根據申請專利範圍第1至69中任一項所述之藥物偶聯物或化合物，其中b+w不為0。
  71. 根據申請專利範圍第1至69中任一項所述之藥物偶聯物或化合物，其中當w不為0時，b系為1。
  72. 根據申請專利範圍第1至60中任一項所述之藥物部分，用作抗體藥物偶聯物之有效載荷。
  73. 根據申請專利範圍第1至60中任一項所述之藥物部分於製備抗體藥物偶聯物之用途。
  74. 根據申請專利範圍第1至60中任一項所述之藥物偶聯物，用作藥物。
  75. 根據申請專利範圍第1至60中任一項所述之藥物偶聯物，用於治療癌症，優選以下癌症：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
  76. 根據申請專利範圍第75項所述之藥物偶聯物，其中所述癌症系HER2陽性癌症，優選包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌。
  77. 一種藥物組合物，其包含根據申請專利範圍第1至60中任一項之藥物偶聯物和藥學上可接受之載體。
  78. 一種用於預防或治療癌症之方法，包括將有效量之根據申請專利範圍第1至60中任一項之藥物偶聯物給予有此需要之患者。
  79. 根據申請專利範圍第78項所述之癌症之治療方法，其中所述癌症選自：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
  80. 根據申請專利範圍第79項所述之癌症治療方法，其中所述癌症系HER2陽性癌症，優選包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌。
  81. 根據申請專利範圍第1至60中任一項所述之藥物偶聯物於製備用於治療癌症之藥物之用途，所述癌症優選以下癌症：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
  82. 根據申請專利範圍第81項所述之用途，其中所述癌症系HER2陽性癌症，優選包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌。
  83. 一種試劑盒，所述試劑盒包括治療有效量之根據申請專利範圍第1至60任一項所述之藥物偶聯物和藥學上可接受之載體。
  84. 根據申請專利範圍第83項所述之用於治療癌症之試劑盒，所述癌症優選以下癌症：包括NSCLC之肺癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、膽囊癌、子宮癌、唾液腺導管癌、卵巢癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
  85. 根據申請專利範圍第81項所述之用途，其中所述癌症系HER2陽性癌症，優選包含HER2陽性NSCLC 之HER2陽性肺癌、HER2陽性胃癌、HER2陽性結腸直腸癌、HER2陽性乳腺癌、HER2陽性胰腺癌、HER2陽性子宮內膜癌、HER2陽性膀胱癌、HER2陽性宮頸癌、HER2陽性膽囊癌、HER2陽性子宮癌、HER2陽性唾液腺導管癌和HER2陽性卵巢癌。
  86. 一種製備根據申請專利範圍第1至60中任一項所述之藥物抗體偶聯物之方法，包括偶聯包含至少一個抗原結合位點之部分Ab和藥物D，Ab和D根據申請專利範圍第1至60中任一項所所定義。
  87. 根據申請專利範圍第86項所述之方法，所述方法用於製備具有式(G)、(G’)或(G”)之藥物抗體偶聯物：
    Figure 03_image136
    （G）
    Figure 03_image307
    （G'）
    Figure 03_image140
    （G''） 所述方法包括以下步驟： (i)或者： (a) 使式為(Ib)之化合物與式為X2 -C(＝O)-X1 之化合物反應：
    Figure 03_image134
    其中 R1 和R2 各自獨立地選自OH之保護基、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； R3 選自OH之保護基、-C(＝O)Ra 、-C(＝O)ORb 和-C(＝O)NRc Rd ； Ra 選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rb 選自取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基、以及取代或未取代之雜環基； Rc 和Rd 獨立地選自氫、取代或未取代之C1 -C12 烷基、取代或未取代之C2 -C12 烯基、取代或未取代之C2 -C12 炔基、取代或未取代之芳基和取代或未取代之雜環基； 其中X1 和X2 系離去基團，得到式為(B)之化合物：
    Figure 03_image142
    並且-C(＝O)X1 部分之連接點系式為(Ib)之化合物之游離伯OH基團，或者 (b) 使如上定義之式為(Ib)之化合物與4-硝基-苯基氯甲酸酯反應，得到式為(J)之化合物：
    Figure 03_image144
    其中(4-硝基苯基)-O-CO-基團之連接點與上述(a)之X1 (C=O)部分之連接點相同；或者 (c) 使如上定義之式為(Ib)之化合物與式為O＝C＝N-(CH2 )1-6 NHProtNH 之異氰酸酯反應，其中ProtNH 系適合於於鹼性條件下脫保護之氨基之保護基團，得到下式化合物：
    Figure 03_image146
    (ii)或者 (a) 使步驟(i)(a)或(i)(b)中製備之式為(B)或(J)之化合物與式為NH2 -(CH2 )1-6 NH2 之氨基化合物反應，得到式為(C)之化合物：
    Figure 03_image148
    ；或者 (b) 脫保護於步驟(i)(c)中獲得之下式之化合物
    Figure 03_image146
    ，得到式為(C)之化合物； (iii)使式為(C)之化合物與式為(D’)、(E)或E’之化合物反應：
    Figure 03_image150
    （D’）
    Figure 03_image152
    （E）
    Figure 03_image154
    （E’） 其中R22 和R23 如上文於AA基團之定義中所定義； 分別得到式為(F)、(F’)或(F”)之化合物：
    Figure 03_image156
    （F）
    Figure 03_image158
    （F'）
    Figure 03_image160
    （F''） 其中R1 、R2 和R3 如上文對式為(Ib)之化合物所定義，且R22 和R23 如上文於AA基團之定義中所定義； (iv)如果於式為(F)、(F’)或(F”)之化合物中存在OH之保護基團，則除去這些保護基團得到式為(F)、(F’)或(F”)之化合物，其中R1 、R2 和R3 如上對於式為(II)之化合物所定義； (v)部分還原待偶聯之抗體之一個或複數個二硫鍵，得到具有游離硫醇基之還原之抗體Ab-SH：
    Figure 03_image162
    ；以及 (vi)使具有游離硫醇基之部分還原之抗體Ab-SH與步驟(iv)中製備之式為(F)、(F’)或(F”)之化合物反應，分別得到所需之式為(G)、(G’)或(G”)之藥物抗體偶聯物：
    Figure 03_image136
    （G）
    Figure 03_image322
    （G'）
    Figure 03_image140
    （G''）。
  88. 根據申請專利範圍第87項所述之方法，其中所述抗體選自被於步驟（v）中用三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽部分還原之本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，優選地，所述抗體系被於步驟（v）中用三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽部分還原之抗HER2抗體如曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分，並且最優選地，所述抗體系被於步驟（v）中用三[2-羧乙基]膦鹽酸鹽部分還原之曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  89. 根據申請專利範圍第85項所述之方法，所述方法用於製備具有式 (W)、(W’)或(W”)之藥物抗體偶聯物：
    Figure 03_image165
    （W）
    Figure 03_image167
    （W’）
    Figure 03_image169
    （W”） 或其鹽，所述方法包括以下步驟： （i）將所述抗體與2-亞氨基硫烷鹽酸鹽（Traut's試劑）反應，得到硫醇活化之抗體：
    Figure 03_image171
    (ii) 使硫醇活化之抗體與式為(F)、(F’)或(F”)之化合物反應，分別得到所需之式為(W)、(W’)或(W”)之藥物抗體偶聯物
    Figure 03_image165
    （W）
    Figure 03_image167
    （W’）
    Figure 03_image169
    （W”） 或其鹽，其中R1 、R2 和R3 如上文於式為(II)中所定義，且R22 和R23 如上文於AA基團之定義中所定義。
  90. 根據申請專利範圍第89項所述之方法，其中所述抗體選自本妥昔單抗、吉妥珠單抗、Inozutumab、羅武匹妥珠、抗HER2抗體例如曲妥珠單抗、抗CD4抗體、抗CD5抗體、抗CD30抗體、或其抗原結合片段或其免疫活性部分，優選地，所述抗體系抗HER2抗體如曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分，最優選所述抗體系曲妥珠單抗或其抗原結合片段或其免疫活性部分。
  91. 根據申請專利範圍第85項所述之方法，所述方法用於製備式為(O)或(P)之藥物抗體偶聯物：
    Figure 03_image175
    所述方法包括以下步驟： (i)或者 (a) 將式為(C)之化合物與式為Me-S-S-(CH2 )1-3 -CO2 H化合物反應，得到式為(K)之化合物：
    Figure 03_image177
    ，或者 (b) 使化合物(J)與式為NH2 -(CH2 )1-3 SProtSH 之化合物反應，並從偶聯之化合物中除去ProtSH 基團，得到式為(L)之化合物：
    Figure 03_image330
    (ii) 使步驟(i)中產生之(K)或(L)與二硫蘇糖醇於二硫化物還原條件下反應，分別得到式為(M)和(N)之化合物：
    Figure 03_image181
    (iii) 使待偶聯之抗體與琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羧酸酯反應以利用琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺甲基)環己烷-1-羰基於一個或複數個賴氨酸基團處衍生所述抗體：
    Figure 03_image183
    (iv) 使步驟(iii)中產生之衍生抗體與步驟(ii)中產生之(M)或(N)反應，得到所需之式為(O)或(P)之藥物抗體偶聯物：
    Figure 03_image175
    。
  92. 根據申請專利範圍第91項所述之方法，其中式為X2 -C(＝O)-X1 之化合物系1，1"-羰基二咪唑。
  93. 根據申請專利範圍第91項或申請專利範圍第92項所述之方法，其中與式為(B)之化合物反應之羥基化合物優選為NH2 -(CH2 )2-4 -NH2 ，且優選為NH2 -(CH2 )3 -NH2 。
  94. 根據申請專利範圍第91至93中任一項所述之方法，其中所述化合物與式為(C)之化合物反應得到式為(K)之化合物系3-(甲基二硫基)丙酸。
  95. 根據申請專利範圍第91項所述之方法，其中與式為(J)之化合物反應得到式為(L)之化合物之化合物NH2 -(CH2 )1-3 SProtSH 系NH2 -(CH2 )3 SProtSH 。
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