TW202118484A - 大麻二酚於治療卓飛症候群(dravet syndrome)之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種大麻二酚(CBD)於治療卓飛症候群(Dravet syndrome)之疾病調養上之用途。特定言之,CBD係用於改善患有卓飛症候群之患者之新生兒福祉、存活率及共病症。較佳地,所使用的CBD係呈植物衍生之純化的CBD之形式,其包含大於或等於98% (w/w)之CBD及小於或等於2% (w/w)之其他大麻素。其他存在的大麻素係濃度小於或等於0.1% (w/w)之THC;濃度小於或等於0.15% (w/w)之CBD-C1;濃度小於或等於0.8% (w/w)之CBDV;及濃度小於或等於0.4% (w/w)之CBD-C4。植物衍生之純化的CBD較佳亦包含反式-THC及順式-THC二者之混合物。或者,使用合成產生的CBD。
Description
本發明係關於一種大麻二酚(CBD)用於治療卓飛症候群(Dravet syndrome)之疾病調養之用途。特定言之,CBD係用於改善患有卓飛症候群之患者之新生兒福祉、存活率及共病症。
較佳地,所使用的CBD係呈植物衍生之純化的CBD之形式,其包含大於或等於98% (w/w)之CBD及小於或等於2% (w/w)之其他大麻素。存在的其他大麻素係濃度小於或等於0.1% (w/w)之THC;濃度小於或等於0.15% (w/w)之CBD-C1;濃度小於或等於0.8% (w/w)之CBDV;及濃度小於或等於0.4% (w/w)之CBD-C4。植物衍生之純化的CBD較佳亦包含反式-THC及順式-THC二者之混合物。或者,使用合成產生的CBD。
全世界約1%的群體發生癲癇(Thurman等人,2011),其中70%能夠利用可用的現有抗癲癇藥物(AED)充分控制其症狀。然而,該患者組中的30%(Eadie等人,2012)無法從可用的AED獲得癲癇發作自由度及因此稱為罹患頑固性或「耐治療性癲癇」(TRE)。
頑固性或耐治療性癲癇在2009年被國際抗癲癇聯盟(ILAE)定義為「未能通過兩個耐受且經適當選擇且使用的AED方案(無論作為單一療法或以組合方式)之充分試驗來達成持續癲癇發作自由度」(Kwan等人,2009)。
在生命的頭幾年發展癲癇之個體常常難以治療及因此常常稱為耐治療性。在兒童期經歷頻繁癲癇發作之兒童常常會遭受神經損傷,此可導致認知、行為及運動延遲。
兒童型癲癇係兒童及年輕成年中相對常見的神經病症,流行率為每100,000位中約700位。此係每個群體中癲癇成年人數的兩倍。
當兒童或年輕成年出現癲癇發作時,通常會進行調查以便調查原因。兒童型癲癇可由許多不同症候群及遺傳突變引起及因此對等兒童之診斷可能花費一些時間。
癲癇之主要症狀係反復癲癇發作。為確定患者正遭受的癲癇或癲癇症候群之類型,對該患者正經歷的癲癇發作之類型進行調查。進行臨床觀測及腦波圖(EEG)測試且根據ILEA分類對癲癇發作之類型進行分類。
癲癇發作發生在雙側分佈網路內且快速參與雙側分佈網路之廣泛性癲癇發作可分為六種亞型:僵直性陣攣性(大發作型)癲癇發作;失神性(小發作型)癲癇發作;陣攣性癲癇發作;僵直性癲癇發作;失張性癲癇發作及肌陣攣性癲癇發作。
癲癇發作起源於僅限於一個半球之網路內之局部(部分性)癲癇發作亦分為子類別。在此,根據癲癇發作之一或多種特徵(包括先兆、運動、自主神經及意識/反應性)來表徵癲癇發作。在癲癇發作從局部性癲癇發作開始且快速演變為分佈在雙側網路內之情況下,該癲癇發作稱為雙側驚厥性癲癇發作,此係提出的用於替代繼發性廣泛性癲癇發作(廣泛性癲癇發作已從局部癲癇發作演變且不再保持局部化)的術語。
個體的意識/反應性發生改變之局部癲癇發作稱為具有損傷之局部癲癇發作及其中個體之意識或反應性沒有受到損傷之局部癲癇發作稱為無損傷之局部發作。
癲癇症候群常常會伴有許多不同類型之癲癇發作及辨識患者所遭受的癲癇發作之類型很重要,因為許多標準AED係靶向治療或僅針對給定的癲癇發作類型/亞型有效。
此一兒童型癲癇為卓飛症候群。卓飛症候群之發作幾乎總是發生在生命的第一年,以前健康且發育正常之嬰兒患有陣攣性癲癇發作及僵直性陣攣性癲癇發作(Dravet,2011)。症狀在約五個月齡時達到峰值。其他癲癇發作在一歲與四歲間發展,諸如延長之局部功能障礙性癲癇發作及短暫失神癲癇發作。
卓飛症候群患者罹患局部及廣泛性癲癇發作且亦可經歷非典型失神癲癇發作、肌陣攣性失神癲癇發作、失張性癲癇發作及非驚厥性癲癇連續狀態。
癲癇發作進展頻繁且耐治療,此意指癲癇發作對治療之反應不好。其亦傾向於延長的,持續超過5分鐘。延長之癲癇發作可導致癲癇連續狀態,該癲癇連續狀態為持續超過30分鐘之癲癇發作或接連成簇發生之癲癇發作。
預後很差及兒童中的約14%在癲癇發作期間因感染而死亡,或由於不確定原因突然死亡,常常是由於無情神經衰退。患者發展智力障礙及終生持續癲癇發作。智力損傷從在50%患者中重度至中度及輕度智力障礙各佔病例25%變化。
針對卓飛症候群特定指出的唯一的FDA批准的治療為Epidiolex® (植物衍生之純化的大麻二酚)。其他通常開立處方的藥物包括以下抗驚厥劑之組合:氯巴沙姆(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)及丙戊酸。
司替戊醇(Stiripentol)在歐洲被批准與氯巴沙姆及丙戊酸結合用於治療卓飛症候群。在美國,司替戊醇在2008年被授予卓飛症候群之治療之孤兒稱號(Orphan Designation);然而,該藥物未經FDA批准。
已發現用於治療癲癇之有效鈉通道阻斷劑會增加患有卓飛症候群之患者之癲癇發作頻率及被禁用。最常見的是苯妥英(phenytoin)、卡巴馬平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)及蘆丁醯胺(rufinamide)。
投與亦可包括生酮飲食、身體及迷走神經刺激。除抗驚厥藥物外,許多患有卓飛症候群之患者經抗精神病藥物、刺激劑及治療失眠之藥物治療。
大麻二酚(CBD)(來自大麻植物之非精神活性衍生物)在動物模型及人類之幾則軼事報導、臨床前及臨床研究中均已證實抗驚厥性質。三個隨機化對照試驗顯示CBD之純化的醫藥調配物在患有卓飛及倫-格症候群(Lennox-Gastaut syndrome)之患者中之效力。
基於此等三個試驗,植物衍生之純化的CBD製劑於2018年6月被FDA批准用於治療與卓飛及倫-格症候群相關之癲癇發作。
Epidiolex之US FDA標籤揭示CBD於治療卓飛症候群中,特別是於治療與該症候群相關之癲癇發作之用途。1
其沒有揭示且甚至沒有提出CBD之使用可改善行為共病症,諸如社交互動及認知。此外,其被指示用於至少兩歲及更大的患者中。
在2019年,Huestis等人報告基於CBD不良效應(AE)或毒性之研究之綜述。2
再次,沒有揭示CBD於行為共病症之效應,及此外,所治療患者的年齡在0.4歲至62歲之間。
Silvestro等人公開研究癲癇之不同形式之CBD治療之最新文獻及臨床試驗之綜述,3
及Laux等人在2019年公開的分析注視患有LGS或DS之患者之CBD擴展訪問計劃(EAP)。4
關於以上文件,在此等文章中沒有揭示CBD對行為共病症之效應,所治療患者的年齡從嬰儿期以後開始。
申請者已發現,在卓飛症候群之急性小鼠模型中使用植物衍生之純化的CBD增加存活率且延遲新生兒福祉之惡化。在卓飛症候群之長期小鼠模型中,CBD投與於運動功能及步態沒有顯示任何不良效應及能夠降低過早死亡率,改善社會行為及記憶功能,及減少焦慮樣及抑鬱樣行為。
根據本發明之第一態樣,提供一種大麻二酚(CBD)製劑,其係用於治療卓飛症候群之疾病調養。
較佳地,CBD製劑包含大於或等於98% (w/w)之CBD及小於或等於2% (w/w)之其他大麻素,其中該小於或等於2% (w/w)之其他大麻素包含大麻素四氫大麻酚(THC);大麻二酚-C1 (CBD-C1);次大麻二酚(CBDV);及大麻二酚-C4 (CBD-C4),及其中該THC係呈反式-THC及順式-THC之混合物存在。
較佳地,卓飛症候群之疾病調養係新生兒福祉之改善。或者,卓飛症候群之疾病調養係延長存活期。或者,卓飛症候群之疾病調養係行為共病症之改善。
在一個實施例中,該行為共病症係認知之改善。在另一個實施例中,該行為共病症係社交互動之改善。
較佳地,存在的CBD係自大麻植物材料分離的。更佳地,存在於CBD製劑中之至少一種大麻素之至少一部分係自大麻植物材料分離的。
或者,CBD係呈合成製劑存在。更佳地,存在於CBD製劑中之至少一種大麻素之至少一部分係合成製備的。
較佳地,CBD之劑量係大於5 mg/kg/天。更佳地,CBD之劑量為20 mg/kg/天。更佳地,CBD之劑量為25 mg/kg/天。更佳地,CBD之劑量又為50 mg/kg/天。
根據本發明之第二態樣,提供一種治療罹患卓飛症候群之患者之疾病調養之方法,該方法包括對有此需要的個體投與大麻二酚(CBD)製劑。
較佳地,該患者為哺乳動物,更佳地,該哺乳動物為人類。
植物衍生之純化的CBD之製備
以下描述在描述於以下實例1中之開放標籤、擴展訪問程序中使用包含大於或等於98% w/w之CBD及小於或等於2% (w/w)之其他大麻素之植物衍生之純化的CBD之產生。
總而言之,用於試驗中之原料藥為含高CBD之化學型之大麻(Cannabis sativa L
)之液態二氧化碳提取物,其已藉由溶劑結晶法進一步純化得到CBD。結晶製程會專門移除其他大麻素及植物組分以產生大於95% w/w(通常大於98% w/w)之CBD。
生長,收穫及加工大麻植物以產生植物提取物(中間體)且然後藉由結晶純化以產生CBD(植物衍生之純化的CBD)。
植物起始材料稱為植物原料(BRM);植物提取物為中間體;及活性醫藥成分(API)為CBD(原料藥)。
該製程之所有部分均以說明控制。植物原料說明描述於表A中及CBD API描述於表B中。表 A : CBD 植物原料說明
表 B :示例性植物衍生之純化的 CBD 製劑之說明
測試 | 方法 | 說明 |
辨識: -A -B -C | 目測 TLC HPLC/UV | 符合 對應於標準(就CBD & CBDA而言) 陽性,就CBDA而言 |
檢定: CBDA + CBD | 內部 (HPLC/UV) | 所檢定大麻素之NLT 90%,以峰面積計 |
乾燥時的損失 | Ph.Eur. | NMT 15% |
黃麴毒素 | UKAS方法 | NMT 4ppb |
微生物: - TVC - 真菌 - 大腸桿菌 | Ph.Eur. | NMT107 cfu/g NMT105 cfu/g NMT102 cfu/g |
雜質: | Ph.Eur. | NMT 2% |
殘餘除草劑及殺蟲劑 | Ph.Eur. | 符合 |
測試 | 測試方法 | 限度 |
外觀 | 目測 | 灰白色/淺黃色晶體 |
辨識A | HPLC-UV | 主峰之滯留時間對應於認證的CBD參考標準 |
辨識B | GC-FID/MS | 主峰之滯留時間及質譜對應於認證的CBD參考標準 |
辨識C | FT-IR | 符合認證的CBD參考標準之參考光譜 |
辨識D | 熔點 | 65至67℃ |
辨識E | 比旋光度 | 符合認證的CBD參考標準;-110°至-140° (在95%乙醇中) |
總純度 | 計算 | ≥ 98.0% |
層析純度1 | HPLC-UV | ≥ 98.0% |
層析純度2 | GC-FID/MS | ≥ 98.0 % |
CBDA CBDV THC CBD-C4 | HPLC-UV | NMT 0.15% w/w NMT 1.0% w/w NMT 0.1% w/w NMT 0.5% w/w |
殘餘溶劑: 烷烴 乙醇 | GC | NMT 0.5% w/w NMT 0.5% w/w |
殘餘水 | 卡耳-費雪(Karl Fischer) | NMT 1.0% w/w |
植物衍生之純化的CBD製劑之純度係大於或等於98%。植物衍生之純化的CBD包含THC及其他大麻素,例如CBDA、CBDV、CBD-C1及CBD-C4。
已產生大麻植物之不同化學型以使特定化學成分大麻素之產量最大化。某些化學型態(chemovars)主要產生CBD。咸信僅CBD之(-)-反式異構體係天然存在的。在純化期間,CBD之立體化學不受影響。CBD 植物原料藥之產生
產生植物提取物(中間體)之步驟之綜述如下:
a) 生長
b) 直接乾燥
c) 脫羧
d) 提取-使用液態CO2
e) 使用乙醇冬化
f) 過濾
g) 蒸發
高CBD化學型態係經過生長,收成,乾燥,打包及在乾燥室內儲藏備用。使用安裝有1 mm篩網之Apex研磨機將植物原料(BRM)切碎。在提取之前,將經研磨之BRM儲藏在冷凍庫中。
進行加熱,使CBDA脫羧基成為CBD。BRM在115℃下脫羧基60分鐘。
使用液態CO2
進行提取,以產生植物原料藥(BDS),然後使其結晶,產生測試材料。將粗製CBD BDS在標準條件下冬化(2份體積之乙醇,在-20℃下,約50小時),精製提取物。藉由過濾移除沉澱的蠟,且移除溶劑以得到BDS。植物衍生之純化的 CBD 製劑之產生
自BDS產生植物衍生之純化的CBD製劑之製造步驟如下:
a) 使用C5
-C12
直鏈或分支鏈烷烴進行結晶
b) 過濾
c) 真空乾燥
將使用以上方法產生的BDS分散在C5
-C12
直鏈或分支鏈烷烴中。手動攪拌混合物以破碎任何團塊,然後將密封的容器放在冷凍庫中約48小時。經由真空過濾分離晶體,用冷C5
-C12
直鏈或分支鏈烷烴之等分試樣洗滌,且在<10mb之真空及60℃之溫度下乾燥直至乾燥。植物衍生之純化的CBD製劑放在具有FDA食品級核准的聚矽氧密封件及扣環之醫藥級不銹鋼容器中,儲藏在-20℃之冷凍庫中。植物衍生之純化的 CBD 之物化性質
用於描述於本發明中之臨床試驗中之植物衍生之純化的CBD包含大於或等於98% (w/w)之CBD及小於或等於2% (w/w)之其他大麻素。存在的其他大麻素係濃度小於或等於0.1% (w/w)之THC;濃度小於或等於0.15% (w/w)之CBD-C1;濃度小於或等於0.8% (w/w)之CBDV;及濃度小於或等於0.4% (w/w)之CBD-C4。
所使用的植物衍生之純化的CBD另外包含反式-THC及順式-THC二者之混合物。發現反式-THC與順式-THC之比率係經改變且可藉由加工及純化製程控制,其範圍為從其未精製的脫羧狀態之3.3:1 (反式-THC:順式-THC)至高度純化時之0.8:1 (反式-THC:順式-THC)。
此外,在植物衍生之純化的CBD中發現的順式-THC係呈(+)-順式-THC及(-)-順式-THC同型異構體二者之混合物存在。
顯然,CBD製劑可藉由產生具有重複組分之組合物來合成產生。
以下實例1描述一種植物衍生之純化的CBD於卓飛症候群之急性小鼠模型中之用途,該CBD增加存活率及延遲新生兒福祉之惡化。在卓飛症候群之長期小鼠模型中,CBD投與沒有顯示於運動功能及步態之任何不良效應及能夠降低過早死亡率,改善社會行為及記憶功能,及減少焦慮樣及抑鬱樣行為。實例 1 :大麻二酚 (CBD) 在卓飛症候群之急性及長期小鼠模型中用於測試存活率及共病症 方法 研究 I : Scn1a-/- 小鼠之新生兒福祉及存活率之評估 動物:
將129S-Scn1atm1Kea/Mmjax
雜合子小鼠(Jackson Laboratory,USA)飼養且養殖在一起以獲得用於該研究之Scn1a-/-
及野生型(WT)動物(n=10隻/組)。
亦同時評估母畜之母體行為以確保在研究動物(Scn1a-/-
/WT小鼠)中觀測到的任何參數均不受母畜行為影響。在該研究中,母畜分數在整個研究中保持為0及因此幼崽之反應不被視為受母體行為變化影響。在研究結束時,藉由時程1方法(頸椎脫位)將動物人道殺死。實驗設計:
基因分型後,將動物隨機分為四組WT媒劑處理組、WT CBD處理組、Scn1a-/-
媒劑處理組及Scn1a-/-
CBD處理組(n=10隻/組)。其自P8每天兩次皮下注射CBD (100 mg/kg)或其媒劑(乙醇:Kolliphor®: 0.9%鹽水=2:1:17)直至P25或死亡(以較早者為準)。
在整個研究持續時間每天兩次實施福祉檢查。在0800 h時實施藥物投與且然後進行福祉檢查。相反地,自1600 h起實施下午福祉檢查且接著進行藥物投與以便提供兩次給藥間的最大可能時間。福祉分數之評估:
新生兒之福祉評分係每天兩次使用盲蔽試算表實施,該盲蔽試算表缺乏有關動物之基因型及給予其之治療(CBD/媒劑)之資訊,以確保實驗者對治療及基因型均保持盲蔽。新生兒福祉評分係基於廣泛用於鼠類模型中之先前驗證的標準化方法(Langford等人,2010年;Ullman-Culleré & Foltz,1999;Wolfensohn & Lloyd,2007)。
用於福祉評估之參數為:體重、自然活動(NA;0至3),反射/觸覺反應(RT;0至3),眼眶收緊(OT;0至2)及身體狀況分數(BC;1至3)。藉由將NA、RT及ST之分數加在一起計算總新生兒福祉分數(TNW;範圍為0至8)。存活率之評估:
藉由採用驗證的福祉評分系統以及數學模型來預測死亡,將動物罹患最小化。依此方式,可在忍耐疾病之最大嚴重度之前0.5天處死模型預測死亡之任何動物。該模型使用一種算法來預測死亡,該算法係基於自未處理的Scn1a-/-
小鼠(n=19隻)獲得的先前數據,該小鼠展現疾病之最大嚴重度且自然死亡(資料未顯示)。
在該算法中,使用以下程序獲得預測死亡之每個參數之臨限值(TNW、NA、RT、OT、BC分數):(i) 每隻動物自出生起每半天測量的每個參數均以具有1.5天視窗之移動平均進行平均;(ii) 在發現其死亡前0.5天內在19隻動物中觀測到每個參數之最不嚴重分數;(iii) 將研究中動物展現的5個參數中之每個參數與在(ii)中每天兩次獲得的分數進行比較;(iv)若自P8以來,該5個參數中之每個參數至少一次達到(ii)中所定義的其各自的臨限值,則該動物將在0.5天內經歷時程1程序(頸椎脫位)。此外,採用表面溫度(ST)臨限值以使若最近1.5天內的ST分數總和等於或大於3,則該動物將在0.5天內藉由頸椎脫位而被處死。研究 II: Scn1a+/- 小鼠之存活率及共病症之評估 動物:
在整個研究II中將動物分組籠養,除了在每隻動物單獨籠養時在蔗糖偏愛測試中3天。該實驗在黑暗週期中(暗紅色燈,8:00至20:00 h)實施。將129S-Scn1atm1Kea/Mmjax
雜合子雄小鼠(Jackson Laboratory,USA)與野生型C57BL/6雌小鼠(Charles River,UK)一起養殖以獲得用於該研究中之Scn1a+/-
及野生型(WT)同窩小鼠。在研究結束時,藉由頸椎脫位將動物人道殺死。實驗設計:
在此,將Scn1a+/-
隨機分為兩組且自P8以後皮下注射CBD(100 mg/kg,每天兩次;n=12隻)或其媒劑(乙醇:Kolliphor®: 0.9%鹽水=2:1:17;n=29隻)直至P52或死亡(以較早者為準)。
同樣地,在整個研究期,對野生型(WT)同窩小鼠(n=11隻)注射媒劑。考慮到預測在經媒劑處理之Scn1a+/-
中在P20至P27間發生大量死亡(~60%),採用較大初始組來獲得至少n=10隻動物/組以用於自P35以後的行為評估。存活率之評估:
由於該模型中與癲癇發作相關之死亡係無法預測的,因此在整個研究中連續(24hx7天)視訊監測動物且將所觀測到的任何死亡率與可用視訊片段進行交叉檢查以確認死亡原因。運動功能之評估:
動物之精細運動控制係藉由加速滾輪(rotarod)及靜態樑測試進行評估。每天讓動物習慣於固定滾輪2 min持續2天。在加速滾輪測試中,將每隻小鼠分別放在線性加速桿上(5分鐘內4至40 rpm;LE8500,Letica Scientific Instruments,UK)且計算3次連續試驗(兩次試驗間的時間間隔為2 min)中直到從桿掉落之平均潛伏期(最長300秒)。
進一步採用靜態樑作業來分析平衡及協調(Sedy,Urdzikova,Jendelova, & Sykova,2008),其中要求動物沿著圓柱形升高式樑(100 cm長,0.9 cm直徑及距地面50 cm高度)且在樑末端進入一個黑暗密封罩。在測試日前連續三天讓小鼠習慣該作業。習慣期的每一天,將動物放在距密封罩30 cm、60 cm及100 cm且允許沿著樑橫動。在測試當天,每隻小鼠進行兩次連續試驗(兩次試驗間的時間間隔為2分鐘),其中完成作業之最長指定時間為2分鐘(鼻子進入盒子即視為作業完成)。對該測試進行視訊監測(Sony DCR-SX21E)且執行盲蔽離線分析(Observer XT 12,Noldus,The Netherlands)以評估兩次連續試驗中產生腳滑之平均次數。步態之評估:
實施步態測試以評估動物之小腦功能(Patel & Hillard,2001)。在該測試中,每隻小鼠之後爪均用無毒性墨水標記且讓小鼠在放在訂製之有機玻璃(plexiglass)隧道(50×10×10 cm)地板上之白紙(50×10 cm)上行走。為獲得左步幅長度及右步幅長度,測量兩個同側爪印間的距離,而步幅寬度係自足跡與其直角對側步幅長度之間的距離計算(Wecker等人,2013)。測量中未考慮初始足跡及最終足跡。在測試前,讓所有動物習慣該測試程序及設備歷時2天。在測試當天,每隻動物進行兩次試驗,以獲得該動物之平均步幅長度(左或右)及寬度。社交互動之評估:
在測試小鼠之家籠中進行社交互動測試,以評估動物之社會行為(Sato,Mizuguchi, & Ikeda,2013)。在試驗當天,將籠伴侶自測試小鼠之家籠移出且將該等小鼠保持隔離15分鐘。然後將與測試小鼠相同品系、相同性別及相似體重之新穎野生型小鼠送入測試小鼠之家籠中。視訊記錄(Sony DCR-SX21E)活動10分鐘且在所有實驗結束時將獲得的視訊文件盲蔽化。使用Observer XT 12 (Noldus,Netherlands)離線編碼花在主動互動(例如緊跟、嗅探、相互理毛/社會理毛及駕乘)中的時間及後腿直立(抬高前爪在空中)場合數。攻擊性行為不被視為社交互動且未進行編碼。在該測試中,社交互動之減少被認為是自閉症樣行為(Sato等人,2013),而增加的後腿直立場合是防禦性逃跑之標誌(Kaplan等人,2017)。焦慮樣行為之評估:
進行升高式十字迷宮(EPM)測試以評估動物之焦慮程度(M. Chen等人,2017)。木製測試設備由兩個閉合臂(50×10 ×40 cm)及兩個經由中央平臺(10×10 cm)連接且抬高在地面上方50 cm之高度之張開臂(50×10 cm)組成。將每隻動物放在朝向張開臂之中央平臺上。視訊記錄(Swann SRDVR-16440H,UK)活動5分鐘。在使用Observer XT 12 (Noldus,Netherlands)之所有實驗結束時,將視訊文件盲蔽化且離線編碼。花在張開臂上的時間與焦慮程度逆相關。抑鬱樣行為之評估:
實施蔗糖偏愛測試以評估抑鬱樣行為(Serova,Mulhall, & Sabban,2017)。在該測試期間將動物分開籠養。此處,在測試前24小時,訓練動物以自每個瓶含有2%蔗糖之兩個瓶飲水。在測試的第一天,為動物提供預先稱重的2%蔗糖瓶及另一含有預先稱重體積的自來水的瓶。24小時後交換該等瓶之位置以避免任何側偏愛。48小時後,將兩個瓶稱重,且藉由使用以下公式計算蔗糖偏愛:
蔗糖偏愛(%)=蔗糖消耗/蔗糖消耗+水消耗×100認知之評估:
使用由八個臂(每個臂60×10 cm;抬起在地面上方50 cm)組成之八臂迷宮(radial arm maze) (RAM)以評估動物之參考記憶(RM)及工作記憶(WM)。在連續四天中,對動物進行兩次10分鐘習慣化測試設備及測試規則之訓練,間隔90 min時間間隔。在習慣的前兩天,將食物獎勵(1/4 Cheerios®,Nestle)隨機散佈在設備之地面上,覆蓋所有臂及每個臂末端之食槽(food-troughs)。在第3個習慣日及第4個習慣日,食物獎勵僅放在四個隨機選擇的臂之食槽中(在習慣日及測試日期間為每隻動物固定)。在試驗前4至6小時(在習慣日及測試日兩日期間)撤回食物以激勵動物找到獎勵且因此執行作業。在測試當天,以90 min時間間隔實施兩次10 min之試驗且在實驗結束後視訊記錄動物之活動以進行離線盲蔽編碼。進入無誘餌的臂被認為是參考記憶錯誤(RME),而再進入已獲取食物的先前有誘餌的臂被視為工作記憶錯誤(WME)。自兩次測試試驗計算平均WME或RME。統計分析:
數據及統計分析符合關於藥理學之實驗設計及分析之建議(Curtis等,2018)。
在研究I中,使用SPSS 24 (IBM SPSS Statistics®,UK)來分析福祉參數,而使用GraphPad Prism 6軟體(GraphPad Software, Inc.,USA)來分析存活資料。使用三向ANOVA比較自福祉參數獲得的資料以觀測治療、基因型及時間、及其兩向及三向互動之主要效應。若發現顯著雙向互動,則對任何處理 x 基因型
互動進行龐費洛尼事後測試(Bonferroni post hoc test)以評估CBD處理於不同基因型(WT/Scn1a-/-
)之影響。在WT及Scn1a-/-
組兩個組之福祉評估之每個時間點,亦對任何顯著三向處理 x 基因型 x
時間互動進行龐費洛尼事後測試以比較CBD處理與媒劑處理之效應。在所有情況下,事後分析經校正以進行多重比較。來自2.2%福祉分數之數據為離群值且不作進一步分析(±2.5*SD) (J. Miller,1991)。對於存活資料,使用Mantel-Cox測試比較Scn1a-/-
媒劑處理組及CBD處理組之存活曲線。在研究期間沒有WT動物死亡,因此沒有比較存活曲線。所有數據均表示為平均值±SEM。在所有情況下,p<0.05被視為顯著性水平。
在研究II中,在GraphPad Prism 6軟體中分析數據。使用Mantel-Cox測試比較Scn1a+/-
媒劑處理組及Scn1a+/-
CBD處理組之存活曲線。藉由費雪準確測試比較Scn1a+/-
媒劑處理組及Scn1a+/-
CBD處理組中直至研究結束(P52)存活之動物之百分比。此外,藉由D'Agostino & Pearson綜合正態性測試檢查自共病症評估獲得的數據之正態性。自滾輪、步態、社交互動(主動互動)、EPM、蔗糖偏愛、RAM (RME)測試獲得的數據呈正態分佈且藉由單向ANOVA分析三個組間的差異。若發現顯著差異,則在各組當中進行霍爾姆-西達克事後測試(Holm-Sidak post hoc test)。另一方面,發現自靜態樑、社交互動(後腿直立場合)、RAM(WME)獲得的數據為非參數的,因此藉由克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test)進行分析。觀測到顯著差異後,採用鄧恩事後測試(Dunn post hoc test)比較該等組。在所有情況下均校正多重比較。參數數據以散點圖呈現於圖中且表示為平均值±SEM。非參數數據以箱形圖呈現於圖中且表示為中值、最小值至最大值及四分位距(IQR)。在所有情況下,p<0.05被視為顯著性水平。結果 研究 I : Scn1a-/- 小鼠之新生兒福祉
在該研究中,自P8直至P25或死亡(以較早者為準),用媒劑或CBD處理動物(n=10隻/組),且每天兩次監測福祉。WT媒劑處理組、WT CBD處理組、Scn1a-/-
媒劑處理組及Scn1a-/-
CBD處理組之平均總新生兒福祉(TNW)分數分別為0.39 ± 0.04、0.24 ± 0.04、3.66 ± 0.04及2.85 ± 0.04。發現處理(F(1,612)=128.78;p<0.001)、基因型(F(1,612)=4850.12;p<0.001)及時間(F(16,612)=57.89;p<0.001)於TNW分數之主要效應。
觀測到處理 x 基因型 x 時間
當中之顯著三向互動(F(16,612)=5.46,p<0.001),同時觀測到處理 x 基因型
(F(1,612)=62.74;p<0.001)、處理 x 時間
(F(16,612)=2.19;p=0.005)及基因型 x 時間
(F(16,612)=112.22;p<0.001)之顯著雙向互動。
處理 x 基因型 x 時間
互動之事後比較顯示在各自的天數與媒劑處理Scn1a-/-
小鼠相比,CBD延遲Scn1a-/-
小鼠之福祉分數自P12至P16之惡化(p<0.01;圖1A)。該事後測試進一步顯示,在各自的場合與經媒劑處理之WT動物相比,CBD在WT動物中自P8至P8.5(亦即在處理的第一天)改善TNW分數(p<0.05;圖1A)。研究 I : Scn1a-/- 小鼠之存活期
在研究期間,沒有WT動物死亡。在兩個Scn1a-/-
組中,與經媒劑處理之Scn1a-/-
小鼠(15.5天;X2=8.61;p=0.003;n=10隻/組;圖1B)相比,經CBD處理之Scn1a-/-
小鼠之中值存活期顯著更長(16.25天)。研究 II : Scn1a+/- 小鼠之過早死亡
除Scn1a+/-
媒劑處理組中之一隻動物在P47死亡外,Scn1a+/-
小鼠中之死亡率最高在P20至P27之間。檢視錄製視訊片段,且證實在所有情況下僵直性陣攣性癲癇發作是死亡的原因。
與Scn1a+/-
CBD處理組相比,Scn1a+/-
媒劑處理組之存活率顯著減少(X2=5.94;p=0.04;圖2A)。在研究完成之前,約66%(29隻中有19隻) Scn1a+/-
媒劑處理動物死亡,相比之下,僅17%(12隻中有2隻) Scn1a+/-
CBD處理動物死亡(p<0.0001;圖2B)。研究 II :對運動功能之效應
藉由加速滾輪及靜態樑測試二者來評估運動功能。在加速滾輪測試中,觀測到各組間花在桿上的時間沒有顯著差異(F(2,29)=0.86;p=0.44;圖3A)。
在靜態樑測試中,發現各組當中之腳滑次數之顯著差異(H(2)=10.67;p=0.005)。與WT媒劑處理組相比,Scn1a+/-
媒劑處理組之腳滑顯著(p=0.003)更多,然而,觀測到Scn1a+/-
媒劑處理組及Scn1a+/-
CBD處理組間沒有顯著差異(p=0.23;圖3B)。WT媒劑處理組與Scn1a+/-
CBD處理組間之進一步比較顯示該兩個組間之腳滑次數沒有顯著差異(p=0.48)。研究 II :步態異常
在步態測試中,未觀測到三組間左步幅長度(F(2,29)=0.73;p=0.44;圖3C)、右步幅長度(F(2,29)=0.86;p=0.44;圖3D)及步幅寬度(F(2,29)=1.87;p=0.17;圖3E)之顯著變化。研究 II : Scn1a+/- 小鼠之社會行為
進行社交互動測試以評估在測試動物之家籠中展現的主動社交互動及後腿直立行為。
各組當中花在主動互動上的時間顯著不同(F(2,29)=13.58;p<0.0001)。與WT媒劑處理動物(n=11;p=0.0002)及Scn1a+/-
CBD處理(n=10隻)動物(p=0.0003;圖4A)相比,Scn1a+/-
媒劑處理動物(n=11隻)與陌生小鼠進行主動互動所花費的時間顯著更少。Scn1a+/-
CBD處理組之主動互動類似於WT媒劑處理組(p=0.86)。
另一方面,觀測到各組當中後腿直立事件數量之顯著差異(H(2)=16.18;p=0.0003),與WT媒劑處理動物(p=0.02)或Scn1a+/-
CBD處理(p=0.0003)動物(圖4B)相比,Scn1a+/-
媒劑處理動物之後腿直立場合數量顯著更多。未觀測到WT媒劑處理組與Scn1a+/-
CBD處理組間之後腿直立事件差異(p=0.55)。研究 II : Scn1a+/- 小鼠之焦慮樣行為
藉由花在EPM之張開臂上的時間量來評估動物之焦慮。各組當中花在張開臂上的時間顯著不同(F(2,28)=5.11;p=0.01)。與WT媒劑處理動物(n=11;p=0.03)及Scn1a+/-
CBD處理(n=10隻)動物(p=0.02)相比,Scn1a+/-
媒劑處理動物(n=11;圖4C)花在張開臂上的時間顯著更少。WT媒劑處理組與Scn1a+/-
CBD處理組間花在張開臂上的時間沒有差異(p=0.73)。研究 II : Scn1a+/- 小鼠之抑鬱樣行為
抑鬱樣行為與蔗糖偏愛反相關(Murray,Boss-Williams, & Weiss,2013)。各組當中之蔗糖偏愛顯著不同(F(2,29)=8.37;p=0.001)。與WT媒劑處理動物(n=11隻;p=0.002)或Scn1a+/-
CBD處理(n=10隻;p=0.01)動物相比,Scn1a+/-
媒劑處理動物(n=11隻;圖4D)具有降低之蔗糖偏愛。WT媒劑處理組與Scn1a+/-
CBD處理組間蔗糖偏愛相似(p=0.36)。研究 II : Scn1a+/- 小鼠之認知
使用八臂RAM測試評估動物之參考記憶及工作記憶功能。觀測到各組當中RME之數量之顯著差異(F(2,28)=29.54;p<0.0001)。與WT媒劑處理(n=11隻)組及Scn1a+/-
CBD處理(n=10隻)組(p<0.0001;圖4E)相比,Scn1a+/-
媒劑處理組(n=10隻)進行顯著更多RME。未觀測到WT媒劑處理組與Scn1a+/-
CBD處理組間之RME差異(p=0.65)。
此外,各組當中之WME顯著差異(H(2)=15.22;p=0.0005)。與WT媒劑處理組(p=0.004)及Scn1a+/-
CBD處理組(p=0.001;圖4F)相比,Scn1a+/-
媒劑處理組進行顯著更多WME。與WT媒劑處理組相比,Scn1a+/-
CBD處理組之WME沒有差異(p>0.9999)。結論
此等資料指示,在使用Scn1a-/-
小鼠之卓飛症候群之急性模型中,CBD能夠改善新生兒福祉且延長存活期。
此外,在Scn1a+/-
小鼠之卓飛症候群之長期模型中,發現長期投與CBD能夠預防過早死亡且改善幾種行為共病症,包括認知及社交互動受損。
此類數據指示CBD在治療卓飛症候群中之疾病調養效應。
CBD對運動功能沒有產生有害效應,此常常係利用針對該病症之當前藥物療法發現。參考文獻
1. US FDA Epidiolex label (2018)https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210365lbl.pdf
2. Huestis等人(2019) 「Cannabidiol Adverse Effects and Toxicity」.Current Neuropharmacology,17(10):974-989https://europepmc.org/article/med/31161980
3. Silvestro等人(2019) 「Use of Cannabidiol in the Treatment of Epilepsy: Efficacy and Security in Clinical Trials」.Molecules 2019,24(8),1459https://www.mdpi.com/1420-3049/24/8/1459/htm
4. Laux等人(2019) 「Long-term safety and efficacy of cannabidiol in children and adults with treatment resistant Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome: Expanded access program results」 Epilepsy Research Volume 154,2019年8月,第13至20頁https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920121118305837?via%3Dihub
下文參考附圖進一步描述本發明之實施例,其中:
圖1顯示長期投與CBD至野生型(WT)及Scn1a-/-
小鼠之新生兒福祉(TNW)分數及存活率。A:新生兒福祉分數及B:存活率;
圖2顯示長期投與CBD至Scn1a+/-
小鼠之存活率。A:存活率及B:Scn1a+/-
媒劑處理動物及Scn1a+/-
CBD處理動物存活直至實驗完成之百分比(P52);
圖3顯示展現長期投與CBD至Scn1a+/-
小鼠之運動功能及步態之箱鬚圖。A:用在加速滾輪(rotarod)上的平均時間(秒);B:靜態樑測試中產生的腳滑的中值次數;C:平均左步幅長度(mm);D:平均右步幅長度及E:平均步幅寬度;及
圖4顯示展現長期投與CBD至Scn1a+/-
小鼠於主動社交互動、後腿直立、焦慮樣行為及抑鬱樣行為及認知之效應之箱鬚圖。A:在社交互動中花在主動互動上的平均時間(秒);B:社交互動測試中進行的後腿直立的中值次數;C:升高式十字迷宮(EPM)測試中花在張開臂上的平均時間(秒);D:蔗糖偏愛測試中之平均蔗糖偏愛(%);E.平均參考記憶錯誤(RME);及F:中值工作記憶錯誤(WME)。
定義
以下詳述用於描述本發明之一些術語之定義:
已辨識超過100種不同大麻素,參見例如Handbook of Cannabis,Roger Pertwee,第1章,第3至15頁。此等大麻素可分為以下不同組:植物大麻素;內源性大麻素及合成大麻素(其可為新穎大麻素或合成產生的植物大麻素或內源性大麻素)。
「植物大麻素」為源自自然之大麻素且可在大麻植物中找到。植物大麻素可自植物分離以產生高度純化的提取物或可合成再產生。
「高度純化的大麻素」定義為已自大麻植物提取且經純化至已移除與大麻素共提取之其他大麻素及非大麻素組分之程度,使得高度(純化的大麻素大於或等於95% (w/w)純度之大麻素。
「合成大麻素」為具有大麻素或大麻素樣結構且係使用化學手段而不是藉由植物製造之化合物。
植物大麻素可呈中性(脫羧形式)或羧酸形式獲得,取決於用於提取大麻素之方法。例如,已知加熱羧酸形式將導致大多數羧酸形式脫羧成中性形式。
人類等效劑量計算****
Claims (16)
- 一種大麻二酚(CBD)製劑,其係用於治療卓飛症候群(Dravet syndrome)之疾病調養。
- 如請求項1使用之CBD製劑,其中該CBD製劑包含大於或等於98% (w/w)之CBD及小於或等於2% (w/w)之其他大麻素,其中該小於或等於2% (w/w)之其他大麻素包含大麻素四氫大麻酚(THC);大麻二酚-C1 (CBD-C1);次大麻二酚(CBDV);及大麻二酚-C4 (CBD-C4),及其中該THC係呈反式-THC及順式-THC之混合物存在。
- 如請求項1或2使用之CBD製劑,其中該卓飛症候群之疾病調養係新生兒福祉之改善。
- 如請求項1或2使用之CBD製劑,其中該卓飛症候群之疾病調養係延長存活期。
- 如請求項1或2使用之CBD製劑,其中該卓飛症候群之疾病調養係行為共病症之改善。
- 如請求項5使用之CBD製劑,其中該行為共病症係認知之改善。
- 如請求項5使用之CBD製劑,其中該行為共病症係社交互動之改善。
- 如前述請求項中任一項使用之CBD製劑,其中該存在的CBD係自大麻植物材料分離。
- 如前述請求項中任一項使用之CBD製劑,其中存在於該CBD製劑中之至少一種大麻素之至少一部分係自大麻植物材料分離。
- 如請求項1至7使用之CBD製劑,其中該CBD係呈合成製劑存在。
- 如請求項10使用之CBD製劑,其中存在於該CBD製劑中之至少一種大麻素之至少一部分係合成製備。
- 如前述請求項中任一項使用之CBD製劑,其中CBD之劑量為大於5 mg/kg/天。
- 如前述請求項中任一項使用之CBD製劑,其中CBD之劑量為20 mg/kg/天。
- 如前述請求項中任一項使用之CBD製劑,其中CBD之劑量為25 mg/kg/天。
- 如前述請求項中任一項使用之CBD製劑,其中CBD之劑量為50 mg/kg/天。
- 一種治療罹患卓飛症候群之患者之疾病調養之方法,該方法包括對有此需要的個體投與大麻二酚(CBD)製劑。
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