TW202120087A - 治療在GLA基因中具有突變的患者的Fabry氏病之方法 - Google Patents
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Abstract
提供了治療診斷患有Fabry氏病的患者之方法和在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-半乳糖苷酶A之方法。某些方法包括向患者施用治療有效劑量的α-半乳糖苷酶A的藥理學伴護蛋白,其中該患者在編碼α-半乳糖苷酶A的核酸序列中具有突變。還描述了藥理學伴護蛋白用於治療Fabry氏病之用途和用於治療Fabry氏病之組成物。
Description
本發明之原理及實施方式總體上關於藥理學伴護蛋白用於治療Fabry氏病之用途,特別是在具有α-半乳糖苷酶(GLA)基因突變或變體之患者中。
許多人類疾病由導致蛋白質胺基酸序列變化的突變引起,該變化降低蛋白質穩定性並且可能阻止其正確折疊。蛋白質通常在稱為內質網或ER的細胞之特定區域折疊。細胞具有品質控制機制,其確保蛋白質在它們可以從ER移動到細胞中之適當目的地(一個通常稱為蛋白質運輸的過程)之前被折疊成它們正確的三維形狀。錯誤折疊的蛋白質通常在最初保留在ER中後藉由品質控制機制消除。在某些情況下,錯誤折疊的蛋白質可以在被消除之前積累在ER中。錯誤折疊的蛋白質在ER中的保留打斷了它們的正確運輸,並且所得的降低的生物活性可能導致細胞功能受損並最終導致疾病。另外,錯誤折疊的蛋白質在ER中的積累可能導致對細胞的各種類型的壓力,這也可能促成細胞的功能障礙及疾病。
此類突變可能導致溶酶體貯積障礙(LSD),其特徵在於由於編碼溶酶體酶的基因突變而導致的溶酶體酶缺乏。由而發生的疾病導致那些酶的底物的病理性積累,該底物包括脂質、碳水化合物和多糖。儘管有與每種LSD相關的許多不同突變基因型,但是許多突變係誤義突變,其可能導致產生較不穩定酶。該等較不穩定酶有時藉由ER相關之降解途徑過早降解。這導致溶酶體中的酶缺乏以及底物的病理性積累。此類突變酶有時在相關領域中被稱為「折疊突變體」或「構象突變體」。
Fabry氏病係一種由GLA基因突變導致的LSD,該基因編碼酶α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)。α-Gal A係鞘糖脂代謝所需的。突變導致底物球形三醯神經醯胺(GL-3)積累在各種組織和器官中。患有Fabry氏病的男性係半合子,因為該等疾病基因在X染色體上編碼。Fabry氏病估計會影響40,000和60,000名男性中的1名,並且在女性中發生頻率較低。
已經有幾種治療Fabry氏病之途徑。用於治療Fabry氏病的一種批准的療法係酶替代療法(ERT),其典型地關於靜脈內輸注純化形式之相應野生型蛋白質。兩種α-Gal A產品目前可用於治療Fabry氏病:阿加糖酶α(Replagal®
,希雷人基因治療公司(Shire Human Genetic Therapies))和阿加糖酶β(Fabrazyme®
;賽諾菲健贊公司(Sanofi Genzyme Corporation))。然而,ERT有幾個缺點。ERT的主要併發症之一係所輸注蛋白質的快速降解,這導致需要大量的昂貴高劑量輸注。ERT具有若干另外的警告,例如難以大規模生產、純化和儲存正確折疊之蛋白質;獲得糖基化之天然蛋白質;產生抗蛋白質免疫反應;以及蛋白質無法穿過血腦障壁以減輕中樞神經系統病狀(即,低生體可用率)。另外,替代酶不能以足夠的量滲透心臟或腎臟,以減少腎足細胞或心肌細胞中的底物積累,這在Fabry氏病狀中表現突出。
治療一些酶缺乏的另一種方法關於使用小分子抑制劑來減少缺陷型酶蛋白的天然底物之產生,從而改善病狀。已經針對包括糖鞘脂貯積障礙在內的一類約40種LSD具體描述了這種「底物減少」方法。提出用作療法之小分子抑制劑特異性地抑制參與糖脂合成的酶,從而減少需要由缺陷酶分解的細胞糖脂之量。
治療Fabry氏病的第三種方法係用所謂的藥理學伴護蛋白(PC)進行治療。此類PC包括α-Gal A的小分子抑制劑,其可以與α-Gal A結合以增加突變酶和相應野生型之穩定性。然而,用於PC療法之患者應該有順從性突變或變體,該突變或變體有潛力被穩定並且折疊成允許運輸出ER之構象。
因此,即使藉由檢測血漿或外周白血球(WBC)中缺陷型α-Gal A活性來診斷Fabry氏病,如果有可能的話,預測具體的Fabry氏患者是否會對PC的治療有響應係非常困難的。因此,仍然需要確定響應PC的新的GLA突變或變體,並使具有該等突變或變體的Fabry氏患者可用新治療方法。
本發明之一個方面關於治療被診斷患有Fabry氏病的患者之方法。該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的藥理學伴護蛋白,其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列的誤義突變。在一個或多個實施方式中,該突變係N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P、L10Q、L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H、R17P、R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E、G28R、G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M、R38W、T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V、N53H、N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q、P60R、D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T、L68I、F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V、L75F、L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N、K82R、K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V、I91F、I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H、D101V、S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V、D109A、D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I、H125D、H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A、D136N、D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G、G144A、G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C、Y151D、Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L、F159V、F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C、F169L、F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W、E178A、E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T、H186D、H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M、L191V、N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G、S197I、S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R、L206V、Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T、N215H、N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F、I219M、I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S、F229Y、A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E、K240M、K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K、T246R、S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q、E251V、R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E、P259A、P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y、L275I、W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H、L286V、A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I、N298T、D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I、K308Q、K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V、D315Y、V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C、G325V、K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V、R332G、R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C、F337L、F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D、W349C、W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E、I359F、I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N、T366P、T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A、G373C、K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H、P380R、P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I、L388R、L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I、F396L、F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G、R402M、R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H、N408T、P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I、E418A、E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K、M423L、M423T、S424L、L425F、D427N、或L429R。在各種實施方式中,該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。本發明之另一方面關於用於治療診斷為患有Fabry氏病的患者之藥物,該患者具有編碼α-Gal A的核酸序列的誤義突變。在一個或多個實施方式中,該突變在以上提供。在各種實施方式中,該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。
在一些實施方式中,藥理伴護蛋白或藥物包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中,米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg游離鹼當量(FBE)。在一些實施方式中,米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中,該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中,該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合,例如關於在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式,連同關於順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
本發明之另一方面關於在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法。該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的藥理學伴護蛋白,其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列中的誤義突變。因此,本發明之另一方面關於用於在診斷為或懷疑患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A的藥物,該患者具有編碼α-Gal A的核酸序列之誤義突變。在一個或多個實施方式中,該突變在以下提供。
在一個或多個實施方式中,該突變係N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P、L10Q、L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H、R17P、R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E、G28R、G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M、R38W、T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V、N53H、N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q、P60R、D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T、L68I、F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V、L75F、L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N、K82R、K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V、I91F、I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H、D101V、S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V、D109A、D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I、H125D、H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A、D136N、D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G、G144A、G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C、Y151D、Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L、F159V、F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C、F169L、F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W、E178A、E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T、H186D、H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M、L191V、N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G、S197I、S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R、L206V、Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T、N215H、N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F、I219M、I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S、F229Y、A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E、K240M、K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K、T246R、S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q、E251V、R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E、P259A、P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y、L275I、W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H、L286V、A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I、N298T、D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I、K308Q、K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V、D315Y、V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C、G325V、K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V、R332G、R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C、F337L、F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D、W349C、W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E、I359F、I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N、T366P、T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A、G373C、K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H、P380R、P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I、L388R、L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I、F396L、F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G、R402M、R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H、N408T、P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I、E418A、E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K、M423L、M423T、S424L、L425F、D427N、或L429R。在各種實施方式中,該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。
在一些實施方式中,藥理伴護蛋白包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中,米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg FBE。在一些實施方式中,米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中,該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中,該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合,例如關於治療患有Fabry氏病的患者之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式,連同關於順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
本發明之另一方面關於α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途,其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列的誤義突變。在一個或多個實施方式中,該突變係N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P、L10Q、L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H、R17P、R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E、G28R、G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M、R38W、T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V、N53H、N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q、P60R、D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T、L68I、F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V、L75F、L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N、K82R、K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V、I91F、I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H、D101V、S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V、D109A、D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I、H125D、H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A、D136N、D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G、G144A、G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C、Y151D、Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L、F159V、F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C、F169L、F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W、E178A、E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T、H186D、H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M、L191V、N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G、S197I、S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R、L206V、Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T、N215H、N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F、I219M、I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S、F229Y、A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E、K240M、K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K、T246R、S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q、E251V、R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E、P259A、P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y、L275I、W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H、L286V、A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I、N298T、D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I、K308Q、K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V、D315Y、V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C、G325V、K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V、R332G、R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C、F337L、F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D、W349C、W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E、I359F、I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N、T366P、T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A、G373C、K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H、P380R、P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I、L388R、L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I、F396L、F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G、R402M、R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H、N408T、P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I、E418A、E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K、M423L、M423T、S424L、L425F、D427N、或L429R。在各種實施方式中,該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。
在一些實施方式中,藥理伴護蛋白包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中,米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg FBE。在一些實施方式中,米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中,該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中,該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合,例如關於治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式,連同關於順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
本發明之另一方面關於α-Gal A的藥理學伴護蛋白,用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者,其中患者具有編碼α-Gal A的核酸序列的誤義突變。在一個或多個實施方式中,該突變係N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P、L10Q、L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H、R17P、R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E、G28R、G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M、R38W、T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V、N53H、N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q、P60R、D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T、L68I、F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V、L75F、L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N、K82R、K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V、I91F、I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H、D101V、S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V、D109A、D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I、H125D、H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A、D136N、D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G、G144A、G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C、Y151D、Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L、F159V、F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C、F169L、F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W、E178A、E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T、H186D、H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M、L191V、N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G、S197I、S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R、L206V、Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T、N215H、N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F、I219M、I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S、F229Y、A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E、K240M、K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K、T246R、S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q、E251V、R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E、P259A、P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y、L275I、W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H、L286V、A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I、N298T、D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I、K308Q、K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V、D315Y、V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C、G325V、K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V、R332G、R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C、F337L、F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D、W349C、W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E、I359F、I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N、T366P、T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A、G373C、K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H、P380R、P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I、L388R、L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I、F396L、F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G、R402M、R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H、N408T、P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I、E418A、E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K、M423L、M423T、S424L、L425F、D427N、或L429R。在各種實施方式中,該等突變係相對於SEQ ID NO: 2。
在一些實施方式中,藥理伴護蛋白包含米加司他或其鹽。在一個或多個實施方式中,米加司他或其鹽的劑量為約100 mg至約150 mg FBE。在一些實施方式中,米加司他的鹽係米加司他鹽酸鹽。在一個或多個實施方式中,該劑量為每隔一天約150 mg的米加司他鹽酸鹽或等效劑量的米加司他或其除了鹽酸鹽以外的鹽。在一些實施方式中,該米加司他或其鹽係口服或藉由注射施用。該等實施方式可以彼此組合或與本發明之其他實施方式組合,例如關於治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法或α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途的實施方式,連同關於順從性突變、合適的PC及其劑量、配製物和施用途徑的實施方式。
本發明之另一個方面關於米加司他或其鹽,該米加司他或其鹽用於治療人類患者的Fabry氏病之方法中,其中該患者具有選自由表2中提供的那些突變組成之群組的α-半乳糖苷酶A突變。
本發明之另一個方面關於治療被診斷為Fabry氏病的患者之方法,其中該患者具有如本文所揭露的藥理學參考表中所揭露的HEK測定順從性α-半乳糖苷酶突變。該方面可以具有在本文揭露的其他方面中描述的特徵中的任何特徵。
本發明之另一個方面關於增強被診斷為或懷疑患有Fabry氏病的患者中的α-半乳糖苷酶A之方法,其中該患者具有如本文所揭露的藥理學參考表中所揭露的HEK測定順從性α-半乳糖苷酶突變。該方面可以具有在本文揭露的其他方面中描述的特徵中的任何特徵。
一些實施方式關於治療受試者中的Fabry氏病之方法。存取與受試者相對應的突變資訊。該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變。基於突變資訊,確定受試者具有表2中鑒定的至少一個突變和/或以下中的至少一個突變:N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P、L10Q、L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H、R17P、R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E、G28R、G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M、R38W、T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V、N53H、N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q、P60R、D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T、L68I、F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V、L75F、L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N、K82R、K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V、I91F、I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H、D101V、S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V、D109A、D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I、H125D、H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A、D136N、D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G、G144A、G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C、Y151D、Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L、F159V、F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C、F169L、F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W、E178A、E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T、H186D、H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M、L191V、N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G、S197I、S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R、L206V、Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T、N215H、N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F、I219M、I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S、F229Y、A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E、K240M、K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K、T246R、S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q、E251V、R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E、P259A、P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y、L275I、W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H、L286V、A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I、N298T、D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I、K308Q、K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V、D315Y、V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C、G325V、K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V、R332G、R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C、F337L、F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D、W349C、W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E、I359F、I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N、T366P、T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A、G373C、K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H、P380R、P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I、L388R、L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I、F396L、F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G、R402M、R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H、N408T、P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I、E418A、E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K、M423L、M423T、S424L、L425F、D427N、或L429R。響應於該測定,向受試者施用米加司他或其鹽。
該至少一個突變可包括α-半乳糖苷酶A在胺基酸殘基5-14、17-18、20-30、32-33、36-39、41、43、45-46、48、50-51、53-56、58-62、64-89、91、96-99、101-102、104-110、113-117、121、123-131、133、135-141、143-153、156-162、164-167、169、171、173、175-178、180-182、184-201、203、204、206-222、224、227- 230、232-233、235、237-261、263-265、267-270、272-273、275、277-278、280-286、288-289、291-292、294-295、297-300、302-304、306-322、324-327、329-339、341、343-344、346-357、359、362-371、373- 377、379-381、383-388、391-425、427或429(其中該殘基係相對於SEQ ID NO: 2進行編號)或其任何組合處的一個或多個突變。
確定該受試者具有如表2中所鑒定的至少一個突變可以包括啟動對資料存儲(該資料存儲鑒定來自表2中的突變組中的兩個或更多個突變)的查詢並且接收鑒定在該突變資訊中以及也在表2中表示的至少一個突變的查詢結果。該資料存儲進一步可以鑒定來自另一突變組(例如,表2中鑒定的)的兩個或更多個突變。該資料存儲可以鑒定表1中包括的突變中的至少10%、25%、50%、75%、90%或95%和/或表2中包括的突變中的至少10%、25%、50%、75%、90%或95%。可以藉由存取由網路服務器託管的特定網頁來啟動查詢,該網路服務器控制鑒定表2中的至少一些突變的資料存儲。可以藉由存取網站上的特定網頁來啟動查詢;在該特定網頁上提供鑒定該突變資訊的至少一部分的輸入;以及在該網頁選擇選項以向網路服務器提交執行該查詢的電子請求,該電子請求包括該輸入的表示。響應於該查詢,可以從該網路服務器接收查詢結果,並且可以在特定網頁或網站上的另一網頁顯示查詢結果。
米加司他或其鹽可每隔一天施用給受試者。施用米加司他或其鹽可以包括施用米加司他或其鹽,該施用劑量為米加司他或其鹽的約100至約150 mg游離鹼當量;或施用約123 mg游離鹼當量的米加司或其鹽。米加司他或其鹽可增強受試者的α-半乳糖苷酶A活性。該至少一個突變可包括α-半乳糖苷酶A中的HEK測定順從性突變。米加司他或其鹽可口服或注射施用。
在一些實施方式中,提供了一種電腦實現之方法。接收電子通信。電子通信對應於特定突變的標識。使用特定突變的標識查詢資料存儲。該資料存儲包括順從性突變組中的每一個的標識。該順從性突變組中的每一個對應於表2中列出的突變。檢測該查詢的結果,該結果指示該特定突變是否在該順從性突變組中表示。基於該響應,產生輸出,該輸出指示用米加司他或米加司他鹽治療具有該特定突變的患者的適宜性。該輸出被傳送。
該電子通信可以包括該特定突變的以第一格式的標識,並且該方法進一步可以包括確定該第一格式不同於該資料存儲所使用的第二格式;從該標識中提取一個或多個組分;基於該組分生成第二標識,該第二標識呈該第二格式;傳送該第二標識;以及接收第二電子通信,該第二電子通信指示該第二標識對應於該第一標識。響應於接收到該第二電子通信,可以查詢該資料存儲。該資料存儲進一步可包括另一順從性突變組的標識。第二組順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表1中列出的突變,並且結果可以進一步指示特定突變是否在第二組順從性突變組中表示。結果可包括關於米加司他或米加司他鹽是否適合治療歸因於特定突變的病症的二進位指示。特定突變的標識可以對應於在網頁處檢測到的輸入(至少部分地基於傳送到從其接收電子設備的用戶設備的網頁資料而生成)。資料存儲可以鑒定表2中列出的突變的至少10%、至少25%、至少50%、至少75%或至少90%。
在一些實施方式中,提供了一種電腦實現之方法。存取儲存資料集的資料集單元,該資料集鑒定當存在突變時,對於突變組中的每個突變,α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度。該突變組包括表2中列出的一個或多個突變。接收鑒定一個或多個特定突變的通信。使用該一個或多個特定突變的表示來查詢該資料集單元。檢測查詢的結果。結果表明,對於一個或多個特定突變中的每個特定突變,當特定突變存在時,α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度。確定與用米加司他或米加司他鹽治療具有該一個或多個特定突變的患者的預測功效相對應的度量。輸出該度量。
該一個或多個特定突變可包括多個特定突變,並且確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。該度量可以是關於與該一個或多個特定突變相關的病症是否順從於用米加司他或米加司他鹽治療的二進位指示。該度量可包括指示與該一個或多個特定突變相關的病症順從於用米加司他或米加司他鹽治療的預測程度的數字、類別或描述符。對於該一個或多個特定突變中的特定突變,並且作為該特定突變在該資料集中未被檢測到的結果,該查詢的結果可以指示對應於該特定突變的該α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽不響應。該突變組可進一步包括表1中列出的一個或多個突變。該一個或多個特定突變可包括多個特定突變,並且確定該度量可包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
在一些情況下,提供了一種治療受試者中的Fabry氏病之方法。存取與受試者相對應的突變資訊。該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變。基於該突變資訊,確定該受試者具有突變,對於該突變,從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他存在下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中的α-Gal A活性大於從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他不存在下孵育5天的其他HEK-293細胞製備的其他裂解物中的參考α-Gal A活性,該α-Gal A突變形式對應於該突變。響應於該測定,向受試者施用米加司他或其鹽。
α-Gal A活性可定義為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳。該確定可包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少1%、至少5%、至少10%、至少25%、至少50%或至少100%。該確定可以包括用該一個或多個α-半乳糖苷酶A突變的標識查詢資料存儲並接收查詢的結果。結果可以指示突變的表示包括在資料存儲中。該結果可以包括與該資料存儲中的該突變的表示相關聯的一個或多個值,並且該方法進一步可以包括將該一個或多個值或其處理後的版本與預定義閾值進行比較。
在一些情況下,提供了一種方法。存取與受試者相對應的突變資訊。該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變。基於該突變資訊,確定該受試者具有突變,對於該突變,從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他存在下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中的α-Gal A活性大於從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他不存在下孵育5天的其他HEK-293細胞製備的其他裂解物中的參考α-Gal A活性,該α-Gal A突變形式對應於該突變。響應於該確定,輸出該突變順從於用米加司他或其鹽治療的指示。
α-Gal A活性可定義為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳。該確定可包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少1%、至少5%、至少10%、至少25%、至少50%或至少100%。該確定可以包括用該一個或多個α-半乳糖苷酶A突變的標識查詢資料存儲並接收查詢的結果。結果可以指示突變的表示包括在資料存儲中。該結果可以包括與該資料存儲中的該突變的表示相關聯的一個或多個值,並且該方法進一步可以包括將該一個或多個值或其處理後的版本與預定義閾值進行比較。該方法可以包括從用戶設備接收包括該突變資訊的第一通信,並且輸出該指示可以包括向該用戶設備傳送第二通信,該第二通信包括該指示。
在一些情況下,提供了一種系統。該系統包括一個或多個資料處理器和包含指令的非暫時性電腦可讀存儲介質,該指令當在該一個或多個資料處理器上執行時,使該一個或多個資料處理器執行本文揭露的一種或多種方法的部分或全部。在一些情況下,提供了有形地體現在非暫時機器可讀存儲介質中的電腦程式產品。電腦程式產品可以包括被配置成使一個或多個資料處理器執行本文揭露的一種或多種方法的部分或全部的指令。
本發明之另一個方面關於一種在受試者中診斷Fabry氏病之方法,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療,該方法包括確定來自該受試者的樣品中的α-Gal A是否具有包含表2中鑒定的至少一個突變的胺基酸序列;其中如果來自該受試者的樣品中的α-Gal A具有包含這種突變的胺基酸序列,則該受試者具有Fabry氏病或處於發展為Fabry氏病的風險中,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療。在一個或多個實施方式中,受試者具有Fabry氏病的一個或多個症狀。在其他實施方式中,受試者沒有Fabry氏病的任何症狀。在一個或多個實施方式中,受試者係嬰兒。在一個或多個實施方式中,受試者係男性。在一個或多個實施方式中,受試者係女性。在一個或多個實施方式中,受試者具有Fabry氏病家族史。在一個或多個實施方式中,受試者係典型受累男性Fabry氏患者的女兒。
本發明之另一個方面關於一種鑒定患有Fabry氏病的受試者之方法,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療,該方法包括確定來自該受試者的樣本中的α-Gal A是否具有包含表2中鑒定的至少一個突變的胺基酸序列;其中如果來自該受試者的樣本中的α-Gal A具有包含這種突變的胺基酸序列,則該受試者具有Fabry氏病或處於發展為Fabry氏病的風險中,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療。在一個或多個實施方式中,受試者具有Fabry氏病的一個或多個症狀。在其他實施方式中,受試者沒有Fabry氏病的任何症狀。在一個或多個實施方式中,受試者係嬰兒。在一個或多個實施方式中,受試者係男性。在一個或多個實施方式中,受試者係女性。在一個或多個實施方式中,受試者具有Fabry氏病家族史。在一個或多個實施方式中,受試者係典型受累男性Fabry氏患者的女兒。
本發明之另一方面關於在受試者中診斷Fabry氏病之方法,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療,該方法包括確定來自受試者的樣品中的GLA基因與SEQ ID NO: 1的核酸序列相比是否包含點突變;如果該樣品中的GLA基因包含這樣的點突變,確定該點突變是否導致如表2中所鑒定的α-Gal A的胺基酸突變;其中該點突變導致表2中鑒定的α-Gal A的胺基酸突變,該受試者具有Fabry氏病或處於發展為Fabry氏病的風險中,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療。在其他實施方式中,受試者沒有Fabry氏病的任何症狀。在一個或多個實施方式中,受試者係胚胎。在一個或多個實施方式中,受試者係嬰兒。在一個或多個實施方式中,受試者係男性。在一個或多個實施方式中,受試者係女性。在一個或多個實施方式中,受試者具有Fabry氏病家族史。在一個或多個實施方式中,受試者係典型受累男性Fabry氏患者的女兒。
本發明之另一方面關於一種鑒定患有Fabry氏病的受試者之方法,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療,該方法包括確定來自受試者的樣本中的GLA基因與SEQ ID NO: 1的核酸序列相比是否包含點突變;如果該樣本中的GLA基因包含這樣的點突變,確定該點突變是否導致如表2中所鑒定的α-Gal A的胺基酸突變;其中該點突變導致表2中鑒定的α-Gal A的胺基酸突變,該受試者具有Fabry氏病或處於發展為Fabry氏病之風險中,該Fabry氏病順從於用米加司他或其鹽治療。在其他實施方式中,受試者沒有Fabry氏病的任何症狀。在一個或多個實施方式中,受試者係胚胎。在一個或多個實施方式中,受試者係嬰兒。在一個或多個實施方式中,受試者係男性。在一個或多個實施方式中,受試者係女性。在一個或多個實施方式中,受試者具有Fabry氏病家族史。在一個或多個實施方式中,受試者係典型受累男性Fabry氏患者的女兒。
下面列出了不同實施方式。應當理解,下面列出的實施方式可以不僅如下所列進行組合,而且可以根據本發明之範圍以其他合適的組合進行組合。
在描述本發明之若干示例性實施方式之前,應當理解,本發明不限於以下描述中列出的構建或方法步驟的細節。本發明能夠有其他的實施方式,並且能夠以不同的方式實施或進行。
如上所述,預測特定的Fabry氏患者是否會對使用PC的治療產生響應如果不是不可能的話也是非常困難的。目前,當對患者進行評估時,首先需要確定α-Gal A中的特定突變,然後在測定中測試患者的α-Gal A的具體突變形式,以確定該突變是否順從米加司他的治療。米加司他順從性測試通常由評估患者治療情況的臨床醫生以外的人進行。這種測試需要時間,並且延遲了治療的開始。
因此,本發明之不同方面關於鑒定將對藥理學伴護蛋白的治療有響應的Fabry氏患者中的新GLA突變。本發明之其他方面也關於對該等Fabry氏患者之治療。例如,出人意料地發現,表2中所示的α-Gal A中的誤義突變導致的低α-Gal A活性在暴露於藥理學伴護蛋白時可增加,即使先前沒有患者被鑒定為具有該等特定突變。推而廣之,具有該等突變的患者預期對藥理伴護蛋白的治療有響應。
使用表2中的資訊可以防止延遲開始治療,因為不再需要進一步測試患者的α-Gal A的PC順從性。相反,在確定患者的特定突變後,臨床醫生可以查閱α-Gal A突變列表(例如包括表2中列出的一個或多個突變),並且如果患者的突變在列表中,則可以立即開始治療。
該等新突變的鑒定還可用於確定受試者,包括胚胎或新生嬰兒,在症狀出現之前是否有發展為Fabry氏病的風險。在一個或多個實施方式中,受試者可能處於發展Fabry氏病的風險中,例如具有Fabry氏病的家族史。
定義
在本說明書中使用的術語在本發明之上下文中以及在使用每個術語的特定上下文中通常具有其在本領域中之普通含義。某些術語在下文或在本說明書的其他地方討論,以向從業者提供描述本發明之組成物和方法以及如何製備和使用它們的另外指導。
術語「Fabry氏病」係指由於缺乏溶酶體α-Gal A活性而導致的鞘糖脂分解代謝的X連鎖先天錯誤。這種缺陷導致底物球形三醯神經醯胺(「GL-3」,也稱為Gb3
或神經醯胺己三糖苷)和相關的鞘糖脂在心臟、腎臟、皮膚和其他組織的血管內皮溶酶體中積累。該酶的另一種底物係血漿球丙糖醯基鞘胺醇(「血漿溶血Gb3
」)。
「攜帶者」係一名女性,其具有一個有缺陷型α-Gal A基因的X染色體和一個有正常基因的X染色體,並且其中一種或多種細胞類型中存在正常等位基因的X染色體失活。攜帶者通常被診斷為患有Fabry氏病。
「患者」係指已經被診斷為患有或疑似患有特定疾病的受試者。患者可以是人或動物。
「Fabry氏患者」係指已經被診斷為患有或疑似患有Fabry氏病並且具有如下進一步定義的突變的α-Gal A的個體。Fabry氏病的特徵標記能以相同的發生率出現在男性半合子和女性攜帶者中,但是女性受到的影響通常不太嚴重。
人α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)係指由人GLA基因編碼的酶。包括內含子和外顯子的α-Gal A的完整DNA序列可以在GenBank登錄號X14448.1中得到,並顯示在圖1A-E(SEQ ID NO: 1)中。人α-Gal A酶由429個胺基酸組成,並可以在GenBank登錄號X14448.1和U78027中獲得,並示於圖2(SEQ ID NO: 2)。僅包括SEQ ID NO: 1的編碼區(即外顯子)之核酸序列示於圖3(SEQ ID NO: 3)中。
術語「突變蛋白質」包括在編碼該蛋白質的基因中具有突變的蛋白質,該突變導致該蛋白質在通常存在於ER中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解,而不是被轉運到溶酶體。這樣一種突變有時稱為「構象突變體」。此類突變包括但不限於誤義突變以及框內小缺失和插入。
如本文在一個實施方式中所用,術語「突變α-Gal A」包括在編碼α-Gal A的基因中具有突變的α-Gal A,該突變導致該酶在通常存在於ER中的條件下不能達到穩定構象。不能達到穩定構象導致大量的酶被降解,而不是被轉運到溶酶體。
如本文所用,術語「特異性藥理學伴護蛋白」(「SPC」)或「藥理學伴護蛋白」(「PC」)係指特異性地結合蛋白質並具有一種或多種以下作用的任何分子,包括小分子、蛋白質、肽、核酸、碳水化合物等:(i) 增強該蛋白質的穩定分子構象的形成;(ii) 誘導該蛋白質從ER運輸到另一個細胞位置(較佳的是天然細胞位置),即防止該蛋白質的ER相關的降解;(iii) 防止錯誤折疊的蛋白質的聚集;和/或 (iv) 恢復或增強該蛋白質的至少部分野生型功能和/或活性。特異性地結合例如α-Gal A的化合物意味著它與酶結合並對酶而不是相關或不相關的酶的群組施加伴護蛋白效應。更具體地,這個術語不是指代內源伴護蛋白例如BiP,或指代對不同蛋白質表現非特異性伴護蛋白活性的非特異性試劑例如甘油、DMSO或氘化水,即化學伴護蛋白。在本發明之一個或多個實施方式中,PC可以是可逆的競爭性抑制劑。在一個實施方式中,PC係米加司他或其鹽。在另一個實施方式中,PC係米加司他游離鹼(例如123 mg的米加司他游離鹼)。在又另一個實施方式中,PC係米加司他的鹽(例如150 mg的鹽酸米加司他)。
酶的「競爭性抑制劑」可以指代在結構上類似於酶底物的化學結構和分子幾何形狀以在與底物大致相同的位置結合酶的化合物。因此,抑制劑與底物分子競爭相同的活性位點,從而增加Km。如果足夠的底物分子可用於取代抑制劑,競爭性抑制通常是可逆的,即競爭性抑制劑可以可逆地結合。因此,酶抑制的量取決於抑制劑濃度、底物濃度以及抑制劑和底物對活性位點的相對親和力。
如本文所用,術語「特異性地結合」係指藥理學伴護蛋白與蛋白質例如α-Gal A的相互作用,特別是與該蛋白質的胺基酸殘基的相互作用,該胺基酸殘基直接參與接觸藥理學伴護蛋白。藥理學伴護蛋白特異性地結合靶蛋白(例如,α-Gal A),以對該蛋白質而不是相關或不相關的蛋白質的群組施加伴護蛋白效應。與任何給定的藥理學伴護蛋白相互作用的蛋白質的胺基酸殘基可以在或可以不在蛋白質的「活性位點」內。可以藉由常規結合測定或藉由結構研究(例如,共結晶、NMR等)評估特異性結合。α-Gal A的活性位點係底物結合位點。
「缺陷型α-Gal A活性」係指來自患者的細胞中的α-Gal A活性,與(使用相同之方法)不患有或沒有疑似患有Fabry氏或任何其他疾病(尤其是血液病)的正常個體中的活性相比,其低於正常範圍。
如本文所用,術語「增強α-Gal A活性」或「增加α-Gal A活性」係指相對於在不與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞(較佳的是相同細胞類型或相同細胞,例如,在較早的時間)中的量,在與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞中增加採用穩定構象的α-Gal A之量。這個術語還指代相對於在不與對蛋白質具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的情況下的α-Gal A的運輸,增加α-Gal A向與對α-Gal A具有特異性的藥理學伴護蛋白接觸的細胞中的溶酶體中的運輸。該等術語同時指代野生型和突變α-Gal A。在一個實施方式中,細胞中α-Gal A的量的增加係藉由測量來自已經用PC治療的細胞的裂解物中人工底物的水解來測量。水解的增加表明α-Gal A活性增加。
術語「α-Gal A活性」係指細胞中野生型α-Gal A的正常生理功能。例如,α-Gal A活性包括GL-3的水解。
「響應者」係被診斷為患有或疑似患有溶酶體貯積障礙(例如像Fabry氏病)的個體,響應於接觸PC,其細胞分別表現出足夠增加的α-Gal A活性和/或症狀的減輕或替代標記的增強。Fabry氏替代標記的增強的非限制性實例係溶血GB3和美國專利申請揭露號US 2010-0113517中揭露的那些,將其藉由引用以其全文特此併入。
在US 2010/0113517中揭露的Fabry氏病的替代標記的改善的非限制性實例包括細胞(例如,成纖維細胞)和組織中α-Gal A水平或活性的增加;GL-3積累的減少;高半胱胺酸和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)的血漿濃度降低;心肌細胞和瓣膜纖維細胞內GL-3積累減少;血漿溶血Gb3的減少;心臟肥大(尤其是左心室肥大)的減少,瓣膜功能不全和心律不整改善;蛋白尿改善;脂質(如CTH、乳糖神經醯胺、神經醯胺)的尿濃度降低,並且葡糖神經醯胺和鞘磷脂的尿濃度增加;腎小球上皮細胞中無層狀包涵體(斑馬體);腎功能改善;少汗症的減輕;無血管角質瘤;以及聽力異常(如高頻感覺神經性聽力損失、進行性聽力損失、突發性耳聾或耳鳴)的改善。神經症狀的改善包括短暫性缺血發作(TIA)或中風的預防;以及自身表現為肢端感覺異常(四肢灼燒或刺痛)的神經性疼痛的減輕。可以針對Fabry氏病進行評估的另一種類型的臨床標記係有害的心血管表現的發生率。Fabry氏病的常見心臟相關徵象和症狀包括左心室肥大、瓣膜疾病(尤其是二尖瓣脫垂和/或反流)、早發性冠狀動脈疾病、心絞痛、心肌梗塞、傳導異常、心律不整、充血性心臟衰竭。
實現一個或多個上述反應的劑量係「治療有效劑量」。
短語「藥學上可接受的」係指分子實體和組成物係生理上可耐受的並且當施用人時通常不會產生不良反應。在一些實施方式中,如本文所用,術語「藥學上可接受的」係指由聯邦或州政府的管理機構批准的或者在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的用於在動物體內、更特別是在人體內使用。就藥物載體而論的術語「載體」係指與化合物一起施用的稀釋劑、輔助劑、賦形劑或媒介物。此類藥物載體可以是無菌液體,例如水和油類。較佳的是應用水或水溶液鹽溶液以及右旋糖和甘油水溶液作為載體,特別是用於可注射溶液。合適的藥物載體描述於由E. W. Martin編輯的「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]」, 第18版或其他版本中。
如本文所用,術語「分離的」意味著將參比材料從其通常發現的環境中去除。因此,分離的生物材料可以不含細胞組分,即發現或產生該材料的細胞的組分。在核酸分子的情況下,分離的核酸包括PCR產物、凝膠上的mRNA條帶、cDNA或限制性片段。在另一個實施方式中,分離的核酸較佳的是從可以在其被發現的染色體上切除,並且更較佳的是不再與非調節性非編碼區連接,或與位於當在染色體中發現時由分離的核酸分子包含的基因上游或下游的其他基因連接。在又另一個實施方式中,分離的核酸缺少一個或多個內含子。分離的核酸包括插入質體、黏接質體、人工染色體等中的序列。因此,在一個特定實施方式中,重組核酸係分離的核酸。分離的蛋白質可以與其在細胞中結合的其他蛋白質或核酸或兩者結合,或者如果其係膜結合蛋白質則與細胞膜結合。將分離的細胞器、細胞或組織從其在生物體中發現的解剖部位去除。分離的材料可以是但不必是純化的。
術語「約」和「大約」通常意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差程度。典型的示例性誤差程度在給定值或值範圍的20%以內、較佳的是在10%以內、更較佳的是在5%以內。可替代地,特別是在生物系統中,術語「約」和「大約」可以意指在給定值的一個數量級內、較佳的是在10倍或5倍內、更較佳的是在2倍內的值。除非另有說明,本文給出的數字量係近似的,意味著當沒有明確說明時,可以推斷出術語「約」或「大約」。
術語「酶替代療法」或「ERT」係指將非天然的經純化的酶引入缺乏這種酶的個體。施用的蛋白質可以從自然來源或藉由重組表現而獲得(如下文更詳細描述的)。該術語也指代將經純化的酶引入個體,該個體原本需要或受益於施用經純化的酶,例如該個體遭受酶不足。所引入的酶可以是在體外產生的經純化的重組酶,或從離體組織或體液(例如像胎盤或動物奶)或從植物純化的蛋白質。
如本文所用,術語「游離鹼當量」或「FBE」係指米加司他或其鹽中存在的米加司他之量。換句話說,術語「FBE」意指一個量的米加司他游離鹼,抑或由米加司他的鹽提供的當量的量的米加司他游離鹼。例如,由於鹽酸鹽的重量,150 mg的米加司他鹽酸鹽僅提供和123 mg的游離鹼形式的米加司他所提供的同樣多的米加司他。預期其他鹽具有不同的轉換因子,這取決於鹽的分子量。
除非有相反的確切說明,術語「米加司他」涵蓋米加司他游離鹼或其藥學上可接受的鹽(例如,米加司他HCl)。
術語「突變」和「變體」(例如,如在「順從性突變或變體」中)係指基因或染色體的核苷酸序列的變化。在此提及的兩個術語典型地一起使用 – 例如,如在「突變或變體」中 – 係指前一句中所述之核苷酸序列的變化。如果出於一些原因僅敘述了兩個術語中的一個,則那個缺失的術語旨在包括在內,並且人們應該這樣理解。此外,術語「順從性突變」和「順從性變體」係指順從PC療法的突變或變體,例如順從米加司他療法的突變。特定類型的順從性突變或變體係「HEK測定順從性突變或變體」,其係根據本文所描述的體外HEK測定中的標準確定為順從米加司他療法的突變或變體。
Fabry氏病
Fabry氏病係一種罕見的、進行性的和破壞性的X連鎖溶酶體貯積障礙。GLA基因的突變導致溶酶體酶α-Gal A(其係鞘糖脂代謝所需的)的缺乏。從生命的早期開始,α-Gal A活性的降低導致鞘糖脂(包括GL-3和血漿溶血Gb3)的積累,並導致Fabry氏病的症狀和生命限制性後遺症,包括疼痛、胃腸道症狀、腎衰竭、心肌病、腦血管事件和早期死亡。早期開始療法和終身治療提供了減慢疾病進展和延長預期壽命的機會。
Fabry氏病涵蓋廣泛的疾病嚴重程度和發病年齡,儘管它傳統上被分為2種主要表型,即「經典型」和「遲發型」。經典型表型主要已經歸於具有不可檢測的至低的α-Gal A活性和腎、心臟和/或腦血管表現的更早發作的男性。遲發型表型主要已經歸於具有更高殘留α-Gal A活性和該等疾病表現的更晚發作的男性。雜合性女性攜帶者通常表現遲發型表型,但是取決於X染色體失活的模式,也可以顯示經典型表型。
已經鑒定出超過1,000種導致Fabry氏病的GLA突變。大約60%係誤義突變,導致α-Gal A酶中的單胺基酸取代。誤義GLA突變通常導致異常折疊的和不穩定形式的α-Gal A的產生,並且大多數與經典型表型相關。內質網中的正常細胞質量控制機制阻斷了該等異常蛋白質轉運到溶酶體上,並且將該等異常蛋白質作為過早降解和消除的目標。許多誤義突變形式係米加司他(α-Gal A特異性藥理學伴護蛋白)的靶標。
Fabry氏病的臨床表現具有廣泛的嚴重程度,並且與患者的殘留α-GAL水平大致相關。大多數目前治療的患者被稱為經典型Fabry氏病患者,其中大多數係男性。該等患者經歷各種器官(包括腎臟、心臟和腦)之疾病,其中疾病症狀首先出現在青春期,並且通常嚴重程度不斷進展,直到生命的第四或第五個十年死亡為止。許多最近的研究表明,存在大量未確診的男性和女性,他們具有一系列通常首次出現在成年期的Fabry氏病症狀,例如心臟或腎功能受損和中風。患有這種類型的Fabry氏病(稱為遲發型Fabry氏病)的個體與經典型Fabry氏病患者相比傾向於具有更高的殘留α-GAL水平。患有遲發型Fabry氏病的個體通常在成年期首次經歷疾病症狀,並且疾病症狀通常集中在單個器官,例如左心室的擴大或進行性腎衰竭。另外,遲發型Fabry氏病也可能以未知原因的中風形式出現。
Fabry氏患者具有進行性腎臟損害,並且未經治療的患者到生命的第五個十年之前表現出末期腎損害。α-Gal A活性的缺乏導致GL-3和相關的鞘糖脂在許多細胞類型(包括腎臟中的細胞)中積累。GL-3積累在足細胞、上皮細胞以及遠端小管和亨利氏環的管狀細胞中。腎功能損害可以表現為蛋白尿和腎小球濾過率降低。
由於Fabry氏病罕見,關於多個器官,發病年齡範圍廣,並且是異質性的,正確診斷係一個挑戰。醫療保健專業人員中的意識較低,並且誤診頻繁。一旦患者有症狀,加上突變分析,Fabry氏病的診斷最常基於血漿或外周白血球(WBC)中降低的α-Gal A活性來證實。在女性中,診斷甚至更具挑戰性,因為攜帶者女性的酶鑒定由於攜帶者的一些細胞中的隨機X染色體失活而不太可靠。例如,一些肯定攜帶者(受經典型影響的男性的女兒)具有從正常到非常低活性範圍的α-Gal A酶活性。由於攜帶者在白血球中可以具有正常的α-Gal A酶活性,所以僅藉由遺傳學檢驗鑒定α-Gal A突變提供了精確的攜帶者標識和/或診斷。
此外,如上所述,Fabry氏病的發病年齡、進展和嚴重度至少部分依賴於與溶酶體中酶活性相關的底物積累速率。因此,完全缺乏殘留活性可對應於快速的底物積累,並因此係該疾病的更嚴重形式(具有早期發作和快速進展)。然而,甚至少量的殘留活性可足以降解大量的底物。這進而會導致疾病更輕,發病更遲且因為緩慢的底物積累而進展更慢。考慮到該等因素,認為酶活性甚至適度的增加也可以降低嚴重臨床表型的影響。資料表明,對於大多數LSD,正常活性的僅1%至6%被估計為足以延緩或預防疾病發病或產生更溫和的疾病形式。也就是說,活性上僅小的增加可對底物水平具有顯著影響,並因此對疾病嚴重度和疾病進展速率具有顯著影響。相反,預期體外未顯示響應的突變體溶酶體酶也不會在體內響應。
在一個或多個實施方式中,被認為順從米加司他的突變形式或變體形式的α-Gal A被定義為,當突變形式的α-Gal A在HEK-293細胞中表現時(稱為「HEK測定」),根據良好實驗室規範(Good Laboratory Practice,GLP)驗證的體外測定(GLP HEK或米加司他順從性測定(Migalastat Amenability Assay)),顯示 ≥ 1.20倍的相對增加(+ 10 µM米加司他)和 ≥ 3.0%野生型的絕對增加(+ 10 µM米加司他)。此類突變或變體在本文中也被稱為「HEK測定順從性」突變或變體。
已經提供以前的篩選方法,其在開始治療之前評估酶增強。例如,使用HEK-293細胞的測定已經在臨床試驗中用於預測給定的突變是否響應於藥理學伴護蛋白(例如,米加司他)治療。在這個測定中,建立了cDNA構建體。相應的α-Gal A突變形式在HEK-293細胞中暫態表現。然後將細胞 ± 米加司他(17 nM至1 mM)孵育4至5天。之後,在細胞裂解物中使用合成的螢光底物(4-MU-α-Gal)或藉由蛋白質印跡測量α-Gal A水平。這已經針對已知的導致疾病的誤義或小的框內插入/缺失突變進行。在美國專利案號8,592,362中列出了使用該等方法以前鑒定為響應於PC(例如米加司他)的突變,將其藉由引用以其全文特此併入。
HEK測定順從性突變至少包括藥理學參考表中列出的那些突變(例如,美國或國際產品標籤中針對米加司他產品例如GALAFOLD®所述之那些突變)。如本文所用,「藥理學參考表」係指任何可公開存取的書面或電子記錄,包括在米加司他產品(例如,GALAFOLD®)包裝內的產品標籤中或在醫療保健提供者可存取的網站中,其傳達特定突變或變體是否對米加司他(例如,GALAFOLD®)PC療法有反應,並且不一定限於以表格形式呈現的書面記錄。在本發明之一個實施方式中,「藥理學參考表」因此係指包括一種或多種順從性突變或變體的任何資訊倉庫。在另一個實施方式中,「藥理學參考表」係指包括本文所揭露的新突變或變體(即表2中所示的突變)的順從性突變或變體的更新存儲庫。用於HEK測定順從性突變的示例性藥理學參考表可以在GALAFOLD®批准使用的各個國家的GALAFOLD®的產品特徵和/或處方資訊的總結中找到,或者在例如www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com等網站上找到,將其各自藉由引用以其全文特此併入。
用於HEK測定順從性突變的示例性藥理學參考表提供於下表1中。在一個或多個實施方式中,如果雙重突變存在於同一染色體(男性和女性)上,則如果該雙重突變存在於表1中的一個條目中(例如,D55V/Q57L),該患者被認為係HEK測定順從性的。在一些實施方式中,如果雙重突變存在於不同染色體(僅在女性中)上,則如果個體突變中的任一個存在於表1中,則該患者被認為係HEK測定順從性的。
[表 1 ] | ||
核苷酸變化 | 核苷酸變化 | 蛋白質序列變化 |
c.7C > G | c.C7G | L3V |
c.8T > C | c.T8C | L3P |
c.[11G > T;620A > C] | c.G11T/A620C | R4M/Y207S |
c.37G > A | c.G37A | A13T |
c.37G > C | c.G37C | A13P |
c.43G > A | c.G43A | A15T |
c.44C > G | c.C44G | A15G |
c.53T > G | c.T53G | F18C |
c.58G > C | c.G58C | A20P |
c.59C > A | c.C59A | A20D |
c.65T > G | c.T65G | V22G |
c.70T > C或c.70T > A | c.T70C或c.T70A | W24R |
c.70T > G | c.T70G | W24G |
c.72G > C或c.72G > T | c.G72C或c.G72T | W24C |
c.95T > C | c.T95C | L32P |
c.97G > C | c.G97C | D33H |
c.97G > T | c.G97T | D33Y |
c.98A > G | c.A98G | D33G |
c.100A > G | c.A100G | N34D |
c.100A > C | c.A100C | N34H |
c.101A > C | c.A101C | N34T |
c.101A > G | c.A101G | N34S |
c.102T > G或c.102T > A | c.T102G或c.T102A | N34K |
c.103G > C或c.103G > A | c.G103C或c.G103A | G35R |
c.104G > A | c.G104A | G35E |
c.104G > C | c.G104C | G35A |
c.104G > T | c.G104T | G35V |
c.107T > C | c.T107C | L36S |
c.107T > G | c.T107G | L36W |
c.108G > C或c.108G > T | c.G108C或c.G108T | L36F |
c.109G > A | c.G109A | A37T |
c.110C > T | c.C110T | A37V |
c.122C > T | c.C122T | T41I |
c.124A > C或c.124A > T | c.A124C或c.A124T | M42L |
c.124A > G | c.A124G | M42V |
c.125T > A | c.T125A | M42K |
c.125T > C | c.T125C | M42T |
c.125T > G | c.T125G | M42R |
c.126G > A或c.126G > C或c.126G > T | c.G126A或c.G126C或c.G126T | M42I |
c.137A > C | c.A137C | H46P |
c.142G > C | c.G142C | E48Q |
c.152T > A | c.T152A | M51K |
c.153G > A或c.153G > T或c.153G > C | c.G153A或c.G153T或c.G153C | M51I |
c.159C > G或c.159C > A | c.C159G或c.C159A | N53K |
c.157A > G | c.A157G | N53D |
c.[157A > C;158A > T] | c.A157C/A158T | N53L |
c.160C > T | c.C160T | L54F |
c.161T > C | c.T161C | L54P |
c.164A > G | c.A164G | D55G |
c.164A > T | c.A164T | D55V |
c.[164A > T; 170A > T] | c.A164T/A170T | D55V/Q57L |
c.167G > T | c.G167T | C56F |
c.167G > A | c.G167A | C56Y |
c.170A > G | c.A170G | Q57R |
c.170A > T | c.A170T | Q57L |
c.175G > A | c.G175A | E59K |
c.178C > A | c.C178A | P60T |
c.178C > T | c.C178T | P60S |
c.179C > T | c.C179T | P60L |
c.184_185insTAG | c.184_185insTAG | S62delinsLA |
c.196G > A | c.G196A | E66K |
c.197A > G | c.A197G | E66G |
c.207C > A或c.207C > G | c.C207A或c.C207G | F69L |
c.214A > G | c.A214G | M72V |
c.216G > A或c.216G > T或c.216G > C | c.G216A或c.G216T或c.G216C | M72I |
c.218C > T | c.C218T | A73V |
c.227T > C | c.T227C | M76T |
c.239G > A | c.G239A | G80D |
c.239G > T | c.G239T | G80V |
c.247G > A | c.G247A | D83N |
c.253G > A | c.G253A | G85S |
c.254G > A | c.G254A | G85D |
c.[253G > A;254G > A] | c.G253A/G254A | G85N |
c.[253G > A;254G > T;255T > G] | c.G253A/G254T/T255G | G85M |
c.261G > C或c.261G > T | c.G261C或c.G261T | E87D |
c.263A > C | c.A263C | Y88S |
c.265C > T | c.C265T | L89F |
c.272T > C | c.T272C | I91T |
c.288G > A或c.288G > T或c.288G > C | c.G288A或c.G288T或c.G288C | M96I |
c.286A > G | c.A286G | M96V |
c.289G > C | c.G289C | A97P |
c.290C > T | c.C290T | A97V |
c.305C > T | c.C305T | S102L |
c.311G > T | c.G311T | G104V |
c.316C > T | c.C316T | L106F |
c.320A > G | c.A320G | Q107R |
c.322G > A | c.G322A | A108T |
c.326A > G | c.A326G | D109G |
c.334C > G | c.C334G | R112G |
c.335G > A | c.G335A | R112H |
c.335G > T | c.G335T | R112L |
c.337T > A | c.T337A | F113I |
c.337T > C或c.339T > A或c.339T > G | c.T337C或c.T339A或c.T339G | F113L |
c.352C > T | c.C352T | R118C |
c.361G > A | c.G361A | A121T |
c.368A > G | c.A368G | Y123C |
c.373C > T | c.C373T | H125Y |
c.374A > T | c.A374T | H125L |
c.376A > G | c.A376G | S126G |
c.383G > A | c.G383A | G128E |
c.399T > G | c.T399G | I133M |
c.404C > T | c.C404T | A135V |
c.408T > A或c.408T > G | c.T408A或c.T408G | D136E |
c.416A > G | c.A416G | N139S |
c.419A > C | c.A419C | K140T |
c.427G > A | c.G427A | A143T |
c.431G > A | c.G431A | G144D |
c.431G > T | c.G431T | G144V |
c.434T > C | c.T434C | F145S |
c.436C > T | c.C436T | P146S |
c.437C > G | c.C437G | P146R |
c.454T > G | c.T454G | Y152D |
c.454T > C | c.T454C | Y152H |
c.455A > G | c.A455G | Y152C |
c.465T > A或c.465T > G | c.T465A或c.T465G | D155E |
c.466G > T | c.G466T | A156S |
c.466G > A | c.G466A | A156T |
c.467C > T | c.C467T | A156V |
c.471G > C或c.471G > T | c.G471C或c.G471T | Q157H |
c.484T > G | c.T484G | W162G |
c.493G > C | c.G493C | D165H |
c.494A > G | c.A494G | D165G |
c.[496C > G;497T > G] | c.C496G/T497G | L166G |
c.496C > G | c.C496G | L166V |
c.496_497delinsTC | c.496_497delinsTC | L166S |
c.499C > G | c.C499G | L167V |
c.506T > C | c.T506C | F169S |
c.511G > A | c.G511A | G171S |
c.520T > C | c.T520C | C174R |
c.520T > G | c.T520G | C174G |
c.525C > G或c.525C > A | c.C525G或c.C525A | D175E |
c.539T > G | c.T539G | L180W |
c.540G > C | c.G540C | L180F |
c.548G > C | c.G548C | G183A |
c.548G > A | c.G548A | G183D |
c.550T > A | c.T550A | Y184N |
c.551A > G | c.A551G | Y184C |
c.553A > G | c.A553G | K185E |
c.559A > G | c.A559G | M187V |
c.559_564dup | c.559_564dup | p.M187_S188dup |
c.560T > C | c.T560C | M187T |
c.561G > T或c.561G > A或c.561G > C | c.G561T或c.G561A或c.G561C | M187I |
c.567G > C或c.567G > T | c.G567C或c.G567T | L189F |
c.572T > A | c.T572A | L191Q |
c.580A > G | c.A580G | T194A |
c.581C > T | c.C581T | T194I |
c.584G > T | c.G584T | G195V |
c.586A > G | c.A586G | R196G |
c.593T > C | c.T593C | I198T |
c.595G > A | c.G595A | V199M |
c.596T > C | c.T596C | V199A |
c.596T > G | c.T596G | V199G |
c.599A > G | c.A599G | Y200C |
c.602C > T | c.C602T | S201F |
c.602C > A | c.C602A | S201Y |
c.608A > T | c.A608T | E203V |
c.609G > C或c.609G > T | c.G609C或c.G609T | E203D |
c.610T > G | c.T610G | W204G |
c.611G > T | c.G611T | W204L |
c.613C > A | c.C613A | P205T |
c.613C > T | c.C613T | P205S |
c.614C > T | c.C614T | P205L |
c.619T > C | c.T619C | Y207H |
c.620A > C | c.A620C | Y207S |
c.623T > G | c.T623G | M208R |
c.628C > T | c.C628T | P210S |
c.629C > T | c.C629T | P210L |
c.638A > G | c.A638G | K213R |
c.638A > T | c.A638T | K213M |
c.640C > T | c.C640T | P214S |
c.641C > T | c.C641T | P214L |
c.643A > G | c.A643G | N215D |
c.644A > G | c.A644G | N215S |
c.644A > T | c.A644T | N215I |
c.[644A > G; 937G > T] | c.A644G/G937T | N215S/D313Y |
c.646T > G | c.T646G | Y216D |
c.647A > C | c.A647C | Y216S |
c.647A > G | c.A647G | Y216C |
c.655A > C | c.A655C | I219L |
c.656T > A | c.T656A | I219N |
c.656T > C | c.T656C | I219T |
c.659G > A | c.G659A | R220Q |
c.659G > C | c.G659C | R220P |
c.662A > C | c.A662C | Q221P |
c.671A > C | c.A671C | N224T |
c.671A > G | c.A671G | N224S |
c.673C > G | c.C673G | H225D |
c.682A > G | c.A682G | N228D |
c.683A > G | c.A683G | N228S |
c.687T > A或c.687T > G | c.T687A或c.T687G | F229L |
c.695T > C | c.T695C | I232T |
c.712A > G | c.A712G | S238G |
c.713G > A | c.G713A | S238N |
c.716T > C | c.T716C | I239T |
c.717A > G | c.A717G | I239M |
c.720G > C或c.720G > T | c.G720C或c.G720T | K240N |
c.724A > G | c.A724G | I242V |
c.724A > T | c.A724T | I242F |
c.725T > A | c.T725A | I242N |
c.725T > C | c.T725C | I242T |
c.728T > G | c.T728G | L243W |
c.729G > C或c.729G > T | c.G729C或c.G729T | L243F |
c.730G > A | c.G730A | D244N |
c.730G > C | c.G730C | D244H |
c.733T > G | c.T733G | W245G |
c.740C > G | c.C740G | S247C |
c.747C > G或c.747C > A | c.C747G或c.C747A | N249K |
c.748C > A | c.C748A | Q250K |
c.749A > C | c.A749C | Q250P |
c.749A > G | c.A749G | Q250R |
c.750G > C | c.G750C | Q250H |
c.758T > C | c.T758C | I253T |
c.758T > G | c.T758G | I253S |
c.760-762delGTT | c.760_762delGTT | p.V254del |
c.769G > C | c.G769C | A257P |
c.770C > T | c.C770T | A257V |
c.770C > G | c.C770G | A257G |
c.772G > C或c.772G > A | c.G772C或c.G772A | G258R |
c.773G > T | c.G773T | G258V |
c.776C > A | c.C776A | P259Q |
c.776C > G | c.C776G | P259R |
c.776C > T | c.C776T | P259L |
c.779G > A | c.G779A | G260E |
c.779G > C | c.G779C | G260A |
c.781G > A | c.G781A | G261S |
c.781G > C | c.G781C | G261R |
c.781G > T | c.G781T | G261C |
c.788A > G | c.A788G | N263S |
c.790G > T | c.G790T | D264Y |
c.794C > T | c.C794T | P265L |
c.800T > C | c.T800C | M267T |
c.805G > A | c.G805A | V269M |
c.806T > C | c.T806C | V269A |
c.809T > C | c.T809C | I270T |
c.810T > G | c.T810G | I270M |
c.811G > A | c.G811A | G271S |
c.[811G > A; 937G > T] | c.G811A/G937T | G271S/D313Y |
c.812G > A | c.G812A | G271D |
c.823C > G | c.C823G | L275V |
c.827G > A | c.G827A | S276N |
c.829T > G | c.T829G | W277G |
c.831G > T或c.831G > C | c.G831T或c.G831C | W277C |
c.832A > T | c.A832T | N278Y |
c.835C > G | c.C835G | Q279E |
c.838C > A | c.C838A | Q280K |
c.840A > T或c.840A > C | c.A840T或c.A840C | Q280H |
c.844A > G | c.A844G | T282A |
c.845C > T | c.C845T | T282I |
c.850A > G | c.A850G | M284V |
c.851T > C | c.T851C | M284T |
c.860G > T | c.G860T | W287L |
c.862G > C | c.G862C | A288P |
c.866T > G | c.T866G | I289S |
c.868A > C或c.868A > T | c.A868C或c.A868T | M290L |
c.869T > C | c.T869C | M290T |
c.870G > A或c.870G > C或c.870G > T | c.G870A或c.G870C或c.G870T | M290I |
c.871G > A | c.G871A | A291T |
c.877C > A | c.C877A | P293T |
c.881T > C | c.T881C | L294S |
c.884T > G | c.T884G | F295C |
c.886A > G | c.A886G | M296V |
c.886A > T或c.886A > C | c.A886T或c.A886C | M296L |
c.887T > C | c.T887C | M296T |
c.888G > A或c.888G > T或c.888G > C | c.G888A或c.G888T或c.G888C | M296I |
c.893A > G | c.A893G | N298S |
c.897C > G或c.897C > A | c.C897G或c.C897A | D299E |
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c.924A > T或c.924A > C | c.A924T或c.A924C | K308N |
c.925G > C | c.G925C | A309P |
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c.935A > G | c.A935G | Q312R |
c.936G > T或c.936G > C | c.G936T或c.G936C | Q312H |
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c.[937G > T; 1232G > A] | c.G937T/G1232A | D313Y/G411D |
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c.963G > C或c.963G > T | c.G963C或c.G963T | Q321H |
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c.1078G > A | c.G1078A | G360S |
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c.1082G > C | c.G1082C | G361A |
c.1084C > A | c.C1084A | P362T |
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c.1087C > T | c.C1087T | R363C |
c.1088G > A | c.G1088A | R363H |
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c.1117G > A | c.G1117A | G373S |
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c.1139C > T | c.C1139T | P380L |
c.1153A > G | c.A1153G | T385A |
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c.1171A > G | c.A1171G | K391E |
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c.1184G > A | c.G1184A | G395E |
c.1184G > C | c.G1184C | G395A |
c.1192G > A | c.G1192A | E398K |
c.1202_1203insGACTTC | c.1202_1203insGACTTC | p.T400_S401dup |
c.1208T > C | c.T1208C | L403S |
c.1222A > T | c.A1222T | N408Y |
c.1225C > G | c.C1225G | P409A |
c.1225C > T | c.C1225T | P409S |
c.1225C > A | c.C1225A | P409T |
c.1228A > G | c.A1228G | T410A |
c.1229C > T | c.C1229T | T410I |
c.1232G > A | c.G1232A | G411D |
c.1234A > C | c.A1234C | T412P |
c.1235C > A | c.C1235A | T412N |
c.1253A > G | c.A1253G | E418G |
c.1261A > G | c.A1261G | M421V |
然而,由於只有某些突變順從於米加司他的治療,因此需要鑒定新的突變並確定該等突變是否順從於米加司他的治療。如下實例所述,幾種新的突變已被鑒定並確定為順從於米加司他療法的突變。
如上所述,α-Gal A係指由人GLA基因編碼的酶。GLA基因的編碼序列由1287個核苷酸組成。人α-Gal A酶由429個胺基酸殘基組成。為了創建所有可能的GLA非同義誤義突變清單,將編碼序列上的每一個核苷酸在編碼序列上分別替換為其他3個核苷酸,並檢查每一個取代對蛋白質序列的影響。
如果密碼子的改變導致了蛋白質序列中的單個胺基酸殘基的改變,並且該胺基酸取代以前沒有被鑒定,則記錄突變並用HEK測定進行測試。發現對HEK測定順從的那些突變被標記為預測性順從性突變。當單個密碼子內多個不同的核苷酸變化導致該位置上相同的胺基酸殘基取代時,蛋白質序列變化被列為具有替代性核苷酸變化的單個條目。
鑒定的預測性順從性突變包括N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P、L10Q、L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H、R17P、R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E、G28R、G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M、R38W、T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V、N53H、N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q、P60R、D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T、L68I、F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V、L75F、L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N、K82R、K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V、I91F、I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H、D101V、S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V、D109A、D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I、H125D、H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A、D136N、D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G、G144A、G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C、Y151D、Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L、F159V、F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C、F169L、F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W、E178A、E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T、H186D、H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M、L191V、N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G、S197I、S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R、L206V、Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T、N215H、N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F、I219M、I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S、F229Y、A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E、K240M、K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K、T246R、S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q、E251V、R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E、P259A、P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y、L275I、W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H、L286V、A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I、N298T、D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I、K308Q、K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V、D315Y、V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C、G325V、K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V、R332G、R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C、F337L、F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D、W349C、W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E、I359F、I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N、T366P、T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A、G373C、K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H、P380R、P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I、L388R、L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I、F396L、F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G、R402M、R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H、N408T、P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I、E418A、E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K、M423L、M423T、S424L、L425F、D427N和L429R。表2中也給出了該等突變及其相應的核苷酸變化。
因此,在一個或多個實施方式中,米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自由表2所示突變組成之群組中的α-Gal A突變的患者的α-Gal A活性。在各種實施方式中,該等α-Gal A突變相對於SEQ ID NO: 2中所示的胺基酸序列。
與該等新突變相關的示例性核苷酸變化顯示在下面的表2中:
[表 2 ] | |||||
核苷酸變化 | 核苷酸變化 | 蛋白質變化 ( 1 字母) | 蛋白質變化 ( 3 字母) | ||
c.13A > G | c.A13G | N5D | p.(Asn5Asp) | ||
c.15C > G | c.C15G | N5K | p.(Asn5Lys) | ||
c.17C > T | c.C17T | P6L | p.(Pro6Leu) | ||
c.17C > A | c.C17A | P6Q | p.(Pro6Gln) | ||
c.17C > G | c.C17G | P6R | p.(Pro6Arg) | ||
c.16C > T | c.C16T | P6S | p.(Pro6Ser) | ||
c.16C > A | c.C16A | P6T | p.(Pro6Thr) | ||
c.21A > T | c.A21T | E7D | p.(Glu7Asp) | ||
c.19G > A | c.G19A | E7K | p.(Glu7Lys) | ||
c.20A > T | c.A20T | E7V | p.(Glu7Val) | ||
c.22C > A | c.C22A | L8I | p.(Leu8Ile) | ||
c.23T > C | c.T23C | L8P | p.(Leu8Pro) | ||
c.23T > A | c.T23A | L8Q | p.(Leu8Gln) | ||
c.26A > T | c.A26T | H9L | p.(His9Leu) | ||
c.27T > A | c.T27A | H9Q | p.(His9Gln) | ||
c.26A > G | c.A26G | H9R | p.(His9Arg) | ||
c.25C > T | c.C25T | H9Y | p.(His9Tyr) | ||
c.28C > A | c.C28A | L10M | p.(Leu10Met) | ||
c.29T > C | c.T29C | L10P | p.(Leu10Pro) | ||
c.29T > A | c.T29A | L10Q | p.(Leu10Gln) | ||
c.29T > G | c.T29G | L10R | p.(Leu10Arg) | ||
c.28C > G | c.C28G | L10V | p.(Leu10Val) | ||
c.31G > T | c.G31T | G11C | p.(Gly11Cys) | ||
c.32G > A | c.G32A | G11D | p.(Gly11Asp) | ||
c.31G > C | c.G31C | G11R | p.(Gly11Arg) | ||
c.31G > A | c.G31A | G11S | p.(Gly11Ser) | ||
c.32G > T | c.G32T | G11V | p.(Gly11Val) | ||
c.34T > G | c.T34G | C12G | p.(Cys12Gly) | ||
c.34T > C | c.T34C | C12R | p.(Cys12Arg) | ||
c.34T > A | c.T34A | C12S | p.(Cys12Ser) | ||
c.35G > A | c.G35A | C12Y | p.(Cys12Tyr) | ||
c.38C > A | c.C38A | A13E | p.(Ala13Glu) | ||
c.38C > G | c.C38G | A13G | p.(Ala13Gly) | ||
c.40C > T | c.C40T | L14F | p.(Leu14Phe) | ||
c.41T > A | c.T41A | L14H | p.(Leu14His) | ||
c.40C > G | c.C40G | L14V | p.(Leu14Val) | ||
c.49C > T | c.C49T | R17C | p.(Arg17Cys) | ||
c.49C > G | c.C49G | R17G | p.(Arg17Gly) | ||
c.50G > A | c.G50A | R17H | p.(Arg17His) | ||
c.50G > C | c.G50C | R17P | p.(Arg17Pro) | ||
c.49C > A | c.C49A | R17S | p.(Arg17Ser) | ||
c.52T > A | c.T52A | F18I | p.(Phe18Ile) | ||
c.54C > G | c.C54G | F18L | p.(Phe18Leu) | ||
c.59C > G | c.C59G | A20G | p.(Ala20Gly) | ||
c.62T > A | c.T62A | L21H | p.(Leu21His) | ||
c.65T > C | c.T65C | V22A | p.(Val22Ala) | ||
c.64G > T | c.G64T | V22F | p.(Val22Phe) | ||
c.64G > A | c.G64A | V22I | p.(Val22Ile) | ||
c.64G > C | c.G64C | V22L | p.(Val22Leu) | ||
c.67T > C | c.T67C | S23P | p.(Ser23Pro) | ||
c.67T > A | c.T67A | S23T | p.(Ser23Thr) | ||
c.71G > C | c.G71C | W24S | p.(Trp24Ser) | ||
c.73G > C | c.G73C | D25H | p.(Asp25His) | ||
c.77T > A | c.T77A | I26N | p.(Ile26Asn) | ||
c.79C > G | c.C79G | P27A | p.(Pro27Ala) | ||
c.80C > T | c.C80T | P27L | p.(Pro27Leu) | ||
c.79C > T | c.C79T | P27S | p.(Pro27Ser) | ||
c.79C > A | c.C79A | P27T | p.(Pro27Thr) | ||
c.83G > A | c.G83A | G28E | p.(Gly28Glu) | ||
c.82G > C | c.G82C | G28R | p.(Gly28Arg) | ||
c.82G > T | c.G82T | G28W | p.(Gly28Trp) | ||
c.86C > G | c.C86G | A29G | p.(Ala29Gly) | ||
c.85G > C | c.G85C | A29P | p.(Ala29Pro) | ||
c.86C > T | c.C86T | A29V | p.(Ala29Val) | ||
c.88A > G | c.A88G | R30G | p.(Arg30Gly) | ||
c.94C > A | c.C94A | L32M | p.(Leu32Met) | ||
c.95T > A | c.T95A | L32Q | p.(Leu32Gln) | ||
c.95T > G | c.T95G | L32R | p.(Leu32Arg) | ||
c.94C > G | c.C94G | L32V | p.(Leu32Val) | ||
c.98A > C | c.A98C | D33A | p.(Asp33Ala) | ||
c.99C > G | c.C99G | D33E | p.(Asp33Glu) | ||
c.98A > T | c.A98T | D33V | p.(Asp33Val) | ||
c.106T > A | c.T106A | L36M | p.(Leu36Met) | ||
c.106T > G | c.T106G | L36V | p.(Leu36Val) | ||
c.110C > A | c.C110A | A37E | p.(Ala37Glu) | ||
c.110C > G | c.C110G | A37G | p.(Ala37Gly) | ||
c.109G > T | c.G109T | A37S | p.(Ala37Ser) | ||
c.112A > G | c.A112G | R38G | p.(Arg38Gly) | ||
c.113G > T | c.G113T | R38M | p.(Arg38Met) | ||
c.112A > T | c.A112T | R38W | p.(Arg38Trp) | ||
c.115A > G | c.A115G | T39A | p.(Thr39Ala) | ||
c.116C > A | c.C116A | T39K | p.(Thr39Lys) | ||
c.116C > T | c.C116T | T39M | p.(Thr39Met) | ||
c.116C > G | c.C116G | T39R | p.(Thr39Arg) | ||
c.115A > T | c.A115T | T39S | p.(Thr39Ser) | ||
c.121A > G | c.A121G | T41A | p.(Thr41Ala) | ||
c.122C > A | c.C122A | T41N | p.(Thr41Asn) | ||
c.121A > T | c.A121T | T41S | p.(Thr41Ser) | ||
c.128G > C | c.G128C | G43A | p.(Gly43Ala) | ||
c.133C > A | c.C133A | L45M | p.(Leu45Met) | ||
c.133C > G | c.C133G | L45V | p.(Leu45Val) | ||
c.136C > G | c.C136G | H46D | p.(His46Asp) | ||
c.136C > A | c.C136A | H46N | p.(His46Asn) | ||
c.138C > G | c.C138G | H46Q | p.(His46Gln) | ||
c.143A > C | c.A143C | E48A | p.(Glu48Ala) | ||
c.149T > A | c.T149A | F50Y | p.(Phe50Tyr) | ||
c.152T > G | c.T152G | M51R | p.(Met51Arg) | ||
c.152T > C | c.T152C | M51T | p.(Met51Thr) | ||
c.151A > G | c.A151G | M51V | p.(Met51Val) | ||
c.157A > C | c.A157C | N53H | p.(Asn53His) | ||
c.158A > T | c.A158T | N53I | p.(Asn53Ile) | ||
c.158A > G | c.A158G | N53S | p.(Asn53Ser) | ||
c.158A > C | c.A158C | N53T | p.(Asn53Thr) | ||
c.161T > A | c.T161A | L54H | p.(Leu54His) | ||
c.161T > G | c.T161G | L54R | p.(Leu54Arg) | ||
c.160C > G | c.C160G | L54V | p.(Leu54Val) | ||
c.164A > C | c.A164C | D55A | p.(Asp55Ala) | ||
c.165C > G | c.C165G | D55E | p.(Asp55Glu) | ||
c.163G > C | c.G163C | D55H | p.(Asp55His) | ||
c.163G > T | c.G163T | D55Y | p.(Asp55Tyr) | ||
c.168C > G | c.C168G | C56W | p.(Cys56Trp) | ||
c.172G > A | c.G172A | E58K | p.(Glu58Lys) | ||
c.176A > C | c.A176C | E59A | p.(Glu59Ala) | ||
c.177G > C | c.G177C | E59D | p.(Glu59Asp) | ||
c.176A > G | c.A176G | E59G | p.(Glu59Gly) | ||
c.175G > C | c.G175C | E59Q | p.(Glu59Gln) | ||
c.176A > T | c.A176T | E59V | p.(Glu59Val) | ||
c.178C > G | c.C178G | P60A | p.(Pro60Ala) | ||
c.179C > A | c.C179A | P60Q | p.(Pro60Gln) | ||
c.179C > G | c.C179G | P60R | p.(Pro60Arg) | ||
c.183T > A | c.T183A | D61E | p.(Asp61Glu) | ||
c.182A > T | c.A182T | D61V | p.(Asp61Val) | ||
c.184T > G | c.T184G | S62A | p.(Ser62Ala) | ||
c.185C > G | c.C185G | S62C | p.(Ser62Cys) | ||
c.185C > T | c.C185T | S62F | p.(Ser62Phe) | ||
c.184T > C | c.T184C | S62P | p.(Ser62Pro) | ||
c.185C > A | c.C185A | S62Y | p.(Ser62Tyr) | ||
c.190A > C | c.A190C | I64L | p.(Ile64Leu) | ||
c.190A > G | c.A190G | I64V | p.(Ile64Val) | ||
c.193A > T | c.A193T | S65C | p.(Ser65Cys) | ||
c.193A > G | c.A193G | S65G | p.(Ser65Gly) | ||
c.195T > A | c.T195A | S65R | p.(Ser65Arg) | ||
c.198G > C | c.G198C | E66D | p.(Glu66Asp) | ||
c.197A > T | c.A197T | E66V | p.(Glu66Val) | ||
c.199A > G | c.A199G | K67E | p.(Lys67Glu) | ||
c.200A > T | c.A200T | K67M | p.(Lys67Met) | ||
c.201G > C | c.G201C | K67N | p.(Lys67Asn) | ||
c.199A > C | c.A199C | K67Q | p.(Lys67Gln) | ||
c.200A > C | c.A200C | K67T | p.(Lys67Thr) | ||
c.202C > A | c.C202A | L68I | p.(Leu68Ile) | ||
c.205T > A | c.T205A | F69I | p.(Phe69Ile) | ||
c.206T > A | c.T206A | F69Y | p.(Phe69Tyr) | ||
c.210G > C | c.G210C | M70I | p.(Met70Ile) | ||
c.209T > A | c.T209A | M70K | p.(Met70Lys) | ||
c.208A > T | c.A208T | M70L | p.(Met70Leu) | ||
c.209T > G | c.T209G | M70R | p.(Met70Arg) | ||
c.212A > C | c.A212C | E71A | p.(Glu71Ala) | ||
c.213G > C | c.G213C | E71D | p.(Glu71Asp) | ||
c.212A > G | c.A212G | E71G | p.(Glu71Gly) | ||
c.211G > C | c.G211C | E71Q | p.(Glu71Gln) | ||
c.212A > T | c.A212T | E71V | p.(Glu71Val) | ||
c.214A > T | c.A214T | M72L | p.(Met72Leu) | ||
c.215T > C | c.T215C | M72T | p.(Met72Thr) | ||
c.217G > T | c.G217T | A73S | p.(Ala73Ser) | ||
c.217G > A | c.G217A | A73T | p.(Ala73Thr) | ||
c.222G > C | c.G222C | E74D | p.(Glu74Asp) | ||
c.221A > G | c.A221G | E74G | p.(Glu74Gly) | ||
c.220G > A | c.G220A | E74K | p.(Glu74Lys) | ||
c.221A > T | c.A221T | E74V | p.(Glu74Val) | ||
c.223C > T | c.C223T | L75F | p.(Leu75Phe) | ||
c.224T > C | c.T224C | L75P | p.(Leu75Pro) | ||
c.226A > G | c.A226G | M76V | p.(Met76Val) | ||
c.229G > A | c.G229A | V77I | p.(Val77Ile) | ||
c.229G > C | c.G229C | V77L | p.(Val77Leu) | ||
c.233C > T | c.C233T | S78L | p.(Ser78Leu) | ||
c.232T > C | c.T232C | S78P | p.(Ser78Pro) | ||
c.236A > C | c.A236C | E79A | p.(Glu79Ala) | ||
c.237A > T | c.A237T | E79D | p.(Glu79Asp) | ||
c.236A > G | c.A236G | E79G | p.(Glu79Gly) | ||
c.235G > A | c.G235A | E79K | p.(Glu79Lys) | ||
c.235G > C | c.G235C | E79Q | p.(Glu79Gln) | ||
c.236A > T | c.A236T | E79V | p.(Glu79Val) | ||
c.239G > C | c.G239C | G80A | p.(Gly80Ala) | ||
c.238G > T | c.G238T | G80C | p.(Gly80Cys) | ||
c.238G > A | c.G238A | G80S | p.(Gly80Ser) | ||
c.242G > T | c.G242T | W81L | p.(Trp81Leu) | ||
c.244A > G | c.A244G | K82E | p.(Lys82Glu) | ||
c.245A > T | c.A245T | K82M | p.(Lys82Met) | ||
c.246G > C | c.G246C | K82N | p.(Lys82Asn) | ||
c.245A > G | c.A245G | K82R | p.(Lys82Arg) | ||
c.245A > C | c.A245C | K82T | p.(Lys82Thr) | ||
c.248A > C | c.A248C | D83A | p.(Asp83Ala) | ||
c.249T > A | c.T249A | D83E | p.(Asp83Glu) | ||
c.248A > G | c.A248G | D83G | p.(Asp83Gly) | ||
c.248A > T | c.A248T | D83V | p.(Asp83Val) | ||
c.251C > A | c.C251A | A84E | p.(Ala84Glu) | ||
c.251C > G | c.C251G | A84G | p.(Ala84Gly) | ||
c.250G > C | c.G250C | A84P | p.(Ala84Pro) | ||
c.250G > T | c.G250T | A84S | p.(Ala84Ser) | ||
c.250G > A | c.G250A | A84T | p.(Ala84Thr) | ||
c.251C > T | c.C251T | A84V | p.(Ala84Val) | ||
c.254G > C | c.G254C | G85A | p.(Gly85Ala) | ||
c.253G > T | c.G253T | G85C | p.(Gly85Cys) | ||
c.253G > C | c.G253C | G85R | p.(Gly85Arg) | ||
c.257A > T | c.A257T | Y86F | p.(Tyr86Phe) | ||
c.260A > G | c.A260G | E87G | p.(Glu87Gly) | ||
c.262T > C | c.T262C | Y88H | p.(Tyr88His) | ||
c.262T > A | c.T262A | Y88N | p.(Tyr88Asn) | ||
c.265C > G | c.C265G | L89V | p.(Leu89Val) | ||
c.271A > T | c.A271T | I91F | p.(Ile91Phe) | ||
c.271A > C | c.A271C | I91L | p.(Ile91Leu) | ||
c.273T > G | c.T273G | I91M | p.(Ile91Met) | ||
c.272T > G | c.T272G | I91S | p.(Ile91Ser) | ||
c.286A > T | c.A286T | M96L | p.(Met96Leu) | ||
c.287T > C | c.T287C | M96T | p.(Met96Thr) | ||
c.290C > A | c.C290A | A97D | p.(Ala97Asp) | ||
c.289G > T | c.G289T | A97S | p.(Ala97Ser) | ||
c.289G > A | c.G289A | A97T | p.(Ala97Thr) | ||
c.293C > A | c.C293A | P98H | p.(Pro98His) | ||
c.293C > T | c.C293T | P98L | p.(Pro98Leu) | ||
c.293C > G | c.C293G | P98R | p.(Pro98Arg) | ||
c.295C > G | c.C295G | Q99E | p.(Gln99Glu) | ||
c.296A > T | c.A296T | Q99L | p.(Gln99Leu) | ||
c.296A > C | c.A296C | Q99P | p.(Gln99Pro) | ||
c.296A > G | c.A296G | Q99R | p.(Gln99Arg) | ||
c.302A > C | c.A302C | D101A | p.(Asp101Ala) | ||
c.303T > A | c.T303A | D101E | p.(Asp101Glu) | ||
c.302A > G | c.A302G | D101G | p.(Asp101Gly) | ||
c.301G > C | c.G301C | D101H | p.(Asp101His) | ||
c.302A > T | c.A302T | D101V | p.(Asp101Val) | ||
c.304T > G | c.T304G | S102A | p.(Ser102Ala) | ||
c.304T > C | c.T304C | S102P | p.(Ser102Pro) | ||
c.304T > A | c.T304A | S102T | p.(Ser102Thr) | ||
c.311G > C | c.G311C | G104A | p.(Gly104Ala) | ||
c.311G > A | c.G311A | G104D | p.(Gly104Asp) | ||
c.310G > A | c.G310A | G104S | p.(Gly104Ser) | ||
c.313A > G | c.A313G | R105G | p.(Arg105Gly) | ||
c.314G > T | c.G314T | R105I | p.(Arg105Ile) | ||
c.314G > A | c.G314A | R105K | p.(Arg105Lys) | ||
c.314G > C | c.G314C | R105T | p.(Arg105Thr) | ||
c.317T > A | c.T317A | L106H | p.(Leu106His) | ||
c.316C > A | c.C316A | L106I | p.(Leu106Ile) | ||
c.317T > C | c.T317C | L106P | p.(Leu106Pro) | ||
c.316C > G | c.C316G | L106V | p.(Leu106Val) | ||
c.319C > G | c.C319G | Q107E | p.(Gln107Glu) | ||
c.321G > C | c.G321C | Q107H | p.(Gln107His) | ||
c.319C > A | c.C319A | Q107K | p.(Gln107Lys) | ||
c.323C > A | c.C323A | A108E | p.(Ala108Glu) | ||
c.323C > T | c.C323T | A108V | p.(Ala108Val) | ||
c.326A > C | c.A326C | D109A | p.(Asp109Ala) | ||
c.327C > G | c.C327G | D109E | p.(Asp109Glu) | ||
c.325G > C | c.G325C | D109H | p.(Asp109His) | ||
c.325G > A | c.G325A | D109N | p.(Asp109Asn) | ||
c.325G > T | c.G325T | D109Y | p.(Asp109Tyr) | ||
c.328C > A | c.C328A | P110T | p.(Pro110Thr) | ||
c.337T > G | c.T337G | F113V | p.(Phe113Val) | ||
c.338T > A | c.T338A | F113Y | p.(Phe113Tyr) | ||
c.341C > T | c.C341T | P114L | p.(Pro114Leu) | ||
c.343C > G | c.C343G | H115D | p.(His115Asp) | ||
c.343C > A | c.C343A | H115N | p.(His115Asn) | ||
c.346G > C | c.G346C | G116R | p.(Gly116Arg) | ||
c.351T > G | c.T351G | I117M | p.(Ile117Met) | ||
c.350T > C | c.T350C | I117T | p.(Ile117Thr) | ||
c.362C > T | c.C362T | A121V | p.(Ala121Val) | ||
c.367T > G | c.T367G | Y123D | p.(Tyr123Asp) | ||
c.368A > T | c.A368T | Y123F | p.(Tyr123Phe) | ||
c.367T > A | c.T367A | Y123N | p.(Tyr123Asn) | ||
c.368A > C | c.A368C | Y123S | p.(Tyr123Ser) | ||
c.370G > A | c.G370A | V124I | p.(Val124Ile) | ||
c.373C > G | c.C373G | H125D | p.(His125Asp) | ||
c.373C > A | c.C373A | H125N | p.(His125Asn) | ||
c.374A > G | c.A374G | H125R | p.(His125Arg) | ||
c.376A > T | c.A376T | S126C | p.(Ser126Cys) | ||
c.377G > T | c.G377T | S126I | p.(Ser126Ile) | ||
c.379A > G | c.A379G | K127E | p.(Lys127Glu) | ||
c.383G > C | c.G383C | G128A | p.(Gly128Ala) | ||
c.385C > G | c.C385G | L129V | p.(Leu129Val) | ||
c.389A > T | c.A389T | K130M | p.(Lys130Met) | ||
c.390G > C | c.G390C | K130N | p.(Lys130Asn) | ||
c.388A > C | c.A388C | K130Q | p.(Lys130Gln) | ||
c.391C > G | c.C391G | L131V | p.(Leu131Val) | ||
c.397A > C | c.A397C | I133L | p.(Ile133Leu) | ||
c.398T > C | c.T398C | I133T | p.(Ile133Thr) | ||
c.397A > G | c.A397G | I133V | p.(Ile133Val) | ||
c.404C > A | c.C404A | A135E | p.(Ala135Glu) | ||
c.404C > G | c.C404G | A135G | p.(Ala135Gly) | ||
c.403G > T | c.G403T | A135S | p.(Ala135Ser) | ||
c.403G > A | c.G403A | A135T | p.(Ala135Thr) | ||
c.407A > C | c.A407C | D136A | p.(Asp136Ala) | ||
c.406G > A | c.G406A | D136N | p.(Asp136Asn) | ||
c.407A > T | c.A407T | D136V | p.(Asp136Val) | ||
c.410T > C | c.T410C | V137A | p.(Val137Ala) | ||
c.410T > A | c.T410A | V137D | p.(Val137Asp) | ||
c.410T > G | c.T410G | V137G | p.(Val137Gly) | ||
c.409G > A | c.G409A | V137I | p.(Val137Ile) | ||
c.409G > C | c.G409C | V137L | p.(Val137Leu) | ||
c.413G > C | c.G413C | G138A | p.(Gly138Ala) | ||
c.415A > C | c.A415C | N139H | p.(Asn139His) | ||
c.416A > T | c.A416T | N139I | p.(Asn139Ile) | ||
c.417T > A | c.T417A | N139K | p.(Asn139Lys) | ||
c.415A > T | c.A415T | N139Y | p.(Asn139Tyr) | ||
c.418A > G | c.A418G | K140E | p.(Lys140Glu) | ||
c.419A > T | c.A419T | K140I | p.(Lys140Ile) | ||
c.420A > T | c.A420T | K140N | p.(Lys140Asn) | ||
c.418A > C | c.A418C | K140Q | p.(Lys140Gln) | ||
c.419A > G | c.A419G | K140R | p.(Lys140Arg) | ||
c.421A > T | c.A421T | T141S | p.(Thr141Ser) | ||
c.428C > A | c.C428A | A143E | p.(Ala143Glu) | ||
c.428C > G | c.C428G | A143G | p.(Ala143Gly) | ||
c.431G > C | c.G431C | G144A | p.(Gly144Ala) | ||
c.430G > T | c.G430T | G144C | p.(Gly144Cys) | ||
c.430G > C | c.G430C | G144R | p.(Gly144Arg) | ||
c.430G > A | c.G430A | G144S | p.(Gly144Ser) | ||
c.434T > G | c.T434G | F145C | p.(Phe145Cys) | ||
c.435C > G | c.C435G | F145L | p.(Phe145Leu) | ||
c.433T > G | c.T433G | F145V | p.(Phe145Val) | ||
c.434T > A | c.T434A | F145Y | p.(Phe145Tyr) | ||
c.436C > G | c.C436G | P146A | p.(Pro146Ala) | ||
c.437C > A | c.C437A | P146H | p.(Pro146His) | ||
c.437C > T | c.C437T | P146L | p.(Pro146Leu) | ||
c.436C > A | c.C436A | P146T | p.(Pro146Thr) | ||
c.440G > C | c.G440C | G147A | p.(Gly147Ala) | ||
c.442A > T | c.A442T | S148C | p.(Ser148Cys) | ||
c.442A > G | c.A442G | S148G | p.(Ser148Gly) | ||
c.443G > C | c.G443C | S148T | p.(Ser148Thr) | ||
c.446T > G | c.T446G | F149C | p.(Phe149Cys) | ||
c.449G > A | c.G449A | G150E | p.(Gly150Glu) | ||
c.449G > T | c.G449T | G150V | p.(Gly150Val) | ||
c.452A > G | c.A452G | Y151C | p.(Tyr151Cys) | ||
c.451T > G | c.T451G | Y151D | p.(Tyr151Asp) | ||
c.452A > C | c.A452C | Y151S | p.(Tyr151Ser) | ||
c.455A > T | c.A455T | Y152F | p.(Tyr152Phe) | ||
c.455A > C | c.A455C | Y152S | p.(Tyr152Ser) | ||
c.458A > C | c.A458C | D153A | p.(Asp153Ala) | ||
c.457G > C | c.G457C | D153H | p.(Asp153His) | ||
c.457G > A | c.G457A | D153N | p.(Asp153Asn) | ||
c.458A > T | c.A458T | D153V | p.(Asp153Val) | ||
c.457G > T | c.G457T | D153Y | p.(Asp153Tyr) | ||
c.467C > G | c.C467G | A156G | p.(Ala156Gly) | ||
c.469C > G | c.C469G | Q157E | p.(Gln157Glu) | ||
c.469C > A | c.C469A | Q157K | p.(Gln157Lys) | ||
c.470A > T | c.A470T | Q157L | p.(Gln157Leu) | ||
c.470A > C | c.A470C | Q157P | p.(Gln157Pro) | ||
c.472A > G | c.A472G | T158A | p.(Thr158Ala) | ||
c.473C > T | c.C473T | T158I | p.(Thr158Ile) | ||
c.473C > A | c.C473A | T158N | p.(Thr158Asn) | ||
c.472A > T | c.A472T | T158S | p.(Thr158Ser) | ||
c.475T > A | c.T475A | F159I | p.(Phe159Ile) | ||
c.477T > A | c.T477A | F159L | p.(Phe159Leu) | ||
c.475T > G | c.T475G | F159V | p.(Phe159Val) | ||
c.476T > A | c.T476A | F159Y | p.(Phe159Tyr) | ||
c.479C > G | c.C479G | A160G | p.(Ala160Gly) | ||
c.478G > T | c.G478T | A160S | p.(Ala160Ser) | ||
c.478G > A | c.G478A | A160T | p.(Ala160Thr) | ||
c.479C > T | c.C479T | A160V | p.(Ala160Val) | ||
c.481G > C | c.G481C | D161H | p.(Asp161His) | ||
c.481G > A | c.G481A | D161N | p.(Asp161Asn) | ||
c.482A > T | c.A482T | D161V | p.(Asp161Val) | ||
c.481G > T | c.G481T | D161Y | p.(Asp161Tyr) | ||
c.485G > C | c.G485C | W162S | p.(Trp162Ser) | ||
c.491T > C | c.T491C | V164A | p.(Val164Ala) | ||
c.490G > A | c.G490A | V164I | p.(Val164Ile) | ||
c.490G > C | c.G490C | V164L | p.(Val164Leu) | ||
c.494A > C | c.A494C | D165A | p.(Asp165Ala) | ||
c.495T > A | c.T495A | D165E | p.(Asp165Glu) | ||
c.496C > A | c.C496A | L166M | p.(Leu166Met) | ||
c.497T > A | c.T497A | L166Q | p.(Leu166Gln) | ||
c.499C > A | c.C499A | L167I | p.(Leu167Ile) | ||
c.506T > G | c.T506G | F169C | p.(Phe169Cys) | ||
c.507T > A | c.T507A | F169L | p.(Phe169Leu) | ||
c.505T > G | c.T505G | F169V | p.(Phe169Val) | ||
c.506T > A | c.T506A | F169Y | p.(Phe169Tyr) | ||
c.512G > C | c.G512C | G171A | p.(Gly171Ala) | ||
c.512G > T | c.G512T | G171V | p.(Gly171Val) | ||
c.518A > G | c.A518G | Y173C | p.(Tyr173Cys) | ||
c.518A > T | c.A518T | Y173F | p.(Tyr173Phe) | ||
c.517T > C | c.T517C | Y173H | p.(Tyr173His) | ||
c.518A > C | c.A518C | Y173S | p.(Tyr173Ser) | ||
c.524A > G | c.A524G | D175G | p.(Asp175Gly) | ||
c.523G > C | c.G523C | D175H | p.(Asp175His) | ||
c.524A > T | c.A524T | D175V | p.(Asp175Val) | ||
c.523G > T | c.G523T | D175Y | p.(Asp175Tyr) | ||
c.526A > T | c.A526T | S176C | p.(Ser176Cys) | ||
c.528T > A或c.528T > G | c.T528A或c.T528G | S176R | p.(Ser176Arg) | ||
c.531G > C | c.G531C | L177F | p.(Leu177Phe) | ||
c.529T > A | c.T529A | L177M | p.(Leu177Met) | ||
c.530T > C | c.T530C | L177S | p.(Leu177Ser) | ||
c.529T > G | c.T529G | L177V | p.(Leu177Val) | ||
c.530T > G | c.T530G | L177W | p.(Leu177Trp) | ||
c.533A > C | c.A533C | E178A | p.(Glu178Ala) | ||
c.533A > G | c.A533G | E178G | p.(Glu178Gly) | ||
c.532G > A | c.G532A | E178K | p.(Glu178Lys) | ||
c.532G > C | c.G532C | E178Q | p.(Glu178Gln) | ||
c.538T > A | c.T538A | L180M | p.(Leu180Met) | ||
c.539T > C | c.T539C | L180S | p.(Leu180Ser) | ||
c.541G > C | c.G541C | A181P | p.(Ala181Pro) | ||
c.541G > A | c.G541A | A181T | p.(Ala181Thr) | ||
c.542C > T | c.C542T | A181V | p.(Ala181Val) | ||
c.545A > C | c.A545C | D182A | p.(Asp182Ala) | ||
c.546T > A | c.T546A | D182E | p.(Asp182Glu) | ||
c.545A > T | c.A545T | D182V | p.(Asp182Val) | ||
c.544G > T | c.G544T | D182Y | p.(Asp182Tyr) | ||
c.551A > T | c.A551T | Y184F | p.(Tyr184Phe) | ||
c.550T > C | c.T550C | Y184H | p.(Tyr184His) | ||
c.551A > C | c.A551C | Y184S | p.(Tyr184Ser) | ||
c.554A > T | c.A554T | K185M | p.(Lys185Met) | ||
c.555G > C | c.G555C | K185N | p.(Lys185Asn) | ||
c.553A > C | c.A553C | K185Q | p.(Lys185Gln) | ||
c.554A > C | c.A554C | K185T | p.(Lys185Thr) | ||
c.556C > G | c.C556G | H186D | p.(His186Asp) | ||
c.557A > T | c.A557T | H186L | p.(His186Leu) | ||
c.556C > A | c.C556A | H186N | p.(His186Asn) | ||
c.558C > G | c.C558G | H186Q | p.(His186Gln) | ||
c.556C > T | c.C556T | H186Y | p.(His186Tyr) | ||
c.559A > T | c.A559T | M187L | p.(Met187Leu) | ||
c.562T > G | c.T562G | S188A | p.(Ser188Ala) | ||
c.563C > G | c.C563G | S188C | p.(Ser188Cys) | ||
c.563C > T | c.C563T | S188F | p.(Ser188Phe) | ||
c.562T > C | c.T562C | S188P | p.(Ser188Pro) | ||
c.562T > A | c.T562A | S188T | p.(Ser188Thr) | ||
c.563C > A | c.C563A | S188Y | p.(Ser188Tyr) | ||
c.566T > C | c.T566C | L189S | p.(Leu189Ser) | ||
c.565T > G | c.T565G | L189V | p.(Leu189Val) | ||
c.569C > A | c.C569A | A190D | p.(Ala190Asp) | ||
c.569C > G | c.C569G | A190G | p.(Ala190Gly) | ||
c.568G > T | c.G568T | A190S | p.(Ala190Ser) | ||
c.568G > A | c.G568A | A190T | p.(Ala190Thr) | ||
c.569C > T | c.C569T | A190V | p.(Ala190Val) | ||
c.571C > A | c.C571A | L191M | p.(Leu191Met) | ||
c.571C > G | c.C571G | L191V | p.(Leu191Val) | ||
c.574A > G | c.A574G | N192D | p.(Asn192Asp) | ||
c.574A > C | c.A574C | N192H | p.(Asn192His) | ||
c.576T > A | c.T576A | N192K | p.(Asn192Lys) | ||
c.575A > G | c.A575G | N192S | p.(Asn192Ser) | ||
c.575A > C | c.A575C | N192T | p.(Asn192Thr) | ||
c.577A > G | c.A577G | R193G | p.(Arg193Gly) | ||
c.578G > T | c.G578T | R193M | p.(Arg193Met) | ||
c.578G > C | c.G578C | R193T | p.(Arg193Thr) | ||
c.577A > T | c.A577T | R193W | p.(Arg193Trp) | ||
c.581C > A | c.C581A | T194N | p.(Thr194Asn) | ||
c.580A > C | c.A580C | T194P | p.(Thr194Pro) | ||
c.580A > T | c.A580T | T194S | p.(Thr194Ser) | ||
c.583G > T | c.G583T | G195C | p.(Gly195Cys) | ||
c.583G > C | c.G583C | G195R | p.(Gly195Arg) | ||
c.583G > A | c.G583A | G195S | p.(Gly195Ser) | ||
c.587G > T | c.G587T | R196I | p.(Arg196Ile) | ||
c.587G > A | c.G587A | R196K | p.(Arg196Lys) | ||
c.589A > T | c.A589T | S197C | p.(Ser197Cys) | ||
c.589A > G | c.A589G | S197G | p.(Ser197Gly) | ||
c.590G > T | c.G590T | S197I | p.(Ser197Ile) | ||
c.590G > A | c.G590A | S197N | p.(Ser197Asn) | ||
c.590G > C | c.G590C | S197T | p.(Ser197Thr) | ||
c.594T > G | c.T594G | I198M | p.(Ile198Met) | ||
c.593T > G | c.T593G | I198S | p.(Ile198Ser) | ||
c.596T > A | c.T596A | V199E | p.(Val199Glu) | ||
c.595G > C | c.G595C | V199L | p.(Val199Leu) | ||
c.598T > A | c.T598A | Y200N | p.(Tyr200Asn) | ||
c.599A > C | c.A599C | Y200S | p.(Tyr200Ser) | ||
c.601T > G | c.T601G | S201A | p.(Ser201Ala) | ||
c.602C > G | c.C602G | S201C | p.(Ser201Cys) | ||
c.601T > A | c.T601A | S201T | p.(Ser201Thr) | ||
c.608A > C | c.A608C | E203A | p.(Glu203Ala) | ||
c.608A > G | c.A608G | E203G | p.(Glu203Gly) | ||
c.607G > C | c.G607C | E203Q | p.(Glu203Gln) | ||
c.611G > C | c.G611C | W204S | p.(Trp204Ser) | ||
c.616C > T | c.C616T | L206F | p.(Leu206Phe) | ||
c.617T > A | c.T617A | L206H | p.(Leu206His) | ||
c.616C > A | c.C616A | L206I | p.(Leu206Ile) | ||
c.617T > G | c.T617G | L206R | p.(Leu206Arg) | ||
c.616C > G | c.C616G | L206V | p.(Leu206Val) | ||
c.620A > T | c.A620T | Y207F | p.(Tyr207Phe) | ||
c.623T > G | c.T623G | M208K | p.(Met208Lys) | ||
c.627G > C | c.G627C | W209C | p.(Trp209Cys) | ||
c.625T > G | c.T625G | W209G | p.(Trp209Gly) | ||
c.629C > A | c.C629A | P210H | p.(Pro210His) | ||
c.628C > A | c.C628A | P210T | p.(Pro210Thr) | ||
c.632T > G | c.T632G | F211C | p.(Phe211Cys) | ||
c.633T > A | c.T633A | F211L | p.(Phe211Leu) | ||
c.632T > C | c.T632C | F211S | p.(Phe211Ser) | ||
c.631T > G | c.T631G | F211V | p.(Phe211Val) | ||
c.632T > A | c.T632A | F211Y | p.(Phe211Tyr) | ||
c.636A > T | c.A636T | Q212H | p.(Gln212His) | ||
c.635A > C | c.A635C | Q212P | p.(Gln212Pro) | ||
c.637A > G | c.A637G | K213E | p.(Lys213Glu) | ||
c.637A > C | c.A637C | K213Q | p.(Lys213Gln) | ||
c.640C > G | c.C640G | P214A | p.(Pro214Ala) | ||
c.641C > A | c.C641A | P214H | p.(Pro214His) | ||
c.641C > G | c.C641G | P214R | p.(Pro214Arg) | ||
c.640C > A | c.C640A | P214T | p.(Pro214Thr) | ||
c.643A > C | c.A643C | N215H | p.(Asn215His) | ||
c.645T > A | c.T645A | N215K | p.(Asn215Lys) | ||
c.644A > C | c.A644C | N215T | p.(Asn215Thr) | ||
c.643A > T | c.A643T | N215Y | p.(Asn215Tyr) | ||
c.647A > T | c.A647T | Y216F | p.(Tyr216Phe) | ||
c.646T > C | c.T646C | Y216H | p.(Tyr216His) | ||
c.646T > A | c.T646A | Y216N | p.(Tyr216Asn) | ||
c.649A > G | c.A649G | T217A | p.(Thr217Ala) | ||
c.650C > T | c.C650T | T217I | p.(Thr217Ile) | ||
c.650C > A | c.C650A | T217K | p.(Thr217Lys) | ||
c.649A > C | c.A649C | T217P | p.(Thr217Pro) | ||
c.650C > G | c.C650G | T217R | p.(Thr217Arg) | ||
c.649A > T | c.A649T | T217S | p.(Thr217Ser) | ||
c.653A > C | c.A653C | E218A | p.(Glu218Ala) | ||
c.654A > T | c.A654T | E218D | p.(Glu218Asp) | ||
c.653A > G | c.A653G | E218G | p.(Glu218Gly) | ||
c.652G > A | c.G652A | E218K | p.(Glu218Lys) | ||
c.652G > C | c.G652C | E218Q | p.(Glu218Gln) | ||
c.653A > T | c.A653T | E218V | p.(Glu218Val) | ||
c.655A > T | c.A655T | I219F | p.(Ile219Phe) | ||
c.657C > G | c.C657G | I219M | p.(Ile219Met) | ||
c.656T > G | c.T656G | I219S | p.(Ile219Ser) | ||
c.659G > T | c.G659T | R220L | p.(Arg220Leu) | ||
c.661C > G | c.C661G | Q221E | p.(Gln221Glu) | ||
c.663G > C | c.G663C | Q221H | p.(Gln221His) | ||
c.661C > A | c.C661A | Q221K | p.(Gln221Lys) | ||
c.662A > T | c.A662T | Q221L | p.(Gln221Leu) | ||
c.662A > G | c.A662G | Q221R | p.(Gln221Arg) | ||
c.665A > G | c.A665G | Y222C | p.(Tyr222Cys) | ||
c.664T > G | c.T664G | Y222D | p.(Tyr222Asp) | ||
c.664T > C | c.T664C | Y222H | p.(Tyr222His) | ||
c.664T > A | c.T664A | Y222N | p.(Tyr222Asn) | ||
c.665A > C | c.A665C | Y222S | p.(Tyr222Ser) | ||
c.670A > C | c.A670C | N224H | p.(Asn224His) | ||
c.679C > G | c.C679G | R227G | p.(Arg227Gly) | ||
c.682A > C | c.A682C | N228H | p.(Asn228His) | ||
c.683A > T | c.A683T | N228I | p.(Asn228Ile) | ||
c.683A > C | c.A683C | N228T | p.(Asn228Thr) | ||
c.685T > A | c.T685A | F229I | p.(Phe229Ile) | ||
c.686T > C | c.T686C | F229S | p.(Phe229Ser) | ||
c.686T > A | c.T686A | F229Y | p.(Phe229Tyr) | ||
c.689C > A | c.C689A | A230D | p.(Ala230Asp) | ||
c.689C > G | c.C689G | A230G | p.(Ala230Gly) | ||
c.688G > C | c.G688C | A230P | p.(Ala230Pro) | ||
c.689C > T | c.C689T | A230V | p.(Ala230Val) | ||
c.694A > C | c.A694C | I232L | p.(Ile232Leu) | ||
c.696T > G | c.T696G | I232M | p.(Ile232Met) | ||
c.694A > G | c.A694G | I232V | p.(Ile232Val) | ||
c.698A > C | c.A698C | D233A | p.(Asp233Ala) | ||
c.699T > A | c.T699A | D233E | p.(Asp233Glu) | ||
c.698A > G | c.A698G | D233G | p.(Asp233Gly) | ||
c.698A > T | c.A698T | D233V | p.(Asp233Val) | ||
c.703T > G | c.T703G | S235A | p.(Ser235Ala) | ||
c.703T > A | c.T703A | S235T | p.(Ser235Thr) | ||
c.710A > T | c.A710T | K237I | p.(Lys237Ile) | ||
c.712A > T | c.A712T | S238C | p.(Ser238Cys) | ||
c.713G > T | c.G713T | S238I | p.(Ser238Ile) | ||
c.713G > C | c.G713C | S238T | p.(Ser238Thr) | ||
c.715A > T | c.A715T | I239L | p.(Ile239Leu) | ||
c.718A > G | c.A718G | K240E | p.(Lys240Glu) | ||
c.719A > T | c.A719T | K240M | p.(Lys240Met) | ||
c.719A > G | c.A719G | K240R | p.(Lys240Arg) | ||
c.721A > T | c.A721T | S241C | p.(Ser241Cys) | ||
c.722G > T | c.G722T | S241I | p.(Ser241Ile) | ||
c.722G > C | c.G722C | S241T | p.(Ser241Thr) | ||
c.724A > C | c.A724C | I242L | p.(Ile242Leu) | ||
c.726C > G | c.C726G | I242M | p.(Ile242Met) | ||
c.725T > G | c.T725G | I242S | p.(Ile242Ser) | ||
c.727T > A | c.T727A | L243M | p.(Leu243Met) | ||
c.728T > C | c.T728C | L243S | p.(Leu243Ser) | ||
c.727T > G | c.T727G | L243V | p.(Leu243Val) | ||
c.731A > C | c.A731C | D244A | p.(Asp244Ala) | ||
c.732C > G | c.C732G | D244E | p.(Asp244Glu) | ||
c.731A > G | c.A731G | D244G | p.(Asp244Gly) | ||
c.731A > T | c.A731T | D244V | p.(Asp244Val) | ||
c.730G > T | c.G730T | D244Y | p.(Asp244Tyr) | ||
c.735G > C | c.G735C | W245C | p.(Trp245Cys) | ||
c.736A > G | c.A736G | T246A | p.(Thr246Ala) | ||
c.737C > T | c.C737T | T246I | p.(Thr246Ile) | ||
c.737C > A | c.C737A | T246K | p.(Thr246Lys) | ||
c.737C > G | c.C737G | T246R | p.(Thr246Arg) | ||
c.739T > G | c.T739G | S247A | p.(Ser247Ala) | ||
c.740C > T | c.C740T | S247F | p.(Ser247Phe) | ||
c.739T > A | c.T739A | S247T | p.(Ser247Thr) | ||
c.740C > A | c.C740A | S247Y | p.(Ser247Tyr) | ||
c.743T > G | c.T743G | F248C | p.(Phe248Cys) | ||
c.744T > A | c.T744A | F248L | p.(Phe248Leu) | ||
c.742T > G | c.T742G | F248V | p.(Phe248Val) | ||
c.743T > A | c.T743A | F248Y | p.(Phe248Tyr) | ||
c.745A > G | c.A745G | N249D | p.(Asn249Asp) | ||
c.745A > C | c.A745C | N249H | p.(Asn249His) | ||
c.746A > T | c.A746T | N249I | p.(Asn249Ile) | ||
c.746A > G | c.A746G | N249S | p.(Asn249Ser) | ||
c.746A > C | c.A746C | N249T | p.(Asn249Thr) | ||
c.745A > T | c.A745T | N249Y | p.(Asn249Tyr) | ||
c.748C > G | c.C748G | Q250E | p.(Gln250Glu) | ||
c.749A > T | c.A749T | Q250L | p.(Gln250Leu) | ||
c.752A > G | c.A752G | E251G | p.(Glu251Gly) | ||
c.751G > A | c.G751A | E251K | p.(Glu251Lys) | ||
c.751G > C | c.G751C | E251Q | p.(Glu251Gln) | ||
c.752A > T | c.A752T | E251V | p.(Glu251Val) | ||
c.754A > G | c.A754G | R252G | p.(Arg252Gly) | ||
c.757A > T | c.A757T | I253F | p.(Ile253Phe) | ||
c.758T > A | c.T758A | I253N | p.(Ile253Asn) | ||
c.757A > G | c.A757G | I253V | p.(Ile253Val) | ||
c.761T > C | c.T761C | V254A | p.(Val254Ala) | ||
c.761T > A | c.T761A | V254D | p.(Val254Asp) | ||
c.760G > T | c.G760T | V254F | p.(Val254Phe) | ||
c.761T > G | c.T761G | V254G | p.(Val254Gly) | ||
c.764A > C | c.A764C | D255A | p.(Asp255Ala) | ||
c.765T > A | c.T765A | D255E | p.(Asp255Glu) | ||
c.763G > C | c.G763C | D255H | p.(Asp255His) | ||
c.763G > A | c.G763A | D255N | p.(Asp255Asn) | ||
c.764A > T | c.A764T | D255V | p.(Asp255Val) | ||
c.763G > T | c.G763T | D255Y | p.(Asp255Tyr) | ||
c.767T > A | c.T767A | V256D | p.(Val256Asp) | ||
c.767T > G | c.T767G | V256G | p.(Val256Gly) | ||
c.766G > C | c.G766C | V256L | p.(Val256Leu) | ||
c.769G > T | c.G769T | A257S | p.(Ala257Ser) | ||
c.773G > A | c.G773A | G258E | p.(Gly258Glu) | ||
c.775C > G | c.C775G | P259A | p.(Pro259Ala) | ||
c.775C > A | c.C775A | P259T | p.(Pro259Thr) | ||
c.778G > T | c.G778T | G260W | p.(Gly260Trp) | ||
c.782G > C | c.G782C | G261A | p.(Gly261Ala) | ||
c.787A > C | c.A787C | N263H | p.(Asn263His) | ||
c.788A > C | c.A788C | N263T | p.(Asn263Thr) | ||
c.790G > C | c.G790C | D264H | p.(Asp264His) | ||
c.790G > A | c.G790A | D264N | p.(Asp264Asn) | ||
c.793C > G | c.C793G | P265A | p.(Pro265Ala) | ||
c.794C > A | c.C794A | P265Q | p.(Pro265Gln) | ||
c.799A > T | c.A799T | M267L | p.(Met267Leu) | ||
c.799A > G | c.A799G | M267V | p.(Met267Val) | ||
c.804A > T | c.A804T | L268F | p.(Leu268Phe) | ||
c.802T > A | c.T802A | L268I | p.(Leu268Ile) | ||
c.805G > C | c.G805C | V269L | p.(Val269Leu) | ||
c.808A > C | c.A808C | I270L | p.(Ile270Leu) | ||
c.809T > G | c.T809G | I270S | p.(Ile270Ser) | ||
c.808A > G | c.A808G | I270V | p.(Ile270Val) | ||
c.814A > G | c.A814G | N272D | p.(Asn272Asp) | ||
c.818T > A | c.T818A | F273Y | p.(Phe273Tyr) | ||
c.823C > A | c.C823A | L275I | p.(Leu275Ile) | ||
c.830G > T | c.G830T | W277L | p.(Trp277Leu) | ||
c.833A > T | c.A833T | N278I | p.(Asn278Ile) | ||
c.839A > T | c.A839T | Q280L | p.(Gln280Leu) | ||
c.839A > G | c.A839G | Q280R | p.(Gln280Arg) | ||
c.842T > C | c.T842C | V281A | p.(Val281Ala) | ||
c.842T > A | c.T842A | V281E | p.(Val281Glu) | ||
c.842T > G | c.T842G | V281G | p.(Val281Gly) | ||
c.841G > C | c.G841C | V281L | p.(Val281Leu) | ||
c.844A > T | c.A844T | T282S | p.(Thr282Ser) | ||
c.847C > G | c.C847G | Q283E | p.(Gln283Glu) | ||
c.849G > C | c.G849C | Q283H | p.(Gln283His) | ||
c.848A > T | c.A848T | Q283L | p.(Gln283Leu) | ||
c.852G > C | c.G852C | M284I | p.(Met284Ile) | ||
c.850A > T | c.A850T | M284L | p.(Met284Leu) | ||
c.854C > G | c.C854G | A285G | p.(Ala285Gly) | ||
c.853G > A | c.G853A | A285T | p.(Ala285Thr) | ||
c.854C > T | c.C854T | A285V | p.(Ala285Val) | ||
c.856C > T | c.C856T | L286F | p.(Leu286Phe) | ||
c.857T > A | c.T857A | L286H | p.(Leu286His) | ||
c.856C > G | c.C856G | L286V | p.(Leu286Val) | ||
c.863C > G | c.C863G | A288G | p.(Ala288Gly) | ||
c.862G > T | c.G862T | A288S | p.(Ala288Ser) | ||
c.863C > T | c.C863T | A288V | p.(Ala288Val) | ||
c.865A > C | c.A865C | I289L | p.(Ile289Leu) | ||
c.866T > C | c.T866C | I289T | p.(Ile289Thr) | ||
c.865A > G | c.A865G | I289V | p.(Ile289Val) | ||
c.872C > G | c.C872G | A291G | p.(Ala291Gly) | ||
c.875C > G | c.C875G | A292G | p.(Ala292Gly) | ||
c.874G > T | c.G874T | A292S | p.(Ala292Ser) | ||
c.882A > T | c.A882T | L294F | p.(Leu294Phe) | ||
c.880T > A | c.T880A | L294I | p.(Leu294Ile) | ||
c.880T > G | c.T880G | L294V | p.(Leu294Val) | ||
c.883T > A | c.T883A | F295I | p.(Phe295Ile) | ||
c.884T > C | c.T884C | F295S | p.(Phe295Ser) | ||
c.883T > G | c.T883G | F295V | p.(Phe295Val) | ||
c.884T > A | c.T884A | F295Y | p.(Phe295Tyr) | ||
c.889T > A | c.T889A | S297T | p.(Ser297Thr) | ||
c.892A > G | c.A892G | N298D | p.(Asn298Asp) | ||
c.893A > T | c.A893T | N298I | p.(Asn298Ile) | ||
c.893A > C | c.A893C | N298T | p.(Asn298Thr) | ||
c.895G > C | c.G895C | D299H | p.(Asp299His) | ||
c.895G > A | c.G895A | D299N | p.(Asp299Asn) | ||
c.898C > A | c.C898A | L300I | p.(Leu300Ile) | ||
c.898C > G | c.C898G | L300V | p.(Leu300Val) | ||
c.904C > G | c.C904G | H302D | p.(His302Asp) | ||
c.905A > T | c.A905T | H302L | p.(His302Leu) | ||
c.904C > A | c.C904A | H302N | p.(His302Asn) | ||
c.904C > T | c.C904T | H302Y | p.(His302Tyr) | ||
c.908T > G | c.T908G | I303S | p.(Ile303Ser) | ||
c.911G > T | c.G911T | S304I | p.(Ser304Ile) | ||
c.916C > G | c.C916G | Q306E | p.(Gln306Glu) | ||
c.917A > T | c.A917T | Q306L | p.(Gln306Leu) | ||
c.917A > C | c.A917C | Q306P | p.(Gln306Pro) | ||
c.920C > A | c.C920A | A307D | p.(Ala307Asp) | ||
c.920C > G | c.C920G | A307G | p.(Ala307Gly) | ||
c.919G > C | c.G919C | A307P | p.(Ala307Pro) | ||
c.919G > T | c.G919T | A307S | p.(Ala307Ser) | ||
c.920C > T | c.C920T | A307V | p.(Ala307Val) | ||
c.923A > T | c.A923T | K308I | p.(Lys308Ile) | ||
c.922A > C | c.A922C | K308Q | p.(Lys308Gln) | ||
c.923A > G | c.A923G | K308R | p.(Lys308Arg) | ||
c.926C > A | c.C926A | A309D | p.(Ala309Asp) | ||
c.925G > A | c.G925A | A309T | p.(Ala309Thr) | ||
c.928C > A | c.C928A | L310I | p.(Leu310Ile) | ||
c.931C > A | c.C931A | L311I | p.(Leu311Ile) | ||
c.934C > G | c.C934G | Q312E | p.(Gln312Glu) | ||
c.934C > A | c.C934A | Q312K | p.(Gln312Lys) | ||
c.935A > T | c.A935T | Q312L | p.(Gln312Leu) | ||
c.939T > A | c.T939A | D313E | p.(Asp313Glu) | ||
c.938A > T | c.A938T | D313V | p.(Asp313Val) | ||
c.940A > G | c.A940G | K314E | p.(Lys314Glu) | ||
c.941A > T | c.A941T | K314M | p.(Lys314Met) | ||
c.942G > C | c.G942C | K314N | p.(Lys314Asn) | ||
c.941A > C | c.A941C | K314T | p.(Lys314Thr) | ||
c.944A > C | c.A944C | D315A | p.(Asp315Ala) | ||
c.944A > G | c.A944G | D315G | p.(Asp315Gly) | ||
c.943G > C | c.G943C | D315H | p.(Asp315His) | ||
c.943G > A | c.G943A | D315N | p.(Asp315Asn) | ||
c.944A > T | c.A944T | D315V | p.(Asp315Val) | ||
c.943G > T | c.G943T | D315Y | p.(Asp315Tyr) | ||
c.947T > C | c.T947C | V316A | p.(Val316Ala) | ||
c.946G > C | c.G946C | V316L | p.(Val316Leu) | ||
c.949A > C | c.A949C | I317L | p.(Ile317Leu) | ||
c.951T > G | c.T951G | I317M | p.(Ile317Met) | ||
c.949A > G | c.A949G | I317V | p.(Ile317Val) | ||
c.953C > A | c.C953A | A318D | p.(Ala318Asp) | ||
c.952G > C | c.G952C | A318P | p.(Ala318Pro) | ||
c.952G > A | c.G952A | A318T | p.(Ala318Thr) | ||
c.953C > T | c.C953T | A318V | p.(Ala318Val) | ||
c.957C > G | c.C957G | I319M | p.(Ile319Met) | ||
c.959A > G | c.A959G | N320S | p.(Asn320Ser) | ||
c.959A > C | c.A959C | N320T | p.(Asn320Thr) | ||
c.961C > A | c.C961A | Q321K | p.(Gln321Lys) | ||
c.965A > C | c.A965C | D322A | p.(Asp322Ala) | ||
c.965A > T | c.A965T | D322V | p.(Asp322Val) | ||
c.970T > G | c.T970G | L324V | p.(Leu324Val) | ||
c.971T > G | c.T971G | L324W | p.(Leu324Trp) | ||
c.974G > C | c.G974C | G325A | p.(Gly325Ala) | ||
c.973G > T | c.G973T | G325C | p.(Gly325Cys) | ||
c.974G > T | c.G974T | G325V | p.(Gly325Val) | ||
c.976A > G | c.A976G | K326E | p.(Lys326Glu) | ||
c.977A > T | c.A977T | K326M | p.(Lys326Met) | ||
c.976A > C | c.A976C | K326Q | p.(Lys326Gln) | ||
c.977A > G | c.A977G | K326R | p.(Lys326Arg) | ||
c.977A > C | c.A977C | K326T | p.(Lys326Thr) | ||
c.981A > T | c.A981T | Q327H | p.(Gln327His) | ||
c.980A > C | c.A980C | Q327P | p.(Gln327Pro) | ||
c.986A > G | c.A986G | Y329C | p.(Tyr329Cys) | ||
c.985T > G | c.T985G | Y329D | p.(Tyr329Asp) | ||
c.986A > T | c.A986T | Y329F | p.(Tyr329Phe) | ||
c.985T > C | c.T985C | Y329H | p.(Tyr329His) | ||
c.985T > A | c.T985A | Y329N | p.(Tyr329Asn) | ||
c.988C > G | c.C988G | Q330E | p.(Gln330Glu) | ||
c.990G > C | c.G990C | Q330H | p.(Gln330His) | ||
c.988C > A | c.C988A | Q330K | p.(Gln330Lys) | ||
c.992T > A | c.T992A | L331H | p.(Leu331His) | ||
c.992T > C | c.T992C | L331P | p.(Leu331Pro) | ||
c.992T > G | c.T992G | L331R | p.(Leu331Arg) | ||
c.991C > G | c.C991G | L331V | p.(Leu331Val) | ||
c.994A > G | c.A994G | R332G | p.(Arg332Gly) | ||
c.995G > T | c.G995T | R332I | p.(Arg332Ile) | ||
c.996A > T | c.A996T | R332S | p.(Arg332Ser) | ||
c.995G > C | c.G995C | R332T | p.(Arg332Thr) | ||
c.997C > G | c.C997G | Q333E | p.(Gln333Glu) | ||
c.998A > T | c.A998T | Q333L | p.(Gln333Leu) | ||
c.998A > C | c.A998C | Q333P | p.(Gln333Pro) | ||
c.1000G > C | c.G1000C | G334R | p.(Gly334Arg) | ||
c.1001G > T | c.G1001T | G334V | p.(Gly334Val) | ||
c.1004A > C | c.A1004C | D335A | p.(Asp335Ala) | ||
c.1005C > G | c.C1005G | D335E | p.(Asp335Glu) | ||
c.1004A > G | c.A1004G | D335G | p.(Asp335Gly) | ||
c.1004A > T | c.A1004T | D335V | p.(Asp335Val) | ||
c.1003G > T | c.G1003T | D335Y | p.(Asp335Tyr) | ||
c.1006A > G | c.A1006G | N336D | p.(Asn336Asp) | ||
c.1007A > T | c.A1007T | N336I | p.(Asn336Ile) | ||
c.1007A > G | c.A1007G | N336S | p.(Asn336Ser) | ||
c.1007A > C | c.A1007C | N336T | p.(Asn336Thr) | ||
c.1006A > T | c.A1006T | N336Y | p.(Asn336Tyr) | ||
c.1010T > G | c.T1010G | F337C | p.(Phe337Cys) | ||
c.1011T > A | c.T1011A | F337L | p.(Phe337Leu) | ||
c.1009T > G | c.T1009G | F337V | p.(Phe337Val) | ||
c.1010T > A | c.T1010A | F337Y | p.(Phe337Tyr) | ||
c.1013A > C | c.A1013C | E338A | p.(Glu338Ala) | ||
c.1014A > T | c.A1014T | E338D | p.(Glu338Asp) | ||
c.1013A > G | c.A1013G | E338G | p.(Glu338Gly) | ||
c.1015G > A | c.G1015A | V339M | p.(Val339Met) | ||
c.1022A > C | c.A1022C | E341A | p.(Glu341Ala) | ||
c.1021G > C | c.G1021C | E341Q | p.(Glu341Gln) | ||
c.1027C > G | c.C1027G | P343A | p.(Pro343Ala) | ||
c.1027C > T | c.C1027T | P343S | p.(Pro343Ser) | ||
c.1030C > T | c.C1030T | L344F | p.(Leu344Phe) | ||
c.1031T > G | c.T1031G | L344R | p.(Leu344Arg) | ||
c.1030C > G | c.C1030G | L344V | p.(Leu344Val) | ||
c.1037G > C | c.G1037C | G346A | p.(Gly346Ala) | ||
c.1036G > T | c.G1036T | G346C | p.(Gly346Cys) | ||
c.1037G > A | c.G1037A | G346D | p.(Gly346Asp) | ||
c.1037G > T | c.G1037T | G346V | p.(Gly346Val) | ||
c.1039T > A | c.T1039A | L347I | p.(Leu347Ile) | ||
c.1043C > A | c.C1043A | A348D | p.(Ala348Asp) | ||
c.1047G > C | c.G1047C | W349C | p.(Trp349Cys) | ||
c.1046G > T | c.G1046T | W349L | p.(Trp349Leu) | ||
c.1049C > G | c.C1049G | A350G | p.(Ala350Gly) | ||
c.1048G > T | c.G1048T | A350S | p.(Ala350Ser) | ||
c.1048G > A | c.G1048A | A350T | p.(Ala350Thr) | ||
c.1049C > T | c.C1049T | A350V | p.(Ala350Val) | ||
c.1052T > C | c.T1052C | V351A | p.(Val351Ala) | ||
c.1052T > A | c.T1052A | V351E | p.(Val351Glu) | ||
c.1054G > T | c.G1054T | A352S | p.(Ala352Ser) | ||
c.1054G > A | c.G1054A | A352T | p.(Ala352Thr) | ||
c.1058T > A | c.T1058A | M353K | p.(Met353Lys) | ||
c.1057A > T | c.A1057T | M353L | p.(Met353Leu) | ||
c.1058T > C | c.T1058C | M353T | p.(Met353Thr) | ||
c.1061T > G | c.T1061G | I354R | p.(Ile354Arg) | ||
c.1063A > G | c.A1063G | N355D | p.(Asn355Asp) | ||
c.1063A > C | c.A1063C | N355H | p.(Asn355His) | ||
c.1064A > G | c.A1064G | N355S | p.(Asn355Ser) | ||
c.1063A > T | c.A1063T | N355Y | p.(Asn355Tyr) | ||
c.1067G > T | c.G1067T | R356L | p.(Arg356Leu) | ||
c.1069C > G | c.C1069G | Q357E | p.(Gln357Glu) | ||
c.1075A > T | c.A1075T | I359F | p.(Ile359Phe) | ||
c.1075A > C | c.A1075C | I359L | p.(Ile359Leu) | ||
c.1076T > A | c.T1076A | I359N | p.(Ile359Asn) | ||
c.1076T > G | c.T1076G | I359S | p.(Ile359Ser) | ||
c.1075A > G | c.A1075G | I359V | p.(Ile359Val) | ||
c.1084C > G | c.C1084G | P362A | p.(Pro362Ala) | ||
c.1085C > A | c.C1085A | P362H | p.(Pro362His) | ||
c.1085C > G | c.C1085G | P362R | p.(Pro362Arg) | ||
c.1084C > T | c.C1084T | P362S | p.(Pro362Ser) | ||
c.1087C > G | c.C1087G | R363G | p.(Arg363Gly) | ||
c.1088G > T | c.G1088T | R363L | p.(Arg363Leu) | ||
c.1087C > A | c.C1087A | R363S | p.(Arg363Ser) | ||
c.1091C > G | c.C1091G | S364C | p.(Ser364Cys) | ||
c.1090T > C | c.T1090C | S364P | p.(Ser364Pro) | ||
c.1093T > G | c.T1093G | Y365D | p.(Tyr365Asp) | ||
c.1094A > T | c.A1094T | Y365F | p.(Tyr365Phe) | ||
c.1093T > A | c.T1093A | Y365N | p.(Tyr365Asn) | ||
c.1094A > C | c.A1094C | Y365S | p.(Tyr365Ser) | ||
c.1097C > T | c.C1097T | T366I | p.(Thr366Ile) | ||
c.1097C > A | c.C1097A | T366N | p.(Thr366Asn) | ||
c.1096A > C | c.A1096C | T366P | p.(Thr366Pro) | ||
c.1096A > T | c.A1096T | T366S | p.(Thr366Ser) | ||
c.1099A > T | c.A1099T | I367F | p.(Ile367Phe) | ||
c.1099A > C | c.A1099C | I367L | p.(Ile367Leu) | ||
c.1101C > G | c.C1101G | I367M | p.(Ile367Met) | ||
c.1103C > G | c.C1103G | A368G | p.(Ala368Gly) | ||
c.1102G > C | c.G1102C | A368P | p.(Ala368Pro) | ||
c.1106T > C | c.T1106C | V369A | p.(Val369Ala) | ||
c.1105G > T | c.G1105T | V369F | p.(Val369Phe) | ||
c.1106T > G | c.T1106G | V369G | p.(Val369Gly) | ||
c.1105G > A | c.G1105A | V369I | p.(Val369Ile) | ||
c.1105G > C | c.G1105C | V369L | p.(Val369Leu) | ||
c.1109C > A | c.C1109A | A370D | p.(Ala370Asp) | ||
c.1109C > G | c.C1109G | A370G | p.(Ala370Gly) | ||
c.1108G > C | c.G1108C | A370P | p.(Ala370Pro) | ||
c.1108G > A | c.G1108A | A370T | p.(Ala370Thr) | ||
c.1109C > T | c.C1109T | A370V | p.(Ala370Val) | ||
c.1112C > G | c.C1112G | S371C | p.(Ser371Cys) | ||
c.1111T > A | c.T1111A | S371T | p.(Ser371Thr) | ||
c.1118G > C | c.G1118C | G373A | p.(Gly373Ala) | ||
c.1117G > T | c.G1117T | G373C | p.(Gly373Cys) | ||
c.1120A > G | c.A1120G | K374E | p.(Lys374Glu) | ||
c.1121A > T | c.A1121T | K374I | p.(Lys374Ile) | ||
c.1121A > G | c.A1121G | K374R | p.(Lys374Arg) | ||
c.1121A > C | c.A1121C | K374T | p.(Lys374Thr) | ||
c.1123G > C | c.G1123C | G375R | p.(Gly375Arg) | ||
c.1127T > A | c.T1127A | V376E | p.(Val376Glu) | ||
c.1127T > G | c.T1127G | V376G | p.(Val376Gly) | ||
c.1126G > C | c.G1126C | V376L | p.(Val376Leu) | ||
c.1126G > A | c.G1126A | V376M | p.(Val376Met) | ||
c.1130C > G | c.C1130G | A377G | p.(Ala377Gly) | ||
c.1129G > C | c.G1129C | A377P | p.(Ala377Pro) | ||
c.1129G > T | c.G1129T | A377S | p.(Ala377Ser) | ||
c.1129G > A | c.G1129A | A377T | p.(Ala377Thr) | ||
c.1135A > G | c.A1135G | N379D | p.(Asn379Asp) | ||
c.1136A > T | c.A1136T | N379I | p.(Asn379Ile) | ||
c.1137T > A | c.T1137A | N379K | p.(Asn379Lys) | ||
c.1136A > C | c.A1136C | N379T | p.(Asn379Thr) | ||
c.1138C > G | c.C1138G | P380A | p.(Pro380Ala) | ||
c.1139C > A | c.C1139A | P380H | p.(Pro380His) | ||
c.1139C > G | c.C1139G | P380R | p.(Pro380Arg) | ||
c.1138C > A | c.C1138A | P380T | p.(Pro380Thr) | ||
c.1142C > A | c.C1142A | A381D | p.(Ala381Asp) | ||
c.1148T > G | c.T1148G | F383C | p.(Phe383Cys) | ||
c.1147T > A | c.T1147A | F383I | p.(Phe383Ile) | ||
c.1148T > A | c.T1148A | F383Y | p.(Phe383Tyr) | ||
c.1150A > T | c.A1150T | I384F | p.(Ile384Phe) | ||
c.1152C > G | c.C1152G | I384M | p.(Ile384Met) | ||
c.1151T > C | c.T1151C | I384T | p.(Ile384Thr) | ||
c.1154C > T | c.C1154T | T385I | p.(Thr385Ile) | ||
c.1158G > C | c.G1158C | Q386H | p.(Gln386His) | ||
c.1156C > A | c.C1156A | Q386K | p.(Gln386Lys) | ||
c.1157A > T | c.A1157T | Q386L | p.(Gln386Leu) | ||
c.1159C > T | c.C1159T | L387F | p.(Leu387Phe) | ||
c.1160T > A | c.T1160A | L387H | p.(Leu387His) | ||
c.1159C > A | c.C1159A | L387I | p.(Leu387Ile) | ||
c.1160T > G | c.T1160G | L387R | p.(Leu387Arg) | ||
c.1162C > T | c.C1162T | L388F | p.(Leu388Phe) | ||
c.1163T > A | c.T1163A | L388H | p.(Leu388His) | ||
c.1162C > A | c.C1162A | L388I | p.(Leu388Ile) | ||
c.1163T > G | c.T1163G | L388R | p.(Leu388Arg) | ||
c.1162C > G | c.C1162G | L388V | p.(Leu388Val) | ||
c.1172A > T | c.A1172T | K391I | p.(Lys391Ile) | ||
c.1173A > T | c.A1173T | K391N | p.(Lys391Asn) | ||
c.1171A > C | c.A1171C | K391Q | p.(Lys391Gln) | ||
c.1172A > G | c.A1172G | K391R | p.(Lys391Arg) | ||
c.1174A > G | c.A1174G | R392G | p.(Arg392Gly) | ||
c.1175G > A | c.G1175A | R392K | p.(Arg392Lys) | ||
c.1175G > T | c.G1175T | R392M | p.(Arg392Met) | ||
c.1174A > T | c.A1174T | R392W | p.(Arg392Trp) | ||
c.1177A > G | c.A1177G | K393E | p.(Lys393Glu) | ||
c.1179G > C | c.G1179C | K393N | p.(Lys393Asn) | ||
c.1177A > C | c.A1177C | K393Q | p.(Lys393Gln) | ||
c.1178A > C | c.A1178C | K393T | p.(Lys393Thr) | ||
c.1180C > A | c.C1180A | L394I | p.(Leu394Ile) | ||
c.1181T > A | c.T1181A | L394Q | p.(Leu394Gln) | ||
c.1181T > G | c.T1181G | L394R | p.(Leu394Arg) | ||
c.1183G > C | c.G1183C | G395R | p.(Gly395Arg) | ||
c.1187T > G | c.T1187G | F396C | p.(Phe396Cys) | ||
c.1186T > A | c.T1186A | F396I | p.(Phe396Ile) | ||
c.1188C > G | c.C1188G | F396L | p.(Phe396Leu) | ||
c.1186T > G | c.T1186G | F396V | p.(Phe396Val) | ||
c.1190A > G | c.A1190G | Y397C | p.(Tyr397Cys) | ||
c.1190A > T | c.A1190T | Y397F | p.(Tyr397Phe) | ||
c.1189T > C | c.T1189C | Y397H | p.(Tyr397His) | ||
c.1189T > A | c.T1189A | Y397N | p.(Tyr397Asn) | ||
c.1190A > C | c.A1190C | Y397S | p.(Tyr397Ser) | ||
c.1193A > G | c.A1193G | E398G | p.(Glu398Gly) | ||
c.1192G > C | c.G1192C | E398Q | p.(Glu398Gln) | ||
c.1195T > G | c.T1195G | W399G | p.(Trp399Gly) | ||
c.1195T > A | c.T1195A | W399R | p.(Trp399Arg) | ||
c.1198A > G | c.A1198G | T400A | p.(Thr400Ala) | ||
c.1199C > T | c.C1199T | T400I | p.(Thr400Ile) | ||
c.1199C > A | c.C1199A | T400N | p.(Thr400Asn) | ||
c.1198A > C | c.A1198C | T400P | p.(Thr400Pro) | ||
c.1198A > T | c.A1198T | T400S | p.(Thr400Ser) | ||
c.1201T > G | c.T1201G | S401A | p.(Ser401Ala) | ||
c.1202C > T | c.C1202T | S401L | p.(Ser401Leu) | ||
c.1201T > A | c.T1201A | S401T | p.(Ser401Thr) | ||
c.1204A > G | c.A1204G | R402G | p.(Arg402Gly) | ||
c.1205G > T | c.G1205T | R402M | p.(Arg402Met) | ||
c.1206G > C | c.G1206C | R402S | p.(Arg402Ser) | ||
c.1205G > C | c.G1205C | R402T | p.(Arg402Thr) | ||
c.1204A > T | c.A1204T | R402W | p.(Arg402Trp) | ||
c.1209A > T | c.A1209T | L403F | p.(Leu403Phe) | ||
c.1207T > G | c.T1207G | L403V | p.(Leu403Val) | ||
c.1210A > G | c.A1210G | R404G | p.(Arg404Gly) | ||
c.1211G > T | c.G1211T | R404I | p.(Arg404Ile) | ||
c.1211G > A | c.G1211A | R404K | p.(Arg404Lys) | ||
c.1212A > T | c.A1212T | R404S | p.(Arg404Ser) | ||
c.1211G > C | c.G1211C | R404T | p.(Arg404Thr) | ||
c.1213A > G | c.A1213G | S405G | p.(Ser405Gly) | ||
c.1216C > G | c.C1216G | H406D | p.(His406Asp) | ||
c.1217A > T | c.A1217T | H406L | p.(His406Leu) | ||
c.1218C > G | c.C1218G | H406Q | p.(His406Gln) | ||
c.1219A > T | c.A1219T | I407L | p.(Ile407Leu) | ||
c.1221A > G | c.A1221G | I407M | p.(Ile407Met) | ||
c.1220T > C | c.T1220C | I407T | p.(Ile407Thr) | ||
c.1222A > G | c.A1222G | N408D | p.(Asn408Asp) | ||
c.1222A > C | c.A1222C | N408H | p.(Asn408His) | ||
c.1223A > C | c.A1223C | N408T | p.(Asn408Thr) | ||
c.1226C > T | c.C1226T | P409L | p.(Pro409Leu) | ||
c.1228A > T | c.A1228T | T410S | p.(Thr410Ser) | ||
c.1232G > C | c.G1232C | G411A | p.(Gly411Ala) | ||
c.1231G > T | c.G1231T | G411C | p.(Gly411Cys) | ||
c.1232G > T | c.G1232T | G411V | p.(Gly411Val) | ||
c.1234A > G | c.A1234G | T412A | p.(Thr412Ala) | ||
c.1235C > T | c.C1235T | T412I | p.(Thr412Ile) | ||
c.1234A > T | c.A1234T | T412S | p.(Thr412Ser) | ||
c.1237G > T | c.G1237T | V413F | p.(Val413Phe) | ||
c.1238T > G | c.T1238G | V413G | p.(Val413Gly) | ||
c.1237G > A | c.G1237A | V413I | p.(Val413Ile) | ||
c.1242G > C | c.G1242C | L414F | p.(Leu414Phe) | ||
c.1240T > G | c.T1240G | L414V | p.(Leu414Val) | ||
c.1244T > A | c.T1244A | L415H | p.(Leu415His) | ||
c.1243C > A | c.C1243A | L415I | p.(Leu415Ile) | ||
c.1246C > G | c.C1246G | Q416E | p.(Gln416Glu) | ||
c.1248G > C | c.G1248C | Q416H | p.(Gln416His) | ||
c.1247A > T | c.A1247T | Q416L | p.(Gln416Leu) | ||
c.1249C > A | c.C1249A | L417I | p.(Leu417Ile) | ||
c.1253A > C | c.A1253C | E418A | p.(Glu418Ala) | ||
c.1254A > T | c.A1254T | E418D | p.(Glu418Asp) | ||
c.1252G > A | c.G1252A | E418K | p.(Glu418Lys) | ||
c.1252G > C | c.G1252C | E418Q | p.(Glu418Gln) | ||
c.1256A > T | c.A1256T | N419I | p.(Asn419Ile) | ||
c.1256A > G | c.A1256G | N419S | p.(Asn419Ser) | ||
c.1256A > C | c.A1256C | N419T | p.(Asn419Thr) | ||
c.1255A > T | c.A1255T | N419Y | p.(Asn419Tyr) | ||
c.1259C > A | c.C1259A | T420K | p.(Thr420Lys) | ||
c.1258A > C | c.A1258C | T420P | p.(Thr420Pro) | ||
c.1259C > G | c.C1259G | T420R | p.(Thr420Arg) | ||
c.1258A > T | c.A1258T | T420S | p.(Thr420Ser) | ||
c.1263G > C | c.G1263C | M421I | p.(Met421Ile) | ||
c.1262T > A | c.T1262A | M421K | p.(Met421Lys) | ||
c.1261A > T | c.A1261T | M421L | p.(Met421Leu) | ||
c.1262T > G | c.T1262G | M421R | p.(Met421Arg) | ||
c.1262T > C | c.T1262C | M421T | p.(Met421Thr) | ||
c.1265A > C | c.A1265C | Q422P | p.(Gln422Pro) | ||
c.1269G > C | c.G1269C | M423I | p.(Met423Ile) | ||
c.1268T > A | c.T1268A | M423K | p.(Met423Lys) | ||
c.1267A > T | c.A1267T | M423L | p.(Met423Leu) | ||
c.1268T > C | c.T1268C | M423T | p.(Met423Thr) | ||
c.1271C > T | c.C1271T | S424L | p.(Ser424Leu) | ||
c.1275A > T | c.A1275T | L425F | p.(Leu425Phe) | ||
c.1279G > A | c.G1279A | D427N | p.(Asp427Asn) | ||
c.1286T > G | c.T1286G | L429R | p.(Leu429Arg) | ||
因此,在各種實施方式中,米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自由表2所示核苷酸變化組成之群組中的GLA突變的患者的α-Gal A活性。在各種實施方式中,該等GLA突變相對於SEQ ID NO: 3所示的核酸序列。
鑒定的其他預測性順從性包括V22G、A29D、D33H、N34H、G35A、R38S、N53K、N53Y、Q57R、F69L、G80V、Y88C、Y88S、M96V、Q107R、R112L、V124G、H125Y、I133M、I133F、A143V、Y152D、Y152N、D155E、A156S、Q157H、F159C、A160D、D165N、F169I、G171S、L180V、D182G、L189F、T194A、R196T、W204L、W204G、W209R、N215I、Y216S、I219L、N224T、N228D、S238G、I239M、K240N、Q250K、A257V、A257T、P259Q、P259S、G271A、L275V、S276T、N278Y、M290V、M290T、A291S、I303T、I303V、K308E、L310V、N320H、D322H、P323T、Q330P、F337S、E338V、V339A、P343T、E358Q、G360A、G360R、G375A、P380L、K391E、R392T、L394P、N408Y、G411S、T412P和N419D。表3中也給出了該等突變及其相應的核苷酸變化。
因此,在一個或多個實施方式中,米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自由表3所示突變組成之群組中的α-Gal A突變的患者的α-Gal A活性。在各種實施方式中,該等α-Gal A突變相對於SEQ ID NO: 2中所示的胺基酸序列。
與該等新突變相關的示例性核苷酸變化顯示在下面的表3中:
[ 表 3] | |
核苷酸變化 | 蛋白質變化 ( 1 字母) |
c.65T>G | V22G |
c.86C>A | A29D |
c.97G>C | D33H |
c.100A>C | N34H |
c.104G>C | G35A |
c.114G>C | R38S |
c.159C>G或c.159C>A | N53K |
c.157A>T | N53Y |
c.170A>G | Q57R |
c.207C>A或c.207C>G | F69L |
c.239G>T | G80V |
c.263A>G | Y88C |
c.263A>C | Y88S |
c.286A>G | M96V |
c.320A>G | Q107R |
c.335G>T | R112L |
c.371T>G | V124G |
c.373C>T | H125Y |
c.399T>G | I133M |
c.397A>T | I133F |
c.428C>T | A143V |
c.454T>G | Y152D |
c.454T>A | Y152N |
c.465T>A或c.465T>G | D155E |
c.466G>T | A156S |
c.471G>C或c.471G>T | Q157H |
c.476T>G | F159C |
c.479C>A | A160D |
c.493G>A | D165N |
c.505T>A | F169I |
c.511G>A | G171S |
c.538T>G | L180V |
c.545A>G | D182G |
c.567G>C或c.567G>T | L189F |
c.580A>G | T194A |
c.587G>C | R196T |
c.611G>T | W204L |
c.610T>G | W204G |
c.625T>A | W209R |
c.644A>T | N215I |
c.647A>C | Y216S |
c.655A>C | I219L |
c.671A>C | N224T |
c.682A>G | N228D |
c.712A>G | S238G |
c.717A>G | I239M |
c.720G>C或c.720G>T | K240N |
c.748C>A | Q250K |
c.770C>T | A257V |
c.769G>A | A257T |
c.776C>A | P259Q |
c.775C>T | P259S |
c.812G>C | G271A |
c.823C>G | L275V |
c.827G>C | S276T |
c.832A>T | N278Y |
c.868A>G | M290V |
c.869T>C | M290T |
c.871G>T | A291S |
c.908T>C | I303T |
c.907A>G | I303V |
c.922A>G | K308E |
c.928C>G | L310V |
c.958A>C | N320H |
c.964G>C | D322H |
c.967C>A | P323T |
c.989A>C | Q330P |
c.1010T>C | F337S |
c.1013A>T | E338V |
c.1016T>C | V339A |
c.1027C>A | P343T |
c.1072G>C | E358Q |
c.1079G>C | G360A |
c.1078G>C | G360R |
c.1124G>C | G375A |
c.1139C>T | P380L |
c.1171A>G | K391E |
c.1175G>C | R392T |
c.1181T>C | L394P |
c.1222A>T | N408Y |
c.1231G>A | G411S |
c.1234A>C | T412P |
c.1255A>G | N419D |
因此,在各種實施方式中,米加司他用於治療Fabry氏病和/或增強具有選自由表3所示核苷酸變化組成之群組中的GLA突變的患者的α-Gal A活性。在各種實施方式中,該等GLA突變相對於SEQ ID NO: 3所示的核酸序列。
雖然表2和表3中列出的順從性突變最初係藉由HEK測定評估的預測性順從性突變,但後來鑒定的患者已經出現了該等突變中的幾個。因此,表4中列出的突變現在係患者相關的順從性突變,從而證實了本文所述之預測性突變以後可能會出現在患者中,並且這樣的患者可以用米加司他治療。
[ 表 4] | |
核苷酸變化 | 蛋白質變化 ( 1 字母) |
c.23T>A | L8Q |
c.65T>G | V22G |
c.86C>A | A29D |
c.97G>C | D33H |
c.100A>C | N34H |
c.104G>C | G35A |
c.114G>C | R38S |
c.159C>G或c.159C>A | N53K |
c.157A>T | N53Y |
c.170A>G | Q57R |
c.207C>A或c.207C>G | F69L |
c.239G>T | G80V |
c.263A>G | Y88C |
c.263A>C | Y88S |
c.286A>G | M96V |
c.320A>G | Q107R |
c.335G>T | R112L |
c.371T>G | V124G |
c.373C>T | H125Y |
c.399T>G | I133M |
c.397A>T | I133F |
c.428C>T | A143V |
c.454T>G | Y152D |
c.454T>A | Y152N |
c.455A>C | Y152S |
c.465T>A或c.465T>G | D155E |
c.466G>T | A156S |
c.471G>C或c.471G>T | Q157H |
c.476T>G | F159C |
c.479C>A | A160D |
c.493G>A | D165N |
c.505T>A | F169I |
c.511G>A | G171S |
c.538T>G | L180V |
c.545A>G | D182G |
c.551A>C | Y184S |
c.567G>C或c.567G>T | L189F |
c.580A>G | T194A |
c.587G>C | R196T |
c.598T>A | Y200N |
c.611G>T | W204L |
c.610T>G | W204G |
c.625T>A | W209R |
c.644A>T | N215I |
c.647A>C | Y216S |
c.655A>C | I219L |
c.664T>G | Y222D |
c.671A>C | N224T |
c.682A>G | N228D |
c.712A>G | S238G |
c.717A>G | I239M |
c.720G>C或c.720G>T | K240N |
c.748C>A | Q250K |
c.770C>T | A257V |
c.769G>A | A257T |
c.776C>A | P259Q |
c.775C>T | P259S |
c.812G>C | G271A |
c.823C>G | L275V |
c.827G>C | S276T |
c.832A>T | N278Y |
c.868A>G | M290V |
c.869T>C | M290T |
c.871G>T | A291S |
c.908T>C | I303T |
c.907A>G | I303V |
c.922A>G | K308E |
c.928C>G | L310V |
c.958A>C | N320H |
c.964G>C | D322H |
c.967C>A | P323T |
c.973G>T | G325C |
c.989A>C | Q330P |
c.1010T>C | F337S |
c.1013A>T | E338V |
c.1016T>C | V339A |
c.1027C>A | P343T |
c.1072G>C | E358Q |
c.1079G>C | G360A |
c.1078G>C | G360R |
c.1093T>A | Y365N |
c.1124G>C | G375A |
c.1139C>T | P380L |
c.1162C>T | L388F |
c.1171A>G | K391E |
c.1175G>C | R392T |
c.1181T>C | L394P |
c.1181T>G | L394R |
c.1222A>T | N408Y |
c.1231G>A | G411S |
c.1234A>C | T412P |
c.1255A>G | N419D |
除了以上表2和表3中鑒定的預測性順從性突變外,還有幾種新的突變已被鑒定並確定為不順從於米加司他療法的突變。
如上所述,發現對HEK測定不順從的那些突變被標記為預測性不順從性突變。當單個密碼子內多個不同的核苷酸變化導致該位置上相同的胺基酸殘基取代時,蛋白質序列變化被列為具有替代性核苷酸變化的單個條目。
該鑒定的預測性不順從性突變包括Q2E、Q2K、Q2L、Q2P、Q2R、Q2H、L3M、L3Q、L3R、R4G、R4W、R4K、R4T、R4M、R4S、N5I、N5Y、N5H、N5T、N5S、P6A、E7Q、E7A、E7G、L8R、L8V、H9D、H9P、H9N、G11A、C12F、C12W、A13S、A13V、L14R、L14I、A15V、A15S、L16R、L16I、L16F、R17L、F18V、F18Y、L19M、L19V、L19R、A20S、A20T、L21I、L21V、V22D、S23A、S23C、S23Y、S23F、W24L、D25G、D25Y、D25A、D25E、D25V、D25N、I26F、I26L、I26M、I26S、I26T、I26V、P27H、P27R、G28A、G28V、A29S、A29T、R30I、R30K、R30S、R30T、A31T、A31E、A31G、A31P、A31S、D33N、N34I、N34Y、R38K、R38T、T39P、P40T、T41P、G43C、W44G、W44L、W44R、W44S、L45Q、W47S、E48G、E48V、R49H、F50I、F50L、F50S、F50V、M51L、C52F、L54I、D55N、C56R、Q57E、Q57H、Q57K、Q57P、E58A、E58G、E58Q、E58D、E58V、D61A、D61G、D61H、D61N、D61Y、S62T、C63F、C63G、C63W、I64F、I64M、I64N、I64S、I64T、E66A、K67R、L68V、L68H、L68P、L68R、F69V、F69C、F69S、M70V、M70T、E71K、M72K、A73P、A73G、E74Q、E74A、L75V、L75H、L75I、L75R、M76K、M76L、M76I、V77F、V77A、V77G、V77D、S78T、S78A、G80R、W81G、K82Q、D83Y、D83H、G85V、Y86N、Y86S、E87K、E87A、E87V、E87Q、Y88F、L89I、C90F、C90G、C90S、I91V、I91N、D92A、D92E、D93A、D93H、C94R、C94W、W95R、M96K、M96R、A97G、P98A、P98S、P98T、Q99H、Q99K、R100G、R100I、R100S、D101N、D101Y、E103A、E103D、E103G、E103K、E103V、G104C、G104R、R105S、Q107P、A108G、A108P、A108S、D109V、P110H、P110S、Q111E、Q111H、Q111R、Q111K、Q111L、Q111P、R112P、F113C、P114A、P114H、P114S、P114T、P114R、H115L、H115P、H115Q、H115R、H115Y、G116W、G116A、G116E、I117F、I117L、I117N、I117V、R118G、R118P、R118S、R118L、R118H、Q119E、Q119H、Q119K、Q119L、Q119P、L120I、L120Q、L120R、A121S、A121D、A121G、N122D、N122H、N122I、N122K、N122S、N122T、N122Y、Y123H、V124L、V124A、V124F、H125Q、S126T、S126R、S126N、K127Q、K127T、K127R、K127I、K127N、G128R、G128V、L129M、L129Q、L129R、K130E、K130T、L131Q、L131I、L131R、G132W、G132V、I133S、Y134N、Y134C、Y134F、A135P、D136G、V137F、G138V、N139D、T141P、T141A、C142S、C142G、C142F、A143S、F145I、G147W、G147V、S148I、F149I、F149V、F149Y、F149L、F149S、G150A、G150R、Y151H、Y151N、Y151F、D153E、D153G、I154F、I154L、I154M、I154N、I154S、I154T、I154V、D155A、D155G、D155N、D155V、D155Y、A156P、Q157R、T158P、F159S、A160P、D161A、D161E、D161G、G163A、G163E、G163R、V164E、L166P、L166R、L167R、K168Q、K168E、K168I、K168T、D170A、D170E、D170Y、Y173D、Y173N、C174F、C174S、C174W、C174Y、D175A、S176G、S176I、S176N、S176T、E178D、E178V、N179D、N179H、N179I、N179K、N179S、N179T、N179Y、A181S、A181E、A181G、D182N、D182H、Y184D、K185R、H186R、M187K、L189M、L189W、A190P、L191R、N192Y、N192I、R193K、R193S、G195A、G195D、S197R、I198F、I198L、I198N、I198V、Y200D、Y200F、Y200H、C202F、C202G、C202S、P205A、P205H、Y207D、Y207N、M208I、M208L、M208T、M208V、W209L、W209S、P210A、P210R、F211I、Q212E、Q212K、Q212L、Q212R、K213T、I219V、R220G、Y222F、C223S、C223F、C223W、N224K、N224Y、N224I、H225N、H225Y、H225P、H225L、H225Q、W226G、W226S、W226L、R227L、N228Y、N228K、F229V、F229C、A230S、D231H、D231Y、D231A、D231E、I232N、I232F、D233N、D233H、D233Y、D234N、D234H、D234A、D234G、S235P、W236G、W236S、K237E、K237N、K237Q、K237R、K237T、I239K、I239R、I239V、K240Q、K240T、S241G、S241N、S241R、W245R、W245S、T246P、T246S、F248I、F248S、E251A、E251D、R252I、R252K、R252S、I253M、I253L、V254I、V254L、D255G、V256F、V256I、V256A、G258A、G260R、G260V、W262R、W262G、W262S、N263D、N263I、N263K、N263Y、D264E、D264G、P265T、D266G、M267K、L268V、V269G、I270F、I270N、G271R、N272H、N272Y、N272T、N272I、F273I、F273V、F273S、F273C、G274R、G274C、G274D、G274A、L275P、L275R、S276C、S276I、S276R、W277R、W277S、N278H、N278D、N278T、N278S、N278K、Q279L、Q279P、Q280E、Q280P、V281I、T282P、Q283K、M284R、M284K、A285S、L286I、L286R、L286P、W287S、A288T、I289N、I289M、M290R、M290K、A291D、A291V、A292D、P293R、F295L、M296R、M296K、S297P、S297Y、S297A、N298Y、D299A、D299V、D299Y、L300R、H302P、H302Q、H302R、I303L、I303M、S304G、S304C、S304R、P305A、P305H、P305L、P305R、P305S、P305T、Q306H、Q306K、Q306R、K308T、A309G、A309S、L310H、L310P、L311H、D313H、D313N、D313A、K314Q、K314R、D315E、A318G、A318S、I319S、I319L、I319V、I319N、N320D、Q321P、D322Y、D322G、P323A、P323H、P323L、P323S、L324M、L324F、L324S、Q327R、Y329S、Q330L、L331I、L331F、R332K、Q333H、Q333K、G334A、D335H、D335N、N336H、N336K、F337I、E338Q、V339L、W340G、W340L、W340S、W340C、E341V、E341G、P343R、P343H、L344I、L344H、S345L、S345T、S345A、G346S、G346R、L347V、L347S、L347F、A348T、A348S、A348G、A348V、W349G、A350D、V351I、V351L、V351G、M353I、M353V、M353R、I354M、I354L、I354V、I354T、N355I、N355T、Q357L、Q357P、Q357H、Q357R、Q357K、E358V、I359M、G360V、G361V、S364T、S364A、S364Y、S364F、Y365C、Y365H、T366A、I367V、I367N、I367T、I367S、A368S、A368E、A368V、V369D、A370S、S371A、S371F、S371P、S371Y、L372M、L372V、G373V、K374N、K374Q、G375V、V376A、A377V、C378F、C378G、C378W、N379H、N379S、N379Y、P380S、A381P、A381S、A381T、A381G、A381V、C382F、C382G、C382S、F383L、F383S、F383V、I384L、I384S、I384V、T385K、T385R、T385S、Q386E、Q386R、L387P、L387V、P389H、P389S、P389T、V390A、V390E、V390G、V390L、R392S、K393M、K393R、L394V、G395V、G395W、F396S、Y397D、E398D、E398V、W399C、W399L、S401P、R402K、L403I、S405C、S405I、S405N、S405T、H406N、H406P、H406Y、N408I、N408K、N408S、P409H、P409R、T410R、G411R、V413A、V413D、V413L、L414M、L414W、L415R、L415V、Q416K、Q416R、L417Q、L417V、E418V、N419H、N419K、T420A、T420I、Q422E、Q422H、Q422K、Q422L、Q422R、M423R、M423V、S424A、S424P、S424T、L425I、L425S、L425V、K426E、K426Q、K426T、K426I、K426N、K426R、D427A、D427H、D427Y、D427E、D427G、D427V、L428F、L428S、L428I、L428V、L429I、L429V、L429F、L429H、和L429P。表5中也給出了該等突變及其相應的核苷酸變化。
與該等新突變相關的示例性核苷酸變化顯示在下面的表5中:
[ 表 5] | |
核苷酸變化 | 蛋白質變化 ( 1 字母) |
c.4C>G | Q2E |
c.4C>A | Q2K |
c.5A>T | Q2L |
c.5A>C | Q2P |
c.5A>G | Q2R |
c.6G>C | Q2H |
c.7C>A | L3M |
c.8T>A | L3Q |
c.8T>G | L3R |
c.10A>G | R4G |
c.10A>T | R4W |
c.11G>A | R4K |
c.11G>C | R4T |
c.11G>T | R4M |
c.12G>C | R4S |
c.14A>T | N5I |
c.13A>T | N5Y |
c.13A>C | N5H |
c.14A>C | N5T |
c.14A>G | N5S |
c.16C>G | P6A |
c.19G>C | E7Q |
c.20A>C | E7A |
c.20A>G | E7G |
c.23T>G | L8R |
c.22C>G | L8V |
c.25C>G | H9D |
c.26A>C | H9P |
c.25C>A | H9N |
c.32G>C | G11A |
c.35G>T | C12F |
c.36C>G | C12W |
c.37G>T | A13S |
c.38C>T | A13V |
c.41T>G | L14R |
c.40C>A | L14I |
c.44C>T | A15V |
c.43G>T | A15S |
c.47T>G | L16R |
c.46C>A | L16I |
c.46C>T | L16F |
c.50G>T | R17L |
c.52T>G | F18V |
c.53T>A | F18Y |
c.55C>A | L19M |
c.55C>G | L19V |
c.56T>G | L19R |
c.58G>T | A20S |
c.58G>A | A20T |
c.61C>A | L21I |
c.61C>G | L21V |
c.65T>A | V22D |
c.67T>G | S23A |
c.68C>G | S23C |
c.68C>A | S23Y |
c.68C>T | S23F |
c.71G>T | W24L |
c.74A>G | D25G |
c.73G>T | D25Y |
c.74A>C | D25A |
c.75C>G | D25E |
c.74A>T | D25V |
c.73G>A | D25N |
c.76A>T | I26F |
c.76A>C | I26L |
c.78C>G | I26M |
c.77T>G | I26S |
c.77T>C | I26T |
c.76A>G | I26V |
c.80C>A | P27H |
c.80C>G | P27R |
c.83G>C | G28A |
c.83G>T | G28V |
c.85G>T | A29S |
c.85G>A | A29T |
c.89G>T | R30I |
c.89G>A | R30K |
c.90A>T | R30S |
c.89G>C | R30T |
c.91G>A | A31T |
c.92C>A | A31E |
c.92C>G | A31G |
c.91G>C | A31P |
c.91G>T | A31S |
c.97G>A | D33N |
c.101A>T | N34I |
c.100A>T | N34Y |
c.113G>A | R38K |
c.113G>C | R38T |
c.115A>C | T39P |
c.118C>A | P40T |
c.121A>C | T41P |
c.127G>T | G43C |
c.130T>G | W44G |
c.131G>T | W44L |
c.130T>A | W44R |
c.131G>C | W44S |
c.134T>A | L45Q |
c.140G>C | W47S |
c.143A>G | E48G |
c.143A>T | E48V |
c.146G>A | R49H |
c.148T>A | F50I |
c.148T>C或c.150C>G或c.150C>A | F50L |
c.149T>C | F50S |
c.148T>G | F50V |
c.151A>T | M51L |
c.155G>T | C52F |
c.160C>A | L54I |
c.163G>A | D55N |
c.166T>C | C56R |
c.169C>G | Q57E |
c.171G>C | Q57H |
c.169C>A | Q57K |
c.170A>C | Q57P |
c.173A>C | E58A |
c.173A>G | E58G |
c.172G>C | E58Q |
c.174A>T | E58D |
c.173A>T | E58V |
c.182A>C | D61A |
c.182A>G | D61G |
c.181G>C | D61H |
c.181G>A | D61N |
c.181G>T | D61Y |
c.184T>A | S62T |
c.188G>T | C63F |
c.187T>G | C63G |
c.189C>G | C63W |
c.190A>T | I64F |
c.192C>G | I64M |
c.191T>A | I64N |
c.191T>G | I64S |
c.191T>C | I64T |
c.197A>C | E66A |
c.200A>G | K67R |
c.202C>G | L68V |
c.203T>A | L68H |
c.203T>C | L68P |
c.203T>G | L68R |
c.205T>G | F69V |
c.206T>G | F69C |
c.206T>C | F69S |
c.208A>G | M70V |
c.209T>C | M70T |
c.211G>A | E71K |
c.215T>A | M72K |
c.217G>C | A73P |
c.218C>G | A73G |
c.220G>C | E74Q |
c.221A>C | E74A |
c.223C>G | L75V |
c.224T>A | L75H |
c.223C>A | L75I |
c.224T>G | L75R |
c.227T>A | M76K |
c.226A>T | M76L |
c.228G>C或c.228G>A或c.228G>T | M76I |
c.229G>T | V77F |
c.230T>C | V77A |
c.230T>G | V77G |
c.230T>A | V77D |
c.232T>A | S78T |
c.232T>G | S78A |
c.238G>C | G80R |
c.241T>G | W81G |
c.244A>C | K82Q |
c.247G>T | D83Y |
c.247G>C | D83H |
c.254G>T | G85V |
c.256T>A | Y86N |
c.257A>C | Y86S |
c.259G>A | E87K |
c.260A>C | E87A |
c.260A>T | E87V |
c.259G>C | E87Q |
c.263A>T | Y88F |
c.265C>A | L89I |
c.269G>T | C90F |
c.268T>G | C90G |
c.268T>A | C90S |
c.271A>G | I91V |
c.272T>A | I91N |
c.275A>C | D92A |
c.276T>A | D92E |
c.278A>C | D93A |
c.277G>C | D93H |
c.280T>C | C94R |
c.282T>G | C94W |
c.283T>A | W95R |
c.287T>A | M96K |
c.287T>G | M96R |
c.290C>G | A97G |
c.292C>G | P98A |
c.292C>T | P98S |
c.292C>A | P98T |
c.297A>T | Q99H |
c.295C>A | Q99K |
c.298A>G | R100G |
c.299G>T | R100I |
c.300A>T | R100S |
c.301G>A | D101N |
c.301G>T | D101Y |
c.308A>C | E103A |
c.309A>T | E103D |
c.308A>G | E103G |
c.307G>A | E103K |
c.308A>T | E103V |
c.310G>T | G104C |
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c.1090T>G | S364A |
c.1091C>A | S364Y |
c.1091C>T | S364F |
c.1094A>G | Y365C |
c.1093T>C | Y365H |
c.1096A>G | T366A |
c.1099A>G | I367V |
c.1100T>A | I367N |
c.1100T>C | I367T |
c.1100T>G | I367S |
c.1102G>T | A368S |
c.1103C>A | A368E |
c.1103C>T | A368V |
c.1106T>A | V369D |
c.1108G>T | A370S |
c.1111T>G | S371A |
c.1112C>T | S371F |
c.1111T>C | S371P |
c.1112C>A | S371Y |
c.1114C>A | L372M |
c.1114C>G | L372V |
c.1118G>T | G373V |
c.1122A>T | K374N |
c.1120A>C | K374Q |
c.1124G>T | G375V |
c.1127T>C | V376A |
c.1130C>T | A377V |
c.1133G>T | C378F |
c.1132T>G | C378G |
c.1134T>G | C378W |
c.1135A>C | N379H |
c.1136A>G | N379S |
c.1135A>T | N379Y |
c.1138C>T | P380S |
c.1141G>C | A381P |
c.1141G>T | A381S |
c.1141G>A | A381T |
c.1142C>G | A381G |
c.1142C>T | A381V |
c.1145G>T | C382F |
c.1144T>G | C382G |
c.1144T>A | C382S |
c.1147T>C或c.1149C>G或c.1149C>A | F383L |
c.1148T>C | F383S |
c.1147T>G | F383V |
c.1150A>C | I384L |
c.1151T>G | I384S |
c.1150A>G | I384V |
c.1154C>A | T385K |
c.1154C>G | T385R |
c.1153A>T | T385S |
c.1156C>G | Q386E |
c.1157A>G | Q386R |
c.1160T>C | L387P |
c.1159C>G | L387V |
c.1166C>A | P389H |
c.1165C>T | P389S |
c.1165C>A | P389T |
c.1169T>C | V390A |
c.1169T>A | V390E |
c.1169T>G | V390G |
c.1168G>C | V390L |
c.1176G>C | R392S |
c.1178A>T | K393M |
c.1178A>G | K393R |
c.1180C>G | L394V |
c.1184G>T | G395V |
c.1183G>T | G395W |
c.1187T>C | F396S |
c.1189T>G | Y397D |
c.1194A>T | E398D |
c.1193A>T | E398V |
c.1197G>C | W399C |
c.1196G>T | W399L |
c.1201T>C | S401P |
c.1205G>A | R402K |
c.1207T>A | L403I |
c.1213A>T | S405C |
c.1214G>T | S405I |
c.1214G>A | S405N |
c.1214G>C | S405T |
c.1216C>A | H406N |
c.1217A>C | H406P |
c.1216C>T | H406Y |
c.1223A>T | N408I |
c.1224T>A | N408K |
c.1223A>G | N408S |
c.1226C>A | P409H |
c.1226C>G | P409R |
c.1229C>G | T410R |
c.1231G>C | G411R |
c.1238T>C | V413A |
c.1238T>A | V413D |
c.1237G>C | V413L |
c.1240T>A | L414M |
c.1241T>G | L414W |
c.1244T>G | L415R |
c.1243C>G | L415V |
c.1246C>A | Q416K |
c.1247A>G | Q416R |
c.1250T>A | L417Q |
c.1249C>G | L417V |
c.1253A>T | E418V |
c.1255A>C | N419H |
c.1257T>A | N419K |
c.1258A>G | T420A |
c.1259C>T | T420I |
c.1264C>G | Q422E |
c.1266G>C | Q422H |
c.1264C>A | Q422K |
c.1265A>T | Q422L |
c.1265A>G | Q422R |
c.1268T>G | M423R |
c.1267A>G | M423V |
c.1270T>G | S424A |
c.1270T>C | S424P |
c.1270T>A | S424T |
c.1273T>A | L425I |
c.1274T>C | L425S |
c.1273T>G | L425V |
c.1276A>G | K426E |
c.1276A>C | K426Q |
c.1277A>C | K426T |
c.1277A>T | K426I |
c.1278A>T | K426N |
c.1277A>G | K426R |
c.1280A>C | D427A |
c.1279G>C | D427H |
c.1279G>T | D427Y |
c.1281C>G | D427E |
c.1280A>G | D427G |
c.1280A>T | D427V |
c.1284A>T | L428F |
c.1283T>C | L428S |
c.1282T>A | L428I |
c.1282T>G | L428V |
c.1285C>A | L429I |
c.1285C>G | L429V |
c.1285C>T | L429F |
c.1286T>A | L429H |
c.1286T>C | L429P |
雖然表5中列出的不順從性突變最初係藉由HEK測定評估的預測性不順從性突變,但後來鑒定的患者已經出現了該等突變中的幾個。因此,表6中列出的突變現在係患者相關的順從性突變,從而證實了本文所述之預測性突變以後可能會出現在患者中。
[ 表 6] | |
核苷酸變化 | 蛋白質變化 ( 1 字母) |
c.47T>G | L16R |
c.146G>A | R49H |
c.148T>C或c.150C>G或c.150C>A | F50L |
c.155G>T | C52F |
c.188G>T | C63F |
c.206T>C | F69S |
c.208A>G | M70V |
c.228G>C或c.228G>A或c.228G>T | M76I |
c.241T>G | W81G |
c.254G>T | G85V |
c.338T>G | F113C |
c.346G>T | G116W |
c.359T>G | L120R |
c.383G>T | G128V |
c.386T>G | L129R |
c.388A>G | K130E |
c.389A>C | K130T |
c.392T>A | L131Q |
c.409G>T | V137F |
c.421A>G | T141A |
c.424T>A | C142S |
c.440G>T | G147V |
c.443G>T | S148I |
c.476T>C | F159S |
c.478G>C | A160P |
c.487G>C | G163R |
c.497T>C | L166P |
c.502A>C | K168Q |
c.550T>G | Y184D |
c.574A>T | N192Y |
c.605G>T | C202F |
c.613C>G | P205A |
c.667T>A或c.668G>C | C223S |
c.668G>T | C223F |
c.674A>C | H225P |
c.676T>G | W226G |
c.680G>T | R227L |
c.685T>G | F229V |
c.691G>T | D231Y |
c.692A>C | D231A |
c.700G>A | D234N |
c.701A>G | D234G |
c.706T>G | W236G |
c.743T>C | F248S |
c.778G>C或c.778G>A | G260R |
c.784T>A或c.784T>C | W262R |
c.785G>C | W262S |
c.787A>G | N263D |
c.789T>A或c.789T>G | N263K |
c.793C>A | P265T |
c.797A>G | D266G |
c.808A>T | I270F |
c.815A>C | N272T |
c.815A>T | N272I |
c.818T>C | F273S |
c.820G>C | G274R |
c.820G>T | G274C |
c.821G>A | G274D |
c.826A>T | S276C |
c.827G>T | S276I |
c.828C>A或c.828C>G | S276R |
c.834T>G或c.834T>A | N278K |
c.857T>C | L286P |
c.887T>A | M296K |
c.889T>C | S297P |
c.890C>A | S297Y |
c.896A>T | D299V |
c.929T>C | L310P |
c.980A>G | Q327R |
c.1019G>C | W340S |
c.1022A>G | E341G |
c.1058T>G | M353R |
c.1124G>T | G375V |
c.1133G>T | C378F |
c.1147T>C或c.1149C>G或c.1149C>A | F383L |
c.1160T>C | L387P |
c.1165C>T | P389S |
此外,本發明之各種實施方式提供了用於治療在編碼α-Gal A的基因中具有突變的患者中的Fabry氏病的PC,其中該患者被鑒定為在由SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 3中所示的核酸序列編碼的人α-Gal A中具有誤義突變。本發明之另一方面關於治療被診斷患有Fabry氏病的患者之方法。在一個或多個實施方式中,該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的PC。在另外的實施方式中,患者在編碼α-Gal A的核酸序列中具有誤義突變。本發明之另一方面關於在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法。在一個或多個實施方式中,該方法包括向患者施用治療有效劑量的α-Gal A的PC,其中患者具有由相對於SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 3具有誤義突變的核酸序列編碼的突變型α-Gal A。該等用途和方法的細節和另外的實施方式如下。關於治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式中任一項(其中該患者被鑒定為在由SEQ ID NO: 1和/或SEQ ID NO: 3所列的核酸序列編碼的人α-Gal A中具有誤義突變)可以與本發明之任何其他實施方式組合,例如關於PC及其合適的劑量的實施方式。
在一個或多個實施方式中,患者可能在其GLA基因中具有其他突變。例如,內含子區域可能存在可能影響或不影響所得α-Gal A酶的突變。因此,在一個或多個實施方式中,患者具有由與SEQ ID NO: 1具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8或99.9%同一性的核酸序列編碼的突變型α-Gal A。此外,患者可在GLA基因的編碼區中具有一個或多個另外的突變。因此,在一個或多個實施方式中,患者具有由與SEQ ID NO: 3具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8或99.9%同一性的核酸序列編碼的突變型α-Gal A。此外,在一個或多個實施方式中,患者相對於SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或30個突變。還應注意,SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3中的一些核酸突變可導致所得蛋白質的胺基酸不發生變化,因為各種胺基酸由多個核酸序列編碼。再次,該等實施方式中的任何一個可以與本發明之任何其他實施方式組合,例如關於順從性突變、PC及其合適的劑量的實施方式。
在各種實施方式中,提供了藥理學參考表,其包括本文揭露的突變中的一個或多個。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表2的突變中的一個或多個。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表2的突變中的所有。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表1的突變中的一個或多個。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表1的突變中的所有。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表1的突變中的一個或多個和來自表2的突變中的一個或多個。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表1的突變中的所有和來自表2的突變中的一個或多個。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表1的突變中的一個或多個和來自表2的突變中的所有。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表包括來自表1的突變中的所有和來自表2的突變中的所有。
如上所述,藥理學參考表可以是任何可公開可獲取的書面或電子記錄。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表係書面記錄。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表在米加司他產品(例如美國或其他監管機構批准的用於治療Fabry氏病的米加司他產品)的產品標籤中提供。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表在GALAFOLD®
的產品標籤中提供。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表係電子記錄。在一個或多個實施方式中,在網站上提供藥理學參考表。在一個或多個實施方式中,網站與米加司他產品(例如由美國或其他監管機構批准用於治療Fabry氏病的米加司他產品)相關聯。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表在www.galafoldamenabilitytable.com上提供。在一個或多個實施方式中,藥理學參考表在www.fabrygenevariantsearch.com上提供。
各種實施方式還關於包括如本文所述之藥理學參考表的資料存儲。這樣的資料存儲可以包括用於確定特定突變是否包括在藥理學參考表中的電子搜索功能。在一個或多個實施方式中,在網站上提供資料存儲和視需要的搜索功能。在一個或多個實施方式中,在電子存儲介質中提供資料存儲和視需要的搜索功能。這種電子存儲介質的實例包括但不限於光碟(CD)、數位化通用光碟(DVD)、硬碟和快閃記憶體盤。
藥理學伴護蛋白
與LSD相關的酶的小分子抑制劑的結合可以增加突變酶和相應的野生型酶的穩定性(參見美國專利案號6,274,597;6,583,158;6,589,964;6,599,919;6,916,829和7,141,582,全部藉由引用併入本文)。特別地,葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物(其係若干靶溶酶體酶的特異性的選擇性競爭性抑制劑)的施用有效地增加了體外細胞中酶的穩定性,並且因此增加了酶到溶酶體之運輸。因此,藉由增加溶酶體中酶的量,酶底物的水解預期會增加。這種策略背後的原有理論如下:因為突變酶蛋白在ER中不穩定(Ishii等人,Biochem. Biophys. Res. Comm.
[生物化學與生物物理學研究通訊] 1996; 220: 812-815),酶蛋白在正常轉運途徑(ER→高爾基體→內體→溶酶體)中受阻並過早降解。因此,結合突變酶並增加其穩定性的化合物可以充當酶的「伴護蛋白」,並且增加可以離開ER並移動到溶酶體之量。另外,由於一些野生型蛋白質的折疊和運輸係不完全的,並且在一些情況下,一些野生型蛋白質的多達70%在達到其最終細胞位置之前被降解,伴護蛋白可以用於穩定野生型酶,並且增加可以離開ER並被運輸到溶酶體的酶之量。
在一個或多個實施方式中,該藥理學伴護蛋白包含米加司他或其鹽。化合物米加司他(也稱為1-去氧半乳糖野尻黴素(deoxygalactonojirimycin)(1-DGJ)或(2R,3S,4R,5S)-2-(羥甲基)哌啶-3,4,5-三醇)係具有以下化學式的化合物:和
米加司他游離鹼
如本文所討論,米加司他的藥學上可接受的鹽也可以用於本發明。當使用米加司他的鹽時,調整該鹽的劑量,這樣使得由患者接受的米加司他的劑量與使用米加司他游離鹼時接受的量係相當的。米加司他的藥學上可接受的鹽的一個實例係米加司他HCl:
米加司他HCl
米加司他係一種低分子量亞胺基糖,並且是GL-3末端半乳糖的類似物。體外和體內藥理學研究已經證明,米加司他充當藥理學伴護蛋白,以高親和力選擇性地且可逆地結合野生型α-Gal A和特定突變形式的α-Gal A的活性位點。米加司他結合穩定了內質網中該等突變形式的α-Gal A,從而有助於其正確地運輸到溶酶體上,在溶酶體上米加司他的解離允許α-Gal A降低GL-3和其他底物的水平。
在一個具體實施方式中,PC包含米加司他或其鹽。在另外的實施方式中,PC包含米加司他鹽酸鹽。
α-Gal A的該等PC中任一個都可以與本發明之任何其他實施方式組合使用,例如關於治療患有Fabry氏病的患者之方法、在診斷患有或疑似患有Fabry氏病的患者中增強α-Gal A之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用來製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式,連同關於PC的合適劑量、順從性突變以及對在編碼α-Gal A的核酸序列中具有某些突變的Fabry氏患者的治療的實施方式。
給藥、配製物和施用
在一個或多個實施方式中,以每隔一天一次(也稱為「QOD」)的頻率向Fabry氏患者施用米加司他或其鹽。在不同實施方式中,本文所述之劑量關於米加司他鹽酸鹽或當量劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。在一些實施方式中,該等劑量關於米加司他的游離鹼。在替代性實施方式中,該等劑量關於米加司他的鹽。在另外的實施方式中,米加司他的該鹽係米加司他鹽酸鹽。米加司他或米加司他的鹽的施用在本文中被稱為「米加司他療法」。
米加司他或其鹽的有效量可以在約100 mg FBE至約150 mg FBE的範圍內。示例性劑量包括約100 mg FBE、約105 mg FBE、約110 mg FBE、約115 mg FBE、約120 mg FBE、約123 mg FBE、約125 mg FBE、約130 mg FBE、約135 mg FBE、約140 mg FBE、約145 mg FBE或約150 mg FBE。
再次,應當注意,150 mg的米加司他鹽酸鹽相當於123 mg的游離鹼形式的米加司他。因此,在一個或多個實施方式中,該劑量係以每隔一天一次的頻率施用的150 mg的米加司他鹽酸鹽或當量劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。如上所述,這個劑量被稱為123 mg FBE的米加司他。在另外的實施方式中,該劑量係以每隔一天一次的頻率施用的150 mg的米加司他鹽酸鹽。在其他實施方式中,該劑量係以每隔一天一次的頻率施用的123 mg的米加司他游離鹼。
在不同實施方式中,該有效量為約122 mg、約128 mg、約134 mg、約140 mg、約146 mg、約150 mg、約152 mg、約159 mg、約165 mg、約171 mg、約177 mg或約183 mg的米加司他鹽酸鹽。
因此,在不同實施方式中,米加司他療法包括以每隔一天一次的頻率施用123 mg FBE,例如每隔一天施用150 mg的米加司他鹽酸鹽。
米加司他或其鹽的施用可以持續某一段時間。在一個或多個實施方式中,米加司他或其鹽施用至少28天的持續時間,例如至少30、60或90天,或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月,或至少1、2、3、4或5年。在不同實施方式中,米加司他療法係至少6個月(例如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36個月,或至少1、2、3、4或5年)的長期米加司他療法。
根據本發明之米加司他或其鹽的施用可以是以適合於任何施用途徑的配製物形式,但是較佳的是以口服劑型(例如片劑、膠囊劑或溶液劑)施用。作為一個實例,向患者口服施用膠囊劑,每個膠囊劑含有150 mg米加司他鹽酸鹽或當量劑量的米加司他或其不是鹽酸鹽的鹽。
在一些實施方式中,口服施用PC(例如,米加司他或其鹽)。在一個或多個實施方式中,藉由注射施用PC(例如,米加司他或其鹽)。PC可以伴有藥學上可接受的載體,這可以取決於施用方法。
在一個或多個實施方式中,PC(例如,米加司他或其鹽)作為單一療法施用,並且可以呈適合於任何施用途徑的形式,包括例如以片劑或膠囊劑或液體劑的形式口服,或以注射用無菌水溶液形式施用。在其他實施方式中,PC以乾燥的凍乾粉末的形式被提供,以在重建期間或之後立即添加到替代酶的配製物中,以防止在施用前在體外進行酶聚集。
當PC(例如,米加司他或其鹽)被配製用於口服施用時,片劑或膠囊劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑來製備,該等賦形劑係例如黏合劑(例如,預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(例如,乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤滑劑(例如,硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽);崩解劑(例如,馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉);或濕潤劑(例如,十二烷基硫酸鈉)。片劑可以藉由本領域公知之方法包衣。用於口服施用的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式,或者它們可以作為乾燥的產品(在使用前用水或其他合適的媒介物構建)而存在。此類液體製劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的添加劑來製備,該等添加劑係例如助懸劑(例如,山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪);乳化劑(例如,卵磷脂或阿拉伯膠);非水性媒介物(例如,杏仁油、油狀酯、乙醇或分餾的植物油);以及防腐劑(例如,對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。適當時,製劑還可以含有緩衝鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。可以適當地配製用於口服施用的製劑以使活性伴護蛋白化合物可控制地釋放。
適合於腸胃外/注射使用的PC(例如,米加司他或其鹽)的藥物配製物通常包括無菌水溶液(在水溶性的情況下)、或者分散體以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下,該形式必須是無菌的且必須具有達到容易注射的程度的流動性。它在生產和儲存條件下必須是穩定的並且必須抗微生物(例如細菌和真菌)的污染作用而保存。載體可以是含有例如以下的溶劑或分散介質:水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、其合適的混合物以及植物油。可以例如藉由使用包衣(例如卵磷脂)、在分散體的情況下藉由維持所需顆粒大小以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。防止微生物的作用可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑(例如,對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苄醇、山梨酸等)來實現。在許多情況下,包括等滲劑(例如,糖類或氯化鈉)將是合理的。可以藉由在組成物中使用延遲吸收的試劑(例如,單硬脂酸鋁和明膠)來實現可注射組成物的延長吸收。
按照需要,可以藉由將經純化的酶(若有的話)和PC(例如,米加司他或其鹽)以需要的量摻入具有以上列舉的各種其他成分的適當溶劑中,隨後進行過濾或最終滅菌來製備無菌可注射溶液。通常,藉由將各種滅菌的活性成分摻入無菌媒介物中來製備分散體,該無菌媒介物含有基礎分散介質以及來自以上列舉的那些的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下,較佳的製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥技術,這從其之前的無菌過濾溶液產生活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。
該配製物可以含有賦形劑。可以被包括在該配製物中的藥學上可接受的賦形劑係:緩衝劑,例如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸氫鹽緩衝劑、胺基酸、尿素、醇、抗壞血酸和磷脂;蛋白質,例如血清白蛋白、膠原和明膠;鹽,例如EDTA或EGTA和氯化鈉;脂質體;聚乙烯吡咯啶酮;糖,例如右旋糖酐、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油;丙二醇和聚乙二醇(例如,PEG-4000、PEG-6000);甘油;甘胺酸或其他胺基酸;以及脂質。與配製物一起使用的緩衝劑系統包括檸檬酸鹽;乙酸鹽;碳酸氫鹽;以及磷酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑係一個較佳的實施方式。
伴護蛋白化合物的施用途徑可以是口服的或腸胃外的,包括靜脈內、皮下、動脈內、腹膜內、眼內、肌內、經頰、經直腸、經陰道、眼眶內、腦內、真皮內、顱內、脊柱內、心室內、鞘內、腦池內、囊內、肺內、鼻內、經黏膜、經皮或經由吸入。
伴護蛋白化合物的上述腸胃外配製物的施用可以是藉由週期性注射製劑的推注,或者可以從儲庫藉由靜脈內或腹膜內施用來施用,該儲庫可以是外部的(例如,靜脈注射袋)或內部的(例如,生物可蝕性植入物)。
關於藥物配製物和施用的實施方式可以與本發明之任何其他實施方式組合,例如關於治療Fabry氏病患者之方法、α-Gal A的藥理學伴護蛋白用於製造用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的藥物之用途或用於治療被診斷患有Fabry氏病的患者的α-Gal A的藥理學伴護蛋白的實施方式,連同關於順從性突變、PC及其適合的劑量的實施方式。
在一個或多個實施方式中,PC(例如,米加司他或其鹽)與ERT組合施用。藉由輸注的方式,藉由外源地引入野生型或具有生物學功能的酶,ERT增加了蛋白質之量。已經針對許多遺傳障礙開發了這種療法,該等遺傳障礙包括如上引用的LSD(例如Fabry氏病)。輸注後,預期外源酶藉由非特異性或受體特異性機制被組織吸收。通常,吸收效率不高,並且外源蛋白質的循環時間短。另外,外源蛋白質係不穩定的,並且經受快速的細胞內降解,而且在隨後治療的情況下具有不利免疫反應的可能。在一個或多個實施方式中,將伴護蛋白與替代酶(例如,替代α-Gal A)同時施用。在一些實施方式中,將伴護蛋白與替代酶(例如,替代α-Gal A)共配製。
在整個說明書中對「一個實施方式」、「某些實施方式」、「不同實施方式」、「一個或多個實施方式」或「實施方式」的引用意味著與該實施方式相聯繫地描述的具體的特徵、結構、材料或特性被包括在本發明之至少一個實施方式中。因此,在整個說明書的多個位置中出現的短語如「在一個或多個實施方式中」、「在某些實施方式中」、「在不同實施方式中」、「在一個實施方式中」或「在實施方式中」不一定係指本發明之同一實施方式。此外,在一個或多個實施方式中,具體的特徵、結構、材料或特性能以任何合適的方式進行組合。
儘管已經參照具體實施方式描述了本文的發明,但是應當理解該等實施方式僅僅說明本發明之原理和應用。對熟悉該項技術者而言應當清楚的是,在不脫離本發明之精神和範圍情況下,可以對本發明之方法和設備進行多種修改和變化。因此,意圖係本發明包括在所附申請專利範圍及其等效物的範圍內的修改和變化。
實例:米加司他對α-Gal A突變的影響
在由指示的α-Gal A突變形式暫態轉染的並在不存在或存在10μM 米加司他的情況下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中測量α-Gal A活性。α-Gal A活性可表示為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳(nmol/mg/hr)。基線α-Gal A活性和用l0 μM米加司他孵育後的α-Gal A活性另外地表示為基線野生型α-Gal A活性的百分比(% WT)。用於計算該等百分比的野生型α-Gal A活性係在沒有米加司他的情況下孵育的野生型轉染的細胞的裂解物中測量的平均活性(平行測量)。
表2中所示新突變的α-Gal A活性測試結果顯示在下面的表7中:
[表 7 ] | |||||||
α-Gal A 突變形式 | 基線 α-Gal A 活性( nmol/mg/hr ) | 10 μM 米加司他 α-Gal A 活性( nmol/mg/hr ) | 曼 - 惠特尼( Mann-Whitney ) U p 值 | 基線 α-Gal A 活性 ( % WT ) | 10 μM 米加司他 α-Gal A 活性 ( % WT ) | 絕對增加( % WT ) | 相對增加 |
N5D | 26578 ± 1944 | 34661 ± 1816 | 0.0017 | 74.9 ± 5.1 | 98.9 ± 5.5 | 24.1 | 1.3 |
N5K | 22221 ± 753 | 27689 ± 955 | 0.0002 | 58.6 ± 2.6 | 73 ± 3.3 | 14.4 | 1.3 |
P6L | 18599 ± 1034 | 24229 ± 1870 | 0.0158 | 49.2 ± 3.1 | 63.4 ± 5 | 14.2 | 1.3 |
P6Q | 17261 ± 825 | 22316 ± 1261 | 0.0013 | 49.4 ± 2.2 | 64.8 ± 4.3 | 15.4 | 1.3 |
P6R | 24240 ± 1350 | 32919 ± 1593 | 0.0003 | 70.1 ± 4.2 | 94.1 ± 3.6 | 24.0 | 1.4 |
P6S | 34848 ± 1440 | 43046 ± 1713 | 0.0009 | 82 ± 2.9 | 101.5 ± 3.7 | 19.5 | 1.2 |
P6T | 30926 ± 1479 | 37354 ± 1577 | 0.0077 | 88.3 ± 3.3 | 108 ± 5.1 | 19.7 | 1.2 |
E7D | 31325 ± 1280 | 39271 ± 1669 | 0.0005 | 77.6 ± 2.3 | 97.2 ± 3 | 19.6 | 1.3 |
E7K | 18705 ± 801 | 25316 ± 1403 | 0.0001 | 55.2 ± 3.1 | 75.4 ± 5.7 | 20.2 | 1.4 |
E7V | 25273 ± 1376 | 30825 ± 1805 | 0.0193 | 74.7 ± 2.8 | 91.6 ± 4.3 | 16.9 | 1.2 |
L8I | 21345 ± 1469 | 26036 ± 1514 | 0.0090 | 67.5 ± 4.2 | 82.4 ± 4.3 | 14.9 | 1.2 |
L8P | 19934 ± 3444 | 25868 ± 4321 | 0.0028 | 55.1 ± 6.9 | 72.3 ± 8.5 | 17.2 | 1.3 |
L8Q | 18234 ± 1818 | 22878 ± 1755 | 0.0053 | 57.5 ± 5.4 | 72.3 ± 5.1 | 14.7 | 1.3 |
H9L | 26490 ± 1295 | 36318 ± 2304 | 0.0003 | 75.9 ± 5.5 | 107.8 ± 11.2 | 31.9 | 1.4 |
H9Q | 20382 ± 918 | 27072 ± 1062 | 0.0001 | 57.3 ± 2.9 | 78.2 ± 5.6 | 20.9 | 1.3 |
H9R | 21497 ± 2019 | 27866 ± 1854 | 0.0042 | 56.2 ± 4.2 | 75.2 ± 5.4 | 19.0 | 1.3 |
H9Y | 27713 ± 2168 | 33834 ± 2369 | 0.0090 | 81.9 ± 8.5 | 101 ± 10 | 19.1 | 1.2 |
L10M | 19028 ± 958 | 26110 ± 1344 | 0.0001 | 55.1 ± 4.1 | 78.3 ± 6.8 | 23.2 | 1.4 |
L10P | 21054 ± 1238 | 26571 ± 1812 | 0.0042 | 68.3 ± 3.9 | 85.9 ± 5.5 | 17.5 | 1.3 |
L10Q | 14594 ± 970 | 20723 ± 1583 | 0.0013 | 47.8 ± 3.3 | 67.3 ± 5.4 | 19.5 | 1.4 |
L10R | 15760 ± 920 | 24293 ± 2170 | 0.0017 | 51.9 ± 3.3 | 78.9 ± 7.7 | 27.0 | 1.5 |
L10V | 17475 ± 683 | 23595 ± 1256 | 0.0001 | 49.5 ± 2.6 | 68.8 ± 6.1 | 19.3 | 1.4 |
G11C | 34393 ± 2207 | 43933 ± 3128 | 0.0049 | 111.9 ± 7.3 | 142.3 ± 10.3 | 30.4 | 1.3 |
G11D | 13315 ± 1237 | 18851 ± 1704 | 0.0142 | 43.9 ± 4.3 | 61.3 ± 5.8 | 17.3 | 1.4 |
G11R | 32525 ± 2047 | 41260 ± 3644 | 0.0339 | 105.2 ± 6.1 | 134.3 ± 12.7 | 29.1 | 1.3 |
G11S | 28169 ± 1641 | 38524 ± 3460 | 0.0072 | 91 ± 4.9 | 122.9 ± 10.8 | 31.9 | 1.4 |
G11V | 39507 ± 1757 | 49059 ± 1869 | 0.0010 | 121.8 ± 7 | 153 ± 9.2 | 31.3 | 1.2 |
C12G | 14560 ± 1307 | 21780 ± 2916 | 0.0234 | 44.4 ± 3.1 | 64.7 ± 6.9 | 20.3 | 1.5 |
C12R | 10869 ± 1110 | 16596 ± 2243 | 0.0128 | 32.9 ± 2.6 | 49.1 ± 5.3 | 16.2 | 1.5 |
C12S | 15741 ± 1462 | 23071 ± 2829 | 0.0219 | 47.6 ± 3.2 | 68.6 ± 6.4 | 21.0 | 1.5 |
C12Y | 32218 ± 2218 | 38717 ± 2744 | 0.0339 | 99.8 ± 5.9 | 118.6 ± 7.4 | 18.9 | 1.2 |
A13E | 16631 ± 1310 | 23633 ± 2424 | 0.0083 | 51.2 ± 3.5 | 71.5 ± 6 | 20.2 | 1.4 |
A13G | 21739 ± 1693 | 27200 ± 2187 | 0.0360 | 67 ± 4.3 | 83.6 ± 5.5 | 16.6 | 1.3 |
L14F | 30970 ± 2383 | 38206 ± 2599 | 0.0283 | 97.4 ± 5.3 | 122.1 ± 7.4 | 24.7 | 1.2 |
L14H | 1316 ± 125 | 3166 ± 428 | 0.0022 | 3.8 ± 0.2 | 8.8 ± 1 | 5.0 | 2.4 |
L14V | 25550 ± 1778 | 31818 ± 1959 | 0.0249 | 82.5 ± 5.2 | 101.6 ± 5.1 | 19.1 | 1.3 |
R17C | 33909 ± 1965 | 48618 ± 2267 | 0.0001 | 97.2 ± 5.8 | 140.5 ± 8.4 | 43.3 | 1.4 |
R17G | 40647 ± 2328 | 50772 ± 2273 | 0.0028 | 117 ± 7.1 | 145.2 ± 6.2 | 28.2 | 1.3 |
R17H | 32181 ± 2325 | 47769 ± 2358 | 0.0001 | 91.7 ± 6 | 138.1 ± 8.8 | 46.4 | 1.5 |
R17P | 28074 ± 1526 | 45995 ± 2671 | 0.0001 | 80.6 ± 4.7 | 133.4 ± 9.9 | 52.8 | 1.6 |
R17S | 28809 ± 1251 | 42089 ± 1807 | 0.0001 | 82.1 ± 3.1 | 121.4 ± 6.6 | 39.4 | 1.5 |
F18I | 38335 ± 2361 | 49150 ± 2675 | 0.0026 | 113.3 ± 8 | 146.5 ± 10.7 | 33.2 | 1.3 |
F18L | 22788 ± 1848 | 27677 ± 2429 | 0.0301 | 79.6 ± 3.7 | 97.1 ± 6.6 | 17.5 | 1.2 |
A20G | 8349 ± 475 | 10555 ± 783 | 0.0067 | 30.2 ± 1.5 | 37.4 ± 2.4 | 7.2 | 1.3 |
L21H | 17203 ± 1913 | 23891 ± 2271 | 0.0158 | 47.2 ± 4.5 | 66.1 ± 5.8 | 19.0 | 1.4 |
V22A | 15790 ± 1037 | 22194 ± 2010 | 0.0077 | 43.9 ± 2.5 | 61.2 ± 5.1 | 17.3 | 1.4 |
V22F | 29970 ± 2021 | 36745 ± 2458 | 0.0339 | 83.5 ± 4.6 | 102.5 ± 5.7 | 19.0 | 1.2 |
V22I | 27969 ± 1731 | 43104 ± 3250 | 0.0003 | 75.7 ± 4.1 | 116.4 ± 8.5 | 40.7 | 1.5 |
V22L | 27041 ± 1471 | 38357 ± 3293 | 0.0083 | 74.7 ± 3.6 | 105.8 ± 8.9 | 31.1 | 1.4 |
S23P | 28512 ± 2197 | 38609 ± 2917 | 0.0067 | 88.2 ± 3.5 | 119.1 ± 5.7 | 31.0 | 1.4 |
S23T | 32295 ± 2128 | 40230 ± 2181 | 0.0057 | 90.2 ± 5.1 | 112.8 ± 5.4 | 22.6 | 1.3 |
W24S | 13019 ± 845 | 18420 ± 1212 | 0.0001 | 40 ± 2.5 | 56.7 ± 4 | 16.7 | 1.4 |
D25H | 30857 ± 1142 | 37503 ± 1794 | 0.0053 | 94.9 ± 3.9 | 115.8 ± 6.5 | 20.9 | 1.2 |
I26N | 32979 ± 2494 | 44191 ± 5046 | 0.0382 | 75.5 ± 4.2 | 97.3 ± 7.3 | 21.8 | 1.3 |
P27A | 19346 ± 1192 | 27202 ± 1150 | 0.0001 | 51.9 ± 3.2 | 72.6 ± 2.3 | 20.7 | 1.4 |
P27L | 26913 ± 1947 | 32775 ± 1415 | 0.0030 | 72.4 ± 5.4 | 90 ± 5.3 | 17.6 | 1.2 |
P27S | 28366 ± 1590 | 38366 ± 1767 | 0.0003 | 70.4 ± 3.3 | 95.3 ± 3.6 | 24.9 | 1.4 |
P27T | 26456 ± 954 | 34628 ± 1113 | 0.0001 | 62.4 ± 2.4 | 81.9 ± 3.2 | 19.5 | 1.3 |
G28E | 27350 ± 1663 | 34034 ± 2028 | 0.0024 | 73.8 ± 4.5 | 91.1 ± 4.6 | 17.2 | 1.2 |
G28R | 26315 ± 1950 | 32315 ± 1988 | 0.0062 | 71.5 ± 5.7 | 87.6 ± 5.4 | 16.1 | 1.2 |
G28W | 27378 ± 1600 | 36559 ± 1783 | 0.0003 | 74 ± 4.4 | 97.9 ± 4.2 | 23.9 | 1.3 |
A29G | 15101 ± 1719 | 18785 ± 1854 | 0.0147 | 44.5 ± 4.2 | 55.1 ± 4.4 | 10.6 | 1.2 |
A29P | 4738 ± 402 | 6987 ± 388 | 0.0003 | 14 ± 1 | 20.6 ± 0.6 | 6.6 | 1.5 |
A29V | 18656 ± 1649 | 22884 ± 1713 | 0.0382 | 55.7 ± 4.3 | 68.2 ± 4.4 | 12.5 | 1.2 |
R30G | 21934 ± 2016 | 27320 ± 1888 | 0.0053 | 65.4 ± 5.2 | 80.7 ± 4 | 15.3 | 1.3 |
L32M | 23345 ± 1826 | 30767 ± 2014 | 0.0067 | 66.9 ± 3.8 | 89.4 ± 4.5 | 22.5 | 1.3 |
L32Q | 228 ± 24 | 5733 ± 357 | 0.0001 | 0.7 ± 0.1 | 16.9 ± 1.1 | 16.2 | 25.2 |
L32R | 15594 ± 1339 | 24030 ± 1883 | 0.0033 | 45.4 ± 3.9 | 70.6 ± 5.6 | 25.2 | 1.5 |
L32V | 17391 ± 1265 | 25028 ± 1678 | 0.0018 | 51.2 ± 3.7 | 73.7 ± 4.7 | 22.5 | 1.4 |
D33A | 21613 ± 1926 | 37153 ± 2439 | 0.0001 | 55.1 ± 3.5 | 94.5 ± 3.5 | 39.4 | 1.7 |
D33E | 32178 ± 2816 | 44926 ± 3037 | 0.0010 | 81.8 ± 5.9 | 116.8 ± 7.1 | 34.9 | 1.4 |
D33V | 8815 ± 815 | 28371 ± 2762 | 0.0001 | 22.3 ± 1.7 | 71 ± 4.2 | 48.7 | 3.2 |
L36M | 29476 ± 1787 | 37839 ± 2103 | 0.0030 | 75.8 ± 4.5 | 97.4 ± 5.7 | 21.6 | 1.3 |
L36V | 32854 ± 2003 | 45155 ± 2152 | 0.0001 | 87.7 ± 8.1 | 118.1 ± 7.7 | 30.4 | 1.4 |
A37E | 17508 ± 1781 | 22216 ± 922 | 0.0039 | 51.1 ± 3.2 | 68.6 ± 3.1 | 17.5 | 1.3 |
A37G | 20059 ± 1634 | 26374 ± 1068 | 0.0011 | 59.5 ± 3.1 | 81.2 ± 3.3 | 21.7 | 1.3 |
A37S | 28548 ± 1621 | 36678 ± 2507 | 0.0090 | 68.2 ± 2.9 | 87.8 ± 5.4 | 19.6 | 1.3 |
R38G | 20871 ± 1596 | 26474 ± 1182 | 0.0017 | 59.2 ± 3.2 | 76.8 ± 3.1 | 17.5 | 1.3 |
R38M | 27519 ± 2289 | 33201 ± 1837 | 0.0104 | 82.2 ± 4.6 | 105.3 ± 8.7 | 23.2 | 1.2 |
R38W | 13728 ± 1660 | 19031 ± 797 | 0.0026 | 39.4 ± 3.1 | 58.3 ± 2 | 18.9 | 1.4 |
T39A | 14133 ± 599 | 22863 ± 1308 | 0.0001 | 58 ± 2.5 | 92.9 ± 4.5 | 35.0 | 1.6 |
T39K | 14243 ± 982 | 19261 ± 1065 | 0.0010 | 57.9 ± 3.6 | 78 ± 3.4 | 20.1 | 1.4 |
T39M | 18868 ± 1035 | 29341 ± 1094 | 0.0001 | 42.9 ± 2.6 | 66.7 ± 3.3 | 23.8 | 1.6 |
T39R | 16386 ± 946 | 19594 ± 1257 | 0.0049 | 66.6 ± 3.3 | 79.3 ± 4.2 | 12.7 | 1.2 |
T39S | 22746 ± 1704 | 30290 ± 1697 | 0.0010 | 68.8 ± 3.9 | 98.5 ± 10.1 | 29.6 | 1.3 |
T41A | 23027 ± 1729 | 35730 ± 2325 | 0.0001 | 93.8 ± 6.4 | 144.3 ± 7.5 | 50.5 | 1.6 |
T41N | 15106 ± 1455 | 27001 ± 1828 | 0.0001 | 61.7 ± 5.7 | 109.4 ± 6.3 | 47.7 | 1.8 |
T41S | 36978 ± 1637 | 47987 ± 2574 | 0.0001 | 83 ± 3.1 | 108.3 ± 5.2 | 25.2 | 1.3 |
G43A | 547 ± 39 | 9152 ± 903 | 0.0001 | 2.1 ± 0.2 | 35.6 ± 4.2 | 33.6 | 16.7 |
L45M | 10167 ± 738 | 15884 ± 1038 | 0.0001 | 35.4 ± 3.2 | 55.3 ± 4.8 | 20.0 | 1.6 |
L45V | 7728 ± 553 | 12995 ± 870 | 0.0001 | 27 ± 2.4 | 45.5 ± 4.1 | 18.5 | 1.7 |
H46D | 5064 ± 346 | 12824 ± 844 | 0.0001 | 17.5 ± 1.4 | 44.8 ± 3.9 | 27.3 | 2.5 |
H46N | 4890 ± 293 | 16015 ± 971 | 0.0001 | 16.9 ± 1.3 | 55.9 ± 4.6 | 39.0 | 3.3 |
H46Q | 5784 ± 357 | 12138 ± 771 | 0.0001 | 20 ± 1.5 | 42.4 ± 3.6 | 22.4 | 2.1 |
E48A | 1795 ± 172 | 7438 ± 547 | 0.0001 | 7.4 ± 1 | 29.1 ± 2.7 | 21.7 | 4.1 |
F50Y | 756 ± 43 | 15051 ± 1103 | 0.0001 | 2.4 ± 0.2 | 46.3 ± 4.9 | 43.9 | 19.9 |
M51R | 14619 ± 996 | 18178 ± 722 | 0.0039 | 53.3 ± 4 | 65.5 ± 2.8 | 12.1 | 1.2 |
M51T | 9539 ± 615 | 17742 ± 498 | 0.0001 | 37.8 ± 2.1 | 71.1 ± 2.2 | 33.3 | 1.9 |
M51V | 8888 ± 629 | 12943 ± 674 | 0.0001 | 34.1 ± 2.8 | 49.2 ± 3.1 | 15.1 | 1.5 |
N53H | 4889 ± 672 | 10065 ± 346 | 0.0001 | 19.2 ± 2.3 | 40.3 ± 1.4 | 21.1 | 2.1 |
N53I | 12636 ± 1899 | 20010 ± 2488 | 0.0006 | 35 ± 3 | 57.2 ± 3.8 | 22.2 | 1.6 |
N53S | 15799 ± 1945 | 25411 ± 2907 | 0.0007 | 47.3 ± 3.7 | 75.3 ± 4.1 | 28.0 | 1.6 |
N53T | 16203 ± 1515 | 26147 ± 2763 | 0.0001 | 49.4 ± 3.1 | 78.4 ± 4.1 | 29.0 | 1.6 |
L54H | BLD | 6158 ± 377 | 0.0001 | N/A | 17.5 ± 0.8 | 17.5 | NC |
L54R | 15536 ± 1823 | 23973 ± 743 | 0.0001 | 44.4 ± 4.6 | 70.1 ± 3.1 | 25.8 | 1.5 |
L54V | 24595 ± 2022 | 30741 ± 1942 | 0.0045 | 69.6 ± 4 | 87.9 ± 4.5 | 18.4 | 1.3 |
D55A | 16170 ± 1627 | 21497 ± 801 | 0.0010 | 47 ± 4.6 | 63.3 ± 3.4 | 16.3 | 1.3 |
D55E | 16212 ± 1607 | 22237 ± 896 | 0.0002 | 47 ± 4.3 | 66.2 ± 4.6 | 19.2 | 1.4 |
D55H | 9076 ± 1049 | 16638 ± 569 | 0.0001 | 27.3 ± 3 | 50.4 ± 2.9 | 23.1 | 1.8 |
D55Y | 2268 ± 94 | 9956 ± 562 | 0.0001 | 7.5 ± 0.6 | 32.1 ± 1.9 | 24.5 | 4.4 |
C56W | BLD | 1854 ± 140 | 0.0001 | N/A | 5.6 ± 0.4 | 5.6 | NC |
E58K | 11757 ± 839 | 18105 ± 1138 | 0.0001 | 37.2 ± 2.7 | 57.6 ± 4.2 | 20.5 | 1.5 |
E59A | 17204 ± 1538 | 21575 ± 1115 | 0.0014 | 47 ± 3.9 | 58.9 ± 2.2 | 11.9 | 1.3 |
E59D | 22266 ± 1484 | 28238 ± 1077 | 0.0005 | 69.7 ± 3.8 | 89.5 ± 3.5 | 19.8 | 1.3 |
E59G | 4551 ± 506 | 12357 ± 924 | 0.0001 | 12.4 ± 0.9 | 35.1 ± 1.6 | 22.7 | 2.7 |
E59Q | 13611 ± 1152 | 18673 ± 1404 | 0.0011 | 42.7 ± 3.2 | 58.8 ± 3.9 | 16.0 | 1.4 |
E59V | 2072 ± 168 | 7546 ± 732 | 0.0001 | 6.7 ± 0.6 | 24.4 ± 2.8 | 17.8 | 3.6 |
P60A | 19972 ± 1596 | 26820 ± 1669 | 0.0006 | 54.9 ± 4 | 73.2 ± 3 | 18.3 | 1.3 |
P60Q | 15470 ± 799 | 26238 ± 1132 | 0.0001 | 48.7 ± 2 | 82.7 ± 2.9 | 34.0 | 1.7 |
P60R | 10622 ± 882 | 17095 ± 698 | 0.0001 | 30 ± 2.1 | 48.8 ± 2 | 18.8 | 1.6 |
D61E | 29588 ± 1345 | 37109 ± 2077 | 0.0049 | 97.9 ± 6 | 119.2 ± 5 | 21.4 | 1.3 |
D61V | 15741 ± 668 | 21299 ± 748 | 0.0001 | 54.8 ± 2.9 | 74.8 ± 3.9 | 20.0 | 1.4 |
S62A | 31726 ± 1779 | 38602 ± 2163 | 0.0030 | 95.2 ± 3.8 | 115.5 ± 4.2 | 20.2 | 1.2 |
S62C | 12299 ± 669 | 16978 ± 1074 | 0.0006 | 41.3 ± 1.9 | 58.2 ± 4.6 | 16.9 | 1.4 |
S62F | 10360 ± 706 | 15534 ± 903 | 0.0002 | 34.5 ± 1.7 | 52.6 ± 3 | 18.1 | 1.5 |
S62P | 245 ± 39 | 6945 ± 844 | 0.0001 | 0.7 ± 0.1 | 19.3 ± 1.6 | 18.6 | 28.3 |
S62Y | 12108 ± 1047 | 19476 ± 875 | 0.0001 | 40 ± 2.4 | 66.7 ± 3.7 | 26.7 | 1.6 |
I64L | 229 ± 32 | 8452 ± 484 | 0.0001 | 0.7 ± 0.1 | 24.3 ± 1.2 | 23.6 | 36.9 |
I64V | 18259 ± 1030 | 27706 ± 637 | 0.0001 | 54.5 ± 3.2 | 82.7 ± 2.6 | 28.2 | 1.5 |
S65C | 26986 ± 2021 | 35417 ± 2097 | 0.0022 | 61.1 ± 2.3 | 81 ± 1.9 | 19.9 | 1.3 |
S65G | 19996 ± 2296 | 33127 ± 2448 | 0.0005 | 64 ± 7.4 | 105.3 ± 7.1 | 41.3 | 1.7 |
S65R | 37555 ± 2042 | 45657 ± 2084 | 0.0053 | 87.1 ± 4 | 105.7 ± 2.4 | 18.5 | 1.2 |
E66D | 24426 ± 1399 | 30874 ± 1190 | 0.0007 | 56.4 ± 2 | 72.2 ± 2.3 | 15.8 | 1.3 |
E66V | 10943 ± 1124 | 15435 ± 1251 | 0.0007 | 24.7 ± 1.7 | 35.2 ± 1.7 | 10.5 | 1.4 |
K67E | 30290 ± 1420 | 46106 ± 1265 | 0.0001 | 70.7 ± 2.7 | 108.2 ± 2.8 | 37.6 | 1.5 |
K67M | 22374 ± 1366 | 33812 ± 1237 | 0.0001 | 53.3 ± 2.9 | 81.1 ± 2.6 | 27.8 | 1.5 |
K67N | 30951 ± 2447 | 48271 ± 1855 | 0.0001 | 73.9 ± 5.6 | 115.9 ± 4.1 | 42.0 | 1.6 |
K67Q | 33571 ± 1439 | 48101 ± 1363 | 0.0001 | 78.2 ± 2.3 | 113.2 ± 3.4 | 35.0 | 1.4 |
K67T | 29063 ± 2114 | 42744 ± 1271 | 0.0001 | 69.3 ± 4.9 | 102.5 ± 2.6 | 33.2 | 1.5 |
L68I | 1191 ± 125 | 9012 ± 534 | 0.0001 | 2.8 ± 0.3 | 21.5 ± 1.1 | 18.7 | 7.6 |
F69I | 376 ± 38 | 10829 ± 488 | 0.0001 | 0.9 ± 0.1 | 25.4 ± 0.8 | 24.5 | 28.8 |
F69Y | 1500 ± 119 | 18806 ± 1141 | 0.0001 | 3.3 ± 0.2 | 40.7 ± 2.2 | 37.4 | 12.5 |
M70I | 24534 ± 1064 | 32895 ± 1518 | 0.0001 | 60.7 ± 2.7 | 82.2 ± 4.6 | 21.5 | 1.3 |
M70K | 25582 ± 1732 | 38457 ± 1757 | 0.0001 | 62.5 ± 3 | 94.9 ± 4.1 | 32.5 | 1.5 |
M70L | 26515 ± 1172 | 31930 ± 1211 | 0.0024 | 63.9 ± 1.4 | 78.4 ± 3.4 | 14.5 | 1.2 |
M70R | 27578 ± 2110 | 42595 ± 1951 | 0.0001 | 59.4 ± 4 | 93 ± 5 | 33.6 | 1.5 |
E71A | 23766 ± 1537 | 32700 ± 1312 | 0.0001 | 59.3 ± 4.5 | 81.1 ± 3.6 | 21.8 | 1.4 |
E71D | 26962 ± 1987 | 36176 ± 2174 | 0.0009 | 61.1 ± 2.5 | 82.7 ± 3.1 | 21.7 | 1.3 |
E71G | 22820 ± 1979 | 32128 ± 878 | 0.0001 | 54.7 ± 3 | 80.3 ± 3.4 | 25.6 | 1.4 |
E71Q | 29109 ± 1574 | 37795 ± 1474 | 0.0003 | 70.8 ± 2.4 | 93.3 ± 3.4 | 22.5 | 1.3 |
E71V | 25328 ± 994 | 33957 ± 879 | 0.0001 | 62.8 ± 2.8 | 85.3 ± 3.8 | 22.4 | 1.3 |
M72L | 8208 ± 664 | 23988 ± 1422 | 0.0001 | 18.5 ± 1.1 | 54.9 ± 2.1 | 36.4 | 2.9 |
M72T | 25205 ± 1791 | 32476 ± 2471 | 0.0206 | 57 ± 2.4 | 73.4 ± 3.3 | 16.5 | 1.3 |
A73S | 23566 ± 1631 | 31993 ± 1944 | 0.0033 | 53.7 ± 2.9 | 73.3 ± 3 | 19.6 | 1.4 |
A73T | 23379 ± 1999 | 28403 ± 1642 | 0.0283 | 53.6 ± 3.3 | 66 ± 2.2 | 12.4 | 1.2 |
E74D | 28411 ± 1782 | 39202 ± 2134 | 0.0003 | 69.6 ± 2.7 | 96.8 ± 2.7 | 27.2 | 1.4 |
E74G | 23718 ± 1447 | 33068 ± 1675 | 0.0002 | 58.8 ± 2.8 | 82.9 ± 3.5 | 24.2 | 1.4 |
E74K | 23026 ± 2084 | 27539 ± 1592 | 0.0193 | 52.4 ± 4.3 | 63.1 ± 2.4 | 10.6 | 1.2 |
E74V | 20975 ± 1489 | 25386 ± 1823 | 0.0234 | 51.6 ± 3.1 | 63.2 ± 4.1 | 11.6 | 1.2 |
L75F | 25253 ± 1313 | 30602 ± 1493 | 0.0042 | 63.5 ± 3.6 | 76.7 ± 3.1 | 13.3 | 1.2 |
L75P | 4084 ± 434 | 5513 ± 287 | 0.0111 | 9.7 ± 0.9 | 13.6 ± 1 | 3.9 | 1.4 |
M76V | 11543 ± 644 | 20077 ± 1484 | 0.0001 | 30 ± 1.2 | 51.3 ± 2.6 | 21.3 | 1.7 |
V77I | 29128 ± 1593 | 36588 ± 2669 | 0.0360 | 72 ± 3.8 | 87.4 ± 2.9 | 15.4 | 1.3 |
V77L | 29482 ± 1970 | 35834 ± 1940 | 0.0174 | 77 ± 5.5 | 92.8 ± 3.2 | 15.7 | 1.2 |
S78L | 27575 ± 1856 | 34892 ± 1683 | 0.0024 | 68.9 ± 2.5 | 89.4 ± 3.2 | 20.5 | 1.3 |
S78P | 2263 ± 319 | 3971 ± 333 | 0.0014 | 5.4 ± 0.7 | 9.7 ± 0.5 | 4.3 | 1.8 |
E79A | 24732 ± 1717 | 33721 ± 1802 | 0.0011 | 72 ± 4.8 | 100.2 ± 6.9 | 28.3 | 1.4 |
E79D | 38422 ± 3185 | 51309 ± 3083 | 0.0008 | 112.5 ± 9.3 | 153.4 ± 11.9 | 40.8 | 1.3 |
E79G | 23729 ± 2129 | 34762 ± 2171 | 0.0005 | 68.9 ± 5.6 | 104.1 ± 8.5 | 35.2 | 1.5 |
E79K | 12002 ± 931 | 19360 ± 953 | 0.0001 | 29.9 ± 1.3 | 50.5 ± 3 | 20.6 | 1.6 |
E79Q | 31940 ± 2387 | 44470 ± 3000 | 0.0007 | 92.6 ± 6.2 | 134 ± 11.8 | 41.4 | 1.4 |
E79V | 3360 ± 551 | 8915 ± 565 | 0.0001 | 9.8 ± 1.5 | 26.3 ± 1.9 | 16.6 | 2.7 |
G80A | 12723 ± 1236 | 21243 ± 1698 | 0.0001 | 35.3 ± 3.2 | 60.7 ± 5.7 | 25.4 | 1.7 |
G80C | 4279 ± 732 | 8085 ± 487 | 0.0005 | 12.5 ± 2 | 24 ± 1.6 | 11.5 | 1.9 |
G80S | 14825 ± 1175 | 24788 ± 1376 | 0.0001 | 43.2 ± 3.3 | 73.8 ± 5.1 | 30.6 | 1.7 |
W81L | BLD | 1190 ± 99 | 0.0001 | N/A | 4.4 ± 0.3 | 4.4 | NC |
K82E | 7610 ± 608 | 10952 ± 967 | 0.0100 | 30.7 ± 2.3 | 43.7 ± 3.2 | 12.9 | 1.4 |
K82M | 19592 ± 1306 | 25993 ± 2122 | 0.0266 | 72.6 ± 4 | 94.8 ± 5.2 | 22.3 | 1.3 |
K82N | 11724 ± 855 | 17397 ± 1132 | 0.0005 | 43.5 ± 2.6 | 63.9 ± 2.5 | 20.4 | 1.5 |
K82R | 22252 ± 1312 | 27326 ± 1986 | 0.0455 | 83.6 ± 4.2 | 101.4 ± 5.6 | 17.7 | 1.2 |
K82T | 13117 ± 769 | 17594 ± 1185 | 0.0026 | 49.2 ± 2.4 | 65.5 ± 3.5 | 16.3 | 1.3 |
D83A | 19999 ± 1698 | 24545 ± 1346 | 0.0067 | 65.6 ± 3.9 | 81 ± 2.6 | 15.4 | 1.2 |
D83E | 26423 ± 1478 | 41691 ± 3309 | 0.0007 | 76.3 ± 3.5 | 120.2 ± 9 | 43.9 | 1.6 |
D83G | 16734 ± 1241 | 21951 ± 1455 | 0.0049 | 54.7 ± 2.5 | 72 ± 3 | 17.3 | 1.3 |
D83V | 14758 ± 1130 | 25238 ± 1768 | 0.0001 | 45.8 ± 2.2 | 78.5 ± 3.9 | 32.7 | 1.7 |
A84E | 9978 ± 952 | 16862 ± 1319 | 0.0003 | 27.7 ± 1.8 | 48.6 ± 3.9 | 20.9 | 1.7 |
A84G | 9870 ± 942 | 18181 ± 1377 | 0.0001 | 28.6 ± 2.3 | 52.4 ± 3.3 | 23.9 | 1.8 |
A84P | 180 ± 47 | 1255 ± 141 | 0.0001 | 0.6 ± 0.2 | 3.9 ± 0.4 | 3.3 | 7.0 |
A84S | 27798 ± 2763 | 36913 ± 2263 | 0.0042 | 84.8 ± 5 | 116.1 ± 5.6 | 31.3 | 1.3 |
A84T | 16960 ± 1350 | 23585 ± 2022 | 0.0072 | 48.8 ± 2.7 | 69.3 ± 6 | 20.5 | 1.4 |
A84V | 34751 ± 2600 | 41833 ± 2901 | 0.0455 | 94.9 ± 4.5 | 115.4 ± 6 | 20.5 | 1.2 |
G85A | 3114 ± 442 | 8107 ± 550 | 0.0001 | 7.9 ± 0.9 | 20.8 ± 1.2 | 12.9 | 2.6 |
G85C | 926 ± 66 | 3079 ± 427 | 0.0001 | 2.4 ± 0.2 | 7.5 ± 0.8 | 5.1 | 3.3 |
G85R | 9145 ± 1128 | 13622 ± 1053 | 0.0039 | 22.5 ± 2.2 | 33.7 ± 1.5 | 11.2 | 1.5 |
Y86F | 12275 ± 707 | 16114 ± 468 | 0.0002 | 31 ± 1.7 | 41 ± 1.7 | 10.0 | 1.3 |
E87G | 16130 ± 877 | 20394 ± 867 | 0.0008 | 41 ± 2.6 | 52 ± 3 | 11.0 | 1.3 |
Y88H | 11199 ± 689 | 16074 ± 612 | 0.0001 | 28.4 ± 1.3 | 41.5 ± 1.6 | 13.1 | 1.4 |
Y88N | 5381 ± 557 | 7561 ± 298 | 0.0001 | 13.5 ± 1.1 | 19.5 ± 0.9 | 6.0 | 1.4 |
L89V | 26558 ± 1501 | 33849 ± 1243 | 0.0005 | 63.4 ± 4.6 | 80.7 ± 4.4 | 17.3 | 1.3 |
I91F | 353 ± 36 | 3846 ± 338 | 0.0001 | 1 ± 0.1 | 9.7 ± 0.5 | 8.7 | 10.9 |
I91L | 17057 ± 1308 | 28279 ± 1631 | 0.0001 | 54.3 ± 6 | 91.4 ± 9.9 | 37.0 | 1.7 |
I91M | 19360 ± 1837 | 32190 ± 1335 | 0.0001 | 47.9 ± 3.4 | 82.4 ± 3.8 | 34.5 | 1.7 |
I91S | 946 ± 38 | 3966 ± 176 | 0.0001 | 2.5 ± 0.2 | 10.2 ± 0.6 | 7.7 | 4.2 |
M96L | 24584 ± 1414 | 37462 ± 1866 | 0.0001 | 61.8 ± 2.8 | 93.8 ± 3.1 | 32.0 | 1.5 |
M96T | 12103 ± 1633 | 18415 ± 1827 | 0.0033 | 30.3 ± 3.3 | 46.7 ± 3.4 | 16.4 | 1.5 |
A97D | 17634 ± 1789 | 29319 ± 4081 | 0.0039 | 45 ± 3.4 | 74.5 ± 9.5 | 29.5 | 1.7 |
A97S | 21262 ± 1383 | 27841 ± 2335 | 0.0128 | 55.7 ± 3.7 | 70.9 ± 4.2 | 15.1 | 1.3 |
A97T | 11157 ± 776 | 19875 ± 1502 | 0.0001 | 29.4 ± 2.2 | 50.9 ± 2.7 | 21.4 | 1.8 |
P98H | 21896 ± 1232 | 29920 ± 1808 | 0.0013 | 60.8 ± 3.1 | 83.4 ± 4.6 | 22.5 | 1.4 |
P98L | 24223 ± 1555 | 31835 ± 2399 | 0.0072 | 69 ± 5.5 | 88.5 ± 6.3 | 19.6 | 1.3 |
P98R | 24969 ± 1730 | 31289 ± 2550 | 0.0405 | 69.4 ± 4 | 85.8 ± 5.8 | 16.4 | 1.3 |
Q99E | 25264 ± 1668 | 34635 ± 3117 | 0.0104 | 70.3 ± 4.1 | 95.8 ± 7.9 | 25.5 | 1.4 |
Q99L | 23382 ± 1548 | 33479 ± 2746 | 0.0012 | 65.9 ± 5.1 | 93.4 ± 7.3 | 27.4 | 1.4 |
Q99P | 3034 ± 340 | 9885 ± 794 | 0.0001 | 8.8 ± 1.2 | 28 ± 2.4 | 19.1 | 3.3 |
Q99R | 32963 ± 1757 | 41024 ± 3001 | 0.0193 | 93.4 ± 6.3 | 114.8 ± 8 | 21.4 | 1.2 |
D101A | 10144 ± 1069 | 14707 ± 1289 | 0.0049 | 23.9 ± 3 | 34.1 ± 3.3 | 10.2 | 1.5 |
D101E | 10465 ± 624 | 14682 ± 993 | 0.0010 | 23.9 ± 1.6 | 34 ± 2.8 | 10.1 | 1.4 |
D101G | 18091 ± 1103 | 23672 ± 1428 | 0.0033 | 41.8 ± 3.1 | 54.5 ± 3.8 | 12.7 | 1.3 |
D101H | 7311 ± 556 | 10493 ± 561 | 0.0002 | 16.5 ± 1.2 | 23.8 ± 1.3 | 7.3 | 1.4 |
D101V | 3368 ± 179 | 7489 ± 936 | 0.0001 | 7.8 ± 0.5 | 18 ± 2.6 | 10.2 | 2.2 |
S102A | 17330 ± 2084 | 26790 ± 1958 | 0.0018 | 42.6 ± 3.5 | 69.9 ± 5.1 | 27.3 | 1.6 |
S102P | 27252 ± 1778 | 35885 ± 2754 | 0.0111 | 69.4 ± 3.4 | 91.7 ± 5 | 22.3 | 1.3 |
S102T | 22123 ± 2319 | 29662 ± 2559 | 0.0339 | 56.4 ± 5.2 | 76.9 ± 6.2 | 20.5 | 1.3 |
G104A | 5271 ± 397 | 19670 ± 1202 | 0.0001 | 14.8 ± 1 | 55.2 ± 3 | 40.4 | 3.7 |
G104D | 14123 ± 1096 | 24797 ± 1771 | 0.0001 | 39.3 ± 2.6 | 69.8 ± 4.7 | 30.5 | 1.8 |
G104S | 5720 ± 464 | 22242 ± 1000 | 0.0001 | 17.9 ± 1.8 | 69.8 ± 5.8 | 52.0 | 3.9 |
R105G | 16513 ± 681 | 22993 ± 1042 | 0.0001 | 38 ± 2.1 | 53.3 ± 3.5 | 15.3 | 1.4 |
R105I | 9696 ± 798 | 12128 ± 1157 | 0.0158 | 33.4 ± 2.2 | 41.6 ± 3.1 | 8.2 | 1.3 |
R105K | 25495 ± 1793 | 31647 ± 2251 | 0.0360 | 76.2 ± 2.9 | 96.7 ± 5.2 | 20.5 | 1.2 |
R105T | 12553 ± 603 | 17062 ± 1134 | 0.0020 | 44 ± 2.2 | 59.6 ± 3.9 | 15.6 | 1.4 |
L106H | 856 ± 58 | 3009 ± 399 | 0.0001 | 3 ± 0.2 | 10.2 ± 1.1 | 7.3 | 3.5 |
L106I | 13485 ± 1014 | 20120 ± 1416 | 0.0002 | 46.4 ± 2.7 | 70 ± 4.7 | 23.6 | 1.5 |
L106P | 8835 ± 878 | 16075 ± 1039 | 0.0001 | 30.7 ± 2.7 | 56.5 ± 3.9 | 25.8 | 1.8 |
L106V | 15393 ± 1288 | 20991 ± 1611 | 0.0033 | 53.6 ± 4.3 | 73.4 ± 5.9 | 19.8 | 1.4 |
Q107E | 13148 ± 985 | 16149 ± 1059 | 0.0111 | 45.7 ± 3.1 | 56.2 ± 3.3 | 10.4 | 1.2 |
Q107H | 12307 ± 487 | 14822 ± 384 | 0.0001 | 41.7 ± 1.5 | 50.8 ± 2 | 9.1 | 1.2 |
Q107K | 14579 ± 2689 | 20402 ± 3399 | 0.0128 | 38.2 ± 3.9 | 54.6 ± 4.8 | 16.4 | 1.4 |
A108E | 11629 ± 835 | 15648 ± 1305 | 0.0111 | 38.4 ± 2.6 | 52.6 ± 4.6 | 14.2 | 1.4 |
A108V | 4914 ± 799 | 17249 ± 2284 | 0.0001 | 13.3 ± 1.7 | 47.7 ± 4.6 | 34.4 | 3.5 |
D109A | 6345 ± 1034 | 13742 ± 1780 | 0.0002 | 17.5 ± 2.2 | 38 ± 3.7 | 20.4 | 2.2 |
D109E | 13839 ± 1179 | 16926 ± 1156 | 0.0147 | 41.3 ± 3.4 | 50.6 ± 3.6 | 9.3 | 1.2 |
D109H | 7540 ± 684 | 16483 ± 1317 | 0.0001 | 24.6 ± 1.7 | 54.6 ± 3.5 | 30.0 | 2.2 |
D109N | 1475 ± 83 | 12358 ± 973 | 0.0001 | 5 ± 0.3 | 41.5 ± 2.8 | 36.5 | 8.4 |
D109Y | 212 ± 30 | 2530 ± 415 | 0.0001 | 0.7 ± 0.1 | 8.2 ± 1.1 | 7.5 | 11.9 |
P110T | 20474 ± 1528 | 26745 ± 1678 | 0.0049 | 62.6 ± 5.9 | 81.2 ± 6.5 | 18.6 | 1.3 |
F113V | 341 ± 41 | 3614 ± 596 | 0.0001 | 1.1 ± 0.1 | 10.3 ± 1 | 9.2 | 10.6 |
F113Y | BLD | 1328 ± 79 | 0.0001 | N/A | 4.4 ± 0.3 | 4.4 | NC |
P114L | 6229 ± 901 | 7973 ± 626 | 0.0062 | 18.3 ± 2.1 | 23.7 ± 1.3 | 5.4 | 1.3 |
H115D | 10284 ± 1141 | 15258 ± 1412 | 0.0028 | 30.7 ± 2.9 | 44.8 ± 3 | 14.1 | 1.5 |
H115N | 13745 ± 890 | 23018 ± 1098 | 0.0001 | 44.9 ± 2.5 | 75 ± 2.5 | 30.1 | 1.7 |
G116R | 1922 ± 143 | 5251 ± 464 | 0.0001 | 5.4 ± 0.3 | 15.4 ± 1.5 | 9.9 | 2.7 |
I117M | 20226 ± 1373 | 31280 ± 1153 | 0.0001 | 54.2 ± 3.9 | 83.5 ± 3.6 | 29.4 | 1.6 |
I117T | 1607 ± 54 | 3303 ± 308 | 0.0001 | 4.3 ± 0.2 | 9 ± 0.9 | 4.7 | 2.1 |
A121V | 7301 ± 253 | 26639 ± 1124 | 0.0001 | 21.5 ± 1.2 | 78.2 ± 4.2 | 56.7 | 3.7 |
Y123D | 15093 ± 815 | 18723 ± 1237 | 0.0083 | 43.4 ± 1.6 | 53.6 ± 2.7 | 10.2 | 1.2 |
Y123F | 22066 ± 1408 | 33544 ± 1384 | 0.0001 | 63.6 ± 3.3 | 97.4 ± 3.4 | 33.8 | 1.5 |
Y123N | 13817 ± 816 | 20466 ± 846 | 0.0001 | 40.9 ± 3.2 | 60.6 ± 4.1 | 19.7 | 1.5 |
Y123S | 14556 ± 986 | 21255 ± 1484 | 0.0008 | 41.7 ± 2.1 | 61 ± 3.6 | 19.3 | 1.5 |
V124I | 32074 ± 1858 | 43288 ± 2179 | 0.0003 | 80.7 ± 2 | 111.3 ± 4.5 | 30.6 | 1.4 |
H125D | 995 ± 106 | 3282 ± 375 | 0.0001 | 2.3 ± 0.2 | 8.8 ± 1.4 | 6.5 | 3.3 |
H125N | 14162 ± 994 | 20228 ± 1240 | 0.0006 | 33.5 ± 1.8 | 48.4 ± 2.7 | 14.9 | 1.4 |
H125R | 14738 ± 699 | 24004 ± 987 | 0.0001 | 36 ± 1.2 | 59.1 ± 1.9 | 23.0 | 1.6 |
S126C | 7046 ± 488 | 10050 ± 554 | 0.0004 | 16.9 ± 1.1 | 24.5 ± 1.5 | 7.5 | 1.4 |
S126I | 28685 ± 1923 | 35340 ± 2027 | 0.0234 | 69.8 ± 5.1 | 85.9 ± 5.3 | 16.0 | 1.2 |
K127E | 8968 ± 519 | 11003 ± 768 | 0.0147 | 25.8 ± 1.1 | 32.2 ± 2.3 | 6.4 | 1.2 |
G128A | 8484 ± 872 | 10204 ± 703 | 0.0319 | 20.8 ± 2 | 25.9 ± 2.3 | 5.1 | 1.2 |
L129V | 12614 ± 1265 | 19488 ± 1603 | 0.0012 | 31.8 ± 3.3 | 48.1 ± 4.5 | 16.4 | 1.5 |
K130M | 12335 ± 890 | 16496 ± 921 | 0.0020 | 30.5 ± 2.1 | 41.4 ± 2.6 | 10.9 | 1.3 |
K130N | 8597 ± 678 | 12595 ± 989 | 0.0017 | 21.5 ± 1.9 | 31.5 ± 3 | 10.1 | 1.5 |
K130Q | 11880 ± 450 | 16001 ± 701 | 0.0001 | 35.8 ± 2.6 | 47.8 ± 3.1 | 12.0 | 1.4 |
L131V | 18644 ± 1664 | 24913 ± 3151 | 0.0319 | 40.5 ± 2.8 | 53.2 ± 5.3 | 12.7 | 1.3 |
I133L | 24431 ± 1181 | 31550 ± 1420 | 0.0004 | 60.7 ± 2.7 | 78.2 ± 3.1 | 17.5 | 1.3 |
I133T | 4362 ± 397 | 10255 ± 335 | 0.0001 | 10.8 ± 1 | 25.8 ± 1.1 | 15.0 | 2.4 |
I133V | 38738 ± 1624 | 47299 ± 1885 | 0.0007 | 96.2 ± 3.7 | 118.1 ± 5.1 | 21.9 | 1.2 |
A135E | 10143 ± 752 | 12954 ± 678 | 0.0045 | 25.1 ± 1.5 | 32.5 ± 1.6 | 7.4 | 1.3 |
A135G | 29959 ± 2193 | 36552 ± 2309 | 0.0206 | 73.9 ± 3.8 | 90 ± 3.6 | 16.1 | 1.2 |
A135S | 16777 ± 897 | 21383 ± 1125 | 0.0020 | 45.6 ± 2.9 | 57.9 ± 3.2 | 12.2 | 1.3 |
A135T | 7906 ± 694 | 18890 ± 2092 | 0.0001 | 17.4 ± 1.3 | 40.5 ± 3.4 | 23.2 | 2.4 |
D136A | 8054 ± 482 | 12166 ± 927 | 0.0001 | 20.4 ± 1.1 | 29.8 ± 1 | 9.4 | 1.5 |
D136N | 5079 ± 248 | 9827 ± 630 | 0.0001 | 13 ± 0.8 | 24.2 ± 0.9 | 11.2 | 1.9 |
D136V | 17164 ± 1203 | 47647 ± 3779 | 0.0001 | 42.2 ± 1.7 | 116.4 ± 5.5 | 74.2 | 2.8 |
V137A | 22393 ± 1429 | 40016 ± 2785 | 0.0001 | 61.1 ± 4.6 | 106.6 ± 5.9 | 45.4 | 1.8 |
V137D | 516 ± 80 | 4757 ± 618 | 0.0001 | 1.4 ± 0.2 | 13 ± 1.6 | 11.6 | 9.2 |
V137G | 16515 ± 1170 | 36258 ± 1701 | 0.0001 | 45.9 ± 4.2 | 98.2 ± 5 | 52.4 | 2.2 |
V137I | 12148 ± 597 | 21313 ± 987 | 0.0001 | 32.8 ± 1.6 | 57.4 ± 2.5 | 24.7 | 1.8 |
V137L | 15359 ± 656 | 19794 ± 1475 | 0.0045 | 41.6 ± 2.1 | 53.3 ± 3.7 | 11.7 | 1.3 |
G138A | 4768 ± 480 | 11112 ± 732 | 0.0001 | 14.4 ± 1.1 | 34.5 ± 1.5 | 20.1 | 2.3 |
N139H | 29115 ± 2336 | 40678 ± 3158 | 0.0024 | 73.1 ± 5.4 | 101.2 ± 7.1 | 28.1 | 1.4 |
N139I | 17180 ± 1455 | 26326 ± 1627 | 0.0001 | 51.8 ± 5.1 | 78.3 ± 4.5 | 26.4 | 1.5 |
N139K | 33797 ± 2244 | 45090 ± 2667 | 0.0022 | 93.6 ± 5.8 | 127.4 ± 8.8 | 33.8 | 1.3 |
N139Y | 19998 ± 1682 | 24303 ± 2079 | 0.0405 | 52.3 ± 3.8 | 64 ± 5.2 | 11.7 | 1.2 |
K140E | 26053 ± 1925 | 46670 ± 2685 | 0.0001 | 72.6 ± 5.8 | 132.1 ± 9 | 59.5 | 1.8 |
K140I | 15415 ± 1294 | 32440 ± 2092 | 0.0001 | 42.7 ± 3.3 | 92.1 ± 7.1 | 49.4 | 2.1 |
K140N | 40575 ± 2928 | 54681 ± 3030 | 0.0013 | 113.8 ± 9.5 | 154.1 ± 11.1 | 40.3 | 1.4 |
K140Q | 42995 ± 3236 | 59162 ± 3600 | 0.0009 | 123.2 ± 12.1 | 165.7 ± 9.7 | 42.5 | 1.4 |
K140R | 50348 ± 3558 | 62820 ± 3401 | 0.0120 | 141.5 ± 12 | 180.9 ± 15 | 39.4 | 1.3 |
T141S | 22602 ± 2254 | 34806 ± 2770 | 0.0018 | 63.8 ± 7.1 | 98.2 ± 9.1 | 34.4 | 1.5 |
A143E | 7681 ± 439 | 11458 ± 884 | 0.0015 | 25.9 ± 1.5 | 37.3 ± 1.8 | 11.4 | 1.5 |
A143G | 20419 ± 1260 | 36821 ± 2997 | 0.0001 | 67.8 ± 3.4 | 119.7 ± 5.9 | 51.9 | 1.8 |
G144A | 20304 ± 1590 | 27268 ± 1039 | 0.0011 | 44.9 ± 3.6 | 60.4 ± 2.8 | 15.5 | 1.3 |
G144C | 759 ± 69 | 2988 ± 262 | 0.0001 | 2.5 ± 0.2 | 9.5 ± 0.8 | 7.1 | 3.9 |
G144R | 10574 ± 838 | 21406 ± 1764 | 0.0001 | 35.7 ± 2.8 | 73.4 ± 6.5 | 37.7 | 2.0 |
G144S | 14190 ± 967 | 23153 ± 1847 | 0.0003 | 47.6 ± 2.4 | 78 ± 5.6 | 30.4 | 1.6 |
F145C | 768 ± 54 | 11083 ± 678 | 0.0001 | 2.1 ± 0.2 | 27.8 ± 0.8 | 25.7 | 14.4 |
F145L | 5455 ± 412 | 29794 ± 1799 | 0.0001 | 13.9 ± 0.8 | 75.7 ± 2.9 | 61.8 | 5.5 |
F145V | BLD | 2359 ± 333 | 0.0001 | N/A | 5.7 ± 0.6 | 5.7 | NC |
F145Y | 41985 ± 2942 | 51524 ± 2970 | 0.0147 | 108.1 ± 6.2 | 131.7 ± 5.1 | 23.5 | 1.2 |
P146A | 15393 ± 1271 | 25029 ± 1628 | 0.0002 | 38.7 ± 2.5 | 64.1 ± 4.4 | 25.4 | 1.6 |
P146H | 3220 ± 211 | 11903 ± 844 | 0.0001 | 8.5 ± 0.7 | 30.2 ± 2.1 | 21.8 | 3.7 |
P146L | 9940 ± 899 | 14540 ± 903 | 0.0009 | 24.7 ± 1.8 | 37.1 ± 2.2 | 12.4 | 1.5 |
P146T | 13711 ± 1154 | 24123 ± 2081 | 0.0004 | 33.6 ± 1.5 | 58.6 ± 2.4 | 25.0 | 1.8 |
G147A | BLD | 1159 ± 74 | 0.0001 | N/A | 3 ± 0.2 | 3.0 | NC |
S148C | 11927 ± 1020 | 19343 ± 919 | 0.0001 | 30.2 ± 2.2 | 49.5 ± 2 | 19.3 | 1.6 |
S148G | 435 ± 55 | 4879 ± 263 | 0.0001 | 1.1 ± 0.1 | 12.9 ± 1 | 11.8 | 11.2 |
S148T | 24827 ± 1221 | 30620 ± 813 | 0.0006 | 66.5 ± 3.8 | 82.4 ± 3.7 | 15.9 | 1.2 |
F149C | 15198 ± 1188 | 19032 ± 1272 | 0.0301 | 47 ± 4.4 | 60.9 ± 6.4 | 13.9 | 1.3 |
G150E | 18804 ± 1070 | 22710 ± 1059 | 0.0120 | 61.5 ± 6.6 | 73.8 ± 7 | 12.3 | 1.2 |
G150V | 1080 ± 63 | 4639 ± 361 | 0.0001 | 2.9 ± 0.1 | 12.1 ± 0.7 | 9.2 | 4.3 |
Y151C | 11271 ± 579 | 15859 ± 752 | 0.0001 | 32.4 ± 1.5 | 45.6 ± 2 | 13.2 | 1.4 |
Y151D | 10673 ± 604 | 15196 ± 1025 | 0.0006 | 29.3 ± 1.7 | 40.8 ± 2.2 | 11.5 | 1.4 |
Y151S | 30047 ± 1943 | 37527 ± 2003 | 0.0067 | 84.8 ± 4.2 | 107 ± 4.9 | 22.2 | 1.3 |
Y152F | 18675 ± 907 | 23612 ± 1095 | 0.0013 | 45.4 ± 2.6 | 56.8 ± 2.7 | 11.4 | 1.3 |
Y152S | 9917 ± 917 | 16642 ± 1218 | 0.0002 | 27.1 ± 1.7 | 46.7 ± 2.6 | 19.6 | 1.7 |
D153A | 22606 ± 1445 | 30854 ± 1997 | 0.0028 | 60.1 ± 2.4 | 81.6 ± 2.3 | 21.6 | 1.4 |
D153H | 23578 ± 1741 | 31052 ± 1774 | 0.0030 | 60.5 ± 2.2 | 81 ± 2.1 | 20.5 | 1.3 |
D153N | 29386 ± 1518 | 39338 ± 1551 | 0.0001 | 65.6 ± 2.8 | 89.7 ± 4.4 | 24.1 | 1.3 |
D153V | 7357 ± 1139 | 16301 ± 766 | 0.0001 | 17.4 ± 2 | 42.4 ± 1.6 | 25.0 | 2.2 |
D153Y | 12609 ± 1299 | 22535 ± 1174 | 0.0001 | 29.1 ± 3.1 | 52.4 ± 2.8 | 23.3 | 1.8 |
A156G | 17406 ± 1187 | 23415 ± 1710 | 0.0033 | 46.7 ± 2.7 | 63.6 ± 4.3 | 16.9 | 1.4 |
Q157E | 28269 ± 1306 | 37204 ± 2126 | 0.0007 | 77.4 ± 4.1 | 101.5 ± 6.1 | 24.1 | 1.3 |
Q157K | 9815 ± 1083 | 31331 ± 2428 | 0.0001 | 24.1 ± 1.8 | 79.7 ± 5 | 55.6 | 3.2 |
Q157L | 5734 ± 700 | 28942 ± 2013 | 0.0001 | 14.3 ± 1.5 | 74.4 ± 4.3 | 60.2 | 5.1 |
Q157P | 3887 ± 487 | 20888 ± 1527 | 0.0001 | 9 ± 1 | 49.6 ± 3.4 | 40.6 | 5.4 |
T158A | 14835 ± 1107 | 25678 ± 1673 | 0.0001 | 38.6 ± 2.5 | 67.3 ± 3.1 | 28.7 | 1.7 |
T158I | 17360 ± 1159 | 24097 ± 1695 | 0.0042 | 49 ± 2.7 | 67.8 ± 3.4 | 18.8 | 1.4 |
T158N | 1906 ± 106 | 5991 ± 499 | 0.0001 | 5.4 ± 0.2 | 18.2 ± 2 | 12.8 | 3.1 |
T158S | 31043 ± 2073 | 39060 ± 2937 | 0.0169 | 79.3 ± 4 | 99.1 ± 5.6 | 19.8 | 1.3 |
F159I | 21543 ± 1754 | 29402 ± 1960 | 0.0057 | 64.7 ± 3.5 | 89.3 ± 4.2 | 24.6 | 1.4 |
F159L | 22840 ± 1245 | 31357 ± 1408 | 0.0001 | 75.6 ± 8.4 | 103.6 ± 10.7 | 28.0 | 1.4 |
F159V | 16474 ± 1048 | 26241 ± 1907 | 0.0001 | 50.9 ± 2.9 | 80.7 ± 4.8 | 29.8 | 1.6 |
F159Y | 2573 ± 301 | 10052 ± 825 | 0.0001 | 7.7 ± 0.7 | 30.1 ± 1.7 | 22.4 | 3.9 |
A160G | 13634 ± 2705 | 19647 ± 3137 | 0.0017 | 35.1 ± 3.7 | 54.1 ± 5.3 | 19.0 | 1.4 |
A160S | 18308 ± 685 | 27775 ± 1478 | 0.0001 | 56 ± 3.1 | 85.9 ± 6.3 | 29.9 | 1.5 |
A160T | 20193 ± 1713 | 29082 ± 1980 | 0.0001 | 59.6 ± 3.5 | 90.9 ± 8.1 | 31.3 | 1.4 |
A160V | 15511 ± 1847 | 22124 ± 1885 | 0.0013 | 44.1 ± 2.7 | 66 ± 4.8 | 21.9 | 1.4 |
D161H | 21949 ± 2587 | 26457 ± 2512 | 0.0026 | 61.5 ± 2.9 | 77 ± 3.8 | 15.5 | 1.2 |
D161N | 19553 ± 2838 | 24298 ± 3201 | 0.0062 | 54.5 ± 4.3 | 68.7 ± 4.9 | 14.1 | 1.2 |
D161V | 13728 ± 1344 | 19117 ± 2241 | 0.0057 | 43.7 ± 1.7 | 59.7 ± 2.7 | 16.0 | 1.4 |
D161Y | 11060 ± 1571 | 21231 ± 2136 | 0.0001 | 31 ± 2.5 | 63.1 ± 4.6 | 32.1 | 1.9 |
W162S | 653 ± 38 | 3019 ± 210 | 0.0001 | 2.6 ± 0.2 | 11.8 ± 0.8 | 9.2 | 4.6 |
V164A | 6491 ± 691 | 8468 ± 832 | 0.0147 | 24.5 ± 1.8 | 32 ± 2.2 | 7.5 | 1.3 |
V164I | 12164 ± 1271 | 23219 ± 2640 | 0.0003 | 45.1 ± 3.4 | 87.1 ± 8.2 | 41.9 | 1.9 |
V164L | 22055 ± 1619 | 36486 ± 1952 | 0.0001 | 51.2 ± 3.8 | 86.2 ± 5.2 | 35.0 | 1.7 |
D165A | 271 ± 30 | 1397 ± 86 | 0.0001 | 1 ± 0.1 | 5.4 ± 0.3 | 4.4 | 5.2 |
D165E | 1442 ± 43 | 6279 ± 288 | 0.0001 | 5.4 ± 0.2 | 23.8 ± 1.6 | 18.4 | 4.4 |
L166M | 15603 ± 1630 | 27922 ± 1578 | 0.0001 | 55.2 ± 4.5 | 104 ± 7.3 | 48.8 | 1.8 |
L166Q | 5656 ± 325 | 14720 ± 616 | 0.0001 | 18.4 ± 1.2 | 47.6 ± 1.9 | 29.2 | 2.6 |
L167I | 14763 ± 942 | 22948 ± 1321 | 0.0001 | 46.8 ± 2.2 | 72.9 ± 2.7 | 26.1 | 1.6 |
F169C | 6861 ± 977 | 16396 ± 1516 | 0.0001 | 18.1 ± 2 | 44.9 ± 2.3 | 26.9 | 2.4 |
F169L | 15588 ± 1463 | 26527 ± 1806 | 0.0001 | 47.8 ± 2.9 | 82.3 ± 3.2 | 34.5 | 1.7 |
F169V | 2870 ± 239 | 16145 ± 1680 | 0.0001 | 10.2 ± 0.9 | 53 ± 2.1 | 42.8 | 5.6 |
F169Y | 14358 ± 1768 | 23459 ± 2391 | 0.0003 | 45.3 ± 2.8 | 75.5 ± 3.6 | 30.2 | 1.6 |
G171A | 19081 ± 1801 | 27514 ± 2486 | 0.0030 | 57.6 ± 2.8 | 84 ± 5.7 | 26.4 | 1.4 |
G171V | 856 ± 62 | 3111 ± 411 | 0.0001 | 2.8 ± 0.2 | 9.2 ± 0.9 | 6.4 | 3.6 |
Y173C | 17669 ± 1240 | 27924 ± 1225 | 0.0001 | 51.1 ± 3.6 | 80.5 ± 3.3 | 29.3 | 1.6 |
Y173F | 26479 ± 1523 | 33158 ± 657 | 0.0004 | 76.5 ± 4.2 | 97.7 ± 4.7 | 21.2 | 1.3 |
Y173H | 21234 ± 879 | 27455 ± 1147 | 0.0002 | 61.9 ± 3.4 | 80.2 ± 4.6 | 18.3 | 1.3 |
Y173S | 21751 ± 1625 | 26270 ± 994 | 0.0007 | 61.4 ± 3.3 | 76.2 ± 3.3 | 14.8 | 1.2 |
D175G | 23065 ± 2315 | 28273 ± 1968 | 0.0128 | 74.7 ± 6.7 | 92.8 ± 6.2 | 18.1 | 1.2 |
D175H | 18529 ± 1174 | 26201 ± 994 | 0.0001 | 60.7 ± 3.4 | 87.1 ± 3.9 | 26.4 | 1.4 |
D175V | 10430 ± 915 | 16384 ± 1039 | 0.0001 | 33.7 ± 2.2 | 53.5 ± 2.5 | 19.7 | 1.6 |
D175Y | 8991 ± 838 | 15923 ± 778 | 0.0001 | 29.4 ± 2.4 | 52.3 ± 1.9 | 22.9 | 1.8 |
S176C | 20097 ± 1126 | 24777 ± 960 | 0.0067 | 63.3 ± 3.9 | 79.5 ± 5.1 | 16.2 | 1.2 |
S176R | 22675 ± 886 | 30159 ± 1226 | 0.0001 | 66.3 ± 2 | 88.3 ± 3.3 | 22.0 | 1.3 |
L177F | 15605 ± 911 | 28893 ± 1210 | 0.0001 | 45.3 ± 2.1 | 84 ± 2.3 | 38.7 | 1.9 |
L177M | 23730 ± 946 | 33080 ± 829 | 0.0001 | 69.5 ± 2.3 | 97.4 ± 2.7 | 27.9 | 1.4 |
L177S | 17445 ± 533 | 29868 ± 1909 | 0.0001 | 51.4 ± 1.7 | 87.2 ± 4.5 | 35.9 | 1.7 |
L177V | 23616 ± 1282 | 31347 ± 1132 | 0.0001 | 68.9 ± 3.2 | 91.8 ± 2.8 | 22.9 | 1.3 |
L177W | 17321 ± 1025 | 30075 ± 867 | 0.0001 | 50.5 ± 2.6 | 88.2 ± 2 | 37.6 | 1.7 |
E178A | 23910 ± 1511 | 29125 ± 2326 | 0.0481 | 70.3 ± 4.9 | 84.8 ± 6.8 | 14.5 | 1.2 |
E178G | 17470 ± 2323 | 26566 ± 4263 | 0.0219 | 43.1 ± 4.7 | 61.7 ± 6.4 | 18.6 | 1.5 |
E178K | 25584 ± 1225 | 31222 ± 1660 | 0.0077 | 74.5 ± 3.4 | 90.9 ± 4.8 | 16.4 | 1.2 |
E178Q | 23272 ± 1501 | 29671 ± 1733 | 0.0062 | 68.1 ± 4.5 | 86.4 ± 5 | 18.3 | 1.3 |
L180M | 35987 ± 2266 | 47587 ± 2132 | 0.0002 | 93.4 ± 6.6 | 122.9 ± 5.5 | 29.5 | 1.3 |
L180S | 5625 ± 604 | 18335 ± 964 | 0.0001 | 15.4 ± 1.5 | 50.9 ± 2.3 | 35.5 | 3.3 |
A181P | 10948 ± 725 | 21274 ± 1279 | 0.0001 | 31.7 ± 2 | 61.5 ± 3.3 | 29.8 | 1.9 |
A181T | 17946 ± 1002 | 24490 ± 1576 | 0.0012 | 52.1 ± 2.7 | 71.3 ± 4.6 | 19.2 | 1.4 |
A181V | 26667 ± 1945 | 32358 ± 2863 | 0.0339 | 79.1 ± 3.5 | 93.2 ± 5.3 | 14.2 | 1.2 |
D182A | 33673 ± 2886 | 44436 ± 3828 | 0.0096 | 101.5± 5.7 | 133.3 ± 8.2 | 31.8 | 1.3 |
D182E | 28082 ± 2023 | 38956 ± 2806 | 0.0011 | 84.8 ± 4 | 117.1 ± 4.5 | 32.3 | 1.4 |
D182V | 26881 ± 2166 | 42107 ± 3524 | 0.0005 | 80.2 ± 4.2 | 124.8 ± 6.9 | 44.7 | 1.6 |
D182Y | 28377 ± 2226 | 39247 ± 3250 | 0.0062 | 84.7 ± 4.1 | 116.5 ± 6.4 | 31.9 | 1.4 |
Y184F | 26088 ± 1334 | 36815 ± 2009 | 0.0002 | 77.9 ± 4.4 | 109.7 ± 5.8 | 31.8 | 1.4 |
Y184H | 10980 ± 867 | 17894 ± 1145 | 0.0001 | 30.2 ± 2.9 | 48.6 ± 3.5 | 18.4 | 1.6 |
Y184S | 5213 ± 371 | 13965 ± 799 | 0.0001 | 15.4 ± 1 | 40.6 ± 1.6 | 25.2 | 2.7 |
K185M | 33484 ± 2151 | 44387 ± 2696 | 0.0014 | 75.1 ± 4.6 | 102.9 ± 9 | 27.8 | 1.3 |
K185N | 833 ± 38 | 10540 ± 618 | 0.0001 | 1.9 ± 0.1 | 24.4 ± 1.9 | 22.5 | 12.7 |
K185Q | 14992 ± 947 | 25543 ± 1463 | 0.0001 | 43.6 ± 2.2 | 74.5 ± 2.9 | 30.9 | 1.7 |
K185T | 32028 ± 1167 | 39805 ± 2259 | 0.0024 | 73.6 ± 4.4 | 92.6 ± 7.8 | 19.0 | 1.2 |
H186D | 26924 ± 2047 | 34055 ± 1657 | 0.0067 | 60 ± 4.1 | 78.2 ± 5.2 | 18.2 | 1.3 |
H186L | 31615 ± 1833 | 42145 ± 2540 | 0.0009 | 70.4 ± 3.4 | 97.5 ± 8.2 | 27.1 | 1.3 |
H186N | 28175 ± 1462 | 39509 ± 1885 | 0.0001 | 63.5 ± 3.1 | 90.3 ± 5.8 | 26.8 | 1.4 |
H186Q | 28845 ± 2365 | 38865 ± 2966 | 0.0120 | 76.9 ± 4.3 | 105.3 ± 7 | 28.5 | 1.4 |
H186Y | 37644 ± 2421 | 53613 ± 2581 | 0.0001 | 83.8 ± 4.5 | 123.6 ± 8.9 | 39.8 | 1.4 |
M187L | 1924 ± 64 | 12810 ± 929 | 0.0001 | 5.3 ± 0.2 | 34.5 ± 1.9 | 29.2 | 6.7 |
S188A | 22589 ± 1833 | 32197 ± 2515 | 0.0072 | 60.6 ± 4 | 86.3 ± 4.9 | 25.7 | 1.4 |
S188C | 18465 ± 1552 | 25569 ± 2083 | 0.0033 | 50.1 ± 3.7 | 68.6 ± 4.3 | 18.5 | 1.4 |
S188F | 7746 ± 839 | 21273 ± 1477 | 0.0001 | 20.7 ± 2 | 57.1 ± 2.8 | 36.4 | 2.8 |
S188P | BLD | 1159 ± 61 | 0.0001 | N/A | 3.2 ± 0.2 | 3.2 | NC |
S188T | 17041 ± 1389 | 26198 ± 2461 | 0.0004 | 45.4 ± 2.5 | 69.5 ± 4.5 | 24.0 | 1.5 |
S188Y | 12244 ± 1167 | 23849 ± 1725 | 0.0001 | 32.6 ± 2.6 | 64.1 ± 3.5 | 31.5 | 2.0 |
L189S | 23204 ± 1213 | 29510 ± 1181 | 0.0007 | 72.6 ± 3.1 | 92.7 ± 3.2 | 20.1 | 1.3 |
L189V | 25544 ± 1758 | 32031 ± 1633 | 0.0049 | 79.9 ± 5.1 | 100.1 ± 3.9 | 20.2 | 1.3 |
A190D | 7141 ± 423 | 15887 ± 1308 | 0.0001 | 22.1 ± 1 | 49 ± 3.4 | 26.9 | 2.2 |
A190G | 24299 ± 2173 | 34126 ± 2992 | 0.0030 | 70.5 ± 7.3 | 97.9 ± 9.8 | 27.4 | 1.4 |
A190S | 27316 ± 1369 | 35787 ± 2235 | 0.0026 | 84.5 ± 3.2 | 110.6 ± 5.5 | 26.1 | 1.3 |
A190T | 8600 ± 733 | 18373 ± 795 | 0.0001 | 26.3 ± 2 | 57 ± 1.9 | 30.7 | 2.1 |
A190V | 12542 ± 1642 | 27078 ± 2910 | 0.0001 | 36.8 ± 5.1 | 77.9 ± 9.5 | 41.2 | 2.2 |
L191M | 19968 ± 2010 | 34977 ± 3072 | 0.0001 | 58.4 ± 6.6 | 100.2 ± 9.8 | 41.7 | 1.8 |
L191V | 24068 ± 1533 | 37342 ± 2569 | 0.0001 | 71.1 ± 4.7 | 110.2 ± 7.9 | 39.1 | 1.6 |
N192D | 9035 ± 886 | 28923 ± 1892 | 0.0001 | 25.9 ± 3 | 81.5 ± 6.7 | 55.6 | 3.2 |
N192H | 3103 ± 402 | 8765 ± 935 | 0.0001 | 8.6 ± 1.1 | 24.9 ± 3 | 16.4 | 2.8 |
N192K | 8005 ± 776 | 22845 ± 1943 | 0.0001 | 26.3 ± 1.7 | 76.8 ± 5.6 | 50.5 | 2.9 |
N192S | 2470 ± 217 | 4712 ± 843 | 0.0003 | 8.3 ± 0.6 | 15 ± 1.9 | 6.6 | 1.9 |
N192T | 3756 ± 319 | 8326 ± 1268 | 0.0001 | 10.1 ± 0.7 | 23.5 ± 4 | 13.4 | 2.2 |
R193G | 20819 ± 1615 | 32498 ± 2580 | 0.0009 | 64.7 ± 4.1 | 102.7 ± 7.8 | 38.0 | 1.6 |
R193M | 27533 ± 2087 | 34818 ± 2049 | 0.0077 | 68.2 ± 2.7 | 89.4 ± 5.4 | 21.2 | 1.3 |
R193T | 27863 ± 1953 | 38519 ± 2880 | 0.0053 | 70.7 ± 3.6 | 99.1 ± 7.6 | 28.4 | 1.4 |
R193W | 10407 ± 919 | 21063 ± 1562 | 0.0001 | 32 ± 2.4 | 66.6 ± 4.6 | 34.6 | 2.0 |
T194N | 753 ± 80 | 5923 ± 816 | 0.0001 | 2.2 ± 0.2 | 17.3 ± 2.2 | 15.1 | 7.9 |
T194P | 951 ± 71 | 8134 ± 602 | 0.0001 | 2.6 ± 0.3 | 21.2 ± 1.6 | 18.6 | 8.6 |
T194S | 27831 ± 2308 | 44208 ± 2889 | 0.0001 | 69.5 ± 3.9 | 112.1 ± 6.2 | 42.6 | 1.6 |
G195C | 8165 ± 500 | 13240 ± 568 | 0.0001 | 24.6 ± 2.4 | 39.6 ± 3 | 15.0 | 1.6 |
G195R | 15572 ± 893 | 30415 ± 1008 | 0.0001 | 46 ± 3.5 | 89.4 ± 4.8 | 43.4 | 2.0 |
G195S | 20112 ± 883 | 25947 ± 1235 | 0.0001 | 60.5 ± 5 | 78 ± 6.6 | 17.5 | 1.3 |
R196I | 12764 ± 1241 | 25303 ± 3386 | 0.0003 | 30.6 ± 1.8 | 59.6 ± 5 | 29.0 | 2.0 |
R196K | 27718 ± 2086 | 38090 ± 2117 | 0.0009 | 69.8 ± 2.9 | 97.6 ± 3.2 | 27.8 | 1.4 |
S197C | 4181 ± 151 | 7035 ± 598 | 0.0002 | 11.7 ± 0.8 | 18.3 ± 1 | 6.5 | 1.7 |
S197G | 27255 ± 1639 | 33018 ± 1986 | 0.0249 | 72.3 ± 2.1 | 88.4 ± 3.7 | 16.1 | 1.2 |
S197I | 9277 ± 581 | 18272 ± 1006 | 0.0001 | 25.2 ± 1.3 | 49.5 ± 2.1 | 24.3 | 2.0 |
S197N | 23664 ± 1103 | 30051 ± 1440 | 0.0006 | 56.9 ± 2.5 | 72.1 ± 3.3 | 15.2 | 1.3 |
S197T | 24022 ± 1698 | 33425 ± 1713 | 0.0001 | 57.6 ± 3.9 | 79.9 ± 3.6 | 22.3 | 1.4 |
I198M | 29416 ± 1526 | 41174 ± 2420 | 0.0002 | 82.3 ± 6.7 | 113.7 ± 8 | 31.4 | 1.4 |
I198S | 1296 ± 63 | 8455 ± 513 | 0.0001 | 3.6 ± 0.3 | 22.8 ± 1.3 | 19.2 | 6.5 |
V199E | 5470 ± 293 | 15458 ± 855 | 0.0001 | 15.2 ± 1.1 | 41.5 ± 1.9 | 26.2 | 2.8 |
V199L | 23090 ± 1117 | 41654 ± 2281 | 0.0001 | 64.4 ± 4.6 | 113.2 ± 6.6 | 48.8 | 1.8 |
Y200N | 3364 ± 193 | 17117 ± 1368 | 0.0001 | 9.5 ± 0.8 | 46.8 ± 3.5 | 37.3 | 5.1 |
Y200S | 514 ± 47 | 8573 ± 601 | 0.0001 | 1.4 ± 0.1 | 24.4 ± 1.5 | 22.9 | 16.7 |
S201A | 37974 ± 2291 | 47325 ± 1754 | 0.0024 | 90.6 ± 5 | 113.1 ± 3.3 | 22.5 | 1.3 |
S201C | 10947 ± 594 | 23033 ± 1510 | 0.0001 | 33.3 ± 2 | 71.2 ± 6 | 37.9 | 2.1 |
S201T | 21522 ± 1510 | 43648 ± 2695 | 0.0001 | 60.5 ± 3.4 | 122.5 ± 4.4 | 62.0 | 2.0 |
E203A | 2061 ± 101 | 4400 ± 185 | 0.0001 | 8.2 ± 0.5 | 17.3 ± 0.8 | 9.1 | 2.1 |
E203G | 12576 ± 575 | 21197 ± 865 | 0.0001 | 48.9 ± 1.9 | 83.7 ± 4.4 | 34.8 | 1.7 |
E203Q | 612 ± 36 | 2639 ± 161 | 0.0001 | 1.9 ± 0.1 | 8.2 ± 0.7 | 6.3 | 4.3 |
W204S | 355 ± 31 | 7926 ± 612 | 0.0001 | 1.4 ± 0.1 | 30.8 ± 2.2 | 29.4 | 22.3 |
L206F | 17666 ± 1621 | 30374 ± 2385 | 0.0001 | 62.9 ± 3.5 | 111.6 ± 7.6 | 48.7 | 1.7 |
L206H | 8805 ± 1133 | 11278 ± 619 | 0.0011 | 26.9 ± 3.5 | 34.2 ± 1.8 | 7.4 | 1.3 |
L206I | 7337 ± 1182 | 18864 ± 2437 | 0.0002 | 25 ± 3.2 | 66.7 ± 7.2 | 41.7 | 2.6 |
L206R | 3629 ± 311 | 4495 ± 188 | 0.0104 | 12.7 ± 1.1 | 15.8 ± 0.8 | 3.1 | 1.2 |
L206V | 16753 ± 1106 | 30218 ± 1706 | 0.0001 | 61.1 ± 2.7 | 113.7 ± 7.9 | 52.6 | 1.8 |
Y207F | 1499 ± 68 | 3459 ± 412 | 0.0001 | 4.8 ± 0.2 | 10.2 ± 0.9 | 5.4 | 2.3 |
M208K | 1899 ± 80 | 14453 ± 1319 | 0.0001 | 6.6 ± 0.3 | 48.4 ± 3.1 | 41.9 | 7.6 |
W209C | 11982 ± 1623 | 18442 ± 991 | 0.0001 | 33.3 ± 4.1 | 52.8 ± 4.1 | 19.5 | 1.5 |
W209G | 27639 ± 2262 | 35592 ± 1340 | 0.0005 | 77.9 ± 6.3 | 101.9 ± 6.7 | 24.0 | 1.3 |
P210H | 20611 ± 1077 | 32983 ± 1037 | 0.0001 | 63.4 ± 2.6 | 102.9 ± 4 | 39.5 | 1.6 |
P210T | 17748 ± 2301 | 21988 ± 829 | 0.0077 | 53.5 ± 6 | 69.5 ± 3.7 | 16.0 | 1.2 |
F211C | 15289 ± 1161 | 22737 ± 1182 | 0.0001 | 44.4 ± 3.3 | 65.9 ± 3.1 | 21.4 | 1.5 |
F211L | 27936 ± 2981 | 44713 ± 1823 | 0.0001 | 65 ± 5.8 | 106.5 ± 3.4 | 41.5 | 1.6 |
F211S | 22923 ± 1035 | 34359 ± 1783 | 0.0001 | 68 ± 4.4 | 100.9 ± 5.9 | 32.9 | 1.5 |
F211V | 24843 ± 2001 | 35355 ± 1742 | 0.0003 | 72.7 ± 5.9 | 103.8 ± 5.7 | 31.1 | 1.4 |
F211Y | 28160 ± 2206 | 35233 ± 1670 | 0.0049 | 83.4 ± 7.5 | 104.3 ± 6.5 | 20.9 | 1.3 |
Q212H | 32993 ± 2051 | 40381 ± 2380 | 0.0049 | 87.6 ± 4.3 | 108.6 ± 6 | 21.0 | 1.2 |
Q212P | 14401 ± 1189 | 19918 ± 903 | 0.0003 | 37.1 ± 3.5 | 53.1 ± 3.7 | 15.9 | 1.4 |
K213E | 16620 ± 1446 | 20792 ± 1647 | 0.0096 | 37.7 ± 1.9 | 48.1 ± 2.8 | 10.4 | 1.3 |
K213Q | 20448 ± 1811 | 26374 ± 2372 | 0.0033 | 47.1 ± 2.8 | 60.8 ± 4 | 13.7 | 1.3 |
P214A | 18022 ± 1147 | 36961 ± 1888 | 0.0001 | 54.1 ± 4.3 | 110.2 ± 6.9 | 56.1 | 2.1 |
P214H | 1652 ± 116 | 16179 ± 1128 | 0.0001 | 4.8 ± 0.4 | 46.9 ± 4 | 42.1 | 9.8 |
P214R | 25368 ± 1515 | 46719 ± 2717 | 0.0001 | 74.9 ± 4.7 | 137.3 ± 7.8 | 62.4 | 1.8 |
P214T | 14899 ± 1328 | 36244 ± 2498 | 0.0001 | 43.4 ± 4.5 | 103.9 ± 8.4 | 60.5 | 2.4 |
N215H | 7453 ± 631 | 18621 ± 1170 | 0.0001 | 22.2 ± 2.2 | 55.6 ± 4.2 | 33.3 | 2.5 |
N215K | 10660 ± 1166 | 20220 ± 1700 | 0.0001 | 31.6 ± 2.4 | 61.4 ± 3.3 | 29.7 | 1.9 |
N215T | 5392 ± 425 | 13007 ± 910 | 0.0001 | 16.6 ± 1 | 40 ± 1.7 | 23.4 | 2.4 |
N215Y | 2599 ± 259 | 12737 ± 1218 | 0.0001 | 7.4 ± 0.6 | 36.2 ± 2.8 | 28.8 | 4.9 |
Y216F | 30024 ± 2106 | 37273 ± 1708 | 0.0026 | 94.3 ± 6.3 | 118.9 ± 6.6 | 24.6 | 1.2 |
Y216H | 17014 ± 764 | 27689 ± 1530 | 0.0001 | 53.3 ± 1.9 | 86.7 ± 4.1 | 33.4 | 1.6 |
Y216N | 2280 ± 162 | 19311 ± 1513 | 0.0001 | 7 ± 0.6 | 56.2 ± 3 | 49.2 | 8.5 |
T217A | 18943 ± 1372 | 26939 ± 2043 | 0.0026 | 57.8 ± 3.9 | 81.4 ± 5.2 | 23.7 | 1.4 |
T217I | 16049 ± 1284 | 23470 ± 1933 | 0.0026 | 48.1 ± 3.2 | 70.4 ± 4.8 | 22.3 | 1.5 |
T217K | 23428 ± 1823 | 33844 ± 2556 | 0.0024 | 71 ± 4.9 | 101.9 ± 6.3 | 30.9 | 1.4 |
T217P | 16181 ± 1175 | 22379 ± 1763 | 0.0120 | 49.2 ± 3.4 | 67.2 ± 4.1 | 18.0 | 1.4 |
T217R | 17019 ± 1476 | 25272 ± 1907 | 0.0013 | 51 ± 3.8 | 75.7 ± 4.5 | 24.8 | 1.5 |
T217S | 22763 ± 1515 | 30767 ± 1213 | 0.0001 | 71.8 ± 4.6 | 98.3 ± 5.3 | 26.5 | 1.4 |
E218A | 25638 ± 2941 | 39175 ± 3493 | 0.0022 | 76 ± 7.5 | 116.7 ± 8.1 | 40.7 | 1.5 |
E218D | 33776 ± 2840 | 43841 ± 3581 | 0.0072 | 93.6 ± 8.3 | 122.7 ± 11.5 | 29.1 | 1.3 |
E218G | 7563 ± 677 | 26769 ± 3204 | 0.0001 | 19.9 ± 1.3 | 68 ± 4.3 | 48.2 | 3.5 |
E218K | 12974 ± 1017 | 27016 ± 2228 | 0.0001 | 39.3 ± 2.8 | 82.1 ± 6 | 42.8 | 2.1 |
E218Q | 30758 ± 2592 | 42487 ± 3621 | 0.0169 | 92.7 ± 7 | 128 ± 9.5 | 35.3 | 1.4 |
E218V | 26041 ± 1888 | 36278 ± 2419 | 0.0013 | 71.4 ± 5.3 | 101.7 ± 8.6 | 30.3 | 1.4 |
I219F | 5506 ± 561 | 29184 ± 2616 | 0.0001 | 14.9 ± 1.5 | 80.6 ± 7.3 | 65.6 | 5.3 |
I219M | 8627 ± 769 | 26166 ± 1736 | 0.0001 | 23.6 ± 2.1 | 71.5 ± 4.3 | 47.9 | 3.0 |
I219S | 154 ± 20 | 3592 ± 274 | 0.0001 | 0.4 ± 0.1 | 10.3 ± 1.1 | 9.8 | 23.3 |
R220L | 18399 ± 1213 | 27014 ± 1455 | 0.0001 | 49.7 ± 2.9 | 73.7 ± 3.6 | 24.0 | 1.5 |
Q221E | 30425 ± 2264 | 37571 ± 2598 | 0.0360 | 86.7 ± 6.1 | 109.5 ± 8.8 | 22.8 | 1.2 |
Q221H | 31494 ± 2714 | 40085 ± 3310 | 0.0111 | 87.8 ± 6.6 | 113.5 ± 8.3 | 25.7 | 1.3 |
Q221K | 33217 ± 2944 | 42352 ± 3561 | 0.0319 | 93.5 ± 7.4 | 122.5 ± 10.4 | 29.0 | 1.3 |
Q221L | 31279 ± 2821 | 39379 ± 3245 | 0.0158 | 87.6 ± 7 | 112.4 ± 8.8 | 24.9 | 1.3 |
Q221R | 29462 ± 2455 | 38738 ± 3284 | 0.0283 | 82.1 ± 5.8 | 110.5 ± 8.7 | 28.4 | 1.3 |
Y222C | 21231 ± 1470 | 32597 ± 1888 | 0.0001 | 52.6 ± 2.9 | 83.5 ± 6.1 | 30.9 | 1.5 |
Y222D | 1393 ± 93 | 12177 ± 1005 | 0.0001 | 3.9 ± 0.2 | 34.5 ± 2.5 | 30.6 | 8.7 |
Y222H | 31229 ± 1985 | 41680 ± 2577 | 0.0020 | 87.2 ± 4.4 | 118.6 ± 6.8 | 31.4 | 1.3 |
Y222N | 25948 ± 1953 | 37634 ± 2615 | 0.0007 | 72.1 ± 4.4 | 107.8 ± 7.2 | 35.6 | 1.5 |
Y222S | 22757 ± 1745 | 35534 ± 2237 | 0.0001 | 63.4 ± 4.1 | 101.2 ± 6.1 | 37.9 | 1.6 |
N224H | 26013 ± 2235 | 42176 ± 3315 | 0.0006 | 64.6 ± 5.1 | 109.2 ± 10.4 | 44.6 | 1.6 |
R227G | 1392 ± 71 | 5084 ± 651 | 0.0001 | 3.4 ± 0.1 | 11.9 ± 1.3 | 8.5 | 3.7 |
N228H | 23110 ± 1663 | 37026 ± 2206 | 0.0001 | 56.1 ± 3.7 | 90.8 ± 5.2 | 34.7 | 1.6 |
N228I | 42680 ± 3934 | 65879 ± 4049 | 0.0002 | 102 ± 7.8 | 158.6 ± 6.1 | 56.6 | 1.5 |
N228T | 47321 ± 3640 | 57308 ± 3851 | 0.0405 | 122.7 ± 8.2 | 149.8 ± 8.1 | 27.1 | 1.2 |
F229I | 26139 ± 2203 | 31786 ± 1919 | 0.0301 | 63.2 ± 4.6 | 77.3 ± 3.6 | 14.1 | 1.2 |
F229S | 55992 ± 4881 | 67601 ± 4129 | 0.0360 | 134 ± 9.1 | 163.4 ± 7.6 | 29.4 | 1.2 |
F229Y | 45676 ± 3431 | 56301 ± 4108 | 0.0319 | 110.8 ± 6.6 | 135.1 ± 7.9 | 24.3 | 1.2 |
A230D | 19022 ± 1950 | 25008 ± 2188 | 0.0283 | 62.5 ± 4.5 | 84 ± 4.8 | 21.5 | 1.3 |
A230G | 34550 ± 3372 | 51722 ± 3294 | 0.0008 | 123.1 ± 9.6 | 189 ± 9.5 | 65.9 | 1.5 |
A230P | 18686 ± 1606 | 27571 ± 2579 | 0.0072 | 63.2 ± 4.9 | 92.7 ± 7.3 | 29.5 | 1.5 |
A230V | 30702 ± 2050 | 40168 ± 2422 | 0.0039 | 81.3 ± 4.2 | 106.6 ± 3.6 | 25.3 | 1.3 |
I232L | 1031 ± 81 | 7224 ± 945 | 0.0001 | 2.7 ± 0.2 | 17.5 ± 1.6 | 14.9 | 7.0 |
I232M | 15493 ± 1384 | 41190 ± 2297 | 0.0001 | 38.6 ± 2.2 | 109.4 ± 8.9 | 70.8 | 2.7 |
I232V | 44901 ± 3412 | 63373 ± 3592 | 0.0003 | 113.8 ± 5.7 | 162.7 ± 7.7 | 48.9 | 1.4 |
D233A | 23075 ± 1494 | 33219 ± 2019 | 0.0002 | 59.1 ± 3.1 | 86.1 ± 5.7 | 27.0 | 1.4 |
D233E | 17676 ± 758 | 23493 ± 924 | 0.0001 | 51 ± 2.4 | 67.3 ± 2.5 | 16.4 | 1.3 |
D233G | 15091 ± 776 | 21651 ± 773 | 0.0001 | 41.5 ± 1.9 | 60 ± 2.4 | 18.6 | 1.4 |
D233V | 14655 ± 833 | 22394 ± 944 | 0.0001 | 42.1 ± 2.3 | 64.1 ± 2.5 | 22.0 | 1.5 |
S235A | 1594 ± 58 | 10500 ± 653 | 0.0001 | 4.4 ± 0.1 | 28.1 ± 1.1 | 23.7 | 6.6 |
S235T | 630 ± 54 | 4696 ± 235 | 0.0001 | 1.8 ± 0.1 | 13.4 ± 0.7 | 11.6 | 7.5 |
K237I | 27059 ± 1342 | 40071 ± 1794 | 0.0001 | 79.4 ± 2.6 | 119 ± 5 | 39.6 | 1.5 |
S238C | 4369 ± 302 | 13891 ± 677 | 0.0001 | 12.6 ± 0.9 | 39 ± 1.3 | 26.4 | 3.2 |
S238I | 1456 ± 58 | 11704 ± 556 | 0.0001 | 4.3 ± 0.3 | 33.8 ± 1.9 | 29.5 | 8.0 |
S238T | 22557 ± 1256 | 32589 ± 1426 | 0.0001 | 64.7 ± 4 | 93.7 ± 4.6 | 29.0 | 1.4 |
I239L | 15008 ± 905 | 26331 ± 1039 | 0.0001 | 42.7 ± 2.5 | 75.4 ± 3.3 | 32.7 | 1.8 |
K240E | 34180 ± 2424 | 41878 ± 3056 | 0.0455 | 105.2 ± 5.1 | 130.6 ± 7.9 | 25.4 | 1.2 |
K240M | 20450 ± 2148 | 32367 ± 2715 | 0.0010 | 62.4 ± 5.2 | 99.6 ± 6.2 | 37.2 | 1.6 |
K240R | 15131 ± 1420 | 22482 ± 1791 | 0.0030 | 46.8 ± 3.7 | 70.8 ± 5.5 | 23.9 | 1.5 |
S241C | 19490 ± 1584 | 24585 ± 1839 | 0.0283 | 60.5 ± 4.1 | 75.9 ± 4 | 15.5 | 1.3 |
S241I | 18643 ± 1223 | 39204 ± 2588 | 0.0001 | 53.8 ± 2.4 | 113.8 ± 5.7 | 60.0 | 2.1 |
S241T | 29172 ± 2586 | 38406 ± 3223 | 0.0057 | 82.6 ± 4.4 | 108.9 ± 5.2 | 26.2 | 1.3 |
I242L | 20179 ± 1224 | 33317 ± 2686 | 0.0001 | 58.5 ± 2.7 | 96.2 ± 5.7 | 37.7 | 1.7 |
I242M | 2184 ± 180 | 4826 ± 337 | 0.0001 | 6.4 ± 0.5 | 13.9 ± 0.9 | 7.5 | 2.2 |
I242S | 1533 ± 62 | 15351 ± 937 | 0.0001 | 4.8 ± 0.5 | 44.9 ± 2.5 | 40.1 | 10.0 |
L243M | 24772 ± 1493 | 36055 ± 2526 | 0.0004 | 72.7 ± 3.7 | 104.7 ± 5.3 | 31.9 | 1.5 |
L243S | 7839 ± 489 | 21312 ± 1381 | 0.0001 | 23.6 ± 1.8 | 61.7 ± 2.9 | 38.1 | 2.7 |
L243V | 23758 ± 1553 | 32500 ± 2227 | 0.0020 | 68.4 ± 2.7 | 94.1 ± 4.9 | 25.7 | 1.4 |
D244A | 10530 ± 850 | 20925 ± 1168 | 0.0001 | 28.3 ± 1.6 | 57.5 ± 2.6 | 29.2 | 2.0 |
D244E | 16889 ± 1765 | 31657 ± 1775 | 0.0001 | 45.1 ± 3.7 | 86.8 ± 3.7 | 41.7 | 1.9 |
D244G | 9983 ± 848 | 23926 ± 1422 | 0.0001 | 26.8 ± 1.6 | 64.6 ± 2.2 | 37.8 | 2.4 |
D244V | 983 ± 99 | 7446 ± 537 | 0.0001 | 2.8 ± 0.3 | 20.2 ± 1 | 17.4 | 7.6 |
D244Y | 5983 ± 586 | 15554 ± 1191 | 0.0001 | 15.7 ± 1.2 | 42 ± 2.3 | 26.3 | 2.6 |
W245C | 23353 ± 1993 | 33826 ± 2561 | 0.0015 | 63.8 ± 4.2 | 93.4 ± 6.6 | 29.7 | 1.5 |
T246A | 20184 ± 1516 | 26581 ± 909 | 0.0001 | 67.4 ± 5.2 | 89.3 ± 5.1 | 21.9 | 1.3 |
T246I | 18702 ± 1095 | 29303 ± 1319 | 0.0001 | 61.2 ± 3.1 | 98.8 ± 6.8 | 37.6 | 1.6 |
T246K | BLD | 4118 ± 265 | 0.0001 | N/A | 14 ± 1.2 | 14.0 | NC |
T246R | BLD | 1009 ± 64 | 0.0001 | N/A | 3.5 ± 0.4 | 3.5 | NC |
S247A | 24276 ± 1509 | 29111 ± 1498 | 0.0045 | 80 ± 4.9 | 97.9 ± 7.1 | 18.0 | 1.2 |
S247F | 7957 ± 848 | 18686 ± 1093 | 0.0001 | 25.3 ± 2.1 | 62.6 ± 4.7 | 37.3 | 2.4 |
S247T | 16039 ± 1152 | 22511 ± 1461 | 0.0003 | 53.2 ± 3.9 | 74.8 ± 5.2 | 21.6 | 1.4 |
S247Y | 7433 ± 798 | 18101 ± 1419 | 0.0001 | 23.5 ± 2 | 60.3 ± 4.9 | 36.8 | 2.4 |
F248C | 20087 ± 2973 | 27351 ± 4250 | 0.0283 | 57.9 ± 3.3 | 77.1 ± 5 | 19.2 | 1.4 |
F248L | 21360 ± 3675 | 28268 ± 4495 | 0.0072 | 59.8 ± 4.4 | 79.5 ± 5.2 | 19.8 | 1.3 |
F248V | 20424 ± 2940 | 27075 ± 4121 | 0.0429 | 58.6 ± 3.1 | 76.7 ± 5 | 18.1 | 1.3 |
F248Y | 25850 ± 2314 | 31204 ± 1758 | 0.0018 | 86.6 ± 4.9 | 107.8 ± 6.1 | 21.2 | 1.2 |
N249D | 9050 ± 1262 | 19080 ± 2665 | 0.0001 | 26.6 ± 1.7 | 55.7 ± 2.8 | 29.0 | 2.1 |
N249H | 25157 ± 2681 | 32119 ± 3556 | 0.0028 | 76.1 ± 2.2 | 96.2 ± 2.9 | 20.1 | 1.3 |
N249I | 1864 ± 80 | 3353 ± 340 | 0.0014 | 7.1 ± 0.4 | 13.1 ± 1.8 | 6.0 | 1.8 |
N249S | 7395 ± 926 | 12077 ± 977 | 0.0018 | 26.2 ± 2.9 | 45.1 ± 4.6 | 18.9 | 1.6 |
N249T | 13923 ± 1557 | 21314 ± 2561 | 0.0022 | 42.4 ± 2.8 | 64.4 ± 3.7 | 21.9 | 1.5 |
N249Y | 16445 ± 2008 | 22166 ± 2504 | 0.0018 | 49.4 ± 3.1 | 66.8 ± 2.5 | 17.3 | 1.4 |
Q250E | 8159 ± 688 | 14252 ± 1068 | 0.0001 | 30.2 ± 1.6 | 52.9 ± 2.4 | 22.8 | 1.8 |
Q250L | 2088 ± 234 | 7820 ± 877 | 0.0001 | 7.6 ± 0.6 | 28.9 ± 3 | 21.4 | 3.8 |
E251G | 11980 ± 1124 | 16458 ± 1113 | 0.0064 | 46.1 ± 3.6 | 64.1 ± 3.3 | 18.0 | 1.4 |
E251K | 16089 ± 1970 | 21714 ± 2048 | 0.0339 | 58.7 ± 6 | 80.8 ± 6.4 | 22.0 | 1.4 |
E251Q | 11708 ± 1222 | 16261 ± 1537 | 0.0147 | 43.2 ± 3.6 | 60.8 ± 4.9 | 17.6 | 1.4 |
E251V | 18585 ± 562 | 24051 ± 593 | 0.0001 | 61.6 ± 2.2 | 81.1 ± 3.9 | 19.5 | 1.3 |
R252G | 18020 ± 692 | 23372 ± 803 | 0.0001 | 60.5 ± 3.5 | 77.9 ± 3.4 | 17.4 | 1.3 |
I253F | 21127 ± 1055 | 26426 ± 1084 | 0.0018 | 71.2 ± 3 | 89 ± 2.7 | 17.8 | 1.3 |
I253N | 1319 ± 62 | 8202 ± 357 | 0.0001 | 4.9 ± 0.2 | 30.6 ± 1.3 | 25.7 | 6.2 |
I253V | 28837 ± 2142 | 37575 ± 3353 | 0.0053 | 83.9 ± 5.7 | 105.4 ± 4.3 | 21.5 | 1.3 |
V254A | 23186 ± 1352 | 30783 ± 1376 | 0.0006 | 86.2 ± 4.9 | 114.5 ± 5 | 28.3 | 1.3 |
V254D | 9616 ± 701 | 17536 ± 1256 | 0.0001 | 36.2 ± 2.9 | 65.7 ± 4.9 | 29.5 | 1.8 |
V254F | 17887 ± 792 | 25725 ± 1079 | 0.0001 | 67 ± 3.5 | 96.5 ± 4.9 | 29.5 | 1.4 |
V254G | 16438 ± 761 | 23014 ± 1190 | 0.0001 | 63.8 ± 3.3 | 88.3 ± 4 | 24.5 | 1.4 |
D255A | 25626 ± 616 | 30916 ± 1369 | 0.0020 | 83.5 ± 2.1 | 100.1 ± 3.7 | 16.6 | 1.2 |
D255E | 23441 ± 971 | 28215 ± 1532 | 0.0077 | 75.6 ± 2.1 | 90 ± 3 | 14.4 | 1.2 |
D255H | 28982 ± 1416 | 35899 ± 1244 | 0.0005 | 93.8 ± 3.8 | 117 ± 4.2 | 23.1 | 1.2 |
D255N | 17034 ± 769 | 22522 ± 1285 | 0.0011 | 66.2 ± 3.3 | 86.9 ± 4.8 | 20.7 | 1.3 |
D255V | 12495 ± 504 | 17974 ± 1031 | 0.0002 | 40.2 ± 0.9 | 57.4 ± 2.2 | 17.2 | 1.4 |
D255Y | 20319 ± 836 | 25724 ± 1133 | 0.0004 | 65.8 ± 2 | 83.2 ± 2.9 | 17.5 | 1.3 |
V256D | 22272 ± 1410 | 31742 ± 1047 | 0.0001 | 77.2 ± 4.4 | 110.7 ± 3.2 | 33.5 | 1.4 |
V256G | 21683 ± 942 | 30389 ± 884 | 0.0001 | 75.2 ± 2.4 | 106.6 ± 3.8 | 31.4 | 1.4 |
V256L | 24022 ± 935 | 31507 ± 1624 | 0.0028 | 77.3 ± 1.7 | 100.9 ± 3.2 | 23.6 | 1.3 |
A257S | 23677 ± 1041 | 30608 ± 983 | 0.0001 | 82.7 ± 3.4 | 107.4 ± 4 | 24.7 | 1.3 |
G258E | 17926 ± 1400 | 26780 ± 1366 | 0.0001 | 62.6 ± 4.8 | 93.7 ± 4.9 | 31.1 | 1.5 |
P259A | 19721 ± 1213 | 32585 ± 3063 | 0.0001 | 57 ± 2.4 | 91.7 ± 4.4 | 34.7 | 1.7 |
P259T | 10040 ± 780 | 20286 ± 925 | 0.0001 | 34.6 ± 2.3 | 71.2 ± 3.4 | 36.6 | 2.0 |
G260W | 155 ± 55 | 1188 ± 98 | 0.0001 | 0.4 ± 0.1 | 3.4 ± 0.2 | 3.0 | 7.7 |
G261A | 27318 ± 2249 | 34233 ± 3145 | 0.0382 | 79.5 ± 5.9 | 96.4 ± 4.5 | 16.9 | 1.3 |
N263H | 7205 ± 590 | 22283 ± 1252 | 0.0001 | 25.4 ± 2 | 78.9 ± 4.7 | 53.6 | 3.1 |
N263T | 527 ± 54 | 4649 ± 207 | 0.0001 | 1.8 ± 0.2 | 17.2 ± 1.5 | 15.4 | 8.8 |
D264H | 407 ± 21 | 4188 ± 439 | 0.0001 | 1.5 ± 0.1 | 15.4 ± 2.2 | 14.0 | 10.3 |
D264N | 18857 ± 1196 | 31010 ± 1310 | 0.0001 | 66 ± 4.1 | 110.4 ± 5.7 | 44.4 | 1.6 |
P265A | 35589 ± 1537 | 47153 ± 2302 | 0.0001 | 86.9 ± 7.1 | 114 ± 8.6 | 27.1 | 1.3 |
P265Q | 8975 ± 521 | 31993 ± 1540 | 0.0001 | 21 ± 1.1 | 76.8 ± 5.2 | 55.8 | 3.6 |
M267L | 2982 ± 411 | 9684 ± 760 | 0.0001 | 8.4 ± 1.1 | 26.8 ± 1.3 | 18.4 | 3.3 |
M267V | 13852 ± 1513 | 17656 ± 1363 | 0.0219 | 39 ± 3.8 | 50.2 ± 3.5 | 11.2 | 1.3 |
L268F | BLD | 3139 ± 435 | 0.0001 | N/A | 8 ± 1.1 | 8.0 | NC |
L268I | 30462 ± 1925 | 36529 ± 2102 | 0.0411 | 74 ± 4.1 | 90.1 ± 5.3 | 16.1 | 1.2 |
V269L | 429 ± 36 | 4675 ± 523 | 0.0001 | 1 ± 0.1 | 11.7 ± 1.3 | 10.6 | 10.9 |
I270L | 36361 ± 2544 | 46689 ± 3106 | 0.0104 | 87.4 ± 3.4 | 113.7 ± 5.2 | 26.2 | 1.3 |
I270S | 274 ± 39 | 7634 ± 573 | 0.0001 | 0.7 ± 0.1 | 21.3 ± 1.8 | 20.6 | 27.9 |
I270V | 30682 ± 2319 | 37467 ± 2651 | 0.0301 | 73.6 ± 3.5 | 90.3 ± 3.6 | 16.8 | 1.2 |
N272D | 28459 ± 2692 | 39327 ± 2685 | 0.0024 | 68.5 ± 4.5 | 95.9 ± 4.5 | 27.4 | 1.4 |
F273Y | 35815 ± 3175 | 45321 ± 3511 | 0.0319 | 82.3 ± 5.6 | 105.8 ± 6.6 | 23.5 | 1.3 |
L275I | 5669 ± 420 | 22341 ± 1943 | 0.0001 | 13.1 ± 0.6 | 52.8 ± 3.9 | 39.6 | 3.9 |
W277L | 28295 ± 2855 | 37190 ± 3059 | 0.0234 | 62 ± 5.8 | 86.8 ± 10.3 | 24.9 | 1.3 |
N278I | 471 ± 67 | 7024 ± 774 | 0.0001 | 1.1 ± 0.1 | 16.7 ± 1.7 | 15.6 | 14.9 |
Q280L | 454 ± 64 | 8041 ± 943 | 0.0001 | 1 ± 0.1 | 19.2 ± 2.2 | 18.1 | 17.7 |
Q280R | 1165 ± 139 | 10482 ± 1406 | 0.0001 | 2.7 ± 0.2 | 24.8 ± 3.3 | 22.2 | 9.0 |
V281A | 27793 ± 1110 | 45870 ± 2186 | 0.0001 | 58.6 ± 3.1 | 97.1 ± 5.7 | 38.4 | 1.7 |
V281E | 23351 ± 783 | 37701 ± 1194 | 0.0001 | 53.1 ± 1.3 | 85.8 ± 1.9 | 32.6 | 1.6 |
V281G | 8729 ± 380 | 17662 ± 959 | 0.0001 | 18.3 ± 0.9 | 37.4 ± 2.4 | 19.2 | 2.0 |
V281L | 30655 ± 1494 | 38560 ± 1647 | 0.0007 | 64.1 ± 3.3 | 81 ± 4.2 | 16.9 | 1.3 |
T282S | 16612 ± 753 | 25105 ± 1005 | 0.0001 | 37.7 ± 1.3 | 57 ± 1.5 | 19.3 | 1.5 |
Q283E | 366 ± 31 | 6195 ± 415 | 0.0001 | 0.8 ± 0.1 | 13.4 ± 1.2 | 12.6 | 16.9 |
Q283H | 32420 ± 1104 | 44815 ± 1903 | 0.0001 | 74.1 ± 2.4 | 101.7 ± 3.1 | 27.6 | 1.4 |
Q283L | 160 ± 25 | 7906 ± 977 | 0.0001 | 0.4 ± 0.1 | 21.3 ± 1.9 | 20.9 | 49.5 |
M284I | 24698 ± 1943 | 35578 ± 2125 | 0.0011 | 58.6 ± 3.7 | 85.3 ± 3.7 | 26.7 | 1.4 |
M284L | 28797 ± 1915 | 36282 ± 1676 | 0.0008 | 65.4 ± 3.7 | 83.8 ± 4.1 | 18.4 | 1.3 |
A285G | 21580 ± 1326 | 29210 ± 1510 | 0.0006 | 51.9 ± 2.5 | 70.1 ± 2.4 | 18.2 | 1.4 |
A285T | 20186 ± 1322 | 32504 ± 2023 | 0.0001 | 45.5 ± 2.4 | 73.5 ± 3.7 | 28.0 | 1.6 |
A285V | 23407 ± 861 | 32500 ± 1568 | 0.0001 | 55.1 ± 2.1 | 76.5 ± 3.6 | 21.4 | 1.4 |
L286F | 29390 ± 1225 | 39732 ± 2859 | 0.0004 | 64.5 ± 2.8 | 87.7 ± 7.3 | 23.2 | 1.4 |
L286H | 359 ± 52 | 7960 ± 1511 | 0.0001 | 0.8 ± 0.1 | 16.2 ± 2.5 | 15.4 | 22.2 |
L286V | 28713 ± 3734 | 41335 ± 3422 | 0.0030 | 66 ± 5.1 | 98.9 ± 4.3 | 32.9 | 1.4 |
A288G | 22208 ± 1755 | 30458 ± 2381 | 0.0057 | 56.8 ± 6.3 | 76.7 ± 7.4 | 19.9 | 1.4 |
A288S | 45790 ± 3395 | 55988 ± 2609 | 0.0206 | 114.6 ± 10.6 | 140.4 ± 10.5 | 25.8 | 1.2 |
A288V | 32777 ± 3168 | 45501 ± 4634 | 0.0193 | 82.5 ± 9 | 114.2 ± 12.4 | 31.7 | 1.4 |
I289L | 37941 ± 3208 | 49640 ± 3368 | 0.0077 | 96.9 ± 10.5 | 124.4 ± 11.3 | 27.5 | 1.3 |
I289T | 15033 ± 1450 | 29673 ± 2480 | 0.0001 | 38.6 ± 4.8 | 75.3 ± 7.9 | 36.7 | 2.0 |
I289V | 25845 ± 1706 | 31489 ± 1397 | 0.0039 | 61.2 ± 3.2 | 74.8 ± 2.7 | 13.6 | 1.2 |
A291G | 6953 ± 474 | 16073 ± 954 | 0.0001 | 26.6 ± 1.5 | 61.5 ± 2.6 | 34.9 | 2.3 |
A292G | 12091 ± 652 | 19406 ± 1361 | 0.0001 | 41.1 ± 2.2 | 65.3 ± 4 | 24.3 | 1.6 |
A292S | 18002 ± 1127 | 23779 ± 1584 | 0.0077 | 68.6 ± 2.9 | 89.9 ± 3.4 | 21.3 | 1.3 |
L294F | 10147 ± 971 | 23486 ± 2100 | 0.0001 | 29.6 ± 3 | 68.4 ± 6.5 | 38.8 | 2.3 |
L294I | 8345 ± 717 | 26761 ± 1915 | 0.0001 | 24.8 ± 2.4 | 78.4 ± 6 | 53.6 | 3.2 |
L294V | 1452 ± 71 | 13038 ± 880 | 0.0001 | 4.4 ± 0.3 | 38.2 ± 2.7 | 33.8 | 9.0 |
F295I | 26687 ± 1470 | 35634 ± 2203 | 0.0013 | 78.3 ± 4.5 | 104.1 ± 6.6 | 25.7 | 1.3 |
F295S | 230 ± 45 | 3847 ± 309 | 0.0001 | 0.6 ± 0.1 | 11.1 ± 0.9 | 10.5 | 16.8 |
F295V | 24973 ± 1752 | 41782 ± 2877 | 0.0001 | 73.4 ± 5.7 | 121.5 ± 7.7 | 48.0 | 1.7 |
F295Y | 21452 ± 1929 | 34502 ± 2504 | 0.0003 | 62.9 ± 6.1 | 99.2 ± 6.5 | 36.3 | 1.6 |
S297T | BLD | 3178 ± 327 | 0.0001 | N/A | 9.7 ± 0.8 | 9.7 | NC |
N298D | 795 ± 56 | 7645 ± 388 | 0.0001 | 2.5 ± 0.2 | 24.2 ± 1.2 | 21.7 | 9.6 |
N298I | 2942 ± 262 | 13906 ± 535 | 0.0001 | 9.2 ± 0.7 | 44.1 ± 1.8 | 34.9 | 4.7 |
N298T | 20581 ± 1736 | 25249 ± 1705 | 0.0033 | 61.2 ± 4.7 | 75.4 ± 4.3 | 14.2 | 1.2 |
D299H | 358 ± 36 | 8424 ± 875 | 0.0001 | 1 ± 0.1 | 23.1 ± 2.4 | 22.1 | 23.5 |
D299N | 11973 ± 1961 | 14668 ± 809 | 0.0005 | 29.2 ± 4.7 | 37.1 ± 2.9 | 7.8 | 1.2 |
L300I | 7328 ± 448 | 19317 ± 757 | 0.0001 | 20.7 ± 0.9 | 55.1 ± 2 | 34.4 | 2.6 |
L300V | 406 ± 48 | 5354 ± 203 | 0.0001 | 1.3 ± 0.2 | 15.3 ± 0.6 | 14.0 | 13.2 |
H302D | 32677 ± 1437 | 41716 ± 1847 | 0.0008 | 95.1 ± 5.8 | 120.8 ± 6.6 | 25.8 | 1.3 |
H302L | 24188 ± 1797 | 34251 ± 1760 | 0.0001 | 60.7 ± 5.1 | 85.3 ± 4.7 | 24.6 | 1.4 |
H302N | 31958 ± 1777 | 42296 ± 2028 | 0.0003 | 91.2 ± 4.3 | 121.4 ± 6.2 | 30.2 | 1.3 |
H302Y | 22554 ± 1372 | 31688 ± 1241 | 0.0001 | 59 ± 3.5 | 84.2 ± 5.2 | 25.3 | 1.4 |
I303S | BLD | 1496 ± 117 | 0.0001 | N/A | 3.8 ± 0.3 | 3.8 | NC |
S304I | 11675 ± 939 | 17257 ± 1837 | 0.0072 | 30.6 ± 1.4 | 44.6 ± 2.4 | 13.9 | 1.5 |
Q306E | 31745 ± 2212 | 39019 ± 2405 | 0.0169 | 82 ± 2.8 | 101.7 ± 4.2 | 19.7 | 1.2 |
Q306L | 19792 ± 1899 | 26515 ± 1960 | 0.0147 | 56.9 ± 4 | 76.4 ± 3.4 | 19.6 | 1.3 |
Q306P | 19933 ± 1648 | 29495 ± 1671 | 0.0004 | 57.4 ± 2.8 | 87.5 ± 4.8 | 30.0 | 1.5 |
A307D | 42522 ± 2430 | 54502 ± 3031 | 0.0026 | 126 ± 5.7 | 161.9 ± 8.6 | 35.9 | 1.3 |
A307G | 17871 ± 1029 | 26053 ± 1631 | 0.0006 | 52.9 ± 2.5 | 76.3 ± 3.1 | 23.4 | 1.5 |
A307P | 11388 ± 905 | 15572 ± 1124 | 0.0072 | 32.8 ± 1.7 | 45.2 ± 2.1 | 12.3 | 1.4 |
A307S | 29300 ± 2037 | 38558 ± 2274 | 0.0026 | 85.9 ± 4.5 | 113.6 ± 5.2 | 27.7 | 1.3 |
A307V | 11478 ± 1200 | 25989 ± 2015 | 0.0001 | 27.5 ± 2 | 62.2 ± 3.3 | 34.7 | 2.3 |
K308I | 19195 ± 1555 | 29251 ± 2026 | 0.0005 | 48.6 ± 3.9 | 72.7 ± 3.6 | 24.2 | 1.5 |
K308Q | 24208 ± 1996 | 35663 ± 2680 | 0.0022 | 59.1 ± 3.8 | 89.1 ± 5.5 | 30.0 | 1.5 |
K308R | 27103 ± 1767 | 35824 ± 2438 | 0.0057 | 68.9 ± 4.3 | 89.1 ± 4.5 | 20.3 | 1.3 |
A309D | 31696 ± 3036 | 38325 ± 2376 | 0.0077 | 78.3 ± 5.2 | 95.8 ± 3.7 | 17.6 | 1.2 |
A309T | 29214 ± 1907 | 36228 ± 1841 | 0.0067 | 74.1 ± 4.6 | 92.7 ± 4.8 | 18.6 | 1.2 |
L310I | 31871 ± 2599 | 40310 ± 3345 | 0.0266 | 72.8 ± 3.6 | 92.4 ± 5.1 | 19.6 | 1.3 |
L311I | 4020 ± 235 | 11558 ± 781 | 0.0001 | 12.1 ± 0.8 | 35.3 ± 3.1 | 23.2 | 2.9 |
Q312E | 1365 ± 57 | 6331 ± 466 | 0.0001 | 4.1 ± 0.2 | 19.2 ± 1.7 | 15.1 | 4.6 |
Q312K | 6733 ± 510 | 11934 ± 624 | 0.0001 | 19.7 ± 1.4 | 35.2 ± 1.8 | 15.5 | 1.8 |
Q312L | 16986 ± 1428 | 23967 ± 1400 | 0.0011 | 50.1 ± 4.1 | 71.5 ± 4.6 | 21.3 | 1.4 |
D313E | 14321 ± 1579 | 18273 ± 1330 | 0.0014 | 42.5 ± 2.3 | 55.7 ± 1.9 | 13.2 | 1.3 |
D313V | 894 ± 33 | 3480 ± 580 | 0.0001 | 2.9 ± 0.2 | 9.6 ± 0.9 | 6.7 | 3.9 |
K314E | 13026 ± 1767 | 16765 ± 2098 | 0.0033 | 37.7 ± 2.5 | 48.7 ± 2.8 | 11.0 | 1.3 |
K314M | 18231 ± 2878 | 23043 ± 2838 | 0.0014 | 50.9 ± 3.8 | 66.8 ± 3.8 | 15.9 | 1.3 |
K314N | 14205 ± 2418 | 17364 ± 2225 | 0.0022 | 39.1 ± 3.4 | 49.9 ± 2.6 | 10.8 | 1.2 |
K314T | 25162 ± 2701 | 30501 ± 2332 | 0.0036 | 75.9 ± 4.4 | 93.8 ± 4.5 | 17.9 | 1.2 |
D315A | 18519 ± 1370 | 24758 ± 1512 | 0.0036 | 68.3 ± 4.8 | 93.4 ± 7 | 25.1 | 1.3 |
D315G | 13326 ± 859 | 19115 ± 1697 | 0.0042 | 49.7 ± 3.7 | 73.3 ± 8 | 23.6 | 1.4 |
D315H | 9791 ± 1077 | 14136 ± 1573 | 0.0030 | 35.7 ± 2.8 | 53.2 ± 5.5 | 17.4 | 1.4 |
D315N | 8553 ± 425 | 13037 ± 869 | 0.0001 | 34.1 ± 1.7 | 52.1 ± 3.7 | 17.9 | 1.5 |
D315V | 8191 ± 717 | 14580 ± 1235 | 0.0001 | 31.2 ± 3.6 | 56 ± 6 | 24.8 | 1.8 |
D315Y | 9198 ± 1179 | 12674 ± 1008 | 0.0206 | 34.5 ± 3.5 | 48.7 ± 2.4 | 14.2 | 1.4 |
V316A | 13166 ± 1029 | 18908 ± 1577 | 0.0033 | 48.8 ± 4.1 | 71.5 ± 7.1 | 22.7 | 1.4 |
V316L | 12854 ± 958 | 21812 ± 1450 | 0.0001 | 47.4 ± 3.9 | 81.3 ± 6.3 | 33.9 | 1.7 |
I317L | 14780 ± 1222 | 18770 ± 1141 | 0.0199 | 54.4 ± 4.9 | 70.9 ± 5.6 | 16.5 | 1.3 |
I317M | 340 ± 29 | 3988 ± 177 | 0.0001 | 1 ± 0.1 | 11.2 ± 0.8 | 10.2 | 11.7 |
I317V | 14885 ± 1495 | 19927 ± 1565 | 0.0147 | 55 ± 6.1 | 73.6 ± 5.5 | 18.6 | 1.3 |
A318D | 15357 ± 1499 | 20838 ± 1817 | 0.0012 | 42.5 ± 3.6 | 59.4 ± 5.3 | 16.9 | 1.4 |
A318P | 526 ± 42 | 2799 ± 174 | 0.0001 | 1.5 ± 0.2 | 8 ± 0.8 | 6.5 | 5.3 |
A318T | 16954 ± 1483 | 22296 ± 1232 | 0.0009 | 45.2 ± 2.8 | 62.9 ± 4.6 | 17.7 | 1.3 |
A318V | 14603 ± 1377 | 19658 ± 1108 | 0.0022 | 37.9 ± 2.1 | 54.4 ± 3.5 | 16.5 | 1.4 |
I319M | 12191 ± 433 | 14802 ± 727 | 0.0047 | 47.4 ± 2.2 | 56.8 ± 2.3 | 9.4 | 1.2 |
N320S | 21562 ± 1285 | 28097 ± 1522 | 0.0022 | 82.9 ± 4.5 | 106.7 ± 3.9 | 23.9 | 1.3 |
N320T | 5597 ± 442 | 11276 ± 658 | 0.0001 | 21.6 ± 1.5 | 43.3 ± 1.9 | 21.8 | 2.0 |
Q321K | 7590 ± 520 | 16046 ± 870 | 0.0001 | 29.2 ± 2 | 61.2 ± 2.4 | 32.0 | 2.1 |
D322A | 1908 ± 139 | 6170 ± 310 | 0.0001 | 6.8 ± 0.4 | 22.2 ± 1 | 15.3 | 3.2 |
D322V | 714 ± 53 | 3989 ± 217 | 0.0001 | 2.6 ± 0.2 | 14.3 ± 0.6 | 11.7 | 5.6 |
L324V | 17027 ± 1167 | 20866 ± 1331 | 0.0090 | 57.2 ± 2.1 | 70.2 ± 2 | 13.0 | 1.2 |
L324W | 20623 ± 721 | 25772 ± 1045 | 0.0004 | 73.5 ± 1.8 | 93.3 ± 4.5 | 19.8 | 1.3 |
G325A | 18183 ± 1254 | 27523 ± 1456 | 0.0001 | 64.9 ± 3.8 | 99.2 ± 5.4 | 34.4 | 1.5 |
G325C | 14482 ± 695 | 23873 ± 1021 | 0.0001 | 51.4 ± 1.7 | 85.9 ± 4 | 34.5 | 1.7 |
G325V | 572 ± 30 | 5333 ± 294 | 0.0001 | 2.2 ± 0.2 | 19.3 ± 1.1 | 17.1 | 9.3 |
K326E | 15541 ± 832 | 22340 ± 828 | 0.0001 | 55.6 ± 2.6 | 80.9 ± 3.9 | 25.3 | 1.4 |
K326M | 8482 ± 500 | 31204 ± 1979 | 0.0001 | 24.4 ± 1.6 | 87.6 ± 3.5 | 63.2 | 3.7 |
K326Q | 22075 ± 1209 | 29168 ± 1869 | 0.0010 | 78 ± 3 | 104.1 ± 5.7 | 26.1 | 1.3 |
K326R | 17744 ± 923 | 31690 ± 1112 | 0.0001 | 61.7 ± 3.4 | 109.7 ± 2.9 | 48.0 | 1.8 |
K326T | 19442 ± 739 | 26653 ± 877 | 0.0001 | 69.6 ± 2.4 | 96 ± 3.7 | 26.4 | 1.4 |
Q327H | BLD | 2197 ± 226 | 0.0001 | N/A | 7.4 ± 0.7 | 7.4 | NC |
Q327P | 7775 ± 561 | 18612 ± 1075 | 0.0001 | 26.2 ± 1.8 | 62.6 ± 3.1 | 36.4 | 2.4 |
Y329C | 9148 ± 414 | 11442 ± 480 | 0.0011 | 31.2 ± 1.5 | 38.9 ± 1.6 | 7.8 | 1.3 |
Y329D | 1249 ± 66 | 4917 ± 181 | 0.0001 | 4.2 ± 0.2 | 16.7 ± 0.6 | 12.5 | 3.9 |
Y329F | 10368 ± 646 | 15566 ± 603 | 0.0001 | 30.6 ± 1.5 | 47.1 ± 2.8 | 16.6 | 1.5 |
Y329H | 13757 ± 963 | 18672 ± 772 | 0.0002 | 47.2 ± 3.8 | 63.4 ± 2.6 | 16.2 | 1.4 |
Y329N | 6448 ± 436 | 11035 ± 429 | 0.0001 | 21.8 ± 1.5 | 37.4 ± 1.2 | 15.6 | 1.7 |
Q330E | 7500 ± 345 | 13086 ± 589 | 0.0001 | 26.4 ± 1.5 | 46.4 ± 2.6 | 19.9 | 1.7 |
Q330H | 9296 ± 649 | 20752 ± 592 | 0.0001 | 33.1 ± 2.8 | 73.9 ± 3.6 | 40.8 | 2.2 |
Q330K | 20289 ± 720 | 26149 ± 1074 | 0.0001 | 71 ± 2.7 | 92.1 ± 4.2 | 21.1 | 1.3 |
L331H | 11743 ± 634 | 19003 ± 791 | 0.0001 | 42 ± 3.2 | 67.9 ± 4.3 | 25.9 | 1.6 |
L331P | 157 ± 20 | 1029 ± 32 | 0.0001 | 0.6 ± 0.1 | 3.7 ± 0.2 | 3.1 | 6.5 |
L331R | 9725 ± 634 | 15841 ± 639 | 0.0001 | 33.2 ± 1.5 | 56.5 ± 3.2 | 23.3 | 1.6 |
L331V | 25163 ± 801 | 33050 ± 967 | 0.0001 | 89.4 ± 4.5 | 117.4 ± 5.6 | 28.0 | 1.3 |
R332G | 33043 ± 1431 | 42737 ± 1959 | 0.0002 | 78.8 ± 2.7 | 102.3 ± 4.6 | 23.4 | 1.3 |
R332I | 24614 ± 1678 | 41550 ± 2461 | 0.0001 | 63.3 ± 4.5 | 106.6 ± 6.4 | 43.2 | 1.7 |
R332S | 33936 ± 2528 | 41700 ± 2778 | 0.0193 | 87.6 ± 6.6 | 108.1 ± 8.4 | 20.5 | 1.2 |
R332T | 26141 ± 1254 | 39363 ± 2176 | 0.0001 | 73.3 ± 2.9 | 109.5 ± 4.7 | 36.2 | 1.5 |
Q333E | 30291 ± 2094 | 38709 ± 2428 | 0.0067 | 77.8 ± 5.3 | 101.3 ± 7.6 | 23.5 | 1.3 |
Q333L | 25450 ± 2094 | 33727 ± 1965 | 0.0042 | 68.6 ± 2.9 | 93.3 ± 4.1 | 24.7 | 1.3 |
Q333P | 11819 ± 1039 | 22746 ± 1255 | 0.0001 | 30.3 ± 1.7 | 61.3 ± 3.9 | 31.0 | 1.9 |
G334R | 25886 ± 3237 | 31174 ± 2016 | 0.0429 | 58.9 ± 4.6 | 76.4 ± 2.7 | 17.5 | 1.2 |
G334V | 31991 ± 2390 | 38301 ± 2744 | 0.0219 | 68.4 ± 3.2 | 82.1 ± 3.8 | 13.7 | 1.2 |
D335A | 21055 ± 1662 | 33829 ± 4641 | 0.0120 | 57.9 ± 3 | 85.6 ± 6.9 | 27.7 | 1.6 |
D335E | 30532 ± 1962 | 39124 ± 2722 | 0.0053 | 68.7 ± 4.8 | 86.5 ± 4.5 | 17.7 | 1.3 |
D335G | 22766 ± 1355 | 30341 ± 3325 | 0.0234 | 51.3 ± 2.8 | 67 ± 5.6 | 15.7 | 1.3 |
D335V | 7938 ± 336 | 16557 ± 929 | 0.0001 | 18.1 ± 0.6 | 37.5 ± 1.6 | 19.4 | 2.1 |
D335Y | 19469 ± 982 | 24732 ± 2214 | 0.0147 | 43 ± 1.7 | 54.1 ± 3.5 | 11.0 | 1.3 |
N336D | 23869 ± 1072 | 39534 ± 2519 | 0.0001 | 53.7 ± 2.8 | 88.1 ± 4.9 | 34.3 | 1.7 |
N336I | 8544 ± 1083 | 18303 ± 1404 | 0.0001 | 20.7 ± 2.7 | 43.8 ± 1.6 | 23.0 | 2.1 |
N336S | 32974 ± 2396 | 40651 ± 2487 | 0.0169 | 79.7 ± 3.8 | 98.4 ± 3.1 | 18.7 | 1.2 |
N336T | 12743 ± 709 | 25898 ± 1374 | 0.0001 | 28.9 ± 1.3 | 58.6 ± 2.3 | 29.7 | 2.0 |
N336Y | 29615 ± 1640 | 37475 ± 2540 | 0.0045 | 66.3 ± 3.7 | 83 ± 4.4 | 16.6 | 1.3 |
F337C | 9557 ± 452 | 17991 ± 960 | 0.0001 | 21.7 ± 0.8 | 40.7 ± 1.6 | 19.0 | 1.9 |
F337L | 23197 ± 2254 | 31963 ± 2641 | 0.0022 | 57.8 ± 4.8 | 78.6 ± 3.1 | 20.8 | 1.4 |
F337V | 29582 ± 2747 | 42718 ± 2776 | 0.0007 | 65.9 ± 4.1 | 97 ± 4.6 | 31.1 | 1.4 |
F337Y | 21577 ± 1930 | 30991 ± 2695 | 0.0023 | 52.3 ± 4.2 | 73.9 ± 3.2 | 21.6 | 1.4 |
E338A | 15626 ± 769 | 25719 ± 1376 | 0.0001 | 39.5 ± 2.3 | 64.3 ± 3 | 24.8 | 1.7 |
E338D | 25700 ± 1958 | 31632 ± 1825 | 0.0033 | 65.7 ± 4.9 | 80.9 ± 4.6 | 15.2 | 1.2 |
E338G | 6415 ± 391 | 12588 ± 538 | 0.0001 | 17.1 ± 1.1 | 33.9 ± 1.8 | 16.8 | 2.0 |
V339M | 26113 ± 1116 | 33867 ± 2526 | 0.0030 | 63.5 ± 2.9 | 81.7 ± 5 | 18.2 | 1.3 |
E341A | 1444 ± 159 | 5855 ± 690 | 0.0001 | 3.8 ± 0.4 | 15.4 ± 1.3 | 11.6 | 4.1 |
E341Q | 20802 ± 2164 | 28411 ± 2891 | 0.0294 | 55.5 ± 3.7 | 75.2 ± 4.1 | 19.7 | 1.4 |
P343A | 25254 ± 2385 | 32890 ± 2292 | 0.0062 | 69.5 ± 4.9 | 90.7 ± 3.7 | 21.2 | 1.3 |
P343S | 22132 ± 1243 | 29289 ± 2351 | 0.0147 | 62.1 ± 2.7 | 81.1 ± 4.6 | 19.0 | 1.3 |
L344F | 217 ± 25 | 3629 ± 614 | 0.0001 | 0.6 ± 0.1 | 9.6 ± 1.4 | 9.0 | 16.7 |
L344R | 4983 ± 848 | 11592 ± 1593 | 0.0006 | 10.9 ± 1.4 | 26.2 ± 2.6 | 15.3 | 2.3 |
L344V | 13586 ± 1026 | 19262 ± 903 | 0.0002 | 40.6 ± 3.2 | 57.5 ± 2.5 | 16.8 | 1.4 |
G346A | 23263 ± 1479 | 31948 ± 1306 | 0.0001 | 58.3 ± 3.3 | 80.4 ± 2.8 | 22.0 | 1.4 |
G346C | 18258 ± 1054 | 22856 ± 1772 | 0.0206 | 39.5 ± 1.9 | 49.2 ± 2.9 | 9.7 | 1.3 |
G346D | 31327 ± 3822 | 46560 ± 3904 | 0.0053 | 67.5 ± 6.4 | 103.3 ± 6 | 35.8 | 1.5 |
G346V | 11683 ± 1406 | 20902 ± 2356 | 0.0012 | 28.8 ± 2.4 | 51.4 ± 3.9 | 22.7 | 1.8 |
L347I | 26815 ± 2533 | 33517 ± 2802 | 0.0429 | 65 ± 3.8 | 82.4 ± 5 | 17.4 | 1.3 |
A348D | 21682 ± 817 | 26025 ± 1129 | 0.0030 | 41.6 ± 1.5 | 50 ± 2.2 | 8.4 | 1.2 |
W349C | 17800 ± 1182 | 23210 ± 1299 | 0.0009 | 41.5 ± 2.6 | 53.7 ± 2.5 | 12.3 | 1.3 |
W349L | 18128 ± 742 | 24184 ± 1517 | 0.0013 | 35 ± 1.6 | 46.8 ± 3.2 | 11.8 | 1.3 |
A350G | 21459 ± 695 | 26360 ± 1002 | 0.0012 | 41 ± 0.9 | 50.5 ± 1.7 | 9.5 | 1.2 |
A350S | 26493 ± 1291 | 34474 ± 1484 | 0.0004 | 62.9 ± 4.2 | 80.5 ± 3.6 | 17.6 | 1.3 |
A350T | 20227 ± 1499 | 26484 ± 1189 | 0.0013 | 47.4 ± 3.7 | 61.7 ± 2.7 | 14.4 | 1.3 |
A350V | 12786 ± 654 | 22855 ± 1012 | 0.0001 | 27.9 ± 0.9 | 50.2 ± 1.6 | 22.3 | 1.8 |
V351A | 24009 ± 1662 | 30218 ± 1531 | 0.0053 | 56.9 ± 4.7 | 71.1 ± 4.1 | 14.2 | 1.3 |
V351E | 4760 ± 281 | 7910 ± 348 | 0.0001 | 10.5 ± 0.5 | 17.7 ± 1 | 7.2 | 1.7 |
A352S | 23476 ± 1901 | 28397 ± 1310 | 0.0169 | 52.8 ± 3.7 | 64.9 ± 2.5 | 12.1 | 1.2 |
A352T | 15803 ± 777 | 29351 ± 1532 | 0.0001 | 37.2 ± 2.1 | 68.2 ± 3.2 | 31.0 | 1.9 |
M353K | 13638 ± 804 | 19335 ± 946 | 0.0003 | 30.3 ± 1.8 | 43.4 ± 2.6 | 13.0 | 1.4 |
M353L | 30347 ± 1572 | 36987 ± 1768 | 0.0083 | 66.6 ± 2.7 | 81.2 ± 2.7 | 14.6 | 1.2 |
M353T | 15631 ± 1026 | 21953 ± 937 | 0.0001 | 46.4 ± 2.8 | 65.6 ± 3 | 19.2 | 1.4 |
I354R | 9157 ± 633 | 21854 ± 1398 | 0.0001 | 20.1 ± 1.2 | 47.9 ± 2.6 | 27.8 | 2.4 |
N355D | 3366 ± 241 | 11004 ± 832 | 0.0001 | 7.3 ± 0.4 | 24 ± 1.6 | 16.7 | 3.3 |
N355H | 1822 ± 81 | 6399 ± 338 | 0.0001 | 4 ± 0.2 | 13.9 ± 0.6 | 9.9 | 3.5 |
N355S | 11397 ± 817 | 24820 ± 1396 | 0.0001 | 25.9 ± 1.6 | 56.7 ± 2.8 | 30.8 | 2.2 |
N355Y | 5994 ± 461 | 16930 ± 1745 | 0.0001 | 15.2 ± 1 | 41.8 ± 3.3 | 26.6 | 2.8 |
R356L | 10680 ± 518 | 29548 ± 2017 | 0.0001 | 24.4 ± 1 | 68.1 ± 4.6 | 43.7 | 2.8 |
Q357E | 15264 ± 877 | 28922 ± 1194 | 0.0001 | 42.8 ± 2.1 | 84.3 ± 6.3 | 41.5 | 1.9 |
I359F | 6138 ± 568 | 13144 ± 1091 | 0.0001 | 13 ± 1 | 27 ± 1.6 | 14.1 | 2.1 |
I359L | 16254 ± 909 | 26791 ± 1713 | 0.0001 | 39.1 ± 1.8 | 64.7 ± 3.9 | 25.6 | 1.7 |
I359N | 10862 ± 655 | 17332 ± 879 | 0.0001 | 20.8 ± 1.2 | 33.3 ± 1.8 | 12.5 | 1.6 |
I359S | 37737 ± 2594 | 48055 ± 2727 | 0.0067 | 101.6 ± 6.3 | 131.2 ± 8.4 | 29.6 | 1.3 |
I359V | 20990 ± 1174 | 34265 ± 1528 | 0.0001 | 51.5 ± 3.4 | 83.1 ± 3.3 | 31.6 | 1.6 |
P362A | 35322 ± 3087 | 49809 ± 2721 | 0.0007 | 100.8 ± 9.5 | 140.9 ± 8.5 | 40.1 | 1.4 |
P362H | 3713 ± 377 | 14620 ± 531 | 0.0001 | 11.2 ± 1 | 44.6 ± 1.9 | 33.4 | 3.9 |
P362R | 8745 ± 1176 | 15971 ± 1019 | 0.0001 | 25 ± 3.1 | 48.9 ± 4.1 | 23.9 | 1.8 |
P362S | 25234 ± 2794 | 45209 ± 4138 | 0.0003 | 71.2 ± 7.7 | 125 ± 9 | 53.8 | 1.8 |
R363G | 13990 ± 1613 | 37837 ± 2998 | 0.0001 | 41.8 ± 5.1 | 114.4 ± 10.7 | 72.6 | 2.7 |
R363L | 8123 ± 869 | 27997 ± 2485 | 0.0001 | 23.2 ± 1.9 | 85.4 ± 9.5 | 62.2 | 3.5 |
R363S | 16400 ± 1695 | 44621 ± 3266 | 0.0001 | 50.1 ± 5.9 | 136.7 ± 12.4 | 86.6 | 2.7 |
S364C | 41263 ± 2389 | 53912 ± 3067 | 0.0020 | 127 ± 10.6 | 167 ± 14.8 | 40.0 | 1.3 |
S364P | 48193 ± 4573 | 66731 ± 4698 | 0.0062 | 143.2 ± 13.7 | 206.4 ± 20 | 63.1 | 1.4 |
Y365D | 9119 ± 1027 | 14664 ± 1311 | 0.0013 | 31.3 ± 2.7 | 51 ± 3.5 | 19.7 | 1.6 |
Y365F | 19631 ± 2010 | 25395 ± 2160 | 0.0266 | 67.7 ± 5.1 | 88.8 ± 5.3 | 21.1 | 1.3 |
Y365N | 19111 ± 869 | 26514 ± 1978 | 0.0002 | 59.7 ± 1.7 | 82.2 ± 4.5 | 22.5 | 1.4 |
Y365S | 14346 ± 1563 | 19484 ± 1899 | 0.0180 | 49.4 ± 4.1 | 67.8 ± 4.9 | 18.4 | 1.4 |
T366I | 18539 ± 1165 | 24814 ± 1897 | 0.0045 | 57.8 ± 2.5 | 77.8 ± 5.3 | 20.0 | 1.3 |
T366N | 24650 ± 1756 | 30947 ± 1867 | 0.0137 | 78.1 ± 5.3 | 98.5 ± 5.4 | 20.4 | 1.3 |
T366P | 13407 ± 1462 | 16910 ± 1608 | 0.0455 | 46.2 ± 4 | 59.5 ± 5.1 | 13.4 | 1.3 |
T366S | 20731 ± 2170 | 24885 ± 1760 | 0.0301 | 70.6 ± 4.9 | 86.7 ± 3.6 | 16.2 | 1.2 |
I367F | 15728 ± 1680 | 22178 ± 1794 | 0.0020 | 48.3 ± 3.7 | 69.9 ± 5.7 | 21.6 | 1.4 |
I367L | 25211 ± 1640 | 31257 ± 2256 | 0.0339 | 79 ± 4 | 101 ± 9.3 | 21.9 | 1.2 |
I367M | 28430 ± 1769 | 36008 ± 2249 | 0.0104 | 76.7 ± 3.9 | 99 ± 6.7 | 22.3 | 1.3 |
A368G | 31616 ± 2552 | 42198 ± 2923 | 0.0111 | 83.9 ± 4.7 | 114.8 ± 7.8 | 30.9 | 1.3 |
A368P | 26402 ± 926 | 33525 ± 1803 | 0.0001 | 91.7 ± 4.6 | 117.4 ± 8.7 | 25.7 | 1.3 |
V369A | 23968 ± 1797 | 35925 ± 2462 | 0.0006 | 77.6 ± 5 | 116.2 ± 6.3 | 38.6 | 1.5 |
V369F | 11912 ± 1197 | 18282 ± 1960 | 0.0137 | 37.7 ± 2.8 | 57.3 ± 4.8 | 19.6 | 1.5 |
V369G | 803 ± 59 | 2628 ± 291 | 0.0001 | 2.6 ± 0.2 | 8.1 ± 0.7 | 5.5 | 3.3 |
V369I | 30094 ± 3211 | 36630 ± 2373 | 0.0206 | 79.7 ± 6.8 | 99.3 ± 5.5 | 19.6 | 1.2 |
V369L | 27680 ± 1912 | 38458 ± 2367 | 0.0014 | 74.2 ± 3.7 | 104.5 ± 5.6 | 30.3 | 1.4 |
A370D | 27098 ± 2504 | 33279 ± 2473 | 0.0405 | 87.5 ± 6.1 | 109.8 ± 6.8 | 22.4 | 1.2 |
A370G | 24835 ± 2637 | 31805 ± 3001 | 0.0382 | 78.1 ± 4.4 | 101 ± 5.4 | 22.9 | 1.3 |
A370P | 10431 ± 975 | 15618 ± 1776 | 0.0020 | 33.9 ± 2.8 | 50.7 ± 5.4 | 16.9 | 1.5 |
A370T | 25024 ± 1951 | 30276 ± 2364 | 0.0481 | 79.9 ± 4.3 | 97.5 ± 6.1 | 17.6 | 1.2 |
A370V | 15754 ± 1222 | 24151 ± 1591 | 0.0003 | 40.1 ± 3.1 | 60.7 ± 3.5 | 20.6 | 1.5 |
S371C | 10189 ± 1078 | 14546 ± 1141 | 0.0022 | 23.5 ± 1.3 | 34.7 ± 1.6 | 11.1 | 1.4 |
S371T | 27962 ± 2785 | 37065 ± 2351 | 0.0028 | 65 ± 3.3 | 91.1 ± 5 | 26.1 | 1.3 |
G373A | 14426 ± 630 | 18622 ± 1289 | 0.0011 | 40.8 ± 1.5 | 53.2 ± 3.7 | 12.4 | 1.3 |
G373C | 1744 ± 92 | 5543 ± 547 | 0.0001 | 4.3 ± 0.2 | 13 ± 0.9 | 8.7 | 3.2 |
K374E | 19699 ± 1718 | 24879 ± 2423 | 0.0429 | 49.9 ± 3.6 | 64 ± 5.7 | 14.1 | 1.3 |
K374I | 8194 ± 506 | 16076 ± 936 | 0.0001 | 22.3 ± 1.3 | 44.2 ± 2.9 | 21.9 | 2.0 |
K374R | 27984 ± 2321 | 34403 ± 2426 | 0.0147 | 74.3 ± 4.8 | 92.2 ± 4.9 | 17.9 | 1.2 |
K374T | 16418 ± 1050 | 26614 ± 1659 | 0.0001 | 46.1 ± 2.8 | 76.2 ± 5.7 | 30.2 | 1.6 |
G375R | 15302 ± 1157 | 22033 ± 1442 | 0.0015 | 41.7 ± 1.9 | 60.4 ± 2.1 | 18.7 | 1.4 |
V376E | 22992 ± 924 | 30929 ± 1635 | 0.0003 | 74 ± 4.6 | 95.9 ± 3.8 | 21.9 | 1.4 |
V376G | 33903 ± 2255 | 44774 ± 2982 | 0.0036 | 93.9 ± 4.6 | 122.9 ± 5.6 | 28.9 | 1.3 |
V376L | 27275 ± 1181 | 34152 ± 1845 | 0.0062 | 82.4 ± 3.4 | 102.3 ± 4.2 | 19.9 | 1.3 |
V376M | 27547 ± 1431 | 34563 ± 1762 | 0.0024 | 79.3 ± 2.7 | 99.4 ± 3.2 | 20.1 | 1.3 |
A377G | 26583 ± 1072 | 32517 ± 981 | 0.0006 | 71.6 ± 2.5 | 87.7 ± 2.3 | 16.1 | 1.2 |
A377P | 21842 ± 930 | 28189 ± 1292 | 0.0004 | 59.4 ± 2.6 | 76.6 ± 3.5 | 17.2 | 1.3 |
A377S | 17737 ± 860 | 22793 ± 999 | 0.0004 | 48.1 ± 2.3 | 61.8 ± 2.7 | 13.7 | 1.3 |
A377T | 15839 ± 802 | 20817 ± 838 | 0.0003 | 42.5 ± 1.9 | 56.1 ± 2 | 13.5 | 1.3 |
N379D | 4128 ± 1118 | 5604 ± 979 | 0.0339 | 9.4 ± 2.2 | 13.1 ± 1.9 | 3.8 | 1.4 |
N379I | 13128 ± 1712 | 17862 ± 1825 | 0.0057 | 28.7 ± 2.7 | 40 ± 2.8 | 11.4 | 1.4 |
N379K | 31962 ± 2268 | 40568 ± 2417 | 0.0083 | 74.6 ± 3.3 | 95 ± 2.7 | 20.4 | 1.3 |
N379T | 18827 ± 1525 | 23023 ± 1524 | 0.0266 | 43.2 ± 2.7 | 52.9 ± 2.7 | 9.8 | 1.2 |
P380A | 9820 ± 705 | 17454 ± 1133 | 0.0001 | 23.2 ± 1.7 | 40.7 ± 2.3 | 17.5 | 1.8 |
P380H | 10463 ± 941 | 17759 ± 1310 | 0.0001 | 23.7 ± 1.4 | 41.1 ± 2.2 | 17.4 | 1.7 |
P380R | 14432 ± 1315 | 21330 ± 1744 | 0.0083 | 37.8 ± 5 | 52.4 ± 3.4 | 14.6 | 1.5 |
P380T | 10544 ± 669 | 13919 ± 666 | 0.0013 | 24.2 ± 1.1 | 32.2 ± 1 | 8.0 | 1.3 |
A381D | 20587 ± 1974 | 30666 ± 2629 | 0.0015 | 46.7 ± 3 | 71.4 ± 5 | 24.7 | 1.5 |
F383C | 22779 ± 2557 | 29945 ± 3409 | 0.0339 | 59.6 ± 4.6 | 79 ± 6.8 | 19.3 | 1.3 |
F383I | 31554 ± 2813 | 39170 ± 2761 | 0.0169 | 81.7 ± 5.6 | 104.2 ± 8 | 22.6 | 1.2 |
F383Y | 28986 ± 2572 | 39286 ± 2306 | 0.0057 | 73.7 ± 3.8 | 105.1 ± 6 | 31.4 | 1.4 |
I384F | 4673 ± 750 | 7946 ± 807 | 0.0012 | 11.1 ± 1.3 | 19.7 ± 1.6 | 8.6 | 1.7 |
I384M | 15481 ± 1665 | 20745 ± 1623 | 0.0036 | 39.7 ± 3 | 54.5 ± 3.7 | 14.8 | 1.3 |
I384T | 4755 ± 673 | 8160 ± 1059 | 0.0062 | 12.3 ± 1.6 | 20.5 ± 2.4 | 8.2 | 1.7 |
T385I | 18236 ± 2074 | 23597 ± 1843 | 0.0018 | 43.4 ± 3.3 | 56.1 ± 2.4 | 12.7 | 1.3 |
Q386H | 1148 ± 70 | 2424 ± 353 | 0.0002 | 4.1 ± 0.3 | 8.1 ± 0.9 | 3.9 | 2.1 |
Q386K | 7135 ± 749 | 9850 ± 1061 | 0.0219 | 17.2 ± 1.6 | 23.1 ± 1.8 | 5.9 | 1.4 |
Q386L | 7326 ± 646 | 9698 ± 839 | 0.0219 | 17.8 ± 1.4 | 23.1 ± 1.5 | 5.3 | 1.3 |
L387F | 17188 ± 1822 | 21003 ± 1547 | 0.0234 | 59.1 ± 4.9 | 72.6 ± 4.5 | 13.5 | 1.2 |
L387H | 16827 ± 1557 | 23648 ± 1827 | 0.0030 | 58.8 ± 4.7 | 81.3 ± 4.6 | 22.5 | 1.4 |
L387I | 28707 ± 3510 | 36657 ± 3056 | 0.0062 | 95.8 ± 6.8 | 123.7 ± 5.1 | 28.0 | 1.3 |
L387R | 11133 ± 1516 | 15211 ± 1727 | 0.0249 | 28.2 ± 3.6 | 39.4 ± 4.4 | 11.2 | 1.4 |
L388F | 12563 ± 1654 | 17583 ± 1509 | 0.0030 | 32.1 ± 4.2 | 45 ± 3.4 | 12.9 | 1.4 |
L388H | 1354 ± 89 | 7341 ± 518 | 0.0001 | 3.2 ± 0.2 | 17.2 ± 1 | 13.9 | 5.4 |
L388I | 18562 ± 2245 | 24746 ± 2326 | 0.0249 | 46.6 ± 5.2 | 64.2 ± 6 | 17.6 | 1.3 |
L388R | 1833 ± 101 | 5072 ± 627 | 0.0001 | 4.4 ± 0.3 | 12.2 ± 1.5 | 7.8 | 2.8 |
L388V | 15962 ± 1927 | 25028 ± 2179 | 0.0018 | 39.3 ± 3.6 | 65 ± 5.6 | 25.7 | 1.6 |
K391I | 1544 ± 98 | 5343 ± 587 | 0.0001 | 4.3 ± 0.3 | 14.1 ± 1.4 | 9.9 | 3.5 |
K391N | 23114 ± 1999 | 30489 ± 2411 | 0.0111 | 60.5 ± 5.2 | 78.3 ± 5.4 | 17.9 | 1.3 |
K391Q | 20154 ± 2061 | 30714 ± 2783 | 0.0028 | 51.5 ± 4.6 | 76.6 ± 4.7 | 25.2 | 1.5 |
K391R | 26395 ± 2258 | 33349 ± 2491 | 0.0158 | 69.1 ± 6 | 85.9 ± 4.8 | 16.8 | 1.3 |
R392G | 21151 ± 1706 | 26480 ± 2033 | 0.0249 | 59.1 ± 5.3 | 72.1 ± 5 | 13.0 | 1.3 |
R392K | 33729 ± 2386 | 42707 ± 2665 | 0.0057 | 98.7 ± 6.6 | 125.9 ± 8.5 | 27.2 | 1.3 |
R392M | 32856 ± 2534 | 41635 ± 1964 | 0.0042 | 97.2 ± 6.1 | 125.2 ± 5.2 | 27.9 | 1.3 |
R392W | 17580 ± 1671 | 22596 ± 1839 | 0.0219 | 46.9 ± 4.8 | 58.2 ± 4.1 | 11.4 | 1.3 |
K393E | 16648 ± 1284 | 32275 ± 1905 | 0.0001 | 50.5 ± 3.8 | 98.3 ± 6.2 | 47.9 | 1.9 |
K393N | 23262 ± 1719 | 30064 ± 1959 | 0.0007 | 68.3 ± 7.8 | 86.6 ± 8.7 | 18.3 | 1.3 |
K393Q | 19722 ± 1445 | 32686 ± 1866 | 0.0001 | 60.3 ± 4.6 | 99.9 ± 6.6 | 39.6 | 1.7 |
K393T | 18084 ± 1183 | 23886 ± 1214 | 0.0009 | 55.7 ± 4.1 | 73.6 ± 4.8 | 17.9 | 1.3 |
L394I | 30400 ± 2425 | 41644 ± 3334 | 0.0067 | 98.5 ± 13 | 135.5 ± 17.6 | 37.0 | 1.4 |
L394Q | 11635 ± 1091 | 17701 ± 1268 | 0.0006 | 36.5 ± 5.1 | 57 ± 6.8 | 20.5 | 1.5 |
L394R | 16836 ± 1562 | 25594 ± 1826 | 0.0005 | 53.6 ± 6.9 | 83 ± 10.3 | 29.4 | 1.5 |
G395R | 2850 ± 220 | 5995 ± 589 | 0.0001 | 8 ± 0.8 | 17.4 ± 2.4 | 9.4 | 2.1 |
F396C | 11516 ± 725 | 15447 ± 607 | 0.0001 | 45.5 ± 2.6 | 61.5 ± 2.3 | 16.0 | 1.3 |
F396I | 12835 ± 938 | 20028 ± 1684 | 0.0001 | 51.3 ± 4 | 80.2 ± 7.2 | 28.9 | 1.6 |
F396L | 16519 ± 1148 | 29921 ± 1158 | 0.0001 | 65 ± 3.8 | 119.2 ± 4.7 | 54.3 | 1.8 |
F396V | 20066 ± 1220 | 24860 ± 1682 | 0.0193 | 79.5 ± 4.6 | 99.3 ± 7.1 | 19.7 | 1.2 |
Y397C | 4930 ± 944 | 11372 ± 1534 | 0.0001 | 18.4 ± 4.2 | 41.1 ± 7.1 | 22.7 | 2.3 |
Y397F | 20498 ± 833 | 26411 ± 932 | 0.0001 | 71.3 ± 2.5 | 92.6 ± 3.8 | 21.3 | 1.3 |
Y397H | 14821 ± 1007 | 21935 ± 1308 | 0.0002 | 51.1 ± 2.4 | 76.7 ± 3.8 | 25.5 | 1.5 |
Y397N | 3438 ± 291 | 6232 ± 402 | 0.0001 | 13.5 ± 1 | 24.8 ± 1.7 | 11.4 | 1.8 |
Y397S | 4624 ± 362 | 9056 ± 406 | 0.0001 | 16 ± 1 | 31.6 ± 1.4 | 15.7 | 2.0 |
E398G | 12507 ± 771 | 15528 ± 885 | 0.0057 | 43.4 ± 2.3 | 54.9 ± 3.8 | 11.5 | 1.2 |
E398Q | 22163 ± 1206 | 26967 ± 1243 | 0.0018 | 76.7 ± 3.2 | 94.4 ± 4.7 | 17.6 | 1.2 |
W399G | 21476 ± 1276 | 28481 ± 1315 | 0.0007 | 74.8 ± 4.2 | 99.2 ± 4.3 | 24.3 | 1.3 |
W399R | 15451 ± 1268 | 23299 ± 1725 | 0.0002 | 53.6 ± 3.9 | 81.2 ± 5.4 | 27.6 | 1.5 |
T400A | 12742 ± 1056 | 26604 ± 1720 | 0.0001 | 41.8 ± 3.5 | 86.2 ± 5 | 44.4 | 2.1 |
T400I | 8922 ± 851 | 14017 ± 1295 | 0.0001 | 28.3 ± 1.6 | 44 ± 2.2 | 15.7 | 1.6 |
T400N | 21166 ± 1602 | 31312 ± 1522 | 0.0001 | 68.6 ± 4 | 103.1 ± 5.7 | 34.5 | 1.5 |
T400P | 8423 ± 755 | 28286 ± 2670 | 0.0001 | 27.5 ± 2.1 | 89 ± 6.1 | 61.4 | 3.4 |
T400S | 17855 ± 1480 | 27106 ± 1992 | 0.0004 | 59 ± 5.6 | 86.8 ± 5 | 27.8 | 1.5 |
S401A | 18412 ± 2150 | 23425 ± 1714 | 0.0045 | 56.4 ± 3.2 | 74.9 ± 3.9 | 18.5 | 1.3 |
S401L | 8799 ± 918 | 15148 ± 1020 | 0.0002 | 33.1 ± 3.6 | 57.3 ± 3.5 | 24.2 | 1.7 |
S401T | 13582 ± 1242 | 23965 ± 1621 | 0.0001 | 43.3 ± 2.8 | 75.7 ± 3.9 | 32.4 | 1.8 |
R402G | 19518 ± 1866 | 31224 ± 2455 | 0.0004 | 74.8 ± 8.3 | 121.1 ± 11.4 | 46.3 | 1.6 |
R402M | 23649 ± 2051 | 33639 ± 1954 | 0.0013 | 87.4 ± 6.3 | 131.8 ± 10.8 | 44.4 | 1.4 |
R402S | 25974 ± 2272 | 32424 ± 2592 | 0.0266 | 96.9 ± 8.1 | 128.7 ± 13.4 | 31.7 | 1.3 |
R402T | 22606 ± 1743 | 30958 ± 2697 | 0.0083 | 81.4 ± 6.4 | 106.4 ± 4.9 | 25.0 | 1.4 |
R402W | 14605 ± 1371 | 21501 ± 1053 | 0.0004 | 56.7 ± 6.4 | 83 ± 4.8 | 26.3 | 1.5 |
L403F | 30710 ± 1843 | 37991 ± 1546 | 0.0004 | 91.4 ± 3.2 | 115 ± 4.6 | 23.6 | 1.2 |
L403V | 26390 ± 767 | 32130 ± 807 | 0.0001 | 80.3 ± 3.2 | 98.8 ± 4.6 | 18.5 | 1.2 |
R404G | 22301 ± 810 | 32168 ± 1138 | 0.0001 | 68.4 ± 3.3 | 98.7 ± 4.8 | 30.3 | 1.4 |
R404I | 33222 ± 1740 | 44883 ± 3650 | 0.0015 | 99.7 ± 4.3 | 134.4 ± 9.5 | 34.7 | 1.4 |
R404K | 30197 ± 1649 | 39268 ± 2115 | 0.0002 | 90.1 ± 3.4 | 118.5 ± 5.8 | 28.4 | 1.3 |
R404S | 33060 ± 1443 | 42020 ± 2092 | 0.0002 | 100.3 ± 4.5 | 128 ± 6.9 | 27.7 | 1.3 |
R404T | 28304 ± 1734 | 37173 ± 1791 | 0.0001 | 85 ± 4.5 | 112.7 ± 5.4 | 27.8 | 1.3 |
S405G | 17071 ± 2013 | 21938 ± 1964 | 0.0158 | 49.4 ± 4.6 | 64.7 ± 4.6 | 15.3 | 1.3 |
H406D | 36477 ± 2031 | 46168 ± 3080 | 0.0072 | 94.2 ± 3.9 | 118 ± 5.6 | 23.8 | 1.3 |
H406L | 19135 ± 1127 | 23089 ± 1299 | 0.0283 | 81.5 ± 3.6 | 99.4 ± 5.2 | 17.9 | 1.2 |
H406Q | 23925 ± 1238 | 30984 ± 1471 | 0.0007 | 99.3 ± 3.5 | 130.4 ± 6.2 | 31.1 | 1.3 |
I407L | 9275 ± 775 | 14136 ± 1118 | 0.0009 | 37.8 ± 2.6 | 58.9 ± 4.7 | 21.1 | 1.5 |
I407M | 6020 ± 370 | 12673 ± 641 | 0.0001 | 24.9 ± 1.2 | 53 ± 2.5 | 28.1 | 2.1 |
I407T | 5565 ± 419 | 9751 ± 458 | 0.0001 | 23.1 ± 1.5 | 40.8 ± 1.7 | 17.7 | 1.8 |
N408D | 15729 ± 571 | 23783 ± 870 | 0.0001 | 65.8 ± 1.8 | 99.8 ± 3.3 | 34.0 | 1.5 |
N408H | 4294 ± 289 | 5224 ± 232 | 0.0042 | 17.8 ± 0.9 | 22 ± 1 | 4.2 | 1.2 |
N408T | 25401 ± 1693 | 33264 ± 1531 | 0.0007 | 97.2 ± 6 | 129 ± 6.2 | 31.8 | 1.3 |
P409L | 5691 ± 1184 | 11404 ± 1867 | 0.0007 | 19.9 ± 3.5 | 41.1 ± 5.2 | 21.2 | 2.0 |
T410S | 13723 ± 1986 | 28944 ± 3416 | 0.0001 | 47.1 ± 6 | 99.1 ± 9.6 | 52.0 | 2.1 |
G411A | 9911 ± 610 | 15641 ± 698 | 0.0001 | 34.3 ± 2.1 | 54.1 ± 2.3 | 19.8 | 1.6 |
G411C | 9940 ± 492 | 13530 ± 529 | 0.0001 | 34 ± 1.3 | 46.6 ± 1.4 | 12.5 | 1.4 |
G411V | 428 ± 38 | 4594 ± 128 | 0.0001 | 1.6 ± 0.2 | 16.2 ± 0.8 | 14.6 | 10.7 |
T412A | 11226 ± 412 | 20104 ± 484 | 0.0001 | 39.5 ± 2.3 | 70.5 ± 3.1 | 31.0 | 1.8 |
T412I | 4553 ± 335 | 13268 ± 538 | 0.0001 | 15 ± 0.9 | 44 ± 1.4 | 29.0 | 2.9 |
T412S | 14822 ± 1059 | 20447 ± 906 | 0.0003 | 51.5 ± 4 | 70.4 ± 2.7 | 18.9 | 1.4 |
V413F | 6626 ± 534 | 9755 ± 657 | 0.0013 | 21.6 ± 1.4 | 32 ± 1.6 | 10.3 | 1.5 |
V413G | 1065 ± 60 | 2930 ± 303 | 0.0001 | 3.6 ± 0.2 | 9.5 ± 0.9 | 5.9 | 2.8 |
V413I | 26821 ± 1450 | 33410 ± 2091 | 0.0014 | 93.8 ± 6.9 | 117.2 ± 9.7 | 23.3 | 1.3 |
L414F | 16323 ± 958 | 25092 ± 844 | 0.0001 | 56.7 ± 3.5 | 87 ± 2.6 | 30.3 | 1.5 |
L414V | 9522 ± 515 | 14805 ± 636 | 0.0001 | 31.4 ± 1.3 | 49.1 ± 1.7 | 17.7 | 1.6 |
L415H | 11323 ± 474 | 14204 ± 528 | 0.0001 | 39.1 ± 1.3 | 49.2 ± 1.5 | 10.0 | 1.3 |
L415I | 26954 ± 887 | 32699 ± 1144 | 0.0004 | 93.6 ± 3.1 | 113.1 ± 3 | 19.4 | 1.2 |
Q416E | 22022 ± 886 | 27625 ± 1201 | 0.0009 | 76.4 ± 2.9 | 95.7 ± 3.9 | 19.3 | 1.3 |
Q416H | 29518 ± 1787 | 41306 ± 2269 | 0.0001 | 96.6 ± 3.7 | 136.2 ± 6.1 | 39.7 | 1.4 |
Q416L | 31088 ± 1385 | 38168 ± 1637 | 0.0024 | 107.5 ± 4.2 | 132.2 ± 5.4 | 24.7 | 1.2 |
L417I | 29869 ± 2186 | 36566 ± 1460 | 0.0013 | 98.1 ± 5.4 | 122 ± 5 | 24.0 | 1.2 |
E418A | 25155 ± 910 | 33780 ± 1103 | 0.0001 | 84.1 ± 3.2 | 112.8 ± 3.9 | 28.7 | 1.3 |
E418D | 26797 ± 1152 | 32116 ± 1602 | 0.0096 | 79.6 ± 3.5 | 97.2 ± 6.5 | 17.5 | 1.2 |
E418K | 10503 ± 452 | 16154 ± 633 | 0.0001 | 35.2 ± 1.7 | 54 ± 2.3 | 18.8 | 1.5 |
E418Q | 25651 ± 1049 | 31249 ± 1099 | 0.0009 | 85.8 ± 3.6 | 103.9 ± 3.3 | 18.1 | 1.2 |
N419I | 12161 ± 966 | 16825 ± 757 | 0.0001 | 36.1 ± 2.8 | 51 ± 3.3 | 14.9 | 1.4 |
N419S | 26543 ± 1425 | 35911 ± 2777 | 0.0013 | 69.5 ± 3.6 | 93.3 ± 5.8 | 23.9 | 1.4 |
N419T | 24406 ± 1544 | 35654 ± 2884 | 0.0001 | 64.6 ± 4.4 | 92.7 ± 6.3 | 28.2 | 1.5 |
N419Y | 12788 ± 858 | 19160 ± 838 | 0.0001 | 37.9 ± 2.4 | 57.8 ± 3.3 | 19.9 | 1.5 |
T420K | 20374 ± 1876 | 27866 ± 1129 | 0.0007 | 60.6 ± 3.8 | 86.6 ± 4.1 | 26.1 | 1.4 |
T420P | 17155 ± 1546 | 26139 ± 851 | 0.0001 | 51.6 ± 3.4 | 82.1 ± 4.3 | 30.5 | 1.5 |
T420R | 15732 ± 1356 | 26243 ± 771 | 0.0001 | 48.1 ± 3.4 | 82.4 ± 4.3 | 34.3 | 1.7 |
T420S | 23505 ± 1306 | 32465 ± 897 | 0.0001 | 71.4 ± 2.6 | 101.5 ± 4.6 | 30.1 | 1.4 |
M421I | 19000 ± 943 | 33949 ± 1412 | 0.0001 | 65.7 ± 2.5 | 118.9 ± 6 | 53.2 | 1.8 |
M421K | 36942 ± 3086 | 45754 ± 1808 | 0.0004 | 123.9 ± 4.9 | 159.6 ± 6.2 | 35.7 | 1.2 |
M421L | 21513 ± 1479 | 28263 ± 1128 | 0.0001 | 65.6 ± 3.4 | 87.5 ± 3.7 | 21.9 | 1.3 |
M421R | 27913 ± 817 | 36429 ± 989 | 0.0001 | 87.1 ± 3.8 | 114.2 ± 5.5 | 27.1 | 1.3 |
M421T | 14666 ± 828 | 21185 ± 707 | 0.0001 | 44.6 ± 1.8 | 66.2 ± 3.1 | 21.6 | 1.4 |
Q422P | 27059 ± 2022 | 45170 ± 1440 | 0.0001 | 93.5 ± 5.9 | 157.3 ± 4.4 | 63.8 | 1.7 |
M423I | 20857 ± 918 | 25268 ± 1106 | 0.0036 | 70.3 ± 3.6 | 85.8 ± 5.3 | 15.4 | 1.2 |
M423K | 18352 ± 1047 | 24240 ± 993 | 0.0002 | 61.8 ± 3.8 | 81.4 ± 3.8 | 19.7 | 1.3 |
M423L | 16037 ± 874 | 22114 ± 1324 | 0.0011 | 53.6 ± 2.8 | 73.3 ± 3.8 | 19.7 | 1.4 |
M423T | 19669 ± 956 | 26392 ± 1093 | 0.0001 | 66.1 ± 3.5 | 88.6 ± 4.2 | 22.5 | 1.3 |
S424L | 27072 ± 1966 | 33333 ± 1634 | 0.0120 | 69.2 ± 4.7 | 88.1 ± 6.7 | 18.9 | 1.2 |
L425F | 26370 ± 948 | 36447 ± 3394 | 0.0001 | 91.5 ± 4.6 | 125.1 ± 11.1 | 33.6 | 1.4 |
D427N | 33454 ± 4593 | 49103 ± 5890 | 0.0249 | 82.4 ± 7.8 | 116.6 ± 7.7 | 34.2 | 1.5 |
L429R | 29098 ± 1230 | 35876 ± 1241 | 0.0004 | 99.6 ± 5.3 | 123.3 ± 6 | 23.7 | 1.2 |
在表7中,計算了平均值±平均值標準誤差(SEM)的值。nmol/mg/hr表示「每mg蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳」。WT表示「野生型」。NC表示「不可計算」。N/A表示「不適用」。
基線和10 μM米加司他α-Gal A活性:使用單尾曼-惠特尼U檢驗確定在不存在和存在10 μM米加司他的情況下孵育的裂解物之間的α-Gal A活性差異;在10 μM米加司他時,p < 0.05的增加被認為係顯著的。「BLD」表示平均α-Gal A活性低於檢測限(< 142 nmol/mg/hr)。
基線α-Gal A活性(% WT)=(無米加司他情況下的突變型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性 ÷ 無米加司他情況下的野生型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性)*100。
10 μM米加司他α-Gal A活性(% WT)=(與10 μM米加司他孵育的突變型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性 ÷ 無米加司他情況下的野生型轉染細胞裂解物中的α-Gal A活性)*100。
絕對增加(% WT)= 10 μM米加司他α-Gal A活性(% WT)減去基線α-Gal A活性(% WT)。
相對增加為突變型轉染細胞裂解物中的10 μM米加司他α-Gal A活性 ÷ 不與米加司他孵育的突變型轉染細胞裂解物中的基線α-Gal A活性。
從表7可以看出,表2中列出的新的α-Gal A突變顯示出對米加司他孵育的符合順應性標準的體外響應。因此,預期具有該等突變的患者可使用本文所述之米加司他治療。
在一些情況下,一組電子元件可以通信以基於表示一個或多個突變的突變資料來確定使用米加司他或米加司他鹽的預測結果。預測結果可以基於例如在資料存儲中是否鑒定出突變資料中表示的突變和/或哪一個或多個資料值與資料存儲中的標識相關聯。
圖4示出了基於突變資料生成治療分類的示例性交互系統400。所描繪的元件(例如系統)可以藉由一個或多個網路(例如網際網路、廣域網路、局域網、網際網路或短程連接)彼此通信。
交互系統400可以包括提供者系統405,其可以與向受試者提供護理的提供者相關聯。提供者可以包括(例如)醫生、護士、健康診所、醫院等。受試者可以包括被診斷為或暫時性診斷為Fabry氏病和/或被診斷為或暫時性診斷為與α-Gal A活性有關的障礙的人(例如,男性或女性)。提供者系統405可以從各種源收集與資料相對應的受試者資料。例如,一些受試者資料可以作為直接從受試者提供給提供者的資訊(諸如人口統計資訊、症狀簡檔和/或治療歷史)的結果在本地收集。一些受試者資料可能已經在實驗室系統410處初始收集和/或檢測,例如尿培養資料(例如,指示是否在來自受試者的尿樣中檢測到蛋白尿、白蛋白尿或溶血Gb3的累積中的任何一種)和/或血液測試資料(例如,表徵α-半乳糖苷酶A酶的活性和/或指示是否在來自受試者的血樣中檢測到溶血Gb3的累積)。一些受試者資料可能已經由定序系統415收集,定序系統415可以對一個或多個基因進行定序和/或檢測一個或多個突變。例如,可以對GLA基因進行定序,並且可以執行突變檢測分析以鑒定GLA基因中的任何突變(例如,任何單核苷酸多態性或結構突變)。定序系統415可以鑒定和/或表示突變為核苷酸突變,蛋白質序列突變等。
在一些情況下,提供者系統405將受試者資料請求(例如,具有受試者的識別符)直接發送到實驗室系統410和/或定序系統415,潛在地連同受試者已授權向提供者提供資料的指示(例如,授權經由簽名提供)。在一些情況下,實驗室系統410和定序系統415中的一個或兩者將受試者資料傳送到協調存取控制系統420,協調存取控制系統420控制和管理中央(例如,遠程和/或基於雲的)受試者資料存儲425。存取控制系統420可以執行資料聚合、同步和授權過程。例如,存取控制系統420可以使用白名單、黑名單、密碼和//或帳戶驗證技術來確定是否基於來自給定系統的資料更新受試者資料存儲425和/或是否將所請求的資料從受試者資料存儲425傳送到給定系統。為了說明,存取控制系統420可能需要在提供者系統和存取控制系統之間使用私有資訊鏈路(由共用金鑰支持),以便向提供者系統傳送任何受試者資料。作為另一示例,資料同步過程可以在檢測到不一致的資料後刪除較舊的資料值並使用較新的資料值,存儲較舊的和較新的資料值中的每一個,向較舊的和較新的資料值中的一者或兩者分配置信度等(例如,基於資料來源的可靠性,在患者組中資料值被表示的程度)。
提供者系統405可以向突變分類系統430發送請求,以生成受試者的預測性度量或預測性輸出。請求可包括或可伴隨受試者資料中的至少一些,諸如序列資料(例如,對應於一個或多個基因)和/或突變資料(例如,對應於一個或多個基因)。
預測性度量和/或預測性輸出可以預測給定治療在治療、延遲和/或預防特定病症方面是否有效和/或有效程度。例如,預測性度量和/或預測性輸出可以預測施用米加司他或米加司他鹽(例如,通常以特定劑量和/或經由特定施用途徑)在治療Fabry氏病時是否有效和/或有效程度。
在一些情況下,突變分類系統430可以包括網路服務器432、至少一個資料處理器433和非暫時性電腦可讀存儲介質434。網路服務器432服務於接受輸入的網頁,該輸入鑒定突變資料。該網頁不需要輸入受試者鑒定資料。在一些情況下,網頁可以被配置成使得用於接受與受試者相關聯的資料的唯一輸入欄係接受序列資料和/或突變資料。在一些情況下,網頁被配置成使得可以上傳用於鑒定序列的文檔。在一些情況下,網頁被配置為包括輸入元件,該輸入元件接受用於鑒定突變的文本輸入。該網頁可以鑒定其中要表示突變標識的格式和/或要用於序列資料上傳的檔案類型。
在接收到對應於對預測性度量和/或預測性輸出的請求的通信時,突變分類系統430可以確定突變的標識(和/或上傳的序列檔)是否具有正確的格式。在一些實施方式中,適當格式的確定由資料處理器433進行。例如,一種格式可能要求核苷酸突變包括一個前綴字母(「c」),後跟一個句號(或者該等可以是視需要的組成部分)。該格式可進一步要求該突變鑒定野生型核苷酸、核苷酸數目和突變核苷酸。該格式可能需要(或允許)「>」符號和/或特定順序。例如,允許的或要求的格式可以按以下順序包括以下組成部分:(視需要的「c.」)核苷酸數目,野生型核苷酸,「>」和突變核苷酸。作為另一個示例,允許的或要求的格式可以按以下順序包括以下組成部分:(視需要的「c.」),野生型核苷酸,核苷酸數目和突變核苷酸。
在一些情況下,如果突變標識不是要求的或允許的格式,則突變分類系統430可藉由網路服務器432返回錯誤指示。在一些情況下,如果以第一格式提供的突變標識不是要求的或允許的格式,則突變分類系統430可基於輸入生成一個或多個所提出的以第二格式的標識,並傳送一個或多個所提出的標識以在提供者系統205處可用(例如,呈現在網頁上),使得所提出的以第二格式的標識之一可被選擇,或者使得一個或多個所提出的標識可引導後續輸入。可以藉由資料處理器433藉由檢測第一格式的初始輸入中的數字和/或字母並以符合允許的或要求的格式的方式重組它們(例如,以及藉由添加或移除一個或多個字元,諸如「.」或「>」)來生成一個或多個所提出的以第二格式的標識。在接收序列資料的情況中,突變分類系統430可以藉由將該序列與參考序列進行比較來鑒定一個或多個突變。
突變分類系統430和資料處理器433可以使用一個或多個突變的表示來查詢順從性突變資料存儲介質435,以檢索與由具有該一個或多個突變的受試者使用一個或多個治療中的每一個的預測結果相對應的資料。結果可能與(例如)功效和/或低發生率的不良效應有關。該一個或多個治療可包括米加司他或米加司他鹽。該結果可以包括或可以基於觀察到的結果,例如基於人類試驗或動物實驗產生的結果,在該人類試驗或動物實驗中,對具有該突變的受試者投與治療,並且監測他們的病症(例如病症的狀態,例如Fabry氏病的狀態)。該結果可替代地或另外地包括或可基於理論結果,該理論結果可基於體外實驗,該體外實驗指示與具有該一個或多個突變的細胞的治療相對應的藥劑投與是否具有靶效應和/或其程度(例如,增加的α-Gal活性)。在一些情況下,順從性突變資料存儲介質435指示是否已經執行和分析了體內實驗/試驗(例如,相對於僅具有體外資料或沒有資料)。在一些情況下,體內和體外資料對於突變中的至少一些係可用的,並且該成對資料可用於匯出縮放因子和/或變換函數,以歸一化資料和/或將基於體外的資料變換到不同的尺度。
資料處理器433可以檢測來自順從性突變資料存儲介質435的查詢結果,並確定該查詢結果是否指示一個或多個突變順從於給定的治療。
給定查詢的結果可以包括以下中的一個或多個:關於檢索的資料對應於體內資料還是理論資料(例如,基於體外的資料)的指示;關於在輸入鑒定的突變的既定發生情況下治療是否預測有效的指示;和/或在輸入鑒定的突變的既定發生情況下施用治療的預測的幅度(例如,功效的幅度,時間過程或不良事件的發生)。關於治療是否被預測為有效的指示可包括二進位指示符。可基於期望效應的幅度(如在體內或體外研究中觀察到的)是否超過預定義的幅度閾值(例如,使得治療和未治療的資料集的中值或平均值相差至少80%、50%、30%、10%或5%),對應於期望效應的p值是否低於預定義的p值閾值(例如0.1、0.05、0.02、0.01或0.005)和/或對應於期望效應的置信度值是否低於預定義的置信度閾值(例如,70%、80%、90%、95%、98%或99%)來確定該二進位指示符。可基於不期望效應的幅度(如在體內或體外研究中觀察到的)是否低於預定義的幅度閾值(例如,使得治療和未治療的資料集的中值或平均值相差低於80%、50%、30%、10%或5%),對應於不期望效應的p值是否高於預定義的p值閾值(例如0.1、0.05、0.02、0.01或0.005)和/或對應於不期望效應的置信度值是否高於預定義的置信度閾值(例如,70%、80%、90%、95%、98%或99%)來確定該二進位指示符。預測的幅度可以對應於未治療組和治療組的平均值或中值之間的相減或相乘的差值。
此外,資料處理器433可以生成指示一個或多個突變對給定治療的順從性的輸出。可以將該輸出傳送到網路服務器432和/或提供者系統205並由其提供。
在某些情況下,請求對應於多個突變。順從性突變資料存儲介質435不需要可靠地包括對應於每個可能突變組合的資料。因此,突變分類系統430和資料處理器433可以單獨地檢索對應於每個單獨突變的資料。在一些情況下,突變分類系統430和資料處理器433然後選擇對應於單個突變的資料。該單個突變可以對應於(例如)來自該多個突變中的結果為最正(例如,對應於指示最高預測功效和/或最低預測不良效應發生或幅度的度量)、最負或處於中點的突變。在一些情況下,在順從性突變資料存儲介質435中,將等級分配給各個突變,使得單個突變被鑒定為突變,並且單個突變被選擇為具有最低相對等級的突變(低等級優於高等級)。等級可代表突變在影響疾病治療結果方面的優勢程度。
在一些情況下,將一個或多個分類分配給一個或多個突變中的每一個和或分配給集合性突變組(例如,如果在輸入中鑒定出多個)。例如,在一些情況下,順從性突變資料組435可以鑒定每個所表示的突變的一個或多個分類。分類可對應於(例如)預測的功效幅度,關於治療是否將導致任何功效的預測,任何功效的時間尺度,預測的不良事件幅度和/或關於治療是否將導致任何不良事件的預測。在一些情況下,分類對應於將單個變數的數值轉換為同一變數的類別(使用一個或多個閾值)。在一些情況下,分類將多個變數(例如,對應於以下中的兩個或更多:預測的功效幅度,預測的功效發生,預測的不良事件幅度和預測的不良事件發生)的值轉換為單個變數。可以基於(例如)聚類演算法、成分分析(例如,主成分分析或獨立成分分析)、神經網路和/或用戶輸入來定義聚類轉換函數。分類可以在順從性突變資料存儲介質435處表示和/或由突變分類系統430確定。例如,順從性突變資料存儲介質435可以將每個突變與一個或多個分類相關聯,或者順從性突變資料存儲介質435可以將每個突變與一個或多個值(例如,數值,二進位值或甚至分類值)相關聯,突變分類系統430可以處理該等值以鑒定一個或多個分類。
資料存儲控制器系統450可以控制什麼資料被包括在順從性資料存儲介質435中。例如,資料存儲控制器系統450可以授權、接收和評估指示來自體內研究系統455和/或體外測試系統460的實驗結果和/或研究結果的通信。授權過程可包括(例如)確保系統被列入白名單和/或已提供必要的認證資訊。體內研究系統455可配置成(例如)評估對應於臨床試驗(例如,I期,II期或III期試驗)或對應於在(人或非人)動物上執行的實驗的資料。在一些實例中,授權資訊可進一步用於解決任何資料衝突。例如,如果多個體內研究系統455在檢測到特定突變時提交關於給定治療是否有效(或給定治療有效的程度)的衝突結果,則資料存儲控制器系統450可以使用優先順序清單來確定要控制哪個體內研究系統455。還可以解決資料衝突,以便對(例如)根據臨床試驗程序執行的、在人類身上執行的、在哺乳動物身上執行的和/或最近執行的研究資料進行優先順序排序。體外測試系統460可配置成(例如)評估與細胞培養實驗相對應的資料。
在接收到結果後,提供者系統405可以(但不需要)鑒於另外的受試者資料(例如,與遺傳序列資料無關的)進一步處理該結果。基於該結果(和任何另外的資料),提供者系統405可以鑒定針對受試者的適當治療策略。該治療可被選擇為與最高預測(例如,平均值、中值或概率)功效、最低預測(例如,平均值、中值或概率)不良事件發生率或其組合相關聯的治療。在一些情況下,提供者系統405向藥房系統465發送給定治療的訂單(例如,處方)。受試者或另一實體可對患者施用治療。
圖5示出了用於使用突變資料來生成預測性度量的示例性過程。過程500可由(例如)突變分類系統430執行。過程500開始於框505,在框505處存取存儲資料集的資料集單元,該資料集針對突變組的每個突變鑒定對特定類型治療的響應程度。響應程度可以指示(例如)預測的功效幅度,預測的功效發生,預測的不良事件幅度和/或預測的不良事件發生。治療類型可包括(例如)用米加司他或米加司他鹽治療。響應程度可以限制於特定的受試者組(例如,具有給定的病症和/或特定基因中的突變)。資料集可以源自體內(例如,人和/或非人;靈長類動物和/或非靈長類動物;哺乳動物和/或非哺乳動物)研究和/或體外研究。可以從一個或多個本地或遠程資料存儲存取資料集。
在框510,接收鑒定一個或多個特定突變的通信。例如,該一個或多個特定突變可包括一個或多個核苷酸突變和/或一個或多個蛋白質突變。該一個或多個特定突變可對應於一個或多個基因。該通信可以藉由網路接收,並且可以已經響應於在網頁提供輸入而生成。該一個或多個特定突變可以對應於特定受試者,並且可以已經基於(例如)來自受試者、來自提供者和/或來自定序系統的輸入被鑒定。
在框515,使用該一個或多個特定突變的表示來查詢該資料集。對於執行該查詢的電腦系統,資料集可以是本地的或遠程的。該查詢可對應於對資料的請求,該資料指示對具有該一個或多個特定突變中的(一個,一些或全部)的受試者施用特定治療的效果。該查詢可以(但不需要指定)特定治療。
該資料集可以包括或可以基於指示特定治療是否增加α-Gal A活性或增加程度的實驗資料。更具體地,可針對以下來確定α-Gal A活性(例如,平均或中值活性):野生型細胞;一組突變細胞中的每一個,和一組經治療的突變細胞中的每一個(已經用特定治療處理過)。資料集可以包括該等值中的每一個。對於突變組中的每一個突變,資料集可包括將突變細胞(具有突變)的α-Gal活性與野生型細胞的α-Gal活性進行比較的分數或百分比和/或將經治療的突變細胞的α-Gal活性與野生型細胞的α-Gal活性進行比較的分數或百分比。
對於該突變組中的每一個突變,資料集可包括經治療的突變細胞的α-Gal活性與未治療的突變細胞的α-Gal活性之間的絕對差異和/或經治療的突變細胞的相對α-Gal活性(與野生型實例相比)與未治療的突變細胞的相對α-Gal活性之間的絕對差異。對於該突變組中的每一個突變,資料集可包括藉由從經治療的突變細胞的α-Gal活性減去未治療的突變細胞的α-Gal活性或藉由從經治療的突變細胞的相對α-Gal活性減去未治療的突變細胞的相對α-Gal活性(相對於野生型實例)而計算的相對差異。
對於該突變組中的每一個突變,資料集可包括基於前述活性值之一確定的類別或二進位指示符,例如,活性變化變數Δ可定義為:活性經治療的,突變體 / 活性 WT - 活性未治療的,突變體 / 活性 WT
,其中活性係α-Gal活性。
類別可定義為:Δ ≤ 1,1 < Δ ≤ 5,5 < Δ ≤ 10,10 < Δ ≤ 20和20 < Δ。作為另一個實例,二進位指示符可以被設置為「順從性的」(當Δ > 閾值時),以及被設置為「不順從性的」(當Δ ≤ 閾值時)(例如,其中閾值被設置為1.0、2.0、5.0或10.0)。
作為另一實例,活性變化變數Δ可以定義為:100% *活性 經治療的 , 突變體
/活性 未治療的 , 突變體。
類別可定義為:Δ ≤ 100%,100% < Δ ≤ 105%,105% < Δ ≤ 110%,110% < Δ ≤ 150%和150% < Δ。作為另一個實例,二進位指示符可以被設置為「順從性的」(當Δ > 閾值時),以及被設置為「不順從性的」(當Δ ≤ 閾值時)(例如,其中閾值被設置為100%、101%、105%或110%)。
在框520,可以檢測查詢的一個或多個結果。一個或多個查詢結果可以指示具有特定突變的受試者對一個或多個治療(例如,米加司他和/或米加司他鹽)中的每一個的順從程度。一個或多個查詢結果可以指示施用該治療的功效和/或不良事件發生率的預測發生和/或幅度。該一個或多個查詢結果可以包括二進位指示(例如,指示該一個或多個特定突變中的每一個是否順從於該一個或多個特定治療)和/或更具體地指示該一個或多個特定突變中的每一個順從於該一個或多個特定治療的程度的數值或分類值。
在一些情況下,查詢結果鑒定與以下相關的α-Gal A活性度量:突變的經治療的細胞;突變的未治療的細胞;和/或野生型細胞和/或兩種或多種此類細胞類型之間的絕對或相對差異。
在框525處,確定度量,該對應於對具有一個或多個特定突變的受試者施用治療(例如,鑒定的特定治療)的預測效果。該度量可以包括一個或多個查詢結果和/或其一個或多個經處理的版本。例如,可以計算經治療的突變細胞中的α-Gal A活性與未治療的突變細胞中的α-Gal A活性之間的相對或絕對差異(例如,活性係絕對值或相對於野生型活性)。此外,數字結果(或其經處理的版本)可以被轉換為分類或二進位度量。此外,如果鑒定出多個特定突變,則該度量可以是突變特異性結果的最大值、最小值、平均值或中值。該度量可包括施用該治療的功效和/或不良事件發生率的預測發生和/或幅度。
在框530處,輸出該度量。輸出該度量可以包括(例如)將該度量傳送到提供者系統或受試者設備,使得它經由提供者系統或受試者設備處的介面被顯示。可替代地或另外地,輸出該度量可以包括本地呈現和/或存儲該度量(例如,與受試者和/或一個或多個特定突變的識別符相關聯)。
在某些情況下,該度量指示該度量是否基於理論和/或體外資料和/或附帶關於該度量是否基於理論和/或體外資料的指示。例如,基於體內人類資料生成的度量(其指示治療對於治療與給定突變相關的給定病症係有效的)可以與僅基於體外或模擬資料生成的度量(其指示在類似上下文中的類似功效)不同地表示。因此,在一些情況下,有四種可能的度量:基於體內資料對治療順從;基於體內資料對治療不順從;基於體外資料對治療順從;以及基於體外資料對治療不順從。在一些情況下,變數類型在體內資料支持的情況和其他情況之間係不同的。例如,當由體內資料支持時,度量可以是二進位指示符,但在其他情況下可以是分類值或數值。
圖6示出了用於使用突變資料來生成預測性輸出之示例性過程。處理600可以由(例如)突變分類系統430(包括網路服務器432、資料處理器433和存儲介質434)執行。過程600開始於框605,在此處由網路服務器432接收與一個或多個特定突變的標識相對應的電子通信。通信可以作為(例如)與網頁相對應地接收的HTTP請求來接收。一個或多個特定突變可以(但不必)對應於一個或多個特定基因。
在框610,使用一個或多個特定突變標識藉由資料處理器433查詢順從性突變資料存儲。順從性突變資料存儲可以相對於傳送該查詢的電腦系統係本地或遠端的。該查詢可對應於對資料的請求,該資料指示對具有該一個或多個特定突變中的(一個,一些或全部)的受試者投與特定治療的效果。該查詢可以(但不需要指定)特定治療。順從性突變資料存儲介質435可以包括一種或多種類型的資料和/或特徵,如在過程500中相對於框500處查詢的資料集所描述的。
在一些情況下,順從性突變資料存儲介質435選擇性地列出和/或存儲被確定為對給定治療(例如,米加司他或米加司他鹽)順從的突變的資料。例如,當體內資料表明當存在突變時治療係有效的和/或當體外資料表明對具有突變的細胞施用治療導致期望的效果時(例如,相比於未治療的情況,將絕對α-Gal A活性增加至少閾值量,或相比於未治療的突變體情況,將α-Gal A活性相對於野生型情況增加至少閾值量),可以選擇性地鑒定突變以包括在順從性突變資料存儲中。
在框615,可以藉由資料處理器433檢測查詢的一個或多個結果。一個或多個查詢結果可以指示特定突變(或多個識別符特定突變中的每一個)係順從於特定治療。查詢結果可以指示特定突變是否在順從性突變資料存儲中表示,和/或查詢結果可以包括與順從性突變資料存儲中特定突變的識別符相關聯的一個或多個值(例如,指示當施用特定治療時的治療效果和/或指示用於鑒定這種效果的實驗或研究的類型)。
在框620,藉由資料處理器433生成指示關於具有一個或多個特定突變的受試者的一個或多個治療的適宜性的一個或多個輸出。該一個或多個輸出可以包括該一個或多個查詢結果或者可以基於該一個或多個查詢結果生成。例如,如果正在評估多個特定突變,則該一個或多個輸出可包括針對該特定突變中的每個的查詢結果或最大值、平均值、中值或最小值結果。為了說明,如果查詢結果指示多個特定突變中的至少一個單獨地順從於治療,則該輸出可以指示該多個特定突變集體地順從於治療。該輸出可以是數字的、二進位的和/或分類的。該一個或多個輸出可以是數字的、分類的或二進位的。在一些情況下,數字輸入和/或分類輸入表示隨著效應的預測發生和/或預測幅度的增加和/或不良事件的預測發生和/或預測幅度的增加而增加的適宜性。
在框625,該輸出由資料處理器433傳送到網路服務器432或提供者系統205。例如,該輸出可以被傳送到提供者系統或受試者設備,使得它經由提供者系統或受試者設備處的介面被顯示。
圖7示出了有待用於促進基於突變的效應的評估的示例性突變表示。例如,表示了用於表示核苷酸突變的兩種不同格式。每種包括野生型胺基酸(第一胺基酸)和突變型胺基酸(第二胺基酸)以及胺基酸位置。由此,檢測給定字元或字串是否對應於字母、數字、多位數等,可以指示上述欄位中的哪些(如果有的話)由該字元或字串表示。這種確定可以促進突變格式的自動化或建議的轉換。第三列表示各種蛋白質序列突變的表示,其進一步傳達野生型和突變蛋白質和位置
圖8示出了促進基於突變的治療分類的示例性介面。所描繪的介面提供指示其中突變要被鑒定的格式的資訊。在所描述的情況中,搜索到的突變不符合該格式。返回的結果建議可對應於輸入的多個突變表示。以上討論之方法、系統和設備係示例。在適當情況下,各種配置可以適當地省略、替代或添加各種程序或元件。例如,在替代性配置中,可以以不同於所描述的循序執行方法,和/或可以添加、省略和/或組合各個階段。而且,關於某些配置描述的特徵可以在各種其他配置中組合。可以以類似的方式組合配置的不同方面和要素。而且,技術不斷發展,因此,許多要素係示例,並不限制本揭露或申請專利範圍之範圍。
在描述中給出了具體細節,以提供對包括實現的示例性配置的透徹理解。然而,可以在沒有該等具體細節的情況下實踐配置。例如,已在沒有不必要細節的情況下示出了公知的回路、過程、演算法、結構和技術,以避免模糊配置。本說明書僅提供示例性配置,並且不限制申請專利範圍的範圍、適用性或配置。相反,前面對配置的描述將向熟悉該項技術者提供用於實現該技術的使能描述。在不脫離本揭露的精神或範圍的情況下,可以對要素的功能和佈置進行各種改變。
此外,配置可以被描述為過程,該過程被描繪為示意性流程圖或框圖。儘管每個都可以將操作描述為順序過程,但許多操作可以平行或併發地執行。此外,可以重新佈置操作的順序。一個過程可具有圖中未包括的另外操作。此外,該方法的實例可以藉由硬體、軟體、固件、中介軟體、微碼、硬體描述語言或其任何組合來實現。當以軟體、固件、中介軟體或微碼實現時,用於執行必要任務的程式碼或程式碼片段可存儲在諸如存儲介質的非暫時性電腦可讀介質中。處理器可以執行所描述的任務。
已經描述了幾個示例性配置,在不脫離本揭露的精神的情況下,可以使用各種修改、替代性構造和等同物。例如,上述要素可以是更大系統的組成部分,其中其他規則可以優先於或以其他方式修改技術的應用。而且,可以在考慮上述要素之前、期間或之後進行許多操作。因此,上述描述不約束申請專利範圍之範圍。
除非上下文另外清楚地規定,否則如本文和所附申請專利範圍中所使用的,單數形式「一個」、「一種」和「該(該)」包括複數個提及物。因此,例如,提及「一個用戶」包括多個這樣的用戶,並且提及「該處理器」包括提及熟悉該項技術者已知的一個或多個處理器及其等同物,等等。
此外,當在本說明書和所附申請專利範圍中使用時,詞語「包含(comprise、comprising)」、「含有(contains、containing)」、和「包括(include、including、includes)」旨在指定所闡述的特徵、整數、元件或操作的存在,但它們不排除一個或多個其他特徵、整數、元件、操作、動作或組的存在或添加。
本文提及的專利和科學文獻建立了熟悉該項技術者可用的知識。本文引用的所有美國專利和公開或未公開的美國專利申請均藉由引用而併入。本文引用的所有公開的外國專利和專利申請均藉由引用特此併入。本文引用的所有其他公開的參考文獻、文件、手稿和科學文獻均藉由引用特此併入。
儘管已經參照本發明之較佳的實施方式具體顯示和描述了本發明,但是熟悉該項技術者應當理解,在不脫離所附申請專利範圍所涵蓋的本發明之範圍的情況下,可以在形式和細節上進行各種改變。
無
[圖1A-E]顯示人野生型GLA基因之完整DNA序列(SEQ ID NO: 1);
[圖2]顯示了野生型α-Gal A蛋白(SEQ ID NO: 2);並且
[圖3]顯示了編碼野生型α-Gal A蛋白之核酸序列(SEQ ID NO: 3)。
圖4A顯示了基於突變資料生成治療分類之示例性交互系統。
圖4B顯示了示例性突變分類系統之示意圖。
[圖5]示出了用於使用突變資料來生成預測性度量之示例性過程。
[圖6]示出了用於使用突變資料來生成預測性輸出之示例性過程。
[圖7]示出了有待用於促進基於突變的效應的評估之示例性突變表示。
[圖8]示出了促進基於突變的治療分類之示例性介面。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (250)
- 一種在受試者中治療Fabry氏病之方法,該方法包括: 存取與該受試者相對應的突變資訊,該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變; 基於該突變資訊確定該受試者具有如表2中所鑒定的至少一個突變;並且 將米加司他或其鹽施用給被確定為具有表2中鑒定的至少一個突變的該受試者。
- 如請求項1所述之方法,其中確定該受試者具有表2中鑒定的至少一個突變包括: 啟動對資料存儲的查詢,該資料存儲鑒定來自表2中的突變組中的兩個或更多個突變;並且 接收查詢結果,該查詢結果鑒定在該突變資訊中以及也在表2中表示的該至少一個突變。
- 如請求項2所述之方法,其中該資料存儲進一步鑒定來自表1中鑒定的另一突變組中的兩個或更多個突變。
- 如請求項2或3所述之方法,其中該資料存儲包括表2中鑒定的突變組中的至少50%。
- 如請求項2-4中任一項所述之方法,其中藉由存取由網路服務器託管的特定網頁來啟動該查詢,該網路服務器控制資料存儲,該資料存儲鑒定表2中的突變中的至少一些。
- 如請求項2-4中任一項所述之方法,其中該查詢藉由以下啟動: 存取網站上的特定網頁; 在該特定網頁上提供鑒定該突變資訊的至少一部分的輸入;並且 在該網頁上選擇選項以向網路服務器提交執行該查詢的電子請求,該電子請求包括該輸入的表示; 其中響應於該查詢從該網路服務器接收該查詢結果,並且該查詢結果被顯示在該特定網頁上或該網站的另一網頁上。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括在α-半乳糖苷酶A的胺基酸殘基5-14、17-18、20-30、32-33、36-39、41、43、45-46、48、50-51、53-56、58-62、64-89、91、96-99、101-102、104-110、113-117、121、123-131、133、135-141、143-153、156-162、164-167、169、171、173、175-178、180-182、184-201、203、204、206-222、224、227- 230、232-233、235、237-261、263-265、267-270、272-273、275、277-278、280-286、288-289、291-292、294-295、297-300、302-304、306-322、324-327、329-339、341、343-344、346-357、359、362-371、373- 377、379-381、383-388、391-425、427、429或其任何組合處的一個或多個突變,其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括在α-半乳糖苷酶A的胺基酸殘基-14、17-18、20-30、32-33、36-39、41、43、45-46、48、50-51、53-56、58-62、64-89、91、96-99或其任何組合處的一個或多個突變,其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括在α-半乳糖苷酶A的胺基酸殘基101-102、104-110、113-117、121、123-131、133、135-141、143-153、156-162、164-167、169、171、173、175-178、180-182、184-201或其任何組合處的一個或多個突變,其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括在α-半乳糖苷酶A的胺基酸殘基203、204、206-222、224、227- 230、232-233、235、237-261、263-265、267-270、272-273、275、277-278、280-286、288-289、291-292、294-295、297-300或其任何組合處的一個或多個突變,其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括在α-半乳糖苷酶A的胺基酸殘基302-304、306-322、324-327、329-339、341、343-344、346-357、359、362-371、373- 377、379-381、383-388或其任何組合處的一個或多個突變,其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括在α-半乳糖苷酶A的胺基酸殘基391-425、427、429或其任何組合處的一個或多個突變,其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-12中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基5處,包含N5D或N5K; 在胺基酸殘基6處,包含P6L、P6Q、P6R、P6S或P6T; 在胺基酸殘基7處,包含E7D、E7K、E7V; 在胺基酸殘基8處,包含L8I、L8P、L8Q; 在胺基酸殘基9處,包含H9L、H9Q、H9R或H9Y; 在胺基酸殘基10處,包含L10M、L10P、L10Q,、L10R或L10V; 在胺基酸殘基11處,包含G11C、G11D、G11R、G11S或G11V; 在胺基酸殘基12處,包含C12G、C12R、C12S或C12Y; 在胺基酸殘基13處,包含A13E或A13G; 在胺基酸殘基14處,包含L14F、L14H或L14V 在胺基酸殘基17處,包含R17C、R17G、R17H、R17P或R17S; 在胺基酸殘基18處,包含F18I或F18L; 在胺基酸殘基20處,包含A20G; 在胺基酸殘基21處,包含L21H; 在胺基酸殘基22處,包含V22A、V22F、V22I或V22L; 在胺基酸殘基23處,包含S23P或S23T; 在胺基酸殘基24處,包含W24S;或 在胺基酸殘基25處,包含D25H; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-13中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基26處,包含I26N; 在胺基酸殘基27處,包含P27A、P27L、P27S或P27T; 在胺基酸殘基28處,包含G28E、G28R或G28W; 在胺基酸殘基29處,包含A29G、A29P或A29V; 在胺基酸殘基30處,包含R30G 在胺基酸殘基32處,包含L32M、L32Q、L32R或L32V; 在胺基酸殘基33處,包含D33A、D33E或D33V; 在胺基酸殘基36處,包含L36M或L36V; 在胺基酸殘基37處,包含A37E、A37G或A37S; 在胺基酸殘基38處,包含R38G、R38M、或R38W; 在胺基酸殘基39處,包含T39A、T39K、T39M、T39R或T39S; 在胺基酸殘基41處,包含T41A、T41N或T41S; 在胺基酸殘基43處,包含G43A; 在胺基酸殘基45處,包含L45M或L45V; 在胺基酸殘基46處,包含H46D、H46N或H46Q; 在胺基酸殘基48處,包含E48A;或 在胺基酸殘基50處,包含F50Y; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-14中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基51處,包含M51R、M51T或M51V; 在胺基酸殘基53處,包含N53H、N53I、N53S或N53T; 在胺基酸殘基54處,包含L54H、L54R或L54V; 在胺基酸殘基55處,包含D55A、D55E、D55H或D55Y; 在胺基酸殘基56處,包含C56W; 在胺基酸殘基58處,包含E58K; 在胺基酸殘基59處,包含E59A、E59D、E59G、E59Q或E59V; 在胺基酸殘基60處,包含P60A、P60Q或P60R; 在胺基酸殘基61處,包含D61E或D61V; 在胺基酸殘基62處,包含S62A、S62C、S62F、S62P或S62Y; 在胺基酸殘基64處,包含I64L或I64V; 在胺基酸殘基65處,包含S65C、S65G或S65R; 在胺基酸殘基66處,包含E66D或E66V; 在胺基酸殘基67處,包含K67E、K67M、K67N、K67Q或K67T; 在胺基酸殘基68處,包含L68I; 在胺基酸殘基69處,包含F69I或F69Y; 在胺基酸殘基70處,包含M70I,、M70K、M70L或M70R; 在胺基酸殘基71處,包含E71A、E71D、E71G、E71Q或E71V; 在胺基酸殘基72處,包含M72L或M72T; 在胺基酸殘基73處,包含A73S或A73T; 在胺基酸殘基74處,包含E74D、E74G、E74K或E74V;或 在胺基酸殘基75處,包含L75F或L75P; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-15中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基76處,包含M76V; 在胺基酸殘基77處,包含V77I或V77L; 在胺基酸殘基78處,包含S78L或S78P; 在胺基酸殘基79處,包含E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q或E79V; 在胺基酸殘基80處,包含G80A、G80C或G80S; 在胺基酸殘基81處,包含W81L; 在胺基酸殘基82處,包含K82E、K82M、K82N、K82R或K82T; 在胺基酸殘基83處,包含D83A、D83E、D83G或D83V; 在胺基酸殘基84處,包含A84E、A84G、A84P、A84S、A84T或A84V; 在胺基酸殘基85處,包含G85A、G85C或G85R; 在胺基酸殘基86處,包含Y86F; 在胺基酸殘基87處,包含E87G; 在胺基酸殘基88處,包含Y88H或Y88N; 在胺基酸殘基89處,包含L89V 在胺基酸殘基91處,包含I91F、I91L、I91M或I91S; 在胺基酸殘基96處,包含M96L 或M96T; 在胺基酸殘基97處,包含A97D、A97S或A97T; 在胺基酸殘基98處,包含P98H、P98L或P98R;或 在胺基酸殘基99處,包含Q99E、Q99L、Q99P或Q99R; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-16中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基101處,包含D101A、D101E、D101G、D101H、D101V; 在胺基酸殘基102處,包含S102A、S102P或S102T; 在胺基酸殘基104處,包含G104A、G104D或G104S; 在胺基酸殘基105處,包含R105G、R105I、R105K或R105T 在胺基酸殘基106處,包含L106H、L106I、L106P或L106V; 在胺基酸殘基107處,包含Q107E、Q107H或Q107K; 在胺基酸殘基108處,包含A108E或A108V; 在胺基酸殘基109處,包含D109A、D109E、D109H、D109N或D109Y; 在胺基酸殘基110處,包含P110T; 在胺基酸殘基113處,包含F113V或F113Y; 在胺基酸殘基114處,包含P114L; 在胺基酸殘基115處,包含H115D或H115N; 在胺基酸殘基116處,包含G116R; 在胺基酸殘基117處,包含I117M或I117T; 在胺基酸殘基121處,包含A121V; 在胺基酸殘基123處,包含Y123D、Y123F、Y123N或Y123S; 在胺基酸殘基124處,包含V124I;或 在胺基酸殘基125處,包含H125D、H125N或H125R; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-17中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基126處,包含S126C或S126I,; 在胺基酸殘基127處,包含K127E; 在胺基酸殘基128處,包含G128A; 在胺基酸殘基129處,包含L129V; 在胺基酸殘基130處,包含K130M、K130N或K130Q; 在胺基酸殘基131處,包含L131V; 在胺基酸殘基133處,包含I133L、I133T或I133V; 在胺基酸殘基135處,包含A135E、A135G、A135S或A135T; 在胺基酸殘基136處,包含D136A、D136N或D136V; 在胺基酸殘基137處,包含V137A、V137D、V137G、V137I或V137L; 在胺基酸殘基138處,包含G138A; 在胺基酸殘基139處,包含N139H N139I、N139K或N139Y; 在胺基酸殘基140處,包含K140E、K140I、K140N、K140Q或K140R; 在胺基酸殘基141處,包含T141S; 在胺基酸殘基143處,包含A143E或A143G; 在胺基酸殘基144處,包含G144A、G144C、G144R或G144S; 在胺基酸殘基145處,包含F145C、F145L、F145V或F145Y; 在胺基酸殘基146處,包含P146A、P146H、P146L或P146T; 在胺基酸殘基147處,包含G147A; 在胺基酸殘基148處,包含S148C、S148G或S148T; 在胺基酸殘基149處,包含F149C;或 在胺基酸殘基150處,包含G150E或G150V; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-18中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基151處,包含Y151C、Y151D或Y151S 在胺基酸殘基152處,包含Y152F或Y152S; 在胺基酸殘基153處,包含D153A、D153H、D153N D153V或D153Y; 在胺基酸殘基156處,包含A156G; 在胺基酸殘基157處,包含Q157E、Q157K、Q157L或Q157P; 在胺基酸殘基158處,包含T158A、T158I、T158N或T158S; 在胺基酸殘基159處,包含F159I、F159L、F159V或F159Y; 在胺基酸殘基160處,包含A160G、A160S、A160T或A160V; 在胺基酸殘基161處,包含D161H、D161N、D161V或D161Y; 在胺基酸殘基162處,包含W162S; 在胺基酸殘基164處,包含V164A、V164I或V164L; 在胺基酸殘基165處,包含D165A或D165E; 在胺基酸殘基166處,包含L166M或L166Q; 在胺基酸殘基167處,包含L167I; 在胺基酸殘基169處,包含F169C、F169L、F169V或F169Y; 在胺基酸殘基171處,包含G171A或G171V; 在胺基酸殘基173處,包含Y173C、Y173F、Y173H或Y173S;或 在胺基酸殘基175處,包含D175G、D175H、D175V或D175Y; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-19中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基176處,包含S176C或S176R; 在胺基酸殘基177處,包含L177F、L177M、L177S、L177V或L177W; 在胺基酸殘基178處,包含E178A、E178G、E178K或E178Q; 在胺基酸殘基180處,包含L180M或L180S; 在胺基酸殘基181處,包含A181P、A181T或A181V 在胺基酸殘基182處,包含D182A、D182E、D182V或D182Y; 在胺基酸殘基184處,包含Y184F、Y184H或Y184S; 在胺基酸殘基185處,包含K185M、K185N、K185Q或K185T; 在胺基酸殘基186處,包含H186D、H186L、H186N、H186Q或H186Y; 在胺基酸殘基187處,包含M187L; 在胺基酸殘基188處,包含S188A、S188C S188F、S188P、S188T或S188Y; 在胺基酸殘基189處,包含L189S或L189V; 在胺基酸殘基190處,包含A190D、A190G、A190S、A190T或A190V; 在胺基酸殘基191處,包含L191M或L191V; 在胺基酸殘基192處,包含N192D、N192H、N192K、N192S或N192T; 在胺基酸殘基193處,包含R193G、R193M、R193T或R193W; 在胺基酸殘基194處,包含T194N、T194P或T194S; 在胺基酸殘基195處,包含G195C、G195R或G195S; 在胺基酸殘基196處,包含R196I或R196K; 在胺基酸殘基197處,包含S197C、S197G、S197I、S197N或S197T; 在胺基酸殘基198處,包含I198M或I198S; 在胺基酸殘基199處,包含V199E或V199L;或 在胺基酸殘基200處,包含Y200N或Y200S; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-20中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基201處,包含S201A、S201C或S201T; 在胺基酸殘基203處,包含E203A、E203G或E203Q; 在胺基酸殘基204處,包含W204S; 在胺基酸殘基206處,包含L206F、L206H、L206I、L206R或L206V; 在胺基酸殘基207處,包含Y207F; 在胺基酸殘基208處,包含M208K; 在胺基酸殘基209處,包含W209C或W209G; 在胺基酸殘基210處,包含P210H或P210T; 在胺基酸殘基211處,包含F211C、F211L、F211S、F211V或F211Y; 在胺基酸殘基212處,包含Q212H或Q212P; 在胺基酸殘基213處,包含K213E或K213Q; 在胺基酸殘基214處,包含P214A、P214H、P214R或P214T; 在胺基酸殘基215處,包含N215H、N215K、N215T或N215Y; 在胺基酸殘基216處,包含Y216F、Y216H、或Y216N; 在胺基酸殘基217處,包含T217A、T217I、T217K、T217P、T217R或T217S; 在胺基酸殘基218處,包含E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q或E218V 在胺基酸殘基219處,包含I219F、I219M或I219S; 在胺基酸殘基220處,包含R220L; 在胺基酸殘基221處,包含Q221E、Q221H、Q221K.、Q221L或Q221R 在胺基酸殘基222處,包含Y222C、Y222D、Y222H、Y222N或Y222S;或 在胺基酸殘基224處,包含N224H; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-21中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基227處,包含R227G; 在胺基酸殘基228處,包含N228H、N228I或N228T; 在胺基酸殘基229處,包含F229I、F229S或F229Y; 在胺基酸殘基230處,包含A230D、A230G、A230P或A230V; 在胺基酸殘基232處,包含I232L、I232M或I232V; 在胺基酸殘基5處,包含D233A、D233E、D233G或D233V; 在胺基酸殘基235處,包含S235A或S235T; 在胺基酸殘基237處,包含K237I; 在胺基酸殘基238處,包含S238C、S238I或S238T; 在胺基酸殘基239處,包含I239L; 在胺基酸殘基240處,包含K240E、K240M或K240R; 在胺基酸殘基241處,包含S241C、S241I或S241T; 在胺基酸殘基242處,包含I242L、I242M或I242S; 在胺基酸殘基243處,包含L243M、L243S或L243V; 在胺基酸殘基244處,包含D244A、D244E、D244G、D244V或D244Y; 在胺基酸殘基245處,包含W245C, 在胺基酸殘基246處,包含T246A、T246I、T246K或T246R; 在胺基酸殘基247處,包含S247A、S247F、S247T或S247Y; 在胺基酸殘基248處,包含F248C、F248L、F248V或F248Y; 在胺基酸殘基249處,包含N249D、N249H、N249I、N249S、N249T或N249Y; 在胺基酸殘基250處,包含Q250E或Q250L; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-22中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基251處,包含E251G、E251K、E251Q或E251V; 在胺基酸殘基252處,包含R252G; 在胺基酸殘基253處,包含I253F、I253N或I253V; 在胺基酸殘基254處,包含V254A、V254D、V254F或V254G; 在胺基酸殘基255處,包含D255A、D255E、D255H、D255N、D255V或D255Y; 在胺基酸殘基256處,包含V256D、V256G或V256L; 在胺基酸殘基257處,包含A257S; 在胺基酸殘基258處,包含G258E; 在胺基酸殘基259處,包含P259A或P259T; 在胺基酸殘基260處,包含G260W; 在胺基酸殘基261處,包含G261A; 在胺基酸殘基263處,包含N263H或N263T; 在胺基酸殘基264處,包含D264H或D264N; 在胺基酸殘基265處,包含P265A或P265Q; 在胺基酸殘基267處,包含M267L或M267V; 在胺基酸殘基268處,包含L268F或L268I; 在胺基酸殘基269處,包含V269L; 在胺基酸殘基270處,包含I270L、I270S或I270V; 在胺基酸殘基272處,包含N272D; 在胺基酸殘基273處,包含F273Y;或 在胺基酸殘基275處,包含L275I; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-23中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基277處,包含W277L; 在胺基酸殘基278處,包含N278I; 在胺基酸殘基280處,包含Q280L或Q280R; 在胺基酸殘基281處,包含V281A、V281E、V281G或V281L 在胺基酸殘基282處,包含T282S; 在胺基酸殘基283處,包含Q283E、Q283H或Q283L; 在胺基酸殘基284處,包含M284I或M284L; 在胺基酸殘基285處,包含A285G、A285T或A285V; 在胺基酸殘基286處,包含L286F、L286H或L286V; 在胺基酸殘基288處,包含A288G、A288S或A288V; 在胺基酸殘基289處,包含I289L、I289T或I289V; 在胺基酸殘基291處,包含A291G; 在胺基酸殘基292處,包含A292G或A292S; 在胺基酸殘基294處,包含L294F、L294I或L294V 在胺基酸殘基295處,包含F295I、F295S、F295V或F295Y; 在胺基酸殘基297處,包含S297T; 在胺基酸殘基298處,包含N298D、N298I或N298T; 在胺基酸殘基299處,包含D299H或D299N;或 在胺基酸殘基300處,包含L300I或L300V; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-24中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基302處,包含H302D、H302L、H302N或H302Y; 在胺基酸殘基303處,包含I303S; 在胺基酸殘基304處,包含S304I; 在胺基酸殘基306處,包含Q306E、Q306L或Q306P; 在胺基酸殘基307處,包含A307D、A307G、A307P、A307S或A307V; 在胺基酸殘基308處,包含K308I、K308Q或K308R; 在胺基酸殘基309處,包含A309D或A309T; 在胺基酸殘基310處,包含L310I; 在胺基酸殘基311處,包含L311I; 在胺基酸殘基312處,包含Q312E、Q312K或Q312L; 在胺基酸殘基313處,包含D313E或D313V; 在胺基酸殘基314處,包含K314E、K314M、K314N或K314T; 在胺基酸殘基315處,包含D315A、D315G、D315H、D315N、D315V或D315Y; 在胺基酸殘基316處,包含V316A或V316L; 在胺基酸殘基317處,包含I317L、I317M或I317V; 在胺基酸殘基318處,包含A318D、A318P、A318T或A318V; 在胺基酸殘基319處,包含I319M; 在胺基酸殘基320處,包含N320S或N320T; 在胺基酸殘基321處,包含Q321K; 在胺基酸殘基322處,包含D322A或D322V; 在胺基酸殘基324處,包含L324V或L324W;或 在胺基酸殘基325處,包含G325A、G325C或G325V; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-25中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基326處,包含K326E、K326M、K326Q、K326R或K326T; 在胺基酸殘基327處,包含Q327H或Q327P; 在胺基酸殘基329處,包含Y329C、Y329D、Y329F、Y329H或Y329N; 在胺基酸殘基330處,包含Q330E、Q330H或Q330K; 在胺基酸殘基331處,包含L331H、L331P、L331R或L331V; 在胺基酸殘基332處,包含R332G、R332I、R332S或R332T; 在胺基酸殘基333處,包含Q333E、Q333L、Q333P或G334R; 在胺基酸殘基334處,包含G334V; 在胺基酸殘基335處,包含D335A、D335E、D335G、D335V或D335Y; 在胺基酸殘基336處,包含N336D、N336I、N336S、N336T或N336Y; 在胺基酸殘基337處,包含F337C、F337L、F337V或F337Y; 在胺基酸殘基338處,包含E338A、E338D或E338G; 在胺基酸殘基339處,包含V339M; 在胺基酸殘基341處,包含E341A、E341Q; 在胺基酸殘基343處,包含P343A或P343S; 在胺基酸殘基344處,包含L344F、L344R或L344V; 在胺基酸殘基346處,包含G346A、G346C、G346D或G346V; 在胺基酸殘基347處,包含L347I; 在胺基酸殘基348處,包含A348D; 在胺基酸殘基349處,包含W349C或W349L;或 在胺基酸殘基350處,包含A350G、A350S、A350T、A350V; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-26中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基351處,包含V351A或V351E; 在胺基酸殘基352處,包含A352S或A352T; 在胺基酸殘基353處,包含M353K、M353L或M353T; 在胺基酸殘基354處,包含I354R; 在胺基酸殘基355處,包含N355D、N355H、N355S或N355Y; 在胺基酸殘基356處,包含R356L; 在胺基酸殘基357處,包含Q357E; 在胺基酸殘基359處,包含I359F、I359L、I359N、I359S或I359V; 在胺基酸殘基362處,包含P362A、P362H、P362R或P362S; 在胺基酸殘基363處,包含R363G、R363L或R363S; 在胺基酸殘基364處,包含S364C或S364P; 在胺基酸殘基365處,包含Y365D、Y365F、Y365N或Y365S; 在胺基酸殘基366處,包含T366I、T366N、T366P或T366S 在胺基酸殘基367處,包含I367F、I367L或I367M; 在胺基酸殘基368處,包含A368G或A368P; 在胺基酸殘基369處,包含V369A、V369F、V369G、V369I或V369L; 在胺基酸殘基370處,包含A370D、A370G、A370P、A370T或A370V; 在胺基酸殘基371處,包含S371C或S371T; 在胺基酸殘基373處,包含G373A或G373C; 在胺基酸殘基374處,包含K374E、K374I、K374R或K374T;或 在胺基酸殘基375處,包含G375R; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-27中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基376處,包含V376E、V376G、V376L或V376M; 在胺基酸殘基377處,包含A377G、A377P、A377S或A377T; 在胺基酸殘基379處,包含N379D、N379I、N379K或N379T; 在胺基酸殘基380處,包含P380A、P380H、P380R或P380T; 在胺基酸殘基381處,包含A381D; 在胺基酸殘基383處,包含F383C、F383I或F383Y; 在胺基酸殘基384處,包含I384F、I384M或I384T; 在胺基酸殘基385處,包含T385I; 在胺基酸殘基386處,包含Q386H、Q386K或Q386L; 在胺基酸殘基387處,包含L387F、L387H、L387I或L387R; 在胺基酸殘基388處,包含L388F、L388H、L388I、L388R或L388V; 在胺基酸殘基391處,包含K391I、K391N、K391Q或K391R; 在胺基酸殘基392處,包含R392G、R392K、R392M或R392W; 在胺基酸殘基393處,包含K393E、K393N、K393Q或K393T; 在胺基酸殘基394處,包含L394I、L394Q或L394R; 在胺基酸殘基395處,包含G395R; 在胺基酸殘基396處,包含F396C、F396I、F396L或F396V; 在胺基酸殘基397處,包含Y397C、Y397F、Y397H、Y397N或Y397S;或 在胺基酸殘基398處,包含E398G或E398Q; 在胺基酸殘基394處,包含W399G或W399R; 在胺基酸殘基400處,包含T400A、T400I、T400N、T400P或T400S; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如請求項1-28中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括以下突變: 在胺基酸殘基401處,包含S401A、S401L或S401T; 在胺基酸殘基402處,包含R402G、R402M、R402S、R402T或R402W; 在胺基酸殘基403處,包含L403F或L403V; 在胺基酸殘基404處,包含R404G、R404I、R404K、R404S或R404T; 在胺基酸殘基405處,包含S405G; 在胺基酸殘基406處,包含H406D、H406L或H406Q; 在胺基酸殘基407處,包含I407L、I407M或I407T; 在胺基酸殘基408處,包含N408D、N408H或N408T; 在胺基酸殘基409處,包含P409L; 在胺基酸殘基410處,包含T410S; 在胺基酸殘基411處,包含G411A、G411C或G411V; 在胺基酸殘基412處,包含T412A、T412I或T412S; 在胺基酸殘基413處,包含V413F、V413G或V413I; 在胺基酸殘基414處,包含L414F或L414V; 在胺基酸殘基415處,包含L415H或L415I; 在胺基酸殘基416處,包含Q416E、Q416H或Q416L; 在胺基酸殘基417處,包含L417I; 在胺基酸殘基418處,包含E418A、E418D、E418K或E418Q; 在胺基酸殘基419處,包含N419I、N419S、N419T或N419Y; 在胺基酸殘基420處,包含T420K、T420P、T420R或T420S; 在胺基酸殘基421處,包含M421I、M421K、M421L、M421R或M421T; 在胺基酸殘基422處,包含Q422P; 在胺基酸殘基423處,包含M423I、M423K、M423L或M423T; 在胺基酸殘基424處,包含S424L; 在胺基酸殘基425處,包含L425F; 在胺基酸殘基427處,包含D427N;或 在胺基酸殘基429處,包含L429R; 其中該殘基相對於SEQ ID NO: 2編號。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中施用米加司他或其鹽,包含每隔一天向該受試者施用米加司他或其鹽。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中施用米加司他或其鹽,包含向該受試者施用約100至約150 mg游離鹼當量的米加司他或其鹽的劑量。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中施用米加司他或其鹽,包含向該受試者施用約123 mg游離鹼當量的米加司他或其鹽的劑量。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽增強該受試者中的α-半乳糖苷酶A活性。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該至少一個突變包括α-半乳糖苷酶A中的HEK測定順從性突變。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中口服施用該米加司他或其鹽。
- 如請求項1-34中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽藉由注射施用。
- 一種電腦實現之方法,該方法包括: 接受電子通信,該電子通信對應於特定突變的標識; 使用該特定突變的標識查詢資料存儲介質,其中該資料存儲介質包括順從性突變組中的每一個順從性突變的標識,並且其中該順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表2中列出的突變; 檢測該查詢的結果,其中該結果指示該特定突變是否在該順從性突變組中表示; 基於響應產生輸出,該輸出指示用米加司他或米加司他鹽治療具有該特定突變的受試者的適宜性;並且 傳送該輸出。
- 如請求項37所述之方法,其中該電子通信包括該特定突變的以第一格式的標識,並且其中該方法進一步包括: 確定該第一格式不同於該資料存儲使用的第二格式; 從該標識中提取一個或多個組分; 基於該組分生成第二標識,該第二標識呈該第二格式; 傳送該第二標識;並且 接收第二電子通信,該第二電子通信指示該第二標識對應於該第一標識,其中響應於接收到該第二電子通信而查詢該資料存儲介質。
- 如請求項37或38所述之方法,其中該資料存儲介質進一步包括第二順從性突變組的標識,其中該第二順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表1中列出的突變,並且其中該結果進一步指示該特定突變是否在該第二順從性突變組中表示。
- 如請求項37-39中任一項所述之方法,其中該結果包括關於米加司他或米加司他鹽是否適合治療歸因於該特定突變的病症的二進位指示。
- 如請求項37-40中任一項所述之方法,該方法進一步包括: 向用戶設備傳送網頁資料,其中從該用戶設備接收該電子通信,其中該網頁資料對應於網頁,並且其中該特定突變的標識對應於在該網頁上檢測到的輸入。
- 如請求項37-41中任一項所述之方法,其中該資料存儲介質鑒定表2中列出的突變中的至少90%。
- 一種系統,該系統包含: 一個或多個資料處理器;和 包含指令的非暫時性電腦可讀存儲介質,當該指令在該一個或多個資料處理器上執行時,該指令使該一個或多個資料處理器執行動作,該動作包括: 接受電子通信,該電子通信對應於特定突變的標識; 使用該特定突變的標識查詢資料存儲介質,其中該資料存儲介質包括順從性突變組中的每一個順從性突變的標識,並且其中該順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表2中列出的突變; 檢測該查詢的結果,其中該結果指示該特定突變是否在該順從性突變組中表示; 基於響應產生輸出,該輸出指示用米加司他或米加司他鹽治療具有該特定突變的受試者的適宜性;並且 傳送該輸出。
- 如請求項43所述之系統,其中該電子通信包括該特定突變的以第一格式的標識,並且其中該動作進一步包括: 確定該第一格式不同於該資料存儲使用的第二格式; 從該標識中提取一個或多個組分; 基於該組分生成第二標識,該第二標識呈該第二格式; 傳送該第二標識;並且 接收第二電子通信,該第二電子通信指示該第二標識對應於該第一標識,其中響應於接收到該第二電子通信而查詢該資料存儲介質。
- 如請求項43或44所述之系統,其中該資料存儲介質進一步包括第二順從性突變組的標識,其中該第二順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表1中列出的突變,並且其中該結果進一步指示該特定突變是否在該第二順從性突變組中表示。
- 如請求項43-45中任一項所述之系統,其中該結果包括關於米加司他或米加司他鹽是否適合治療歸因於該特定突變的病症的二進位指示。
- 如請求項43-46中任一項所述之系統,其中該動作進一步包括: 向用戶設備傳送網頁資料,其中從該用戶設備接收該電子通信,並且該特定突變的標識對應於在該網頁上檢測到的輸入。
- 如請求項43-47中任一項所述之系統,其中該資料存儲介質鑒定表2中列出的突變中的至少90%。
- 一種有形地體現在非暫時性機器可讀存儲介質中的電腦程式產品,該電腦程式產品包括被配置成使一個或多個資料處理器執行動作的指令,該動作包括: 接受電子通信,該電子通信對應於特定突變的標識; 使用該特定突變的標識查詢資料存儲介質,其中該資料存儲介質包括順從性突變組中的每一個順從性突變的標識,並且其中該順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表2中列出的突變; 檢測該查詢的結果,其中該結果指示該特定突變是否在該順從性突變組中表示; 基於響應產生輸出,該輸出指示用米加司他或米加司他鹽治療具有該特定突變的受試者的適宜性;並且 傳送該輸出。
- 如請求項49所述之電腦程式產品,其中該電子通信包括該特定突變的以第一格式的標識,並且其中該動作進一步包括: 確定該第一格式不同於該資料存儲使用的第二格式; 從該標識中提取一個或多個組分; 基於該組分生成第二標識,該第二標識呈該第二格式; 傳送該第二標識;並且 接收第二電子通信,該第二電子通信指示該第二標識對應於該第一標識,其中響應於接收到該第二電子通信而查詢該資料存儲介質。
- 如請求項49或50所述之電腦程式產品,其中該資料存儲介質進一步包括第二順從性突變組的標識,其中該第二順從性突變組中的每一個順從性突變對應於表1中列出的突變,並且其中該結果進一步指示該特定突變是否在該第二順從性突變組中表示。
- 如請求項49-51中任一項所述之電腦程式產品,其中該結果包括關於米加司他或米加司他鹽是否適合治療歸因於該特定突變的病症的二進位指示。
- 如請求項49-52中任一項所述之電腦程式產品,其中該動作進一步包括: 向用戶設備傳送網頁資料,其中從該用戶設備接收該電子通信,並且該特定突變的標識對應於在該網頁上檢測到的輸入。
- 如請求項49-53中任一項所述之電腦程式產品,其中該資料存儲介質鑒定表2中列出的突變中的至少90%。
- 一種電腦實現之方法,該方法包括: 存取資料存儲介質,該資料存儲介質存儲資料集單元,該資料集單元存儲資料集,該資料集鑒定對於突變組中的每個突變,當存在該突變時α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度,其中該突變組包括表2中列出的一個或多個突變; 接收鑒定一個或多個特定突變的通信; 使用該一個或多個特定突變的表示查詢該資料存儲介質; 檢測該查詢的結果,該查詢的結果指示對於該一個或多個特定突變中的每個特定突變,當該特定突變存在時α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度; 確定與用米加司他或米加司他鹽治療具有該一個或多個特定突變的受試者的預測功效相對應的度量;並且 輸出該度量。
- 如請求項55所述之電腦實現之方法,其中該一個或多個特定突變包括多個特定突變,並且其中確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
- 如請求項55或56所述之電腦實現之方法,其中該度量係關於與該一個或多個特定突變相關的病症是否順從於用米加司他或米加司他鹽治療的二進位指示。
- 如請求項55-57中任一項所述之電腦實現之方法,其中該度量包括指示與該一個或多個特定突變相關的病症順從於用米加司他或米加司他鹽治療的預測程度的數字、類別或描述符。
- 如請求項55-58中任一項所述之電腦實現之方法,其中對於該一個或多個特定突變中的特定突變,並且作為該特定突變在該資料集中未被檢測到的結果,該查詢的結果指示對應於該特定突變的該α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽不響應。
- 如請求項55-59中任一項所述之電腦實現之方法,其中該突變組進一步包括表1中列出的一個或多個突變。
- 如請求項55-60中任一項所述之電腦實現之方法,其中該一個或多個特定突變包括多個特定突變,並且其中確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
- 一種系統,該系統包含: 一個或多個資料處理器;和 包含指令的非暫時性電腦可讀存儲介質,當該指令在該一個或多個資料處理器上執行時,該指令使該一個或多個資料處理器執行動作,該動作包括: 存取存儲資料集的資料集單元,該資料集鑒定對於突變組中的每個突變,當存在該突變時α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度,其中該突變組包括表2中列出的一個或多個突變; 接收鑒定一個或多個特定突變的通信; 使用該一個或多個特定突變的表示查詢該資料集單元; 檢測該查詢的結果,該查詢的結果指示對於該一個或多個特定突變中的每個特定突變,當該特定突變存在時α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度; 確定與用米加司他或米加司他鹽治療具有該一個或多個特定突變的受試者的預測功效相對應的度量;並且 輸出該度量。
- 如請求項62所述之系統,其中該一個或多個特定突變包括多個特定突變,並且其中確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
- 如請求項62或63所述之系統,其中該度量係關於與該一個或多個特定突變相關的病症是否順從於用米加司他或米加司他鹽治療的二進位指示。
- 如請求項62-64中任一項所述之系統,其中該度量包括指示與該一個或多個特定突變相關的病症順從於用米加司他或米加司他鹽治療的預測程度的數字、類別或描述符。
- 如請求項62-65中任一項所述之系統,其中對於該一個或多個特定突變中的特定突變,並且作為該特定突變在該資料集中未被檢測到的結果,該查詢的結果指示對應於該特定突變的該α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽不響應。
- 如請求項62-66中任一項所述之系統,其中該突變組進一步包括表1中列出的一個或多個突變。
- 如請求項62-67中任一項所述之系統,其中該一個或多個特定突變包括多個特定突變,並且其中確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
- 一種有形地體現在非暫時性機器可讀存儲介質中的電腦程式產品,該電腦程式產品包括被配置成使一個或多個資料處理器執行動作的指令,該動作包括: 存取存儲資料集的資料集單元,該資料集鑒定對於突變組中的每個突變,當存在該突變時α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度,其中該突變組包括表2中列出的一個或多個突變; 接收鑒定一個或多個特定突變的通信; 使用該一個或多個特定突變的表示查詢該資料集單元; 檢測該查詢的結果,該查詢的結果指示對於該一個或多個特定突變中的每個特定突變,當該特定突變存在時α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽的響應程度; 確定與用米加司他或米加司他鹽治療具有該一個或多個特定突變的受試者的預測功效相對應的度量;並且 輸出該度量。
- 如請求項69所述之電腦程式產品,其中該一個或多個特定突變包括多個特定突變,並且其中確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
- 如請求項69或70所述之電腦程式產品,其中該度量係關於與該一個或多個特定突變相關的病症是否順從於用米加司他或米加司他鹽治療的二進位指示。
- 如請求項69-71中任一項所述之電腦程式產品,其中該度量包括指示與該一個或多個特定突變相關的病症順從於用米加司他或米加司他鹽治療的預測程度的數字、類別或描述符。
- 如請求項69-72中任一項所述之電腦程式產品,其中對於該一個或多個特定突變中的特定突變,並且作為該特定突變在該資料集中未被檢測到的結果,該查詢的結果指示對應於該特定突變的該α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽不響應。
- 如請求項69-73中任一項所述之電腦程式產品,其中該突變組進一步包括表1中列出的一個或多個突變。
- 如請求項69-74中任一項所述之電腦程式產品,其中該一個或多個特定突變包括多個特定突變,並且其中確定該度量包括鑒定跨該多個特定突變的α-Gal A活性對米加司他或米加司他鹽響應的程度的最小或最大值。
- 一種在受試者中治療Fabry氏病之方法,該方法包括: 存取與該受試者相對應的突變資訊,該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變; 基於該突變資訊,確定該受試者具有突變,對於該突變,從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他存在下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中的α-Gal A活性大於從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他不存在下孵育5天的其他HEK-293細胞製備的其他裂解物中的參考α-Gal A活性,該α-Gal A突變形式對應於該突變;並且 響應於該確定,向該受試者施用米加司他或其鹽。
- 如請求項76所述之方法,其中該α-Gal A活性定義為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳。
- 如請求項76或77所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少1%。
- 如請求項76或77所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少5%。
- 如請求項76或77所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少10%。
- 如請求項76或77所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少20%。
- 如請求項76-81中任一項所述之方法,其中該確定包括: 用該一個或多個α-半乳糖苷酶A突變的標識查詢資料存儲介質; 接收該查詢的結果。
- 如請求項82所述之方法,其中該結果指示該突變的表示包括在該資料存儲中。
- 如請求項82所述之方法,其中該結果包括與該資料存儲中的該突變的表示相關聯的一個或多個值,並且其中該方法進一步包括將該一個或多個值或其經處理的版本與預定義閾值進行比較。
- 一種方法,該方法包括: 存取與受試者相對應的突變資訊,該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變; 基於該突變資訊,確定該受試者具有突變,對於該突變,從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他存在下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中的α-Gal A活性大於從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他不存在下孵育5天的其他HEK-293細胞製備的其他裂解物中的參考α-Gal A活性,該α-Gal A突變形式對應於該突變;並且 響應於該確定,輸出該突變順從於用米加司他或其鹽治療的指示。
- 如請求項85所述之方法,其中該α-Gal A活性定義為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳。
- 如請求項85或86所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少1%。
- 如請求項85或86所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少5%。
- 如請求項85或86所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少10%。
- 如請求項85或86所述之方法,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少20%。
- 如請求項85-90中任一項所述之方法,其中該確定包括: 用該一個或多個α-半乳糖苷酶A突變的標識查詢資料存儲介質;並且 接收該查詢的結果。
- 如請求項91所述之方法,其中該結果指示該突變的表示包括在該資料存儲中。
- 如請求項91所述之方法,其中該結果包括與該資料存儲中的該突變的表示相關聯的一個或多個值,並且其中該方法進一步包括將該一個或多個值或其經處理的版本與預定義閾值進行比較。
- 如請求項85-93中任一項所述之方法,該方法進一步包括: 從用戶設備接收包括該突變資訊的第一通信; 其中輸出該指示包括向該用戶設備傳送第二通信,該第二通信包括該指示。
- 一種系統,該系統包含: 一個或多個資料處理器;和 包含指令的非暫時性電腦可讀存儲介質,當該指令在該一個或多個資料處理器上執行時,該指令使該一個或多個資料處理器執行動作,該動作包括: 存取與受試者相對應的突變資訊,該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變; 基於該突變資訊,確定該受試者具有突變,對於該突變,從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他存在下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中的α-Gal A活性大於從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他不存在下孵育5天的其他HEK-293細胞製備的其他裂解物中的參考α-Gal A活性,該α-Gal A突變形式對應於該突變;並且 響應於該確定,輸出該突變順從於用米加司他或其鹽治療的指示。
- 如請求項95所述之系統,其中該α-Gal A活性定義為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳。
- 如請求項95或96所述之系統,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少1%。
- 如請求項95或96所述之系統,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少5%。
- 如請求項95或96所述之系統,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少10%。
- 如請求項95或96所述之系統,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少20%。
- 如請求項95-100中任一項所述之系統,其中該確定包括: 用該一個或多個α-半乳糖苷酶A突變的標識查詢資料存儲介質;並且 接收該查詢的結果。
- 如請求項101所述之系統,其中該結果指示該突變的表示包括在該資料存儲中。
- 如請求項101所述之系統,其中該結果包括與該資料存儲中的該突變的表示相關聯的一個或多個值,並且其中該動作進一步包括將該一個或多個值或其經處理的版本與預定義閾值進行比較。
- 如請求項95-103中任一項所述之系統,其中該動作進一步包括: 從用戶設備接收包括該突變資訊的第一通信; 其中輸出該指示包括向該用戶設備傳送第二通信,該第二通信包括該指示。
- 一種有形地體現在非暫時性機器可讀存儲介質中的電腦程式產品,該電腦程式產品包括被配置成使一個或多個資料處理器執行動作的指令,該動作包括: 存取與受試者相對應的突變資訊,該突變資訊鑒定一個或多個α-半乳糖苷酶A突變; 基於該突變資訊,確定該受試者具有突變,對於該突變,從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他存在下孵育5天的HEK-293細胞製備的裂解物中的α-Gal A活性大於從用α-Gal A突變形式暫態轉染並在10 μM米加司他不存在下孵育5天的其他HEK-293細胞製備的其他裂解物中的參考α-Gal A活性,該α-Gal A突變形式對應於該突變;並且 響應於該確定,輸出該突變順從於用米加司他或其鹽治療的指示。
- 如請求項105所述之電腦程式產品,其中該α-Gal A活性定義為每毫克蛋白質每小時釋放的游離4-MU的納莫耳。
- 如請求項105或106所述之電腦程式產品,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少1%。
- 如請求項105或106所述之電腦程式產品,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少5%。
- 如請求項105或106所述之電腦程式產品,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少10%。
- 如請求項105或106所述之電腦程式產品,其中該確定包括確定該受試者具有突變,針對該突變,α-Gal A活性比該參考α-Gal A活性高至少20%。
- 如請求項105-110中任一項所述之電腦程式產品,其中該確定包括: 用該一個或多個α-半乳糖苷酶A突變的標識查詢資料存儲介質;並且 接收該查詢的結果。
- 如請求項111所述之電腦程式產品,其中該結果指示該突變的表示包括在該資料存儲中。
- 如請求項111所述之電腦程式產品,其中該結果包括與該資料存儲中的該突變的表示相關聯的一個或多個值,並且其中該動作進一步包括將該一個或多個值或其經處理的版本與預定義閾值進行比較。
- 如請求項105-113中任一項所述之電腦程式產品,其中該動作進一步包括: 從用戶設備接收包括該突變資訊的第一通信; 其中輸出該指示包括向該用戶設備傳送第二通信,該第二通信包括該指示。
- 一種治療有需要的人類患者的Fabry氏病之方法,該方法包括給該患者施用治療有效劑量的米加司他或其鹽,其中該患者具有選自由表2中提供的那些突變組成之群組的α-半乳糖苷酶A突變。
- 一種增強診斷為或懷疑患有Fabry氏病的患者中的α-半乳糖苷酶A之方法,該方法包括給該患者施用治療有效劑量的米加司他或其鹽,其中該患者具有選自由表2中提供的那些突變組成之群組的α-半乳糖苷酶A突變。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P和L10Q。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H和R17P。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E和G28R。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M和R38W。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V和N53H。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q和P60R。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T和L68I。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V和L75F。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N和K82R。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V和I91F。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H和D101V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V和D109A。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I和H125D。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A和D136N。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G和G144A。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C和Y151D。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L和F159V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C和F169L。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W和E178A。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T和H186D。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M和L191V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G和S197I。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R和L206V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T和N215H。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F和I219M。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S和F229Y。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E和K240M。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K和T246R。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q和E251V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E和P259A。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y和L275I。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H和L286V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I和N298T。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I和K308Q。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V和D315Y。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C和G325V。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V和R332G。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C和F337L。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D和W349C。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E和I359F。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N和T366P。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A和G373C。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H和P380R。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I和L388R。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I和F396L。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G和R402M。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H和N408T。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I和E418A。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K和M423L。
- 如請求項115或116所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:M423T、S424L、L425F、D427N和L429R。
- 如請求項115-166中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽每隔一天施用給該患者。
- 如請求項115-167中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約100 mg至約150 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項115-168中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約123 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項115-169中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約123 mg的米加司他游離鹼。
- 如請求項115-169中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
- 如請求項115-171中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
- 如請求項115-172中任一項所述之方法,其中該突變被揭露於藥理學參考表中。
- 如請求項173所述之方法,其中該藥理學參考表在批准用於治療Fabry氏病的米加司他產品的產品標籤中提供。
- 如請求項173所述之方法,其中該藥理學參考表在GALAFOLD® 的產品標籤中提供。
- 如請求項173所述之方法,其中該藥理學參考表在網站上提供。
- 如請求項176所述之方法,其中該網站係www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com中的一個或多個。
- 如請求項115-177中任一項所述之方法,其中口服施用該米加司他或其鹽。
- 如請求項115-177中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽藉由注射施用。
- 如請求項115-179中任一項所述之方法,其中該患者係男性。
- 如請求項115-179中任一項所述之方法,其中該患者係女性。
- 一種治療有需要的人類患者的Fabry氏病之方法,該方法包括給該患者施用治療有效劑量的米加司他或其鹽,其中該患者具有α-半乳糖苷酶A中的在藥理學參考表中揭露的HEK測定順從性突變,其中該藥理學參考表包括來自表2的一個或多個突變。
- 一種增強診斷為或懷疑患有Fabry氏病的患者中的α-半乳糖苷酶A之方法,該方法包括給該患者施用治療有效劑量的米加司他或其鹽,其中該患者具有α-半乳糖苷酶A中的在藥理學參考表中揭露的HEK測定順從性突變,其中該藥理學參考表包括來自表2的一個或多個突變。
- 如請求項182或183所述之方法,其中該藥理學參考表包括來自表2的突變中的所有。
- 如請求項182-184中任一項所述之方法,其中該藥理學參考表包括來自表1的一個或多個突變。
- 如請求項182-185中任一項所述之方法,其中該藥理學參考表包括來自表1的突變中的所有。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N5D、N5K、P6L、P6Q、P6R、P6S、P6T、E7D、E7K、E7V、L8I、L8P、L8Q、H9L、H9Q、H9R、H9Y、L10M、L10P和L10Q。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:L10R、L10V、G11C、G11D、G11R、G11S、G11V、C12G、C12R、C12S、C12Y、A13E、A13G、L14F、L14H、L14V、R17C、R17G、R17H和R17P。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R17S、F18I、F18L、A20G、L21H、V22A、V22F、V22I、V22L、S23P、S23T、W24S、D25H、I26N、P27A、P27L、P27S、P27T、G28E和G28R。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:G28W、A29G、A29P、A29V、R30G、L32M、L32Q、L32R、L32V、D33A、D33E、D33V、L36M、L36V、A37E、A37G、A37S、R38G、R38M和R38W。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:T39A、T39K、T39M、T39R、T39S、T41A、T41N、T41S、G43A、L45M、L45V、H46D、H46N、H46Q、E48A、F50Y、M51R、M51T、M51V和N53H。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N53I、N53S、N53T、L54H、L54R、L54V、D55A、D55E、D55H、D55Y、C56W、E58K、E59A、E59D、E59G、E59Q、E59V、P60A、P60Q和P60R。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D61E、D61V、S62A、S62C、S62F、S62P、S62Y、I64L、I64V、S65C、S65G、S65R、E66D、E66V、K67E、K67M、K67N、K67Q、K67T和L68I。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F69I、F69Y、M70I、M70K、M70L、M70R、E71A、E71D、E71G、E71Q、E71V、M72L、M72T、A73S、A73T、E74D、E74G、E74K、E74V和L75F。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:L75P、M76V、V77I、V77L、S78L、S78P、E79A、E79D、E79G、E79K、E79Q、E79V、G80A、G80C、G80S、W81L、K82E、K82M、K82N和K82R。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K82T、D83A、D83E、D83G、D83V、A84E、A84G、A84P、A84S、A84T、A84V、G85A、G85C、G85R、Y86F、E87G、Y88H、Y88N、L89V和I91F。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:I91L、I91M、I91S、M96L、M96T、A97D、A97S、A97T、P98H、P98L、P98R、Q99E、Q99L、Q99P、Q99R、D101A、D101E、D101G、D101H和D101V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:S102A、S102P、S102T、G104A、G104D、G104S、R105G、R105I、R105K、R105T、L106H、L106I、L106P、L106V、Q107E、Q107H、Q107K、A108E、A108V和D109A。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D109E、D109H、D109N、D109Y、P110T、F113V、F113Y、P114L、H115D、H115N、G116R、I117M、I117T、A121V、Y123D、Y123F、Y123N、Y123S、V124I和H125D。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:H125N、H125R、S126C、S126I、K127E、G128A、L129V、K130M、K130N、K130Q、L131V、I133L、I133T、I133V、A135E、A135G、A135S、A135T、D136A和D136N。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D136V、V137A、V137D、V137G、V137I、V137L、G138A、N139H、N139I、N139K、N139Y、K140E、K140I、K140N、K140Q、K140R、T141S、A143E、A143G和G144A。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:G144C、G144R、G144S、F145C、F145L、F145V、F145Y、P146A、P146H、P146L、P146T、G147A、S148C、S148G、S148T、F149C、G150E、G150V、Y151C和Y151D。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:Y151S、Y152F、Y152S、D153A、D153H、D153N、D153V、D153Y、A156G、Q157E、Q157K、Q157L、Q157P、T158A、T158I、T158N、T158S、F159I、F159L和F159V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F159Y、A160G、A160S、A160T、A160V、D161H、D161N、D161V、D161Y、W162S、V164A、V164I、V164L、D165A、D165E、L166M、L166Q、L167I、F169C和F169L。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F169V、F169Y、G171A、G171V、Y173C、Y173F、Y173H、Y173S、D175G、D175H、D175V、D175Y、S176C、S176R、L177F、L177M、L177S、L177V、L177W和E178A。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:E178G、E178K、E178Q、L180M、L180S、A181P、A181T、A181V、D182A、D182E、D182V、D182Y、Y184F、Y184H、Y184S、K185M、K185N、K185Q、K185T和H186D。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:H186L、H186N、H186Q、H186Y、M187L、S188A、S188C、S188F、S188P、S188T、S188Y、L189S、L189V、A190D、A190G、A190S、A190T、A190V、L191M和L191V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N192D、N192H、N192K、N192S、N192T、R193G、R193M、R193T、R193W、T194N、T194P、T194S、G195C、G195R、G195S、R196I、R196K、S197C、S197G和S197I。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:S197N、S197T、I198M、I198S、V199E、V199L、Y200N、Y200S、S201A、S201C、S201T、E203A、E203G、E203Q、W204S、L206F、L206H、L206I、L206R和L206V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:Y207F、M208K、W209C、W209G、P210H、P210T、F211C、F211L、F211S、F211V、F211Y、Q212H、Q212P、K213E、K213Q、P214A、P214H、P214R、P214T和N215H。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:N215K、N215T、N215Y、Y216F、Y216H、Y216N、T217A、T217I、T217K、T217P、T217R、T217S、E218A、E218D、E218G、E218K、E218Q、E218V、I219F和I219M。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:I219S、R220L、Q221E、Q221H、Q221K、Q221L、Q221R、Y222C、Y222D、Y222H、Y222N、Y222S、N224H、R227G、N228H、N228I、N228T、F229I、F229S和F229Y。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:A230D、A230G、A230P、A230V、I232L、I232M、I232V、D233A、D233E、D233G、D233V、S235A、S235T、K237I、S238C、S238I、S238T、I239L、K240E和K240M。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K240R、S241C、S241I、S241T、I242L、I242M、I242S、L243M、L243S、L243V、D244A、D244E、D244G、D244V、D244Y、W245C、T246A、T246I、T246K和T246R。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:S247A、S247F、S247T、S247Y、F248C、F248L、F248V、F248Y、N249D、N249H、N249I、N249S、N249T、N249Y、Q250E、Q250L、E251G、E251K、E251Q和E251V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R252G、I253F、I253N、I253V、V254A、V254D、V254F、V254G、D255A、D255E、D255H、D255N、D255V、D255Y、V256D、V256G、V256L、A257S、G258E和P259A。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:P259T、G260W、G261A、N263H、N263T、D264H、D264N、P265A、P265Q、M267L、M267V、L268F、L268I、V269L、I270L、I270S、I270V、N272D、F273Y和L275I。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:W277L、N278I、Q280L、Q280R、V281A、V281E、V281G、V281L、T282S、Q283E、Q283H、Q283L、M284I、M284L、A285G、A285T、A285V、L286F、L286H和L286V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:A288G、A288S、A288V、I289L、I289T、I289V、A291G、A292G、A292S、L294F、L294I、L294V、F295I、F295S、F295V、F295Y、S297T、N298D、N298I和N298T。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:D299H、D299N、L300I、L300V、H302D、H302L、H302N、H302Y、I303S、S304I、Q306E、Q306L、Q306P、A307D、A307G、A307P、A307S、A307V、K308I和K308Q。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K308R、A309D、A309T、L310I、L311I、Q312E、Q312K、Q312L、D313E、D313V、K314E、K314M、K314N、K314T、D315A、D315G、D315H、D315N、D315V和D315Y。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:V316A、V316L、I317L、I317M、I317V、A318D、A318P、A318T、A318V、I319M、N320S、N320T、Q321K、D322A、D322V、L324V、L324W、G325A、G325C和G325V。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K326E、K326M、K326Q、K326R、K326T、Q327H、Q327P、Y329C、Y329D、Y329F、Y329H、Y329N、Q330E、Q330H、Q330K、L331H、L331P、L331R、L331V和R332G。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R332I、R332S、R332T、Q333E、Q333L、Q333P、G334R、G334V、D335A、D335E、D335G、D335V、D335Y、N336D、N336I、N336S、N336T、N336Y、F337C和F337L。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F337V、F337Y、E338A、E338D、E338G、V339M、E341A、E341Q、P343A、P343S、L344F、L344R、L344V、G346A、G346C、G346D、G346V、L347I、A348D和W349C。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:W349L、A350G、A350S、A350T、A350V、V351A、V351E、A352S、A352T、M353K、M353L、M353T、I354R、N355D、N355H、N355S、N355Y、R356L、Q357E和I359F。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:I359L、I359N、I359S、I359V、P362A、P362H、P362R、P362S、R363G、R363L、R363S、S364C、S364P、Y365D、Y365F、Y365N、Y365S、T366I、T366N和T366P。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:T366S、I367F、I367L、I367M、A368G、A368P、V369A、V369F、V369G、V369I、V369L、A370D、A370G、A370P、A370T、A370V、S371C、S371T、G373A和G373C。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:K374E、K374I、K374R、K374T、G375R、V376E、V376G、V376L、V376M、A377G、A377P、A377S、A377T、N379D、N379I、N379K、N379T、P380A、P380H和P380R。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:P380T、A381D、F383C、F383I、F383Y、I384F、I384M、I384T、T385I、Q386H、Q386K、Q386L、L387F、L387H、L387I、L387R、L388F、L388H、L388I和L388R。
- 請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:L388V、K391I、K391N、K391Q、K391R、R392G、R392K、R392M、R392W、K393E、K393N、K393Q、K393T、L394I、L394Q、L394R、G395R、F396C、F396I和F396L。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:F396V、Y397C、Y397F、Y397H、Y397N、Y397S、E398G、E398Q、W399G、W399R、T400A、T400I、T400N、T400P、T400S、S401A、S401L、S401T、R402G和R402M。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:R402S、R402T、R402W、L403F、L403V、R404G、R404I、R404K、R404S、R404T、S405G、H406D、H406L、H406Q、I407L、I407M、I407T、N408D、N408H和N408T。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:P409L、T410S、G411A、G411C、G411V、T412A、T412I、T412S、V413F、V413G、V413I、L414F、L414V、L415H、L415I、Q416E、Q416H、Q416L、L417I和E418A。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:E418D、E418K、E418Q、N419I、N419S、N419T、N419Y、T420K、T420P、T420R、T420S、M421I、M421K、M421L、M421R、M421T、Q422P、M423I、M423K和M423L。
- 如請求項182-186中任一項所述之方法,其中該突變選自由以下組成之群組:M423T、S424L、L425F、D427N和L429R。
- 如請求項182-236中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽每隔一天施用給該患者。
- 如請求項182-237中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約100 mg至約150 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項182-238中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約123 mg游離鹼當量的該米加司他或其鹽。
- 如請求項182-239中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約123 mg的米加司他游離鹼。
- 如請求項182-239中任一項所述之方法,其中每隔一天給該患者施用約150 mg的米加司他鹽酸鹽。
- 如請求項182-241中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽增強α-半乳糖苷酶A活性。
- 如請求項182-242中任一項所述之方法,其中該藥理學參考表在批准用於治療Fabry氏病的米加司他產品的產品標籤中提供。
- 如請求項182-243中任一項所述之方法,其中該藥理學參考表在GALAFOLD® 的產品標籤中提供。
- 如請求項182-243中任一項所述之方法,其中該藥理學參考表在網站上提供。
- 如請求項182-245所述之方法,其中該網站係www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com中的一個或多個。
- 如請求項182-246中任一項所述之方法,其中口服施用該米加司他或其鹽。
- 如請求項182-246中任一項所述之方法,其中該米加司他或其鹽藉由注射施用。
- 如請求項182-248中任一項所述之方法,其中該患者係男性。
- 如請求項182-248中任一項所述之方法,其中該患者係女性。
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