CN114206331A - 大麻二酚在治疗dravet综合征中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大麻二酚(CBD)用于治疗Dravet综合征的疾病改变的用途。特别地,CBD用于改善患有Dravet综合征的患者的新生儿健康、存活率和共病。优选地,所使用的CBD呈植物来源的纯化的CBD的形式,其包含大于或等于98%(w/w)的CBD和小于或等于2%(w/w)的其他大麻素。存在的其他大麻素是以小于或等于0.1%(w/w)的浓度的THC;以小于或等于0.15%(w/w)的浓度的CBD‑C1;以小于或等于0.8%(w/w)的浓度的CBDV;和以小于或等于0.4%(w/w)的浓度的CBD‑C4。植物来源的纯化的CBD优选地还包含反式‑THC和顺式‑THC两者的混合物。可选择地,使用合成产生的CBD。
Description
发明领域
本发明涉及大麻二酚(CBD)用于治疗Dravet综合征的疾病改变(diseasemodification)的用途。特别地,CBD用于改善患有Dravet综合征的患者的新生儿健康(neonatal welfare)、存活率和共病。
优选地,所使用的CBD呈植物来源的纯化的CBD的形式,其包含大于或等于98%(w/w)的CBD和小于或等于2%(w/w)的其他大麻素。存在的其他大麻素是以小于或等于0.1%(w/w)的浓度的THC;以小于或等于0.15%(w/w)的浓度的CBD-C1;以小于或等于0.8%(w/w)的浓度的CBDV;和以小于或等于0.4%(w/w)的浓度的CBD-C4。植物来源的纯化的CBD优选地还包含反式-THC和顺式-THC两者的混合物。可选择地,使用合成产生的CBD。
发明背景
癫痫发生在全世界约1%的人口中(Thurman等人,2011),其中70%能够用现有可得的抗癫痫药物(AED)充分控制其症状。然而,该患者组的30%(Eadie等人,2012)不能从可得的AED获得无癫痫发作(seizure freedom),并且因此被称为患有顽固性或“治疗耐受性癫痫”(TRE)。
顽固性或治疗耐受性癫痫在2009年被国际抗癫痫联盟(the InternationalLeague Against Epilepsy)(ILAE)定义为“无法胜利通过两项被耐受的并且被适当选择和使用的AED方案(无论是作为单一疗法或组合地)的试验来达到持续的无癫痫发作”(Kwan等人,2009)。
在生命的最初几年间发展癫痫的个体通常难以治疗,并且因此通常被称为治疗耐受性的。儿童期经历频繁癫痫发作的儿童通常留下可以引起认知、行为和运动延迟的神经损伤。
儿童期癫痫是儿童和年轻成人中相对常见的神经紊乱,患病率约为700/100,000。按照人口,这是患癫痫的成人的数目的两倍。
当儿童或年轻成人出现癫痫发作时,通常进行调查以调查原因。儿童期癫痫可能由许多不同的综合征和遗传突变引起,并且因此对这些儿童的诊断可能需要一些时间。
癫痫的主要症状是反复的癫痫发作。为了确定患者患有的癫痫或癫痫综合征的类型,对患者正在经历的癫痫发作的类型进行调查。进行临床观察和脑电图(EEG)测试,并且根据ILEA分类对癫痫发作的类型进行分类。
其中癫痫发作发生于双侧分布的网络内并且快速占据(engage)该双侧分布的网络的全身性癫痫发作可以被分为以下六种亚型:强直性-阵挛性(癫痫大发作(grand mal))癫痫发作;失神性(癫痫小发作(petit mal))癫痫发作;阵挛性癫痫发作;强直性癫痫发作;失张力性癫痫发作(atonic Seizure)和肌阵挛性癫痫发作。
其中癫痫发作起源于局限于仅一个半球的网络内的局灶性(部分性)癫痫发作也被分成更多个亚类。此处癫痫发作根据癫痫发作的一个或更多个特征来表征,该特征包括先兆、运动、自主应答性和知觉/应答性。当癫痫发作以局部性癫痫发作开始并快速演变为分布于双侧网络内时,这种癫痫发作被称为双侧惊厥性癫痫发作,双侧惊厥性癫痫发作是被提议的替换继发的全身性癫痫发作(已经从局灶性癫痫发作演变并且不再保持为局部性的全身性癫痫发作)的术语。
受试者的知觉/应答性被改变的局灶性癫痫发作被称为有损害的局灶性癫痫发作,并且受试者的知觉或应答性未受损的局灶性癫痫发作被称为无损害的局灶性癫痫发作。
癫痫综合征通常表现出许多不同类型的癫痫发作,并且鉴定患者患有的癫痫发作的类型是重要的,因为许多标准AED的目标是治疗给定癫痫发作类型/亚型或仅对给定癫痫发作类型/亚型有效。
一种这样的儿童期癫痫是Dravet综合征。Dravet综合征的发作几乎总是发生在生命的第一年,在先前健康和发育正常的婴儿中伴有阵挛性和强直性-阵挛性癫痫发作(Dravet,2011)。症状在约五个月大时达到顶峰。其他癫痫发作发生在1岁和4岁之间,诸如长时间的局灶性认知障碍癫痫发作和短暂的失神性发作。
Dravet综合征患者既患有局灶性癫痫发作,也患有全身性癫痫发作,并且还可能出现非典型失神性癫痫发作、肌阵挛失神性癫痫发作、失张力性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态。
癫痫发作发展得越来越频繁并且是治疗耐受性的,意味着癫痫发作不对治疗响应良好。它们也倾向于延长,持续超过5分钟。长时间的癫痫发作可能导致癫痫持续状态,这是一种持续超过30分钟的癫痫发作,或一个接一个地成簇发生的癫痫发作。
预后不良并且约14%的儿童在癫痫发作期间死亡,这是因为感染,或由于不确定原因的突然死亡,通常是因为不间断的神经衰退。患者发展成智力残疾和终身持续的癫痫发作。智力损害从50%的严重患者到各自占病例的25%的中度和轻度智力残疾变化。
司替戊醇在欧洲被批准与氯巴占和丙戊酸联合治疗Dravet综合征。在美国,司替戊醇在2008年被授权为用于治疗Dravet综合征的孤儿药(Orphan Designation);然而,该药物未被FDA批准。
已发现用于治疗癫痫的强效钠通道阻断剂增加患有Dravet综合征的患者的癫痫发作频率,并且是禁忌的。最常见的是苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪和卢非酰胺。
管理还可以包括生酮饮食、以及物理和迷走神经刺激。除了抗惊厥药物,许多患有Dravet综合征的患者还用抗精神病药物、刺激剂和治疗失眠的药物进行治疗。
大麻二酚(CBD),一种来自大麻属(cannabis)植物的非精神活性衍生物,在动物模型和人类两者的几份单例报告、临床前研究和临床研究中展示出抗惊厥特性。三项随机对照试验示出了CBD的纯化的药物制剂在患有Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征的患者中的效力。
基于这三个试验,植物来源的纯化的CBD制品于2018年6月经FDA批准,用于治疗与Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫发作。
Epidiolex的US FDA标签公开了CBD在治疗Dravet综合征中的用途,特别是用于治疗与该综合征相关的癫痫发作的用途。1它没有公开,甚至没有暗示CBD使用可以改善行为共病,诸如社交互动和认知。此外,它适用于至少两岁或更大年龄的患者。
在2019年,Huestis等人报告了基于CBD的不良影响(AE)或毒性的研究的综述。2同样,没有公开CBD对行为共病的影响,并且此外被治疗的患者的年龄在从0.4岁至62岁的范围。
Silvestro等人发表了对最近研究不同形式的癫痫的CBD治疗的文献和临床试验的综述,3而由Laux等人在2019年发表的分析研究了患有LGS或DS的患者的CBD扩大准入项目(EAP)。4关于以上文献,在这些文章中没有公开CBD对行为共病的影响,被治疗的患者年龄从婴儿期开始向前。
申请人已经发现在Dravet综合征的急性小鼠模型中使用植物来源的纯化的CBD增加了存活率并延缓了新生儿健康的恶化。在Dravet综合征的慢性小鼠模型中,CBD施用对运动功能和步态没有示出任何不良影响,并且能够降低过早死亡、改善社交行为和记忆功能,并减少焦虑样和抑郁样行为。
本公开内容的简述
根据本发明的第一方面,提供了一种大麻二酚(CBD)制品,用于在治疗Dravet综合征的疾病改变中使用。
优选地,该CBD制品包含大于或等于98%(w/w)的CBD和小于或等于2%(w/w)的其他大麻素,其中小于或等于2%(w/w)的其他大麻素包括大麻素四氢大麻酚(THC);大麻二酚-C1(CBD-C1);次大麻二酚(CBDV);以及大麻二酚-C4(CBD-C4),并且其中THC作为反式-THC和顺式-THC的混合物存在。
优选地,Dravet综合征的疾病改变是新生儿健康的改善。可选择地,Dravet综合征的疾病改变是延长存活率。可选择地,Dravet综合征的疾病改变是行为共病的改善。
在一种实施方案中,行为共病是认知的改善。在另外的实施方案中,行为共病是社交互动的改善。
优选地,存在的CBD从大麻属植物材料中分离。更优选地,存在于CBD制品中的至少一种大麻素的至少一部分从大麻属植物材料中分离。
可选择地,CBD作为合成制品存在。更优选地,存在于CBD制品中的至少一种大麻素的至少一部分合成地制备。
优选地,CBD的剂量大于5mg/kg/天。更优选地,CBD的剂量为20mg/kg/天。更优选地,CBD的剂量为25mg/kg/天。还更优选地,CBD的剂量为50mg/kg/天。
根据本发明的第二方面,提供了一种治疗患有Dravet综合征的患者的疾病改变的方法,方法包括向有相应需要的受试者施用大麻二酚(CBD)制品。
优选地,患者是哺乳动物,更优选地哺乳动物是人类。
附图说明
参考附图,在下文中进一步描述本发明的实施方案,在附图中:
图1示出了CBD的长期施用对野生型(WT)小鼠和Scn1a-/-小鼠在新生儿健康(TNW)评分和存活率方面的影响。A:新生儿健康评分,和B:存活率;
图2示出了CBD的长期施用对Scn1a+/-小鼠在存活率方面的影响。A:存活率,和B:存活直到实验(P52)完成的Scn1a+/-媒介物处理的动物和Scnla+/-CBD处理的动物的百分比;
图3示出了箱线图(box and whisker plot),示出了CBD的长期施用对Scn1a+/-小鼠在运动功能和步态方面的影响。A:在加速转棒仪(accelerated rotarod)上花费的平均时间(秒);B:在静梁测试(static beam test)中进行的脚滑的中位数;C:平均左侧步长(mm);D:平均右侧步长;和E:平均步宽;以及
图4示出了箱线图,示出了CBD的长期施用对Scn1a+/-小鼠在积极的社交互动、直立(rearing)、焦虑样和抑郁样行为和认知方面的影响。A:在社交互动中花费在积极互动上的平均时间(秒);B:在社交互动测试中进行直立的中位数;C:在高架十字迷宫(EPM)测试中在开放臂上花费的平均时间(秒);D:在蔗糖偏好测试中的平均蔗糖偏好(%);E:平均参考记忆错误(RME);和F:平均工作记忆错误(WME)。
定义
用于描述本发明的一些术语的定义在下文详述:
已经鉴定出超过100种不同的大麻素,参见例如Handbook of Cannabis,RogerPertwee,第1章,第3页至第15页。这些大麻素可以被分为如下的不同组:植物大麻素(Phytocannabinoid);内源性大麻素(Endocannabinoid)和合成大麻素(其可以是新型大麻素或合成产生的植物大麻素或内源性大麻素)。
“植物大麻素”是源于自然界的大麻素并且可以存在于大麻属植物中。植物大麻素可以从植物分离以产生高度纯化的提取物或者可以通过合成再生。
“高度纯化的大麻素”被定义为已经从大麻属植物中提取并且纯化到以下程度的大麻素:与大麻素共同提取的其他大麻素和非大麻素组分已经被去除,使得高度纯化的大麻素大于或等于95%(w/w)纯。
“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素样结构并且使用化学手段而不是由植物制造的化合物。
取决于用于提取大麻素的方法,植物大麻素可以作为中性(脱羧形式)或羧酸形式获得。例如,已知加热羧酸形式将引起大多数羧酸形式脱羧成中性形式。
人体等效剂量计算(Human equivalent dose calculation)****
详述
植物来源的纯化的CBD的制备
以下描述了包含大于或等于98%w/w的CBD和小于或等于2%w/w的其他大麻素的植物来源的纯化的CBD的生产,其在下文的实施例1中描述的开放标签、扩大准入项目中使用。
总之,在试验中使用的药物物质是大麻(Cannabis sativa L.)的高CBD含量化学型的液体二氧化碳提取物,该提取物通过溶剂结晶方法被进一步纯化以得到CBD。结晶工艺特别地去除其他大麻素和植物组分,以得到大于95%w/w的CBD,通常是大于98%w/w。
大麻植物被种植、收获和加工以产生植物提取物(中间体),并且然后通过结晶纯化以得到CBD(植物来源的纯化的CBD)。
植物起始材料被称为植物原材料(BRM);植物提取物是中间体;并且活性药物成分(API)是CBD,药物物质。
该过程的所有部分均由规格控制。表A中描述了植物原材料规格,并且表B中描述了CBDAPI。
表A:CBD植物原材料规格
表B:示例性植物来源的纯化的CBD制品的规格
植物来源的纯化的CBD制品的纯度大于或等于98%。植物来源的纯化的CBD包含THC和其他大麻素,例如CBDA、CBDV、CBD-C1和CBD-C4。
已产生大麻植物的不同化学型以使特定化学成分大麻素的产量最大化。某些化学变型主要产生CBD。仅CBD的(-)-反式异构体被认为是天然存在的。在纯化期间,CBD的立体化学不受影响。
CBD植物药物物质的产生
产生植物提取物(中间体)的步骤的概述如下:
a)种植
b)直接干燥
c)脱羧
d)提取-使用液体CO2
e)使用乙醇冬化(Winterization)
f)过滤
g)蒸发。
将高CBD化学变型种植、收获、干燥、打包并且储存在干燥室中,直到需要时。使用装配有1mm筛的Apex磨机将植物原材料(BRM)精细地切碎。将碾磨的BRM在提取之前储存在冷冻器中。
使用热进行CBDA到CBD的脱羧。将BRM在115℃脱羧持续60分钟。
使用液体CO2进行提取,以产生植物药物物质(BDS),然后将其结晶以产生测试材料。在标准条件下(2体积的乙醇,在-20℃,持续约50小时),使粗制CBD BDS冬化以精制提取物。通过过滤去除沉淀的蜡,并且去除溶剂以得到BDS。
植物来源的纯化的CBD制品的产生
从BDS产生植物来源的纯化的CBD制品的制造步骤如下:
a)使用C5-C12直链或支链的烷烃进行结晶
b)过滤
c)真空干燥。
将使用以上方法产生的BDS分散在C5-C12直链或支链的烷烃中。手动搅拌混合物以破碎任何块状物,并且然后将密封的容器放置在冷冻器中持续约48小时。经由真空过滤分离晶体,用冷的C5-C12直链或支链的烷烃的等分试样洗涤,并在<10mb的真空下在60℃的温度干燥,直到干燥。将植物来源的纯化的CBD制品储存在-20℃的冷冻器中,该冷冻器在药物级不锈钢容器中,带有FDA批准的食品级有机硅密封件和夹子。
植物来源的纯化的CBD的物理化学性质
在本发明描述的临床试验中使用的植物来源的纯化的CBD包含大于或等于98%(w/w)的CBD和小于或等于2%(w/w)的其他大麻素。存在的其他大麻素是以小于或等于0.1%(w/w)的浓度的THC;以小于或等于0.15%(w/w)的浓度的CBD-C1;以小于或等于0.8%(w/w)的浓度的CBDV;和以小于或等于0.4%(w/w)的浓度的CBD-C4。
使用的植物来源的纯化的CBD还包含反式-THC和顺式-THC两者的混合物。发现反式-THC与顺式-THC的比被改变,并且可以通过加工和纯化工艺来控制,范围从处于其未精制脱羧状态的3.3∶1(反式-THC∶顺式-THC)到高度纯化时的0.8∶1(反式-THC∶顺式-THC)。
此外,在植物来源的纯化的CBD中发现的顺式-THC作为(+)-顺式-THC和(-)-顺式-THC异构体两者的混合物存在。
明显地,可以通过产生具有重复组分的组合物来合成地产生CBD制品。
下面的实施例1描述了植物来源的纯化的CBD在Dravet综合征的急性小鼠模型中的用途,CBD增加了存活率并延缓了新生儿健康的恶化。在Dravet综合征的慢性小鼠模型中,CBD施用对运动功能和步态没有示出任何不良影响,并且能够降低过早死亡、改善社交行为和记忆功能,并减少焦虑样和抑郁样行为。
实施例1:在DRAVET综合征的急性和慢性小鼠模型中测试存活率和共病的大麻二酚(CBD)
方法
研究I:对Scn1a-/-小鼠的新生儿健康和存活率的评估
动物:
129S-Scn1atm1Kea/Mmjax杂合子小鼠(Jackson Laboratory,USA)被维持并一起繁殖以获得Scn1a-/-动物和野生型(WT)动物,用于本研究(每组n=10)。
还同时评估了母兽(dam)的母体行为,以确保在研究动物(Scn1a-/-小鼠/WT小鼠)中观察到的任何参数不受母兽行为的影响。在本研究中,贯穿整个研究,母兽评分保持为0,并且因此幼崽的反应不被认为受到母体行为变化的影响。在研究结束时,通过方案1方法(颈椎脱臼)人道地处死动物。
实验设计:
在基因分型后,将动物随机分为四组:WT媒介物处理的、WT CBD处理的、Scn1a-/-媒介物处理的和Scnla-/-CBD处理的(n=10/组)。它们每天两次皮下注射CBD(100mg/kg)或其媒介物(乙醇∶∶0.9%盐水=2∶1∶17),从P8直到P25或死亡(以较早者为准)。
在研究的整个持续时间中每天进行两次健康检查。在08:00h进行药物施用,并且然后进行健康检查。相反,从16:00h进行下午健康检查,并且然后进行药物施用,以在给药之间提供最大可能的时间。
对健康评分的评估:
新生儿的健康评分使用盲的电子表格每天进行两次,以确保实验者对治疗和基因型两者保持盲,该电子表格缺少关于动物的基因型和给予它们的治疗(CBD/媒介物)的信息。新生儿健康评分基于先前在鼠模型中广泛使用的经验证的标准化方法(Langford等人,2010;Ullman-Culleré&Foltz,1999;Wolfensohn&Lloyd,2007)。
用于健康评估的参数是:重量、自然活动(NA;0-3)、对触摸的反射/应答(RT;0-3)、眼窝紧缩(OT;0-2)和身体状况评分(BC;1-3)。通过将NA、RT和ST的评分相加在一起来计算新生儿健康总评分(TNW;范围0-8)。
对存活率的评估:
通过采用经验证的健康评分系统以及数学模型来预测死亡,使动物的痛苦最小化。以这种方式,模型预测其死亡的任何动物都可以在承受疾病的最大严重程度之前的0.5天被处死。该模型使用一种算法来基于从未经处理的Scn1a-/-小鼠(n=19)获得的先前数据(数据未示出)预测死亡,该小鼠表现出疾病的最大严重程度并自然死亡。
在该算法中,使用以下程序获得预测死亡的每种参数(TNW、NA、RT、OT、BC评分)的阈值:(i)每只动物从出生后每半天测量一次的每种参数,以1.5天窗口的移动平均值进行求平均;(ii)发现在19只动物中在其死亡之前0.5天内观察到的每种参数的最轻严重程度评分;(iii)将研究中动物表现出的5种参数中的每一种与(ii)中获得的评分进行比较,每天两次;(iv)如果5种参数中的每一种都达到了(ii)中定义的相应的阈值,自P8起至少一次,动物将在0.5天内经历方案1程序(颈椎脱臼)。此外,采用表面温度(ST)阈值,使得如果过去1.5天内的ST评分的总和等于或大于3,则动物将在0.5天内通过颈椎脱臼被处死。
研究II:对Scn1a+/-小鼠的存活率和共病的评估
动物:
除了在蔗糖偏好测试期间单独饲养每只动物时的3天,在整个研究II中将动物分组饲养。本实验在暗循环(暗红光,8:00-20:00h)中进行。将雄性129S-Scn1atm1Kea/Mmjax杂合子小鼠(Jackson Laboratory,USA)与雌性野生型C57BL/6小鼠(Charles River,UK)繁殖以获得在本研究中使用的Scn1a+/-小鼠和野生型(WT)同窝小鼠。在研究结束时,动物通过颈椎脱臼被人道地处死。
实验设计:
在这里,将Scn1a+/-随机分为两组,并且皮下注射CBD(100mg/kg,每天两次;n=12)或其媒介物(乙醇∶∶0.9%盐水=2∶1∶17;n=29),从P8开始直到P52或死亡(以较早者为准)。
类似地,向野生型(WT)同窝小鼠(n=11)注射媒介物持续整个研究时间段。考虑到预计在媒介物处理的Scn1a+/-中在P20-P27之间会发生大量死亡(~60%),从P35开始,使用较大的初始组规模(size)来获得最少n=10只动物/组,以用于行为评估。
对存活率的评估:
由于该模型中与癫痫发作相关的死亡是不可预测的,因此在整个研究中连续(24h×7天)对动物进行视频监测,并且将观察到的任何死亡与可用的视频片段进行交叉检查,以确认死亡原因。
对运动功能的评估:
通过加速转棒仪和静梁测试评估动物的精细运动控制。动物习惯于固定转棒仪,每天2min,持续2天。在加速转棒仪测试中,将每只小鼠单独放置在线性加速棒上(4-40rpm,在5分钟内;LE8500,Letica Scientific Instruments,UK),并且从棒上掉落的平均潜伏期(最大300秒)从3次连续试验(试验之间间隔2分钟)中计算。
静梁任务进一步用于分析平衡和协调性(Sedy,Urdzikova,Jendelova,&Sykova,2008),其中要求动物沿着圆柱形高架梁(100cm长、0.9cm直径和距地板50em高)行走并在梁端部进入黑暗的围栏。在测试日之前连续三天使小鼠习惯于该任务。在习惯期的每一天,将动物放置在远离围栏30cm、60cm和100cm的地方,并允许它们沿着梁横穿。在测试日,每只小鼠进行两次连续试验(试验之间间隔2分钟)以完成任务(以鼻子进入盒视为任务完成),最大给定时间为2分钟。该测试被视频监测(Sony DCR-SX21E)并且进行盲的离线分析(Observer XT 12,Noldus,The Netherlands),以评估来自两次连续试验的平均脚滑次数。
对步态的评估:
进行步态测试以评估动物的小脑功能(Patel&Hillard,2001)。在该测试中,将每只小鼠的后爪用无毒墨水标记,并且允许小鼠在白纸(50cm×10cm)上行走,白纸放置在定制有机玻璃隧道(50cm×10cm×10em)的地板上。为了获得左侧步长和右侧步长,测量了两个同侧爪印之间的距离,而步宽是根据足迹与其呈直角的对侧步长之间的距离计算的(Wecker等人,2013)。测量中不考虑最初和最后的足迹。在测试之前2天,所有动物都习惯于测试程序和设备。在测试日,对每只动物进行两次试验以获得该动物的平均步长(左侧或右测)和步宽。
对社交互动的评估:
社交互动测试在测试小鼠的居住笼中进行,以评估动物的社交行为(Sato,Mizuguchi,&Ikeda,2013)。在测试日,将笼友从测试小鼠的居住笼中移出,并将小鼠保持隔离持续15分钟。然后将与测试小鼠具有相同品系、相同性别和相似体重的新型野生型小鼠引入测试小鼠的居住笼中。活动被视频记录(Sony DCR-SX21E)持续10分钟,并且获得的视频文件在所有实验结束时是盲的。使用Observer XT 12(Noldus,Netherlands)离线编码在积极互动中花费的时间(例如紧密跟随、嗅探、相互理毛/社交仪容仪表和坐姿)和直立次数(在空中举起前爪)。攻击性行为不被视为社交互动,并且不被编码。在该测试中,减少的社交互动被视为是自闭症样行为(Sato等人,2013),而增加的直立情形是防御性逃避的迹象(Kaplan等人,2017)。
对焦虑样行为的评估:
进行高架十字迷宫(EPM)测试以评估动物的焦虑水平(M.Chen等人,2017)。木制测试设备由经由中央平台(10cm×10cm)连接的两个闭合臂(50cm×10cm×40cm)和两个开放臂(50cm×10cm)组成,并且升高到地板以上50cm的高度。将每只动物放置在面向开放臂的中央平台上。活动被视频记录(Swann SRDVR-16440H,UK)持续5分钟。在使用Observer XT12(Noldus,Netherlands)的所有实验结束时,视频文件是盲的并离线编码。在开放臂上花费的时间与焦虑水平反向相关。
对抑郁样行为的评估:
进行蔗糖偏好测试以评估抑郁样行为(Serova,Mulhall,&Sabban,2017)。在该测试期间将动物分开居住。在这里,在测试之前24小时,训练动物从两个瓶子中喝水,每瓶都含有2%蔗糖。在测试的第一天,为动物提供一瓶预先称重的2%蔗糖和另一瓶含有预先称重的体积的自来水。在24小时之后调换瓶子的位置以避免任何方面偏好。在48小时之后,将两个瓶子称重,并且通过使用下式来计算蔗糖偏好:
蔗糖偏好(%)=蔗糖消耗量/蔗糖消耗量+水消耗量×100
对认知的评估:
由八个臂组成的八臂迷宫(radial arm maze)(RAM)(每个臂60cm×10cm;升高到地板以上50cm)用于评估动物的参考记忆(RM)和工作记忆(WM)。在连续四天,动物被给予两次10分钟的对测试设备和测试规则习惯的时间,间隔90分钟。在习惯的前两天期间,将食物奖励(1/4Nestle)随机散布在设备的地板上,覆盖所有臂和每只臂端部的食物槽。在第3天和第4天习惯日,仅将食物奖励放置在四个随机选择的臂的食物槽中(在习惯期间和测试日针对每只动物固定)。在试验之前4-6小时(在习惯期间和测试日两者)取出食物,以激励动物找到奖励并因此执行任务。在测试日,以90min的间隔进行两次10min的试验,并在实验结束之后对动物的活动进行视频记录,以进行离线盲编码。进入无诱饵的臂被认为是参考记忆错误(RME),而重新进入先前有诱饵的、已经取走食物的臂被认为是工作记忆错误(WME)。从两个测试试验计算平均WME或RME。
统计学分析:
数据和统计学分析符合药理学的实验设计和分析的建议(Curtis等人,2018)。
在研究I中,使用SPSS 24(IBM SPSSUK)分析健康参数,而使用GraphPad Prism6软件(GraphPad Software,Inc.,USA)分析存活率数据。使用三向ANOVA比较从健康参数获得的数据,以观察治疗、基因型和时间的主要影响,以及它们的双向和三向相互作用。如果发现显著的双向相互作用,则Bonferroni事后检验针对任何治疗x基因型相互作用进行以评估CBD治疗对不同基因型(WT/Scn1a-/-)的影响。Bonferroni事后检验也针对任何重要的三向治疗x基因型x时间相互作用进行,以比较CBD治疗与媒介物治疗在每个时间点对WT组和Scn1a-/-组两者的健康评估的影响。在所有情况下,事后分析都针对多重比较进行了校正。来自2.2%健康评分的数据是异常值,并且被排除在进一步分析之外(土2.5*SD)(J.Miller,1991)。对于存活率数据,来自Scnla-/-媒介物处理的组和CBD处理的组的存活率曲线使用Mantel-Cox测试来比较。在研究期间没有WT动物死亡,因此未比较存活率曲线。所有数据均表示为平均值±SEM。在所有情况下,p<0.05被认为是显著性水平。
在研究II中,数据在GraphPad Prism 6软件中进行分析。Scn1a+/-媒介物处理的组和Scn1a+/-CBD处理的组的存活率曲线使用Mantel-Cox测试来比较。来自Scn1a+/-媒介物处理的组和Scn1a+/-CBD处理的组、直到研究(P52)结束时存活的动物的百分比通过Fisher精确检验来比较。此外,通过D’Agostino&Pearson综合正态性检验(omnibus normalitytest)来检查从共病评估中获得的数据的正态性。从转棒仪、步态、社交互动(积极互动)、EPM、蔗糖偏好、RAM(RME)测试获得的数据呈正态分布,并且通过单向ANOVA分析三组之间的差异。如果发现显著差异,则在各组之间进行Holm-Sidak事后检验。在另一方面,发现从静梁、社交互动(直立情形)、RAM(WME)获得的数据是非参数的,因此通过Kruskal-Wallis测试进行分析。在观察到显著差异后,采用Dunn事后检验来比较各组。在所有情况下,对多重比较进行校准。参数数据在图中以散点图呈现,并表示为平均值±SEM。非参数数据在图中以箱形图呈现,并表示为中位数、最小值到最大值和四分位差(IQR)。在所有情况下,p<0.05被认为是显著性水平。
结果
研究I:Scn1a-/-小鼠的新生儿健康
在该研究中,动物(n=10/组)从P8直到P25或死亡(以较早者为准)用媒介物或CBD处理,并且每天两次监测健康。WT媒介物处理的组、WT CBD处理的组、Scnla-/-媒介物处理的组和Scnla-/-CBD处理的组的平均新生儿总健康(TNW)评分分别为0.39±0.04、0.24±0.04、3.66±0.04和2.85±0.04。发现治疗(F(1,612)=128.78;p<0.001)、基因型(F(1,612)=4850.12;p<0.001)和时间(F(16,612)=57.89;p<0.001)对TNW评分的主要影响。
在治疗x基因型x时间中显著的三向相互作用被观察到(F(16,612)=5.46,p<0.001),同时对于治疗x基因型(F(1,612)=62.74;p<0.001)、治疗x时间(F(16,612)=2.19;p=0.005)和基因型x时间(F(16,612)=112.22;p<0.001),观察到显著的双向相互作用。
对于治疗x基因型x对间相互作用的事后比较揭示出,CBD延缓Scnla-/-小鼠从P12到P16的健康评分的恶化,与媒介物处理的Scn1a-/-小鼠在相应日子的健康评分的恶化相比较(p<0.01;图1A)。该事后检验进一步示出,CBD改善WT动物从P8-P8.5即在治疗的第一天的TNW评分,与WT媒介物处理的动物在相应情形的TNW评分相比较(p<0.05;图1A)。
研究I:Scn1a-/-小鼠的存活率
在研究期间没有一只WT动物死亡。在两个Scn1a-/-组中,CBD处理的Scn1a-/-小鼠的中位存活率与媒介物处理的Scn1a-/-小鼠(15.5天;X2=8.61;p=0.003;n=10/组;图1B)相比显著更高(16.25天)。
研究II:Scn1a+/-小鼠的过早死亡
Scn1a+/-小鼠在P20-P27之间的死亡率最高,除了来自在P47死亡的Scnla+/-媒介物处理的组的单个动物之外。对录制的视频片段进行审查,并且确认强直性阵挛性癫痫发作是所有病例的死亡原因。
Scn1a+/-媒介物处理的组的存活率与Scn1a+/-CBD处理的组相比显著更小(X2=5.94;p=0.04;图2A)。约66%(29个中有19个)的Scn1a+/-媒介物处理的动物在研究完成之前死亡,相比之下仅17%(12个中有2个)的Scnla+/-CBD处理的动物死亡(p<0.0001;图2B)。
研究II:对运动功能的影响
通过加速转棒仪和静梁测试两者评估运动功能。在加速转棒仪测试中,没有观察到各组之间在棒上花费的时间的显著差异(F(2,29)=0.86;p=0.44;图3A)。
在静梁测试中,发现各组之间的脚滑次数的显著差异(H(2)=10.67;p=0.005)。Scn1a+/-媒介物处理的组与WT媒介物处理的组相比发生显著(p=0.003)更多的脚滑,但没有观察到Scnla+/-媒介物处理的组和Scnla+/-CBD处理的组之间的显著差异(p=0.23;图3B)。WT媒介物处理的组和Scnla+/-CBD处理的组之间的进一步比较揭示出这两组之间的脚滑次数没有显著差异(p=0.48)。
研究II:步态异常
在步态测试中,对于左侧步长(F(2,29)=0.73;p=0.44;图3C)、右侧步长(F(2,29)=0.86;p=0.44;图3D)和步宽(F(2,29)=1.87;p=0.17;图3E),在这三组之间没有观察到显著改变。
研究II:Scn1a+/-小鼠的社交行为
进行社交互动测试以评估在测试动物的居住笼中表现出的积极社交互动和直立行为。
各组之间在积极互动上花费的时间有显著差异(F(2,29)=13.58;p<0.0001)。与WT媒介物处理的动物(n=11;p=0.0002)和Scn1a+/-CBD处理的动物(n=10)(p=0.0003;图4A)两者相比,Scn1a+/-媒介物处理的动物(n=11)与陌生小鼠进行积极互动花费的时间显著更少。Scn1a+/-CBD处理的组的积极互动与WT媒介物处理的组相似(p=0.86)。
在另一方面,与WT媒介物处理的动物(p=0.02)或Scnla+/-CBD处理的动物(p=0.0003)两者(图4B)相比,对于Scnla+/-媒介物处理的动物,在显著更高直立情形次数的情况观察到各组之间直立事件次数的显著差异(H(2)=16.18;p=0.0003)。在WT媒介物处理的组和Scn1a+/-CBD处理的组之间没有观察到直立事件的差异(p=0.55)。
研究II:Scn1a+/-小鼠的焦虑样行为
通过在EPM的开放臂上花费的时间量来评估动物的焦虑。在开放臂上花费的时间在各组之间有显著差异(F(2,28)=5.11;p=0.01)。与WT媒介物处理的动物(n=11;p=0.03)和Scn1a+/-CBD处理的动物(n=10)(p=0.02)相比,Scn1a+/-媒介物处理的动物(n=11;图4C)在开放臂上花费的时间显著更少。在开放臂上花费的时间在WT媒介物处理的组和Scn1a+/-CBD处理的组之间没有差异(p=0.73)。
研究II:Sen1a+/-小鼠的抑郁样行为
抑郁样行为与蔗糖偏好呈负相关(Murray,Boss-Williams,&Weiss,2013)。各组之间的蔗糖偏好有显著差异(F(2,29)=8.37;p=0.001)。与WT媒介物处理的动物(n=11;p=0.002)或Scn1a+/-CBD处理的动物(n=10;p=0.01)两者相比,Scn1a+/-媒介物处理的动物(n=11;图4D)对蔗糖具有降低的偏好。蔗糖偏好在WT媒介物处理的组和Scn1a+/-CBD处理的组之间是相似的(p=0.36)。
研究II:Sen1a+/-小鼠的认知
使用八臂RAM测试来评估动物的参考记忆功能和工作记忆功能。在各组之间观察到RME数量的显著差异(F(2,28)=29.54;p<0.0001)。与WT媒介物处理的组(n=11)和Scn1a+/-CBD处理的组(n=10)(p<0.0001;图4E)两者相比,Scn1a+/-媒介物处理的组(n=10)产生显著更多的RME。在WT媒介物处理的组和Scn1a+/-CBD处理的组之间没有观察到RME的差异(p=0.65)。
此外,WME在各组之间有显著差异(H(2)=15.22;p=0.0005)。与WT媒介物处理的组(p=0.004)和Scn1a+/-CBD处理的组(p=0.001;图4F)两者相比,Scnla+/-媒介物处理的组产生显著更多的WME。与WT媒介物处理的组相比,WME在Scn1a+/-CBD处理的组中没有差异(p>0.9999)。
结论
这些数据表明,在使用Scn1a-/-小鼠的Dravet综合征的急性模型中,CBD能够改善新生儿健康并扩大存活率。
此外,发现在Scn1a+/-小鼠的Dravet综合征的慢性模型中,CBD的长期施用能够预防过早死亡并改善几种行为共病,包括受损的认知和社交互动。
这样的数据表明CBD在治疗Dravet综合征中的疾病改变作用。
CBD不会对运动功能产生有害影响,该有害影响在目前针对这种紊乱的药物疗法中经常发现。
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Claims (16)
1.一种大麻二酚(CBD)制品,用于在治疗Dravet综合征的疾病改变中使用。
2.根据权利要求1所述的用于使用的CBD制品,其中所述CBD制品包含大于或等于98%(w/w)的CBD和小于或等于2%(w/w)的其他大麻素,其中所述小于或等于2%(w/w)的其他大麻素包括大麻素四氢大麻酚(THC);大麻二酚-C1(CBD-C1);次大麻二酚(CBDV);以及大麻二酚-C4(CBD-C4),并且其中所述THC作为反式-THC和顺式-THC的混合物存在。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于使用的CBD制品,其中所述Dravet综合征的疾病改变是新生儿健康的改善。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的用于使用的CBD制品,其中所述Dravet综合征的疾病改变是扩大的存活率。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的用于使用的CBD制品,其中所述Dravet综合征的疾病改变是行为共病的改善。
6.根据权利要求5所述的用于使用的CBD制品,其中所述行为共病是认知的改善。
7.根据权利要求5所述的用于使用的CBD制品,其中所述行为共病是社交互动的改善。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD制品,其中存在的所述CBD从大麻属植物材料中分离。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD制品,其中存在于所述CBD制品中的所述大麻素中的至少一种的至少一部分从大麻属植物材料中分离。
10.根据权利要求1至7所述的用于使用的CBD制品,其中所述CBD作为合成制品存在。
11.根据权利要求10所述的用于使用的CBD制品,其中存在于所述CBD制品中的所述大麻素中的至少一种的至少一部分合成地制备。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD制品,其中CBD的剂量大于5mg/kg/天。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD制品,其中CBD的剂量为20mg/kg/天。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD制品,其中CBD的剂量为25mg/kg/天。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD制品,其中CBD的剂量为50mg/kg/天。
16.一种治疗患有Dravet综合征的患者的疾病改变的方法,包括向有相应需要的受试者施用大麻二酚(CBD)制品。
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C. ALONSO GÓMEZ等: "Characterisation of a Dravet syndrome knockin mouse model useful for investigating cannabinoid-based treatments", ABSTRACTS OF THE ENCP WORKSHOP FOR JUNIOR SCIENTISTS IN EUROPE, pages 41 * |
JOSHUA S. KAPLAN等: "Cannabidiol attenuates seizures and social deficits in a mouse model of Dravet syndrome", PNAS, vol. 114, no. 42, pages 11229 - 11234, XP055732845, DOI: 10.1073/pnas.1711351114 * |
夏训明: "FDA批准大麻二酚用于治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征", 广东药科大学学报, vol. 35, no. 5, pages 642 * |
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